SK285685B6 - Guanidínový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom - Google Patents

Guanidínový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK285685B6
SK285685B6 SK1728-99A SK172899A SK285685B6 SK 285685 B6 SK285685 B6 SK 285685B6 SK 172899 A SK172899 A SK 172899A SK 285685 B6 SK285685 B6 SK 285685B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrazole
aminocarbonyl
aminobenzisoxazol
biphen
fluoro
Prior art date
Application number
SK1728-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK172899A3 (en
Inventor
Patrick Y. Lam
Charles G. Clark
Celia Dominguez
John Matthew Fevig
Qi Han
Renhua Li
Donald Joseph-Phillip Pinto
James Russell Pruitt
Mimi Lifen Quan
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Pharma Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Publication of SK172899A3 publication Critical patent/SK172899A3/sk
Publication of SK285685B6 publication Critical patent/SK285685B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Guanidínový derivát všeobecného vzorca (I), ktorýje užitočný ako inhibítor faktora Xa. Jeho použitie ako liečiva na liečbu tromboembolických chorôb a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka všeobecne nových guanidínových derivátov, ktoré sú inhibítormi tripsínu podobným serínovým proteázovým enzýmom, najmä faktora Xa, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, a spôsobu ich použitia ako antikoagulačných činidiel na liečbu a prevenciu tromboembolických chorôb.
kde R1 znamená bázickú časť, U je alkylénový· alebo hetero-atómový linker, V môže byť heterocyklus a časť po pravej strane molekuly predstavuje kyslú koncovú skupinu. Zlúčeniny podľa vynálezu neobsahujú kyslú časť WO 95/18111.
V US patente č. 5 463 071, Himmelsbach a kol. sa opisujú bunkové agregačné inhibítory, ktorými sú 5-členné heterocykly všeobecného vzorca:
Doterajší stav techniky
WO 96/28427 opisuje benzamidinové antikoagulanty všeobecného vzorca:
kde heterocyklus môže byť aromatický a skupiny A-B-C- a F-E-D- sú pripojené ku kruhovému systému. A-B-C môže byť rad rôznych substituentov, vrátane bázickej skupiny pripojenej k aromatickému kruhu. Ale skupina F-E-D- by však mala byť kyslá funkčná skupina, ktorá sa líši od predkladaného vynálezu. Ďalej sa neuvádza použitie zlúčenín ako inhibitorov Xa.
Baker a kol., v US patentu č. 5 317 103 opisujú antagonisty 5-HT), ktoré sú indoly substituované päťčlennou heteroaromatickou zlúčeninou všeobecného vzorca:
kde Z1 a Z sú O, N(R), S alebo OCH2 a stredový kruh môže byť fenyl alebo rôzne heterocykly. Zlúčeniny nárokované podľa vynálezu neobsahujú Z1 linkery alebo substitučné charakteristické rysy uvedených zlúčenín.
WO 95/13155 a PCT medzinárodná prihláška US 96/07692 opisujú izoxazolínové a izoxazolové fibrinogénne antagonisty receptora všeobecného vzorca:
kde R1 môže byť bázická skupina, U-V môže byť šesťčlenný aromatický kruh, W-X môže byť rôzne lineárna alebo cyklická skupina a Y je oxyskupina. Tieto všetky zlúčeniny obsahujú funkčnú skupinu (napríklad W-X-C(=0)-Y). Naproti tomu zlúčeniny podľa vynálezu neobsahujú také kyslé funkčné skupiny.
EP 0 513 387 opisuje aktívne kyslíkaté inhibítory, ktorými sú oxazoly alebo tiazoly všeobecného vzorca:
kde X je O alebo S, R2 je výhodne vodík a tak R1 ako R3 sú substituované cyklické skupiny, kde aspoň jedna skupina je fenyl. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nezodpovedajú týmto typom oxazolov alebo tiazolov.
WO 95/18111 sa týka fibrinogénnych antagonistov receptora obsahujúcich bázické a kyslé koncové skupiny vzorca:
kde R1 môže byť pyrolidín alebo piperidín a A môže byť bázická skupina, vrátane amino a amidinoskupiny. Baker a kol. však neuvádzajú, že A môže byť substituovaný kruhový systém, podobne ako systém obsiahnutý v heteroaromatických zlúčeninách podľa vynálezu.
Baker a kol. v WO 94/02477 opisujú antagonisty 5-HT], ktoré sú imidazoly, triazoly alebo tetrazoly všeobecného vzorca:
R'
A^-z kde R1 znamená kruhový systém obsahujúci dusík alebo cyklobután substituovaný dusíkom a A môže byť bázická skupina, vrátane amino a amidino. Ale Baker a kol. neuvádzajú, že A môže byť substituovaný kruhový systém, podobný tomu, ktorý je obsiahnutý v heteroaromatických zlúčeninách podľa vynálezu.
Tidwell a kol. v J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623, opisujú rad diarylamidínových derivátov, vrátane 3,5-bis (4-amidinofenyl)izoxazolu. Tento rad zlúčenín bol testovaný proti trombínu, trypsínu a pankreatickému kallikreinu. Zlúčeniny podľa vynálezu nezahŕňajú tieto typy zlúčenín.
Aktivovaný faktor Xa, ktorého hlavná praktická úloha je generovanie trombínu obmedzenou proteolýzou protrombínu, má hlavnú úlohu, ktorá spojuje vnútorný a vonkajší aktivačný mechanizmus vo finálnej všeobecnej ceste koagulácie krvi. Generovanie trombínu, finálna serínová proteáza na ceste ku generovaniu fibrínovej zrazeniny z jeho prekurzora jc zosilnené tvorením protrombinázového komplexu (faktor Xa, faktor V, Ca+ a fosfolipid). Pretože je vyrátané, že jedna molekula faktora Xa môže generovať 138 molekúl trombínu (Elodi, S„ Varadi, K: Optimization
of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification ofblood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617629), inhibícia faktora Xa môže byť účinnejšia ako inaktivácia trombínu pri prerušení systému koagulácie krvi.
Preto účinné a špecifické inhibítory faktora Xa sú potrebné ako potenciálne cenné terapeutické činidlá na liečbu tromboembolických chorôb. Je žiaduce objaviť nový faktor inhibítorov Xa.
Podstata vynálezu
Prvým aspektom predmetu vynálezu je guanidínový derivát, ktorý má podľa hlavného prevedenia všeobecný vzorec (I)
(D, kde systém D-E je prípadne až dvoma skupinami R substituovaný zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa z izochinolinylu, benzimidazolylu, indazolylu, benzizoxazolylu, chinolinylu, chinazolylu, ftalazinylu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylu a naftalenylu, pričom, keď je kruh D nesubstituovaný, obsahuje aspoň jeden heteroatóm;
Rje vybraný z NH2 a CH2NH2;
M je vybrané zo skupiny:
Rla chýba alebo predstavuje -(CH2)r-R';
R1 je vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z C,.3 alkylu, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, C(O)NR2R2a a NR2SO2R2b;
R2 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a C|4 alkylu;
R2a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a C|.t, alkylu;
R2b je pri každom výskyte vybraný z Cb6alkylu;
R2c je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z hydroxyskupiny a CM alkoxyskupiny;
A je pripadne až dvoma skupinami R4 substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, pyridylu, pyrimidinylu a izochinolinylu;
R4 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, OR2, F, Cl, Cb4 alkylu, NO,, NR2R2a a pyrolidinylu;
B predstavuje vodík alebo prípadne až dvoma skupinami R4a substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, pyrolidinylkarbonylu, morfolinoskupiny, imidazolylu, benzimidazolylu a pyridylu;
R4a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý’ sa skladá z vodíka, (CH2)rOR2, (CH2)r-Br, C14 alkylu, (CH2)rNR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5 a CH2N(CH3)OCH3; alebo alternatívne, keď R4a je (CH2)rNR2R2a, potom NR2R2a tvorí prípadne jednou skupinou R4b substituovaný kruh zvolený z pyrolidinylu, imidazolylu, piperazinylu, pyridylu a morfolinoskupiny,
R4b je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, Cb4 alkylu, NR3R3a a C(O)R3;
R3 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a CM alkylu;
R3a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a Cb4 alkylu;
R5 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a Cj.6 alkylu;
p je vybrané z 0, 1 a 2 ; a rje vybrané z 0, 1,2 a3;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
V prvom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa hlavného prevedenia,
D-E je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z 1-aminoizochinolin-7-ylu, 1,3-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,4-diaminoizochinolin-7-ylu, l,5-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,6-diaminoizochinolin-7-ylu, 4-aminochinazol-6-ylu, 2,4-diaminochinazol-6-ylu, 4,7-diaminochinazol-6-ylu, 4,8-diaminochinazol-6-ylu, l-aminoftalaz-7-ylu, 1,4-diaminoftalaz-7-ylu, 1,5-diaminoftalaz-7-ylu, l,6-diaminoftalaz-7-ylu, 3-aminoindazol-5-ylu a3-aminobenzizoxazol-5-ylu; a M je vybrané zo súboru skupín vzorca
V druhom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa prvého výhodného prevedenia,
D-E je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z 1-aminoizochinolin-7-ylu, l,3-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,4-diaminoizochinolin-7-ylu, l,5-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,6-diaminoizochinolin-7-ylu, 4-aminochinazol-6-ylu, 2,4-diaminochinazol-6-ylu, 4,7-diaminochinazol-6-ylu, 4,8-diaminochinazol-6-ylu, 1 -aminoftalaz-7-ylu, 1,4-diaminoftalaz-7-ylu, l,5-diamlnoftalaz-7-ylu, l,6-diaminoftalaz-7-ylu a 3 -aminobenzizoxazol-5-ylu.
V treťom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa druhého výhodného prevedenia,
D-E je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z 1-aminoizochinolin-7-ylu, l,3-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,4-diaminoizochinolin-7-ylu, l,5-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,6-diaminoizochinolin-7-ylu, l-aminoftalaz-7-ylu, 1,4-diaminoftalaz-7-ylu, l,5-diaminoftalaz-7-ylu, 1,6-diaminoftalaz-7-ylu a 3-aminobenzizoxazol-5-ylu;
M je vybrané zo súboru skupín vzorca
A je prípadne až dvoma skupinami R4 substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, pyridylu a pyrimidinylu;
R4 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, OR2, F, Cl, Ci_4 alkylu, NR2R2a a pyrolidinylu;
R4a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, (CH2)rOR2, C14 alkylu, NR2R2a, CH2NR2R2a, SO2NR2R2a, s'(O)pR5 a CH2N(CH3)OCH3;
alebo alternatívne, keď R4a je CH2NR2R2a, potom NR2R2a tvorí pripadne jednou skupinou R4b substituovaný kruh zvolený z pyrolidinylu, imidazolylu, piperazinylu, pyridylu a morfolinoskupiny.
V štvrtom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa tretieho výhodného prevedenia.
D-E je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z 1-aminoizochinolin-7-ylu, l,3-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,4-diaminoizochinolin-7-ylu, l,5-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,6-diaminoizochinolin-7-ylu a 3-aminobenzízoxazol-5-ylu.
V piatom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa hlavného prevedenia, ktorým je
-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
l-(l'-amínoízochlnol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
l-(4'-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
-(ízochinol-7,-_vl)-3-rnctyl-5-[i'2,-amino.sulľony)-|J, 1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
3-(ľ-aminoizochino)-7'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-metylizoxazolín;
-(izochinol-7'-yl)-5-[(2’-aminosulfbnyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-metylízoxazolín;
3-(2'-aminobenzimidazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-metylizoxazolín;
3-(3'-aminoindazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-metylizoxazolín;
3-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-metylizoxazolín;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-ammosulfonyl-[ 1 ,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyI]pyrazol;
3-( 1 -aminoizochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-I,2,3-triazoI;
3-(4-aminoizochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[ 1, ľ] -b ifen-4-y()aminokarbonyl]-l,2,3-triazol;
3-(izochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonylj-1,2,3-triazol;
l-(3'-aminoindazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3-aminoindazol-5-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-(fenyl)pyrid-2-ylaminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(izochinol-7-yl)-aminokarbonyljpyrazol;
l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
-(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-izopropyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ’]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(2',4'-diaminochinazol-6'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(4'-aminochinazol-6'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
-(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metyl-sulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(l'-aminonaftalazin-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)karbonyIamino]pyrazol;
3-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[[5-[(2'-aminosulfonylfenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(metylsulfonylaminometyljizoxazolin;
l-(3’-aminobenzizoxazol-5'-yí)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-fluór-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-(2'-Í7.opropylimidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'-etylimidazol-1'-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'-dimetylaminometyljimidazol-1 '-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzízoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'-metoxymetyljimidazol-1 '-yl]fenyl]aminokarbonyljpyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-ľ-yl]-2-fluórfenyl]aminokarbonyljpyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[(2-metoxy-4-(2'-metylimidazol-1 '-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-(2'-izopropylimidazol-l'-yl)-2-fluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
-(3 '-aminobenzizoxazol-5 ’-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-(2'-etyIimidazol-ľ-yI)-2-fluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-etylimidazol-ľ-yl)-2-fluórfenyl]aniinokarbonyl]pyrazol;
-(3 '-aminobenzizoxazo 1-5 '-yl)-3-etyl-5-[[4-[(2'-metoxymetylimidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5 '-yl)-3 -etyl-5 - [[4-[(2'-dimetyl aminometyljimidazol-1'-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-[(2'-metyl)benzimidazol-ľ-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-ctyl-5-[(2'-etylimidazol-ľ-yl]fenyi]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-etylimidazol-1 '-yl)-2,5-difluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2-fluór-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-izopropylimidazol-1 '-ylfcnyl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-metylimidazol-l'-yl)-2-fluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-amino-[l ,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazoI-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-nitro-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-metylimidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[2-dimetyl-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-y])-3-etyl-5-[[2-pyrolidino-4-(N-pyroiidmokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[2-fluór-4-(N4
-pyrolidmokarbonyl)fenyl]ammokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[5-[(2'-metylsulfonyl)fenyl]pyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[(2'-metylsulfonyl)-3-fluór-[l, ľ]-bifen-4-yl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[5-[(2'-aminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yľ)-5-[[(2'-metylsulfbnyl)-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5’-yl)-5-[[4-(2'-metylimidazol)-1 '-yl)fenyl]aminokarbonyl]tetrazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2-(N-pyrolidino)-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-5-[[(2'-aminosulfonyl)-3-fluór-[1,1 ']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol;
l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-5-[[(2'-metylsulfonyl)-3-fluór-[1,1 ]-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol;
l-(3'-aminobcnzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl)aminokarbonyl]-pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2'-metylimidazol-ľ-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2'-metylimidazol-ľ-yl)-2-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
-(3'-aminobcnzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórrnetyl-5-[4-(l '-metylimidazol-2'-yl)-2-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5’-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2'-aminoimidazol-ľ-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2’-dimetylaminometyl-3-fluór-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
etyl 1 -(3’-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,l]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina;
l-(3'-ammobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxamid;
etyl 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-(hydroxymetyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-(dimetylaminoinetyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
etyl l-(3'-aminoben7.izoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfbnyl-3-fluór-[l ,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylová kyselina;
l-(ľ,2',3',4')-tetraizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosiilfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
-(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-[(2'-metylaminosulfonyl-[ 1, ľ] -bifen-4-yl)karbonylamino]-5-metylpyrazol; l-(4'-ammoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[ 1, ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
-(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórrnetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
-(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl)karbonylamino]pyrazol;
l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
-(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-chlór-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmctyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-metyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2’-metylamino-sulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(l'-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[ 1, ľ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(l'-aminoizocbinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl-[ 1, ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
-(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1, ľ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinoI-7'-yľ)-3-etyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1, ľ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl ]pyrazol;
-(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[4-(N-pyrolidinokarbonyl-l-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(imidazol-1 '-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;
-(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[3-fluór-4-(2-metylimidazol-ľ-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2-metylimidazol-1 '-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;
l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-triíluórmetyl-5-[2-fluór-4-(2-mety limidazol-1 '-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-amino-sulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2-fluór-4-(N-pyroIidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazoI; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyľ)pyrid-2-yl)aminokarbonyl] pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(4-(pyrid-3'-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(4-(pyríd-3'-yl-3-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-('3l-aminoindazol-5'-yl)-3-trifiuórmelyl-5-[('2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l ,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
-(3 ’-aminoindazol -5 '-yl)-3 -tri fl uórmetyl-5 -[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminoindazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminoindazol-5'-y1)-3-mety)-5-[(4-pyrid-3'-yl)-fenylaminokarbonyljpyrazol;
l-(3'-aminoindazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(4-pyrid-3'-yl)-3-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-ammometylnaft-2'-yl)-3-trífluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-hydroxymetyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
-(3 '-aminobenzizoxazol-5 -yl) - 3 - tri fl uórmetyl-5-[(3 -fl uór-2'-metylaminometyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-brómmetyI-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-pyridiniummetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)ammokarbonyl]-pyrazol trifluóracetát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-amino-metyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trífluórmetyl-5-[(3-fIuór-2'-N-pyrolidinylmetyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-imidazol-1 -yl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[((2'-(4-terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-ylmetyl)-3-fluór-[l,ľj-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[((2'-(N ,N -dimetylamino)pyridiniummetyl)-3 -fl uór-[ 1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazoltrifluóracetát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-piperazin-1 -ylmetyl)-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol;
]-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-N-metylmorfoliniummetyl)-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol trifluóracetát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-morfolinometyl)-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
-(3'-aminobenzizoxazol -5'-yl)-3-trifl uórmetyl -5 -[(3 -fl uór-2'-N-metyl-N-metoxyamino)-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5’-yl)-5-[2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]triazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[2'-aminosulfony]-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyljtriazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl-3-fluór-[l,l’]-bifen-4-yl)-aminokarbonyljpyrazol;
-(3 ’-aminobenzízoxazol-5’-yl)-5-[(2'-dimetylammometyl-3-fluór-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyľ|tetrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yi)-3-etyl-5-[(2'-dimetylaminometyl-3-fluór-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol a l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[4'-(2'-dimetylaminometyl imidazol-1 -yl)-2'-fluórfenyl)amínokarbonyljpyrazol;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
V šiestom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidinový derivát podľa hlavného prevedenia, ktorým je
-(3 '-aminobenzizoxazol-5 '-yl)-3 - tri fl uórmctyl-5 - [[4-[(2'-dimetylaminometyl)ímídazoI-ľ-yl]-2-fluórfenyl]-aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5’-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2'-metylimidazol-ľ-yl]-2-fluórfenyl)aminokarbonylj-pyrazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(l '-mety)imidazol-2'-yl]-2-fluórfenyl)aminokarbonyl]-pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5’-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-dimetylaminometyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
-(3 '-aminobenzizoxazol-5 '-yl)-3-tri fluórmetyl-5-[2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]-pyrazol; l-(3'-ammobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-N-pyrolidinylmetyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
V siedmom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidinový derivát podľa šiesteho výhodného prevedenia, ktorým je
-(3 '-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3 - tr i fl uórmetyl-5 - [[4-[(2 '-dimetylaminometyl)imidazol-ľ-yl]-2-fluórfenyl]-aminokarbonyljpyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2'-metylimidazol-ľ-yl]-2-fluórfenyl)aminokarbonyl]-pyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(l'-metylimidazol-2'-yI]-2-fIuórfenyI)aminokarbonyl]-pyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyI-5-[(2'-dimetylaminometyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyljpyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-J'-N-pyrolidinylmctyl-i I, ľ]-biľen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
V ôsmom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidinový derivát podľa šiesteho výhodného prevedenia, kde farmaceutický vhodnou soľou je soľ kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny octovej, kyseliny jantárovej, kyseliny glykolovej, kyseliny stearovej, kyseliny mliečnej, kyseliny jablčnej, kyseliny vínnej, kyseliny citrónovej, kyseliny askorbovej, kyseliny maleinovej, kyseliny fumarovej, kyseliny toluén-sulfónovej, kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny šťaveľovej.
V deviatom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidinový derivát podľa hlavného prevedenia všeobecného vzorca (I) (i), kde systém D-E je pripadne až dvoma skupinami R substituovaný zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa z benzimidazolylu, indazolylu a benzizoxazolylu;
Rje vybraný z NH2 a CH2NH2;
M predstavuje skupinu vzorca
Rla chýba alebo predstavuje -(CH2)r-R';
R1 je vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z C^j alkylu, CF}, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, C(O)NR2R2a a NR2SO2R2b;
R2 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a C]_6 alkylu;
R2a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a C|_6 alkylu;
Rb je pri každom výskyte vybraný z C _Ďalkylu;
R*c je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z hydroxyskupíny a CM alkoxyskupiny;
A je prípadne až dvoma skupinami R4 substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, pyridylu, pyrimidinylu a izochinolinylu;
R4 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, OR2, F, Cl, Cw alkylu, KO2 a NR2R2a;
B predstavuje pripadne až dvoma skupinami R4a substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, morfolinoskupiny, imidazolylu, benzimidazolylu a pyridylu;
R4a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, (CH2)rOR2, (CH2)r-Br, CM alkylu, (CH2)rNR2R2a, SO2NR2R2a, StOjjť a CH2N(CH3)OCH3; R5 pri každom výskyte znamená Cb6 alkyl;
p je vybrané z 0, 1 a 2; a rje vybrané z 0, 1,2 a 3; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
V desiatom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde
M predstavuje skupinu vzorca
R’· %Atn>'b o
V jedenástom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde systém D-E je zvyšok zvolený z 3-aminoindazol-5-ylu a 3-aminobenzizoxazol-5-ylu.
V dvanástom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde systém D-E je 3-aminobenzizoxazol-5-yl.
V trinástom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde B je imidazolyl prípadne substitzuovaný až dvoma substituentmi R4a.
V štrnástom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde
A je prípadne až dvoma skupinami
R4 substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, pyridylu a pyrimidinylu; a
R4 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, OR2, F, Cl, Cm, alkylu a NR2R2a.
V pätnástom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde
A je fenyl substituovaný substituentom R4 a
R4 je fluór.
V šestnástom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde
Rla je -(CHjX-R1;
R1 je vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, Ci 3 alkylu, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c a NR2SO2R2b.
V sedemnástom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde
R1 je vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, C|.3 alkylu, CF3, (CH2)rOR2, C(O)R2c a NR2SO2R2b.
V osemnástom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde
Rla je CFj.
V devätnástom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde
R4a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, (CH2)rOR2, Cm, alkylu, NR2R2a CH2NR2R2a, SO2NR2R2aS(O)„R5 aCH2N(CH3)OCH3.
V dvadsiatom výhodnom prevedení prvého aspektu je predmetom vynálezu guanidínový derivát podľa deviateho výhodného prevedenia, kde
R4a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z CH2OR2 a CH2NR2R2a.
Druhým aspektom predmetu vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo definovaného guanidínového derivátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Tretím aspektom predmetu vynálezu je definovaný guanidínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo.
Štvrtým aspektom predmetu vynálezu je použitie definovaného guanidínového derivátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie trombo-embolických chorôb.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá. Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce asymetricky substituované atómy môžu byť izolované v opticky aktívnych alebo racemických formách. Spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem sú dobre známe v tomto odbore. Ide napríklad o optické štiepenie racemických foriem alebo o priamu syntézu z opticky aktívnych východiskových látok. Opísané zlúčeniny môžu tiež zahŕňať veľa geometrických izomérov vznikajúcich na olefinickej väzbe, C=N dvojnej väzbe a pod.., a všetky takto odvodené stabilné izoméry spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Sú opísané cis a trans optické izoméry zlúčenín podľa predkladaného vynálezu a môžu byť izolované ako zmesi izomérov alebo ako oddelené izoméme formy. Pokiaľ nie je vo vzorci alebo názve špecificky vyznačená stereochémia, rozumie sa, že pod tento vzorec alebo názov patria všetky chirálne, diastereomerické alebo racemické formy a všetky geometrické izomerické formy opísanej štruktúry.
Pod označením „substituovaný“ sa tu rozumie, že ktorýkoľvek aspoň jeden z atómov vodíka pripojených k takto označenému substituentu je nahradený substituentom zvoleným z definičného súboru, za predpokladu, že sa neprekročí normálne mocenstvo takého atómu a že má výsledná substitúcia za následok vznik stabilnej zlúčeniny. Pokiaľ je takým substituentom ketoskupina (t .j. skupina =0), potom sú takým spôsobom nahradené dva atómy vodíka. Keto substituenty nie sú prítomné na aromatických častiach.
Predkladaný vynález tiež zahŕňa všetky izotopy atómov, nachádzajúcich sa v zlúčeninách podľa vynálezu. Izo topy zahŕňajú atómy, majúce rovnaké atómové číslo, ale rôzne hmotové číslo. Ako neobmedzujúci príklad sa uvádzajú izotopy vodíka, zahŕňajúce deutérium a trítium. Izotopy uhlíka zahŕňajú C-l 3 a C-14.
Keď sa niektorá z premenných (napríklad R6) vyskytuje viackrát ako raz v akejkoľvek zložke alebo vzorci zlúčeniny, jej definícia je v každom výskyte nezávislá. Tak napríklad, keď sa uvádza, že skupina je substituovaná 0 až 2 R6, potom uvedená skupina môže byť prípadne substituovaná až dvoma skupinami R6, pričom R6 je v každom výskyte nezávisle vybraný z definície R6. Sú rovnako prípustné kombinácie substitucntov a/alebo premenných, ale za predpokladu, že vedú k stabilným zlúčeninám.
Pokiaľ väzba k substituentu križuje väzbu spojujúcu dva atómy v kruhu, potom môže byť substituent viazaný ku ktorémukoľvek atómu kruhu. Pokiaľ sa neuvádza pri substituente atóm, ktorým je viazaný k zvyšku zlúčeniny daného vzorca, potom môže byť taký substituent viazaný ktorýmkoľvek atómom substituenta. Sú rovnako prípustné kombinácie substituentov a/alebo premenných, ale za predpokladu, že vedú k stabilným zlúčeninám.
Pod pojmom „Cj.6alkyľ‘ sa rozumejú nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s reťazcom priamym a rozvetveným, ktoré obsahujú uvedený počet atómov uhlíka a príklady takých skupín zahŕňajú, nie však s obmedzením, metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl a hexenyl. Pod pojmom „alkenyl“ sa označujú uhľovodíkové reťazce s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou, ktoré majú jednu alebo viac nenasýtených väzieb uhlik-uhlik a ktoré sa môžu vyskytovať v ktoromkoľvek stabilnom mieste celého reťazca. Ako príklady sa uvádzajú etenyl, propenyl a pod..
Pod pojmom „halogén“ ako sa používa v tomto texte, sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód a pojem „protiión“ sa používa na označenie malého, negatívne nabitého zvyšku, ako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát a pod.
Pod pojmom „karbocyklus“ alebo „karbocyklický zvyšok“ ako sa tu používa, sa rozumie ktorýkoľvek stabilný 3až 7-členný monocyklický alebo alebo 7- až 13-členný bicyklický alebo tricyklický kruh, pričom ktorýkoľvek z nich môže byť nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický. Príklady zahŕňajú, nie však s obmedzením, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklooktyl; [3.3 Ojbicyklooktán, [4.3.0]bicyklononán, [4.4.0]bicyklodekán (dekalín), [2.2.2]bicyklooktán, fluórťenyl, fenyl, naftyl, indanyl, adamantyl alebo tetrahydronaftyl (tetralín).
Pod pojmom „heterocyklus“ alebo „heterocyklický zvyšok“ sa rozumie stabilný 5- až 7-členný monocyklický alebo bicyklický, alebo 7- až 10-členný bicyklický kruh, ktorý je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický a obsahuje atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru. Do rozsahu tohto pojmu tiež patria bicyklické skupiny, v ktorých je niektorý z definovaných kruhov prikondenzovaný k benzénovému kruhu. V takých skupinách môžu byť dusíkové a sírové heteroatómy oxidované. Heterocyklický kruh môže byť pripojený k svojej pendantnej skupine na ktoromkoľvek heteroatóme alebo atóme uhlíka, ktorý umožní vznik stabilnej štruktúry. Uvedené heterocyklické kruhy môžu byť substituované na uhlíkovom alebo dusíkovom atóme, za predpokladu, že vzniknú stabilné zlúčeniny. Atóm dusíka môže byť prípadne kvartemizovaný. Je výhodné, keď celkový počet atómov síry a kyslíka je väčší ako 1 a keď sú tieto heteroatómy navzájom nesusedné. Pod pojmom „aromatický heterocyklický systém“ sa rozumie stabilný 5- až 7-členný monocyklický alebo bicyklický, alebo 7- až 10-členný bi cyklický kruh, ktorý je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický a obsahuje atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru. Je výhodné, keď celkový počet atómov S a O v aromatickom heterocykle nie je väčší ako 1.
Príklady heterocyklov zahŕňajú, nie však s obmedzením, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotio-furanyl, benzotiofenyl, benzoxazolyl, benztiazolyl, benztri-azolyl, benztetrazolyl, benzizoxazolyl, benzizotiazolyl, benzimidazolyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-l,5,2-ditiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofurán, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, IH-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, izo-benzofuranyl, izochromanyl, izoindazolyl, izoindolinyl, izo-indolyl, izochinolinyl, izotiazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroizochinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, 2H-pyroly), pyrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-l,2,5-tiadiazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooxazolyl, tienoimidazolyl, tiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl a xantenyl. Výhodné heterocykly zahŕňajú, nie však s obmedzením, pyridinyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyrolidinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, IH-indazolyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzizoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl alebo izatinoyl. Sú rovnako zahrnuté kondenzované kruhové a spiro zlúčeniny obsahujúce napríklad uvedené heterocykly.
Pod pojmom „farmaceutický prijateľný“ sa tu rozumejú zlúčeniny, materiály, prostriedky a/alebo dávkové formy, ktoré sú, v rozsahu zdravia z lekárskeho hľadiska, vhodné na použitie s tkanivami ľudi a zvierat bez nadmernej toxickosti, podráždenia, alergické odozvy alebo ďalších problémov, alebo komplikácií za zachovania priemerného pomeru úžitok/riziko.
Pod pojmom „farmaceutický prijateľné soli“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú deriváty zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú modifikované vytvorením ich soli s kyselinami alebo bázami. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahŕňajú, nie však s obmedzením, minerálne alebo organické soli bázických zvyškov, ako sú aminy; alebo alkalické, alebo organické soli kyslých zvyškov ako sú soli karboxylových kyselín a pod. Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú konvenčné netoxické soli kvartémych amóniových solí materských zlúčenín, napríklad z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Také konvenčné soli napríklad zahŕňajú také deriváty anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfámová, fosforečná, dusičná a pod.; a také soli pripravené z organických kyselín, ako je kyselina octová, propiónová, jantárová, glykolová, stearová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, pamoová, maleínová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutámová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluénsulfónová, metánsulfónová, etánsulfónová, štaveľová, izetiónová a pod..
Farmaceutický vhodné soli podľa vynálezu je možné vyrábať syntézou z materskej zlúčeniny, ktorá obsahuje bázický alebo kyslý zvyšok, konvenčnými chemickými postupmi. Všeobecne sa soli pripravujú tak, že sa voľná báza alebo kyselina nechá reagovať so stechiometrickým množstvom alebo nadbytkom požadovanej solitvornej bázy alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v ich zmesiach. Všeobecne, je vhodné nevodné prostredie, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acctonitril. Zoznam vhodných solí je uvedený v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, tu uvádzané ako odkaz.
Pod označením „proliečivá“ sa rozumejú štruktúry vzniknuté kovalentným pripojením účinného materského liečiva všeobecného vzorca (I) k nosiču, z ktorého je materské liečivo uvoľnené in vivo, keď je proliečivo podané cicavčiemu subjektu. Proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravujú modifikáciou funkčných skupín prítomných v týchto liečivách, aby k štiepeniu takých modifikácií, za vzniku materskej zlúčeniny, došlo pri rutinnej manipulácii alebo in vivo. Proliečivá zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je hydroxy-skupina, aminoskupina alebo sulfhydrylová skupina pripojená k inej skupine, ktorá sa po podaní cicavčiemu subjektu opäť odštiepi za vzniku voľnej hydroxyskupiny, voľnej aminoskupiny alebo voľnej sulfhydrylovej skupiny. Ako neobmedzujúce príklady proliečiv sa uvádzajú acetáty, formiáty a benzoáty vytvorené na alkoholickej alebo amínovej funkčnej skupine zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a pod.
Pod pojmom „stabilná zlúčenina“ alebo „stabilná štruktúra“ sa rozumie zlúčenina, ktorá je dostatočne robustná, aby zostala zachovaná pri izolácii na užitočný stupeň čistoty z reakčnej zmesi a formulácii do účinného terapeutického činidla.
Syntézy
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť radom rôznych spôsobov, ktoré sú známe odborníkom v odbore organickej syntézy. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné syntetizovať ďalej opísanými spôsobmi a syntetickými postupmi známymi z odboru organickej chémie. Tiež je možné použiť rôzne variácie ďalej uvedených alebo opísaných postupov. Výhodné postupy zahŕňajú, nie však s obmedzením tie, ktoré sú opísané ďalej. Reakcie sa uskutočňujú vo vhodnom rozpúšťadle proti reakčným zložkám a použitým materiálom a vhodnom na účinnú transformáciu. Je potrebné brať do úvahy, aby funkčné skupiny prítomné v molekule boli konzistentné s navrhovanými transformáciami. To bude niekedy vyžadovať modifikáciu syntetických stupňov alebo vybrať osobitný postup, aby sa získala žiadaná zlúčenina podľa vynálezu. Je potrebné vziať do úvahy, že ďalšie úvahy v plánovaní akejkoľvek syntetickej cesty v tomto odbore spočívajú v rozumnom výbere chrániacich skupín pre reaktívne funkčné skupiny prítomné v zlúčeninách podľa vynálezu. Autoritatívne vymenúvanie opisujúce rad alternatív uvádzajú Greene a Wuts (Protective Groups Zn Orgranic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Všetky citácie sú tu uvádzané ako odkaz.
Jedna všeobecná syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde kruh M je N-viazaný, je uvedená v schéme la. Q, B' a Rf sú chránené funkčné skupiny, ktoré môžu byť premenené na R, B a RlaD-E môže byť Pl, postranný reťazec, ktorý sa vpravuje do plášťa SI fXa. Zlúčeniny sa tiež môžu získať premenou poradia reakčných stupňov, ako je opísané v schéme 1 a. Pre N-viazaný kruh M sa vhodný heterocyklický anilín spracuje za podmienok opísaných v „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weisberger, A. a Tay lor, E.C., vyd. John Wiley & Sons“ alebo ako je opísané neskoršie v syntetickej sekcii za vzniku N-viazaného kruhu M, Ďalšie modifikácie a odstránenie chrániacich skupín poskytuje kruh M so substituentmi R, Z-A-B a Rla.
Schéma la
Pre heterocyklus M viazaný dusíkom
ArNH,
PI
V schéme lb je ukázaný spôsob prípravy zlúčenín, kde kruh M je viazaný cez C a je buď päť- alebo šesťčlenný. Anilín zo schémy la sa diazotuje kyselinou dusitou, spracuje sa NaBr a získa sa heterocyklický bromid. Spracovanie s n-BuLi nasleduje spracovanie DMF a získa sa aldehyd, ktorý sa môže premeniť na kruh M, ako je to opísané v „The Chemistry of Heterocyclic Compouads, Weissberger, A. a Taylor, E. C., vydal John Wiley & Sons alebo ako bude opísané. Na tvorbu kruhu M sa môžu použiť ďalšie prekurzorové funkčné skupiny, ako sú kyselina, kyanid a metylketón a pod. Ďalšími modifikáciami a odstránením chrániacich skupín sa môže získať päťčlenný kruh M substituovaný s R, Z-A-B a Rla. Zodpovedajúci šesťčlenný kruh M viazaný cez C sa môže získať premenou uvedeného bromidu s N-butyllítiom a triizopropylborátom za získania heterocyklickej kyseliny borónovej. Suzukovou kopuláciou s vhodným heterocyklickým bromidom nasledovanou modifikáciami a odstránením chrániacich skupín sa získa šesťčlenný kruh M viazaný cez C s R, Z-A-B a Rla ako substituenty.
Schéma lb
Pre heterocyklus M viazaný uhlíkom
Schéma 2a ukazuje syntézu 2-aminoizochinolínu PI, kde sú skupiny Rla a Z-A-B pripojené k pyrazolovému atómu uhlíka v polohe 3, respektíve v polohe 5. Syntéza začína so 7-aminoizochinolínom (J. Chem. Soc. 1951, 2581). Diazotáciou a redukciou chloridom cínatým sa premení arvlamín na hydrazín (J. Orgr. Chem. 1956, 21, 394), ktorý kondenzuje s Rla a Z-H substituovanými ketooxímami a poskytuje pyrazoly s vysokou regioselektivitou (J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 307). Kopulácia vzniknutých Z-H substituovaných pyrazolov s fragmentmi A-B' sa dokončí pri použití štandardných postupov pre Z ako karboxylová, aminová alebo sulfónová časť. Pre Z ako karboxylát sa kopulácia dokončí použitím Weinrebovho postupu (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171) s primárnymi aminmi typu H2N-A-B'. 1-Aminácia izochinolínu sa dokončí cez tvorbu N-oxidu a následným spracovaním s tozylchloridom a etanolamínom (US patent č. 4 673 676). Alternatívne sa aminačná transformácia môže dokončiť spracovaním izochinolín N-oxidov s fosforylchloridom. Následné vytesnenie vzniknutého 1-chlór substituenta sa vykoná vhodnými reakčnými činidlami. Odstránenie chrániacich skupín na fragmente Z-A-B' poskytuje finálny produkt.
Schéma 2a
Schéma 2b znázorňuje prípravu 5-aminosubstituovaných 1,6-naftrydínových zlúčenín. Zlúčeniny tohto typu sa môžu pripraviť z 3-nitro-l,6-naftrydínu (Tetr. 1989, 45, 2693). Redukcia zodpovedajúceho amínu umožní premenu na žiadaný 5-členný heterocyklus obsahujúci dusík so substitúciou Rf a Z-H. Zavedenie 5-aminovej časti sa môže dokončiť cez 5-chlórzlúčeninu (Chem. Pharm. Bull. 1969, 17, 1045) ako bolo opísané v schéme 2a. Pred zavedením fragmentu A-B' sa vykoná vhodná ochrana amínového substituenta. Konverzia konečného produktu sa dokončí analogicky, ako je uvedené v schéme 2a.
Schéma 2b
V schéme 2c je ukázaná príprava izochinolínov, ktoré obsahujú 1,5-diamínový substituent zo 7-aminoizochinolínu vhodným chránením amínu ako amid, priamou nitráciou a odstránením chrániacej skupiny amínu, pričom sa získa 5-nitro-7-aminoizochinolín. Žiadaný 5-členný heterocyklus obsahujúci dusík s Rf a substitúciu Z-H sa môže pripraviť ako je uvedené v schéme 2a. Pridanie fragmentu AB' a 1-aminoizochinolínovej časti sa dokončí opísaným spôsobom. Premena A-B', R a 4-nitro substituenta na A-B, Rla, a 4-aminoskupinu sa dokončí uvedenými spôsobmi.
Schéma 2c
V schéme 2d je ukázaný spôsob prípravy izochinolínov, ktoré obsahujú 1,4-diamínovú substitúciu. Zo 7-aminoizochinolínu sa môže pripraviť žiadaný 5-členný dusík obsahujúci heterocyklus s R1 a Z-H substitúciou ako je uvedené v schéme 2a. Nitrácia do izochinolinovej 4 polohy sa môže dokončiť pri použití štandardných podmienok a získa sa 4-nitro časť. Pridanie fragmentu A-B' a 1-aminoizochinolínovej časti môže byť dokončené, ako je opísané. Premena A-B', Rf a 4-nitro substituenta na A-B, Rla a 4-aminoskupinu sa dokončí uvedenými spôsobmi.
Schéma 2d
Schéma 3 znázorňuje prípravu medziproduktu pre 3-aminobenzizoxazol a 3-aminoindazol. Zlúčeniny tohto všeobecného typu sa môžu pripraviť z fluórkyanobenzaldehydu pripraveného z komerčne dostupného 2-fluór-5-metylbenzonitrilu najskôr bis-bromáciou v neprotickom rozpúšťadle v prítomnosti AIBN alebo iného vhodného voľného radikálového iniciátora pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku vybraného rozpúšťadla alebo pod UV svetlom. Táto bis-brómová zlúčenina sa potom môže premeniť na aldehyd pri použití protického rozpúšťadla pri silných kyslých alebo bázických podmienkach pri okolitej teplote alebo vyššej teplote. Aldehydový alebo kyslý ekvivalent sa môže premeniť na rôzne kruhy viazané cez C spôsoby, ktoré budú opísané.
Schéma 3
Schéma 4 opisuje vznik cez C viazaných aminobenzizoxazolov. Aminobenzizoxazol Pl sa môže získať najskôr spracovaním oxímu acetónu terc.-butoxidom draselným v aprotickom polárnom rozpúšťadle, nasledované pridaním fluórkyanofenyl-heterocyklu H a potom spracovaním s protickým rozpúšťadlom pri silne kyslých podmienkach (J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1293). Kopuláciou a odstránením chrániacej skupiny ako je opísané sa získajú 3-aminobenzizoxazoly všeobecného vzorca (I).
Schéma 4
aminochinazolinov všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny tohto typu sa môžu pripraviť z anilínového derivátu pripraveného z komerčne dostupného 2-fluór-5-nitrobenzonitrilu pri použití chloridu cínatého alebo iných vhodných redukčných činidiel v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle s alebo bez miešateľného ko-rozpúšťadla pri teplote miestnosti do teploty spätného toku vybraného rozpúšťadla.
N-viazané 3-aminobenzizoxazoly a 3-aminoindazoly sa môžu získať, ako je opísané. N-viazané aminochinazolíny a diaminochinazolíny Pl sa môžu získať kondenzáciou fluórkyánovej zlúčeniny s formamidinacetátom alebo guanidinhydrochloridom (J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1173).
Schéma 7
Schéma 5 opisuje tvorbu cez C viazaných 3-aminoindazolov všeobecného vzorca (I). Chránením aldehydu ako propylénového ketalu pri použití štandardných podmienok, následným zahrievaním pod spätným tokom s hydrazínom v etanole sa získa ketal 3-aminoindazolu. Ochrana aminoskupiny s CBZC1 a odstránenie chrániacej skupiny ketalu s HCl/MeOH dáva aldehyd. Aldehyd alebo kyslý ekvivalent sa môžu premeniť na rôzne heterocykly viazané cez C, ako je opísané. Kopuláciou a odstránením chrániacej skupiny ako je opísané, sa získajú 3-aminoindazoly všeobecného vzorca (I).
Schéma 5
Schéma 6 znázorňuje prípravu aminobenzimidazolového aldehydu, ktorý môže byť premenený na C-viazaný alebo N-viazaný heterocyklus podľa spôsobov opísaných v časti zahŕňajúcej prípravy. Cyklizácia 3,4-diaminobenzoátu poskytuje cbz-chránený 2-aminobenzimidazol a následnou redukciou s DIBAL a oxidáciou sa získa žiadaný aldehyd.
Schéaa 6
Schéma 8 znázorňuje prípravu l-amino-2-benzopyrazinových Pl heterocyklických medziproduktov vedúcich k zlúčeninám všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny tohto všeobecného typu sa môžu získať z aminostilbénu pripraveného z komerčne dostupného 2-kyano-4-nitrotoluénu najskôr kondenzáciou nitrotoluénu s benzaldehydom alebo s jedným z jeho analógov v alkoholickom rozpúšťadle v prítomnosti alkoxidovej bázy pri teplote v rozsahu od -10 °C do teploty spätného toku vybraného rozpúšťadla. Nitrostilbén sa môže potom redukovať na amino-stilbén reakciou s chloridom cínatým alebo iným vhodným redukčným činidlom v protickom rozpúšťadle s alebo bez miešateľného ko-rozpúšťadla pri okolitej teplote alebo vyššej teplote. Anilín sa potom môže premeniť na N-viazaný alebo C-viazaný heterocyklus H podľa opísaných spôsobov.
Schéma S
Ph
Schéma 7 znázorňuje prípravu N-viazaných aminobenz-izoxazolov, aminoindazolov, diaminochinazolinov a
Schéma 8 znázorňuje premenu N-viazaných a C-viazaných (neukázané) heterocyklických stilbénov za vzniku 1-aminoftalazínov všeobecného vzorca (I). Oxidačným štiepením stilbénovej dvojnej väzby podľa metódy Narasímhana a kol. (Synth. Commun. 1985, 15(9), 769) alebo
Sheuaakol. (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 879), alebo ich ekvivalentov sa získa aldehyd. Aldehyd sa môže spracovať s čistým hydrazínom alebo v polárnom alebo ne-polámom rozpúšťadle pri okolitej teplote alebo až do teploty spätného toku vybraného rozpúšťadla za uzatvorenia kruhu. Skupina Z-H sa potom môže kopulovať so skupinou HN-A-B podľa spôsobu opísaného v schéme 2a.
N-viazané a C-viazané heterocyklické 2-kyanobenzaldehydy pripravené v schéme 8 sa tiež môžu použiť ako konvenčné východiskové materiály na prípravu N-viazaného 1,3-diaminoizochinolínového medziproduktu schémy 9 a C-viazaného (neukázané) 1,3-diaminoizochinoIínového medziproduktu schémy 9 vhodnou adaptáciou chemického postupu opísaného ďalej. 2-Kyanobcnzaldehyd sa môže redukovať na benzylový alkohol hydridovým redukčným činidlom, výhodne borohydridom sodným a potom sa spracuje sulfonylchloridom, metánsulfonylchloridom, ako je navrhnuté v schéme 9 alebo ekvivalentom, pri použití trialkylamínovej bázy a suchého chlóruhlovodíkového rozpúštadla za chladenia. Mezylátové a biskyánové medziprodukty sa môžu premeniť na zodpovedajúci 1-amino-izoindol Pl resp. l-amino-3,4-dihydroizochinolín Pl.
Schéma 9
Schéma 10
PGHN
Zlúčeniny predkladaného vynálezu, kde zvyšok D-E je izochinazolín-l-on sa môžu pripraviť, ako je opísané v schéme 11. Pri zlúčeninách, ktoré sú N-viazané k heterocyklu M, poskytuje reakcia anhydridu 5-nitroizatínové kyseliny s formamidom pri teplote 150 °C 7-nitroizochinazolín-l-on, ktorý môže byť redukovaný rôznymi redukčnými činidlami na zodpovedajúci 7-aminoizochinazolin-l-on. Diazotáciou, redukciou na hydrazín a tvorbou N-heterocyklu sa získa izochinazolin-l-on N-viazaný na vhodný heterocyklus. Pri zlúčeninách, ktoré sú C-viazané k heterocyklu M, poskytuje reakcia 5bromantranilovej kyseliny s formamidom pri teplote 150 °C 7-brómizochinazolín-l-on. Tento bromid môže byť premenený na aldehydovú alebo acetylovú skupinu, ktoré potom môžu byť premenené na vhodný C-viazaný heterocyklus.
Schéma 11
Schéma 10 znázorňuje ďalší spôsob prípravy N-viazaných a C-viazaných heterocyklických bcnzylových alkoholových meziproduktov. Tieto zlúčeniny sa môžu získať z 2-kyano-4-nitrotoluénu fotochemickou benzylovou bromáciou N-brómsukcínimidom v chloride uhličitom s pomocou horského slnka a pri spätnom toku v prítomnosti katalytického množstva radikálového iniciátora, ako je AIBN alebo dibenzoylperoxid. Benzylový bromid sa potom ihneď vytesní octanom draselným v podmienkach prenosu fázy pri použití 18-crown-6 ako činidla prenosu fázy spolu s vodou a nemiešateľným organickým ko-rozpúšťadlom s alebo bez zahrievania. Výsledný acetát sa potom hydrolyzuje vodnou kyselinou alebo sa transesterifikujc bezvodou kyselinou v alkoholovom rozpúšťadle za získania benzylového alkoholu. V závislosti od ďalších požiadaviek chémie použitej v stupňoch vedúcich k vzniku heterocyklu môže byť benzylový alkohol chránený podľa metodológie odporúčanej Greenom a Wutsom. Nitroskupina vzniknutého produktu môže byť potom redukovaná na anilín podľa opísaných spôsobov pre schému 8 a potom premenená na Nviazané a C-viazané heterocyklické benzylové alkoholy schémy 10. Malo by byť pozorované, že tieto benzylové alkoholy môžu byť ľahko premenené na benzylové sulfonátové esterové medziprodukty schémy 9 alebo oxidované na benzaldehyd schémy 8 spôsobmi známymi odborníkovi.
C-heterocyklus
N-heterocyklus
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, kde zvyšok D-E je izochinolín-l-on, sa môžu pripraviť, ako je opísané v schéme 12. Pri zlúčeninách, ktoré sú N-viazané na hetero-cyklus M, je oxidácia 7-nitroizochinolínu na jeho zodpovedajúci N-oxid nasledovaná postupným spracovaním anhydridom kyseliny octovej a potom hydroxidom a získa sa žiadaný 7-nitroizochinolin-l-on. Táto premena sa môže vykonať rovnako s inými reakčnými činidlami. Redukciou nitroskupiny a následným vytvorením N-heterocyklu sa získa izochinolín-l-on N-viazaný k príslušnému heterocyklu. Pri zlúčeninách, ktoré sú C-viazané k heterocyklu M, sa môže analogický chemický postup použiť na prípravu žiadaného 7-brómizochinolín-l-onu, ktorý sa potom môže premeniť na príslušnú aldehydovú alebo acetylovú skupinu pre následnú konverziu na C-viazaný heterocyklus. Jedna z metód na konverziu bromidu na acetylovú skupinu používa paládiom katalyzovanú kopuláciu s (etoxyvinyl)tributylcínom nasledovanú kyslou hydrolýzou medziproduktového vinylového éterového zvyšku.
Schéma L2
C-heterocyklus
N-heterocyklus
Zlúčeniny, kde D-E je 3-aminobenztiazol sú doložené prípravou pyrazolového jadra, ako je uvedené v schéme 13. Použije sa 4-fluór-3-kyanopyrazolový medziprodukt, ako je uvedené. Vytesnenie fluórového substituenta cez nukleofilnú aromatickú substitučnú metodológiu s tio nukleofilom nasledované štandardnou Weinrebovou kopulačnou metodológiou poskytne žiadaný kopulovaný tiobenzylový medziprodukt. Nitril sa môže premeniť na amidin pri štandardných podmienkach. Oxidácia sulfidu na sulfoxid s MCPBA nasledovaná štandardným uzatvorením použitá Wrightom a kol. pre izotiazolóny s anhydridom kyseliny trichlóroctovej poskytne žiadané aminoizotiazolóny.
Schéma 13
R,a t
ABNH2
Weinreb
R,a
SBn
(CCIjCOhO
I I.NHjOH
I 2. Pd/C
I 3. MCPBA
R,a ^1-CONHAB V
O=SBn NHS
Zlúčeniny, kde M-heterocyklus je tiazol, sa môžu pripraviť podľa postupov opísaných v schéme 14. Vhodný Q-D-E bromid sa môže premeniť na beta-keto ester niekoľkými spôsobmi. Jedna z výhodných metód zahŕňa transmetaláciu s alkyllítiovým činidlom nasledovanú ochladením s DMF a získa sa zodpovedajúci aldehyd. Pridanie etyldiazoacetátu v prítomnosti chloridu cínatého poskytne priamo beta-keto ester. Na túto konverziu sú vhodné ďalšie metódy, jedna z nich zahŕňa Reformatskyho reakciu aldehydu nasledovanú oxidáciou na beta-keto ester.
Schéma 14
Druhá metóda konverzie bromidu na beta-keto ester zahŕňa paládiom katalyzovaná kopuláciu s (etoxyvinyl)tributylcínom nasledovanú kyslou hydrolýzou za získania zodpovedajúceho acetylového derivátu. Na konverziu acetylového derivátu na beta-keto ester existuje rad spôsobov, jedna z výhodných metód zahŕňa reakciu acetylového derivátu s dialkylkarbonátom v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný alebo lítiumdiizopropylamid. Beta-keto ester sa môže premeniť na zodpovedajúce tiazolové deriváty bromáciou s NBS a následnou cyklizáciou s vhodnou tiomočovinou alebo tioamidom v rozpúšťadle, ako je etanol alebo tetrahydrofurán. Spôsob konverzie v jednej nádobe zahŕňa spracovanie beta-keto esteru s hydroxytozyloxyjódbenzénom v acetonitrile, za vzniku medziproduktu alfa-tozyloxybeta-keto esteru, nasledované adíciou tiomočoviny alebo tioamidu s výsledkom cyklizácie na zodpovedajúci tiazol. Manipuláciou esterovej skupiny týchto tiazolov sa môžu získať zlúčeniny obsahujúce vhodnú skupinu Z-A-B. Keď Z znamená CONH, použijú sa štandardné metódy peptidovej kopulácie s vhodným amínom, ako je reakcia esteru s alumíniovým činidlom odvodeným od aminu. Keď Z znamená CONH2, vznik chloridu kyseliny štandardnými spôsobmi môže byť nasledovaný pridaním vhodného zinočnatého činidla. Skupina Rla na tiazolovom kruhu môže byť tiež spracovaná s poskytnutím radu rôznych skupín, napríklad keď sa použije ako cyklizačná zložka tiomočovina, vznikne 2-aminotiazol. Táto aminoskupina môže byť ľahko diazotovaná a vytesnená vhodným halogenidom medi za získania 2-halotiazolov. Atóm halogénu môže byť potom vytesnený radom uhlíkatých, dusíkatých, kyslíkatých alebo sírových nukleofílov za vzniku radu rôznych alkylových, arylových, heteroatómových a heterocyklických derivátov Ru.
Tetrazolové zlúčeniny podľa vynálezu, kde Z je -CONH- sa môžu pripraviť, ako je doložené v schéme 15. Vhodne substituovaný amín (D-ENHg) sa acyluje etyloxalylchloridom. Vzniknutý amid sa môže premeniť na tetrazol buď podľa spôsobu opísanom Dunciom (J. Orgr. Chem., 1991, 2395-2400) alebo Thomasom (Synthesis 1993, 767-768, 1993). Amid sa môže premeniť na iminoylchlorid a potom reaguje sNaN3 za vzniku 5-karboetoxytctrazolu (J. Org. Cheam. 1993, 58, 32-35 a Bioorgr. & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). 5-Karboetoxytetrazol sa potom kopuluje s vhodným amínom (BANH2) podľa metódy opísanej Weinrebom (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171-4174). Nakoniec sa odstráni chrániaca skupina, ako je opísané a získa sa žiadaný produkt.
Schéma 15
° cr-^cojEt CHjäj'/EtaN
nBuJ potom DMF
1)
{EtOCWCH) SnBjj PdtPPhjljClj
Metóda B:
Tí2O/NbN3
H
N-A3’
3. ffrCPBA
2. TsCL/Pyridín
Ph3P CCI,
NaM. tR’ĎljCd THF, reflux.
alebo
M».. TKF -780C,
KjCHjCOjR' Sndj, CRjCl,
rri'oijco nbs; &lebc PhlΙΟΗΙΟΤ»)
Metóda A:
PrijP/DEAO tmsn3 .
(CHa)3Al CHíCIí
HZN—A3'
3. H2NCH2CH2OH
4. TFA
N-AB
NHZ
ti « CONKJ
Tetrazolové zlúčeniny podľa vynálezu, kde Z je -COsa tiež môžu pripraviť cez iminoylchlorid (Chem. Ber. 1961, 94, 1116 a J. Orgr. Chem. 1976, 41, 1073) pri použití vhodne substituovaného acylchloridu ako východiskového materiálu. Ketónová skupina sa môže redukovať na zlúčeninu, kde Z je alkyl.
Tetrazolové zlúčeniny podľa vynálezu, kde Z je -SO2NH-, -S-, -S(O), S(O)2- sa môžu pripraviť, ako je doložené v príklade 16. Vhodne substituovaný tioizokyanát reaguje s azidom sodným za vzniku 5-tiotetrazolu (J. Orgr. Chem. 1967, 32, 3580-3562). Tiozlúčenina sa môže alkylovať (J. Org. Chem. 1978, 43, 1197-1200) a potom oxidovať na sulfoxid a sulfón. Tiozlúčenina sa môže tiež premeniť na sulfonylchlorid a reagovať s amínom za poskytnutia žiadaného sulfónamidu. Tetrazolové zlúčeniny podľa vynálezu, kde Z je -0-, sa môžu pripraviť rovnakým spôsobom ako je opísané v schéme 16 pri použití vhodne substituovaného izokyanátu ako východiskového materiálu.
Schéma 1$
Tetrazolové zlúčeniny podľa vynálezu, kde Z je -NH-, -NHCO-, -NHSO2-, sa môžu pripraviť z 5-aminotetrazolu, ktorý sa môže pripraviť Smilesovým prešmykom, ako je uvedené v schéme 17. Tiozlúčenina pripravená, akojc uvedené v schéme 3, sa alkyluje s 2-chlóracetamidom. Vzniknutá zlúčenina sa potom zahrieva pri spätnom toku v etanolickom hydroxidc sodnom a získa sa zodpovedajúci 5-aminotetrazol (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). Vzniknutý 5-aminotetrazol sa potom môže alkylovať alebo acylovať za vzniku žiadaného produktu.
Schéma 17
M cr^NH2 N-N N-N SH ---2— % S'~YNri2 NaOH'EtOH ED ED ° ~ EO
N-viazaný imidazolový kruh M sa môže pripraviť syntetickou cestou uvedenou v schéme 18. Alkylácia D-E-NTL s 2-brómetylacetátom nasledovaná reakciou s Goldovým činidlom v prítomnosti bázy, ako je NaOMe alebo LDA, tvorí imidazolový kruh M.
Schéma 18
Schéma 19a
Všeobecný postup prípravy 2,4,5-trisubstituovaných alebo 4,5-disubstituovaných imidazolových derivátov je opísaný v schéme 18b. Východiskový ester b sa môže získať acyláciou Ν,Ο-dimetylhydroxyamínu s etylmalonylchloridom. Po metalácii s lítiovým činidlom môže zlúčenina a reagovať s b za vzniku zlúčeniny c. Zlúčenina c sa môže tiež priamo pripraviť z kopulačnej reakcie a so zinočnatým činidlom ctyl-malonylchloridu. Zlúčenina c môže byť brómovaná s NBS za vzniku zlúčeniny d, ktorá môže reagovať s prebytkom NH, a R'CO2H za vzniku zlúčeniny e. Esterová skupina v e môže byť premenená na iné funkčné skupiny, ktoré potom môžu ďalej reagovať za vzniku zlúčeniny f.
Schéma 18b
Všeobecný postup prípravy C-viazaného imidazolového kruhu je opísaný v schéme 19. Aldehyd D-E-CHO zo schémy 1 sa môže premeniť na kyánovú zlúčeninu spracovaním s hydroxy-amínom a potom dehydratáciou s POC13. Amidin sa môže získať z kyánovej zlúčeniny Pinnerovou reakciou a potom nasleduje cyklizácia s alfa-halo esterom, ketónom alebo aldehydom za vzniku imidazolového kruhu M.
Ďalšie imidazolové deriváty sa môžu pripraviť všeobecnými postupmi opísanými v schéme 18a. Tuje P chránená skupina pre aminoskupinu. E je substituovaná skupina alebo skupiny. G je aromatický kruh (6, 6,6 alebo 5,6). R1 a/alebo R2 je H, substituovaná alkylová skupina alebo buď V, alebo prekurzor (CH2)nV. V je nitro, amino, tio, hydroxy, sulfón, sulfónový ester, sulfoxid, ester, kyselina alebo halogenid, n je 0 a 1. U je aldehyd, ester, kyselina, amid, amino, tiol, hydroxy, kyselina sulfónová, sulfónový ester, sulfonylchlorid alebo metylénhalogenid. Z, A a B majú rovnaký význam, ako je opísané pre všeobecný vzorec (I).
Schéma 19
Pyrazolový kruh M všeobecného vzorca (I), ako sú tie, ktoré sú opísané v schéme 1, sa môže pripraviť kondenzáciou vhodne substituovaného hydrazínu s rôznymi diketoestermi. Kondenzácie tohto typu typicky vedú k zmesi pyrazolových regioizomérov, ktoré môžu byť účinne rozdelené chromatografiou na silikagéli (schéma 20). Hydrolýzou esterov nasledovanou kopuláciou s vhodným amínom sa môže získať žiadaný amidový medziprodukt. Rôzne substituenty na pyrazolovom kruhu sa môžu spracovať za získania radu benzo, heterocyklických a bicyklických zlúčenín.
Schéma 20 dukovať buď na alkohol, alebo aldehyd spôsobmi známymi v stave techniky a ďalej buď reduktívnou amináciou s vhodným aminom na alkylamín, alebo premenou alkoholu na odchádzajúcu skupinu, ktorá zasa môže byť vytesnená radom nukleofilov za získania medzproduktov, ktoré môžu byť ďalej spracované s poskytnutím zlúčenín podľa vynálezu.
Schéma 23 hydr.polom chlorid kyseliny potom
o o i Stĺpcoví chrcutoqrafia | pot® Li08, TBF νοώ
DE
COOEt
AB
Zn. CuCN, THF
CHO alebo CH,OH
N/ > t deZn o
alebo x
/T*- CH2NHAB alebo CHjSäB alebo CH2SO2AB
2. HCúMeOH
2. (NH^COa.
ElO>
1.Kopulácia BANH,
ED
EO >Ζ·ΟΗ
Pokiaľ sa uvedená metodológia aplikuje na diketo deriváty, získa sa zmes pyrazolových regioizomérov. Tie môžu byť ďalej spracované so získaním zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je uvedené v schéme 21.
Tiozlúčeniny, ako sú tie, ktoré sú opísané v schéme 24, sa môžu ľahko pripraviť konverziou 5-hydroxypyrazolu na tiol spracovaním s Lawessonovým činidlom v refluxujúcom toluéne.
Schéma 24 schéma 21 R,iw
W11'
OMeO (Stĺpcová chromatografia Oxidácia, eeterifikácia
5H Attylhalogenid
Oxidácia
BAHNOC__ R’1 »1 ‘tr Ri a/*lebo
I
ED
CONHAB Schéma 20
ED
EtOž
R1» «/alebo CO2Et I ED
Zlúčeniny podľa vynálezu, kde pyrazolový kruh M je nahradený 1,2,3-triazolom, sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v schéme 25.
Keď sa pre kondenzačné reakcie s hydrazínmi použijú ketoimidáty, získajú sa zodpovedajúce pyrazolové aminoesterové regioadukty (schéma 22). Konverzia týchto medziproduktov na finálne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa potom môže dokončiť chránením ammovej skupiny vhodnou chrániacou skupinou zvyčajne známou v stave techniky alebo derivatizáciou (napríklad sulfónamid) a následnou všeobecnou syntetickou stratégiou na prípravu zlúčenín podľa vynálezu.
Schéma 22
Schéma 25
SahrievaDie
EO
ED
R«CH3. ČH(OMe)2 etyhettit Jahrievanie
bkoptilácia,
2. HCi/MeOH
3. {NH^gCOg. MeOH
ED a
EtO2
ED
Et°2CS_^ MeOíSHN
Me2SO2CI. ifX
--------► 'N^NHSOaMe N*NA,CO2Et
Pyridín ÉD ÉD alebo
CONHAB
EO
Schéma 20
BAHNOC MeO2SHM
N'N NHSOjMe N^KcONHAB
ÉD ÉD alebo
Pyrazolový esterový medziprodukt sa môže ďalej spracovať na ketóny kuprátovou metodológiou opísanou Knochelom a kol. (schéma 23). Alternatívne sa ester môže re-
ED Ria
EO
COOH
ED
ED
Ri»CHaKMnO4
R t - CH(OMe)2. hydr, potom Ag2O N'N^COOH ÉD
1. kopclácia, bahe2
2. HCI/MeOH
3- (NH4)2CO3. MeOH
ED
Zlúčeniny podľa vynálezu, kde kruh M je 1,2,4-triazol, sa môžu ľahko získať metodológiou Huisgena a kol. (Liebigrs Ann. Chem. 1962, 653, 105) cykloadíciou nitrilimíniových zlúčenín (odvodených od spracovania trietylamínu a chlórhydrazónu) a vhodného nitrilového dipolarofilu, ako je uvedené v schéme 26.
Schéma 26
Schéma 30
HZCN
Et3N. Benzén.
D=.
alebo u = H NaOCI. CHjClj
CO2Ŕ U = ci ' Ei3N, ch2ci2
Táto metodológia poskytuje rad 1,2,4-triazolov s rôzne substituovanými časťami v polohách 1, 3 a 5. Alternatívne sa 1,2,4-triazoly môžu pripraviť metodológiou podľa Zecchi a kol. (Synthesis 1986, 9, 772) a za Wittigovou kondenzáciou (schéma 27).
Schéma 27 de-nh
O
R1 = alkyl alebo aiyl
í ED
U e H. Cl
l.Hydrolýta
l.Wvoienie BBj-VJQ
4-karboxamid
3-karboxamld
V prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Z je amid, cykloadičný postup opísaný v schéme 30 využíva vhodne substituovaný krotonátový ester. Krotonátové estery sa môžu získať z komerčných zdrojov alebo môžu byť získané z etyl-4-brómkrotonátu nukleofilným vytesnením uvedeným v schéme 31.
Schéma 31
Alternatívne sa 1,2,4-triazoly môžu tiež pripraviť metodológiou Sauera a kol. (Tetr. Lett. 1986, 325) fotolýzou cyklického uhličitanu s vhodným nitrilom (schéma 28).
B;
MeOH, CaCO3 alebo tetrazol, tnazol imidazol, NsH/THF
Schéma 28
p ib n _/ hv. EtOAc 1 i + H1‘Ch R? VN . N X
ED 'NM
ED
R1a= Ester, Alkyl, Aryl Älb=?enyl alsbo ešte:
Trisubstituované olefiny ako dipolarofily sa môžu získat z etylpropioiátu kuprátovou chémiou (schéma 32) podľa metódy opísanej Deslongchampsom a kol. (Synlett 1994, 660).
Schéma 32
Pri zlúčeninách podľa vynálezu sa môžu estery premieňať na amidové medziprodukty Weinrebovou metodológiou (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171), t. j. kondenzáciou vhodného amínového hlinitého komplexu s esterom (schéma 29).
ΞΞ—GO2Eí
Schéma 29
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu s 1,3.4-triazolovým kruhom M sa môžu ľahko získať metodológiou Moderhacka a kol. (J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169), ako je uvedené v schéme 33.
Schéma 33
h2n-nh y-CHIOEOz O
DENCS potom NaOH
HN-N
S^XcHÍOEth
ED
Izoxazolínový kruh M všeobecného vzorca (I), kde 4 a 5 poloha sú substituované, sa môžu pripraviť nasledujúcou 1,3-dipolárnou cykloadičnou metodológiou opísanou v schéme 30. Vhodný benzhydroximinoylchlorid alebo heterocyklický oximinoylchlorid, alebo oxím sa podrobí 1,3-dipolárncj cykloadícii s vhodným 1,2-disubstituovaným olefínom ako dipolarofílom a získa sa zmes rcgioizomérov. Separácia regioizomérov stĺpcovou chromatografiou nasledovaná radom reakcií, ako je opísané vedie k vybraným zlúčeninám. Opticky aktívne izoxazolíny sa môžu tiež získať enzymatickým rozdelením regioizomémych esterov alebo použitím vhodného chirálneho pomocného prostriedku na dipolarofil, ak je opísané Olsonom a kol. (J. Orgr. Chem. 1988,53,2468).
I Hydr
I NBS potom alkohol
Via Weinrab
N-N
ED —
N
ED
s.
N-N
N-N
ED ° | ABBr, NaH
N-N
ED l Bydr.
I oxidácia t dekarÍBxylácia
I ako v ach· 1
f , « ,LČ alebo S alebo alkyl alebo hetetoatŕ»
EC
Táto reakcia zahŕňa kondenzáciu karbazidu s vhodne substituovaným komerčne dostupným tioizokyanátom na cyklický derivát tiomočoviny, ako je opísané. Alkylácia alebo nukleofilná vytesňovacia reakcia na tiónovom medziprodukte vedú potom k tioalkylovému alebo arylovému medziproduktu, ktorý môže byť hydrolyzovaný, oxidovaný a dekarboxylovaný na 5-H-2-tiotriazolový medziprodukt, ktorý môže byť účinne premenený na zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Alternatívne, tionomočovinový medziprodukt môže byť oxidovaný priamo na 2-H-triazol, ktorý môže byť potom premenený na ester a potom podrobený radu reakcií uvedených na získanie zlúčenín podľa vynálezu. Estery môžu byť tiež premenené na amín Hoffmannovým prešmykom a táto metodológia poskytuje rad analógov podobných tým, ktoré sú uvedené. Cyklický tionomočovinový medziprodukt môže byť takisto oxidovaný na sulfonylchlorid metódami opísanými skôr. Tým sa zasa získajú sulfónamidy uvedené v schéme 34.
Schéma 34
T’-'J Cl2. AC(
EO
I Schéma 23 o N'N cl eq
EO
N-N
ÚjĹ'NHCOAB alebo NHSOjAB t ED <M>-NHCH;AB
EO
Alternatívne sa môže pripraviť hydroxyiminoylchlorid časti Rla a jeho reakciou s vhodne substituovaným alkinom sa získa ďalšia skupina regioizomémych izoxazolov, ktoré môžu byť oddelené chromatograficky.
Schéma 36
1) NH2OH ..-OH n1 — »> O R1* O v
O,c,CHO ---n R-=-V N /f N. y
2) NCS. ~ D'EA-<
kat. HCI
,.CHO D~e-^-v // ,
2) NCS, r,Aci e,1N β,ΛΑεΛ ΛΑν kat. HCI t r v
Kde V = NOj, SO2NR2 alebo CO2Me, syntetický prekurzor k -Z-A-B
Alternatívny postup, ktorým sa získa iba jeden regioizomér, je opísaný v schéme 37. Metylovaná forma V môže byť deprotónovaná a silylovaná. Chloráciou s chloridom uhličitým a fluoráciou s difluórdibrómmetánom za katalýzy trietylboránu sa získa geminálna dihalozlúčenina, ako uviedol Sugimoto (Chem. Lett. 1991, 1319). Kuprátom vyvolaná konjugátová adične-eliminačná reakcia poskytuje žiadaný alkén, ak opísal Harding (J. Org. Chem. 1978, 43, 3874).
Alternatívne je možné acylovať s acidchloridom za vzniku ketónu, ako opísal Andrews (Tetr. Lett. 1991, 7731) a následným pôsobením diazometánom sa získa enoleter. Každá z týchto zlúčenín môže reagovať s hydroximinoylchloridom v prítomnosti trietylaminu za vzniku regioizomémeho izoxazolu, ako uviedol Stevens (Tctr. Lett. 1984, 4587).
Schéma 35 opisuje všeobecnú syntézu pyrazolov, ktoré majú tio a oxidované deriváty síry. Vhodne substituovaný amín sa alkyluje etylbrómacetátom a hydrolyzuje sa na glycínový derivát. Príprava N-nitrózo zlúčenín sa ľahko dosiahne dusitanom sodným (J. Chem. Soc., 1935, 899). Cyklizáciu na sydnón pri použití anhydridu kyseliny octovej (J. Chem. Soc. 1935, 899) nasleduje zavedenie sulfidovej jednotky pri použití sulfoxidu ako rozpúšťadla a acetylchloridu ako aktivačného činidla (retr. 1974, 30, 409). Fotolytickým štiepením sydnónu v prítomnosti acetylenickej zlúčeniny sa získa 1,3,5-trisubstituovaný pyrazol ako hlavný regioizomér (Chem. Ber. 1979, 112, 1206). Ten môže byť premenený, ako je opísané, na finálne zlúčeniny obsahujúce sulíidovú, sulfoxidovú alebo sulfónovú funkčnú skupinu.
Schéma 35
Schéma 37
1) LDA
2) TBDMSGl
3) CCI4 alebo CF2Br2 BE13
XV
1) LDA
2) R,COCI
3) GH2N2
MeO R1· T.
El3N
ta
Kde Y - OMe, Cl alebo F
V « NO2, SO2 alebo CO2Me, syntetický prekurzor k -Z-A-B
2) Q25O. AcCI
d-e-nh2
1) BrCHjCOžMe. EtgN
2) UOH.THF
3) NaNÓj.HjO
NO
1) AcžO
Idei“ HOj, SOjKj ileto WjKb
Keďže je jadro substituenta Rla skupina CH-R1, je príprava uvedená v schéme 38. Po spracovaní s LDA reaguje východiskový ketón s PhSSO2Ph za vzniku fenyltiolovanej zlúčeniny, ktorá reaguje s hydrazínom v kyseline octovej za vzniku pyrazolového derivátu. Pyrazolový ester reaguje s amínom alebo anilínom (predbežne spracovaný s AlMe J za vzniku amidu. Oxidácia sulfidu s mCPBA dáva zodpovedajúci sulfón. Deprotonácia sulfónovej bázy, nasledovaná zachytením s elektrofilom (E-X) a spracovanie s Sml2 poskytuje po odstránení chrániacej skupiny žiadanú zlúčeninu.
Schéma 38
Schéma 36 ukazuje možnú syntézu izoxazolov. Substituované benzaldehydy reagujú s hydroxylaminom a potom sa chlórujú za získania hydroxyiminoylchloridu podľa postupu (J. Orgr. Chem. 1980, 45, 3916). Príprava nitriloxidu in situ s trietylamínom a cykloadícia so substituovaným alkínom poskytuje zmes regioizomémych izoxazolov, ako je uvedené Kawakamim (Chem. Lett. 1987, 1, 85). Príprava disubstituovaného alkínu sa dosiahne nukleofilným napadnutím alkinylového aniónu na elektrofíle, ako uviedli Jungheim a kol. (J. Org. Chem. 1987, 57,4007).
Z.Deprotekcxa
Schéma 39 ukazuje ďalšie metódy prípravy pre Rla=CH2R' alebo CORI. Chránenie hydroxylovej skupiny hydroxyacetónu s benzylhalogenidom a spracovanie báz a CO(CO2Et)2 dáva trikarbonylovú zlúčeninu. Zahrievanie pod spätným tokom s NH2OMe . HCI v pyridíne a etanole v prítomnosti molekulárnych sitov 3A sa získa oxím. Cyklizáciou oxímu s D-E-NHNH2 sa získa pyrazol, ktorý môže byť premenený na zodpovedajúci amid reakciou s amínom alebo anilínom (predtým aktivovaný s AlMe3).
Debenzylácia katalytickou hydrogenáciou poskytuje alkohol. Alkohol sa premení na tozylát pomocou TsCl, potom nasleduje vytesnenie s nukleofilom za poskytnutia žiadanej zlúčeniny. Alkohol sa tiež môže oxidovať na zodpovedajúci aldehyd alebo kyselinu, alebo môže byť ďalej premenený na ester alebo amid.
Schéma 39
Schéma 41
1> v
2) Ph3P, Br2
D-E-B(OH)2 (Ph)P>4?d Na2COj
PbCH2CI
KjCOj acelon
NaOMe (CO2El)2
Schémy 42 až 45 opisujú syntézu zlúčenín, kde M je pyridín. Každá schéma predstavuje rôzne substituenty pre pyridinový kruh. V schéme 42 je vhodne chránený aldehyd podrobený bázický katalyzovanej kondenzácii s aktivovaným esterom a po odstránení chrániacej skupiny sa získa žiadaný aldehyd. Zahrievaním s chloridom amónnym pod spätným tokom, ako ukázal Domow a Ische (Chem. Ber. 1956, 89, 876) poskytuje pyridinol, ktorý sa brómuje s POBr (Tjeenk a kol. Rrec. Tráv. Chim. 1948, 67, 380) za získania žiadaného 2-brómpyridinu. Suzukovou kopuláciou s vhodnou borónovou kyselinou sa získa žiadaný substituovaný pyridín.
Schéma 42
1) NaOEc
HjO’
) NH4C1
2) POBrj
D-E-BtOH)3 (PhjP)ePd Na?COj
Schéma 40 ukazuje syntézu pyrazolového kruhu s chloridovou skupinou. Chlorácia východiskového pyrazolového materiálu získaného vopred v schéme 2a s NCS tvorí chlórpyrazol. Chlórpyrazol môže reagovať s anilínom v prítomnosti AlMe3 a následnou amináciou, ako je opísané v schéme 2a sa získa žiadaný produkt.
Schéma 40
Spracovanie vhodne substituovaného 5-etoxyoxazolu s alkénom, ako uviedla Kondrateva a kol. (Dokl. Akad. Náuk SSSR 1965, 164, 816) poskytuje pyridín so substituentom V v polohe para. Bromácia v 3-polohe, ako uvádza van der Does a Hertog (Rec. Tráv. Khim. Pays-Bas 1965, 84, 951), nasledovaná kopuláciou s borónovou kyselinou katalyzovanou paládiom poskytuje žiadaný substituovaný pyridín.
Schéma 43
Rlb
Brž.
h2so4
D-E-B{OH)2 (PhjPJiPd NajCOj
Schéma 4 opisuje syntézu zlúčenín, kde M je benzénový kruh a V je nitro, chránená sulfónamidová alebo esterová skupina a prekurzor skupiny Z vzorca (1). Skupina V sa zavedie na vhodne substituovaný fenol buď nitráciou, ako ukázal Poirier a kol. (Tetrahedron 1989, 45(5), 1415), sulfonyláciou, ako ukázal Kuznetsov (Akad. Náuk SSSR Ser. Kchim. 1990, 8, 1888) alebo karboxyláciou, ktorú opísal Sartori a kol. (Synthesis 1988, 10, 763). Bromácia s trifenylfosfinom a brómom (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964) poskytuje žiadaný bromid. Suzukova kopulácia s vhodnou borónovou kyselinou poskytuje žiadaný substituovaný pyridín.
Schéma 44 opisuje syntézu tretej substitúcie na pyridínovom kruhu. Vhodná tiokarbonylová zlúčenina, ktorá sa pripraví podľa spôsobov opísaných v schéme 42, sa spracuje chloridom amónnym za vzniku pyridinolu, ktorý sa následne brómuje. Paládiom katalyzovaná kopulácia poskytuje žiadaný substituovaný pyridín.
Schéma 44
CHO
O V
1) NH«C1
2» Br2, Ph)P
Br V
D-E-B(OH)2 (PhjPUPd Na}COj D18
Schéma 45 berie vhodne substituovanú dikarbonylovú zlúčeninu a postupom ilustrovaným v schémach 42 a 44 reaguje s chloridom amónnym. Bromáciou sa získa 3-brómpyridín, ktorý paládiom katalyzovanou kopuláciou poskytuje žiadaný substituovaný pyridin.
Schéma 45 —CHO w ' n »h<ci
Bt;, H;SO< b/
D-E-B<OH)2 (PhjP)4Pd NejCOa
Schéma 48
CHO
1) NaOEt
1) NaOEc
2) Br 2
3) TsOH
Br2
3) TsOH
RiV~N d-e-bioh), n’V-N í ,N --------- C v na,co, u ε v
Schémy 46 až 48 opisujú syntézu zlúčenín, kde M je pyridazín. Každá schéma predstavuje rôzne substituovanú časť na pyridínovom kruhu. V schéme 46 reaguje aktivovaný ester s vhodne substituovaným α-ketoaldehydom a hydrazínom, ako opísal Schmidt a Durey (Helv. Chim. acta 1954, 37, 134 a 1467). Konverziou pyridazinónu na bromid pri použití POBr3 a paládiom katalyzovanou kopuláciou sa získa žiadaný substituovaný pyridazín.
Schéma 46
Schémy 49 a 50 opisujú prípravu zlúčenín, kde M je pyrimidín. Každá schéma predstavuje rôzne substituovaný pyrimidínový kruh. V schéme 49 poskytuje kondenzácia s vhodne substituovaným chloridom kyseliny a aktivovaným esterom, nasledovaná konjugátovou redukciou hydridom cínu (Moiiya a kol. J. Org. Chem. 1986, 51,4708), žiadanú 1,4-dikarbonylovú zlúčeninu. Cyklizácia s formamidínom alebo substituovaným amidínom, nasledovaná bromáciou dáva žiadaný regioizomémy pyrimidín. Paládiom katalyzovaná kopulácia poskytuje žiadaný substituovaný pyrimidín.
Schéma 49
EcOjC“—”\
V Rib
CHO nh2nh2 NäOEc
P03r3
D-E-BÍOBIj (PbjPhPd NejCOj
D54
C1OC- Blb
V schéme 47 reaguje glyoxal pri bázických podmienkach s aktivovaným ketónom a následnou bromáciou/dehydrobromáciou sa získa žiadaný ketoaldehyd. Alternatívne, chránený ketón môže reagovať s aktivovaným aldehydom, podrobí sa bromácii/ dehydrobromácii, odstráni sa chrániaca skupina a oxidáciou sa získa regioizomémy ketoaldehyd. Cyklizácia ako uvádzajú Sprio a Madonia (Ann. Chim. 1958, 48, 1316) s hydrazínom a následná paládiom katalyzovaná kopulácia poskytuje žiadaný substituovaný pyridazín.
Schéma 47
1) NaOEč ecOjC^v
2) nBu3Snn AZBN
1) formamidín
2) POBx, \,
2) POBr,
d 0HC cy.Ri&
2) Br2 /\
Β» V
NK2NH2
Pri použití podobných postupov schéma 50 ukazuje, ako môže byť amidín kondenzovaný s 1,3-dikarbonylovou zlúčeninou a následne brómovaný v 5-polohe (J. Het. Chem. 1973, 10, 153) za získania špecifického regioizomémeho brómpyrimidínu. Paládiom katalyzovaná kopulácia poskytuje žiadaný substituovaný pyrimidín.
Schéma 50
1) NaOEc
2) Be2
3) TBAF
4) PDC
D-E-B(OH)j (PhjPlíPd Na2COj
formamldm
D-E-BtOHlj (PhjPJíPd Na2COj
Analogicky schéme 47 reaguje v schéme 48 aldehyd s aktivovaným ketónom. Bromáciou, dehydrobromáciou a odstránením chrániacej skupiny sa získa žiadaný diketón. Alternatívne, regioizomémy ketón môže rovnakou reakčnou sekvenciou poskytovať izomémy ketoaldehyd. Reakcia s hydrazínom nasledovaná paládiom katalyzovanou kopuláciou poskytuje žiadaný substituovaný pyridazín.
Pri použití rovnakého ketoaldehydu ako pri schéme 50 cyklizácia s vhodne substituovaným 1,2-diamínom (Chimia 1967, 21, 510), nasledovaná aromatizáciou (Helv. Chim. Acta 1967, 50, 1734), poskytuje regioizomému zmes pyrazínov, ako jc ukázané v schéme 51. Bromáciou hydrobromidovej soli (U.S. patent č. 2 403 710) sa získa medziprodukt pre paládiom katalyzovaná kopuláciu, ku ktorej dochádza, ako je uvedené.
Schéma 51
OH
v
CuO-CrjOj
3) HBr/Brj
IPh3P)<Pd Na2COj
Schéma 52 a 53 opisujú syntézu zlúčenín, kde M je 1,2,3-triazín. V schéme 52 sa vinylbromid kopuluje v prítomnosti paládia na molekulu obsahujúcu substituent Rlb. Alylická bromácia je nasledovaná azidovým vytesnením za poskytnutia prekurzora cyklizácie. Trifenylfosfínom sprostredkovaná cyklizácia (J. Org. Chem. 1990, 55, 4724) dáva 1-amino-pyrazol, ktorý sa následne brómuje N-brómsukcínimidom. Prešmyk sprostredkovaný tetraoctanom olova, ako opisuje Neunhoeffer a kol. (Ann. 1985, 1732), poskytuje žiadaný regioizomémy 1,2,3-triazín. Paládiom katalyzovaná kopulácia poskytuje substituovaný triazín.
Schéma 55 nh2nh:
R,bCN -------
4) POSZj
P-E-B(OH)2 (Ph3P)4Pd Na2co3
Schéma 52
1) RlbCHaSr
V
Pd(0)
NBS
2) NBS
V
D-E-B(OH)j <Ph3P)4Pd NejCÔj
3) NaNj
2i PbíOAcif
D-
Rib
V schéme 53 je alkén alylicky brómovaný a bromid je vytesnený za získania regioizoméru azidu v schéme 52. Nasleduje rovnaký rad reakcií, ako je uvedené a cyklizácia poskytuje 1-aminopyrazol. Bromácia nasledovaná prešmykom sprostredkovaným tetraoctanom olova poskytuje 1,2,3-triazin. Paládiom katalyzovaná kopulácia poskytuje ďalší požadovaný triazín.
Schéma 53
1) NBS
D-E-B(OH)2 <Ph3P)4Pd Na2CO3
2) PbfOAc),
Schémy 54 a 55 opisujú syntézu zlúčenín, kde M je 1,2,4-triazín. V schéme 54 sa nitril konvertuje za pridania hydrazínu a získa sa amidrazón, ktorý sa kondenzuje s a-ketoesterom za získania triazinónu, ako uvádza Paudler a Lee (J. Orgr. Chem. 1971, 36, 3921). Bromácia, ak uvádza Rykowski a van der Plaš (J. Orgr. Chem. 1987, 52, 71), nasledovaná paládiom katalyzovanou kopuláciou, poskytuje žiadaný 1,2,4-triazín.
Schéma 54
NH-sNH2
P.lbCN --------pib
A h2n nh2
EtOjCV
Schéma 56 poskytuje syntézu zlúčenín, kde M je 1,2,3,4-tetrazín. Lítiácia vinylbromidu, transmetalácia s činom, paládiom katalyzovaná karbonylácia a tvorenie hydrazónu poskytuje dién pre následnú DielsAlderovu reakciu, ako uvádza Carboni a Lindsey (.1. Am. Chem. Soc. 1959, 81,4342).
Reakciou s azodikarboxylátom, nasledovanou katalytickou hydrogenáciou na debenzylát a dekarboxylát sa získa po bromácii žiadaný 1,2,3,4-tetrazín. Paládiom katalyzovaná kopulácia poskytuje žiadanú substitúciu.
Schéma 56
nBuLi
2) (nBuhSnCl
3) Pd(0), CO
4) BnNH»H2 ςθ2Βη
BnNv 'íl BnOjC-K_____ ( 2} H}, Pd
3) NBS
N-N D-E-B(OH}2 tPh3P)4Pd
Br V NajCOj
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, kde B je karbocyklický alebo heterocyklický zvyšok, ako je definované vo všeobecnom vzorci (I), sa kopulujú na A, ako je uvedené všeobecne a špecifickými príkladmi schémy 57, pričom jeden alebo obidva A a B môžu byť substituované 0 až 2 R4. W je definovaný ako vhodný chránený dusík, ako je NO2 alebo NHBOC; chránená síra, ako je S-terc.Bu alebo SMOM alebo metylester. Výmena brómu reakciou halogén-kov v zlúčenine bróm-B s n-butyllítiom, ochladenie triizopropylborátom a kyslá hydrolýza bude dávať požadovanú kyselinu borónovú, B'-B(OH)2. Pred Suzukiho kopulačnou reakciou môže byť podjednotka W-A-Br viazaná ku kruhu M. Odstránenie chrániacej skupiny poskytne kompletnú podjednotku.
Schéma 57
POBr3
D-E-BÍOHIj
IPhjPUPä Na2 co5
V schéme 55 sa získa opačný regioizomér a uvedená reakčná schéma je modifikovaná substitúciou chráneného α-ketoesteru. To umožňuje, že najnukleoŕilnejší dusík atakuje esterovú funkčnú skupinu za získania opačnej regiochémie. Odstránenie chrániacej skupiny a tepelná cyklizácia poskytujú triazinón, ktorý sa brómuje, ako je uvedené. Paládiom katalyzovaná kopulácia poskytuje ďalší žiadaný 1,2,4-triazín.
B- -Br
1) n-BuLi 2) (iPrO)jB 3) HC1
W B (OH) 2
.. , „
p ľ Br W A B Pd(0)
Schéma 58 opisuje typický príklad, ako môže byť pripravená podjednotka A-B na pripojenie ku kruhu M. 4-brómanilín môže byť chránený ako Boc-derivát a kopuluje s 2-(terc.-butylamino)sulfonylfenylborónovou kyselinou pri
Suzukiho podmienkach. 2-(terc.-Butylamino)sulfonylfenylborónová kyselina sa môže pripraviť spôsobom, ktorý opí20 sal Rívero (Bioorgr. Med. Chem. Lett. 1994, 189). Odstránenie chrániacej skupiny s TFA môže poskytnúť aminobifenylovú zlúčeninu. Aminobifenyl sa môže potom kopulovať na jadro kruhových štruktúr, ako je opísané.
etanole. Ester môže byť zmydelnený vodným NaOH v THF a získa sa kyselina, ktorá sa potom kopuluje s anilínom za získania amidu kopulačným prešmykom (napríklad PyBrop) pri bázických podmienkach.
Schéma 58
Schéma 60
Br
n PdCI2(dppt)/Í<OAc/DMSO
2) 3M HCVTHP
R”
Pri N-substituovaných heterocykloch, schéma 59 ukazuje, ako môže byť tvorená štandardnými postupmi uvedenými v literatúre kyselina borónová (Ishiyama, T.; Murata M.; a Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510). Meďou podporovaná kopulácia C-N väzby kyseliny borónovej a heterocyklu sa môže vykonať, ako je opísané (Lam, P. Y. S.; a kol. Tet. Lctt. 1998, 39, 2941-2944). Ako zdroj bóru je výhodné použiť boroxín alebo nebránený borát. Získaná kyselina môže byť kondenzovaná s H-A-B' a po odstránení ochrannej skupiny sa získa žiadaný produkt.
Schéma 59
SF^/SF prebytok trepanie v tkúuvke
I Cu(OAc)j. pyridín I nolekuláine sitá U
Syntetická cesta prípravy aminobenzizoxazolových derivátov s imidazolovým jadrom je opísaná v schéme 60. Paládiom(O)-katalyzovaná krížová kopulačná reakcia alkoxydíborónu (pinakol diborát) s haloarénom (pozri, Ishiyama a kol., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) bude poskytovať arylborátový medziprodukt, ktorý môže byť hydrolyzovaný s 4M HC1 (10 ekv.) v minimálnom množstve THF pri teplote miestnosti a získa sa arylborónová kyselina. 4-Imidazol-karboxylová kyselina sa môže premeniť reakciou s SF. (3 ekv.) a HF (7,5 ekv.) v trepanej rúrke pri 40 °C na 4-trifluórmetylimidazol. Meďou(II) katalyzovaná kopulačná reakcia arylborónovej kyseliny so 4-trifluórmetylimidazolom v prítomnosti pyridínu (5 ekv.) a 4A molekulárnych sietí v THF poskytuje l-aryl-4-trifluórmetylimidazol. Litiácia imidazolu s n-BuLi, nasledovaná ochladením s metylchlórformiátom poskytne 1 -aryl-4-trifluórmetyl-lH-imidazol-5-metylkarboxylát. Nukleofilné nahradenie fluórbenzénu s vopred zmiešaným tere.-butoxidom draselným a acetónoxímom nasledované spracovaním s 20 % HC1 v etanole môže poskytnút l-aminobenzizoxazol-4-trifluórmetyl-lH-imidazol-5-karboxylát. Ester sa potom môže premeniť na amid Weinrebovou kopulačnou reakciou. Alternatívne, po zmydelnení esteru vo vodnom NaOH v THF môže byť vzniknutá kyselina premenená na zodpovedajúci acylchlorid spracovaním s SOC12 alebo oxalylchloridom, nasledovanom reakciou s anilínom obsahujúcom o-substituent za vzniku amidu. Fluórbenzén môže byť podobne premenený na aminobenzizoxazolový derivát spracovaním s vopred zmiešaným tere.-butoxidom draselným a acetónoxímom a následnou reakciou s 20 % HC1 v o-Fluórbenzonitrilové deriváty s imidazolovým jadrom môžu byť premenené na 1-aminochinazolín-lH-imidazolové deriváty spracovaním s formamidínovou soľou pyridínu a etanolom (schéma 61).
Schéma 62 ilustruje prípravu medziproduktov s bicyklickým jadrom vedúcu k zlúčeninám s indazolovým a indolovým jadrom. Zlúčeniny všeobecného typu sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v Chem. Ber. (1926) 35-359. Pyrazol N-oxid sa môže redukovať akýmkoľvek spôsobom vrátane trifenylfosfínom v refluxujúcom toluéne a ďalej pokračuje hydrolýza nitrilového substituenta na karboxylovú kyselinu bázickým peroxidom vodíka za získania indazolového medziproduktu, ktorý sa môže kopulovať obvyklým spôsobom za získania indazolového produktu. Indolový produkt sa môže získať Fischerovou indolovou syntézou (Orgr. Syn, Col. Vol. III 725) z vhodne substituovaného fenylhydrazínu a acetofenónu. Ďalším spracovaním pri použití štandardných syntetických metód zahŕňajúcich zavedenie 3-formylovej skupiny spracovaním s POC13 v DMF, prípadnú ochranu indolovej skupiny NH skupinou Sem (TMSCH2CH2OCH2Cl, NaH, DMF) a oxidáciou aldehydu na karboxylovú kyselinu sa získa produkt, ktorý je pripravený pre transformáciu na indolový produkt.
Schéma 62
ii POClj, DMF i;) TMSlCHjhCCHeCl, NaH, DMF i i) KMnO4. H/) Acetdn
Keď je B definované ako X-Y, aplikuje sa nasledujúci opis. Skupiny A a B sú dostupné buď z komerčných zdrojov známych z literatúry, alebo sa ľahko syntetizujú adaptáciou štandardných postupov známych odborníkom v organickej syntéze. Požadované reaktívne funkčné skupiny pripojené k analógom A a B sú rovnako dostupné 7. komerčných zdrojov známych v literatúre alebo sú ľahko syntetizované adaptáciou štandardných postupov známych odborníkom v organickej syntéze. V tabuľkách, ktoré nasledujú, sa uvádza požadovaná chémia, aby došlo ku kopulácii A k B.
Tabuľka A: Príprava amidových, esterových, močovinových, sulfónamidových a sulfamidových väzieb medzi A a B.
Pr. č. keď A obsahuje: potom reaktívny substituent Y je: získa sa nasledujúci produkt A-X-Y:
1 A-NHR2 ako substituent C1C(O)-Y a-nr2-c(o)-y
2 sekundárny NH C1C(O)-Y A-C(O)-Y
ako časť kruhu
alebo retazca
3 A-OH ako substituent C1C(O)-Y A-O-C(O)-Y
4 A-NHR2 ako substituent C1C(0)-CR2R2a-Y A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y
5 sekundárny NH C1C(O)-CR2R2a-Y A-C(O)-CR2R2a-Y
ako časť kruhu
alebo retazca
6 A-OH ako substituent C1C(0)-CR2R2a-Y A-O-C(O)-CR2R2a-Y
7 A-NHR3 ako substituent C1C(O)NR2-Y A-NR2-C(O)-NR2-Y
8 sekundárny NH C1C(O)-NR2-Y a-c(o)-nr2-y
ako časť kruhu
9 A-OH ako C substituent 1C(O)NR2-Y A-0-C(O)-NR2-Y
10 A-NHR2 ako CISOj-Y substituent a-nr2-so2-y
11 sekundárny NH ako časť kruhu alebo retazca C1SO2-Y a-so2-y
12 A-NHR2 ako ClSO2-CR2R2a-Y substituent A-NR2-3O2-CR2R2a-Y
13 sekundárny NH ako časť kruhu alebo reťazca ClSO2CR2R2a-Y A-SO2-CR2R2a-Y
14 A-NHR2 ako C1SO2-NR2-Y substituent a-nr2-so2-nr2-y
15 sekundárny NH ako časť kruhu alebo reťazca ciso2nr2-y a-so2-nr2-y
16 A-C(O)C1 HO-Y ako substituent A-C(0)-0-Y
17 A-C(O)C1 NHR2-Y ako substituent A-C(O)-NR2-Y
18 A-C(O}C1 sekundárny NH ako čast kruhu alebo reťazca A-C(O)-Y
19 A-CR2R2aC(0)Cl HO-Y ako substituent A-CR2R2aC(O)-O-Y
20 A-CR2R2aC(O)Cl NHR2-Y ako substituent A-CR2R2aC(O)-HR2-Y
21 A-CR2R2aC( O)C1 sekundárny NH ako čast kruhu alebo reťazca A-CR2R2aC(O)-Y
22 a-so2ci NHR2-Y ako substituent a-so2-nr2-y
23 a-so2ci sekundárny NH ako časť kruhu alebo reťazca a-so2-y
24 A-CR2R2aSO2Cl NHR2-Y ako substituent A-CR2R2aSO2-NR2-Y
25 Ä-CR2R2aSO2Cl sekundárny NH ako časť kruhu alebo reťazca A-CR2R2aSO2-Y
alebo retazca
Chémia tabuľky A sa môže vykonať v aprotických rozpúšťadlách, ako sú chlórované uhlovodíky, pyridín, benzén alebo toluén, pri teplotách v rozsahu od -20 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla, a s alebo bez trialkylamínovej bázy.
Tabuľka B: Príprava ketónových väzieb medzi A a B.
Pr. č. keď A obsahuje: poton reaktívny substituent Y je: získa sa nasledu- júci produkt A-X-Y:
1 A-c(O)Cl BrMg-Y A-C(O)-Y
2 ACR2R2aC(O)Cl BrMg-Y A-CR2R2aC(O)-Y
3 A-CÍOJC1 BrMgCR2RZa-Y A-C(O)CRZRZa-Y
4 A-CR2R2aC(O)Cl BrMgCR2R2a-Y A-CR2R2aC(0)CR2R2a-Y
Kopulačná chémia tabuľky B sa môže vykonať radom metód. Grignardove činidlo vyžadované pre Y sa pripraví z halogénového analógii Y v suchom éteri, dimetoxyetánu alebo tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C až teploty spätného toku rozpúšťadla. Grignardove činidlo môže reagovať priamo pri kontrolovaných podmienkach, t. j. nízkej teplote (-20 °C alebo nižšej) a s veľkým zvyškom chloridu kyseliny alebo s katalytickým alebo stechiometrickým komplexom bromid medi/dimetylsulfid v dimetylsulfide ako rozpúšťadle alebo s jeho variantmi. Ďalšie vhodné spôsoby zahŕňajú premenu Grignardovho činidla na kadmiové činidlo a kopuláciu podľa postupu, ktorý opísali Carson a Prout (Organ. Syn. Col. vol. 3 (1955) 601) alebo kopuláciou sprostredkovanou Fe(acac)3 podľa Fiandanese a kol. (Tetr. Lett. 1984, 4805), alebo kopuláciu sprostredkovanú katalýzou na báze dvojmocného mangánu (Cahiez a Laboue, Tetr. Lett. 1992, 33(31),4437).
Tabuľka C: Príprava éterových a tioéterových väzieb medzi A aB
Pr. č. keď λ obsahuje: potom reaktívny substituent Y je: získa sa nasledujúci produkt A-X-Y:
1 A-OH Br-Y A-O-Y
2 ACR2R2a-OH Br-Y A-CR2R2aO-Y
3 A-OH BrCRZR2a-Y A-OCR2R2a-Y
4 A-SH Br-Y A-S-H
5 A-CR2R2a~SH ΒΓ-Υ A-CR2R2aS-Y
6 A-SH Br-CF2R2a-Y A-SCR2R2a-Y
Éterové a tioéterové väzby tabuľky C sa môžu pripraviť reakciou dvoch zložiek v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je acetón, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, hydrid sodný alebo terc.-but-oxid draselný pri teplote v rozsahu od okolitej teploty do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
Tabuľka D: Príprava -SO- a -SO2- väzieb z tioéterov tabuľ-
ky3.
Pr. č. keďže východiskový materiál je; a je oxidovaný Aluminou (vlhká)/ Oxon (Greenhalgh, Synlett, (1992) 235) produkt je: a je oxidovaný s m-chlórperbenzoovoti kyselinou (Satoh a kol., Chem. Lett. (1992) 381), produkt je:
1 A-S-Y A-S(O)-Y a-so2-y
2 A-CR2R2aS-Y A-CR2R2aS(O)-Y A-CR2R2aSO2~Y
3 A-SCR2R2a-Y A-S(O)CR2R2a-Y A-SO2CR2R2a-Y
Tioétery tabuľky C slúžia ako konvenčný východiskový materiál na prípravu sulfoxidových a sulfónových analógov tabuľky D. Kombinácia vlhkej alumíny a oxónu poskytuje spoľahlivé reakčné zložky na oxidáciu tioéteru na sulfoxid, zatiaľ čo m-chlórperbenzoová kyselina poskytne sulfón.
Vynález je bližšie objasnený nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-(ľ-Aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonyl amino] pyrazol, mezylátová soľ
7-Aminoizochinolín (6,26 g, 43,4 mmol) (J. Chem. Soc, 1951, 2851) sa pridá pri teplote 0 °C k 40 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Dusitan sodný (3,0 g, 43,4 mmol) sa rozpustí v 15 ml vody, ochladí sa na 0 °C a po kvapkách sa pridá k izochinolínovému roztoku. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C. Dihydrát chloridu cínatého (29,3 g, 130,2 mmol, 3 ekv.) sa rozpustí v 25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, roztok sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá k izochinolínovému roztoku. Reakčná zmes sa vloží cez noc do mrazničky. Ďalší deň sa zrazenina izoluje filtráciou, premyje sa 100 ml ľadom chladenej soľanky a potom 100 ml zmesi petroléter/etyléter 2:1. Hnedá pevná látka sa suší cez noc v dynamickom vákue. Podvojná cínová soľ izo-hinolínu (9,0 g, 26 mmol) sa suspenduje v 100 ml ľadovej kyseliny octovej a po kvapkách sa pridá oxím etyl 2,4-dioxopentanoátu (4,0 g, 21,3 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Ďalší deň sa kyselina octová odparí a k zvyšku sa pridá 100 ml vody, ochladí sa na 0 °C a neutralizuje sa pevným hydrogenuhličitanom sodným. Roztok sa extrahuje etylacetátom (6 x 50 ml), suší sa nad síranom sodným a po odparení sa získa zlúčenina uvedená v názve ako hnedastá pevná látka (5,15 g, 86 % výtažok), ktorá má >85 % žiadaného pyrazolového regioizoméru. Materiál sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 5 % metanolom v chloroforme: ’H NMR (CDC13) ô 1,24 (t, 3H, J=7,l Hz, OCH.CHj), 2,40 (s, 3H, pyrazol CH3), 4,24 (q, 2H, J=7,l Hz, OCH2CH3), 6,89 (s, IH, pyrazol H), 7,70 (d, IH, J=5,9 Hz, H4), 7,75 (dd, IH, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, H6), 7,89 (d, IH, J=8,8 Hz, H5), 8,05 (d, IH, J=2,0 Hz, H7), 8,58 (s, IH, J=5,9 Hz, H3), 9,29 (s, IH, Hl), MS (ES+): 282,1 (M+H)+ (100%), C30H29N5O3S 539,65.
K roztoku 2-terc.-butylaminosulfonyl-[ 1,1']-bifenyl-4-ylamínu (2,19 g, 7,19 mmol) v 100 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá pod atmosférou dusíka po kvapkách trimetyl-alumínium (10,9 ml, 21,6 mmol, 2M v hexáne). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Po kvapkách sa pridá karboxylát etyl l-(izochinolín-7'-yl)-3-metyl-5-pyrazolu (2,02 g, 7,19 mmol) v 70 ml bezvodého dichlórmetánu a reakčná zmes sa ohreje na teplotu 40 °C a mieša sa počas 15 hodín. Reakčná zmes sa ochladí 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej na teplotu 0 °C, zriedi sa 50 ml vody a alkalizuje sa pevným uhličitanom sodným. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlór-metánom (3 x 30 ml), suší sa nad síranom sodným a odparením sa získa amid (3,50 g, 90 % výťažok) ako hnedá pevná látka s dostatočnou čistotou pre ďalší stupeň. Materiál môže byť čistený rýchlou chromatografiou na silikagéli s 5 % metanolom v chloroforme. MS (ES+): 540,22 (M+H)+ (100 %). Amid sa rozpustí v 60 ml acetóne a pridá sa meta-chlórperbenzoová kyselina (70 %) (1,86 g, 7,55 mmol) a reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote okolia. Budúci deň sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevedie do 100 ml etylacetátu a 100 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a organická fáza sa suší nad síranom sodným a po odparení sa získa N-oxid ako svetločervená pevná látka v kvantitatívnom výťažku a v dostatočnej čistote pre ďalší stupeň. MS (ES-): 556,20 (M+H)' (15 %); 578,21 (M+Na)+(100 %).
N-oxid sa rozpustí v 110 ml bezvodého pyridínu a v troch rovnakých dávkach sa pridá tozylchlorid (1,64 g, 8,63 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri okolitej teplote cez noc. Pyridín sa odstráni pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 45 ml etanolaminu a reakčná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 2 dní. Reakčná zmes sa vleje do rozdrveného ľadu a pevná látka sa izoluje filtráciou a sušením vo vákuu sa získa 2,33 g (65 % výťažok) zmesi 1-aminoizochinolínu (hlavný) a 4-aminoizochinolínu (vedľajší) produktov ako žltohnedá pevná látka. MS (ES+) 555,22 (M+H)+ (100 %), HRMS (FAB+) pre C30H30N6O3S vypočítané: (M+H)' 555,217836; nájdené: 555,21858.
K 20 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá 1-aminoizochinolínová zlúčenina a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku cez noc. Budúci deň sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa alkalizuje vodným uhličitanom sodným ochladeným na 0 °C, extrahuje sa etylacetátom (3 x 40 ml), suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Žltohnedá pevná látka sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 15 % MeOH/CHCl3 a získa sa 1,60 g (76 % výťažok) zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložltohnedá pevná látka. MS (ES+) 499,14 (M+H)+ (100 %), HRMS (FAB+) pre C26H22N6O3S vypočítané: (M+H)+ 499,155236; nájdené: 499,153551.
Produkt sa potom spracuje jedným ekvivalentom metán-sulfónovcj kyseliny v THF. Odparením rozpúšťadla sa získa zlúčenina príkladu 1, MS (ES+) 499,0 (M+H)+ (100 %), teplota topenia 195 °C.
Príklad 2
-(1 '-Aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl[1 ,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol, mezylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 1. MS (ES+) 498,0 (M+H)+ (100 %), teplota topenia 175 °C.
Príklad 3 l-(4'-Aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 1. MS (ES+) 499,0 (M+H)+ (100 %), teplota topenia 204 °C.
Príklad 4 l-(Izochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2’-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 1. MS (ES+) 484,1 (M+H)+ (100 %).
Príklad 5 3-(ľ-Aminoizochinol-7'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l ,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-metylizoxazolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 1. MS (ES+) 502,3 (M+H)+ (100 %).
Príklad 6
-(Izochinol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-metylizoxazolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 1. MS (ES+) 487,3 (M+H)+ (100 %).
Príklad 7 3-(Izochinol-7’-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylammo]-5-metylizoxazolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 1. MS (ES+) 487,3 (M+H)+ (100 %).
Príklad 8 3-(2'-Aminobenzimidazol-5'-yl)-5-[(2'-ammosulfonyl-[1, ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-metylizoxazolín
K roztoku metyl 3,4-diaminobenzoátu (7,50 g) v metanole (2 25 ml) sa pridá N,N'-dikarbobenzyloxymetylizotiomočovina (16,20 g). Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným tokom 4 hodiny. Zdroj tepla sa odstaví a zmes sa nechá ochladiť. Miešanie pokračuje pri teplote miestnosti cez noc. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa éterom (40 ml) a sušením na vzduchu sa získa 2-benzyloxykarbonylamino-5-metoxykarbonylbenzimidazol (9,80 g) ako purpurová pevná látka. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 326 (M+H, 100).
Suspenzia benzimidazolu (1,58 g) v metylénchloride (40 ml) sa ochladí na -78 °C. Injekčnou striekačkou sa pridá D1BAL (1,0 M v CH2C12, 21,87 ml). Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C počas 1,5-hodiny a potom sa pomaly ohreje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí metanolom (2 ml), HCI (5 %, 2 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (60 ml) a vodu (60 ml), premyje sa vodou (2 x 40 ml), soľankou (40 ml); suší sa nad síranom sodným a získa sa 2-benzyloxykarbonylamino-5-hydroxy-metylbenzimidazol (1,2 g). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 298 (M+H, 100).
K roztoku pyridínu (3,83 g) v metylénchloride (30 ml) sa pridá CrO3 (2,42 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 45 minút a nasleduje pridanie roztoku 2-benzyloxykarbonylamino-5-hydroxymetylbenzimidazolu (1,2 g) v metylénchloride (20 ml) a DMF (10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2,5-hodiny. Dve tretiny rozpúšťadla sa odstránia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasýtený), premyje sa KHSO4 (5 % v H2O), vodou a soľankou; suší sa nad síranom sodným a získa sa aldehyd (0,95 g). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 296 (M+H, 100).
K roztoku aldehydu (0,50 g) v etanole sa pridá roztok hydroxylaminhydrochloridu (0,15 g) vo vode (5 ml) a roztok octanu sodného (0,28 g) vo vode (5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa odstráni etanol a bicia zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou, suší sa na vzduchu a získa sa oxím (0,50 g). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 311 (M+H, 100).
K roztoku 2-benzyloxykarbonylamino-5-oximbenzimidazolu (0,31 g) v THF (50 ml) sa pridá metylakrylová kyselina (0,11 g) a k tejto zmesi sa pridá po kvapkách a za miešania pri 0 °C bieliace činidlo (5,25 %, 2,4 ml). Po pridaní biciidla pokračuje miešanie cez noc. Väčšina rozpúštadla sa odstráni a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí a premyje sa vodou a soľankou a suší sa nad síranom sodným. Vzniknutá pevná látka sa rekryštalizuje pri použití metylénchloridu/hexánu (1 : 1) a získa sa izoxazolín (0,25 g) ako čistá zlúčenina. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 395 (M+H, 100).
K roztoku izoxazolínu (100 mg) v DMF (5 ml) sa pridá trietylamín (39 mg), 2'-terc.-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifenyl-4-yl)amín (115 mg) a BOP (168 mg). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa zmes rozdelí medzi etylacetát (25 ml) a vodu (25 ml), premyje sa HCI (5 %, 4 x 10 ml), hydrogenuhličitanom sodným (5 %, 2x10 ml), vodou (2 x 10 ml) a soľankou (10 ml), suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje a získa sa 3-(2-benzyloxykarbonylamino-5-yl)-5-[2'-terc.-butylaminosulfonyl[ 1,1 ’]-bifenyl-4-yl)aminokarbonyl]-5-metyl izoxazolén (120 mg). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 681 (M+H, 100).
3-(2-Benzyloxykarbonylamino-5-yl)-5-[(2'-terc.-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-metyI24
-izoxazolín (100 mg) sa rozpustí v TFA (4 ml). Vzniknutý roztok sa zahrieva pod spätným tokom 3 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti, oddestiluje sa TFA, rozdelí sa medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (5 %), premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje. Preparatívna TLC poskytne zlúčeninu uvedenú v názve (35 mg). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 491 (M+H, 100), teplota topenia 162 °C.
Príklad 9 3-(2'-Aminoindazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-metylizoxazolín
K roztoku 2-fluór-5-metylbenzonitrilu (13,50 g) v CCI4 (500 ml) sa pridá NBS (35,60 g) a benzoylperoxid (2,40 g). Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným tokom 16 hodín. Zdroj tepla sa odstráni a zmes sa nechá ochladiť. Zmes sa filtruje cez silikagél, filtruje sa a koncentruje a získa sa zmes 5 : 1 (25 g) 2-fluór-5-bis-brómmetylbenzonitrilu a 2-fluór-5-bróm-metylbenzonitrilu.
Zmes (25 g) sa rozpustí v kyseline mravčej (85 % vo vode, 200 ml). Vzniknutý roztok sa zahrieva pod spätným tokom 4,5-hodiny. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa väčšina kyseliny mravčej odstráni, pridá sa hydrogenuhličitan sodný a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasýtený), premyje sa vodou a soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje a koncentruje a rýchlou chromatografiou (10 % EtOAc v hexáne) sa získa 3-kyano-4-fluórbenzaldehyd (12 g) ako biele kryštály. 'H NMR (CDClj) δ 10,0 (s, IH), 8,15-8,24 (m, 2H), 7,42 (t, IH) ppm; Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 150 (M+H, 100).
K roztoku 3-kyano-4-fluórbenzaldehvdu (1,49 g) v benzéne sa pridá 1,3-propándiol (0,91 g) a toluénsulfónová kyselina (0,20 g). Zmes sa zahrieva pod spätným tokom 3 hodiny za zachytávania vody. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa hydrogenuhličitanom sodným (15 % vo vode), vodou, soľankou a vodou a suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje a získa sa ketal (1,80 g); 'H NMR (CDClj) δ 7,69-7,80 (m, 2H), 7,20 (t, IH), 5,48 (s, IH), 4,24-4,30 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, IH), 1,45-1,52 (m, IH) ppm; hmotové spektrum z (rel. intenzita) 207 (M+H, 100).
K roztoku ketalu (0,6 g) v n-butanole (10 ml) sa pridá monohydrát hydrazínu (1,45 g). Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným tokom 3 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti, ochladí sa tlmeným roztokom pH 5, rozdelí sa medzi metylén-chlorid a vodu. Organická fáza sa oddelí a premyje sa NH.C1 (nasýtený), 3 x H2O, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje a získa sa ketal (0,45 g). Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 220 (M+H, 100).
K roztoku ketalu (0,42 g) v metylénchloride sa pridá TEA (1,6 ml) a di-tere.-butyldikarbonát (2,4 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu, premyje sa tlmeným roztokom pH 5, vodou a soľankou, suší sa nad síranom sodným a koncentráciou sa získa l-terc.-butoxykarbonyl-3-terc.-butoxyaminoindazol-5-aldehyddioxán (0,55 g). Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 420 (M+H, 100).
K roztoku indazolu (0,55 g) v acetóne (10 ml) sa pridá toluénsulfónová kyselina (100 mg). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Acetón sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa 2 x H2O, soľankou a suší sa nad síranom sodným. Rýchlou chromatografiou sa získa l-terc.-butoxykarbonyl-3-tcrc.-butoxykarbonylamino-5-hydrogenkarbonylindazol (0,3 g). Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 362 (M+H, 100).
K roztoku indazolu (0,30 g) v etanole (6 ml) sa pridá roztok hydroxyaminhydrochloridu (0,07 g) vo vode (1 ml) a ďalší roztok octanu sodného (0,14 g) vo vode (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Etanol sa odstráni a vzniknutá pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a sušením na vzduchu sa získa aldoxím.
K roztoku aldoximu (0,22 g) v THF sa pridá 2-metylakrylová kyselina (0,06 g) a po kvapkách sa pridá pri teplote 0 °C a za intenzívneho miešaní bieliaci prostriedok (1,4 ml). Po pridaní sa reakčná zmes pomaly ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a HCI (5 %), premyje sa 3 x H2O, suší sa nad síranom sodným, filtruje a koncentruje a rýchlou chromatografiou sa získa izoxazolín (0,14 g).
K roztoku izoxazolínu (0,14 g) v DMF (6 ml) sa pridá 2'-terc.-butylaminosulfonyl-[l,l']-bifenyl-4-yIamín (0,14 mg), TEA (0,05 g) a činidlo BOP (0,2 g). Zmes sa mieša pri 50 °C cez noc, rozdelí sa medzi etylacetát a vodu, premyje sa soľankou, 4 x vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje a koncentruje sa a rýchlou chromatografiou sa získa izoxazolín (0,06 g). ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 747 (M+H, 100).
Izoxazolín (0,06 g) sa rozpusti v TFA (5 ml). Vzniknutý roztok sa zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny. Z reakčnej zmesi sa odstráni TFA, zmes sa rozdelí medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (5 %), premyje sa 2 x vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje. Preparatívnou TLC chromatografiou sa získa zlúčenina príkladu 9 (5 mg). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 491 (M+H, 100), teplota topenia 157 až 159 °C.
Príklad 10 3-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1, ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-metylizoxazolín
K roztoku 3-kyano-4-fluórbenzaldehydu (2,50 g) v etanole (40 ml) sa pridá roztok hydroxyamínu (1,46 g) vo vode (10 ml), roztok octanu sodného (2,75 g) vo vode (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Etanol sa odstráni a biela zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a sušením na vzduchu sa získa 3-kyano-4-fluórbenzaldehydoxím (2,05 g). Cl hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 165 (M+H, 100).
K roztoku 3-kyano-4-fluórbenzaldoximu (2,50 g) v THF (100 ml) sa pridá 2-metylakrylová kyselina (1,64 g). Zmes sa ochladí na 0 °C na ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá za intenzívneho miešania NaOCl (5,25 % vo vode) (37 ml). Po pridaní sa reakčná zmes pomaly ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a HCI (5 % vo vode), premyje sa soľankou, 2 x H2O, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje. Vzniknutá pevná látka sa rekryštalizuje a získa sa 3-(4-fluór-3-kyanofenyl-l-yl)-5-metyl-5-hydroxykarbonylizoxazolín (3,30 g) ako čistá zlúčenina. Ή NMR (DMSO-dg) ô 13,6 (br, IH), 8,20 (dd, IH), 8,10 (td, IH), 3,84 (d, IH), 3,41 (d, IH), 1,57 (s, 3H) ppm; ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 247 (M-H, 100).
K roztoku acetónoxímu (2,60 g) v DMF (10 ml) sa pridá injekčnou striekačkou tere.-butoxid draselný (1,0 M v THF, 2,6 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút a pridá sa roztok 3-(4-fluór-3-kyanofén-l-yl)-5-metylhydroxy-karbonylizoxazolínu (0,5 g) v DMF (5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Na ochladenie reakčného roztoku sa pridá HCI (5 % vo vode), zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa 2 x H2O, soľankou, 2 x H2O, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje sa za získania izoxazolínu (0,51 g) ako biele kryštály. Ή NMR (CDClj) δ 9,09 (br, IH), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,27 (d, IH), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,78 (s, 3H) ppm. Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 302 (M+H, 100).
K roztoku izoxazolínu (0,51 g) v etanole (10 ml) sa pridá HCI (20 % vo vode, 3 ml). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 1,5-hodiny. Etanol sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa 2x vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa, koncentruje a získa sa 3-(3-aminobenzizoxazol-5-yl)-5-metyl-5-etoxykarbonylizoxazolín (0,42 g) ako biela pevná látka. 'H NMR (CDC13) ô 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,95 (d, IH), 3,49 (s, 2H), 3,25 (d, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 290 (M+H, 100).
K roztoku izoxazolinónu (0,42 g) v THF (10 ml) sa pridá NaOH (10 % vo vode) (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 1 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti a po kvapkách sa pridá HCI (10 % vo vode) do pH 4 - 5. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa 2 x H2O, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje a získa sa izoxazolínová kyselina (0,32 g) ako čistá zlúčenina. % NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (br, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,58 (s, 2H), 3,82 (d, IH), 3,00 (d, IH), 1,60 (s, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 262 (M+H, 100).
K roztoku izoxazolinovej kyseliny (52 mg) v DMF (2 ml) sa pridá TEA (26 mg), 2'-terc.-butylaminosulfonyl-[l,ľ]-bifenyl-4-ylamín (79 mg) a činidlo BOP (115 mg). Reakčná zmes sa mieša pri 50 °C cez noc. Potom sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa 2 x H2O, soľankou a 2 x H2O, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a rýchlo sa chromatografuje pre eluovaníe amidu (45 mg). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 547 (M+H, 100); teplota topenia 144 CC.
Amid (40 mg) sa rozpustí v TFA (2 ml). Vzniknutý roztok sa zahrieva pri spätnom toku počas 1,5-hodiny, odstráni sa TFA a rýchlou chromatografiou sa získa zlúčenina uvedená v názve (22 mg) ako čistá zlúčenina. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 492 (M+H, 100), teplota topenia 164 °C.
Príklad 11 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
K roztoku 2-fluór-5-nitrobenzonitrilu (2,0 g) v etylacetáte (50 ml) sa pridá dihydrát chloridu cínatého (27,0 g). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 1,5 hodiny a nechá sa ochladiť. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasýtený vo vode). Vodná fáza sa extrahuje štyrikrát etyl-acetátom. Organická fáza sa premyje 4 x H2O, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentráciou sa získa 4-fluór-3-kyanoanílín (1,40 g). Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 137 (M=H, 100).
4-Fluór-3-kyanoanilín (1,4 g) sa pridá pri teplote 0 °C k 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Dusitan sodný (0,71 g) sa rozpustí vo vode (3 ml), ochladí sa na 0 °C a po kvapkách sa pridá k 4-fluór-3-kyanoanilínovému roztoku. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút. Dihydrát chloridu cínatého (6,95 g) sa rozpustí v HCI (kone., 4 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá k roztoku 4-fluór-3-kyanoanilínu. Reakčná zmes sa vloží cez noc do mrazničky. Budúci deň sa zrazenina izoluje filtráciou, premyje sa ľadom chladenou soľankou (30 ml) a potom zmesou petroléter/etyléter 2 : 1 (30 ml). Žltá pevná látka sa suší cez noc vo vákuu a získa sa 4-fluór-3-kyanofenylhydrazín cín chlorid (2,5 g).
K suspenzii 4-fluór-3-kyanofenylhydrazin cín chloridu (0,9 g) v kyseline octovej (15 ml) sa pridá oxím (0,5 g). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Budúci deň sa kyselina octová odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasýtený). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 20 ml). Organická fáza sa premyje vodou, soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje. Rýchlou chromatografiou sa získa etyl-l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-metyl-5-pyrazol karboxylát (0,7 g) ako čistá zlúčenina. Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 274 (M+H, 100).
K roztoku acetónoximu (70 mg) v DMF (6 ml) sa pridá tere.-butoxid draselný (1,0 M v THF, 1,1 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút. K oxímovému roztoku sa pridá roztok etyl 1 -(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-metyl-5-pyrazol karboxylátu (0,2 g) v DMF (3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a chlorid amónny (nasýtený vo vode), premyje sa soľankou, 4 x H2O, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje. Rýchlou chromatografiou sa získa 1-(4-izopropylidénamínoxy-3-kyanofenyl)-3-metyl-5-pyrazol karboxylát (0,18 g). Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 327 (M+H, 100).
K roztoku 1 -(4-izopropylídénamínoxy-3-kyanofenyl)-3-metyl-5-pyrazol karboxylátu (0,18 g) v etanolu (5 ml) sa pridá HCI (20 %, 3 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 2,5-hodiny, etanol sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa 2 x H2O, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentráciou sa získa l-(3-aminobenzizoxazol-5-yl)-3-metyl-5-pyrazol karboxylát (0,14 g). Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 287 (M+H, 100).
K. roztoku etyl l-(3-aminobenzizoxazol-5-yl)-3-metyl-5-pyrazol karboxylátu (0,14 g) v THF (5 ml) sa pridá NaOH (10 % ve vode, 5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 60 “C 2 hodiny, THF sa odparí, po kvapkách sa pridá HCI (10 % vo vode) do pH 4 až 5, zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentráciou sa získa l-(3-aminobenzizoxazol-5-yl)-3-metyl-5-pyrazol karboxylová kyselina (0,11 g). Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 259 (M+H, 100). K roztoku pyrazol karboxylovej kyseliny (55 mg) v DMF (5 ml) sa pridá TEA (33 mg), 2'-terc.-butylamino-sulfonyl-[l,ľ]-bifcnyl-4-ylamin (97 mg) a činidlo BOP (141 mg). Reakčná zmes sa mieša pri 50 °C cez noc. Budúci deň sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa soľankou, 4 x H2O, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa, koncentruje a rýchlou chromatografiou na silikagéli sa získa amid (85 mg). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 567 (M-Na, 100).
Amid sa rozpustí v TFA (3 ml). Vzniknutý roztok sa zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny. TFA sa odparí a rýchlou chromatografiou sa získa zlúčenina uvedená v názve (60 mg) ako biela pevná látka. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 489 (M+H, 100). Teplota topenia 186 °C.
Príklady 12-14
3-( 1 -Aminoizochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-l ,2,3-triazol (príklad 12), 3-(4-aminoizochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[l,l']-bifen-4-yl)amino-karbonyl]-l,2,3-triazol (príklad 13) a 3-(izochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-l ,2,3-triazol
K roztoku 7-aminoizochinolínu (7,0 g) v TFA (35 ml) sa pri 0 °C pridá po častiach počas 30 minút dusitan sodný (4,02 g). Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C až teplote miestnosti počas 1,5-hodiny. Pridá sa voda (3 ml) a potom po častiach pri teplote 0 °C a počas 30 minút azid sodný (3,48 g). Po skončení pridávania sa reakčná zmes pomaly ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Dve tretiny TFA sa odparia a zvyšok sa ochladí na 0 °C. K zvyšku sa pridá po kvapkách hydrogenuhličitan sodný (nasýtený vo vode) do pH 8 až 9. Po extrakcii s metylénchloridotn (4 x 60 ml) sa organické fázy spoja, premyjú sa vodou, soľankou, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a koncentrujú a získa sa 7-azidoizochinolín (7,5 g) ako tmavohnedá pevná látka. Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 171 (M+H, 100).
7-Azidoizochinolín (7,20 g) sa suspenduje v toluéne (80 ml). K 7-azidoizochinolínovej suspenzii sa pridá propargylaldehyd dietylacetal (6,50 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografiou a získa sa zmes (10,25 g) regioizomémeho dietylacetalu triazolaldehydu v pomere 3 : 2 (stanovené NMR). Zmes sa ďalej čistí rekryštalizáciou a získa sa 1,2,3-triazol (6,50 g) ako svetložltá pevná látka. Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 299 (M+H, 100).
Acetal (1,5 g) sa rozpustí v TFA (50 % vo vode, 15 ml). Vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa rozpúštadlo odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasýtený vo vode), premyje sa vodou, soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje sa a získa sa aldehyd (1,0 g) ako biela pevná látka. Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 225 (M+H, 100).
K. roztoku aldehydu (1,0 g) v metanole (25 ml) sa pridá kyanid sodný (0,44 g), oxid manganičitý (6,30 g) a kyselina octová (0,27 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa reakčná zmes filtruje cez celit, vankúšik sa premyje roztokom metanolu v metylénchloride (50 %). Filtrát sa koncentruje a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasýtený vo vode), premyje sa vodou, soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje sa a získa sa karboxylát (0,75 g) ako čistá zlúčenina. Cl hmotové spektrum z (rel. intenzita) 255 (M+H, 100).
K roztoku 2'-terc.-butylaminosulfonyl-[l,1']-bifenyl-4-ylamínu (132 mg) v metylénchloride (8 ml) sa pridá AIMe3 (2,0 M v hexáne, 0,6 ml). Vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti 20 minút. Pridá sa roztok karboxylátu (100 mg) v metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa rozpúštadlo odparí a pridá sa HC1 (10 % vo vode, 5 ml). Zvyšok sa alkalizuje pridaním uhličitanu sodného, rozdelí sa medzi etylacetát a vodu, premyje sa hydrogenuhličitanom sodným (nasýtený vo vode), vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje. Rýchlou chromatografiou sa získa amid (110 mg) ako čistá zlúčenina. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 549 (M+Na, 100).
Amid (20 mg) sa rozpustí v TFA (2 ml). Vzniknutý roztok sa mieša pri teplote 80 °C počas 1 hodiny. TFA sa odparí a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou a získa sa 3-(izochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-l,2,3-triazol (príklad 14) ako čistá zlúčenina. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 471 (M+H, 100), teplota topenia 239 °C.
K suspenzii triazolu (80 mg) v metylénchloride (8 ml) sa pridá MCPBA (50 mg). Reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku 1 hodinu. Zmes sa stane čírym roztokom a ochladí sa na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasýtený vo vode), premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje a získa sa žiadaný izochi nolín-N-oxid (65 mg). K roztoku izochinolín-N-oxidu (65 mg) v pyridíne (5 ml) sa pridá TsCl (60 mg). Vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa rozpúštadlo odstráni do sucha a pridá sa etanolamín (3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu a vodná fáza sa extrahuje etyl-acetátom (3x15 ml). Extrakty sa spoja, koncentrujú a rýchlou chromatografiou sa získa tere.-butylaminosulfonylová zlúčenina (50 mg). Terc.butylaminosulfonylová zlúčenina (50 mg) sa zahrieva pri spätnom toku v TFA (4 ml) počas 1 hodiny a TFA sa odstráni. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasýtený vo vode), premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a preparatívnou TLC sa získa zlúčenina príkladu 12: 3-(l-aminoizochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifcn-4-yl)aminokarbonylJ-1,2,3-triazol (20 mg). ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 486 (M+H, 100), teplota topenia 250 °C a príkladu 13:3-(4-aminoizochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-l,2,3-triazol (6 mg). ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 486 (M+H, 100), teplota topenia 245 °C.
Príklad 15
-(Chinol-2-ylmetyl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 12. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 484 (M+H, 100), teplota topenia 169 °C.
Príklad 16
-(Chinol-2-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 12. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 484 (M+H, 100), teplota topenia 181 °C.
Príklad 17 l-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 12. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 488 (M+H, 100), teplota topenia 203 °C.
Príklad 18 l-(3'-Aminoindazol-5-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 12. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 488 (M+H, 100), teplota topenia 197 °C.
Príklad 19 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yľ)-3-metyl-5-[(2’-aminosulfonyl-(fenyl)pyridyl-2-ylaminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 12. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 490 (M+H, 100), teplota topenia 188 °C.
Príklad 20 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[izochinol-7-yl)-aminokarbonyljpyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 12. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita)
385 (M+H, 100), teplota topenia 210 °C.
Príklad 21 l-(3'-Aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 12. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 513 (M+H, 100), teplota topenia 201 °C.
Príklad 22 l-(ľ-Aminoizochinol-7’-yl)-3-izopropyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 12. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 527 (M+H, 100), teplota topenia 165 °C.
Príklad 23 l-(2',4,-Diaminochinazol-6'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 12. ESI hmotnostné spektrum z (rel, intenzita) 515 (M+H, 100), teplota topenia 215 °C.
Príklad 24 l-(4'-Aminochinazol-6'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfbnyl-[l,r]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky s príkladom 12. ESI hmotnostné spektrum z (rel. intenzita) 500 (M+H, 100), teplota topenia 205 °C.
Príklad 25
Trifluóroctová soľ l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[4-(N-pyrolidinylkarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazolu
Štandardná trimetylalumíniová (Weinrebov protokol) kopulácia 4-karbo.xyamidopyrolidinofenylanilinu s etyl-Nl-pyrazol(izochinol-7-yl)-3-metyl-5-karboxylátom, kyslé spracovanie a čistenie silikagélovou stĺpcovou chromatografiou vedie k žiadanému kopulovanému produktu v 50 % výťažku. 'H NMR (CDClj) δ: 9,20 (s, IH), 8,89 (bs, IH), 8,72 (d, IH), 8,04 (s, IH), 7,84 (d, IH), 7,75 (dd, IH), 7,66 (d, IH), 7,45 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,80 (s, IH), 3,60 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,40 (s, IH), 1,84 (m-4H) ppm; ESI hmotové spektrum m/z (relatívna intenzita) 426 (M+H, 100).
Izochinolínový produkt sa potom premení na žiadaný produkt nasledujúcou oxidáciou (MCPBA) a prešmykom (pTsCl/ pyridin; etanolamín) opísaným skôr. ‘H NMR (DMSO-d6) δ: 8,70 (s, IH), 7,98 (bs, 2H), 7,75 (dd, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,27 (d, IH), 7,09 (s, IH), 3,30 (b, 4H), 2,34 (s, 3 H), 7,78 (b, 4H) ppm; ESI hmotové spektrum m/z (relatívna intenzita) 441 (M+H, 100).
Príklad 26 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Príprava 1 -(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazol-karboxylovej kyseliny
Metóda A:
K suspenzii 4-fluór-3-kyanofenylhydrazín cín chloridu (20 g, 53,6 mmol) v etanole (150 ml) sa pridá 1,1,1 -trifluór-2,4-pentándión (8,18 g, 53,6 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku cez noc. Budúci deň sa odparí etanol a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a HCI (1 N). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (4 x 20 ml). Organická fáza sa premyje vodou, soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje. Rýchlou chromatografiou sa získa l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-metyl pyrazol (8 g, 56 % výtažok) ako čistá zlúčenina: MS (Cl): 270 (M+H)+(100 %).
K roztoku l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-metylpyrazolu (4,0 g, 14,9 mmol) v CC14 (75 ml) sa pridá NBS (5,3 g, 29,7 mmol) a benzylperoxid (0,2 g, 1,49 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku cez noc. Budúci deň sa CC14 odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a hydrogenuhličitan sodný (nasýtený). Organická fáza sa premyje vodou, soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje. Rýchlou chromatografiou sa získa l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-brómetylpyrazol (2,6 g, 50 % výtažok) ako čistá zlúčenina: MS (Cl): 348 (M+H)+ (100 %).
K roztoku l-(4-fluór-3-kyanofeny])-3-trifluórmetyl-5-brómmetylpyrazolu (0,6 g, 1,72 mmol) v DMSO (10 ml) sa pridá oxid med’ný (0,52 g, 3,62 mmol) a voda (3 ml).
Reakčná zmes sa mieša pri 60 °C cez noc. Budúci deň sa reakčná zmes filtruje cez celit. Filtrát sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje trikrát vodou, soľankou, súši sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje a získa sa l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-hydroxymetyl pyrazol (0,45 g, 92 % výťažok), ako čistá zlúčenina: MS (Cl): 286 (M+H)+ (100 %).
K roztoku l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-hydroxy-metylpyrazolu (0,45 g, 1,58 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa pridá pri teplote 0 °C katalytické množstvo chloridu ruténia a nasleduje pridanie roztoku jodistanu (0,71 g, 3,32 mmol) vo vode. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa acetonitril odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentrovaním sa získa l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmety!-5-hydroxykarbonylpyrazoi (0,27 g, 57 % výťažok) ako čistá zlúčenina: MS (ES-): 298 (M-H)’ (40 %).
Metóda B:
K suspenzii 4-fluór-3-kyanofenyIhydrazín cín chloridu (17 g, 50 mmol) v kyseline octovej (200 ml) sa pridá 4,4,4-trifluór-l-(2-furyl)-2,4-butándión (10,3 g, 50 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným tokom cez noc. Budúci deň sa kyselina octová odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa HCI (1 N), vodou a soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje a rýchlou chromatografiou sa získa l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-(2-furyl)pyrazol (7 g, 44 % výťažok) ako čistá zlúčenina: MS (Cl): 322 (M+H)+ (100 %).
K roztoku l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-(2-furyl)pyrazolu (4,0 g, 12,5 mmol) v acetonitrile (30 ml) sa pridá chlorid uhličitý (30 ml), chlorid ruténia (0,4 g) a roztok jodistanu sodného (11,9 g, 56,1 mmol) vo vode (45 ml).
Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa reakčná zmes filtruje cez celit. Filtrát sa koncentruje a rozdelí sa medzi etylacetát a HCI (1 N). Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje a získa sa 1-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-hydroxykarbonylpyrazol (2,4 g, 64 % výťažok) ako čistá zlúčenina. MS (ES-): 298 (M-H)’ (40 %).
Príprava l-(4-ŕluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-[2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
K roztoku l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-hydroxykarbonylpyrazolu (0,2 g, 0,67 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa pridá oxalylchlorid (0,84 g, 6,7 mmol) a jedna kvapka DMF. Vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, Budúci deň sa rozpúštadlo odparí a zvyšok sa opäť rozpustí v metylénchloride a k roztoku sa pridá hydrochlorid (2'-metylsulfonyl-3-fluór[l,l']-bifen-4-yl)amínu (0,2 g, 0,67 mmol) a DMAP (0,25 g, 2,01 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Budúci deň sa metylénchlorid odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a HC1 (1 N), premyje sa HC1 (1 N), hydrogenuhličitanom sodným (nasýtený), soľankou a vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje a získa sa l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-tri-fluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]pyrazol (0,32 g, 87 % výťažok) ako čistá zlúčenina. MS (ESI): 547 (M+H) (100 %).
Príprava 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l J'j-bifen^-yljaminokarbonyljpyrazolu
K roztoku acetónoximu (86 mg, 1,18 mmol) v DMF (6 ml) sa pridá terc.-butoxid sodný (1 M v THF, 1,18 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1/2 hodiny a nasleduje pridanie roztoku l-(4-fluór-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu (0,22 g, 0,39 mmol) v DMF (4 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a HCI (5 %), premyje sa HCI (5 %), štyrikrát vodou, soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje a koncentruje. Rýchlou chromatografiou (30 % etyl-acetát/hexán) sa získa 1 -(4-izopropylidénamínoxy-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol (0,19 g, 81 % výťažok) ako čistá zlúčenina: MS (ESI): 600 (M+H) (100 %).
l-(4-Izopropylidénamínoxy-3-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol (0,19 g, 0,32 mmol) sa rozpustí v etanole (4 ml) a k roztoku sa pridá HCI (20 %, 4 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 80 °C počas troch hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Biela zrazenina sa filtruje a rekryštalizuje sa v metanole a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,14 g, 80 % výťažok): MS (ESI): 501 (M+H) (100%).
Príklad 27
-(1 ’-Aminoftalazín-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-y l)karbonylamino]pyrazol
Príprava 3 -nitro-4-styrylbenzénamidu
Zmes 2-kyano-4-nitrotoIuénu (10 g, 6,17 mmol), benzaldehydu (6,51 g, 6,17 mmol) a uhličitanu draselného (20 g) v MeOH (200 ml) sa zahrieva pod spätným tokom počas 10 minút. Zmes sa ochladí počas 30 minút na teplotu miestnosti, pričom sa produkt kompletne vyzráža. Produkt sa izoluje filtráciou a premyje sa postupne IN HCI, vodou a potom MeOH a suší sa na vzduchu. Tak sa získa 13,0 g benzamidu (teplota topenia 269,8 °C) ako je zrejmé z neprítomnosti adsorpcie nitrilu v IČ a výskytu píkov pri 3357,1, 3193,6 (-NH2) a 1648,7 cm’1 (H2NC(=O)-); LRMS (M-NO)+ m/z = 238.
Príprava 3-amino-6-styrylbenzamidu
Pripravená nitrozlúčenina (13 g, 48,41 mmol) a SnCl2.H2O (54,7 g, 240 mmol) sa spoji s EtOH a zahrieva sa pri spätnom toku počas 1,5-hodiny. EtOH sa odstráni destiláciou vo vákuu a potom sa pridá 30 % NaOH. Extrakciu tejto suspenzie s EtOAc nasleduje premytie organického extraktu soľankou, sušenie (MgSO4) a odparením sa získa anilí nový produkt (13,39 g); LRMS (m+H)+ m/z = = 239.
Príprava 3-hydrazino-6-styrylbenzamidu
Uvedený anilín (13 g, 54,6 mmol) sa rozpustí v kone. HCI (90 ml) a ochladí sa na 0 °C. Potom sa pridá po kvapkách počas 10 minút roztok NaNO2 (3,94 g) vo vode (45 ml) a diazotačná zmes sa mieša pri 0 až 5 °C počas 1 hodiny. Po tomto čase sa pridá k chladnej zmesi počas 30 minút SnCl2. H2O (39 g) vo vode (170 ml) a zmes sa nechá počas 3 hodín dosiahnuť teplotu okolia. Pevný produkt sa izoluje filtráciou, potom sa filtračný koláč premyje niekoľkokrát vodou a po sušení na vzduchu sa ziska hydrazin kontaminovaný so Sn (II) soľami (10,9 g).
Príprava etyl 3-metyl-l-(3-amido-4-styrylfenyl)-l H-pyrazol-5-karboxylátu
Pripravený fenylhydrazín (3,2 g) a etyl 2-N-(metoxy)imino-4-oxopentanoátu (2,46 g, 13,18 mmol) v AcCN (30 ml) a AcOH (5 ml) sa zahrieva pod spätným tokom 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi sa EtOAc a potom sa premyje opakovane nasýteným roztokom NaHCOj, až keď sú premývacie kvapaliny zásadité. Zmes sa ochladí a tmavý olej sa nechá stáť, kým nie je kryštalizácia kompletná. Stuhnutá hmota sa trituruje zmesou AcCN a vody v pomere 8:2a potom sa filtruje a suší sa na vzduchu. Tak sa získa 1,38 g pyrazolu; teplota topenia 162,6 °C; LRMS (M+H)+ m/z = 37ó'
Príprava etyl 3-metyl-l-(3-kyano-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylátu
Etyl 3-metyl- l-(3-amido-4-styrylfenyI)-lH-pyrazol-5-karboxylát (8,36 g, 22,3 mmol) v pyridíne (50 ml) sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa počas 10 minút pridá metánsulfonyl-chlorid (7,67 g, 66,9 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa suspenduje v 1 N HCI (200 ml) a MeOH (60 ml). Zmes sa intenzívne mieša 15 minút, potom sa filtruje, premyje sa vodou a suší sa na vzduchu. Tak sa získa 6,23 g nitrilu; teplota topenia 128,3 °C.
Príprava 3-metyl-l-(3-kyano-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylovej kyseliny
Etylester (7,17 g, 20 mmol) v MeOH (100 ml) s 50 % roztokom NaOH (10 ml) sa mieša 2 hodiny pri okolitej teplote. Po tomto čase TLC (2 : 1 EtOAc : hexán) indikuje, že sa všetok východiskový ester spotreboval. Pridá sa voda (100 ml) a roztok sa okyslí (pH = 1) pridaním kone. HCI. Vyzrážaný produkt sa odstráni filtráciou a premyje sa vodou a suší sa na vzduchu. Tak sa získa 3-metyl-l-(3-kyano-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (5,9 g); teplota topenia 225,9 °C.
K 3-metyl-1 -(3-kyano-4-styrylfenyl)-1 H-pyrazol-5-karboxylovej kyseline (5,6 g, 17 mmol) v CHC13 (60 ml) a oxalylchloridu sa pridá niekoľko kvapiek DMF. Reakčná zmes sa intenzívne prebubláva počas 20 minút a len čo reakcia poklesne, rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou vo vákuu a niekoľko hodín sa odsáva až sa odstránia zvyšky HCI. Úplná konverzia na chlorid kyseliny sa stanoví TLC (2 : 1 EtOAc: hexán) premenou malej vzorky na etylester spracovaním s EtOH a porovnaním s pripravenou vzorkou.
K chloridu kyseliny (17 mmol) v CHClj (100 ml) a pyridínu (170 mmol) sa pridá 4-(2'-N-terc.-butylsulfamido)fenyljanilín (5,2 g, 17,1 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu a potom sa zriedi zmesou EtOAc:
: n-BuCl 1 : 1 (300 ml) a premyje sa, až sú premývacie vody kyslé. Organický roztok sa suší a odparí sa a získa sa
8,12 g 3-metyl-l-(3-kyano-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-(N(4-(2'-terc.-butylsulfonylamido)fenyl)fenyl)karboxamidu; teplota topenia 130,3 °C; LRMS (M+Na)+ m/z = 638,2,
Príprava 3-metyl-l-(3-kyano-4-formylfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2'-terc.-butylsuIfonylamido)fenyl)fenyl)karboxamidu
MeOH (200 ml) roztok 3-metyl-l-(3-kyano-4-styrylfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2'-terc.-butylsulfonylamido)fenyl)fenyl)-karboxamidu sa ochladí na -78 °C a nasýti sa prúdom ozónu. Roztok sa potom prebubláva 10 minút N2 a pridá sa dimetyl-sulfid (3 ml). Teplota zmesi sa upraví na teplotu miestnosti a odparí sa do sucha. Zvyšok sa rozpustí v EtOAc, premyje sa vodou (4x), suší sa (MgSO4) a odparí sa. Tak sa získa 3,97 g aldehydu; LRMS (M+Na)+ m/z = = 564,0.
Príprava 27
Pripravený karboxyamid (0,42 g, 0,78 mmol) sa zahrieva pod DeanStarkovým zachytávačom s hydrazínhydrátom (0,15 g, 3 mmol) a AcOH (0,28 g, 4,68 mmol) v benzéne (25 ml) počas 16 hodín. Benzénový roztok sa ochladí na teplotu okolia, premyje sa vodou (3 x), suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na krátkej kolóne silikagélu a eluuje sa zmesou EtOAc : hexán : MeOH v pomere 1:1: 0,078. Žiadaný ftalazínový produkt (0,1 g) sa získa v zmesi s 3-metyl-l-(3-amido-4-(formylhydrazon)fenyl)-1 H-pyrazol-5-(N-(4-(2'-terc.-butylsulfamido)fenyl)fenyl)karboxamidom.
Táto zmes sa zahrieva pri spätnom toku s trifluóroctovou kyselinou (10 ml) počas 1 hodiny a potom sa odparí. Zmes sa oddelí HPLC v reverznej fáze na Cl 8 kolóne eluovaním s gradientom 20 % AcCN : voda s 0,05 % TFA až 100 % AcCN s 0,05 % TFA počas 30 minút. V 9,83 minúte eluuje 3-metyl-l-(3-amido-4-(formylhydrazon)fenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2'-sulfonyl-amido)fenyl)fenyl)karboxyamid (14 mg); HRMS (M+H)+ nájdené: 518,1634, vypočítané: 518,1610. V 10,76 minúte eluuje cieľová zlúčenina príkladu 27 (2,8 mg); HRMS (M+H)+ nájdené: 500,1511, vypočítané: 500,1505.
Príklad 28
3-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[[5-[(2'-aminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(metylsulfonylaminometyl)izoxazolínu
Príprava 3-(3-kyano-4-fluórfeny])-5-(azidometyl)-5-(karbometoxyjizoxazolínu
3-Kyano-4-fluórbenzaldehyd (5,00 g) a hydroxyamínhydrochlorid (2,90 g, 1,25 ekv.) sa rozpustí v etanole (100 ml) a pyridíne (100 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 45 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni a hnedý olej sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentráciou sa získa 3-kyano-4-fluórbenzaldehydoxím (5,03 g). Cl hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 165 (M+H, 100).
Azid sodný (10,7 g) sa pridá k roztoku metyl (2-brómmety1)akrylátu (20,0 g) v DMSO (200 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 2 hodín. Reakčná zmes sa vleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentráciou sa získa metyl (2-azidometyl)akrylát (14,1 g).
K roztoku 3-kyano-4-fluórbenzaldoximu (4,30 g) v CH2C12 (150 ml) sa pridá metyl (2-azidometyl)akrylát (4,33 g). Zmes sa ochladí na 0 °C v ľadovom kúpeli a po kvap kách sa pridá za intenzívneho miešania NaOCl (66 ml 0,67 M vodného roztoku). Po skončení pridávania sa reakčná zmes pomaly zahrieva na teplotu miestnosti (2 hodiny). Zmes sa premyje vodou a soľankou, suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa. Vzniknutá pevná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli s CH2C12 a získa sa 3-(3-kyano-4-fluórfcnyl)-5-(azidometyl)-5-(karbometoxy)izoxazolín (2,45 g) ako čistá zlúčenina.1 H NMR (CDC13) δ 7,97 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,3 í (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87-3,46 (m, 4H) ppm; NH3-CI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 321 [(M+NH4)+, 100].
Príprava hydrochloridu 3-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(aminomctyl)-5-(karbometoxy)ízoxazolínu
K roztoku 3-[3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(azidometyl)-5-(karbometoxy)izoxazolínu (2,14 g) v THF (50 ml) sa pridá trietylfosfit (1,45 ml). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku pod N2 počas 5 hodín. THF sa odstráni a zvyšok sa rozpusti v EtOAc a premyje sa vodou a soľankou. Zvyšok sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa na žltý olej. Tento olej sa potom rozpustí v 4 N HCI v dioxáne (30 ml) a zahrieva sa pri spätnom toku počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa éter. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, suší a získa sa 1,15 g hydrochloridovej soli. *H NMR (DMSO) δ 8,36 (bs, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 4,02-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,37 (m, 2H) ppm; ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 279,9 (M+H, 100).
Príprava 3-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(metylsulfonylaminometyl)-5-(karbometoxy)izoxazolinu
K roztoku hydrochloridu 3-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(aminometyl)-5-(karbometoxy)izoxazolínu (1,15 g) v CH2C12 sa pridá trietylamín (1,27 ml) a metánsulfonylchlorid (0,31 ml). Zmes sa mieša pod N2 pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa zriedi s CH2C12 a premyje sa vodou, 1 N vodnou HCI a nasýteným vodným NaHCO3. Potom nasleduje sušenie nad MgSO4 a koncentráciou sa získa žltá pevná látka (1,13 g). Ή NMR (CDCi3) δ 7,92 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76-3,60 (m, 4H), 3,03 (s, 3H) ppm; ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita)
377,9 (M+H, 100).
Príprava 3-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(metylsulfonylaminometyl)-5-(hydroxykarbonyl)izoxazolinu
K roztoku 3-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(metylsulfonylaminometyl)-5-(karbometoxy)izoxazolínu (1,13 g) v THF (50 ml) sa pridá LiOH (3,50 ml 1 N vodného roztoku). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 0,5-hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni, vzniknutý materiál sa zriedi vodou a okyslí sa koncentrovanou HCI. Zmes sa potom extrahuje EtOAc a organický roztok sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa na svetložltú penu (0,98 g). ’H NMR (DMSO-d6) δ 8,17 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 3,983,79 (m, 2H), 3,69 (bs, 2H), 3,01 (s, 3H) ppm; ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 339,8 (M-H, 100).
Príprava 3-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-[[5-[(2'terc.-butylaminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(metylsulfonylaminometyl)izoxazolinu
K roztoku 3-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(metylsulfonylaminometyl)-5-(hydroxykarbonyl)izoxazolínu (0,33 g) v CH3CN (15 ml) sa pridá oxalylchlorid (0,22 ml) a potom niekoľko kvapiek DMF. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku pod N2 počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni, pridá sa toluén a potom sa odstráni do sucha. Vzniknutá pevná látka sa suší vo vákuu. Potom sa rozpustí v CH2C12 (20 ml) a pridá sa [2-terc.-butylaminosulfonyl)fenyl]-2-aminopyridín (0,30 g) a potom DMAP (0,30 g). Vzniknutá zmes sa mieša pod N2 pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa zriedi CH2C12 a premyje sa vodou a soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentruje sa. Vzniknutá pevná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli zmesou EtOAc/CH2Cl2 I : 1 a získa sa 0,11 g žiadaného produktu. ’H NMR (CDC13) 6 9,43 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,98-7,83 (m, 3H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 2H),
5,81 (t, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,07 (s, 9H) ppm; ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 629,0 (M+H, 100).
Príprava 3-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[[5-[(2'-aminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(metylsulfonylaminometyl)izoxazolínu
K roztoku acetónoxímu (28,0 mg) v DMF (2 ml) sa pridá injekčnou striekačkou terc.-butoxid draselný (1,0 M v THF, 0,44 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút a pridá sa roztok 3-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-[[5-[(2'-terc.-butylaminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(metylsulfonyl-aminometyl)izoxazolínu (0,16 g) v DMF 2 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Na ochladenie reakcie sa pridá vodný NH4C1. Zmes sa vleje do vody a extrahuje sa EtOAc. Organický roztok sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentruje sa na olej.
Tento olej sa rozpustí v etanole (8 ml) a metanole (2 ml). Pridá sa vodná HCI (18 %, 2 ml). Zmes sa zahrieva na 80 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v CH3CN a čistí sa HPLC (C18 reverzná fáza, eluované s 0,05 % TFA v H2O/CH3CN) a získa sa 50 mg bielej pevnej látky ako TFA soľ. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 641,9 (M+H, 100).
Uvedená pevná látka sa zahrieva pri spätnom toku s 5 ml TFA pod N2 počas 1/2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v CH3CN a čistí sa HPLC (C8 reverzná fáza, eluované s 0,05 % TFA v H2O/CH3CN a získa sa 31 mg bielej pevnej látky ako TFA soľ. ’H NMR (DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,34 (d, 1H),
8,25 (s, 1H), 8,12-8,02 (m, 2H), 7,95-7,84 (m, 2H), 7,70-7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 3,98-3,50 (m, 4H), 2,98 (s, 3 H) ppm. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 585,8 (M+H, 100).
Príklad 29 l-(3'-Aminobenzizoxazoi-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2-fluór-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol
Príprava 2-fluór-4-morfolinanilínu
Roztok 2,4-difluómítrobenzénu (10,0 ml) a morfolínu (17,4 ml) v THF (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa. Vzniknutá pevná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli s 20 - 50 % EtOAc v hexáne a získa sa 18,1 g 4-fluór-2-morfolinonitrobenzénu a 1,81 g 2-fluór-4-morfolinonitrobenzénu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 227,1 (m+H, 100).
2-FIuór-4-morfolinonitrobenzén (1,80 g) sa rozpustí v metanole (100 ml) a pridá sa 10 % Pd/C (94 mg). Zmes sa umiestni do hydrogenátoru (3,164 kg/'cm2) počas 2 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez celit a premyje sa metanolom. Filtrát sa koncentruje a získa sa 1,51 g pevnej látky. ’H NMR (CDClj) δ 6,76-6,54 (m, 3H), 3,84 (t, 4H), 3,45 (bs, 2H), 3,02 (t, 4H) ppm. ESI hmotové spektrum (rel. intenzita) 197,1 (M+H, 100).
Príprava 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny a 2-fluÓT-4-morfolínamlínu ako TFA soľ rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 26. ’H NMR (DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,77-7,48 (m, 4H), 6,81-6,75 (m, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,15 (t, 4H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 491,2 (M+H, 100).
Príklad 30 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-(2'-izopropylimidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA sol. ’H NMR (DMSO-dg) δ 10,03 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,79-7,56 (m, 7H), 3,28 (m, 1H), 1,39 (d, 6H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 496,3 (M+H, 100).
Príklad 31 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-(2'-etylimidazol-1 '-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. ’H NMR (DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,79-7,56 (m, 7H), 3,00 (q, 2H), 1,29 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 482,2 (M+H, 100).
Príklad 32 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluormetyl-5-[[4-[(2'-dimetylaminometyljimidazol-1 '-yl)fenyl]aminokarbonyljpyrazol
Príprava 4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-ľ-yl)anilínu
K roztoku 4-fluómitrobenzénu (7,87 g) a 2-imidazolkarboxaldehydu (5,90 g) v DMF (60 ml) sa pridá K2CO3 (9,26 g). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C pod N2 16 hodín. Zmes sa vleje do vody a zrazenina sa filtruje a získa sa 6,70 g žltej pevnej látky. Filtrát sa extrahuje s EtOAc a organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentráciou sa získa žltá pevná látka (5,40 g). Obidve dávky sa identifikujú ako 4-[(2'-karboxaldehyd)imidazol-ľ-yl]nitrobenzén. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 218 (M+H, 100).
Zmes 4-[(2'-karboxaldehyd)imidazol-ľ-yl]nitrobenzénu (3,00 g) a dimetylaminu (32 ml 40 % vodného roztoku) v metanole (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod Ng i hodiny. Po častiach sa pridá NaBH, (1,56 g). Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva na 56 °C počas 2 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá soľanka a zmes sa potom extrahuje CH2CI2. Organický roztok sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentráciou sa získa 1,96 g 4-[(2'-dimetylaminometyl)-imidazol-1 '-yljnitrobenzénu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 247,2 (M+H, 100).
4-[(2'-Dimetylaminometyl)imidazol-l'-yl]nitrobenzén (1,96 g) sa rozpustí v metanole (100 ml) a pridá sa 10 % Pd/C (0,20 g). Zmes sa vloží do hydrogenátoru (2,109 kg.-'cm2) na 12 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez celit a premyje sa metanolom. Filtrát sa koncentruje. Koncentrát sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 20 % metanolom v CH2CL a získa sa 1,30 g 4-[(2'-dimetyIaminometyl)imidazol-l'-yl]-anilínu. ’H NMR (CDCI3) δ
7,25 (dd, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,82 (bs, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,24 (s, 6H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 217,2 (M+H, 100).
Príprava 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny a 4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-l'-yl]anilínu ako TFA soľ rovnakým postupom, ako je opísané v príklade 26. 'H NMR (acetón-d6) δ 10,39 (s, IH), 8,07 (d, IH), 7,93 (d, 2H), 7,76 (m, IH), 7,56 (m, 5H), 7,36 (d, IH), 4,59 (s, 2H), 3,00 (s. 6H), ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 511,2 (M+H, 100).
Príklad 33 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'-metoxymetyl)imidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Príprava 4-(2'-metoxymetyl)imidazol-ľ-yl]anilinu
4-[(2'-Karboxaldehyd)imidazol-1 ’-yljnitrobenzén (3,00 g) sa rozpustí v metanole (50 ml). Po častiach sa pridá NaBH4 (1,56 g). Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 12 hodín. Metanol sa odstráni a pridá sa voda. Zrazenina sa odfiltruje a po vysušení sa získa 1,90 g 4-[(2'-hydroxymetyl)imidazol-1'-yljnitrobenzénu. ’H NMR (DMSO-d6) δ 8,39 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,58 (s, IH), 7,06 (s, IH), 5,60 (t, IH), 4,48 (d, 2H). AP hmotové spektrum z (rel. intenzita) 220,1 (M+H, 100).
4-[(2'-Hydroxymetyl)imidazol-l ’-yljnitrobenzén (1,70 g) sa rozpustí v CH2C12. Pridá sa trietylamín (1,62 ml) a potom metánsulfonylchlorid (0,76 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 2,5-hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v metanole (100 ml) a pridá sa NaOMe (10 ml 20 % roztoku v metanole). Reakčná zmes sa mieša pod N2 pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a CH2C12. Organický roztok sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentráciou sa získa 1,60 g 4-[(2'-metoxymetyl)imidazol-l'-yljnitrobenzénu. ’H NMR (CDC13) ô 8,39 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,42 (s, 3H). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 234,1 (M+H, 100).
4-[(2'-Mctoxymetyl)imidazol-l ’-yljnitrobenzén (1,78 g) sa rozpusti v metanole (100 ml) a pridá sa 10 % Pd/C (0,20 g). Zmes sa vloží do hydrogenátoru (2,812 kg/cm2) na 20 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez celit a premyje sa metanolom. Filtrát sa koncentruje. Potom sa čistí chromatografiou na silikagéli s 5 % metanolom v CH2C12 a získa sa 0,67 g 4-[(2'-metoxymetyl)imidazol-l'-yl]anilínu. ’H NMR (CDC13) δ 7,18 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,96 (bs, 2H), 3,35 (s, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 204,2 (M-Hí, 100).
Príprava l-(3'-aminobenzizoxazoI-5'-yl)-3-trifluórmetyL5-[[4-[(2'-metoxymetyl)imidazol-l '-yl)fenyl]aminokarbonyl]-pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny a 4-[(2'-metoxymetyl)imidazol-l'-ylJanilínu ako TFA soľ rovnakými postupmi ako sú opísané v príklade 26. ’H NMR (acetón-d6) δ 10,39 (s, IH), 8,08 (d, IH), 7,97 (d, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 498,2 (M+H, 100).
Príklad 34 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-1 '-yl)]-2-fluórfenyl]amino karbonyljpyrazol
Príprava 4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-l '-yl]-2-fluóranilínu
2-Imidazolkarboxaldehyd (1,00 g) a dimetylamín (10 ml 40 % vodného roztoku) v metanole (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1/2 hodiny. Po častiach sa pridá NaBH4 (1,18 g). Po skončení sa reakčná zmes zahrieva na 56 °C počas 2 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá soľanka a potom sa extrahuje CH2C12 Organický roztok sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentráciou sa získa 2-dimetylaminometyljimidazol ako žltý olej. ’H NMR (CDC13) δ 6,97 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,28 (s, 6H) ppm.
Uvedený olej sa rozpustí v DMF (10 ml) a pridá sa KO-terc.Bu (10,5 ml 1 M roztoku v THF). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 1/2 hodiny. Potom sa táto zmes pridá po kvapkách k roztoku 2,4-difluómitrobenzénu (1,14 ml) v DMF (10 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 2 hodín. Zmes sa vleje do vody a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentráciou sa získa žltý olej. Získaný materiál sa čistí chromatografiou na silikagéli s EtOAc a získa sa 1,11 g 1 : 5 zmesi 2-fluór-4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-ľ-yl]nitrobenzénu a 4-fluór-2-[(2'-dimetylaminometylj-imidazol-1 '-yljnitrobenzénu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 265,2 (M+H, 100).
Uvedená zmes sa rozpustí v metanole (100 ml) a pridá sa 10 % Pd/C (0,15 g). Zmes sa vloží do hydrogenátoru (2,812 kg/cm2) na 8 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez celit a premyje sa metanolom. Filtrát sa koncentruje. Dva regioizoméry sa oddelia HPLC (Cl 8 reverzná fáza, eluované s 0,05 % TFA v H2O/CH3CN) a získa sa 80 mg 4-[(2’dÍTnetyl-aminometyl)imidazol-ľ-yl]-2-fluóranilinu a 0,48 g 2-[(2’-dimetylaminometyl)imidazol-1 ’-ylJ-2-fluóranilínu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 235,2 (M+H, 100).
Príprava 1 -(3’-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmctyl-5-[[4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-1 '-yljjfenyljaminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny a 4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-ľ-ylJ-2-íluóranilínu ako TFA soľ rovnakým postupom, ako je opísané v príklade 26. ’H NMR (acetón-d6) δ 9,95 (s, IH), 8,20-8,09 (m, 2H), 7,78 (m, IH), 7,59 (m, 4H), 7,44 (d, IH), 7,36 (d, IH), 4,68 (s, 2H), 3,05 (s, 6H), ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 529,2 (M+H, 100).
Príklad 35 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[2-metoxy-4-(2'-metylimidazol-l'-yl)fenylJaminokarbonyljpyrazol
Príprava 2-metoxy-4-(2'-metylimidazol-l'-yl)anilínu
Roztok 5-fluór-2-nitrofenolu (2,03 g) a 2-metylimidazolu (2,14 g) v CH3CN (50 ml) sa mieša pri spätnom toku pod N, počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli 0-10 % MeOH v CH2C12 a získa sa 2,21 g 5-(2'-metylimidazol-l-yl)-2-nítrofenolu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 220,1 (M+H, 100).
5-(2'-Metylimidazol-l-yl)-2-nitrofenol (1,16 g) sa rozpustí v DMF (30 ml). K tomuto roztoku sa pridá K2CO, (0,92 g) a jódmetán (0,33 ml) a reakčná zmes sa vleje do
100 ml vody a extrahuje sa s EtOAc (4 x 50 ml), suší nad
MgSO4 a koncentráciou sa získa 0,25 g 2-metoxy-4-(2'32
-metyl imidazol-ľ-yl)nitrobcnzénu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 234,2 (M+H, 100).
2-Metoxy-4-(2'-metylimidazol-1 '-yl)nitrobenzén (0,25 g) sa rozpustí v metanole (20 ml) a pridá sa 10 % Pd/C (29,3 mg). Zmes sa vloží do hydrogenátoru (2,812 kg/cm2) na 4 hodiny. Reakčná zmes sa filtruje a premyje metanolom. Filtrát sa koncentruje a získa sa 0,27 g zlúčeniny uvedenej v názve. 'H NMR (CDClj) δ 2,32 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,95 (bs, 2H, NHg), 6,68 (t, 1H, J=l,8 Hz, aromatický H), 6,72 (m, 2H, aromatický H), 6,95 (d, 1H, J=l,4 Hz, imidazol H), 6,99 (d, 1 H, =1,1 Hz, tmidazol H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 204,2 (M+H, 100).
Príprava 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[2'-metoxy-4-(2,-metylimidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny a 2-metoxy-4-(2’-metylimidazol-ľ-yl)anilínu ako TFA soľ postupom opísaným v príklade 26. ’H NMR (DMSO) δ 2,53 (s, 3H, CHj), 3,82 (s, 3H, OCH3), 7,17 (dd, 1H, J=10,0 Hz, J=1,5 Hz, aromatický H), 7,35 (d, 1H, J=1,4, aromatický H), 7,78 (d, 1H, J=8,8, aromatický H), 7,60 (s, 1H, pyrazol H), 7,65 (d, 1H, J=1,5, aromatický H, 7,76 (d, 1H, J=l,8, imidazol H), 7,87 (d, 1H, J=l,8, imidazol H), 7,90 (bs, 1H, NH), 8,11 (d, 1H, J=1,4, aromatický H), 10,15 (bs, 1 H, CF3CO2H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 498,3 (M+H, 100).
Príklad 36 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-(2'-izopropylimidazol-1 '-yl)-2-fluórfenyl]aminokarbonyl] pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. 'H NMR (acetón-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,82-7,56 (m, 7H), 3,33 (m, 1 H), 1,40 (d, 6H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 514,2 (M+H, 100).
Príklad 37
I-(3'-Aminobcnzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-í2'-etylimidazol-1 ’-yl)-2-fluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. ’H NMR (acetón-d,,) δ 9,99 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80-7,57 (m, 1H), 3,04 (q, 2H), 1,30 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 500,2 (M+H, 100).
Príklad 38 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-etylimidazol-1 '-yl)-2-fluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. ’H NMR (acetón-d,.) δ 9,63 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72-7,48 (m, 6H), 7,03 (s, 1H), 3,04 (q, 2H), 2,73 (q, 2H), 1,31 (tt, 6H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 460,2 (M+H, 100).
Príklad 39 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2’-metoxymctyl imidazol-1 '-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA sol. ’H NMR (DMSO) δ 10,82 (s, 1H), 8,02-7,75 (m, 5H), 7,62-7,48 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,30 (s, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 458,3 (M+H, 100).
Príklad 40 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-dietyliaminometyl)imidazol-1 '-yljfenyljaminokarbonyljpyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. ’H NMR (CD3OD) δ 7,89 (d, 1H),
7,82 (d, 2H), 7,58 (dd, 2H), 7,50-7,48 (m, 3H), 7,28 (d, 5H), 6,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,78 (q, 2H), 1,37 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 471,3 (M+H, 100).
Príklad 41 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-metyl)-benzimidazol-l-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. 'H NMR (acetón-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,57-7,30 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 2,76 (q, 2H), 1,31 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 478,2 (M+H, 100).
Príklad 42 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-etylimidazol-1 '-yl]fenyl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. ’H NMR (acetón-d6) δ 10,10 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,64 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,02 (q, 2H), 1,30 (tt, 6H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 442,2 (M+H).
Príklad 43 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-etylimidazol-ľ-yl )-2,5 -difluórfenyl] aminokarbonyljpyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. ’H NMR (acetón-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,85-7,63 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,40 (bs, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,26 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 464,2 (M+H).
Príklad 44 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2-fluór-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. ’H NMR (acetón-d6) δ 9,08 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,07 (bs, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,14 (t, 4H), 2,70 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 451,2 (M+H, 100).
Príklad 45 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-izopropylimidazol-1 '-ylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. ’H NMR (acetón-d6) δ 10,15 (s, 1H), 7,98 (m, 3 H), 7,70-7,59 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,74 (q, 2H), 1,39 (d, 6H), 1,30 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 456,3 (M+H, 100).
Príklad 46 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-metylimidazol-1 '-yl)-2-fluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. ’H NMR (acetón-d6) ô 9,67 (s,
1H), 8,25 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,71-7,48 (m, 6H), 7,04 (s,
1H), 2,72 (q, 2H), 2,69 s, 3H), 1,31 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 446,2 (m+H, 100).
Príklad 47 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-amino-sulfonyl-3-amino-[l,l]'-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako TFA soľ. ’H NMR (DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,49 (t, 1H),
7,26 (tt, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 2,71 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 540,2 (M+Na, 100).
Príklad 48 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-nitro-[ 1,1 ]'-bifcn-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ FFA. ’H NMR (DMSO-d6) ô 10,91 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (bs, 2H), 2,71 (q, 2H), 1,25 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 548,2 (M+H, 100).
Príklad 49 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2’-metylimidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ TFA. ’H NMR (acetón-d6) δ 10,13 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 3H), 7,68-7,61 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 2,74 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,29 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 428,2 (M+H, 100).
Príklad 50 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[2-dimetyl-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ TFA. ’H NMR (acctón-d6) δ 9,31(bs,
1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,51(m,
2H), 7,36 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,70 (bs, 2H), 3,53(bs,
4H), 2,73 (q, 2H), 2,62 (s, 6H), 1,92 (bs, 4H), 1,30 (t,3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 488,0 (M+H, 100).
Príklad 51 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[2-pyrolidino-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyljaminokarbonyljpyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ TFA. ’H NMR (DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,93 (s, 1H),
6,83 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,19 (bs, 4H), 2,64 (q, 2H), 1,78 (m, 8H), 1,24 (t, 3 H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 513,9 (M+H, 100).
Príklad 52 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ TFA. ’H NMR (CDC13) δ 8,35 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,64 (bs, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,76 (q, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,28 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 463,0 (M+H, 100).
Príklad 53 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yI)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1, ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ TFA. ’H NMR (DMSO-d6) ô 10,32 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,63-7,44 (m, 5H), 7,40-7,23 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,67 (q, 2H), 1,25 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 542,9 (M+Na, 100).
Príklad 54 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[-[(2'-metyl-sulfonyl)fenyl]pyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ TFA. ’H NMR (DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8.13 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 1,29 (t, 311) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita)
525,9 (M+Na, 100).
Príklad 55 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[-[(2'-metylsulfonyl)-3-fluór-[l ,ľ]-bifen-4-yl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ TFA. ’H NMR (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78-7,61 (m, 3H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 541,9 (M+Na, 100).
Príklad 56 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[-[(2'-aminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako mezylátová soľ. ’H NMR (CD3OD) δ 8,51 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 2,83 (q, 2H), 1,39 (t, 3H) ppm. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 502,0 (M-H, 100).
Príklad 57 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[[(2'-metylsulfonyl)-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol
Príprava etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-tetrazolkarboxylátu
K suspenzii 2-fluór-5-nitrobenzonitrilu (5,20 g) v etanole (150 ml) sa pridá 5 % Pd/C (1,00 g). Reakčná zmes sa vloží do hydrogenátoru (3,515 kg/cm2) na 10 minút. Reakčná zmes sa filtruje cez celit a filtrát sa odparí a získa sa 4,25 g 5-amino-2-fluórbenzonitrilu. ’H NMR (CDC13) 6 3,75 (bs, 2H, NH2), 6,83 (m, 2H, aromatický H), 6,99 (m, 1H, aromatický H) GC hmotové spektrum z (rel. intenzita) 137 (M+H, 100).
K roztoku 5-amino-2-fluórbenzonitrilu (3,75 g) a Et3N (4,22 ml) v CH2CI2 (100 ml) sa pridá po kvapkách počas 10 minút etyloxalylchlorid (3,08 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N počas 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa premyje vodou (2 x 50 ml) a soľankou (1x50 ml), filtruje sa cez filtračný papier a odparí. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml CH2C12 a pridá sa 100 ml hexánu. Roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez víkend. Zrazenina sa filtruje, prepláchne hexánom a sušením vo vákuu sa získa 5,43 g etylesteru l-(3-kyano-4-fluórfenyl)oxooctovej kyseliny. ’H NMR (CDCL) δ 1,44 (t, 3H, J=7,2 Hz, OCHjCHj), 4,44 (q, 2H, J=7,0 Hz, OCHjCHj), 7,26 (t, 1H, J=3,8 Hz, aromatický H), 7,82 (m, 1H, aromatický H), 8,04 (m, 1H, aromatický H), 8,97 (bs, 1H, NH). DCI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 237,1 (M+H, 6,6), 254,0 (M+Na, 100).
Roztok trifenylfosfínu (10,89 g) v CC14 (100 ml) sa mieša pri 0 °C počas 30 minút. Pridá sa etylester l-(3-kyano-4-fluórfenyl)oxooctovej kyseliny (4,86 g) v CCI4 (50 ml) a reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku pod N2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa odparí a rozpustí sa v CFLCN (200 ml). Pridá sa azid sodný (1,34 g) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prenesie do EtOAc (100 ml). Organický roztok sa premyje vodou (2 x 50 ml) a soľankou (1 x 50 ml), suší sa nad MgSO4 a odparí sa. Surový materiál sa čisti chromatografiou na silikagéli eluovaním s CH2C12 a získa sa 1,85 g zlúčeniny uvedenej v názve. 'H NMR (CDClj) δ 1,44 (t, 3H, J=7,l Hz, OCH2CHj), 4,50 (q, 2H, J=7,l Hz, OCH2CH3), 7,47 (t, IH, J=3,8 Hz, aromatický H), 7,81 (m, IH, aromatický H), 7,87 (m, IH, aromatický H).
Príprava l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[[(2'-metylsulfon yl)-3-fluór- [ 1,1 ']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazolu
K roztoku [(2'-metylaminosulfonyl)-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl]amínu (0,23 g) v bezvodom CH2CI2 (15 ml) sa pridá trimetylalumínium (1,60 ml, 2 M v heptáne). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 15 minút. Pridá sa roztok etyl 1 -(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-tetrazol karboxylátu (0,20 g) v bezvodom CH2C12 (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí 5 ml 1 N HC1 a zriedi sa s CH2C12 (30 ml). Organický roztok sa premyje vodou (2 x 25 ml) a soľankou (1 x 25 ml), filtruje sa cez filtračný papier a odparením sa získa 0,21 g 1 -(3'-kyano-4'-fluórfenyl)-5-[[(2'-metylsulfonyl)-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl]aminokarbonyljtetrazolu. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita)
479,1 (M-H, 100).
K roztoku acetónoxímu (59,3 mg) v 5 ml bezvodého DMF sa pridá tere.-butoxid draselný (1,20 ml, 1 M v THF) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 15 minút. Pridá sa roztok l-(3'-kyano-4'-fluórfenyl)-5-[[(2'-metyl su I fonyl)-3-fluór- [ 1,1 ’]-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazolu (0,19 g) v 10 ml bezvodého DMF a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí nasýteným vodným NH4C1, vleje sa do 50 ml vody a extrahuje sa s EtOAc (3 x 50 ml). Spojený organický roztok sa premyje vodou (2 x 25 ml) a soľankou (1 x 25 ml), suší sa nad MgSO4 a odparí. Surový materiál sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním 2 % MeOH v CH2C12 a získa sa 0,11 g bielej pevnej látky. K suspenzii tejto pevnej látky (0,10 g) v 10 ml EtOH sa pridajú 4 ml 18 % vodnej HC1. Roztok sa mieša pri teplote 80 °C pod N2 počas 1 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa filtruje a sušením vo vákuu sa získa 71,7 mg l-(3'-aminobenzizoxazolyl-5'-yl)-5[[(2'-metyl-sulfonyl)-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl]aminokarbonyljtetrazolu. *H NMR (DMSO-d6) δ 2,93 (s, 3H, CH3), 6,66 (bs, 2H, NH2), 7,25 (d, IH, J=9,8 Hz, aromatický H), 7,41 (t, 2H, J=8,0 Hz, aromatický H), 7,70 (m, 3H, aromatický H), 7,77 (t, IH, J=6,2 Hz, aromatický H), 7,89 (d, IH, J=9,0 Hz, aromatický H), 8,09 (d, IH, J=6,6 Hz, aromatický H), 8,20 (s, IH, aromatický H), 11,26 (s, IH, NH). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 492,1 (M-H, 100).
-(3'-Aminobcnzizoxazol-5'-yl)-5-[[(2'-metylsulfonyl)-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol (58,2 mg) sa rozpustí v 20 ml MeOH a pridá sa roztok metánsulfónovej kyseliny (1,18 ml, 0,1 M v THF). Reakčná zmes sa mieša pri teplote pod N2 počas 2 hodín a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí vo vode a odparením sa získa 55,6 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako mezylátová soľ. 'H NMR (DMSO-dó) ô 2,37 (s, 3H, CH3SO3H), 2,93 (s, 3H, CH3),
7,26 (d, IH, J=7,6 Hz, aromatický H), 7,40 (d, IH, J=9,2 Hz, aromatický H), 7,42 (d, IH, J=11,1 Hz, aromatický H), 7,72 (m, 3H, aromatický H), 7,78 (m, IH, aromatický H),
7,89 (dd, IH, J=9,0 Hz, J=2,0 Hz, aromatický H), 8,10 (d, IH, J=7,9 Hz, aromatický H), 8,21 (d, IH, J=l,9 Hz, aromatický H), 11,27 (s, IH, CH3SO3H). ACPI hmotové spektrum z 494,1 (M+H). HRMS (Q-TOF) vypočítané 494,104677, nájdené 494,105900.
Príklad 58 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[[4-(2'-metylimidazol)-ľ-yl)fcnyl]aminokarbonyl]tetrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ TFA. 'H NMR (DMSO-d6) δ 6,65 (bs, 2H, NH2), 7,62 (d, 2H, J=9,1 Hz, aromatický H), 7,70 (d, IH, J—8,8 Hz, aromatický H), 7,75 (d, IH, J=2,2 Hz, aromatický H), 7,86 (d, IH, J=2,2 Hz, imidazol H), 7,93 (dd,
IH, J=9,0 Hz, J=2,0 Hz, imidazol H), 8,00 (d, 2H, J=9,l Hz, aromatický H), 8,19 (d, IH, J—2,2 Hz, aromatický H),
II, 72 (s, IH, CF3CO2H). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 402,2 (M+H, 100).
Príklad 59 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl)-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa priprav! analogickým spôsobom ako soľ TFA. 'H NMR (DMSO-d6) ô 6,65 (bs, 2H, NH2), 7,27 (bs, 2H, NH2), 7,30 (d, IH, J=7,3 Hz, aromatický H), 7,38 (d, 2H, J=8,4 Hz, aromatický H), 7,59 (m, 2H, aromatický H), 7,71 (d, IH, J=9,l Hz, aromatický H), 7,77 (d, 2H, J=8,4 Hz, aromatický H), 7,90 (d, IH, J=8,8 Hz, aromatický H), 8,20 (s, IH, aromatický H), 11,49 (s, IH, CF3CO2H). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita)
474,9 (M-H, 100).
Príklad 60 l-(3’-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2-fluór-4-(N-pyrolidínkarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ TFA. ‘H NMR (DMSO-d6) δ 1,83 (m, 4H, CH2), 3,39 (t, 2H, J=6,2 Hz, CH2), 3,45 (t, 2H, J=6,4 Hz, CH2), 6,65 (bs, 2H, NH2), 7,39 (d, IH, J=8,5 Hz, aromatický H), 7,47 (dd, IH, J=11,0 Hz, J=1,8 Hz, aromatický H), 7,70 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatický H), 7,86 (dd, 2H, J—9,2 Hz, J=l,8 Hz, aromatický H), 8,20 (d, IH, J=l,8 Hz, aromatický H), 11,25 (s, IH, CF2CO2H). ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 436,8 (M-rH, 100). HRMS (Q-TOF) vypočítané 437,148590, nájdené 437,149700.
Príklad 61 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2-N-pyrolidino-4-(N-pyrolidínkarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako soľ TFA. *H NMR (DMSO-d6) δ 1,84 (m, 8H, CH2), 3,17 (m, 4H, CH2), 3,41 (m, 4H, CH2), 6,95 (d, IH, J=7,7 Hz, aromatický H), 7,02 (s, IH, aromatický H), 7,46 (t, IH, J=8,4 Hz, aromatický H), 7,71 (d, 2H, J=8,7 Hz, aromatický H), 7,86 (dd, 2H, J=8,8 z, J=1,8 Hz, aromatický H), 8,20 (d, 1 H, 3=2,2 Hz, aromatický H), 10,69 (s, IH, CF3CO2H). ESI hmotové spektrum (rel. intenzita)
488,1 (M+H, 100).
Príklad 62
Trifluóroctová soľ l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-5-[[(2'-aminosulfonyl)-3-fluór-[l ,ľ]-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazolu
Príprava etyl 1 -(izochinol-7'-yl)-5-tetrazol karboxylátu
7-Aminoizochinolín (4,81 g, 33,4 mmol) (J. Chem. Soc.
1951, 2851) sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu pod atmosférou dusíka. K izochinolínovému roztoku sa pridá trietyl35 amín (5,60 ml, 40,2 mmol, 1,2 ekv.). Po kvapkách sa pridá počas 30 minút etyloxalylchlorid (4,10 ml, 36,7 mmol, 1,1 ekv.) a reakčná zmes sa mieša 60 minút pri teplote okolia. Roztok sa zriedi 100 ml dichlórmetánu, premyje sa vodou (2 x 50 ml) a soľankou (1 x 50 ml), filtruje sa cez filtračný papier a odparením sa získa svetložltá pevná látka. Táto pevná látka sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a pridajú sa hexány (100 ml). Vzniknutá zrazenina sa izoluje filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa etylester [(izochinol-7'-yl)amino]-oxooctovej kyseliny ako nie celkom biela pevná látka (7,60 g, 93 % výťažok) Ή NMR (CDClj) ô 1,47 (t, 3H, J=7,1 Hz, OCH3CH3), 4,47 (q, 2H, J=7,2 Hz, OCH2CHj), 7,63 (d, IH, J=5,5 Hz, aromatický H), 7,78 (dd, IH, J=8,9 Hz, J=2,0 Hz, aromatický H), 7,86 (d, IH, J=8,8 Hz, aromatický H), 8,50 (d, IH, J=I,9 Hz, aromatický H), 8,52 (d, IH, J=5,8 Hz, aromatický H), 9,13 (bs, IH, NH), 9,27 (s, IH, aromatický H). C13H12N2O3] 244,25.
Roztok trifenylfosfmu (17,65 g, 67,3 mmol, 2 ekv.) v 500 ml chloridu uhličitého sa mieša pri 0 °C počas 60 minút. Pridá sa etylester [(izochinol-7'-yl)amino]oxooctovej kyseliny (8,15 g, 33,4 mmol) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 16 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu okolia a zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa odparí do sucha a rozpusti sa v 125 ml acetonitrilu. Pridá sa azid sodný (2,17 g, 33,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 200 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje vodou (2 x 100 ml) a soľankou (1 x 50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový materiál sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou 1 : 1 etylacetátu a hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako nie celkom biela pevná látka (3,85 g, 43 % výtažok). 'H NMR (CDClj) δ 1,23 (t, 3H, J=7,7 Hz, 0CH:CH,), 4,39 (g, 2H, J=7,l Hz, OCH2CH3), 7,98 (d, IH, J=5,5 Hz, aromatický H), 8,07 (dd, IH, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, aromatický H), 8,24 (d, IH, J=8,7 Hz, aromatický H), 8,55 (d, IH, J=1,4 Hz, aromatický H), 8,69 (d, IH, J=5,5 Hz, aromatický H), 9,47 (s, IH, aromatický H). C13H| ik5O; 269,26.
Príprava trifluóroctovej soli l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-5-[[(2'-aminosulfonyl)-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl]aminokarbonylj-tctrazolu
K roztoku (2’-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)amínu (0,40 g, 1,24 mmol) v 15 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod dusíkom pridá trimetylalumínium (3,00 ml, 6,00 mmol, 2 M v heptáne). Roztok sa mieša 15 minút pri okolitej teplote. Pomaly sa pridá etyl 1-(izochinol-7'-yl]-5-tetrazolkarboxylát (0,35 g, 1,30 mmol) v 15 ml bezvodého dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechá miešať 16 hodín pri okolitej teplote. Reakcia sa ochladí 5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a zriedi sa 20 ml dichlórmetánu. Fázy sa oddelia a dichlórmetánová fáza sa premyje vodou (2 x 20 ml) a soľankou (1 x 20 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový materiál sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovaním 0 až 30 % etylacetátom v dichlórmetáne a získa sa l-(izochinol-7'-yl)-5-[(2'-butylaminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylaminojtetrazol ako svetložltá pevná látka (0,23 g, 33 % výťažok). ‘H NMR (CDClj) δ 1,05 (s, 9Η, tere.-butyl), 7,29 (d, 3H, J=l,6 Hz, aromatický H), 7,42 (dd, IH, J=11,3 Hz, J=1,8 Hz, aromatický H), 7,52 (td, IH, J=4,0 Hz, armatický H), 7,56 (td, IH, J=7,4 Hz, J=l,5 Hz, aromatický H), 7,81 (d, IH, 1=5,8 Hz, aromatický H), 7,89 (dd, IH, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, aromatický H), 8,07 (d, IH, J=8,8 Hz, aromatický H), 8,16 (dd, IH, J=7,7 Hz, J=l,5 Hz, aromatický H), 8,31 (bs, IH, NH), 8,34 (t, IH, J=8,0 Hz, aromatický H), 8,72 (d, IH, J=5,9 Hz, aromatický H), 9,42 (s, IH, aroma tický H), 9,47 (bs, IH, NH). MS (ES+): 546,3 (M+H)+. C2,H24FN7O3S 545,57.
l-(Izochinol-7’-yl)-5-[(2'-butylaminosulfonyl-3-fluór-]l,ľ]-bifen-4-yI)karbonylamino]tetrazol (0,12 g, 0,220 mmol) sa rozpusti v 50 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá meta-chlór-perbenzoová kyselina (> 60 %) (90,1 mg, 0,313 mmol, 1,4 ekv.) a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 4 hodiny. Roztok sa vleje do 20 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 25 ml). Spojený organický roztok sa premyje vodou (2 x 20 ml) a soľankou (1 x 25 ml), filtruje sa cez filtračný papier a odparením sa získa N-oxid ako nie celkom biela pevná látka. MS (ES+): 584,2 (M+Na)+ N-oxid sa rozpustí v 10 ml bezvodého pyridínu a pridá sa tozylchlorid (63,3 mg, 0,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Pyridín sa odstráni pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 10 ml etanolamínu a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do rozdrveného ľadu a extrahuje sa ctylacetátom (3 x 50 ml). Spojený organický roztok sa premyje soľankou (1 x 50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparením sa získa žltá pena. Táto pena sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a odparením sa získa 1-aminoizochinolínový produkt ako svetložltá pevná látka (0,07 g, 57 % výťažok). 'H NMR (CDClj) δ 1,06 (s, 9H, tere.-butyl), 4,01 (bs, IH, NH), 5,42 (bs, 2H, NH2), 7,13 (d, IH, J=5,8 Hz, aromatický H), 7,26 (m, 2H, aromatický H), 7,38 (dd, IH, J=ll,4 Hz, J=8,l Hz, aromatický H), 7,50 (td, IH, J=7,3 Hz, J=l,5 Hz, aromatický H), 7,58 (td, IH, J=7,3 Hz, J=l,5 Hz, aromatický H), 7,78 (dd, IH, J=8,7 Hz, J=2,2 Hz, aromatický H), 7,88 (d, IH, J=8,8 Hz, aromatický H), 8,05 (d, IH, J=5,9 Hz, aromatický H), 8,16 (d, IH, J=8,l Hz, aromatický H), 8,18 (s, IH, aromatický H), 8,30 (t, IH, J=8,2 Hz, aromatický H), MS (ES+) 561,2 (M+H)+. C27H25FNsOjS 560,59.
1-Aminoizochinolínová zlúčenina sa rozpustí v 5 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 90 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v acetonitrile a čistí sa HPLC (Cl8 reverzná fáza, eluované s acetonitrilom a vodou s 0,05 % pridaním kyseliny trifluóroctovej). Odparením rozpúšťadla sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka (45,4 mg, 55 % výťažok). Ή NMR (DMSO-d6) δ 7,22 (d, IH, J=8,0 Hz, aromatický H), 7,34 (d, 3H, J=6,9 Hz, aromatický H), 7,44 (bs, IH, NH), 7,62 (m, 4H, aromatický H), 7,82 (d, IH, J=7,0 Hz, aromatický H), 8,02 (d, IH, J=6,6 Hz, aromatický H), 8,18 (d, IH, J=8,8 Hz, aromatický H), 8,28 (d, IH, J=8,4 Hz, aromatický H), 8,96 (bs, IH, NH), 11,38 (bs, IH, CF3CO2II). MS (APCI+) 503 (M+H)+. HRMS (ES+) pre C23H17FN8O3S vypočítané (M+H)+ 505,1206, nájdené 505,1221.
Príklad 63
Mezylátová soľ l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-5-[[(2'-metylsulfonyl)-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom ako mezylátová soľ. 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H CHj), 2,94 (s, 3H, CH]), 7,26 (d, IH, J=9,9 Hz, aromatický H), 7,36 (d, IH, J=8,7 Hz, aromatický H), 7,42 (d, 2H, J=5,8 Hz, aromatický H), 7,65 (t, IH, J=7,7 Hz, aromatický H), 7,72 (d, IH, J=7,7 Hz, aromatický H), 7,77 (d, IH, J=5,9 Hz, aromatický H), 8,08 (d, IH, J=6,6 Hz, aromatický H), 8,20 (d, IH, J=8,8 Hz, aromatický H), 8,32 (dd, IH, J-5.8 Hz, aromatický H), 8,98 (bs, IH, NH), 11,42 (bs, IH, CH3SO3H). MS (APCI) 504,2 (M+H)+ HRMS (QTOF) pre C24H18FN7O3S vypočítané (M+H)+ 504,125413, nájdené 504,124200.
Príklad 64 l-(3l-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmctyl-5-[(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimidín-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Pyrazol karboxylová kyselina získaná v príklade 11 sa podrobí štandardnému acidchloridovému kopulovaniu s amino-2'-terc.-butylaminosulfonylfenyl-pyrimidín-2-ylom a získa sa kopulovaný pyrimidylamidový prekurzor. Táto zlúčenina sa spracuje acetónoxímom (NaH/DMF) a nasledujúcou hydrolýzou, ako je uvedené v príklade 11, sa získa aminobenzizoxazolový derivát. Odstránením terc.-butylovej skupiny spracovaním s TFA (1 ml) pri 100 °C nasledovanej čistením preparatívnou chromatografiou v reverznej fáze (acetonitril/voda: 2 % TFA) a lyofilizáciou sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarbé kryštály. ESI hmotové spektrum m/z (relatívna intenzita) 545 (M+H, 100).
Príklad 65
TFA soľ l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4'2-metylimidazol-1 '-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazolu
K suspenzii NaH (4,8 g, 120 mmol, vopred premytou THF (3x5 ml) v THF (100 ml) sa pridá pri 0 °C roztok 1-fluór-4-nitrobenzénu (14,1 g, 100 mmol) a 2-metylimidazolu (8,2 g, 100 mmol) v THF (50 ml). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 16 hodín a ochladí sa na teplotu miestnosti. K zmesi sa pridá EtOAc (200 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentrovaním sa získa surová nitrozlúčcnina. Roztok nitrovaného medziproduktu v MeOH (200 ml) sa spracuje plynným vodíkom v balóne v prítomnosti 5 % Pd na uhlíku (1,5 g) pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Zmes sa filtruje, fíltrát sa koncentruje a získa sa 4-(2'-metylimidazol-ľ-yl)anilín (16,5 g, 95,4 % pre dva stupne) ako svetložltá pevná látka. lH NMR (CDClj) ô 7,05 (dd, J=6,4 Hz, J=2,l Hz, 2H), 6,98 (d, J=l,l Hz, 1H), 6,93 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=6,4 Hz, J=2,l Hz, 2H), 3,85 (bs, 2H), 2,31 (s, 3H); MS (Cl) m/z 174 (M+H, 100).
K roztoku l-(4'-fluór-3'-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (2 g, 6,39 mmol) v CH3CN (30 ml) sa pridá SOC12 (5,1 g, 42,8 mmol) a vzniknutý roztok sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Zmes sa koncentruje v odparovači a zvyšok sa rozpustí v MeOH (20 ml). Vzniknutý roztok sa zahrieva pri spätnom toku 30 minút a potom sa koncentruje a čistí sa chromatografiou na silikagéli s CH2C12 a získa sa ester metyl l-(4’-fluór-3'-kyanofenyl)-3-trifluór-metyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (1,93 g, 92 %). 'H NMR (CDC13) ô 7,78 (dd, J=5,6 Hz, J=2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,4 Hz, J=3,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J=8,4 Hz, IH), 7,30 (s, 1H), 3,88 (s, 3H); l9F NMR (CDC13) á -63,01,-104,60; MS(CI) m/z 331 (M+NH„ 100). K roztoku acetónoxímu (0,67 g, 9,2 mmol) v DMF (20 ml) sa pridá terc.-butoxid draselný (1,0 M v THF, 9,2 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút. K zmesi sa pridá roztok esteru metyl l-(4'-fluór-3'-kyanofenyl)-3-trifluór-metyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (1,92 g, 6,15 mmol) v DMF (20 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 hodín a ochladí sa vodou (10 ml). Zmes sa extrahuje EtOAc (100 ml) a EtOAc vrstva sa premyje soľankou (10 ml x 5), suší sa nad síranom horečnatým, koncentruje sa a čistí sa chromatografiou na silikagéli eluovaním s 80 % CH2C12 v hexáne a získa sa ester metyl 1 -(4'-izopropylidénaminoxy-3'-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (1,53 g, 68 %) ako biela pevná látka. 'H NMR (CD3OD) δ 7,69 (d, J=9,l Hz, 1H), 7,66 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=9,l Hz, J=2,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); ,9F NMR (CDClj) δ -62,88; MS(ES+) m/z 367 (M+H, 100).
K roztoku esteru metyl l-(4'-izopropylidénaminoxy-3'-kyanofenyl)-3 -trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (1,53 g, 4,18 mmol) v MeOH (13 ml) a CH2C1, (6 ml) sa pridá 18 % HC1 (13 ml) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 3 hodiny a potom sa koncentruje odstránením rozpúšťadla. Vzniknutý vodný roztok sa neutralizuje 2N NaOH na pH 7 a extrahuje sa s EtOAc. EtOAc vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a koncentráciou sa získa ester metyl 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5-yl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (1,32 g, 96 %) ako biela pevná látka. 'H NMR (CD3OD) δ 7,89 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,40 (S, 1H), 3,79 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -64,36; MS(ES+) m/z 327 (M+H, 100).
Roztok esteru metyl l-(3'-aminobenzizoxazol-5-yl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (260 mg, 0,8 mmol) v THF (10 ml) sa spracuje s 2 N NaOH (10 ml) pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa okysli kone. HC1 na pH 3 a extrahuje sa EtOAc. EtOAc vrstva sa suší nad Na2SO4 a koncentráciou sa získa l-(3'-aminobenzizoxazol-5-yl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylová kyselina (240 mg, 96 %). ’H NMR (CD3OD) δ 7,90 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H); 19F NMR (CD3OD) δ -64,32; MS (ES+)m/z311 (M-H, 100).
K roztoku l-(3'-aminobenzizoxazol-5-yl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (240 mg, 0,77 mmol) v DMF (5 ml) sa pridá 4-(2'-metylimidazol-ľ-yl)anilín (133 mg, 0,77 mmol), DMAP (99,5 mg, 0,79 mmol) a PyBrop (372 mg, 0,79 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri 60 °C počas 16 hodín a ochladí sa s EtOAc (100 ml) a vodou (20 ml). EtOAc vrstva sa premyje 1 N HC1 (10 ml), IN NaOH (10 ml), vodou (10 ml) a soľankou (3 x 10 ml), suší sa nad MgSO4 a koncentruje sa. Zvyšok sa čistí HPLC (CH3CN-H20-0,05 % TFA) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (281 mg, 63 %) ako biela pevná látka. *H NMR (CD3OD) δ 7,97 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,l Hz, 2H), 7,65 (dd, J=9,l Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 2,54 (s, 3H); l3C NMR (CDjOD δ 163,74, 160,46, 158,79, 146,51, 141,45, 145,03, 135,89, 131,89, 129,10, 127,59, 124,51, 122,77, 122,39 (TFA-CF3), 120,04, 119,62, 118,22, 110,87, 108,24, 11,29; ,9F NMR (CD3OD) δ -64,21, -77,51 (TFA); NS (ES+) m/z
468,2 (M+H, 100); HRMS: vypočítané 468,1396; nájdené 468,1381; Analýza (C22Hi6N7O2F3+1,33TFA+0,11HC1+ + l,4H2O): C, H,N, F, Cl.
Príklad 66 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4'(2-metylimidazol-1 -yl)-2'-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazol, soľ TFA
K roztoku 4-bróm-2-fluóranilínu (19,2 g, 100 mmol) v THF (100 ml) sa pri 0 °C pomaly pridá počas 30 minút LiN(TMS)2 (1 M v THF, 200 ml). Po ohriati roztoku na teplotu miestnosti sa pomaly pridá roztok di-terc.butvldikarbonátu (21,8 g, 100 mmol) v THF (50 ml), zmes sa mieša 15 minút a filtruje sa cez vankúšik silikagélu. Filtrát sa koncentruje a rekryštalizuje z hexánu a získa sa 4-bróm-2-fluór-l-terc.-butoxy-kabonylanilín (27,7 g, 95 %). 'H NMR (CDClj) δ 8,00 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,66 (bs, 1H), 1,52 (s, 9H); l9F NMR (CDClj) δ -130,42; MS (ES+) m/z 290/292 (M+H, 100).
K roztoku 4-bróm-2-fluór-l-terc.-butoxykarbonylanilínu (2,9 g, 10 mmol) v THF (20 ml) sa pomaly pridá pri -78 °C n-BuLi (2,5 M, 10 ml). Roztok sa mieša pri tejto teplote minút, pridá sa B(OMe)3 (4,68 g, 45 mmol) a vzniknutá zmes sa zahreje počas 2 hodín na teplotu miestnosti. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa rozpustí v EtOAc (150 ml) a vode (50 ml), okyslí sa 1 N HCI na pH 4 a filtruje sa cez vankúšik Celitu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa nad Na2SO4, koncentruje sa a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním s gradientovými rozpúšťadlami (CH2C12 až EtOAc) a získa sa 3-fluór-4-terc.-butoxykarbonylamino-fenylborónová kyselina (1,45 g, 56,9 %) ako biela pevná látka. *H NMR (CDjOD) δ 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, 1=12,8 Hz, IH), 1,52 (s, 9H); ”F NMR (CD3OD) δ 132,66; MS (ES ) m/z 254 (M-H, 100).
K roztoku 3-fluór-4-terc.-butoxykarbonylaminofenylborónovej kyseliny (1,1 g, 4,35 mmol) v THF (10 ml) sa pridá 2-metylimidazol (0,36 g, 4,33 mmol), pyridín (3,4 g, 43 mmol), Cu(OAc)2 (0,79 g, 4,33 mmol) a 4A molekulárne sitá. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín, vzniknutá zmes sa zriedi s EtOAc (100 ml) a filtruje sa cez vankúšik silikagélu. Filtrát sa koncentruje a spracuje sa 3 M HC) v EtOAc (10 ml) pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa pridá voda (20 ml). Vodná vrstva sa neutralizuje IN NaOH na pH 8 a extrahuje sa s EtOAc. Organická vrstva sa suší nad Na2SO4 a koncentrovaním sa získa 2-fluór-4-(2'-metylimidazol-ľ-yl)anilin (0,4 g, 48,5 % pre 2 stupne). ’H NMR (CD3OD) δ 5,25 (dd, J=12,l Hz, >1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=l,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, >8,5 Hz, >1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J-1,5 Hz, 1H), 6,91 (t, >8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H); l9F NMR (CD3OD) δ -135,71; MS (ES+) m/z 192 (M+H, 100).
K roztoku l-(3'-aminobenzizoxazol-5-yl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxy!ovej kyseliny (130 mg, 0,42 mmol) v DMF (15 ml) sa pridá 2-fluór-4-(2'-metylimidazol-ľ-y])-anilín (80 mg, 0,42 mmol), diizopropyletylamín (0,2 ml), PyBrop (194 mg, 0,42 mmol) a 4A molekulárne sitá. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút a pri 75 °C 16 hodín a pridá sa EtOAc (100 ml). Zmes sa filtruje cez vankúšik Celitu a filtrát sa premyje IN HCI (2 x 5 ml), 1N NaOH (2x5 ml), vodou (10 ml) a soľankou (4x5 ml), suší sa nad MgSO4 a koncentruje sa. Zvyšok sa čistí silikagélovou TLC, eluuje sa s 10 % MeOH v EtOAc, nasledovanou ďalším čistením HPLC (CH3CNH2O-0,5 % TFA) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (75 mg, 37 %) ako biela pevná látka. ’H NMR (CD3OD) δ 8,09 (t, >8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, >8,8 Hz, >2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, >2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, >9,1 Hz, >2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, >9,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, >8,8 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H); ,3C NMR (CD3OD) δ 163,76, 160,43, 159,05, 157,17, 154,67, 146,80, 143,78, 139,61, 135,74, 129,19, 127,30, 124,48, 123,35, 121,03, 120,08, 119,77, 118,23, 115,47, 115,23, 110,92, 108,65, 11,33; 19F NMR (CD3OD) δ -64,21, -77,62 (TFA), -121,45; MS (ES+) m/z 486,2 (M+H, 100); Analýza (C22H|5N7O2F4+1,3TFA+1H2O); C, H, N, F.
Príklad 67 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5’-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4'(l-metylimidazol-2-yl)-2'-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazol, soľ TFA
K roztoku lN-metylimidazolu (1,64 g, 20 mmol) v THF (40 ml) sa pri -78 “C pridá nBuLi (2,5 M, 9,6 ml) a vzniknutý roztok sa mieša pri -78 °C počas 30 minút. Potom sa pridá BUgSnCl (7,18 g, 22 mmol), vzniknutá zmes sa pomaly ohreje počas 2 hodín na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 16 hodín. K 4-bróm-2-fluór-l-terc.-butoxykarbonylanilínu (0,58 g, 2 mmol) a Pd(PPh3)4, (92 mg, 0,08 mmol) sa pridá uvedený roztok (15 ml) a vzniknutá zmes sa odplyní a naplní sa trikrát dusíkom. Zmes sa za hrieva pri spätnom toku 18 hodín a ochladí sa na teplotu miestnosti. Pridá sa vodný KF (10 ml), vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu a filtruje sa cez vankúšik Celitu. Filtrát sa premyje vodou a soľankou, suší sa nad MgSO4, koncentruje a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s EtOAc a získa sa 2-fluór-4-(l'-metylimidazol-2'-yl)-l-terc.-butoxykarbonylanilín (0,35 g, 60 %) ako biela pevná látka. 'H NMR (CDCIj) δ 8,19 (t, >8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, >12,1 Hz, >1,8 Hz, 1H), 7,36 (d, >9,1 Hz, 1H), 7,10 (d, >1,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); l9F NMR (CDCIj) Ô -132,59; MS (ES+) m/z (292,2 (M+H, 100).
K roztoku 2-fluór-4-(ľ-metylimidazol-2'-yl)-l-terc.-butoxykarbonylanilínu (0,33 g, 1,13 mmol) v EtOAc (10 ml) sa pridá 3 M HCI (5 ml) a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Roztok sa ochladí na 0 °C, neutralizuje sa s 50 % NaOH na pH 8 a extrahuje sa s EtOAc (3 x 50 ml). EtOAc vrstva sa koncentruje a čisti sa chromatografiou na silikagéli eluovaním s 5 % MeOH v EtOAc a získa sa 2-fluór-4-(ľ-metylimidazol-2'-yl)anilín (0,18 g, 83 %). ‘H NMR (CD3OD) δ 7,54 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, >11,8 Hz, >2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, >8,4 Hz, >2,2 Hz, 1H), 6,97 (t, >8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); l9F NMR (CD3OD) δ -136,77 (dd, >90,1 Hz, >9,1 Hz); MS (ES+) m/z 192 (M+H, 100).
K roztoku l-(3'-aminobenzizoxazol-5-yl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (30 mg, 0,096 mmol) v DMF (2 ml) sa pridá 2-fluór-4-(ľ-metylimidazol-2'-yl)-anilín (20,4 mg, 0,106 mmol), diizopropyletylamín (0,2 ml) a PyBrop (49,4 mg, 0,106 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri 60 °C počas 16 hodín a ochladí sa s EtOAc (75 ml) a vodou (5 ml). EtOAc vrstva sa premyje 1 N HCI (5 ml), IN NaOH (5 ml) a soľankou (4x5 ml), suší sa nad MgSO4 a koncentruje. Zvyšok sa čistí na silikagéli TLC s 10 % MeOH v EtOAc a nasleduje ďalšie čistenie HPLC (CH3CN-H2O-0,5 %; TFA) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (19 mg, 40,8 %) ako biela pevná látka. 'H NMR (CDjOD) δ 8,21 (t, >8,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, >2,2 Hz, >0,6 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 3H), 7,64 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,57 (dt, >8,3 Hz, >1,0 Hz, i H), 7,52 (dd, >8,8 Hz, >0,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,93 (s, 3H); l3C NMR (CD3OD) δ 163,78, 160,43, 159,02, 156,71, 154,22, 144,84, 143,78 (CFj), 139,64, 135,73, 129,09, 127,05, 126,51, 126,08, 120,52, 120,08, 118,23, 117,99, 110,93, 108,71, 36,16; l9F NMR (CD3OD) δ -64,21, -77,58 (TFA), -123,46; MS (ES+) m/z 486,2 (M+H, 100).
Príklad 68 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4'(2-aminoimidazol-1 -yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol, soľ TFA
K roztoku sulfátu 2-aminoimidazolu (2,24 g, 17 mmol) v DMF (30 ml) sa pridá 4-bróm-l-nitrobenzén (3,4 g, 17 mmol), K2CO3 (4,69 g, 34 mmol) a 18-crown-6 (50 mg) a vzniknutá zmes sa mieša pri 80 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa s EtOAc (150 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou (5 x 20 ml), suší sa nad MgSO4 a koncentrovaním sa získa 4-(2'-aminoimidazol-ľ-y])nitrobenzén (3,23 g, 98 %). 'H NMR (CD3OD) δ 8,38 (d, >9,1 Hz, 2H), 7,73 (d, >9,1 Hz, 2H), 6,90 (d, >1,9 Hz, 1H), 6,66 (d, > 1,9 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 205 (M+H, 100).
Roztok 4-(2'-aminoimidazol-ľ-yl)nitrobcnzénu (0,5 g,
2,45 mmol) v metanole (15 ml) sa spracuje vodíkom v balóne v prítomnosti 5 % Pd na uhlíku (70 mg) pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa filtruje. Filtrát sa koncentruje a získa sa 4-(2'-aminoimidazol-ľ-yl)anilin (0,35 g, 82 %). Ή NMR (CD3OD) Ô 7,08 (dd, J=6,6 Hz, J=2,2 Hz, 2H), 6,77 (dd, J=6,6 Hz, J=2,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J=l,8 Hz, IH), 6,58 (d, J=l,8 Hz, IH); MS (ES+) m/z 175 (M+H, 100).
K roztoku l-(3'-aminobenzizoxazol-5-yl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (110 mg, 0,35 mmol) v DMF (5 ml) sa pridá čerstvo pripravený 4-(2'-aminoimidazol-ľ-yl)anilín (110 mg, 0,63 mmol), iPrNEt2 (1 ml), PyBrop (260 mg, 0,56 mmol) a 4A molekulárne sitá. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín a ochladí sa s EtOAc (100 ml). Zmes sa filtruje a filtrát sa premyje soľankou (5x5 ml) a IN HCI (3x10 ml). Spojené HCI vrstvy sa neutralizujú s 50 % NaOH na pH 14 a extrahujú sa s EtOAc. EtOAc vrstva sa suší nad Na2SO4, koncentruje sa a čistí sa HPLC (CH3CN-H2O-0,5 % TFA) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (81 mg, 50 %) ako biela pevná látka. 'H NMR (CD3OD) δ 7,77 (d, J=l,5 Hz, IH), 7,49 (dd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, IH), 7,33 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,18 (s, IH), 7,16 (dd, J=6,6 Hz, J=2,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J=2,5 Hz, IH), 7,07 (d, J=2,5 Hz, IH), 6,96 (dd, J=6,6 Hz, J=2,2 Hz, 2H); l9F NMR (CD3OD) 6 -64,23, -77,76 (TFA); MS (ES+)m/z469 (M+H, 100).
Príklad 69 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4'(2-N,N-dimetylaminometylfenyl)-2'-fluórfenyl)aminokarbonyl]-pyrazol, soľ TFA
K roztoku 2-formylfenylborónovej kyseliny (5 g, 33,3 mmol) v THF (80 ml) sa pridá 4-bróm-2-fluóranilín (4,2 g,
22,2 mmol) a Na2CO3 (2 M, 80 ml) a potom sa zmes prebubláva dusíkom 10 minút. Pridá sa Pd(PPh3)4 (1,54 g, 1,33 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku pod dusíkom 4 hodiny. THF vrstva sa oddelí, filtruje sa cez vankúšik silikagélu, premyje sa THF a získa sa 80 ml roztoku 4-(2'-formylfenyl)-2-fluóranilínu v THF. MS (Cl) m/z 233 (M+NH4, 100 %). K filtrátu (15 ml z celkového množstva 80 ml) sa pridá Me2NH.HCl (0,68 g, 8,33 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa MeOH (5 ml) a potom NaBH4 (0,32 g, 8,33 mmol). Zmes sa mieša pri 50 °C počas 1 hodiny a zmes sa opät ochladí na teplotu miestnosti a ochladí sa IN HCI k pH 1. Vodná vrstva sa oddelí, neutralizuje sa 50 % NaOH na pH 12 a extrahuje sa EtOAc. EtOAc vrstva sa suší nad MgS04, koncentruje sa a čistí sa chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc a získa sa 4-(2'-N,N-dimetylaminometylfenyl)-2-fluóranilín (0,89 g, 87,5 %). ‘H NMR (CDClj) ô 7,49 (dd, J=8,8 Hz, J=l,8 Hz, IH), 7,31-7,21 (m, 3H), 7,14 (dd, J=12,l Hz, J=l,8 Hz, IH), 6,97 (dd, J=8,l Hz, J=l,5 Hz, IH), 6,80 (t, J=8,8 Hz, IH), 3,76 (bs, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,17 (s, 6H); ”F NMR (CDClj) δ -136,19; MS (ES+) m/z 245,2 (M+H, 100).
K roztoku l-(4'-fluór-3'-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny (0,299 g, 1 mmol) v CHjCN (20 ml) sa pridá SOC12 (0,74 g, 6 mmol). Vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny a potom sa koncentruje. K roztoku zvyšku v THF (25 ml) sa pridá 4-(2'-N,N-dimetyl-aminotnetylfenyl)-2-fluóranilín (0,29 g, 1,19 mmol) a Ν,Ν-diizopropyletylamín (1 ml). Vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín a ochladí sa s EtOAc (100 ml) a IN HCI (50 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje sa IN NaOH (20 ml) a soľankou, suší sa nad MgSO4, koncentruje sa a čistí sa TLC na silikagéli eluovaním s 10 % MeOH v CH2C12 a získa sa l-(4'-fluór-3'-kyanofenyl)-3-trifluór-metyl-5-[4'(2-N,N-dimetylaminometylfenyl)-2'-fluórfenyl)-amínokarbonyl]pyrazol (0,31 g, 59 %). Ή NMR (CDCb) δ 8,18 (t, J=8,4 Hz, I H), 8,06 (bs,
IH), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,50 (dd, J=8,8 Hz, J=1,5 Hz, IH),
7.42- 7,30 (m, 5H), 7,24 (d, J=7,0 Hz, IH), 7,19 (s. IH), 3,33 (s, 2H), 2,19 (s, 6H); 19F NMR (CDClj) Ô -62,85, -104,83, -135,2; MS (ES+)m/z 526,3 (M+H, 100).
K roztoku acetónoximu (0,129 g, 1,77 mmol) v DMF (5 ml) sa pridá terc.-butoxid draselný (1,0 M v THF, 1,77 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút. Potom sa pridá l-(4'-fluór-3'-kyanofenyl)-3-trifluórmetyl-5-[4'(2-N,N-dimetylaminometylfenyl)-2'-fluórfenyl)aminokarbonyljpyrazol (0,31 g, 0,59 mmol) v DMF (5 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín a ochladí sa vodou (10 ml). Zmes sa extrahuje EtOAc (100 ml) a EtOAc vrstva sa premyje soľankou (5x10 ml), suší sa nad MgSO4 a koncentrovaním sa získa zvyšok. Zvyšok sa spracuje 4 M HCI v dioxáne (10 ml) pri spätnom toku 2 hodiny a koncentruje sa. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v EtOAc a vode a EtOAc vrstva sa suší nad Na2SO4, koncentruje sa a čistí sa na silikagéli TLC eluovaním s 5 % MeOH v CH2C12, nasledovanom čistením HPLC (CH3CN-H2O-0,5 %; TFA) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (37 mg, 11 % pre dva stupne) ako biela pevná látka. 'H NMR (CD3OD) δ 7,99 (dd, J=2,2 Hz, J=0,5 Hz, IH), 7,83 (t, J=8,l Hz, IH), 7,68 (dd, J=8,8 Hz, J-2,0 Hz, IH), 7,63-7,61 (m, IH), 7,57-7,54 (m, IH), 7,52 (dd, J=8,8 Hz, J=0,6 Hz, IH), 7,45 (s, IH),
7.42- 7,40 (m, IH), 7,24 (dd, J=11,2 Hz, J=l,9 Hz, IH), 7,15 (dd, J=8,2 Hz, J=l,2 Hz, IH), 4,71 (s, 2H), 2,63 (s, 6H); 15C NMR (CD3OD) δ 162,33, 159,00, 142,07, 138,89, 138,40, 134,41, 130,78, 130,47, 129,96, 128,80, 127,76, 127,32, 125,99, 125,40, 124,24, 124,11, 118,73, 116,92, 116,80, 116,71, 109,43, 196,93, 57,68, 41,77; 19F NMR (CD3OD) ô -64,20, -77,57 (TFA), -123,93; MS (ES+) m/z
539,2 M+H, 100).
Príklad 70
Etyl 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-amínosulfonyl-3-fl uór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát
Príprava etyl 4-(2-furyl)-2,4-dioxobutyrátu
K suspenzii hydridu sodného (5,4 g 60 % disperzia v minerálnom oleji, 136 mmol, minerálny olej sa odstráni premytím dvakrát s hexánmi) v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote okolia dietyloxalát (12,3 ml, 91 mmol). K zmesi sa pridá 2-acetylfurán (5,0 g, 45 mmol) ako roztok v 25 ml tetrahydrofuráne. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa pridá pomaly 10 % HCI, kým nie je roztok kyslý. Tetrahydrofurán sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prevedie do etylacetátu. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentráciou sa získa 5,5 g (58 %) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príprava etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(2-furyI)-pyrazol-3-karboxylátu
K etyl 4-(2-furyl)-2,4-dioxobutyrátu (3,5 g, 16,7 mmol) v 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 4-fluór-3-kyanofenylhydrazín cín chlorid (6,3 g, 16,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a kyselina octová sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a organická fáza sa premyje nasýteným vodným NaHCO3 a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi hexán/etylacetát a získa sa 2,5 g (46 %) zlúčeniny uvedenej v názve. LRMS (ES+): 326,1 (M+H)+
Príprava etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-pyrazol-3-karboxylát-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(2-furyl)pyrazol-3-karboxylátu (1,30 g, 4,0 mmol) v zmesi chloridu uhličitého, acetonitrilu a vody (8:8: 12) sa pridá jodistan sodný (3,85 g, 18 mmol) a monohydrát chloridu rutenitého (20 mg, 0,09 mmol). Vzniknutá dvojfázová zmes sa mieša intenzívne pri teplote okolia 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí 10 % vodnou HC1 a zriedi sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje sa cez vankúšik Celitu a koncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v zmesi hexánov/etylacetát 1:1a extrahuje sa nasýteným Na2CO3 (2 x). Spojené vodné extrakty sa okyslia a extrahujú sa etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (MgSO4) a koncentráciou sa získa 0,78 g (58 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako pevná látka. LRMS (AP+) 304,1 (M+H)+.
Príprava etyl 1 -(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-[(2'-terc.-butyl-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ’]-bífen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol-3-karboxylátu
K roztoku etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)pyrazoI-3-karboxylát-5-karboxylovej kyseliny (0,44 g, 1,45 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pridá oxalylchlorid (0,19 ml, 2,18 mmol) a 2 kvapky dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 6 hodín a potom sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml metylenchloridu a potom sa pridá 4-dimetylaminopyridín (0,53 g, 4,35 mmol). Reakčná zmes sa mieša 10 minút a potom sa pridá hydrochlorid (2'-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)amín (0,47 g, 1,45 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická fáza sa premyje 10 % vodnou HC1, nasýteným NaHCO3 a soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje sa cez vankúšik silikagélu a koncentráciou sa získa 0,35 g (40 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako pevná látka. LRMS (ES-): 606,1 (M-H)+.
Príprava etyl l-(4-izopropylidénaminoxy-3-kyanofenyl)-5-[(2'-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu
K roztoku acetónoxímu (40 mg, 0,52 mmol) v 2 ml DMF sa pri teplote okolia pridá terc.-butoxid draselný (1,2 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuráne, 1,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša 15 minút, potom sa pridá etyl l-(3-kyano-4-f1uórfenyl)-5-[2'-ierc.-butylaminc>sulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yI)-aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát (243 mg, 0,40 mmol) ako roztok v 3 ml DMF. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný chlorid amónny a organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (eluovaná zmesou 2 : 1 hexány/etylacctát) a získa sa 0,15 g (57 %) zlúčeniny uvedenej v názve. LRMS (AP-): 658,9 (M-H)'. Príprava etyl l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu
K roztoku etyl l-(4-izopropylidénaminoxy-3-kyanofenyl)-5-[(2'-terc.-butylammosulfonyl-3-fluór-[l,l']-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu (0,14 g, 0,21 mmol) v 5 ml absolútneho etanolu sa pridajú 4 ml 6N HC1. Reakčná zmes sa mieša pri 80 °C počas 1 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa pri 80 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí a koncentruje a zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC (kolóna Cl 8 v reverznej fáze, eluuje sa s H2O/CH3CN s gradientom s 0,5 % TFA) a lyofilizáciou sa získa 34 mg (29 %) zlúčeniny príkladu 70 ako biely prášok. LRMS (AP+): 565,2 (M f H)+.
Príklad 71 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina
K roztoku etyl l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonylj-pyrazol-3-karboxylátu (0,20 g, 0,32 mmol) v 10 ml zmesi 1 : I metanol/voda sa pridá hydroxid draselný (20 mg, 0,35 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 60 °C počas 2 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a okyslí sa 10 % vodnou HC1. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Časť zvyšku (25 mg) sa rozpustí v 5 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa pri 80 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí a koncentruje a zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC (Cl 8 kolóna v reverznej fáze, eluuje sa zmesou H2O/CH3CN, gradient s 0,5 % TFA) a lyofilizáciou sa získa 10 mg (40 %) zlúčeniny príkladu 71 ako biely prášok. LRMS (ES+): 537,2 (M+H)+.
Príklad 72 l-(3’-Aminobenzizoxazol-5’-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxamid
K roztoku l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-terc-butylaminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonylj-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny (0,115 g, 0,25 mmol) v 50 ml acetonitrilu sa pri 0 °C pridá trietylamín (0,05 ml, mmol) a izobutylchlórformiát (0,03 ml, mmol). Zmes sa mieša 30 minút a potom sa pridá metanolický amoniak (0,50 ml 2,0 M roztoku amoniaku v metanole, mmol). Reakčná zmes sa mieša za zahrievania na teplotu miestnosti 18 hodín. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa zriedi etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným NaHCO3 a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Časť zvyšku (25 mg) sa rozpustí v 5 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa pri 80 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí a koncentruje a zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC (Cl 8 kolóna v reverznej fáze, eluovanie s H2O/CH3CN, gradient s 0,5 % TFA) a lyofilizáciou sa získa 12 mg (50 %) zlúčeniny príkladu 72 ako biely prášok. LRMS (ES+): 536,2 (M+Hf.
Príklad 73
Etyl 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát
Príprava etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu
K roztoku etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)pyrazol-3-karboxylát-5-karboxylovej kyseliny (4,55 g, 15 mmol) v 100 ml metylénchloridu sa pridá oxalylchlorid (2,0 ml, 22,5 mmol) a 2 kvapky dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 6 hodín a potom sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti v 100 ml metylénchloridu a potom sa pridá 4-dimetylaminopyridín (5,5 g, 45 mmol). Reakčná zmes sa mieša 10 minút a potom sa pridá hydrochlorid 2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)amínu (4,52 g, 15 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri okolitej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická fáza sa premyje 10 % vodnou HC1, nasý40 teným vodným NaHCO3 a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (eluovaná zmesou 3 : 1 hexán/etylacetát) a získa sa 1,55 g (18 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako pevná látka. LRMS (AP+): 551,2 (M+H)+.
Príprava etyl 1 -(4-izopropylidenaminoxy-3-kyanofenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu
K roztoku acetónoxímu (0,26 g, 3,6 mmol) v 20 ml DMF sa pri okolitej teplote pridá tere.-butoxid draselný (8,3 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuráne, 8,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša 15 minút a potom sa pridá etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát (1,53 g, 2,77 mmol) ako roztok v 10 ml DMF. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi nasýtený vodný chlorid amónny a organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia zmesou 2 : 1 hexány/etylacetát) a získa sa 1,28 g (77 %) zlúčeniny uvedenej v názve. LRMS (ES-): 602,2 (M-H)'.
Príprava etyl l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxoxylátu
K roztoku etyl l-(4-izopropylidénamínoxy-3-kyanofenyl)-5-[(2’-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)-aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylátu (1,3 g, 2,1 mmol) v 40 ml absolútneho etanolu sa pridá 40 ml 6N HCI. Reakčná zmes sa mieša pri 80 °C počas 1 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Časť (100 mg) zvyšku sa čistí preparatívnou HPLC (Cl8 kolóna s reverznou fázou, eluovanie s H2O/CH3CN, gradient s 0,5 % TFA) a lyofílzáciou sa získa 30 mg zlúčeniny príkladu 73 ako biely prášok. LRMS (ES+): 564,2 (M+H)+.
Príklad 74 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina
K roztoku etyl l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol-3-karboxylátu (0,43 g, 0,76 mmol) v 20 ml zmesi 1 : 1 metanol/voda sa pridá hydroxid draselný (50 mg, 0,84 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 2 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a okysli sa 10 % vodnou HCI. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. 25 mg časti zvyšku sa čistí preparatívnou HPLC (C18 kolóna v reverznej fáze, eluovaná zmesou H2O/CH3CN, gradient s 0,5 % TFA) a lyofilizáciou sa získa 10 mg zlúčeniny príkladu 74 ako biely prášok. LRMS (ES-): 534,1 (M-H)'.
Príklad 75 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-(hydroxymetyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
K roztoku l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny (0,41 g, 0,7 mmol) v tetrahydrofuráne sa pri -20 °C pridá trietylamín (0,12 ml, 0,84 mmol) a izobutylchlórformiát (0,11 ml, 0,84 mmol). Zmes sa mieša 30 minút a potom sa pridá bórhydrid sodný (60 mg, 1,54 mmol) v minimálnom množstve vody. Reakčná zmes sa mieša pri slabom zahrievaní na teplotu miestnosti 1 hodinu a potom sa ochladí 10 % vodnou HCI. Po zriedení s etylacetátom sa organická fáza premyje soľankou, suší sa (MgSO4), koncentruje sa vo vákuu a získa sa 0,29 g zlúčeniny uvedenej v názve. Časť (25 mg) zvyšku sa čistí preparatívnou HPLC (C 18 kolóna v reverznej fáze, eluovaná zmesou H2O/CH3CN, gradient s 0,5 % TFA) a lyofilizáciou sa získa 10 mg zlúčeniny príkladu 75 ako biely prášok. MS (AP+): 522,2 (M+H)+.
Príklad 76 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-[dimetylaminometyl]-5-[(2'-metylsulfonyl-3-f1uór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol, soľ kyseliny trifluóroctovej
K roztoku l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-hydroxymetyl-5 - [(2'-metylsulfonyl-3 -íl uór-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazolu (0,10 g, 0,19 mmol) v 25 ml acetonitrilu sa pridá l,l,l-triacetoxy-l,l-dihydro-l,2-benziodoxol-3(lH)-on (0,19 g, 0,44 mmol) v 10 ml acetonitrilu a 2 kvapky kyseliny octovej. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Reakčná zmes sa vleje do nasýteného vodného NaHCO3 a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti v 10 ml metanolu a potom sa pridá hydro-chlorid dimetylaminu (0,07 g, 0,9 mmol) a kyánbórhydrid sodný (0,011 g, 0,18 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Metanol sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa ochladí s 5 ml 10 % vodnej HCI. Zmes sa extrahuje éterom na odstránenie nezreagovaných východiskových materiálov. Vodná vrstva sa alkalizuje a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC (C 18 kolóna v reverznej fáze, eluovaná zmesou H2O/CH3CN, gradient s 0,5 % TFA) a lyofilizáciou sa získa 10 mg (8 %) zlúčeniny príkladu 76 ako biely prášok. MS (ES+): 549,2 (M+H)+.
Príklad 77
Etyl l-(3'-aminobenzizoxazol-5’-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylát
Príprava etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(2-furyl)pyrazol-4-karboxylátu
K roztoku etyl 3-(2-furyl)-3-kctopropionátu (2,1 g, 11,5 mmol) v 20 ml benzénu sa pridá dimetylacetal dimetylformamidu (2,3 ml, 17,3 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša pri teplote 80 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje sa cez vankúšik silikagélu a koncentruje sa vo vákuu. Časť zvyšku (0,60 g, 2,54 mmol) sa rozpustí v 20 ml ľadovej kyseliny octovej a potom sa pridá 4-fluór-3-kyanofenylhydrazín cín chlorid (1,05 g, 2,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 100 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a kyselina octová sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a organická fáza sa premyje nasýteným vodným NaHCO3 a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (eluovanie s gradientom 6 : 1 -> 3 : 1 hexány/etylacetát) a získa sa 0,32 g (39 %) zlúčeniny uvedenej v názve. LRMS (ES+): 326,2 (M+H).
Príprava etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-pyrazol-4-karboxylát-5-karboxylovej kyseliny
K roztoku etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-(2-furyl)-pyrazol-4-karboxylátu (0,3 g, 0,92 mmol) v zmesi 6:6:9 chlorid uhličitý/acetonitril/voda sa pridá jodistan sodný (0,89 g, 4,15 mmol) a monohydrát chloridu ruteničitého (20 mg, 0,09 mmol). Vzniknutá dvojfázová reakčná zmes sa mieša intenzívne pri teplote okolia 2 hodiny. Pridá sa ďalšia časť jodistanu sodného (0,45 g, 2,08 mmol) a reakčná zmes sa mieša ďalších 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí s 10 % vodnou HCI a zriedi sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje sa cez vankúšik Celitu a koncentráciou sa získa 0,28 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako pevná látka, ktorá je dostatočne čistá na použitie bez ďalšieho čistenia. LRMS (ES-): 302,0 (M-H)’.
Príprava etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-5-karboxylátu
K roztoku etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-pyrazol-4-karboxylát-5-karboxylovej kyseliny (0,28 g, 0,92 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pridá oxalylchlorid (0,19 ml, 2,18 mmol) a 2 kvapky dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri okolitej teplote 6 hodín a potom sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu a potom sa pridá 4-dimctylaminopyridin (0,34 g, 2,76 mmol). Reakčná zmes sa mieša 10 minút a potom sa pridá hydrochlorid (2'-tnetylsulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ’]-bifen-4-yljamínu (0,28 g, 0,92 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická fáza sa premyje 10 % vodnou HCI, nasýteným NaHCO3 a soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje sa cez vankúšik silikagélu a koncentráciou sa získa 0,4 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako pevná látka. LRMS (ES+): 573,1 (M+Na)+.
Príprava etyl l-(4-izopropylidénamínoxy-3-kyanofenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylátu
K roztoku acctónoxímu (70 mg, 0,94 mmol) v 5 ml DMF sa pri teplote okolia pridá tere.-butoxid draselný (1,1 ml 1,0 M roztoku v tetrahydrofuráne, 1,1 mmol). Reakčná zmes sa mieša 15 minút a potom sa pridá etyl l-(3-kyano-4-fluórfenyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol-4-karboxylát (200 mg, 0,36 mmol) ako roztok v 4 ml DMF. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný chlorid amónny a organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje sa cez vankúšik silikagélu a koncentráciou sa získa 0,14 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá je dostatočne čistá a použije sa bez ďalšieho čistenia. LRMS (ES+): 626,2 (M+Na)+.
Príprava etyl l-(3'-benzizoxazol-5'-yl)-5-[(2l-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylátu
K roztoku etyl l-(4-izopropylidénamínoxy-3-kyanofenyl )-5 -[(2'-metyl sulfonyl-3 -fluór-[ 1, ľ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol-4-karboxylátu (0,14 g, 0,21 mmol) v 5 ml absolútneho etanolu sa pridajú 4 ml 6 N HCI. Reakčná zmes sa mieša pri 80 °C počas 1 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC (C18 kolóna v reverznej fáze, eluovaná zmesou H2O/CH3CN, gradient s 0,5 % TFA) a lyofilizá-ciou sa získa 40 mg (30 %) zlúčeniny príkladu 77 ako biely prášok. LRMS (AP+): 564,3 (M+H)+.
Príklad 78 l-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylová kyselina
K roztoku etyl l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylátu (30 mg, 0,053 mmol) v 10 ml zmesi 1 : 1 metanol/voda sa pridá hydroxid draselný (20 mg, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 1 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a koncentruje. Zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC (Cl 8 kolóna v reverznej fáze, eluovaná zmesou H2O/CH3CN, gradient s 0,5 % TFA) a lyofílizáciou sa získa 18 mg (64 %) zlúčeniny príkladu 78 ako biely prášok. LRMS (ES-): 534,1 (M-H)’.
Príklad 79
Mezylát l-(ľ,2',3',4'-tetrahydroizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 488,0 (M+H)+ (100 %).
Príklad 80
Mesylát l-(ľ-aminoizochinol-7’-yl)-3-[(2'-metylaminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-metylpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 513,0 (M+H)+ (100 %).
Príklad 81
Mesylát 1 -(4'-aminoizochinol-7'-yI)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 498,0 (M+H)+ (100 %).
Príklad 82
Trifluóracetát l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu
Príprava l-(izochinol-7-yl)-3-trifluórmetyl-5-pyrazolkarboxylovej kyseliny
Kyselina octová (500 ml), roztok 7-hydrazinoizochinolín-cínovej soli (50,93 g, 146 mmol) (pripravená ako je uvedené v príklade I) a4,4,4-trifluórmetyl-l-(2-furyl)-l,3-butándionu (20,1 g, 97,57 mmol) sa opatrne zahrieva pri spätnom toku ccz noc. Reakčná zmes sa ochladí a koncentruje na malý objem. Zmes sa ochladí nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml) a organická fáza sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa na hnedý olej. Chromatografiou na silikagéli (hexánzetylacetátu 1 : 1) sa získa žiadaná pyrazolová zlúčenina (40 g). 'HNMR (CDClj) δ 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08 (s, 4H), 6,44 (m, 1H), 6,32 (d, 1H) ppm. ESI (+ve) hmotová spektrálna analýza m/z (relatívna intenzita) 330 (M+H, 100).
Uvedený produkt (40 g, 121 mmol) sa rozpustí v acetóne (1 1). Roztok sa opatrne zahrieva na 60 °C a nasleduje pridanie po častiach KMnO4 (141 g, 890 mmol), pričom sa vnútorná teplota zmesi udržuje do 60 °C. Reakcia by mala byť vykonaná opatrne, aby nedošlo k nekontrolovanému vývoju reakcie. Kompletnosť reakcie je sledované TLC počas 10 minút. Roztok sa opatrne ochladí nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 I). Číry roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml), aby sa odstránili vedľajšie produkty. Vodná vrstva sa opatrne upraví na pH 4, pričom sa vyzráža žiadaná zlúčenina, ktorá sa filtruje a suší nad dusíkom (získa sa 35 g). 'H NMR (DMSO-d6) δ 9,50 (bs, 1H), 8,64 (bs, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,60 (s, 1 H) ppm. ESI (-ve) hmotová spektrálna analýza m/z (relatívna intenzita) 306 (M-H, 100).
Príprava trifluóracetátu l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-mctylsulfonyl-[l,l j-bifen-4-yl)-karbonylamino]pyrazolu
Produkt sa pripraví analogickým spôsobom ako v príklade 1. MS (ES+) 551,8 (M+H)+ 100 %; teplota topenia 173 °C.
Príklad 83
Trifluóracetát l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2-fluór-4-(N-pyrolidínkarbonyl)fenyl)karbonylamino]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 512,9 (M+H)+ (100 %); teplota topenia 225 °C.
Príklad 84
Trifluóracetát 1 -(ľ-aminoizochinol-7’-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2’-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylaminojpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 570,1 (M+H)+ (100 %).
Príklad 85
Trifluóracetát 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l ,r]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 553,1 (M+H)+ (100 %).
Príklad 86
Trifluóracetát 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylaminojpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 571,1 (M+H)4- (100 %); teplota topenia 248 až 250 °C.
Príklad 87
Bistrifluóracetát 1 -(1 '-ammoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl)karbonylaminojpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 553,1 (M+H)+ (100 %).
Príklad 88
Trifluóracetát l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 517,3 (M+H/(100 %); teplota topenia 175 až 177 °C.
Príklad 89
Trifluóracetát l-(l'-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (AP+) 516,2 (M+H)+ (100 %); teplota topenia 203 °C.
Príklad 90
Trifluóracetát 1 -(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-chlór-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]-pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 587,1 (M+H)4 (100 %); teplota topenia 194 °C.
Príklad 91
Trifluóracetát l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-metyl-[l ,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 567,3 (M+H)+ (100 %)
Príklad 92
Trifluóracetát 1-(1 ,-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylaminojpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. MS (ES+) 567,2 (M~H)+ (100 %); teplota topenia 166 °C.
Príklad 93
Trifluóracetát l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 527 (M+H+, 100); teplota topenia 173 °C.
Príklad 94
Mezylát 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 512 (M+H+, 100); teplota topenia 185 °C.
Príklad 95
Trifluóracetát l-(l'-aminoizochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l ,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 527 (M+H+, 100).
Príklad 96
Trifluóracetát 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl- [1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 541 (M+H+, 100).
Príklad 97
Trifluóracetát l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 526 (M+H+, 100); teplota topenia 175 °C.
Príklad 98
Trifluóracetát l-(l'-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3 - fluór-[ 1, ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita)
531 (M+H+, 100); teplota topenia 161 °C.
Príklad 99
Trifluóracetát l -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l, 1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 530 (M+H+, 100); teplota topenia 135 °C.
Príklad 100
Mesylát 1 -(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[4-(N-pyrolidinkarbonyl-1 -yl)fenylaminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 455 (M+H+, 100).
Príklad 101
Bistrifluóracetát l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(imidazol-ľ-yl)fenylammokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 464 (M+H+, 100); teplota topenia 115 °C.
Príklad 102
Bistrifluóracetát l-(l'-ammoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[3-fluór-4-(2-metylimidazol-ľ-yl)fenylammokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 496 (M+H+, 100); teplota topenia 115 °C.
Príklad 103
Bistrifluóracetát l-(l'-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2-metylimidazol-ľ-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESJ hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 478 (M+H+, 100); teplota topenia 148 °C.
Príklad 104
Bistrifluóracetát 1 -(1 '-aminoizochinol-7’-yl)-3-trifluórmetyl-5-[2-fluór-4-(2-metylimidazol-ľ-yl) fenylaminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 496 (M+H+, 100).
Príklad 105
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-metyIsuifonyl-[ 1,1 ’]-bifcn-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 488 (M+H+, 100).
Príklad 106 l-(3'-Amínobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1, ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 561 (M+H+, 100); teplota topenia 155 °C.
Príklad 107
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 503 (M+H+, 100); teplota topenia 150 °C.
Príklad 108
Bistrifluóracetát l-(3'-aminobenzizoxazoI-5'-yI)-3-trifluórmetyl-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 544 (M+H+, 100); teplota topenia 222 °C.
Príklad 109
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 544 (M+H+, 100); teplota topenia 175 °C.
Príklad 110
Bistrifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(4-(pyrid-3'-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 411 (M+H+, 100); teplota topenia 142 °C.
Príklad 111
Bistrifluóracetát l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluór-metyl-5-[(4-(pyrid-3’-yl)fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 483 (M+H+, 100); teplota topenia 201 °C.
Príklad 112 l-(3’-Amínoindazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 560 (M+H+, 100).
Príklad 113 í-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 559 (M+H+, 100).
Príklad 114 l-(3'-Aminoindazol-5'-yI)-3-trifluórmetyl-5-[2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 502 (M+H+, 100); teplota topenia 166 °C.
Príklad 115 l-(3'-Aminoindazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(4-pyrid-3’-yl)fenylaminokarbonyljpyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 410(M+H+, 100); teplota topenia 301 °C.
Príklad 116
Trifluóracetát 1 -(3 ’-aminoindazo 1-5 '-y l)-3 -trifl uórmety! -5 -[(4-(pyrid-3’-yl-3-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (relatívna intenzita) 482 (M+H+, 100); teplota topenia 190 °C.
Príklad 117 l-(3'-Aminometylnaft-2'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazoI 3-Hydrazino-2-naftoová kyselina: K 3-amino-2-naftoovej kyseline (15 g, 66,8 mmol) v kone. HCI (100 ml) a vode (100 ml) sa pri 0 °C pridá NaNO2 (9,22 g, 69 mmol) v 1 g dávkach, pričom sa teplota reakcie udržuje pod 0 °C. Po 30 minútach pri teplote pod 0 °C sa pridá po častiach počas 20 minút SnCl2.H2O (75 g). Ľadový kúpeľ sa odstaví a miešanie pri teplote okolia pokračuje počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa filtruje a filtračný koláč sa premyje vodou a suší sa na vzduchu. Surový materiál obsahujúci soli dvojmocného cínu sa použije v tomto stave a má teplotu topenia > 300 °C.
5-(Furan-2-yl)-3-trifluórmetyl-1 -(karboxynaft-2-yl)-lH-pyrazol: Pripravená zmes l,l,l-trifluór-4-(furan-2-yl)-2,4butadiónu (4,2 g, 20,4 mmol) a hydrazínu (6,66 g) v MeOH (150 ml) a TFA (2,32 g, 20,4 mmol) sa mieša pri teplote okolia 5 dní. Reakčná zmes sa odparí a opäť sa rozpustí v EtOAc a premyje sa 1 N HCI. EtOAc roztok sa suší (MgSOJ a odparením sa získa 5,0 g materiálu. Žiadaný produkt sa izoluje MPLC na 300 g rýchleho silikagélu pri použití gradientu 1 % MeOH v CHC13 až 3 % MeOH v CHC13. Frakcie sa zoberú v 25 ml dieloch. Frakcie 1 až 100 sa eluujú s 1 % MeOH v CHCE, frakcie 101 až 300 sa eluujú s 2 % MeOH v CHC13 a frakcie 301 až 500 sa eluujú 3 % MeOH v CHCI3. Zlúčenina uvedená v názve sa získa z frakcii 201 až 500; LRMS (M+H)+ m/z: 373,2.
5-(Furan-2-yl)-3-trifluórmetyl-l-(3'-hydroxymetylnaft-2'-yl)-lH-pyrazol: K 1,52 g 5-(furan-2-yl)-3-trifluórmetyl-l-(3'-karboxynaft-2'-yl)-lH-pyrazoIu (4,1 mmol) v THF (100 ml) sa pri 0 °C pridá N-metylmorfolín (4,5 mmol, 0,46 g) a ďalej butylchlórformiát (4,5 mmol, 0,62 g). Reakčná zmes sa udržuje pri 0 °C počas 1 hodiny a potom sa filtruje do roztoku NaBH, (12,3 mmol, 0,47 g) vo vode (50 ml) pri 0 °C. THF sa odstráni odparením, zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc a IN HCI. EtOAc vrstva sa suší a odparením sa získa 1,57 g benzylalkoholu; LRMS (M+Na)+ m/z:
381.1.
5-(Furan-2-yl)-3-trifluónnetyl-l-(3'-azidometylnaft-2'-yl)-IH-pyrazol: K 5-(furan-2-yl)-3-trifluórmetyl-l-(3'-hydroxymetylnaftal-2'-yl)-lH-pyrazolu (4,4 mmol, 1,57 g) a N-metylmorfolínu (4,8 mmol, 0,49 g) v CH2C12 (100 ml) sa pri 0 °C pridá metánsulfonylchlorid (4,8 mmol, 0,55 g) v CH2CI2 (20 ml). Reakčná zmes sa nechá roztopiť na teplotu okolia počas 5 hodín. Reakčná zmes sa potom premyje studenou HCI, suší sa (MgSO4) a odparením sa získa 1,82 g mezylátu. Materiál sa ihneď rozpustí v DMF (20 ml) a pridá sa azid sodný (13,2 mmol, 0,92 g). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín, zriedi sa soľankou a extrahuje sa EtOAc. Extrakt EtOAc sa premyje soľankou (5 x), suší sa (MgSO4) a odparením sa získa 1,7 g surového produktu. Materiál sa čistí do homogenity MPLC na 360 g kolóne rýchleho silikagélu eluovaním zmesou 10:1 hexán/EtOAc. Frakcie sa zoberú v 25 ml častiach a z frakcií 68 - 100 sa získa 0,75 g 5-(furan-2-yl)-3-trifluórmetyl-l-(3'-azidometylnaft-2'-yl)-ΙΗ-pyrazolu; LRMS (M+H)+ m/z: 384,0 (M+Na)+ m/z:
406.1.
Trifluórmetyl-l-(3'-azidometylnaft-2'-yl)-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina: K acetónovému (50 ml) roztoku 5-(furan-2-yl)-3-trifluórmetyl-l-(3'-azidometylnafl-2'-yl)-lH-pyrazolu (1,98 mmol, 0,75 g) zahrievanému na 60 °C sa pridá po kvapkách KMnO4 (13,8 mmol, 2,2 g) vo vode (40 ml). Po TLC (5 : 1 hexán/EtOAc) indtkácii, že sa všetok východiskový materiál spotreboval (cca 4 hodiny), sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a filtruje sa cez vankúšik Celitu. Vankúšik sa dôkladne premyje acetónom a potom sa spojený filtrát zahustí na odstránenie acetónu. Zvyšná vodná suspenzia sa alkalizuje IN NaOH (pH 11) a vzniknutý roztok sa premyje EtgO. Bázický roztok sa okyslí IN HCI (pH 2) a extrahuje sa s EtOAc. Extrakty sa sušia a odparením sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,54 g); LRMS (M-H)‘ m/z: 360.
l-(3'-Azidometylnaft-2'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,l’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol: l-(3'-azidometylnaft-2'-yl)-3-trifluórmetyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (1,5 mmol, 0,54 g) v CH2CI2 (25 ml) sa mieša s 1,5 ml 2M roztoku oxalylchloridu v CH212 (3 mmol) a 2 kvapkami DMF počas 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí a počas niekoľkých hodín sa odčerpáva na odstránenie posledných zvyškov reakčnej zložky a získa sa 0,59 g chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny sa spojí s 2-fluór-4-(2-metánsulfonylfenyl)-anilínom (1,7 mmol, 0,5 g) a DMAP (4,5 mmol, 0,55 g) v CHgClg (25 ml) a mieša sa pri teplote okolia 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí a aplikuje sa na kolónu rýchleho silikagélu (200 g) a eluuje sa zmesou 3 : 1 hexán/EtOAc. Tak sa získa 0,19 g zlúčeniny uvedenej v názve; LRMS (M-H) m/z: 607.
l-(3'-Aminometylnaft-2'-yl)-3-trifluónnetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol: 3-Trif1uórmetyl-l-(3'-azidometylnaft-2'-yl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-fluór-2-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)karboxamid (0,31 mmol, 0,19 g) a SnCl2.H2Ó (1,25 mmol, 0,28 g) v MeOH (20 ml) sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí, premení sa v IN NaOH (50 ml) a potom sa extrahuje EtOAc. Extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia. Čistenie na finálny produkt sa vykoná HPLC pri použití gradientovej elúcie zmesou voda'acctonitril s 0,05 % kyselinou trifluóroctovou pri použití kolóny s reverznou fázou Cl 8 (60 A) a získa sa čistá vzorka zlúčeniny uvedenej v názve; LRMS (M+H)+ m/z: 583.
Príklad 118
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-hydroxymetyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 510 (M-H).
Príklad 119
Trifluóracetát l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-metylaminometyl-[ 1,1']-bifen-4-yl )aminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 525 (M+H, 100).
Príklad 120
Trifluóracetát l-(3’-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2’-brommetyl-3-fiuór-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 493 (M+H, 100).
Príklad 121
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-pyridiniummetyl-[ 1,1']-bifen-4-yl )-aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 573 (M+H, 100).
Príklad 122
Trifluóracetát l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminometyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 511 (M+H, 100).
Príklad 123
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-N-pyrolidinylmetyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 565 (M+H, 100).
Príklad 124
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-imidazol-l-yl-[l,ľ]-bifen-4-yl)-aminokarbonyljpvrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 562 (M+H, 100).
Príklad 125
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[((2'-(4-terc.-butoxykarbonyl)piperazín-l-yl-mctyl)-3-íl uór- [ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 680 (M+H, 100).
Príklad 126
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[((2'-(N,N-dímetylamino)pyridíniummetyl-3-fluór-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 616 (M+H, 100).
Príklad 127
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-piperazín-l-ylmetyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 580 (M+H, 100).
Príklad 128
Trifluóracetát l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-N-metylmorfoííniummetyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 695 (M+H, 100).
Príklad 129
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-morfolinometyl-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)-aminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 581 (M+H, 100).
Príklad 130
Trifluóracetát l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-(N-metyl-N-mctoxyamino)-[l ,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 555 (M+H, 100).
Príklad 131
Trifluóracetát 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 493 (M+H, 100).
Príklad 132
Trifluóracetát l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 494 (M+H, 100).
Príklad 133
Trifluóracetát l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 575 (M+H, 100).
Príklad 134
Bis-trifluóracetát l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-dimetylaminometyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyljtetrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 473,3 (M+H, 100).
Príklad 135
Bis-trifluóracetát 1 -(3’-aminobenzizoxazol-5'-yI)-3-etyl-5-[(2'-dimetylaminometyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 499,3 (M+H, 100).
Príklad 136
Bis-trifluóracetát l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[4'-(2-dimetylaminometylimidazol-l-yl)-2'-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom. ESI hmotové spektrum z (rel. intenzita) 489,3 (M+H, 100).
Tabuľka 1
VN_V Λ
parazol-a (pzl-a) pyrazoľ -c (pzl-c) triazOl (trz)
ι-Λ R*· X
pyrazol-D (pzi-b) Uoxiíc'h <U<JX) tetrazol (Ul)
Pr. D-E Kruh H R“ A-B MS
1 ľ-Aminoizochinol-T-vl pzl-a Me y-NHzSOz-n.ľl-bifén-Ä-vl 499
2 ľ-Aminoizochinol-T-vl pzl-a Me 2-CHjSOr [ 1. l'V bifén-4-yl 498
3 4’-Aminoizochinol-T-vl pzl-a Me 2-NH2SO2-fl,ľ]-bifén-4-vl 499
4 Izochinol-7’-yl pzl-a Me r-NHíSOi-r 1. l'l-bifén-4-vl 484
5 1 '•Aminoizochinoi-T-vl izox Me Z'-NH^SCM 1, l'l-bifén-4-yl 502
6 Izochínol-5'-yl izox Me 2-NHjSOi41,ľl-bifén-4-vl 487
7 Izochinol-7-γΙ izox Me 2'-NH2SOríl,ľl-bifén-4.yl 487
8 2'-Aminobenzimidazol- 5’-yl izox Me Z’-NHjSOz-f 1, l’]-bifen-4-yl 491
9 ľ-Aminoindazol-5-yl izox Me T-NHaSQríl.l'l-bifita-A-Vl 491
10 3’-Aminobenz)zoxa2ol- 5-vl izox Me 2'-NH2SO2-[l,ľ]-bifén-4-yl 492
11 3’-Anunobenzizoxazol- 5-yl pzl-a Me 2'-NH2SOz-[ 1, ľ]-bifén-4-yí 489
n ľ-Aminotzochinol-7-vl trz 2'-NH2SOj-f 1.1 'l-bifén-4-yl 486
13 4’-Aminoizochinol-7'-y] trz Z'-NH^Oj-fl.ľl-birén^-yl 486
14 Izochinol-7-yl trz Σ’-ΝΗ^ΟτίΜΊ-ΗΓέα^-γΙ 476
15 Chinol-2’-yl pzl-a Me ^-NHiSOH l, l'l-bifén-4-yl 484
16 Chinol-^-yl pzl-b Me ľ-NHíSOz-l 1, l'l-bifén -4-yl 484
17 3’-aminoindazol-5-vl pzl-a Me 2'-NHjSOí-ri. l'l-bifén-4-vl 488
18 3 ’-aminoindazol-5-yl pzl-a Me 2'-NHjSOi-ri.l'l-bifén-4-yl 488
19 3 ’-aminobenzizoxazol- 5-yl pzl-a Me 5-(2’-NH2SO2-fenyl)pyrid-2-yl 490
20 3 ’-anunobenzi20K&zol- 5-yl pzl-a Me izochinol-7-yt 385
21 1 ’-amincizochinol-7‘-yl pzl-a Et T-NHjSOz-riJ'l-bifén-A-yl 513
22 t ’-atnincizochitiol- 7’-γΙ pzl-a i-Pr 2 -NH2SO2-( L ,ľ]-bifén-4-yl 527
Pr D-E Kruh H R“ A-B MS
23 2’,4’-diaminochina2ol- 7'-yl pzl-a Me 2’-NH2SO2-[ 1 ,l']-bifén-4-yl S15
24 4'-aminochinazol-7’-yl pzl-a Me 2 ’-NHj SOj-Γ 1,1 ’l-bifén-4-yl 500
75 1 '-iminoizochinol-7’-yl pzl-a Me 4-fN-pvrolidínylkarbonyl)fcnvl 441
26 3' -aminobenzizcxazoiS'-yl pzl-a CF] 3-F-2’-CH5SOr(l.ľJ-biféfr4-yl SGl
27 ľ-aminoftalazín- 7-yl pzl-a CHj 2’-NH2SOr(l,ľ]-bifén-4-yl 50C
28 3'-aminobenzizoxazol- 5’-yl izox CHjSOr· NHCH2 5-(2’-NH2SOr fenyl)pyrid-2-yl 586
29 3’-Aminobenzizoxazol- 5-vl pzl-a CF] 2-F-4-morfolinofenyt 491
30 3'-Aminobenzizoxazol- 5'-vl pzl-a CF] 2 ’-íPr-imidazol-1 ’-ylfenyl 496
31 3'-Aminobenzizoxazoly-vi pzl-a CF] 2'-Et- imidazol-1 ’-ylfenyl 482
32 3'-Aminobenzizoxazol- S’-vl pzl-a CF] 2’-(CHj)2NCHrimidazol-ľylfenyl 511
33 3’-Aminobenzizoxazol- S’-yl pzl-a CF, 2'-CHjOCHj-imidazol-l ’-ylfenyl 498
34 3'-Aminobenzizoxazoly-,i pzl-a CF] 2'-F-2’-(CH])2NCH2-iniidazol-l ’ylfenyl 529
35 3'.AminobenzjzQxa2ol- S'-vl pzl-a CFj 2-CH,O-2'-CHj-imidazol-l ylfenyl 498
36 Í'-Aminobenúzoxazol5’-yl pzl-a CF] 2-F-2'-iPr-imidazol-l ’-ylfenyl 514
37 3'-Aminobenzuoxazol5’-vl pzl-a CF] 2-F-2’-Et-imidazoi-ľ-yífenyl 500
38 3'-AminobenzizoxazolS'-vl pzl-a Et 2-F-2’-Et-jmidazol-1 ’-ylfenyl 460
39 3'-Aminobenzizoxa2ol- 5’-yJ pzl-a Et 2’-CH3OCH2-imidazol-l ’-ylfenyl 458
40 3'-Aminobenzizoxazol- S'-vl pzl-a Et Z'-fCHj^NCHj -imidazol-yl 471
41 3'-Amtnobenzizoxazol5·-γΙ pzl-a Et 2'-CHj -benzimidazol-ľ-ylfenyl 478
42 l’-Aminobcnzizoxazol- 5·-γΙ pzl-a Et 2’-Et-imidazol-1 ’-ylfenyl 442
43 3'-AminobenazoxazolS'-yl pzl-a Et 2,5-diF-2’-Et-imidazol-1 ’-ylfenyl 464
44 3'-AmtnobenzizoxazolS’-vl pzl-a Et 2-F-4-morfolinofenyl 451
45 3’-Aminobenzizoxazol- lix! pzl-a Et 2'-ípr-imidazol-l ’-ylfenyl 456
Pr. D-E Kruh H R“ A-B MS
46 3'-Aminobcnzizoxazol- 5-yl pzl-a Et 2-F-2’-CH]-imidazol-l ’-ylfenyl 446
47 3'-Aminobenzízoxazol- 5'-yl pzl-a Et 3- NH2-2’-NHiSOi-[1 .l'Vbifén- 4- yl 540
48 3-Aminobenzizoxazols-7! pzl-a Et 3- NO2-2’-NH2SOr[l,ľ]-bifén- 4- yl 548
49 3'-Aminobenzizoxazol- 5’-yl pzl-a Et 2-CHj-imtdaznl-l’-ylfenyl 428
50 3’-Aminot>enzizoxa2o]· 5-yl P*· Et 2-(CHj)2N-4-(NpyrolidinokarbonvDfenyi 488
51 3-Aininobenzizoxazol- 5'-yl pzl-a Et 2-pyrolidino-4-(NpyrolidinokarbonvDfenyl 514
52 3-Aminobenzizoxazol•5-yl pzl-a Et 2-F-4-(N-pyro!idinokRrbonyl)fenyl 463
53 3-Aminobenzizoxazol- 5-vl pzl-a Et 3-F-2’-NH2SO2[l,ľ]-bifén-4-yl 542
54 3'-Aminobenzizoxazol- Žili pzl-a Et 5-(2'-CHj SOrfenyOpyrimíd-í-yl 525
55 3'-Amjnobenzizoxazul5’-yl pzl-a Et 2-F-2’-CH]SO2-[l, ľj-bifén- 4-yi 542
56 3-Aminobenzizoxazol+vl pzl-a Et 5-(2’NH2SOj-fenyl)pyrid-2-yl 502
57 3'-Aimnob€nzizoxazol· S'-vl tzl 3F-2’-CHjSO2-[l,l’1-bifén- 4-yl 494
58 3'-Aminobenzizoxazol- 5'-yl tzl 2’-CHj -imidazol· 1 ’-ylfenyl 402
59 3'-Aminobenzizoxazol- 5’-γΙ tzl 2’-NHjSOr(U’]-bifén- 4-yl 475
60 3’-Ajninobenzízoxa2ol- 5-yl tzl 2-F-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl 437
61 3-Aminobenzizoxazolžil! tzl 2-pyroiidino-4-(NpyrolidinokarbonyDfenvl 488
62 1 '-Aminoizochinol- 7 ’-vl tzl 3- F-2’-NH2SOr[IJ’]-bifén- 4- yl 505
63 1Aminoizochinol- 7'-yl tzl 3- F-2'-CHjSO2-[l,ľ]-bifén- 4- vl 504
64 l'-Affljnobenzizoxazol- 5'-yl pzl-a CF] 5-(2’-MbSOrfenyl)pyrimid-2-yl 545
65 1 - AminobenzizoxazolS’-yl pzl-a CF, 2’-CH]-iniidazol-1 ’-ylfenyl 468
66 ľ-Aminobenzízoxazol- La! pzl-a Ch 2-F-2‘-Qdj-imidazol-1 ’-ylfenyl 486
67 1Aminabenzízoxazol- 5 ’-yl pzl-a CF, 2-F ľ-CHj-inndazol-2 ’-ylfenyl 486
68 l'-Aminobenzizoxazoi- 5’-yl pzl-a CFj ľ’-NUj-imidazd-ľ-yllenyl 469
Pr. D-E Kruh H R“ A-B MS
69 ľ - Aminobenzizoxazol- _ pzl-a CFj T-CCHj^NCHrl-F-D ,ľ]-bifén4-γΙ 539
70 1Aminobenzi zoxazol5’-yl pzl-a CO2Et 3-F-2’-NH;SO-[:, 1 ’J-bďémA-yl 565
71 ľ-Aminobenzizoxazol- žií! pzl-a CftH 3-F-2’-NH2SOr[M ’J-bďén-4-yl 537
72 ]'-Amínobenzizoxazol- s'-vl pzl-a conh2 3-F-2’-NH2SOr[l. 1 ’J-bifén-4-yl 536
73 ľ-AminobenzizOKazol- 5'-yl pzl-a CChEt 3-F-2’-CHjSOHl J Wén-4-yl 564
74 ľ-Aminobenzizoxazol- 5‘-yl pzl-a COjH 3-F-2’-CH, SO] -[1,1 ’]-bifén-4-yl 534
75 I'-Aminobenäzoxazol5’-vl pzl-a CH2OH 3-F-2’-CHj SOz-U. 1 ’J-bifén-4-yl 522
76 1Air.inobenazoxazol- 5’-yl pzl-a (CHj h -n-ch2 3-F-2'-CHs SO2 -[1,1 ’ ]-bifén-4-yl 549
77 ľ-Aminobenzizoxazol- 5'-yl pzl-c CO2 Ft 3-F-2'-CH] SOj (1,1 ’]-bifén-4-yl 564
78 ľ-Aminobenzízoxazol- 5’-yl p21-c CO3 H 3-F-2’-CHj SO2-[1,1 ’ ]-bifén-4-y! 534
79 ľ ,2 ’ ,3 ’ ,4' -tetrahydroizochinol-7’-Yl pzl-a CHj 2’- NH2SO2-[l,l’l-bifén-4-yl 488
80 ľ-AmincÍzochinobľ’-Yl pzl-b CHj 2’-CHj NH SOz -Π. 1 ’l-bi fén-4-γ] 513
81 4’-Amijioizochinol’7’-yl pzl-a CHj 2’-CH} SOj-fU’l-bifén-4-yl 498
82 ľ-AminoizochinoU7’-yl Dil-a C Fj 2’-CHj SOj-íl,ľ]-bifen-4-yl 552
83 l’-Aminoizocliinol-7’-yl pzl-a CF, 2-F-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl 513
84 ľ-Aminoizochinoi-7’-vl pzl-a CF, 3-F-2’-CH] SOz-fl.l’l-bifén-4-yl 570
85 ľ-Aminai2OctÚQol-7'-YÍ pzl-a CFj 2’-NHi SOj-fl.l’l-bifén-A-yl 553
86 ľ-Aniinoizochiool-7’-vl pzl-a CF, 3-F-2’-NH2 SO2-fl,ľ]-biÄn-4-yl 571
87 ľ-Aminoizochinol-7’-yl pzl-a C F, 5-(2’-CH] SOi-fenyl)pynd-2-yí 553
88 ľ-Aminoizochinol-T’-vl pzl-a CHj 3-F-2’-NH2 SO2 -{1, ľ]-biten-4-yl 517
89 ľ-Aminoizochinol-7’-vl pzl-a CH] 3-F-2*-CK] δΟ,-ΠΑ’Μκβη-Μ $16
90 ľ-Ajninoizochinol-7’-vl pzl-a CF, 2’-NH] SOa-3-Ciri, l’l-bifén-4-yl 587
91 ľ*Aminoizochinol-7’-yl pzl-a CF, 2’-NH2 SO2-3-CHj-[l,ľ]-bifén- 4-yl 567
92 l'-Aminoizochinol-7’-vl pzl-a CF, 2’-CH] NHSOvfl J’l-bifén-4-yl 567
93 l'-Aminoizochinol-7'-vl pzl-a Et 2’-CH} NHSO-íi,1 ’l-bifén-4-yl 527
94 ľ-Aminoizochinol-7’-vl pzl-a Et 2’-CH, SOs-fl, 1 ’l-bifen-4-γ] 512
95 1 ’- Aminoizochinol-7’-vl pzl-a n-Pr 2’-NH2 SO2-fl,ľ]-bifén-4-yl 527
96 l'-Ajnfnoizochinol-7’-vl ggl-o- n-Pr 2’-CH, NHSO2-[lJ’l-bifén-4-yl 541
97 ľ-AmÍTioizochinol-7’-v) g4* n-Pr •r-CH, SOjJl.ľj-biŕ<Sn-4-vl 526
98 l AminoÍ2Ochincl-7-Yl pzl-a Et |3-F-2’-NHí SOj-n.l’H>ifén-4-vl 531
99 1Aminoizochínol-7'-vl pzl-a Et 3-F-2’-CH, SO?-fl,I’l-bifén-4-vl 530
Pr D-E Kruh H R1’ A-B MS
1O0 1Aminoizochinol-T’-yl pzl-a Et N-pyrolidinokarbanvl 455
101 1 '-Aminoizocbinol-7’-Yl pzl-a CF, 4-(imidazol-l ’-yljfenyl 464
102 ľ-Amínoizochinol-7’-vl pzl-a CFj 3-F-2’-CHj Jmídiazol-1’-yllfenyl 496
103 1Aminoizochinol-7’-vl pzl-a Ch 2’-CHj- imidíazoU ’-vDfenyl 478
104 ľ-Aminoizochinol-7'-vl pzl-a CFj 2-F-2’-CHj- imidiazol-l’-vlfenvl 496
105 3'-Amínobenzízoxazol- 5'-Yl pzl-a ch3 2’-CHj S0i-[l,r]-btftn-4-yl 488
106 J'-Anňncbenzizoxazoi- 5’-vl pzl-a cf3 3-F-2’-NHz S0z-[l,ľ]-bifén-4-yl 561
107 3'-Aminobenzizoxazol- 5’-yl pzl-a CF3 2-F-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl 503
108 3'-Aminobenzizoxazol- Jril pzl-a Ch 5-(2’-NHj S02-feflyl)pyrid-2-yl 544
109 3'-Amtnobenzizoxazol- 5’-vl pzl-a CFj 5-(2’-CHj SO2-fenyl)pyrimid-2vl 544
110 3'-Aniinobenzizoxizol- 5’-γ1 p7J-a CHj pyrid-3’-yl-fenyl 411
111 3'-Aminobenzizoxazol5’-vl pzl-a CF, 2-F-pynd-2’-yl-fenyl 483
112 3'-Aminoindazol-5’-yl pzl-a Ch 3-F-2'-NH- SOj-íl.l’l-bifén-4-yl 560
113 3'-Aminoirtdazol-5’-yl pzl-a CFj 3-F-2’-CHj SO2 -í 1.1 ’l-bifén-4-yl 559
114 3’-Antinotndazol-5'-yi pzí-a Ch 2-F-4(N-pyroÍidinokart>onyi)fenvl 502
115 3'-Aminoindazol-5’-yl pzl-a CHj PYrid-3'vl-fenyl 410
116 3'-Aminoindazol-5’-yl pzl-a Ch 2-F-pynd-2’-yl-fef?vi 482
117 3'-Arninometylnaftal- 5’-v| pzl-a CFj 3-F-2r-HOCH2-[l,) ’J-biftn-4-yl 583
118 J'-Aminobenzizoxazol5 -Vl pzl-a CFj 3-F-2’-HOCH2-[], I ’J-bifén-4-yl 510 (M-H)
119 3'-Aminobenztzoxazol5’-yl pzl-a CFj 3-F-2’-(N-metylaminometyl )[l,ľ]-bifén-4-yj 525
120 3'-Aminobenzizoxazol- 5(-yl pzl-a CFj 3- F-2’-brófnmetyl -[l,ľ]-bifén- 4- V1 574
121 3Aminobenzízoxazol5’-yl pzl-a CFj 3-F-2'-N-pkidír.iummctyl-[l,ľ]bifén-4-yl 573
122 3 -Aminobenzízoxazol5’-yl pzl-a Ch 3-F-2’-N-amÍnometyl -[1,1 bifén-4-yl 511
123 3'-AmínobenzizoxazoF 5’-yl pzl-a CFj 3-F-2'-í’N-pyrolidinyltnetyl [l.ľ]-bifén-4-yl 565
124 S'-Aminobenzizoxazol5’-yl pzl-a CFj 3-F-2’-(N-imidazol-1-ylmetyl · nj’j-bilen-4-yl 562
125 3‘- Aminobenzizoxazol5'-yi pzl-a CFj l-F-S'-fľ'N-Í^N-t-butoxykarbonylj-pipcrazinylmetyl [1,1 ’l-bifén-4-vl 680
Tabuíka 2
3) Rla=CH3 a2 R'-CFS a3 R’’=SCH3 a4 Rla-SOOH3 a$ R^cSOjCHa ag R'a=CI
R”=B’ as Rl8=CO2CH3 ao R^aChljOCHs br R1i«CH3 b2 R1a=CF3 b3 R^-SCHg b4 R”=SOCH3 bs R1a=SO2CH3 b6 R1as=Cl b7 R”=Br be R18=CO2CH3 b9 R1a=CH2OCH3
Cr r,#»gh3
C2 R,8=CFa c3 R^-SCIt c4 R’a=SOCH3 cs R”=SO2CH3 c6 R18»CI c7 R,a=Bf
Cg R'4“CO-2CHj
Cj r’8»ch2och3
dt R,a«CHa d2 R1aeCF3 d3 R’e=SG(Í3 d4 d$ Rt8sSOiCH3 de R1aaCI d7 R1a=Br d8 R,8«CCfcCH3
R1axCH2OCH3 e; R%GH3 e2 R,a«CF3 e3 R”-SCHj e4 R’a=SOCH3 e5 RlaeSOjCH3 e6 R”«=C| e7 R'a=Br e8 R,a«CO2CH3 es R18=CH2OCH3 /1 f2 R'=.CF3 l3 R’a=SCHj L R’MOCHj !$ r18«so2ch3 l6 R’a»Cl í7 R1a*=Br ti R^CC^C^ í9 R”eCH2OCH3
Pr. D-E Kruh H R“ A-B MS
126 J'-Affúnobenzizoxazok 5'-yl pzl-a CFj 3- F-2’-(N-(4“N,N-dÍruetylaminopyridíniummetyl-[l,ľ]-hiFén- 4- yl 580
127 3'-Amínobenzizoxazol· 5’-y! pzl-a cf3 3-F-2 ’-(! “N-piperazinylmetyl [ 1, l ’l-bifen-4-γΙ 580
128 3'-Aminobenzizoxazol5-y! pzl-a CFj 3-F-2’-(ľ‘N-mctyl-l“Nntorfolíniumý-meíyl -[1,1 btfen-4-yl 695
129 Í'-Aminobcnzizoxazol- 5’-yl pzl-a Ch 3-F-2’-(N-morfolinometyl -[1,1 ’Jbifén-4-yl 581
130 3'-Amtnobenzizoxazol- 5’-yl pzl-a Ch 3-F-2’-((N-metyl-N-metoxy)aminonteíyl -[ 1.1 ’l-bifén-4-vl 555
131 3'-Amtnobenzizoxazol- 5’-yl trz 3-F-2’-CH, SO2-[l,ľ]-bifén-4-yl 493
132 3’-AminobenzĹzoxazol- 5'-yl trz - 3-F-21 -Hj NSOi -[1,1 ’ j-bifén-4-yi 494
133 3-Anunobenzizoxazoí- 5’-yl pzl-a CF} 3- F-2 ’-CHj NHSO. -[!, 1 ’J-bifér- 4- vl 575
134 3'-Aminobenzizoxazol· 5*-yi tzl 2’-(CHj hNCH^-F-tJ,!’]biféfl-4-yl 473
135 3’-Aminobenzizoxazol- 5‘-yl pzl-a CHjCHz 2'-(CHj hNCH2-3-F-[l,Ľ]bifén-4-yl 499
136 3’-AniinobenzizoxizolSA! pd-a CHjCHz 2-F-(2’-(CHj ^NCHí-imtdazolľ-yl-fenyl 489
Oi R1a=CH3 g2 Ra=C-3 g3 R1a=SCHj g< R18=SOCH3 g5 g6 R1a=Cl g7 RlaeBr g3 Rla=CO2CH3 g9 R18=CH2OCH3 h, R1a=CH3 h2 Rla=CF3 h3 R1a«SCH3 h4 R1a=SOCH3 h5 R^-SOjCHa h6 R18=CI h7 R”=Br h8 R18»CO2CH3 hs R18=CHjOCH3
R1a=CH3
12 RlaeCF3 í3 R1a»SCH3 ii R1B*SOCH3 is R^SOgCHa is R1asCI i7 R1s«Br
13 R1a*CO2CH3 i5 R,B SCHSOCH3
Nasledujúce tabuľky predstavujú reprezentatívne príklady predkladaného vynálezu. Každý záznam v každej tabuľke je mienený, ako že je spárovaný s každým vzorcom na začiatku tabuľky. Napríklad príklad 1 v tabuľke 2 je zamýšľaný, že je spárovaný s každým zo vzorcov ary9 jt R18-CH3
Rla=CF2 h R1a=SCH3 j4 R’*«SOCH3 r18=so2ch3 j6 RU=CI j; R1a=Br
R1a=CO2CH3 j9 R1a=CH2OCH3 k, R18=CH3 k2 R18=CF3 k3 R,b-SCH3 k< R1a=SOCH3 k5 R18=SO2CH3 k6 R’a*Cl k7 R1a=8r kB R1a=CO2CH3 k9 R1a-CH2OCH3 h R,a=CH3
J2 R1a=CF3
13 R14=SCH3
14 P!5=SOOH3
15 r18=so2ch3 l5 R19=C1
17 R1s=Br
18 R1a=CO2CH3 l3 R1fl«CH2OCHa
x, R1a-CH3 X2 R’*»CF3 x3 R'^SCHa Xa R’*-SOCHj Xj Ru-SO2CH3 xs R1a«a x7 R'a=B.· x8 Ru=CQ2CH3 xs R’^CHjOCHj y, R”=CH3 y2 R’*«=CFa y3 R'^SCH, y4 R”=SOCH3 ys Ru-SOjCH3 ys R1‘«a
V7 R”=Br y8 R’^eGOjCHj ye R’»=CH?OCH3 m, R,a=CH3 rn3 R'a=Cr3 m3 Rla-iOH3 m, R'^SOCHj m5 R’^SOjCHa m5 R'B.CI m? R’^Br rna Ra-CO3C-l3 mg R,a=CHzOCH3 n, Rla=CH2 n2 R’*.CF3 n3 R1,=SCHj n, R'*=SOCHj nj R'**SO2CH3 n6 Rla=CI n, R,a=Br ns R'^COjCHj ns R,a=CHzOCH3 o, r'=ch3 Oj R'a»CF3 o3 R’MCH, o4 R'a=SOCH3 O5 R'^SOjCHä o6 H’a=CI o, R”-Br oB R,a.CQzCH3 Og R1a=CHgOCH3
p, r’“=ch3 pg R'a»CF3
P3 R’«-SOb p4 R1a=S0CH3 pä R’MOjCHa
Ps R,a=CI p7 R'a=Br
Pb R'a=COgCH3 pg R1a»CH2OCH3 q, R’a-CH3 q2 R,a=CF3 q3 R'^SCHs q< R'a-SOCH3 qs R”=SO2CH3 q6 R'*«CI
Rla=Br q, R'^CpíCHa
9g R'a=CH7OCH3 r, R1a=CH3 r2 Rla=CF3 r3 R,a»SCH3 r„ R,a=SOCH3 r. R ,asSO2CH3 r6 R,a=CI r, R,a=Br r8 RtCO2CH3 r9 R1a=CHzOCH3
s, R'a=CH3 s2 R'a«CF3 s3 R,a=SCFb s4 R'a=SOCH, s5 R,a«SO2CH3
Sg R1a=CI s7 R”=Br s, Rla=CCqCH3 Sg R1a=CH,OCH, t, Rla=CH3 t2 R'*=CF3 t3 R»SCFh t4 H^-SOCHa l5 R,a-SO2CH3 lg R’a.CI l7 R,a-Br
1« R'=ĽCjCH3 Ig R,a=CH2OCH3 u, R1a=CHg uz R'a.CF3 u3 R,a.SCH, u4 R1a=SOCH3 us R,a=SOŕH3 u6 R,a=CI u7 R1a=Br u3 R’^CftCHj u9 R^-CHtOCHj
v, R,s=CH3 v2 R1a=CF3 v3 R'^SCR, v4 R”=SOCH<
V5 R'a=SO2CH3 v6 R1a=CI v7 R’a=Br v, R1a=C0jCH3 Vg R’*.CHjOCHj w, R”=CHj wz R'=CF5 w3 R'*«SCH3 w4 R”-SOCH3 wä R'.SO2CH3 w6 R’a=CI w7 R1asBr w3 R”-CO2CH3 w9 R,a-CH2OCH3
Pr. e. A B
1 fenyl 2-(aminosulfonyl)feny1
2 fenyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
3 fenyl 1-pyrolidinokarbonyl
4 fenyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
5 fenyl 4-morfclino
6 fenyl 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl
7 fenyl 4-morfolinokarbonyl
8 2-pyridyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
9 2-pyridyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
10 2-pyridyl 1-pyrolidinokarbonyl
11 2-pyrldyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
12 2-pyrldyl 4-morfolino
13 2-pyridyl 2-(1’-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl
14 2-pyridyl 4-morfolinokarbonyl
15 3-pyridyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
16 3-pyridyl 2-(metylaminosulfcnyl) fenyl
17 3-pyridyl 1-pyrolidinokarbonyl
18 3-pyridyl 2-(mety]sulfonyl)fenyl
19 3-pyridyl 4-morfolino
20 3-pyridyl 2-(1’-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl
21 3-pyridyl 4-morfolinokarbonyl
22 2-pyrimidyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
23 2-pyrimidyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
24 2-pyrimidyl 1-pyrolidinokarbonyl
25 2-pyrimidyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
26 2-pyrimidyl 4-morfolino
27 2-pyrimidyl 2-(11-CF3-tetrazol-2-y1)fenyl
28 2-pyrimidyl 4-morfolinokarbonyl
29 5-pyrimidyl 2-(aminosulfony1)fény1
30 5-pyrimidyl 2-(metylaminosulfony1)fenyl
31 5-pyrimidyl 1-pyr01id inokarbony1
32 5-pyrimidyl 2-(metylsulfonyi)fenyl
33 5-pyrimidyl 4-morfolino
34 5-pyrimidyl 2-( 1 ’-CF-j-tetrazol-2-yl) fenyl
35 5-pyrinidyl 4-morfolinokarbonyl
36 2-Cl-fenyl 2-(aminosulfony1)fenyl
37 2-Cl-fenyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
38 2-Cl-fenyl 1-pyrolidinokarbony1
39 2-Cl-fenyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
40 2-Cl-fenyl 4-norfolino
41 2-Cl-fenyl 2—(1 '-CF3~tetrazol-2-yl)fenyl
42 2-Cl-fenyl 4-mor f0linokarbony1
43 2-F-fenyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
44 2-F-fenyl 2-(metylaminosulfony1)feny1
45 2-F-fenyl 1-pyrolidinokarbonyl
46 2-F-fenyl 2-(metylsulfony1)fenyl
47 2-F-fenyl 4-morfolino
48 2-F-fenyl 2-(l'-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl
49 2-F-fenyl 4-morf01inokarbonyl
2,5-diF-fenyl
2-(aminosulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl
2-(metylaminosulfony1)fenyl
2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl fenyl
1- pyro1id ínokarnony1
2- (metylsulfonyl)fenyl 4-morfolino
2- (ľ-CF3~tetrazol-2-yl)fenyl
4-mcrfolinokarbonyl 2-(N-pyrclidin-nietyl) fenyl
fenyl 2-(N-piperidinyl-metyl)fenyl
fenyl 2-(N-morfolino-metyl)fenyl
fenyl 2-(N,N’-metylmorfolínium-metylJfenyl
fenyl 2-(N-pyridínium-metylJfenyl
fenyl 2-(N-4-(N,Ndiraetylamino)pyridinium-metylJfenyl
fenyl 2-(N-azatanyl-metyl)fenyl
fenyl 2-(N-azetidinyl-metyl)fenyl
fenyl 2-(N~piperazinyl-metyl) fenyl
fenyl 2-(N,N' -BOC-piperazinyl-metyl} fenyl
fenyl 2-(N-imidazolyl-metyl)fenyl
fenyl 2- (N-metoxy-N-netylamino-metyl) fenyl
fenyl 2-(N-pyridonyl-metyl)fenyl
fenyl 2-(N-(N',Ν'-dimetylhydrazinylmetylJfenyl
fenyl 2-(amidinylJfenyl
fenyl 2-(N-guanidyI)fenyl
fenyl 2-(imidazolyl)fenyl
fenyl 2-(imidazolidinylJfenyl
fenyl 2-(2-imidazolidinyl-sulfonylJfenyl
fenyl 2-(2-pyrolidinylJfenyl
fenyl 2-(2-piperidinyl)fenyl
fenyl 2-(amidinyl-metyl)fenyl
fenyl 2-(2-inidazolidinyl-metyl)fenyl
fenyl 2-(N-(2-ar)inoimidazolyl)-mety L) f eny 1
fenyl 2-dimetylarninoimidazolyl-l-yl
fenyl 2-(3-aminofenyl)
fenyl 2-(3-pyro1id inylkarbony1)
fenyl 2-glycinoyl
fenyl 2-(imidazol-l-ylacetyl)
2-pyridyl 2-(N-pyrolidin-metyl)fenyl
2-pyridyl 2-(N-píperidinyl-metylJfenyl
2-pyridyl 2-(N-morfolino-metyl)fenyl
2-pyri<iyl 2-(N,N‘-metylmorfolinium-metyl )fenyl
2-pyridyl 2-(N-pyridínium-metylJfenyl
2-pyridyl 2- (N-4- (N, N’-dimetylaminoJp yri d í n i um-me tyl)fenyl
2-pyridyl 2-(N-azatanyl-metyl)fenyl
2-pyridyl 2-(N-azetidinyl-metylJfenyl
2-pyridyl 2-(N-piperazinyl-metylJfenyl
2-pyridyl 2-(N„N’ -BOC-piperaz iny 1-mety 1) f enyl
2-pyridyl 2-(N-imidazolyl-metylJfenyl
2-pyridyl 2-(N-metoxy-N-metylamino-mety1Jfény
2-pyridyl 2—(N-pyridonyl-raety1Jfenyl
2-pyridyl 2-(N-(N',Ν'-dimetylhydrasinylmetylJfenyl
2-pyridyl 2-(amidinylJfenyl
2-pyridyl 2-(N-guanidylJfenyl
2-pyridyl 2-(imidazolyl)fenyl
2-pyridyl 2-{imidazolidinylJfenyl
2-pyridyl 2-(2-imidazolidinyl-sulíonyl)fenyl
2-pyridyl 2-(2-pyrolidínyl)fenyl
2-pyridyl 2-(2-piperidinyl)fenyl
2-pyridyl 2-(amidÍnyl-metyl)fenyl
2-pyridyl 2-(2-imidazolidinyl-metylJfenyl
2-pyridyl 2-(N-í 2-aminoimidazolyl)-metyl)fény
2-pyridyl 2-dimetylaminoimidazolyl-l-yl
2-pyridyl 2-(3-arainofenyl)
2-pyridyl 2-(3-pyrolidinylkarbony1J
2-pyridyl 2-glycinoyl
2-pyridyl 2-(imidazol-1-ylacety1J
3-pyridyl 2-(N-pyrolidín-metyl)fenyl
3-pyridyl 2-(N-piperidinyl-metyl)fenyl
3-pyridyl 2-(N-morfolino-metylJfenyl
3-pyridyl 2—{N,N’-metyinorfolínium-metyl)fenyl
3-pyridyl 2-(N-pyridínium-nietyl Jfenyl
3-pyridyl 2-(N-4-(N,N’-dimetylamino)pyridinium-metylJfenyl
3-pyridyl 2-(N-azatanyl-metylJfenyl
122 3-pyridyl 2-(N-azetidinyl-metylJfenyl
123 3-pyridyl 2 - (N-piperazinyl-metyl)fenyl
124 3-pyridyl 2-(N,N'-BOC-piperazinyl-metyl)fenyl
125 3-pyridyl 2-(N-imidazolyl-metyl)fenyl
126 3-pyridyl 2-(N-metoxy-N-metylamino-metyl) fenyl
127 3-pyridyl 2-(N-pyridony1-mety1)fenyl
128 3-pyridyl 2-(N-(N*,Ν'-dimetylhydrazinylmetyl)fenyl
129 3-pyridyl 2-(amidinyl)fenyl
130 3-pyridyl 2-(N-guanidylJfenyl
131 3-pyridyl 2-(imida2oJylJfenyl
132 3-pyridyl 2-(imidazolidinyl)fenyl
133 3-pyridyl 2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
134 3-pyridyl 2-(2-pyrolidinylJfenyl
135 3-pyridyl 2-(2-piperidinylJfenyl
136 3-pyridyl 2-(amidinyl-metylJ fenyl
137 3-pyridyl 2-(2-imídazolidinyl-metylJfenyl
138 3-pyridyl 2-(N-(2-aminoimidazolyl)-metyl)fenyl
139 3-pyridyl 2-dimetylaminoimidazolyl-l-yl
140 3-pyridyl 2—(3-aminofenyl)
141 3-pyridyl 2-(3-pyrolidi nylkarbony1)
142 3-pyridyl 2-glycinoyl
143 3-pyrídyl 2- (imidazol-l-ylacetylJ
144 2-pyriitiidyl 2-(N-pyrolidín-metylJfenyl
145 2-pyrimidyl 2“(N-piperidinyl-mety1)fenyl
146 2-pyrímidyl 2-(N-morfolino-metyl)fenyl
147 2-pyrimidyl 2-(N,N’-metylmorfolínium-mety1)fenyl
148 2-pyrimidyl 2-(N-pyridínium~metylJfenyl
149 2-pyrimidyl 2-(N-4-(N, N ’-dimetylamino)pyridinium-metylJfenyl
150 2-pyrimidyl 2-(N-azatanyl-metylJfenyl
151 2-pyrimidyl 2-(N-azetidinyl-metylJ fenyl
152 2-pyrimidyl 2-(N-piperazinyl-metylJ fenyl
153 2-pyrimidyl 2-(N,N'-BOC-pipera zinyl-metyl)fenyl
154 2-pyrimidyl 2-(N-imidazolyl-metylJfenyl
155 2-pyrimidyl 2-(N-metoxy-N-metylamino-metylJfenyl
156 2-pyrlmidyl 2-(N-pyridonyl-mety1J fenyl
157 2-pyrimidyl 2-(N-(N',Ν'-dimetylhydrazinylmetyljfenyl
158 2-pyrimidyl 2-(amidiny1Jfenyl
159 2-pyrimidyl 2-(N-guanldylJfenyl
160 2-pyrimidyl 2-(imidazolylJfenyl
161 2-pyrimidyl 2-(imidazolidinylJfenyl
162 2-pyrimidyl 2-(2-imidazolidinyl-sulfonylJfenyl
163 2-pyrimidyl 2-(2-pyrolidinylJfenyl
164 2-pyrimidyl 2-(2-piperidinyl)f enyl
165 2-pyrímidyl 2-(amidlnyl-metylJfenyl
166 2-pyrimidyl 2-(2-imidazolidinyl-metylJfenyl
167 2-pyrimidyl 2-(N-(2-aminoimidazolylJ-metyl)fenyl
168 2-pyrimidyl 2-dimetylaminoiniidazolyl-l-yl
169 2-pyrimidyl 2-(3-amínoťenyl)
170 2-pyrimidyl 2-(3-pyrolidinylkarbonyl)
171 2-pyrinidyl 2-glycinoyl
172 2-pyrinidyI 2-(iraidazol-l-ylacetylJ
173 2-Cl-fenyl 2-(N-pyrolidín-metyl)fenyl
174 2-Cl-fenyl 2-(N-piperidiny1-netyl)fenyl
175 2-Cl-fenyl 2-(N-morfolino-mety1)fenyl
176 2-Cl-fenyl 2-(N,N'-metylmorfolinium-metyl)fenyl
177 2-Cl-fenyl 2-(N-pyrídinium-metylJfenyl
178 2-Cl-fenyl 2-(N-4-(N,N'-dimetylaninoJpyridínium-metyl)fenyl
179 2-Cl-fenyl 2-(N-azatanyl-metylJ fenyl
180 2-Cl-fenyl 2-(N-azetidinyl-metyl)fenyl
181 2-Cl-fenyl 2-(N-piperazinyl-metylJ fenyl
182 2-Cl-fenyl 2-(N,N'-BOC-piperazinyl-metylJ fenyl
183 2-Cl-fenyl 2-(N-imidazolyl-metylJfenyl
184 2-Cl-fenyl 2-(N-metoxy-N-metylamino-metylJfenyl
185 2-Cl-fenyl 2-(N-pyridony1-metyl)fenyl
186 2-Cl-fenyl 2-(N-(Ν',N'-dimetylhydrazinylmetyl Jfenyl
187 2-Cl-fenyl 2-(amid iny 1J f eny1
188 2-Cl-fenyl 2-(N-guanidyl)fenyl
189 2-Cl-fenyl 2-(imidazolylJfenyl
190 2-Cl-fenyl 2-(imidazolidinyLJfeny1
191 2-Cl-fenyl 2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
192 2-Cl-fenyl 2-(2-pyrolidinylJfenyl
L93 2-Cl-fenyl 2-(2—piper id iny LJfeny1
L94 2-Cl-fenyl 2-(amidinyl-metylJfenyl
195 2-ci-fenyl 2-(2-imidazolidtnyl-metyl)fenyl
196 2-Cl-fenyl 2- (N- (2-aítiino imidazo ly LJ -metyl) fenyl
197 2-Cl-fenyl 2-dinetylaminoimidazolyl-l-yl
198 2-Cl-fenyl 2-(3-aminofenylJ
199 2-Cl-fenyl 2-(3-pyrolídinyl)carbonyl)
200 2-Cl-fenyl 2-glycinoyl
201 2-Cl-fenyl 2-(imidazol-l-ylacetylJ
202 2-F-fenyl 2-(N-pyrolidín-metyl)fenyl
203 2-F-fenyl 2-(N-piperidinyl-metylJfenyl
204 2-F-fenyl 2-(N-morfolino-metyl)fenyl
205 2-F-fenyl 2-(N, N' -metylmorfol ínium-xnetyl)fenyl
206 2-F-fenyl 2- (N-pyridínium-jnetylJ fenyl
207 2-F-fenyl 2-(N-4-(N,N*-dimetylamino)pyridínium-metylJfenyl
208 2-F-fenyl 2-(N-azatanyl-metylJfenyl
209 2-F-fenyl 2-(N-azetidinyl-jnetyl) fenyl
210 2-F-fenyl 2-(N-piperazinyl-metylJfenyl
211 2-F-fenyl 2-( N, N ’-BOC-piperazinyl-metylJfenyl
212 2-F-fenyl 2-(N-imidazolyl-metylJfenyl
213 2-F-fenyl 2-(N-metoxy-N-metylamino-metylJfenyl
214 2-F-fenyl 2-(N-pyridonyl-metylJfenyl
215 2-F-fenyl 2-(N-(N·,Ν’-dimetylhydrazinylmetyl)fenyl
216 2-F-fenyl 2-(amidinylJ£enyl
217 2-F-fenyl 2-(N-guanidylJfenyl
218 2-F-fenyl 2-(imidazolylJfenyl
219 2-F-fenyl 2-(imidazolidinyl)fenyl
220 2-F-fenyl 2-( 2-imid.azolidinyl-sulfonyl)fenyl
221 2-F-fenyl 2-(2-pyrolidinyl)fenyl
222 2-F-fenyl 2-(2-piperidinyl)fény1
223 2-F-fenyl 2- (amidinyl-mety1Jfenyl
224 2-F-fenyl 2- (2-iiaidazolidinyl-nietyl Jfenyl
225 2-F-fenyl 2-(N-(2-aminoimidazoly1J-metyl)fen>
226 2-F-fenyl 2-dimetylaminoiniidazolyl-l-yl
227 2-F-fenyl 2-(3-aminofenyl)
228 2-F-fenyl 2-(3-pyrolidinylkarbonyl)
229 2-F-fenyl 2-glycinoyl
230 2-F-fenyl 2-(imidazol-l-ylacetyl)
231 2,5-diF-fenyl 2-(N-pyrolidín-mety1)fenyl
232 2,5-diF-fenyl 2-(N-piperidinyl-metylJ fenyl
233 2,5-dlF-fenyl 2-(N-morfolino-metyl)fenyl
234 2,5-diF-fenyl 2-(N,N'-metylmorfolínium-metylJ fenyl
235 2, 5-diF-fenyl 2-(N-pyridinium-metylJfenyl
236 2,5-diF-ťenyl 2-(N-4-(N,N'-dimetylaminoJpyridínium-metyl)fenyl
237 2 r5-diF-fenyl 2-(N-azatanyl-metyl)fenyl
238 2,5-diF-fenyl 2-(N-azetidinyl-metylJfenyl
239 2,5-diF-fenyl 2-(N-piperazinyl-metyl)fenyl
240 2,5-diF-fenyl 2-(N,N'-BOC-piperazinyl-metylJ fény;
241 2,5-diF-fenyl 2-(N-imidazolyl-metylJfenyl
242 2,5-diF-fenyl 2-(N-metoxy-N-metylamino-metylJfen]
243 2,5-diF-fenyl 2-(N-pyridonyl-metyl)fenyl
244 2,5-diF-fenyl 2-(N-(N’,Ν’-dimetylhydrazlnylmetyljfenyl
245 2,5-diF-fenyl 2-(amidinylJ fenyl
246 2,5-diF-fenyl 2-(N-guanidyl)fenyl
247 2,5-diF-fenyl 2-(ImidazolylJfenyl
248 2,5-diF-fenyl 2-(imidazolidinyl)fenyl
249 2,5-diF-fenyl 2-( 2-iiQÍdazolidinyl-sulfonyl J fenyl
250 2,5-diF-fenyl 2-(2-pyrolidinylJfenyl
251 2,5-diF-fenyl 2-(2-piperidinylJfenyl
252 2,5-diF-fenyl 2-(amidinyl-mety1J fenyl
253 2,5-diF-fenyl
254 2,5-diF-fenyl
255 2,5-diF-fenyl
256 2,5-diF-fenyl
257 2,5-diF-fenyl
258 2,5-diF-fenyl
259 2,5-diF-fenyl
2-(2-imidazolidinyl-metyl)fenyl
2-(N-(2-aminoimidazoly1)-metylJfenyl
2-dimetylaminoimidazolyl-l-yl 2-(3-aminofenyl)
2-(3-pyrolidinylkarbonylJ 2-glycinoyl
2-(imidazol-l-ylacetyl)
Tabuťka 3
SK 28568S B6
Pr. č. A B
1 fenyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
2 fenyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
3 fenyl 1-pyrolidinokarbony1
4 fenyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
5 fenyl 4-morfolino
6 fenyl 2-(1’-CFj-tetrazol-2-yl)fenyl
7 fenyl 4-morf o1i nokarbony1
8 2-pyridyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
9 2-pyridyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
10 2-pyridyl l-pyrolidinokarbonyl
11 2-pyridyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
12 2-pyridyl 4-morfolino
13 2-pyridyl 2-(l‘-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl
14 2-pyridyl 4-morfolinokarbonyl
15 3-pyridyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
16 3-pyridyl 2-(metylaminosulfony1)fenyl
17 3-pyridyl l-pyrolidinokarbonyl
18 3-pyridyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
19 3-pyridyl 4-morfolino
20 3-pyridyl 2-(ľ-CF3~tetrazol-2-yl)fenyl
21 3-pyridyl 4-morfolinokarbonyl
22 2-pyrintidyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
23 2-pyrimidyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
24 2-pyrimidyl l-pyrolidinokarbonyl
25 2-pyrimidyl 2-(rnetylsulf onyl) fenyl
26 2-pyrimidyl 4-morfolino
27 2-pyrinidyl 2-(1'-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl
28 2-pyrimidyl 4-morfolinokarbonyl
29 5-pyrimidyl 2- (aminosulfonyl)fenyl
30 5-pyrímidyl 2-'metylaminosulfonyl)fenyl
31 5-pyrimidyl l-pyrolidinokarbonyl
32 5-pyrifflldyl 2-(rnetylsulfonyl)fenyl
33 5-pyrimidyl 4-morfollno
34 5-pyrimidyl 2-(1'-CF3-tetrazol-2-ylJfenyl
35 5-pyrimidyl 4-morfolinokarbonyl
36 2-Cl-fenyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
37 2-Cl-fenyl 2-(metylaminosulfenyl)fenyl
33 2-Cl-fenyl l-pyrolidinokarbonyl
39 2-Cl-fenyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
40 2-Cl-fenyl 4-norfolino
41 2-Cl-fenyl 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-ylJfenyl
42 2-Cl-fenyl 4-morfolinokarbonyl
43 2-F-fenyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
44 2-F-fenyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
45 2-F-fenyl l-pyrolidinokarbonyl
46 2-F-fenyl 2-(rnetylsulfonyl)fenyl
47 2-F-fenyl 4-morfolino
48 2-F-fenyl 2-(1'-CFj-tetrazol-2-ylJfenyl
49 2-F-fenyl 4-morfoli nokarbonyl
50 2,5-diF-fenyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
51 2,5-diF-fenyl 2-(metylaminosulfonylJfenyl
52 2,5-diF-fenyl l-pyrolidinokarbonyl
53 2,5-diF-fenyl 2-(rnetylsulfonyl)fenyl
54 2,5-diF-fenyl 4-morfolino
55 2,5-diF-fenyl 2-(1'-CFj-tetrazol-2-yl)fenyl
56 2,5-diF-fenyl 4-morfolinokarbonyl
57 fenyl 2-(N-pyroli din-metyl)f enyl
58 fenyl 2-(N-piperidinyl-metyl)fenyl
59 fenyl 2 - (N-iuorf olino-metyl) f enyl
60 fenyl 2-(N ,N’ -tnetylmorfolinium-metyl)fenyl
61 fenyl 2-(N-pyridínium-raetyl)fenyl
62 fenyl 2-(N-4-(N,N'-dimetylamino)pyridín!um-metyl)fenyl
63 fenyl 2-(N-azatanyl-metyl)fenyl
64 fenyl 2-(N-azetidinyi-metyl)fenyl
65 fenyl 2-(N-piperazinyl-metyl)fenyl
66 fenyl 2-(N,N'-BOC-plperazinyl-metyl)fenyl
67 fenyl 2-(N-tmidazolyl-metyl)fenyl
68 fenyl 2- (N-metoxy-N-metylamino-netyl)fenyl
fenyl 2-(N-pyridonyl-netyl)fenyl 134
fenyl 2-(N-(N',Ν’-dimetylhydrazinyl- 135
metyl)fenyl 136
fenyl 2-(amidíny1)fenyl 137
renyl 2-(N-guanidyl)fenyl 138
fenyl 2-(imidazoly1)fenyl 139
fenyl 2-(imidazolidinyl)fenyl 140
fenyl 2-(2-imldazolidinyl-sulfonyl)fenyl
fenyl 2-(2-pyrolidinyl)fenyl 141
fenyl 2-(2-piperidinyl)fenyl 142
fenyl 2- (amidinyl-metyl) fenyl 143
fenyl 2-(2-imidazolídinyl-inetyl)fenyl 144
fenyl 2-(N-(2-aminoimidazolyl)-metyl)fenyl 145
fenyl 2-dimetylaminoimida2olyl-l-yl 146
fenyl 2-(3-aminofenyl) 147
fenyl 2-(3-pyro1 id iny 1 ka rbony L)
fenyl 2-glycinoyl 148
fenyl 2-(imidazol-l-ylacetyl)
2-pyridyl 2-(N-pyro1id in-mety1)f eny1 149
2-pyrldyl 2-(N-piperidinyl-metyl) fenyl
2-pyridyl 2-(N-morfolino-metyl)fenyl 150
2-pyridyl 2-(N,N'-metylmorfolínium-metyl)- 151
fenyl 152
2-pyridyl 2-(N-pyridinium-metyl)fenyl 153
2-pyridyl 2-(N-4-(N,N'-dimetylamino)- 154
pyridinium-metyl)fenyl 155
2-pyridyl 2-(K~azatanyl-netyl)fenyl 156
2-pyridyl 2-(N-azetidinyl-metyl)fenyl 157
2-pyridyl 2-(N-piperazinyl~metyl)fenyl
2-pyrídyl 2-(N,N’-BOC-piperazinyl-metyl)fenyl
2-pyridyl 2-(N-imidazolyl-roetyl)fenyl 158
2-pyridyl 2- (N-metoxy-N-Bietylamino-metyl )fenyl 159
2-pyridyl 2-(N-pyridonyl-metyl)fenyl 160
2-pyridyl 2-(N-(N‘,N'-dimetylhydrazinyl- 161
metyDfenyl 162
2-pyridyl 2-(amidinyl)fenyl 163
2-pyridyl 2-(N-guanidyl)fenyl 164
2-pyridyl 2-(imidazolyl)fenyl 165
2-pyridyl 2-(imidazolidinyl)fenyl 166
2-pyridyl 2-(2-ittidazolidinyl-sulfonyl)fenyl 167
2-pyridyl 2-(2-pyrolidinyl)fenyl 168
2-pyridyl 2-(2-piperidinyl)fenyl 169
2-pyridyl 2-(amidinyl-metyl)fenyl 170
2-pyridyl 2-(2-inidazolldinyl-metyl)fenyl 171
2-pyridyl 2-(N-(2-aminoimidazolyl)-metyl)fenyl 172
2-pyridyl 2-dimetylaminoimidazolyl-l-yl 173
2-pyridyl 2-(3-aminofenyl) 175 17 6
2-pyridyl 2-(3-pyrolidinylkarbonyl)
2-pyridyl 2-glycinoyl
2-pyridyl 2—(imidazol-l-ylacetyl) 177
3-pyridyl 2-(N-pyrolidín-metyl)fenyl 178
3-pyridyl 2-(N-píperidinyl-metyl)fenyl
3-pyridyl 2-(N-morfolino-metyl)fenyl 179
3-pyridyi 2-(N,N’-metylmorfolínium-metyl)- 180
fenyl 181
3-pyridyl 2-(N-pyridínium-metyl)fenyl 182
3-pyridyl 2-(N-4-(N, N1-dimetylamino)- 183
pyridinium-metyl)fenyl 184
3-pyridyl 2-(N~azatanyl-metyl)fenyl 185
3-pyridyl 2-(N-azetidinyl-metyl)fenyl 186
3-pyridyl 2-ÍN-piperazinyl-metyl)fenyl
3-pyridyl 2-(N,N'~BOC-piperazinyl-metyl)fenyl 187
3-pyridyl 2-(N-imída2olyl-metyl)fenyl 188
3-pyridyl 2-(N-metoxy-N-raetylamino-metyl)fenyl 189
3-pyridyl 2-(N-pyridonyl-metyl)fenyl 190
3-pyrldyl 2-(N-(N',N'-dimetylhydrazinylmetyl)fenyl 191 192
3-pyridyl 2-(amidinyl)fenyl 194
3-pyridyl 2-(N-guanidyL)fenyl 195
3-PYridyl 2-(ImidazoLyL)fenyl 196
3-pyridyl 2-(imidazolidinyl)fenyl 197
3-pyridyl 2-(2-iraidazolidinyl-sulfonyl)fenyl 198 199
3-pyridyl 2- (2-pyrolidinyl)f enyl
3-pyridyl 2-(2-piperidinyl)fenyl
3-pyridyl 2-(amidinyl-metyl)fenyl
3-pyridyl 2- (2-imidazolidinyl-metyl) f enyl
3-pyridyl 2- (N- ( 2-aminoimidazolyl}-metyl) fenyl
3-pyridyl 2-dimetylaninoimidazolyl-l-yl
3-pyridyl 2-(3-aminofenyl)
3-pyridyl 2-(3-pyrolidinylkarbonyl)
3-pyridyl 2-glycinoyl
3-pyridyl 2-(imidazol-l-ylacetyl)
2-pyrimidyl 2-(N-pyrolidín-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(N~piperidinyl-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(N-morfolino-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(N,N‘-metylmorfoliniun-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(N-pyridínium-ntetyl )fenyl
2-pyrimidyl 2-(N-4-(N,N’-dimetylamino}pyridinium-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(N-azatanyl-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(N-azetidínyl-metyl)fenyl
2-pyrlmidyl 2-(N-píperazinyl-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(N ,N ’ -BOC-piperazinyl-metyl) fenyl
2-pyrimidyl 2-(N-imidazolyl-metyl) fenyl
2-pyrimidyl 2- (N-metoxy-N-metylamino-metyl) fenyl
2-pyrimidyl 2-(N-pyridonyl-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(N-(N' ,Ν'-dimetylhydrazinylmetyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(amidinyl)fenyl
2-pyrimidyl 2—(N-guanidyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(imidazolyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(imidazolldinyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(2-imidazolidinyl—sulfonyl) fenyl
2-pyrimidyl 2-(2-pyrolidinyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(2-piperidinyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(amidinyl-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(2-imidazolidinyl-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-(N-(2-aminoiraidazolyl)-metyl)fenyl
2-pyrimidyl 2-dimetylaminoimidazolyl-l-yL
2-pyrimidyl 2-(3-aminofenyl)
2-pyrimidyl 2-(3-pyrolidinylkarbonyl)
2-pyrimidyl 2-glycinoyl
2-pyrimidyl 2-(imidazol-l-ylacetyl)
2-Cl-fenyl 2-(N-pyrolidín-metylJfenyl
2-ci-fenyl 2-(N-piperidinyl-metyl)fenyl
2-ci-íenyl 2-(N-morfolino-metyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N,N'-metylmorfolínium-metyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-pyridínium-metyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-4-(N,N'-dimetylamino)pyridinium-metylJfenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-azatanyl-metyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-azetídinyl-metyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-piperazinyl-metyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N,N’-BOC-plperazinyl-metyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-imidazolyl-nietyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-metoxy-N-metylamino-mety1)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-pyridonyl-metyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-(N',N1-dimetylhydrazinylmetyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(amidinyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-guanidyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(imidazoly1)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(imidazolidinyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(2-pyrolidinyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(2-piperidinyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(amidinyl-metyl)fenyl
2-ci-fenyl 2-(2-imidazolidinyl-metyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-(N-(2-aminoimidazolyl)-metyl)fenyl
2-Cl-fenyl 2-dímetylaminoimidazolyl-l-yl
2-Cl-fenyl 2-(3-aninofenyl)
2-Cl-fenyl 2-(3-pyrolidinylkarbonyl)
2-Cl-fenyl
2-Cl-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2-F-fenyl
2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl
2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl
2-glyclnoyl
2-(imidazol-i-ylacetyl)
2-(N-pyrolidín-jnetyl)fenyl
2- (N-píperidinyl-metyl)renyi
2-(N-norfolino-metyl)fenyl
2-(N,N' -metylmoťfolinium-metyl )fenyl
2-(N-pyridínium-metyl)fenyl
2- (N- 4 - (N, N' -dimetyiamino) pyridínium-metyljfenyl 2-(N-azatanyl-metyl)fenyl 2-(N-azetidinyl-metyl)fenyl
2-(N-piperazínyl-netyl)fenyl
2-(N,N'-Boc-piperaz ínyl-reetyl)fenyl
2-(N-imidazolyl-metyl)fenyl
2- (N-me toxy-N-metylamino-isetyl) f enyl
2-(N-pyridonyl-metyl) fenyl
2-(N-(Ν',N‘-dimetylhydrazinylmetyl)fenyl 2-(anidlnyl)fenyl
2-(N-goanidyl)fenyl
2-(imidazolyl)fenyl
2-(inidazolidinyl)fenyl
2-( 2-lwidazolLdlnyl-sulf ortyl )f enyl
2-(2-pyralidinyl)fenyl
2-(2-píperidinyiJfenyl
2- (amidir.yl-mety 1) fenyl
2-(2-inidazolidinyl-metyl)fenyl
2- (N- (2-aninoimidazolyl)-metyl) fenyl
2-dimetylaminoimida2olyl-l-yl 2-(3-aminofenyl)
2-(3-pyrolidinylkarbonyl)
2-glycinoyl 2-(iniida2ol-l-ylacetyl) 2-(N-pyrolidín-metyl)fenyl 2-(N-piperidinyl-metyl}fenyl
2-(N-morfolino-metyl)fenyl
2-(N,N’-metylmorfoliniun-metyl)fenyl
2-(N-pyridínium-metyl)fenyl a-tN-é-CNrN'-dimetylamino)pyridinium-metyl)fenyl 2-(N-azatany1-mety1)fenyl 2-(N-azetidinyl-metyl)fenyl 2-(N-piperazinyl-metyl)fenyl
2-(N,N1-BOC-pipera2inyl-metyl)fenyl
2-(N-imidazolyl-metyl)fenyl 2-(N-metoxy-N-netylamino-metyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-metyl)fenyl 2-(N-(N' ,N'-dintetylhydrazinylmetyl)fenyl
2-(amidinyl)fenyl
2-(N-guanidyl)fenyl
2-(imidazolyl)fenyl
2-(imidazolidinyl)fenyl
2-(2-lmidazolidlnyl-eulfony1)feny1 2-(2-pyrolidinyl)fenyl
2-(2-piperidinyl·}fenyl
2-(amidinyl-metyl)fenyl
2-(2-imidazolidinyl-Betyi)fenyl
2-(N-(2-arainoinidazolyl)-metyl)fenyl 2-diBietylaminoimidazolyl-l-yl 2-(3-aminofenyl) 2-(3-pyrolidinylkarbonyl) 2-glycinoyl
2-(imidazol-l-ylacetylJ
a, R”.CKj a2 R'^CF, a3 R’MCHj a4 R'*»SOCHa as R’*«SO2CH3 a« R1*-Cl a, R'Mr aj R’a=CC2CH3 as
d, R’*=Crij d2 R’»=CF= d3 R^-SOHj
d. R'».S0CHg d5 R,’=SO2CH3 d6 Β'·.α d, R’«,Br dj Π1».0020Η3 df R‘“«CH2OCH3
Tabul'ka 4
b, R1,=CH3 b2 R1ieCF3 b3 R^-SCHa b« R’^SOCHa b5 R’^-SOjCHa bB R1*-C1 br R'*=Br be R1a-CO2CH3 bs R**-CHPCHS
Ct R *=CH3 Cj Rl,»CF3 ca R’a-SCHa c* R’*»SOCHj c3 R'*»SOjCH3 c6 R^-CI c7 R'*»Br c5 R'a=COjCH3 c5 Rl,«.CH?OCHa
e, R11=CH3 e2 R1,«CF3 e3 R”=SC^ e4 R’^SOCHj ¢5 F^nSO^CHj ee R1*-0i e7 R'“=Br
69 R’N.CHjOCHj f, FP-CHa
R’*=cf3
13 R’*xSCHj
R’^SOCMj f5 R'MOjCHj 1« R'^C! I7 R”-Dr lg R1*=CC^CH3 js ru-ch?och3
g, R'*^CH3 g? R1a=CFa B3 R1a=SCFt gt R'e=SOCH3 g5 R,*=SO2CH3 g5 R'*»CI g? R'Mr
9ä R’*=COjCH3 g» R’».CHjOCH3 h, R1*-CH3 h? R1*=CF3 ba R'^SOCKj h5 Ria-SOaCH, hg R’»«CI h7 R,D=Br he r’NaCOjCHj h9 R1i-CHsOCH3 i, R'a=CH3 Iž R”“CF3 h r’*=sch3 i( R’*eSOCH3
R1*«SO2CH3 is R’*=CI #7 R1s«:8r iB r’*-cosch4 is R1,CH2OCH3
j> R,#=CH3
L? R'*=CF3
R’^SCHa ja R’a=SOCH3 j5 R’^SO^CHj ja R1i,=CI jr R’*=Br ja R^-COjCHs js R,a=CH;OCHj
X, R,4sCH3 k2 R'*=CF3 k3
K, R^SOCHj k5 R^-SOjCHj k5 R1,=CI k? R1e-Br kg R1axCC^CHj ks r'»=CH2OCH3 lt Rle=CH3
Ij R’*-CF3 ls R1a=SCM3 la R1e=SOCHj lä R'e*SO2CH3 le R-‘»C1 b R'*=8r ls R1a=CO2CH3 l? r'*=ch2och3
m, m2 R14«CF3 R^SCHa m, R14-SOCH3 m} R’S.SO2CHj mc R‘*»Cl n, R’Mr mj R’*sCO2CH3 ms R’^CHjCCHj r>i R1’»CH3 n2 R’^CFa nq R*»-SCI-(j n, R’^SOCHj ns R’^SOjCHa ne R1,-CI n7 R1*«Br ng R^eCOgCHa nt R1S=CH/)CH3 o, R1,.CHj o2 R’»=CFa
RU.SCH,
Og R’B=SOCHa o6 R’».CI
07 R1*=B.’
Og ^'••COnCHj Os R’^CHjOCHj
Pi P.'»«CM3
P2 R'^CFa p3 F'=SCHs
Pa R'a«SOCH3
Pa A’^SOgCHa ke R’*=ci p7 R”«Br
Pb R1’=CQjCH3 PS R^CHgOCH;»
Q t R’*.CH3 q2 R'‘.CF3 q3 n^SCHj q, RurSOOH3 qs R'^SOfi^
R1a-Ci q3 R1,=Br q( R’*=CO2CH3 qs n'*-CMjOCH3 t, R'N=CHj r2 R,a=CF3 r3
R «=SOCHa rs R'A.SOjCHa »6 Α'·=α r7 R'^Bľ ra Rla»CO2CH3 r9 R'^CH^OCHj
s, R”=CH3 s2 R1a=CF3 s3 Rla=SCH, s4 R'^SOCHj s5 R'^SOjCH, Sg R'*-CI s7 R,e=Br Sg R,s=COjCH3 ss R’e-CH2OCH3 t, R”=CH3 t2 R’^CFj t3 R1a-SCHj t4 R'^SOCFt, t5 R1a=SO2CH3 tg R,a-CI l7 Rla=Br lg R’a=CO2CHj
19 R'a=CH2OCH3
U| R1a=CH3 u2 R’a=.CF, u3 R,a.SCHj u4 RUSOCH) u5 R’^SCySHj u6 R1a-CI
U7 R”-Br
Ug R1a«CO^CH3 u3 R’a=CHjOCH3
v, R,a=CH3 v2 R1a=CF3 v3 R'*=SCFh v4 R'a=SOCH3 v3 R'a=SO2CH3 v6 R,a=CI v7 R'a=Br
Vg R”=CO2CH3 vs R,aeCH2OCH3
V), F”=CH3 w2 R1a=CF3 w3 R1a=SCH3 w4 R’*=SOCH3 w5 R'a=SO2CH3
Wg R1a«CI w7 R”»Br
Wg R,a=CO2CH3 ws R'*=CH2OCH3
23 2-CL-fenyl 2-CKjOCHj-imidazol-l-yl
24 2-(Ma>2N-fenyl 2-metyliDidazol-l-yl
25 2-(Me>2N-fenyl 2-etylimidazol-l-yl
26 2-(Me>jN-fenyl 2-((Me)2N-Bietyl)Lnldazol-i-yl
27 2-(MejjH-fenyl 2-CHjS02-í»idazol-l-yl
28 2-(Me)2N-fenyl 2-CH3OCH2-imidazol-l-yl
29 fenyl N-netylinidazol-5-yl
30 fenyl 4-metylinidazol-5-yl
3i fenyl 5-CFj-pyrazol-l-yl
32 2-F-fenyl B-jnetylinidazol-5-yl
33 2-F-fenyl 4-netyllmidazol-5-yl
34 2-F-fenyl 5-CF3-pyrazol-l-yl
35 fenyl guamdino
36 fenyl 2-tiazolin-2-ylamín
37 fenyl N-netyl-2-imi.dazolín-ž-yl
38 fenyl N-metyl-i,4,5,6-tetrahydropyrinid-2-yl
39 fenyl N-metylÍBidazol-2-yltiol
40 fenyl terc.butoxykarbonylamín
41 fenyl (N-pyrolidino Jfornylímino
42 fenyl (N-pyrol idino )ťomyl-N-metánsulfamoyl)Inino
43 2-F-fenyl guanidino
44 2-F-fenyl 2-ttažolín-2-ylanín
45 2-F-fenyl N-metyl-2-imidazolín-2-yl
46 2-F-fenyl N-metyl-1,4,5,6-tetrahydropyrínid~ -2-yl
47 2-F-fenyl N-tnetylinidazol-2-yltio
4S 2-F-fenyl terc. butoxykarbony lursir.
49 2-F-fenyl (N-pyrolldino)formylinino
50 2-F-fenyl (N-pyrolidino)fonnyl-N-netAhsu.lťamoyl) inino
51 2-CHjO-fenyl (N-pyrolidinoJformylinino
52 2-CH30-fenyl (N-pyrolidino}fornyl-N-
(metánaulfa»oy1)inino
Tabuľka 5
x, Fť’.CHj x2 R”-CF3 x3 R’a.SCHa
XX R'*«SOCH3 xs R’*.SOgCH3 Xg Rla.CI
X7 R1“eBt xg R^-COjCHj xs R18-CH2OCH3 y, R’a-CH3 y; R”-CFj y3 R’‘.SCHj y, R'^-SOCHj ys R,a=SO2CH3 ys R'*»CI y7 R5‘cBt y8 Ru-CO2GH3 y, R’^CHaOCHí
Pr. A
B
Ž.
1 fenyl 2-((He)2N-metyl)fenyl
2 fenyl 2-((Me)NH-metyl)fenyl
3 fenyl 2-(H2N-netyl)fenyl
4 fenyl 2-HOCH2-fenyl
5 2-F-fenyl 2-( (Me)2N-metyl)fenyl
6 2-F-fenyl 2-((Me)NH-metyl)fenyl
Ί 2-F-fenyl 2-(H2N-netyl)fenyl
8 2-F-fenyl 2-HOCH2-fenyl
9 fenyl 2-metylimidazol-1-y1
10 fenyl 2-etylinidazol-l-yl
11 fenyl 2-( (Me)2N-Tnetyl)imidazol-l-yl
12 fenyl 2-CH3S02-imidazol-l-yl
13 fenyl 2-CH3OCH2-imidazol-l-yl
14 2-F-fenyl 2-metylimídazol-l-yl
15 2-F-fenyl 2-etylimidazol-l-yl
16 2-F-fenyl 2-((Me)?K-metyl)imida2ol-l-yl
17 2-F-fenyl 2-CH3S02-imidazol-l-yl
18 2-F-fenyl 2-CH3OCH2-imida2ol-l-yl
19 2-Cl-fenyl 2-metylimidazol-l-yl
20 2-Cl-fenyl 2-etylimidazol-l-yl
21 2-Cl-fenyl 2~((Me)2N-netyl)imidazol-l-yl
22 2-Cl-fenyl 2-CH3SO2-imidazol-l-yl
Pr. č. A B
1 fenyl 2-((Me)2N-metyl)fenyl
2 fenyl 2-((Me)HH-netyl)fenyl
3 fenyl 2-(HjN-netyl)fenyl
4 fenyl 2-HOCH2-fenyl
5 2-F-fenyl 2-((Me)2N-metyl)fenyl
β 2-F-fenyl 2-((Me)NH-metyl)fenyl
7 2-F-fenyl 2-(H2N-metyl)fenyl
3 2-F-fenyl 2-HOCH2-fenyl
9 fenyl 2-metylimidazol-l-yl
10 fenyl 2-etylimidazol-l-yl
11 fenyl 2— ((Me) 2N-ioetyl) irnidazol-l-yl
12 fenyl 2-CH3S02~imida2ol-l-yl
13 fenyl 2-CH3OCfí2~iinidazol-I-yl
14 2-F-fenyl 2-metylimidazol-l-yl
15 2-F-fenyl 2-etylimidazol-l-yl
16 2-F-fenyl 2-((Ne)2N-metyl)inidazol-l-yl
17 2-F-fenyl 2-CH3SO2-imidazol-l-yl
18 2-F-fenyl 2-CH3OCH2-imidazol-l-yl
19 2-Cl-fenyl 2-netylimidazol-l-yl
20 2-Cl-fenyl 2-etylimldazol-I-yl
21 2-Cl-fenyl 2-((Ne) 2ίί®®^Υ^ 1 lfflidazol-1-yl
22 2-Cl-fenyl 2-CH3S02-imiäazol-l-yl
23 2-Cl-fenyl 2-CH3OCH2-iTOidazol-L-yl
24 2-(Me)2N-f eny1 2-metylinidazol-l-yl
25 2-(Me)2N-fenyl 2-etylimidazol-l-yl
26 2-(Me)2N-fenyl 2-((Me)2N-metyl)imidazol~l-yl
27 2-(Me)2N-fenyl 2-CH3S02-mida2Ol-l-yl
2B 2-(Me)2N~fenyl 2-CH30CH2-imidazcl-l-yl
29 fenyl N-metyllmida2ol-5-yl
30 fenyl 4-metylimidazol-5-yl
31 fenyl 5-CF3-pyrazol-l-yl
32 2-F-fenyl N-metyliiniáazol-5-yl
33 2-F-fenyl 4-metylimidazol-5-yl
34 2-F-fenyl 5-CF3-pyrazol-i-yl
35 fenyl guanldlno
36 fenyl 2-tiazolín-2-ylamin
37 fenyl N-metyl-2-inidazolín-2-yl
38 fenyl N-netyl-1,4,5, 6-tet.rahydropyTiirlid-2-yl
39 fenyl N-metylimidazol-2-yltiol
fenyl terc.butoxykarbonylamín
41 fenyl (N-pyrolidino)formyllmino
42 fenyl (N-pyrolidino)formyl-N-netánsulfanoyl)imino
43 2-F-fenyl guanidi.no
44 2-F-fenyl 2-tiazolín-2-ylaaín
45 2-F-fenyl N-netyl-2-imldazolín-2-yl
46 2-F-fenyl N-netyl-1,4,5,6-tetrahydropyrímld- -2-yl
47 2-F-fenyl N-metylinldazoi-2-yitio
48 2-F-fenyl terc.butoxykarbonylaraln
49 2-F-ŕenyl í N-py rol idino) formy Imino
50 2-F-fenyl (N-pyrolidino)fornyl-N-metánsulfaaoyDimlnc·
51 2-CH3a-fenyl (N- pyro lidinojfo myl inlno
52 2-CH-jO-f enyl (N-pyrolídino Jfomyl-N(metáneulfaaoyl)inino
Tabuľka 6
c, R‘»OCH3
Cj R,=CO2c>?3 c3 R4» CH2OCH3 c, R‘-CH3 c5 R%CF3 cs R*-CI c, R'»F
d, R4=OCH3 d? R4-CO2CH3 d3 R‘+ CH2OCH3 ä. R’-CHj d5 R‘^CF3 d5 R4rCl d? R4=F
e. R‘«OCH3 ^R'COjCHe3 R4* CHjOCHj e4 R*=CH3 «5R‘-cp3 esR‘=CI e7R‘-F h R4=OCH3
I? R4=CO?ch3 <3 R4- CHjOCHí k R‘«CH3 r‘-cf3 fe R‘uC! h r4=f
B, R‘«OCHa B2 R‘-CO2CH3 fl3 R4· CHjOCHj Ba R4«CH3
Bs A4-CF3
Bi R‘»Cl
Pt R4»F
N—N m, R'e-OCHj fflj R'sCOjCHj m3 R4s CHjOCHj m4 R'-CHj m$ R4«CF3 m, R’eCI m? R4*F
hi RAOCHj hj R*»CO2CH5 h3 R*. CHjOCHa h, R4-CH3 h5 RSeCF3 hí R‘-Cl n?RSF ii R‘»OCH3 tj R4«CO2CH3 b R4· CH20CH3 i. R<CH3 >5 R4«CF3 i5 R*-CI i? R4.F
j. R^OCHj jj R‘.CO2CH3 b R4* CHtOCHj j* r4-ghj
Js R‘-CF3 ie R*.Ci j? R*-F
n, n44aOCH3 c, R‘=OCHj Pi R‘«OCHj
n3 R4=CO2CH3 0; R =COjCH3 p2 R4»CO2CH3
n3 R4 e CHjOCHj 0, R*a CHjOCHj PJ R‘« CHjOCHj
n4 R4»CHj 0, R‘«CHS p, R4=GHj
n3 R4»CF3 o$ R*«CF3 p5 R4=CF3
n, R‘-CI os R*«CI p, R4=CI
r>; R4=F OjR'eŕ Pi R'-F
q, R'ísOCHj q2 R* =COjCH3 q-j R4- CHjOCHj
q. R4 «CH, q$ R'sCFj qeA‘-CI q, R4-F t, R*sOCH3 r2 R‘=COjCHa t, R*» CHjOCHj (4 R4«CHj r3 R‘=CF3 re R4-Cl fT R‘=F
S, R’xOCHj
S; F* = COjCHj ε3 R*= CHjOCHj ·« R‘=CHj i5R‘=CF3 Sj r‘«q s, R*=F
I, R4=OCHS
12 R4=COjCH3
13 R‘= CHjOCHj 1a R‘«CH3 t5 R4=CF3 <C R4=CI tTR%ŕ
4 fenyl 2-(netylsulfonyl)fenyl
5 fenyl 4-morfolino
6 fenyl 2-(ľ-CFj-tetrazol-2-yl)fenyl
7 fenyl 4-r.orf olinoXarbonyl
8 2-pyridyl 2-(aninosulfonyl)fenyl
9 2-pyridyl 2- (faetyLaiainosulf ony 1' fenyl
10 2-pyridyl 1-pyrolidinokarbonyl
11 2-pyridyl 2-(mety1sulí ony1)feny1
12 2-pyridyl 4-morfolíno
13 2-pyridyl 2-(ľ-CF?-tetrazol-2-yl) fenyl
14 2-pyridyl 4-morfolinokarhonyl
15 3-pyrídyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
16 3-pyridyl 2-(netylaninosulfonyl)fenyl
17 3-pyridyl 1-pyrolidinokarbonyl
18 3-pyridyl 2-(netylsulfonyl)fenyl
19 3-pyridyl 4-morfolino
20 3-pyridyl 2-(ι·-ακ3-ίβΐΓβζο1-2-γ1)fenyl
21 3-pyridyl 4-morfolínokarbonyl
22 2-pyrinidyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
23 2-pyrinidyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
24 2-pyrinidyl 1-pyro1i d i noka rbony1
25 2-pyrinidyl 2-(netylsulfonyl)fenyl
26 2-pyrinidyl 4-norfolino
27 2-pyrinidyl 2-(ľ-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl
28 2-pyrinidyl 4-norfolinokarbonyl
29 5-pyrinldyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
30 5-pyrinldyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
31 5-pyrinidyl 1-pyrolidinokarbonyl
32 5-pyrimidyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
33 5-pyrinidyl 4-norfolino
34 5-pyriitiidyl 2-(i·-CF3-tetrazol-2-yi)fenyl
35 5-pyrinidyl 4-Korfolinokarbonyl
36 2-CL-fenyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
37 2-Cl-fenyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
38 2-Cl-fenyl 1-pyrolidinokarbonyl
39 2-Cl-fenyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
40 2-Cl-fenyl 4-morfolino
41 2-Cl-fenyl 2-(1’-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl
42 2-Cl-fenyl 4-morfolinokarbonyl
43 2-F-fenyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
44 2-F-fenyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
45 2-F-fenyl 1-pyrolidinokarbonyl
46 2-F-fenyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
47 2-F-fenyl 4-jnorfolino
48 2-F-fenyl 2-(1’-CF3-tetrazol~2-yl)fenyl
49 2-F-fenyl 4-morfolinokarbonyl
50 2,5-diF-fenyl 2-(aminosulfonyl)fenyl
51 2,5-diF-fenyl 2-(metylaminosulfonyl)fenyl
52 2,5-diF-fenyl 1-pyrolidinokarbonyl
53 2,5-diF-fenyl 2-(metylsulfonyl)fenyl
54 2,5-diF-fenyl 4-morfolino
55 2,5-diF-fenyl 2-(1’-CF3-tetrazol-2-yl)fenyl
56 2,5-diF-fenyl 4-morfolinokarbonyl
w, R4.OCHj -f R'-CO^, *3 R4· CHjOCHj «a R‘.CHj
WS R*-CF3 r,ť R “«O x· P'.OCHj kj fl^-COjCHj x3 R*. CHjOChj x. FÓ-CHj Xj H’-CPj k, R‘-CI y, R4.OCHJ yjH4«COzCHJ y. R4» CHjOCHj f, R4-CHj vs R4“CF»
2, R'-OGHs
2j H4aCO;CH3
U R*. CHjOCHj t, F‘“CHj
U R‘^CF, z, R4«CI
Tabuíka 7
11| R’-OCHj aa; R*-CO^Hj WjR4- CHjOCHj a*a R*»CH3 eajH’-CFa M«R‘«GI oarR’-F ba, R*-OCHj bbj R*.CO/Hj t»j R‘r CHjOCHj bb, R4.CHS bbj A*«CFj
66, R*«Cl bb; R‘«F cc·. R'-OCHj CC; R4-CO2CH3 Kj R‘r CHjOCHj ec, R‘-CHj ccs R‘-CFj sCtfA.O oot^-F ddi R*«OCHj ad; R'-COjCHj ddj R4- CHjOCHj ck!<R4-CHj dd, H4*CF, adi r4·^ ňdr R‘-F
C, R4-OCH3 c2 r‘=co2ch3 c3 h4= ch2och3
Ca R4=CH3
C5 R*=CFj c6 R‘«C!
C7 n4-F
C, r‘=oca3 C2 R4«CC2Ch3 dj R*. CK2OCH3 dtR5^CH3 d5 Rä«CF3 d6 R4«C:
O7 R4rf e, R4OCHj e2 R4=CO2CH3 e3 Rť= CHjOCHj e, R4eCH3 e$ R4=CF3 e6 R^CI e, R4=F í;r4=och3 í? R4=CO2CH3 l3 R4= CHjOCHj f4 R4=CHj t5 R4»CFj f6 R4=CI f7R4=F
Pr. R fenyl 2-(a»lnosulfonyl)fenyl fenyl 2-[metylaelnosulfonyl)fenyl fenyl l-pyrolidlnokerbcnyl
g,
9? R4=COjCH3
Oj R*» GHjOCHj
9, R’-CHj g5 R4=CF3
Se. R4=CI g7 r‘-f h, R*«OCHj hj R4=0O2CH3 h3 R*« CH2OCH3 fu Fri-CHj hj R‘«CFj hs R‘-a
r.T R‘~R íl r4=och3 <2 R^COjCHj íj R4- CH2OCH3 U R4=CH3 <5 R‘-cf3
R4»C1 i, R4=F ji R4=OCH3 j2 R4-CO2CH3 j3 R4- CH2OCH3 j* R4«CH3 iä R4*cf3 ]6R4»Ci n R4=F
n, R'.OCHj oj fl*bCOjCHj njR'cCHjOQH-, n, R'.CHj r^n'-CFj n, R‘«Ci p,R‘«DCH, PjR'zCOjCHj |>,R‘ = CHjOCH; P. R'.CHj PjR'-CFj m2fl'.GO?CHj m4 R'-Oj rr.$R-.CF3
5 2-F-fenyl 2-((Ne)2N-netyl)íenyl
6 2-F-fenyl 2-((Me)NH-netyl)íenyl
7 2-F-fenyl 2-(H-N-metyl)fenyl
8 2-F-fenyl 2-HOCH2-fenyl
9 fenyl 2-metylimidazol-l-y1
10 fenyl 2-«tylimidazol-l-yl
11 fenyl 2-((Me)2N-metyl)imidazol-l-yl
12 fenyl 2-CH3SO2-imidazol-l-yl
13 fenyl 2-CH3OCH2-i.TOÍda2ol-l-yl
14 2-F-fenyl 2-metylimidazol-l-yl
15 2-F-fenyl 2-etylimídazol-l-yl
16 2-F-fenyl 2-((Me)2N-metyl)imidazol-l-yl
17 2-F-fenyl 2-CH3S02-imidazol-l-yl
18 2-P-fenyl 2-CHjOCH2 -imidazol-l-yl
19 2-Cl-fenyl 2-netylimldazol-l~yl
20 2-Cl-fenyi 2-etyliraldazol-l-yl
21 2-Cl-fenyl 2-((Me)2N-metyl)imidazol-L-yl
22 2-ci-íenyl 2-CH3SO2-imidazcl-l-yl
23 2-cl-fenyl 2-CH3OCH2-imidazol-l-yl
24 2-(Me)2N-fenyl 2-netyliMldazol-l-yl·
25 2-(He)jH-fenyl 2-etylínlriazol-l-yl
26 2-(Me)jN-fenyl 2-((Me)2N-metyl·)imidazol-l-yl
27 2-(MejjN-fenyl 2-CH3SO2-.imidazol-l-yl
2β 2-(Me12N-fenyl 2-CH3OCH2-imidazol-l-yl
29 fenyl N-TTietylimidazol-S-yl
30 fenyl 4-metylinidazol-5-yl
31 fenyl 5-CF3-pyrazol-l-yl
32 2-F-fenyl N-metylinidazol-5-yl
33 2-F-fenyl 4-metylímidazol-5-yl
34 2-F-fenyl 5-CF3~pyraaol-l-yl
35 fenyl guanidino
36 fenyl 2-tlazolín-2-ylamín
37 fenyl N-metyl-2-lmidazolín-2-yl
38 fenyl N-metyl-1,4,5,6-CetrahydropyriBtid-2-yl
39 fenyl N-metylimidazol-2-yltiol
q, q, R*. CH,OCH,
1« R‘.CH3 q, R^CFj q*R4«C<
i, p’-OCNj tf fi*sCO}CHj i3 R*. CH,OCH,
r. R‘«CH, rs R‘«CF, í, r‘.ci s, r'.OCHj
S, fí sCO,CH3 »3 R4· CH,OCHj t, R'xCHj
Sg R'.CFj *5 R*«CI t, R*»0CH,
IjR'-CHjOGH; b R‘«CHj 1SR*.CF, 1« R‘=C4
40 fenyl terc.butoxykarbonylamin
41 fenyl (N-pyrolidino)formy1imino
42 fenyl (N-pyrolidino)formy1-N-metánsulfamoyl)imino
43 2-F-fenyl guanidino
44 2-F-fenyl 2-tiazolín-2-ylamín
45 2-F-fenyl N-n»tyl-2-imidazolín-2-yl
46 2-F-fenyl N-metyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid- -2-yl
47 2-F-fenyl N-metylimidazol-2-yltio
48 2-F-fenyl terc.butoxykarbonylamín
49 2-F-fenyl (N-pyrolidino)formy1imino
50 2-F-fenyl (N-pyro1 i d i no)formy1-N-metánsulfamoyl)imino
51 2-CH3O-fenyl (N-pyrolidino)formylimino
52 2-CH3o-fenyl (N-pyrolidino)formyl-N(metánsulfamoyl)imino
x, n‘>oCHs x, A’-COjCH, XjR^CHjOCMj x, R4-CHj •sR'-CFj <J R'-Cl
1, R'-COfCHs
Z3 R'» CHjOCHj z. R‘-CHa z, R'-CFj
Z, «‘-Cl y, R'.OCHj ytR‘.COtCHs yä Fi'. CHjOCHj Y. R‘»CH3
«v, R*«OCMj
WjR'-CHjOCHj w. R*.CHj w. R‘.CF3 «e R*-Cl
Pr. λ
B
«1 R*oOCH3 oa, r4*C0jCh3
0d3 **- CHzOCHj
CÍ4 R^CHj dt, R’-CF, «4 h'-a íenyl fenyl fenyl « fenyl
2-((Me)2M-metyl)£»nyl
2-((Me)NH-raetylJfenyl
2-( HjH-inetyl) fenyl
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú užitočné ako antikoagulanty na liečbu alebo prevenciu tromboembolických chorôb u cicavcov. Pod pojmom „tromboembolickc choroby“, ako sa používa, sa rozumejú arteriálne alebo žilné kardiovaskulárne alebo cerebrovaskuláme tromboembolické choroby, ako sú napríklad nestabilná angína, prvý alebo recidivujúci infarkt myokardu, náhla smrť pri ischémii, transientný ischemický záchvat, mŕtvica, ateroskleróza, žilný trombus, trombus hlbokých žíl, tromboflebitída, artcriálna embólia, trombus koronárnych a cerebrálnych artérií, cerebrálna embólia, obličková embólia a pľúcne embólie. Predpokladá sa, že antikoagulačný účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je spôsobený inhibíciou faktora Xa alebo trombínu.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov faktoru Xa sa stanoví pri použití čisteného faktora Xa a syntetického substrátu. Rýchlosť hydrolýzy faktora Xa chromogénncho substrátu S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) sa meria tak v neprítomnosti, ako v prítomnosti zlúčenín podľa vynálezu. Hydrolýza substrátu vedie k uvoľňovaniu pNA, ktorá je sledovaná spektrofotomctricky meraním zvýšenia absorbancie pri
405 nM. Zníženie rýchlosti zmeny absorbancie pri 405 nm v prítomnosti inhibítora indikuje inhibíciu enzýmu. Výsledky tejto skúšky sú vyjadrené ako inhibičná konštanta Kj.
Stanovenia faktora Xa sa vykonávajú v 0,10 M tlmivom roztoku fosforečnanu sodného, pH 7,5, obsahujúceho 0,20 M NaCl a 0,5 % PEG 8000. Michaelisova konštanta, K; pre hydrolýzu substrátu sa stanoví pri 25 °C pri použití metódy Line-weavera a Búrka. Hodnoty K, sa stanovia umožnením 0,2-0,5 nM ľudskému faktoru Xa (Enzýme Research Laboratories, South Bend, IN) reagovať so substrátom (0,20 mM-1 mM) v prítomnosti inhibítora. Reakcia prebieha 30 minút a rýchlosť (rýchlosť zmeny absorbancie v závislosti od času) sa meria počas 25 až 30 minút. Na výpočet hodnôt Kí sa použije nasledujúca rovnica:
(Vo-VÚ/V^I/jKijl + S/K^) kde:
Vo je rýchlosť regulácie v neprítomnosti inhibítora;
Vs je rýchlost v prítomnosti inhibítora,
I je koncentrácia inhibítora,
Kí je disociačná konštanta enzýmu z komplexu inhibítora, S je koncentrácia substrátu,
Km je Michaelisova konštanta.
Pri použití uvedenej metodológie bolo pri rade zlúčenín podľa vynálezu stanovené, že majú K, < 15 μΜ, čim sa potvrdzuje užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov Xa.
Antitrombotický účinok zlúčenín podľa vynálezu sa demonštruje pri trombotickom modeli používajúcom arteriovenózny (AV) odklon pri králikoch. V tomto modeli sa králičí s hmotnosťou 2 až 3 kg anestetizujú zmesou xylazínu (10 mg/kg i.m.) a ketamínu (50 mg/kg
i.m). Zariadenie na odklon AV vyplnenej fyziologickým roztokom sa vloží medzi femorálnu arteriálnu a femorálnu venóznu kanylu. Zariadenie na odklon AV sa skladá zo 6-cm tygónovej rúrky, ktorá obsahuje kúsok hodvábu. Krv preteká z femorálnej artérie cez odklon AV do femorálnej vény. Vystavenie pretekajúcej krvi do hodvábu indukuje tvorbu výrazného trombu. Po štyridsiatich minútach sa odklon odpojí a hodváb pokrytý zrazeninou sa zváži. Pred otvorením odklonu AV sa podajú testovacie činidlá alebo vehikulá (i.v., i.p., s.c. alebo orálne). Pre každú skupinu sa stanovia percentá inhibície tvorby trombu. Hodnoty ID50 (dávka, ktorá spôsob! 50 % inhibícii trombu) sa urči lineárnou regresiou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť tiež užitočné ako inhibítory serínovej proteázy, najmä trombínu, plazmového kallikreínu a plazmínu. S ohľadom na svoje inhibičné pôsobenie sú tieto zlúčeniny určené na použitie pri prevencii alebo pri liečbe fyziologických reakcií, koagulácie krvi a zápalov, katalyzovanej uvedenou triedou enzýmov. Špecificky, zlúčeniny sú užitočné ako liečivá na liečbu chorôb spôsobených zvýšenou aktivitou trombínu, ako je infarkt myokardu a ako činidlá používané ako antikoagulanty pri spracovaní krvi a plazmy na diagnostické a iné komerčné účely.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu priamo pôsobia ako akčné inhibítory serínovej proteázy trombínu svojou schopnosťou inhibovať štiepenie malých molekúl substrátu trombínom v čistenom systému. In vitro inhibičné konštanty sa stanovia metódou opísanou Kettnerom a kol. v J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), tu uvádzané ako odkaz. V týchto skúškach sa trombínom sprostredkovaná hydrolýza chromogénneho substrátu S2238 (Helena Laboratories, Beaumount, TX) sleduje spektrofotometricky. Prídavok inhibítora k skúšanej zmesi vedie k zníženiu absorbancie a udáva inhibíciu trombínu. Ľudský trombín (Enzýme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) v koncentrácii 0,2 nM v 0,10 M tlmivom roztoku fosfátu sodného pH 7,5, 0,20 NaCl a 0,5% PEG 6000 sa inkubuje rôznymi koncentráciami substrátu v rozsahu 0,20 až 0,02 mM. Po 25 až 30 minútach inkubácie sa aktivita trombínu skúma pozorovaním rýchlosti zvýšenia absorbancie pri 405 nm, ktorá vzniká následkom hydrolýzy substrátu. Inhibičné konštanty sa odvodzujú od recipročných grafov reakčnej rýchlosti ako funkcie koncentrácie substrátu pri použití štandardnej metódy Lineweavera a Búrka. Pri použití opísanej metodológie sa hodnotili niektoré zlúčeniny podľa vynálezu a zistilo sa, že majú K; menšiu ako 15 μηι, čím potvrdzujú schopnosť zlúčenín podľa vynálezu byť účinnými inhibítormi Xa.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané samotné alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími terapeutickými činidlami. Tieto činidlá zahŕňajú ďalšie antikoagulanty alebo činidlá inhibujúce koaguláciu, protidoštičkové činidlá alebo inhibítory doštičiek, inhibítory trombínu alebo trombolytické, alebo fibrinolytické činidlá.
Zlúčeniny sa podávajú cicavcovi v terapeuticky účinnom množstve. Pod označením „terapeuticky účinné množstvo“ sa rozumie množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré je pri podaní tejto zlúčeniny samotné alebo v kombinácii s prídavným terapeutickým činidlom cicavcovi schopné predísť tromboembolickému chorobnému stavu alebo rozvoju choroby.
Pod označením „podávanie v kombinácii“ alebo „kombinačná terapia“ sa rozumie, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jedno alebo viac prídavných terapeutických činidiel podáva liečenému cicavcovi súbežne. Pri kombinačnom podávaní sa každá zložka môže podávať v rovnaký čas alebo sa môžu jednotlivé zložky podávať po sebe v akomkoľvek poradí a v rôznych okamihoch. Obidve zložky sa teda môžu podávať oddelene, ale takisto v dostatočne krátkom časovom odstupe, aby sa dosiahol žiadaný terapeutický účinok. Ostatné antikoagulačné činidlá (alebo koagulačné inhibítory), ktoré sa môžu použiť v kombinácii so zlúčeninami podľa vynálezu, zahŕňajú warfarín a heparín a rovnako ostatné inhibítory faktora Xa, ktoré sú opísané v publikáciách uvedených v stave techniky.
Pod pojmom „protidoštičkové činidlá“ (alebo „inhibítory doštičiek“) ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú činidlá, ktoré inhibujú funkciu doštičiek tak, že inhibujú agregáciu, adhéziu alebo granulámu sekréciu doštičiek. Tieto činidlá zahŕňajú rôzne nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID), ako je aspirín, ibuprofen, naproxen, sulindac, indometacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazon a piroxicam, ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá. Z NSAID sa venuje prednosť aspirínu (acetylsalicylovej kyseline čiže ASA) a piroxicamu. Ako ďalšie vhodné protidoštičkové činidlá je možné uviesť ticlopidine, jeho farmaceutický vhodné soli a proliečivá. Ticlopidine má rovnako prednosť, pretože je známe, že je pri použití šetrný proti gastro-intestinálnemu traktu. Ako ďalšie vhodné inhibítory doštičiek je možné uviesť antagonisty Ilb/IIIa, antagonisty receptora tromboxanu A2 a inhibítory tromboxan A2 synteázy, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
Pod pojmom „inhibítory trombínu“ (antitrombínové činidlá), ako sa používa v texte, sa rozumejú inhibítory serínovej proteázy trombínu. Inhibíciou trombínu dôjde k prerušeniu rôznych procesov sprostredkovaných trombínom, ako je trombínom sprostredkovaná aktivácia doštičiek (ktorou je napríklad agrcgácia doštičiek a/alebo granuláma sekrécia inhibítora-1 aktivátora plasminogénu a/alebo serotonínu) a/alebo tvorba fibrínu. Odborníkovi je známy rad inhibítorov trombínu a tieto inhibítory sa môžu použiť v kombinácii so zlúčeninami podľa vynálezu. Také inhibítory zahŕňajú, nie však s obmedzením, boroarginínové deriváty, boropeptidy, heparíny, hirudín a argatroban a ich farmaceutický vhodné soli a proliečívá. Boroarginínové deriváty a boropeptidy zahŕňajú N-acetylové a peptidové deriváty borónovej kyseliny, ako C-terminálne deriváty a-aminoboránovej kyseliny odvodenej od lyzínu, omitinu, arginínu, homoarginínu a ich zodpovedajúce izotiouríniové analógy. Pod pojmom „hirudín“ sa v tomto texte rozumejú vhodné deriváty alebo analógy hirudinu, tu označované ako hirulogy, ako je disulatohirudin. Boropeptidové inhibítory trombínu zahŕňajú zlúčeniny opísané v Kettner a kol., US patent č. 5 187 157 a zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 293 881 A2. Ďalšie vhodné boroarginínové deriváty a boropeptidové inhibítory trombínu sú opísané v PCT 92/07869 a zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 471 651 A2.
Pod pojmom „trombolytické“ (alebo „fibrinolytické“) činidlá (alebo „trombolytika“ alebo „fibrinolytika“) sa v tomto texte rozumejú činidlá, ktoré rozkladajú krvné zrazeniny (tromby). Takými činidlami sú tkanivový aktivátor plazminogénu, antistrepláza, urokináza alebo streptokináza a ich farmaceutický vhodné soli a proliečívá. Pojem „antistrepláza“ v tomto textu označuje plazminogén-streptokinázový aktivátorový komplex, ako je opísaný napríklad v európskej patentovej prihláške č. 028 489. Pod pojmom „urokináza“ sa v tomto texte označuje dvojitý alebo jednoduchý urokinázový reťazec. Jednoduchý urokinázový reťazec je tu tiež označovaný „prourokináza“.
Podanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu v kombinácii s takými prídavnými terapeutickým činidlami môže byť výhodnejšie ako podanie zlúčenín samotných a môže sa tak dosiahnuť zníženie dávky každého liečiva. Nižšie dávky minimalizujú možné postranné účinky, čím sa dosiahne zvýšené rozmedzie bezpečnosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež užitočné ako referenčné zlúčeniny, napríklad ako kvalitný štandard alebo kontrola pri skúškach zahŕňajúcich inhibíciu faktora Xa. Tieto zlúčeniny môžu byť súčasťou komerčných kitov, napríklad na použitie vo farmaceutických výskumoch, zahŕňajúcich faktor Xa. Napríklad zlúčenina podľa vynálezu môže byť použitá ako referenčná v skúške na porovnanie jej známej účinnosti proti zlúčenine s neznámou účinnosťou. To zaistí výskumníkovi, že skúška bude vykonaná správne a poskytne základ na porovnanie, najmä vtedy, keď je testovaná zlúčenina derivátom referenčnej zlúčeniny. Pri vyvíjaní nových skúšok alebo protokolov budú zlúčeniny podľa vynálezu použité pri testovaní ich účinnosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež používané pri diagnostických skúškach zahŕňajúcich faktor Xa. Napríklad, prítomnosť faktora Xa v neznámej vzorke môže byť stanovená pridaním chromogénneho substrátu S2222 do radu roztokov, obsahujúcich testovanú vzorku a prípadne jednu zo zlúčenín podľa vynálezu. Keďže je pozorovaná produkcia pNA v roztoku obsahujúcom testovanú vzorku, ale nie v zlúčenine podľa vynálezu, je faktor Xa prítomný.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v takých orálnych dávkovacích formách, ako sú tablety a kapsuly (vrátane týchto foriem s predĺženým alebo odloženým uvoľňovaním), piluly, prášky, granuly, elixíry, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Podobne je možné ich tiež podávať intravenóznou cestou (v podobe bolu alebo infúzie), intraperitoneálnou, subkutánnou alebo intramuskulámou cestou, vždy pri použití dávkovacích foriem, ktoré sú dobre známe odborníkom vo farmaceutickom odbore. Môžu byť podávané samotné, ale zvyčajne sú podávané s farmaceutickými nosičmi, vybranými s ohľadom na cestu podania a štandardnú farmaceutickú prax.
Režim dávkovania zlúčenín podľa vynálezu sa bude samozrejme meniť v závislosti od takých známych faktorov, ako sú farmakodynamické vlastnosti konkrétne použitého činidla, spôsob a cesta jeho podávania, druh, vek, pohlavie, zdravotný stav, hmotnosť pacienta, druh a rozsah symptómov, druh súbežnej liečby, frekvencia ošetrenia, cesta podávania, funkcie obličiek a pečene pacienta a požadovaný účinok. Účinné množstvo liečiva na prevenciu choroby, čelenie chorobe alebo zastavenie priebehu choroby alebo stavu môže ľahko stanoviť a predpísať lekár alebo veterinár s bežnou skúsenosťou v danom odbore.
Pokiaľ sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú na uvedené indikácie, leží spravidla ich orálna dávka v rozmedzí od asi 0,001 do asi 1000 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, najvýhodnejšie 1,0 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. V prípade intravenózneho podania leží najvýhodnejšie dávkovanie v rozmedzí od asi 1 do asi 10 mg/kg/minútu pri konštantnej rýchlosti infúzie. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať v podobe jednej dávky za deň, ale celkovú dennú dávku je tiež možné rozdeliť na 2, 3 alebo 4 čiastkové dávky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu podávať intranazálne pri použití topických prostriedkov obsahujúcich vhodné intranazálne vehikulá. Tiež sa môže použiť transdermálna cesta, použitím transdcrmálnych náplastí. Pokiaľ sa použijú transdermálne systémy dodávky liečiva, je samozrejme dávkovací režim kontinuálny a nie prerušovaný.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú typicky podávané v zmesi s vhodnými farmaceutickými riedidlami, excipientmi alebo nosičmi (ktoré sú všetky označované ako farmaceutické nosiče), vhodne zvolené s ohľadom na zamýšľanú formu podania, t. j. orálne tablety, kapsuly, elixíry, sirupy a pod. v súlade s konvenčnou farmaceutickou praxou.
Keď sa napríklad má účinná zložka podávať orálne vo forme tablety alebo kapsuly, kombinuje sa s orálnymi netoxickými inertnými vhodnými nosičovými materiálmi, ako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, stearát horečnatý, dikalciumfosfát, síran vápenatý, manitol, sorbitol a pod. Ako nosičové materiály vhodné pre kvapalné orálne prostriedky je možné uviesť orálne netoxické farmaceutický vhodné inertné nosičové materiály, ako je etanol, glycerol, voda a pod. Pokiaľ je to žiaduce alebo nutné, môžu sa navyše pridávať vhodné spojivá, mazadlá, napúčacie látky a farbiace činidlá. Ako vhodné spojivá je možné uviesť škrob, želatínu, prírodné cukry, ako je glukóza alebo (3-laktóza, škrobové sladidlá, prírodné a syntetické živice, ako je živica, tragant alebo alginát sodný, karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol, vosky a pod. Mazadlá používané v týchto dávkovacích formách zahŕňajú oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný a pod. Ako neobmedzujúce príklady napúčacích látok (dezintegračných prísad) je možné uviesť škrob, metylcelulózu, agar, bentonit, xantánovú živicu a pod.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať vo forme lipozomálnych dávkovacích systémov zahŕňajúcich malé jednovrstvové vezikuly, veľké jednovrstvové vezikuly a viac-vrstvové vezikuly. Lipozómy sa môžu vytvárať z rôznych fosfolipídov, ako je cholesterol, stearylamín a fosfatidylcholíny.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné kombinovať s rozpustnými polymérmi, ako nosičmi liečiv na zacielenie na požadované miesto účinku. Ako také polyméry je možné uviesť polyvinylpyrolidón, pyránový kopolymér, polyhydroxypropyl-metakrylamid-fenol, polyhydroxyetylaspartamidfenol alebo polyetylcnoxidpolylyzín substituovaný zvyškami kyseliny palmitovej. Ďalej je tiež možné zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať s triedou biodegradovateľných polymérov, ktorá je užitočná na dosiahnutie regulovaného uvoľňovania liečiva. Ako neobmedzujúce príklady vhodných biodegradovateľných polymérov je možné uviesť kyselinu polymliečnu, kyselinu polyglykolovú, kopolyméry kyseliny mliečnej a glykolovej, poly-epsilonkaprolaktón, kyselinu polyhydroxymaslovú, polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrány, polykyanoacyláty a zositovanc alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.
Dávkovacie formy (farmaceutické prostriedky) vhodné na podávanie pacientom môžu obsahovať od asi 1 mg do asi 10 mg účinnej prísady, vztiahnuté na dávkovaciu jednotku. V týchto farmaceutických prostriedkoch bude účinná prísada prítomná v množstve od asi 0,5 do asi 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.
Želatínové kapsuly môžu obsahovať účinnú prísadu a práškové nosiče, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát horečnatý, kyselina stearová a pod. Podobné riedidlá sa tiež môžu používať pri výrobe lisovaných tabliet. Tak tablety, ako kapsuly je možné vyrábať ako formy s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sú vhodné na kontinuálne uvoľňovanie liečiva počas niekoľkých hodín. Lisované tablety môžu byť potiahnuté cukrovými povlakmi alebo vhodnými filmami na zamaskovanie nepríjemnej chuti a na ochranu tabliet pred vonkajšou atmosférou alebo enterickými povlakmi na účely dosiahnutia selektívneho rozpadu v gastrointestinálnom trakte.
Kvapalní dávkovacie formy na orálne podávanie môžu obsahovať farbiace a činidlá na zlepšenie chuti na zvýšenie prijateľnosti týchto foriem pre pacientov.
Ako vhodné nosiče pre parenterálne roztoky je možné uviesť vodu, vhodné oleje, roztok chloridu sodného, roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukrové roztoky a ďalej tiež glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky na parenterálne podanie prednostne obsahujú vodorozpustnú soľ účinnej prísady, vhodné stabilizátory a, keď je to potrebné, tlmivé roztoky. Ako vhodné stabilizátory je možné uviesť antioxidanty, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný a kyselina askorbová, ktoré sa môžu používať jednotlivo alebo v zmesiach. Tiež sa používa kyselina citrónová a jej soli a sodné soli etyléndiamíntetraoctová kyselina (EDTA). Parenterálne roztoky okrem toho môžu obsahovať konzervačné látky, ako je benzalkóniumchlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, čo je štandardná príručka v tomto odbore. Užitočné farmaceutické dávkovacie formy zlúčenín podľa tohto vynálezu sú ilustrované ďalej.
Kapsuly
Kapsuly sa vo veľkom meradle vyrobia tak, že sa štandardné dvojdielne tvrdé želatínové kapsuly naplnia vždy 100 mg práškovej účinnej prísady, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu horečnatého.
Mäkké želatínové kapsuly
Zmes účinnej prísady a jedlého oleja, ako napríklad sójového oleja, bavlníkového oleja alebo olivového oleja, sa pomocou objemového čerpadla vstrekuje do želatíny. Tak sa ziskajú mäkké želatínové kapsuly, z ktorých každá obsahuje 100 mg účinnej prísady. Vzniknuté kapsuly sa opláchnu a usušia.
Tablety
Tablety sa pripravia konvenčným spôsobom tak, že každá obsahuje 100 mg účinnej prísady, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Na zvýšenie prijateľnosti pre pacienta a pre časový odklad absorpcie sa tablety môžu vybaviť vhodnými povlakmi.
Injekčný prostriedok
Parenterálny prostriedok vhodný na injekčné podávanie sa pripraví rozmiešaním 1,5 % hmotnostného účinnej prísady v 10 % (objemovo) propylénglykolu vo vode. Vzniknutý roztok sa izotonizuje chloridom sodným a sterilizuje.
Suspenzia
Vyrobí sa vodná suspenzia na orálne podávanie, ktorá v 5 ml obsahuje 100 mg jemne rozdelenej účinnej prísady, 200 mg sodnej karboxymetylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g sorbitolu podľa US liekopisu a 0,025 ml vanilinu.
V prípade, že zlúčeniny podľa vynálezu sú kombinované s antikoagulačnými činidlami, je všeobecne možné uviesť napríklad dennú dávku asi 0,1 až 100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a asi 1 až 7,5 mg antikoagulantu na kilogram hmotnosti pacienta. V tabletách sú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecne prítomné v množstve asi 5 až 10 mg na dávkovaciu jednotku a antikoagulant je prítomný v množstve asi 1 až 5 mg na dávkovaciu jednotku.
V prípade, že zlúčeniny podľa vynálezu sú podávané v kombinácii s protidoštičkovým činidlom, je všeobecne možné uviesť typickú dennú dávku asi 0,01 až 25 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a asi 50 až 150 mg protidoštičkového činidla, prednostne asi 0,1 až 1 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a asi 1 až 3 mg protidoštičkového činidla na kilogram hmotnosti pacienta.
V prípade, že zlúčeniny podľa vynálezu sú podávané v kombinácii s trombolytickým činidlom, je všeobecne možné uviesť typickú dennú dávku asi 0,1 až 1 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Dávku trombolytického činidla, zvyčajnú v prípade, že sa toto činidlo podáva samotné, je pri podávaní v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca (I) možné znížiť asi o 70 až 80 %.
V prípade, že sú spolu so zlúčeninou všeobecného vzorca (I) podávané dve alebo viac druhých terapeutických činidiel, je všeobecne možné v typickej dennej dávke a typickej dávkovacej forme, množstvo každej zložky znížiť oproti zvyčajnej dávke činidla podávaného samostatne. Toto zníženie je možné s ohľadom na aditívny alebo synergický účinok terapeutických činidiel podávaných v kombinácii.
Najmä v tom prípade, že sa obidve terapeutické činidlá podávajú v podobe jedinej dávkovacej jednotky, existuje možnosť chemickej interakcie medzi zmiešanými aktívnymi prísadami. Pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca (I) kombinovaná s druhým terapeutickým činidlom v jedinej dávkovacej jednotke, je táto dávkovacia jednotka pripravená tak, že sa v nej fyzikálny kontakt medzi obidvoma účinnými prísadami minimalizuje (t. j. redukuje), hoci sú obidve účinné prísady obsiahnuté v jednej dávkovacej jednotke. Tak napríklad môže byť jedna z účinných prísad potiahnutá enterickým povlakom. Keď sa jedna z účinných prísad vybaví enterickým povlakom, je možné nielen minimalizovať styk medzi účinnými prísadami obsiahnutými v danej kombinácii, ale môže sa rovnako regulovať rýchlosť uvoľňovania jednej z týchto zložiek v gastrointestinálnom trakte tak, že jedna z týchto zložiek sa neuvoľní v žalúdku, ale až v črevách. Jedna z účinných prísad môže byť tiež potiahnutá látkou zaisťujúcou predĺžené uvoľňovanie. V takom prípade sa nielen dosiahne predĺžené uvoľňovanie tejto účinnej prísady v gastrointestinálnom trakte, ale tiež minimalizácia fyzického styku medzi účinnými prísadami tvoriacimi danú kombináciu. Zložka s predĺženým uvoľňovaním môže byť prídavné vybavená enterickým povlakom zaisťujúcim, že k jej uvoľneniu dôjde až v črevách. Ešte ďalší prístup zahŕňa vytvorenie prostriedku na báze kombinovaného produktu, v ktorom je jedna zložka potiahnutá polymérom na predĺžené a/alebo enterické uvoľňovanie a druhá zložka je tiež potiahnutá polymérom, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) nízkoviskózneho typu alebo inými vhodnými materiálmi známymi v tomto odbore na účely ďalšieho vzájomného oddelenia účinných prísad. Polymémy povlak tak vytvára prídavnú bariéru zabraňujúcu interakcii s druhou zložkou.
Tieto a iné spôsoby minimalizácie styku medzi zložkami kombinovaných produktov podľa tohto vynálezu, pokiaľ sa tieto produkty podávajú v jedinej dávkovacej forme alebo v oddelených formách, ale v rovnakom čase a rovnakým spôsobom, sú zrejmé odborníkovi v tomto odbore vyzbrojenému znalosťami uvedenými v opise.
Existuje však rad modifikácií a variácií predkladaného vynálezu v svetle uvedených techník. Je potrebné vziať do úvahy, že bude možné použiť iné podmienky, ktoré nie sú uvedené v tomto opise, pokiaľ však spadajú do rozsahu vynálezu.

Claims (29)

1. Guanidínový derivát všeobecného vzorca (I) (I), kde systém D-E je prípadne až dvoma skupinami R substituovaný zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa z izochinolinylu, benzimidazolylu, indazolylu, benzizoxazolylu, chinolinylu, chinazolylu, ftalazinylu,
1,2,3,4-tctrahydroizochinolinylu a naftalenylu, pričom, keď je kruh D nesubstituovaný, obsahuje aspoň jeden heteroatóm;
R je vybraný z NH2 a CH2NH2;
M je vybrané zo skupiny:
r”
Jx C\ ,N.
N, 7 H D N f H N,' ) H χΝ~γΝΆ'Β /ν-\νά'β
0 0 0
Rla chýba alebo predstavuje -(CH2)r-R';
R1 je vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z C13 alkylu, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, C(O)NR2R2a a NR2SO2R2b;
R2 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a C i .6 alkylu;
R2a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a CU) alkylu;
R2b je pri každom výskyte vybraný z C 16alkylu;
R2c je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z hydroxyskupiny a C|.4 alkoxyskupiny;
A je prípadne až dvoma skupinami R4 substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, pyridylu, pyrimidinylu a izochinolinylu,
R4 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, 0R=, F, Cl, CM alkylu, N02, NR’R2“ a pyrolidinylu;
B predstavuje vodík alebo pripadne až dvoma skupinami R4a substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, pyrolidinylkarbonylu, morfolinoskupiny, imidazolylu, benzimidazolylu a pyridylu;
R4a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, (CH2)rOR2, (CH2)r-Br, Cj.4 alkylu, (CH2)rNR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)„R5 a CH2N(CH3)OCH3; alebo alternatívne, keď R4a je (CH2)rNR2R2a, potom NR2R2a tvorí prípadne jednou skupinou R4b substituovaný kruh zvolený z pyrolidinylu, imidazolylu, piperazinylu, pyridylu a morfolinoskupiny,
R4b je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, CM alkylu, NR3R3 a C(O)R3;
R3 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka aC4 alkylu;
R3a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a CM alkylu;
R5 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a C|.6 alkylu;
p je vybrané z O, 1 a 2 ; a rje vybrané z 0,1,2 a 3; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
2. Guanidínový derivát podľa nároku 1, kde: D-E je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z 1-aminoizochinolin-7-ylu, l,3-diaminoizochinolin-7-ylu,
1.4- diaminoizochinolin-7-ylu, l,5-diaminoizochinolin-7-ylu, l,6-diaminoizochinolin-7-ylu, 4-aminochinazol-6-ylu, 2,4-diaminochinazol-6-ylu, 4,7-diaminochinazol-6-ylu, 4,8-diaminochinazol-6-ylu, 1 -aminoftalaz-7-ylu,
1.4- diaminoftalaz-7-ylu, l,5-diaminoftalaz-7-ylu, 1,6-diaminoftalaz-7-ylu, 3-aminoindazol-5-ylu benzizoxazol-5-ylu; a M je vybrané zo súboru skupín vzorca a 3-amino-
3. Guanidínový derivát podľa nároku 2, kde:
D-E je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z 1-aminoizochinolin-7-ylu, l,3-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,4-diamino-izochinolin-7-ylu, 1,5-diaminoizochinolin-7-ylu, l,6-diaminoizochinolin-7-ylu, 4-aminochinazol-6-ylu, 2,4-diaminochinazol-6-ylu, 4,7-diaminochinazol-6-ylu, 4,8-diaminochinazol-6-ylu, l-aminoftalaz-7-ylu,
1,4-diaminoftalaz-7-ylu, l,5-diaminoftalaz-7-ylu, 1,6-diaminoftalaz-7-ylu a 3-aminobenzizoxazol-5-ylu.
4. Guanidínový derivát podľa nároku 3, kde:
D-E je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z 1-aminoizochinolin-7-ylu, l,3-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,4-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,5-diaminoizochinolin-7-ylu, l,6-diaminoizochinolin-7-ylu, l-aminoftalaz-7-ylu, 1,4-diaminoftaIaz-7-ylu, 1,5-diaminoftalaz-7-ylu, 1,6-diaminoftaIaz-7-ylu a 3-aminobenzizoxazol-5-ylu; M je vybrané zo súboru skupín vzorca
A je pripadne až dvoma skupinami R4 substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, pyridylu a pyrimidinylu;
R4 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, OR-, F, Cl, Ci_4 alkylu, NR2R2a a pyrolidinylu; R4a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, (CH2)rOR2, alkylu, NR2R2a, CH2NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5 a CH2N(CH3)OCH3;
alebo alternatívne, keď R4a je CH2NR2R2a, potom NR2R2a tvorí prípade jednou skupinou R4b substituovaný kruh zvolený z pyrolidinylu, imidazolylu, piperazinylu, pyridylu a morfolinoskupiny.
5. Guanidínový derivát podľa nároku 4, kde:
D-E je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z 1-amino izochinolin-7-ylu, l,3-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,4-diaminoizochinolin-7-ylu, 1,5-diaminoizochinolin-7-ylu, l,6-diammoizochinolin-7-ylu a 3-aminobenzizoxazol-5ylu.
6. Guanidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-ammosulfonyl-[ 1,1 j-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
1 -(l'-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,ľ]-bifcn-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
l-(4'-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
1 -(izochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1, 1']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
3-( 1 '-aminoizochinol-7’-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1']-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-metylizoxazolln;
3 -(izochinol-7'-yl)-5 -[(2'-aminosulfonyl-[ 1, ľ] -bifen-4-yl)karbonylamino]-5-metylizoxazolín;
3 -(2'-aminobenzimidazol-5 '-yl)-5 -[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-metylizoxazolín; 3-(3'-aminoindazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,rj-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-metylizoxazolin;
3 -(3 '-aminobenzizoxazoI-5 '-yl)-5 - [(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-5-metylizoxazolín; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
3 -(1 -aminoizochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol;
3-(4-aminoizochinol-7-yí)-4-[(2'-aminosulfonyl-[ 1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-1,2,3-triazol;
3-(izochinol-7-yl)-4-[(2'-aminosulfonyl-[l ,T]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]-l,2,3-triazol;
l-(3'-aminoindazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3-aminoindazol-5-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-(fenyl)pyrid-2-ylaminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(izochinol-7-yl)-aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(1 '-aminoizochmol-7'-yl)-3-izopropyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(2',4'-diaminochinazol-6'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)amínokarbonyl]pyrazol; l-(4'-aminochinazol-6'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-triflu6rmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(ľ-aminonaftalazin-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; 3-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[[5-[(2'-aminosulfonylfenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]-5-(metylsulfonylaminometyljizoxazolín;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5’-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-fluór-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-(2'-izopropylimidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'-etylimidazol-1 '-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-triflucrmetyl-5-[[4-[(2'-dímetylaminometyljimidazol-1 '-yl]fenyl]aminokarbonyljpyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'
-metoxymetyl)imidazol-ľ-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmctyl-5-[[4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-ľ-yl]-2-fluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[(2-metoxy-4-(2'-metyliinidazol-1 '-yljfenyl] aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yí)-3-trifluórmetyl-5-[[4-(2'-izopropylimidazol-ľ-yl)-2-fluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-(2'-etylimidazol-1 '-yl)-2-fluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-etylimidazol-ľ-yl)-2-fluórfeny]]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-[(2'-metoxymetyl-imidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-atninobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-ľ-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-[(2'-metyľ)benzimidazol- ľ-yl] fenyl] aminokarbonyl] pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yI)-3-etyI-5-[(2'-etylimidazol-ľ-yl]fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(3’-aminobenzizoxazol-5'-yl) - 3 -etyl-5 - [ [4-(2 ’-ety Iimidazol-ľ-yl)-2,5-difluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2-fluór-4-morfolinofenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-izopropylimidazol-ľ-ylfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-metylimidazol-ľ-yl)-2-fluórfenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3 '-aminobenzizoxazol-5 '-yl)-3 -ctyl-5 -[(2'-aminosulfonyl-3-amino-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazoI-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-nitro-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[4-(2'-metylimidazol-ľ-yl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[2-dimetyl-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[2-pyrolidino-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl]aminokarbonyl]pyrazol; l-í3'-aminobcnzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[1,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[5-[(2'-metylsulfonyl)fenyl]pyrimid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[(2'-metylsulfonyl)-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl]aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[[5-[(2'-aminosulfonyl)fenyl]pyrid-2-yl]aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[[(2'-metylsulfonyl)-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[[4-(2'-metylimidazol)-1 '-yl)fenyl]aminokarbonyl]tetrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2-(N-pyrolidino)-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl)aminokarbonyl]tetrazol;
]-(]'-aminoizochinol-7'-yl)-5-[[(2'-aminosulfonyl)-3-fluór-[l,l']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol;
1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-5-[[(2'-metylsulfonyl)-3
-fl uór- [ 1,1 ']-bifen-4-yl]aminokarbonyl]tetrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonylfenyl)pyrimidin-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2'-metylimidazol-ľ-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2'-metylimidazol-ľ-yl)-2-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-( I -metylimidazol-2'-yl)-2-fluórfeny])aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2'-aminoimidazol-ľ-yl)fenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yľ)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-dimetylaminometyl-3 -fluór-[ 1, ľ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
etyl l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxamid;
etyl l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3 -fluór- [ 1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3 -karboxylát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-3-karboxylová kyselina;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yI)-3-(hydroxymetyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-(dimetylaminometyl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,l']-bifcn-4-yl)aminokarbonyl]-pyrazol;
etyl 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol-4-karboxylová kyselina;
l-(ľ,2',3',4')-tetrahydroizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-[(2'-metylaminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]-5-metylpyrazol; l-(4'-aminoizochinol-7’-yl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonyJamino]pyrazol;
1 -(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfony]-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(l'-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenyl)karbonylamino]pyrazol; l-(ll-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2’-metylsulfonyl-3-fluór-[l,l j-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-arninoizochinol-7'-yl)-3-trifluórrnetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l ,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(l'-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2’-aminosulfonyl-3-flu6r-[ 1 ,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-triflu6rmety]-5-[(5-(2'-metylsulfonylfenyl)pyrid-2-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1 ,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1 ,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-amino sulfonyl-3-chlór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
1 -(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-metyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
1 -(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)karbonylamino]pyrazol;
1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(1 ’-aminoizochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl-[ 1, ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-propyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(ľ-aminoizochinol-7'-yl)-3-etyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1 ,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(ľ-aminoizochinol-7’-yl)-3-etyl-5-[4-(N-pyrolidinokarbonyl-l-yľ)fenylaminokarbonyl]pyrazol;
1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(imidazol-1 ’-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;
1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[3-fluór-4-(2-metylimidazol-ľ-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol; l-(l'-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2-metylimidazol-l'-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;
1 -(1 '-aminoizochinol-7'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[2-fluór-4-(2-metylimidazol-1 '-yl)fenylaminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(2'-metylsulfonyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3’-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-ammobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazoI-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(5-(2'-aminosulfonylfenyl)pyrid-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(5-(2'-mctylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(4-(pyrid-3'-yl)feny ljaminokarbonyljpyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(4-(pyríd-3'-yl-3-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminoindazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifcn-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminoindazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminoindazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyI)fenylaminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminoindazol-5'-yl)-3-metyl-5-[(4-pyrid-3'-yl)-fenylaminokarbonyljpyrazol;
l-(3'-aminoindazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(4-pyrid-3'-yl)-3-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(3'-aminometylnaft-2'-yl)-3 -trifluórmetyl-5 -[(2'-metylsulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3- fl uór-2'-hydroxymetyl-[ 1, ľ] -bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-metylaminometyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'
-bróm-metyl-3-fluór-[ 1,1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-pyridiniummetyl-[l,ľ]-bifen-4-y1)aminokarbonyl]-pyrazol trifluóracetát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-aminometyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yľ)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-N-pyrolidinylmetyl-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
1 -(3 '-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2l-imidazol-ľ-yl-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[((2'-(4-terc-butoxykarbonyl)piperazin-ľ-ylmetyl)-3-fluór-[1,1 ’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[((2’-(N,N-dimetylamino)pyridiniummetyl)-3-fluór-[1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazoltrifluóracetát; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-piperazin-1 ’-yl metyl)-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-N-metylmorfolmiummetyl)-[ 1, ľ] -bifen-4-yl)amino-karbonyl]pyrazoltrifluóracetát;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-morfolinometyl)-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonylj-pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yľ)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-N-metyl-N-metoxyamino)-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[2'-metylsulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]triazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[2'-aminosulfonyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]triazol; l-í3'-aminoben/Í70xazal-5'-yI)-3-trifkiórmetyl-5-[(2'-metylaminosulfonyl-3-fluór-[l,ľ]-bifen-4-yl)-aminokarbonyljpyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-5-[(2'-dimetylaminometyl-3-fluór-[l,l']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol; l-(3'-aminobcnzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[(2'-dimetylaminometyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol; a l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-etyl-5-[4'-(2'-dimctylaminometylimidazol-ľ-yl)-2'-fluórfenyl)aminokarbonyl]pyrazol;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo guanidínového derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
8. Guanidínový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ na použitie ako liečivo.
9. Použitie guanidínového derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu tromboembolických chorôb.
10. Guanidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'-dimetyiaminometyl)imidazol-ľ-yl]-2-fluórfenyl]-aminokarbonyljpyrazol; l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2'-metylimidazol-ľ-yl]-2-flu6rfenyl)aminokarbonyl]-pyrazol;
1 -(3'-aminoben7.izoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-( 1 '
-metylimidazol-2'-yl]-2-fluórfenyl)aminokarbonyl]-pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-triíluórmetyl-5-[(2'-dimetylaminometyl-3-fluór-[l ,ľ]-bífen-4-yl)aminokarbonyl]pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]-pyrazol;
l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2’-N-pyrolidinylmetyl-[l,ľ]-bifcn-4-yl)aminokarbonylj-pyrazol;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
11. Guanidínový derivát podľa nároku 10, ktorým je l-(3'-aminobenzizoxazol-5’-yl)-3-trifluórmetyl-5-[[4-[(2'-dimetylaminometyl)imidazol-ľ-ylJ-2-fluórfenyl]-aminokarbonyljpyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
12. Guanidínový derivát podľa nároku 10, ktorým je l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(2'-metylimídazol-1 '-yl]-2-fluórfenyl)aminokarbonyl]-pyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
13. Guanidínový derivát podľa nároku 10, ktorýmje l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[4-(l'-metylimidazol-2'-yl]-2-fluórfenyl)aminokarbonyl]-pyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
14. Guanidínový derivát podľa nároku 10, ktorýmje l-(3'-ammobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(2'-dimetylaminometyl-3-fluór-[ 1,1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
15. Guanidínový derivát podľa nároku 10,ktorýmje 1 -(3 '-aminobenzizoxazol-5 ’-yl)-3 -trifluórmetyl-5 -[2-fluór-4-(N-pyrolidinokarbonyl)fenylaminokarbonyl]pyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
16. Guanidínový derivát podľa nároku 10, ktorýmje l-(3'-aminobenzizoxazol-5'-yl)-3-trifluórmetyl-5-[(3-fluór-2'-N-pyrolidinylmetyl-[l, 1 ']-bifen-4-yl)aminokarbonyljpyrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
17. Guanidínový derivát podľa nároku 10, kde farmaceutický vhodnou soľou je soľ kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny octovej, kyseliny jantárovej, kyseliny glykolovej, kyseliny stearovej, kyseliny mliečnej, kyseliny jablčnej, kyseliny vinnej, kyseliny citrónovej, kyseliny askorbovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fumarovej, kyseliny toluénsulfónovej, kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny šťaveľovej.
18. Guanidínový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) (oDy (D, kde systém D-E je prípadne až dvoma skupinami R substituovaný zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa z benzimidazolylu, indazolylu a benzizoxazolylu; Rje vybraný z NH2 a CH2NH2; M predstavuje skupinu vzorca
I °
Rla chýba alebo predstavuje -(CH2)r-R’;
R1 je vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z Ci_3 alkylu, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, C(O)NR2R2a a NR2SO2R2b;
R2 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a Ci.6 alkylu;
R2a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka a Cb6 alkylu;
R2b je pri každom výskyte vybraný z Cb6alkylu;
R2c je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z hydroxyskupiny a C ^alkoxvskupiny;
A je pripadne až dvoma skupinami R4 substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, pyridylu, pyrimidinylu a izochinolinylu;
R4 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, OR2, F, Cl, Cb4 alkylu, NO2 a NR2R2a;
B predstavuje prípadne až dvoma skupinami R4a substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, morfolinoskupiny, imidazolylu, benzimidazolylu a pyridylu;
R4a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, (CH2)rOR2, (CH2)r-Br, Ci.4alkylu, (CH2)rNR2R2aSO2NR2R2a, S(O)oR5 a CH2N(CH3)OCH3; R5 pri každom výskyte znamená C1.6alkyl;
p je vybrané z 0, 1 a 2; a rje vybrané z 0, 1, 2 a 3;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
19. Guanidínový derivát podľa nároku 18, kde
M predstavuje skupinu vzorca
20. Guanidínový derivát podľa nároku 18, kde systém D-E je zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa z 3-aminoindazol-5-ylu a 3-aminobenzizoxazol-5-ylu.
21. Guanidínový derivát podľa nároku 18, kde systém D-E je 3-aminobenzizoxazol-5-yl.
22. Guanidínový derivát podľa nároku 18, kde B je imidazolyl pripadne substituovaný až dvoma substituentmi R4a.
23. Guanidínový derivát podľa nároku 18, kde
A je prípadne až dvoma skupinami R4 substituovaný zvyšok zvolený z fenylu, pyridylu a pyrimidinylu; a R4 je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, OR2, F, Cl, CM alkylu a NR2R2a.
24. Guanidínový derivát podľa nároku 18, kde A je fenyl substituovaný substituentom R4 a R4 je fluór.
25. Guanidínový derivát podľa nároku 18, kde R,aj e-(CH2)r-R';
R1 je vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, C].3 alkylu, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c a NR2SO2R2b. ’
26. Guanidínový derivát podľa nároku 18, kde
R1 je vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, Ομ3 alkylu, CF3, (CH2)rOR2, C(O)R2c a NR2SO2R2b.
27. Guanidínový derivát podľa nároku 18, kde Rla je CF3.
28. Guanidinový derivát podľa nároku 18, kde R4a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z vodíka, (CH2)rOR2 CM alkylu, NR2R2a, CH2NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)DR3 a CH2N(CH3)OCH3.
29. Guanidinový derivát podľa nároku 18, kde R4a je pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý sa skladá z CH2OR2 a CH2NR2R2a.
SK1728-99A 1997-06-19 1998-06-18 Guanidínový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom SK285685B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87888497A 1997-06-19 1997-06-19
PCT/US1998/012680 WO1998057951A1 (en) 1997-06-19 1998-06-18 NOVEL GUANIDINE MIMICS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK172899A3 SK172899A3 (en) 2000-06-12
SK285685B6 true SK285685B6 (sk) 2007-06-07

Family

ID=25373029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1728-99A SK285685B6 (sk) 1997-06-19 1998-06-18 Guanidínový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0991638B1 (sk)
JP (1) JP4319255B2 (sk)
KR (1) KR100546522B1 (sk)
CN (1) CN100358888C (sk)
AR (1) AR015391A1 (sk)
AT (1) ATE302198T1 (sk)
AU (1) AU756755B2 (sk)
BR (1) BR9810137A (sk)
CA (1) CA2291442A1 (sk)
DE (1) DE69831238T2 (sk)
DK (1) DK0991638T3 (sk)
EA (1) EA003210B1 (sk)
EE (1) EE04153B1 (sk)
ES (1) ES2244064T3 (sk)
HK (1) HK1028606A1 (sk)
HR (1) HRP980333A2 (sk)
HU (1) HUP0002686A3 (sk)
IL (2) IL133525A0 (sk)
LT (1) LT4705B (sk)
LV (1) LV12496B (sk)
MY (1) MY119820A (sk)
NO (1) NO318359B1 (sk)
NZ (1) NZ502370A (sk)
PL (1) PL192941B1 (sk)
RO (1) RO120543B1 (sk)
SI (1) SI20160B (sk)
SK (1) SK285685B6 (sk)
TW (1) TW544453B (sk)
UA (1) UA57780C2 (sk)
WO (1) WO1998057951A1 (sk)
ZA (1) ZA985247B (sk)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
IL133625A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
AU8270298A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL133621A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
AU3110999A (en) 1998-03-27 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
EP1135023A4 (en) * 1998-11-12 2003-03-05 Lilly Co Eli AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AND LIBRARIES THEREOF
WO2000038683A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
ATE241621T1 (de) 1999-04-02 2003-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
US6291476B1 (en) 1999-05-12 2001-09-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
WO2000076971A2 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
CA2380727A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6720317B1 (en) * 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6329527B1 (en) 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
AU2001234705A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor xa
WO2002000647A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
WO2002000655A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
CZ2003835A3 (cs) 2000-09-22 2003-12-17 Bristol-Myers Squibb Pharmacompany Způsob pro účinnou přípravu inhibitoru faktoru Xa
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2010-01-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
TW200303309A (en) * 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
EP1505966A4 (en) 2002-05-10 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co 1,1-DISUBSTITUTED CYCLOALKYL DERIVATIVES AS FACTOR XA HEMMER
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
WO2004031177A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
WO2004031143A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
JP2006515838A (ja) 2002-11-22 2006-06-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2008513508A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
JP2008527043A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 血栓塞栓障害治療用のｐ２ｙ１受容体阻害剤としての２−フェノキシ−ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン誘導体および関連化合物
KR20080027890A (ko) 2005-06-27 2008-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전성 증상의 치료에 유용한 ｐ2ｙ1 수용체의 ｎ-연결헤테로시클릭 길항제
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7700620B2 (en) 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007029077A1 (en) 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
US20100022571A1 (en) 2005-09-16 2010-01-28 Palle Venkata P Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors
CA2633252A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP5342450B2 (ja) 2006-12-15 2013-11-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
DK2124944T3 (da) 2007-03-14 2012-04-23 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo[3,4-b]pyridinderivater som phosphodiesteraseinhibitorer
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
WO2009022746A1 (ja) * 2007-08-10 2009-02-19 Nippon Soda Co., Ltd. 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
ES2822130T3 (es) 2010-02-11 2021-04-29 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos como inhibidores del factor XIa
US20140050743A1 (en) 2011-01-19 2014-02-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TWI633091B (zh) 2011-10-14 2018-08-21 Bristol-Myers Squibb Company 作為因子ｘｉａ抑制劑之經取代四氫異喹啉化合物
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
IN2014CN02805A (sk) 2011-10-14 2015-07-03 Bristol Myers Squibb Co
PL2882734T3 (pl) 2012-08-03 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropirydon jako inhibitory czynnika XIA
RS55975B1 (sr) 2012-08-03 2017-09-29 Bristol Myers Squibb Co Dihidropiridon p1 kao inhibitori xia faktora
CN104884452A (zh) 2012-11-20 2015-09-02 沃泰克斯药物股份有限公司 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
DK3099687T3 (en) 2014-01-31 2018-10-22 Bristol Myers Squibb Co MACROCYCLES WITH HETEROCYCLIC P2 'GROUPS AS FACTOR XIA INHIBITORS
NO2760821T3 (sk) 2014-01-31 2018-03-10
AU2015226855C1 (en) 2014-03-07 2021-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
NO2721243T3 (sk) 2014-10-01 2018-10-20
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
WO2017019821A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia new macrocycle bearing a non-aromatic p2' group
WO2017023992A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted glycine derived fxia inhibitors
EP3423458A1 (en) 2016-03-02 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
BR112018067538A2 (pt) * 2016-03-03 2019-02-05 Univ Cornell inibidores de ire1-alfa de pequenas moléculas

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1994002477A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
JPH09504740A (ja) 1993-11-08 1997-05-13 石川島播磨重工業株式会社 鋳造鋼ストリップ
US5612378A (en) * 1995-06-06 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
AU1335897A (en) * 1995-12-21 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor xa inhibitors
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US9607692B2 (en) 2014-10-03 2017-03-28 Micron Technology, Inc. Threshold voltage distribution determination

Also Published As

Publication number Publication date
BR9810137A (pt) 2000-08-08
PL192941B1 (pl) 2006-12-29
AU7976898A (en) 1999-01-04
HUP0002686A3 (en) 2002-02-28
ATE302198T1 (de) 2005-09-15
EP0991638B1 (en) 2005-08-17
KR100546522B1 (ko) 2006-01-26
SI20160A (sl) 2000-08-31
EA200000047A1 (ru) 2000-08-28
UA57780C2 (uk) 2003-07-15
KR20010014002A (ko) 2001-02-26
PL337756A1 (en) 2000-09-11
EA003210B1 (ru) 2003-02-27
NO995965D0 (no) 1999-12-03
LV12496B (en) 2001-01-20
SK172899A3 (en) 2000-06-12
AR015391A1 (es) 2001-05-02
DE69831238T2 (de) 2006-03-23
NO995965L (no) 1999-12-03
CA2291442A1 (en) 1998-12-23
NZ502370A (en) 2002-10-25
EE04153B1 (et) 2003-10-15
SI20160B (sl) 2006-06-30
JP2002505686A (ja) 2002-02-19
HUP0002686A2 (hu) 2002-01-28
EE9900583A (et) 2000-08-15
AU756755B2 (en) 2003-01-23
EP0991638A1 (en) 2000-04-12
JP4319255B2 (ja) 2009-08-26
ES2244064T3 (es) 2005-12-01
HRP980333A2 (en) 1999-02-28
NO318359B1 (no) 2005-03-07
CN100358888C (zh) 2008-01-02
DK0991638T3 (da) 2005-09-19
CN1259942A (zh) 2000-07-12
LT99147A (en) 2000-04-25
LT4705B (lt) 2000-09-25
DE69831238D1 (de) 2005-09-22
RO120543B1 (ro) 2006-03-30
ZA985247B (en) 1999-12-17
IL133525A (en) 2006-08-01
MY119820A (en) 2005-07-29
HK1028606A1 (en) 2001-02-23
TW544453B (en) 2003-08-01
IL133525A0 (en) 2001-04-30
LV12496A (en) 2000-06-20
WO1998057951A1 (en) 1998-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285685B6 (sk) Guanidínový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
US6339099B1 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6602895B2 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
EP0991625B1 (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
CZ225699A3 (cs) Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090618