JP2002505686A - Ｘａ因子阻害剤としての新規グアニジン模倣化合物類 - Google Patents

Ｘａ因子阻害剤としての新規グアニジン模倣化合物類

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Abstract

(57)【要約】 本出願は、Ｘａ因子の阻害剤として有用であり、環Ｄ−Ｅがグアニジン模倣化合物を表す、式（Ｉ）の含窒素複素環式芳香族化合物およびその誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩について述べる。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｘａ因子阻害剤としての新規グアニジン模倣化合物類 発明の分野 本発明は、一般に、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、具体的にはＸａ因 子の阻害剤である新規グアニジン模倣化合物類、それらを含有する医薬組成物、 および血栓塞栓性障害を治療および予防するための抗凝固薬としてそれらを用い る方法に関する。 発明の背景 ＷＯ９６／２８４２７は、下式のベンズアミジン抗凝固薬について記載してお り、 上式で、Ｚ1およびＺ2はＯ、Ｎ（Ｒ）、ＳまたはＯＣＨ2であり、中央の環は 、フェニルまたは様々な複素環であることが可能である。本特許請求の範囲に記 載された化合物は、Ｚ1リンカーおよび前記化合物の置換基パターンを含まない 。 ＷＯ９５／１３１５５およびＰＣＴ国際出願ＵＳ９６／０７６９２は、下式の イソオキサゾリンおよびイソオキサゾール−フィブリノーゲン受容体拮抗薬につ いて記載しており、 上式で、Ｒ1は塩基性基、Ｕ−Ｖは６員芳香環、Ｗ−Ｘは様々な直鎖状または 環状基であることが可能であり、Ｙはオキシ基である。したがって、これらの化 合物はすべて、酸性官能基を含む（すなわち、Ｗ−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ）。対照 的に、本特許請求の範囲に記載された化合物類は、このような酸性官能基を含ま ない。 ＥＰ０，５１３，３８７は、下式のオキサゾールまたはチアゾールである活性 酸素阻害剤について述べており、 上式で、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ2は水素であるのが好ましく、Ｒ1およびＲ3 はいずれも置換された環状基であり、その少なくとも１つはフェニルである。 今回特許請求された発明は、これらのタイプのオキサゾールまたはチアゾールと は関連していない。 ＷＯ９５／１８１１１は、塩基性および酸性末端を含む下式のフィブリノーゲ ン受容体拮抗薬について記述しており、 上式で、Ｒ1は塩基性末端を表し、Ｕはアルキレンまたは複素原子リンカーで あり、Ｖは複素環であることが可能であり、分子の右部分は酸性末端を表す。本 特許請求の範囲に記載された化合物類は、ＷＯ９５／１８１１１の酸性末端を含 まない。 米国特許第５，４６３，０７１号において、Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈ他は、下 式の５員複素環である細胞凝集阻害剤について述べており、 上式で、複素環は芳香族であることが可能であり、基Ａ−Ｂ−Ｃ−およびＦ− Ｅ−Ｄ−は環系に結合している。Ａ−Ｂ−Ｃ−は、芳香環に結合する塩基性基を 含む種々様々な置換基であることが可能である。しかし、Ｆ−Ｅ−Ｄ−基は、本 発明とは異なる酸性官能基であると思われる。さらに、これらの化合物をＸａ因 子の阻害剤として用いることについては論じられていない。 Ｂａｋｅｒ他は、米国特許第５，３１７，１０３号において、下式のインドー ル置換の５員複素環式芳香族化合物である５−ＨＴ1作動薬について論じており 、 上式で、Ｒ1はピロリジンまたはピペリジンであることが可能であり、Ａはア ミノおよびアミジノを含む塩基性基であることが可能である。しかし、Ｂａｋｅ ｒ他は、Ａが、本特許請求の範囲に記載された複素環式芳香族化合物に含まれる ような置換環系であることが可能であることを明らかにしていない。 Ｂａｋｅｒ他は、ＷＯ９４／０２４７７において、下式のイミダゾール、トリ アゾール、またはテトラゾールである５−ＨＴ1作動薬について論じており、 上式で、Ｒ1は含窒素環系または窒素置換シクロブタンを表し、Ａはアミノお よびアミジノを含む塩基性基であることが可能である。しかし、Ｂａｋｅｒ他は 、Ａが、本特許請求の範囲に記載された複素環式芳香族化合物に含まれるような 置換環系であることが可能であることを明らかにしていない。 Ｔｉｄｗｅｌｌ他は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２１巻（７号）、６１３〜６ ２３ページ、１９７８年において、３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソ オキサゾールを含む一連のジアリールアミジン誘導体について記載している。こ の一連の化合物は、トロンビン、トリプシン、および膵カリクレインに対してテ ストされた。本特許請求の範囲に記載された化合物類には、これらのタイプの化 合物は含まない。 活性化されたＸａ因子の、主要な実質的役割は、プロトロンビンのタンパク質 限定加水分解によるトロンビンの生成であり、血液凝固の最終共通経路において 内因性と外因性の活性化機序をつなぐ中心的な位置を有している。フィブリン塊 を生成するための経路において最終セリンプロテアーゼであるトロンビンのその 前駆体からの生成は、プロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ2+お よびリン脂質）の形成によって増幅される。Ｘａ因子の１分子は、トロンビン１ ３８分子を生成できると計算されていることから（Ｅｌｏｄｉ、Ｓ．、Ｖａｒａ ｄｉ、Ｋ．、Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒ ＩＸａ−ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ Ｃｏｍｐｌｅｘ：Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｒｏｌ ｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏ ｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｒｏｍ．Ｒｅｓ．、１５ 巻、６１７〜６２９ページ、１９７９年）、血液凝固系の妨害には、トロンビン の不活性化よりもＸａ因子の阻害がより効率が良いと考えられる。 したがって、血栓塞栓性障害を治療するための潜在的価値のある治療剤として 、有効で特異的なＸａ因子阻害剤が求められている。したがって、新規なＸａ因 子阻害剤の発見が望まれる。 発明の概要 したがって、本発明の１つの目的は、Ｘａ因子阻害剤として有用である新規な グアニジン模倣化合物類またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラ ッグを提供することである。 本発明の別の目的は、薬剤学的に許容可能な担体、および治療有効量の少なく とも１つの本発明の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロ ドラッグを含む医薬組成物を提供することである。 本発明の別の目的は、血栓塞栓性障害を治療する方法であって、このような治 療を必要とする宿主に、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、または その薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法 を提供することである。 これらおよびその他の目的は、以下の詳細な説明で明らかになるであろうが、 式（Ｉ）の化合物、 またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグであって、Ｄ、Ｅ 、およびＭが以下に定義される化合物が、有効なＸａ因子阻害剤であるという本 発明者の発見によって達成された。 好ましい実施形態の詳細な説明 ［１］したがって、第１の実施形態において、本発明は、式Ｉの新規化合物、 またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供し、 上式で、 環Ｄは、−ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ−、Ｎ、Ｏ、およびＳの 群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族系から選択され、 環Ｄは、０〜２個のＲで置換されており、ただし、環Ｄが非置換のとき、環Ｄ は少なくとも１つのヘテロ原子を含み、 環Ｅは、０〜２個のＮ原子を含み、０〜１個のＲで置換され、 Ｒは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1 〜3 アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜3アルキル）2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1 〜3アルキル ）、ＣＨ2Ｎ（Ｃ1 〜3アルキル）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1 〜3 アルキル）、およびＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1 〜3アルキル）2から選択され、 Ｍは、以下の群から選択され、 Ｊは、ＯまたはＳ、 Ｊaは、ＮＨまたはＮＲ1a、 Ｚは、結合、Ｃ1 〜4アルキレン、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3 （ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r 、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（Ｃ Ｈ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）r、および（Ｃ Ｈ2）rＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、ただし、Ｚは、環Ｍおよび基 Ａのいずれとも、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2Ｏ、およびＮＣ Ｈ2Ｓのいずれの結合も形成せず、 Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、存在しないか、または−（ＣＨ2）r−Ｒ1'、−ＣＨ ＝ＣＨ−Ｒ1'、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、ＮＨ（ＣＨ2）2（Ｃ Ｈ2）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1' から選択され、 あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが隣接する炭素原子に結合している場合には、結合 する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個 のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜８員の、飽和、部分的に 飽和または不飽和の環を形成し、 あるいは、ＺがＣ（Ｏ）ＮＨであって、Ｒ1aがＺに隣接する環炭素に結合して いる場合には、Ｒ1aは、Ｚのアミド水素と置換するＣ（Ｏ）であって環状イミド を形成し、 Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＣＨ（＝ＮＲ2c） ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2a 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2aＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜 6 の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群 から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ1"は、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ2はそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個の Ｒ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、 Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複 素環系から選択され、 Ｒ2aはそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで 置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を 含む５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ2bはそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベン ジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4b で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子 を含む５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ2cはそれぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル 、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個 のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aは、結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、および Ｓからなる群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4b で置換された５または６員の、飽和、部分的に飽和または不飽和の環を形成し 、 Ｒ3はそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され 、 Ｒ3aはそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され 、 Ｒ3bはそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され 、 Ｒ3cはそれぞれの場合に、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され、 Ａは、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜10の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置 換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含 む５〜１０員複素環系から選択され、 Ｂは、Ｈ、Ｙ、およびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、Ｃ1 〜4アルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）− 、−Ｃ（＝ＮＲ1"）−、−ＣＲ2（ＮＲ1"Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−ＣＲ2 （ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p− −Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｎ Ｒ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2ＮＲ2− 、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2 −、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2a ＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され、 Ｙは、 （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、ただし、Ｘ−ＹはＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合 を形成せず、 ０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜10の炭素環残基、および ０〜２個のＲ4aで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ4はそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（ ＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2） ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ ＣＦ2）rＣＦ3、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2 ）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'か ら選択され、 あるいは、１つのＲ4は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環であり、 ただし、ＢがＨの場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、 およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり、 Ｒ4aはそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、（ＣＨ2）r−Ｆ、（ ＣＨ2）r−Ｂｒ、（ＣＨ2）r−Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、 ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ（Ｏ ）ＮＨＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2 ）rＣＦ3から選択され、 あるいは、１つのＲ4aは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ5で置換された５〜６員芳香族複素環であり 、 Ｒ4bはそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ） Ｒ3、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3c、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、Ｎ Ｒ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3 Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、 ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1 〜4 アルキル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、 Ｒ5はそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換され たフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ6はそれぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1 〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ （＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2− Ｃ1 〜4アルキルから選択され、 ｎは、０、１、２、および３から選択され、 ｍは、０、１、および２から選択され、 ｐは、０、１、および２から選択され、 ｒは、０、１、２、および３から選択され、 ｓは、０、１、および２から選択され、 ｔは、０および１から選択される。 ［２］好ましい実施形態において、本発明は、 Ｄ−Ｅが、 １−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イ ル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン −７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−アミノ−３−ヒド ロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン −７−イル、１−アミノ−５−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミ ノ−６−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−３−メトキシイソ キノリン−７−イル、１−アミノ−４−メトキシ−イソキノリン−７−イル、１ −アミノ−５−メトキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−６−メトキシ −イソキノリン−７−イル、１−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、４−ア ミノキナゾル−６−イル、２，４−ジアミノキナゾル−６−イル、４，７−ジア ミノキナゾル−６−イル、４，８−ジアミノキナゾル−６−イル、１−アミノフ タラジ−７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７−イル、１，５−ジアミノフ タラジ−７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７−イル、４−アミノプテリド −６−イル、２，４−ジアミノプテリド−６−イル、４，６−ジアミノプテリド −６−イル、８−アミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、６，８−ジアミノ− １，７−ナフチリド−２−イル、５，８−ジアミノ−１，７−ナフチリド−２− イル、４，８−ジアミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、３，８−ジアミノ− １，７−ナフチリド−２−イル、５−アミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、 ５，７−ジアミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、５，８−ジアミノ−２，６ −ナフチリド−３−イル、１，５−ジアミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、 ５−アミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５，７−ジアミノ−１，６−ナフ チリド−３−イル、５，８−ジアミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、２，５ −ジアミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、３−アミノインダゾール−５−イ ル、３−ヒドロキシインダゾール−５−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾー ル−５−イル、３−ヒドロキシベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−アミノ ベンゾイソチアゾール−５−イル、３−ヒドロキシベンゾイソチアゾール−５− イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミ ノイソインドール−６−イルの群から選択され、 Ｍが、以下の群から選択され、 Ｚが、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、および（ ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、 Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１ ，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オ キサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、 １，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリ アゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４ −トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダ ゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオ キサゾール、ベンゾイソチアゾールおよびイソインダゾールからなる炭素環式お よび複素環式系の１つから選択され、 Ｙが、以下の二環式複素アリール環系から選択されることも可能であり、Ｋが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される新規化合物を提供する。 ［３］より好ましい実施形態において、本発明は、 Ｄ−Ｅが、 １−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イ ル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン −７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−ヒドロキシ−イソ キノリン−７−イル、４−アミノキナゾル−６−イル、２，４−ジアミノキナゾ ル−６−イル、４，７−ジアミノキナゾル−６−イル、４，８−ジアミノキナゾ ル−６−イル、１−アミノフタラジ−７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７ −イル、１，５−ジアミノフタラジ−７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７ −イル、４−アミノプテリド−６−イル、８−アミノ−１，７−ナフチリド−２ −イル、５−アミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５−アミノ−２，６−ナ フチリド−３−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−アミ ノベンゾイソチアゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリ ン−７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択され、 Ｍが、以下の群から選択され、 Ｚが、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2 ）rから選択され、 Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１ ，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オ キサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、 １， ２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾ ール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−ト リアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾー ル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサ ゾール、ベンゾイソチアゾールおよびイソインダゾールからなる炭素環式および 複素環式系の１つから選択される新規化合物を提供する。 ［４］さらにより好ましい実施形態において、本発明は、 Ｄ−Ｅが、 １−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イ ル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン −７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−アミノフタラジ− ７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７−イル、１，５−ジアミノフタラジ− ７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７−イル、４−アミノプテリド−６−イ ル、８−アミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、５−アミノ−１，６−ナフチ リド−３−イル、５−アミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、３−アミノベン ゾイソオキサゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン− ７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択され、 Ｍが、以下の群から選択され、 Ａが、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ5 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換 され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む ５〜６員複素環系から選択され、 Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイ ミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３− オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾ ール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２， ４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾー ル、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリ アゾール、および１，３，４−トリアゾールからなる炭素環式および複素環式系 の１つから選択され、 Ｒ2がそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個の Ｒ4bで置換されたＣ5 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、 Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複 素環系から選択され、 Ｒ2aがそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで 置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を 含む５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ2bがそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベン ジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4b で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子 を含む５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ2cがそれぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル 、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6の炭素環残基、および０〜２個 のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aが、結合する原子と一緒になって、０〜２個のＲ4b で置換されたイミダゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、およびピロ リジニルから選択される臭を形成し、 Ｒ4がそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ2、ＣＨ2ＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4ア ルキル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（ Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およびＣＦ3 から選択され、 ただし、ＢがＨの場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、 およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり、 Ｒ4aがそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4ア ルキル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｒ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）r Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2 ）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およ びＣＦ3から選択され、 Ｒ4bがそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4ア ルキル、ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ ）ＯＲ3c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、 ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（ Ｏ）2ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2−フェニル、およびＣＦ3 から選択される新規化合物を提供する。 ［５］なお一層好ましい実施形態において、本発明は、 Ｄ−Ｅが、 １−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イ ル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン −７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、８−アミノ−１，７− ナフチリド−２−イル、５−アミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５−アミ ノ−２，６−ナフチリド−３−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５− イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミ ノイソインドール−６−イルの群から選択される新規化合物を提供する。 ［６］さらになお一層好ましい実施形態において、本発明は、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ ピラゾール、 １−（４’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ ピラゾール、 １−（イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 ３−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチル イソオキサゾリン、 ３−（イソキノル−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリ ン、 ３−（イソキノル−７’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリ ン、 ３−（２’−アミノベンゾイミダゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５− メチルイソオキサゾリン、 ３−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチル イソオキサゾリン、 ３−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］− ５−メチルイソオキサゾリン、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール、 ３−（１−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−ト リアゾール、 ３−（４−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−ト リアゾール、 ３−（イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール、 １−（キノル−２−イルメチル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（キノル−２−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール５’−イル）−３−メチル−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピ ラゾール、 １−（３−アミノインダゾール−５−イル）−３−メチル−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−（フェニル）ピリド−２−イルアミノカルボニ ル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５ −［イソキノル−７−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピ ラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−イソプロピル−５−［（ ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］ピラゾール、 １−（２’，４’−ジアミノキナゾル−６’−イル）−３−メチル−５−［（ ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］ピラゾール、 １−（４’−アミノキナゾル−６’−イル）−３−メチル−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［４−（Ｎ −ピロリジニルカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノフタラジン−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピ ラゾール、 ３−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［５−［ （２’−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］ −５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリン、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル ］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イル）フェ ニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］ アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’ −イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル ］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’ −イル］−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［（２−メトキシ−４−（２’−メチルイミダゾール−１’− イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イル）−２ −フルオロフェニル］アミノ−カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２−フル オロフェニル］アミノ−カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル ］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］フェニル］ アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］フェ ニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−［（２’−メチル）ベンゾイミダゾール−１’−イル］フェニル］ア ミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−エチルイミダゾール−１’−イルフェニル）アミノカルボニル］ピ ラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２，５−ジフルオロフ ェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール 、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イルフェニル）アミノカルボニ ル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル ］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−３−アミノ−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−３−ニトロ−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］アミノカルボ ニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［２−ジメチル−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカル ボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［２−ピロリジノ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］−アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカル ボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４− イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［５−［（２’−メチルスルホニル）フェニル］ピリミド−２−イル］アミ ノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［（２’−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン− ４−イル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［５−［（２’−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［（２’ −メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］ア ミノカルボニル］テトラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［４−（ ２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］アミノカルボニル］テトラ ゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル）−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ テトラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２−フ ルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボニル］テト ラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２−（ Ｎ−ピロリジノ）−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボ ニル］テトラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［［（２’−アミノス ルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボ ニル］テトラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［［（２’−メチルス ルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボ ニル］テトラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’アミノスルホニルフェニル）ピリミジン−２−イル）ア ミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル）ア ミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオ ロフェニル）−アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［４−（１’−メチルイミダゾール−２’−イル）−２−フルオ ロフェニル）アミノ−カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［４−（２’−アミノイミダゾール−１’−イル）フェニル）ア ミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボキサミド、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−（ヒドロキ シメチル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］− ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−［ジメチル アミノメチル］−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸、 １−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノル−７’−イル）−３ −メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−［（２’−メチルアミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５− メチルピラゾール、 １−（４’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ ニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−フェニル）カルボ ニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ ニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリド−２−イル）カルボニ ルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カル ボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カル ボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノーイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−アミノスルホニル−３−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−アミノスルホニル−３−メチル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’− メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’− メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピ ラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’ −メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボ ニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’ −メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［４−（Ｎ −ピロリジノカルボニル−１−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［４−（イミダゾール−１’−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール 、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［３−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミ ノカルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミノカルボニル］ ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミ ノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５ −［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル− アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（５−（２’−アミノスルホニルフェニル）ピリド−２−イル ）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イ ル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５ −［（４−（ピリド−３’−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（４−（ピリド−３’−イル−３−フルオロフェニル）アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニルアミノカルボ ニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−メチル−５−［（４− （ピリド−３’−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（４−（ピリド−３’−イル−３−フルオロフェニル）アミノカルボニル ］ピラゾール、 １−（３’−アミノメチルナフト−２’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−ヒドロキシメチル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−メチルアミノメチル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−ブロモメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−ピリジニウムメチル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−アミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−イミダゾール−１”−イル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（（２’−（４”−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１ ”−イルメチル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジニウムメチル） −３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−ピペラジン−１”−イルメチル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−メチルモルホリニウムメチル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−モルホリノメチル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ） −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］トリアゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］トリアゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−メチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）ア ミノカルボニル］テトラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、および １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［４’−（２”−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１”−イル）−２’− フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、 から選択される新規化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。 第２の実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容可能な担体、および治療 有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む新規医薬 組成物を提供する。 第３の実施形態において、本発明は、血栓塞栓性障害を治療または予防するた めの新規な方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療有効量の式 （Ｉ）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を投与することを含む方法 を提供する。定義 本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有することがある。非対称に置 換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離する ことができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などによる 光学活性体の製造法は当技術分野ではよく知られている。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ 二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在し、これ らすべての安定異性体が本発明中に意図されている。本発明化合物のシスおよび トランス幾何異性体も記載され、異性体の混合物または分離されたそれぞれの異 性体として単離できる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていな い限り、構造上すべてのキラル体、鏡像異性体、ラセミ体、およびすべての幾何 異性体が意図されている。 本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の１つま たは複数の水素原子が、指示された群から選択されて置き換えられることを意味 するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、前記置換が 安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合(すなわち、＝Ｏ)、原子上 の２つの水素原子が置き換わる。 本発明は、本発明化合物において発生する原子の全ての同位体を含むことを意 図する。同位体は同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。 一般的例として、水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムを含むがこ れらに限定されない。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。 ある変数(例えばＲ6)が化合物の構造または式中に２度以上現れる場合、それ ぞれの場合の定義は他のそれぞれの場合とは独立しているものとする。すなわち 、例えば、ある基が０〜２のＲ6で置換されているという場合、この基は２つま でのR６基で任意に置換されていてもよく、それぞれの場合にＲ6は独立して、Ｒ6 の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、その組 合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。 ある結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして示されてい る場合、その置換基はその環のどの原子に結合していてもよい。ある置換基が、 ある与えられた式の化合物の残部と、その置換基のどの原子を介して結合するか が指示されずに列挙されている場合は、その置換基は、その置換基のどの原子を 介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、その組合せ が安定な化合物を与える場合のみ許容される。 本明細書中で用いるように、「Ｃ1 〜6アルキル」には、特定の炭素原子数を有 する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素が含まれることが意図されており、そ の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、そ れらに限定されるものではない。「アルケニル」には、エテニル、プロペニルな どのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および炭素鎖に沿 ってどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合が含ま れることが意図されている。 本明細書中で使用されるように、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、 クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、クロライド、ブロ ミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェートなどの小さな負に荷電したイオ ン種を表すのに使われる。 本明細書中で使用されるように、「炭素環式基」または「炭素環式残基」は、 安定な３〜７員単環式もしくは二環式または７〜１３員の二環式もしくは三環式 を意味し、そのいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族である。このよう な炭素環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク ロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオタチル、［３．３．０］ ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデ カン(デカリン)、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、 ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリ ン)が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書中で使用される「複素環式基」または「複素環式系」という用語は、 安定な５〜７員単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式複素環を意味し 、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和(芳香族)であり、炭素原子およ びＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原子から構 成される。また、上記で定義した複素環式基がベンゼン環に縮合したいずれの二 環 式基も含む。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよい。 複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合して もよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書中に記載される複素環は、得ら れる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。 具体的に指示のある場合、複素環中の窒素は任意選択で４級化されてもよい。複 素覆中のＳおよびＯ原子の合計数が２以上の場合には、これらのヘテロ原子が互 いと隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１以下で あるのが好ましい。本明細書中で使用するように、「芳香族複素環系」という用 語は、安定な５〜７員単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式であり、 炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテ ロ原子から構成されていることを意味している。芳香族複素環中のＳおよびＯ原 子の合計は１以下であることが好ましい。 芳香環式基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベン ゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキ サゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザラニル（benzimidazalinyl） 、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニ ル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジ ニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル 、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル，１Ｈ−インダゾリル、イ ンドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、 イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、 イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホ リニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１ ，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オ キサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾ リル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリ ニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニ ル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピ ラニル、 ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリ ドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジ ル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キ ナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニ ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリ ニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１， ２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジア ゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオ キサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３− トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３ ，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されるものでは ない。好ましい複素環式基には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、 ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、 １Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキ サゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチノイルが含 まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、前記複素臭を含むような 、縮合環およびスピロ環化合物も含まれる。 「薬剤学的に許容可能な」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の 毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題、または合併症をおこさず 、それに見合う妥当な利益／危険比で、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて 使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および／または剤形を意 味するのに用いられる。 本明細書中で使用するように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、親化合物をそ の酸または塩基の塩を作ることによって変形させた開示化合物の誘導体類を意味 する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基残基の鉱酸塩または 有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが 、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例えば、非 毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩または４級 アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性の塩には、塩酸、 臭 化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩 、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ 酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸（pamoic acid）、マレイン酸 、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸 、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸 から調製される塩が含まれる。 本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物か ら従来の化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩はこれらの 化合物の遊離の酸または塩基の形のこれらの化合物を、水または有機溶媒、また は両者の混合物中、化学量論的量の適切な酸または塩基と反応させることにより 調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロ パノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリ ストは、「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Sciences） 」、１７版、Mack Publishing Company、Easton、ＰＡ、１４１８ページ、１９ ８５年、に見出され、その開示を本明細書中で参考として援用する。 「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与された時に、生 体内（in vivo）で式(Ｉ)で表される活性な親薬物を放出する共有結合した坦体 も含むことを意味する。式(Ｉ)の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作ま たは生体内のどちらかで切断されて元の化合物になるように、本発明の化合物に 存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロ キシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳類対象に投与された時に切断し てそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を与えるいず れかの基と結合した式(Ｉ)の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式(Ｉ) の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベ ンゾエート誘導体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。 「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離さ れ、また有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を意味 する。合成法 本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者に知られた多くの方法で調製する ことができる。本発明の化合物は、後述する方法、ならびに合成有機化学に関わ る当業者に知られている合成方法または当業者に知られているそれらの変形によ って合成することができる。好ましい方法には、後述の方法が含まれるが、それ らに限定されるものではない。反応は、使用する試薬および材料に対して適切で あり、変換を達成するのに適した溶媒中で行われる。有機合成に関わる当業者が 理解するように、分子に存在する官能基は目的とする変換に一致したものでなく てはならない。したがって、本発明の所望の化合物を得るためには、合成ステッ プの順序を変えたり、１つの特別な方法スキームを他に先だって選択するという 判断もしばしば必要となる。認められているように、当技術分野で合成ルートを 計画する際にもう１つ考慮すべき大きな点は、本発明に記載の化合物に存在する 反応性官能基の保護に用いる保護基の正しい選択である。当業者に多くの選択肢 を解説する権威ある説明を、GreeneおよびWutsが行っている(「有機合成におけ る保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、Wiley and Sons、１ ９９１年)。本明細書中に引用するすべての参考文献を、本明細書中で参考とし て援用する。 環ＭがＮ結合型である式Ｉの化合物の一般的合成の１つをスキーム１ａに示す 。Ｑ、Ｂ’およびＲfは、それぞれＲ、ＢおよびＲ1aに変換可能な保護された官 能基である。Ｄ−ＥはＰ１とも称され、ｆＸａのＳ１ポケットにはまる側鎖であ る。スキーム１ａに記載される反応ステップの手順を変更することによっても化 合物を得ることができる。Ｎ結合型のＭ環の場合、適当な複素臭アニリンを、「 Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕ ｎｄｓ、Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ、Ａ．およびＴａｙｌｏｒ、Ｅ．Ｃ.編、Ｊｏ ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ」に記載される条件で、またはＮ結合型の環Ｍ を得るための合成の部で後述するように処理する。さらに修飾および脱保護を行 うことにより、Ｒ、Ｚ−Ａ−ＢおよびＲ1a置換基を有するＮ結合型の環Ｍが得ら れる。 スキーム１ａ 窒素結合型複素環Ｍの場合 スキーム１ｂには、環ＭがＣ結合型で、５あるいは６員環である化合物を得る 方法を示す。スキーム１ａのアニリンを亜硝酸でジアゾ化し、ＮａＢｒで処理す ると、複素環臭化物が得られる。ｎ−ＢｕＬｉ、続いてＤＭＦで処理するとアル デヒドが得られ、これを、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ ＣｏｍｐｏｕｎｄｓＮＷｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ、Ａ．およびＴａ ｙｌｏｒ、Ｅ．Ｃ．編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ」の記載のように 、またはこれから述べるように環Ｍに変換することができる。酸、シアン化物、 メチルケトンなどの他の前駆体官能基を用いて環Ｍを形成することもできる。さ らに修飾および脱保護を行うことにより、Ｒ、Ｚ−Ａ−ＢおよびＲ1aで置換され た５員環Ｍを得ることができる。対応するＣ結合型の６員環Ｍは、前記臭化物を ｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピルで処理して複素環ボロン酸に 変換することによって得ることができる。適当な複素環臭化物とのＳｕｚｕｋｉ カップリングと、続く修飾および脱保護により、Ｒ、Ｚ−Ａ−ＢおよびＲ1a置換 基を有するＣ結合型の６員環Ｍが得られる。 スキーム１ｂ 炭素結合型複素環Ｍの場合 スキーム２ａは、基Ｒ1aおよびＺ−Ａ−ＢがそれぞれピラゾールのＣ−３およ びＣ−５に結合する２−アミノイソキノリンＰ１の合成を示す。合成は、７−ア ミノイソキノリンから開始する（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２８５１ページ、１ ９５１年）。ジアゾ化および塩化第１スズによる還元でアリールアミンをヒドラ ジンに変換し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２１巻、３９４ページ、１９５６年） 、これをＲ1aおよびＺ−Ｈ置換のケトオキシムと縮合させると高い位置選択性で ピラゾールが得られる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、３０巻、３０ ７ページ、１９９３年）。得られるＺ−Ｈ置換ピラゾールとフラグメントＡ−Ｂ ’とのカップリングは、Ｚがカルボン酸、アミノまたはスルホン酸部分である場 合には、標準的な手順を用いて行う。Ｚがカルボン酸エステルの場合、カップリ ングは、Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｂ’タイプの１級アミンによるＷｅｉｎｒｅｂの方法（Ｔ ｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、４８巻、４１７１ページ、１９７７年）を用いて行う。イ ソキノリンの１−アミノ化は、Ｎ−オキシドを生成させ、続いて塩化トシル、次 いでエタノールアミンで処理することによって行う（米国特許第４，６７３，６ ７６号）。あるいは、イソキノリンＮ−オキシドを塩化ホスホリルで処理するこ とによってアミノ化変換を行うことができる。その後、得られる１−クロロ置換 基の置換は、適当な試薬で行う。フラグメントＺ−Ａ−Ｂ’上の基の脱保護によ り、最終生成物が得られる。 スキーム２ａ ５−アミノ置換１，６−ナフチリジン化合物の調製を、スキーム２ｂに図示す る。このタイプの化合物は、３−ニトロ−１，６−ナフチリジンから調製するこ とができる（Ｔｅｔｒ．４５巻、２６９３ページ、１９８９年）。対応するアミ ンへの還元により、ＲfおよびＺ−Ｈ置換を有する所望の５員含窒素複素環へ変 換できる。５−アミノ基の導入は、先にスキーム２ａで述べたように５−クロロ 化合物を経由して行うことができる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１７ 巻、１０４５ページ、１９６９年）。フラグメントＡ−Ｂ’を導入する前にアミ ノ置換基を適当に保護する。最終生成物への変換は、スキーム２ａで述べた方法 と類似の方法で行うことができる。 スキーム２ｂ １，５−ジアミン置換基を含むイソキノリンの７−アミノイソキノリンからの 調製方法をスキーム２ｃに示す。アミンをアミドなどで適当に保護し、ニトロ化 を行い、アミンを脱保護することにより５−ニトロ−７−アミノイソキノリンが 得られる。ＲfおよびＺ−Ｈ置換を有する所望の５員含窒素複素環は、先にスキ ーム２ａに示したように合成することができる。フラグメントＡ−Ｂ’の付加お よび１−アミノイソキノリン部分は前述のように行う。Ａ−Ｂ’、Ｒf、および ４−ニトロ置換基のそれぞれＡ−Ｂ、Ｒ1a、および４−アミノ基への変換は、先 に概略を示した方法によって行う。 スキーム２ｃ １，４−ジアミン置換を含むイソキノリンの調製方法をスキーム２ｄに示す。 ７−アミノイソキノリンから、先にスキーム２ａで示したようにＲfおよびＺ− Ｈ置換を有する所望の５員含窒素複素環を合成することができる。イソキノリン ４位のニトロ化は、標準的な条件を用いて行い、４−ニトロ基が得られる。フラ グメントＡ−Ｂ’の付加および１−アミノイソキノリン部分は前述のように行う 。Ａ−Ｂ’、Ｒf、および４−ニトロ置換基のそれぞれＡ−Ｂ、Ｒ1a、および４ −アミノ基への変換は、先に概略を示した方法によって行う。 スキーム２ｄ ３−アミノベンゾイソオキサゾールおよび３−アミノインダゾール用の中間体 の調製をスキーム３に図示する。この一般的タイプの化合物は、市販の２−フル オロ−５−メチルベンゾニトリルから、まず非プロトン性溶媒中、ＡＩＢＮまた は他の適当な遊離ラジカル開始剤の存在下で周囲温度から選択した溶媒の還流温 度の範囲の温度、またはＵＶ光の下でビス−ブロム化することによって調製され るフルオロシアノベンズアルデヒドから得ることができる。次いで、周囲温度ま たはより高温で、強酸または強塩基条件下、プロトン性溶媒を用い、ビス−ブロ モ化合物をアルデヒドに変換することができる。次いで、アルデヒドまたは酸等 価体を、後に述べる方法によって様々なＣ結合型の環Ｍに変換することができる 。 スキーム３ Ｃ結合型のアミノベンゾイソオキサゾールの生成の概略をスキーム４に示す。 アミノベンゾイソオキサゾールＰ１は、まずアセトンのオキシムを非プロトン性 極性溶媒中、カリウムｔ−ブトキシドで処理し、続いてフルオロシアノフェニル 複素環Ｈを付加し、次いで強酸性条件下、プロトン性溶媒で処理することによっ て得られる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．ｃｈｅｍ．、２６巻、１２９３ページ 、１９８９年）。前述のカップリングおよび脱保護により、式Ｉの３−アミノベ ンゾイソオキサゾールが得られる。 スキーム４ 式ＩのＣ結合型の３−アミノインダゾールの生成の概略をスキーム５に示す。 標準的条件によりプロピレンケタールとしてアルデヒドを保護し、続いてエタノ ール中でヒドラジンと共に還流することにより３−アミノインダゾールケタール が得られる。ＣＢＺＣｌによるアミノ基の保護、およびＨＣｌ／ＭｅＯＨによる ケタールの脱保護によりアルデヒドが得られる。アルデヒドまたは酸等価体は、 後に述べるように様々なＣ結合型の複素環に変換することができる。前述のカッ プリングおよび脱保護により、式Ｉの３−アミノインダゾールが得られる。 スキーム５ 合成の部で後述する方法により、Ｃ結合型またはＮ結合型の複素環とすること ができるアミノベンゾイミダゾールの調製をスキーム６に図示する。３，４−ジ アミノベンゾエートの環化でｃｂｚ保護の２−アミノベンゾイミダゾールが得ら れ、続くＤＩＢＡＬ還元および酸化により所望のアルデヒドが得られる。 スキーム６ 式ＩのＮ結合型のアミノベンゾイソオキサゾール、アミノインダゾール、ジア ミノキナゾリンおよびアミノキナゾリンの調製をスキーム７に図示する。このタ イプの化合物は、市販の２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリルから、周囲温 度から選択した溶媒の還流温度で、混和性の共溶媒を用いるか、または用いずに プロトン性または非プロトン性溶媒中で、塩化スズ（ＩＩ）または他の適合する 還元剤を用いて調製されたアニリン誘導体から製造することができる。 Ｎ結合型の３−アミノベンゾイソオキサゾールおよび３−アミノインダゾール は、前述のように得ることができる。Ｎ結合型のアミノキナゾリンおよびジアミ ノキナゾリンＰ１は、フルオロシアノ化合物をホルムアミジン酢酸塩またはグア ニジン塩酸塩と縮合することにより得ることができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ ｌ．Ｃｈｅｍ．、２５巻、１１７３ページ、１９８８年）。 スキーム７ 式Ｉの化合物に導く１−アミノ−２−ベンゾピラジンＰ１複素環中間体の調製 をスキーム８に図示する。この一般的タイプの化合物は、市販の２−シアノ−４ −ニトロトルエンから、まず−１０℃から選択した溶媒の還流温度までの範囲の 温度で、アルコキシド塩基の存在下、アルコール性溶媒中ニトロトルエンをベン ズアルデヒドまたはその類似体の１つと縮合させることにより調製されるアミノ スチルベンから得ることができる。次いで、周囲温度またはより高温で、混和性 の共溶媒を用いるか、または用いずにプロトン性溶媒中で、塩化スズ（ＩＩ）ま たは別の適合する還元剤との反応によりニトロスチルベンをアミノスチルベンに 還元することができる。次いで、前述の方法により、アニリンをＮ結合型または Ｃ結合型の複素覆Ｈにすることができる。 スキーム８ スキーム８はまた、式Ｉの１−アミノフタラジンを得るためのＮ結合型および Ｃ結合型の（図示せず）複素環スチルベンの変換の概略を示している。Ｎａｒａ ｓｉｍｈａｎ他（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ、１５巻（９号）、７６９ページ、 １９８５年）またはＳｈｅｕ他（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１２巻、８ ７９ページ、１９９０年）の方法またはそれらと等価の方法によるスチルベン二 重結合の酸化的開裂でアルデヒドが得られる。周囲温度または選択した溶媒の還 流温度で、ニートのヒドラジン、または極性あるいは非極性溶媒中のヒドラジン でアルデヒドを処理して閉環を生じさせることができる。次いで、基Ｚ−Ｈを、 スキーム２ａに概略を示した方法に従い基Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｂとカップリングさせる ことができる。 スキーム８で調製したＮ結合型およびＣ結合型の複素環２−シアノベンズアル デヒドは、以下に概略を示す化学反応を適当に適用することにより、スキーム９ のＮ結合型の１，３−ジアミノイソキノリン中間体およびスキーム９のＣ結合型 （図示せず）の１，３−ジアミノイソキノリン中間体を調製するための好都合な 出発材料として用いることもできる。２−シアノベンズアルデヒドは、水素化物 還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによってベンジルアルコールに還元 し、次いで冷却しながらトリアルキルアミン塩基および乾燥クロロカーボン溶媒 を用いスキーム９に示唆されているように塩化メタンスルホニルなどの塩化スル ホニルまたは等価体で処理することができる。メシレートおよびビスシアノ中間 体は、それぞれ対応する１−アミノイソインドールＰ１および１−アミノ−３， ４−ジヒドロイソキノリンＰ１に変換することができる。 スキーム９ Ｎ結合型およびＣ結合型の複素環ベンジル性アルコール中間体を調製するため の別のアプローチをスキーム１０に図示する。これらの化合物は、２−シアノ− ４−ニトロ−トルエンから、触媒量のＡＩＢＮまたは過酸化ジベンゾイルなどの ラジカル開始剤の存在下、太陽灯および還流により四塩化炭素中でＮ−ブロモス クシンイミドで光化学的ベンジル性臭素化することにより得ることができる。次 いで、ベンジル性臭化物は、水およびこれと非混和性の有機共溶媒中で相間移動 試薬として１８−クラウン−６を用いて、相間移動条件で、加熱するか、または 加熱せずに酢酸カリウムで容易に置換される。次いで、得られる酢酸エステルを 水性の酸により加水分解するかアルコール性溶媒中で無水の酸によりエステル交 換反応を行うことにより、ベンジル性アルコールが得られる。複素環形成ステッ プに関連する要求に応じて、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによって推奨される方 法に従って、このベンジル性アルコールを保護することができる。次いで、得ら れる生成物のニトロ基は、スキーム８に概略を示した方法に従ってアニリンに還 元し、次いで、スキーム１０のＮ結合型およびＣ結合型複素環ベンジル性アルコ ールとすることができる。当業者に知られている方法により、これらのベンジル 性アルコールがスキーム９のベンジル性スルホン酸エステル中間体に容易に変換 すること、およびスキーム８のベンズアルデヒドに酸化できることは理解される であろう。 スキーム１０ Ｄ−Ｅ残基がイソキナゾリン−１−オンである本発明の化合物は、スキーム１ １に記載するように調製することができる。複素環ＭにＮ結合する化合物の場合 には、１５０℃で５−ニトロイサト酸無水物とホルムアミドを反応させることに より７−ニトロイソキナゾリン−１−オンが得られ、これを様々な還元剤によっ て対応する７−アミノイソキナゾリン−１−オンに還元することができる。ジア ゾ化、ヒドラジンへの還元、およびＮ−複素環形成を行うと、適当な複素環にＮ 結合したイソキナゾリン−１−オンが得られる。複素環ＭにＣ結合する化合物の 場合には、１５０℃で５−ブロモアントラニル酸とホルムアミドを反応させるこ とにより７−ブロモイソキナゾリン−１−オンが得られる。この臭化物を、アル デヒドまたはアセチル基に変換し、次いで、適当なＣ結合型の複素環に変換する ことができる。 スキーム１１ Ｄ−Ｅ残基がイソキノリン−１−オンである本発明の化合物は、スキーム１２ に記載するように調製することができる。複素環ＭにＮ結合する化合物の場合に は、７−ニトロイソキノリンを対応するＮ−オキシドに酸化し、続いて無水酢酸 、次いで水酸化物で処理することにより所望の７−ニトロイソキノリン−１−オ ンが生成する。この変換は、他の試薬でも同様に行うことができる。ニトロ基の 還元、および続くＮ複素環の形成により、適当な複素覆にＮ結合したイソキノリ ン−１−オンが得られる。複素環ＭにＣ結合する化合物の場合には、類似の化学 反応を用いて所望の７−ブロモイソキノリン−１−オンを調製し、次いで、これ をＣ結合型の複素覆への変換のために適当なアルデヒドまたはアセチル基に変換 することができる。臭化物をアセチル基に変換する方法の１つは、（エトキシビ ニル）トリブチルスズを用いるパラジウム触媒カップリング反応と、続く中間体 ビニルエーテル残基の酸加水分解を用いる。 スキーム１２ Ｄ−Ｅが３−アミノベンゾイソチアゾールである化合物を、スキーム１３に示 すピラゾール中心の合成によって例示する。前述の４−フルオロ−３−シアノ− ピラゾール中間体を用いることができる。チオ求核試薬による求核芳香族置換方 法によりフルオロ置換基を置換し、続く標準的なＷｅｉｎｒｅｂカップリング法 により、カップリングした所望のチオベンジル中間体が得られる。標準的な条件 により、ニトリルをアミジンに変換することができる。ＭＣＰＢＡによるスルフ ィドのスルホキシドへの酸化と、続くＷｒｉｇｈｔ他によって採用された無水ト リクロロ酢酸によるイソチアゾロンの標準的閉環により、所望のアミノイソチア ゾロンが得られる。 スキーム１３ Ｍ複素環がチアゾールである化合物は、スキーム１４に記載する手順に従って 調製することができる。適当なＱ−Ｄ−Ｅ臭化物を、いくつかの方法でベータ− ケトエステルに変換することができる。好ましい方法の１つは、アルキルリチウ ム試薬で金属交換反応を行い、続いてＤＭＦでタエンチして対応するアルデヒド を得るものである。塩化スズ（ＩＩ）の存在下でジアゾ酢酸エチルを加えると、 直接ベータ−ケトエステルが得られる。その他の方法もこの変換に利用できるが 、その１つは、アルデヒドのレフォルマトスキー反応と、続くベータ−ケトエス テルへの酸化を含む。 スキーム１４ 臭化物をベータ−ケトエステルに変換するための第２の方法は、（エトキシビ ニル）トリブチルスズを用いるパラジウム触媒カップリング反応と、続く酸加水 分解により対応するアセチル誘導体を得るものである。アセチル誘導体をベータ −ケトエステルに変換する方法は数多く存在し、好ましい方法の１つは、水素化 ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下でアセチル 誘導体を炭酸ジアルキルと反応させるものである。ベータ−ケトエステルは、Ｎ ＢＳによる臭素化と、続くエタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中の 適当なチオ尿素またはチオアミドとの環化により、対応するチアゾール誘導体に 変換することができる。この変換の１ポット方法は、アセトニトリル中でベータ −ケトエステルをヒドロキシトシルオキシヨードベンゼンで処理し、中間体であ るアルファートシルオキシ−ベータ−ケトエステルを生成させ、続いてチオ尿素 またはチオアミドを加えて対応するチアゾールへの環化を行うものである。次い で、これらのチアゾールのエステル基を操作することにより、適当なＺ−Ａ−Ｂ 基を含む化合物が得られる。Ｚ＝ＣＯＮＨの場合、エステルを、アミンから誘導 されたアルミニウム試薬と反応させるといった、適当なアミンによるペプチドカ ップリングの標準的方法を用いることができる。Ｚ＝ＣＯＣＨ2の場合、標準的 方法により酸塩化物を生成させた後、適当な亜鉛試薬を加えることができる。チ アゾール環上のＲ1a基を操作して、様々な異なる基を得ることができる。例えば 、環化パートナーとしてチオ尿素を用いた場合、２−アミノチアゾールが生成す る。このアミノ基は、容易にジアゾ化され、および適当な銅ハロゲン化物によっ て置換され、２−ハロチアゾールが得られる。次いで、ハロゲン原子は様々な炭 素、窒素、酸素およびイオウ求核試薬で容易に置換され、Ｒ1aの様々なアルキル 、アリール、ヘテロ原子、および複素環誘導体が生成する。 Ｚが−ＣＯＮＨ−である本発明のテトラゾール化合物は、スキーム１５に例示 するように調製することができる。適当に置換したアミン（Ｄ−ＥＮＨ2）を、 塩化エチルオキサリルでアシル化する。得られたアミドを、Ｄｕｎｃｉａ（Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２３９５〜２４００ページ、１９９１年）あるいはＴｈｏ ｍａｓ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７６７〜７６８ページ、１９９３年）によって記 載された方法によってテトラゾールに変換する。アミドを、まず塩化イミノイル に変換し、ＮａＮ3と反応させることにより５−カルボエトキシテトラゾールを 生成させることができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８巻、３２〜３５ページ 、１９９３年、およびＢｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、６巻、 １０１５〜１０２０ページ、１９９６年）。次いで、この５−カルボエトキシテ トラゾールを、Ｗｅｉｎｒｅｂ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、４８巻、４１７１〜４ １７４ページ、１９７７年）によって記載された方法により、適当なアミン（Ｂ ＡＮＨ2）とカップリングさせる。前述の最終的脱保護により、所望の生成物が 得られる。 スキーム１５ Ｚが−ＣＯ−である本発明のテトラゾール化合物も、出発材料として適当に置 換した塩化アシルを用い、塩化イミノイル（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９４巻、１１ １６ページ、１９６１年、およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４１巻、１０７３ペ ージ、１９７６年）を経由して調製することができる。ケトン−リンカーを、Ｚ がアルキルである化合物に還元することができる。 Ｚが−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2−である本発明のテトラゾー ル化合物は、スキーム１６に例示するように調製することができる。適当に置換 したチオイソシアナートをアジ化ナトリウムと反応させて５−チオテトラゾール を得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３２巻、３５８０〜３５９２ページ、１９６ ７年）。このチオ化合物をアルキル化し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、１ １９７〜１２００ページ、１９７８年）、次いでスルホキシドおよびスルホンに 酸化することができる。このチオ化合物を塩化スルホニルに変換し、アミンと反 応させて所望のスルホンアミドを得ることもできる。Ｚが−Ｏ−である本発明の テトラゾール化合物は、出発材料として適当に置換したイソシアナートを用い、 スキーム１６の記載と同一の方法により調製することができる。 スキーム１６ Ｚが−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ2−である本発明のテトラゾール化 合物は、スキーム１７に示すスマイルス転位によって調製できる５−アミノテト ラゾールから調製することができる。スキーム３で述べたように調製したチオ化 合物を、２−クロロアセトアミドでアルキル化する。次いで、得られた化合物を 水酸化ナトリウムエタノール溶液中で還流すると、対応する５−アミノ−テトラ ゾールが得られる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３９巻、３３３１〜３ ３３４ページ、１９９１年）。次いで、得られる５−アミノ−テトラゾールをア ルキル化またはアシル化して所望の生成物を生成させることができる。 スキーム１７ Ｎ結合型のイミダゾール環Ｍは、スキーム１８に示す合成経路によって合成す ることができる。Ｄ−Ｅ−ＮＨ2の２−ブロモ酢酸エチルによるアルキル化と、 続くＮａＯＭｅまたはＬＤＡなどの塩基存在下のＧｏｌｄ試薬との反応により、 イミダゾール環Ｍが生成する。 スキーム１８ 追加のイミダゾール誘導体は、スキーム１８ａに記載する一般的手順により製 造することができる。ここで、Ｐはアミノ基の保護基である。Ｅは、置換された １つの基または複数の基である。Ｇは、芳香環である（６、６−６または６−５ 環）。Ｒ1および／またはＲ2は、Ｈ、置換アルキル基、またはＶもしくは（ＣＨ2 ）nＶの前駆体である。Ｖは、ニトロ、アミノ、チオ、ヒドロキシ、スルホン、 スルホン酸エステル、スルホキシド、エステル、酸、またはハロゲン化物である 。ｎは０および１である。Ｕは、アルデヒド、エステル、酸、アミド、アミノ、 チオール、ヒドロキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、塩化スルホニル、ま たはハロゲン化メチレンである。Ｚ、Ａ、およびＢは、式Ｉについて記載された ものと同じである。 スキーム１８ａ ２，４，５−三置換または４，５−二置換イミダゾール誘導体を製造するため の一般的方法をスキーム１８ｂに記載する。出発のエステルｂは、塩化エチルマ ロニルによるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのアシル化によって得られる 。リチウム試薬による金属化の後、化合物ａをｂと反応させて化合物ｃを得る。 化合物ｃはまた、塩化エチルマロニルの亜鉛試薬とａとのカップリング反応で直 接製造することができる。化合物ｃをＮＢＳで臭素化して化合物ｄを生成させ、 これを過剰のＮＨ3およびＲ1ＣＯ2Ｈと反応させると化合物ｅが得られる。ｅの エステル基を他の官能基に変換し、さらに反応させると化合物ｆが得られる。 スキーム１８ｂ Ｃ結合型のイミダゾール環Ｍを製造するための一般的方法をスキーム１９に記 載する。スキーム１のアルデヒドＤ−Ｅ−ＣＨＯは、ヒドロキシルアミンで処理 し、次いでＰＯＣｌ3で脱水することによりシアノ化合物に変換することができ る。Ｐｉｎｎｅｒ反応によりシアノ化合物からアミジンが得られ、これをアルフ ァ−ハロエステル、ケトンまたはアルデヒドにより環化し、イミダゾール環Ｍを 生成させることができる。 スキーム１９ スキーム１に記載したような一般式Ｉのピラゾール臭Ｍは、適当に置換したヒ ドラジンと様々なジケトエステルとの縮合によって調製することができる。通常 、 このタイプの縮合は、ピラゾールのレギオ異性体混合物を与えるが、これらはシ リカゲルカラムクロマトグラフィによって効率よく分離することができる（スキ ーム２０）。エステルの加水分解と、続く適当なアミンとのカップリングにより 、所望のアミド中間体が得られる。次いで、ピラゾール上の様々な置換基を操作 して、様々なベンゾ、複素環および二環式化合物を得ることができる。 スキーム２０ 前記の方法をジケト誘導体に適用してもピラゾールレギオ異性体の混合物が得 られる。スキーム２１に示すように、これらをさらに操作して、式Ｉの化合物を 得ることができる。 スキーム２１ ヒドラジンとの縮合にケトイミダートを用いると、対応するピラゾールアミノ エステルレギオ付加化合物が得られる（スキーム２２）。次いで、これらの中間 体の式Ｉの最終化合物への変換は、当業者に知られた適当な保護基を有するアミ ノ官能基の保護、または誘導体化（例えば、スルホンアミド）、次いで、本発明 の化合物を調製するための一般的合成戦略に従って行うことができる。 スキーム２２ ピラゾールエステル中間体をさらに操作し、Ｋｎｏｃｈｅｌ他が記載する銅塩 法によってケトンにすることができる（スキーム２３）。あるいは、当業者に知 られた方法でエステルを、アルコールあるいはアルデヒドに還元し、続いて適当 なアミンとの還元アミノ化でアルキルアミンとするか、アルコールを脱離基に変 換し、多くの求核試薬で置換して中間体とし、これをさらに操作して本発明の化 合物を得ることができる。 スキーム２３ スキーム２４に記載するようなチオ化合物は、還流トルエン中でＬａｗｅｓｓ ｏｎ試薬で処理し、５−ヒドロキシピラゾールをそのチオールに変換することに より容易に調製することができる。 スキーム２４ ピラゾール環Ｍが１，２，３−トリアゾールで置き換えられた本発明の化合物 は、スキーム２５に概略を示すように調製することができる。 スキーム２５ 環Ｍが１，２，４−トリアゾールである本発明の化合物は、Ｈｕｉｓｇｅｎ他 （Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、６５３巻、１０５ページ、１９６２年 ）の方法により、スキーム２６に示すようにニトリリミウム（nitriliminium） 分子種（トリエチルアミンおよびクロロヒドラゾンの処理から得られる）および 適当なニトリルジポラフィルの付加環化によって容易に得ることができる。 スキーム２６ この方法は、１、３および５位に様々な置換パターンを有する様々な１，２， ４−トリアゾールを提供する。あるいは、Ｚｅｃｃｈｉ他（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 、９巻、７７２ページ、１９８６年）の方法により、アザウィッティッヒ縮合を 経由して１，２，４−トリアゾールを調製することもできる（スキーム２７）。 スキーム２７ あるいは、Ｓａｕｅｒ他（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、３２５ページ、１９６８年 ）の方法により、環状炭酸エステルの適当なニトリルとの光分解によって１，２ ，４−トリアゾールを調製することもできる（スキーム２８）。 スキーム２８ 本発明の化合物の場合、Ｗｅｉｎｒｅｂの方法（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、４８ 巻、４１７１ページ、１９７７年）、すなわち、適当なアミンアルミニウム錯体 のエステルとの縮合によって、エステルをアミド中間体に変換することができる （スキーム２９）。 スキーム２９ ４位および５位が置換されている式Ｉのイソオキサゾリン環Ｍは、スキーム３ ０に概略を示す１，３−双極付加環化によって調製することができる。適当な塩 化ベンズヒドロキシイミノイルまたは塩化複素環オキシイミノイルまたはオキシ ムを、ジポラロフィルとして適当な１，２−二置換オレフィンと１，３−双極付 加環化条件におくと、レギオ異性体の混合物が得られる。次いで、カラムクロマ トグラフィによるレギオ異性体の分離と、続く前述の反応手順により、選択した 化合物が得られる。光学活性なイソオキサゾリンは、レギオ異性エステルの酵素 的分割またはＯｌｓｓｏｎ他（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５３巻、２４６８ペー ジ、１９８８年）によって述べられるように、ジポラフィルに適当なキラル助剤 を用いることによって得ることができる。 スキーム３０ Ｚがアミドである一般式Ｉを有する化合物の場合、スキーム３０で述べた付加 環化法は、適当に置換したクロトン酸エステルを利用する。クロトン酸エステル は、市販品として、またはスキーム３１に示す求核置換反応によって４−ブロモ クロトン酸エチルから得ることができる。 スキーム３１ ジポラフィルとしての三置換オレフィンは、Ｄｅｓｌｏｎｇｃｈａｍｐｓ他( Ｓｙｎｌｅｔｔ、６６０ページ、１９９４年)によって記載された方法に従い、 銅塩化学反応（スキーム３２）によってプロピオル酸エチルから得ることができ る。 スキーム３２ １，３，４−トリアゾール東Ｍを有する本発明の化合物は、スキーム３３に示 すようにＭｏｄｅｒｈａｃｋ他（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、３３８巻、１６ ９ページ、１９９６年）の方法によって容易に得ることができる。 スキーム３３ この反応は、カルバジドを適当に置換した市販のチオイソシアナートと縮合さ せ、前述の環状チオ尿素誘導体とするものである。次いで、チオノ中間体へのア ルキル化または求核置換反応によってチオアルキルまたはチオアリール中間体が 得られ、これに加水分解、酸化および脱炭酸反応を行って５−Ｈ−２−チオート リアゾール中間体とし、本発明の化合物に効率よく変換することができる。ある いは、チオノ尿素中間体を直接２−Ｈ−トリアゾールに酸化し、次いでエステル に変換し、次いで前述の様々な反応を行うことにより本発明の化合物を得ること ができる。エステルは、ホフマン転位によってアミンに変換することも可能であ り、この方法によって、前述と同様に様々な類似体が得られる。環状チオノ尿素 誘導体を、前述の方法によって塩化スルホニルに酸化することも可能である。今 度は、スキーム３４に示すようにスルホンアミドが得られる。 スキーム３４ スキーム３５は、チオおよび酸化されたイオウ誘導体を有するピラゾールの一 般的合成について述べている。適当に置換したアミンをブロモ酢酸エチルでアル キル化し、加水分解してグリシン誘導体とする。Ｎ−ニトロソ化合物の調製は、 亜硝酸ナトリウムで容易に行われた（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８９９ページ、 １９３５年）。無水酢酸を用いるシドノンへの環化（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、 ８９９ページ、１９３５年）に続いて、溶媒としてスルホキシドを、活性化試薬 として塩化アセチルを用い、スルフィドユニットを導入した（Ｔｅｔｒ．、３０ 巻、４０９ページ、１９７４年）。アセチレン性化合物の存在下にシドノンの光 分解開裂を行うと、１，３，５−三置換ピラゾールが主なレギオ異性体として得 られる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１１２巻、１２０６ページ、１９７９年）。前述 のように、スルフィド、スルホキシドまたはスルホン官能基を含む最終化合物に することができる。 スキーム３５ スキーム３６は、イソオキサゾールの可能な合成の１つを示している。置換ベ ンズアルデヒドをヒドロキシルアミンと反応させ、次いで、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．、４５巻、３９１６ページ、１９８０年）の方法で塩素化すると、塩化ヒ ドロキシイミノイルが得られる。Ｈ．Ｋａｗａｋａｍｉ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ． 、１巻、８５ページ、１９８７年）によって示されたように、トリエチルアミン によるｉｎ ｓｉｔｕでのニトリルオキシドの調製および置換アルキンとの付加 環化により、イソオキサゾールレギオ異性体混合物が得られる。二置換アルキン の調製は、Ｊｕｎｇｈｅｉｍ他（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７巻、４００７ペ ージ、１９８７年）によって示されるように、アルキニルアニオンの求電子試薬 への求核攻撃によって行う。 あるいは、Ｒ1a部分の塩化ヒドロキシイミノイルを製造し、これを適当に置換 したアルキンと反応させて他の組のレギオ異性イソオキサゾールを取得し、これ をクロマトグラフィによって分離することができる。 スキーム３６ １つのレギオ異性体のみを製造する別途方法を、スキーム３７に示す。メチル 化された形のＶを脱プロトン化し、シリル化することができる。Ｓｕｇｉｍｏｔ ｏ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１３１９ページ、１９９１年）によって示されるよ うに、トリエチルボラン触媒を用いる四塩化炭素によるクロル化またはジフルオ ロブロモメタンによるフッ素化により、ジェミナルなジハロ化合物が得られる。 Ｈａｒｄｉｎｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、３８７４ページ、１９７８ 年）のように、銅塩触媒共役付加−脱離により所望のアルケンが得られる。 あるいは、Ａｎｄｒｅｗｓ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、７７３１ページ、１９９ １年）のように、酸塩化物でアシル化してケトンを生成させ、続いてジアゾメタ ンでエノールエーテルを生成させることができる。Ｓｔｅｖｅｎｓ（Ｔｅｔｒ． Ｌｅｔｔ．、４５８７ページ、１９８４年）によって示されるように、これらの 化合物をそれぞれ、トリエチルアミンの存在下で塩化ヒドロキシイミノイルと反 応させ、１つのレギオ異性イソオキサゾールを得ることができる。 スキーム３７ 中心の置換基Ｒ1aがＣＨ2−Ｒ1'である場合の合成をスキーム３８に示す。出 発材料のケトンをＬＤＡで処理した後、ＰｈＳＳＯ2Ｐｈと反応させるとフェニ ルチオ化された化合物が得られ、これを酢酸中でヒドラジンと反応させるとピラ ゾール誘導体が生成する。ピラゾールエステルをアミンまたはアニリン（ＡＩＭ ｅ3であらかじめ処理する）と反応させるとアミドが得られる。ｍＣＰＢＡによ るスルフィドの酸化で対応するスルホンが得られる。塩基によってスルホンの脱 プロトン化を行い、続いて求電子試薬（Ｅ−Ｘ）によって捕捉しＳｍＩ2で処理 すると、脱保護の後で所望の化合物が得られた。 スキーム３８ スキーム３９は、Ｒ1a＝ＣＨ2−Ｒ1'またはＣＯＲ1'である場合の他の合成方 法を示す。ハロゲン化ベンジルによるヒドロキシアセトンのヒドロキシ基の保護 、および塩基およびＣＯ（ＣＯ2Ｅｔ）2による処理で、トリカルボニル化合物が 得られる。モレキュラーシーブ３Λの存在下にピリジンおよびエタノール中でＮ Ｈ2ＯＭｅ・ＨＣｌとともに還流するとオキシムが得られる。オキシムのＤ−Ｅ −ＮＨＮＨ2による環化でピラゾールが得られ、アミンまたはアニリン（ＡｌＭ ｅ3であらかじめ処理する）との反応により対応するアミドに変換することがで きる。触媒水素添加による脱ベンジル化によりアルコールが得られる。このアル コールを、ＴｓＣｌによりトシレートに変換し、続いて求核試薬によって置換す ることにより所望の化合物が得られる。アルコールを対応するアルデヒドまたは 酸に酸化し、さらにエステルまたはアミドに変換することができる。 スキーム３９ スキーム４０は、クロリド基を有するピラゾール環の合成を示す。前述のスキ ーム２ａで得られたピラゾール出発材料をＮＣＳでクロル化すると、クロロピラ ゾールが生成した。このクロロピラゾールをＡｌＭｅ3の存在下にアニリンと反 応させ、続いてスキーム２ａに記載したようにアミノ化を行うと、所望の生成物 が得られる。 スキーム４０ スキーム４１は、Ｍがベンゼン環で、Ｖが、ニトロ、保護されたスルホンアミ ドまたはエステル基で、および式Ｉの基Ｚの前駆体である化合物の合成を述べて いる。Ｖ基は、Ｐｏｉｒｉｅｒ他（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４５巻（５号）、 １４１５ページ、１９８９年）によって示されるニトロ化、Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖ （Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ、８巻、１８８８ページ、 １９９０年）によって示されるスルホン化、またはＳａｒｔｏｒｉ他（Ｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ、１０巻、７６３ページ、１９８８年）によるカルボキシル化により 、適当に置換したフェノール上で置換される。トリフェニルホスフィンおよび臭 素（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．８６巻、９６４ページ、１９６４年）による ブロム化により所望の臭化物が得られる。適当なボロン酸によるＳｕｚｕｋｉカ ップリングにより所望の置換ピリジンが得られる。 スキーム４１ スキーム４２〜４５は、Ｍがピリジンである化合物の合成を述べている。それ ぞれのスキームは、ピリジン環の異なる置換パターンを表している。スキーム４ ２において、適当に保護されたアルデヒドに対して活性化したエステルとの塩基 触媒縮合を行うと、脱保護の後に所望のアルデヒドが得られる。Ｄｏｒｎｏｗお よびＩｓｃｈｅ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、８９巻、８７６ページ、１９５６年）に よって示されるように、塩化アンモニウムと還流するとピリジノールが得られ、 これをＰＯＢｒ3でブロム化すると（Ｔｊｅｅｎｋ他、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈ ｉｍ．、６７巻、３８０ページ、１９４８年）、所望の２−ブロモピリジンが得 られる。適当なボロン酸によるＳｕｚｕｋｉカップリングにより所望の置換ピリ ジンが得られる。 スキーム４２ Ｋｏｎｄｒａｔ’ｅｖａ他（Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ、１６ ４巻、８１６ページ、１９６５年）によって示されるように、適当に置換した５ −エトキシオキサゾールをアルケンで処理すると、パラ位にＶ置換基を有するピ リジンが得られる。ｖａｎ ｄｅｒ ＤｏｅｓおよびＨｅｒｔｏｇ（Ｒｅｃ．Ｔ ｒａｖ．Ｋｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、８４巻、９５１ページ、１９６５年）に よって示されるように３位のブロム化と、続いてパラジウム触媒ボロン酸カップ リングにより、所望の置換ピリジンが得られる。 スキーム４３ スキーム４４は、ピリジン環における第３の置換パターンの合成を述べている 。スキーム４２で述べた方法によって調製することができる適当なトリカルボニ ル化合物を、塩化アンモニウムで処理すると、ピリジノールが生成し、続いて臭 素化する。パラジウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリジンが得られる 。 スキーム４４ スキーム４５は、適当に置換したジカルボニル化合物を用い、スキーム４２お よび４４に示される化学反応により塩化アンモニウムと反応させる。ブロム化に より３−ブロモピリジンが得られ、これをパラジウム触媒カップリングさせると 、所望の置換ピリジンが得られる。 スキーム４５ スキーム４６〜４８は、Ｍがピリダジンである化合物の合成を述べている。そ れぞれのスキームは、ピリダジン環の異なる置換パターンを表している。スキー ム４６においては、ＳｃｈｍｉｄｔおよびＤｒｕｅｙ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ ｃｔａ、３７巻、１３４および１４６７ページ、１９５４年）によって示された ように、活性エステルを、適当に置換したα−ケトアルデヒドおよびヒドラジン と反応させる。ＰＯＢｒ3を用いるピリダジノンの臭化物への変換およびパラジ ウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリダジンが得られる。 スキーム４６ スキーム４７においては、塩基性条件下でグリオキサールを活性化されたケト ンと反応させ、続く臭素化／脱水素臭素化により所望のケトアルデヒドが得られ る。あるいは、保護されたケトンを活性化されたアルデヒドと反応させ、臭素化 ／脱水素臭素化を行い、脱保護して酸化することにより、レギオ異性のケトアル デヒドを得ることができる。ＳｐｒｉｏおよびＭａｄｏｎｉａ（Ａｎｎ．Ｃｈｉ ｍ．、４８巻、１３１６ページ、１９５８年）によって示されたように、ヒドラ ジンによる閉環と、続くパラジウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリダ ジンが得られる。 スキーム４７ スキーム４７と類似するスキーム４８においては、アルデヒドを、活性化され たケトンと反応させ、臭素化、脱水素臭素化し、脱保護することにより所望のジ ケトンが得られる。あるいは、レギオ異性のケトンを同一の反応手順におき、ケ トアルデヒドの異性体を生成させることができる。ヒドラジンとの反応と、続く パラジウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリダジンが得られる。 スキーム４８ スキーム４９および５０は、Ｍがピリミジンである化合物の合成を述べている 。 それぞれのスキームは、ピリミジン環の異なる置換パターンを表している。スキ ーム４９においては、適当に置換された酸塩化物および活性化されたエステルの 縮合と、続く水素化スズによる共役還元（Ｍｏｒｉｙａ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ．、５１巻、４７０８ページ、１９８６年）により、所望の１，４ジカルボニ ル化合物が得られる。ホルムアミジンまたは置換アミジンとの環化と、続く臭素 化により、所望のレギオ異性のピリミジンが得られる。パラジウム触媒カップリ ングにより、所望の置換ピリミジンが得られる。 スキーム４９ 同様の化学反応を用い、スキーム５０は、アミジンを１，３−ジカルボニル化 合物と縮合させ、続いて５位をブロム化し（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１０巻、 １５３ページ、１９７３年）、特異的なレギオ異性ブロモピリミジンを得る方法 を示す。パラジウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリミジンが得られる 。 スキーム５０ スキーム５０と同一のケトアルデヒドを用い、適当に置換した１，２−ジアミ ンとの環化（Ｃｈｉｍｉａ、２１巻、５１０ページ、１９６７年）と、続く芳香 族化（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、５０巻、１７３４ページ、１９６７年） により、スキーム５１に示すようなピラジンのレギオ異性体混合物が得られる。 臭化水素酸塩のブロム化（米国特許第２，４０３，７１０号）により、前述のパ ラジウム触媒カップリングを行うための中間体が得られる。 スキーム５１ スキーム５２および５３は、Ｍが１，２，３−トリアジンである化合物の合成 を述べている。スキーム５２においては、臭化ビニルを、置換基Ｒ1bを含む分子 とパラジウムカップリングさせる。アリル位臭素化と、続くアジド置換により環 化前駆体が得られる。トリフェニルホスフィンを介する環化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．、５５巻、４７２４ページ、１９９０年）により、１−アミノピラゾール が得られ、続いてこれをＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化する。Ｎｅｕｎｈｏ ｅｆｆｅｒ他（Ａｎｎ．、１７３２ページ、１９８５年）によって示されたよう に四酢酸鉛を介する転位により所望のレギオ異性１，２，３−トリアジンが得ら れる。パラジウム触媒カップリングにより、所望の置換トリアジンが得られる。 スキーム５２ スキーム５３においては、アルケンのアリル位臭素化を行い、臭素化物を置換 するとスキーム５２におけるアジドのレギオ異性体が得られる。前述と同一の反 応手順に従って環化すると１−アミノピラゾールが得られる。臭素化と、続く四 酢酸鉛を介する転位により１，２，３−トリアジンが得られる。パラジウム触媒 カップリングにより、他の所望のトリアジンが得られる。 スキーム５３ スキーム５４および５５は、Ｍが１，２，４−トリアジンである化合物の合成 を示す。スキーム５４においては、ＰａｕｄｌｅｒおよびＬｅｅ（Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、３６巻、３９２１ページ、１９７１年）によって示されたように、 ヒドラジンを用いてニトリルを変換すると、アミドラゾンが得られ、これをα− ケトエステルと縮合させると、トリアジノンが得られる。Ｒｙｋｏｗｓｋｉおよ びｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌａｓ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５２巻、７１ページ、 １９８７年）によって示された臭素化と、続いてパラジウム触媒カップリングを 行うと、所望の１，２，４−トリアジンが得られる。 スキーム５４ スキーム５５においては、反対のレギオ異性体を得るため、保護されたα−ケ トエステルを置換することにより、前述の反応スキームを改変する。最も求核性 の高い窒素が、エステル官能基を攻撃し反対のレギオ化学反応が可能になる。脱 保護および熱環化によりトリアジノンが得られ、前述のように臭素化する。パラ ジウム触媒カップリングにより、他の所望の１，２，４−トリアジンが得られる 。 スキーム５５ スキーム５６は、Ｍが１，２，３，４−テトラジンである化合物の合成を示す 。ＣａｒｂｏｎｉおよびＬｉｎｄｓｅｙ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８１ 巻、４３４２ページ、１９５９年）によって示されたように、臭化ビニルのリチ ウム化、スズによる金属交換反応、パラジウム触媒カルボニル化およびヒドラゾ ン生 成により、続くディールス−アルダー反応用のジエンが得られる。アゾジカルボ ン酸ジベンジルとの反応と、続く触媒水素添加による脱ベンジル化および脱炭酸 反応により、臭素化の後に所望の１，２，３，４−トリアジンが得られる。パラ ジウム触媒カップリングにより、所望の置換が得られる。 スキーム５６ Ｂが、式Ｉで定義される炭素環あるいは複素環残基である本発明の化合物は、 一般的に示されるＡとカップリングさせ、スキーム５７の具体例により、Ａある いはＢ、または双方が、０〜２個のＲ4で置換されていてもよい。Ｗは、ＮＯ2ま たはＮＨＢＯＣなどの適当な保護された窒素、Ｓ−ｔＢｕまたはＳＭＯＭなどの 保護されたイオウ、またはメチルエステルと定義される。ｎ−ブチルリチウムに よるブロモ−Ｂの臭素のハロゲン−金属交換、ホウ酸トリイソプロピルによる停 止、および酸加水分解により所望のボロン酸、Ｂ’−Ｂ（ＯＨ）2が得られる。 Ｗ−Ａ−Ｂｒサブユニットは、Ｓｕｓｕｋｉカップリング反応の前に、環Ｍに結 合していることも可能である。脱保護により、完全なサブユニットを得ることが できる。 スキーム５７ スキーム５８は、環Ｍに結合するＡ−Ｂサブユニットを調製する方法の代表例 を示している。４−ブロモアニリンをＢｏｃ誘導体として保護し、Ｓｕｚｕｋｉ 条件下で２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェニルボロン酸とカップリング することができる。２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェニルボロン酸は、 Ｒｉｖｅｒｏ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１８９ページ、 １９９４年）によって述べられた方法によって調製することができる。ＴＦＡに よる脱保護により、アミノビフェニル化合物が得られる。次いで、アミノビフェ ニルを後述の中心環構造とカップリングすることができる。 スキーム５８ スキーム５９は、Ｎ−置換複素環における、標準的な文献手順によるボロン酸 の生成方法を示している（Ｉｓｈｉｙａｍａ、Ｔ．、Ｍｕｒａｔａ、Ｍ．および Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０巻、７５０８〜７５１０ ページ、１９９５年）。ボロン酸と複素環の銅促進Ｃ−Ｎ結合カップリングは、 記載のように行うことができる（Ｌａｍ、Ｐ．Ｙ．Ｓ．、他、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ ．、３９巻、２９４１〜２９４４ページ、１９９８年）。ホウ素源としてボロキ シン または立体障害のないホウ酸エステルを用いることが好ましい。得られる酸をＨ −Ａ−Ｂ’と縮合させ、脱保護すると所望の生成物を得ることができる。 スキーム５９ イミダゾール核を有するアミノベンゾイソオキサゾール誘導体を製造するため の合成経路をスキーム６０に示す。アルコキシジボロン（二ホウ酸ピナコール） のハロアレーンとのパラジウム（０）触媒交差カップリング反応（Ｉｓｈｉｙａ ｍａ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０巻、７５０８〜７５１０ページ、１９９ ５年を参照されたい）により、ホウ酸アリール中間体が得られ、これを最少量の ＴＨＦ中、室温で４Ｍ ＨＣｌ（１０当量）により加水分解すると、アリールボ ロン酸が得られる。４−イミダゾールカルボン酸は、振とう管中４０℃で、ＳＦ4 （３当量）およびＨＦ（７．５当量）と反応させることにより、４−トリフル オロメチルイミダゾールに変換することができる。ＴＨＦ中でピリジン（５当量 ）および４Åモレキュラーシーブ存在下、アリールボロン酸の４−トリフルオロ メチルイミダゾールとの銅（ＩＩ）触媒カップリング反応を行うと、１−アリー ル −４−トリフルオロメチルイミダゾールが得られる。ｎ−ＢｕＬｉによりイミダ ゾールのリチウム化を行い、続いてクロロギ酸メチルでクエンチすると、１−ア リール−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−メチルカルボキシ レートが得られる。予め混合したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびアセトン オキシムによるフルオロベンゼンの求核置換を行い、続いてエタノール中２０％ ＨＣｌで処理すると、１−アミノベンゾイソオキサゾール−４−トリフルオロメ チル−１Ｈ−イミダゾール−５−メチルカルボキシレートが生成する。次いで、 Ｗｅｉｎｒｅｂカップリング反応により、エステルをアミドに変換することがで きる。あるいは、ＴＨＦ中ＮａＯＨ水溶液でエステルをケン化した後、得られる 酸をＳＯＣｌ2または塩化オキサリルで処理して対応するアシルクロリドに変換 し、続いてｏ−置換基を含むアニリンと反応させることによりアミドを生成させ ることができる。同様に、予め混合したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびア セトンオキシムで処理し、続いてエタノール中の２０％ＨＣｌと反応させること により、フルオロベンセンをアミノベンゾイソオキサゾール誘導体に変換するこ とができる。ＴＨＦ中ＮａＯＨ水溶液でエステルをケン化すると酸が得られ、次 いでこれを塩基性条件下でカップリング試薬（例えば、ＰｙＢｒｏｐ）によりア ニリンとカップリングさせると、アミドが得られる。 スキーム６０ イミダゾール核を有するｏ−フルオロベンゾニトリル誘導体は、ピリジンおよ びエタノール中ホルムアミジン塩で処理することにより１−アミノキナゾリン− １Ｈ−イミダゾール誘導体に変換することができる（スキーム６１）。 スキーム６１ スキーム６２は、インダゾールおよびインドール核を有する化合物につながる 二環性核中間体の調製を図示している。一般的タイプの化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｂ ｅｒ．、３５〜３５９ページ、１９２６年に概略が示された方法によって得るこ とができる。ピラゾールＮ−オキシドは、多くの方法によって還元することがで き、これには還流トルエン中のトリフェニルホスフィンと、続く塩基性過酸化水 素によるニトリル置換基のカルボン酸への加水分解によりインダゾール中間体が 得て、これを通常の方法でカップリングさせてインダゾール生成物を得る方法を 含む。インドール中間体は、フィッシャーのインドール合成（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ、 Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ ７２５）により、適当に置換したフェニルヒドラジン およびアセトフェノンから得ることができる。ＤＭＦ中ＰＯＣｌ3で処理するこ とによる３−ホルミル基の導入、Ｓｅｍ基（ＴＭＳＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃｌ、Ｎ ａＨ、ＤＭＦ）によるインドールＮＨの任意的保護およびアルデヒドのカルボン 酸への酸化を含む標準的合成方法を用いる合成が、インドール生成物への変換の ために用意されている。 スキーム６２ ＢがＸ−Ｙで定義される場合、以下の説明が適用される。基ＡおよびＢは、市 販品を利用できるか、文献中で知られているか、有機合成に関わる当業者に知ら れている標準的手順を適用することにより容易に合成することができる。Ａおよ びＢの類似体に付加された必要な反応性官能基も、市販品を利用できるか、文献 中で知られているか、有機合成に関わる当業者に知られている標準的手順を適用 することにより容易に合成することができる。ＡからＢへのカップリングを行う ために必要な化学反応の概略を、以下の表に示す。 表Ａ：ＡおよびＢ間のアミド、エステル、尿素、スルホンアミドおよびスルファ ミド結合の調製 表Ａの化学は、クロロカーボン、ピリジン、ベンゼンまたはトルエンなどの非 プロトン性溶媒中で、−２０℃から溶媒の還流点までの範囲の温度において、ト リアルキルアミン塩基の存在下または非存在下で行うことができる。 表Ｂ ＡおよびＢ間のケトン結合の調製 表Ｂの結合化学は、種々の方法によって行うことができる。Ｙに必要とされる Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、Ｙのハロゲンアナログから、乾燥エーテル、ジメトキ シエタンまたはテトラヒドロフラン中で、０℃から溶媒の還流点までの温度で調 製される。このＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、非常に制御された条件（すなわち、− ２０℃以下の低温）下で、大過剰の酸塩化物と、または溶媒としての硫化ジメチ ル中の触媒的もしくは化学量論的な臭化銅・硫化ジメチル錯体と、またはそれら の変形物と直接反応することができる。利用可能なその他の方法には、Ｇｒｉｇ ｎａｒｄ試薬をカドミウム試薬に換え、ＣａｒｓｏｎおよびＰｒｏｕｔの手順( Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌ．、３巻、６０１頁、１９５５年)に従って結合するこ とまたはＦｉａｎｄａｎｅｓｅ他（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、４８ ０５頁、１９８４年）に従ってＦｅ（ａｃａｃ）3により媒介される結合または マンガン（ＩＩ）触媒により媒介される結合（ＣａｈｉｅｚおよびＬａｂｏｕｅ 、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３３巻（３１号）、４４３７頁、１９ ９２年）が含まれる。 表Ｃ ＡおよびＢ間のエーテル結合およびチオエーテル結合の調製 表Ｃのエーテル結合およびチオエーテル結合は、アセトン、ジメチルホルムア ミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウ ム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、周囲 温度から使用溶媒の還流点までの範囲の温度において、２つの成分を反応させる ことにより調製することができる。 表Ｄ 表Ｃのチオエーテルに由来する−ＳＯ−結合および−ＳＯ2−結合の調製 表Ｃのチオエーテルは、表Ｄのスルホキシドアナログおよびスルホンアナログ を調製するための便利な出発物質として役に立つ。湿ったアルミナおよびオキソ ンを合わせることによって、チオエーテルをスルホキシドに酸化するための信頼 できる試薬を得ることができる。一方、ｍ−クロロ過安息香酸による酸化ではス ルホンが得られる。 本発明の他の特徴は、下記の例示的な実施形態の記載において明らかになるで あろう。そのような実施形態は、本発明の例示のために提供されるものである。 実施例 実施例１ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピ ラゾール、メタンスルホン酸塩 ７−アミノイソキノリン（６．２６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２８５１ページ、１９５１年）を、０℃で濃塩酸４０ｍＬに加える。 亜硝酸ナトリウム（３．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を水１５ｍＬに溶かし、０℃ まで冷却し、イソキノリン溶液に滴加する。反応物を０℃で３０分間撹拌する。 塩化第１スズ二水和物（２９．３ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ、３当量）を濃塩酸２ ５ｍＬに溶かし、この溶液を０℃まで冷却し、イソキノリン溶液に滴加する。反 応物を一晩冷蔵庫中に置く。翌日、ろ過により沈殿を分離し、氷冷した食塩水１ ００ｍＬ、続いて２：１石油エーテル／エチルエーテル溶液で洗浄する。褐色の 固体をダイナミッタ真空中で一晩乾燥する。イソキノリンのスズ複塩（９．０ｇ 、２６ｍｍｏｌ）を氷酢酸１００ｍＬに懸濁し、２，４−ジオキソペンタン酸エ チルオキシム（４．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応物を一晩還流さ せた。翌日、酢酸を蒸発させ、残渣に水１００ｍＬを加え、０℃まで冷却して固 体重炭酸ナトリウムで中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し（６×５０ｍＬ）、 硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、褐色がかった固体として表題化合物が 得られ（５．１５ｇ、収率８６％）、所望のピラゾールレギオ異性体は＞８５％ であった。この物質を、メタノールの５％クロロホルム溶液で溶離するシリカゲ ルフラッシュクロマトグラフィにより精製することができる。 ２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４− イルアミン（２．１９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１００ｍＬ 溶液に、窒素雰囲気中でトリメチルアルミニウム（１０．９ｍＬ、２１．６ｍｍ ｏｌ、２Ｍヘキサン溶液）を滴加した。この溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し た。無水ジクロロメタン７０ｍＬに溶かした１−（イソキノリン−７’−イル） −３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（２．０２ｇ、７．１９ｍｍｏ ｌ）を滴加し、反応物を４０℃まで温め、１５時間撹拌させた。反応物を、０℃ で１Ｎ塩酸５０ｍＬによりクエンチし、水５０ｍＬで希釈して固体炭酸ナトリウ ムで塩基性とした。２相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍ Ｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させると、褐色の固体として次のステップ に十分な純度のアミド（３．５０ｇ、収率９０％）が得られた。この物質を、メ タノールの５％クロロホルム溶液で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラ フィにより精製することができる。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４０．２２（Ｍ＋Ｈ）+ （１００％）。このアミドをアセトン６０ｍＬに溶かし、これにメタ−クロロ過 安息香酸（７０％）（１．８６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温 度で一晩撹拌させた。翌日、溶媒を減圧除去し、残渣をそれぞれ１００ｍＬの酢 酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに溶かした。２相を分離し、有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥して蒸発させると、定量的収率で淡赤色の固体として次のステ ップに十分な純度のＮ−オキシドが得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５６．２０（ Ｍ＋Ｈ）+（１５％）；５７８．２１（Ｍ＋Ｎａ）+（１００％）。 このＮ−オキシドを無水ピリジン１１０ｍＬに溶かし、塩化トシル（１．６４ ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を３つの等しい量に分けて加え、反応物を周囲温度で一 晩撹拌させた。ピリジンを減圧除去し、残渣にエタノールアミン４５ｍＬを加え 、周囲温度で２日間撹拌した。反応物を砕氷に注加し、固体をろ過によって分離 し、真空乾燥すると、黄褐色の固体として１−アミノイソキノリン（主）および ４−アミノイソキノリン（副）生成物の混合物２．３３ｇ（収率６５％）が得ら れた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５．２２（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）、ＨＲＭＳ（Ｆ ＡＢ＋）Ｃ30Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓとして計算値（Ｍ＋Ｈ）+５５５．２１７８３６；実 測値５５５．２１８５８。 トリフルオロ酢酸２０ｍＬに１−アミノイソキノリン化合物を加え、反応物を 一晩環流させた。翌日、溶媒を減圧除去し、残渣を０℃まで冷却した炭酸ナトリ ウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出し（３×４０ｍＬ）、硫酸ナトリウ ムで乾燥して蒸発させた。黄褐色の固体を、１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶離 するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製すると、明るい黄 褐色の固体として表題化合物１．６０ｇ（収率７６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ ＋）：４９９．１４（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）、ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ26Ｈ22 Ｎ6Ｏ3Ｓとして計算値（Ｍ＋Ｈ）+４９９．１５５２３６；実測値４９９．１５ ３５５１。 次いで、この生成物をＴＨＦ中で１当量のメタンスルホン酸と処理した。溶媒 の蒸発により実施例１が得られた。 ＭＳ（ＥＳ＋）：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）、融点１９５℃。 実施例２ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’− メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピ ラゾール メタンスルホン酸塩 表題化合物を実施例１と同様に調製した。 ＭＳ（ＥＳ＋）：４９８．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）、融点１７５℃。 実施例３ １−（４’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピ ラゾール 表題化合物を実施例１と同様に調製した。 ＭＳ（ＥＳ＋）：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）、融点２０４℃。 実施例４ １−（イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール 表題化合物を実施例１と同様に調製した。 ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例５ ３−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［（２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイ ソオキサゾリン 表題化合物を実施例１と同様に調製した。 ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例６ ３−（イソキノル−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン 表題化合物を実施例１と同様に調製した。 ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例７ ３−（イソキノル−７’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン 表題化合物を実施例１と同様に調製した。 ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例８ ３−（２’−アミノベンゾイミダゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メ チルイソオキサゾリン ３，４−ジアミノ安息香酸メチル（７．５０ｇ）のメタノール（２２５ｍＬ） 溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジカルボベンジルオキシメチルイソチオ尿素（１６．２０ｇ ）を加えた。反応混合物を４時間還流させた。熱を取り去り、混合物を冷却させ た。室温で一晩撹拌を続けた。沈殿をろ過し、エーテル（４０ｍＬ）で洗浄し、 風乾すると紫色の固体として２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキ シカルボニルベンゾイミダゾール（９．８０ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペク トルｚ（相対強度）３２６（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ベンゾイミダゾール（１．５８ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）懸濁液を−７ ８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ（１．０ＭＣＨ2Ｃｌ2溶液、２１．８７ｍＬ）を 注射器で加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、室温までゆっくり と温めた。反応物を、メタノール（２ｍＬ）、ＨＣｌ（５％、２ｍＬ）でクエン チした。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に 分配し、水（２×４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥すると、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチルベン ゾイミダゾール（１．２ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ２９８（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ピリジン（３．８３ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、ＣｒＯ3（２． ４２ｇ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、続いて２−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール（１．２ｇ）の塩 化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を 室温で２．５時間撹拌した。溶媒の３分の２を除去し、残渣を酢酸エチルおよび 重炭酸ナトリウム（飽和）に分配し、ＫＨＳＯ4（５％Ｈ2Ｏ溶液）、水および食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すると、アルデヒド（０．９５ｇ）が得ら れた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２９６（Ｍ＋Ｈ、１００）。 アルデヒド（０．５０ｇ）のエタノール溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０ ．１５ｇ）の水（５ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（０．２８ｇ）の水（５ｍ Ｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、エタノールを除去 し、白色の沈殿をろ過し、水で洗浄して風乾すると、オキシム（０．５０ｇ）が 得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）３１１（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキシムベンゾイミダゾール（０ ．３１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にメチルアクリル酸（０．１１ｇ）を加え 、この混合物に、０℃で撹拌しながら漂白剤（５．２５％、２．４ｍＬ）を滴加 した。漂白剤の添加後、室温で一晩、撹拌を続けた。大部分の溶媒を除去し、混 合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン／ヘキサン（１：１ ）を用いて再結晶すると、純粋な化合物としてイソオキサゾリン（０．２５ｇ） が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）３９５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 イソオキサゾリン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミ ン（３９ｍｇ）、（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］− ビフェニル−４−イル）アミン（１１５ｍｇ）およびＢＯＰ（１６８ｍｇ）を加 えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。翌日、混合物を酢酸エチル（２５ｍ Ｌ）および水（２５ｍＬ）に分配し、ＨＣｌ（５％、４×１０ｍＬ）、重炭酸ナ トリウム（５％、２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、３−（２−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−５−イル）−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル）アミノカルボニル］−５ −メチルイソオキサゾリン（１２０ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ （相対強度）６８１（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−イル）−５−［（２’−ｔ ｅｒｔ．ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン（１００ｍｇ）をＴＦＡ（４ｍＬ） に溶かした。得られた溶液を３時間還流させ、室温まで冷却し、ＴＦＡを留去し 、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（５％）に分配し、水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。分取ＴＬＣにより、純粋な表題化合物（３ ５ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９１（Ｍ＋Ｈ、１ ００）、融点１６２℃。 実施例９ ３−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイ ソオキサゾリン ２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１３．５０ｇ）のＣＣｌ4（５０ ０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３５．６０ｇ）および過酸化ベンゾイル（２．４０ｇ ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。熱を取り去り、冷却させた。混 合物を、シリカゲルを通してろ過し、ろ液を濃縮すると、２−フルオロ−５−ビ ス−ブロモメチルベンゾニトリルおよび２−フルオロ−５−ブロモメチルベンゾ ニトリルの５：１混合物（２５ｇ）が得られた。 この混合物（２５ｇ）をギ酸（８５％水溶液、２００ｍＬ）に溶かした。得ら れた溶液を４．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させた後、大部分の ギ酸を留去し、重炭酸ナトリウムを加えて残りの酸をクエンチし、酢酸エチルお よび重炭酸ナトリウム（飽和）に分配し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃの１ ０％ヘキサン溶液）を行うと、白色の結晶として３−シアノ−４−フルオロベン ズアルデヒド（１２ｇ）が得られた。 ３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．４９ｇ）のベンゼン溶液に 、１，３−プロパンジオール（０．９１ｇ）およびトルエンスルホン酸（０．２ ０ｇ）を加えた。混合物を、水トラップしながら３時間還流させた。冷却後、酢 酸エチルおよび水に分配し、重炭酸ナトリウム（１５％水溶液）、水、食塩水お よび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、ケタール（１ ．８０ｇ）が得られた。 ケタール（０．６ｇ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水 和物（１．４５ｇ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、室温まで冷却し、 ｐＨ５緩衝液でクエンチし、塩化メチレンおよび水に分配した。有機相を分離し 、ＮＨ4Ｃｌ（飽和）、３×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して 濃縮すると、ケタール（０．４５ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）２２０（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ケタール（０．４２ｇ）の塩化メチレン溶液に、ＴＥＡ（１．６ｍＬ）および ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し た。混合物を塩化メチレンおよび水に分配し、ｐＨ５緩衝液、水および食塩水で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシアミノインダゾール−５−アルデヒドジオキサン （０．５５ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４２０（Ｍ＋Ｈ 、 １００）。 インダゾール（０．５５ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液にトルエンスルホン 酸（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。アセトンを除 去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、２×Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィにより、１−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ハイドロジ エンカルボニルインダゾール（０．３ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（ 相対強度）３６２（Ｍ＋Ｈ、１００）。 インダゾール（０．３０ｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシル アミン（０．０７ｇ）の水（１ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（０．１４ｇ） の水（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを除去 し、得られた固体をろ過し、水で洗浄して風乾すると、アルドオキシムが得られ た。 アルドオキシム（０．２２ｇ）のＴＨＦ溶液に、２−メチルアクリル酸（０． ０６ｇ）を加え、続いて０℃で激しく撹拌しながら、漂白剤（１．４ｍＬ）を滴 加した。添加後、反応混合物を室温までゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。 酢酸エチルおよびＨＣｌ（５％）に分配し、３×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、ろ過して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィを行うと、イソオキ サゾリン（０．１４ｇ）が得られた。 イソオキサゾリン（０．１４ｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イルアミン（０． １４ｇ）、ＴＥＡ（０．０５ｇ）およびＢＯＰ試薬（０．２ｇ）を加えた。混合 物を５０℃で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水に分配し、食塩水、４×水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィを 行うと、イソオキサゾリン（０．０６ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ （相対強度）７４７（Ｍ＋Ｈ、１００）。 イソオキサゾリン（０．０６ｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かした。得られた溶 液を１．５時間還流させた。混合物からＴＦＡを留去し、酢酸エチルおよび重炭 酸ナトリウム（５％）に分配し、２×水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ 過して濃縮した。分取ＴＬＣにより、実施例９（５ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質 量スペクトルｚ（相対強度）４９１（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１５７〜１５９℃ 。 実施例１０ ３−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５ −メチルイソオキサゾリン ３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．５０ｇ）のエタノール（４ ０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（１．４６ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液、酢 酸ナトリウム（２．７５ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一 晩撹拌した。エタノールを除去し、得られた白色の沈殿をろ過し、水で洗浄して 風乾すると、３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒドオキシム（２．０５ｇ ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）１６５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ３−シアノ−４−フルオロベンズアルドオキシム（２．５０ｇ）のＴＨＦ（１ ００ｍＬ）溶液に、２−メチルアクリル酸（１．６４ｇ）を加えた。混合物を氷 浴で０℃まで冷却し、続いて激しく撹拌しながら、ＮａＯＣｌ（５．２５％水溶 液）（３７ｍＬ）を滴加した。添加後、反応混合物を室温までゆっくりと温め、 室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよびＨＣｌ（５％水溶液）に分配し 、食塩水、２×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。 得られた固体を再結晶すると、純粋な化合物として３−（４−フルオロ−３−シ アノフェニル−１−イル）−５−メチル−５−ヒドロキシカルボニルイソオキサ ゾリン（３．３０ｇ）が得られた。 アセトンオキシム（２．６０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅ ｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液、２．６ｍＬ）を注射器で加えた。混合 物を室温で１０分間撹拌し、３−（４−フルオロ−３−シアノフェニル−１−イ ル）−５−メチル−５−ヒドロキシカルボニルイソオキサゾリン（０．５ｇ）の ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（５ ％水溶液）を加えて反応溶液の反応を停止し、酢酸エチルおよび水に分配し、２ ×Ｈ2Ｏ、食塩水、２×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮 すると、白色の結晶としてイソオキサゾリン（０．５１ｇ）が得られた。 イソオキサゾリン（０．５１ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（２ ０％水溶液、３ｍＬ）を加えた。混合物を１．５時間還流させた。エタノールを 除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、２×水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過して濃縮すると、白色の固体として３−（３−アミノベンゾイソ オキサゾール−５−イル）−５−メチル−５−エトキシカルボニルイソオキサゾ リン（０．４２ｇ）が得られた。 イソオキサゾリン（０．４２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１ ０％水溶液）（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、室温 まで冷却し、ＨＣｌ（１０％水溶液）を加えてｐＨ４〜５とした。混合物を酢酸 エチルおよび水に分配し、２×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過 して濃縮すると、純粋な化合物としてイソオキサゾリン酸（０．３２ｇ）が得ら れた。 イソオキサゾリン酸（５２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２６ｍ ｇ）、２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル− ４−イルアミン（７９ｍｇ）およびＢＯＰ試薬（１１５ｍｇ）を加えた。反応混 合物を５０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水に分配し、２×Ｈ2Ｏ、食塩 水および２×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してフラッシュク ロマトグラフィを行うと、アミド（４５ｍｇ）が溶出した。 ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５４７（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１４４℃ 。 アミド（４０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を１．５時 間還流させ、ＴＦＡを留去し、フラッシュクロマトグラフィを行うと、純粋な化 合物として表題化合物（２２ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）４９２（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１６４℃。 実施例１１ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５− ［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカル ボニル］ピラゾール ２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（２．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍ Ｌ）溶液に、塩化第１スズ二水和物（２７．０ｇ）を加えた。混合物を１．５時 間還流させ、冷却させた。混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和水 溶液）に分配した。水相を酢酸エチルで４回抽出した。有機相を４×Ｈ2Ｏで洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、４−フルオロ−３−シア ノアニリン（１．４０ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）１３ ７（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ４−フルオロ−３−シアノアニリン（１．４ｇ）を、０℃で濃塩酸１０ｍＬに 加えた。亜硝酸ナトリウム（０．７１ｇ）を水（３ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷 却し、４−フルオロ−３−シアノアニリン溶液に滴加した。反応物を０℃で３０ 分間撹拌した。塩化第１スズ二水和物（６．９５ｇ）をＨＣｌ（濃塩酸、４ｍＬ ）に溶かした。この溶液を０℃まで冷却し、４−フルオロ−３−シアノアニリン 溶液に滴加した。反応物を冷蔵庫中に一晩置いた。翌日、ろ過により沈殿を分離 し、氷冷した食塩水（３０ｍＬ）、続いて２：１石油エーテル／エチルエーテル （３０ｍＬ）溶液で洗浄した。黄色の固体を一晩真空乾燥すると、４−フルオロ −３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（２．５ｇ）が得られた。 ４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（０．９ｇ）の酢酸（ １ ５ｍＬ）懸濁液に、オキシム（０．５ｇ）を加えた。反応物を一晩還流させた。 翌日、酢酸を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和）に分 配した。水相を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水、食塩水で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラ フィにより、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）− ３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（０．７ｇ）が得られた。ＣＩ質 量スペクトルｚ（相対強度）２７４（Ｍ＋Ｈ、１００）。 アセトンオキシム（７０ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ −ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液、１．１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１ ５分間撹拌した。１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−メチル−５ −ピラゾールカルボン酸エチル（０．２ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をオキシム 溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応物を酢酸エチルおよび 塩化アンモニウム（飽和水溶液）に分配し、食塩水、４×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、 １−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−３−メチル −５−ピラゾールカルボン酸エチル（０．１８ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペク トルｚ（相対強度）３２７（Ｍ＋Ｈ、１００）。 １−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−３−メチ ル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（０．１８ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶 液にＨＣｌ（２０％、３ｍＬ）を加えた。反応物を２．５時間還流させ、エタノ ールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、２×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、１−（３−アミノベンゾイソオキ サゾール−５−イル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（０．１ ４ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２８７（Ｍ＋Ｈ、１００ ）。 １−（３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−５−ピ ラゾールカルボン酸エチル（０．１４ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ （１０％水溶液、５ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌し、ＴＨＦを 蒸発させ、ＨＣｌ（１０％水溶液）を滴加してｐＨを４〜５とし、酢酸エチルお よび水に分配し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する と、１−（３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−５− ピラゾールカルボン酸（０．１１ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相 対強度）２５９（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ピラゾールカルボン酸（５５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３３ ｍｇ）、２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル −４イルアミン（９７ｍｇ）およびＢＯＰ試薬（１４１ｍｇ）を加えた。反応物 を５０℃で一晩撹拌した。翌日、反応物を酢酸エチルおよび水に分配し、食塩水 、４×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮してフラッシュ クロマトグラフィを行うと、アミド（８５ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペク トルｚ（相対強度）５６７（Ｍ＋Ｎａ、１００）。 アミドをＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を１時間還流させた。Ｔ ＦＡを蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィを行うと、白色の固体として表題 化合物（６０ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８９（ Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１８６℃。 実施例１２〜１４ ３−（１−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリ アゾール（実施例１２）、３−（４−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［ （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボ ニル］−１，２，３−トリアゾール（実施例１３）、および３−（イソキノル− ７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール（実施例１４） ７−アミノイソキノリン（７．０ｇ）のＴＦＡ（３５ｍＬ）溶液に、０℃で亜 硝酸ナトリウム（４．０２ｇ）を３０分間かけて少しずつ加えた。反応物を０℃ から室温で１．５時間撹拌した。水（３．５ｍＬ）を加え、続いて０℃でアジ化 ナトリウム（３．４８ｇ）を３０分間かけて少しずつ加えた。添加後、反応物を 室温までゆっくりと温め、１時間撹拌した。ＴＦＡの３分の２を蒸発させ、残渣 を０℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を残渣に滴加してｐＨを 約８〜９とした。塩化メチレンで抽出後（４×６０ｍＬ）、有機相を合わせ、水 、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥すると、暗褐色の固 体として７−アジドイソキノリン（７．５ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトル ｚ（相対強度）１７１（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ７−アジドイソキノリン（７．２０ｇ）をトルエン（８０ｍＬ）に懸濁した。 プロパルギルアルデヒドジ−エチルアセタール（６．５０ｇ）を７−アジドイソ キノリン懸濁液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を蒸発させ 、残渣をフラッシュクロマトグラフィにかけると、ＮＭＲにより３：２の比で、 トリアゾールアルデヒドジエチルアセタールのレギオ異性体混合物（１０．２５ ｇ）が得られた。混合物を再結晶によりさらに精製すると、淡黄色の固体として １，２，３−トリアゾール（６．５０ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（ 相対強度）２９９（Ｍ＋Ｈ、１００）。 アセタール（１．５ｇ）をＴＦＡ（５０％水溶液、１５ｍＬ）に溶かした。得 られた溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルお よび重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）に分配し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、白色の固体としてアルデヒド（１．０ｇ ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２２５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 アルデヒド（１．０ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウ ム（０．４４ｇ）、酸化マンガン（ＩＶ）（６．３０ｇ）および酢酸（０．２７ ｇ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応物をセライトを通して ろ過し、セライトパッドをメタノールの塩化メチレン溶液（５０％）で洗浄した 。ろ液を濃縮し、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）に分配し、 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、純粋な化合物とし てカルボン酸エステル（０．７５ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）２５５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４− イルアミン（１３２ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ3（２． ０Ｍヘキサン溶液、０．６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌 した。前記カルボン酸エステル（１００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を 加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を除去し、ＨＣｌ（１０％水 溶液、５ｍＬ）を加えた。次いで、炭酸ナトリウムを加えることにより残渣を塩 基性とし、酢酸エチルおよび水に分配し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）、水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィで精製すると、純粋な化合物としてアミド（１１０ｍｇ）が得られた。Ｅ ＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５４９（Ｍ＋Ｎａ、１００）。 アミド（２０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を８０℃で １時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製 すると、純粋な化合物として３−（イソキノル−７−イル）−４−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１ ，２，３−トリアゾール（実施例１４）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（ 相対強度）４７１（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２３０℃。 トリアゾール（８０ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）懸濁液に、ＭＣＰＢＡ（ ５０ｍｇ）を加えた。反応物を１時間撹拌還流した。混合物は透明な溶液となり 、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム （飽和水溶液）に分配し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮 すると、所望のイソキノリン−Ｎ−オキシド（６５ｍｇ）が得られた。イソキノ リン−Ｎ−オキシド（６５ｍｇ）のピリジン（５ｍＬ）溶液にＴｓＣｌ（６０ｍ ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を留去して乾固 し、エタノールアミン（３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日 、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ ）で抽出した。抽出液を合わせ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィを行うと 、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル化合物（５０ｍｇ）が得られた。このｔｅ ｒｔ−ブチルアミノスルホニル化合物（５０ｍｇ）をＴＦＡ（４ｍＬ）中で１時 間還流し、ＴＦＡを留去した。残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和 水溶液）に分配し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、分 取ＴＬＣを行うと、実施例１２：３−（１−アミノ−イソキノル−７−イル）− ４−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］−１，２，３−トリアゾール（２０ｍｇ）。ＥＳＩ質量スペクトル ｚ（相 対強度）４８６（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２５０℃、および実施例１３：３−（ ４−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾー ル（６ｍｇ）。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８６（Ｍ＋Ｈ、１００） 、融点２４５℃が得られた。 実施例１５ １−（キノル−２−イルメチル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）４８４（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１６９℃ 実施例１６ １−（キノル−２−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）４８４（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１８１℃ 実施例１７ １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−メチル−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピ ラゾール 表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）４８８（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２０３℃ 実施例１８ １−（３−アミノインダゾール−５−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾ ール 表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）４８８（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１９７℃ 実施例１９ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５− ［（２’−アミノスルホニル−（フェニル）ピリド−２−イルアミノカルボニル ］ピラゾール 表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）４９０（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１８８℃ 実施例２０ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５− ［イソキノル−７−イル）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）３８５（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２１０℃ 実施例２１ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール 表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）５１３（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２０１℃ 実施例２２ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−イソプロピル−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル ］ピラゾール 表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）５２７（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１６５℃ 実施例２３ １−（２’，４’−ジアミノキナゾル−６’−イル）−３−メチル−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル ］ピラゾール 表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）５１５（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２１５℃ 実施例２４ １−（４’−アミノキナゾル−６’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾ ール 表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対 強度）５００（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２０５℃ 実施例２５ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［４−（Ｎ− ピロリジニルカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオ ロ酢酸塩 ４−カルボキサミドピロリジノフェニル−アニリンのＮ１−ピラゾール（イソ キノル−７−イル）−３−メチル−５−カルボン酸エチルとの標準的トリメチル アルミニウム（Ｗｅｉｎｒｅｂプロトコル）カップリング、酸処理およびシリカ ゲルカラムクロマトグラフィによる精製により、所望のカップリング生成物が収 率５０％で得られた。 次いで、前述の酸化（ＭＣＰＢＡ）および転位（ｐＴｓＣｌ／ピリジン；エタ ノールアミン）により、イソキノリン生成物を所望の生成物に変換した。ＥＳＩ 実施例２６ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール １−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− ピラゾールカルボン酸の調製。 方法Ａ： ４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（２０ｇ、５３．６ｍ ｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２， ４−ペンタンジオン（８．１８ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩 還流させた。翌日、エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびＨＣｌ（１ Ｎ）に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。有機相を水、 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。フラッシュクロ マトグラフィにより、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェ ニル）−３−トリフルオロメチル−５−メチルピラゾール（８ｇ、収率５６％） が得られた。ＭＳ（ＣＩ）：２７０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 １−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− メチルピラゾール（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（７５ｍＬ）溶液 に、ＮＢＳ（５．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２ｇ 、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流させた。翌日、ＣＣｌ4を蒸 発させ、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）に分配した。 有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィにより、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３ −シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ブロモメチルピラゾール（ ２． ６ｇ、収率５０％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ）：３４８（Ｎ４＋Ｈ）+（１００ ％）。 １−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− ブロモメチルピラゾール（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ ）溶液に、酸化銅（Ｉ）（０．５２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ） を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。翌日、セライトを通して反応混合物 をろ過した。ろ液を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水、食塩水で３回 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、純粋な化合物として１ −（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒド ロキシメチルピラゾール（０．４５ｇ、収率９２％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ） ：２８６（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 １−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− ヒドロキシメチルピラゾール（０．４５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリ ル（１０ｍＬ）溶液に、０℃で触媒量の塩化ルテニウムを加え、続いて過ヨウ素 酸ナトリウム（０．７１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応物を０ ℃から室温で一晩撹拌した。翌日、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を酢酸エチ ルおよび水に分配し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮 すると、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３− トリフルオロメチル−５−ヒドロキシカルボニルピラゾール（０．２７ｇ、収率 ５７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ−）：２９８（Ｍ−Ｈ）-（４０％）。 方法Ｂ： ４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（１７ｇ、５−ｍｍｏ ｌ）の酢酸（２００ｍＬ）懸濁液に、４，４，４−トリフルオロ−１−（２−フ リル）−２，４−ブタンジオン（１０．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物 を一晩還流させた。翌日、酢酸を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し 、ＨＣｌ（１Ｎ）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃 縮し、フラッシュクロマトグラフィを行うと、純粋な化合物として１−（４−フ ルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（２−フリル） ピラゾール（７．０ｇ、収率４４％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ）：３２２（Ｍ＋ Ｈ）+（１００％）。 １−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− （２−フリル）ピラゾール（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ ３０ｍＬ）溶液に、四塩化炭素（３０ｍＬ）、塩化ルテニウム（０．４ｇ）およ び過ヨウ素酸ナトリウム（１１．９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）溶 液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌する。翌日、セライトを通して反応混合物 をろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルおよびＨＣｌ（１Ｎ）に分配した。有機 相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、純粋な化合物 として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル− ５−ヒドロキシカルボニルピラゾール（２．４ｇ、収率６４％）が得られた。Ｍ Ｓ（ＥＳ−）：２９８（Ｍ−Ｈ）-（４０％）。 １−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［ （２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）アミノカルボニル］ピラゾールの調製。 １−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− ヒドロキシカルボニルピラゾール（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレ ン（１０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．８４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および ＤＭＦ１滴を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を蒸発さ せ、残渣を塩化メチレンに再び溶かし、この溶液に、（２’−メチルスルホニル −３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミン塩酸塩（０．２ｇ 、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え た。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、塩化メチレンを蒸発させ、残渣を酢酸 エチルおよびＨＣｌ（１Ｎ）に分配し、ＨＣｌ（１Ｎ）、重炭酸ナトリウム（飽 和）、食塩水および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると 、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．３２ｇ、収率８７ ％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）（１００％）。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾールの調製 アセトンオキシム（８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に 、ナトリウムｔ−ブトキシド（１ＭＴＨＦ溶液、１．１８ｍＬ）を加えた。混合 物を室温で３０分間撹拌し、続いて１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル） −３−トリフルオロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ− ［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．２２ ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で５時 間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよびＨＣｌ(５％)に分配し、Ｈ Ｃｌ(５％)、水で４回、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、 純粋な化合物として１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェ ニル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フル オロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０ ．１９ｇ、収率８１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６００（Ｍ＋Ｈ）（１０ ０％）。 １−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−３−トリ フルオロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．１９ｇ、０．３ ２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、この溶液にＨＣｌ（２０％、４ ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで 冷却した。白色の沈殿をろ過し、メタノールで再結晶すると、表題化合物（０． １４ｇ、収率８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）（１００ ％）。 実施例２７ １−（１’−アミノフタラジン−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラ ゾール ３−ニトロ−６−スチリルベンズアミドの調製。 ２−シアノ−４−ニトロトルエン（１０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ベンズアル デヒド（６．５１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ）のＭｅ ＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、１０分間加熱還流した。混合物を３０分かけて 周囲温度まで冷却すると、生成物の沈殿が完結した。ろ過によって生成物を分離 し、１ＮＨＣｌ、水およびメタノールで順次洗浄し、次いで風乾した。ＩＲでニ トリル吸収を欠き、３３５７．１、３１９３．６（−ＮＨ2）および１６４８． ７ｃｍ-1（Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−）にピークが出現したことから明らかなように、 ベンズアミド（融点２６９．８℃）１３．０ｇが得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−ＮＯ ）+ｍ／ｚ＝２３８。 ３−アミノ−６−スチリルベンズアミドの調製。 前記で調製したニトロ化合物（１３ｇ、４８．４１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ2 ・Ｈ2Ｏ（５４．７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中で混ぜ、１．５時間加熱 還流した。ＥｔＯＨを真空蒸留により除去し、次いで、３０％ＮａＯＨを加えた 。この懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥 して（ＭｇＳＯ4）蒸発させると、生成物アニリン（１３．３９ｇ）が得られた 。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ＝２３９。 ３−ヒドラジノ−６−スチリルベンズアミドの調製。 前記アニリン（１３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸（９０ｍＬ）に溶かし、 ０℃まで冷却した。ＮａＮＯ2（３．９４ｇ）の水（４５ｍＬ）溶液を１０分で 滴加し、ジアゾ化混合物を０〜５℃で１時間撹拌させた。その後で、水（１７０ ｍＬ）に溶かしたＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（３９ｇ）を３０分かけて冷混合物に滴加し 、次いで、３時間かけて周囲温度まで温めた。固体生成物をろ過により分離し、 次いでフィルタケーキを水で数回洗浄し、風乾すると、スズ（ＩＩ）塩が混入す るヒドラジン（１０．９ｇ）が得られた。 ３−メチル−１−（３−アミド−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−カルボン酸エチルの調製 ＡｃＣＮ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶かした、前記で調製した フェニルヒドラジン（３．２ｇ）および２−Ｎ−（メトキシ）イミノ−４−オキ ソペンタン酸エチル（２．４６ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）を４時間加熱還流した 。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で、洗 浄液が塩基性になるまで繰り返し洗浄した。混合物を蒸発させ、黒っぽい油を、 結晶化が完結するまで放置した。凝固した塊を８：２ＡｃＣＮ：水で粉砕し、次 いで、ろ過して風乾した。ピラゾール１．３８ｇが得られた。融点１６２．６℃ 。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝３７６。 ３−メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−カルボン酸エチルの調製。 ピリジン（５０ｍＬ）に溶かした３−メチル−１−（３−アミド−４−スチリ ルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（８．３６ｇ、２２． ３ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（７．６７ｇ、６６．９ ｍｍｏｌ）を１０分で滴加した。氷浴を取り去り、反応物を１８時間撹拌させた 。反応混合物を蒸発させ、残渣を１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ ０ｍＬ）に懸濁した。混合物を１５分間激しく撹拌し、次いで、ろ過し、水で洗 浄して風乾した。ニトリル６．２３ｇが得られた。融点１２８．３℃。 ３−メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−カルボン酸の調製。 ５０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）とともにＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした エチルエステル（７．１７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２時間撹拌した。 その後、ＴＬＣ（２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）は、すべての出発エステルが消 費されたことを示した。水（１００ｍＬ）を加え、濃塩酸を加えて溶液を酸性（ ｐＨ＝１）とした。沈殿した生成物をろ過によって除去し、次いで、水で洗浄し て風乾した。３−メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−カルボン酸（５．９ｇ）が得られた。融点２２５．９℃。 ＣＨＣｌ3（６０ｍＬ）および塩化オキサリル（３ｍＬ）に溶かした３−メチ ル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カル ボン酸（５．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ数滴を加えた。反応物は激しく泡 立ち、２０分後、反応が治まったところで、溶媒を真空蒸留で除去し、数時間ポ ンプで引いてＨＣｌの最後の痕跡を除去した。少量の試料を、ＥｔＯＨで処理す ることによりエチルエステルに変換し、ＴＬＣ（２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン） で、前記で調製した試料と比較することにより、酸塩化物へ完全に変換されたこ とが証明された。 ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）およびピリジン（１７０ｍＬ）中の酸塩化物（１７ ｍｍｏｌ）に、４−（２’−Ｎ−ｔ−ブチルスルファミド）フェニル）アニリン （５．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、 次いで、１：１ＥｔＯＡｃ：ｎ−ＢｕＣｌ（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ で、洗浄液が酸性になるまで洗浄した。有機物溶液を乾燥し蒸発させると、３− メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５− （Ｎ−（４−（２’−ｔ−ブチルスルファミド）フェニル）フェニル）カルボキ サミド８．１２ｇが得られた。融点１３０．３℃。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ｍ／ ｚ＝６３８．２。 ３−メチル−１−（３−シアノ−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−（２’−ｔ−ブチルスルファミド）フェニル）フェニル）−カ ルボキサミドの調製。 ３−メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（２’−ｔ−ブチルスルファミド）フェニル）フェニル）カ ルボキサミドのＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、オゾンの気 流で飽和させた。次いで、溶液をＮ2の気流で１０分間通気し、ジメチルスルフ ィド（３ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度とし、次いで蒸発乾固した。残渣を ＥｔＯＡｃに溶かし、水（４×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して蒸発させた 。アルデヒド３．９７ｇが得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ｍ／ｚ−５６４． ０。 実施例２７の調製。 ヒドラジン水和物（０．１５ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２８ｇ、 ４．６８ｍｍｏｌ）とともにベンゼン（２５ｍＬ）中で前記で調製したカルボキ サミド（０．４２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを つけて１８時間加熱還流した。ベンゼン溶液を周囲温度まで冷却し、水（３×） で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで蒸発させた。残渣をフラッシュシリカ の短いカラムに供し、１：１：０．０７８ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨで溶 離した。所望のフタラジン生成物（０．１ｇ）が、３−メチル−１−（３−アミ ド−４−（ホルミルヒドラゾン）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ ４−（２’−ｔ−ブチルスルファミド）フェニル）フェニル）カルボキサミドと の混合物として得られた。 この混合物を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とともに１時間加熱還流し、次 いで蒸発させた。混合物を、０．０５％のＴＦＡを含む２０％ＡｃＣＮ：水から ０．０５％のＴＦＡを含む１００％ＡｃＣＮまでの３０分にわたるグラジエント で溶離するＣ１８カラムの逆相ｈｐｌｃによって分離した。９．８３分に、３− メチル−１−（３−アミド−４−（ホルミルヒドラゾン）フェニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−５−（Ｎ−（４−（２’−スルファミド）フェニル）フェニル）カル ボキサミド（１４ｍｇ）が溶離された。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+実測値：５１８． １６３４、計算値：５１８．１６１０。１０．７６分に、標的化合物、実施例２ ７（２．８ｍｇ）が溶離された。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+実測値：５００．１５１ １、計算値：５００．１５０５。 実施例２８ ３−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［５−［（ ２’−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］− ５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリン ３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）−５−（ カルボメトキシ）イソオキサゾリンの調製 ３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ）および塩酸ヒドロ キシルアミン（２．９０ｇ、１．２５当量）をエタノール（１００ｍＬ）および ピリジン（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を、Ｎ2中室温で４５分間撹拌した 。溶媒を除去し、褐色の油を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を食塩水で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、３−シアノ−４−フルオロベンズア ルデヒドオキシム（５．０３ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度 ）１６５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 アジ化ナトリウム（１０．７ｇ）を、（２−ブロモメチル）アクリル酸メチル （２０．０ｇ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に加えた。混合物をＮ2中室温で ２時間撹拌した。反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、（２−アジドメチル）アクリ ル酸メチル（１４．１ｇ）が得られた。 ３−シアノ−４−フルオロベンズアルドオキシム（４．３０ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2 （１５０ｍＬ）溶液に、（２−アジドメチル）アクリル酸メチル（４．３３ｇ） を加えた。混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、続いて、激しく撹拌しながらＮａ ＯＣｌ（０．６７Ｍ水溶液６６ｍＬ）を滴加した。滴加後、反応混合物を室温ま でゆっくりと温めた（２時間）。混合物を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ＣＨ2Ｃｌ2によるシリカゲルクロ マトグラフィで精製すると、純粋な化合物として３−（３−シアノ−４−フルオ ロフェニル）−５−（アジドメチル）−５−（カルボメトキシ）イソオキサゾリ ン（２．４５ｇ）が得られた。３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）−５−（カ ルボメトキシ）イソオキサゾリン、塩酸塩の調製。 ３−［３−シアノ−４−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）−５−（ カルボメトキシ）イソオキサゾリン（２．１４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に 、亜リン酸トリエチル（１．４５ｍＬ）を加えた。混合物をＮ2中５時間還流し た。ＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水および食塩水で洗浄した。 Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると黄色の油となった。次いで、この油をＨＣｌの４Ｎ ジオキサン溶液（３０ｍＬ）に溶かし、４時間還流した。反応混合物を冷却し、 エーテルを加えた。生成した沈殿をろ過し、乾燥すると、塩酸塩１．１５ｇが得 られた。 ３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニルアミノメ チル）−５−（カルボメトキシ）イソオキサゾリンの調製。 ３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）−５−（ カルボメトキシ）イソオキサゾリン塩酸塩（１．１５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍ Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（ ０．３１ｍＬ）を加えた。混合物をＮ2中室温で１時間撹拌した。溶媒をＣＨ2Ｃ ｌ2で希釈し、水、１ＮＨＣｌ水溶液、および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した 。ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮すると、黄色の固体（１．１３ｇ）が得られた。３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニルアミノメ チル）−５−（ヒドロキシカルボニル）イソオキサゾリンの調製。 ３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニルアミノ メチル）−５−（カルボメトキシ）イソオキサゾリン（１．１３ｇ）のＴＨＦ（ ５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｎ水溶液３．５０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ2 中室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、得られた物質を水で希釈し、濃塩 酸で酸性とした。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物溶液をＭｇＳＯ4で乾燥 して濃縮すると、明るい黄色の泡（０．９８ｇ）が得られた。 ３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［［５−［（２’−ｔ−ブチ ルアミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］−５− （メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリンの調製。 ３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニルアミノ メチル）−５−（ヒドロキシカルボニル）イソオキサゾリン（０．３３ｇ）のＣ Ｈ3ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２２ｍＬ）、続いてＤＭＦ 数滴を加えた。混合物をＮ2中１時間還流した。溶媒を除去し、トルエンを加え 、次いで、除去乾固した。得られた固体を真空乾燥した。次いで、これをＣＨ2 Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶かし、［２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル ］−２−アミノピリジン（０．３０ｇ）と、続いてＤＭＡＰ（０．３０ｇ）を加 えた。得られた混合物をＮ2中室温で１６時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、 水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、１ ：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2によるシリカゲルのクロマトグラフィで精製すると 、所望の化合物０．１１ｇが得られた。３−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［５−［（ ２’−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］− ５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリンの調製 アセトンオキシム（２８．０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅ ｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液、０．４４ｍＬ）を注射器で加えた。混 合物を室温で１５分間撹拌し、３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５ −［［５−［（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イ ル］アミノカルボニル］−５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾ リン（０．１６ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩 撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応溶液の反応を停止した。混合物を水に 注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、濃縮すると油になった。 この油を、エタノール（８ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶かした。Ｈ Ｃｌ水溶液（１８％、２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。溶 媒を除去し、残渣をＣＨ3ＣＮに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、ＴＦＡの０． ０５％Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で溶離）によって精製すると、ＴＦＡ塩として白色 の固体５０ｍｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）６４１．９（ Ｍ＋Ｈ、１００）。 前記固体を、Ｎ2中ＴＦＡ５ｍＬとともに３０分間還流した。溶媒を除去し、 残渣をＣＨ3ＣＮに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、ＴＦＡの０．０５％Ｈ2Ｏ／ ＣＨ3ＣＮ溶液で溶離）によって精製すると、ＴＦＡ塩として白色の固体３１ｍ ｇが得られた。 実施例２９ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ ピラゾール ２−フルオロ−４−モルホリノアニリンの調製。 ２、４−ジフルオロニトロベンゼン（１０．０ｍＬ）およびモルホリン（１７ ．４ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ2中室温で２時間撹拌した。溶媒 を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃの２０〜５０％ヘキ サン溶液によるシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、４−フルオロ−２− モルホリノニトロベンゼン１８．１ｇおよび２−フルオロ−４−モルホリノニト ロベンゼン１．８１ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２２７ ． １（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ２−フルオロ−４−モルホリノニトロベンゼン（１．８０ｇ）をメタノール（ １００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（９４ｍｇ）を加えた。混合物を水素添 加装置（４５ｐｓｉ（約３１０ｋＰａ））中に２．５時間おいた。セライトを通 して反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮すると、固体１． ５１ｇが得られた。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ ピラゾールの調製。 表題化合物は、実施例２６の記載と同一の手順により、１−（３−シアノ−４ −フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸お よび２−フルオロ−４−モルホリノアニリンから、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例３０ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［４−（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イル）フェニ ル］アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例３１ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］ア ミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例３２ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’− イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール ４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］アニリン の調製。 ４−フルオロニトロベンセン（７．８７ｇ）および２−イミダゾール−カルボ キシアルデヒド（５．９０ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９．２ ６ｇ）を加えた。混合物を、Ｎ2中８０℃で１６時間加熱した。混合物を水に注 加し、沈殿をろ過すると、黄色の固体６．７０ｇが得られた。次いで、ろ液をＥ ｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると 、黄色の固体になった（５．４０ｇ）。いずれの固体も４−［（２’−カルボキ シアルデヒド）イミダゾール−１’−イル］ニトロベンゼンであることが確認さ れた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２１８（Ｍ＋Ｈ、１００）。 メタノール（５０ｍＬ）中の、４−［（２’−カルボキシアルデヒド）イミダ ゾール−１’−イル］ニトロベンゼン（３．００ｇ）およびジメチルアミン（４ ０％水溶液３２ｍＬ）の混合物をＮ2中室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ4（１ ．５６ｇ）を少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物を５６℃で２時間加熱し た。反応混合物に食塩水を加え、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液を食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、４−［（２’−ジメチルアミ ノメチル）イミダゾール−１’−イル］ニトロベンゼン１．９６ｇが得られた。 ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２４７．２（Ｍ＋Ｈ，１００）。 ４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］ニトロベ ンセン（１．９６ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（ ０． ２０ｇ）を加えた。混合物を水素添加装置（３０ｐｓｉ（約２０７ｋＰａ））中 に１２時間おいた。セライトを通して反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄し た。ろ液を濃縮した。次いで、メタノールの２０％ＣＨ2Ｃｌ2溶液によるシリカ ゲルクロマトグラフィで精製すると、４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イ ミダゾール−１’−イル］アニリン１．３０ｇが得られた。１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’− イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾールの調製 表題化合物は、実施例２６の記載と同一の手順により、１−（３−シアノ−４ −フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸お よび４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］アニリ ンから、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例３３ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］ フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール ４−（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］アニリンの調製 ４−［（２’−カルボキシアルデヒド）イミダゾール−１’−イル］ニトロベ ンゼン（３．００ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＢＨ4（１． ５６ｇ）を少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物をＮ2中室温で１２時間撹 拌した。メタノールを除去し、水を加えた。生成した沈殿をろ過し、乾燥すると 、４−［（２’−ヒドロキシメチル）イミダゾール−１’−イル］ニトロベンゼ ン１．９０ｇが得られた。 ４−［（２’−ヒドロキシメチル）イミダゾール−１’−イル］ニトロベンゼ ン（１．７０ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶かした。トリエチルアミン（１．６２ｍＬ） と、続いて塩化メタンスルホニル（０．７６ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｎ2中 室温で２．５時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をメタノール（１００ｍＬ） に溶かし、ＮａＯＭｅ（２０％メタノール溶液１０ｍＬ）を加えた。反応混合物 を、Ｎ2中室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水およびＣＨ2Ｃｌ2 に分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、４ −［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］ニトロベンゼン１． ６０ｇが得られた。 ４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］ニトロベンゼン （１．７８ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ ０ｇ）を加えた。混合物を水素添加装置（４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ））中に ２０時間おいた。セライトを通して反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した 。ろ液を濃縮した。次いで、メタノールの５％ＣＨ2Ｃｌ2溶液によるシリカゲル クロマトグラフィで精製すると、４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール −１’−イル］アニリン０．６７ｇが得られた。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］ フェニル］アミノカルボニル］ピラゾールの調製。 表題化合物は、実施例２６の記載と同一の手順により、１−（３−シアノ−４ −フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸お よび４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］アニリンから 、 ＴＦＡ塩として調製した。 実施例３４ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’− イル］−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール ４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］−２−フ ルオロアニリンの調製。 メタノール（１０ｍＬ）に溶かした、２−イミダゾール−カルボキシアルデヒ ド（１．００ｇ）およびジメチルアミン（４０％水溶液１０ｍＬ）を、Ｎ2中室 温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ4（１．１８ｇ）を少しずつ加えた。添加終了 後、反応混合物を５６℃で２時間加熱した。反応混合物に食塩水を加え、次いで 、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃 縮すると、黄色の油として２−（ジメチルアミノメチル）イミダゾールが得られ た。 前記油をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（１ＭＴＨＦ溶液１０ ．５ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｎ2中室温で３０分間撹拌した。次いで、これ を２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．１４ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶 液に滴加した。得られた混合物を、Ｎ2中室温で２時間撹拌した。混合物を水に 注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、濃縮すると、黄色の油になった。得られた物質をＥｔＯＡｃによるシリカゲル クロマトグラフィで精製すると、２−フルオロ−４−［（２’−ジメチルアミノ メチル）イミダゾール−１’−イル］ニトロベンゼンおよび４−フルオロ−２− ［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］ニトロベンゼン の１：５混合物１．１１ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２ ６５．２（Ｍ＋Ｈ、１００）。 前記混合物をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ ｇ）を加えた。混合物を水素添加装置（４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ））中に８ 時間おいた。セライトを通して反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ 液を濃縮した。次いで、２種のレギオ異性体を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、ＴＦＡ の０．０５％Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で溶離）によって分離すると、４−［（２’ −ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］−２−フルオロアニリン ８０ｍｇおよび２−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イ ル］−４−フルオロアニリン０．４８ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（ 相対強度）２３５．２（Ｍ＋Ｈ、１００）。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’− イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾールの調製。 表題化合物は、実施例２６の記載と同一の手順により、１−（３−シアノ−４ −フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸お よび４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］−２− フルオロアニリンから、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例３５ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［（２−メトキシ−４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イ ル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール ２−メトキシ−４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）アニリンの調 製。 ５−フルオロ−２−ニトロフェノール（２．０３ｇ）および２−メチルイミダ ゾール（２．１４ｇ）のＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ2中１６時間還流した 。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨの０〜１０％ＣＨ2Ｃｌ2溶液によるシリカゲル ク ロマトグラフィにより精製すると、５−（２’−メチルイミダゾール−１’−イ ル）−２−ニトロフェノール２．２１ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（ 相対強度）２２０．１（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ５−（２’−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニトロフェノール（１． １６ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．９２ｇ ）およびヨードメタン（０．３３ｍＬ）を加え、反応混合物を、Ｎ2中室温で６ 時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬに注加し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、２−メトキシ−４−（２’−メ チルイミダゾール−１’−イル）ニトロベンゼン０．２５ｇが得られた。ＥＳＩ 質量スペクトルｚ（相対強度）２３４．２（Ｍ＋Ｈ、１００）。 ２−メトキシ−４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）ニトロベンゼ ン（０．２５ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２９． ３ｍｇ）を加えた。混合物を水素添加装置（４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ））中 に４時間おいた。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮する と、表題化合物０．２７ｇが得られた。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［（２’−メトキシ−４−（２’−メチルイミダゾール−１’− イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾールの調製。 表題化合物は、実施例２６の記載と同一の手順により、１−（３−シアノ−４ −フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸お よび２−メトキシ−４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）アニリンか ら、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例３６ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［４−（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イル）−２− フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例３７ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオ ロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例３８ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル］ アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例３９ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］フェニル］ア ミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例４０ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］フェニ ル］アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例４１ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［４−［（２’−メチル）ベンゾイミダゾール−１’−イル］フェニル］アミ ノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例４２ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［（２’−エチルイミダゾール−１’−イルフェニル）アミノカルボニル］ピラ ゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例４３ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２，５−ジフルオロフェ ニル］アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例４４ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例４５ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イルフェニル）アミノカルボニル ］ ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例４６ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル］ アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例４７ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［（２’−アミノスルホニル−３−アミノ−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例４８ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［（２’−アミノスルホニル−３−ニトロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例４９ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］アミノカルボニ ル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例５０ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［２−ジメチル−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカルボ ニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例５１ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［２−ピロリジノ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］−アミノカ ルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例５２ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカルボ ニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例５３ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例５４ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［５−［（２’−メチルスルホニル）フェニル］ピリミド−２−イル］アミノ カルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例５５ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［（２’−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル］アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例５６ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［［５−［（２’−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカ ルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で、メタンスルホン酸塩として調製した。 実施例５７ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［（２’− メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミ ノカルボニル］テトラゾール １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−テトラゾールカルボン酸エ チルの調製。 ２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（５．２０ｇ）のエタノール（１５ ０ｍＬ）懸濁液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加えた。反応物を水素添加装 置（５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ））中に１０分間おいた。セライトを通して反 応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させると、５−アミノ−２−フルオロベンゾニト リル４．２５ｇが得られた。 ５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（３．７５ｇ）およびＥｔ3Ｎ（４ ．２２ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に、塩化エチルオキサリル（３． ０８ｍＬ）を１０分にわたり滴加した。反応物を、Ｎ2中室温で１．５時間撹拌 した。反応混合物を水（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し 、相分離紙を通してろ過し蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶かし、ヘ キサン１００ｍＬを加えた。溶液を週末の間、室温で放置した。沈殿をろ過し、 ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル ）−オキソ酢酸エチルエステル５．４３ｇが得られた。 トリフェニルホスフィン（１０．８９ｇ）のＣＣｌ4（１００ｍＬ）溶液を、 ０℃で３０分間撹拌した。ＣＣｌ4（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノ−４−フ ルオロフェニル）−オキソ酢酸エチルエステル（４．８６ｇ）を加え、反応物を Ｎ2中１６時間撹拌還流した。反応物を室温まで冷却し、沈殿をろ過して除いた 。ろ液を蒸発させ、ＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（ １．３４ｇ）を加え、反応物をＮ2中１６時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ 、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした。有機溶液を水（２×５０ｍＬ） および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。粗 製の物質を、ＣＨ2Ｃｌ2によって溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精 製すると、表題化合物１．８５ｇが得られた。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［（２’− メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミ ノカルボニル］テトラゾールの調製。 ［（２’−メチルアミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル］アミン（０．２３ｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液に、ト リメチルアルミニウム（２Ｍヘプタン溶液、１．６０ｍＬ）を加えた。反応物を 、Ｎ2中１５分間室温で撹拌した。１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル） −５−テトラゾールカルボン酸エチル（０．２０ｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍ Ｌ）溶液を加え、反応物を、Ｎ2中１６時間室温で撹拌した。反応物を、１ＮＨ Ｃｌ５ｍＬによりクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を 水（２×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、相分離紙を通して ろ過し、蒸発させると、１−（３’−シアノ−４’−フルオロフェニル）−５− ［［（２’−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル］アミノカルボニル］テトラゾール０．２１ｇが得られた。ＥＳＩ質量ス ペクトルｚ（相対強度）４７９．１（Ｍ−Ｈ、１００）。 アセトンオキシム（５９．３ｍｇ）の無水ＤＭＦ５ｍＬ溶液に、カリウムｔｅ ｒｔ−ブトキシド（１．２０ｍＬ、１Ｍ４ＴＨＦ溶液）を加え、混合物を、Ｎ2 中室温で１５分間撹拌した。１−（３’−シアノ−４’−フルオロフェニル）− ５−［［（２’−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン −４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール（０．１９ｇ）の無水ＤＭＦ１０ ｍＬ溶液を加え、反応物を、Ｎ2中室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶 液により反応を停止し、水５０ｍＬに注加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽 出した。合わせた有機溶液を水（２×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ） で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。粗製の物質を、ＭｅＯＨの２％Ｃ Ｈ2Ｃｌ2溶液によって溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると、 白色の固体０．１１ｇが得られた。この固体（０．１０ｇ）のＥｔＯＨ１０ｍＬ 懸濁液に、１８％ＨＣｌ水溶液４ｍＬを加えた。溶液を、Ｎ2中８０℃で１時間 撹 拌し、次いで、室温まで冷却した。得られた沈殿をろ過し、真空乾燥すると、１ −（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［（２’−メ チルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノ カルボニル］テトラゾール７１．７ｍｇが得られた。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［（２’ −メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］ア ミノカルボニル］テトラゾール（５８．２ｍｇ）をＭｅＯＨ２０ｍＬに溶かし、 メタンスルホン酸の溶液（１．１８ｍＬ、０．１ＭＴＨＦ溶液）を加えた。反応 物を、Ｎ2中室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水に溶かし、蒸発させる と、メタンスルホン酸塩として表題化合物５５．６ｍｇが得られた。 実施例５８ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［４−（２ ’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］アミノカルボニル］テトラゾ ール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例５９ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−ア ミノスルホニル）−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テ トラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例６０ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２−フル オロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボニル］テトラ ゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例６１ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２−（Ｎ −ピロリジノ）−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボニ ル］テトラゾール 表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。 実施例６２ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［［（２’−アミノスル ホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニ ル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−（イソキノル−７’−イル）−５−テトラゾールカルボン酸エチルの調製。 ７−アミノイソキノリン（４．８１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、２８５１ページ、１９５１年）を、窒素雰囲気中ジクロロメタン１０ ０ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（５．６０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ、１． ２当量）をイソキノリン溶液に加えた。塩化エチルオキサリル（４．１０ｍＬ、 ３６．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０分にわたり滴加し、反応物を周囲温度で ６０分間撹拌した。溶液をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、水（２×５０ｍ Ｌ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、相分離紙を通してろ過し、蒸発さ せると、淡黄色の固体が得られた。この固体をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし 、ヘキサン類（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿をろ過によって分離し、真 空乾燥すると、オフホワイトの固体として［（イソキノル−７’−イル）アミノ ］−オキソ酢酸、エチルエステルが得られた（７．６０ｇ、収率９３％）。 トリフェニルホスフィン（１７．６５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ、２当量）の四塩 化炭素５００ｍＬ溶液を、０℃で６０分間撹拌した。［（イソキノル−７’−イ ル）アミノ］−オキソ酢酸、エチルエステル（８．１５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ） を加え、１６時間加熱還流した。溶液を周囲温度まで冷却し、沈殿をろ過して除 いた。ろ液を蒸発乾固させ、アセトニトリル１２５ｍＬに溶かした。アジ化ナト リウム（２．１７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６ 時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル２００ｍＬに溶かし た。酢酸エチル溶液を水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗製の物質を、１：１の酢酸エ チル：ヘキサンによって溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより 精製すると、オフホワイトの固体として表題化合物が得られた（３．８５ｇ、収 率４３％）。 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［［（２’−アミノスル ホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニ ル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩の調製。 （２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］ −ビフェン−４−イル］アミン（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水ジクロ ロメタン１５ｍＬ溶液に、窒素下、トリメチルアルミニウム（３．００ｍＬ、６ ．００ｍｍｏｌ、２Ｍヘプタン溶液）を加えた。溶液を、周囲温度で１５分間撹 拌した。無水ジクロロメタン１５ｍＬに溶かした１−（イソキノル−７’−イル ）−５−テトラゾールカルボン酸エチル（０．３５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をゆ っ くりと加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。反応物を、１Ｎ塩酸 ５ｍＬによりクエンチし、ジクロロメタン２０ｍＬで希釈した。２相を分離し、 ジクロロメタン相を水（２×２０ｍＬ）および食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗製の物質を、酢酸エチルの０〜３ ０％ジクロロメタン溶液で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによ り精製すると、淡黄色の固体として１−（イソキノル−７’−イル）−５−［［ （２’−ブチルアミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン− ４−イル］カルボニルアミノ］テトラゾールが得られた（０．２３ｇ、収率３３ ％）。 １−（イソキノル−７’−イル）−５−［［（２’−ブチルアミノスルホニル ）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］カルボニルアミノ］テ トラゾール（０．１２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶 かした。ｍ−クロロ過安息香酸（≧６０％）（９０．１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏ ｌ、１．４当量）を加え、反応混合物を４時間還流した。溶液を飽和重炭酸ナト リウム２０ｍＬに注加した。２相を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍ Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×２０ｍＬ）および食塩水（１×２ ５ｍＬ）で洗浄し、相分離紙を通してろ過し、蒸発させると、オフホワイトの固 体としてＮ−オキシドが得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８４．２（Ｍ＋Ｎａ）+ 。このＮ−オキシドを無水ピリジン１０ｍＬに溶かし、塩化トシル（６３．３ｍ ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。ピリ ジンを減圧除去し、残渣にエタノールアミン１０ｍＬを加え、反応混合物を周囲 温度で３時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ ）で 抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、蒸発させると、黄色の泡が得られた。この泡をジクロロメタン２ ０ｍＬに溶かし、蒸発させると、淡黄色の固体として１−アミノイソキノリン生 成物が得られた（０．０７ｇ、収率５７％）。 １−アミノイソキノリン化合物をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、反応物を ９０分間還流させた。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルに溶かし、ＨＰＬＣ （Ｃ１８逆相、０．０５％のトリフルオロ酢酸を加えたアセトニトリルおよび水 で溶離）で精製した。溶媒を蒸発させると、白色の固体として表題化合物が得ら れた（４５．４ｍｇ、収率５９％）。 実施例６３ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［［（２’−メチルスル ホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニ ル］テトラゾール、メタンスルホン酸塩 表題化合物は、類似の方法で、メタンスルホン酸塩として調製した。 実施例６４ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（２’アミノスルホニルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミ ノカルボニル］ピラゾール 実施例１１で得られたピラゾールカルボン酸に対し、アミノ−２’−ｔ−ブチ ルアミノスルホニルフェニル−ピリミジン−２−イルによる標準的酸塩化物カッ プリング方法を行うと、カップリングしたピリミジルアミド前駆体が得られた。 次いで、この化合物をアセトンオキシム（ＮａＨ／ＤＭＦ）で処理し、続いて実 施例１１のように酸加水分解すると、アミノベンゾイソオキサゾール誘導体が得 られた。１００℃においてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理することによりｔｅｒｔ−ブ チル基を除去し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：２％ＴＦＡ） により精製し、凍結乾燥すると、無色の結晶として表題化合物が得られた。 実施例６５ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［４’−（２”−メチルイミダゾール−１”−イル）フェニル）ア ミノカルボニル］ピラゾール、ＴＦＡ塩 ＮａＨ（４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（３×５ｍＬ）で予め洗浄）のＴ ＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４．１ｇ 、１００ｍｍｏｌ）および２−メチルイミダゾール（８．２ｇ、１００ｍｍｏｌ ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で加えた。混合物を１６時間還流し、室温 まで冷却した。これにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え た。 有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、 粗製のニトロ化合物が得られた。ニトロ中間体のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を 、５％パラジウム炭素（１．５ｇ）の存在下、室温で２４時間、風船中の水素ガ スで処理した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮すると、淡黄色の固体として４−（ ２’−メチルイミダゾール−１’−イル）アニリン（１６．５ｇ、２ステップで 収率９５．４％）が得られた。 １−（4’−フルオロ−３’−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル− ５−ピラゾールカルボン酸（２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ ）溶液に、ＳＯＣｌ2（５．１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を ２時間還流した。混合物をエバポレータで濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ） に溶かした。得られた溶液を３０分間還流し、次いで濃縮してＣＨ2Ｃｌ2による シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、１−（４’−フルオロ−３’−シア ノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエス テルが得られた（１．９３ｇ、９２％）。 アセトンオキシム（０．６７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液 に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液、９．２ｍＬ）を加え 、混合物を、室温で１５分間撹拌した。これに、１−（４’−フルオロ−３’− シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチル エステル（１．９２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、 得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合 物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を食塩水（１０ｍＬ×５ ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2の８０％ヘキサン溶液に よって溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると、白色の固体とし て １−（４’−イソプロピリデンアミノオキシ−３’−シアノフェニル）−３−ト リフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエステル（１．５３ｇ、６ ８％）が得られた。 １−（４’−イソプロピリデンアミノオキシ−３’−シアノフェニル）−３− トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエステル（１．５３ｇ、 ４．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液に 、１８％ＨＣｌ（１３ｍＬ）を加え、混合物を３時間還流し、次いで、濃縮して 有機溶媒を除去した。得られた水溶液を２ＮＮａＯＨでｐＨ７まで中和し、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮 すると、白色の固体として１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イ ル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエステル（１ ．３２ｇ、９６％）が得られた。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエステル（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏ ｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間２ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）で 処理した。混合物を濃塩酸でｐＨ３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯ Ａｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、１−（３’−アミノベンゾイソオキ サゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸が 得られた（２４０ｍｇ、９６％）。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−ピラゾールカルボン酸（２４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （５ｍＬ）溶液に、４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）アニリン（ １３３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９９．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ ）、およびＰｙＢｒｏｐ（３７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた 混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍ Ｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層を１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）、１ＮＮａＯＨ（ １０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−０．０５％ＴＦ Ａ）により精製すると、白色の固体として表題化合物（２８１ｍｇ、６３％）が 得られた。 実施例６６ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［４’（２”−メチルイミダゾール−１”−イル）−２’−フルオ ロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、ＴＦＡ塩 ４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１９．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （１００ｍＬ）溶液に、０℃で３０分かけ、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2（１ＭＴＨＦ溶 液、２００ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温まで温めた後、二炭酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶 液をゆっくりと加え、１５分間撹拌し、シリカゲルの詰め物を通してろ過した。 ろ液を濃縮し、ヘキサンから再結晶すると、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリンが得られた（２７．７ｇ、９５％）。 ４−ブロモ−２−フルオロ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリン（２ ．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ （２．５Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。溶液をその温度で３０分間撹拌し た後、Ｂ（ＯＭｅ）3（４．６８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を ２時間かけて室温まで温めた。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ ）および水（５０ｍＬ）に溶かし、１ＮＨＣｌでｐＨ４の酸性とし、セライトの 詰め物を通してろ過した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4で乾燥し、濃縮し、グラジエント溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2からＥｔＯＡｃ）により 溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、白色の固体として３−フル オロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルボロン酸（１．４５ ｇ、５６．９％）が得られる。 ３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルボロン酸 （１．１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルイミ ダゾール（０．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．４ｇ、４３ｍｍｏ ｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（０．７９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、および４Åモレキ ュラーシーブを加えた。室温で１６時間撹拌後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（ １００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの詰め物を通してろ過した。ろ液を濃縮し、 室温で１時間ＥｔＯＡｃに溶かした３ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、次いで水 （２０ｍＬ）を加えた。水層を１ＮＮａＯＨでｐＨ８まで中和し、ＥｔＯＡｃで 抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、２−フルオロ−４−（２ ’−メチルイミダゾール−１’−イル）アニリン（０．４ｇ、２ステップで４８ ．５％）が得られた。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−ピラゾールカルボン酸（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （１５ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−４−（２’−メチルイミダゾール−１’− イル）アニリン（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン （０．２ｍＬ）、ＰｙＢｒｏｐ（１９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および４Å モレキュラーシーブを加えた。得られた混合物を室温で３０分間、および７５℃ で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。混合物をセライトの詰 め物を通してろ過し、ろ液を、１ＮＨＣｌ（５ｍＬ×２）、１ＮＮａＯＨ（５ｍ Ｌ×２）、水（１０ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ×４）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨの１０％ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するシリ カゲルＴＬＣプレートで精製し、続いてＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−０．０５ ％ＴＦＡ）によりさらに精製すると、白色の固体として表題化合物（７５ｍｇ、 ３７％）が得られた。 実施例６７ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［４’（１”−メチルイミダゾール−２”−イル）−２’−フルオ ロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、ＴＦＡ塩 １Ｎ−メチルイミダゾール（１．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ ）溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．６ｍＬ）を加え、得られた溶 液を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｂｕ3ＳｎＣｌ（７．１８ｇ、２２ｍｍｏｌ ）を加えた後、得られた混合物を２時間かけて室温までゆっくりと温め、さらに １６時間撹拌した。４−ブロモ−２−フルオロ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアニリン（０．５８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（９２ｍｇ、 ０．０８ｍｍｏｌ）に前記溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を脱気し、 窒素を３回満たした。混合物を窒素中１８時間還流し、室温まで冷却した。飽和 ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、得られた混合物を１時間撹拌し、セライト の詰め物を通してろ過した。ろ液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、濃縮し、ＥｔＯＡｃによるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製す ると、白色の固体として２−フルオロ−４−（１’−メチルイミダゾール−２’ −イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリン（０．３５ｇ、６０％） が得られた。 ２−フルオロ−４−（１’−メチルイミダゾール−２’−イル）−１−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニルアニリン（０．３３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡ ｃ（１０ｍＬ）溶液に、３ＭＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で３ ０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨでｐＨ８まで中和し、 ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、ＭｅＯＨの５ ％ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると、２ −フルオロ−４−（１’−メチルイミダゾール−２’−イル）アニリンが得られ た（０．１８ｇ、８３％）。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−ピラゾールカルボン酸（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （２ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−４−（１’−メチルイミダゾール−２’−イ ル）アニリン（２０．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルア ミン（０．２ｍＬ）、およびＰｙＢｒｏｐ（４９．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ ）および水（５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層を１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）、 ｌＮＮａＯＨ（５ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ×４）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨによるシリカゲルＴＬＣ プレートで精製し、続いてＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−０．０５％ＴＦＡ）に よりさらに精製すると、白色の固体として表題化合物（１９ｍｇ、４０．８％） が得られた。 実施例６８ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［４’−（２”−アミノイミダゾール−１”−イル）フェニル）ア ミノカルボニル］ピラゾール、ＴＦＡ塩 ２−アミノイミダゾール−硫酸塩（２．２４ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ ０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−１−ニトロベンゼン（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ） 、Ｋ2ＣＯ3（４．６９ｇ、３４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（５０ｍｇ ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却 し、 ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（ ２０ｍＬ×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、４−（２’−アミ ノ−イミダゾール−１’−イル）ニトロベンセンが得られた（３．２３ｇ、９８ ％）。 ４−（２’−アミノ−イミダゾール−１’−イル）ニトロベンゼン（０．５ｇ 、２．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、５％パラジウム炭素（ ７０ｍｇ）の存在下、室温で１６時間、風船中の水素で処理し、次いで、ろ過し た。ろ液を濃縮すると、４−（２’−アミノ−イミダゾール−１’−イル）アニ リンが得られた（０．３５ｇ、８２％）。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−ピラゾールカルボン酸（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （５ｍＬ）溶液に、新たに調製した４−（２’−アミノ−イミダゾール−１’− イル）アニリン（１１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＮＥｔ2（１ｍＬ） 、ＰｙＢｒｏｐ（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシ ーブを加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍ Ｌ）でクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を食塩水（５ｍＬ×５）および１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせたＨＣｌ層を５０％ＮａＯＨで中和 してｐＨ１４とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し 、濃縮し、ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−０．０５％ＴＦＡ）により精製すると 、白色の固体として表題化合物（８１ｍｇ、５０％）が得られた。 実施例６９ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［４’（２”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）−２’− フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、ＴＦＡ塩 ２−ホルミルフェニルボロン酸（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍ Ｌ）溶液に、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（４．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、８０ｍＬ）を加え、次いで、窒素を10分間通気した 。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混 合物を窒素中４時間還流した。ＴＨＦ層を分離し、シリカゲルの詰め物を通して ろ過し、ＴＨＦで洗浄すると、４（２’−ホルミルフェニル）−２−フルオロア ニリンのＴＨＦ溶液８０ｍＬが得られた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋ＮＨ4 、１００％）。このろ液（全量８０ｍＬから１５ｍＬ）に、Ｍｅ2ＮＨ・ＨＣｌ （０．６８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間還流した。 混合物を室温まで冷却し、これにＭｅＯＨ（５ｍＬ）、次いでＮａＢＨ4（０． ３２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間撹拌後、混合物を室温ま で再冷却し、１ＮＨＣｌでクエンチしてｐＨ１とした。水層を分離し、５０％Ｎ ａＯＨで中和してｐＨ１２とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによ り精製すると、４−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−フ ルオロアニリンが得られた（０．８９ｇ、８７．５％）。 １−（４’−フルオロ−３’−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル− ５−ピラゾールカルボン酸（０．２９９ｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２０ｍ Ｌ）溶液に、ＳＯＣｌ2（０．７４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物 を２時間還流し、次いで、濃縮した。残渣のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、４−（ ２’ −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−フルオロアニリン（０．２９ ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ） を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）お よび１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、１ＮＮａＯＨ（ ２０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中 １０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルＴＬＣプレートで精製すると、１−（４’ −フルオロ−３’−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［４’（ ２”−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）−２’−フルオロフェニル）ア ミノカルボニル］ピラゾールが得られた（０．３１ｇ、５９％）。 アセトンオキシム（０．１２９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶 液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液、１．７７ｍＬ）を 加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、１−（４’−フルオロ−３’ −シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［４’（２”−Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノメチルフェニル）−２’−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ ピラゾール（０．３１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、 得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合 物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を食塩水（１０ｍＬ×５ ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると残渣が得られた。残渣を、還流下 ２時間、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（１０ｍＬ）で処理し、濃縮した。得られ た残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶かし、ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃 縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルＴＬＣプレートで精製し 、続いてＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−０．０５％ＴＦＡ）によりさらに精製す ると、白色の固体として表題化合物（３７ｍｇ、２ステップで１１％）が得られ た。 実施例７０ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−ア ミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル ４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチルの調製。 水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液５．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ、鉱油はヘキ サン類で２回洗浄することにより除去した）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ懸 濁液に、周囲温度でシュウ酸ジエチル（１２．３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加えた 。この混合物に、２−アセチルフラン（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）をテトラヒド ロフラン２５ｍＬ溶液として加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した 。反応物を室温まで冷却し、次いで、１０％ＨＣｌをゆっくりと加えて溶液を酸 性にした。テトラヒドロフランを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有 機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると、表題化合物５．５ ｇ（５８％）が得られ、これを精製せずに用いた。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）ピラゾール− ３−カルボン酸エチルの調製。 氷酢酸５０ｍＬに溶かした４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル （３．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）に、４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラ ジン塩化スズ（６．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で４ 時間撹拌した。反応物を室温まで冷却させ、酢酸を真空除去した。残渣を酢酸エ チルで希釈し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶することに より精製すると、表題化合物２．５ｇ（４６％）が得られた。 ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：３２６．１（Ｍ＋Ｈ）+。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−カルボン酸エチ ル−５−カルボン酸の調製。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）ピラゾール −３−カルボン酸エチル（１．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の８：８：１２四塩化 炭素／アセトニトリル／水の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３．８５ｇ、１８ ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（２０ｍｇ、０．０９ｍｍ ｏｌ）を加えた。得られた二相反応物を周囲温度で24時間、激しく撹拌した。反 応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機物を食塩 水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、セライトの詰め物を通してろ過し、濃縮し た。残渣を１：１ヘキサン類／酢酸エチルに溶かし、飽和Ｎａ2ＣＯ3で抽出した （２回）。合わせた水性抽出液を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル 抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、固体として表題 化合物０．７０ｇ（５８％）が得られた。 ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ）+。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチル アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−カルボン酸エ チル−５−カルボン酸（０．４４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍ Ｌ溶液に、塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）およびジメチル ホルムアミド２滴を加えた。反応物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、揮発成 分を真空除去した。残渣を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、次いで、４−ジメチ ルアミノピリジン（０．５３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分 間撹拌し、（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１， １’］−ビフェン−４−イル）アミン塩酸塩（０．４７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ） を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。反応物を酢酸エチ ルで希釈し、有機物を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩 水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、シリカゲルの詰め物を通してろ過して濃縮 すると、固体として表題化合物０．３５ｇ（４０％）が得られた。 ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：６０６．１（Ｍ−Ｈ）-。 １−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（２ ’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。 アセトンオキシム（４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に、周 囲温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液１．２ｍＬ、１． ２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで、１−（３−シアノ− ４−フルオロフェニル）−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル− ３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾ ール−３−カルボン酸エチル（２４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬ 溶液として加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた。反応物を 、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機物を食塩水で洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ ２：１ヘキサン類／酢酸エチルで溶離）により精製すると、表題化合物０．１５ ｇ（５７％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＡＰ−）：６５８．９（Ｍ−Ｈ）-。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−ア ミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。 １−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（ ２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０． １４ ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水エタノール５ｍＬ溶液に、６ＮＨＣｌ４ｍＬを加 えた。反応物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応物を酢 酸エチルで希釈し、有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して 濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、８０℃で３０分間撹拌した 。 反応物を冷却して濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％Ｔ ＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥する と、白色の粉末として実施例７０の化合物３４ｍｇ（２９％）が得られた。 ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例７１ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−ア ミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏ ｌ）の１：１メタノール／水１０ｍＬ溶液に、水酸化カリウム（２０ｍｇ、０． ３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷 却し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水 で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣の一部（２５ｍｇ）をトリフ ルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、８０℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却して濃縮 し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／Ｃ Ｈ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末とし て実施例７１の化合物１０ｍｇ（４０％）が得られた。 ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例７２ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−ア ミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−３−カルボキサミド １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０． ２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍＬ溶液に、０℃でトリエチルアミン（０ ．０５ｍＬ、ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０．０３ｍＬ、ｍｍｏ ｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、メタノール性アンモニア （アンモニアの２．０Ｍメタノール溶液０．５０ｍＬ、ｍｍｏｌ）を加えた。反 応物を室温まで温めながら１８時間撹拌させた。揮発性成分を真空除去し、残渣 を酢酸エチルで希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣の一部（２５ｍｇ）をトリフルオロ 酢酸５ｍＬに溶かし、８０℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却して濃縮し、残 渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ グラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例 ７２の化合物１２ｍｇ（５０％）が得られた。 ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例７３ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メ チルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［（２’−メチルスルホニ ル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピ ラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−カルボン酸エ チル−５−カルボン酸（４．５５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１００ｍＬ 溶液に、塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）およびジメチルホル ムアミド２滴を加えた。反応物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、揮発性成分 を真空除去した。残渣を塩化メチレン１００ｍＬに溶かし、次いで、４−ジメチ ルアミノピリジン（５．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌 し、２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）アミン塩酸塩（４．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周 囲温度で１６時間撹拌させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機物を１０％Ｈ Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4） して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（３：１ヘキサン／酢酸エチ ルで溶離）により精製すると、固体として表題化合物１．５５ｇ（１８％）が得 られた。ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）+。 １−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（２ ’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）ア ミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。 アセトンオキシム（０．２６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ溶液に、 周囲温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液８．３ｍＬ、８ ．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで、１−（３−シアノ −４−フルオロフェニル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ− ［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カル ボン酸エチル（１．５３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬ溶液として加 えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた。反応物を、酢酸エチル および飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（２：１ヘキサ ン類／酢酸エチルで溶離）により精製すると、表題化合物１．２８ｇ（７７％） が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：６０２．２（Ｍ−Ｈ）-。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メ チルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。 １−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（ ２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル） アミ ノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ ）の無水エタノール４０ｍＬ溶液に、６ＮＨＣｌ４０ｍＬを加えた。反応物を８ ０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し 、有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣の 一部（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含む Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の 粉末として実施例７３の化合物３０ｍｇが得られた。 ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例７４ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メ チルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．４３ｇ、０．７６ｍｍｏ ｌ）の１：１メタノール／水２０ｍＬ溶液に、水酸化カリウム（５０ｍｇ、０． ８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷 却し１０％ＨＣｌ水溶液で酸性とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣の一部２５ｍｇを分取ＨＰＬＣ （Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶 離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７４の化合物１０ ｍｇが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：５３４．１（Ｍ−Ｈ）-。 実施例７５ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−（ヒドロキシ メチル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸（０．４１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の テトラヒドロフラン溶液に、−２０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０． ８４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０．１１ｍＬ、０．８４ｍｍｏ ｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、最小量の水に溶かした水 素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を 、ゆっくりと室温まで温めながら１時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ水溶液で クエンチした。酢酸エチルで希釈した後、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）して真空で濃縮すると、表題化合物０．２９ｇが得られた。残渣の一部 （２５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末 として実施例７５の化合物１０ｍｇが得られた。 ＭＳ（ＡＰ＋）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例７６ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−［ジメチルア ミノメチル］−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−ヒドロキシメ チル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ ）のアセトニトリル２５ｍＬ溶液に、アセトニトリル１０ｍＬに溶かした１，１ ，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソル−３（ ＩＨ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎ ｅ））（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸２滴を加えた。得られた混 合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注加し、 塩化メチレンで抽出した。有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して真空で濃縮した。残渣をメタノール１０ｍＬに溶かし、次いで、ジメチル アミン塩酸塩（０．０７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素酸ナト リ ウム（０．０１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度 で１８時間撹拌させた。メタノールを真空で除去し、残渣を１０％ＨＣｌ水溶液 ５ｍＬでクエンチした。混合物をエーテルで抽出し、未反応の出発材料を除去し た。次いで、水層を塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水 で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ １８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離） により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７６の化合物１０ｍｇ （８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例７７ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メ チルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）ピラゾール −４−カルボン酸エチルの調製。 ３−（２−フリル）−３−ケトプロピオン酸エチル（２．１ｇ、１１．５ｍｍ ｏｌ）のベンゼン２０ｍＬ溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ ２．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌 した。反応物を冷却し、シリカゲルの詰め物を通してろ過し、真空で濃縮した。 残渣の一部（０．６０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を氷酢酸２０ｍＬに溶かし、次い で、４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（１．０５ｇ、２． ８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温 まで冷却させ、酢酸を真空除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機物を飽和 ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残 渣を、フラッシュクロマトグラフィ（６：１→３：１ヘキサン類／酢酸エチルの グラジエントで溶離）により精製すると、表題化合物０．３２ｇ（３９％）が得 られた。 ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）+。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチ ル−５−カルボン酸の調製。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）ピラゾール −４−カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の６：６：９四塩化炭 素／アセトニトリル／水の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．８９ｇ、４．１ ５ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（２０ｍｇ、０．０９ｍ ｍｏｌ）を加えた。得られた二相反応物を周囲温度で６時間、激しく撹拌した。 追加の過ヨウ素酸ナトリウム（０．４５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに １６時間撹拌させた。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで 希釈した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、セライトの詰め物 を通してろ過し、濃縮すると、固体として表題化合物０．２８ｇ（１００％）が 得られ、これは、精製することなく用いるのに十分な純度であった。 ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：３０２．０（Ｍ−Ｈ）-。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［（２’−メチルスルホニル −３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール−５−カルボン酸エチルの調製。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エ チル−５−カルボン酸（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍ Ｌ溶液に、塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）およびジメチル ホルムアミド２滴を加えた。反応物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、揮発性 成分を真空で除去した。残渣を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、次いで、４−ジ メチルアミノピリジン（０．３４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１ ０分間撹拌し、次いで、（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミン塩酸塩（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加 えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。反応物を酢酸エチルで 希釈し、有機物を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、シリカゲルの詰め物を通してろ過して濃縮する と、固体として表題化合物０．４ｇ（８０％）が得られた。 ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５７３．１（Ｍ＋Ｎａ）+。 １−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（２ ’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）ア ミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製。 アセトンオキシム（７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に、周 囲温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液１．１ｍＬ、１． １ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで、１−（３−シアノ− ４−フルオロフェニル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボ ン酸エチル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬ溶液として加えた 。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた。反応物を、酢酸エチルおよ び飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、シリカゲルの詰め物を通してろ過し、濃縮すると、表題化合物０． １４ｇ（６５％）が得られ、これは、精製することなく用いるのに十分な純度で あった。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：６２６．２（Ｍ＋Ｎａ）+。 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メ チルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製。 １−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（ ２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル） アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．１４ｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）の無水エタノール５ｍＬ溶液に、６ＮＨＣｌ４ｍＬを加えた。反応物 を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルで希 釈し、有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残 渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3Ｃ Ｎグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施 例７７の化合物４０ｍｇ（３０％）が得られた。 ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）：５６４．３（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例７８ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メ チルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏ ｌ）の１：１メタノール／水１０ｍＬ溶液に、水酸化カリウム（２０ｍｇ、０． ３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷 却し濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含む Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の 粉末として実施例７８の化合物１８ｍｇ（６４％）が得られた。 ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：５３４．１（Ｍ−Ｈ）-。 実施例７９ １−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノル−７’−イル）−３− メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）カルボニルアミノ］ピラゾール メタンスルホン酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）４８８．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例８０ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−［（２’−メチルアミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メ チル−ピラゾール メタンスルホン酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５１３．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例８１ １−（４’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’− メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピ ラゾール メタンスルホン酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）４９８．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例８２ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニ ルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 １−（イソキノル−７−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾール−カ ルボン酸の調製。 ７−ヒドラジノ−イソキノリン−スズ塩（５０．９３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）（ 実施例１で論じたように調製）および４，４，４−トリフルオロメチル−１−（ ２−フリル）−１，３−ブタンジオン（２０．１ｇ、９７．５７ｍｍｏｌ）の酢 酸（５００ｍＬ）溶液を、一晩ゆるやかに還流した。反応物を冷却し、少量まで 濃縮した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、有機物 を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させる と、褐色の油になった。シリカゲルのクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル １：１）により、所望のピラゾール化合物が得られた（４０ｇ）。 前記生成物（４０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をアセトン（１Ｌ）に溶かした。溶液 を６０℃までゆるやかに加熱し、続いて、反応物の内温を６０℃までに維持しな がらＫＭｎＯ4（１４１ｇ、８９０ｍｍｏｌ）を少量づつ加えた。反応が激しく なるのを防ぐために注意しなければならない。ＴＬＣにより、反応が１０分以内 に完了したことを判断した。溶液を冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（１Ｌ ）で徐々にクエンチした。透明溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、 副生成物を除去した。水層を注意深くｐＨ４に調製すると所望の化合物が沈殿し 、これをろ過し、窒素中で乾燥した（３５ｇ得られた）。 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニ ルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩の調製。 生成物は、実施例１と類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．８（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点１７３℃。 実施例８３ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−フェニル）カルボニ ルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５１２．９（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点２２５℃。 実施例８４ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボニルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５７０．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例８５ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニ ルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例８６ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボニルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５７１．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点２４８〜２５０℃。 実施例８７ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリド−２−イル）カルボニル アミノ］ピラゾール ビストリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例８８ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ ニルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．３（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点１７５〜１７７℃。 実施例８９ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ ニルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＡＰ＋）５１６．２（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点２０３℃。 実施例９０ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−３−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）カルボニルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５８７．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点１９４℃。 実施例９１ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−３−メチル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）カルボニルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．３（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。 実施例９２ １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カ ルボニルアミノ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。 ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．２（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点１６６℃。 実施例９３ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’−メ チルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル ］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５２７（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１７３℃。 実施例９４ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’−メ チルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール メタンスルホン酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５１２（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１８５℃。 実施例９５ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピ ラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５２７（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例９６ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’− メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５４１（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例９７ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’− メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピ ラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５２６（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１７５℃。 実施例９８ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’−ア ミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５３１（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１６１℃。 実施例９９ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’−メ チルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５３０（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１３５℃。 実施例１００ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［４−（Ｎ− ピロリジノカルボニル−１−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール メ タンスルホン酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４５５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１０１ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５− ［４−（イミダゾール−１’−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール ビストリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４６４（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１１５℃。 実施例１０２ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５− ［３−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミノ カルボニル］ピラゾール ビストリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４９６（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１１５℃。 実施例１０３ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５− ［４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミノカルボニル］ピ ラゾール ビストリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４７８（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１４８℃。 実施例１０４ １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５− ［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミノ カルボニル］ピラゾール ビストリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４９６（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１０５ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５− ［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカル ボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４８８（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１０６ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５６１（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１５５℃。 実施例１０７ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル−ア ミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５０３（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１５０℃。 実施例１０８ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（５−（２’−アミノスルホニルフェニル）ピリド−２−イル） アミノカルボニル］ピラゾール ビストリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５４４（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点２２２℃。 実施例１０９ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル ）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５４４（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１７５℃。 実施例１１０ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５− ［（４−（ピリド−３’−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール ビ ストリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４１１（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１４２℃。 実施例１１１ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（４−（ピリド−３’−イル−３−フルオロフェニル）アミノカ ルボニル］ピラゾール ビストリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４８３（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点２０１℃。 実施例１１２ １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４− イル）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５６０（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１１３ １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４− イル）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５５９（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１１４ １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニルアミノカルボニ ル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５０２（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１６６℃。 実施例１１５ １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−メチル−５−［（４−（ ピリド−３’−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４１０（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点３０１℃。 実施例１１６ １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（４−（ピリド−３’−イル−３−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ ピラゾール トリフルオロ酢酸 表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４８２（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１９０℃。 実施例１１７ １−（３’−アミノメチルナフト−２’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４− イル）アミノカルボニル］ピラゾール ３−ヒドラジノ−２−ナフトエ酸：濃塩酸（１００ｍＬ）および水（１００ｍ Ｌ）中の３−アミノ−２−ナフトエ酸（１５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）に、０℃で ＮａＮＯ2（９．２２ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、反応温度を０℃以下に維持しなが ら１ｇずつ加えた。０℃以下で３０分後、ＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（７５ｇ）を２０分 かけて少しずつ加えた。氷浴を取り去り、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を ろ過し、フィルタケーキを水で洗浄して風乾した。用いたスズ（ＩＩ）塩を含有 する粗製の物質が得られ、融点は＞３００℃であった。 ５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３−カルボキシ ナフト−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１，１， １−トリフルオロ−４−（フラン−２−イル）−２，４−ブタジオン（４．２ｇ 、２０．４ｍｍｏｌ）および前記で調製したヒドラジン（６．６６ｇ）およびＴ ＦＡ（２．３２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で５日間撹拌した。 反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再び溶かし、１ＮＨＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡ ｃ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させると、物質５．０ｇが得られた。所望 の生成物は、ＭｅＯＨの１％ＣＨＣｌ3溶液からＭｅＯＨの３％ＣＨＣｌ3溶液の グラジエントを用いるフラッシュシリカゲル３００ｇのＭＰＬＣによって単離し た。それぞれ２５ｍＬの、ＭｅＯＨの１％ＣＨＣｌ3溶液で溶離された分画１〜 １００、ＭｅＯＨの２％ＣＨＣｌ3溶液で溶離された分画１０１〜３００、Ｍｅ ＯＨの３％ＣＨＣｌ3溶液で溶離された分画３０１〜５００からなる分画を集め た。分画２０１〜５００から、表題化合物（１．５２ｇ）が回収された。 ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：３７３．２。 ５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３’−ヒドロキ シメチルナフト−２’−イル）−１Ｈ−ピラゾール：ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶 かした５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３’−カル ボキシナフト−２’−イル）−１Ｈ−ピラゾール１．５２ｇ（４．１ｍｍｏＬ） に、０℃でＮ−メチルモルホリン（４．５ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）と、続いてク ロロギ酸イソブチル（４．５ｍｍｏｌ、０．６２ｇ）を加えた。反応物を０℃で １時間維持し、次いで、ろ過して、０℃でＮａＢＨ4（１２．３ｍｍｏｌ、０． ４７ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液中に入れた。ＴＨＦを蒸発により除去し、次いで 、残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥して蒸発 させると、ベンジルアルコール１．５７ｇが得られた。 ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ｍ／ｚ：３８１．１。 ５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３’−アジドメ チルナフト−２’−イル）−１Ｈ−ピラゾール：ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の ５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３’−ヒドロキシ メチルナフタル−２’−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．４ｍｍｏｌ、１．５７ ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（４．８ｍｍｏｌ、０．４９ｇ）に０℃で、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶かした塩化メタンスルホニル（４．８ｍｍｏｌ、０． ５５ｇ）を加えた。反応物を５時間かけて周囲温度まで温めた。次いで、反応物 を冷１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して蒸発させると、メタンスルホ ン酸エステル１．８２ｇが得られた。この物質を、直ちにＤＭＦ（２０ｍＬ）に 溶かし、アジ化ナトリウム（１３．２ｍｍｏｌ、０．９２ｇ）を加えた。反応物 を１８時間撹拌し、次いで、食塩水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡ ｃ抽出液を食塩水（５×’ｓ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して蒸発させると 、粗生成物１．３７ｇが得られた。この物質を、１０：１ヘキサン：酢酸エチル で溶離することにより、フラッシュシリカ３６０ｇのカラムＭＰＬＣによって均 質となるまで精製した。２５ｍＬずつの分画を集めると、分画６８〜１００から 、５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３’−アジドメ チルナフト−２’−イル）−１Ｈ−ピラゾール０．７５ｇが回収された。ＬＲＭ Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：３８４．０、（Ｍ＋Ｎａ）+ｍ／ｚ：４０６．１。 ３−トリフルオロメチル−１−（３’−アジドメチルナフト−２’−イル）− １Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸：５−（フラン−２−イル）−３−トリフル オロメチル−１−（３’−アジドメチルナフト−２’−イル）−１Ｈ−ピラゾー ル（１．９８ｍｍｏｌ、０．７５ｇ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を６０℃まで 加熱し、水（４０ｍＬ）に溶かしたＫＭｎＯ4（１３．８ｍｍｏｌ、２．２ｇ） を滴加した。ＴＬＣ（５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）が、全ての出発材料が消費 されたことを示した後（約４時間）、反応物を周囲温度まで冷却し、セライト（ 登録商標）の詰め物を通してろ過した。詰め物をアセトンで十分に洗浄し、次い で、合わせたろ液を濃縮してアセトンを除去した。残りの水懸濁液を１ＮＮａＯ Ｈで塩基性とし（ｐＨ１１）、得られた溶液をＥｔ2Ｏで洗浄した。塩基性溶液 を１ＮＨＣｌで酸性とし（ｐＨ２）、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥して 蒸発させると、表題化合物の酸（０．５４ｇ）が得られた。 ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）-ｍ／ｚ：３６０。 １−（３’−アジドメチルナフト−２’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）アミノカルボニル］ピラゾール：ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の１−（３ ’−アジドメチルナフト−２’−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラ ゾール−５−カルボン酸（１．５ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）を、塩化オキサリルの ２ＭＣＨ2Ｃｌ2溶液１．５ｍｌ（３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴とともに１８時 間撹拌した。反応物を蒸発させ、数時間ポンプで引いて試薬の最後の痕跡を除去 すると、酸塩化物０．５９ｇが得られた。この酸塩化物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍ Ｌ）に溶かした２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）アニリン （１．７ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）およびＤＭＡＰ（４．５ｍｍｏｌ、０．５５ｇ ）と混ぜ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、フラッシュシ リカゲル（２００ｇ）のカラムに供し、３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離した 。表題化合物０．１９ｇが得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）-ｍ／ｚ：６０７。 １−（３’−アミノメチルナフト−２’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）アミノカルボニル］ピラゾール：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−トリフ ルオロメチル−１−（３’−アジドメチルナフト−２’−イル）−１Ｈ−ピラゾ ール−５−（Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）カルボキサミド（０．３１ｍｍｏｌ、０．１９ｇ）およびＳｎ Ｃｌ2・Ｈ2Ｏ（１．２５ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）を周囲温度で１８時間撹拌した 。反応物を蒸発させ、１ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、次いで、ＥｔＯＡｃ で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）して蒸発させた。逆相Ｃ１８（６０ Å）カラムで０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリル混合物で 溶離するグラジエントを用いるｈｐｌｃにより、最終生成物を精製すると、表題 化合物の純粋な試料が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：５８３。 実施例１１８ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（３−フルオロ−２’−ヒドロキシメチル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５１０（Ｍ−Ｈ）。 実施例１１９ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（３−フルオロ−２’−メチルアミノメチル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５２５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１２０ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（２’−ブロモメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン −４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４９３（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１２１ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（３−フルオロ−２’−ピリジニウムメチル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５７３（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１２２ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（２’−アミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン −４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５１１（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１２３ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５６５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１２４ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（３−フルオロ−２’−イミダゾール−１”−イル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５６２（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１２５ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（（２’−（４”−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１” −イルメチル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ６８０（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１２６ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジニウムメチル）− ３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾ ール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ６１６（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１２７ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（３−フルオロ−２’−ピペラジン−１”−イルメチル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢 酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５８０（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１２８ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−メチルモルホリニウムメチル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ 酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ６９５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１２９ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（３−フルオロ−２’−モルホリノメチル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５８１（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１３０ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（３−フルオロ−２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ）− ［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフル オロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５５５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１３１ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メ チルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］トリアゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４９３（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１３２ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−ア ミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］トリアゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４９４（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１３３ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロ メチル−５−［（２’−メチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ５７５（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１３４ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−ジ メチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミ ノカルボニル］テトラゾール ビス−トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４７３．３（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１３５ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［（２’−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）アミノカルボニル］ピラゾール ビス−トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４９９．３（Ｍ＋Ｈ、１００）。 実施例１３６ １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５− ［４’−（２”−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１”−イル）−２’−フ ルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール ビス−トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度） ４８９．３（Ｍ＋Ｈ、１００）。 下記の表は本発明の代表的具体例を含む。各表中の各記載事項は表の始めにあ る各構造式と組合せることを意図する。例えば、表２の具体例１は、式ａ1〜ｙ9 のそれぞれと組合せることを意図する。 有用性 本発明化合物は、哺乳類の血栓塞栓性疾患の治療または予防のための抗凝血薬 として有用である。ここで用いられる「血栓塞栓性疾患」という用語は、動脈ま たは静脈の心血管性または脳血管性の血栓塞栓性疾患を含み、例えば、不安定狭 心症、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、ア テローム硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状 動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症を含む。本発明化合 物の抗凝血効果は、Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によるものであると考えら れている。 本発明化合物のＸａ因子阻害薬としての有効性は、精製ヒトＸａ因子および合 成基質を用いて評価した。色素生産性基質Ｓ2222（Kabi Pharmacia社、フランク リン、オハイオ州）のＸａ因子加水分解速度は、本発明化合物の存在下および非 存在下の両方において測定した。この基質の加水分解により、ｐＮＡの放出が起 こり、これを４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することによる分光光度法でモ ニターした。４０５ｎｍでの吸光度の変化率の減少は酵素の阻害を示唆する。こ の分析法の結果は阻害定数、Ｋiとして表す。 ０．２０M ＮａＣｌおよび０．５％ＰＥＧ 8000を含有する０．１０Mリン酸ナ トリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中でＸａ因子を測定した。基質の加水分解のため のミカエリス定数、Ｋmをラインウィーバー-バークの方法を用いて２５℃で決定 した。Ｋi値は０．２〜０．5nMのヒトＸａ因子（Enzyme Research Laboratories 社、サウスベント、インディアナ州）を阻害剤の存在下、基質（０．２０mM〜１ mM）と反応させることにより、決定した。反応を３０分続け、速度（時間に対す る吸光度の変化率）を２５〜３０分の時間枠で測定した。下記の関係式を用いて Ｋi値を計算した。 （ｖo−ｖs）／ｖs＝Ｉ／（Ｋi(１＋Ｓ／Ｋm)） 式中、ｖoは阻害剤の非存在下でのコントロールの速度であり、 ｖsは阻害剤の存在下での速度であり、 Ｉは阻害剤の濃度であり、 Ｋiは酵素-阻害剤複合体の解離定数であり、 Ｓは基質の濃度であり、 Ｋmはミカエリス定数である。 上記の方法論を用い、本発明の化合物の多くがＫi≦１５μＭを示すことが判 明し、これにより本発明化合物の有効なＸａ阻害剤としての有用性が確認された 。 本発明化合物の抗血栓効果は、ウサギ動静脈（AV）シャント血栓症モデルで示 すことができる。このモデルおいて、キシラジン（10mg/kg i.m.）およびケタミ ン（50mg/kg i.m.）混合物で麻酔した体重２〜３ｋｇのウサギを用いた。生理食 塩水充填AVシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレの間に連結した。 AVシャント装置は６cmのタイゴン管からなり、この管は絹糸を含んでいる。大腿 動脈からAVシャントを経由して大腿静脈へ血液は流れる。血流が絹糸にさらされ ると有意な血栓の形成を誘導する。４０分後、シャントをはずし、血栓で覆われ た絹糸の重量をはかる。AVシャントの開放まえに試験薬剤またはベヒクルを与え る(i.v.、i.p.、s.c.または経口)。各処理群の血栓形成の阻害パーセントを決定 する。ＩＤ50値（血栓形成を５０％阻害する用量）は直線回帰により測定する。 構造式（Ｉ）の化合物は、セリンプロテーセ、特にヒトトロンビン、血漿カリ クレインおよびプラスミンの阻害剤として有用であるともみなされる。これらの 化合物は、その阻害作用のために、前述の種類の酵素により触媒される、生理学 的反応、凝血、および炎症の予防または治療における使用が示唆されている。特 に化合物は、心筋梗塞のようなトロンビン活性の上昇に起因する疾患の治療のた めの薬剤として、そして診断用および他の商業上の目的のための血液の血漿への 処理における抗凝血薬として用いられる試薬としての有用性を有する。 本発明のいくつかの化合物は、精製系においてトロンビンが低分子基質の開裂 を阻害する能力による、セリンプロテーゼトロンビンの直接作用阻害剤であるこ とが判明した。引用によって本明細書に組み込まれたKettner他の、J．Biol．Ch em．第２６５巻、１８２８９〜１８２９７ページ（１９９０年）に記載された方 法によってインビトロでの阻害定数を求めた。このようなアッセイで、色素生産 性基 質Ｓ 2238（Helena Laboratories社、テキサス州ボーモント）のトロンビン仲介 加水分解を分光光度法によってモニターした。アッセイ混合物に阻害剤を添加す ることよって吸光度が減少し、トロンビンの阻害が示される。０．１０Ｍのリン 酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）、０．２０Ｍ ＮａＣｌ、０．５％ＰＥＧ 6 000中の濃度が０．２ｎＭのヒトトロンビン（Enzyme Research Laboratories，I nc．社、インディアナ州サウスベンド）を、０．２０から０．０２ｍＭの様々な 基質濃度を用いてインキュベートした。２５分から３０分のインキュベートの後 、基質の加水分解のために生じる４０５ｎｍでの吸光度の増加率を監視すること によってトロンビン活性を検定した。標準のラインウィーバー・バーク法を用い て、反応速度の逆数プロットから基質濃度の関数として阻害定数を導いた。前述 の方法を使用して本発明のいくつかの化合物を評価したところ、Ｋiが１５μｍ 未満を示すことが判明し、これにより本発明の化合物はＸａ阻害剤として有用で ある。 本発明化合物は単独でも、または１つ以上の別の療法剤と組合せて投与するこ ともできる。これらには、他の抗凝血薬または凝血阻害剤、抗血小板薬または血 小板阻害剤、トロンビン阻害薬、または血栓溶解または線維素溶解剤を含む。 本化合物の治療上有効な量を哺乳類に投与する。「治療上有効な量」とは、構 造式Ｉの化合物を、単独で、または別の療法剤と組合せて哺乳類に投与するとき 、血栓塞栓性疾患の状態または疾患の進行を防ぐかまたは緩解させるのに有効な 量を意味する。 「組合せて投与」または「併用療法」とは、構造式Ｉの化合物および１つ以上 の別の療法剤が、治療される哺乳類に同時期に投与されることを意味する。組合 せて投与されるとき、各成分は同時に、またはいづれかの順序で続けて別の時間 に投与することができる。このように、各成分は別々に投与することができるが 、所望の治療上の効果が得られるよう十分に時間的に接近して投与する。本発明 化合物と組合せて用いることのできる他の抗凝血薬（または凝血阻害薬）には、 上記の本発明の背景で記述した発行物に記載されているような他のＸａ因子阻害 薬ならびに、ワルファリンおよびヘパリンを含む。 ここで用いられる抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、血小板の 凝集、粘着、または顆粒分泌を阻害するような、血小板機能を阻害する薬剤を意 味する。そのような薬剤には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ス リンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、 スルフィンピラゾン、およびピロキシカムのような種々の既知の非ステロイド性 抗炎症薬（NSAIDS）およびそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグ を含むが、これらに限定されない。NSAIDSのうち、アスピリン（アセチルサリチ ル酸またはASA）およびピロキシカムが好適である。他の好適な抗血小板剤には 、チクロピジンおよびそれの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む 。チクロピジンは使用において、消化管に優しいことが知られているので好まし い化合物でもある。さらに他の好適な血小板阻害剤には、IIb／IIIa拮抗薬、ト ロンボキサン-A2-受容体拮抗薬およびトロンボキサン-A2-合成酵素阻害薬ならび にそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む。 ここで用いられるトロンビン阻害薬（または抗トロンビン剤）という用語は、 セリンプロテアーゼトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害すること により、トロンビン仲介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、お よび／またはプラスミノーゲンアタチベーター阻害薬-1および／またはセロトニ ンの顆粒分泌）のような種々のトロンビンの仲介プロセスおよび／またはフィブ リン形成が妨害される。トロンビン阻害剤の多くは当業者にとって既知であり、 これらの阻害剤は本発明化合物と組み合わせて用いることが企図される。そのよ うな阻害薬には、それの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む、ボ ロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバン を含むが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは 、ボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体を含み、例えば、リシン、オルニ チン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの相応するイソチオウロニウム アナログのＣ末端α-アミノボロン酸誘導体を含む。ここで用いられるヒルジン という用語は、ヒルジンの好適な誘導体または、（ジスルファトヒルジンのよう な）ヒルログとしてここで言及される、ヒルジンのアナログを含む。ボロペプチ ドトロンビン阻害薬には、Kettnerらの米国特許第5,187,157号およびヨーロッパ 特許出願公開第293 881 A2号に記載されている化合物を含み、この開示を本明細 書に援用する。他の好適なボロアルギニン誘導体およびボロペプチドトロンビン 阻害 薬には、ＰＣＴ出願公開第92/07869号およびヨーロッパ特許出願公開第471,651 A2号に開示されているものを含み、この開示を本明細書に援用する。 ここで用いられる血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬または 線維素溶解薬）という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。その ような薬剤には、それらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む、 組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプレーゼ(anistreplase)、ウ ロキナーゼまたはストレプトキナーゼを含む。ここで用いられるアニストレプレ ーゼという用語は、例えばヨーロッパ特許出願第028,489号（その開示を本明細 書で援用する）に記載されているように、アニソイル化プラスミノーゲンストレ プトキナーゼアクチベーター複合体を言及する。ここで用いられるウロキナーゼ という用語は、２鎖および単鎖の両方のウロキナーゼを意図しており、後者はこ こではプロウロキナーゼとしても言及される。 本発明の構造式Ｉの化合物の別の該療法剤との組合せ投与は、化合物および療 法剤単独での効力を上回ることがあり、それぞれを低用量用いて達成することが できる。低用量は起こりうる副作用を最小限にし、それにより安全域を広げるこ とができる。 本発明の化合物は、例えばＸａ因子の阻害に関連する試験または分析における 品質標準またはコントロールとしてのような、標準または参照化合物としても有 用である。そのような化合物は、商業的キットで提供することができ、例えば、 Ｘａ因子に関連する薬学的研究に使用することができる。例えば、本発明の化合 物は分析において、それの既知の活性を活性が未知の化合物と比較するための参 照物質として用いることもできる。このことは実験者にとって、特に試験化合物 が参照化合物の誘導体である場合は、分析が適正に行われており、比較の根拠が 提供されていることを保証するものである。新しい分析方法またはプロトコール を開発する場合、それらの有効性を試験するのに本発明に記載の化合物を用いる ことができる。 本発明の化合物はＸａ因子の関与する診断方法に用いることもできる。例えば 、未知のサンプル中のＸａ因子の存在は、色素生産性基質Ｓ2222を試験サンプル を含有する一連の溶液および任意に本発明の化合物の１つに添加することにより 、 決定することができる。試験サンプルを含有するが本発明の化合物を含まない溶 液において、ｐＮＡの生産が観測されれば、Ｘａ因子の存在を結論づけることが できる。 用量および製剤 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（各々、持効性製剤または徐放性製剤を含 む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、お よび乳剤のような、経口剤形として投与することができる。該化合物は、静脈内 (大量瞬時投与または注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内注射剤形としても投与 することができ、全て薬業界における通常の熟練者にとって公知の剤形を用いて いる。該化合物は、それのみで投与することもできるが、選択された投与経路お よび標準的薬学的実践に基づいて選ばれる、薬剤学的担体とともに通常投与され る。 本発明化合物の投与計画は、勿論、個々の薬剤およびその型および投与経路で の薬力学的特性；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および 体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の 腎および肝機能、および所望の効果のような既知の因子によって変動する。医師 または獣医師は血栓塞栓性疾患の進行を防ぐ、阻止する、または停止させるため に必要な医薬品の有効量を決定および処方することができる。 一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、指示された効果に用い られるとき、体重１ｋｇあたり約0.001から1000ｍｇの間、好ましくは体重１ｋ ｇあたり１日に約0.01から100ｍｇの間、そして最も好ましくは約1.0から20ｍｇ ／ｋｇ／日の間、の範囲である。静脈内には、最も好ましい用量は一定速度注入 の間に、約１から約10ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日量 を１回で投与するか、または総１日量を毎日２、３、または４回にわけて投与す ることができる。 本発明化合物を経鼻形態において適切な経鼻媒体の局所的使用を通して、また は皮膚パッチを用いる経皮経路により投与することができる。経皮デリバリーシ ステムの形態で投与するとき、用量の投与は勿論、投与計画に亘って、断続的で あるよりはむしろ連続的である。 化合物は、意図する投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル 剤、シロップ剤など）に関して適切に選択され、および慣用の薬学的実践と矛盾 しない、適切な薬剤学的希釈剤、賦形剤、または担体（ここでは包括的に薬剤学 的担体として言及する）と混合して通常投与される。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性医薬成分はラク トース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグ ネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール などのような、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体と組み合わ せることができる。液状形態での経口投与には、経口医薬成分はエタノール、グ リセロール、水、等のような、いずれかの経口で毒性のない、薬剤学的に許容可 能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましいかあるいは必要 なとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料も混合物に組み込むこと もできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ- ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガント、 またはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセ ルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を含む。これらの剤形に用いられる 潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マ グネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、等を含む 。崩壊剤にはデンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンサ ンゴム(xanthan gum)、等を含むがこれに限定されない。 本発明化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメ ラ小胞のようなリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。 リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリ ンのような種々のリン脂質から形成することができる。 本発明化合物は、標的到達性（targetable）医薬品担体として可溶性ポリマー と結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、 ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタタリルアミド-フェノール、ポ リヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置 換されたポリエチレンオキシド-ポリリシン含むことができる。さらに、本発明 化合 物は、薬物の徐放性を達成するのに有用な生物分解性のあるポリマー（例えば、 ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびポリグリコール酸のコポリマー 、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、 ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロ ゲルの架橋した、または両親媒性のブロックコポリマー）と結合させることがで きる。 投与に適する剤形（医薬組成物）は、単位用量あたり約１ミリグラムから約１ ００ミリグラムの活性成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、 活性成分は、組成物の総重量に基づき、約0.5〜95重量％の量で通常存在する。 ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末担体（例えば、ラクトース、デンプ ン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、等）を含む ことができる。類似の賦形剤を用いて圧縮錠を作ることができる。錠剤もカプセ ルも、長時間にわたって薬物を連続的に放出する徐放性製品として製造すること ができる。圧縮錠は、糖衣錠またはフィルムコーティング錠として、不快な味を 遮断したり、錠剤を外気から保護することができ、または消化管において選択的 に崩壊する腸溶錠とすることができる。 経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れ易いように、着色料および着香料を 含むことができる。 一般的に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、お よび関連糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのよ うなグリコールが、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与用の溶液は、好 ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば、緩衝剤を 含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような 酸化防止剤は、単独でも、または組み合わせても、適切な安定化剤である。クエ ン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口 用溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびクロロ ブタノールのような保存剤を含むことができる。 適切な薬剤学的担体は、当分野での標準的参考書である、Mack Publishing Co mpany社の「レミントンの医薬品科学」に記載されている。 本発明化合物の投与に有効な代表的製薬剤形は、下記の通り示すことができる 。 カプセル 多くのユニットカプセルは、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセル各々に、 １００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグ ラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填する ことにより調製することができる。 軟ゼラチンカプセル ダイズ油、綿実油またはオリーブオイルのような消化性油中に活性成分の混合 物を調製し、ゼラチン中に容積式ポンプによって注入し、１００ミリグラムの活 性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルを洗浄し、 乾燥する。 錠剤 錠剤は、慣用の方法により調製し、単位用量が１００ミリグラムの活性成分、 ０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグ ネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムのデンプンお よび９８．８ミリグラムのラクトースであるようにする。嗜好性を増加させるか 、または吸収を遅延させるための適切なコーティングを施すことができる。 注射剤 注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール 水溶液中に１.５重量％の活性成分を撹拌することにより調製することができる 。溶液は塩化ナトリウムで等張液とし、そして滅菌する。 懸濁剤 水性懸濁剤を経口投与用に調製することができ、各々５ｍＬ中に１００ｍｇの 微細に分割された活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウ ム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（U.S.P）およ び０．０２５ｍＬのバニリンを含むようにする。 本発明化合物を他の抗凝血薬と組み合わせる場合、例えば１日量は、患者の体 重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．１から１００ミリグラムおよ び第２の抗凝血薬を約１から７．５ミリグラムとなる。錠剤の剤形用には、通常 、 本発明化合物は用量ユニットあたり約５から１０ミリグラムの量、および第２の 抗凝血薬は用量ユニットあたり約１から５ミリグラムの量で存在する。 構造式Ｉの化合物を抗血小板薬と併用する場合、一般的ガイダンスとして、典 型的には１日量は、患者の体重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０． ０１から２５ミリグラムおよび抗血小板薬を約５０から１５０ミリグラム、好ま しくは構造式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび抗血小板薬を約１か ら３ミリグラムとなる。 構造式Ｉの化合物を血栓溶解剤と併用する場合、典型的には１日量は、患者の 体重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび 血栓溶解剤の場合、血栓溶解剤を単独投与するときの常用量を、構造式Ｉの化合 物とともに投与されるときには、約７０〜８０％減少させることができる。 ２つ以上の前述の第２の療法剤が構造式Ｉの化合物と投与される場合、通常典 型的１日量および典型的剤形中の各成分の量は、併用されるとき療法剤の相加的 または相乗的効果のために、療法剤単独で投与するときの常用量に比べて減少さ せることができる。 特に単一の用量ユニットとして提供されるとき、組合される活性成分の間に化 学的相互作用が起こる可能性がある。この理由のために、構造式Ｉの化合物およ び第２の療法剤が、単一の用量ユニットに組合されるとき、複数の活性成分が単 一用量ユニットに組合されても、活性成分間の物理的接触は最小限となる（すな わち、減少する）ようこれらは配合される。例えば、１つの活性成分を腸溶コー ティングしてもよい。活性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、組合 される活性成分間の接触を最小限にできるだけでなく、これらの成分のうちの１ つは胃では放出されず、むしろ腸で放出されるというような、消化管におけるこ れらの成分のうちの１つの放出を制御することができる。消化管全体で徐放性効 果をもち、併用される活性成分間の接触を最小限にする役割をもつような物質で 、活性成分の１つをコーティングすることもできる。その上、徐放性成分をさら に腸溶コーティングして、この成分の放出が腸でのみ起こるようにすることがで きる。さらに活性成分を分けるために、１つの成分を徐放および／または腸溶ポ リマーでコーティングし、別の成分も低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセ ル ロース（ＨＰＭＣ）ようなポリマーまたは当該技術で既知の他の適切な物質でコ ーティングするという、さらに別の方法が併用製品の配合に用いられる。ポリマ ーコーティングは、他の成分との相互作用のさらなるバリアーを形成するものと して働く。 本発明の組合せ製品の成分間の接触を最小限にするこれらの方法ならびにその 他の方法は、単一の剤形で投与するか、あるいは別の剤形であるが同時期に、同 じ方法で投与するかにかかわらず、本発明の開示を一旦理解した当業者にとって 容易に明らかになろう。 上記の教示に照らして、本発明の多くの変形および修正が可能であることが自 明である。それゆえ、以下に示す請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載され た方法とは異なる方法でも実施できることを理解されたい。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年６月１４日（１９９９．６．１４） 【補正内容】 第２の実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容可能な担体、および治療 有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む新規医薬 組成物を提供する。 第３の実施形態において、本発明は、治療に用いる式（Ｉ）の新規化合物また はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。 第４の実施形態において、本発明は、血栓塞栓性障害治療用の薬剤の製造のた めの新規な化合物の使用を提供する。 １．式Ｉの化合物、 またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、 上式で、 環Ｄは、−ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ−、Ｎ、Ｏ、およびＳの 群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族系から選択され、 環Ｄは、０〜２個のＲで置換されており、ただし、環Ｄが非置換のとき、環Ｄ は少なくとも１つのヘテロ原子を含み、 環Ｅは、０〜２個のＮ原子を含み、０〜１個のＲで置換され、 Ｒは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1 〜3 アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜3アルキル）2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1 〜3アルキル ）、ＣＨ2Ｎ（Ｃ1 〜3アルキル）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1 〜3 アルキル）、およびＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1 〜3アルキル）2から選択され、 Ｍは、以下の群から選択され、 Ｊは、ＯまたはＳ、 Ｊaは、ＮＨまたはＮＲ1a、 Ｚは、結合、Ｃ1 〜4アルキレン、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3 （ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r 、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（Ｃ Ｈ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）r、および（Ｃ Ｈ2）rＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、ただし、Ｚは、環Ｍおよび基 Ａのいずれとも、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2Ｏ、およびＮＣ Ｈ2Ｓのいずれの結合も形成せず、 Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、存在しないか、または−（ＣＨ2）r−Ｒ1'、−ＣＨ ＝ＣＨ−Ｒ1'、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、ＮＨ（ＣＨ2）2（Ｃ Ｈ2）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1' から選択され、 あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが隣接する炭素原子に結合している場合には、結合 する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個 のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜８員の、飽和、部分的に 飽和または不飽和の環を形成し、 あるいは、ＺがＣ（Ｏ）ＮＨであって、Ｒ1aがＺに隣接する環炭素に結合して いる場合には、Ｒ1aは、Ｚのアミド水素と置換するＣ（Ｏ）であって環状イミド を形成し、 Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＣＨ（＝ＮＲ2c） ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2a 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2aＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜 6 の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群 から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素珊系から選択され、 Ｒ1"は、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ2はそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個の Ｒ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、 Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複 素臭系から選択され、 Ｒ2aはそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素輿残基、および０〜２個のＲ4bで 置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を 含む５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ2bはそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベン ジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4b で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子 を含む５〜６員複素臭系から選択され、 Ｒ2cはそれぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル 、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個 のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aは、結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、および Ｓからなる群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4b で置換された５または６員の、飽和、部分的に飽和または不飽和の環を形成し 、 Ｒ3はそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され 、 Ｒ3aはそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され 、 Ｒ3bはそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され 、 Ｒ3cはそれぞれの場合に、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され、 Ａは、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜10の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置 換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含 む５〜１０員複素環系から選択され、 Ｂは、Ｈ、Ｙ、およびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、Ｃ1 〜4アルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）− 、−Ｃ（＝ＮＲ1"）−、−ＣＲ2（ＮＲ1"Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−ＣＲ2 （ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p− 、−Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、− ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2ＮＲ2 −、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ） ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2 a ＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され、 Ｙは、 （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、ただし、Ｘ−ＹはＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合 を形成せず、 ０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜10の炭素環残基、および０〜２個のＲ4aで 置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を 含む５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ4はそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（ ＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2） ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ ＣＦ2）rＣＦ3、ＮＣＨ2Ｒ1 ″、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（Ｃ Ｈ2）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1' から選択され、 あるいは、１つのＲ4は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環であり、 ただし、ＢがＨの場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、 およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり、 Ｒ4aはそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、（ＣＨ2）r−Ｆ、（ ＣＨ2）r−Ｂｒ、（ＣＨ2）r−Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、 ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ（Ｏ ）ＮＨＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2 ）rＣＦ3から選択され、 あるいは、１つのＲ4aは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ5で置換された５〜６員芳香族複素環であり 、 Ｒ4bはそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ） Ｒ3、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3c、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、Ｎ Ｒ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3 Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、 ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1 〜4 アルキル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、 Ｒ5はそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換され たフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ6はそれぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1 〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ （＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2− Ｃ1 〜4アルキルから選択され、 ｎは、０、１、２、および３から選択され、 ｍは、０、１、および２から選択され、 ｐは、０、１、および２から選択され、 ｒは、０、１、２、および３から選択され、 ｓは、０、１、および２から選択され、 ｔは、０および１から選択される ことを特徴とする化合物。 ７．薬剤学的に許容可能な担体、および治療有効量の請求項１〜６のいずれか １項に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とす る医薬組成物。 ８．治療用の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的 に許容可能な塩。 ９．血栓塞栓性障害治療用の薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか１項 に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4375 Ａ６１Ｋ 31/4375 31/4439 31/4439 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/498 31/498 31/502 31/502 31/517 31/517 31/519 31/519 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 261/20 Ｃ０７Ｄ 261/20 401/14 401/14 403/04 403/04 403/14 403/14 413/04 413/04 413/14 413/14 471/04 １１３ 471/04 １１３ １１４ １１４Ａ 487/04 １４７ 487/04 １４７ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 クラーク，チャールズ，ジー. アメリカ合衆国 08034 ニュージャージ ー州 チェリー ヒル グレンビュー プ レイス ４ (72)発明者 ドミンゲズ，セリア. アメリカ合衆国 91320 カリフォルニア 州 ウェストレイク ビレッジ シーダー クリフ コート 963 (72)発明者 フェビグ，ジョン，マシュー. アメリカ合衆国 19352 ペンシルベニア 州 リンカーン ユニバーシティー チャ ーチ ロード 987 (72)発明者 ハン，キ. アメリカ合衆国 19810 デラウェア州 ウィルミントン マーヒル ドライブ 2609 (72)発明者 リ，レンハゥア. アメリカ合衆国 19803 デラウェア州 ウィルミントン クレストオーバー ドラ イブ 1209 (72)発明者 ピント，ドナルド，ジョーゼフ，フィリッ プ. アメリカ合衆国 19702 デラウェア州 ニューアーク ホイットソン ロード 39 (72)発明者 プルイット，ジェームズ，ラッセル. アメリカ合衆国 19350 ペンシルベニア 州 ランデンバーグ スカイクレスト ド ライブ 237 (72)発明者 クアン，ミミ，ライファン. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク ビーナス ドライブ 113

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物、 またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、 上式で、 環Ｄは、−ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ−、Ｎ、Ｏ、およびＳの 群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族系から選択され、 環Ｄは、０〜２個のＲで置換されており、ただし、環Ｄが非置換のとき、環Ｄ は少なくとも１つのヘテロ原子を含み、 環Ｅは、０〜２個のＮ原子を含み、０〜１個のＲで置換され、 Ｒは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1 〜3 アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜3アルキル）2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1 〜3アルキル ）、ＣＨ2Ｎ（Ｃ1 〜3アルキル）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1 〜3 アルキル）、およびＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1 〜3アルキル）2から選択され、 Ｍは、以下の群から選択され、 Ｊは、ＯまたはＳ、 Ｊaは、ＮＨまたはＮＲ1a、 Ｚは、結合、Ｃ1 〜4アルキレン、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3 （ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r 、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（Ｃ Ｈ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）r、および（Ｃ Ｈ2）rＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、ただし、Ｚは、環Ｍおよび基 Ａのいずれとも、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2Ｏ、およびＮＣ Ｈ2Ｓのいずれの結合も形成せず、 Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、存在しないか、または−（ＣＨ2）r−Ｒ1'、−ＣＨ ＝ＣＨ−Ｒ1'、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、ＮＨ（ＣＨ2）2（Ｃ Ｈ2）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1' から選択され、 あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが隣接する炭素原子に結合している場合には、結合 する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個 のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜８員の、飽和、部分的に 飽和または不飽和の環を形成し、 あるいは、ＺがＣ（Ｏ）ＮＨであって、Ｒ1aがＺに隣接する環炭素に結合して いる場合には、Ｒ1aは、Ｚのアミド水素と置換するＣ（Ｏ）であって環状イミド を形成し、 Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＣＨ（＝ＮＲ2c） ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2a 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2aＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜 6 の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群 から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ1"は、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ2はそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個の Ｒ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、 Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複 素環系から選択され、 Ｒ2aはそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで 置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を 含む５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ2bはそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベン ジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4b で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子 を含む５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ2cはそれぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル 、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環残基、および０〜２個 のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aは、結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、および Ｓからなる群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4b で置換された５または６員の、飽和、部分的に飽和または不飽和の環を形成し 、 Ｒ3はそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され 、 Ｒ3aはそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され 、 Ｒ3bはそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され 、 Ｒ3cはそれぞれの場合に、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され、 Ａは、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜10の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置 換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含 む５〜１０員複素環系から選択され、 Ｂは、Ｈ、Ｙ、およびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、Ｃ1 〜4アルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）− 、−Ｃ（＝ＮＲ1"）−、−ＣＲ2（ＮＲ1"Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−ＣＲ2 （ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p− 、−Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、− ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2ＮＲ2 −、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ） ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2 a ＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され、 Ｙは、 （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、ただし、Ｘ−ＹはＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合 を形成せず、 ０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜10の炭素環残基、および ０〜２個のＲ4aで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ4はそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（ ＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2） ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ ＣＦ2）rＣＦ3、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2 ）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'か ら選択され、 あるいは、１つのＲ4は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環であり、 ただし、ＢがＨの場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、 およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり、 Ｒ4aはそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、（ＣＨ2）r−Ｆ、（ ＣＨ2）r−Ｂｒ、（ＣＨ2）r−Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、 ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ（Ｏ ）ＮＨＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2 ）rＣＦ3から選択され、 あるいは、１つのＲ4aは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ5で置換された５〜６員芳香族複素環であり 、 Ｒ4bはそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ） Ｒ3、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3c、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、Ｎ Ｒ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3 Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、 ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1 〜4 アルキル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、 Ｒ5はそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換され たフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ6はそれぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1 〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ （＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2− Ｃ1 〜4アルキルから選択され、 ｎは、０、１、２、および３から選択され、 ｍは、０、１、および２から選択され、 ｐは、０、１、および２から選択され、 ｒは、０、１、２、および３から選択され、 ｓは、０、１、および２から選択され、 ｔは、０および１から選択される ことを特徴とする化合物。 ２．請求項１に記載の化合物であって、 Ｄ−Ｅが、 １−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イ ル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン −７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−アミノ−３−ヒド ロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン −７−イル、１−アミノ−５−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミ ノ−６−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−３−メトキシイソ キノリン−７−イル、１−アミノ−４−メトキシ−イソキノリン−７−イル、１ −アミノ−５−メトキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−６−メトキシ −イソキノリン−７−イル、１−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、４−ア ミノキナゾル−６−イル、２，４−ジアミノキナゾル−６−イル、４，７−ジア ミノキナゾル−６−イル、４，８−ジアミノキナゾル−６−イル、１−アミノフ タラジ−７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７−イル、１，５−ジアミノフ タラジ−７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７−イル、４−アミノプテリド −６−イル、２，４−ジアミノプテリド−６−イル、４，６−ジアミノプテリド −６−イル、８−アミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、６，８−ジアミノ− １，７−ナフチリド−２−イル、５，８−ジアミノ−１，７−ナフチリド−２− イル、４，８−ジアミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、３，８−ジアミノ− １，７−ナフチリド−２−イル、５−アミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、 ５，７−ジアミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、５，８−ジアミノ−２，６ −ナフチリド−３−イル、１，５−ジアミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、 ５−アミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５，７−ジアミノ−１，６−ナフ チリド−３−イル、５，８−ジアミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、２，５ −ジアミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、３−アミノインダゾール−５−イ ル、３−ヒドロキシインダゾール−５−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾー ル−５−イル、３−ヒドロキシベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−アミノ ベンゾイソチアゾール−５−イル、３−ヒドロキシベンゾイソチアゾール−５− イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミ ノイソインドール−６−イルの群から選択され、 Ｍが、以下の群から選択され、 Ｚが、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、および（ ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、 Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１ ，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オ キサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、 １，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリ アゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４ −トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダ ゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオ キサゾール、ベンゾイソチアゾールおよびイソインダゾールからなる炭素環式お よび複素環式系の１つから選択され、 Ｙが、以下の二環式複素アリール環系から選択されることも可能であり、 Ｋが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される ことを特徴とする化合物。 ３．請求項２に記載の化合物であって、 Ｄ−Ｅが、 １−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イ ル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン −７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−ヒドロキシ−イソ キノリン−７−イル、４−アミノキナゾル−６−イル、２，４−ジアミノキナゾ ル−６−イル、４，７−ジアミノキナゾル−６−イル、４，８−ジアミノキナゾ ル−６−イル、１−アミノフタラジ−７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７ −イル、１，５−ジアミノフタラジ−７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７ −イル、４−アミノプテリド−６−イル、８−アミノ−１，７−ナフチリド−２ −イル、５−アミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５−アミノ−２，６−ナ フチリド−３−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−アミ ノベンゾイソチアゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリ ン−７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択され、 Ｍが、以下の群から選択され、 Ｚが、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2 ）rから選択され、 Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１ ，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オ キサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、 １， ２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾ ール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−ト リアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾー ル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサ ゾール、ベンゾイソチアゾールおよびイソインダゾールからなる炭素環式および 複素環式系の１つから選択される ことを特徴とする化合物。 ４．請求項３に記載の化合物であって、 Ｄ−Ｅが、 １−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イ ル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン −７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−アミノフタラジ− ７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７−イル、１，５−ジアミノフタラジ− ７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７−イル、４−アミノプテリド−６−イ ル、８−アミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、５−アミノ−１，６−ナフチ リド−３−イル、５−アミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、３−アミノベン ゾイソオキサゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン− ７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択され、 Ｍが、以下の群から選択され、 Ａが、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ5 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換 され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む ５〜６員複素環系から選択され、 Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイ ミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３− オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾ ール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２， ４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾー ル、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリ アゾール、および１，３，４−トリアゾールからなる炭素環式および複素環式系 の１つから選択され、 Ｒ2がそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個の Ｒ4bで置換されたＣ5 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、 Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複 素環系から選択され、 Ｒ2aがそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで 置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を 含む５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ2bがそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベン ジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4b で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子 を含む５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ2cがそれぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル 、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6の炭素環残基、および０〜２個 の Ｒ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む５〜６員複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aが、結合する原子と一緒になって、０〜２個のＲ4b で置換されたイミダゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、およびピロ リジニルから選択される環を形成し、 Ｒ4がそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ2、ＣＨ2ＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4ア ルキル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（ Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およびＣＦ3 から選択され、 ただし、ＢがＨの場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、 およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり、 Ｒ4aがそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4ア ルキル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｒ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）r Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2 ）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およ びＣＦ3から選択され、 Ｒ4bがそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4ア ルキル、ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ ）ＯＲ3c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、 ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（ Ｏ）2ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2−フェニル、およびＣＦ3 から選択される ことを特徴とする化合物。 ５．請求項４に記載の化合物であって、化合物において Ｄ−Ｅが、 １−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イ ル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン −７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、８−アミノ−１，７− ナフチリド−２−イル、５−アミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５−アミ ノ−２，６−ナフチリド−３−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５− イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミ ノイソインドール−６−イルの群から選択されることを特徴とする化合物。 ６．下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物： １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ ピラゾール、 １−（４’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ ピラゾール、 １−（イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 ３−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチル イソオキサゾリン、 ３−（イソキノル−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリ ン、 ３−（イソキノル−７’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリ ン、 ３−（２’−アミノベンゾイミダゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５− メチルイソオキサゾリン、 ３−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチル イソオキサゾリン、 ３−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］− ５−メチルイソオキサゾリン、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール、 ３−（１−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−ト リアゾール、 ３−（４−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−ト リアゾール、 ３−（イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール、 １−（キノル−２−イルメチル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（キノル−２−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール５’−イル）−３−メチル−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピ ラゾール、 １−（３−アミノインダゾール−５−イル）−３−メチル−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−（フェニル）ピリド−２−イルアミノカルボニ ル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５ −［イソキノル−７−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピ ラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−イソプロピル−５−［（ ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］ピラゾール、 １−（２’，４’−ジアミノキナゾル−６’−イル）−３−メチル−５−［（ ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］ピラゾール、 １−（４’−アミノキナゾル−６’−イル）−３−メチル−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［４−（Ｎ −ピロリジニルカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノフタラジン−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピ ラゾール、 ３−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［５−［ （２’−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］ −５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリン、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル ］ ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イル）フェ ニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］ アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’ −イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル ］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’ −イル］−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［（２−メトキシ−４−（２’−メチルイミダゾール−１’− イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イル）−２ −フルオロフェニル］アミノ−カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２−フル オロフェニル］アミノ−カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル ］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］フェニル］ アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］フェ ニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−［（２’−メチル）ベンゾイミダゾール−１’−イル］フェニル］ア ミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−エチルイミダゾール−１’−イルフェニル）アミノカルボニル］ピ ラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２，５−ジフルオロフ ェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール 、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イルフェニル）アミノカルボニ ル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル ］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−３−アミノ−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−３−ニトロ−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］アミノカルボ ニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［２−ジメチル−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカル ボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［２−ピロリジノ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］−アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカル ボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４− イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［５−［（２’−メチルスルホニル）フェニル］ピリミド−２−イル］アミ ノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［（２’−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン− ４−イル］アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［［５−［（２’−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［（２’ −メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］ア ミノカルボニル］テトラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［４−（ ２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］アミノカルボニル］テトラ ゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル）−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ テトラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２−フ ルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボニル］テト ラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２−（ Ｎ−ピロリジノ）−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボ ニル］テトラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［［（２’−アミノス ルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボ ニル］テトラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［［（２’−メチルス ルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボ ニル］テトラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’アミノスルホニルフェニル）ピリミジン−２−イル）ア ミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル）ア ミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオ ロフェニル）−アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［４−（１’−メチルイミダゾール−２’−イル）−２−フルオ ロフェニル）アミノ−カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［４−（２’−アミノイミダゾール−１’−イル）フェニル）ア ミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボキサミド、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−（ヒドロキ シメチル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］− ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−［ジメチル アミノメチル］−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸、 １−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノル−７’−イル）−３ −メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−［（２’−メチルアミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５− メチルピラゾール、 １−（４’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ ニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−フェニル）カルボ ニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ ニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリド−２−イル）カルボニ ルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カル ボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’ −メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カル ボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−アミノスルホニル−３−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−アミノスルホニル−３−メチル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボニルアミノ］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’− メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’− メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピ ラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’ −メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボ ニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’ −メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［４−（Ｎ −ピロリジノカルボニル−１−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［４−（イミダゾール−１’−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール 、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［３−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミ ノカルボニル］ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミノカルボニル］ ピラゾール、 １−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５ −［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミ ノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５ −［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル− アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（５−（２’−アミノスルホニルフェニル）ピリド−２−イル ）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イ ル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５ −［（４−（ピリド−３’−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（４−（ピリド−３’−イル−３−フルオロフェニル）アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニルアミノカルボ ニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−メチル−５−［（４− （ピリド−３’−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（４−（ピリド−３’−イル−３−フルオロフェニル）アミノカルボニル ］ピラゾール、 １−（３’−アミノメチルナフト−２’−イル）−３−トリフルオロメチル− ５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−ヒドロキシメチル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−メチルアミノメチル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−ブロモメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−ピリジニウムメチル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−アミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−イミダゾール−１”−イル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（（２’−（４”−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１ ”−イルメチル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジニウムメチル） −３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−ピペラジン−１”−イルメチル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−メチルモルホリニウムメチル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−モルホリノメチル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ） −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］トリアゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］トリアゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオ ロメチル−５−［（２’−メチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’− ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）ア ミノカルボニル］テトラゾール、 １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［（２’−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、および １−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５ −［４’−（２”−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１”−イル）−２’− フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール またはその薬剤学的に許容可能な塩。 ７．薬剤学的に許容可能な担体、および治療有効量の請求項１〜６のいずれか １項に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とす る医薬組成物。 ８．血栓塞栓性障害を治療または予防するための方法であって、このような治 療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合 物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を投与することを含むことを特徴とする 方法。
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