KR20100015886A - Ｐ2ｙ12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체 - Google Patents

Ｐ2ｙ12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체 Download PDF

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KR20100015886A
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외르크 체히
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009065188438-PCT00040
위 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, A, B, E, X, Q, J, V, G 및 M은 청구의 범위에 기재된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 매우 유익한 약리학적 활성 화합물이다. 이들은 혈소판에 대해 강력한 항응고 효과를 나타냄으로써 항혈전 효과를 나타내고 예컨대 혈전색전증 질환 또는 재협착증과 같은 심혈관 질환의 치료와 예방에 적합하다. 이들은 혈소판 ADP 수용체 P2Y12의 가역적 길항제로, 일반적으로는 혈소판 ADP 수용체 P2Y12의 원치 않는 활성화가 존재하거나 혈소판 ADP 수용체 P2Y12의 억제가 필요한 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이들의 용도, 특히 약제의 활성 성분으로서의 용도, 및 이들을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
퀴놀린-카복스아미드 유도체, 혈전색전증, 재협착증

Description

Ｐ2Ｙ12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체{Quinoline-carboxamide derivatives as P2Y12 antagonists}
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009065188438-PCT00001
위 화학식 I에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, A, B, E, X, Q, J, V, G 및 M은 아래에 기재된 의미를 갖는다. 화학식 I의 화합물은 매우 유익한 약리학적 활성 화합물이다. 이들은 혈소판의 강력한 항응집 효과를 나타냄으로써 항혈전 효과를 갖고, 예를 들면 혈전색전증 질환 또는 재협착증과 같은 심혈관 질환의 치료와 예방에 적합하다. 이들은 혈소판 ADP 수용체 P2Y12의 가역적 길항제로, 일반적으로는 혈소판 ADP 수용체 P2Y12의 원치 않는 활성화가 존재하거나 혈소판 ADP 수용체 P2Y12의 억제가 필요한 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이들의 용도, 특히 약제의 활성 성분으로서의 용도, 및 이들을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
산업 국가에서 사망의 주요 원인 중 하나는 혈전 합병증이다. 병리학적 혈전 형성과 관련된 상태의 예로는 심부 정맥 혈전증, 정맥 및 동맥 혈전색전증, 혈전정맥염, 관상 및 대뇌 동맥 혈전증, 대뇌 색전증, 신 색전증 및 폐 색전증, 파종성 혈관내 응고, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 급성 심근 경색증, 불안정형 협심증, 만성 안정형 협심증, 말초 혈관 질환, 자간전증/자간증, 및 혈전성 혈소판감소성 자반증이 포함된다. 혈관내 장치와 보형물의 삽입, 경동맥 내막 절제술, 혈관 성형술, CABG(관상 동맥 우회로 이식) 수술, 혈관 이식 수술, 및 스텐트 삽입을 포함하는 침습적 수술을 시행하는 동안 또는 시행한 후에도 혈전 및 재협착 합병증이 발생할 수 있다.
혈소판의 접착과 응집은 이러한 혈관내 혈전 과정에서 중요한 역할을 한다. 혈소판은 혈관 내부의 손상된 내피 세포와 순환 세포로부터 방출되는 매개체에 의해, 또는 콜라겐과 같은 노출된 내피하 기질 분자에 의해, 또는 응집 연쇄 반응에서 형성되는 트롬빈에 의해 활성화될 수 있다. 또한, 혈소판은 질환이 있는 혈관 내의 고전단 혈류의 조건하에서도 활성화될 수 있다. 보통 혈관 내부를 자유롭게 순환하는 혈소판은 활성화 후 다른 세포들과 함께 혈관 손상 부위에 축적되어 혈전을 형성하고 혈전 형성 부위에 더 많은 혈소판을 모집한다. 이 과정 동안, 혈전이 동맥 혈관을 부분적으로 또는 완전히 폐쇄시키기에 충분한 크기로 성장할 수 있다.
정맥에서는 혈류 정지 또는 느린 혈류의 영역에서도 혈전이 형성될 수 있다. 이들 정맥 혈전은 그들 자신의 일부가 쉽게 떨어져 나오기 때문에 순환계를 통해 이동하는 색전을 형성할 수 있다. 이렇게 이동하는 색전은 폐 또는 관상 동맥과 같은 다른 혈관을 폐쇄시킬 수 있기 때문에 폐 또는 관상 색전증과 같은 앞서 언급한 병리학적 상태를 유발할 수 있다.
요약하면, 정맥 혈전에 대해서는 주로 혈관의 색전술 또는 원거리 폐쇄 후에 질병율과 사망율이 높아지는 반면, 동맥 혈전은 국소적 폐쇄에 의해 심각한 병리학적 질환을 유발한다.
다수의 연구에 의해서 ADP(아데노신 5'-디포스페이트)는 혈소판의 활성화와 응집의 중요한 매개체임이 밝혀졌다. 이것은 따라서 동맥 혈전 형성의 개시와 진행에서 중요한 역할을 한다[참조: Maffrand 외, Thromb. Haemostas. (1988), 59: 225-230; Herbert 외, Arterioscl. Thromb. (1993), 13: 1171-1179].
콜라겐 및 트롬빈과 같은 다양한 성분에 의해 활성화될 때, 혈관 내의 혈소판 및 손상된 혈액 세포, 내피 세포 또는 조직으로부터 ADP가 방출된다. ADP가 사람 혈소판의 혈장막에서 발현되는 2개의 특이적 G 단백질-결합 수용체인 P2Y1 및 P2Y12에 결합함으로써 ADP-유도성 혈소판 응집이 촉발된다. ADP와 이들 수용체와의 결합은 아데닐릴 사이클라제의 억제, 세포내 Ca2+의 유입 및 이동과 같은 세포내 신호 전달 경로의 조절, 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K)의 활성화, 형상 변화, 다른 매개체들의 분비, 및 혈소판 응집을 유도한다[참조: Dangelmaier 외, Thromb. Haemost. (2001), 85: 341-348]. ADP에 의한 활성화는 더 많은 혈소판의 모집과 기존 혈소판 응집물의 안정화를 가져온다. P2Y1 수용체의 활성화는 세포내 저장소로부터의 칼슘 이동, 혈소판 형상 변화 및 응집의 개시를 유도한다.
ADP에 의한 P2Y12 수용체(HORK3, P2RY12, SP1999, P2TAC, 또는 P2YAC라고도 불리운다)의 활성화는 아데닐릴 사이클라제의 억제와 PI3K의 활성화를 유도한다. P2Y12의 활성화는 혈소판 분비와 혈소판 응집물의 안정화를 위해 필요하다[참조: Gachet, Thromb. Haemost. (2001), 86, 222-232; Andre 외, J. Clin. Invest, (2003), 112, 398-406]. 항혈전 활성을 나타내는, 직접 또는 간접적으로 작용하는 ADP-의존성 혈소판 응집의 합성 억제제에 관한 몇 가지 보고가 있다.
경구 활성의 티에노피리딘, 티클로피딘 및 클로피도그렐은 P2Y12 수용체와 공유적으로 반응하여 생체내에서 비가역적인 혈소판 억제를 일으킨다. 이들은 방사능 표지된 ADP 수용체 작동제 2-메틸티오아데노신 5'-디포스페이트의 혈소판에의 결합 및 기타의 ADP-의존성 과정들도 억제한다[참조: Savi 외, Thromb Haemost. (2000), 84: 891-896].
국제 공개 WO 제2002/098856호 및 국제 공개 WO 제2004/052366호(Bryant 외)에는 혈소판 ADP 수용체의 억제를 통한 항혈전제로서 유용한 퀴놀린 유도체가 개시되어 있다. 국제 공개 WO 제2005/009971호(Watanuki 외) 및 국제 공개 WO 제2006/077851호(Koga 외)에는 P2Y12 억제제로서의 퀴놀론 유도체 및 4-퀴놀론-3-카복스아미드 유도체가 개시되어 있다.
그러나, 효과적인 P2Y12 길항제는 내생성 ADP가 이의 혈소판 ADP 수용체에 미치는 효과를 길항하는 특성 이외에도, 예를 들면 혈장과 간에서의 안정성, 및 작동 또는 길항을 의도하지 않는 다른 수용체에 대한 선택성과 같은 추가의 유리한 특성들을 갖는 것이 바람직하다. 상기의 이점들을 갖는 효과적인 저분자량 P2Y12 길항제가 계속해서 요구되고 있다.
본 발명은 보다 우수한 P2Y12 길항 활성을 나타내고 높은 생체이용율을 갖는 유리한 성분인 화학식 I의 신규한 화합물을 제공함으로써 상기의 요구들을 만족시킨다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009065188438-PCT00002
위 화학식 I에서,
E는 하나의 질소 원자와, 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원의 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로-헤테로사이클이고, 이의 질소 원자에 의해 카보닐 탄소 원자에 결합하며, 치환되지 않거나 R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
X는 질소 원자 또는 C-R8로부터 선택되고,
Q는 1) 공유 결합,
2) -(C2-C10)-알케닐-,
3) -(C2-C10)-알키닐-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
14) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
15) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-NR10-(C0-C4)-알킬렌-,
16) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
17) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
18) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
19) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
20) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-,
21) -(C0-C4)-알킬렌-페닐-(C6-C14)-아릴, 또는
22) -(C0-C4)-알킬렌-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 헤테로사이클릴은 모노 또는 바이사이클릭이고 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 함유하며 하나 이상의 고리 탄소 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자에 의해 치환되고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]으로부터 선택되고,
J는 1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R1O,
11) -(C0-C4)-알킬렌-S-R1O,
12) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
13) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
14) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
15) -(C0-C4)-알킬렌-R22,
16) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
17) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
18) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R1은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-NH-R10 또는 -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10이고,
Z는 1) -(C0-C8)-알킬렌-,
2) -(C2-C10)-알케닐-,
3) -(C2-C10)-알키닐-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
14) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
15) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
16) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
17) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-이고,
A는 공유 결합, -(C3-C8)-알킬렌, -(C3-C8)-사이클로알킬렌 또는 -(C3-C15)-헤테로사이클릴로부터 선택되고,
B는 1) 공유 결합,
2) -(C2-C10)-알케닐-,
3) -(C2-C10)-알키닐-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
14) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
15) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
16) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
17) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
18) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
19) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
20) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
21) -(C0-C4)-알킬렌-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 사이클릭 잔기이고, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
R14는 할로겐, -OH, =O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, -NO2, -CN, -NH2, -S-R18, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH2, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C4)-알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-N(R18)-R21, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2, -N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, 수소, -N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -(C2-C10)-알케닐, 또는 -(C2-C10)-알키닐(여기서, R18 및 R21은 서로 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이다)이고,
V는 3 내지 15원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 또는 -N(R1)-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
G는 1) 공유 결합,
2) -(C2-C10)-알케닐-
3) -(C2-C10)-알키닐-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-
8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
14) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
15) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
16) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
17) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
18) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
19) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
20) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
21) -(C0-C4)-알킬렌-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 사이클릭 잔기이고, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
M은 1) 수소 원자,
2) -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C1-C8)-알킬렌-N(R10)2,
4) -C(O)-O-R12,
5) -C(O)-N(R11)-R12,
6) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
7) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
8) 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-R10,
4) 할로겐,
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -CN, 또는
7) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 각각 둘 다 -O-R10이고, 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 5 또는 6원 고리를 형성하거나,
R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고,
R7은 1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
4) =O,
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -(C0-C4)-알킬렌-O-R19[여기서, R19는
a) 수소 원자,
b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
c) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
d) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐,
e) -CF3, 또는
f) -CHF2이다],
7) -NO2,
8) -CN,
9) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
10) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
11) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
12) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
13) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
14) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
15) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
16) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 다),
17) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
18) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12,
19) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
20) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R10,
21) -(C0-C4)-알킬렌-S-R10,
22) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
23) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
24) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
25) -(C0-C4)-알킬렌-SOu-(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R10(여기서, u는 1 또는 2이다),
26) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
27) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
28) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
29) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
30) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
31) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
32) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -O-R17,
4) -SOt-R1O(여기서, t는 1 또는 2이다),
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬렌 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
7) -(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
8) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이거나,
R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 이 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)를 형성하고,
R13은 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C2-C10)-알케닐-, -(C2-C10)-알키닐-, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2이다), -SOr-R1O(여기서, r은 1 또는 2이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2이다), -S-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1- C8)-알콕시-페닐, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17, -O-R15, -NH-C(O)-NH-R1O, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17, -(C1-C3)-플루오로알킬, 수소, -NH-C(O)-O-R1O, 또는 -(C0-C4)-알킬렌-R22이고,
R10 및 R20는 서로 독립적으로 수소, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-OH, -(C0-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C3)-플루오로알킬이고,
R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 -(C3-C6)-사이클로알킬을 형성하고,
R17은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R22는
Figure 112009065188438-PCT00003
(여기서, Me는 메틸이다)로부터 선택된 잔기이다.
2) 본 발명은 또한,
E는 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-바이사이클로헵탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,2-디아자판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로옥탄, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로헵탄, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 디하이드로-피리다진, 디하이드로-옥사제핀, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸, 6,7-디하이드로 -4H-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 디옥사졸, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 1,4-옥사제판, 옥사제핀, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 테트라하이드로-피리다진, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸, 트리아자-스피로옥탄, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기 (여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 이의 질소 원자에 의해 카보닐 탄소 원자에 결합하고, 치환되지 않거나 R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
X는 질소 원자 또는 C-R8로부터 선택되고,
Q는 1) 공유 결합,
2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-NR10-(C0-C4)-알킬렌-,
14) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
15) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
16) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
17) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 헤테로사이클릴은 아크리디닐, 아자벤즈이미다졸릴, 아자-바이사이클로헵타닐, 아자-바이사이클로헥사닐, 아자-바이사이클로옥타닐, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아자스피로데카닐, 아자-스피로헵타닐, 아자-스피로헥사닐, 아자-스피로옥타닐, 아자-스피로펜타닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 디아자-바이사이클로헥사닐, 디아자-바이사이클로헵타닐, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 1,2-디아자파닐, 디아자-스피로헥사닐, 디아자-스피로옥타닐, 디아자-스피로펜타닐, 디아자-스피로헵타닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2-디아제피닐, 1,3-디아제피닐, 1,4-디아제피닐, 디하이드로아제피닐, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 디하이드로-피리다지닐, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸, 디하이드로-옥사제피닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸릴, 6,7-디하이 드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 1H-피롤로피리디닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지닐, 4,5,6,7-테트 라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 테트라하이드로-피리디닐, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에타닐, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 트리아자-스피로옥타닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택되고, 상기 -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]으로부터 선택되고,
J는 1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독 립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R1O,
10) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
11) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
12) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
13) -(C0-C4)-알킬렌-R22,
14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
15) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 및 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
16) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R1은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-NH-R10 또는 -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10이고,
Z는 1) -(C0-C8)-알킬렌-,
2) -(C2-C10)-알케닐-,
3) -(C2-C10)-알키닐-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-이고,
A는 공유 결합, -(C3-C8)-알킬렌, -(C3-C8)-사이클로알킬렌, 또는 상기 정의된 바와 같은 -(C3-C15)-헤테로사이클릴이고,
B는 1) 공유 결합,
2) -(C2-C10)-알케닐-,
3) -(C2-C10)-알키닐-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
14) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
15) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
16) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
17) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
18) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
19) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
20) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
21) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되 지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
R14는 할로겐, -OH, =O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, -NO2, -CN, -NH2, -S-R18, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH2, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C4)-알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-N(R18)-R21, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2, -N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -(C2-C10)-알케닐, 또는 -(C2-C10)-알키닐(여기서, R18 및 R21은 서로 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이다)이고,
V는 -(C3-C15)-헤테로사이클릴 또는 -N(R1)-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
G는 1) 공유 결합,
2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌 -,
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
14) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
15) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
16) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
17) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
18) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
M은 1) 수소 원자,
2) -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -C(O)-N(R11)-R12,
4) -C(O)-O-R12,
5) -(C1-C8)-알킬렌-N(R10)2,
6) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
7) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
8) 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 디하이드로이미다졸론, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸리디논, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸론, 옥사졸, [1,3,4]옥사티아지난 3,3-디옥사이드, 옥사지리딘, 옥사졸리디논, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피리미딘-2,4-디온, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로부터 선택되는, 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-R10,
4) 할로겐,
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -CN, 또는
7) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치 환된 페닐로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 각각 둘 다 -O-R10이고, 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 1,3-디옥솔 고리 또는 2,3-디하이드로-[1,4]디옥신 고리를 형성하거나,
R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고,
R7은 1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
4) =O,
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -(C0-C4)-알킬렌-O-R19[여기서, R19는
a) 수소 원자,
b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
c) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
d) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐,
e) -CF3, 또는
f) -CHF2이다],
7) -NO2,
8) -CN,
9) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
10) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
11) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
12) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
13) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
14) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
15) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
16) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
17) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
18) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12,
19) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
20) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R10,
21) -(C0-C4)-알킬렌-S-R10,
22) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
23) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
24) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
25) -(C0-C4)-알킬렌-SOu-(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R10(여기서, u는 1 또는 2이다),
26) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
27) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
28) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
29) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
30) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
31) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
32) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬렌 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
4) -SOt-R1O(여기서, t는 1 또는 2이다),
5) -(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
6) -(C1-C3)-플루오로알킬,
7) -O-R17, 또는
8) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이거나,
R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 디아자-바이사이클로헵탄, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-스피로헵탄, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로옥탄, 1,2-디아자판, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제 핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 디하이드로-옥사제핀, 디하이드로-피리다진, 디옥사졸, 헥사하이드로-피리다진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사-티에판, 옥사제핀, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)를 형성하고,
R13은 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C2-C10)-알케닐-, -(C2-C10)-알키닐-, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2이다), -SOr-R1O(여기서, r은 1 또는 2이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2이다), -S-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C8)-알콕시-페닐, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17, -O-R15, -NH-C(O)-NH-R1O, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17, -(C1-C3)-플루오로 알킬, -NH-C(O)-O-R1O, 또는 -(C0-C4)-알킬렌-R22이고,
R10 및 R20는 서로 독립적으로 수소, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-OH, -(C0-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C3)-플루오로알킬이고,
R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 -(C3-C6)-사이클로알킬을 형성하고,
R17은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R22는
Figure 112009065188438-PCT00004
(여기서, Me는 메틸이다)로부터 선택된 잔기인 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성 질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
3) 본 발명은 또한,
E는 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-바이사이클로헵탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,2-디아자판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로옥탄, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로헵탄, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 디하이드로-피리다진, 디하이드로-옥사제핀, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 디옥사졸, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 1,4-옥사제판, 옥사제핀, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 테트라하이드로-피리다진, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸, 트리아자-스피로옥탄, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 이의 질소 원자에 의해 카보닐 탄소 원자에 결합하고, 치환되지 않거나 R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
X는 질소 원자이고,
Q는 1) 공유 결합,
2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아크리디닐, 아자벤즈이미다졸릴, 아자-바이사이클로헵타닐, 아자-바이사이클로헥사닐, 아자-바이사이클로옥타닐, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아자스피로데카닐, 아자-스피로헵타닐, 아자-스피로헥사닐, 아자-스피로옥타닐, 아자-스피로펜타닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 디아자-바이사이클로헥사닐, 디아자-바이사이클로헵타닐, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 1,2-디아자파닐, 디아자-스피로헥사닐, 디아자-스피로옥타닐, 디아자-스피로펜타닐, 디아자-스피로헵타닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2-디아제피닐, 1,3-디아제피닐, 1,4-디아제피닐, 디하이드로아제피닐, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 디하이드로-피리다지닐, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸, 디하이드로-옥사제피닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸릴, 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸 릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 1H-피롤로피리디닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 테트라하이드로-피리디닐, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에타닐, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 트리아자-스피로옥타닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4- 트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택되고, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
J는 1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 다),
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R1O,
10) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
11) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
12) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
13) -(C0-C4)-알킬렌-R22,
14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
15) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 인다닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
16) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R1은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-NH-R10 또는 -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10이고,
Z는 1) -(C0-C8)-알킬렌-,
2) -(C2-C10)-알케닐-,
3) -(C2-C10)-알키닐-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-이고,
A는 공유 결합, -(C3-C8)-알킬렌, -(C3-C8)-사이클로알킬렌, 또는 상기 정의된 바와 같은 -(C3-C15)-헤테로사이클릴로부터 선택되고,
B는 1) 공유 결합,
2) -(C2-C10)-알케닐-,
3) -(C2-C10)-알키닐-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
14) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
15) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
16) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
17) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
18) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
19) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
20) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
21) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
R14는 할로겐, -OH, =O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, -NO2, -CN, -NH2, -S-R18, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH2, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C4)-알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-N(R18)-R21, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌 -C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2, -N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -(C2-C10)-알케닐, 또는 -(C2-C10)-알키닐(여기서, R18 및 R21은 서로 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이다)이고,
V는 -(C3-C15)-헤테로사이클릴 또는 -N(R1)-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
G는 1) 공유 결합,
2) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
14) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
M은 1) 수소 원자,
2) -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -C(O)-N(R11)-R12,
4) -C(O)-O-R12,
5) -(C1-C8)-알킬렌-N(R10)2,
6) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 및 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
7) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
8) 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 디하이드로이미다졸론, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸리디논, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸론, 옥사졸, [1,3,4]옥사티아지난 3,3-디옥사이드, 옥사지리딘, 옥사졸리디논, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피리미딘-2,4-디온, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로부터 선택되는, 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R2, R3, R4, R5 및 R6는,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-R10,
4) 할로겐,
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -CN, 또는
7) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 각각 둘 다 -O-R10이고, 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 1,3-디옥솔 고리 또는 2,3-디하이드로-[1,4]디옥신 고리를 형성하거나,
R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고,
R7은 1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
4) =O,
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -(C0-C4)-알킬렌-O-R19[여기서, R19는
a) 수소 원자,
b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
c) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
d) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐,
e) -CF3, 또는
f) -CHF2이다],
7) -NO2,
8) -CN,
9) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
10) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
11) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
12) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1- C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
13) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
14) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
15) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
16) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
17) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
18) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12,
19) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
20) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R10,
21) -(C0-C4)-알킬렌-S-R10,
22) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
23) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
24) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
25) -(C0-C4)-알킬렌-SOu-(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R10(여기서, u는 1 또는 2이다),
26) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
27) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
28) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
29) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
30) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
31) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
32) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬렌 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
4) -SOt-R1O(여기서, t는 1 또는 2이다),
5) -(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
6) -(C1-C3)-플루오로알킬,
7) -O-R17, 또는
8) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이거나,
R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 디아자-바이사이클로헵탄, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-스피로헵탄, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로옥탄, 1,2-디아자판, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 디하이드로-옥사제핀, 디하이드로-피리다진, 디옥사졸, 헥사하이드로-피리다진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사-티에판, 옥사제핀, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)를 형성하고,
R13은 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C2-C10)-알케닐-, -(C2-C10)-알키닐-, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2이다), -SOr-R1O(여기서, r은 1 또는 2이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2이다), -S-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C8)-알콕시-페닐, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17, -O-R15, -NH-C(O)-NH-R1O, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17, -(C1-C3)-플루오로알킬, -NH-C(O)-O-R1O, 또는 -(C0-C4)-알킬렌-R22이고,
R10 및 R20는 서로 독립적으로 수소, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-OH, -(C0-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C3)-플루오로알킬이고,
R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 -(C3-C6)-사이클로알킬을 형성하고,
R17은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R22는
Figure 112009065188438-PCT00005
(여기서, Me는 메틸이다)로부터 선택된 잔기인 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
4) 본 발명은 추가로 화학식 Ia의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112009065188438-PCT00006
위 화학식 Ia에서,
E는 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제 판, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-바이사이클로헵탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,2-디아자판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로옥탄, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로헵탄, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 디하이드로-피리다진, 디하이드로-옥사제핀, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 디옥사졸, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 1,4-옥사제판, 옥사제핀, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 1,2,3,4- 테트라하이드로피라진, 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 테트라하이드로-피리다진, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸, 트리아자-스피로옥탄, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 이의 질소 원자에 의해 카보닐 탄소 원자에 결합하고, R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
Q는 1) 공유 결합,
2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아크리디닐, 아자벤즈이미다졸릴, 아자-바이사이클로헵타닐, 아자-바이사이클로헥사닐, 아자-바이사이클로옥타닐, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아자스피로데카닐, 아자-스피로헵타닐, 아자-스피로헥사닐, 아자-스피로옥타닐, 아자-스피로펜타닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 디아자-바이사이클로헥사닐, 디아자-바이사이클로헵타닐, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 1,2-디아자파닐, 디아자-스피로헥사닐, 디아자-스피로옥타닐, 디아자-스피로펜타닐, 디아자-스피로헵타닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2-디아제피닐, 1,3-디아제피닐, 1,4-디아제피닐, 디하이드로아제피닐, 3,4-디하이드 로-2H-퀴놀린, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 디하이드로-피리다지닐, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸, 디하이드로-옥사제피닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸릴, 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피 리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 1H-피롤로피리디닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 테트라하이드로-피리디닐, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에타닐, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 트리아자-스피로옥타닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택되고, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서 로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
J는 1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R1O,
10) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
11) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
12) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
13) -(C0-C4)-알킬렌-R22,
14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
15) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 인다닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
16) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
V는 -(C3-C15)-헤테로사이클릴 또는 -N(R1)-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
G는 1) 공유 결합,
2) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-
5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌 -,
6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
13) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
14) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
M은 1) 수소 원자,
2) -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독 립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -C(O)-N(R11)-R12,
4) -C(O)-O-R12,
5) -(C1-C8)-알킬렌-N(R10)2,
6) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 및 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
7) -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
8) 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 디하이드로이미다졸론, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸리디논, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸론, 옥사졸, [1,3,4]옥사티아지난 3,3-디옥사이드, 옥사지리딘, 옥사졸리디논, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피리미딘-2,4-디온, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로부터 선택되는, 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R1은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-NH-R10 또는 -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10이고,
R2, R3, R4, R5 및 R6는,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C4)-알킬렌-O-R10,
4) 할로겐,
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -CN, 또는
7) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치 환된 페닐로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 각각 둘 다 -O-R10이고, 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 1,3-디옥솔 고리 또는 2,3-디하이드로-[1,4]디옥신 고리를 형성하거나,
R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고,
R7은 1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
4) =O,
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -(C0-C4)-알킬렌-O-R19[여기서, R19는
a) 수소 원자,
b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
c) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
d) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐,
e) -CF3, 또는
f) -CHF2이다],
7) -NO2,
8) -CN,
9) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
10) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
11) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
12) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
13) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
14) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
15) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
16) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
17) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
18) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12,
19) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
20) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R10,
21) -(C0-C4)-알킬렌-S-R10,
22) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
23) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
24) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
25) -(C0-C4)-알킬렌-SOu-(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R10(여기서, u는 1 또는 2이다),
26) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
27) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
28) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
29) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
30) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
31) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
32) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
3) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬렌 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
4) -SOt-R1O(여기서, t는 1 또는 2이다),
5) -(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
6) -(C1-C3)-플루오로알킬,
7) -O-R17, 또는
8) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이거나,
R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 디아자-바이사이클로헵탄, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-스피로헵탄, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로옥탄, 1,2-디아자판, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제 핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 디하이드로-옥사제핀, 디하이드로-피리다진, 디옥사졸, 헥사하이드로-피리다진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사-티에판, 옥사제핀, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)를 형성하고,
R13은 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C2-C10)-알케닐-, -(C2-C10)-알키닐-, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2이다), -SOr-R1O(여기서, r은 1 또는 2이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2이다), -S-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C8)-알콕시-페닐, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17, -O-R15, -NH-C(O)-NH-R1O, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17, -(C1-C3)-플루오로 알킬, 수소, -NH-C(O)-O-R1O, 또는 -(C0-C4)-알킬렌-R22이고,
R10 및 R20는 서로 독립적으로 수소, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-OH, -(C0-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C3)-플루오로알킬이고,
R14는 할로겐, -OH, =O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, -NO2, -CN, -NH2, -S-R18, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH2, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C4)-알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-N(R18)-R21, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2, -N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, 수소, -N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -(C2-C10)-알케닐, 또는 -(C2-C10)-알키닐(여기서, R18 및 R21은 서로 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이다)이고,
R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 -(C3-C6)-사이클로알킬을 형성하고,
R17은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 각각의 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R22는
Figure 112009065188438-PCT00007
(여기서, Me는 메틸이다)로부터 선택된 잔기이며,
R23 및 R24는 수소 원자 또는 메틸로부터 서로 독립적으로 선택된다.
5) 본 발명은 또한,
E는 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,4-디아제판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸리딘, 모르폴린, 인돌, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 1,4,6,7-테트라하이 드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸 또는 트리아자-스피로옥탄으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
Q는 1) 공유 결합,
2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-,
3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
4) -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-,
5) -(C1-C3)-알킬렌-O-, 또는
6) -(C1-C3)-알킬렌-S(O)2-이고,
J는 1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬,
3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
5) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
6) -(C0-C2)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬,
7) -(C0-C2)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 인다닐로부터 선택된다), 또는
8) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 일- 또는 이치환된다)이고,
V는 아제티디닐, 아미노아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고,
G와 M은 함께 -C(O)-(C0-C4)-알킬, -C(O)-O-(C2-C6)-알킬 또는 -N(R10)-C(O)-O-(C2-C6)-알킬을 형성하거나,
G는 직접 결합이고 M은 치환되지 않거나 Cl, F 또는 Br에 의해 치환된 페닐 잔기이고,
R1은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 원자, Cl, F, Br, -CN, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6는 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로헥실 고리를 형성하고,
R7은 1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
4) =O,
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -(C0-C4)-알킬렌-O-R19[여기서, R19는
a) 수소 원자,
b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
c) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐,
d) -CF3, 또는
e) -CHF2이다],
7) -NO2,
8) -CN,
9) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
10) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
11) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
12) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
13) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
14) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
15) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
16) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
17) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬]- R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
18) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12,
19) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
20) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R10,
21) -(C0-C4)-알킬렌-S-R10,
22) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
23) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
24) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
25) -(C0-C4)-알킬렌-SOu-(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R10(여기서, u는 1 또는 2이다),
26) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
27) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
28) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로 사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
29) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
30) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
31) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
32) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
R10은 수소 원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다),
3) -(C1-C3)-플루오로알킬,
4) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다), 또는
5) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이다)이거나,
R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피페리딘, 피롤리딘 또는 모르폴린으로부터 선택되는 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
R13은 F, Cl, Br, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C4)-알킬 또는 페닐이고,
R15은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R17은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R23 및 R24는 수소 원자 또는 메틸로부터 서로 독립적으로 선택되는 화학식 Ia의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
6) 본 발명은 또한,
E는 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,4-디아제판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸리딘, 모르폴린, 인돌, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피 리딘, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸 또는 트리아자-스피로옥탄으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
Q는 1) 공유 결합,
2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-,
3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
4) -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-,
5) -(C1-C3)-알킬렌-O-, 또는
6) -(C1-C3)-알킬렌-S(O)2-이고,
J는 1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬,
3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
5) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
6) -(C0-C2)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬,
7) -(C0-C2)-알킬렌-페닐, 또는
8) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 인다닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다)이고,
V는 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐 또는 아미노아제티디닐이고,
G와 M은 함께 -C(O)-(C0-C4)-알킬, -C(O)-O-(C2-C4)-알킬 또는 -N(R10)-C(O)-O-(C2-C4)-알킬을 형성하거나,
G는 직접 결합이고 M은 치환되지 않거나 Cl, F 또는 Br에 의해 치환된 페닐 잔기이고,
R1은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 원자, Cl, F, Br, -CN, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로헥실 고리를 형성하고,
R7은 1) 수소 원자,
2) Cl, F 또는 Br,
3) -(C1-C4)-알킬,
4) =O,
5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
6) -(C0-C2)-알킬렌-0H,
7) -(C0-C2)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬,
8) -(C0-C2)-알킬렌-O-CF3,
9) -CN,
10) -C(O)-R11,
11) -(C0-C2)-알킬렌-C(O)-O-R11,
12) -(C0-C2)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
13) -N(R11)-R12,
14) -N(R11)-R13,
15) -SO2-(C1-C4)-알킬,
16) -(C0-C4)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬,
17) 페닐,
18) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이다), 또는
19) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다)이고,
R10은 수소 원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
1) 수소 원자,
2) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다),
3) -(C1-C3)-플루오로알킬,
4) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다),
5) 페닐, 또는
6) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로 사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이다)이고,
R13은 F, Cl, Br, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C4)-알킬 또는 페닐이고,
R23 및 R24는 수소 원자 또는 메틸로부터 서로 독립적으로 선택되는 화학식 Ia의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 알킬의 용어는 선형(예: 직쇄) 또는 분지형일 수 있는 탄화수소 잔기를 의미한다. "-(C1-C8)-알킬" 또는 "-(C1-C8)-알킬렌"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 잔기이며, 이의 예로는 메틸, 메틸렌, 에틸, 에틸렌, 프로필, 프로필렌, 부틸, 부틸렌, 펜틸, 펜틸렌, 헥실, 헥실렌, 헵틸 또는 옥틸, 모든 이들 잔기의 n-이성질체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸 또는 2급-부틸이 있다. "-(C0-C8)-알킬" 또는 "-(C0-C8)-알킬렌"의 용어는 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유 하는 탄화수소 잔기를 의미한다. "-C0-알킬" 또는 "-C0-알킬렌"의 용어는 각각 공유 결합을 의미하는 것으로 이해한다.
"-(C2-C10)-알케닐" 또는 "-(C2-C10)-알케닐렌"의 용어는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하고 사슬 길이에 따라서 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 알킬 잔기를 의미한다. 이러한 잔기의 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(=알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐이 있다.
"-(C2-C10)-알키닐" 또는 "-(C2-C10)-알키닐렌"의 용어는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하고 사슬 길이에 따라서 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 알킬 잔기를 의미하며, 그 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(=프로파르길) 또는 2-부티닐이 있다.
"-(C3-C8)-사이클로알킬"의 용어는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 잔기를 의미하고, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클[2.2.1]헵틸 또는 사이클로옥틸이 있다.
"6 내지 14원의 아릴" 또는 "-(C6-C14)-아릴"의 용어는 고리 내에 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 그 예로는 페닐, 나프틸(예: 1-나프틸 및 2-나프틸), 비페닐릴(예: 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 및 4-비페닐릴), 인다닐, 안트릴 또는 플루오레닐이 있다. 바람 직한 아릴 라디칼은 비페닐릴 라디칼, 나프틸 라디칼, 및 특히 페닐 라디칼이다.
"1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 사이클릭 잔기"의 용어는 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 디하이드로이미다졸론, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸리디논, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸론, 옥사졸, [1,3,4]옥사티아지난 3,3-디옥사이드, 옥사지리딘, 옥사졸리디논, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피리미딘-2,4-디온, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸과 같은 화합물로부터 유래될 수 있는 헤테로사이클의 구조물을 의미한다.
"3 내지 15원의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴" 또는 "-(C3-C15)-헤테로사이클릴"의 용어는 3 내지 15개의 고리 탄소 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 치환된 헤테로사이클을 의미하고, 그 예로는 아크리디닐, 아자벤즈이미다졸릴, 아자-바이사이클로헵타닐, 아자-바이사이클로헥사닐, 아자-바이사이클로옥타닐, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아자스피로데카닐, 아자-스피로헵타닐, 아자-스피로헥사닐, 아자-스피로옥타닐, 아자-스피로펜타닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 디아자-바이사이클로헥사닐, 디아자-바이사이클로헵타닐, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 1,2-디아자파닐, 디아자-스피로헥사닐, 디아자-스피로옥타닐, 디아자-스피로펜타닐, 디아자-스피로헵타닐, 1,3-디아제파닐, 1 4-디아제파닐, 1,2-디아제피닐, 1,3-디아제피닐, 1,4-디아제피닐, 디하이드로아제피닐, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 디하이드로-피리다지닐, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸, 디하이드로-옥사제피닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸릴, 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마 닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 1H-피롤로피리디닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 테트라하이드로-피리디닐, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에타닐, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 트리아자-스피로옥타닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐이 있다.
"E는 하나의 질소 원자와, 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원의 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로-헤테로사이클이다)"의 용어는 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-바이사이클로헵탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,2-디아자판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로옥탄, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로헵탄, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 디하이드로-피리다진, 디하이드로-옥사제핀, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디 하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸, 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 디옥사졸, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸린, 이미다졸린, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 1,4-옥사제판, 옥사제핀, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 테트라하이드로-피리다진, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸, 트리아자-스피로옥탄, 트리아제 판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난과 같은 화합물로부터 선택된 잔기인 헤테로사이클의 구조물을 의미한다.
"R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 이 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다"의 용어는 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 디아자-바이사이클로헵탄, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-스피로헵탄, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로옥탄, 1,2-디아자판, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 디하이드로-옥사제핀, 디하이드로-피리다진, 디옥사졸, 헥사하이드로-피리다진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사-티에판, 옥사제핀, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난과 같은 화합물로부터 선택된 잔기인 헤테로사이클의 구조물을 의미한다.
"-(C1-C3)-플루오로알킬"의 용어는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 또는 -CF2-CF2-CH2F와 같은 잔기로부터 유래될 수 있는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 부분 또는 완전 불소화된 알킬 잔기를 의미한다.
"-(C1-C3)-플루오로알킬렌"의 용어는 -CF2-, -CHF-, -CHF-CHF2-, -CHF-CHF-, -CH2-CF2-, -CH2-CHF-, -CF2-CF2-, -CF2-CHF-, -CH2-CHF-CF2-, -CH2-CHF-CHF-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CH2-CHF, -CH2-CF2-CF2-, -CH2-CF2-CHF-, -CHF-CHF-CF2-, -CHF-CHF-CHF-, -CHF-CH2-CF2-, -CHF-CH2-CHF-, -CHF-CF2-CF2-, -CHF-CF2-CHF-, -CF2-CHF-CF2-, -CF2-CHF-CHF-, -CF2-CH2-CF2-, -CF2-CH2-CHF-, -CF2-CF2-CF2-, 또는 -CF2-CF2-CHF와 같은 잔기로부터 유래될 수 있는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 부분 또는 완전 불소화된 알킬렌 잔기를 의미한다.
"R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6원의 사이클로알킬 고리를 형성한다"의 용어는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 잔 기를 의미한다.
"R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 각각 둘 다 -O-R10이고, 이들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성한다"의 용어는 1,3-디옥솔 고리 및 2,3-디하이드로-[1,4]디옥신 고리와 같은 구조물을 의미한다.
"옥소-잔기" 또는 "=O"의 용어는 카보닐(-C(O)-) 또는 니트로소(-N=O)와 같은 잔기를 의미한다.
"Z-A-B는 카보닐 탄소 원자와 함께 -O-CH2-C(O)-, -O-CH(CH3)-C(O)- 또는 -O-C(CH3)2-C(O)-로부터 선택된 잔기를 형성하고, 상기 잔기는 산소 원자를 통해서 퀴놀린 잔기에 결합하고 카보닐 탄소 원자에 의해서 E의 질소 원자에 결합한다"의 용어는 화학식 I:
Figure 112009065188438-PCT00008
의 구조물을 의미한다.
-O-CH2-C(O)-의 용어는 화학식:
Figure 112009065188438-PCT00009
(여기서, 산소 원자는 퀴놀린 잔기와의 공유 결합을 갖고, 카보닐 탄소 원자는 잔기 E의 질소 원자와의 공유 결합을 갖는다)을 갖는 잔기이다.
-O-CH(CH3)-C(O)-의 용어는 화학식:
Figure 112009065188438-PCT00010
(여기서, 산소 원자는 퀴놀린 잔기와의 공유 결합을 갖고, 카보닐 탄소 원자는 잔기 E의 질소 원자와의 공유 결합을 갖는다)을 갖는 잔기이다.
-O-C(CH3)2-C(O)-의 용어는 화학식:
Figure 112009065188438-PCT00011
(여기서, 산소 원자는 퀴놀린 잔기와의 공유 결합을 갖고, 카보닐 탄소 원자는 잔기 E의 질소 원자와의 공유 결합을 갖는다)을 갖는 잔기이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
화학식 I의 화합물 내에 존재하는 광학 활성의 탄소 원자는 서로 독립적으로 R 배위 또는 S 배위를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머 또는 순수한 디아스테레오머의 형태 또는 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태, 예를 들면 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물과 순수한 디아스테레오머 및 디아스테레오머의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 둘 이상의 입체이성질체의 혼합물을 포함하며 모든 비율의 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 E 이성질체 또는 Z 이성질체 (또는 시스 이성질체 또는 트랜스 이성질체)로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 순수한 E 이성질체와 순수한 Z 이성질체 및 모든 비율의 E/Z 혼합물을 둘 다 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토오토머 형태도 포함한다.
E/Z 이성질체를 포함하는 디아스테레오머는 예를 들면 크로마토그래피에 의해서 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 라세미체는 통상의 방법, 예를 들면 키랄상 크로마토그래피, 또는 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 얻은 디아스테레오머염의 결정화와 같은 분해법에 의해서 2개의 에난티오머로 분리될 수 있다. 입체화학적으로 균일한 출발 재료를 사용하거나 입체선택적 반응을 사용함으로써 입체화학적으로 균일한 화학식 I의 화합물을 수득할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 생리학적으로 허용되는 비독성 염, 특히 약제학적으로 이용가능한 염이다. 산성 그룹, 예를 들면 카복실 그룹 COOH를 함유하는 이러한 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염, 및 테트라메틸암모늄 또는 테트라에틸암모늄과 같은 생리학적으로 허용되는 4급 암모늄 이온과의 염, 및 암모니아 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 산 부가염이다. 화학식 I의 화합물에 함유된 염기성 그룹, 예를 들면 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹은 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 말산, 석신산, 말론산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 카복실산 및 설폰산과의 산 부가염을 형성한다. 염기성 그룹과 산성 그룹, 예를 들면 구아니디노 그룹과 카복실 그룹을 동시에 함유하는 화학식 I의 화합물은 양쪽성이온(베타인)으로서 존재할 수도 있으며 이것 역시 본 발명에 속한다.
화학식 I의 화합물의 염은 당업자들에게 알려진 통상의 방법, 예를 들면 화학식 I의 화합물을 용매 또는 분산제 중에서 무기 또는 유기 산 또는 염기와 배합하거나, 다른 염으로부터 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 얻는 방법으로 수득할 수 있다. 본 발명은 생리학적 허용가능성이 낮아서 직접 약제로 사용하기에는 적합치 않으나 예를 들어 화학식 I의 화합물의 추가의 화학적 변형을 수행하기 위한 중간체로서 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 출발 재료로서는 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염도 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면 수화물 또는 알코올과의 부가물도 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유도체와 개질체, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 프로드럭, 보호된 형태 및 생리학적으로 허용되는 기타의 유도체, 및 활성 대사물도 포함한다. 본 발명은 특히 생리학적 조건하에서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 프로드럭 및 보호된 형태에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물을 위한 적합한 프로드럭, 즉 용해성, 생체이용율 또는 작용 기간과 같은 특성들을 원하는 방식으로 개선시킨 화학식 I의 화합물의 화학적 개질 유도체가 당업자들에게 알려져 있다. 프로드럭에 관한 더욱 상세한 정보는 표준 참조 문헌에서 찾을 수 있다[참조: Design of Prodrugs, H Bundgaard (ed), Elsevier, 1985; Fleisher 외, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; 또는 H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; 또는 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, B. Testa, J. M. Mayer, Wiley-VCH, 2003, 이들 모두는 본 명세서에 참조로서 인용된다]. 화학식 I의 화합물을 위한 적합한 프로드럭은 특히 아미노 그룹 및 구아니디노 그룹과 같은 아실화가능한 질소-함유 그룹의 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드럭과, 화학식 I의 화합물 중에 존재할 수 있는 카복실산 그룹의 에스테르 프로드럭 및 아미드 프로드럭이다. 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드럭에서 이러한 그룹 내의 질소 원자 위의 1개 이상, 예를 들면 1 또는 2개의 수소 원자는 아실 그룹 또는 카바메이트, 바람직하게는 -(C1-C6)-알킬옥시카보닐 그룹으로 치환된다. 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드럭을 위한 적합한 아실 그룹 및 카바메이트 그룹은 예를 들면 Rp1-CO- 및 Rp2O-CO-[여기서, Rp1은 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, (C6-C14)-아릴, het-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬- 또는 het-(C1-C4)-알킬-이고, Rp2는 수소를 제외하고 Rp1에서 정의된 의미를 갖는다] 그룹이다.
추가로, 모든 바람직한 화학식 I의 화합물에 관하여, 이들의 프로드럭은 물론 이들의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염도 명백하게 본 발명의 범위에 속한다. 유사하게, 모든 바람직한 화학식 I의 화합물에서 분자 내에 둘 이상 존재하는 모든 잔기는 서로 독립 적이며 동일하거나 상이할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터 역합성 방식으로 유도될 수 있는 2개 이상의 단편들을 결합시킴으로써 수렴형 합성 과정으로 제조될 수 있다. 더욱 상세하게는, 적합하게 치환된 출발 퀴놀린 유도체를 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 빌딩 블록으로서 사용한다. 이러한 퀴놀린 유도체는 시판되지 않을 경우 퀴놀린 고리계 형성을 위한 주지된 표준 방법에 따라서 제조될 수 있다. 적합한 전구체 분자를 선택함으로써 이들 퀴놀린 합성에 의해 다양한 치환체들을 퀴놀린계의 여러 위치에 도입하고 이것을 화학적으로 개질시켜서 최종적으로 목적하는 치환 패턴을 갖는 화학식 I의 분자를 수득할 수 있다. 퀴놀린의 화학 및 이들의 제조를 위한 합성 방법에 관한 포괄적인 설명 및 조사 보고서는 참조 문헌에서 찾을 수 있다[참조: R. D. Larsen, D. Cai in Houben-Weyl, "Science of Synthesis", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 2005, Vol. 15.3, 389-550; R. D. Larsen in Houben-Weyl, "Science of Synthesis", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 2005, Vol. 15.4, 551-660; E. Reimann in Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1991, Vol. E7a, 290-492, Hetarene II; N. M Ahmad, J. J. Li, Adv. Heterocycl. Chem. 2003, 84 1-30; S. D. Coffey, S. A. May, A. M. Ratz, Prog. Heterocycl. Chem. 2001, 13, 238-260].
출발 퀴놀린 유도체가 시판되지 않아서 합성해야 할 경우에는 예를 들면 앞서 언급한 주지된 퀴놀린 합성법에 따라 제조할 수 있다. 이하, 본 발명의 특정 양태를 위한 방법들을 간략히 열거 및 인용한다. 이들은 문헌에서 포괄적으로 논의된 표준 방법으로 당업자에게 잘 알려져 있다. 명확하게 도시되지 않더라도 특정한 경우 아래 언급된 반응의 합성 중에 위치 이성질체가 생길 것이다. 이러한 위치 이성질체의 혼합물은 분취용 HPLC와 같은 최신 분리 기술에 의해 분리될 수 있다.
1) N. P. Peet 외, J. Med. Chem. (1985), 28, 298.
Figure 112009065188438-PCT00012
2) E. J. Corey 외, J. Am. Chem. Soc. (1981), 103, 5599.
Figure 112009065188438-PCT00013
3) A. E. Senear 외, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 2695.
Figure 112009065188438-PCT00014
4) E. A. Steck 외, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 129.
Figure 112009065188438-PCT00015
5) a) Limpach, Ber. Dtsch. Chem. Ges. (1931), 64, 969.
b) A. R. Surrey 외, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 113.
Figure 112009065188438-PCT00016
6) S. C. W. Coltman 외, Synthesis (1984), 150.
Figure 112009065188438-PCT00017
7) J. R. Chong 외, Tetrahedron Lett. (1986), 27, 5323.
Figure 112009065188438-PCT00018
8) S. Torii 외, Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7175.
Figure 112009065188438-PCT00019
9) S. Torii 외, Tetrahedron (1993), 34, 6773.
Figure 112009065188438-PCT00020
출발 재료 내의 치환체에 따라서는 특정한 퀴놀린 합성시 위치 이성질체의 혼합물이 얻어질 수 있으나, 이것은 분취용 HPLC와 같은 최신 분리 기술에 의해서 분리될 수 있다.
추가로, 화학식 I에서 퀴놀린 고리계의 목적하는 치환체들을 얻기 위하여, 퀴놀린 합성 중에 고리계 내에 도입된 관능성 그룹들을 화학적으로 개질시킬 수 있다. 특히, 퀴놀린 고리계에 존재하는 치환체들을 다양한 반응에 의해 개질시켜서 목적하는 R30 잔기를 수득할 수 있다. 예컨대, 3-위치에 수소 원자를 갖는 퀴놀린은 상응하는 위치에 에스테르 그룹을 갖는 퀴놀린을 비누화한 후 탈카복실화하여 수득할 수 있다. 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 및 8-위치의 카복실산 그룹과 아세트산 그룹은 카복실산의 사슬 연장을 위한 표준 반응에 의해 이들의 동족체로 전환될 수 있다. 할로겐 원자는 예를 들면 문헌에 설명된 주지된 방법들에 따라서 도입될 수 있다. 퀴놀린의 불소화는 예를 들면 N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트를 포함하는 다양한 시약들을 사용하여 수행할 수 있다. 퀴놀린의 염소화, 불소화, 또는 요오드화는 할로겐 원소를 반응시키거나 예를 들면 NCS, NBS 또는 NIS 및 당업자들에게 잘 알려진 다수의 다른 시약들을 사용하여 달성할 수 있다. 반응 조건, 시약, 정량화학 및 치환 패턴에 따라서 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치 및/또는 7-위치 및/또는 8-위치에 할로겐이 도입된다. 당업자들에게 잘 알려진 방법들을 사용하여 선택적 할로겐/금속 교환에 의해 또는 선택적 수소/금속 교환 및 이어서 다양한 친전자체와의 반응에 의해 다양한 치환체들을 헤테로사이클릭 중심부에 도입할 수 있다. 특히 할로겐 원자의 도입을 위한 유용한 전구체는 상응하는 퀴놀리논일 수 있다. 예를 들면 인 옥시클로라이드를 사용하여 1H-퀴놀린-4-온을 4-클로로-퀴놀린으로 전환시킬 수 있다. 이와 유사한 표준 방법에 의해 인 옥시브로마이드, 인 트리브로마이드 또는 인 펜타브로마이드를 사용하여 1H-퀴놀린-4-온으로부 터 4-브로모-퀴놀린을 수득할 수 있다.
퀴놀린 구조물에 존재하는 할로겐, 하이드록시 그룹(트리플레이트 또는 노나플레이트를 통해) 또는 1급 아민(디아조늄염을 통해) 또는 상호 전환된 후의 상응하는 스탄난, 또는 보론산은 팔라듐 또는 니켈 촉매 또는 구리염과 같은 전이 금속과 하기 참조 문헌에 언급된 시약들에 의해서 예컨대 -CN, -CF3, -C2F5, 에테르, 산, 아미드, 아민, 알킬- 또는 아릴 그룹과 같은 다양한 다른 관능성 그룹들로 전환될 수 있다[참조: F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; 또는 M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth,G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing 외, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3053; S. Buchwald 외, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang 외, Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald 외, Organic Lett. 2002, 4, 581; T. Fuchikami 외, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen 외, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689; M. R. Netherton,G. C. Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108; A. F. Littke,G. F. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; A. R. Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209].
예를 들면, 설파이드, 디티오나이트 또는 착수소화물과 같은 다양한 환원제를 사용하거나 촉매적 수소화에 의해서 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있다. 니트로 그룹의 환원은 화학식 I의 화합물의 마지막 합성 단계에서 수행될 수도 있고, 시아노 그룹과 같은 그룹을 하이드로겐 설파이드와 반응시키는 단계 또는 수소화 단계와 같은 다른 관능성 그룹에서 수행되는 반응과 동시에 수행될 수도 있다. 그런 다음 R30 잔기를 도입하기 위하여, 아미노 그룹을 (치환된) 알킬 할로게나이드와의 반응 또는 카보닐 화합물의 환원적 아민화와 같은 표준 알킬화 방법, 또는 산 클로라이드, 무수물, 활성 에스테르 등과 같은 활성화 카복실산 유도체와의 반응 또는 활성제 존재하의 카복실산과의 반응과 같은 표준 아실화 방법, 또는 설포닐 클로라이드와의 반응과 같은 표준 설포닐화 방법에 따라서 개질시킬 수 있다.
퀴놀린 중심부에 존재하는 에스테르 그룹을 상응하는 카복실산으로 가수분해하고, 활성화 후 이것을 표준 조건하에 아민 또는 알코올과 반응시킬 수 있다. 또한, 이들 에스테르 또는 산 그룹은 다수의 표준 방법에 의해 상응하는 알코올로 환원될 수 있다. 퀴놀린에 존재하는 에테르 그룹, 예를 들면 벤질옥시 그룹 또는 쉽게 분리될 수 있는 다른 에테르 그룹을 분리시켜서 하이드록시 그룹을 얻은 후 이것을 다양한 시약, 예를 들면 에테르화 시약 또는 활성제와 반응시켜서 하이드록시 그룹을 다른 그룹으로 치환시킬 수 있다. 황-함유 그룹도 이와 유사하게 반응시킬 수 있다.
합성 과정 중에 퀴놀린 고리계에 결합된 R43 또는 R45 그룹을 평행 합성 방법에 의해 개질시키기 위해서는 다양한 반응과 함께 팔라듐, 니켈 또는 구리 촉매가 매우 유용할 수 있다. 이러한 반응은 하기 참조 문헌에 설명되어 있다[참조: F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; 또는 M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65, 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; S. Buchwald 외, J. Am. Chem Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang 외, Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald 외,Org. Lett. 2002, 4, 581].
앞서 언급한 관능성 그룹의 전환을 위한 반응들은 일반적으로 하기 유기 화학의 교과서 및 논문에도 광범위하게 기재되어 있으며 반응 및 주요 공급원에 관한 상세한 설명이 실려 있다[참조: M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001, 및 Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 또는 "Organic Reactions", John Wiley & Sons, New York, 또는 R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH, 2판 (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996]. 본 발명의 경우 퀴놀린 고리에 관능성 그룹들이 결합되어 있기 때문에 특정의 경우에는 반응 조건을 특별하게 적용하거나, 원리적으로 전환 반응에 사용가능한 각종 시약들로부터 특정 시약을 선택하거나, 목적하는 전환을 달성하기 위한 특정한 조치(예: 보호 그룹 기술의 사용)를 취해야 할 필요가 있을 수 있다. 그러나, 이러한 경우 당업자는 적합한 반응 변수 및 반응 조건을 찾는 데에 아무런 문제도 갖지 않는다.
화학식 I의 화합물에서 퀴놀린 고리의 4-위치의 잔기 및 퀴놀린 고리의 2-위치에 존재하는 COR45 그룹에 존재하는 구조적 원소들은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 아래에 설명된 평행 합성 방법에 따라 연속적 반응 단계에 의해서 출발 퀴놀린 유도체에 도입될 수 있다.
Figure 112009065188438-PCT00021
R45 잔기는 상응하는 화학식 II의 카복실산을 예를 들면 화학식 HR45(여기서, HR45는 화학식 IV의 아민이다)의 화합물과 함께 축합하여 화학식 III의 화합물을 수득함으로써 화학식 II의 화합물에 도입될 수 있다.
화학식 IV
Figure 112009065188438-PCT00022
이렇게 얻은 화학식 III의 화합물은 이미 목적하는 최종 그룹을 함유할 수 있거나(즉, R45 및 R43 그룹은 화학식 I에 정의된 바와 같이 각각 화학식 V 및 VI의 그룹일 수 있다), 임의로 화학식 III의 화합물에서 R45 잔기 또는 R45와 R43 잔기를 각각 화학식 V 및 VI의 잔기로 전환시켜서 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 V
Figure 112009065188438-PCT00023
화학식 VI
Figure 112009065188438-PCT00024
따라서, R45 잔기 및 화학식 IV에 함유된 V', G', Q', J' 및 M' 잔기는 각각 상기 화학식 V의 잔기들의 의미를 가질 수 있거나, 추가로 화학식 IV의 잔기에서 관능성 그룹들은 후속 단계에서 화학식 V의 최종 그룹들로 전환될 수 있는 그룹의 형태, 즉 전구체 형태 또는 예컨대 보호된 형태의 유도체 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 제조 과정에서는 일반적으로 각각의 합성 단계에서의 원치 않는 반응 또는 부반응을 줄여주거나 막아준 후 후속 단계에서 목적하는 관능성 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태의 관능성 그룹을 도입하거나, 합성 문제에 적합한 보호 그룹 전략에 의해서 관능성 그룹을 일시적으로 차단하는 것이 유리하거나 필요할 수 있다. 이러한 전략은 당업자들에게 잘 알려져 있다[참조: Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, 또는 P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994]. 전구체 그룹의 예로는 시아노 그룹 및 니트로 그룹이 있다. 시아노 그룹은 후속 단계에서 카복실산 유도체로 전환되거나 아미노메틸 그룹으로 환원될 수 있고, 니트로 그룹은 환원형 촉매 수소화에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있다. 보호 그룹은 고체상의 의미를 가질 수도 있고, 고체상으로부터의 분리는 보호 그룹의 제거를 나타낸다. 이러한 기술의 사용은 당업자들에게 공지되어 있다[참조: Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000]. 예컨대, 보호 그룹으로서 작용하는 트리틸-폴리스티렌 수지에 페놀성 하이드록시 그룹을 결합시킬 수 있고, 이 분자를 후속의 합성 단계에서 TFA 또는 다른 산으로 처리하여 수지로부터 분리시킨다.
화학식 II 및 III의 화합물 내의 R43 잔기는 최종적으로 화학식 I의 목적하는 표적 분자에 존재하게 되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 그룹을 의미하거나, 후속 단계에서 화학식 VI의 그룹으로 전환될 수 있는 그룹, 예를 들면 관능 성 그룹들이 보호된 형태로 존재하는 화학식 VI의 그룹의 유도체 또는 전구체 그룹을 의미하거나, R43은 수소, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 또는 퀴놀린 고리의 상기 언급된 원자들을 차폐하는 보호 그룹을 의미할 수 있다. 이와 유사하게, R30 잔기는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 R2, R3, R4, R5 또는 R6의 상응하는 의미를 갖지만, 화학식 I의 화합물의 합성에서 이들 잔기는 원리적으로 화학식 II의 화합물을 화학식 HR45의 화합물과 함께 축합하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계에서 전구체 그룹 형태 또는 보호된 형태로 존재할 수도 있다.
동일하거나 상이할 수 있는 화학식 II의 화합물 내의 R44 잔기는 예를 들면 하이드록시 또는 (C1-C4)-알콕시일 수 있는데, 즉 화학식 II의 화합물에 존재하는 COR44 그룹은 화학식 III의 화합물 내의 COR45 그룹과 같이 예를 들면 유리 카복실산 또는 이의 알킬 에스테르와 같은 에스테르일 수 있다. COR44 그룹은 화학식 HR45의 화합물과 함께 아미드를 형성할 수 있는 임의의 다른 활성화된 카복실산의 유도체일 수도 있다. COR44 그룹은 예를 들면 산 클로라이드, 활성화된 에스테르(예: 치환된 페닐 에스테르 또는 티오에스테르), 아졸리드(예: 이미다졸리드), 아지드 또는 혼합된 무수물(예: 카본산 에스테르 또는 설폰산과의 혼합된 무수물)일 수 있다. 이들 유도체는 모두 카복실산으로부터 표준 방법에 의해 제조될 수 있으며 표 준 조건하에 화학식 HR45의 아민과 반응할 수 있다. 화학식 II의 화합물 내의 COR44를 나타내는 카복실산 그룹 COOH는 예를 들면 퀴놀린 합성 중에 퀴놀린계에 도입된 에스테르 그룹으로부터 표준 가수분해 방법에 의해서 얻을 수 있다.
COR45 그룹이 아미드 그룹인 화학식 I의 화합물은 COR44 그룹이 카복실산 그룹 또는 이의 에스테르 또는 티오에스테르인 화학식 II의 화합물 및 아민으로부터 통상의 아민화 반응에 의해 제조될 수 있다. 특히, 아미드의 제조를 위해, COR44 그룹이 카복실산 그룹인 화학식 II의 화합물을 표준 조건하에 펩티드 합성에 사용되는 통상의 결합제를 사용하여 화학식 HR45의 아민 화합물과 함께 축합할 수 있다. 이러한 결합제의 예로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 카보디이미드, 카보닐디이미다졸(CDI) 및 이와 유사한 시약과 같은 카보닐디아졸, 프로필포스폰산 무수물, 0-((시아노-(에톡시카보닐)-메틸렌)아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU), 디에틸포스포릴 시아나이드(DEPC) 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴 클로라이드(BOP-Cl) 및 기타 다수, 0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Pybrop)가 있다.
카복실산 관능 그룹의 활성화는 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드와 펜 타플루오로페놀을 사용하거나, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, 3급-부틸 펜타플루오로페닐 카보네이트, 비스(펜타플루오로페닐)카보네이트, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 4-메틸벤젠설포네이트, 펜타플루오로페놀-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 옥타플루오로아세토페논과 같은 시약을 사용하여 카복실산 그룹을 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환시킴으로써 유리하게 수행할 수도 있다. 4-니트로-페닐 에스테르 또는 2-니트로-페닐 에스테르와 같은 다른 페닐에스테르로의 전환에 의한 카복실산 관능 그룹의 활성화도 효과적일 수 있다. 활성화 및 후속의 화학식 IX의 그룹과의 반응은 일반적으로 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 DCM, 클로로포름, THF, 디에틸 에테르, n-헵탄, n-헥산, n-펜탄, 사이클로헥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 tBu 에테르, 아세토니트릴, DMF, DMA, NMP, DMSO, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 적합한 경우 칼륨 3급-부톡사이드 또는 트리부틸아민 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸모르폴린과 같은 염기를 첨가하여 수행한다.
화학식 VII
Figure 112009065188438-PCT00025
화학식 I의 퀴놀린에 존재하는 화학식 VI의 잔기, 또는 화학식 II 또는 화학식 III의 퀴놀린에 존재하는 R43 잔기, 또는 화학식 VI의 잔기 또는 R43 내의 관능성 그룹이 보호된 형태 또는 전구체 그룹으로 존재하는 잔기가 선행 단계, 예를 들면 퀴놀린 중심부의 합성 단계 동안에 아직 도입되지 않은 경우, 이들 잔기는 예를 들면 당업자에게 잘 알려진 표준 알킬화 방법에 의해서 퀴놀린계의 4-위치에 도입될 수 있다.
이러한 반응에서 사용될 출발 퀴놀린 유도체는 4-위치에 산소, 질소 또는 황 원자를 갖는다. 상술된 원자의 알킬화는 예컨대 표준 조건하에서 바람직하게는 K2CO3, Cs2CO3, NaH 또는 KOtBu와 같은 염기의 존재하에 화학식 VII 또는 화학식 R43-LG(여기서, LG 그룹에 결합된 화학식 VII의 A' 그룹 또는 R43 그룹 내의 원자는 이 경우 알킬 잔기의 지방족 탄소 원자이고, LG는 이탈 그룹, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 또는 토실옥시, 메실옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 설포닐옥시 그룹이다)의 알킬화 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. 이들 표준 방법은 예를 들면 하기 논문에 설명되어 있다[참조: M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001; Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 또는 "Organic Reactions", John Wiley & Sons, New York, 또는 R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH, 2판 (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991]. LG는 예를 들면 하이드록시 그룹일 수도 있으며 이것은 알킬화 반응을 달성하기 위해 잘 알려진 미쯔노부(Mitsunobu) 방법[참조: O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1]의 조건하에, 또는 더 광범위한 용도를 위한 추가의 변형 방법[참조: A. Tunoori, D. Dutta,g. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L. Hughes, R. A. Reamer, J. J. Bergan, E. J. J. Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, I. D. Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257]에 의해 활성화된다.
화학식 I의 퀴놀린에 존재하는 화학식 VI의 잔기 또는 화학식 II의 퀴놀린에 존재하는 R43 잔기, 또는 화학식 VI의 잔기 또는 R43 내의 관능성 그룹이 보호된 형태 또는 전구체 그룹으로 존재하는 잔기는 예를 들면 당업자들에게 잘 알려진 퀴놀린의 아민화, 에테르화 또는 티오에테르화를 위한 통상의 방법에 의해서 퀴놀린계의 4-위치에 도입될 수 있다. 이들 반응에 유용한 적합하게 치환된 퀴놀린은 퀴놀린의 4-위치에 이탈 그룹, 예를 들면 할로겐, 트리플레이트, 노나플레이트, 토실레이트, 아지드 또는 디아조늄염을 갖는다. 바람직하게, 반응은 K2CO3, Cs2CO3, NaH 또는 KOtBu와 같은 염기의 존재하에 수행된다. 목적하는 전환은 퀴놀린 구조물의 4-위치에 존재하는 할로겐, (트리플레이트 또는 노나플레이트를 통한) 하이드록시 그룹 또는 (디아조늄염을 통한) 1급 아민 또는 상호 전환된 후의 상응하는 스탄난, 또는 보론산을 팔라듐 또는 니켈 촉매 또는 구리염과 같은 전이 금속과 하기 문헌에 언급된 시약들에 의해서 예컨대 -CN, -CF3, -C2F5, 에테르, 산, 아미드, 아민, 알킬- 또는 아릴 그룹과 같은 다양한 다른 관능성 그룹들로 전환시켜서 달성할 수 도 있다[참조: F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; 또는 M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth,G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing 외, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3053; S. Buchwald 외, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang 외, Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald 외, Organic Lett. 2002, 4, 581; T. Fuchikami 외, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen 외, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689; M. R. Netherton,G. C. Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108; A. F. Littke,G. F. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; A. R. Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209].
Figure 112009065188438-PCT00026
동일하거나 상이할 수 있는 화학식 VIII의 화합물 내의 R46 잔기는 예를 들면 하이드록시 또는 (C1-C4)-알콕시일 수 있는데, 즉 화학식 VIII의 잔기에 존재하는 COR46 그룹은 예를 들면 유리 카복실산 또는 이의 알킬 에스테르와 같은 에스테르일 수 있다. COR46 그룹은 화학식 IX의 화합물과 함께 아미드 결합을 형성할 수 있는 임의의 다른 활성화된 카복실산 그룹의 유도체일 수도 있다. COR46 그룹은 예를 들면 산 클로라이드, 활성화된 에스테르(예: 치환된 페닐 에스테르), 아졸리드(예: 이미다졸리드), 아실 아지드 또는 혼합된 무수물(예: 카본산 에스테르 또는 설폰산과의 혼합된 무수물)일 수 있다. 이들 유도체는 모두 카복실산 그룹으로부터 표준 방법에 의해 제조될 수 있으며 표준 조건하에 화학식 IX의 아민과 반응할 수 있다. 이러한 결합제의 예로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 카보디이미드, 카보닐디이미다졸(CDI) 및 이와 유사한 시약과 같은 카보닐디아졸, 프로필포스폰산 무수물, 0-((시아노-(에톡시카보닐)-메틸렌)아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU), 디에틸포스포릴 시아나이드(DEPC) 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴 클로라이드(BOP-Cl) 및 기타 다수, 0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Pybrop)가 있다. 카복실산 관능 그룹의 활성화는 예를 들면 디사이 클로헥실카보디이미드와 펜타플루오로페놀을 사용하거나, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, 3급-부틸 펜타플루오로페닐 카보네이트, 비스(펜타플루오로페닐)카보네이트, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 4-메틸벤젠설포네이트, 펜타플루오로페놀-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 옥타플루오로아세토페논과 같은 시약을 사용하여 카복실산 그룹을 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환시킴으로써 유리하게 수행할 수도 있다. 4-니트로-페닐 에스테르 또는 2-니트로-페닐 에스테르와 같은 다른 페닐에스테르로의 전환에 의한 카복실산 관능 그룹의 활성화도 효과적일 수 있다. 활성화 및 후속의 화학식 IX의 그룹과의 반응은 일반적으로 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 DCM, 클로로포름, THF, 디에틸 에테르, n-헵탄, n-헥산, n-펜탄, 사이클로헥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 tBu 에테르, 아세토니트릴, DMF, DMA, NMP, DMSO, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 적합한 경우 칼륨 3급-부톡사이드 또는 트리부틸아민 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸모르폴린과 같은 염기를 첨가하여 수행한다. 화학식 VIII의 화합물 내의 COR46를 나타내는 카복실산 그룹 -COOH는 예를 들면 퀴놀린 합성 중에 퀴놀린계에 도입된 에스테르 그룹으로부터 가수분해 또는 수소화와 같은 표준 탈보호화 방법을 통해 얻을 수 있다. 아미드 결합을 형성하기 위해, COR46이 카복실산 그룹인 화학식 VIII의 잔기를 표준 조건하에 펩티드 합성에 사용되는 통상의 결합제를 사용하여 화학식 IX의 아민 화합물과 함께 축합할 수 있다.
Figure 112009065188438-PCT00027
이렇게 얻은 화학식 VII, VIII, IX 및 X의 화합물은 이미 목적하는 최종 그룹을 함유할 수 있거나(즉, E', Z', A', B', V', G' 및 M' 그룹은 화학식 I에 정의된 바와 같이 화학식 V 및 VI의 그룹일 수 있다), 임의로 화학식 III의 화합물에서 R45 잔기 또는 R45와 R43 잔기를 각각 화학식 V 및 VI의 잔기로 전환시켜서 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 따라서, 그에 함유된 화학식 VII, VIII, IX 및 X의 잔기는 각각 상기 화학식 V 및 VI의 잔기들의 의미를 가질 수 있거나, 추가로 화학식 VII, VIII, IX 및 X의 잔기에서 관능성 그룹들은 후속 단계에서 화학식 V 및 VI의 최종 그룹들로 전환될 수 있는 그룹의 형태, 즉 전구체 형태 또는 예컨대 보호된 형태의 유도체 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 제조 과정에서는 일반적으로 각각의 합성 단계에서의 원치 않는 반응 또는 부반응을 줄여주거나 막아준 후 후속 단계에서 목적하는 관능성 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태의 관능성 그룹을 도입하거나, 합성 문제에 적합한 보호 그룹 전략에 의해서 관능성 그룹을 일시적으로 차단하는 것이 유리하거나 필요할 수 있다. 이러한 전략은 당업자들에게 잘 알려져 있다[참조: Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, 또는 P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994]. 보호 그룹은 고체상의 의미를 가질 수도 있고, 고체상으로부터의 분리는 보호 그룹의 제거를 나타낸다. 이러한 기술의 사용은 당업자들에게 공지되어 있 다[참조: Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000].
상기 언급된 전환 중에 위치 이성질체가 생성될 수 있으나, 이들 위치 이성질체의 혼합물은 분취용 HPLC와 같은 최신 분리 기술에 의해서 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈소판 ADP P2Y12 수용체의 활성화의 혈소판 응집 효과를 길항하는 혈소판 ADP P2Y12 수용체 길항제이다. 특히, 이들은 P2Y12 수용체의 고활성 길항제이다. 이들은 활성 또는 억제를 원치 않는 다른 수용체의 활성은 실질적으로 억제하거나 촉진하지 않기 때문에 특이적인 혈소판 ADP 수용체 길항제이다. 화학식 I의 화합물의 활성은 예를 들면 아래에 설명된 분석법, 또는 당업자들에게 공지된 다른 시험관내, 생체외 또는 생체내 분석법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, P2Y12 수용체에 결합하는 화합물의 효능을 하기 참조 문헌에 설명된 것들과 유사한 방법 및 후술되는 분석법에 의해 측정할 수 있다[참조: Gachet, C. 외, Br. J. Haemotol. (1995), 91, 434-444 및 Mills, D. C., Thromb. Haemost (1996), 76, 835-856]. P2Y12 결합 친화성에 관하여, 본 발명의 바람직한 양태는 설명된 분석법으로 측정된 P2Y12 결합 친화성에 대해 1mM 미만의 IC50을 갖고 (동일 농도의 길항제 사용시) 바람직하게는 억제 또는 활성화를 원치 않는 혈소판 응집 및 섬유소 분해에 관련한 다른 수용체의 활성은 실질적으로 영향을 주지 않는 화합물을 포함한다. 화합물이 혈소판의 ADP-유도성 응집을 억제하는 효능은 하기 참조 문헌에 설명된 것들과 유사한 방법 및 후술되는 분석법에 의해 측정할 수 있다[참조: R.G. Humphries 외, Br. J. Pharm. (1995), Vol. 115, p. 1110-1116 및 J. F. Mustard 외, Methods in Enzymology, Vol. 169, p. 3]. 화합물이 생체내 또는 생체외 혈전 형성을 억제하는 효능은 하기 참조 문헌에 설명된 것들과 유사한 방법으로 측정할 수 있다[참조: J. M. Herbert 외, Cardiovasc. Drug Rev. (1993), 11, 180-198 또는 J. D. Folts 외, Circulation (1976), 54, 365]. 이들 분석 결과는 본 발명의 화합물이 혈소판 아데노신 디포스페이트 수용체의 관능성 길항제이며 따라서 혈소판 응집 및 혈전 형성을 억제하는 데 유용하다는 사실을 명백하게 입증한다.
화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭은 혈소판 ADP P2Y12 수용체 길항제로서 일반적으로 혈소판 ADP P2Y12 수용체의 활성이 관여하거나 원치 않는 정도를 갖는 상태, 또는 P2Y12 수용체의 억제 또는 그 활성의 감소가 유리하게 작용할 수 있는 상태의 치료 또는 예방, 또는 혈소판 ADP P2Y12 수용체의 억제 또는 그 활성의 감소가 필요한 질환의 예방, 완화 또는 치료에 적합하다. 혈소판 ADP P2Y12 수용체의 억제는 혈소판 활성화, 혈소판 응집 및 혈소판 탈과립화에 영향을 미치고 혈소판 분해를 촉진하므로, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭은 일반적으로 혈전 형성의 감소, 또는 혈소판 응집의 활성과 혈액 응고 체계가 관여하거나 원치 않는 정도를 갖는 상태, 또는 혈전 형성의 감소가 유리하게 작용할 수 있는 상태의 치료 및 예방, 또는 혈소판 응집 체계의 감소된 활성이 필요한 질환의 예방, 완화 또는 치료에 적합하다. 따라서, 본 발명의 특정 양태는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭 및 이의 약제학적 제제 유효량을 투여함으로써 특히 개인의 원치 않는 혈전 형성을 감소 또는 억제하는 방법이다.
본 발명은 또한 약제(또는 의약품)로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭, 및 P2Y12 수용체의 억제 또는 혈소판 활성화, 혈소판 응집 및 혈소판 탈과립화의 조절 및 혈소판 분해의 촉진을 위한 약제, 염증 반응 또는 상술 또는 후술되는 질환, 예를 들면 심혈관 질환, 혈전색전증 또는 재협착증의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 P2Y12 수용체의 억제 또는 혈소판 활성화, 혈소판 응집 및 혈소판 탈과립화의 조절 및 혈소판 분해의 촉진, 또는 상술 또는 후술되는 질환, 예를 들면 심혈관 질환, 혈전색전증 또는 재협착증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭의 용도, 및 이러한 목적을 갖는 상기 치료 및 예방 방법을 포함한 처치 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭 유효량과, 약제학적으로 허용되는 통상의 담체, 즉 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체 물질 또는 부형제 및/또는 보조 물질 또는 첨가제를 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비정상적 혈전 형성, 급성 심근 경색증, 불안정형 협심증, 혈전색전증, 혈전 용해 치료 또는 경피적 관상 동맥 성형술(PTCA)과 관련한 급성 혈관 폐색, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 간헐성 파행증 또는 관상 동맥 또는 말초 동맥의 우회로 이식, 혈관강내 협착, 관상 동맥 또는 정맥 혈관 성형술 후의 재협착증, 장기 혈액 투석 환자의 혈로 개방 유지, 복부, 무릎 또는 둔부 수술 후 하지 정맥에서 발생한 병리학적 혈전 형성, 폐 혈전색전증의 위험, 또는 패혈성 쇼크, 특정 바이러스 감염 또는 암 중에 혈관계에서 발생한 파종성 전신 혈관내 응고증과 같은 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 염증 반응을 감소시키는 데에도 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 치료 또는 예방에 사용할 수 있는 특정 질환의 예로는 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 협심증, 혈관 재협착증, 예를 들면 PTCA와 같은 혈관 성형술 후의 재협착증, 성인 호흡 부전 증후군, 다발성 장기 부전 및 파종성 혈관내 응고 장애가 있다. 수술과 관련한 합병증의 예로는 수술 후에 발생할 수 있는 심부 정맥 및 중심 정맥 혈전증과 같은 혈전증이 있다.
화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 프로드럭은 치료 또는 예방용 약제로서 동물, 바람직하게는 포유 동물, 특히 사람에게 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 다른 성분들과의 혼합물 형태 또는 약제학적 제제 형태로 장내 또는 비경구 투여될 수 있다.
약제는 예를 들면 환제, 정제, 래커 정제, 피복 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 유화액, 현탁액 또는 에어로졸 혼합물 형태로 경구 투여될 수 있다. 또한, 약제는 예컨대 좌약 형태로 직장 투여되거나, 주사 용액 또는 주입 용액, 미세캡슐, 이식물 또는 봉 형태로 정맥내, 근육내 또는 피하 투여되거 나, 연고, 용액 또는 팅크제 형태로 경피 또는 국소 투여되거나, 에어로졸 또는 코 스프레이 형태로 투여되는 바와 같이 비경구 경로로 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물(들) 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭과 함께 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체를 사용하여 당업자가 숙지하고 있는 자체 공지된 방법에 따라 제조된다. 환제, 정제, 피복 정제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해서는 예를 들면 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌약을 위한 담체는 예를 들면 지방, 왁스, 반고상 및 액상 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액, 예를 들면 주사 용액 또는 유화액 또는 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면 물, 염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스, 식물성유 등이다. 미세캡슐, 이식물 또는 봉에 적합한 담체는 예를 들면 글리콜산과 락트산의 공중합체이다. 약제학적 제제는 일반적으로 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭을 약 0.5중량% 내지 90중량%로 함유한다. 약제학적 제제 중의 화학식 I의 활성 성분 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 양은 일반적으로 약 0.5㎎ 내지 약 1,000㎎, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 500㎎이다.
화학식 I의 활성 성분 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭 및 담체 물질 이외에, 약제학적 제제는 예를 들면 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 풍미제, 향 료, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 용해제, 데포(depot) 효과를 달성하기 위한 성분, 삼투압 변화를 위한 염, 피복제 또는 산화 방지제와 같은 첨가제들을 함유할 수 있다. 이들은 2종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭을 함유할 수도 있다. 약제학적 제제가 2종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경우에는 약제학적 제제의 특정한 전체적 약리 작용을 고려하여 개별 화합물들을 선택할 수 있다. 예를 들면, 작용 기간이 짧은 고효능 화합물은 작용 기간이 긴 저효능 화합물과 배합될 수 있다. 화학식 I의 화합물 내의 치환체를 유동적으로 선택함으로써 화합물의 생물학적 및 물리화학적 특성을 광범위하게 조절할 수 있어 이러한 바람직한 화합물의 선택이 가능해진다. 추가로, 1종 이상의 화학식 I의 활성 성분 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭 이외에, 약물학적 제제는 1종 이상의 다른 치료적 또는 예방적 활성 성분을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 용량은 광범위한 범위 내에서 달라질 수 있으며 통상적으로 의사가 알고 있듯이 각각의 개별 사례의 개별적 조건에 적합해야 한다. 예를 들면, 화합물의 용량은 사용되는 특정 화합물, 치료하고자 하는 질환의 성질과 중증도, 투여 형태와 계획, 또는 치료하고자 하는 질환이 급성인지 만성인지의 여부, 또는 예방의 수행 여부에 따라서 달라진다. 적합한 용량은 의료 기술에 잘 알려진 임상적 접근을 통해 결정할 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 75㎏인 성인에서 목적하는 결과를 달성하기 위한 1일 용량은 0.01㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.1㎎/㎏ 내지 50㎎/㎏, 특히 0.1㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏(각각의 경우 체중 1㎏당 ㎎) 이다. 특히 상대적으로 다량을 투여하는 경우에는 1일 용량을 수회, 예를 들면 2, 3 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 일반적으로 개별적 거동에 따라서는 기재된 1일 용량보다 더 많거나 더 적은 용량이 필요할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 병용될 수 있다. 이들 추가의 치료제로는 항응고제 또는 응고 억제제, 다른 항혈소판제 또는 혈소판 억제제, 또는 혈전 용해제 또는 섬유소 용해제가 제한 없이 포함된다.
"병용 투여" 또는 "병용 치료"란 본 발명의 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제를 치료하고자 하는 포유 동물에 함께 투여하는 것을 의미한다. 병용 투여할 경우에는 각각의 성분을 동시에 투여하거나 상이한 시점에서 순차적으로 투여할 수 있다. 따라서, 각각의 성분을 개별적으로 투여할 수 있으나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여한다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 항부정맥제의 예로는 제I 부류 약제(예: 프로파페논), 제II 부류 약제(예: 카바디올 및 프로프라놀롤), 제HI 부류 약제(예: 소탈롤, 도페틸라이드, 아미오다론, 아지밀라이드 및 이부틸라이드), 제IV 부류 약제(예: 디티아젬 및 베라파밀), K+ 채널 개방제(예: IAch 억제제), 및 Ikur 억제제(예: 국제 공개 WO 제01/40231호에 개시된 것들과 같은 화합물)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 항고혈압제의 예로는 알파 아드레날린 차단제, 베타 아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제(예: 딜티아젬, 베라파 밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제(예: 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로라이드, 스피로놀락톤), 레닌 억제제, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제(예: 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), 안지오텐신 AT-I 수용체 길항제(예: 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET-A 수용체 길항제(예: 시탁센탄, 아트르센탄, 및 미국 특허 제5,612,359호 및 제6,043,265호에 개시된 화합물들), 이중 ET-A/AT-I 길항제(예: 국제 공개 WO 제00/01389호에 개시된 화합물들), 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제)(예: 오마파트릴라트, 게모파트릴라트 및 니트레이트), 및 β-차단제(예: 프로파놀올, 나돌올 또는 카베딜올)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 다른 항혈소판제의 예로는 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 디클로페낙, 드록시캄, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 메페나메이트, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 서펜타닐, 설핀피라존, 설린닥 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 프로드럭과 같은 공지된 각종 비스테로이드계 항염증 약물(NSAIDS)이 제한 없이 포함된다. NSAIDS 중에서는 아스피린(아세틸살리실산 또는 ASA)과 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 억제제로는 당단백질 IIb/IIIa 차단제(예: 압식시맙, 엡티피바 티드, 티로피반, 인테그렐린), 트롬복산-A2-수용체 길항제(예: 이페트로반), 트롬복산-A2-신테타제 억제제, 포스포디에스테라제-III(PDE-III) 억제제(예: 디피리다몰, 실로스타졸), 및 PDE V 억제제(예: 실데나필), 프로테아제-활성화 수용체 1(PAR-1) 길항제(예: SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153, 및 SCH-205831), 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 프로드럭이 제한 없이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 항응고제의 예로는 와파린 및 헤파린(예: 에녹사파린 및 달테파린과 같은 미분획 헤파린 또는 시판 중인 임의의 저분자량 헤파린, 예를 들면 LOVENOX™), 합성 펜타사카라이드, 직접 작용 트롬빈 억제제(예: 히루딘 및 아르가트로반), 인자 Vila 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 Xa 억제제(예: Arixtra™, 아픽사반, 리바록사반, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, 및 국제 공개 WO 제98/57951호, WO 제03/026652호, WO 제01/047919호 및 WO 제00/076970호에 개시된 것들), 인자 XIa 억제제, 및 당업계에 공지된 활성화 TAFI 및 PAI-I의 억제제가 포함된다. 여기서, 트롬빈 억제제(또는 항트롬빈제)의 용어는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 의미한다. 트롬빈을 억제함으로써 트롬빈-매개성 혈소판 활성화(즉, 예를 들면 혈소판의 응집, 및/또는 세로토닌을 포함한 혈소판 과립 내용물의 분비)와 같은 각종 트롬빈-매개성 과정 및/또는 피브린 형성이 붕괴된다. 다수의 트롬빈 억제제가 당업자에게 공지되어 있으며 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 함께 병용될 수 있다. 이러한 억제제로는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 다비가트란, AZD-0837, 및 국제 공개 WO 제98/37075호 및 WO 제02/044145호에 개시된 것들, 및 약제학적으로 허용 되는 이들의 염 및 프로드럭이 제한 없이 포함된다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 이의 상응하는 이소티오우로늄 동족체의 C-말단 a-아미노보론산 유도체와 같은 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체를 포함한다. 여기서, 히루딘의 용어는 디설파토히루딘과 같은 히루딘의 적합한 유도체 또는 동족체[본 명세서에서는 히룰로그(hirulogs)라고 부른다]를 포함한다.
본 명세서에서, 혈전 용해제(또는 섬유소 용해제)의 용어는 혈괴(혈전)를 용해시키는 성분을 의미한다. 이러한 성분으로는 조직 플라스미노겐 활성제(TPA, 천연 또는 재조합) 및 이의 개질 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제(TNK), 라노테플라제(nPA), 인자 Vila 억제제, 트롬빈 억제제, 인자 EKa, Xa 및 XIa의 억제제, PAI-I 억제제(즉, 조직 플라스미노겐 활성제 억제제의 불활성화제), 활성화 TAFI의 억제제, 알파-2-안티플라스민 억제제, 및 아니소일화(anisoylated) 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성제 복합체, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 프로드럭이 포함된다. 여기서, 아니스트레플라제의 용어는 예를 들면 본 명세서에 참조로 인용하는 유럽 특허 출원 제028,489호에 설명된 바와 같은 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성제 복합체를 의미한다. 우로키나제의 용어는 이중 및 단일 사슬 우로키나제를 둘 다 의미하며 후자는 본 명세서에서 프로우로키나제라고도 불리운다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 칼슘 채널 차단제(L-타입 또는 T-타입)의 예로는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀, 및 미베프라딜이 포함 된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 심장 글리코사이드의 예로는 디지탈리스 및 우아바인이 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 이뇨제의 예로는 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로라이드, 및 스피로놀락톤이 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제의 예로는 스피로놀락톤 및 에플리리논이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법제의 예로는 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예: 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104(이타바스타틴 또는 니스바스타틴으로도 알려져 있다) 및 ZD-4522(로수바스타틴 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로도 알려져 있다)), 스쿠알렌 신테타제 억제제, 피브레이트, 담즙산 제거제(예: 퀘스트란), ACAT 억제제, MTP 억제제, 리포옥시게나제 억제제, 니코톤산, 페노피브르산 유도체(예: 겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), 프로부콜, 콜레스테롤 흡수 억제제, 및 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질 억제제(예: CP-529414)가 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 항당뇨병제로는 비구아나이드(예: 메트포르민), 글루코시다제 억제제(예: 아카르보스), 인슐린(인슐린 분비 촉진제 또는 인슐린 감작제 포함), 메글리티나이드(예: 레파글리나 이드), 설포닐우레아(예: 글리메피라이드, 글리부라이드 및 글리피자이드), 비구아나이드/글리부라이드 배합물(예: 글루코반스), 티오졸리딘디온(예: 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), PPAR-알파 작동제, PPAR-감마 작동제, PPAR-알파/감마 이중 작동제, SGLT2 억제제, 국제 공개 WO 제00/59506호에 개시된 것들과 같은 지방산 결합 단백질(aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-I), 및 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP4) 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 항우울증제의 예로는 네파조돈 및 세르트랄린이 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 항염증제의 예로는 프레드니손, 덱사메타손, 엔브렐, 단백질 티로신 키나제(PTK) 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제(NSAIDs, 및 COX-1 및/또는 COX-2 억제제 포함), 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, 나프록센, 셀레콕시브, 및/또는 로페콕시브가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 항골다공증제의 예로는 알렌드로네이트 및 랄록시펜이 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 호르몬 대체 요법제의 예로는 에스트로겐(예: 접합 에스트로겐) 및 에스트라디올이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 항비만제의 예로는 오를리스타트, aP2 억제제(예: 국제 공개 WO 제00/59506호에 개시된 것들), 및 칸나비노이드 수용체 CBI 길항제(예: 리모나반트, AVE-1625, SR-147778, 및 CP-945598)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 항불안증제의 예로는 디아제팜, 로라제팜, 부스피론, 및 하이드록시진 파모에이트가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 항증식제의 예로는 사이클로스포린 A, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 에피틸론, 시스플라틴, 및 카보플라틴이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 병용하기에 적합한 항궤양제 및 항위식도역류증제의 예로는 파모티딘, 라니티딘, 및 오메프라졸이 포함된다.
본 발명의 화합물(즉, 제1 치료제)과 1종 이상의 추가의 치료제(즉, 제2 치료제)를 병용 투여하는 경우 화합물 및 약제를 단독으로 투여하는 경우에 비해 바람직하게는 각각의 용량을 더 적은 양으로 사용하면서도 더 높은 효능을 얻을 수 있다. 용량이 적으면 부작용의 가능성이 최소화되기 때문에 높은 안정성이 제공된다. 1종 이상의 치료제를 치료 용량보다 저용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 심지어 모든 치료제를 치료 용량보다 저용량으로 투여하는 것이 더욱 바람직하다. 치료 용량보다 저용량이란 단독으로는 치료하고자 하는 질환 또는 장애에 목적하는 치료 효과를 제공하지 않는 치료제의 양을 의미한다. 상승적 병용이란 관찰된 병용 효과가 개개의 성분들을 단독으로 투여했을 때의 효과에 비해 더 큰 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 혈소판 ADP 수용체의 억제를 포함하는 시험 또는 분석에서의 표준 또는 참조 화합물, 예를 들면 품질 표준 또는 대조물로서도 유용하다. 이러한 화합물은 예컨대 혈소판 ADP 수용체를 포함하는 약제학적 연구에 사용하기 위한 시판 키트로 제공될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 공지된 자신의 활성을 미지의 활성을 갖는 화합물에 비교하기 위한 분석에서 참조 물질로서 사용될 수 있다. 이것은 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체인 경우 실험자가 분석을 적절하게 수행하고 비교를 위한 기초를 제공하도록 보장할 것이다. 새로운 분석 또는 프로토콜이 개발되었을 때 본 발명의 화합물은 이들의 유효성을 시험하는 데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리하게는 개체 외부에서의 항응고제로서도 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 유효량을 새로 채취된 혈액 시료와 접촉시켜서 혈액 시료의 응집을 막을 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 진단(예: 시험관내 진단) 목적 및 생화학적 연구의 보조제로서도 사용될 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 P2Y12 수용체의 존재를 식별하거나 P2Y12 수용체 함유 조직을 실질적으로 정제된 형태로 단리하기 위한 분석에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 예를 들면 방사성 동위원소로 표지한 후, P2Y12 수용체에 결합된 표지 화합물을 특정 표지 검출에 유용한 통상의 방법을 사용하여 검출한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 생체내, 시험관내 또는 생체외 P2Y12 수용체 활성의 위치 또는 양을 검출하기 위한 프로브로서 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터 예를 들면 치환체의 도입 또는 관능성 그룹의 개질에 의해 얻을 수 있는 다른 화합물, 특히 다른 약제학적 활성 성분의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 순서를 하기 실시예에 기술한다. 적합한 경우 본 발명의 다양한 측면의 설명과 실제적 방법을 둘 다 기 술한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함일 뿐 이의 정신 또는 범위를 제한하지 않는다. 당업자들은 실시예에 설명된 조건 및 방법의 공지된 변형을 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
본 발명의 각종 양태의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변화는 본 명세서에 기재된 본 발명에 속하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함일 뿐 그를 제한하지 않는다.
화합물의 최종 합성 단계에서 트리플루오로아세트산 또는 아세트산과 같은 산을 사용한 경우, 예컨대 산 분해성 보호 그룹(예: tBu 그룹)에 트리플루오로아세트산을 사용하였거나 이러한 산을 함유한 용리액을 사용하여 크로마토그래피로 화합물을 정제한 경우에는, 마무리 공정(예: 동결 건조 공정)에 따라서 일부의 경우 화합물은 부분적으로 또는 완전히 사용된 산의 염 형태(예: 아세트산염, 포름산염 또는 트리플루오로아세트산염 또는 염화수소산염 형태)로 얻어진다. 마찬가지로, 염기성 질소와 같은 염기성 중심을 함유한 출발 재료 또는 중간체는 유리 염기로서 또는 염 형태(예: 트리플루오로아세트산염, 브롬화수소산염, 황산염 또는 염화수소산염 형태)로서 수득되고 사용된다.
사용된 약어:
3급-부틸 tBu
2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-비나프틸 Binap
비스-(옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴 클로라이드 BOP-Cl
디벤질리덴아세톤 dba
디클로로메탄 DCM
디사이클로헥실-카보디이미드 DCC
디에틸포스포릴 시아나이드 DEPC
디이소프로필에틸 아민 DIPEA
4-디메틸아미노피리딘 DMAP
N,N-디메틸포름아미드 DMF
디메틸설폭사이드 DMSO
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 DPPF
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 HATU
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 EDC
1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 HOAT
1-하이드록시벤조트리아졸 HOBT
N-브로모석신이미드 NBS
N-클로로석신이미드 NCS
N-요오도석신이미드 NIS
N-에틸모르폴린 NEM
메탄올 MeOH
20℃ 내지 25℃의 실온 RT
포화 sat.
테트라하이드로푸란 THF
트리플루오로아세트산 TFA
0-((에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 TOTU
실시예 1: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(ⅰ) 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
m-톨릴아민 15.5g의 메탄올 130㎖ 중의 용액에 부트-2-인디오산 디에틸 에스테르 24.6g을 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 다우썸(Dowtherm®) 70㎖에 용해시키고 2시간 동안 250℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 n-헵탄 300㎖를 첨가하여 조생성물을 침전시킨 후 이것을 여과하여 모은다. 표제 화합물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 9.7g.
제2의 분획물로서 위치 이성질체 생성물 4-하이드록시-5-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르가 단리된다. 수율: 8.6g.
(ⅱ) 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 9.7g의 THF 200㎖ 중의 용액에 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액 84㎖를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M 염화수소산을 사용하여 pH 1로 산성화하여 생성물을 침전시킨 후 이것을 여과하여 모은다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 더 동시-증류시킨다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 7.7g.
(ⅲ) 4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-
카복실산 에틸 에스테르
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 15g, NEM 20.4g 및 TOTU 14.5g의 DMF 75㎖ 중의 용액에 실온에서 피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 7.4g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석한 후 에틸 아세테이트 300㎖로 추출한다. 유기상을 희석된 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 20.6g.
(ⅳ) 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 20.6g의 에탄올 200㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 2g을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(4bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 14.4g.
(ⅴ) 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 4g 및 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 6.7g의 DMF 40㎖ 중의 용액에 HOBT 3g 및 EDC 3.7g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 9.4g.
(iⅳ) 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-(4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리 딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-카복시-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 100㎎ 및 1-(2-브로모-아세틸)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 100㎎의 DMF 2㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 122㎎을 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열한 후 실온으로 냉각하고 물로 희석한다. 켐 일루트(chem elut®) 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅵ) 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
앞의 반응 단계(ⅴ)에서 얻은 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-(4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르의 DCM 5㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 1㎖를 첨가한다. 3시간 후, 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 13㎎. MS (ES+): m/e= 658.
실시예 2: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-카복시-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 200㎎의 DMF 2.5㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 184㎎ 및 1-(2-클로로-아세틸)-피롤리딘-2-온 91㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅱ) 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
앞의 반응 단계(ⅰ)에서 얻은 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르의 DCM 5㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 0.2㎖를 첨가한다. 5시간 후, 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물 을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 108㎎. MS (ES+): m/e= 598.
실시예 3: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) (S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산-1-3급-부틸 에스테르 10g의 DMF 953㎖ 중의 용액에 HOBT 9.2g, EDC 11.5g, 사이클로프로필아민 3.4g 및 DIPEA 13.8g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액과 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅱ) (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드
앞의 반응 단계에서 얻은 조악한 (S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 염화수소산 포화 에탄올 중 용액 20㎖에 용해시키고 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔 200㎖로 희석하고 용매를 감 압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔으로 3회 더 동시-증류시킨 후 에테르로 연화시킨다. 얻어진 결정성 백색 고체를 여과하고 건조시킨다. 수율: 8.2g.
(ⅲ) 4-{(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-3급-부톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 1과 유사한 방법으로 제조) 5g의 DMF 150㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 3.3g 및 브로모-아세트산 벤질 에스테르 2.4g을 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3x150㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 5.4g.
(ⅳ) 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-3급-부톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 5.4g의 에틸 아세테이트 30㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 2g을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 4.5g.
(ⅴ) 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1g의 DMF 12㎖ 중의 용액에 EDC 392㎎, 펜타플루오로페놀 376㎎ 및 NEM 392㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가온시킨다. 이어서, 실온으로 냉각한 후 DMF 5㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 334㎎ 및 NEM 201㎎을 첨가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x50㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 1.2g.
(ⅵ) 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 184㎎의 DCM 2㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 0.2㎖를 첨가한 다. 4시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 104㎎. MS (ES+): m/e= 667.
실시예 4: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페라진-2-온을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 613.
실시예 5: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-카복시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 아제티딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 614.
실시예 6: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,3S)-2-카복시-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실 산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,3S)-3-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 644.
실시예 7: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-2-에톡시카보닐-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 672.
실시예 8: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 600.
실시예 9: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에 톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 600.
실시예 10: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-4-올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 614.
실시예 11: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 656.
실시예 12: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2R,4R)-2-카복시-4-하이드록시-피롤리딘- 1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 644.
실시예 13: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 아제티딘-3-올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 586.
실시예 14: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 642.
실시예 15: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡 시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 614.
실시예 16: 4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
염화수소산 포화 에탄올 중 용액 10㎖에 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 100㎎을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 30㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 47㎎. MS (ES+) m/e = 626.
실시예 17: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 628.
실시예 18: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-메탄설포닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 662.
실시예 19: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-카복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피롤리딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 20: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((3S,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화 합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 616.
실시예 21: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 600.
실시예 22: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-사이클로프로필카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 아제티딘-3-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 653.
실시예 23: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-사이클로프로필카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-아제티딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방 법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 653.
실시예 24: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
염화수소산 포화 에탄올 중 용액 15㎖에 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 100㎎을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 30㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 72㎎. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 25: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 26: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
브로모-아세트산 벤질 에스테르 대신 2-브로모-2-메틸-프로피온산 벤질 에스테르를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 27: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-디메틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 디에틸아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 28: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표 제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 627.
실시예 29: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-3-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 30: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-3-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 31: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 32: 4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 709.
실시예 33: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-메톡시-피페리딘을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 34: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피라졸리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피라졸리딘-3-온을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한 다. MS (ES+) m/e = 599.
실시예 35: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 모르폴린-2-일-메탄올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 630.
실시예 36: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((1S,5R)-3-옥소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (1S,5R)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 638.
실시예 37: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(5-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 [1,4]디아제판-5-온을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 627.
실시예 38: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에톡시카보닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 670.
실시예 39: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-에톡시-피페리딘을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 642.
실시예 40: 4-((S)-4-카복시-2-{[7-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 600.
실시예 41: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-3-올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 614.
실시예 42: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-4-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 642.
실시예 43: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피페리딘-3-올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 614.
실시예 44: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2,2-디메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3,3-디메틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 641.
실시예 45: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피페리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 642.
실시예 46: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피페리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 642.
실시예 47: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 48: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-4-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 49: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피페리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 50: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-1-피롤리딘-3-일-메탄올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 51: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-1-피롤리딘-3-일-메탄올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 52: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4,4-디플루오로-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 664.
실시예 53: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피롤리딘-3-온을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 598.
실시예 54: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피페리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 55: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따 라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 56: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) (S)-1-(2-브로모-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드
브로모-아세틸 브로마이드 1.2g의 DCM 30㎖ 중의 용액에 0℃에서 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 1g, 트리에틸아민 0.6g 및 DMAP 7㎎의 DCM 10㎖ 중의 용액을 적가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 고체를 여과한다. 유기상을 감압 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헵탄(8/2)으로 용리하면서 여과한다. 용매의 증발 후 얻어진 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 1.3g.
(ⅱ) 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-1-(2-브로모-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 100㎎ 및 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르[4-하이드록시-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 제조] 98㎎의 DMF 2㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 118㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 DCM 1㎖ 및 TFA 0.2㎖에 용해시킨다. 실온에서 16시간 후 톨루엔 10㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 10㎎. MS (ES+): m/e= 681.
실시예 57: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) (S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 1.5g의 DMF 30㎖ 중의 용액에 HOAT 948㎎, EDC 1.3g 및 사이클로부틸아민 495㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅱ) (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드
앞의 반응 단계에서 얻은 조악한 (S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 DCM 10㎖ 및 TFA 5㎖에 용해시키고 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔 70㎖에 용해시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔으로 3회 더 동시-증류시킨다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트로서 얻어진다. 수율: 2g.
(ⅲ) 4-{(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-3급-부톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 1과 유사한 방법으로 제조) 26.4g의 DMF 150㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 18g 및 브로모-아세트산 벤질 에스테르 12.7g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3x300㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 23.6g.
(ⅳ) 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-3급-부톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 23.6g의 에틸 아세테이트 200㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 2.4g을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 19.8g.
(ⅴ) 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 3.5g의 DMF 30㎖ 중의 용액에 EDC 1.1g, 펜타플루오로페놀 1.1g 및 NEM 1.8g을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 40℃로 가온시킨다. 실온으로 냉각한 후 DMF 10㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 트리플루오로아세테이트 2.6g 및 NEM 1g을 첨가한다. 4시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x150㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.8g.
(ⅵ) 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1.3g의 DCM 10㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 2.1㎖를 첨가한다. 16시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 2.1g. MS (ES+) m/e= 681.
실시예 58: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
염화수소산 포화 에탄올 중 용액 100㎖에 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 2.5g을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 30㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한 다. 생성물을 DCM에 용해시키고 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액과 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체의 생성물을 수득한다. 수율: 1.2g. MS (ES+) m/e = 709.
달리, 다음과 같은 방법으로 생성물을 제조한다.
염화수소산 포화 에탄올 중 용액 100㎖에 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 5g을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 30㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 실리카겔 플러그를 통해 여과한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 정제하고 감압 건조시킨다. 수율: 3.8g. MS (ES+) m/e = 709.
실시예 59: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(6-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 56에 설명된 방법에 따라서 표 제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 685.
실시예 60: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 656.
실시예 61: 4-[(S)-2-({4-[2-((R)-2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-2-카복실산 아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 627.
실시예 62: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 642.
실시예 63: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 64: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-이소프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 669.
실시예 65: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(2,2-디플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2-디플루오로-에틸)-아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 691.
실시예 66: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(2-플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (2-플루오로-에틸)-아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 673.
실시예 67: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 68: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,4-디메틸-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4,4-디메틸-옥사졸리딘을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 69: 4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
염화수소산 포화 에탄올 중 용액 10㎖에 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 178㎎을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 30㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 105㎎. MS (ES+) m/e = 642.
실시예 70: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 669.
실시예 71: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 644.
실시예 72: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 2에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 584.
실시예 73: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(ⅰ) (S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 10g의 DMF 953㎖ 중의 용액에 HOBT 9.2g, EDC 11.5g, 사이클로프로필아민 3.4g 및 DIPEA 13.8g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액과 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매의 감압 제거 후 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅱ) (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드
앞의 반응 단계에서 얻은 조악한 (S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 염화수소산 포화 에탄올 중 용액 20㎖에 용해시키고 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔 200㎖로 희석하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 함께 3회 더 동시-증류시킨 후 에테르로 연화시킨다. 얻어진 결정성 백색 고체를 여과하고 건조시킨다. 수율: 8.2g.
(ⅲ) 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 2.7g 및 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 5g의 DMF 25㎖ 중의 용액에 HOBT 2.2g 및 EDC 2.8g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어 서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 정제하고 감압 건조시킨다. 수율: 7.2g.
(ⅳ) 4-{(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-3급-부톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 6.2g의 DMF 80㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 4.3g 및 브로모-아세트산 벤질 에스테르 2.5g을 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3x150㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 4.4g.
(ⅴ) 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-카복시메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-3급-부톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 4.4g의 에틸 아세테이트 30㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 2g을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 16시간 후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 3.9g.
(ⅵ) 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-카복시메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 2.2g의 DMF 30㎖ 중의 용액에 EDC 883㎎, 펜타플루오로페놀 848㎎ 및 NEM 885㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, DMF 5㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 732㎎ 및 NEM 442㎎을 첨가한다. 2시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x50㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 2.9g.
(ⅶ) 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 80㎎의 DCM 2㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 0.1㎖를 첨가한다. 4시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 41㎎. MS (ES+) m/e= 653.
실시예 74: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 586.
실시예 75: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-2-에톡시카보닐-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 658.
실시예 76: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 77: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-2-카복시-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 630.
실시예 78: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,3S)-2-카복시-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,3S)-3-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 630.
실시예 79: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 600.
실시예 80: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 668.
실시예 81: 4-[(S)-2-({4-[2-(3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 N-피롤리딘-3-일-아세트아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 627.
실시예 82: 4-(2-{2-[(S)-3-카복시-1-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-프로필카바모일]-퀴놀린-4-일옥시}-아세틸)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 657.
실시예 83: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-에틸-피페라진을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 613.
실시예 84: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4S)-2-카복시-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 630.
실시예 85: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡 시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-메탄설포닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 648.
실시예 86: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페라진-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 599.
실시예 87: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-피페라진-1-일-에탄올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 629.
실시예 88: 4-[(S)-2-({4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-피페라진-1-일-에탄온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 627.
실시예 89: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2R,4R)-2-카복시-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 630.
실시예 90: 4-[(S)-2-({4-[2-(3-아미노-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 아제티딘-3-일아민을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 571.
실시예 91: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 아 제티딘-3-올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 572.
실시예 92: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 644.
실시예 93: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-카복시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 아제티딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 600.
실시예 94: 3-(2-{2-[(S)-3-카복시-1-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-프로필카바모일]-퀴놀린-4-일옥시}-아세틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3- 아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 654.
실시예 95: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 642.
실시예 96: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-카복시메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페라진-1-일-아세트산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 643.
실시예 97: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 98: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메톡시카보닐메탄설포닐-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (아제티딘-3-설포닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 692.
실시예 99: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((3R,4R)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 602.
실시예 100: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((3S,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화 합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 602.
실시예 101: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-3-하이드록시-피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 600.
실시예 102: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-4-올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 600.
실시예 103: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-카복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피롤리딘-3-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 104: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 586.
실시예 105: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4S)-4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 644.
실시예 106: 4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
염화수소산 포화 에탄올 중 용액 10㎖에 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 100㎎을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 30㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역 상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 38㎎. MS (ES+) m/e = 612.
실시예 107: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
염화수소산 포화 에탄올 중 용액 150㎖에 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 4.1g을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 200㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 더 동시-증류시킨 후 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 1g. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 108: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-디메틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 디에틸아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 641.
실시예 109: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 641.
실시예 110: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 613.
실시예 111: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-사이클로프로필카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 아제티딘-3-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 639.
실시예 112: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-3-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 653.
실시예 113: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-3-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 653.
실시예 114: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(2,2-디플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2-디플루오로-에틸)-아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 677.
실시예 115: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(2-플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (2-플루오로-에틸)-아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 659.
실시예 116: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((1S,5R)-3-옥소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (1S,5R)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 624.
실시예 117: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 모 르폴린-2-일-메탄올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 616.
실시예 118: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피페리딘-3-올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 600.
실시예 119: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-옥소-피라졸리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피라졸리딘-3-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 585.
실시예 120: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-메톡시-피페리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 121: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-옥소-2-[(S)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 695.
실시예 122: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 600.
실시예 123: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-4-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 124: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피페리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 125: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-1-피롤리딘-3-일-메탄올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 600.
실시예 126: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-1-피롤리딘-3-일-메탄올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 600.
실시예 127: 4-((S)-4-카복시-2-{[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 586.
실시예 128: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-에톡시-피페리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 129: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-4-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 130: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에톡시카보닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 656.
실시예 131: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(5-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 [1,4]디아제판-5-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 613.
실시예 132: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 133: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피페리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 134: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피롤리딘-3-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 584.
실시예 135: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4,4-디플루오로-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 650.
실시예 136: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페리딘-3-올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 600.
실시예 137: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피페리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 138: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피페리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 139: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 140: 4-[(S)-4-카복시-2-({6-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(6-클로로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 56에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 687.
실시예 141: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-6-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 56에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 142: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 56에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 143: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 144: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 642.
실시예 145: 4-[(S)-2-({4-[2-((R)-2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-2-카복실산 아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 613.
실시예 146: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 147: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 148: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-이소프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 149: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 653.
실시예 150: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,4-디메틸-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4,4-디메틸-옥사졸리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 600.
실시예 151: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 152: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-1-피롤리딘-2-일-메탄올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 600.
실시예 153: 4-((S)-4-카복시-2-{[4-(3-카복시-아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) 2-푸란-2-일-퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르
염화수소산 포화 에탄올 중 용액 40㎖에 2-푸란-2-일-퀴놀린-4-카복실산 2g을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 실온으로 냉각한 후 톨루엔 30㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 얻어진 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 2.5g.
(ⅱ) 퀴놀린-2,4-디카복실산 4-에틸 에스테르
나트륨 페리오데이트 8g 및 루테늄 트리클로라이드 20㎎의 테트라클로로-메탄 37㎖, 아세토니트릴 37㎖ 및 물 54㎖ 중의 격렬하게 교반된 용액에 실온에서 2-푸란-2-일-퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 2.5g을 첨가한다. 이어서, 4시간 후 나트륨 페리오데이트 8g 및 루테늄 트리클로라이드 10㎎을 더 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x150㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 수율: 2.0g.
(ⅲ) 2-[(S)-3-3급-부톡시카보닐-1-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-프로필카바모일]-퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르
퀴놀린-2,4-디카복실산 4-에틸 에스테르 2g 및 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 2.8g의 DMF 21㎖ 중의 용액에 HOBT 1.3g 및 EDC 1.6g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.1g.
(ⅳ) 2-[(S)-3-3급-부톡시카보닐-1-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-프로필카바모일]-퀴놀린-4-카복실산
2-[(S)-3-3급-부톡시카보닐-1-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-프로필카바모일]-퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 1.1g의 THF 10㎖ 중의 용액에 1M NaOH 수용액 2㎖를 첨가한다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후 1M NaOH 수용액 1㎖를 더 첨가하고 반응이 완결될 때까지 교반한다. 이어서, 반응물을 희석된 수성 염화수소산을 사용하여 pH 1로 산성화하고 DCM(3x100㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 1.0g.
(ⅴ) 4-((S)-4-3급-부톡시카보닐-2-{[4-(3-카복시-아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
2-[(S)-3-3급-부톡시카보닐-1-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-프로필카바모일]-퀴놀린-4-카복실산 80㎎, NEM 68㎎ 및 TOTU 53㎎의 DMF 2㎖ 중의 용액에 실온에서 아제티딘-3-카복실산 30㎎을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 DCM으로 용리함으로써 여과한다. 용매를 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 8㎎.
(ⅵ) 4-((S)-4-카복시-2-{[4-(3-카복시-아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-4-3급-부톡시카보닐-2-{[4-(3-카복시-아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 8㎎의 DCM 1㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 0.4㎖를 첨가한다. 16시간 후 톨루엔 10㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물 5㎖에 용해시키고 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 5㎎. MS (ES+) m/e = 570.
실시예 154: 4-((S)-2-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-4-카복시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
아제티딘-3-카복실산 대신 아제티딘을 사용하여 실시예 153에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 526.
실시예 155: 4-((S)-4-카복시-2-{[4-(모르폴린-4-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
아제티딘-3-카복실산 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 153에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 556.
실시예 156: 4-((S)-4-카복시-2-{[4-((S)-2-카복시-아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
아제티딘-3-카복실산 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 153에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 570.
실시예 157: 4-((S)-4-카복시-2-{[4-(2-카복시-피롤리딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
아제티딘-3-카복실산 대신 피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 153에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 584.
실시예 158: 4-((S)-4-카복시-2-{[4-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
아제티딘-3-카복실산 대신 아제티딘-3-올을 사용하여 실시예 153에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 542.
실시예 159: 4-((S)-4-카복시-2-{[4-(2-메톡시카보닐-아지리딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
아제티딘-3-카복실산 대신 아지리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 153에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 570.
실시예 160: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-카복시-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 40㎎의 THF/MeOH(3/1) 1㎖ 중의 용액에 0℃에서 리튬 하이드록사이드 4㎎을 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 이어서, 앰버라이트(amberlite) IR-120을 사용하여 반응 혼합물을 중성화한다. 여과한 후 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 10㎎. MS (ES+) m/e = 630.
실시예 161: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)- 2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 피페리딘-4-올 및 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 618.
실시예 162: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-8-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 8-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 685.
실시예 163: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아 미드 및 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 685.
실시예 164: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 685.
실시예 165: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 671.
실시예 166: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘- 1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 671.
실시예 167: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-8-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 8-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 671.
실시예 168: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-8-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 8-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 659.
실시예 169: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-8-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 8-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 671.
실시예 170: 4-[(S)-4-카복시-2-({8-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 피페리딘-4-올 및 8-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 618.
실시예 171: 4-[(S)-4-카복시-2-({6-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 피페리딘-4-올 및 6-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 618.
실시예 172: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 6-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 659.
실시예 173: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 5-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 671.
실시예 174: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 5-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 685.
실시예 175: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 6-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 671.
실시예 176: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아 미드 및 6-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 685.
실시예 177: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 6-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 671.
실시예 178: 4-[(S)-4-카복시-2-({5-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 피페리딘-4-올 및 5-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 618.
실시예 179: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥 소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 5-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 659.
실시예 180: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 5-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 671.
실시예 181: 4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-카복시-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 아제티딘-1-일-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라 서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 182: 4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-일-피롤리딘-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 182: 4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 대신 피페리딘-1-일-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 695.
실시예 183: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실 산 사이클로펜틸아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 695.
실시예 184: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7,8,9,10-테트라하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 56에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 707.
실시예 185: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(ⅰ) 4-((S)-2-{[4-((S)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-3-3급-부톡시카보닐-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1g 및 (R)-2-하이드록시-프로피온산 벤질 에스테르 350㎎의 THF 20㎖ 중의 용액에 트리페닐-포스판 764㎎ 및 디 에틸 아조디카복실레이트 507㎎을 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.3g.
(ⅱ) 4-((S)-3-3급-부톡시카보닐-2-{[4-((S)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-2-{[4-((S)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-3-3급-부톡시카보닐-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1.3g의 에틸 아세테이트 20㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 200㎎을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 1.2g.
(ⅲ) 4-[(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-3-3급-부톡시카보닐-2-{[4-((S)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 146㎎의 DMF 1㎖ 중의 용액에 EDC 52㎎, 펜타플루오로페놀 34㎎ 및 NEM 24㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, DMF 2㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 트리플루오로아세테이트 62㎎ 및 NEM 20㎎을 첨가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 물로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅳ) 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
앞의 반응 단계에서 얻은 4-[(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르의 DCM 1㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 2㎖를 첨가한다. 1시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 5㎎. MS (ES+) m/e= 695.
실시예 186: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-아제티딘 -1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드를 사용하여 실시예 185에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 187: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 185에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 188: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드를 사용하여 실시예 185에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 655.
실시예 189: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 대신 피페리딘-4-올을 사용하여 실시예 185에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 190: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 대신 (S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올을 사용하여 실시예 185에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 191: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 대신 (S)-1-피롤리딘-3-일-메탄올을 사용하여 실시예 185에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 192: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 185에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 193: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-이소프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필아미드를 사용하여 실시예 185에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 669.
실시예 194: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법 에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 195: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 6,7-디플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 677.
실시예 196: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 6,7-디플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 703.
실시예 197: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에 틸 에스테르
(ⅰ) 4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-3급-부톡시카보닐-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-석신산 4-3급-부틸 에스테르 25g, NEM 35.6g 및 TOTU 25.3g의 DMF 125㎖ 중의 용액에 실온에서 피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 12.9g을 첨가하고 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트 400㎖로 추출한다. 유기상을 희석된 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 35.4g.
(ⅱ) 4-((S)-2-아미노-3-3급-부톡시카보닐-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-3급-부톡시카보닐-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 20.6g의 에탄올 200㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 3.5g을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(4bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 24.5g.
(ⅲ) 4-{(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 4g 및 4-((S)-2-아미노-3-3급-부톡시카보닐-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 6.4g의 DMF 37㎖ 중의 용액에 HOBT 3.0g 및 EDC 3.7g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화하여 정제한다. 수율: 5.4g.
(ⅳ) 4-{(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-3-3급-부톡시카보닐-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 3g 및 브로모-아세트산 벤질 에스테르 1.5g의 DMF 38㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 2g을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 2.8g.
(ⅴ) 4-{(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노)-3-3급-부톡시카보닐-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 2.8g의 에틸 아세테이트 30㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 280㎎을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 4시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 2.2g.
(ⅵ) 4-[(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 80㎎의 DMF 8㎖ 중의 용액에 EDC 33㎎, 펜타플루오로페놀 32㎎ 및 NEM 24㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, DMF 5㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 트리플루오로아세테이트 39㎎ 및 NEM 20㎎을 첨가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 물로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅶ) 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 184㎎의 DCM 1㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 2㎖를 첨가한다. 1시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 19㎎. MS (ES+): m/e= 641.
실시예 198: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-이소프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 199: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 681.
실시예 200: 4-{(S)-3-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 201: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 202: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 및 4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 653.
실시예 203: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 653.
실시예 204: 4-[(S)-3-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 655.
실시예 205: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드 및 4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 667.
실시예 206: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 4-하이드록시-7-메톡시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 657.
실시예 207: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 4-하이드록시-7-메톡시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 697.
실시예 208: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-에틸-4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 7-에틸-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 669.
실시예 209: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-에틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 7-에틸-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 210: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-에틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 7-에틸-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 681.
실시예 211: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 6-플루오로-4-하이드록시-5-메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 673.
실시예 212: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 6-플루오로-4-하이드록시-5-메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 699.
실시예 213: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-에톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 6-에톡시-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 697.
실시예 214: 4-[(S)-4-카복시-2-({6-에톡시-4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 6-에톡시-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 685.
실시예 215: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-에톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 6-에톡시-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 711.
실시예 216: 4-[(S)-4-카바모일-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
암모니아 포화 메탄올 중 용액(7M) 10㎖에 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 43㎎ 및 나트륨 시아나이드 10㎎을 첨가하고 반응물을 40℃에서 2일간 교반한다. 이어서, 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 12㎎. MS (ES+): m/e = 680.
실시예 217: 4-{(S)-4-카복시-2-[(6-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-일-피롤리딘-1-일-메탄온 및 6-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 699.
실시예 218: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 6-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 673.
실시예 219: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1- 일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 6-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 699.
실시예 220: 4-{(S)-4-카복시-2-[(7-플루오로-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-일-피롤리딘-1-일-메탄온 및 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 685.
실시예 221: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드 및 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 673.
실시예 222: 4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 31㎎의 에탄올 0.2㎖ 중의 용액에 염화수소산 포화 에탄올 중 용액 1㎖를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 5㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 10㎎. MS (ES+): m/e = 701.
실시예 223: 4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에 스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물 제조한다. MS (ES+): m/e = 687.
실시예 224: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 713.
실시예 225: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(에틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸-메틸-아미드를 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 669.
실시예 226: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) 4-((S)-2-{[4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-3-카복시-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1g 및 (S)-2-하이드록시-프로피온산 벤질 에스테르 350㎎의 THF 20㎖ 중의 용액에 트리페닐-포스판 764㎎ 및 디에틸 아조디카복실레이트 507㎎을 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.0g.
(ⅱ) 4-((S)-3-3급-부톡시카보닐-2-{[4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-2-{[4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-3-카복시-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1.3g의 에틸 아세테 이트 20㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 120㎎을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 850㎎.
(ⅲ) (S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 1.5g의 DMF 30㎖ 중의 용액에 HOAT 948㎎, EDC 1.3g 및 사이클로부틸아민 495㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅳ) (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드
앞의 반응 단계에서 얻은 조악한 (S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 DCM 10㎖ 및 TFA 5㎖에 용해시키고 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔 70㎖로 희석하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 함께 3회 더 동시-증류시킨다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트로서 얻어진다. 수율: 2g.
(ⅲ) 4-[(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤 리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-3-3급-부톡시카보닐-2-{[4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 121㎎의 DCM 1㎖ 중의 용액에 EDC 43㎎, 펜타플루오로페놀 43㎎ 및 NEM 27㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 2㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 트리플루오로아세테이트 67㎎ 및 NEM 20㎎을 첨가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 물로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅳ) 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
앞의 반응 단계에서 얻은 4-[(S)-3-3급-부톡시카보닐-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르의 DCM 1㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 2㎖를 첨가한다. 1시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 39㎎. MS (ES+): m/e= 681.
실시예 227: 4-{(S)-3-카복시-2-[(7-메틸-4-{(R)-1-메틸-2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-일-피롤리딘-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 226에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 681.
실시예 228: 4-[(S)-3-카복시-2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드를 사용하여 실시예 226에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 669.
실시예 229: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 226에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 230: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-아제티딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 226에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 231: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-1-피롤리딘-3-일-메탄올을 사용하여 실시예 226에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 232: 4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라 진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 701.
실시예 233: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에틸카바모일-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 50㎎의 DCM 2㎖ 중의 용액을 DMAP 11㎎ 및 EDC 17㎎에 첨가한다. 이어서, 에틸아민 24㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 6㎎. MS (ES+): m/e= 708.
실시예 234: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-디메틸카바모일-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
에틸아민 대신 디메틸-아민을 사용하여 실시예 233에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 708.
실시예 235: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메틸카바모일-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
에틸아민 대신 메틸아민을 사용하여 실시예 233에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 694.
실시예 236: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로프로필카바모일-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
에틸아민 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 실시예 233에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 720.
실시예 237: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카 복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 50㎎의 DCM 2㎖ 중의 용액을 DMAP 11㎎ 및 EDC 17㎎에 첨가한다. 이어서, 메탄올 12㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 18㎎. MS (ES+): m/e= 695.
달리, 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 다음과 같은 방법으로 얻는다.
염화수소산 포화 메탄올 중 용액 10㎖에 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 700㎎을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 30㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 8㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 2㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 389㎎. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 238: 4-[(S)-4-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 900㎎의 DCM 6㎖ 중의 용액을 DMAP 165㎎ 및 EDC 260㎎에 첨가한다. 이어서, 부탄-1-올 420㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 8㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 2㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 571㎎. MS (ES+): m/e= 737.
실시예 239: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-펜틸옥시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 펜탄-1-올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 751.
실시예 240: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-이소프로폭시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
염화수소산 포화 2-프로판올 중 용액 10㎖에 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 400㎎을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 30㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 8㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 2㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 371㎎ MS (ES+): m/e = 723.
실시예 241: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1-에틸-프로폭시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 펜탄-3-올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. 메탄올 MS (ES+) m/e = 751.
실시예 242: 4-[(S)-4-사이클로부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 사이클로부탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 735.
실시예 243: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸옥시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 사이클로펜탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 749.
실시예 244: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로프로필메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 900㎎의 DCM 6㎖ 중의 용액을 DMAP 165㎎ 및 EDC 260㎎에 첨가한다. 이어서, 사이클로프로필-메탄올 408㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동 안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 8㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 2㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 507㎎. MS (ES+) m/e= 735.
실시예 245: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(인단-5-일옥시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 500㎎의 DCM 6㎖ 중의 용액을 DMAP 92㎎ 및 EDC 144㎎에 첨가한다. 이어서, 인단-5-올 422㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 8㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 2㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 296㎎. MS (ES+) m/e= 797.
실시예 246: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 750㎎의 DCM 6㎖ 중의 용액을 DMAP 161㎎ 및 EDC 253㎎에 첨가한다. 이어서, 사이클로펜틸-메탄올 552㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 8㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 2㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 570㎎. MS (ES+) m/e= 763.
실시예 247: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에 스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 699.
실시예 248: 4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(7-플루오로-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-카복시-2-[(7-플루오로-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 713.
실시예 249: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 2-모르폴린-4-일-에탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 794.
실시예 250: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1-모르폴린-4-일메틸-프로폭시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 1-모르폴린-4-일-부탄-2-올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 822.
실시예 251: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로헥실옥시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 사이클로헥산올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 763.
실시예 252: 4-[(S)-4-벤질옥시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 750㎎의 DCM 6㎖ 중의 용액을 DMAP 161㎎ 및 EDC 253㎎에 첨가한다. 이어서, 페닐-메탄올 596㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 8㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 2㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 555㎎. MS (ES+) m/e= 771.
실시예 253: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-이소부톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 2-메틸-프로판-1-올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. 메탄올 MS (ES+) m/e = 737.
실시예 254: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페 라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 713.
실시예 255: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 727.
실시예 256: 4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(6-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-카복시-2-[(6-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진 -1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 727.
실시예 257: 4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 709.
실시예 258: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 5-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 671.
실시예 259: 4-[(S)-3-카복시-2-({5-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 5-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 659.
실시예 260: 4-[(S)-4-카복시-2-({5-플루오로-7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드 및 5-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 687.
실시예 261: 4-{(S)-4-카복시-2-[(5-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-일-피롤리딘-1-일-메탄온 및 5-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 699.
실시예 262: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 5-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 699.
실시예 263: 4-{(S)-3-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-일-피롤리딘-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 667.
실시예 264: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 723.
실시예 265: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2 -카복실산 에틸아미드 대신 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 671.
실시예 266: 4-[(S)-3-카복시-2-({5-플루오로-7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진- 1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 5-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 673.
실시예 267: 4-{(S)-3-카복시-2-[(5-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-일-피롤리딘-1-일-메탄온 및 5-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 685.
실시예 268: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 5-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 685.
실시예 269: 4-{(S)-3-카복시-2-[(5-플루오로-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 5-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-일-피롤리딘-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 671.
실시예 270: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 6-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 685.
실시예 271: 4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(5-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}- 피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-카복시-2-[(5-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 727.
실시예 272: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 727.
실시예 273: 4-{(S)-3-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(에틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카 복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸-메틸-아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 274: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) 4-((S)-2-{[4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1g 및 (S)-2-하이드록시-프로피온산 벤질 에스테르 341㎎의 THF 15㎖ 중의 용액에 트리페닐-포스판 744㎎ 및 디에틸 아조디카복실레이트 494㎎을 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.0g.
(ⅱ) 4-((S)-4-3급-부톡시카보닐-2-{[4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카 보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-2-{[4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1.4g의 에틸 아세테이트 20㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 140㎎을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 1.2 g
(ⅲ) (S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 1.5g의 DMF 30㎖ 중의 용액에 HOAT 948㎎, EDC 1.3g 및 사이클로부틸아민 495㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅳ) (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드
앞의 반응 단계에서 얻은 조악한 (S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 DCM 10㎖ 및 TFA 5㎖에 용해시키고 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔 70㎖로 희석하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 함께 3회 더 동시-증류시킨다. 생성물은 이의 트리플루오로아 세테이트로서 얻어진다. 수율: 2g.
(ⅴ) 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-4-3급-부톡시카보닐-2-{[4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 250㎎의 DCM 2.5㎖ 중의 용액에 EDC 96㎎ 및 펜타플루오로페놀 92㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 2㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 트리플루오로아세테이트 117㎎ 및 NEM 192㎎을 첨가한다. 2시간 후 반응 혼합물을 물로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅵ) 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
앞의 반응 단계에서 얻은 4-((S)-4-3급-부톡시카보닐-2-{[4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르의 DCM 1.4㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 0.1㎖를 첨가한다. 2시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 17㎎. MS (ES+) m/e= 695.
실시예 275: 4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({5-플루오로-7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({5-플루오로-7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 222에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 715.
실시예 276: 4-{(S)-3-카복시-2-[(6-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 6-플루오로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2- 일-피롤리딘-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 685.
실시예 277: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 645.
실시예 278: 4-[(S)-3-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 659.
실시예 279: 4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진 -1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드 대신 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 197에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 657.
실시예 280: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) 2-벤질리덴-말론산 디에틸 에스테르
에탄올 35㎖에 용해된 벤즈알데하이드 10.0g 및 말론산 디에틸 에스테르 17.4g을 50℃에서 1시간에 걸쳐 나트륨 에틸레이트 12.8g의 에탄올 140㎖ 중의 용액에 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각한 후 용매의 절반을 감압 증발시키고 물 200㎖로 희석한다. 나머지의 반응 혼합물을 농축된 염화수소산을 첨가하여 pH 1로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅱ) 4-아세톡시-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르
2-벤질리덴-말론산 디에틸 에스테르 24g의 아세트산 무수물 60㎖ 중의 용액 에 나트륨 아세테이트 7.5g을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 3회 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅲ) 4-하이드록시-나프탈렌-2-카복실산
4-아세톡시-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르 18.5g의 에탄올/물(9:1) 100㎖ 중의 용액에 1M NaOH 240㎖를 첨가하고 실온에서 2일간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 희석된 염화수소산을 사용하여 pH 2로 산성화하여 생성물을 침전시킨다. 이어서, 생성물을 여과하여 모으고 감압 건조시킨다. 수율: 13.7g.
(ⅳ) 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-나프탈렌-2-카복실산 630㎎ 및 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1.1g의 DMF 3㎖ 중의 용액에 HOBT 512㎎ 및 EDC 641㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/2)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 246㎎.
(ⅴ) 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-1-(2-브로모-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 100㎎ 및 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 93㎎의 DMF 2㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 118㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 8O℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 DCM 1㎖ 및 TFA 0.2㎖에 용해시킨다. 실온에서 16시간 후 톨루엔 10㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 수율: 40㎎. MS (ES+): m/e= 652.
실시예 281: 4-{(S)-4-카복시-2-[(6,7-디메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-일-피롤리딘-1-일-메탄온 및 4-하이드록시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 282: 4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 737.
실시예 283: 4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-에톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 709.
실시예 284: 4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 725.
실시예 285: 4-[(S)-4-카복시-2-({6,7-디메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드 및 4-하이드록시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 683.
실시예 286: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 713.
실시예 287: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티 릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 713.
실시예 288: 4-{(S)-4-카복시-2-[(5,6-디플루오로-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드 및 5,6-디플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 703.
실시예 289: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5,6-디플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 5,6-디플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 703.
실시예 290: 4-[(S)-4-카복시-2-({5,6-디플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바 모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드 및 5,6-디플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 691.
실시예 291: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 4-하이드록시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 292: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 727.
실시예 293: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
염화수소산 포화 에탄올 중 용액 3㎖에 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 150㎎을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 동시-증류시킨 후 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 8㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 2㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 135㎎. MS (ES+): m/e = 723.
실시예 294: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘 -1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드를 사용하여 실시예 274에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 709.
실시예 295: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 737.
실시예 296: 4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{(R)-1-메틸-2-옥소-2-[(S)-2-(피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페리딘-1-일-(S)-피롤 리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 274에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 709.
실시예 297: 4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(7-메틸-4-{(R)-1-메틸-2-옥소-2-[(S)-2-(피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(7-메틸-4-{(R)-1-메틸-2-옥소-2-[(S)-2-(피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 737.
실시예 298: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드 대신 피페리딘-1-일-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 274에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 683.
실시예 299: 4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 711.
실시예 300: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드를 사용하여 실시예 274에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 301: 4-{(S)-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-에톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 723.
실시예 302: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 57에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 731.
실시예 303: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(ⅰ) 피페라진-1,4-디카복실산 부틸 에스테르 3급-부틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 15g의 DCM 200㎖ 중의 용액에 트리에틸아민 18g을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각한다. 이어서, 부틸 클로로포르메이 트 12.1g을 서서히 첨가한다. 첨가를 마친 후 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 200㎖를 첨가하고 유기상을 0.1M 수성 염화수소산으로 2회 세척한 후 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 21.9g.
(ⅱ) 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
앞의 반응 단계(i)에서 얻은 피페라진-1,4-디카복실산 부틸 에스테르 3급-부틸 에스테르 21.9g의 DCM 20㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 30㎖를 서서히 첨가한다. 16시간 후 톨루엔 200㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어지며 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 23g.
(ⅲ) 4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 22.4g, NEM 30.7g 및 TOTU 21.8g의 DMF 75㎖ 중의 용액에 실온에서 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 20g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석한 후 에틸 아세테이트 300㎖로 추출한다. 유기상을 희석된 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 33.4g.
(ⅳ) 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 33.4g의 에탄올 130㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 3.3g을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 6시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 17.3g.
(ⅴ) 4-3급-부톡시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 3.0g의 DMF 20㎖ 중의 용액에 칼륨 카보네이트 3.0g 및 브로모-아세트산 3급-부틸 에스테르 3.8g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3x150㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제 거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 4.9g.
(ⅵ) 4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
앞의 반응 단계(ⅴ)에서 얻은 3급-부톡시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 4.9g의 DCM 50㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 1.5㎖를 첨가한다. 16시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 더 동시-증류시킨다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 3.8g.
(ⅶ) 4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 2g의 DCM 30㎖ 중의 용액에 EDC 3.6g, 펜타플루오로페놀 3.4g 및 NEM 2.2g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 10㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 트리플루오로아세테이트 5.3g 및 NEM 2.1g을 첨가한다. 16시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x150㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 2.5g.
(ⅷ) 4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 2.5g의 THF 20㎖ 중의 용액에 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액 5.7㎖를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M 염화수소산을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 용매를 감압 증발시킨다. 잔류물을 메탄올/DCM의 혼합물에 용해시키고 고체를 여과한다. 여과액을 감압 증발시켜서 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는 생성물을 수득한다. 수율: 2.0g.
(iix) 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 500㎎ 및 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 451㎎의 DMF 5㎖ 중의 용액에 HOBT 186㎎ 및 EDC 232㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한다. 용매를 감압하에 제거하고 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 930㎎.
(ix) 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
앞의 반응 단계(ⅷ)에서 얻은 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 50㎎의 DCM 2㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 0.2㎖를 첨가한다. 5시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 6㎎. MS (ES+) m/e= 709.
실시예 304: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(ⅰ) 4-((S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산 220㎎, NEM 327㎎ 및 TOTU 233㎎의 DMF 1.6㎖ 중의 용액에 실온에서 피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 112㎎을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보 네이트 포화 수용액으로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅱ) 4-((S)-2-아미노-4-벤질옥시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
앞의 반응 단계(ⅰ)에서 얻은 4-((S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 325㎎의 DCM 1.2㎖의 용액에 실온에서 TFA 0.6㎖를 첨가한다. 16시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어지며 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 389㎎.
(ⅲ) 4-벤질옥시카보닐메톡시-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 10g의 DMF 300㎖ 중의 용액에 칼륨 카보네이트 10g 및 브로모-아세트산 벤질 에스테르 15.2g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3x150㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트(2/8)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 10.2g.
(ⅳ) 4-카복시메톡시-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
4-벤질옥시카보닐메톡시-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 10.2g의 에틸 아세테이트 200㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 2g을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(4bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 이소프로판올, 이어서 아세토니트릴, 이어서 DMF로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 8.7g.
(ⅴ) 4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
4-카복시메톡시-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 2g의 DMF 20㎖ 중의 용액에 EDC 2.8g 및 펜타플루오로페놀 2.7g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, DMF 10㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 트리플루오로아세테이트 3.1g 및 NEM 1.7g을 첨가한다. 16시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x150㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.4g.
(ⅵ) 4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카복실산
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 1.4g의 THF 20㎖ 중의 용액에 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액 3.3㎖를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M 염화수소산을 사용하여 pH 1로 산성화하여 생성물을 침전시킨 후 이것을 여과하여 모은다. 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 더 동시-증류시킨다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 945㎎.
(ⅶ) 4-[(S)-4-벤질옥시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카복실산 200㎎ 및 4-((S)-2-아미노-4-벤질옥시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 233㎎의 DMF 4㎖ 중의 용액에 HOBT 77㎎, EDC 97㎎ 및 NEM 1㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루 오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 448㎎. MS (ES+): m/e= 729.
(ⅷ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-벤질옥시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 580㎎ 및 아세트산 0.1㎖의 에탄올 20㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 200㎎을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(5bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 206㎎. MS (ES+): m/e= 639.
실시예 305: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-((S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산 5g, NEM 7.4g 및 TOTU 5.3g의 DMF 35㎖ 중의 용액에 실온에서 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 4.8g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트 250㎖로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 6.3g.
(ⅱ) 4-((S)-2-아미노-4-벤질옥시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
앞의 반응 단계(i)에서 얻은 4-((S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 6.3g의 DCM 24㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 5㎖를 첨가한다. 5시간 후 톨루엔 100㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 더 동시-증류시킨 후 DCM에 용해시키고 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어지며 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 6.1g.
(ⅲ) 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-하이드록시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 1g 및 4-((S)-2-아미노-4-벤질옥시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 2.6g의 DMF 12㎖ 중의 용액에 HOBT 0.8g, EDC 1.0g 및 NEM 1.2g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 n-헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 침전시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 모으고 감압 건조시킨다. 단리된 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 900㎎.
(ⅳ) 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-3급-부톡시카보닐메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-하이드록시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 900㎎의 DMF 6.7㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 587㎎ 및 브로모-아세트산 3급-부틸 에스테르 351㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 1.1g.
(ⅴ) 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-카복시메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피 페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
앞의 반응 단계(ⅳ)에서 얻은 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-3급-부톡시카보닐메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 1.1g의 DCM 5㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 0.5㎖를 첨가한다. 16시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 DCM 100㎖에 용해시키고 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어지며 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 990㎎.
(ⅵ) 4-[(S)-4-벤질옥시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-카복시메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 990㎎의 DCM 5㎖ 중의 용액에 EDC 631㎎, NEM 19㎎ 및 펜타플루오로페놀 607㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 2㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 트리플루오로아세테이트 480㎎ 및 NEM 380㎎을 첨가한다. 3시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x150㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 270㎎.
(ⅶ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-벤질옥시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 270㎎ 및 아세트산 0.1㎖의 에탄올 10㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 100㎎을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(5bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 76㎎. MS (ES+): m/e= 667.
실시예 306: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(ⅰ) 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 1g 및 4-((S)-2-아미노-4-벤질옥시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 1.7g의 DMF 15㎖ 중의 용액에 NEM 566㎎, HOBT 753㎎ 및 EDC 943㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 n-헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 침전시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 모으고 감압 건조시킨다. 단리된 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 1.8g.
(ⅱ) 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-3급-부톡시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1.8g의 DMF 20㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 1.2g 및 브로모-아세트산 3급-부틸 에스테르 723㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 크로마 토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.3g.
(ⅲ) 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
앞의 반응 단계(ⅱ)에서 얻은 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-3급-부톡시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르의 DCM 10㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 1.5㎖를 첨가한다. 3시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 1.2g.
(ⅳ) 4-[(S)-4-벤질옥시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1.2g의 DCM 10㎖ 중의 용액에 EDC 465㎎, 펜타플루오로페놀 447㎎ 및 NEM 466㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 4㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 트리플루오로아세테이트 1.1g 및 NEM 466㎎을 첨가한다. 16시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x150㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 2.5g.
(ⅴ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-벤질옥시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 600㎎ 및 아세트산 0.1㎖의 에탄올 20㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 200㎎을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(5bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 5㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 2㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 441㎎. MS (ES+): m/e= 653.
실시예 307: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 107에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 713.
실시예 308: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸메틸-아미드를 사용하여 실시예 57에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 695.
실시예 309: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3,3-디플루오로-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 606.
실시예 310: 4-[(S)-2-({4-[2-(2-부틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-부틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 626.
실시예 311: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-사이클로헥실-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-사이클로헥실-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 312: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-메틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 613.
실시예 313: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 314: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-옥소-4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-페닐-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 675.
실시예 315: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-이소부톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-이소부톡시-피페리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 656.
실시예 316: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-이소프로폭시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-이소프로폭시-피페리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 642.
실시예 317: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-푸란-2-일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-푸란-2-일-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 636.
실시예 318: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-피롤리딘-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 595.
실시예 319: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라 진-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에탄온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 712.
실시예 320: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,4R)-4-하이드록시-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 658.
실시예 321: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(5-메틸-푸란-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(5-메틸-푸란-2-일)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 650.
실시예 322: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-메톡시메틸-피페리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 323: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-피페리딘-4-일-모르폴린을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 669.
실시예 324: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-이소프로필-피페라진을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 627.
실시예 325: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-에톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 628.
실시예 326: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-사이클로프로판카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 사이클로프로필-피페라진-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 653.
실시예 327: 4-((S)-4-카복시-2-{[4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 585.
실시예 328: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1- 에탄설포닐-피페라진을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 677.
실시예 329: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((S)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 638.
실시예 330: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-옥소-2-[2-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피페리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 654.
실시예 331: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4- 피롤리딘-2-일메틸-모르폴린을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 669.
실시예 332: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2,2-디메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3,3-디메틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 627.
실시예 333: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸설파닐메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-메틸설파닐메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 630.
실시예 334: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 646.
실시예 335: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-피롤리딘-2-일-티아졸을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 653.
실시예 336: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-사이클로펜틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-사이클로펜틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 638.
실시예 337: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메톡시-3a,4,6,6a-테트라하이드로-피롤로[3,4-d]이속사졸-5-일)-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-메톡시-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 641.
실시예 338: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4,4-디플루오로-피페리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 620.
실시예 339: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 595.
실시예 340: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-트리플루오로메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 638.
실시예 341: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(4-옥소-헥사하이드로-사이클로펜 타[c]피롤-2-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-4-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 624.
실시예 342: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(4-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 이미다졸리딘-4-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 585.
실시예 343: (S)-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산
(i) (S)-4-벤질옥시카보닐아미노-5-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산 3급-부틸 에스테르
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 2g, NEM 2.7g 및 TOTU 1.9g의 DMF 10㎖ 중의 용액에 실온에서 1-(3-메톡시-페닐)-피페라진 1.1g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 150㎖로 희석하고 수성 LiCl(4% w/w), 0.1M HCl 및 수성 NaHCO3로 순차적으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 이렇게 얻은 조생성물은 추가의 처리를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 4g.
(ⅱ) (S)-4-아미노-5-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산 3급-부틸 에스테르
(S)-4-벤질옥시카보닐아미노-5-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산 3급-부틸 에스테르 4g의 에탄올 60㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 0.7g을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 2.9g.
(ⅲ) (S)-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카복실산 70㎎ 및 (S)-4-아미노-5-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산 3급-부틸 에스테르 66㎎의 DMF 2㎖ 중의 용액에 HOBT 27㎎, EDC 27㎎ 및 NEM 0.5㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 DCM 1㎖ 및 TFA 0.6㎖에 용해시킨다. 실온에서 16시간 후 톨루엔 10㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 65㎎. MS (ES+) m/e= 701.
실시예 344: 4-[(S)-5-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(ⅰ) 4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-3급-부톡시카보닐-펜타노일)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-헥산디오산 6-3급-부틸 에스테르 디사이클로헥실-암모늄염 2g, NEM 1.7g 및 TOTU 1.2g의 DMF 6㎖ 중의 용액에 실온에서 피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 0.62g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트 150㎖로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래 피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 2.2g.
(ⅱ) 4-((S)-2-아미노-5-3급-부톡시카보닐-펜타노일)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-3급-부톡시카보닐-펜타노일)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 2.3g의 에탄올 50㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 50㎎을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 4시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 1.7g.
(ⅲ) 4-[(S)-5-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카복실산 70㎎ 및 4-((S)-2-아미노-5-3급-부톡시카보닐-펜타노일)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 63㎎의 DMF 2㎖ 중의 용액에 HOBT 27㎎, EDC 27㎎ 및 NEM 0.5㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으 로써 여과한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 DCM 1㎖ 및 TFA 0.6㎖에 용해시킨다. 실온에서 16시간 후 톨루엔 10㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 33㎎. MS (ES+): m/e= 681.
실시예 345: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메탄설포닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) 4-((S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-메탄설포닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-메탄설포닐-부티르산 2g, NEM 3.2g 및 TOTU 2.3g의 DMF 10㎖ 중의 용액에 실온에서 피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1.2g을 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트 400㎖로 추출한다. 유기상을 희석된 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.9g.
(ⅱ) 4-((S)-2-아미노-4-메탄설포닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-메탄설포닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 1.9g에 실온에서 염화수소산 메탄올 중 용액 20㎖를 첨가하고 3시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 100㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물은 이의 염화수소산염으로서 얻어진다. 수율: 1.9g.
(ⅲ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메탄설포닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카복실산 70㎎ 및 4-((S)-2-아미노-4-메탄설포닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 57㎎의 DMF 2㎖ 중의 용액에 HOBT 27㎎, EDC 27㎎ 및 NEM 0.5㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 120㎎. MS (ES+) m/e= 701.
실시예 346: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-3-메틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 613.
실시예 347: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-피롤리딘-2-일-피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 647.
실시예 348: 4-((S)-4-카복시-2-{[4-((1S,4S)-2-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-옥소-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노)-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (1S,4S)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 597.
실시예 349: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 585.
실시예 350: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-메틸-2-피롤리딘-2-일-피페리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 667.
실시예 351: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-피롤리딘-3-일-피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 647.
실시예 352: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
염화수소산 포화 에탄올 중 용액 5㎖에 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 200㎎을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 30㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 5㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 1㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 167㎎. MS (ES+) m/e = 737.
실시예 353: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 614.
실시예 354: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복 실산 부틸 에스테르
(ⅰ) 4-((S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산 5g, NEM 7.4g 및 TOTU 5.3g의 DMF 35㎖ 중의 용액에 실온에서 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 4.8g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트 250㎖로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 6.3g.
(ⅱ) 4-((S)-2-아미노-4-벤질옥시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
앞의 반응 단계(i)에서 얻은 4-((S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 6.3g의 DCM 24㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 5㎖를 첨가한다. 5시간 후 톨루엔 100㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 더 동시-증류시킨 후 DCM에 용해시키고 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어지며 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 6.1g.
(ⅲ) 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 1g 및 4-((S)-2-아미노-4-벤질옥시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 1.8g의 DMF 12㎖ 중의 용액에 NEM 566㎎, HOBT 1.1g 및 EDC 1.4g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 650㎎.
(ⅳ) 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-3급-부톡시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 650㎎의 DMF 7.7㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 414㎎ 및 브로모-아세트산 3급-부틸 에스테르 248㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 590㎎.
(ⅴ) 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
앞의 반응 단계(ⅳ)에서 얻은 4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-3급-부톡시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르의 DCM 10㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 0.5㎖를 첨가한다. 3시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 850㎎.
(ⅵ) 4-[(S)-4-벤질옥시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{(S)-4-벤질옥시-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 850㎎의 DCM 10㎖ 중의 용액에 EDC 524㎎ 및 펜타플루오로페놀 504㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 2㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 트리 플루오로아세테이트 772㎎ 및 NEM 315㎎을 첨가한다. 16시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 80㎎.
(ⅶ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-벤질옥시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 600㎎ 및 아세트산 0.1㎖의 에탄올 5㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 100㎎을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(5bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨 후 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 물/아세토니트릴 혼합물 8㎖에 용해시키고 1M 수성 염화수소산 1㎖를 첨가하고 용액을 다시 동결 건조시켜서 생성물을 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수율: 55㎎. MS (ES+): m/e= 681.
실시예 355: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 274에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 642.
실시예 356: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 274에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 674.
실시예 357: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-o-톨릴-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-o-톨릴-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제 조한다. MS (ES+): m/e = 660.
실시예 358: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 646.
실시예 359: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-메탄올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 648.
실시예 360: 4-[(S)-2-({4-[2-(5-아세틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-에탄온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따 라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 660.
실시예 361: (S)-1-(2-{2-[(S)-3-카복시-1-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)- 프로필카바모일]-퀴놀린-4-일옥시}-아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 662.
실시예 362: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 632.
실시예 363: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2,3-디하이드로-1H-인돌을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 618.
실시예 364: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일)-메탄올을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 662.
실시예 365: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 632.
실시예 366: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 662.
실시예 367: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 632.
실시예 368: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 664.
실시예 369: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(2-클로로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 680, 클로로 패턴.
실시예 370: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-메틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 613.
실시예 371: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(5-메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 5-메틸-피라졸리딘-3-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 599.
실시예 372: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-피롤리딘-2-일-피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 647.
실시예 373: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸-4,6-디하이드로-피롤로[3,4-d]티아졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2- 메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 639.
실시예 374: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-피롤리딘-3-일-피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 647.
실시예 375: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((R)-2-페닐아미노메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 페닐-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 675.
실시예 376: 4-[(S)-2-({4-[2-(2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-벤질옥시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물 을 제조한다. MS (ES+): m/e = 690.
실시예 377: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 638.
실시예 378: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-메틸-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 652.
실시예 379: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-페닐-6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-5-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3- 페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 699.
실시예 380: 4-[(S)-2-({4-[2-(3-벤질옥시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-벤질옥시-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 676.
실시예 381: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 690.
실시예 382: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-이소프로필-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 612.
실시예 383: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-m-톨릴-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-m-톨릴-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 660.
실시예 384: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((R)-3-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-3-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 646.
실시예 385: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-이소프로필-4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-이소프로필-1-메틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 386: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-에틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-에틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 598.
실시예 387: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-피롤리딘-2-일-피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 647.
실시예 388: 4-[(S)-2-({4-[2-(2-3급-부틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-3급-부틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 626.
실시예 389: 4-{(S)-2-[(4-{2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소- 에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-카복시-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 686.
실시예 390: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-페닐아미노-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 페닐-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 661.
실시예 391: 4-((S)-2-{[4-(2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-2-옥소-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-4-카복시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 [1,3']비피롤리디닐을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 639.
실시예 392: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-옥소-2-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에 틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 5-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-테트라졸을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 652.
실시예 393: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-o-톨릴옥시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-o-톨릴옥시-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 676.
실시예 394: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 653.
실시예 395: 4-[(S)-2-({4-[2-(2-부틸-4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테 르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-부틸-1-메틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 669.
실시예 396: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 676.
실시예 397: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(6-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 6-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 639.
실시예 398: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 676.
실시예 399: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 디에틸-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 641.
실시예 400: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-o-톨릴옥시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-o-톨릴옥시-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 676.
실시예 401: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸-메틸-아미드를 사용하여 실시예 57에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 695.
실시예 402: 4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-에톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸-메틸-아미드를 사용하여 실시예 58에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 723.
실시예 403: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((R)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-2-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 646.
실시예 404: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-2-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 646.
실시예 405: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 664.
실시예 406: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 664.
실시예 407: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(2,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 706.
실시예 408: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,5R)-2-카복시-5-페닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,5R)-5-페닐-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 690.
실시예 409: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-p-톨릴-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 660.
실시예 410: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 682.
실시예 411: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 706.
실시예 412: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-에틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 627.
실시예 413: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-피페리딘-3-일메틸-피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 414: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-티오펜-2-일-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 652.
실시예 415: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-피리미딘-4-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4-피롤리딘-2-일-피리미딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 648.
실시예 416: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로헥실메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 사이클로헥실-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 777.
실시예 417: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로부틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 사이클로부틸-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 749.
실시예 418: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-프로폭시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 프로판-1-올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 737.
실시예 419: 4-[(S)-4-사이클로부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 사이클로부탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 735.
실시예 420: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 791.
실시예 421: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(4-옥소-3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 5,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 650.
실시예 422: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(3-클로로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681, 클로로 패턴
실시예 423: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 682.
실시예 424: 3-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴아미노]-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르
(ⅰ) 3-벤질옥시카보닐아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르
아제티딘-3-일-카밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트(3-아미노-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 표준 보호 및 탈보호 방법에 의해 제조) 2g의 DCM 10㎖ 중의 용액에 트리에틸아민 1.9g을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각한다. 이어서, 부틸 클로로포르메이트 938㎎을 서서히 첨가한다. 첨가를 마친 후 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 200㎖를 첨가하고 유기상을 0.1M 수성 염화수소산으로 2회 세척하고 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.4g.
(ⅱ) 3-아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르
3-벤질옥시카보닐아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르 1.4g의 에틸 아세테이트 50㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 150㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(1bar)하에 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite®) 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 농축한다. 수율: 740㎎. 무색 고체.
(ⅲ) (S)-2-[(4-하이드록시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르
4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 5g 및 (S)-2-아미노-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 하이드로클로라이드 5g의 DMF 50㎖ 중의 용액에 HOBT 4.0g, EDC 5.1g 및 NEM 6g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 정제하고 감압 건조시킨다. 수율: 6.5g.
(ⅳ) (S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르
(S)-2-[(4-하이드록시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-펜탄디오산 5-3급-부틸 에 스테르 1-메틸 에스테르 6.5g의 DMF 50㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 6.5g 및 브로모-아세트산 벤질 에스테르 4.2g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x150㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 8.9g.
(ⅴ) (S)-2-[(4-카복시메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르
(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 8.9g의 에탄올 150㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 1g을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(4bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 5.2g.
(ⅵ) (S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르
(S)-2-[(4-카복시메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 4g의 DCM 30㎖ 중의 용액에 EDC 3.4g 및 펜타플루오로페놀 3.2g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 10㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 트리플루오로아세테이트 염 5g 및 NEM 2g을 첨가한다. 3시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x150㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.8g.
(ⅶ) (S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르
4(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 1.8g의 THF 45㎖ 중의 용액에 1M NaOH 4.5㎖를 실온에서 6시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 염화수소산(1M)을 사용하여 pH 2로 산성화하고 농축하고 DCM(3x150㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 1.4g.
(ⅷ) 3-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴아미노]-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 80㎎ 및 3-아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르 23㎎의 DMF 1㎖ 중의 용액에 HOBT 21㎎, EDC 26㎎ 및 NEM 31㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 DCM 1㎖ 및 TFA 0.6㎖에 용해시킨다. 실온에서 16시간 후 톨루엔 10㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 45㎎. MS (ES+) m/e= 681.
실시예 425: (S)-5-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-옥소-펜탄산
3-아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 페닐-피페리딘-4-일-메탄온을 사용하여 실시예 424에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 698.
실시예 426: (S)-5-[4-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-옥소- 펜탄산
3-아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 (3-클로로-페닐)-피페리딘-4-일-메탄온을 사용하여 실시예 424에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 733, 클로로 패턴.
실시예 427: (S)-5-(4-벤조일-피페라진-1-일)-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-옥소-펜탄산
3-아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 페닐-피페라진-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 424에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 699.
실시예 428: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-4-플루오로-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 646.
실시예 429: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테 르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 611.
실시예 430: 4-{(S)-2-[(4-{2-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-카복시-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-브로모-5-피롤리딘-2-일-피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 726.
실시예 431: (S)-5-(3-부톡시카보닐아미노-아제티딘-1-일)-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-옥소-펜탄산
(i) 3-3급-부톡시카보닐아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르
아제티딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스테르 686㎎의 DCM 10㎖ 중의 용액에 트리에틸아민 403㎎을 첨가하고 혼합물을 O℃로 냉각한다. 이어서, 부틸 클로로포르메이트 598㎎을 서서히 첨가한다. 첨가를 마친 후 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 200㎖를 첨가하고 유기상을 0.1M 수성 염 화수소산으로 2회 세척하고 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 910㎎.
(ⅱ) 3-아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르
앞의 반응 단계(ⅰ)에서 얻은 3-3급-부톡시카보닐아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르 910㎎의 DCM 18㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 2.4㎖를 서서히 첨가한다. 4시간 후 톨루엔 200㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어지며 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 1.1g.
(ⅲ) (S)-5-(3-부톡시카보닐아미노-아제티딘-1-일)-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-옥소-펜탄산
3-아미노-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 아제티딘-3-일-카밤산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 424에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 681.
실시예 432: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3,4-디메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥 소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(3,4-디메틸-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 674.
실시예 433: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(3,5-디메틸-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 674.
실시예 434: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2,4-디메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(2,4-디메틸-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 674.
실시예 435: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-(2-벤질옥시카보닐아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
Z-Gly-OH(벤질옥시카보닐아미노-아세트산) 5.62g의 DMF 100㎖ 중의 용액에 N-에틸모르폴린 13.7㎖, TOTU 8.8g 및 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 5.0g을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 수성 NaHCO3를 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 6.34g.
(ⅱ) 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-벤질옥시카보닐아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 6.34g의 에탄올 120㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 200㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 농축한다. 수율: 4.47g. 무색 고체.
(ⅲ) 4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 2g의 DCM 30㎖ 중의 용액에 EDC 3.6g, 펜타플루오로페놀 3.4g 및 NEM 2.2g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 10㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실 산 사이클로부틸아미드 트리플루오로아세테이트 5.3g 및 NEM 2.1g을 첨가한다. 16시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x150㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 2.5g.
(ⅳ) 4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 2.5g의 THF 20㎖ 중의 용액에 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액 5.7㎖를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M 염화수소산을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 용매를 감압 증발시킨다. 잔류물을 메탄올/DCM 혼합물에 용해시키고 고체를 여과한다. 여과액을 감압 증발시켜서 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는 생성물을 수득한다. 수율: 2.0g.
(ⅴ) 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 1.0g 및 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 709㎎의 DMF 10㎖ 중의 용액에 NEM 1.2㎖, EDC 559㎎ 및 HOBt 446㎎을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 DCM으로 용리함으로써 여과한다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 DCM에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3와 염수로 각각 1회씩 추출한 후 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 수득한다. 수율: 472㎎. MS(ES+): m/e = 637.
달리, 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 다음과 같은 방법으로 얻는다.
(i) 4-{2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 4.0g 및 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 7g의 DMF 40㎖ 중의 용액에 HOBT 3.3g 및 EDC 4.1g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물을 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 4.5g.
(ⅱ) 4-{2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피 페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 4.5g의 DMF 30㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 3.7g 및 브로모-아세트산 벤질 에스테르 2.6g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 정제한다. 수율: 5g.
(ⅲ) 4-{2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 5g의 에탄올 50㎖ 및 DMF 150㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 732㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(5bar)하에 4시간 동안 교반한다. 현탁액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올과 DMF로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 조생성물을 수득한다. 수율: 4.1g.
(ⅳ) 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진- 1-카복실산 부틸 에스테르 100㎎의 DMF 3㎖ 중의 용액에 EDC 47㎎ 및 펜타플루오로페놀 45㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, DMF 3㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 하이드로클로라이드 62㎎ 및 NEM 70㎎을 첨가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 물로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 DCM으로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 85㎎. MS(ES+) m/e = 637.
실시예 436: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2,5-디메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(2,5-디메틸-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 674.
실시예 437: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘-6-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올을 사용하여 실시예 73에 설 명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 639.
실시예 438: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-트리플루오로메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-트리플루오로메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 668.
실시예 439: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-메톡시-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 600.
실시예 440: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4S)-4-플루오로-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 646.
실시예 441: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 608.
실시예 442: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 3-메틸-5-(S)-피롤리딘-2-일-피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 661.
실시예 443: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-하이드록시-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시-펜탄산 벤질 에스테르
Boc-Glu-OBn 7.0g의 THF 100㎖ 중의 용액에 -10℃에서 아르곤하에 N-에틸모르폴린 2.9㎖ 및 이소부틸 클로로포르메이트 3.0㎖를 적가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후 나트륨 보로하이드라이드 2.4g을 첨가한다. 이 온도에서 메탄올(400㎖)을 70분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 이것을 실온에서 30분간 더 교반한 후 1N HCl을 사용하여 중성화한다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N HCl과 염수로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 5.3g.
(ⅱ) (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-펜탄산 벤질 에스테르
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시-펜탄산 벤질 에스테르(2.5g)를 DMF 50㎖에 용해시키고 3급-부틸디페닐클로로실란 2.0㎖, 트리에틸아민 1.2㎖ 및 DMAP 95㎎으로 처리한다. 12시간 동안 교반한 후 동일 분량의 반응물들을 첨가하고 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 2.0g.
(ⅲ) (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-펜탄산
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-펜탄산 벤질 에스테르 1.92g의 에틸 아세테이트 40㎖ 중의 용액에 아르곤하에 Pd/C(10%) 0.2g을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 16시간 동안 교반한다. 현탁액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 조생성물을 수득한다. 수율: 1.61g. 무색 오일.
(ⅳ) 4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-펜탄산 1.61g의 DMF 8㎖ 중의 용액에 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 1.02g, N-에틸모르폴린 1.7㎖ 및 TOTU 1.1g을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 순차적으로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 조생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 1.80g.
(ⅴ) 4-[(S)-2-아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로클로라이드
4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 900㎎의 디옥산 5㎖ 중의 용액에 HCl 디옥 산 용액(4M) 5㎖를 첨가한다. 2.5시간 후 전환을 완결하고 반응 혼합물을 염기성 이온 교환 수지 III(Merck)를 사용하여 중성화하고 여과 및 농축한다. 수율: 760㎎.
(ⅵ) 4-[(S)-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 385㎎의 DMF 10㎖ 중의 용액에 HOBt 215㎎, EDC 270㎎ 및 DIPEA 0.4㎖를 첨가한다. 20분 후 4-[(S)-2-아미노-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로클로라이드 506㎎을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물은 후속의 전환을 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 850㎎.
(ⅶ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-하이드록시-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-5-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-펜타노일]- 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 700㎎의 THF 70㎖ 중의 용액에 TBAF(1M THF 용액) 1.5㎖를 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이것을 농축하고 잔류물을 DCM에 용해시키고 물(3x)로 세척한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 28㎎. MS(ES+): m/e = 695.
실시예 444: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-사이클로펜틸-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 2-사이클로펜틸-에탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 777.
실시예 445: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 (테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 765.
실시예 446: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 (3-메틸-옥세탄-3-일)-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 765.
실시예 447: 4-[(S)-4-((1R,4S)-1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메톡시카보닐)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 (1R,4S)-1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 789.
실시예 448: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-에틸-옥세탄-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 (3-에틸-옥세탄-3-일)-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 779.
실시예 449: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-피란-2-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 (테트라하이드로-피란-2-일)-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 779.
실시예 450: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(5-에틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸
메탄올 대신 (5-에틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 809.
실시예 451: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 4-하이드록시메틸-[1,3]디옥솔란-2-온을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 781.
실시예 452: 4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에톡시카보닐]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 768.
실시예 453: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-메톡시-부톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 3-메톡시-부탄-1-올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 767.
실시예 454: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 (테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 765.
실시예 455: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로폭시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로판-1-올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 794.
실시예 456: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 2-디메틸아미노-2-메틸-프로판-1-올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 780.
실시예 457: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 2-모르폴린-4-일-에탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 794.
실시예 458: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 650.
실시예 459: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부 틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 724.
실시예 460: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 637.
실시예 461: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 724.
실시예 462: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-푸란-2-일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-푸란-2-일-피롤리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 678.
실시예 463: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(4-옥소-3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 5,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 692.
실시예 464: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 1-모르폴린-4-일-프로판-2-올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 808.
실시예 465: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 777.
실시예 466: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 628.
실시예 467: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-메톡시-프로폭시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 3-메톡시-프로판-1-올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 753.
실시예 468: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
DMAP 19㎎, EDC 30㎎ 및 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 103㎎의 DCM 2㎖ 중의 용액에 2-에톡시-에탄올 94㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 45㎎. MS (ES+): m/e= 753.
실시예 469: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-o-톨릴-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-o-톨릴-피롤리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 702.
실시예 470: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 642.
실시예 471: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3,3-디플루오로-피롤리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 648.
실시예 472: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 아제티딘-3-올을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 614.
실시예 473: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-메틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 474: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페리딘-4-올을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 642.
실시예 475: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-(5-메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 5-메틸-피라졸리딘-3-온을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 641.
실시예 476: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-디메틸아미노-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 2-디메틸아미노-에탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 752.
실시예 477: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-이소프로폭시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 2-이소프로폭시-에탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 767.
실시예 478: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (R)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 479: 4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-메틸-5-(S)-피롤리딘- 2-일-피리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 703.
실시예 480: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 628.
실시예 481: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-2-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 688.
실시예 482: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 656.
실시예 483: 4-((S)-4-카복시-2-{[7-메틸-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페라진을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 627.
실시예 484: 4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-[2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시카보닐]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 3-(2-하이드록시-에틸)-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 794.
실시예 485: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(5-메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 (5-메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 795.
실시예 486: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-메톡시-피롤리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 642.
실시예 487: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피라졸리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피라졸리딘-3-온을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 627.
실시예 488: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복 실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 723.
실시예 489: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 프로필 에스테르
피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 피페라진-1-카복실산 프로필 에스테르를 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 490: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 프로필 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 프로필 에스테르를 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 709.
실시예 491: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
(i) 피페라진-1,4-디카복실산 벤질 에스테르 사이클로부틸 에스테르
트리포스겐 2.6g 및 사이클로부탄올 1.7㎖의 디클로로메탄 40㎖ 중의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 6.2㎖를 적가한다. 30분 후 0℃에서 벤질 1-피페라진카복실레이트 4.4㎖ 및 트리에틸아민 3.2㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온시킨다. NaOH 2g의 물 200㎖ 중의 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반함으로써 과량의 트리포스겐을 소멸시킨다. 층들을 분리하고 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 이렇게 얻은 조생성물을 실리카 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(4/1 내지 2/1)를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 5.9g.
(ⅱ) 피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
피페라진-1,4-디카복실산 벤질 에스테르 사이클로부틸 에스테르 5.90g 및 Pd/C(10%) 0.25g의 에틸 아세테이트 50㎖ 중의 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 세척 용액을 농축하여 무색 오일의 표제 화합물을 수득한다. 수율: 3.3g.
(ⅲ) 4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 6.0g의 DMF 50㎖ 중의 용액에 피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르 3.3g, N-에틸모르폴린 9.1㎖ 및 TOTU 5.9g을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 포화 수성 NaHCO3로 순차적으로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 조생성물은 추가의 정제 없이 사용된다. 수율: 11.1g.
(ⅳ) 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르 11.1g의 에틸 아세테이트 80㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 0.6g을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 농축하여 조생성물을 수득하고 이것을 후속 반응에 사용한다. 수율: 7.2g.
(ⅴ) 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에 스테르 대신 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르를 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 707.
실시예 492: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르를 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 721.
실시예 493: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 664.
실시예 494: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 [1,4']비피페리디닐-2-온을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 681.
실시예 495: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 637.
실시예 496: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 페닐아미드를 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 689.
실시예 497: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(1-메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸을 사용하여 실시예 73에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 622.
실시예 498: 4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시카보닐]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 793.
실시예 499: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-하이드록시-3-메틸-부톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 3-메틸-부탄-1,3-디올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 767.
실시예 500: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-피란-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 (테트라하이드로-피란-3-일)-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 779.
실시예 501: 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페라진-2-온을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 641.
실시예 502: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 706.
실시예 503: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 779.
실시예 504: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-하이드록시-2-메틸-부톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 2-메틸-부탄-1,2-디올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 767.
실시예 505: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-메틸-옥세탄-2-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
메탄올 대신 (2-메틸-옥세탄-2-일)-메탄올을 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 765.
실시예 506: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-에틸-옥세탄-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
DMAP 125㎎, EDC 196㎎ 및 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 700㎎의 DCM 10㎖ 중의 용액에 (3-에틸-옥세탄-3-일)-메탄올 494㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 생성물을 DCM에 용해시키고 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액과 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물/아세토니트릴에 용해시키고 동결 건조시켜서 백색 고체의 생성물을 수득한다. 수율: 301㎎. MS (ES+): m/e= 807.
실시예 507: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-피란-2-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(3-에틸-옥세탄-3-일)-메탄올 대신 (테트라하이드로-피란-2-일)-메탄올을 사용하여 실시예 506에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 807.
실시예 508: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(3-에틸-옥세탄-3-일)-메탄올 대신 (테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄올을 사용하여 실시예 506에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 793.
실시예 509: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(3-에틸-옥세탄-3-일)-메탄올 대신 (테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄올을 사용하여 실시예 506에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 793.
실시예 510: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
DMAP 125㎎, EDC 196㎎ 및 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 700㎎의 DCM 10㎖ 중의 용액에 2-에톡시-에탄올 383㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 생성물을 DCM에 용해시키고 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액과 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물/아세토니트릴에 용해시키고 동결 건조시켜서 백색 고체의 생성물을 수득한다. 수율: 146㎎. MS (ES+): m/e= 781.
실시예 511 : 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 2-[1-m-톨릴-메트-(E)-일리덴]-석신산 디에틸 에스테르
에탄올 100㎖에 용해된 3-메틸-벤즈알데하이드 20g 및 말론산 디에틸 에스테르 31g을 50℃에서 1.5시간에 걸쳐 나트륨 에틸레이트 22.6g의 에탄올 440㎖의 용액에 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각한 후 용매의 절반을 감압 증발시키고 물 200㎖로 희석한다. 나머지의 반응 혼합물을 농축된 염화수소산을 첨가하여 pH 1로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다.
(ⅱ) 4-아세톡시-7-메틸-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르
2-[1-m-톨릴-메트-(E)-일리덴]-석신산 디에틸 에스테르 2g의 아세트산 무수물 10㎖ 중의 용액에 나트륨 아세테이트 594㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 3회 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 860㎎.
(ⅲ) 4-하이드록시-7-메틸-나프탈렌-2-카복실산
4-아세톡시-7-메틸-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르 860㎎의 에탄올/물(9:1) 3㎖ 중의 용액에 1M NaOH 12.6㎖를 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 희석된 염화수소산을 사용하여 pH 2로 산성화하여 생성물을 침전시킨다. 이어서 생성물을 여과하여 모으고 감압 건조시킨다. 수율: 550㎎.
(ⅳ) 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-나프탈렌-2-카복실산 550㎎ 및 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 1.0g의 DMF 8.3㎖ 중의 용액에 HOBT 458㎎ 및 EDC 573㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.0g.
(ⅴ) 4-{(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-4-3급-부톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 1.0g의 DMF 12㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 645㎎ 및 브로모-아세트산 벤질 에스테르 447㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 710㎎.
(ⅵ) 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐)- 아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{(S)-2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-4-3급-부톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 710㎎의 에틸 아세테이트 15㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 200㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 농축한다. 수율: 670㎎. 무색 오일.
(ⅶ) 4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-카복시메톡시-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 670㎎의 DCM 10㎖ 중의 용액에 EDC 418㎎ 및 펜타플루오로페놀 402㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 1.5㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 하이드로클로라이드 329㎎ 및 NEM 251㎎을 첨가한다. 16시간 후 반응 혼합물을 물로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 1.5g
(ⅷ) 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 1.5g의 디클로로메탄 10㎖ 중의 용액에 TFA 1.1g을 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 수율: 970㎎. MS (ES+): m/e = 708.
실시예 512: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 722.
실시예 513: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 58에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 736.
실시예 514: 4-[(S)-3-사이클로부틸-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((S)-2-아미노-3-사이클로부틸-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 705.
실시예 515: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((S)-2-아미노-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 665.
실시예 516: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-사이클로프로필-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 691.
실시예 517: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-메톡시-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((S)-2-아미노-3-메톡시-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 681.
실시예 518: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 708.
실시예 519: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 789.
실시예 520: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 789.
실시예 521: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((S)-2-아미노-4-메톡시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 522: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-2-사이클로프로필-아세틸]-피페라진-1- 카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((S)-2-아미노-2-사이클로프로필-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 677.
실시예 523: 4-[(2S,3R)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-메틸-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((2S,3R)-2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 693.
실시예 524: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-하이드록시-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 525: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-에톡시-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((S)-2-아미노-3-에톡시-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 526: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
(i) 피페라진-1,4-디카복실산 3급-부틸 에스테르 사이클로프로필메틸 에스테르
트리포스겐 3.3g 및 사이클로프로필-메탄올 2g의 디클로로메탄 40㎖ 중의 용액에 0℃에서 DIPEA 9.1㎖를 적가한다. 1시간 후 0℃에서 7㎖ 중의 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 5.1g 및 DIPEA 4.5㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. NaOH 2g의 물 120㎖ 중의 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반함으로써 과량의 트리포스겐을 소멸시킨다. 층들을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 1M 수성 염화수소산으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 이렇게 얻은 조생성물을 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 7.9g.
(ⅱ) 피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
피페라진-1,4-디카복실산 3급-부틸 에스테르 사이클로부틸 에스테르 7.9g의 디클로로메탄 20㎖ 중의 용액에 TFA 10㎖를 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 11.7g.
(ⅲ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르를 사용하여 실시예 354에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 679.
실시예 527: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
(i) 피페라진-1,4-디카복실산 벤질 에스테르 사이클로부틸 에스테르
트리포스겐 2.6g 및 사이클로부탄올 1.7㎖의 디클로로메탄 40㎖ 중의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 6.2㎖를 적가한다. 30분 후 0℃에서 벤질 1-피페라진카복실레이트 4.4㎖ 및 트리에틸아민 3.2㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실 온으로 가온시킨다. NaOH 2g의 물 200㎖ 중의 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반함으로써 과량의 트리포스겐을 소멸시킨다. 층들을 분리하고 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 이렇게 얻은 조생성물을 실리카 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(4/1 내지 2/1)를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 5.9g.
(ⅱ) 피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
피페라진-1,4-디카복실산 벤질 에스테르 사이클로부틸 에스테르 5.90g 및 Pd/C(10%) 0.25g의 에틸 아세테이트 50㎖ 중의 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 세척 용액을 농축하여 무색 오일의 표제 화합물을 수득한다. 수율: 3.3g.
(ⅲ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르를 사용하여 실시예 354에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 679.
실시예 528: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-하이드록시-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((S)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 667.
실시예 529: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((S)-2-아미노-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 651.
실시예 530: 4-[(2S,3R)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-메톡시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((2S,3R)-2-아미노-3-메톡시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 695.
실시예 531: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 777.
실시예 532: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-[2-아미노-2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 707.
실시예 533: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에 톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-[2-아미노-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 721.
실시예 534: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(ⅰ) 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산(1.00g)을 HCl(4M MeOH 용액) 20㎖에 현탁시키고 LCMS가 메틸 에스테르로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시켜서 조생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다. 수율: 1.24g.
(ⅱ) 4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.00g 및 벤질-L-락테이트 0.83g의 THF 30㎖ 중의 용액에 트리페닐포스핀 1.81g 및 디에틸아조디카복실레이트 1.20g을 첨가한다. 2시간 후 LCMS는 완전한 전환을 나 타낸다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 1.80g.
(ⅲ) 4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 1.80g의 에탄올 15㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 200㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(5bar)하에 18시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 농축한다. 수율: 1.30g. 무색 오일.
(ⅳ) 4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 1.30g의 DCM 10㎖ 중의 용액에 펜타플루오로페놀 1.24g 및 EDC 1.29g을 첨가한다. LCMS가 상응하는 펜타플루오로페놀에스테르로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 수분의 배제하에 교반한다. (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 하이드로클로라이드(1.10g)를 N-에틸모르폴린 1.1㎖ 및 DCM 5㎖와 혼합하고 이 혼합물을 펜타플루오로페놀에스테르의 용액에 적가한다. 12시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 1.4Og.
(ⅴ) 4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸- 퀴놀린-2-카복실산
4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 6.30g의 THF 14㎖ 중의 용액에 수성 NaOH(1M) 14.3㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M HCl 15㎖를 사용하여 산성화하고 25㎖의 부피로 농축한 후 DCM으로 추출하고 용매를 증발시킨 후 조생성물을 수득한다. 수율: 5.00g.
(ⅵ) 4-((S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산 5g, NEM 7.4g 및 TOTU 5.3g의 DMF 35㎖ 중의 용액에 실온에서 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 4.8g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트 250㎖로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 6.3g.
(ⅶ) 4-((S)-2-아미노-4-벤질옥시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
앞의 반응 단계(ⅵ)에서 얻은 4-((S)-4-벤질옥시-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 6.3g의 DCM 24㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 5㎖를 첨가한다. 5시간 후 톨루엔 100㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 더 동시-증류시킨 후 DCM에 용해시키고 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어지며 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 6.1g.
(ⅷ) 4-[(S)-4-벤질옥시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 1.0g의 DMF 30㎖ 중의 용액에 DIPEA 1.2g, HOAt 319㎎ 및 EDC 450㎎을 첨가한다. 5분 후 4-((S)-2-아미노-4-벤질옥시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 1.1g을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 조생성물을 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 2.8g.
(ix) 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-벤질옥시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 1.1g의 에탄올 20㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 500㎎을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(4.5bar)하에 교반한다. 16시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물을 DCM에 용해시키고 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액과 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물/아세토니트릴에 용해시키고 동결 건조시켜서 백색 고체의 생성물을 수득한다. 수율: 500㎎. MS (ES+): m/e= 695.
실시예 535: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-사이클로펜틸메톡시카보닐-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-5-카복시-2-{{4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 777.
실시예 536: 4-[(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 510에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 795.
실시예 537: 4-[(S)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 777.
실시예 538: 4-[(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 510에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 795.
실시예 539: 4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 805.
실시예 540: 4-[(S)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 510에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 728.
실시예 541: 4-[(S)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 710.
실시예 542: 4-[(S)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 510에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 700.
실시예 543: 4-[(S)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 730.
실시예 544: 4-[(S)-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 510에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 720.
실시예 545: 4-[(2S,3S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-메틸-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜타노일)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 693.
실시예 546: 4-[(S)-2-({6-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-2,3-디하이드로-1H-9-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({6-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-2,3-디하이드로-1H-9-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 789.
실시예 547: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 510에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 767.
실시예 548: 4-[(S)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 738.
실시예 549: 4-[(S)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 770.
실시예 550: 4-[(S)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 510에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 760.
실시예 551: 4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화 합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 805.
실시예 552: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페라진-2-온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 569.
실시예 553: 4-[2-({4-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 4,4-디플루오로-피페리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 590.
실시예 554: 4-[2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3,3-디플루오로-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 576.
실시예 555: 4-[2-({4-[2-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-사이클로프로필메틸-피페라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 609.
실시예 556: 4-[2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (R)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 556.
실시예 557: 4-[2-({4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-이소부틸-피페라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 611.
실시예 558: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테 르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-메틸-5-(S)-피롤리딘-2-일-피리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 631.
실시예 559: 4-{2-[(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 634.
실시예 560: 4-[2-({4-[2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 아제티딘-3-올을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 542.
실시예 561: 4-{2-[(4-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-(3,4-디플루오로-페 닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 652.
실시예 562: 4-{2-[(4-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 652.
실시예 563: 4-[2-({4-[2-((S)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 612.
실시예 564: 4-[2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3,3-디플루오로-피페리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 590.
실시예 565: 4-[2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 565.
실시예 566: 4-[2-({4-[2-(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 595.
실시예 567: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(4-옥소-3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 5,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 620.
실시예 568: 4-[2-({7-메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 569.
실시예 569: 4-[2-({4-[2-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (R)-1-피롤리딘-2-일-메탄올을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 570.
실시예 570: 4-[2-({7-메틸-4-[2-(4-메톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 613.
실시예 571: 4-[2-({4-[2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 556.
실시예 572: 4-{2-[(4-{2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 613.
실시예 573: 4-[2-({4-[2-(4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 578.
실시예 574: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피라졸리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피라졸리딘-3-온을 사용 하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 555.
실시예 575: 4-[2-({7-메틸-4-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-메틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 583.
실시예 576: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 510에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 817.
실시예 577: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1- 일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-일-피롤리딘-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 637.
실시예 578: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 637.
실시예 579: 4-[2-({4-[2-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 584.
실시예 580: 4-[2-({4-[2-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메 틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-사이클로프로필-피페라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 595.
실시예 581: 4-{2-[(4-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-피페라진-1-일-에탄올을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 599.
실시예 582: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 페닐아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 659.
실시예 583: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 623.
실시예 584: 4-[2-({4-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-메톡시-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 570.
실시예 585: 4-[2-({4-[2-((S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 586: 4-[2-({7-메틸-4-[2-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페라진-1-카복실산 에 틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 627.
실시예 587: 4-[2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페리딘-4-올을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 570.
실시예 588: 4-[2-({4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-에틸-피페라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 583.
실시예 589: 4-(2-{[7-메틸-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 555.
실시예 590: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 프로필아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 625.
실시예 591: 4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 637.
실시예 592: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페리딘-1-일-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 651.
실시예 593: 4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 687.
실시예 594: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로펜틸아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 651.
실시예 595: 4-[2-({4-[2-(2-푸란-2-일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-푸란-2-일-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 606.
실시예 596: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피롤리딘-3-온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 554.
실시예 597: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-2-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 616.
실시예 598: 4-[2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 584.
실시예 599: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스 테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 피리딘-2-일아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 660.
실시예 600: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) (S)-4-벤질카바모일-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산 벤질 에스테르
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-펜탄디오산 1-벤질 에스테르 10.00g의 DMF 80㎖ 중의 용액에 0℃에서 EDC 5.85g, HOBt 4.67g, DIPEA 10.8㎖ 및 벤질아민 3.2㎖를 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 순차적으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)을 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 11.2g. 무색의 비결정성 고체.
(ⅱ) (S)-4-(4-벤질-2H-테트라졸-5-일)-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산 벤질 에스테르
(S)-4-벤질카바모일-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산 벤질 에스테르 5.92g 및 트리페닐포스핀 9.1Og의 아세토니트릴 120㎖ 중의 현탁액에 0℃에서 디이소프로필아조디카복실레이트 7.1㎖를 적가하고 2분 후 트리메틸실릴아지드 4.8㎖를 20분에 걸쳐서 적가한다. 30분 후 혼합물을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 수성 나트륨 니트라이트(2.9M) 4.8㎖를 첨가한다. 30분 후 세릭 암모늄 니트레이트 7.6g의 물 15㎖ 중의 용액을 첨가하고 20분간 더 교반한다. 이 후 혼합물을 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄(1:3 내지 1:2)으로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 4.63g. 무색의 침상 결정체.
(ⅲ) (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티르산
(S)-4-(4-벤질-2H-테트라졸-5-일)-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산 벤질 에스테르 4.63g의 에틸 아세테이트 400㎖ 중의 용액에 Pd(OH)2/C(10%) 800㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(4bar)하에 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수율: 2.84g. 무색 고체.
(ⅳ) 4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티르산 500㎎의 DMF 20㎖ 중의 용액에 HATU 701㎎, DIPEA 457㎕ 및 1-부톡시카보닐-피페라진 343㎎을 첨가한다. 3시간 후 용액을 농축하고 얻은 잔류물을 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl로 순차적으로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 수율: 730㎎.
(ⅴ) 4-[(S)-2-아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트
4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 730㎎의 디클로로메탄 10㎖ 중의 용액에 TFA 1.2㎖를 첨가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 수율: 900㎎.
(ⅵ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 600㎎의 DMF 60㎖ 중의 용액에 DIPEA 279㎕, EDC 294㎎ 및 HOBt 234㎎을 첨가한다. 5분 후 4-[(S)-2-아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 661㎎을 첨가하고 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 얻은 잔류물을 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl로 순차적으로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 491㎎. MS(ES+): m/e = 733.
실시예 601: 4-[2-({4-[2-((2S,5S)-2,5-비스-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (2S,5S)-피롤리딘-2,5-디카복실산 비스-사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 734.
실시예 602: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(2,2-디플루오로-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2-디플루오로-사이클로프로필)-아미드를 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 731.
실시예 603: 4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(2,2-디플루오로-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2-디플루오로-사이클로프로필)-아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 659.
실시예 604: 4-[2-({4-[2-(5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 593.
실시예 605: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-o-톨릴-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-o-톨릴-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 630.
실시예 606: 4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(에틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸-메틸-아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 625.
실시예 607: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 827.
실시예 608: 4-[2-({4-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-3-일-카밤 산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법을 수행한 후 표준 조건하에 TFA를 사용하여 Boc 보호 그룹을 분리시켜서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 555.
실시예 609: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
(i) 피페라진-1,4-디카복실산 벤질 에스테르 사이클로부틸 에스테르
트리포스겐 2.6g 및 사이클로부탄올 1.7㎖의 디클로로메탄 40㎖ 중의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 6.2㎖를 적가한다. 30분 후 0℃에서 벤질 1-피페라진카복실레이트 4.4㎖ 및 트리에틸아민 3.2㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온시킨다. NaOH 2g의 물 200㎖ 중의 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반함으로써 과량의 트리포스겐을 소멸시킨다. 층들을 분리하고 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 이렇게 얻은 조생성물을 실리카 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(4/1 내지 2/1)를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 5.9g.
(ⅱ) 피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
피페라진-1,4-디카복실산 벤질 에스테르 사이클로부틸 에스테르 5.90g 및 Pd/C(10%) 0.25g의 에틸 아세테이트 50㎖ 중의 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12 시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 세척 용액을 농축하여 무색 오일의 표제 화합물을 수득한다. 수율: 3.3g.
(ⅲ) 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 635.
실시예 610: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
(i) 피페라진-1,4-디카복실산 3급-부틸 에스테르 사이클로프로필메틸 에스테르
트리포스겐 3.3g 및 사이클로프로필-메탄올 2g의 디클로로메탄 40㎖ 중의 용액에 0℃에서 DIPEA 9.1㎖를 적가한다. 1시간 후 0℃에서 7㎖ 중의 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 5.1g 및 DIPEA 4.5㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. NaOH 2g의 물 120㎖ 중의 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반함으로써 과량의 트리포스겐을 소멸시킨다. 층들을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 1M 수성 염화수소산으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 이렇게 얻은 조생성물을 정제하고 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 7.9g.
(ⅱ) 피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
피페라진-1,4-디카복실산 3급-부틸 에스테르 사이클로부틸 에스테르 7.9g의 디클로로메탄 20㎖ 중의 용액에 TFA 10㎖를 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 11.7g.
(ⅲ) 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 635.
실시예 611: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 246에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 807.
실시예 612: 4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-플루오로-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) 4-((R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-플루오로-프로피온산 150㎎의 용액에 N-에틸모르폴린 0.18㎖, TOTU 237㎎ 및 1-에톡시카보닐피페라진 115㎎을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 얻어진 조생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 160㎎.
(ⅱ) 4-((R)-2-아미노-3-플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트
4-((R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 160㎎의 디클로로메탄 5㎖ 중의 용액에 TFA 1.0㎖를 첨가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 수율: 216㎎.
(ⅲ) 4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-플루오로-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 82㎎의 DMF 2㎖ 중의 용액에 DIPEA 102㎕ 및 HATU 76㎎을 첨가한다. 5분 후 4-((R)-2-아미노-3-플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 72㎎을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 포화 수성 NaHCO3 2㎖를 첨가한다. 혼합물을 켐 일루트® 카트리지 위에 부하하고 조생성물을 DCM으로 용리한다. 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)에 의해 추가의 정제를 수행한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 52㎎. MS(ES+): m/e = 641.
실시예 613: 4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-플루오로-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-((R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-플루오로-프로피온산 150㎎의 용액에 N-에틸모르폴린 0.18㎖, TOTU 237㎎ 및 1-부톡시카보닐피페라진 115㎎을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 얻어진 조생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 230㎎.
(ⅱ) 4-((R)-2-아미노-3-플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트
4-((R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 230㎎의 디클로로메탄 5㎖ 중의 용액에 TFA 1.0㎖를 첨가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 수율: 307㎎.
(ⅲ) 4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-플루오로-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 108㎎의 DMF 2.5㎖ 중의 용액에 DIPEA 134㎕ 및 HATU 97㎎을 첨가한다. 5분 후 4-((R)-2-아미노-3-플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 102㎎을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 포화 수성 NaHCO3 2㎖를 첨가한다. 혼합물을 켐 일루트® 카트리지 위에 부하하고 조생성물을 DCM으로 용리한다. 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)에 의해 추가의 정제를 수행한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 수득한다. 수율: 76㎎. MS(ES+): m/e = 669.
실시예 614: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-하이드록시-7-메톡시-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 653.
실시예 615: 3-(2-{2-[2-(4-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카바모일]-7-메틸-퀴놀린-4-일옥시}-아세틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 624.
실시예 616: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-트리플루오로메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-트리플루오로메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 638.
실시예 617: 4-[2-({4-[2-(2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 638.
실시예 618: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드라지노카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 100㎎, TOTU 48㎎ 및 NEM 67㎎의 DCM 2㎖ 중의 용액에 하이드라진 하이드레이트 10㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 101㎎.
(ⅱ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드라지노카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 101㎎의 THF 2㎖ 중의 용액에 트리포스겐 129㎎을 첨가하 고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3 2㎖를 첨가한다. 혼합물을 켐 일루트® 카트리지 위에 부하하고 조생성물을 DCM으로 용리한다. 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)에 의해 추가의 정제를 수행한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 12㎎. MS(ES+): m/e = 721.
실시예 619: 4-[2-({4-[2-(3-하이드록시-4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘-6-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 609.
실시예 620: 4-{2-[(4-{2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-피롤리딘-2-일-1H-벤조이미다졸을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 656.
실시예 621: 4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 651.
실시예 622: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4,4-디플루오로-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-부티르산
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-부티르산 메틸 에스테르 250㎎의 THF 2㎖ 중의 용액에 0℃에서 LiOH 21㎎의 물 0.5㎖ 중의 용액을 첨가한다. 2시간 후 앰버라이트 IR-120 이온 교환 수지를 사용하여 혼합물을 pH 4로 만든다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다. 수율: 229㎎.
(ⅱ) 4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-부티르산 114㎎의 용액에 N-에틸모르폴린 0.11㎖, TOTU 138㎎ 및 1-에톡시카보닐피페라진 66㎎을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 얻어진 조생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 168㎎.
(ⅲ) 4-((S)-2-아미노-4,4-디플루오로-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 168㎎의 에틸 아세테이트 15㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 100㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(1bar)하에 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 농축한다. 수율: 100㎎. 무색 오일.
(ⅳ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4,4-디플루오로-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 147㎎의 DMF 3㎖ 중의 용액에 DIPEA 122㎕ 및 HATU 136㎎을 첨 가한다. 5분 후 4-((S)-2-아미노-4,4-디플루오로-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 100㎎을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반한 후 포화 수성 NaHCO3 2㎖를 첨가한다. 혼합물을 켐 일루트® 카트리지 위에 부하하고 조생성물을 DCM으로 용리한다. 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)에 의해 추가의 정제를 수행한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 115㎎. MS(ES+) m/e = 673.
실시예 623: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4,4-디플루오로-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-부티르산 114㎎의 용액에 N-에틸모르폴린 0.11㎖, TOTU 138㎎ 및 1-부톡시카보닐피페라진 78㎎을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 얻어진 조생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 150㎎.
(ⅱ) 4-((S)-2-아미노-4,4-디플루오로-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 168㎎의 에틸 아세테이트 15㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 100㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(1bar)하에 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 농축한다. 수율: 97㎎. 무색 오일.
(ⅲ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4,4-디플루오로-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 130㎎의 DMF 3㎖ 중의 용액에 DIPEA 108㎕ 및 HATU 120㎎을 첨가한다. 5분 후 4-((S)-2-아미노-4,4-디플루오로-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 97㎎을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반한 후 포화 수성 NaHCO3 2㎖를 첨가한다. 혼합물을 켐 일루트® 카트리지 위에 부하하고 조생성물을 DCM으로 용리한다. 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)에 의해 추가의 정제를 수행한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 45㎎. MS(ES+): m/e = 701.
실시예 624: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(모르폴린-4-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 모르폴린-4-일-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 653.
실시예 625: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-[2-(벤질옥시카보닐-메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
Z-Sar-OH 500㎎의 DMF 15㎖ 중의 용액에 N-에틸모르폴린 1.1㎖, TOTU 735㎎ 및 1-부톡시카보닐피페라진 417㎎을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 수성 NaHCO3를 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 746㎎.
(ⅱ) 4-(2-메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-(벤질옥시카보닐-메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스 테르 746㎎의 에탄올 10㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 100㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 농축한다. 수율: 570㎎. 무색 오일.
(ⅲ) 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 65㎎의 DMF 5㎖ 중의 용액에 DIPEA 108㎕ 및 HATU 60㎎을 첨가한다. 5분 후 4-(2-메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 41㎎을 첨가하고 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 35㎎. MS(ES+): m/e = 651.
실시예 626: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 609.
실시예 627: 4-[2-({4-[2-(2,4-디옥소-1,3,7-트리아자-스피로[4.5]데크-7-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1,3,7-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 638.
실시예 628: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-트리플루오로메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 646.
실시예 629: 4-[2-({4-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 디메틸-(R)-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 583.
실시예 630: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 608.
실시예 631: 4-[2-({4-[2-((R)-3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (R)-N-피롤리딘-3-일-아세트아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 597.
실시예 632: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-트리플루오로메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 608.
실시예 633: 4-[2-({4-[2-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7- 메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 디메틸-(S)-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 583.
실시예 634: 4-(2-{[4-((R)-2-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-2-옥소-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (R)-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 595.
실시예 635: 4-{2-[(4-{2-[2-(1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-피롤리딘-2-일-1H-인돌을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 636: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-메틸-5-피롤리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 622.
실시예 637: 4-[2-({4-[2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 583.
실시예 638: (2S,3aR,7aR)-1-(2-{2-[2-(4-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카바모일]-7-메틸-퀴놀린-4-일옥시}-아세틸)-옥타하이드로-인돌-2-카복실산
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (2S,3aR,7aR)-옥타하이드로-인돌-2-카복실산을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 638.
실시예 639: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-트리플루오로메틸-피롤 리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 608.
실시예 640: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((R)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (R)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 608.
실시예 641: 4-[2-({4-[2-((2S,5R)-2-카복시-5-페닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (2S,5R)-5-페닐-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 660.
실시예 642: 4-[2-({7-메틸-4-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표 제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 607.
실시예 643: 4-[2-({4-[2-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-메탄설포닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 618.
실시예 644: 4-[2-({4-[2-(3-에톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-에톡시-피페리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 598.
실시예 645: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-8-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 623.
실시예 646: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 534에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 667.
실시예 647: 4-[2-({7-메틸-4-[2-(1-메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 592.
실시예 648: 4-[2-({4-[2-((1R,4R)-5-에틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (1R,4R)-2-에틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 595.
실시예 649: 4-[2-({4-[2-((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 650: 4-[2-({4-[2-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페라진-1-일-아세토니트릴을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 594.
실시예 651: 4-{2-[(4-{2-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 N-메틸-N-피롤리딘-3-일-아세트아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 611.
실시예 652: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-메틸-6-피롤리딘-2-일-피리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 631.
실시예 653: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-카보닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페라진-1-일-피롤리딘-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 652.
실시예 654: 4-[2-({4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 3-메톡시-피페리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 584.
실시예 655: 4-[2-({4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린 -2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 4-메톡시-피페리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 584.
실시예 656: 4-[2-({4-[2-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 N-피페리딘-4-일-아세트아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 611.
실시예 657: 4-[2-({4-[2-((S)-3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-N-피롤리딘-3-일-아세트아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 597.
실시예 658: 4-[2-({7-메틸-4-[2-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 674.
실시예 659: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-{2-[(4-하이드록시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카복실산 100㎎ 및 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 164㎎의 DMF 1㎖ 중의 용액에 HOBT 70㎎ 및 EDC 88㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 켐 일루트® 카트리지를 통해 에틸 아세테이트로 용리함으로써 여과한다. 용매를 감압하에 제거한 후 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 250㎎.
(ⅱ) 4-{2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{2-[(4-하이드록시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 250㎎의 DMF 1.5㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 202 ㎎ 및 브로모-아세트산 벤질 에스테르 142㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 290㎎.
(ⅲ) 4-{2-[(4-카복시메톡시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 290㎎의 에탄올 10㎖ 중의 용액에 아르곤하에 Pd/C(10%) 50㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(5bar)하에 16시간 동안 교반한다. 현탁액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올과 DMF로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 조생성물을 수득한다. 수율: 270㎎.
(ⅳ) 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{2-[(4-카복시메톡시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 270㎎의 DCM 5㎖ 중의 용액에 EDC 124㎎, 펜타플루오로페놀 119㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 1㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 하이드로클로라이드 221㎎ 및 NEM 248㎎을 첨가한다. 16시간 후 반응 혼합물을 물로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 DCM으로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 7.7㎎. MS(ES+): m/e = 651.
실시예 660: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 609.
실시예 661: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 피페리딘-4-일-피롤리딘-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 651.
실시예 662: 4-[2-({4-[2-((2S,4R)-2-에톡시카보닐-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부 틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 628.
실시예 663: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(4-메틸-피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (4-메틸-피페리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 665.
실시예 664: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(i) 4-[2-(벤질옥시카보닐-메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
Z-Sar-OH 500㎎의 DMF 15㎖ 중의 용액에 N-에틸모르폴린 1.1㎖, TOTU 735㎎ 및 1-에톡시카보닐피페라진 354㎎을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 수성 NaHCO3를 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl 로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 830㎎.
(ⅱ) 4-(2-메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[2-(벤질옥시카보닐-메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 830㎎의 에탄올 30㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 100㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 농축한다. 수율: 490㎎. 무색 오일.
(ⅲ) 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 65㎎의 DMF 5㎖ 중의 용액에 DIPEA 67㎕ 및 HATU 60㎎을 첨가한다. 5분 후 4-(2-메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 36㎎을 첨가하고 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 50㎎. MS(ES+): m/e = 623.
실시예 665: 4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐)-피롤리딘- 1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 699.
실시예 666: 4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(2,3-디하이드로-인돌-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (2,3-디하이드로-인돌-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 685.
실시예 667: 4-[2-({4-[2-((S)-4-사이클로부틸카바모일-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-옥사졸리딘-4-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 639.
실시예 668: 4-[2-({4-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 디메틸-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 583.
실시예 669: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 5-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-테트라졸을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 622.
실시예 670: 4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(1-옥소-2,7-디아자-스피로[4.5]데크-7-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 623.
실시예 671: 4-[2-({4-[2-(3-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 디메틸-피페리딘-3-일-아민을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 597.
실시예 672: 4-[2-({4-[2-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 1-사이클로부틸-피페라진을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 609.
실시예 673: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-(2-벤질옥시카보닐아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
Z-Gly-OH 5.62g의 DMF 100㎖ 중의 용액에 N-에틸모르폴린 13.7㎖, TOTU 8.8g 및 1-부톡시카보닐피페라진 5.0g을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 수성 NaHCO3를 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 6.34g.
(ⅱ) 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-벤질옥시카보닐아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 6.34g의 에탄올 120㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 200㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 농축한다. 수율: 4.47g. 무색 고체.
(ⅲ) 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카복실산 100㎎의 DMF 5㎖ 중의 용액에 DIPEA 66㎕ 및 HATU 96㎎을 첨가한다. 5분 후 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 61㎎을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 22㎎. MS(ES+): m/e = 623.
실시예 674: 4-[2-({7-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 대신 7-클로로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 658, 클로로 패턴.
실시예 675: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 237에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 709.
실시예 676: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
(i) 피페라진-1,4-디카복실산 벤질 에스테르 사이클로부틸 에스테르
트리포스겐 2.6g 및 사이클로부탄올 1.7㎖의 디클로로메탄 40㎖ 중의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 6.2㎖를 적가한다. 30분 후 0℃에서 벤질 1-피페라진카복실 레이트 4.4㎖ 및 트리에틸아민 3.2㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온시킨다. NaOH 2g의 물 200㎖ 중의 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반함으로써 과량의 트리포스겐을 소멸시킨다. 층들을 분리하고 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 이렇게 얻은 조생성물을 실리카 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(4/1 내지 2/1)를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 5.9g.
(ⅱ) 피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
피페라진-1,4-디카복실산 벤질 에스테르 사이클로부틸 에스테르 5.90g 및 Pd/C(10%) 0.25g의 에틸 아세테이트 50㎖ 중의 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 세척 용액을 농축하여 무색 오일의 표제 화합물을 수득한다. 수율: 3.3g.
(ⅲ) 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르를 사용하여 실시예 534에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 693.
실시예 677: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 대신 6-플루오로-4-하이드록시-5-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 655.
실시예 678: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
(i) 피페라진-1,4-디카복실산 3급-부틸 에스테르 사이클로프로필메틸 에스테르
트리포스겐 3.3g 및 사이클로프로필-메탄올 2g의 디클로로메탄 40㎖ 중의 용액에 0℃에서 DIPEA 9.1㎖를 적가한다. 1시간 후 0℃에서 7㎖ 중의 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 5.1g 및 DIPEA 4.5㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. NaOH 2g의 물 120㎖ 중의 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반함으로써 과량의 트리포스겐을 소멸시킨다. 층들을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 1M 수성 염화수소산으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 이렇게 얻은 조생성물을 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 7.9g.
(ⅱ) 피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
피페라진-1,4-디카복실산 3급-부틸 에스테르 사이클로부틸 에스테르 7.9g의 디클로로메탄 20㎖ 중의 용액에 TFA 10㎖를 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 수율: 11.7g.
(ⅲ) 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 대신 피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르를 사용하여 실시예 534에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 693.
실시예 679: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르
(i) 피페라진-1,4-디카복실산 벤질 에스테르 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르
트리포스겐 3.1g 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 2.3㎖의 디클로로메탄 70㎖ 중의 용액에 0℃에서 DIPEA 9.0㎖를 적가한다. 30분 후 0℃에서 벤질 1-피페 라진카복실레이트 5.1㎖ 및 DIPEA 34.5㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시킨다. NaOH 2.5g의 물 200㎖ 중의 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반함으로써 과량의 트리포스겐을 소멸시킨다. 층들을 분리하고 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 이렇게 얻은 조생성물을 실리카 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(4/1 내지 2/1)를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 3.2g.
(ⅱ) 피페라진-1-카복실산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르
피페라진-1,4-디카복실산 벤질 에스테르 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르 3.2g의 에탄올 60㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 200㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 농축한다. 수율: 2.0g. 무색 오일.
(ⅲ) 4-(2-벤질옥시카보닐아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르
N-벤질옥시카보닐 글리신 842㎎의 용액에 N-에틸모르폴린 2.0㎖, TOTU 1.32g 및 피페라진-1-카복실산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르 910㎎을 첨가한다. 48시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 얻어진 조생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 1.63g.
(ⅳ) 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르
4-(2-벤질옥시카보닐아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르 1.63g의 에탄올 40㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 200㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 농축한다. 수율: 1.02g. 무색 오일.
(ⅴ) 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 983㎎의 DMF 15㎖ 중의 용액에 DIPEA 816㎕ 및 HATU 908㎎을 첨가한다. 5분 후 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르 677㎎을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 DCM에 용 해시키고 포화 수성 NaHCO3와 염수로 각각 1회씩 추출하고 용매를 증발시킨 후 표제 화합물을 수득한다. 수율: 800㎎. MS(ES+): m/e = 677.
실시예 680: 4-[2-({6-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 6-클로로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
4-클로로-3-메틸아닐린 3.5g의 메탄올 30㎖ 중의 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 부트-2-인디오산 디에틸 에스테르 4.2g을 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 다우썸® 70㎖에 용해시키고 2시간 동안 250℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 n-헵탄 300㎖를 첨가하여 조생성물을 침전시키고 이것을 여과하여 모은다. 표제 화합물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 1.1g.
제2의 분획물로서 위치 이성질체 생성물 6-클로로-4-하이드록시-5-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르가 단리된다. 수율: 0.4g.
(ⅱ) 6-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]- 7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
6-클로로-4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 1.1g의 DMF 25㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 2.7g을 첨가한 후 (S)-1-(2-브로모-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 1.8g의 DMF 25㎖ 중의 용액을 3시간에 걸쳐서 적가한다. 이 후 추가의 세슘 카보네이트(700㎎) 및 (S)-1-(2-브로모-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드(700㎎)를 1.5시간에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 증발시키고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물은 후속의 전환을 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 3.3g.
(ⅲ) 6-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
6-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 3.2g의 THF 20㎖ 중의 용액에 0℃에서 수성 NaOH(1M) 6.7㎖를 첨가한다. 4시간 후 앰버라이트 IR-120 이온 교환 수지를 사용하여 혼합물을 pH 4로 만든다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다. 수율: 2.78g.
(ⅳ) 4-[2-({6-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
6-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 1.2g의 DMF 43㎖ 중의 용액에 DIPEA 703㎕ 및 HATU 1.0g을 첨가한다. 5분 후 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 655㎎을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 DCM에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3와 염수로 각각 1회씩 추출하고 용매를 증발시킨 후 표제 화합물을 수득한다. 수율: 470㎎. MS(ES+): m/e = 672, 클로로 패턴.
실시예 681: 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산(1.00g)을 HCl(4M MeOH 용액) 20㎖에 현탁시키고 LCMS가 메틸 에스테르로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시켜서 조생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다. 수율: 1.24g.
(ⅱ) 4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.00g 및 벤질-L-락테이트 0.83g의 THF 30㎖ 중의 용액에 트리페닐포스핀 1.81g 및 디에틸아조디카복실레이트 1.20g을 첨가한다. 2시간 후 LCMS는 완전한 전환을 나타낸다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 1.80g.
(ⅲ) 4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 1.80g의 에탄올 15㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 200㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(5bar)하에 18시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 농축한다. 수율: 1.30g. 무색 오일.
(ⅳ) 4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 1.30g의 DCM 10㎖ 중의 용액에 펜타플루오로페놀 1.24g 및 EDC 1.29g을 첨가한다. LCMS가 상응하는 펜타플루오로페놀에스테르로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 수분의 배제하에 교반한다. (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 하이드로클로라이드(1.10g)를 N-에틸모르폴린 1.1㎖ 및 DCM 5㎖와 혼합하고 이 혼합물을 펜타플루오로페놀에스테르의 용액에 적가한다. 12시간 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 1.4Og.
(ⅴ) 4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 6.30g의 THF 14㎖ 중의 용액에 수성 NaOH(1M) 14.3㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화하고 25㎖의 부피로 농축하고 DCM으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 조생성물을 수득한다. 수율: 5.00g
(ⅵ) 4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 570㎎의 DMF 5㎖ 중의 용액에 DIPEA 1.2㎖ 및 HATU 510㎎을 첨가한다. 5분 후 4-[(S)-2-아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라 진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 1.2g을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 얻은 잔류물을 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl 및 염수로 순차적으로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 1M HCl(2당량)을 함유한 물로 2회 처리하고 동결 건조시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 수율: 395㎎. MS(ES+) m/e = 747.
실시예 682: 4-[(S)-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 681의 제조 동안 4-[(S)-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르의 디아스테레오머성 부산물로서 단리된다. 수율: 175㎎. MS(ES+) m/e = 747.
실시예 683: 4-[(S)-4-하이드록시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-2-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 354에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 660.
실시예 684: 4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 6,7-디플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 659에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 659.
실시예 685: 4-[2-({7-시아노-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 7-시아노-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 659에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 648.
실시예 686: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부 틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 706.
실시예 687: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 및 4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 대신 (S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 및 4-하이드록시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 303에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 720.
실시예 688: 4-[2-({4-[2-((2S,4R)-4-시아노-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 648.
실시예 689: 4-[2-({4-[2-((2S,4R)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 653.
실시예 690: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) (S)-2-벤질카바모일-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
Z-Pro-OH 5.00g의 DMF 50㎖ 중의 용액에 0℃에서 EDC 3.84g, HOAt 2.73g, DIPEA 7.3㎖ 및 벤질아민 2.2㎖를 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl 및 포화 NaHCO3로 순차적으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물은 후속의 전환을 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 7.11g. 무색의 비결정성 고체.
(ⅱ) (S)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
(S)-2-벤질카바모일-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 1.50g 및 트리페닐포스핀 2.91g의 아세토니트릴 30㎖ 중의 현탁액에 0℃에서 디이소프로필아조디카복 실레이트 2.3㎖를 적가하고 2분 후 트리메틸실릴아지드 1.5㎖를 20분에 걸쳐 적가한다. 30분 후 혼합물을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 수성 나트륨 니트라이트(2.9M) 1.5㎖를 첨가한다. 30분 후 세릭 암모늄 니트레이트 2.4g의 물 15㎖ 중의 용액을 첨가하고 20분간 더 교반한다. 이 후 혼합물을 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 494㎎. 무색 발포체.
(ⅲ) (S)-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸
(S)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 494㎎의 에탄올 50㎖ 중의 용액에 Pd(OH)2/C(10%) 100㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(4bar)하에 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척한다. 수율: 173㎎. 무색 발포체.
(ⅳ) 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-5-피롤리딘-2-일-1H-테트라졸을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 608.
실시예 691: 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 피페라진-1,4-디카복실산 부틸 에스테르 3급-부틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 15g의 DCM 200㎖ 중의 용액에 트리에틸아민 18g을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각한다. 이어서, 부틸 클로로포르메이트 12.1g을 서서히 첨가한다. 첨가를 마친 후 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 200㎖를 첨가하고 유기상을 0.1M 수성 염화수소산으로 2회 세척하고 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 21.9g.
(ⅱ) 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
앞의 반응 단계(i)에서 얻은 피페라진-1,4-디카복실산 부틸 에스테르 3급-부틸 에스테르 21.9g의 DCM 20㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 30㎖를 서서히 첨가한다. 16시간 후 톨루엔 200㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어지며 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 23g.
(ⅲ) 4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-펜탄디오산 5-3급-부틸 에스테르 22.4g, NEM 30.7g 및 TOTU 21.8g의 DMF 75㎖ 중의 용액에 실온에서 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 20g을 첨가하고 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 희석한 후 에틸 아세테이트 300㎖로 추출한다. 유기상을 희석된 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 33.4g.
(ⅳ) 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 33.4g의 에탄올 130㎖ 중의 용액을 아르곤으로 퍼징한다. 이어서, Pd/C(5-10%) 3.3g을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3bar)하에 교반한다. 6시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 감압 건조 후 생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 17.3g.
(ⅴ) 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 5.0g 및 4-((S)-2-아미노-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 9.1g의 DMF 50㎖ 중의 용액에 HOBT 3.7g 및 EDC 4.7g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물을 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 12.6g.
(ⅵ) 4-((S)-2-{[4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 2g 및 벤질-L-락테이트 647㎎의 THF 25㎖ 중의 용액에 트리페닐포스핀 1.4g 및 디에틸아조디카복실레이트 938㎎을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 LCMS는 완전한 전환을 나타낸다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 1.7g.
(ⅶ) 4-((S)-4-3급-부톡시카보닐-2-{[4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-((S)-2-{[4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-4-3급-부톡시카보닐-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 1.7g의 에탄올 30㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 170㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(4bar)하에 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 농축한다. 수율: 1.3g. 무색 고체.
(ⅷ) 4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-((S)-4-3급-부톡시카보닐-2-{[4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 600㎎의 DCM 5㎖ 중의 용액에 EDC 274㎎ 및 펜타플루오로페놀 263㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 2㎖ 중의 (S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드 192㎎ 및 NEM 220㎎을 첨가한다. 16시간 후 반응 혼합물을 물로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 DCM으로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 790㎎.
(iix) 4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{(S)-4-3급-부톡시카보닐-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 790㎎의 DCM 5㎖ 중의 용액에 실온에서 TFA 0.6㎖를 첨가한다. 3시간 후 톨루엔 20㎖를 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 증발 및 동결 건조시켜서 백색 고체를 수득한다. 생성물은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진다. 생성물을 DCM에 용해시키고 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액과 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물/아세토니트릴에 용해시키고 동결 건조시켜서 백색 고체의 생성물을 수득한다. 수율: 414㎎. MS(ES+) m/e = 720.
실시예 692: 4-[2-({4-[2-((2S,4R)-4-시아노-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+) m/e = 662.
실시예 693: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(ⅰ) 4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 1.559g의 DCM 30㎖와 MeOH 7㎖의 혼합물 중의 용액에 0℃에서 TMS-디아조메탄(2M 디에틸에테르 용액) 1.77㎖를 첨가한다. 12시간 후 TMS-디아조메탄 0.4㎖를 더 첨가하고 반응물을 아세트산 2방울로 켄칭한다. 혼합물을 증발시키고 얻은 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 806㎎.
제2의 분획물로서 위치 이성질체 4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르가 단리된다. 수율: 315㎎.
(ⅱ) 4-[(S)-2-아미노-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트
4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피 페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 806㎎의 디클로로메탄 8㎖ 중의 용액에 TFA 1.3㎖를 첨가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 수율: 1.18g.
(ⅲ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 731㎎의 DMF 8㎖ 중의 용액에 DIPEA 929㎕, HOBt 242㎎ 및 EDC 341㎎을 첨가한다. 5분 후 4-[(S)-2-아미노-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 830㎎을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 DCM에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3와 염수로 각각 1회씩 추출한 후 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 수득한다. 수율: 566㎎. MS(ES+): m/e = 747.
실시예 694: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-[(S)-2-아미노-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트
4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 315㎎의 디클로로메탄 5㎖ 중의 용액에 TFA 0.5㎖를 첨가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 수율: 0.41g.
(ⅱ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 285㎎의 DMF 3㎖ 중의 용액에 DIPEA 362㎕, HOAt 94㎎ 및 EDC 133㎎을 첨가한다. 5분 후 4-[(S)-2-아미노-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 324㎎ 을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물 을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 DCM에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3와 염수로 각각 1회씩 추출한 후 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 수득한다. 수율: 100㎎. MS(ES+): m/e = 747.
실시예 695: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(1-메틸-아제티딘-3-일카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (1-메틸-아제티딘-3-일)-아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 652.
실시예 696: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (4-메틸-피페라진-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온을 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 666.
실시예 697: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소 -에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) (S)-3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산
Boc-L-프로파르길글리신 430㎎, 벤질 아지드 269㎎, 구리(II) 아세테이트 36㎎ 및 나트륨 아스코르베이트 80㎎의 물/3급-BuOH(1:1) 15㎖ 중의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수(2x)로 세척하고 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물은 후속 전환을 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 855㎎.
(ⅱ) 4-[(S)-3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산 836㎎의 DMF 20㎖ 중의 용액에 N-에틸모르폴린 0.61㎖, TOTU 0.79g 및 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 449㎎을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 얻어진 조생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 1.14g.
(ⅲ) 4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피오닐]- 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르(1.14g)의 탈벤질화를 H-큐브(H-Cube®)(Thales Nanotechnology)를 사용하여 수행한다. 파라미터는 다음과 같이 선택한다: 0.05M MeOH 용액, Pd(OH)2/C, 60℃, 30bar. 수율: 739㎎. 무색 발포체.
(ⅳ) 4-[(S)-2-아미노-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트
4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 739㎎의 디클로로메탄 8㎖ 중의 용액에 TFA 1.3㎖를 첨가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 수율: 1.32g.
(ⅴ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 358㎎의 DMF 10㎖ 중의 용액에 DIPEA 455㎕, HOAt 118㎎ 및 EDC 167㎎을 첨가한다. 5분 후 4-[(S)-2-아미노-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 381㎎ 을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%), 포화 수성 NaHCO3, 0.1M HCl 및 염수로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 DCM에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3와 염수로 각각 1회씩 추출한 후 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 수득한다. 수율: 200㎎. MS(ES+): m/e = 718.
실시예 698: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-(3-하이드록시-5-메틸-이속사졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-이속사졸-4-일)-프로피온산
(S)-2-아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-이속사졸-4-일)-프로피온산 50㎎의 디옥산 2㎖ 중의 용액에 0℃에서 디-3급-부틸 디카보네이트 70㎎와, NaHCO3 44㎎의 물 1㎖ 중의 용액을 첨가한다. 12시간 동안 교반한 후 혼합물을 수성 아스코르브산(10%)을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 DCM으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다. 수율: 110㎎.
(ⅱ) 4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-이속사졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-이속사졸-4-일)-프로피온산 110㎎의 DMF 2㎖ 중의 용액에 DIPEA 0.07㎖, HATU 107㎎ 및 피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 50㎎을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고 DCM로 희석하고 수성 LiCl(4%)로 세척한다. 얻어진 조생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 146㎎.
(ⅲ) 4-[(S)-2-아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-이속사졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트
4-[(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-이속사졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 146㎎의 디클로로메탄 5㎖ 중의 용액에 TFA 0.4㎖를 첨가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 수율: 156㎎.
(ⅳ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-(3-하이드록시-5-메틸-이속사졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 111㎎의 DMF 4㎖ 중의 용액에 DIPEA 140㎕ 및 HATU 102㎎을 첨 가한다. 5분 후 4-[(S)-2-아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-이속사졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 156㎎을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 59㎎. MS(ES+): m/e = 748.
실시예 699: 4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르 대신 4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르를 사용하여 실시예 58에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 716.
실시예 700: 4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 665.
실시예 701: 4-[(S)-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 5.00g의 DMF 35㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 8.25g 및 브로모-아세트산 벤질 에스테르 5.80g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물은 후속 반응 단계를 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 10.00g.
(ⅱ) 4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-벤질옥시카보닐메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 3.00g의 에탄올 50㎖ 중의 용액에 아르곤하에 Pd/C(10%) 0.3g을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(3bar)하에 16시간 동안 교반한다. 현탁액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하 고 에탄올로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 조생성물을 수득한다. 수율: 1.9Og.
(ⅲ) 4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 900㎎의 DMF 5㎖ 중의 용액에 펜타플루오로페놀 902㎎ 및 EDC 940㎎을 첨가한다. LCMS가 상응하는 펜타플루오로페놀에스테르로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 수분의 배제하에 교반한다. 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(455㎎)를 N-에틸모르폴린 1.2㎖ 및 DMF 5㎖와 혼합하고 이 혼합물을 펜타플루오로페놀에스테르의 용액에 적가한다. 12시간 후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 815㎎.
(ⅳ) 4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 815㎎의 THF 8㎖ 중의 용액에 0℃에서 수성 NaOH(1M) 2.2㎖를 첨가한다. 2시간 후 앰버라이트 IR-120 이온 교환 수지를 사용하여 혼합물을 pH 4로 만든다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다. 수율: 658㎎.
(ⅴ) 4-[(S)-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 658㎎의 DMF 20㎖ 중의 용액에 DIPEA 1.3㎖, HOBt 302㎎ 및 EDC 378㎎을 첨가한다. 5분 후 4-[(S)-2-아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 302㎎을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 1M HCl(2당량)을 함유한 물로 2회 처리하고 동결 건조시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 수율: 518㎎. MS(ES+): m/e = 672.
실시예 702: 4-[(S)-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복 실산 메틸 에스테르
4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 1000㎎의 DMF 5㎖ 중의 용액에 펜타플루오로페놀 956㎎ 및 EDC 994㎎을 첨가한다. LCMS가 상응하는 펜타플루오로페놀에스테르로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 수분의 배제하에 교반한다. (R)-3-하이드록시피롤리딘(287㎎)을 N-에틸모르폴린 1.3㎖ 및 DMF 5㎖와 혼합하고 이 혼합물을 펜타플루오로페놀에스테르의 용액에 적가한다. 12시간 후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/메탄올 구배로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 996㎎.
(ⅱ) 4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 996㎎의 THF 10㎖ 중의 용액에 0℃에서 수성 NaOH(1M) 2.8㎖를 첨가한다. 2시간 후 앰버라이트 IR-120 이온 교환 수지를 사용하여 혼합물을 pH 4로 만든다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다. 수율: 700㎎.
(ⅲ) 4-[(S)-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부 틸 에스테르
4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 400㎎의 DMF 20㎖ 중의 용액에 DIPEA 0.8㎖, HOBt 195㎎ 및 EDC 243㎎을 첨가한다. 5분 후 4-[(S)-2-아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 915㎎을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 1M HCl(2당량)을 함유한 물로 2회 처리하고 동결 건조시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 수율: 245㎎. MS(ES+): m/e = 652.
실시예 703: 4-[(S)-2-({4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 1000㎎의 DMF 5㎖ 중의 용액에 펜타플루오로페놀 956㎎ 및 EDC 994㎎을 첨가한다. LCMS가 상응하는 펜타플루오로페놀에스테르로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 수분의 배제 하에 교반한다. 4-메톡시피페리딘(379㎎)을 N-에틸모르폴린 1.3㎖ 및 DMF 10㎖와 혼합하고 이 혼합물을 펜타플루오로페놀에스테르의 용액에 적가한다. 12시간 후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 980㎎.
(ⅱ) 4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 980㎎의 THF 10㎖ 중의 용액에 0℃에서 수성 NaOH(1M) 2.5㎖를 첨가한다. 2시간 후 앰버라이트 IR-120 이온 교환 수지를 사용하여 혼합물을 pH 4로 만든다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다. 수율: 800㎎.
(ⅲ) 4-[(S)-2-({4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 400㎎의 DMF 20㎖ 중의 용액에 DIPEA 0.8㎖, HOBt 180㎎ 및 EDC 225㎎을 첨가한다. 5분 후 4-[(S)-2-아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 843㎎을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 1M HCl(2당량)을 함유한 물로 2회 처리하고 동결 건조시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 수율: 320㎎. MS(ES+): m/e = 680.
실시예 704: 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르
4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 1000㎎의 DMF 5㎖의 용액에 펜타플루오로페놀 956㎎ 및 EDC 994㎎을 첨가한다. LCMS가 상응하는 펜타플루오로페놀에스테르로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 수분의 배제하에 교반한다. (S)-2-시아노-피롤리딘 하이드로클로라이드(437㎎)를 N-에틸모르폴린 1.3㎖ 및 DMF 10㎖와 혼합하고 이 혼합물을 펜타플루오로페놀에스테르의 용액에 적가한다. 12시간 후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 772㎎.
(ⅱ) 4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 772㎎의 THF 10㎖ 중의 용액에 0℃에서 수성 NaOH(1M) 2.1㎖를 첨가한다. 2시간 후 앰버라이트 IR-120 이온 교환 수지를 사용하여 혼합물을 pH 4로 만든다. 반응 혼합물을 여과하고 농축한 후 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 수득한다. 수율: 310㎎.
(ⅲ) 4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 160㎎의 DMF 10㎖ 중의 용액에 DIPEA 0.33㎖, HOBt 76㎎ 및 EDC 95㎎을 첨가한다. 5분 후 4-[(S)-2-아미노-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 428㎎을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순 수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 이것을 1M HCl(2당량)을 함유한 물로 2회 처리하고 동결 건조시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 수율: 118㎎. MS(ES+) m/e = 661.
실시예 705: 4-[(R)-2-({4-[2-((2S,4S)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-플루오로-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) (2S,4S)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
N-Boc-시스-4-하이드록시-L-프롤린 4.98g의 DMF 50㎖ 중의 용액에 0℃에서 EDC 4.13g, HOAt 2.93g, DIPEA 3.75㎖ 및 사이클로부틸아민 1.53g을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수성 LiCl(4%), 0.1M HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 순차적으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물은 후속의 전환을 위한 충분한 순도를 갖는다. 수율: 3.32g. 무색의 비결정성 고체.
(ⅱ) (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 하이드로트리플루오로아세테이트
(2S,4S)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 463㎎의 디클로로메탄 8㎖ 중의 용액에 TFA 1.2㎖를 첨가한다. 실온 에서 5시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 수율: 463㎎.
(ⅲ) 4-[2-((2S,4S)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 976㎎의 DMF 5㎖ 중의 용액에 펜타플루오로페놀 932㎎ 및 EDC 970㎎을 첨가한다. LCMS가 상응하는 펜타플루오로페놀에스테르로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 수분의 배제하에 교반한다. (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 하이드로트리플루오로아세테이트(437㎎)를 N-에틸모르폴린 1.3㎖ 및 DMF 10㎖와 혼합하고 이 혼합물을 펜타플루오로페놀에스테르의 용액에 적가한다. 12시간 후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 109㎎.
(ⅳ) 4-[2-((2S,4S)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-[2-((2S,4S)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 109㎎의 THF 1㎖ 중의 용액에 0 ℃에서 수성 NaOH(1M) 0.24㎖를 첨가한다. 4시간 후 혼합물을 1N HCl을 첨가함으로써 pH 4로 만들고 반응 혼합물을 농축하여 조생성물을 수득한다. 수율: 147㎎.
(ⅴ) 4-[(R)-2-({4-[2-((2S,4S)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-플루오로-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-((2S,4S)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 147㎎의 DMF 3㎖ 중의 용액에 DIPEA 0.18㎖ 및 HATU 131㎎을 첨가한다. 5분 후 4-((R)-2-아미노-3-플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 134㎎을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 0.1M HCl로 세척한다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 30㎎. MS(ES+): m/e = 685.
실시예 706: 4-((R)-3-플루오로-2-{[7-메틸-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-[2-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
4-카복시메톡시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 990㎎의 DMF 5㎖ 중의 용액에 펜타플루오로페놀 945㎎ 및 EDC 984㎎을 첨가한다. LCMS가 상응하는 펜타플루오로페놀에스테르로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 수분의 배제하에 교반한다. 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(437㎎)를 N-에틸모르폴린 0.8㎖ 및 DMF 10㎖와 혼합하고 이 혼합물을 펜타플루오로페놀에스테르의 용액에 적가한다. 12시간 후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%)과 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 988㎎.
(ⅱ) 4-[2-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산
4-[2-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 988㎎의 THF 10㎖ 중의 용액에 0℃에서 수성 NaOH(1M) 2.2㎖를 첨가한다. 2시간 후 앰버라이트 IR-120 이온 교환 수지를 사용하여 혼합물을 pH 4로 만든다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다. 수율: 925㎎.
(ⅲ) 4-[(R)-3-플루오로-2-({7-메틸-4-[2-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[2-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 452㎎의 DMF 15㎖ 중의 용액에 DIPEA 0.54㎖ 및 HATU 400㎎을 첨가한다. 5분 후 4-((R)-2-아미노-3-플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로트리플루오로아세테이트 410㎎을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 희석하고 수성 LiCl(4%), 포화 수성 NaHCO3 및 0.1M HCl로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다. 수율: 1.28g.
(ⅳ) 4-((R)-3-플루오로-2-{[7-메틸-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-[(R)-3-플루오로-2-({7-메틸-4-[2-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 1.28g의 디클로로메탄 10㎖ 중의 용액에 TFA 2㎖를 첨가한다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 동시-증류시킨다. 이렇게 얻은 조생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 219㎎. MS(ES+): m/e = 587.
실시예 707: 4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2- 옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드 대신 (R)-1-피롤리딘-2-일-메탄올을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 614.
실시예 708: 4-[2-({4-[2-((S)-2-3급-부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-{2-[(4-하이드록시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 9.5g 및 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 12.2g의 DMF 110㎖ 중의 용액에 HOBT 7.7g 및 EDC 9.6g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물을 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 23g.
(ⅱ) 4-{2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{2-[(4-하이드록시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 10g의 DMF 41㎖ 중의 용액에 세슘 카보네이트 8.6g 및 브로모- 아세트산 벤질 에스테르 6.1g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 조생성물을 실리카겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 용매를 감압 증발시킨다. 수율: 5.2g.
(ⅲ) 4-{2-[(4-카복시메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{2-[(4-벤질옥시카보닐메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 5.2g의 에틸 아세테이트 120㎖ 및 DMF 16㎖ 중의 용액에 아르곤하에 Pd/C(10%) 530㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(5bar)하에 3시간 동안 교반한다. 현탁액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 DMF로 세척한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 4.4g.
(ⅳ) 4-[2-({4-[2-((S)-2-3급-부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{2-[(4-카복시메톡시-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 100㎎의 DMF 2㎖ 중의 용액에 EDC 48㎎ 및 펜타플루오로페놀 47㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, DMF 2㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 37㎎ 및 NEM 37㎎을 첨가한다. 16시간 후 반응 혼합물을 물로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 DCM으로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 수율: 52㎎. MS(ES+): m/e = 625.
실시예 709: 4-[2-({4-[2-((S)-2-메틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 메틸아미드를 사용하여 실시예 708에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 583.
실시예 710: 4-[2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카복실산 에틸아미드를 사용하여 실시예 708에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 597.
실시예 711: 4-[2-({4-[2-옥소-2-(1-옥소-2,7-디아자-스피로[4.5]데크-7-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 대신 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 사용하여 실시예 708에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 609.
실시예 712: 4-[2-({4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 대신 피페라진-2-온을 사용하여 실시예 708에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 555.
실시예 713: 4-{2-[(4-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 대신 2-피페라진-1-일-에탄올을 사용하여 실시예 708에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 585.
실시예 714: 4-[2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 대신 (S)-피롤리딘-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 708에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 551.
실시예 715: 4-[2-({4-[2-(5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 대신 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진을 사용하여 실시예 708에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 579.
실시예 716: 4-[2-({4-[2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 대신 (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 708에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 569.
실시예 717: 4-[2-({4-[2-(2-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카복실산 3급-부틸아미드 대신 2-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘을 사용하여 실시예 708에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제 조한다. MS (ES+): m/e = 595.
실시예 718: 4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(i) 4-{2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 6.0g 및 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 7.1g의 DMF 61㎖ 중의 용액에 NEM 8.5g, HOBT 5.0g 및 EDC 6.2g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 단리된 조생성물을 후속 반응 단계에 사용한다. 수율: 10.7g.
(ⅱ) 4-(2-{[4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}- 아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-{2-[(4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진- 1-카복실산 부틸 에스테르 6g 및 벤질-L-락테이트 2.5g의 THF 97㎖ 중의 용액에 트리페닐포스핀 5.5g 및 디에틸아조디카복실레이트 3.6g을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 LCMS는 완전한 전환을 나타낸다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 잔류물을 실리카 상에 서 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 5.5g
(ⅲ) 4-(2-{[4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-((R)-1-벤질옥시카보닐-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르 6g의 에탄올 50㎖ 중의 용액에 Pd/C(10%) 500㎎을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(4bar)하에 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 에탄올과 DMF로 세척한 후 감압 농축한다. 수율: 4.5g. 무색 고체.
(ⅳ) 4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-(2-{[4-((R)-1-카복시-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르 700㎎의 DCM 5㎖ 중의 용액에 EDC 402㎎ 및 펜타플루오로페놀 386㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, DCM 2㎖ 중의 (S)-피롤리딘-2-카보니트릴 150㎎ 및 NEM 319㎎을 첨가한다. 16시간 후 반응 혼합물을 물로 희석한다. 켐 일루트® 카트리지를 통해 DCM으로 용리함으로써 여과한 후 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 및 0.1% TFA 구배로 용리)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획물들을 동결 건조시켜서 순수한 생성물을 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다. 생성물을 DCM에 용해시키고 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액과 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물/아세토니트릴에 용해시키고 동결 건조시켜서 백색 고체의 생성물을 수득한다. 수율: 103㎎. MS(ES+): m/e = 579.
실시예 719: 4-[2-({4-[(R)-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카보니트릴 대신 아제티딘-3-올을 사용하여 실시예 718에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 656.
실시예 720: 4-[2-({4-[(R)-2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카보니트릴 대신 3,3-디플루오로-피롤리딘을 사용하여 실시예 718에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 590.
실시예 721: 4-[2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-(2-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카보니트릴 대신 2-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘을 사용하여 실시예 718에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 623.
실시예 722: 4-[2-({4-[(R)-2-((2S,4R)-4-시아노-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
(S)-피롤리딘-2-카보니트릴 대신 (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 718에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 676.
실시예 723: 4-[2-({4-[2-((2S,4R)-4-시아노-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 4-하이드록시-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 676.
실시예 724: 4-[2-({7-클로로-4-[2-((2S,4R)-4-시아노-2-사이클로부틸카바모일-피 롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르
4-하이드록시-7-메틸-퀴놀린-2-카복실산 및 (S)-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드 대신 7-클로로-4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 및 (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-2-카복실산 사이클로부틸아미드를 사용하여 실시예 435에 설명된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (ES+): m/e = 682, 클로로 패턴.
약리 시험
P2Y12 수용체를 억제하는 화학식 I의 화합물의 효능은 33P 2MeS-ADP를 사용하여 사람 P2Y12 재조합 세포막 결합 분석에서 결합하는 화학식 I의 화합물의 농도를 측정함으로써 평가할 수 있다.
사람 P2Y12 재조합 세포막 결합 분석
P2Y12 수용체에 결합하는 시험 화합물의 능력을 재조합 세포막 결합 분석으로 평가한다. 이 경쟁 결합 분석에서 시험 화합물은 세포막에서 발현된 P2Y12 수용체에 결합하기 위하여 방사능 표지된 작동제와 경쟁한다. 표지된 재료의 결합의 억제를 측정하고 시험 화합물의 양과 효능에 연관시킨다. 이 결합 분석은 하기 참조 문헌에 설명된 방법의 변형이다[참조: Takasaki, J. 외, Mol. Pharmacol., 2001, 60권, 432쪽]. P2Y12의 공급원으로서, 사람 P2Y12 수용체의 재조합 발현을 갖는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포로부터 표준 방법에 따라서 막 제조물을 제조한다.
96-웰 마이크로티터플레이트에 a) 분석 완충액(10mM HEPES, 138mM NaCl, 2.9mN KCl, 12mM NaHCO3, 1mM EDTA-Na, 0.1% BSA, pH 7.4) 24㎕, b) DMSO 중의 화합물 1㎕, c) P2Y12 CHO 막(20㎍/㎖) 50㎕를 첨가하고, 실온에서 15분 후, d) 분석 완충액 중에 제조된 1.61nM 33P 2MeS-ADP(Perkin Elmer NEN custom synthesis, 특이적 활성 약 2100Ci/mmol) 25㎕를 첨가한다.
실온에서 20분간 배양한 후, 정지 완충액(10mM HEPES, 138mM NaCl pH 7.4) 300㎕로 20분간 미리 습윤시킨 96-웰 마이크로티터 필터플레이트(Millipore HTS GF/B)로 시료를 옮긴 후 밀리포어(Millipore) 플레이트 진공 장치로 완전히 여과한다. 이어서, 웰을 플레이트 진공 장치 상에서 정지 완충액 400㎕/웰로 4회 세척한다. 플레이트를 분해하고 필터 측면을 위로 향하게 하여 밤새 공기 건조시킨다. 필터 플레이트를 어뎁터 플레이트 내에 끼우고 각각의 웰에 마이크로신트 20 신틸레이션 플루이드(Microscint 20 Scintillation Fluid, Perkin Elmer # 6013621) 0.1㎖를 첨가한다. 필터플레이트의 상부를 플라스틱 플레이트 커버로 밀봉한다. 밀봉된 필터플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양한다. 마이크로베타(Microbeta) 신틸레이션 계수기를 사용하여 계수한다. 화합물의 결합을 1mM ADP를 사용한 바탕의 공제로 정의된 특이적 결합의 억제율(%)로서 표시한다.
화합물은 10mM DMSO 스톡으로서 희석하고, 최종 농도 10μM에서 시작하여 4-시점, 5-배 희석으로 3회씩 시험한다. 데이터는 각각의 플레이트에서 평균 양성 및 음성 대조로서 실험적으로 정의된 고정 최소값 및 최대값을 갖는 4-매개변수 곡선 피트(curve fit)을 사용하여 분석한다.
본 발명의 예시 화합물들에 대한 상기 사람 P2Y12 재조합 세포막 결합 분석의 IC50 데이터를 표 1에 기재한다.
실시예 IC50[μM] 실시예 IC50[μM] 실시예 IC50[μM]
11 0.132 253 0.028 490 0.005
57 0.008 270 0.009 511 0.021
121 0.067 296 0.012 528 0.004
182 0.017 300 0.005 600 0.008
196 0.065 334 0.102 673 0.005
216 0.083 354 0.004 679 0.003
246 0.071 424 0.033
사람 혈소판 응집의 억제
P2Y12 수용체에 결합하는 화합물의 효능을 측정하는 결합 분석 이외에, 세포 기능에 미치는 영향도 측정한다. 시험 화합물의 이 능력은 96-웰 플레이트 분석법 및 단일 큐벳을 사용한 "본(Born)" 방법의 두 가지 혈소판 응집 분석으로 평가한다.
96-웰 분석:
ACD-A(Aqua-Citrat-Dextrose-A, Fresenius) 2㎖를 함유한 20㎖ 주사기를 사용하여 건강한 지원자로부터 전혈을 수집한다. 항응고된 전혈을 15㎖ 폴리프로필렌 원심관에 옮긴다(관 1개당 10㎖). 관을 원심 제동을 사용하지 않고서 실온에서 150xg로 15분간 원심분리한다. 이 과정으로 세포 성분들의 펠릿 및 혈소판 풍부 혈장(PRP)의 상등액이 얻어진다. PRP층을 각각의 관으로부터 모으고 각각의 공여자에 대해 풀링(pool)한다. 원심분리 후 세포 성분들의 이행을 막기 위하여 대략 5㎖의 PRP를 관에 남겨둔다. 쿨터 계수기를 사용하여 혈소판 농도를 측정한다.
세포 성분들의 펠릿을 함유한 15㎖ 관을 다시 1940xg으로 10분간 원심분리한다. 이것은 남아있는 대부분의 미립자 혈액 성분들을 펠릿화하고 혈소판 결핍 혈장(PPP)의 층을 남긴다. 각각의 공여자에 대해 PPP를 수집한다. 앞서 남겨 둔 PRP층을 PPP를 사용하여 대략 3xE8 플레이트/㎖의 최종 농도로 희석한다.
마이크로티터 플레이트 판독기(SpectraMax Plus 384, SoftMax Pro 소프트웨어, 제조원: Molecular Devices)를 사용하여 96-웰 플레이트에서 사람 혈소판 응집 분석을 수행한다. 플레이트에서 NaCl 중의 10x 최종 농도의 시험 화합물 15㎕를 새로운 PRP 120㎕와 혼합하고 5분간 배양한다. 배양 기간 후 40μM ADP 15㎕를 반응 혼합물에 첨가한다. 이 ADP 첨가는 억제제의 부재하에 응집을 유도하기에 충분하다. 이어서 플레이트를 마이크로플레이트 판독기로 옮기고 20분에 걸쳐 응집을 측정한다. 장치 설정은 다음과 같다: 650㎚에서의 흡광도, 1분 간격으로 판독하면서 20분간 수행, 판독 사이에 50초간 진탕, 모두 37℃에서 수행. 분석 결과는 억제율(%)로 표시되며, 20분에 걸쳐 흡광도의 곡선하 면적(AUC)을 사용하여 산출한다.
본 발명의 예시 화합물들에 대한 사람 혈소판 풍부 혈장을 사용한 상기 혈소판 응집 96-웰 분석의 IC50 데이터를 표 2에 기재한다.
실시예 IC50[μM] 실시예 IC50[μM]
10 0.18 308 0.06
179 0.03 460 0.073
308 0.06 472 0.065
"본"-방법:
완충된 시트레이트 2㎖를 함유한 20㎖ 주사기를 사용하여 건강한 지원자로부터 전혈을 수집한다. 항응고된 전혈을 15㎖ 폴리프로필렌 원심관에 옮긴다(관 1개당 10㎖). 관을 원심 제동을 사용하지 않고서 실온에서 340xg로 15분간 원심분리한다. 이 과정으로 세포 성분들의 펠릿 및 혈소판 풍부 혈장(PRP)의 상등액이 얻어진다. PRP층을 각각의 관으로부터 모으고 각각의 공여자에 대해 풀링한다. 원심분리 후 세포 성분들의 이행을 막기 위하여 대략 5㎖의 PRP를 관에 남겨둔다. 쿨터 계수기를 사용하여 혈소판 농도를 측정한다.
세포 성분들의 펠릿을 함유한 15㎖ 관을 다시 1940xg으로 10분간 원심분리한다. 이것은 남아있는 대부분의 미립자 혈액 성분들을 펠릿화하고 혈소판 결핍 혈장(PPP)의 층을 남긴다. 각각의 공여자에 대해 PPP를 수집한다. 앞서 남겨 둔 PRP층을 PPP를 사용하여 대략 3xE8 플레이트/㎖의 최종 농도로 희석한다.
혈소판 응집 프로파일러(PAP-4 또는 -8, Bio/Data corporation)를 사용하여 일회용 큐벳에서 사람 혈소판 응집 분석을 수행한다.
분석 큐벳에서 DMSO 중의 100x 최종 농도의 시험 화합물 4㎕를 새로운 PRP 392㎕와 혼합하고 37℃에서 2분간 1,200rpm으로 교반하면서 배양한다. 배양 기간 후 250μM ADP 4㎕를 반응 혼합물에 첨가한다. 이 ADP 첨가는 억제제의 부재하에 응집을 유도하기에 충분하다. 이 후 37℃에서 1,200rpm으로 교반하면서 6분에 걸쳐 응집을 측정한다. 분석 결과는 억제율(%)로 표시되며, 6분에 걸쳐 최대 응집(Tmax) 또는 흡광도의 곡선하 면적(AUC)을 사용하여 산출한다.
본 발명의 예시 화합물들에 대한 사람 혈소판 풍부 혈장을 사용한 상기 혈소판 응집 분석의 IC50 데이터를 표 3에 기재한다.
실시예 IC50[μM] 실시예 IC50[μM]
3 0.18 435 0.030
17 0.24 481 0.08
18 0.16 521 0.12
50 0.59 594 0.020
71 0.31 660 0.094
75 0.19 689 0.0006
294 0.03 693 0.077
317 0.29

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
    화학식 I
    Figure 112009065188438-PCT00028
    위 화학식 I에서,
    E는 하나의 질소 원자와, 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원의 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로-헤테로사이클이고, 이의 질소 원자에 의해 카보닐 탄소 원자에 결합하며, 치환되지 않거나 R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    X는 질소 원자 또는 C-R8로부터 선택되고,
    Q는 1) 공유 결합,
    2) -(C2-C10)-알케닐-,
    3) -(C2-C10)-알키닐-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-NR10-(C0-C4)-알킬렌-,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    17) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    18) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    19) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    20) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-,
    21) -(C0-C4)-알킬렌-페닐-(C6-C14)-아릴, 또는
    22) -(C0-C4)-알킬렌-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 헤테로사이클릴은 모노 또는 바이사이클릭이고 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 함유하며 하나 이상의 고리 탄소 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자에 의해 치환되고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]으로부터 선택되고,
    J는 1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1- C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R1O,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-S-R1O,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
    13) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
    14) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
    15) -(C0-C4)-알킬렌-R22,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    17) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    18) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R1은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-NH-R10 또는 -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10이고,
    Z는 1) -(C0-C8)-알킬렌-,
    2) -(C2-C10)-알케닐-,
    3) -(C2-C10)-알키닐-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    17) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-이고,
    A는 공유 결합, -(C3-C8)-알킬렌, -(C3-C8)-사이클로알킬렌 또는 -(C3-C15)-헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    B는 1) 공유 결합,
    2) -(C2-C10)-알케닐-,
    3) -(C2-C10)-알키닐-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    17) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    18) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    19) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    20) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    21) -(C0-C4)-알킬렌-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 사이클릭 잔기이고, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬 잔기는 치환되지 않 거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
    R14는 할로겐, -OH, =O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, -NO2, -CN, -NH2, -S-R18, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH2, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C4)-알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-N(R18)-R21, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2, -N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, 수소, -N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -(C2-C10)-알케닐, 또는 -(C2-C10)-알키닐(여기서, R18 및 R21은 서로 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이다)이고,
    V는 3 내지 15원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 또는 -N(R1)-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    G는 1) 공유 결합,
    2) -(C2-C10)-알케닐-
    3) -(C2-C10)-알키닐-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-
    8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    17) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    18) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    19) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    20) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    21) -(C0-C4)-알킬렌-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 사이클릭 잔기이고, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
    M은 1) 수소 원자,
    2) -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C1-C8)-알킬렌-N(R10)2,
    4) -C(O)-O-R12,
    5) -C(O)-N(R11)-R12,
    6) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    7) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    8) 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-R10,
    4) 할로겐,
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -CN, 또는
    7) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
    R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 각각 둘 다 -O-R10이고, 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 5 또는 6원 고리를 형성하거나,
    R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고,
    R7은 1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    4) =O,
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-O-R19[여기서, R19는
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    c) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    d) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐,
    e) -CF3, 또는
    f) -CHF2이다],
    7) -NO2,
    8) -CN,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    13) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    14) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    17) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    18) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12,
    19) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    20) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R10,
    21) -(C0-C4)-알킬렌-S-R10,
    22) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
    23) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
    24) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
    25) -(C0-C4)-알킬렌-SOu-(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R10(여기서, u는 1 또는 2이다),
    26) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    27) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    28) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    29) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    30) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    31) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    32) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -O-R17,
    4) -SOt-R1O(여기서, t는 1 또는 2이다),
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬렌 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    7) -(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    8) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이거나,
    R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 이 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)를 형성하고,
    R13은 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C2-C10)-알케닐-, -(C2-C10)-알키닐-, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2이다), -SOr-R1O(여기서, r은 1 또는 2이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2이다), -S-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C8)-알콕시-페닐, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17, -O-R15, -NH-C(O)-NH-R1O, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17, -(C1-C3)-플루오로알킬, 수소, -NH-C(O)-O-R1O, 또는 -(C0-C4)-알킬렌-R22이고,
    R10 및 R20는 서로 독립적으로 수소, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-OH, -(C0- C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C3)-플루오로알킬이고,
    R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 -(C3-C6)-사이클로알킬을 형성하고,
    R17은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R22는
    Figure 112009065188438-PCT00029
    (여기서, Me는 메틸이다)로부터 선택된 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    E는 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-바이사이클로헵탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,2-디아자판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로옥탄, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로헵탄, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 디하이드로-피리다진, 디하이드로-옥사제핀, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸, 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 디옥사졸, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 1,4-옥사제판, 옥사제핀, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤 리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 테트라하이드로-피리다진, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸, 트리아자-스피로옥탄, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 이의 질소 원자에 의해 카보닐 탄소 원자에 결합하고, 치환되지 않거나 R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    X는 질소 원자 또는 C-R8로부터 선택되고,
    Q는 1) 공유 결합,
    2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-NR10-(C0-C4)-알킬렌-,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    17) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 헤테로사이클릴은 아크리디닐, 아자벤즈이미다졸릴, 아자-바이사이클로헵타닐, 아자-바이사이클로헥사닐, 아자-바이사이클로옥타닐, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아자스피로데카닐, 아자-스피로헵타닐, 아자-스피로헥사닐, 아자-스피로옥타닐, 아자-스피로펜타닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조 푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 디아자-바이사이클로헥사닐, 디아자-바이사이클로헵타닐, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 1,2-디아자파닐, 디아자-스피로헥사닐, 디아자-스피로옥타닐, 디아자-스피로펜타닐, 디아자-스피로헵타닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2-디아제피닐, 1,3-디아제피닐, 1,4-디아제피닐, 디하이드로아제피닐, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 디하이드로-피리다지닐, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸, 디하이드로-옥사제피닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸릴, 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디 아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 1H-피롤로피리디닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 테트라하이드로-피리디닐, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에타닐, 티오모르폴리닐, 티오페놀 릴, 티오페닐, 티오피라닐, 트리아자-스피로옥타닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택되고, 상기 -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]으로부터 선택되고,
    J는 1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1- C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R1O,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
    11) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
    12) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
    13) -(C0-C4)-알킬렌-R22,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    15) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 및 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    16) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R1은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-NH-R10 또는 -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10이고,
    Z는 1) -(C0-C8)-알킬렌-,
    2) -(C2-C10)-알케닐-,
    3) -(C2-C10)-알키닐-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-이고,
    A는 공유 결합, -(C3-C8)-알킬렌, -(C3-C8)-사이클로알킬렌, 또는 상기 정의된 바와 같은 -(C3-C15)-헤테로사이클릴이고,
    B는 1) 공유 결합,
    2) -(C2-C10)-알케닐-,
    3) -(C2-C10)-알키닐-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    17) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    18) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    19) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    20) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    21) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
    R14는 할로겐, -OH, =O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, -NO2, -CN, -NH2, -S-R18, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH2, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C4)-알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0- C8)-알킬렌-SO2-N(R18)-R21, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2, -N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -(C2-C10)-알케닐, 또는 -(C2-C10)-알키닐(여기서, R18 및 R21은 서로 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이다)이고,
    V는 -(C3-C15)-헤테로사이클릴 또는 -N(R1)-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    G는 1) 공유 결합,
    2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌 -,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    17) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    18) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
    M은 1) 수소 원자,
    2) -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -C(O)-N(R11)-R12,
    4) -C(O)-O-R12,
    5) -(C1-C8)-알킬렌-N(R10)2,
    6) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    7) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    8) 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 디하이드로이미다졸론, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸리디논, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸론, 옥사졸, [1,3,4]옥사티아지난 3,3-디옥사이드, 옥사지리딘, 옥사졸리디논, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피리미딘-2,4-디온, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로부터 선택되는, 질소, 황 또는 산소로부터 선 택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-R10,
    4) 할로겐,
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -CN, 또는
    7) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
    R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 각각 둘 다 -O-R10이고, 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 1,3-디옥솔 고리 또는 2,3-디하이드로-[1,4]디옥신 고리를 형성하거나,
    R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고,
    R7은 1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    4) =O,
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-O-R19[여기서, R19는
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    c) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    d) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐,
    e) -CF3, 또는
    f) -CHF2이다],
    7) -NO2,
    8) -CN,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    13) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    14) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    17) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    18) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12,
    19) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    20) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R10,
    21) -(C0-C4)-알킬렌-S-R10,
    22) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
    23) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
    24) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
    25) -(C0-C4)-알킬렌-SOu-(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R10(여기서, u는 1 또는 2이다),
    26) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    27) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    28) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    29) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    30) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    31) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    32) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬렌 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    4) -SOt-R1O(여기서, t는 1 또는 2이다),
    5) -(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    6) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    7) -O-R17, 또는
    8) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이거나,
    R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 디아자-바이사이클로헵탄, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-스피로헵탄, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로옥탄, 1,2-디아자판, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 디하이드로-옥사제핀, 디하이드로-피리다진, 디옥사졸, 헥사하이드로-피리다진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사-티에판, 옥사제핀, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 테트라하이드로피리딘, 테 트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)를 형성하고,
    R13은 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C2-C10)-알케닐-, -(C2-C10)-알키닐-, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2이다), -SOr-R1O(여기서, r은 1 또는 2이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2이다), -S-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C8)-알콕시-페닐, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17, -O-R15, -NH-C(O)-NH-R1O, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17, -(C1-C3)-플루오로알킬, -NH-C(O)-O-R1O, 또는 -(C0-C4)-알킬렌-R22이고,
    R10 및 R20는 서로 독립적으로 수소, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-OH, -(C0-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C3)-플루오로알킬이고,
    R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 -(C3-C6)-사이클로알킬을 형성하고,
    R17은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R22는
    Figure 112009065188438-PCT00030
    (여기서, Me는 메틸이다)로부터 선택된 잔기인 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    E는 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-바이사이클로헵탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,2-디아자판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로옥탄, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로헵탄, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 디하이드로-피리다진, 디하이드로-옥사제핀, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 디옥사졸, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 1,4-옥사제판, 옥사제핀, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 4,5,6,7- 테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 테트라하이드로-피리다진, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸, 트리아자-스피로옥탄, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 이의 질소 원자에 의해 카보닐 탄소 원자에 결합하고, 치환되지 않거나 R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    X는 질소 원자이고,
    Q는 1) 공유 결합,
    2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아크리디닐, 아자벤즈이미다졸릴, 아자-바이사이클로헵타닐, 아자-바이사이클로헥사닐, 아자-바이사이클로옥타닐, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아자스피로데카닐, 아자-스피로헵타닐, 아자-스피로헥사닐, 아자-스피로옥타닐, 아자-스피로펜타닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 디아자-바이사이클로헥사닐, 디아자-바이사이클로헵타닐, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 1,2-디아자파닐, 디아자-스피로헥사닐, 디아자-스피로옥타닐, 디아자-스피로펜타닐, 디아자-스피로헵타닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2-디아제피닐, 1,3-디아제피닐, 1,4-디아제피닐, 디하이드로아제피닐, 3,4-디하이드 로-2H-퀴놀린, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 디하이드로-피리다지닐, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸, 디하이드로-옥사제피닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸릴, 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피 리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 1H-피롤로피리디닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 테트라하이드로-피리디닐, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에타닐, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 트리아자-스피로옥타닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택되고, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서 로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
    J는 1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R1O,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
    11) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
    12) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
    13) -(C0-C4)-알킬렌-R22,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    15) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 인다닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    16) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R1은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-NH-R10 또는 -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10이고,
    Z는 1) -(C0-C8)-알킬렌-,
    2) -(C2-C10)-알케닐-,
    3) -(C2-C10)-알키닐-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-이고,
    A는 공유 결합, -(C3-C8)-알킬렌, -(C3-C8)-사이클로알킬렌, 또는 상기 정의된 바와 같은 -(C3-C15)-헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    B는 1) 공유 결합,
    2) -(C2-C10)-알케닐-,
    3) -(C2-C10)-알키닐-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    17) -(C0-C4)-알킬렌-S(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    18) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    19) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    20) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    21) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
    R14는 할로겐, -OH, =O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, -NO2, -CN, -NH2, -S-R18, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH2, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C4)-알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-N(R18)-R21, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2, -N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -(C2-C10)-알케닐, 또는 -(C2-C10)-알키닐(여기서, R18 및 R21은 서로 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이다)이고,
    V는 -(C3-C15)-헤테로사이클릴 또는 -N(R1)-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    G는 1) 공유 결합,
    2) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    14) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
    M은 1) 수소 원자,
    2) -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -C(O)-N(R11)-R12,
    4) -C(O)-O-R12,
    5) -(C1-C8)-알킬렌-N(R10)2,
    6) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 및 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    7) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    8) 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 디하이드로이미다졸론, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸리디논, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸론, 옥사졸, [1,3,4]옥사티아지난 3,3-디옥사이드, 옥사지리딘, 옥사졸리디논, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피리미딘-2,4-디온, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로부터 선택되는, 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R2, R3, R4, R5 및 R6는,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-R10,
    4) 할로겐,
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -CN, 또는
    7) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
    R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 각각 둘 다 -O-R10이고, 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 1,3-디옥솔 고리 또는 2,3-디하이드로-[1,4]디옥신 고리를 형성하거나,
    R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고,
    R7은 1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    4) =O,
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-O-R19[여기서, R19는
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    c) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13 에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    d) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐,
    e) -CF3, 또는
    f) -CHF2이다],
    7) -NO2,
    8) -CN,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    13) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    14) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    17) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    18) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12,
    19) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    20) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R10,
    21) -(C0-C4)-알킬렌-S-R10,
    22) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
    23) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
    24) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
    25) -(C0-C4)-알킬렌-SOu-(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R10(여기서, u는 1 또는 2이다),
    26) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치 환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    27) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    28) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    29) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    30) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    31) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    32) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬렌 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    4) -SOt-R1O(여기서, t는 1 또는 2이다),
    5) -(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    6) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    7) -O-R17, 또는
    8) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이거나,
    R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 디아자-바이사이클로헵탄, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-스피로헵탄, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스 피로옥탄, 1,2-디아자판, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 디하이드로-옥사제핀, 디하이드로-피리다진, 디옥사졸, 헥사하이드로-피리다진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사-티에판, 옥사제핀, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)를 형성하고,
    R13은 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C2-C10)-알케닐-, -(C2-C10)-알키닐-, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2이다), -SOr-R1O(여기서, r은 1 또는 2이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2이다), -S-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C8)-알콕시-페닐, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17, -O-R15, -NH- C(O)-NH-R1O, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17, -(C1-C3)-플루오로알킬, -NH-C(O)-O-R1O, 또는 -(C0-C4)-알킬렌-R22이고,
    R10 및 R20는 서로 독립적으로 수소, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-OH, -(C0-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C3)-플루오로알킬이고,
    R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 -(C3-C6)-사이클로알킬을 형성하고,
    R17은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R22는
    Figure 112009065188438-PCT00031
    (여기서, Me는 메틸이다)로부터 선택된 잔기인 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
    화학식 Ia
    Figure 112009065188438-PCT00032
    위 화학식 Ia에서,
    E는 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-바이사이클로헵탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,2-디아자판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로옥탄, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로헵탄, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 디하이드로-피리다진, 디 하이드로-옥사제핀, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 디옥사졸, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 1,4-옥사제판, 옥사제핀, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 테트라하이드로-피리다진, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴 린, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸, 트리아자-스피로옥탄, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 이의 질소 원자에 의해 카보닐 탄소 원자에 결합하고, R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    Q는 1) 공유 결합,
    2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-(C0-C4)-알킬렌-,
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-S-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아크리디닐, 아자벤즈이미다졸릴, 아자-바이사이클로헵타닐, 아자-바이사이클로헥사닐, 아자-바이사이클로옥타닐, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아자스피로데카닐, 아자-스피로헵타닐, 아자-스피로헥사닐, 아자-스피로옥타닐, 아자-스피로펜타닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 디아자-바이사이클로헥사닐, 디아자-바이사이클로헵타닐, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 1,2-디아자파닐, 디아자-스피로헥사닐, 디아자-스피로옥타닐, 디아자-스피로펜타닐, 디아자-스피로헵타닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2-디아제피닐, 1,3-디아제피닐, 1,4-디아제피닐, 디하이드로아제피닐, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 디하이드로-피리다지닐, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸, 디하이드로-옥사제피닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸릴, 6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리디닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 헥사하이드로-피리다진, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤린, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 1H-피롤로피리디닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 테트라하이드로-피리디닐, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c] 피리디닐, 1,4,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에타닐, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 트리아자-스피로옥타닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택되고, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환되며, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
    J는 1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    7) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R1O,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
    11) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
    12) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
    13) -(C0-C4)-알킬렌-R22,
    14) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    15) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 인다닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    16) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    V는 -(C3-C15)-헤테로사이클릴 또는 -N(R1)-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    G는 1) 공유 결합,
    2) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-
    5) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌 -,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    7) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    8) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-(C0-C4)-알킬렌-,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬렌-,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-(C0-C4)-알킬렌-,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-,
    13) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-(C0-C4)-알킬렌-, 또는
    14) -(C0-C4)-알킬렌-SO2-N(R10)-(C0-C4)-알킬렌-[여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, -NH2, -OH 또는 -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -NH2 또는 -OH에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다]이고,
    M은 1) 수소 원자,
    2) -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -C(O)-N(R11)-R12,
    4) -C(O)-O-R12,
    5) -(C1-C8)-알킬렌-N(R10)2,
    6) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 및 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으 로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    7) -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    8) 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 디하이드로이미다졸론, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸리디논, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸론, 옥사졸, [1,3,4]옥사티아지난 3,3-디옥사이드, 옥사지리딘, 옥사졸리디논, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피리미딘-2,4-디온, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로부터 선택되는, 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R1은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-NH-R10 또는 -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10이고,
    R2, R3, R4, R5 및 R6는,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C4)-알킬렌-O-R10,
    4) 할로겐,
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -CN, 또는
    7) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
    R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 각각 둘 다 -O-R10이고, 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 1,3-디옥솔 고리 또는 2,3-디하이드로-[1,4]디옥신 고리를 형성하거나,
    R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 치환되지 않거나 R13에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고,
    R7은 1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    4) =O,
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-O-R19[여기서, R19는
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    c) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    d) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐,
    e) -CF3, 또는
    f) -CHF2이다],
    7) -NO2,
    8) -CN,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    13) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    14) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    17) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    18) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12,
    19) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    20) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R10,
    21) -(C0-C4)-알킬렌-S-R10,
    22) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
    23) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
    24) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
    25) -(C0-C4)-알킬렌-SOu-(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R10(여기서, u는 1 또는 2이다),
    26) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    27) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    28) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    29) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    30) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    31) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    32) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    3) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬렌 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    4) -SOt-R1O(여기서, t는 1 또는 2이다),
    5) -(C0-C6)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같 고, 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    6) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    7) -O-R17, 또는
    8) -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이거나,
    R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 아자-바이사이클로헵탄, 아자-바이사이클로헥산, 아자-스피로헵탄, 아자-스피로헥산, 아자-스피로옥탄, 아자-스피로펜탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 디아자-바이사이클로헵탄, 디아자-바이사이클로헥산, 디아자-스피로헵탄, 디아자-스피로헥산, 디아자-스피로펜탄, 디아자-스피로옥탄, 1,2-디아자판, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디하이드로아제핀, 디하이드로-옥사제핀, 디하이드로-피리다진, 디옥사졸, 헥사하이드로-피리다진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 케토피페라진, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사-티에판, 옥사제핀, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로-아제핀, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 트리아제판, 1,2,4-트리아지난 및 1,3,5-트리아지난으로부터 선택된 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)를 형성하고,
    R13은 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C2-C10)-알케닐-, -(C2-C10)-알키닐-, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2이다), -SOr-R1O(여기서, r은 1 또는 2이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2이다), -S-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C8)-알콕시-페닐, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17, -O-R15, -NH-C(O)-NH-R1O, -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17, -(C1-C3)-플루오로알킬, 수소, -NH-C(O)-O-R1O, 또는 -(C0-C4)-알킬렌-R22이고,
    R10 및 R20는 서로 독립적으로 수소, -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-OH, -(C0-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C3)-플루오로알킬이고,
    R14는 할로겐, -OH, =O, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, -NO2, -CN, -NH2, -S-R18, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH2, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C4)-알킬, -(C0-C8)-알킬렌-SO2-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0- C8)-알킬렌-SO2-N(R18)-R21, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알킬렌-C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2, -N(R18)-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, 수소, -N(R18)-C(O)-NH-[(C1-C8)-알킬]2, -(C2-C10)-알케닐, 또는 -(C2-C10)-알키닐(여기서, R18 및 R21은 서로 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이다)이고,
    R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 -(C3-C6)-사이클로알킬을 형성하고,
    R17은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬렌-O-(C1-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 각각의 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R22는
    Figure 112009065188438-PCT00033
    (여기서, Me는 메틸이다)로부터 선택된 잔기이며,
    R23 및 R24는 수소 원자 또는 메틸로부터 서로 독립적으로 선택된다.
  5. 제4항에 있어서,
    E는 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,4-디아제판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸리딘, 모르폴린, 인돌, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸 또는 트리아자-스피로옥탄으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테 로사이클릭 잔기는 R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    Q는 1) 공유 결합,
    2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-,
    3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    4) -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-,
    5) -(C1-C3)-알킬렌-O-, 또는
    6) -(C1-C3)-알킬렌-S(O)2-이고,
    J는 1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬,
    3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    6) -(C0-C2)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬,
    7) -(C0-C2)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 인다닐로부터 선택된다), 또는
    8) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드 로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 일- 또는 이치환된다)이고,
    V는 아제티디닐, 아미노아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고,
    G와 M은 함께 -C(O)-(C0-C4)-알킬, -C(O)-O-(C2-C6)-알킬 또는 -N(R10)-C(O)-O-(C2-C6)-알킬을 형성하거나,
    G는 직접 결합이고 M은 치환되지 않거나 Cl, F 또는 Br에 의해 치환된 페닐 잔기이고,
    R1은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
    R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 원자, Cl, F, Br, -CN, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
    R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6는 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로헥실 고리를 형성하고,
    R7은 1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독 립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    4) =O,
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -(C0-C4)-알킬렌-O-R19[여기서, R19는
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    c) 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐,
    d) -CF3, 또는
    e) -CHF2이다],
    7) -NO2,
    8) -CN,
    9) -(C0-C4)-알킬렌-O-CH2-(C1-C3)-플루오로알킬렌-CH2-O-(C1-C4)-알킬,
    10) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    11) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    12) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-R17(여기서, -(C1- C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    13) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-(C1-C4)-알킬렌-O-C(O)-O-R17(여기서, -(C1-C4)-알킬렌은 치환되지 않거나 R15에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    14) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
    15) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R13,
    16) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    17) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N[(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬]-R13(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    18) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R12,
    19) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    20) -(C0-C4)-알킬렌-N(R10)-SO2-R10,
    21) -(C0-C4)-알킬렌-S-R10,
    22) -(C0-C4)-알킬렌-SOs-R11(여기서, s는 1 또는 2이다),
    23) -(C0-C4)-알킬렌-SOt-N(R11)-R12(여기서, t는 1 또는 2이다),
    24) -(C0-C4)-알킬렌-SOw-N(R11)-R13(여기서, w는 1 또는 2이다),
    25) -(C0-C4)-알킬렌-SOu-(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R10(여기서, u는 1 또는 2이다),
    26) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    27) -(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 인다닐, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    28) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    29) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상 기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    30) -(C0-C4)-알킬렌-O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다),
    31) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다), 또는
    32) -(C0-C4)-알킬렌-N(R13)-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    R10은 수소 원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다),
    3) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환 되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다), 또는
    5) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이다)이거나,
    R11과 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피페리딘, 피롤리딘 또는 모르폴린으로부터 선택되는 4 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    R13은 F, Cl, Br, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C4)-알킬 또는 페닐이고,
    R15은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
    R17은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
    R23 및 R24는 수소 원자 또는 메틸로부터 서로 독립적으로 선택되는 화학식 Ia의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    E는 아자-바이사이클로헥산, 아자-바이사이클로옥탄, 아제티딘, 아지리딘, 데카하이드로-퀴놀린, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,4-디아제판, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘, 6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸, 4,6-디하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸, 5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 이미다졸리딘, 모르폴린, 인돌, 옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로-인돌, 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-이속사졸로[4,5-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d]이속사졸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[2,3-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸 또는 트리아자-스피로옥탄으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 상기 헤테로사이클릭 잔기는 R7에 의해 서로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼치환된다)이고,
    Q는 1) 공유 결합,
    2) -(C0-C4)-알킬렌-CH(OH)-,
    3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-N(R10)-,
    4) -(C1-C3)-알킬렌-C(O)-O-,
    5) -(C1-C3)-알킬렌-O-, 또는
    6) -(C1-C3)-알킬렌-S(O)2-이고,
    J는 1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬,
    3) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-R11,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    5) -(C0-C4)-알킬렌-N(R11)-R13,
    6) -(C0-C2)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬,
    7) -(C0-C2)-알킬렌-페닐, 또는
    8) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 인다닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다)이고,
    V는 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐 또는 아미노아제티디닐이고,
    G와 M은 함께 -C(O)-(C0-C4)-알킬, -C(O)-O-(C2-C4)-알킬 또는 -N(R10)-C(O)-O-(C2-C4)-알킬을 형성하거나,
    G는 직접 결합이고 M은 치환되지 않거나 Cl, F 또는 Br에 의해 치환된 페닐 잔기이고,
    R1은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
    R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 원자, Cl, F, Br, -CN, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 서로 독립적으로 선택되거나,
    R3와 R4, R4와 R5 또는 R5와 R6가 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로헥실 고리를 형성하고,
    R7은 1) 수소 원자,
    2) Cl, F 또는 Br,
    3) -(C1-C4)-알킬,
    4) =O,
    5) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    6) -(C0-C2)-알킬렌-0H,
    7) -(C0-C2)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬,
    8) -(C0-C2)-알킬렌-O-CF3,
    9) -CN,
    10) -C(O)-R11,
    11) -(C0-C2)-알킬렌-C(O)-O-R11,
    12) -(C0-C2)-알킬렌-C(O)-N(R11)-R12,
    13) -N(R11)-R12,
    14) -N(R11)-R13,
    15) -SO2-(C1-C4)-알킬,
    16) -(C0-C4)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬,
    17) 페닐,
    18) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이다), 또는
    19) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다)이고,
    R10은 수소 원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다),
    3) -(C1-C3)-플루오로알킬,
    4) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일- 또는 이치환된다),
    5) 페닐, 또는
    6) -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C15)-헤테로사이클릴(여기서, -(C3-C15)-헤테로사이클릴은 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀리닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 티오페닐이다)이고,
    R13은 F, Cl, Br, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R1O, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-O-R10, -C(O)-R1O, -(C1-C4)-알킬 또는 페닐이고,
    R23 및 R24는 수소 원자 또는 메틸로부터 서로 독립적으로 선택되는 화학식 Ia의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음과 같은 화학식 I의 화합물:
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-카복시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,3S)-2-카복시-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-2-에톡시카보닐-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2R,4R)-2-카복시-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡 시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-카복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((3S,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-사이클로프로필카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-사이클로프로필카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-디메틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피라졸리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((1S,5R)-3-옥소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(5-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-에톡 시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에톡시카보닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[7-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2,2-디메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7- 메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]- 퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡 시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((R)-2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-이소프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(2,2-디플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(2-플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)- 2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,4-디메틸-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-2-에톡시카보닐-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-2-카복시-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,3S)-2-카복시-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-(2-{2-[(S)-3-카복시-1-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-프로필카바모일]-퀴놀린-4-일옥시}-아세틸)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4S)-2-카복시-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2R,4R)-2-카복시-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(3-아미노-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-카복시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    3-(2-{2-[(S)-3-카복시-1-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-프로필카바모일]-퀴놀린-4-일옥시}-아세틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-카복시메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메톡시카보닐메탄설포닐-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((3R,4R)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((3S,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-카복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4S)-4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({4-[2-옥소-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-디메틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에 톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-사이클로프로필카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(2,2-디플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(2-플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((1S,5R)-3-옥소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-옥소-피라졸리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-옥소-2-[(S)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)- 2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에톡시카보닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(5-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-사이클로프로필카바모일-피페리딘-1-일)- 2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-카복시-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-카복시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({6-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((R)-2-카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-카복시-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-이소프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스 테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,4-디메틸-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[4-(3-카복시-아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-2-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-4-카복시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[4-(모르폴린-4-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[4-((S)-2-카복시-아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[4-(2-카복시-피롤리딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[4-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[4-(2-메톡시카보닐-아지리딘-1-카보닐)-퀴놀린-2-카보 닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-카복시-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-8-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-8-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-8-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-8-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({8-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({6-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2- 옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({5-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡 시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-카복시-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7,8,9,10-테트라하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(S)-2-((S)-2-이소프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1- 카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-이소프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-3-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘- 1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-에틸-4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-에틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-에틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-에톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({6-에톡시-4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-에톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카바모일-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(6-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(7-플루오로-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)- 피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(에틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-3-카복시-2-[(7-메틸-4-{(R)-1-메틸-2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에틸카바모일-부티릴]-피페라진-1-카복실 산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-디메틸카바모일-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메틸카바모일-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로프로필카바모일-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-펜틸옥시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡 시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-이소프로폭시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1-에틸-프로폭시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-사이클로부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸옥시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로프로필메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(인단-5-일옥시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(7-플루오로-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1-모르폴린-4-일메틸-프로폭시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로헥실옥시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-벤질옥시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-이소부톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카 복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(6-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({5-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({5-플루오로-7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일 -피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(5-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-3-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({5-플루오로-7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-3-카복시-2-[(5-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-3-카복시-2-[(5-플루오로-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(5-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-3-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(에틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({5-플루오로-7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-3-카복시-2-[(6-플루오로-7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({7-플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-3-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)- 2-옥소-에톡시]-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(6,7-디메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-에톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({6,7-디메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(5,6-디플루오로-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-5,6-디플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({5,6-디플루오로-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-플루오로-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라 진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{(R)-1-메틸-2-옥소-2-[(S)-2-(피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-에톡시카보닐-2-[(7-메틸-4-{(R)-1-메틸-2-옥소-2-[(S)-2-(피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤 리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-에톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(2-부틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-사이클로헥실-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-옥소-4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-이소부톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴 놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-이소프로폭시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-푸란-2-일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-4-하이드록시-2-메톡시카보닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(5-메틸-푸란-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴 놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-사이클로프로판카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((S)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-옥소-2-[2-(테트라하이드로-푸란-2-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2,2-디메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸설파닐메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-티아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-사이클로펜틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메톡시-3a,4,6,6a-테트라하이드로-피롤로[3,4-d]이속사졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(4-옥소-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(4-옥소-이마다졸리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    (S)-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-펜탄산,
    4-[(S)-5-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메탄설포닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[4-((1S,4S)-2-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-옥소-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[(R)-2-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-옥소-2-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-o-톨릴-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(5-아세틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    (S)-1-(2-{2-[(S)-3-카복시-1-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-프로필카바모일]-퀴놀린-4-일옥시}-아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-옥소-에톡시] -퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(5-메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸-4,6-디하이드로-피롤로[3,4-d]티아졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((R)-2-페닐아미노메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(2-벤질옥시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-메틸-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-페닐-6,7-디하이드로-4H-이속사졸로[4,5-c]피리딘-5-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(3-벤질옥시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-m-톨릴-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((R)-3-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-이소프로필-4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-에틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(2-3급-부틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-2-[(4-{2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-카복시-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-페닐아미노-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-((S)-2-{[4-(2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-2-옥소-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-4-카복시-부티릴)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-옥소-2-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-o-톨릴옥시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(2-부틸-4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-카복시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(6-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(3-o-톨릴옥시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥 소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-에톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((R)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,5R)-2-카복시-5-페닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-p-톨릴-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피페리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-티오펜-2-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로헥실메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로부틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-프로폭시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-사이클로부톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1- 카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(4-옥소-3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    3-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴아미노]-아제티딘-1-카복실산 부틸 에스테르,
    (S)-5-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-옥소-펜탄산,
    (S)-5-[4-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-옥소-펜탄산,
    (S)-5-(4-벤조일-피페라진-1-일)-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피 롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-옥소-펜탄산,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4R)-4-플루오로-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-2-[(4-{2-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-카복시-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    (S)-5-(3-부톡시카보닐아미노-아제티딘-1-일)-4-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-옥소-펜탄산,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3,4-디메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2,4-디메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2,5-디메틸-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에 톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘-6-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-트리플루오로메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((2S,4S)-4-플루오로-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-하이드록시-펜타노일]-피페라진-1-카복실 산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-사이클로펜틸-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-((1R,4S)-1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메톡시카보닐)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-에틸-옥세탄-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-피란-2-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡 시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(5-에틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에톡시카보닐]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-메톡시-부톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로폭시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-푸란-2-일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(4-옥소-3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡 시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-메톡시-프로폭시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-o-톨릴-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-(5-메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-디메틸아미노-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-이소프로폭시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-((S)-4-카복시-2-{[7-메틸-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-[2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시카보닐]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(5-메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피라졸리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 프로필 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 프로필 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-(2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리 딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-(1-메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시카보닐]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-하이드록시-3-메틸-부톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-피란-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테 르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-하이드록시-2-메틸-부톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-메틸-옥세탄-2-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(3-에틸-옥세탄-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-피란-2-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡 시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-4-에톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-3-사이클로부틸-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-사이클로프로필-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-메톡시-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-나프탈렌-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-2-사이클로프로필-아세틸]-피페라진-1-카복 실산 부틸 에스테르,
    4-[(2S,3R)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-메틸-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-하이드록시-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-에톡시-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-하이드록시-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡 시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(2S,3R)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-메톡시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-5-사이클로펜틸메톡시카보닐-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실 산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(2S,3S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-메틸-펜타노일]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({6-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-2,3-디하이드로-1H-9-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피 롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로부틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(4-옥소-3,5,7,8-테트라하이드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-(4-메톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피라졸리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-에톡시-에톡시카보닐)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-(4-에톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-(2-{[7-메틸-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(사이클로프로필메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로펜틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(2-푸란-2-일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((2S,5S)-2,5-비스-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(2,2-디플루오로-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(2,2-디플루오로-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-o-톨릴-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(에틸-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-사이클로펜틸메톡시카보닐-부티릴]-피페 라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-플루오로-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(R)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-플루오로-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메톡시-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    3-(2-{2-[2-(4-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카바모일]-7-메틸-퀴놀린-4-일옥시}-아세틸)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-트리플루오로메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(3-하이드록시-4,7-디하이드로-5H-이속사졸로[5,4-c]피리딘-6-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4,4-디플루오로-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4,4-디플루오로-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(모르폴린-4-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2- 일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(2,4-디옥소-1,3,7-트리아자-스피로[4.5]데크-7-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((R)-3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-(2-{[4-((R)-2-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-2-옥소-에톡시)-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[2-(1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    (2S,3aR,7aR)-1-(2-{2-[2-(4-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카바모일]-7-메틸-퀴놀린-4-일옥시}-아세틸)-옥타하이드로-인돌-2-카복실산,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(3-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((R)-2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((2S,5R)-2-카복시-5-페닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-(2-메틸-6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(3-에톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-8-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-(1-메틸-4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((1R,4R)-5-에틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡 시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-카보닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-3-아세틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-(2-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((2S,4R)-2-에톡시카보닐-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(4-메틸-피페리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[(S)-2-(2,3-디하이드로-인돌-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-4-사이클로부틸카바모일-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린 -2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-(1-옥소-2,7-디아자-스피로[4.5]데크-7-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(3-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-메톡시카보닐-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]- 6-플루오로-5-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-하이드록시-부티릴]-피페라진-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르,
    4-[2-({6-클로로-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[(R)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[(S)-2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-하이드록시-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]- 6,7-디플루오로-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-시아노-4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{2-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((2S,4R)-4-시아노-2-사이클로프로필카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((2S,4R)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{(S)-4-카복시-2-[(4-{(R)-2-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카복실 산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((2S,4R)-4-시아노-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(1-메틸-아제티딘-3-일카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-[(S)-2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡 시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-(3-하이드록시-5-메틸-이속사졸-4-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-에톡시카보닐-2-({7-메틸-4-[2-옥소-2-((S)-2-페닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(7-메틸-4-{2-옥소-2-[(S)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸카바모일)-피롤리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(R)-2-({4-[2-((2S,4S)-2-사이클로부틸카바모일-4-하이드록시-피롤리딘- 1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-3-플루오로-프로피오닐]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-((R)-3-플루오로-2-{[7-메틸-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-퀴놀린-2-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[(S)-4-카복시-2-({4-[2-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-3급-부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-메틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-에틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-옥소-2-(1-옥소-2,7-디아자-스피로[4.5]데크-7-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-{2-[(4-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보 닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-(2-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[(R)-2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[(R)-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[(R)-2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({7-메틸-4-[(R)-1-메틸-2-(2-메틸-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[(R)-2-((2S,4R)-4-시아노-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-7-메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르,
    4-[2-({4-[2-((2S,4R)-4-시아노-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,7-디메틸-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르, 또는
    4-[2-({7-클로로-4-[2-((2S,4R)-4-시아노-2-사이클로부틸카바모일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-퀴놀린-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 부틸 에스테르.
  8. 화학식 XI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜서 화학식 II의 화합물을 수득하고,
    Figure 112009065188438-PCT00034
    (여기서, R2, R3, R4, R5, R6, X, A, B 및 E 잔기는 화학식 I에 정의된 바와 같고, R33은 산소, 황 또는 질소 원자이며, LG는 Cl, Br, J, 토실옥시, 메실옥시 또는 트리플루오로메틸-설포닐옥시이고, R44는 -OH 또는 -(C1-C4)-알콕시이며, R43은 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물의 전구체이다)
    화학식 II의 화합물을 화학식 IV(여기서, R1, Q, J, V, G 및 M은 화학식 I에 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시켜서 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조 방법.
    화학식 IV
    Figure 112009065188438-PCT00035
    화학식 VI
    Figure 112009065188438-PCT00036
    위 화학식 IV 및 VI에서,
    A, B, E, Z, R1, Q, J, V, G 및 M은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  9. 화학식 XI의 화합물을 화학식 H-R45의 화합물과 반응시켜서 화학식 XII의 화합물을 수득한 후, 화학식 XII의 화합물을 LG-R43과 반응시켜서 화학식 III의 화합물을 수득하여 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112009065188438-PCT00037
    [여기서, R2, R3, R4, R5, R6, X, A, B 및 E 잔기는 화학식 I에 정의된 바와 같고, R33은 산소, 황 또는 질소 원자이며, LG는 Cl, Br, J, 토실옥시, 메실옥시 또는 트리플루오로메틸-설포닐옥시이고, R44는 -OH 또는 -(C1-C4)-알콕시이며, R45는 화학식 V의 화합물 또는 화학식 V의 화합물의 전구체이고, R43은 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물의 전구체이다]
    화학식 V
    Figure 112009065188438-PCT00038
    화학식 VI
    Figure 112009065188438-PCT00039
    위 화학식 V 및 VI에서,
    A, B, E, Z, R1, Q, J, V, G 및 M은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이의 혼합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 1종 이상과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제제.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 담체, 및
    프로파페논, 카바디올, 프로프라놀롤, 소탈롤, 도페틸라이드, 아미오다론, 아지밀라이드, 이부틸라이드, 디티아젬 또는 베라파밀과 같은 항부정맥제,
    IAch 억제제 또는 Ikur 억제제와 같은 K+ 채널 개방제,
    알파 아드레날린 차단제 또는 베타 아드레날린 차단제와 같은 항고혈압제,
    딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 또는 미베프라딜과 같은 칼슘 채널 차단제,
    클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로라이드 또는 스피로놀락톤과 같은 이뇨제,
    레닌 억제제,
    캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 또는 리시노프릴과 같은 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제,
    로사르탄, 이르베사르탄 또는 발사르탄과 같은 안지오텐신 AT-I 수용체 길항제,
    시탁센탄 또는 아트르센탄과 같은 ET-A 수용체 길항제,
    이중 ET-A/AT-I 길항제,
    중성 엔도펩티다제 억제제(NEP),
    바소펩시다제 억제제,
    오마파트릴라트, 게모파트릴라트 또는 니트레이트와 같은 이중 NEP-ACE 억제제,
    프로파놀올, 나돌올 또는 카베딜올과 같은 β-차단제,
    아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 디클로페낙, 드록시캄, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 메페나메이트, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 서펜타닐, 설핀피라존 또는 설린닥, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염과 같은 비스테로이드계 항염증 약물(NSAIDS),
    압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반 또는 인테그렐린과 같은 당단백질 IIb/IIIa 차단제,
    이페트로반과 같은 트롬복산-A2-수용체 길항제,
    트롬복산-A2-신테타제 억제제,
    디피리다몰 또는 실로스타졸과 같은 포스포디에스테라제-III(PDE-III) 억제제,
    실데나필과 같은 PDE V 억제제,
    SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153, 또는 SCH-205831, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염과 같은 프로테아제-활성화 수용체 1(PAR-1) 길항제,
    와파린, 에녹사파린 또는 달테파린과 같은 미분획 헤파린 또는 저분자량 헤파린, 또는 합성 펜타사카라이드와 같은 항응고제,
    히루딘 또는 아르가트로반과 같은 직접 작용 트롬빈 억제제,
    인자 VIIa 억제제,
    Arixtra™, 아픽사반, 리바록사반, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, 또는 오타믹사반과 같은 인자 Xa 억제제,
    인자 XIa 억제제,
    활성화 프로카복시펩티다제 U(TAFIa)의 억제제,
    플라스미노겐 활성제 억제제 1(PAI-1)의 억제제,
    보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 다비가트란 또는 AZD-0837과 같은 트롬빈 억제제,
    조직 플라스미노겐 활성제(TPA), 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제(TNK), 또는 라노테플라제(nPA)와 같은 혈전 용해제,
    아니소일화(anisoylated) 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성제 복합체,
    이중 및 단일 사슬 우로키나제와 같은 우로키나제,
    디지탈리스 또는 우아바인과 같은 심장 글리코사이드,
    스피로놀락톤 또는 에플리리논과 같은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제,
    HMG-CoA 리덕타제 억제제(예: 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104, 이타바스타틴, 니스바스타틴, 니스바스타틴(nisvastatin), ZD-4522, 로수바스타틴, 아타바스타틴 또는 비사스타틴), 스쿠알렌 신테타제 억제제, 피브레이트, 담즙산 제거제(예: 퀘스트란), ACAT 억제제, MTP 억제제, 리포옥시게나제 억제제, 니코톤산, 페노피브르산 유도체(예: 겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 또는 벤자피브레이트), 프로부콜, 콜레스테롤 흡수 억제제, 및 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질 억제제(예: CP-529414)와 같은 콜레스테롤/지질 강하제,
    메트포르민, 글루코시다제 억제제(예: 아카르보스), 인슐린, 메글리티나이드(예: 레파글리나이드), 설포닐우레아(예: 글리메피라이드, 글리부라이드 또는 글 리피자이드), 비구아나이드/글리부라이드 배합물(예: 글루코반스), 티오졸리딘디온(예: 트로글리타존, 로시글리타존 또는 피오글리타존), PPAR-알파 작동제, PPAR-감마 작동제, PPAR-알파/감마 이중 작동제, SGLT2 억제제, 지방산 결합 단백질(aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-I), 또는 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP4) 억제제와 같은 적합한 항당뇨병제,
    네파조돈 또는 세르트랄린과 같은 항우울증제,
    프레드니손, 덱사메타손, 엔브렐, 단백질 티로신 키나제(PTK) 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, 나프록센, 셀레콕시브 또는 로페콕시브와 같은 항염증제,
    알렌드로네이트 또는 랄록시펜과 같은 항골다공증제,
    에스트로겐 또는 에스트라디올,
    오를리스타트, aP2 억제제, 칸나비노이드 수용체 CBI 길항제(예: 리모나반트, AVE-1625, SR-147778, 또는 CP-945598)와 같은 항비만제,
    디아제팜, 로라제팜, 부스피론, 또는 하이드록시진 파모에이트와 같은 항불안증제,
    사이클로스포린 A, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 에피틸론, 시스플라틴, 또는 카보플라틴과 같은 항증식제,
    파모티딘, 라니티딘, 또는 오메프라졸과 같은 항궤양제 및 항위식도역류증제로 이루어지는 병용 제제.
  12. 비정상적 혈전 형성, 급성 심근 경색증, 불안정형 협심증, 혈전색전증, 혈전 용해 치료 또는 경피적 관상 동맥 성형술과 관련한 급성 혈관 폐색, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 간헐성 파행증 또는 관상 동맥 또는 말초 동맥의 우회로 이식, 혈관강내 협착, 관상 동맥 또는 정맥 혈관 성형술 후의 재협착증, 장기 혈액 투석 환자의 혈로 개방 유지, 복부, 무릎 또는 둔부 수술 후 하지 정맥에서 발생한 병리학적 혈전 형성, 폐 혈전색전증의 위험, 또는 패혈성 쇼크, 특정 바이러스 감염 또는 암 중에 혈관계에서 발생한 파종성 전신 혈관내 응고증과 같은 질환의 치료, 또는 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 협심증, 혈관 재협착증, 혈관 성형술 후의 재협착증, 성인 호흡 부전 증후군, 다발성 장기 부전 및 파종성 혈관내 응고 장애의 치료 또는 예방, 또는 수술 후에 발생할 수 있는 심부 정맥 및 중심 정맥 혈전증의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 임의의 비율의 이들의 혼합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
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