KR20220004100A - 안드로겐 수용체를 표적 분해하는 이중 기능성의 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

안드로겐 수용체를 표적 분해하는 이중 기능성의 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안드로겐 수용체를 표적 분해하는 이중 기능성 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물을 제공하고, ARB는 안드로겐 수용체 인식/결합부분이고, L은 연결 부분이고, U는 유비퀴틴 프로테아솜 인식/결합부분이며, 상기 3부분은 화학 결합에 의해 연결되어 있다. 본 발명이 제공하는 상기 화합물은 전립선암 세포중의 안드로겐 수용체를 표적 분해할 수 있으며, 전립선암 세포의 증식을 억제함과 동시에, 또한 우수한 대사 안정성 및 약동학적 성질을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 단백질 분해 표적 키메라의 제조 및 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 관련 질병(전립선암, 유방암, 케네디병 포함)의 약물 제조에 있어 우수한 응용 전망을 가진다.
Figure pct01029

(I)

Description

안드로겐 수용체를 표적 분해하는 이중 기능성의 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 용도
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 안드로겐 수용체를 표적 분해하는 이중 기능성의 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
전 세계 인구가 계속 증가 및 노령화되는 상황에서, 전립선암의 발병률은 계속 증가하고 있으며, 현재, 전립선암의 주요 치료수단은 안드로겐 결핍 치료이다. 안드로겐 수용체(androgen receptor, AR)는 핵 수용체 패밀리에 속하며, 일종의 리간드 의존성 전사 인자이다. AR신호 경로의 이상 조절은 전립선암의 발생, 발달에 중요한 역할을 하며, 연구에 의하면 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer, CRPC)은 여전히 AR의 역할에 의존하는 것으로 나타났다. 안드로겐 수용체는 918개의 아미노산을 포함하고, 다른 핵수용체와 유사한 구조와 기능을 가지며, 이는 각각 DNA 결합 도메인(DNA binding domain, DBD), 리간드 결합 도메인(ligand binding domain, LBD) 및 N-말단 도메인(N-terminal domain, NTD )의 3가지 중요한 구조 도메인으로 구성되며, DBD와 LBD사이에는 하나의 힌지(Hinge)를 통해 연결된다. AR탄소 말단에 존재하는 LBD는 AR이 리간드에 결합하는 부위로, 리간드와 AR결합의 특이성을 결정하고, 리간드는 LBD와 결합하여 AR을 활성화시킨다. AR에서 2개의 전사 활성화 기능 영역, 즉 NTD구조 도메인중의 활성화 기능 영역1(activation function 1, AF1)과 LBD구조 도메인의 고도로 보존된 소수성 포켓 활성화 기능 영역2(AF2)을 결정하였다. 2010년 이전에는, 도세탁셀을 고초로 하는 화학 요법은 전이성CRPC환자의 생존기를 연장할 수 있는 유일한 치료 방법이었다. 2011년부터, FDA는 3개의 AR신호 경로의 억제제를 계속 승인하였고, 각각 2011과 2012년에 승인된 전이성 거세 저항성 전립선암의 아비라테론 아세테이트(Abiraterone Acetate)와 엔잘루타마이드(Enzalutamide) 및 2018년에 바로 승인된 비전이성CRPC의 아팔루타미드(Apalutamide)이다.
단백질 분해 표적 키메라(PROTACs)는 표적 단백질의 분해를 유도할 수 있는 저분자로서 널리 주목받고 있다. PROTACs는 이중기능성 분자로서, 표적 단백질(protein of interest, POI)과 결합할 수 있는 저분자 화합물, 적절한 위치에 도입된 연결기를 포함하고, 다시 유비퀴틴 프로테아솜에 결합할 수 있는 저분자 화합물과 연결된다. 획득한 저분자 프로브는 표적 단백질 및 유비퀴틴 프로테아솜에 동시에 결합할 수 있으므로, 표적 단백질의 유비퀴틴화를 촉진하고, 다중 유비퀴틴화된 단백질은 프로테아솜에 의해 인식되고 분해된다.
PROTACs전략을 이용하여, 안드로겐 수용체에 대해 표적 인식 및/또는 결합을 수행하는 단백질 분해 표적 키메라를 제조하여, 세포내 유비퀴틴-프로테아솜 분해 시스템을 통해 표적 단백질의 수준을 조절하고 안드로겐 수용체의 분해를 유발함으로써, 치료 전 전립선암등 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 관련 질병을 치료하는 효과에 도달할 수 있다.
따라서, 안드로겐 수용체 표적과의 결합을 연구하여, 안드로겐 수용체의 이중 기능성 키메라 분자를 효과적으로 분해하고, 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 관련 질병의 치료에 있어서, 우수한 응용 전망을 가진다.
본 발명의 목적은 안드로겐 수용체의 표적 결합 능력이 더욱 강하고, 안드로겐 수용체의 활성을 더욱 높게 분해할 수 있는 단백질 분해 표적 키메라를 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물을 제공하고,
Figure pct00001
(I)
ARB는 안드로겐 수용체 인식/결합부분이고, L은 연결 부분이고, U는 유비퀴틴 프로테아솜 인식/결합부분이며, 상기 3부분은 화학 결합에 의해 연결되어 있으며,
상기 ARB는 (I-A)로 표시된 구조로부터 선택되고,
Figure pct00002
(I-A)
W1는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기W1상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고,
Y1, Y2, Y3, Y4는 각각 독립적으로 하나의 결합, O, S, NR1, CR2R3, C=O, C=S, SO 또는 SO2로부터 선택되고, 상기 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 중수소화물, 0-2개의 헤테로원자가 포함된 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴, 또는 R2와 R3가 연결되어 형성된 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리로부터 선택되며,
Q는 0~6개의 Rq에 의해 치환된 포화 사이클로 알킬, 포화 헤테로사이클릴, 또는 0-4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기 Rq는 각각 독립적으로 H, D, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 2개의 치환기가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하고,
W2는 하나의 결합, 또는 0~4개의 R4에 의해 치환된 하기 기인, 알케닐, 알키닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노시클로알킬, 모노 헤테로 고리, 아릴, 헤테로 아릴, 가교형 사이클로 알킬, 가교형 헤테로 사이클로 알킬, 스피로 사이클로 알킬, 스피로 헤테로 사이클로 알킬, 축합형 사이클로 알킬, 축합형 헤테로 사이클로 알킬로부터 선택되고,
상기 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐로부터 선택되고, 또는 R4는
Figure pct00003
로부터 선택되고, R1c는 O 또는 S로부터 선택되고,
또는,
ARB는 화학식(I-B)로 표시된 구조로부터 선택되고,
Figure pct00004
(I-B)
W1는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기W1상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고,
Y1, Y5, Y6는 각각 독립적으로 하나의 결합, O, S, NR1, CR2R3, C=O, C=S, SO, SO2로부터 선택되고, 상기 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 중수소화물, 0-2개의 헤테로원자가 포함된 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는 R2와 R3가 연결되어 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고,
Q는 0~6개의 Rq에 의해 치환된 포화 사이클로 알킬, 포화 헤테로사이클릴, 또는 0-4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기 Rq는 각각 독립적으로 H, D, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 2개의 치환기가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하고,
W2는 하나의 결합, 또는 0~3개의 R4에 의해 치환된 알케닐, 알키닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노시클로알킬, 모노 헤테로 고리, 아릴, 헤테로 아릴, 가교형 사이클로 알킬, 가교형 헤테로 사이클로 알킬, 스피로 사이클로 알킬, 스피로 헤테로 사이클로 알킬, 축합형 사이클로 알킬, 축합형 헤테로 사이클로 알킬로부터 선택되고,
R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐로부터 선택되고,
또는
ARB는 화학식(I-C)로 표시된 구조로부터 선택되고,
Figure pct00005
(I-C)
W1는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기W1상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고,
Y1는 하나의 결합, O, S, NR1, CR2R3, C=O, C=S, SO, SO2로부터 선택되고,
Y7는 N, CR2로부터 선택되고, Y8는 하나의 결합, O, S, NR1, CR2R3, C=O, C=S, SO, SO2로부터 선택되고,
Y7과 W2는 서로 연결되고, Y8와 함께 4-7원 고리를 형성하고, 상기 고리는 0~4개의 중수소, 할로겐에 의해 치환되며,
상기 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-2개의 헤테로원자가 포함된 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는, R2는 R3와 연결되어 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성한다.
Q는 0~6개의 Rq에 의해 치환된 포화 사이클로 알킬, 포화 헤테로사이클릴, 또는 0-4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기 Rq는 각각 독립적으로 H, D, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 2개의 치환기가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하고,
W2는 하나의 결합, 또는 0~3개의 R4에 의해 치환된 알케닐, 알키닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노시클로알킬, 모노 헤테로 고리, 아릴, 헤테로 아릴, 가교형 사이클로 알킬, 가교형 헤테로 사이클로 알킬, 스피로 사이클로 알킬, 스피로 헤테로 사이클로 알킬, 축합형 사이클로 알킬, 축합형 헤테로 사이클로 알킬로부터 선택되고,
R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐로부터 선택되고,
또는,
ARB는 화학식(I-D)으로 표시된 구조로부터 선택되고,
Figure pct00006
I-D
W1는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기W1상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고,
Y9, Y10, Y11는 각각 독립적으로 CH, O, S로부터 선택되고,
Y12는 하나의 결합, 또는CO, CO2, O, S, NR1e, NR1eCO, NR1eSO2로부터 선택되고, 상기 R1e는 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로 고리로부터 선택되고,
Rq는 각각 독립적으로H, D, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 2개의 Rq가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하며,
W2는 하나의 결합, 또는 0~3개의 R4에 의해 치환된 알케닐, 알키닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노시클로알킬, 모노 헤테로 고리, 아릴, 헤테로 아릴, 가교형 사이클로 알킬, 가교형 헤테로 사이클로 알킬, 스피로 사이클로 알킬, 스피로 헤테로 사이클로 알킬, 축합형 사이클로 알킬, 축합형 헤테로 사이클로 알킬로부터 선택되고,
R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐로부터 선택되고,
추가적으로,
상기 화학식(I-A), 화학식(I-B) 또는 화학식(I-C) 중의
Figure pct00007
구조는 하기 화학식(II-A), 화학식(IV-B), (IV-C), (IV-D), (IV-E), (IV-F), (IV-G) 또는 (IV-H)와 같이 표시되고,
Figure pct00008
II-A
Figure pct00009
Rq는 각각 독립적으로H, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 2개의 Rq가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하며,
a, b, c, d는 각각 독립적으로 0-3의 정수로부터 선택된다.
추가적으로, 상기 화학식(I-A), 화학식(I-B) 또는 화학식(I-C) 중의
Figure pct00010
구조는 하기 화학식(III-A) 또는 화학식(III-B) 또는 (III-C) 또는 (III-D)와 같이 표시되고,
Figure pct00011
또는, 상기 화학식(I-A), 화학식(I-B) 또는 화학식(I-C) 중의
Figure pct00012
구조는 하기 화학식(III-E), 화학식(III-F), 화학식(III-G), 화학식(III-H), 화학식(III-I), 화학식(III-J), 화학식(III-K), 화학식(III-L), 화학식(III-M) 또는 화학식(III-N)와 같이 표시되고,
Figure pct00013
Figure pct00014
Rw1, Rw2, Rw3, Rw4, Rw5는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고, 상기 할로겐은 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, 상기C1-6알킬은 바람직하게는 메틸이고, 상기 C1-6알콕시는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고,
Rq는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 임의의 2개의 Rq가 연결되어 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성한다.
추가적으로,
상기 화학식(I-C)중의
Figure pct00015
는 하기 구조로부터 선택되고,
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
.
추가적으로, 상기 화학식(I-D) 구조는 하기 화학식(V-D)로 표시되며,
Figure pct00019
V-D
W1, W2, Y12, Rq는 상기 화학식(I-D)에서 상술한 바와 같다.
추가적으로, 상기 ARB는 하기 화학식의 구조로부터 선택되고,
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Rw1, Rw2, Rw3, Rw4, Rw5는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, 헤테로사이클릴, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고, 상기 할로겐은 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, 상기C1-6알킬은 바람직하게는 메틸이고, 상기 C1-6알콕시는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고,
Rw6는 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐로부터 선택되고,
Rq는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 임의의 2개의 Rq가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하며,
Y12는 하나의 결합, 또는 CO, CO2, O, S, NR1e, NR1eCO, NR1eSO2로부터 선택되고, 상기 R1e는 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물로부터 선택된다.
추가적으로, 상기 ARB는 하기 화학식의 구조로부터 선택되고,
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
또는, 상기 ARB는 하기 화학식의 구조로부터 선택되고,
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
.
추가적으로, 상기 L은 하기식(VIII-A)의 구조로부터 선택되고,
Figure pct00095
VIII-A
L1, L2, L3, L4, L5, L6는 각각 독립적으로 없음, 하나의 결합, O, S, NRL1, CRL2RL3, C=O, C=S, SO, SO2, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 모노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 모노 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴, 치환 또는 비치환된 가교형 사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 가교형 헤테로 사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 스피로 사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 스피로 헤테로 사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 축합형 사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 축합형 헤테로 사이클로 알킬로부터 선택되고,
상기 치환기는 C1-6알킬, -L7-OH, 할로겐으로부터 선택되고, L7는 0~6개의 메틸렌으로부터 선택되고,
RL1, RL2, RL3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-2개의 헤테로원자가 포함된 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는 RL2, RL3가 연결되어 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고,
a, b, c, d, e, f는 각각 독립적으로 0-5의 정수로부터 선택되고,
L1와 L6는 각각 자유롭게 ARB 또는 U와 연결되고,
또는, 상기 L은 화학식(VIII-B)로 표시된 구조로부터 선택되고,
Figure pct00096
(VIII-B)
고리 A, 고리 B는 각각 독립적으로 할로겐화 또는 비할로겐화된 아래 구조로부터 선택되고,
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
X0는 없음, O, S, SO, SO2, NRX1, CRX1RX2로부터 선택되고, RX1, RX2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6사이클로 알킬, 할로겐 또는 히드록시 또는 아미노에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알킬 주쇄중의 탄소 원자가 산소 또는 질소원자에 의해 치환되어 수득한 기, 헤테로사이클릴, 아릴, 히드록시, 아미노로부터 선택되고, 또는 RX1와 RX2가 연결되어 3-7원 고리를 형성하고,
고리 A와 고리 B는 각각 자유롭게 ARB 또는 U와 연결된다.
추가적으로, 상기 화학식(VIII-A)는 아래와 같이 표시된 구조로부터 선택되고,
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
여기서, X는 H 또는 할로겐으로부터 선택되고, m, n는 각각 독립적으로 0~5의 정수로부터 선택된다.
추가적으로, 상기 L는 아래와 같이 표시된 구조로부터 선택되고,
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
,
바람직하게는, 상기 L은 하기 구조로부터 선택된다.
Figure pct00151
Figure pct00152
.
추가적으로, 상기 U는 하기식(X-A)의 구조로부터 선택되고,
Figure pct00153
X-A
T, Y는 각각 독립적으로 하나의 결합, O, S, NRT1 또는 CRT2RT3로부터 선택되고,
V, J는 각각 독립적으로 하나의 결합, C=O, -SO-, -SO2- 또는 CR2R3로부터 선택되고,
RT1, RT2, RT3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-2개의 헤테로원자가 포함된 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는 RT2와 RT3가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고,
Rv는 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-3개 헤테로 원자를 포함하는 사이클로 알킬 또는 헤테로 고리, 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 Rx와 Ry가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고,
g, h는 각각 독립적으로 0-3의 정수로부터 선택되고, 또한g와 h는 동시에 0이 아니며,
Z는 H, 히드록실, 아미노, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, 산소 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬, -ORZ1, -NRZ1RZ2, -CORZ3, -CO2RZ3, -OCORZ3, -NHCORZ3, -CONHRZ3, -SO2RZ3로부터 선택되고, RZ1, RZ2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로 고리로부터 선택되며,
상기RZ3는 치환 또는 비치환된 C1-6알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기 RZ3상의 치환기는 할로겐, C1-3알킬로부터 선택되고,
Rx, Ry는 각각 독립적으로H, C1-6알킬, 할로겐화C1-6알킬, 헤테로 원자를 포함하는 기에 의해 치환된 C1-6알킬, -Ly-OH, 0-3개 헤테로 원자를 포함하는 사이클로 알킬 또는 헤테로 고리, 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 Rx와 Ry가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고, Ly는 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되고,
W4, W5는 각각 독립적으로 0~3개의 치환기에 의해 치환된 아릴, 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐로부터 선택되고,
또는,
상기 U는 하기 화학식(X-B)의 구조로부터 선택되고,
Figure pct00154
X-B
M는 O, S, NRm로부터 선택되고, Rm는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C3-6헤테로 고리,
Figure pct00155
로부터 선택되고,
상기 Rm1는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬로부터 선택되고, Xm는 없음, O, S, NRm3로부터 선택되고,
Rm2, Rm3는 각각 독립적으로H, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C3-6헤테로 고리,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
로부터 선택되고, 상기 i는 0~12의 정수로부터 선택되고, Rm4는 H, C1-6알킬로부터 선택되고, Lm는 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되고, Ma은 N, CH로부터 선택되고, Mb는 O, S, CH2, NH로부터 선택되고,
E, F는 각각 독립적으로 CO, CS, NRe1, O, S, SO2, CH2, CD2, CRe2Re3,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
로부터 선택되고, Re1, Re2, Re3는 각각 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐, 히드록실, 아미노로부터 선택되고,
Y15, Y13, Y14는 각각 독립적으로 H, O, S, C1-3알킬로부터 선택되고,
j, k는 각각 독립적으로0-3의 정수로부터 선택되고, 또한 j, k는 동시에 0이 아니며,
G1, G2, G3, G4는 각각 독립적으로 O, S, N, CRg1, CRg2, CRg3, CRg4로부터 선택되고, Rg1, Rg2, Rg3, Rg4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐로부터 선택되고,
Ru1는 H, C1-C6알킬로부터 선택되고,
또는,
상기 U는 하기 화학식(X-C)의 구조로부터 선택된다.
Figure pct00164
X-C
추가적으로, 상기 화학식(X-A)는 아래 화학식(XI-A)로 표시되는 구조로부터 선택되고,
Figure pct00165
XI-A
Rv, Z, g, h, Rx, Ry, W4, W5의 선택범위는 상기 식(II-A)에서와 동일하고,
또는
상기 화학식(X-B) 중
Figure pct00166
는 아래 화학식(XI-B), (XI-C), (XI-D), (XI-E), 또는 (XI-F)으로 표시되는 구조로부터 선택되고,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
G1, G2, G3, G4의 선택범위는 상기 화학식(X-B)에서와 동일하다.
추가적으로, 상기 화학식(XI-A)는 아래 화학식(XII-A)로 표시되는 구조로부터 선택되고,
Figure pct00172
XII-A
Rw7는 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐로부터 선택되고,
M1, M2, M3, M4는 각각 독립적으로 O, S, N R12, C(R12)2로부터 선택되고, R12는 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐로부터 선택되며,
Rv, Z, Rx, Ry의 선택범위는 상기 화학식(XI-A)에서와 동일하다.
추가적으로, 상기 화학식(XI-A)중 W5는 하기 구조로부터 선택된다.
Figure pct00173
추가적으로, 상기 U는 하기 구조로부터 선택되고,
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
.
추가적으로, 상기 화합물은 하기 화합물중 하나로부터 선택된다.
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
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Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
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Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
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Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
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Figure pct00273
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Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
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Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
.
본 발명은 상기 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물로 안드로겐 수용체의 단백질 분해 표적 키메라를 제조하는 용도를 추가로 제공한다.
추가적으로, 상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체에 대해 표적 인식 및/또는 결합을 수행할 수 있다.
추가적으로, 상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체를 분해 및/또는 하향 조절할 수 있다.
추가적으로, 상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 관련 질병을 치료하기 위한 활성 성분이다.
추가적으로, 상기 질병은 전립선암, 유방암 및 케네디병으로부터 선택된다.
본 발명은 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 관련 질병을 치료하기 위한 약물을 제공하고, 상기 약물은 상기 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물을 활성성분으로 하여, 약학적으로 허용가능한 보조재를 첨가하여 제조된 제제이다.
실험 증명을 통해, 본 발명이 제공하는 화학식(I)로 표시되는 화합물은 전립선암 세포중의 안드로겐 수용체를 표적 분해할 수 있으며, 전립선암 세포의 증식을 억제함과 동시에, 또한 우수한 대사 안정성 및 약동학적 성질을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 스용체의 단백질 분해 표적 키메라의 제조 및 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 관련 질병(전립선암, 유방암, 케네디병 포함)의 약물 제조에 있어 우수한 응용 전망을 가진다.
본 발명에서 사용되는 용어의 정의에 관하여, 별도로 설명되지 않는 한, 본문에서의 기 또는 용어에 의해 제공되는 초기 정의는 전체 명세서의 상기 기 또는 용어에 적용되며, 본문에서 구체적으로 정의하지 않은 용어는, 공개 내용 및 상, 하 내용에 따라, 당업자가 이들의 의미를 정할 수 있다.
탄화수소기중 탄소 원자 함량의 최소값과 최대값은 접두사에 의해 표시되며, 예를 들면 Ca~b알킬은 임의의 “a” 내지 “b”개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 의미한다. 예를 들면 C1~6알킬은 1~6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지의 알킬을 의미한다.
본문에서 “치환”이란 분자중의 1개, 2개 또는 복수의 수소 원자가 다른 원자 또는 분자에 의해 치환되는 것을 의미하며, 상기 분자 중 동일한 위치의 원자 또는 다른 위치의 원소상의 1개, 2개 또는 복수개의 치환을 포함한다.
본문에서 탄화수소기중 탄소 원자 함량의 최소값과 최대값은 접두사에 의해 표시되며, 예를 들면 C1-6알킬은 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 직쇄 또는 분지 알킬을 의미한다. C1-6알콕시는 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 직쇄 또는 분지 알콕시를 의미한다.
본 발명에서, <아릴>은 공액의 π전자 반응계를 갖는 전체 탄소 단일환 또는 융합된 다중환(즉, 탄소원자의 인접한 쌍을 공유하는 고리)기를 의미하며, 예를 들면, 페닐기 및 나프틸기이다. 상기 아릴 고리는 다른 고리형 기(포화 및 불포화 고리)와 융합될 수 있지만, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 포함할 수 없으며, 모체에 대한 연결된 점은 반드시 공액의 π전자 반응계를 갖는 고리상의 탄소 원자상에 위치해야 한다. 아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다.
“헤테로 아릴”은 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 방향족기를 의미한다. 여기서 지칭하는 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 예를 들면, 푸릴, 티에릴, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴등이다. 상기 헤테로 아릴 고리는 아릴, 헤테로 고리 또는 사이클로 알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모체 구조에 함께 연결된 고리는 헤테로 아릴 고리이다. 헤테로 아릴은 임의로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
“알킬”은 매틸-CH3, 에틸- CH3CH2등과 같이 알칸 분자에 수소 원자가 하나 적은 탄화수소기이다.
“알킬아미노”는 알킬중의 하나 또는 복수의 수소 원자를 아미노기로 치환하여 얻은 기이다.
“알키닐”은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 알키닐은 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알키닐기 앞에 탄소 원자 수가 한정된 경우, 예를 들면, “C2-6알키닐”은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐을 의미한다.
“알케닐”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 알케닐은 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알케닐 앞에 탄소 원자수가 한정된 경우, 예를 들면 “C2-6알케닐”은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐을 의미한다.
“치환 또는 비치환된 알케닐”은 알케닐이 치환될 수도 있고, 치환되지 않은 것일 수도 있다.
“사이클로 알킬”은 포화 또는 불포화의 사이클릭 탄화수소 치환기를 말한다. 사이클릭 탄화수소는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 예를 들면, “3-8원 사이클로 알킬”은 탄소 원자수가 3~8개의 사이클로 알킬을 의미한다.
“포화 사이클로 알킬”은 포화된 사이클로 알킬을 의미한다.
“모노사이클로 알킬”은 상기 사이클로 알킬이 모노사이클릭임을 의미한다.
“가교형 사이클로 알킬”은 2개의 고리가 서로 인접하지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 폴리사이클릭인 사이클로알킬을 의미한다.
“스피로 사이클로 알킬”은 2개의 고리중 한 개의 탄소 원자를 공유하는 폴리사이클릭인 사이클로 알킬을 의미한다.
“축합형 사이클로 알킬”은 2개의 고리가 서로 인접한 2개의 탄소 원자를 공유하는 폴리사이클릭인 사이클로알킬을 의미한다.
“헤테로 고리”는 포화 또는 불포화의 사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 사이클릭 탄화수소는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있고, 적어도 하나의 사이클릭 헤테로 원자(O, S, 또는 N를 포함하나, 이에 한정되지 않음)를 가진다. 예를 들면, “3~8원 헤테로 고리”는 탄소 원자수가 3~8인 헤테로 고리를 의미한다. 탄소원자수가 3~8인 헤테로 고리를 의미한다.
“포화 헤테로 고리”는 포화된 헤테로 고리를 의미한다.
“모노 헤테로 고리”는 상기 헤테로 고리가 모노사이클릭임을 의미한다.
“스피로 사이클로 알킬”은 2개의 고리가 서로 인접하지 않은 2개의 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 공유하는 폴리사이클릭의 헤테로 고리이다.
“스피로 헤테로 사이클로 알킬” 은 2개의 고리가 하나의 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 공유하는 폴리사이클릭 헤테로 고리이다.
“축합형 헤테로 사이클로 알킬”은 2개의 고리가 2개의 인접한 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 공유하는 폴리사이클릭의 헤테로 고리이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
“동위 원소 화합물”은 화합물중의 1개 이상의 원자가 대응되는 동위원소에 의해 치환된 화합물을 의미한다. 예를 들면 화합물중의 하나 이상의 수소(H)가 중수소(D) 또는 삼중수소(T)에 의해 치환된 화합물이다. 예를 들면 화합물중의 하나 이상의 탄소12가 탄소11 또는 탄소13에 의해 치환된 화합물이다.
본 발명에서, “약학적으로 허용 가능한”이란 특정 담체, 화물, 희석제, 부형제 및/또는 형성된 염이 일반적으로 화학적 또는 물리적으로 어떤 약물제형을 구성하는 다른 성분과 상용성이 있음을 의미하며, 수용체와 생리학적으로 양립 가능하다.
“염”은 화합물 또는 이의 입체이성질체, 무기 및/또는 유기산 및/또는 알칼리성으로 형성된 산성 및/또는 염기성을 말하며, 양성 이온염(내염)을 포함하고, 예를 들면 알킬암모늄염과 같은 4차 암모늄염을 더 포함한다. 이러한 염은 용액에서 침전물을 형성하고, 여과방법으로 수집하거나 또는 용매를 증발시킨 후 회수하여 얻고, 또는 수성 매질에서 반응 후 냉동 건조하여 얻을 수 있다. 본 발명에서 상기 염은 화합물의 염산염, 황산염, 구연산염, 벤젠술폰산염, 브롬화수소산염, 불화수소산염, 인산염, 아세트산염, 프로피오산염, 부탄산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염 또는 트리플루오로아세트산염일 수 있다.
“이의 용매 화합물”은 본 발명 화합물과 용매에 의해 형성된 용매 화합물을 의미하며, 상기 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 프로필렌글리콜, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물에서, ARB는 안드로겐 수용체 인식/결합부분이고, 화합물에서 안드로겐 수용체의 리간드 작용을 일으킨다.
본 발명에서 “하나의 결합으로부터 선택된다”는 상기 기 또는 원자가 없음을 의미하며, 양단의 연결점은 직접 연결되고, 예를 들면, 화학식(I-A)
Figure pct00302
, Y3가 하나의 결합으로부터 선택되면, 상기 구조는
Figure pct00303
이다.
본 발명의 화학식(XII-A)구조에서의
Figure pct00304
는 CH, M1, M2, M3, M4로 구성되어 표시되며, 공액 구조의 5원 링을 가진다.
본 발명의 화학식(VIII-A)에서 “L1와 L6는 ARB 또는 U와 각각 자유롭게 연결된다”는 L6는 U에 연결되고, 또는 L1는 U에 연결되고, 동시에 L6는 ARB에 연결된다.
본 발명의 화학식(VIII-B)에서 “고리 A와 고리 B는 ARB 또는 U와 각각 자유롭게 연결된다”는 고리A는 ARB와 연결되고, 동시에 고리B는 U와 연결되고, 또는 고리A는 U와 연결되고 동시에 고리B는 ARB와 연결됨을 나타낸다.
본 발명에서, “D”는 중수소를 나타낸다.
본 발명의 구체적인 화합물의 명명 방식은 다양하다:
(1)화합물 “315”, “3”와 같은 숫자 번호
(2)(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(3-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레이도)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일))페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트와 같은 화합물 명명이다.
명명 방식은 다르나, 본 발명의 각 구체적인 화합물은 그 구조에 따라 고유하게 결정될 수 있다.
당연히, 본 발명의 상술한 내용에 근거하여, 해당 분야의 일반적인 기술지식과 통상적인 수단에 따라, 본 발명의 상술한 기본 기술 사상을 벗어나지 않으면서, 다양한 형태의 수정, 대체 또는 변경이 가능하다.
이하에서는, 실시예 형태의 구체적인 실시 형태를 통해, 본 발명의 상기 내용을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 상술한 주제의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 이해해서는 안 된다. 본 발명의 상기 내용을 바탕으로 구현된 모든 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
도 1은 본 발명 화합물 99의 상이한 농도하에서의 단백질 면역 블롯팅 실험 결과이다.
본 발명에서 사용하는 원료, 기기는 모두 기성품이며, 모두 시중에서 판매되는 제품이다.
먼저, 중간체를 합성한다.
Figure pct00305
SM-A-1: 4-((1r,3r)-3-(2-브로모-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤[3, 4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00306
1.화합물3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘-1-옥소
화합물 메틸 2-메틸니코티네이트(30.0g, 199.0mmol)를 디클로로메탄(500mL)에 용해시키고, 다음 m-클로로펄옥시벤조산(68.7g, 398.0mmol)을 배치 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시키고, 여과하고, 여과 케이크는 디클로로메탄으로 세척한다. 여과액에 5%의 아황산나트륨용액(200mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반시키고, 분액하고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 여과액을 합치고, 무수황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여(디클로로메탄:메탄올=100:1~20:1), 백색의 고체 화합물3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘-1-옥소(18g, 107.8mmol)를 얻고, 수율은 54%이다. MS: calcd. for C8H9NO3 [M + H]+: 168.0; found : 168.1.
2.화합물 메틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트
화합물3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘-1-옥소(36.5g, 218.6mmol)를 얼음 배스에서 옥시염화인(300mL)을 배치 첨가한다. 다음 천천히 승온시켜 3시간 동안 환류 반응시킨다. 반응액을 감압하여 대부분의 용매를 제거하고, 에틸아세테이트(500mL)로 희석시킨 후, 10%의 Na2CO3 수용액으로 세척하고(100mL×3)하고, 다시 포화식염수로 세척한다(100mL×3). 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 5:1)를 통해 정제하여 백색의 고체 메틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트(8g, 43.2mmol)를 얻었다. 수율은 20%이다. MS: calcd. for C8H8ClNO2 [M + H]+: 186.0; found : 186.1.
3.화합물메틸 6-브로모-2-메틸니코티네이트
화합물 메틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트(8.0g, 43.2mmol)를 아세토니트릴(80mL)에 용해시키고, 다음 브로모트리메틸실란(19.8g, 129.7mmol)을 첨가하고, 반응액을 가열하여 밤새 환류시킨다. 반응액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=30:1 내지 10:1)를 통해 정제하여 황색의 고체 메틸 6-브로모-2-메틸니코티네이트(7.0g, 30.6mmol)를 얻었다. 수율은 71%이다. MS: calcd. for C8H8BrNO2 [M + H]+: 230.0; found : 230.1.
4.화합물메틸 2-(브로모메틸)-6-브로모니코티네이트
화합물 메틸 6-브로모-2-메틸니코티네이트(7.0g, 30.6mmol)와 N-브로모숙신이미드(8.16g, 45.9mmol)를 사염화탄소(100mL)에 첨가하고, 다음 아조비스이소부티로니트릴(566 mg, 3.06mmol)를 첨가하고, 반응액을 밤새 환류시킨다. 반응액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=30:1 내지 10:1)로 정제하여 메틸 2-(브로모메틸)-6-브로모니코티네이트(A-1-5) 조물질을 얻었다.
조물질에 디클로로메탄(60mL)을 첨가하고N,N-디이소프로필에틸아민 (2.36g, 18.3mmol)을 첨가하고, 얼음 배스에 디에틸포스파이트(1.21g, 8.76mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여 희석시키고, 디클로로메탄(40mL×3)으로 추출하고, 포화식염수(50mL×3)로 세척하고, 유기상을 합치고 무수황산나트륨을 첨가하여, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=30:1 내지 10:1)를 통해 정제하여 백색의 고체의 메틸 2-(브로모메틸)-6-브로모니코티네이트(6.0g, 19.5mmol)를 얻었고, 수율은 64%이다. MS: calcd. for C8H7Br2NO2 [M + H]+: 307.9; found : 308.1.
5.화합물3-카르보닐-2,2,4,4-테트라메틸시클로부타논옥심
염산히드록실아민(26.0g, 374.5mmol)을 물(40mL)과 에탄올(250mL)에 용해시키고, 1,3-테트라메틸시클로부탄디온(50g, 356.7mmol)과 아세트산나트륨(29.3g, 356.7mmol)을 첨가한다. 반응액을 2시간 동안 가열 환류한다. 회전 증발에 의해 에탄올과 물을 제거한다. 잔사에 톨루엔(300mL)을 첨가하고 3시간 환류한 후, 열 여과하고, 여과케이크는 톨루엔(100mL)으로 세척한다. 여과액을 회전 건조하여 백색의 고체3-카르보닐-2,2,4,4-테트라메틸시클로부타논옥심(32.0g, 206.5mmol)을 얻었고, 수율은 59%이다.
MS: calcd. for C8H13NO2 [M + H]+: 156.1; found : 156.1.
6.화합물3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부타논옥심
3-카르보닐-2,2,4,4-테트라메틸시클로부타논옥심(110.9g, 714.6mmol)을 이소프로판올(715mL), 옥시염화인(18.9g, 500.2mmol)에 용해시킨다. 반응액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액은 5℃로 제어하고 수산화나트륨(2000mL)으로 ??칭한다. 다음 에틸아세테이트(700mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하여 백색의 고체 3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부타논옥심(100.8g, 642.0mmol)을 얻었고, 수율은 90%이다.
MS: calcd. for C8H15NO2 [M + H]+: 158.1; found : 158.1.
7.화합물3-아미노테트라메틸시클로부타논
3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부타논옥심(A-1-7)(35.1g, 223.3mmol)을 테트라히드로푸란(300mL)에 용해시키고, 다음 질소보호 하에서 니켈 알루미늄 합금(76.5g, 893.3mmol)을 첨가한다. 반응액을 30분 동안 환류한 후, 15%의 수산화나트륨(300mL)을 첨가하고 환류 상태를 유지하고, 첨가 완료 후 계속하여 2시간동안 환류한다. 반응 완성 후 여과하고, 여과 케이크는 테트라히드로푸란(100mL×3)으로 세척하고, 여과액을 에틸아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합치고 포화식염수(200mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하여 담황색의 고체 3-아미노테트라메틸시클로부타논(24.5g, 171.3mmol)를 얻었고, 수율은 77%이다.
MS: calcd. for C8H17NO [M + H]+: 144.1; found : 144.1.
8.화합물 tert-부틸 3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸카바메이트
3-아미노테트라메틸시클로부타논(26.9g, 188.1mmol)을 디클로로메탄(500mL)에 용해시키고, 다음 디-tert-부틸 디카보네이트(41.4g, 190.0mmol)와 트리에틸아민(38.0g, 376.2mmol)을 첨가한다. 반응액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 물(300mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(200mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 1:1)를 통해 정제하여 담황색의 고체 tert-부틸 3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸카바메이트(30.1g, 123.9mmol)를 얻었고, 수율은 66%이다.
MS: calcd. for C8H17NO [M + H]+: 244.2; found : 244.2.
9.화합물 tert-부틸 (1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸카바메이트
tert-부틸 3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸카바메이트(25.0g, 102.9mmol)를 테트라히드로푸란(250mL)에 용해시키고, 얼음 배스에서 수산화나트륨(60%의 미네랄 오일에서)(8.23g, 205.8mmol)을 배치 첨가하고 얼음 배스에서 30분 동안 교반시키고, 다음 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(17.6g, 113.2mmol)을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고, 반응에 천천히 적가한다. 반응액을 60℃로 3시간 반응시킨다. 반응액을 물(300mL)로 담금질하고, 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(200mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트 = 50 : 1 至 30 : 1)를 통해 정제하여 백색의 고체 tert-부틸 (1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸카바메이트(15.0g, 39.7mmol)를 얻었고, 수율은 39%이다. MS: calcd. for C20H27ClN2O3 [M + H]+: 379.2; found : 279.2.
10.화합물4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 (1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸카바메이트(5.0g, 13.2mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 얼음 배스에서 트리플루오로아세테이트(50mL)를 첨가한다. 반응액을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 회전 건조하여 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 조물질을 얻었고, 직접적으로 다음 단계 반응에 이용한다. MS: calcd. for C17H19ClF3N2O2 [M + H]+: 376.1; found : 279.1.
11.화합물4-((1r,3r)-3-(2-브로모-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴
4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4, -테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 (13.2mmol, 조물질의 출처는 상기 단계임)를 아세토니트릴(240mL)에 용해시키고, 이후 N,N-디이소프로필에틸아민(8.51g, 66.0mmol)과 화합물 메틸 2-(브로모메틸)-6-브로모니코티네이트(4.0g, 13.2mmol)를 첨가한다. 반응 또한 여과액을 가열 환류한다. 반응은 또한 회전 건조 후, 톨루엔(50mL)을 첨가하고 여과액을 환류한다. 반응액을 냉각 및 여과하고, 여과케이크는 톨루엔으로 세척하고, 여과 케이크를 건조하여 목표 화합물인 백색의 고체(3.95g, 8.3mmol)를 얻었고, 2 단계 수율은 63%이다. MS: calcd. for C22H21BrClN3O2 [M + H]+: 474.0; found : 474.0.
SM-A-2, SM-A-3, SM-A-4, SM-A-5 은 SM-A-1과 유사한 방법으로 제조하여 얻었다.
SM-A-2:2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-클로로-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3, 4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00307
화합물4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(527mg, 1.89mmol), 탄산칼륨(392mg, 2.84mmol)과 10mL DMF를 순차적으로 첨가하고, 질소보호 하에서, 균일하게 교반한 후 메틸 2-(브로모메틸)-6-클로로니코티네이트(500mg, 1.89mmol)의 DMF의 용액을 적가하고, 실온에서 2h동안 교반한다. TLC로 반응 종료점을 확인하고, 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 중간체를 얻었다. 중간체에 DIEA(734mg, 1.48mmol)과 5ml의 1,4-디옥산을 첨가하고, 100℃에서 2d반응하고, TLC로 반응 종료점을 확인하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 중간체 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-클로로-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(536mg, 1.25mmol)를 얻었다. 수율은 66%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C22H21Cl2N3O2 (M + H+) m/z, 430.1; found, 430.1.
SM-A-3: 4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸에테르)-2-클로로벤조니트릴의 합성
Figure pct00308
화합물4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸에테르)-2-클로로벤조니트릴(1.0g, 3.59mmol)과 K2CO3(743.0mg, 5.38mmol)을 20mL의 DMF에 첨가하고, 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(1.10g, 3.59mmol)를 반응액에 배치 첨가한다. 실온에서 1시간동안 교반할 경우, TLC로 반응이 완료됨을 모니터링하여, 새로운 점을 생성한다. 에틸아세테이트와 포화식염수를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 2회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 오일상태 액체1.2g를 얻고, 톨루엔10mL, 트리에틸아민1mL을 첨가하고, 가열 환류하여, 16h동안 교반한다. 용매를 회전 건조하고, 소량의 석유 에테르와 에틸아세테이트(4:1)를 첨가하고, 고체를 흡입 및 추출, 건조하여, 백색의 고체 4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸에테르)-2-클로로벤조니트릴(900.0mg, 1.9mmol)를 얻었다. 수율은 52.9%이다.
SM-A-4: 4-(((1r,4r)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00309
제1 단계：4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴의 합성
화합물 트랜스-p-아미노시클로헥산올 염산염(26.8g, 177mmol)을 DMF 0.8L에 용해시키고, 얼음 배스에서, N2의 보호 하에서, NaH(22.3g, 531mmol)을 배치 첨가하고, 0℃에서 1h동안 반응시킨다. 화합물 2-클로로-4-플루오로-벤조니트릴을200ml의DMF을 용해시키고 반응에 천천히 적가하고, 0℃에서 0.5h에서 보온시키고, 상온으로 회복시켜 3h동안 교반시키고, 샘플링 반응을 완료시킨다. EA와 물을 첨가하여 추출하고, EA는 다시 포화식염수로 2회 세척하고, 무수황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색의 고체의 생성물4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(27.7g)을 얻었다.
제2 단계:
화합물4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(1g, 4mmol)을 20mL의 DMF에 용해시키고, K2CO3(0.82g, 6mmol)으 첨가시킨다. 화합물 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸l)벤조에이트(1.2g, 4mmol)를 배치 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시키고, 물을 첨가하고, 백색의 고체를 침전하고, 추출 및 여과하고, 고체를 건조하여, 화합물SM-A-3(1.3g, 2.9mmol)을 첨가한다.
SM-A-5:2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-클로로-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3, 4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00310
화합물4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(2.37g, 9.45mmol), 탄산칼륨(1.96g, 14.18mmol) 및40ml의 DMF를 순차적으로 첨가하고, 질소 보호 하에서, 균일하게 교반한 후 메틸 2-(브로모메틸)-6-클로로니코티네이트(2.5g, 9.45mmol)의 DMF용액을 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반한다. TLC로 반응 완료점을 확인하고, 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 중간체를 얻었다. 중간체에 DIEA(4.73mg, 36.61mmol)와20ml의 1,4-디옥산을 첨가하고, 100℃에서2d반응시키고, TLC로 반응 종료점을 확인하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 중간체2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-클로로-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(1.85g, 4.60mmol)을 얻었다. 수율은 49%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C20H17Cl2N3O2 (M + H+) m/z, 402.1; found, 402.1.
SM-A-6: 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(2-(메틸티오)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3, 4-d]피리미딘-6-일)시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00311
1.에틸 4-(브로모메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(10.6g, 50.0mmol)를 아세트산(30mL)에 용해시키고, 얼음 배스에서 반응액에 브롬(9.6g, 60.0mmol)을 적가한다. 반응액을 60℃로 가열하여 3시간동안 반응시킨다. 반응액을 얼음물(100mL)에 붓고, 이후 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(50mL× 3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 크럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=50:1 내지 30:1)를 통해 정제하여 황색 오일 상태의 물질 에틸 4-(브로모메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(8.3g, 28.6mmol)를 얻었고, 수율은 57%이다. MS: calcd. for C9H11BrN2O2S [M + H]+: 291.0; found : 291.0.
2.에틸 4-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸아미노)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트
4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(11.4mmol, 조물질의 출처는 이전의 루트)를 아세토니트릴(120mL)에 용해시키고, 다음 N,N-디이소프로필에틸아민(7.35g, 11.4mmol)과 에틸 4-(브로모메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(4.3g, 11.4mmol)를 첨가한다. 반응액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 물(100mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(50mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트= 50:1 내지 10:1)를 통해 정제하여 유백색의 고체 에틸 4-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸아미노)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트(3.4g, 7.0mmol)를 얻었고, 수율은 61%이다. MS: calcd. for C24H29ClN4O3S [M + H]+: 489.2; found : 489.2.
3. 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(2-(메틸티오)-5-옥소-5H-피롤로[3, 4-d]피리미딘-6(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴 (SM-A-6)
에틸 4-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸아미노)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트(2.0g, 4.1mmol)를 톨루엔(100mL)에 용해시키고, 다음 질소로 치환하고, 얼음 배스에 트리메틸알루미늄의 N-핵산 용액(2.0 M)(4.1mL, 8.2mmol)을 적가한다. 반응액을 110℃로 가열하여 20시간 동안 반응시킨다. 반응액을 물(100mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(50mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트 = 50 : 1 내지 30:1)를 통해 정제하여 황색의 고체2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(2-(메틸티오)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴(0.8g, 1.8mmol)를 얻었고, 수율은 49%이다. MS: calcd. for C22H23ClN4O2S [M + H]+: 443.1; found : 443.1.
다른 락탐 중간체는 상기 루트와 유사한 방법으로 합성한다.
하기 아미드계 중간체 화합물은 문헌에 기재된 방법(US20180099940, US20170327469) 또는 이와 유사한 방법으로 합성하여 얻는다.
Figure pct00312
하기 SM-E중간체 화합물은 문헌에 기재된 방법(US20180099940, US20170327469) 또는 이와 유사한 방법으로 합성하여 얻는다.
Figure pct00313
중간체SM-L-1: tert-부틸 4-에티닐-1,4’-디피페리딘-1’-카르복실레이트
Figure pct00314
1.화합물 tert-부틸 4-(p-톨루엔술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10.0g, 49.7mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고, 다음 p-톨루엔술포닐클로라이드(10.8g, 56.6mmol), 트리에틸아민(7.5g, 74.5mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(183 mg, 1.5mmol)을 첨가한다. 반응액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 물(100mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(50mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 3: 1)를 통해 정제하여 백색의 고체tert-부틸 4-(p-톨루엔술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(13.2g, 37.2mmol)를 얻었고, 수율은 83%이다. MS: calcd. for C17H25NO5S [M + H]+: 356.1; found : 356.1.
2.화합물 tert-부틸 4-에티닐-1,4’-디피페리딘-1’-카르복실레이트(SM-L-1)의 합성
tert-부틸 4-(p-톨루엔술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2g, 3.4mmol)을 아세토니트릴에 용해시키고, 이후 4-에티닐피페리딘 염산염(490 mg, 3.4mmol), 탄산칼륨(1.0g, 7.5mmol)과 요오드화칼륨(113mg, 0.68mmol)을 첨가한다. 반응액을 36시간동안 가열 환류한다. 반응액을 물(50mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(20mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=10: 1내지 순수 에틸아세테이트)를 통해 정제하여 백색의 고체tert-부틸 4-에티닐-1,4’-디피페리딘-1’-카르복실레이트(0.6g, 2.1mmol)를 얻었고, 수율은 60%이다. MS: calcd. for C17H28N2O2 [M + H]+: 293.1; found : 293.1.
SM-L-1의 합성과 유사한 방법으로 제조하여 SM-L-3:
Figure pct00315
를 얻었다.
중간체 SM-L-2: tert-부틸 3-(4-에티닐피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00316
4-에티닐피페리딘 염산염(2.0g, 13.8mmol)과 tert-부틸 3-카르복실레이트 3-아제티디논(2.35g, 13.8mmol)을 1,2-디클로로에탄(40mL)에 용해시키고, 이후 아세트산(1mL)을 첨가하고, 마지막으로 트리아세톡시수소화붕소나트륨(5.85g, 27.6mmol)을 첨가한다. 반응액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 물(50mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(30mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트 = 10:1 내지 순수 에틸아세테이트)를 통해 정제하여 무색의 오일상태 물질tert-부틸 3-(4-에티닐피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(1.0g, 3.8mmol)를 얻었고, 수율은 27%이다. MS: calcd. for C15H24N2O2 [M + H]+: 265.2; found : 265.2.
중간체 SM-L-4, SM-L-8, SM-L-9 및 SM-L-10의 합성은 SM-L-2과 유사하다.
Figure pct00317
중간체 SM-L-11: tert-부틸 4-(2-메틸-3-인-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00318
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(3.3g, 17.7mmol), 트리에틸아민(3.57g, 35.4mmol)과 3-클로로-3-메틸부틴(1.8g, 17.7mmol)을 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시키고, 다음 염화제1구리(179mg, 1.8mmol)를 첨가한다. 반응액을 실온에서 10분간 교반시킨다. 반응액을 물(100mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(50mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=10:1내지 2: 1)를 통해 정제하여 무색의 오일상태 물질tert-부틸 4-(2-메틸-3-인-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(3.0g, 11.9mmol)를 얻었고, 수율은 67%이다. MS: calcd. for C14H24N2O2 [M + H]+: 253.2; found : 253.2.
중간체SM-L-13: tert-부틸 4-(2-메틸-3-인-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00319
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(2.6g, 13.0mmol), 트리에틸아민(1.51g, 15.0mmol)과 브롬화제1구리(144mg, 1.0mmol)를 아세토니트릴(30mL)에 첨가하고, 이후 반응액에 3-클로로-3-메틸부틴(1.0g, 10.0mmol)의 아세토니트릴(10mL)용액을 첨가한다. 반응액을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응액을 물(100mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(50m×3)로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(50mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=10:1내지 2:1)를 통해 정제하여 무색의 오일상태 물질tert-부틸 4-(2-메틸-3-인-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(0.6g, 2.3mmol)를 얻었고, 수율은 22%이다. MS: calcd. for C15H26N2O2 [M + H]+: 267.2; found : 267.2.
중간체SM-L-14: tert-부틸 4-(4-에티닐페닐)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00320
1.화합물 tert-부틸 4-(4-포르밀페닐)피페라진-1-카르복실레이트
4-플루오로벤즈알데히드(5.0g, 40.3mmol)와 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(7.5g, 40.3mmol)를N,N-디메틸포름아미드(100mL)에 용해시키고, 이후 탄산칼륨(11.2g, 80.6mmol)을 첨가한다. 반응액을 110℃에서 2일동안 교반한다. 반응액을 물(150mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(100mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=20:1내지 5:1)를 통해 정제하여 백색의 고체tert-부틸 4-(4-포르밀페닐)피페라진-1-카르복실레이트(7.1g, 24.5mmol)를 얻었고, 수율은 61%이다.
MS: calcd. for C16H23O2N3 [M+H]+: 290.2; found : 290.0.
2.화합물 tert-부틸 4-(4-에티닐페닐)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(4-포르밀페닐)피페라진-1-카르복실레이트(B-14-1)(2.9g, 10.0mmol)와 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필 포스포네이트(3.8g, 20.0mmol)를 메탄올(50mL)에 용해시키고, 얼음 배스에 탄산칼륨(5.5g, 40mmol)을 첨가한다. 반응액을 실온으로 밤새 천천히 승온시킨다. 반응액을 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트 = 50:1내지 15:1)를 통해 정제하여 백색의 고체tert-부틸 4-(4-에티닐페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.5g, 5.2mmol)를 얻었고, 수율은 54%이다. MS: calcd. for C17H23O2N2 [M+H]+: 287.2; found : 287.2.
중간체SM-L-18: tert-부틸 4-((1s,3s)-3-에티닐시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트(SM-L-18Q) 및 tert-부틸 4-((1r,3r)-3-에티닐시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트(SM-L-18H)
Figure pct00321
1.화합물 tert-부틸 4-(3-(메톡시카르보닐)시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트
메틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트(5.12g, 40.0mmol)와tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(8.9g, 48.0mmol)를 1, 2-디클로로에탄(100mL)에 용해시키고, 다음 아세트산(4.8g, 80.0mmol)을 첨가하고, 마지막으로 트리아세톡시수소화붕소나트륨(21.2g, 100mmol)을 첨가한다. 반응액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 물(100mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(50mL×3)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=10: 1내지 순수 에틸아세테이트)를 통해 정제하여 백색의 고체tert-부틸 4-(3-(메톡시카르보닐)시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트(6.0g, 20.8mmol)를 얻었고, 수율은 52%이다. MS: calcd. for C15H26N2O4 [M + H]+: 299.2; found : 299.4.
2.화합물 tert-부틸 4-(3-(히드록시메틸)시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-(메톡시카르보닐)시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트(6.0g, 20.8mmol)를 테트라히드로푸란(120mL)에 용해시키고, 얼음 배스에 수소화알루미늄리튬(4.8g, 80.0mmol)을 배치 첨가한다. 반응액을 얼음 배스에서 1시간동안 계속 교반시킨다. 반응액을 테트라히드로푸란으로 희석시키고(100mL), 얼음 배스에서 유지하고, 다음 물(4.8mL)을 적가하여 10분간 교반시키고, 이후15%의 수산화나트륨용액(4.8mL)을 첨가하고 10분동안 계속 교반시키고, 다시 물(14.4mL)을 첨가하여 20분간 계속 교반시키고, 마지막으로 무수황산 마그네슘을 첨가하여 20분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 회전 건조하여 무색의 오일상태 물질tert-부틸 4-(3-(히드록시메틸)시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트(4.4g, 14.8mmol)를 얻었고, 수율은 78%이다. MS: calcd. for C14H26N2O3 [M + H]+: 271.2; found : 271.4.
3.화합물 tert-부틸 4-(3-포르밀시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-(히드록시메틸)시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트 (4.0g, 14.8mmol)를 디클로로메탄(80mL)에 용해시키고, 다음 1,1’,1’-(3-옥소-1λ5-1,2-요오도벤젠-1(3H)-일리덴)아세토아세테이트(9.4g, 22.2mmol)를 첨가한다. 반응액을 실온에서 24시간 교반시킨다. 이후 여과하고, 여과액을 회전 건조하여tert-부틸 4-(3-포르밀시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트조물질(5.3g)을 얻었고, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.MS: calcd. for C14H24N2O3 [M + H]+: 269.2; found : 269.4.
4.화합물 tert-부틸 4-((1s,3s)-3-에티닐시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트(SM-L-18Q) 및 tert-부틸 4-((1r,3r)-3-에티닐시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트(SM-L-18H)의 합성
tert-부틸 4-(3-포르밀시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트(14.8mmol, 조물질의 출처는 상기 단계임)와 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필 포스포네이트(5.68g, 29.6mmol)를 메탄올(100mL)에 용해시키고, 얼음 배스에 탄산칼륨(10.2g, 74.0mmol)을 첨가한다. 반응액을 밤새 실온으로 천천히 승온시킨다. 반응액을 물(200mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(80mL×3)로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(80mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트= 20:1 내지 12:1)를 통해 정제하여 유백색의 고체tert-부틸 4-((1s,3s)-3-에티닐시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트(SM-L-18Q) (0.84g, 3.2mmol)를 얻었고, 2단계 수율은 16%이다. MS: calcd. for C15H24N2O2 [M + H]+: 265.2; found : 265.4. 동시에 유백색의 고체tert-부틸 4-((1r,3r)-3-에티닐시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트(SM-L-18H)(0.36g, 1.4mmol)를 얻었고, 2단계 수율은 7%이다. MS: calcd. for C15H24N2O2 [M + H]+: 265.2; found : 265.4.
중간체SM-L-5의 합성
Figure pct00322
1.화합물 tert-부틸 4-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
메틸 4-옥소시클로헥실카르복실레이트(10.0g, 64.0mmol)와tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(13.0g, 70.0mmol)를 1,2-디클로로에탄(200mL)에 용해시키고, 다음 아세트산(7.6g, 128.0mmol)을 첨가하고, 마지막으로 트리아세톡시수소화붕소나트륨(34.0g, 160mmol)을 첨가한다. 반응액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 물(200mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(50mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=1:1)를 통해 정제하여 백색의 고체tert-부틸 4-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트(9.6g, 29.4mmol)를 얻었고, 수율은 46%이다. MS: calcd. for C17H30N2O4 [M + H]+: 327.2; found : 327.4.
2.화합물 tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 4-(4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트(9.6g, 29.4mmol)를 테트라히드로푸란(200mL)에 용해시키고, 얼음 배스에 수소화알루미늄리튬(2.23g, 58.8mmol)을 배치 첨가한다. 반응액을 얼음 배스에서 1시간동안 계속 교반시킨다. 반응액을 테트라히드로푸란으로 희석시키고(100mL), 얼음 배스에서 유지하고, 다음 물(2.3mL)을 적가하고 10분간 교반시키고, 이어서 15%의 수산화나트륨 용액(2.3mL)을 첨가하고 10분동안 계속 교반시키고, 다시 물(6.9mL)을 첨가하여 20분간 계속 교반시키고, 마지막으로 무수황산 마그네슘을 첨가하여 20분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트 = 1:1 내지 에틸아세테이트)를 통해 정제하여 연황색 오일상태 물질tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트(1.2g, 4.0mmol)를 얻었고, 수율은 14%이다. 구성은 특허WO2012145361를 참조하여 결정한다. MS: calcd. for C14H26N2O3 [M + H]+: 299.2; found : 299.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.46 - 3.33 (m, 6H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 4H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.27 - 1.13 (m, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 2H).
동시에 연황색 오일상태 물질 tert-부틸 4-((1s,4s)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트 (3.0g, 10.0mmol)를 얻었고, 수율은 34%이다. MS: calcd. for C14H26N2O3 [M + H]+: 299.2; found : 299.4.
3.화합물 tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(포르밀)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트(1.2g, 4.0mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 이후 1,1’,1’-(3-옥소-1λ5-1,2-요오도벤젠-1(3H)-일리덴)아세토아세테이트(2.0g, 4.8mmol)를 첨가한다. 반응액을 실온에서 24시간동안 교반시킨다. 다음 여과하고, 여과액을 회전 건조하여 tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(포르밀)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트조물질(1.4g)을 얻었고, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.MS: calcd. for C16H28N2O3 [M + H]+: 297.2; found : 297.4.
4.화합물 tert-부틸 4-((1r,3r)-4-에티닐시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트 의 합성
tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(포르밀)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트(4.0mmol, 조물질의 출처는 상기 단계 방법1)와 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필 포스포네이트(7.2g, 6.0mmol)를 메탄올 (50mL)에 용해시키고, 얼음 배스에 탄산칼륨(1.1g, 8.0mmol)을 첨가한다. 반응액을 밤새 실온으로 천천히 승온시킨다. 반응액을 물(50mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출한다. 유기상을 합치고 포화식염수(50mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트 = 3:1내지 2:1)를 통해 정제하여 연황색의 고체tert-부틸 4-((1r,3r)-3-에티닐시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트(0.67g, 2.3mmol)를 얻었고, 2단계 수율은 57%이다. MS: calcd. for C17H28N2O2 [M + H]+: 293.2; found : 293.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.46 - 3.36 (m, 4H), 2.53 - 2.44 (m, 4H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 2H).
중간체SM-L-6, SM-L-7, SM-L-15, SM-L-16, SM-L-17, SM-L-18, SM-L-19, SM-L-20, SM-L-21, SM-L-22, SM-L-23 및 SM-L-24의 합성은 SM-L-18과 유사함.
Figure pct00323
Figure pct00324
이하는 본 발명이 제공하는 구체적인 화합물의 제조 실시예이다.
1:(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(3-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레이도)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일))페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
Figure pct00325
1.tert-부틸 2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레이도)페닐)에틸)펜틸)옥시)아미노 에스테르의 합성
1-(4-아미노페닐)-3-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레아(100.0mg, 0.24mmol), tert-부틸 2-((5-옥소펜틸)옥시)아세테이트(52.4mg, 0.24mmol)를 5mL의 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온하고, 아세트산 한방울을 첨가한 후, 시아노수소화붕소나트륨(45.6mg, 0.73mmol)을 배치 첨가하고, 실온으로 회복하여 밤새 교반시킨다. 물을 첨가하여 DCM를 추출하고, 건조하고, 회전 건조하여, Pre-TLC를 통해 정제하여 화합물 tert-부틸 2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레이도)페닐)에틸)펜틸)옥시)아미노 에스테르73.4mg를 얻었다. 수율은 54.6%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C33H45ClN4O5　(M -56+H+) m/z, 612.3; found, 557.3.
2.2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레이도)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트산
tert-부틸 2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레이도)페닐)에틸)펜틸)옥시)아미노 에스테르(70.0mg, 0.09mmol)를2mL의 DCM에 용해시키고, 5mL의 TFA를 첨가하고, 실온에서 1h동안 교반시키고, TLC로 원료 반응 종료를 검측한다. 반응계를 회전 건조하고, DCM용액을 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 먼저 PH가 약 6이 되도록 세척한다. 유기상을 건조하고, 여과 농축한다. 2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레이도)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트산21.3mg를 얻었다. 수율은 32.6%이다.
3.(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(3-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레이도)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일))페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트의 합성
2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레이도)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트산(20.0mg, 0.09mmol)을 2mL의 DMF에 용해시키고, 약0℃로 강온시키고, 0.5mL의 DIEA 및 HATU(29.1mg, 0.13mmol)를 첨가하고, 5min동안 교반시킨다. 이후 (3R, 5S)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-(페닐)에틸)아미도)피롤리딘-3-아세테이트(26.0 mg, 0.10mmol)를 첨가하고, 실온으로 회복시켜 1h동안 교반시킨다. 에틸아세테이트와1N의 염산을 첨가하여 추출하고, 유기층을 식염수로 2회 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 화합물(3R, 5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(3-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)우레이도)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일))페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트 8.2mg를 얻었다. 수율은 37.2%이다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C54H69ClN8O8S (M +H+) m/z, 1024.5; found, 1024.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (m, 1H), 9.11(m, 1H), 8.87-8.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13(m, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.7, 7.5 Hz, 6H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 14.4, 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 16.2, 6.4 Hz, 3H), 3.77 (dd, J = 11.8, 3.9Hz, 1H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.62-1.56 (m, 4H), 1.45 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.31 (s, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.93 (s, 9H).
2：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2, 2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트아미노)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
Figure pct00326
1.화합물 tert-부틸 2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린)피페라진-1-일)에톡시)-5-아세테트의 합성
4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(100.0mg, 0.21mmol), tert-부틸 2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)아세테이트(154.5mg, 0.63mmol), BINAP(39.0mg, 0.633mmol), Pb2(dba)3(19.1mg, 0.02mmol), Cs2CO3(137.5mg, 0.42mmol)를 10mL의 톨루엔에 용해시키고, 질소 치환 후 100℃까지 승온시키고, 밤새 반응시킨다. 패드 규조토로 여과하고, 여과액을 농축하고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 여과 및 농축하고, Pre-TLC를 통해 정제하여 화합물 tert-부틸 2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린)피페라진-1-일)에톡시)-5-아세테트94.7mg를 얻었다. 수율은 49.3%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C35H45ClN4O5　(M -56+H+) m/z, 636.3; found, 581.2.
2.화합물 2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부탄)-1-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트산의 합성
tert-부틸 2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린)피페라진-1-일)에톡시)-5-아세테이트(90.0mg, 0.19mmol)를 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 다음
5mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 30min동안 교반시킨다. TLC로 반응이 완료됨을 모니터링 하고 직접 회전 건조하고, 디클로로메탄을 첨가하여 용해시키고, 포화중탄산나트륨으로 PH=6으로 조절하고, 분액하고, 무수황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 여과하고 회전 건조하여 화합물 2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부탄)-1-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트산63.3mg를 얻었다. 수율은 89.3%이다.
3. (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트의 합성
2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부탄)-1-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트산(30.0mg, 0.09mmol)을 2mL의 DMF에 용해시키고, 약 0℃로 강온시키고, 0.5mL의 DIEA 및 HATU(29.1mg, 0.13mmol)를 첨가시키고, 5min동안 교반시킨다. 이후 (3R,5S)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-(페닐)에틸)아미도)피롤리딘-3-아세테이트(26.0 mg, 0.10mmol)를 첨가하고, 실온으로 회복시켜 1h동안 교반시킨다. 에틸아세테이트와1N의 염산을 첨가하여 추출하여, 유기층을 식염수로 2회 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해, 화합물(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트11.6mg를 얻었다. 수율은 33.5%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C56H69ClN8O8S (M +H+) m/z, 1048.5; found, 1048.5.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (m, 1H), 8.98-8.93 (m, 1H) , 8.47 (d, = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.7, 7.5 Hz, 6H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 14.4, 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.22-4.05 (m, 4H), 3.90 (dd, J = 16.2, 6.4 Hz, 3H), 3.77 (dd, J = 11.8, 3.9Hz, 1H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.35 (s, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.95 (s, 9H).
3: 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2, 2, 4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00327
2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부탄)-1-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트산(30.0mg, 0.09mmol)을 2mL의 DMF용해시키고, 약 0℃로 강온시키고, 0.5mL의 DIEA 및 HATU(29.1mg, 0.13mmol)를 첨가하고, 5min동안 교반한다. (2S, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸)-5-일)페닐)에틸)아미도)피롤리딘-2-포름아미드(24.0mg, 0.10mmol)를 첨가하고, 실온으로 회복시키고 1h동안 교반시킨다. 에틸아세테이트와 1N의 염산을 추가하고 추출하고, 유기층을 식염수로 2회 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 화합물(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트8.2mg를 얻었다. 수율은 31.7%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C54H67ClN8O7S (M+H+) m/z, 1007.5; found, 1007.5.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.7, 7.5 Hz, 6H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 14.4, 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.22-4.05 (m, 4H), 3.90 (dd, J = 16.2, 6.4 Hz, 3H), 3.77 (dd, J = 11.8, 3.9Hz, 1H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.35 (s, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.95 (s, 9H).
4：(3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2, 4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
Figure pct00328
1. 화합물 tert-부틸 2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세테이트의 합성
4-((1r,3r)-3-)-6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(85.0mg, 0.18mmol), PbdppfCl2(26.5mg, 0.04mmol), CuI(17.5mg, 0.09mmol), tert-부틸 2-(헥스-5-인-1-일옥시)아세테이트(38.5mg, 0.18mmol)를 반응병에 순차적으로 첨가한다. 질소로 치환하고, 주사기로 톨루엔 1.2ml, 트리에틸아민0.4ml를 첨가하고, 다시 질소로 치환한다. 110℃에서 밤새 반응시키고, TLC로 반응 완료를 검측한다. 반응계를 실온으로 냉각시키고, 패드 규조토로 여과하고, 여과액을 농축한다. 디클로로메탄으로 용해하고, 각각0.5M의 HCl, 포화식염수로 유기상을 세척하고, 건조 및 여과하여, 진공 농축한다. tert-부틸 2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세테이트97.3mg를 얻었다. 수율은 78.8%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C35H41ClN2O5　(M -56+H+) m/z, 604.3; found, 549.2.
2. 2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트산의 합성
tert-부틸 2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세테이트(95.0mg, 0.15mmol)를 1ml의 DCM에 용해시키고, 5ml의 TFA를 첨가하고, 실온에서 1h동안 반응시키고, TLC로 원료 반응 종료를 검측한다. 반응계를 회전 건조시키고, DCM를 첨가하여 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 먼저 PH가 약 6이 되도록 세척한다. 유기상을 건조하고, 여과 농축한다. 2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트산81.2mg를 얻었다. 수율은 92.6%이다.
3. (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R, 3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트(4)
2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트산(80.0mg, 0.12mmol)을 2ml의 DMF에 용해시키고, DIEA(98.5mg, 0.76mmol)를 첨가하고, 약 0℃로 강온시키고, HATU(96.0mg, 0.18mmol)를 첨가하고, 10min동안 교반한 후 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸)-5-일)페닐)에틸)아미도)피롤리딘-2-포름아미드(130.1mg, 0.22mmol)를 첨가하고, 실온으로 회복시켜 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검측한다. 반응계를 5ml의 H2O에 천천히 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 다시 물로 5회 세척한 후, 각각 0.5M의 HCl, 포화식염수로 세척한다. 건조 및 여과하고, 진공 농축한다. Pre-TLC를 통해 정제하여 (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트38.0mg를 얻었다. 수율은 53.8%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.69 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 -7.54 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 16.0, 8.3 Hz, 6H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 6.2Hz, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.03 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 3.1 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.05 (s, 9H).LC/MS (ESI+) Calcd for C56H65ClN6O8S (M/2+H+) m/z, 1016.5; found, 509.3.
5:(2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드 (5)
Figure pct00329
(3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트(5.0mg, 4.54μmol)를 1ml의 메탄올에 용해시키고, LiOH.H2O(0.9mg, 0.02mmol)와 0.5mL의 H2O의 혼합 반응계를 천천히 첨가한다. 약 30min동안 반응 완료를 모니터링 한다. 물, DCM를 추가하여 추출한다. Pre-TLC를 통해 정제하여 화합물(2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드3.0mg을 얻었다. 수율은 84.3%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.71 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (dd, J=7.6, 4.6, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.38 (q, J=8.5, 5H), 7.23 (d, J=9.0, 1H), 6.99 (d, J=2.3, 1H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.3, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.78 (t, J=7.9, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (d, J=8.4, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.15 (d, J=11.3, 1H), 3.95 (t, J=11.5, 2H), 3.60 (t, J=6.1, 3H), 2.54 (s, 4H), 2.50 (t, J=6.7, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.6, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.47 (d, J=6.9, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.07 (s, 9H).LC/MS (ESI+) Calcd for C54H63ClN6O7S (M+H+) m/z, 975.4; found, 975.5.
6：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5)-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (6)
Figure pct00330
1.tert-부틸 2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세테이트의 합성
4-((1r,3r)-3-(6-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(150.0mg, 0.37mmol), tert-부틸 2-((5-옥소펜틸)옥시)아세테이트(79.1mg, 0.35mmol)를 5mL의 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 아세트산 한방울을 첨가하고, 이후 시아노수소화붕소나트륨(58.6mg, 0.92mmol)를 배치 첨가하고, 실온으로 회복시켜 밤새 교반시킨다. 물을 첨가하고, DCM로 추출하고, 건조하고, 회전 건조하고, Pre-TLC를 통해 정제하여 화합물 tert-부틸 2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세테이트74.4mg를 얻었다. 수율은 67.5%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C34H44ClN3O5　(M -56+H+) m/z, 609.3; found, 554.2.
2.2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트산의 합성
tert-부틸 2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세테이트(74.0mg, 0.12mmol)를 1mL의 DCM에 용해시키고, 5mL의 TFA를 첨가하여, 실온에서 1h동안 교반시킨다. TLC로 원료 반응 종료를 검측한다. 반응계를 회전 건조시키고, DCM를 첨가하여 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 먼저 PH가 약 6이 되도록 세척한다. 유기상을 건조하고, 여과 농축한다. 2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트산70.3mg를 얻었다. 수율은 96.3%이다.
3.(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5)-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트의 합성
2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트산(70.0mg, 0.13mmol)을 4ml의 DMF에 용해시키고, DIEA(81.5mg, 0.63mmol)를 첨가하고, 약 0℃로 강온시키고, HATU(72.0mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 10min동안 교반시킨 후 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸)-5-일)페닐)에틸)아미도)피롤리딘-2-포름아미드(92.1mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 실온으로 회복시켜 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검측한다. 반응계를 5ml의 H2O에 천천히 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 다시 물로 5회 세척한 후, 각각 0.5M의 HCl, 포화식염수로 세척한다. 건조 및 여과하고, 진공 농축한다. Pre-TLC를 통해 정제하여 (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5)-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트 31.3mg를 얻었다. 수율은 38.8%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.98 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.7, 7.5 Hz, 6H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 14.4, 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 16.2, 6.4 Hz, 3H), 3.77 (dd, J = 11.8, 3.9Hz, 1H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.62 -1.56 (m, 4H), 1.45 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.35 (s, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.95 (s, 9H).LC/MS (ESI+) Calcd for C55H68ClN7O8S (M +H+) m/z, 1021.5; found, 1022.5.
7: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸)-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드 (7)
Figure pct00331
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5)-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트(5.0mg, 4.30μmol)를 1ml의 메탄올에 용해시키고, LiOH.H2O(0.9mg, 0.02mmol)와 0.5Ml의 H2O의 혼합 반응계를 천천히 첨가한다. 약 30min동안 반응 완료를 모니터링 한다. 물, DCM를 추가하여 추출한다. Pre-TLC를 통해 정제하여 화합물(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸)-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드3.3mg을 얻었다. 수율은 87.4%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.97 (m, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.7, 7.5 Hz, 6H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 14.4, 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 16.2, 6.4 Hz, 3H), 3.77 (dd, J = 11.8, 3.9Hz, 1H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.62 -1.54 (m, 4H), 1.43 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 1H), 1.13 (s, 6H), 0.95 (s, 9H).LC/MS (ESI+) Calcd for C53H66ClN7O7S (M +H+) m/z, 979.4; found, 980.3.
8：(3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R,3R)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-((1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)시클로프로필)카바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (8)
Figure pct00332
1.N-((1R,3R)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-4-요오도벤즈아미드의 합성
p-요오도벤조산(103.0mg, 0.42mmol)을2ml의 DCM에 용해시키고, 약 0℃로 강온시키고, DIEA(266.6mg, 2.08mmol), HATU(237.2mg, 0.62mmol)을 순차적으로 첨가한다. 저온에서10min동안 교반하고, 4-((1R,3R)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-2-클로로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(200.0mg, 0.46mmol)를 첨가하고, 얼음 배스를 제거하고, 실온에서2h 반응시키고, TLC로 반응 완료를 검측한다. 반응계는 0.5M의 HCl수용액으로 세척하고, 포화식염수로 세척하고, 건조하고, 떨어지지 않도록 진공 농축하고, 컬럼을 통해 정제하여 N-((1R,3R)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-4-요오도벤즈아미드221.0mg를 얻었다. 수율은 73.7%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C22H22BrIN2O2 (M+H+) m/z, 554.0; found, 555.1를 얻었다.
2. tert-부틸 2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일-페닐)헥스-5-인-1-일옥시)아세테이트의 합성
N-((1R,3R)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-4-요오도벤즈아미드(100.0mg, 0.18mmol), PbdppfCl2(26.5mg, 0.04mmol), CuI(17.5mg, 0.09mmol), tert-부틸 2-(헥스-5-인-1-일옥시)아세테이트(38.5mg, 0.18mmol)를, 반응병에 순차적으로 첨가한다. 질소로 치환하고, 주사기로 1.2ml의 톨루엔트리, 0.4ml 의 에틸아민을 첨가하고, 다시 질소로 치환한다. 90℃에서 3h동안 반응하고, TLC로 반응 완료를 검측한다. 반응계를 실온으로 냉각시키고, 패드 규조토로 여과하고, 여과액을 농축하고 디클로로메탄로 용해시키고, 각각 0.5M의 HCl를 첨가하고, 포화식염수로 유기상을 세척하고, 건조 여과하고, 진공 농축한다. Pre-TLC를 통해 정제하여, tert-부틸 2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일-페닐)헥스-5-인-1-일옥시)아세테이트121.3mg를 얻었다. 수율은 91.6%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C34H41BrN2O5　(M -56+H+) m/z, 638.2; found, 583.2.
3. 2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일-페닐)헥스-5-인-1-일옥시)아세트산의 합성
tert-부틸 2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일-페닐)헥스-5-인-1-일옥시)아세테이트(120.0mg, 0.19mmol)를 1mL의 DCM에 용해시키고, 5ml의 TFA를 첨가하고, 실온에서 1h동안 반응시키고, TLC로 원료 반응 종료를 검측한다. 반응계를 회전 건조시키고, DCM를 첨가하여 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 먼저 PH가 약 6이 되도록 세척한다. 유기상을 건조하고, 여과 농축한다. 2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일-페닐)헥스-5-인-1-일옥시)아세트산95.2mg를 얻었다. 수율은 92.4%이다.
4.(3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R,3R)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-((1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)시클로프로필)카바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트의 합성
2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일-페닐)헥스-5-인-1-일옥시)아세트산(95.0mg, 0.16mmol)를 2ml의 DMF에 용해시키고, DIEA(113.5mg, 0.89mmol)를 첨가하고, 약 0℃로 강온시키고, HATU(101.0mg, 0.24mmol)를 첨가하고, 10min동안 교반한 후 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸)-5-일)페닐)에틸)아미도)피롤리딘-2-시클로프로판아미드(130.1mg, 0.22mmol)를 첨가하고, 실온으로 회복시켜 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검측한다. 반응계를 5ml의 H2O에 천천히 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 다시 물로 5회 세척한 후, 각각 0.5M의 HCl, 포화식염수로 세척한다. 건조 및 여과하고, 진공 농축한다. Pre-TLC를 통해 정제하여 (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R, 3R)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-((1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)시클로프로필)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트 40.0mg를 얻었다. 수율은 46.7%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.52 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.18 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.25 (s, 4H), 1.23 (s, 6H), 0.97 (s, 9H).LC/MS (ESI+) Calcd for C56H65BrN6O8S　(M+H+) m/z, 1062.4; found, 1063.4.
9: 화합물 (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R, 3R)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-(1-(4-(4-메틸-5)-일)페닐)시클로프로필)피롤리딘-2-포름아미드 (9).
Figure pct00333
(3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R,3R)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-((1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)시클로프로필)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트(5.0mg, 4.70μmol)를 1ml의 메탄올에 용해시키고, LiOH.H2O(0.9mg, 0.02mmol)와 0.5ml의 H2O의 혼합 반응계를 천천히 첨가한다. 약 30min동안 반응 완료를 모니터링 한다. 물, DCM를 추가하여 추출한다. Pre-TLC를 통해 정제하여 화합물(2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R,3R)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-(1-(4-(4-메틸-5)-일)페닐)시클로프로필)피롤리딘-2-포름아미드 3.0mg을 얻었다. 수율은 84.3%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C56H65BrN6O8S　(M+H+) m/z, 1020.4; found, 1021.4.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 - 6.34 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 3H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.62 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 2.53 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.82 (s, 4H), 1.75 (s, 10H), 1.29 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 1.01 (s, 7H), 0.93 - 0.78 (m, 5H).
10: (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (10)
Figure pct00334
LC/MS (ESI+) Calcd for C55H59ClN8O7S (M+H+) m/z, 1011.4；found 1011.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 25.1, 8.2 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 3H), 4.79 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.48 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), 1.16 (s, 6H), 0.98 (s, 9H).
11: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (11)
LC/MS (ESI+) Calcd for C53H57ClN8O6S (M+H+) m/z, 969.4；found 969.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 3.1 Hz, 0H), 5.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 21.1, 4.4 Hz, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 2.45 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 9H), 1.16 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H).
12: (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-((3-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-((((S)-1-아세트산(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (12)
Figure pct00335
LC/MS (ESI+) Calcd for C55H63ClN6O9S (M+H+) m/z, 1019.4；found 1019.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.37 (s, 2H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.49 (s, 5H), 4.32 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.38 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.00 (s, 5H), 1.37 (dd, J = 19.0, 4.4 Hz, 9H), 1.23 (s, 1H), 1.15 (s, 6H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 9H).
13: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((3-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (13)
LC/MS (ESI+) Calcd for C53H61ClN6O8S (M+H+) m/z, 977.4；found 977.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 25.1, 8.2 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 3H), 4.79 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.48 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), 1.16 (s, 6H), 0.98 (s, 9H).
14: (3R,5S)-1-((2S)-2-(2-(2-((3-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-((((S)-1-아세트산(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (14)；
Figure pct00336
LC/MS (ESI+) Calcd for C56H65ClN6O9S (M+H+) m/z, 1033.4；found 1033.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 27.2, 7.6 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.56 - 4.42 (m, 5H), 4.32 (s, 1H), 4.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.69 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.39 (s, 5H), 1.36 (dd, J = 6.9, 3.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 7H), 0.97 (s, 9H).
15: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((3-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (15)
LC/MS (ESI+) Calcd for C54H63ClN6O8S (M+H+) m/z, 991.4；found 991.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 27.2, 7.6 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.57 - 4.43 (m, 5H), 4.32 (s, 1H), 4.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.69 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.39 (s, 5H), 1.38 (dd, J = 6.9, 3.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 7H), 0.97 (s, 9H).
16: (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)페닐)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((R)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤-2-카르바모일의 합성 (16)
Figure pct00337
1.tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바메이트(4700mg, 19.31mmol)를 100mL의 DMF에 용해시키고, 다음 반응계에 대해 아르곤 치환 작업을 반복하여 8회 진행하고, 반응계중의 불활성 기체 분위기를 확보한다. 다시 반응계를 얼음물 배스에 옮겨 담아 강온시켜 냉각 교반하고, 반응계 내에서 약0°C로 강온시키고, 반응계에 천천히 NaH(60%)(1600mg, 40.55mmol)를 첨가하고, 완료되면, 반응계는0℃에서 온도를 유지하며 1h동안 교반시킨다. 이후 반응계에 2-트리플루오로메틸-4-플루오로벤조니트릴(1700mg, 11.00mmol)에 용해된 50mL의 DMF용액을 적가하고, 적가 속도를 제어하고, 반응계의 내부 온도를 최고 5℃를 초과하지 않도록 한다. 적가 완료 후, 반응계를 계속하여 0℃에서 반응시킨다. 2h 후, 샘플링을 적판하고, TLC로 반응 결과를 나타낸다. 교반하에서 반응계를 얼음물에 천천히 붓고, 대량의 고체(점성이 있음)를 침전시키고, 여과 케이크를 에틸아세테이트로 용해시키고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 조물질을 얻었고, 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 유백색의 고체 유백색의 고체tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바메이트(3700 mg)를 얻었다. 수율은 46%이다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C21H27F3N2O3 (M+H) + m/z, 412.2; found :357.1.
2.4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바메이트(650 mg, 1.58mmol)를 칭량하여25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 디클로로메탄(15mL)을 첨가하고, 실온에서 교반시킨다. 다음 반응계에 트리플루오로아세테이트(3mL)를 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 3h 후, 샘플링을 적판하고, TLC에 의해 원료가 이미 소진되었음을 나타낸다. 회전 증발에 의해 용매 및 과량의 트리플루오로아세테이트를 제거하고, 디클로로메탄으로 반복 회전하여 잔류된 트리플루오로아세테이트를 제거하여, 유백색의 고체4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트를 얻었다. 추가 정제 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
3.메틸 2-((((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)아미노)메틸-일)-4-니트로벤조에이트의 합성
4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트가 담긴 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF(10mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다음, 반응계에 순차적으로 탄산칼륨(437 mg, 3.16mmol), 메틸 2-(브로모메틸)-4-니트로벤조에이트(433mg, 1.58mmol)를 첨가한다. 완료되면, 반응계를100℃의 오일 배스에서 교반 반응한다. 1h 후, 샘플링을 적판하고, TLC에 의해 원료가 이미 소진되었음을 나타낸다.
반응계에 에틸아세테이트(15mL)와 물(10mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 3min 후 방치하여 층을 분리시키고, 수성층은 에틸아세테이트로 역추출하고(10mL*3), 유기상을 합치고, 순차적으로 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조물질을 얻은 후, 이에 대해 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 메틸 2-((((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)아미노)메틸-일)-4-니트로벤조에이트(532mg)를 얻었다. 수율(2단계)：67%이다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C25H26F3N3O5 (M+H) + m/z, 505.1; found :506.3.
4.4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)에폭시부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
메틸 2-((((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)아미노)메틸-일)-4-니트로벤조에이트(532mg, 1.05mmol)를 칭량하여25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 톨루엔(10mL)을 첨가하고, 실온에서 교반시킨다. 이후, 반응계에 트리에틸아민(319 mg, 3.15mmol)을 첨가한다. 완료되면, 반응계를 110℃의 오일 배스에 배치하고 계속 승온하여, 가열 환류하고, 밤새 교반 반응시킨다. 다음날, 샘플링을 적판하고, TLC로 반응 결과를 나타낸다. 반응계를 실온으로 냉각시킨 후, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질을 얻었다. N-헥산(20mL)과 에틸아세테이트(1mL)를 사용하여 실온에서 슬러리 작업을 진행한다. 30min 후, 상기 반응계에 대해 추출 여과 작업을 진행하고, 여과 케이크를 N-헥산(30Ml)으로 헹구고, 건조하여, 백색의 고체4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)에폭시부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(395 mg)를 얻었다. 수율은 79%이다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C24H22F3N3O4 (M+H) + m/z, 473.1; found :474.3.
5.4-((1r,3r)-3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸에폭시부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)에폭시부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(395 mg, 0.83mmol)를 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 빙초산(12mL)을 첨가하고, 실온에서 교반시킨다. 이후 반응계에 환원철분(1400 mg, 24.90mmol)을 첨가하고, 완료되면, 반응계를 65°C의 오일 배스에 옮겨 계속 승온시키고 가열하여 교반 반응시킨다. 30min 후, 샘플링을 적판하고, TLC로 원료가 이미 소비 완료되었음을 나타내면, 가열을 정지한다. 가열할 때 반응계에 대해 여과 작업을 진행하고, 여과 케이크는 빙초산(36mL)으로 헹군다. 여과액을 수집하고, 회전 증발에 의해 아세트산을 제거하여, 조물질을 얻었다. N-헥산(5mL)와 에틸아세테이트(2mL)를 사용하여 실온에서 슬러리 작업을 진행한다. 20min 후, 상기 반응계에 대해 추출 여과 작업을 진행하고, 여과 케이크는 N-핵산(5mL)으로 헹구고, 건조하여, 유백색의 고체4-((1r,3r)-3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸에폭시부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(324 mg)를 얻었다. 수율은 88 %이다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C24H24F3N3O2 (M+H) + m/z, 443.1; found :444.2.
6.tert-부틸 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸에폭시부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세테이트의 합성
4-((1r,3r)-3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸에폭시부톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(150mg, 0.34mmol)을 칭량하여50mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 순차적으로, tert-부틸 2-((5-옥소펜틸)옥시)아세테이트 (73mg, 0.34mmol), 메탄올(15mL) 및 아세트산(61mg, 1.02mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 15 min후, 반응계에 NaBH3CN(86mg, 1.36mmol)를 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 다음날, 샘플링을 적판하고, 원료 소비가 완료된다. 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후, 반응계에 에틸아세테이트(20mL)와 물(10mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 3min 후 방치하여 층을 분리시키고, 수성층은 에틸아세테이트로 역추출하고(10mL*3), 유기상을 합치고, 순차적으로 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해분리 정제하여 유백색의 고체tert-부틸 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸에폭시부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세테이트(80 mg)를 얻었다. 수율은 37 %이다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C35H44F3N3O5 (M+H) + m/z, 643.3; found :644.3.
7.2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸에폭시부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트산의 합성
tert-부틸 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸에폭시부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세테이트(38mg, 0.06mmol)를 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 디클로로메탄(10mL)을 첨가하고, 실온에서 교반시킨다. 이후 반응계에 트리플루오로아세테이트(1mL)를 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 3h 후, 샘플링을 적판하고, TLC로 원료가 이미 소진되었음을 나타낸다. 회전 증발에 의해 용매 및 과량의 트리플루오로아세테이트를 제거하고, 디클로로메탄으로 반복 회전하여 잔류된 트리플루오로아세테이트를 제거하여, 유백색의 고체 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸에폭시부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트산을 얻었다. 추가 정제 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
8. (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)페닐)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((R)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤-2-카르바모일의 합성
2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸에폭시부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜틸)옥시)아세트산이 담긴 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 HATU(34 mg, 0.09mmol), DMF(5mL), VHL(OAc)(39 mg, 0.07mmol) 및 디이소프로필에틸아민(23mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 이어서 반응계를 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 다음날, 샘플링을 적판하고, TLC로 원료의 소진을 보여준다. 반응계에 에틸아세테이트(15mL)와 물(10mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 3min 후 방치하여 층을 분리시키고, 수성층은 에틸아세테이트로 역추출하고(10mL*3), 유기상을 합치고, 순차적으로 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 유백색의 고체 (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)페닐)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((R)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤-2-카르바모일(31mg)를 얻었다. 수율(2단계)：52%이다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C54H66F3N7O7S (M+H)+ m/z, 1013.4; found :1014.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 10H), 6.69 - 6.57 (m, 2H), 6.39 - 6.27 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.55 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.56 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H)1.13 (s, 6H), 0.94 (s, 9H).
17. (3R,5S)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌린-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
Figure pct00338
1.중간체：tert-부틸 4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
6-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]니코틴산(130mg, 0.42mmol)를 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 DMF(8mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 이후 반응계 순차적으로 EDCI(200mg, 1.05mmol), HOBt(85mg, 0.63mmol), DMAP(5mg, 0.04mmol) 및 트리에틸아민(106mg, 1.05mmol)을 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서5 min동안 교반 반응시킨다. 이후, 반응계에 문헌 방법에 의해 제조된 4-((3aR,4R,7R,7aS)-5-아미노-4,7-디메틸-1,3-디옥소헥사하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-2(3하이드로)-일)-2-클로로벤조니트릴(145 mg, 0.42mmol)를 첨가하고, 임의의 반응계를 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 다음날, TLC로 반응 결과를 검측한다. 반응계에 에틸아세테이트(20mL)와 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 5min후 방치하여 층을 분리시키고, 수성층은 에틸아세테이트로 역추출하고(10mL*3), 유기상을 합치고, 순차적으로 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 tert-부틸 4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(191 mg)를 얻었다. 수율은 71%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C32H35ClN6O6 (M+H) + m/z, 635.1; found :634.7.
2.N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
tert-부틸 4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(175 mg, 0.28mmol)를 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 디클로로메탄(10mL)을 첨가하고, 실온에서 교반시킨다. 이후 반응계에 트리플루오로아세테이트(1mL)를 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 3.5 h후, 샘플링을 적판하고, TLC로 원료가 이미 소진되었음을 나타낸다. 회전 증발에 의해 용매 및 과량의 트리플루오로아세테이트를 제거하고, 디클로로메탄으로 반복 회전하여 잔류된 트리플루오로아세테이트를 제거하여, 유백색의 고체 N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었다. 추가 정제 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
3.tert-부틸 4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트가 담긴25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 각각1-Boc-4브로모메틸피페리딘(86mg, 0.31mmol), 탄산칼륨(155mg, 1.12mmol), 요오드화나트륨(42mg, 0.28mmol) 및 아세토니트릴(10mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시킨다. 이후 반응계에 대해 진공 배기하여, 아르곤 가스를 투입하는 작업을 5회 반복하여, 반응계 내의 불활성 가스 분위기를 확보한다. 완료되면, 반응계를 오일 배스에 배치하고 승온시켜 가열 환류하고, 밤새 반응시킨다. 15h후 샘플링을 적판하고, TLC로 반응 결과를 나타낸다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 다시 반응계에 에틸아세테이트(15mL)와 물(10mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 3min 후 방치하여 층을 분리시키고, 수성층은 에틸아세테이트로 역추출하고(10mL*3), 유기상을 합치고, 순차적으로 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 ert-부틸 4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(124 mg)를 얻었다. 수율(2단계)：61%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C38H46ClN7O6 (M+H) + m/z, 732.3; found : 732.2.
4.N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
tert-부틸 4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(124mg, 0.16mmol)를 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 디클로로메탄(8mL)를 첨가하고, 실온에서 교반시킨다. 이후 반응계에 트리플루오로아세테이트(1mL)를 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 3h 후, 샘플링을 적판하고, TLC로 반응이 이미 종료되었음을 나타낸다. 회전 증발에 의해 용매 및 과량의 트리플루오로아세테이트를 제거하고, 디클로로메탄으로 반복 회전하여 잔류된 트리플루오로아세테이트를 제거하여, 유백색의 고체N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었다. 추가 정제 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
5.tert-부틸 2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌린-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트의 합성
N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌린-5-일)-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트가 담긴25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 tert-부틸 브로모아세테이트(62mg, 0.32mmol), 디클로로메탄(10mL) 및 디이소프로필에틸아민(83mg, 0.64mmol)을 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 다음날, 샘플링을 적판하고, TLC로 반응 결과를 나타낸다. 반응계에 디클로로메탄(10mL)과 물(10mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 3min 후 방치하여 층을 분리시키고, 수성층은 디클로로메탄로 역추출하고(5mL*3), 유기상을 합치고, 순차적으로 물(5mL*3), 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 tert-부틸 2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1, 3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌린-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트(74mg)를 얻었다. 수율(2단계)：59%이다.
LC/MS (ESI+) Calcd for C39H48ClN7O6 (M+H) + m/z, 746.3; found : 745.2.
6.2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트산의 합성
tert-부틸 2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1, 3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트(40mg, 0.05mmol)를 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 동시에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반시킨다. 이후 반응계에 트리플루오로아세테이트(1mL)를 첨가하고, 완료되면, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 3h 후, 샘플링을 적판하고, TLC로 반응이 이미 종료되었음을 나타낸다. 회전 증발에 의해 용매 및 과량의 트리플루오로아세테이트를 제거하고, 디클로로메탄으로 반복 회전하여 잔류된 트리플루오로아세테이트를 제거하여, 유백색의 고체2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트산을 얻었다. 추가 정제 없이, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
7.(3R,5S)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌린-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
tert-부틸 2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1, 3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌린-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트가 담긴 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 HATU(29 mg, 0.08mmol), DMF(5mL), VHL(OAc)(36mg, 0.06mmol) 및 디이소프로필에틸아민(19mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 이어서 반응계를 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 다음날, 샘플링을 적판하고, TLC로 원료 소비 완료를 보여준다. 반응계에 에틸아세테이트(15mL)와 물(10mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 방치하여 층을 분리시키고, 수성층은 에틸아세테이트로 역추출하고(10mL*3), 유기상을 합치고, 순차적으로 물(10mL*3), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 (3R, 5S)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R, 7aS))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌린-5-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (34mg)를 얻었다. 수율(2단계)：55%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C60H72ClN11O9S (M+H) + m/z, 1158.8; found : 1157.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 3H), 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 28.8, 8.2 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 7H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35 - 2.05 (m, 7H), 2.00 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 3H), 0.95 (s, 9H).
18．N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1H-4,7-에폭시이소인돌린-5-일)-6-(4-((1-(2-(((S))-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S))-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)니코틴아미드의 합성
Figure pct00339
LC/MS (ESI+) Calcd for C58H70ClN11O8S (M+H)+ m/z, 1116.8; found : 1116.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 28.7, 8.2 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.50 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.28 (dt, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.61- 3.52 (m, 7H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.11- 1.94 (m, 9H), 1.89 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 3H), 1.49(s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 - 0.97 (m, 5H), 0.94 (s, 9H).
19：(3S,5R)-1-((2R)-2-(2-((5-((4-(((3aS,4S,7S,7aR))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌린-5-일)카르바모일)-3-플루오로페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((R)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
Figure pct00340
LC/MS (ESI+) Calcd for C56H64ClFN8O10S (M+H) + m/z, 1095.7; found :1095.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 11.8, 7.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 5H), 6.47 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 4.0, 3.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 2H), 4.31 (td, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.11 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 5H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 2H), 0.94 (s, 9H).
20: (2R,4S)-1-((2R)-2-(2-((5-((4-(((3aS,4S,7S,7aR))-2-(3-클로로-4-벤조니트릴)-4,7-디메틸-1,3-디옥소옥타하이드로-1하이드로-4,7-에폭시이소인돌린-5-일)카르바모일)-3-플루오로페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((R)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸-일)피롤리딘-2-카르바모일
Figure pct00341
LC/MS (ESI+) Calcd for C54H62ClFN8O9S (M+H) + m/z, 1053.6; found :1053.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 6H), 6.52 - 6.36 (m, 2H), 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.11 (qd, J = 7.3, 1.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H).
21：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-하이드로-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(21)
Figure pct00342
1.tert-부틸 2-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-인-1-일)옥시)아세테이트의 합성
화합물4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 (1-1) (189mg, 0.4mmol)과 tert-부틸 2-(펜틸-4-인-1-옥시)아세테이트(119mg, 0.6mmol)을 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 트리에틸아민1mL, Pd(dppf)2Cl2(30mg)과CuI (150mg)을 첨가하고, N2의 조건 보호하에서, 반응액 온도를 90-100℃로 높이고, 12h동안 계속하여 교반 반응시키고, 반응이 완료되면, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (PE: EA=3:1), 177 mg의 중간체1-2를 얻었고, 수율은 75%이다. 질량 분석(ES): m/z=591 [M+H]+.
2．중간체：2-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-인-1-일)옥시)아세트산의 합성
화합물 tert-부틸 2-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-인-1-일)옥시)아세테이트(중간체1-2)(118mg, 0.2mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h 교반하여 반응이 완료되면, 감압하여 용매를 제거하고, 추가 정제 없이, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
3．최종 생성물：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-하이드로-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
화합물 2-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-인-1-일)옥시)아세트산(중간체1-3)(53.5mg, 0.1mmol)과 ((2s,4r)-1-((s)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(44.5mg, 0.1mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA (38.7mg, 0.3mmol), HATU (76.05mg, 0.2mmol)첨가한 후, 실온에서 2h동안 교반시키고, 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하며, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (MeOH : DCM=10:1), 52mg 의 최종 생성물을 얻었고, 수율은 54%이다. 질량 분석(ES): m/z=961[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.54-7.33 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.54 (s, 3H), 4.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.39 (s, 8H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 6H), 0.96 (s, 9H).
22：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(트리듀터로메틸)벤즈아미드)-4-알키닐펜틸-옥시아세트아미도-3,3-디메틸부탄)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00343
중간체：tert-부틸 ((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀터로메틸)카바메이트의 합성
화합물 tert-부틸 ((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바메이트(1.89g, 5mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 얼음 배스 조건하에서 나트륨수소(0.4g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서0.5h동안 교반시키고, 중수소화 메틸요오다이드(1.09g, 7.5mmol)를 첨가하고, 계속하여 3h동안 교반 반응시키고, 반응이 완료되면 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하며, 조물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1.74g의 중간체2-2를 얻었고, 수율은 88%이다. 질량 분석(ES): m/z=397[M+H]+.
중간체：((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀터로메틸)카르바민산의 합성
화합물 tert-부틸 ((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀터로메틸)카바메이트(중간체2-2)(396mg, 0.1mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h 교반하여 반응이 완료되면, 감압하여 용매를 제거하고, 추가 정제 없이, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
중간체：N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-4-요오도-N-듀테로메틸 벤즈아미드의 합성
화합물((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀터로메틸)카르바민산(중간체2-3) (296mg, 1mmol)과 p-요오도벤조산(248mg, 1mmol)를 2mL의 DMF에 용해시키고, DIPEA (258mg, 2mmol), HATU (570mg, 1.5mmol)를 첨가한 후, 실온에서 3h 교반하여 반응이 완료되면, 에틸아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기상은 감압 증류하여 용매를 제거하고, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (PE : EA=3:1), 395mg의 중간체2-4를 얻었고, 수율은 75%이다. 질량 분석(ES): m/z= 526 [M+H]+.
중간체：tert-부틸 2-((5-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)펜틸-5-인-1-일)옥시)아세테이트의 합성
화합물 N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-4-요오도-N-듀테로메틸 벤즈아미드(중간체2-4) (210mg, 0.4mmol)와 tert-부틸 2-(펜틸-4-인-1-옥시)아세테이트(119mg, 0.6mmol)를 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 트리에틸아민1mL, Pd(dppf)2Cl2 (30mg)과 CuI(150mg)을 첨가하고, N2조건 보호하에서, 반응액 온도를 90-100℃로 높이고, 12h동안 계속하여 교반 반응시키고, 반응이 완료되면, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (PE: EA=3:1), 203mg의 중간체2-5를 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 분석(ES): m/z=596 [M+H]+.
중간체：2-((5-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)펜틸-5-인-1-일)옥시)아세트산의 합성
화합물 tert-부틸 2-((5-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)펜틸-5-인-1-일)옥시)아세테이트(중간체2-5)(59.6mg, 0.1mmol)를2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하여 반응이 완료되면, 감압하여 용매를 제거하고, 추가 정제 없이, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
화합물 2-((5-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)펜틸-5-인-1-일)옥시)아세트산(중간체2-6) (54mg, 0.1mmol)와 ((2s,4r)-1-((s)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(44.5mg, 0.1mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA (38.7mg, 0.3mmol), HATU (76.05mg, 0.2mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2h동안 교반시키고, 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하며, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여(MeOH : DCM=10:1), 49mg의 최종 생성물 HC-2797-01를 얻었고, 수율은 51%이다. 질량 분석(ES): m/z=966[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 5H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 4.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 4H), 2.58-2.49 (m, 8H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.40-1.32 (m, 9H), 1.23 (s, 3H), 0.94 (s, 9H).
23：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)벤즈아미드)-5-알키닐헥실-옥시아세트아미도-3,3-디메틸부탄)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00344
1.중간체：tert-부틸 2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)헥실-5-인-1-일)옥시)아세테이트의 합성
화합물 N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-4-요오도-N-듀테로메틸 벤즈아미드(중간체2-4) (210mg, 0.4mmol)와 tert-부틸 2-(헥실-5-인-1-옥시)아세테이트(127mg, 0.6mmol)를 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 트리에틸아민1mL, Pd(dppf)2Cl2 (30mg)과 CuI (150mg)를 첨가하고, N2조건 보호하에서, 반응액 온도를 90-100℃로 높이고, 12h동안 계속하여 교반 반응시키고, 반응이 완료되면, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여(PE: EA=3:1), 205mg의 중간체4-1를 얻었고, 수율은 84%이다. 질량 분석(ES): m/z=610 [M+H]+.
2. 중간체：tert-부틸 2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)헥실-5-인-1-일)옥시)아세테이트의 합성
화합물 tert-부틸 2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)헥실-5-인-1-일)옥시)아세테이트(중간체4-1)(61mg, 0.1mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반하여 반응이 완료되면, 감압하여 용매를 제거하고, 추가 정제 없이, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
3.최종 생성물HC-2799-01: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)벤즈아미드)-5-알키닐헥실-옥시아세트아미도-3,3-디메틸부탄)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
화합물 2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)헥실-5-인-1-일)옥시)아세트산(중간체4-2)(55mg, 0.1mmol)과 ((2s,4r)-1-((s)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(44.5mg, 0.1mmol)를2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA (38.7mg, 0.3mmol), HATU (76.1mg, 0.2mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2h동안 교반시키고, 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하며, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (MeOH : DCM=10:1), 53mg의 최종 생성물 HC-2799-01을 얻었고, 수율은 54%이다. 질량 분석(ES): m/z=980[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 48.2, 28.5, 19.8 Hz, 9H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.95 -4.85 (m, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.92 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 14.7, 9.1 Hz, 4H), 2.48 (d, J = 21.7 Hz, 11H), 2.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.82-1.59 (m, 4H), 1.42-1.17 (m, 11H), 0.94 (s, 9H).
24：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)벤즈아미드)-6-알키닐헵틸-옥시아세트아미도-3,3-디메틸부탄)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00345
1.중간체：tert-부틸 2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)헵틸-6-인-1-일)옥시)아세테이트의 합성
화합물 N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-4-요오도-N-듀테로메틸 벤즈아미드 (중간체2-4) (210mg, 0.4mmol)와 tert-부틸 2-(헵틸-6-인-1-옥시)아세테이트(136mg, 0.6mmol)를 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 트리에틸아민1mL, Pd(dppf)2Cl2 (30mg)와 CuI(150mg)를 첨가하고, N2조건 보호하에서, 반응액 온도를 90-100℃로 높이고, 12h동안 계속하여 교반 반응시키고, 반응이 완료되면, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (PE: EA=3:1), 212mg의 중간체6-1를 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 분석(ES): m/z=624 [M+H]+.
2.중간체：2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)헵틸-6-인-1-일)옥시)아세트산의 합성
화합물 tert-부틸 2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)헵틸-6-인-1-일)옥시)아세테이트(중간체6-1)(62mg, 0.1mmol )를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반하여 반응이 완료되면, 감압하여 용매를 제거하고, 추가 정제 없이, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
3.최종 생성물24: (2S,4S)-1-((S)-2-(2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)벤즈아미드)-6-알키닐헵틸-옥시아세트아미도-3,3-디메틸부탄)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
화합물 2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)카르바모일)페닐)헵틸-6-인-1-일)옥시)아세트산(중간체6-2)(57mg, 0.1mmol)과 ((2s,4r)-1-((s)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(44.5mg, 0.1mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA (38.7mg, 0.3mmol), HATU(76.1mg, 0.2mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2h동안 교반시키고, 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하며, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (MeOH : DCM=10:1), 50mg의 최종 생성물HC-2801-01을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 분석(ES): m/z=994[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 48.2, 28.5, 19.8 Hz, 9H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.92 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 14.7, 9.1 Hz, 4H), 2.48 (d, J = 21.7 Hz, 11H), 2.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.82-1.59 (m, 4H), 1.42-1.17 (m, 13H), 0.94 (s, 9H).
25：N-(5-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-인-1-일)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)시클로프로판-1,1-디포름아미드
Figure pct00346
1.중간체：2-(펜트-4-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
펜트-4-인-1-올(4.2g, 0.05 mol)을 30mL의 DCM에 용해시키고, TEA (7.6g, 0.075mol)을 첨가하고, 얼음 배스 조건하에서 메틸술포닐클로라이드(6.9g, 0.06 mol)를 적가시키고, 5h동안 교반 반응시킨다. 반응 완료 후, 25mL의 물과30mL의 디클로로메탄을 추가로 추출하여, 유기상을 얻고, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 조물질을 정제하지 않고, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
상기 생성물(3.2g, 0.02mol)을 20mL의 DMF에 용해시키고, 프탈이미드칼륨염(5.6g, 0.03 mol)을 첨가하고, 반응액 온도를 80℃로 승온시키고, 6 h시간 동안 교반 반응시킨다. 반응 완료 후, 30mL의 물과 90mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 추출하여 유기상을 얻고, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 조물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여(PE: EA=3:1), 3.9g의 중간체8-3을 얻고, 수율은 91 %이다. 질량 분석(ES): m/z= 214 [M+H]+를 얻었다.
2.중간체：펜트-4-인-1-아민의 합성
상기 생성물(2.1g, 0.01mol)을 30mL의 무수에탄올에 용해시키고, 히드라진 수화물(0.75g, 0.015mol)을 첨가하고, 반응액 온도를 80℃로 승온시키고, 5h동안 교반 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액에 30mL의 물과90mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기상을 얻고, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 조물질은 정제하지 않고, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
3.중간체: 메틸 1-(4-펜틴-1-카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
상기 생성물 펜티나민(830mg, 10mmol)과 1-메톡시카르보닐시클로프로판-1-프롬산(1.44g, 10mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA (3.9g, 30mmol), HATU(7.6g, 20mmol)을 첨가한 후, 실온에서 4h동안 교반시키고, 반응 완료 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (PE: EA=3:1), 1.79g의 중간체8-5를 얻었고, 수율은 85%이다. 질량 분석(ES): m/z=210[M+H]+.
4.중간체：메틸 1-((5-(2-((1R, 3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-시클로-1-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
화합물4-((1R,3R)-3-(5-브로모-1-옥소이소부탄올-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(1-1)(189mg, 0.4mmol)과 메틸 1-(4-펜틴-1-카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트(126mg, 0.6mmol)를 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 트리에틸아민1mL, Pd(dppf)2Cl2 (30mg)과 CuI(150mg)을 첨가하고, N2조건하에서, 반응액 온도를 90-100℃로 높이고, 12h동안 계속하여 교반 반응시키고, 반응이 완료되면, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (PE: EA=2:1), 188mg의 중간체8-6를 얻었고, 수율은 78%이다. 질량 분석(ES): m/z=602[M+H]+.
5.중간체：1-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-시클로-1-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산의 합성
화합물 메틸 1-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-시클로-1-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체8-6)(60mg, 0.1mmol)를 2mL의 무수메탄올에 용해시키고, 수산화리튬(9.6mg, 0.4mmol)을 첨가하고, 실온에서 5h동안 교반시킨다. 반응 완료 후, 여과액에 10m의 물과 20mL의 에틸아세테이트를 첨가하고 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 조물질은 정제 없이 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
6.최종 생성물25: N-(5-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜틸-4-인-1-일)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)시클로프로판-1,1-디포름아미드의 합성
화합물1-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)펜트-4-시클로-1-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산(중간체8-7) (59mg, 0.1mmol)과 ((2s, 4r)-1-((s)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(44.5mg, 0.1mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA(38.7mg, 0.3mmol), HATU(76.1mg, 0.2mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2h동안 교반시키고, 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하며, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (MeOH : DCM=10:1), 55mg의 최종 생성물HC-2803-01을 얻었고, 수율은 54%이다. 질량 분석(ES): m/z=1014[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.59-4.38 (m, 3H), 4.30 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 3H), 1.42-1.34 (m, 8H), 1.32-1.21 (m, 8H), 1.15 (s, 4H), 0.94 (d, J = 11.9 Hz, 9H).
26：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((4-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)벤즈아미드)-3-알키닐부틸-옥시아세트아미도-3,3-디메틸부탄)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00347
1.중간체：tert-부틸 2-((4-(4-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(메틸-d3)카르바모일)페닐)-3-인-1-부틸)옥시)아세테이트의 합성
화합물 N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-4-요오도-N-듀테로메틸 벤즈아미드(210mg, 0.4mmol)와 tert-부틸 2-(부틸-3-인-1-옥시)아세테이트(111mg, 0.6mmol)를 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 트리에틸아민1mL, Pd(dppf)2Cl2 (30mg) 및 CuI(150mg)을 첨가하고, N2조건 보호하에서, 반응액 온도를 90-100℃로 높이고, 12h동안 계속하여 교반 반응시키고, 반응이 완료되면, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여(PE: EA=3:1), 203mg의 생성물을 얻었고, 수율은 87%이다. 질량 분석(ES): m/z=582[M+H]+.
2.중간체：tert-부틸 2-((4-(4-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(메틸-d3)카르바모일)페닐)-3-인-1-부틸)옥시)아세테이트의 합성
화합물 tert-부틸 2-((4-(4-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(메틸-d3)카르바모일)페닐)-3-인-1-부틸)옥시)아세테이트(58mg, 0.1mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하여 반응이 완료되면, 감압하여 용매를 제거하고, 추가 정제 없이, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
3.최종 생성물26: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((4-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(듀테로메틸)벤즈아미드)-3-알키닐부틸-옥시아세트아미도-3,3-디메틸부탄)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
화합물 tert-부틸 2-((4-(4-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(메틸-d3)카르바모일)페닐)-3-인-1-부틸)옥시)아세테이트(53mg, 0.1mmol)와 ((2s,4r)-1-((s)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(44.5mg, 0.1mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA (38.7mg, 0.3mmol), HATU (76.1mg, 0.2mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2h동안 교반시키고, 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하며, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (MeOH : DCM=10:1), 50mg의 최종 생성물26을 얻었고, 수율은 52%이다. 질량 분석(ES): m/z=952[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.35 (m, 9H), 7.26 (s, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.56 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.65 (d, J = 40.9 Hz, 6H), 2.77 (s, 2H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.36 (d, J = 12.4 Hz, 9H), 0.92 (s, 12H).
27：(2R,4R)-1-((R)-2-(2-((4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소부탄올-5-일)-3-부틴-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00348
1.중간체：tert-부틸 2-((4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-부틴-1-일)옥시)아세테이트의 합성
화합물4-((1R,3R)-3-(5-브로모-1-옥소이소부탄올-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(1-1) (189mg, 0.4mmol)과 tert-부틸 2-(부틸-3-인-1-옥시)아세테이트(119mg, 0.6mmol)를 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 트리에틸아민1mL, Pd(dppf)2Cl2 (30mg) 및 CuI (150mg)을 첨가하고, N2조건 보호하에서, 반응액 온도를 90-100℃로 높이고, 12h동안 계속하여 교반 반응시키고, 반응이 완료되면, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (PE: EA=3:1), 180mg의 중간체12-1를 얻었고, 수율은 78%이다. 질량 분석(ES): m/z=577[M+H]+.
2.중간체:2-((4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-부틴-1-일)옥시)아세트산의 합성
화합물 tert-부틸 2-((4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-부틴-1-일)옥시)아세테이트(중간체12-1)(58mg, 0.1mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h 교반하여 반응이 완료되면, 감압하여 용매를 제거하고, 추가 정제 없이, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
3.최종 생성물27: (2R,4R)-1-((R)-2-(2-((4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소부탄올-5-일)-3-부틴-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
화합물 tert-부틸 2-((4-(4-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(메틸-d3)카르바모일)페닐)-3-인-1-부틸)옥시)아세테이트(중간체10-2) (52mg, 0.1mmol) 및 ((2s,4r)-1-((s)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(44.5mg, 0.1mmol)를2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA(38.7mg, 0.3mmol), HATU(76.1mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하며, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여(MeOH : DCM=10:1), 53mg의 최종생성물 27을 얻었고, 수율은 56%이다. 질량 분석(ES): m/z=947[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.51-8.44 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.54-7.33 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.54 (s, 3H), 4.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.39 (s, 8H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 6H), 0.96 (s, 9H).
28：N-(5-(4-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(메틸-d 3 )카르바모일)페닐)-4-펜틴-1-일)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)시클로프로판-1,1-디포름아미드
Figure pct00349
51mg의 최종생성물28을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 분석(ES): m/z=1019[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78-4.60 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 21.3, 8.4 Hz, 3H), 4.29 (s, 1H), 3.55 (d, J = 29.2 Hz, 5H), 3.22 (s, 2H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.46 (s, 5H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 3H), 1.41-1.31 (m, 9H), 1.28 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 0.94 (d, J = 10.6 Hz, 12H).
29：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소부탄올-5-일)헵트-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-N-((S)-1-(4-(3,5-디메틸티아졸-4-일)페닐)에틸)-4-히드록시피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00350
51mg의 최종생성물 HC-2820-01을 얻었고, 수율은 52%이다. 질량 분석(ES): m/z=975[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.51-8.44 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.54-7.33 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.54 (s, 3H), 4.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (s, 8H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 6H), 0.96 (s, 9H).
30：(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(4-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소부탄올-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부톡시)아세트아미도-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00351
1.중간체：2-클로로-4-((1R,3R)-3-(5-에티닐-1-옥소이소부탄올-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
4-((1R,3R)-3-(5-브로모-1-옥소이소부탄올-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 (189mg, 0.4mmol)과 트리메틸실릴아세틸렌 (59mg, 0.6mmol)를 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 트리에틸아민1mL, Pd(dppf)2Cl2 (30mg) 및CuI (150mg)을 첨가하고, N2조건 보호하에서, 반응액 온도를 90-100℃로 높이고, 12h동안 계속하여 교반 반응시키고, 반응이 완료되면, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (PE: EA=3:1), 147mg의 중간체17-1를 얻었고, 수율은 88%이다. 질량 분석(ES): m/z=419[M+H]+.
2.중간체：tert-부틸 2-(4-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부톡시)아세테이트의 합성
화합물 2-클로로-4-((1R,3R)-3-(5-에티닐-1-옥소이소부탄올-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(17-1) (419mg, 1mmol)和tert-부틸 2-(4-아지도부톡시)아세테이트(229mg, 1mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, CuI (38mg, 0.2mmol) 및 트리에틸아민(0.1mL)을 첨가하고, 실온에서 4h동안 교반 반응시킨다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여, (PE:EA=3:1), 558mg의 중간체17-2를 얻었고, 수율은 86%이다. 질량 분석(ES): m/z=648[M+H]+.
3.중간체：tert-부틸 2-(4-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부톡시)아세테이트의 합성
화합물 tert-부틸 2-(4-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부톡시)아세테이트(중간체17-2)(65mg, 0.1mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반하여 반응이 완료되면, 감압하여 용매를 제거하고, 추가 정제 없이, 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
4.최종 생성물30: (2s,4r)-1-((s)-2-(2-(4-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소부탄올-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부톡시)아세트아미도-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
화합물 tert-부틸 2-(4-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부톡시)아세테이트(59mg, 0.1mmol)과 ((2s,4r)-1-((s)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(44.5mg, 0.1mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIPEA (38.7mg, 0.3mmol), HATU(76.1mg, 0.2mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2h동안 교반시키고, 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기상을 감압 증류하여 용매를 제거하며, 조물질은 플레이트 크로마토그래피로 정제하여(MeOH : DCM=10:1), 56mg의 목표 생성물을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 분석(ES): m/z=1018[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.81 (d, J = 36.8 Hz, 3H), 4.44 (ddd, J = 61.5, 38.1, 19.5 Hz, 6H), 3.98-3.72 (m, 4H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.99 (d, J = 5.2 Hz, 5H), 1.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 20.9 Hz, 6H), 1.34-1.21 (m, 4H), 1.15 (d, J = 12.8 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H).
31：(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(3-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((s)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00352
59mg의 최종 생성물 31을 얻었고, 수율은 58%이다. 질량 분석(ES): m/z=1021[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.81 (d, J = 36.8 Hz, 3H), 4.44 (ddd, J = 61.5, 38.1, 19.5 Hz, 4H), 3.98-3.72 (m, 4H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 (m, 8H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.99 (d, J = 5.2 Hz, 5H), 1.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 20.9 Hz, 6H), 1.34-1.21 (m, 4H), 1.15 (d, J = 12.8 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H).
32：(2s,4r)-1-((s)-2-(2-((1-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소아실로인-5-일)-3-부틴-1-일)아제티딘-3-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N -((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00353
51mg의 최종 생성물 32을 얻었고, 수율은 50%이다. 질량 분석(ES): m/z=1002[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.51-8.44 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.54-7.33 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.54 (s, 3H), 4.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.39 (s, 8H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 6H), 0.96 (s, 9H).
33：N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(6-(2-((S)-1-((2R,4R)-4-히드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)(피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)-1-헥신-1-일)-N-(메틸-d 3 )니코틴아미드
Figure pct00354
59mg의 최종생성물 33을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 분석(ES): m/z=981[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 50.3, 8.4 Hz, 2H), 7.56-6.89 (m, 12H), 5.29 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 2H), 3.98-3.71 (m, 5H), 3.57 (t, J = 26.1 Hz, 4H), 2.46 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 0.95 (s, 12H).
34：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-부티닐옥시)프로필아미노)-3,3-디메틸부탄올)-4-히드록시-N-(S)-1-(4-(4-메틸티아졸)페닐)에틸)포름아미드
Figure pct00355
1.화합물에틸 3-(3-부티닐옥시)프로피오네이트의 합성
화합물 3-부틴-1-올(1.00g, 14.27mmol), 에틸 아크릴레이트(1.71g, 17.12mmol), 10mL의 아세토니트릴 및 DBU(1.09g, 7.13mmol)를 반응병에 순차적으로 첨가하고, 질소로 보호하고, 70℃에서 밤새 반응시킨다. TLC 로 종료점을 결정하고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 3회 추출하고, 유기층을 합치고 10%의 구연산 수용액으로 1회 세척하고, 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색의 오일 형태인 화합물에틸 3-(3-부티닐옥시)프로피오네이트(826mg, 4.85mmol)를 얻었고, 수율은 34%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C9H14O3 (M + H+) m/z, 171.1; found, 171.2.
2. 화합물에틸 3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-(옥시이소인돌-5-일)-3-부티닐옥시)옥시)프로피오네이트의 합성
화합물에틸 3-(3-부티닐옥시)프로피오네이트(150mg, 0.32mmol), 4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(108mg, 0.64mmol), [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(46mg, 0.06mmol), 요오드화제1구리(30mg, 0.16mmol), 트리에틸아민0.5mL과 톨루엔1.5mL을 반응기에 순차적으로 첨가하고, 질소로 보호하고, 110℃에서 밤새 반응시킨다. TLC 로 종료를 확인하고, 여과하고, 여과 케이크는 디클로로메탄으로 헹구고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 유백색의 고체에틸 3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-(옥시이소인돌-5-일)-3-부티닐옥시)옥시)프로피오네이트(56mg, 0.10mmol)를 얻었고, 수율은 31%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C32H35ClN2O5 (M + H+) m/z, 563.2; found, 563.2.
3.화합물(3R,5S)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)-3-부티닐옥시)옥시)프로필아미노)-3,3-디메틸부탄올)-5-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세트산의 합성
화합물에틸 3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-(옥시이소인돌-5-일)-3-부티닐옥시)옥시)프로피오네이트(50mg, 0.09mmol)를 2mL의 메탄올 클리어에 첨가하고, 수산화리튬 일수화물(15mg, 0.36mmol)은 0.5mL의 수용성 클리어를 이용하여 반응기에 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반시킨다. TLC 로 반응 완료점을 확인하고, 반응액에 물을 첨가하고, 1N의 염산은 pH를 2-3으로 조절하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 조물질에 2mL의 DMF와 DIPEA(54mg, 0.42mmol)를 첨가하고, 얼음 배스에 HATU(64mg, 0.17mmol)을 첨가하고0.5h동안 교반하고, (3R,5S)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-5-((((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸))카르바모일)피롤리딘-3-아세테이트(45mg, 0.09mmol)를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반 반응시키고, TLC 로 반응 완료점을 확인하고, 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하여 pre-TLC를 통해 분리하여 유백색의 고체화합물 (3R,5S)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-부티닐옥시)옥시)프로필아미노)-3,3-디메틸부탄올)-5-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세트산(59mg, 0.06mmol)을 얻었다. 수율은 70%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C55H63ClN6O8S (M + H+) m/z, 1003.4; found, 1003.5.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 12.3 Hz, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.05 (d, J = 8.6 Hz, 9H).
4. 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-부티닐옥시)프로필아미노)-3,3-디메틸부탄올)-4-히드록시-N-(S)-1-(4-(4-메틸티아졸)페닐)에틸)포름아미드의 합성
화합물 (3R,5S)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-부티닐옥시)옥시)프로필아미노)-3,3-디메틸부탄올)-5-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세트산(24mg, 0.02mmol)를 2mL의 메탄올 클리어에 첨가하고, 수산화리튬 일수화물(4mg, 0.10mmol)을 0.5mL의 수용성 클리어를 이용하여 반응기에 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반시킨다. TLC 로 반응 완료점을 확인하고, 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하여 조물질을 얻었다. pre-TLC분리를 통해 담황색의 고체화합물(2S,4R)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)-3-부티닐옥시)프로필아미노)-3,3-디메틸부탄올)-4-히드록시-N-(S)-1-(4-(4-메틸티아졸)페닐)에틸)포름아미드 (21mg, 0.02mmol)를 얻었다. 수율은 91%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C53H61ClN6O7S (M + H+) m/z, 961.4; found, 961.4.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.39 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 6.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.3 Hz, 5H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.02 (d, J = 30.5 Hz, 9H).
35: (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부틸아미노)-3,3-디메틸부탄올)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
Figure pct00356
1.화합물메틸 4-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)부티레이트의 합성
화합물 4-요오도피라졸(1.00g, 5.16mmol), 메틸 4-브로모부티레이트(1.03g, 5.68mmol), 50mL의 아세토니트릴과 탄산칼륨(1.07g, 7.73mmol)을 반응병에 순차적으로 첨가하고, 질소로 보호하고, 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. TLC에 의해 반응 종료점을 결정하고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 3회 추출하고, 유기층을 합치고 10%의 구연산 수용액으로 1회 세척하고, 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색 오일형태의 화합물메틸 4-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)부티레이트(1.23mg, 4.18mmol)를 얻었고, 수율은 81%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C8H11IN2O2 (M + H+) m/z, 295.0; found, 295.0.
2. 화합물메틸 4-(4-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부티레이트의 합성
화합물 메틸 4-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)부티레이트(1.00g, 3.40mmol), 트리메틸실린(510mg, 5.10mmol), [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(249mg, 0.34mmol), 요오드화제1구리(259mg, 1.36mmol), 트리에틸아민6mL과 톨루엔17mL을 반응기에 순차적으로 첨가하고, 질소로 보호하고, 80℃에서 밤새 반응시킨다. TLC에 의해 반응 종료를 확인하고, 여과하고, 여과 케이크는 디클로로메탄으로 헹구고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 황갈색의 오일 형태의 메틸 4-(4-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부티레이트(806mg, 3.05mmol)를 얻었고, 수율은 90%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C13H20N2O2Si (M + H+) m/z, 265.1; found, 265.1.
3. 화합물메틸 4-(4-에티닐-1H-피라졸-1-일)부티레이트의 합성
화합물메틸 4-(4-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부티레이트(800mg, 3.03mmol), TBAF(1.91g, 7.30mmol)와20mL의 THF를 반응기에 순차적으로 첨가하고, 질소로 보호하고, 실온에서 1h동안 교반 반응시킨다. TLC에 의해 반응 종료를 확인하고, 반응액에 물을 첨가하고, EA로 3회 추출하고 합병하고, 포화식염수로 2회 세척하고, 합치고 건조하고, 회전 건조하고, 황갈색의 오일 형태의 메틸 4-(4-에티닐-1H-피라졸-1-일)부티레이트(580mg, 3.02mmol)조물질를 얻었고, 조물질의 수율은 100%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C10H12N2O2 (M + H+) m/z, 193.1; found, 193.1.
3. 화합물메틸 4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부티레이트의 합성
화합물 메틸 4-(4-에티닐-1H-피라졸-1-일)부티레이트(151mg, 0.78mmol) 조물질, 4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(200mg, 0.42mmol), [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(59mg, 0.081mmol), 요오드화제1구리(55mg, 0.29mmol), 트리에틸아민1mL과 톨루엔3mL을 반응기에 순차적으로 첨가하고, 질소로 보호하고, 110℃에서 밤새 반응시킨다. TLC에 의해 반응 종료를 확인하고, 여과하고, 여과 케이크는 디클로로메탄으로 헹구고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 담황색의 고체메틸 4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부티레이트(228mg, 0.10mmol)를 얻었고, 수율은 92%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C33H33ClN4O4 (M + H+) m/z, 545.2 ; found, 545.2.
4. 화합물 (3R,5S)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부티라미도)-3,3-디메틸부탄올)-5-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)-3-피롤리딘아세테이트의 합성
화합물 메틸 4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부티레이트(130mg, 0.22mmol)를 2mL의 메탄올 클리어에 첨가하고, 수산화리튬 일수화물(37mg, 0.89mmol)은 0.5mL의 수용성 클리어를 이용하여 반응기에 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반시킨다. TLC로 반응 완료점을 확인하고, 반응액에 물을 첨가하고, 1N의 염산은 pH를 2-3으로 조절하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 조물질에 3mL의 DCM와 DIPEA(135mg, 1.04mmol)를 첨가하고, 얼음 배스에 HATU(127mg, 0.33mmol)를 첨가하고 0.5h동안 교반시키고, (3R, 5S)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-5-((((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸))카르바모일)피롤리딘-3-아세테이트(151mg, 0.29mmol)를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반 반응시키고, TLC로 반응 완료점을 확인하고, 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하여 pre-TLC를 통해 분리하여 유백색의 고체화합물 (3R,5S)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부티라미도)-3,3-디메틸부탄올)-5-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)-3-피롤리딘아세테이트(123mg, 0.12mmol)를 얻었다. 수율은 53%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C57H63ClN8O7S (M + H+) m/z, 1039.4; found, 1039.5.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.21 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.47 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 1.26 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 9H).
5. 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부틸아미노)-3,3-디메틸부탄올)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
화합물 (3R,5S)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부티라미도)-3,3-디메틸부탄올)-5-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)-3-피롤리딘아세테이트(60mg, 0.058mmol)를 2mL의 메탄올 클리어에 첨가하고, 수산화리튬 일수화물(24mg, 0.58mmol)은 0.5mL의 수용성 클리어를 이용하여 반응기에 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반시킨다. TLC 로 반응 완료점을 확인하고, 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조하여 조물질을 얻었다. prep-TLC분리를 통해 유백색의 고체화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)부틸아미노)-3,3-디메틸부탄올)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(50mg, 0.050mmol)를 얻었다. 수율은 87%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C55H61ClN8O6S (M + H+) m/z, 997.4; found, 997.5.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.01 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.11 (ddd, J = 24.9, 14.0, 5.4 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 7.9 Hz, 9H), 1.18 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 20.9 Hz, 9H).
36: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)헥실-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct00357
LC/MS (ESI+) calcd for C53H62ClN7O7S (M + H+) m/z, 108.4; found, 996.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.01 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.89 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 2.51 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.73 (ddd, J = 19.9, 13.9, 7.2 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.19 (d, J = 1.3 Hz, 6H), 1.00 (s, 9H).
37: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)부트-3-인-2-일)옥시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
Figure pct00358
유백색의 고체화합물37(14mg, 0.014mmol)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C54H63ClN6O8S (M + H+) m/z, 991.4; found, 991.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.38 (s, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.72 (t, J = 14.8 Hz, 5H), 3.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.56 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 12.9 Hz, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.07 (s, 9H).
38: (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1r,3r)-3-)3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)헥스-5-일-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct00359
LC/MS (ESI+) calcd for C53H62ClN7O7S (M + H+) m/z, 996.4; found, 996.7
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.23 (s, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 5.16 - 5.00 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.10 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 15.2 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 8.4 Hz, 5H), 1.79 (dd, J = 23.9, 6.3 Hz, 4H), 1.53 - 1.38 (m, 8H), 1.25 (s, 6H), 1.06 (s, 9H).
39： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(2((1s,3s)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00360
LC/MS (ESI+) calcd for C56H66ClN7O6S (M + H+) m/z, 1000.5; found, 1000.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 3H), 4.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 3.59 (d, J = 14.9 Hz, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.02 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 17.4 Hz, 6H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.04 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.76 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 1.15 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 12H).
40：(2R,4R)-1-((S)-2-(2-((1-(3-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-인-1-일)아제티딘-3-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00361
41:(2S,4R)-1-((S)-2-(1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)헥사-5-yn-1-일)옥시)시클로프로판포름아미드)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00362
1.화합물 에틸 1-(5-펜티닐-1-옥소)시클로프로피오네이트의 합성
질소 보호하에서, 메틸 1-히드록시시클로프로판카르복실레이트 (100.0mg, 0.86mmol)를2mL의 THF에 용해시키고, 얼음 배스에 NaH(41.0mg, 1.03mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반시키고, 다시 6-요오도-1-인(179.0mg, 0.86mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 에틸 1-(5-펜티닐-1-옥시)시클로프로피오네이트(110.0mg, 0.56mmol)를 얻었다. 수율은 65.1%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C11H17O3 + ([M+H]+ ) m/z: 197.1; found 197.1.
2.화합물메틸 1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)헥사-5-인-1-일)옥시)시클로프로판카르복실레이트의 합성
질소 보호하에서, 에틸 1-(5-펜티닐-1-옥소)시클로프로피오네이트(110.0mg, 0.56mmol), 4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(100.0mg, 0.21mmol), Pd(PPh3)2Cl2(50.0mg, 0.05mmol), CuI(4.0mg, 0.1mmol), 0.5mL의 트리에틸아민을 2mL의 톨루엔에 첨가한다. 110℃로 가열하고, 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨다. 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 건조하여, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 메틸 1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)헥사-5-인-1-일)옥시)시클로프로판카르복실레이트(65.0mg, 0.13mmol)를 얻었다. 수율은 52.3%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C34H38ClN2O5 + ([M+H]+ ) m/z: 589.2; found 589.1.
3.화합물1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)헥사덱-5-인-1-일)옥시)시클로프로판카르복실산의 합성
메틸 1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)헥사-5-인-1-일)옥시)시클로프로판카르복실레이트(65.0mg, 0.13mmol)를 2mL의 메탄올에 용해시키고, 2mL의 2N NaOH을 첨가한다. 실온에서 2h동안 교반한다. 1N HCl의 조건에서 pH를 4-5로 하고, 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조한다. 화합물1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)헥사덱-5-인-1-일)옥시)시클로프로판카르복실산(65.0mg, 0.13mmol)을 얻었다. 수율은 100.0%이다.
4.화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)헥사-5-yn-1-일)옥시)시클로프로판포름아미드)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)헥사덱-5-인-1-일)옥시)시클로프로판카르복실산(50.0mg, 0.08mmol), HATU(37.0mg, 0.08mmol), DIEA(35.0mg, 0.24mmol)를 2mL의 DMF에 용해시키고, (2R,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄올)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸)-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드 (46.0mg, 0.08mmol)를 첨가한다. 실온에서 2h동안 교반한다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제한다. (2S, 4R)-1-((S)-2-(1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)헥사-5-yn-1-일)옥시)시클로프로판포름아미드)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(40.0mg, 0.04mmol)를 얻었고, 수율은44.9%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C56H66ClN6O7S+([M+H]+ ) m/z:1001.4; found 1001.5.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 3H), 2.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 6H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.07 (d, J = 17.6 Hz, 11H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
42: ((2S,4R)-1-((S)-2-(3-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)프로피온아미도)-3,3-디메틸부틸알코올)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00363
화합물42 (45.0mg, 0.04mmol)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C54H60ClN8O6S+([M+H]+ ) m/z:983.4; found 983.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 2.84 (d, J = 25.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H), 1.28 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.00 (s, 9H).
43：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-yn-1-일)노나노시드-1-일)아세트아미드)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00364
화합물43(18.0mg, 0.02mmol)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C54H63ClN7O6S+([M+H]+ ) m/z:972.4; found 972.5.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.53 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 2.13 (s, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.47 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.07 (s, 9H).
44: ((2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(3-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-yn-1-일)아제티딘-1-일)프로필아미노)-3,3-디메틸부탄올)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00365
화합물44(20mg, 0.02mmol)를 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C55H65ClN7O6S+ ([M+H]+ ) m/z:986.4; found 986.5.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (s, 4H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.12 - 5.05 (m, 1H), 4.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 31.2 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.21 (d, J = 42.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.08 (s, 9H).
45: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아젤라산-3-일)-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00366
1. 화합물(2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(1-옥시-5-((트리메틸실릴)에티닐)이소인돌린-2-일)시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
질소 보호하에서, 4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 (500.0mg, 1.06mmol), 에티닐트리메틸실란(518.0mg, 5.28mmol), Pd(PPh3)2Cl2(100.0mg, 0.1mmol), CuI(60.0mg, 0.2mmol), 2mL의 트리에틸아민을 6mL의 톨루엔에 첨가한다. 100℃로 가열하고, 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨다. 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 건조하여, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 (2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(1-옥시-5-((트리메틸실릴)에티닐)이소인돌-2-일)시클로부톡시)벤조니트릴(400mg, 0.80mmol)을 얻었다. 수율은 77.2%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H32ClN2O2Si+ ([M+H]+ ) m/z: 491.2; found 491.1.
2. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-에티닐-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
(2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(1-옥소-5-((트리메틸실릴)에티닐)이소인돌-2-일)시클로부톡시)벤조니트릴(400.0mg, 0.80mmol), TBAF(1.0g, 1.60mmol)을 10mL의 THF에 용해시킨다. 실온에서 밤새 교반시킨다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-에티닐-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(150mg, 0.35mmol)을 얻었고, 수율은 43.9%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C25H24ClN2O2 + ([M+H]+ ) m/z: 419.2; found 419.1.
3. 화합물 tert-부틸 3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)아젤레이트의 합성
4-요오도-1H-피라졸(400.0mg, 1.40mmol), tert-부틸 3-요오도제딘-1-카르복실레이트(274.0mg, 1.41mmol), K2CO3(292.0mg, 2.12mmol)를 5mL의 DMF에 용해시킨다. 85℃로 가열시키고, 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 tert-부틸 3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)아젤레이트(380mg, 1.08mmol)를 얻었다. 수율은77.0%이다.
4. 화합물1-(아젤라산-3-일)-4-요오도-1H-피라졸의 합성
tert-부틸 3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)아젤레이트(380.0mg, 1.08mmol)를2mL의 디클로로메탄과 2mL의 트리플루오로아세테이트로 용해시킨다. 실온에서 2h동안 교반한다. 농축하고, 회전 건조하고, 화합물 1-(아젤라산-3-일)-4-요오도-1H-피라졸(180mg, 1.08mmol)를 얻었다. 수율은 100.0%이다.
5. 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)아젤라산-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1-(아젤라산-3-일)-4-요오도-1H-피라졸(180.0mg, 1.08mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌-1,3-디온(100.0mg, 0.339mmol), DIEA(219.0mg, 1.70mmol)를 3mL의 DMSO에 용해시킨다. 130℃로 가열시키고, 3h동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)아젤라산-1-일)이소인돌린-1,3-디온(150mg, 0.26mmol)를 얻었고, 수율은 84.0%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C19H16FIN5O4 + ([M+H]+ ) m/z: 524.0; found 524.0.
6. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아젤라산-3-일)-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴 의 합성
질소 보호하에서, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(3-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)아젤라산-1-일)이소인돌린-1,3-디온(50.0mg, 0.10mmol), 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-에티닐-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(40.0mg, 0.10mmol), Pd(PPh3)2Cl2(8.0mg, 0.01mmol), CuI(10.0mg, 0.02mmol), 0.3mL의 트리에틸아민을 1mL의 톨루엔에 첨가한다. 100℃로 가열하고, 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨다. 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 건조하여, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 (2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌 -5-일)아젤라산-3-일)-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴 (15mg, 0.80mmol)을 얻었다. 수율은 19.2%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C44H38ClFN7O6 +([M+H]+ ) m/z:814.3; found 814.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.23 (td, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 5H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H). 1.46 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).
46：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부탄올)-5-((1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)시클로프로필)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
Figure pct00367
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.43 (s, 2H), 2.04-1.96 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.02-0.80 (m, 12H). LC/MS (ESI+) calcd for C55H68ClN7O8S ([M+H]+ ) m/z: 1022.70;found 511.8.
47: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-(1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)시클로프로필)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00368
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.56 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.44 (s, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.94 (s, 12H). LC/MS (ESI+) calcd for C53H66ClN7O7S ([M+H]+ ) m/z: 980.66; found 980.3
48: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시))-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)헥실-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((R)-2-히드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드
49: (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시))-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)헥실-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((R)-2-히드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트
Figure pct00369
1. tert-부틸 2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)헥실(5-인-1-일)옥시)아세테이트의 합성
상기 실시예에 따라 합성한 수율은 42%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C35H41ClN2O5 (M + H+) m/z, 605.2; found, 605.2.
2. 2-((6-(2-(((1r,3r-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)헥실-5-인-1-일)옥시)아세트산의 합성
상기 실시예에 따라 합성한 수율은 80%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C31H33ClN2O5 (M + H+) m/z, 549.2; found, 549.2.
3. (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)))-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)헥실-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((R)-2-히드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
상기 실시예에 따라 합성한 수율은 43%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C54H63ClN6O8S (M + H+) m/z, 991.4; found, 991.4.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 6H), 7.20 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 3H), 4.39 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.25 (s, 19H), 1.07 (s, 9H).
4. (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)))-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)헥실-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((R)-2-히드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일 아세테이트의 합성
상기 실시예에 따라 합성한 수율은 40%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C56H65ClN6O9S (M + H+) m/z, 1033.4; found, 1033.4.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 6H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 4H), 4.40 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.13 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 3H), 3.89 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.05 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 2.4 Hz, 19H), 1.05 (s, 9H).
51: 2-클로로-4-((1R,3R)-3-(5-((1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6플루오로-1,3-디(옥소이소인돌린-5-일)-[1,4'-비스피페리딘]-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00370
LC/MS (ESI+) Calcd for C48H48ClFN6O6(M+H+) m/z, 859.3；found 859.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 12.8, 6.1 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.74 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.88 (dd, J = 23.1, 12.0 Hz, 4H), 2.81 - 2.69 (m, 4H), 2.62 (s, 1H), 2.13 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.05 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
52: 2-클로로-4-((1R,3R)-3-(5-((1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-[1,4'-비스피페리딘]-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00371
LC/MS (ESI+) Calcd for C48H49ClN6O6(M+H+) m/z, 841.3；found 841.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 7.96 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 5H), 2.95 - 2.69 (m, 6H), 2.26 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
53: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아젤라산-3-일)피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00372
LC/MS (ESI+) Calcd for C46H45ClFN6O6(M+H+) m/z, 813.3；found 813.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.01 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.26 (s, 7H).
54: 2-클로로-4-((1S,4r)-4-(2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥소-5H-피롤[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00373
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H44ClFN8O5 (M+H+) m/z, 795.3；found 795.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.60 (d, J = 17.0 Hz, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.24 (s, 2H).
55: 2-클로로-4-((1S,4r)-4-(2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥소-5H-피롤[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H44ClFN8O5 (M+H+) m/z, 795.3；found 795.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.60 (d, J = 17.0 Hz, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.24 (s, 2H).
56: 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-(일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5H-피롤[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00374
LC/MS (ESI+) Calcd for C43H47ClN8O5 (M+H+) m/z, 791.3；found 791.3.
57: 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5H-피롤[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00375
LC/MS (ESI+) Calcd for C43H45ClN8O6 (M+H+) m/z, 805.3；found 805.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.0, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.75(s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.97 (d, J = 17.2 Hz, 4H), 2.91 (s, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.78 (d, J =16.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.26 (s, 4H), 2.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 43.1 Hz, 5H), 1.72 (dd, J =16.4, 8.0 Hz, 4H).
58:N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-1,4-디아제판-1-일)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00376
1. 화합물 메틸 4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 p-플루오로벤조에이트(1.0g, 6.5mmol)를30mL의 DMSO에 용해시키고, 4-히드록시메틸피페리딘(2.2g, 19.5mmol)과 탄산칼륨(2.7g, 19.5mmol)을 첨가하고, 100℃로 승온시켜 밤새 반응시킨다. 다음날 메틸 p-플루오로벤조에이트의 소비가 완료되었는지 모니터링하고, 실온으로 냉각후 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기상은 0.05M의 HCl용액, 포화식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 메틸 4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트1.1g를 얻었다. 수율은 68.1%이다. MS (ESI) m/e249.1(M+H)+.
2.화합물 메틸 4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(1.0g, 4.0mmol)를 8mL의 MeOH/THF(1:1)에 용해시키고, 5N의 NaOH 3mL를 첨가한다. 실온으로 16h동안 교반시킨다. 물과 DCM을 첨가시키고, 유기 불순물을 추출하고, 남은 수상은 1N의 HCl로 pH를 4-5로 천천히 조절하여, 대량의 백색의 고체를 침전한다. 여과하고, 여과 케이크를 건조하여, 메틸 4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트510.0mg를 얻었다. 수율은 54.1%이다. MS (ESI) m/e235.1(M+H)+.
3.화합물 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드
4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(328.0mg, 1.3mmol)을DCM에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, HATU(475.1, 1.3mmol)와 DIEA(461.4mg, 3.6mmol)를 첨가하고, 다음 메틸 4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(280.0mg, 1.2mmol)를 첨가하고, 실온으로 회복시켜 2h동안 반응시킨다. CH2Cl2과 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 N-((1R, 4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드370.0mg를 얻었고, 수율은 66.4%이다. MS (ESI) m/e467.2(M+H)+.
4. 화합물 N-((1R, 4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-포르밀피페리딘-1-일)벤즈아미드
N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(370mg, 0.8mmol)를10mL의 DCM와1mL의 테트라히드로푸란 혼합액에 용해시키고, Dess-Martin(373.2mg, 0.9mmol)를 첨가하고, 실온에서 1h동안 반응시킨다. 패드 규조토로 여과하고, 여과액을 아황산나트륨 수용액 및 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 DCM상을 건조하고, 여과 및 농축하여 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-포르밀피페리딘-1-일)벤즈아미드310.2mg를 얻었다. 수율은 81.4%이다. MS (ESI) m/e465.2(M+H)+.
5. tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(200.0mg, 0.7mmol), tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(174.1mg, 0.9mmol)를 6mL의 DMSO에 용해시키고, 0.5mL의 DIEA를 첨가하고, 100℃에서1.5h동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 포화식염수로 세척하고, 건조 농축하여, 컬럼 크로마토그래피를 통해tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(185.3mg)를 얻었다. 수율은 56.2%이다. MS (ESI) m/e401.2 (M-56+H)+이다.
6. 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온트리플루오로아세테이트
tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(185.0mg, 0.4mmol)를 2mL의 DCM에 용해시키고, 6mL의 TFA를 첨가하고, 실온에서 1h동안 반응시킨다. 건조될때까지 직접 농축한다. 생성물은 191mg, 즉5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온트리플루오로아세테이트이다. 수율은 99.0%이다. MS (ESI) m/e356.2(M+H)+.
7. 화합물 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-1,4-디아제판-1-일)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드의 제조
5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온트리플루오로아세테이트(121.2mg, 0.3mmol)와 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-포르밀피페리딘-1-일)벤즈아미드(100.0mg, 0.2mmol)를 8mL의 혼합 용매(DCM/MeOH=5/1)에 용해시킨다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨(170.0mg, 0.8mmol)을 첨가하고, 실온에서 4h동안 반응시킨다. 물을 첨가하고 반응을 종료하고, DCM로 추출한다. 건조 농축한 후 컬럼 크로마토그래피를 통해, N-((1R, 4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((4-(2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-1, 3-디옥소이소인돌린-5-일)-1, 4-디아제판-1-일)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드101.5mg를 얻었다. 수율은 58.8%이다. MS (ESI) m/e805.3(M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 4H), 5.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.2, 8.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.97 - 2.73 (m, 7H), 2.65 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.18 (dd, J = 28.4, 13.7 Hz, 6H), 1.99 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 2H).
59: 2-클로로-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00377
LC/MS (ESI+) Calcd for C43H44ClN7O7 (M+H+) m/z, 806.3；found 806.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.71 (m, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.94 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.71 (d, J = 8.4 Hz, 5H).
60: 2-클로로-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00378
1. tert-부틸 4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4]-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-포르메이트
2-클로로-4-(((1R,4R)-4-(2-클로로-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(100.0mg, 0.3mmol)과 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(212.1mg, 0.8mmol)를 3mL의 NMP에 용해시키고, 0.5mL의 DIEA를 첨가한 후 100℃로 밤새 승온시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 유기상은 물, 0.5M의 HCl수용액, 포화식염수로 세척한다. 이후,
무수황산나트륨으로 건조하고, 농축한다. tert-부틸 4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4]-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-포르메이트 142.1mg를 얻었다. 수율은 88.2%이다. MS (ESI) m/e594.3 (M-56+H)+.
2. 2-클로로-4-(((1R,4R)-4-(5-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴트리플루오로아세테이트
화합물 tert-부틸 4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4]-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-포르메이트 (140.0mg, 0.2mmol)를 1mL의 DCM에 용해시키고, 이후 3mL의 TFA를 첨가하고, 실온에서 1h동안 교반시키고, 반응이 완료됨을 모니터링한다. 점성 상태로 직접 감압 농축하고, 다시 DMC을 이용하여 고체로 형성한다. 2-클로로-4-(((1R,4R)-4-(5-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴트리플루오로아세테이트142.1mg를 얻었다. 수율은 99.2%이다. MS (ESI) m/e549.1(M+H)+.
3. 2-클로로-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b)피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
중간체2-클로로-4-(((1R,4R)-4-(5-옥소-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴트리플루오로아세테이트(100.0mg, 0.2mmol)를2Ml의 DMSO에 용해시키고, DIEA(97.3mg, 0.8mmol)를 첨가하고, 균일하게 교반시킨 후 2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1, 3-디온(49.9mg, 0.2mmol)를 첨가한다. 120℃로 승온시켜 2h동안 반응시키고, 반응이 완료됨을 모니터링한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출한다. 0.5M의 염산 수용액, 포화식염수로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해2-클로로-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b)피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴 61.2mg를 얻었다. 수율은 41.6%이다. MS (ESI) m/e805.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.96 - 2.71 (m, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 6H), 1.72 (d, J = 8.3 Hz, 8H).
61：N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노닐-2-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00379
1. 화합물 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-옥소피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성：
6-클로로-N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드 (200.0mg, 0.51mmol)와4-피페리돈 트리플루오로아세테이트 (217.9mg, 1.02mmol)를5mL의 NMP에 용해시키고, 0.5mL의 DIEA를 첨가한 후100℃로 밤새 승온시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 유기상은 다시 물, 포화 구연산 수용액, 포화식염수로 세척한다. 다음 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축한다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-옥소피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드120.1mg를 얻었다. 수율은 51.7%이다. MS (ESI) m/e453.9 (M+H)+.
2. tert-부틸 7-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌린-1,3-디온(500mg, 1.7mmol), 2-tert-부톡시카르보닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난 (461.54mg, 2.04mmol)을 8mL의 DMSO에 용해시키고, 0.5mL의 DIEA를 첨가하고, 130℃로 승온시켜2h동안 반응시킨다. 반응이 완료됨을 모니터링한다. 실온으로 냉각시키고, 10mL의 물, 10mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 포화 구연산 수용액, 포화식염수로 세척한다. 다음 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축한다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. tert-부틸 7-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트750.6mg를 얻었다. 수율은 88.2%이다. MS (ESI) m/e445.2 (M-56+H)+
3.2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노닐-7-일)이소인돌린-1,3-디온트리플루오로아세테이트
tert-부틸 7-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(750mg, 1.51mmol)를 4mL의 DCM, 8mL의 트리플루오로아세테이트의 혼합용매에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반시킨다. 직접 진공 농축하여, 디클로로메탄으로 반응계를 황색의 고체로 형성하고, 칭량하여 2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노닐-7-일)이소인돌린-1,3-디온트리플루오로아세테이트822.6mg를 얻었다. 수율은 99.5%이다. MS (ESI) m/e400.1 (M+H)+
4. 화합물 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노닐-2-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드
화합물 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-옥소피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(50.0mg, 0.11mmol)과 2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,7-디아자스피로[3.5]노닐-7-일)이소인돌린-1,3-디온트리플루오로아세테이트(62.3mg, 0.12mmol)를 2mL의 디클로로메탄과 1mL의 메탄올 혼합용매에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(93.4mg, 0.44mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화식염수로 세척하고, 유기상을 건조하여, 여과 농축 후N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노닐-2-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드23.3mg를 얻었다. MS (ESI) m/e837.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.21 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.99 (s, 4H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.59 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.89 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.81 (s, 4H), 1.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 3H).
62：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00380
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H44ClN9O6 (M+H+) m/z, 806.3；found 806.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H).4.94 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93 - 2.66 (m, 6H), 2.17 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 2.02 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 4H).
63：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드 합성
Figure pct00381
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H44ClN9O6 (M+H+) m/z, 806.3；found 806.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93 - 2.66 (m, 6H), 2.17 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 2.02 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 4H).
64：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드의 합성
Figure pct00382
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H43ClFN9O6 (M+H+) m/z, 826.3；found 826.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.32 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.91 - 2.66 (m, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 7H), 1.51 - 1.35 (m, 4H).
65：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 의 합성
Figure pct00383
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H43ClFN9O6 (M+H+) m/z, 826.3；found 826.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.32 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.91 - 2.66 (m, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 7H), 1.54 - 1.38 (m, 4H).
66：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소펜타놀-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-포름아미드의 합성
Figure pct00384
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H44ClN9O6 (M+H+) m/z, 806.3；found 806.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.18(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 4.32 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.91 - 2.66 (m, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 7H), 1.55- 1.38 (m, 4H).
67：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(5-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00385
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H43ClFN9O6 (M+H+) m/z, 824.3；found 824.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 3H), 4.32 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.59 (dd, J = 24.3, 11.8 Hz, 5H), 3.08 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 5H), 2.83 - 2.62 (m, 6H), 2.32 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 2.16 (dd, J = 22.5, 11.8 Hz, 7H), 2.05 - 1.95 (m, 4H), 1.89 (s, 2H), 1.71 (dt, J = 22.4, 10.2 Hz, 5H), 1.54 - 1.40 (m, 3H).
68：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-포름아미드의 합성
Figure pct00386
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H44ClN9O6 (M+H+) m/z, 806.3；found 806.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.92 - 2.62 (m, 6H), 2.14 (s, 5H), 1.87 (s, 2H), 1.46 (s, 5H), 1.25 (s, 2H).
69：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(5-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-카르복사미드의 합성
Figure pct00387
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H44ClN9O6 (M+H+) m/z, 806.3；found 806.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 8.1 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 6H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.33 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 5H), 1.42(d, J = 12.0 Hz, 3H).
70：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(5-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-카르복사미드의 합성
Figure pct00388
LC/MS (ESI+) Calcd for C42H43ClFN9O6 (M+H+) m/z, 824.3；found 824.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 8.1 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 6H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.31 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 5H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 3H).
71：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00389
LC/MS (ESI+) Calcd for C43H45ClFN9O6 (M+H+) m/z, 838.3；found 838.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.70(d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.21 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.99 (s, 4H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.59 (d, J =18.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.89 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.81 (s, 4H), 1.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.2-1.10(m, 3H).
72：N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(5-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00390
LC/MS (ESI+) Calcd for C44H47ClFN9O6 (M+H+) m/z, 852.3；found 852.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.61 (t, J = 13.4 Hz, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.91 (dd, J = 22.3, 8.6 Hz, 5H), 2.85 - 2.65 (m, 4H), 2.13 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 4H), 1.74 (dd, J = 20.5, 9.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 5H), 1.21 (s, 6H).
73：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드의 합성
Figure pct00391
1. tert-부틸 (1-(5-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
5-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피라진-2-포름아미드(400mg, 1.02mmol)를 10Ml의 NMP에 용해시키고, tert-부틸 피페리딘-4-일 카바메이트 (246mg, 1.23mmol), DIEA(661mg, 5.11mmol)를 첨가하고, 100℃로 승온시켜 반응시킨다. 물을 첨가하여 ??칭하고, EA로 추출하고, 포화구연산 수용액으로 세척한다. 정제한 후 tert-부틸 (1-(5-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트450mg를 얻었다. 수율은 79.3%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C28H35ClN6O4 (M-56+H+) m/z, 500.2；found 500.2.
2. 5-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)헥실)아진-2-포름아미드트리플루오로아세테이트
tert-부틸 (1-(5-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트(300mg, 0.54mmol)를, 2mL의 DCM에 용해시키고, 4mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하여, 2h동안 교반시킨다. 건조될때까지 직접 농축하고, DCM로 대부분의 TFA를 제거하였다. 5-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)헥실)아진-2-포름아미드트리플루오로아세테이트325mg를 얻었다.
3. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드의 합성
5-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)헥실)아진-2-포름아미드트리플루오로아세테이트(100mg, 0.22mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(4-옥소피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (83mg, 0.22mmol)를 2mL의 DCM와 2mL의 메탄올의 혼합 용매에 용해시킨다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨(186mg, 0.88mmol)를 천천히 첨가하고, 5h동안 반응시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여, N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드12mg를 얻었고, 수율은 7.3%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C28H35ClN6O4 (M+H+) m/z, 812.3；found 812.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.08 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 2.93 (t, J = 12.9 Hz, 4H), 2.79 (dd, J = 25.3, 13.3 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 4.6 Hz, 8H), 2.07 (s, 1H), 1.25 (s, 3H).
74：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00392
LC/MS (ESI+) Calcd for C43H46ClN9O6 (M+H+) m/z, 820.3；found 820.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.94(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.32 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 4H), 3.22 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.94 - 2.67 (m, 4H), 2.24 - 2.10 (m, 6H), 1.94 (s, 6H), 1.78 - 1.63 (m, 8H), 1.52 - 1.40 (m, 3H).
75：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피리다진-3-포름아미드의 합성 루트：
Figure pct00393
LC/MS (ESI+) Calcd for C44H47ClFN9O6 (M+H+) m/z, 852.3；found 852.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 4H), 4.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.04 - 2.65 (m, 6H), 2.57 (s, 1H), 2.27 (s, 4H), 2.17 (dd, J = 25.9, 12.6 Hz, 9H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 4H), 1.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 4H).
76：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(2-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피리다진-2-포름아미드
Figure pct00394
LC/MS (ESI+) Calcd for C44H47ClFN9O6 (M+H+) m/z, 852.3；found 852.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.77(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 4H), 4.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.04 - 2.65 (m, 6H), 2.57 (s, 1H), 2.27 (s, 4H), 2.17 (dd, J = 25.9, 12.6 Hz, 9H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 4H), 1.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 4H).
77：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피페리딘-1-일)니코틴아미드
Figure pct00395
LC/MS (ESI+) Calcd for C44H46ClFN8O6 (M+H+) m/z, 837.3；found 837.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.77(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 4H), 4.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.04 - 2.65 (m, 6H), 2.57 (s, 1H), 2.27 (s, 4H), 2.17 (dd, J = 25.9, 12.6 Hz, 9H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 4H), 1.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 4H).
78：HC-4304-01：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)피리딘-1-일)아진-3-포름아미드
Figure pct00396
LC/MS (ESI+) Calcd for C43H46ClN9O6 (M+H+) m/z, 820.3；found 820.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 4H), 3.22 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.94 - 2.67 (m, 4H), 2.24 - 2.10 (m, 6H), 1.94 (s, 6H), 1.78 - 1.63 (m, 8H), 1.52 - 1.40 (m, 3H).
79：N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로헥실)-6-(4-(7-(2-(2,6-디옥시피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00397
LC/MS (ESI+) Calcd for C44H45F4N9O6 (M+H+) m/z, 872.3；found 872.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 11.8, 8.1 Hz, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.16 (d, J = 14.6 Hz, 7H), 2.96 - 2.68 (m, 6H), 2.24 - 2.16 (m, 7H), 2.05 (s, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 3H), 1.49 (d, J = 12.2 Hz, 3H).
80：N-((1s,3s)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00398
LC/MS (ESI+) Calcd for C45H49ClF4N9O6 (M+H+) m/z, 866.3；found 866.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.41 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 4.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.96 - 2.72 (m, 6H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 9H), 1.51 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.21 (s, 6H).
81：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00399
LC/MS (ESI+) Calcd for C41H43ClFN9O6s　(M+H+) m/z, 824.3；found 824.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 24.2, 8.6 Hz, 4H), 4.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.98 - 2.70 (m, 8H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.16 (d, J = 10.3 Hz, 6H), 2.05 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.69 (d, J = 11.8 Hz, 9H), 1.47 (dd, J = 22.4, 10.4 Hz, 3H).
82：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(6-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00400
LC/MS (ESI+) Calcd for C41H43ClFN9O6s　(M+H+) m/z, 824.3；found 824.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 12.6, 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.91 (dd, J = 21.2, 10.1 Hz, 4H), 2.86 - 2.71 (m, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.69 (dd, J = 22.2, 9.9 Hz, 8H), 1.53 - 1.39 (m, 3H).
83：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드
Figure pct00401
LC/MS (ESI+) Calcd for C41H43ClFN9O6s　(M+H+) m/z, 844.3；found 844.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.80 (ddd, J = 30.6, 27.4, 9.4 Hz, 6H), 2.16 (d, J = 10.4 Hz, 6H), 1.68 (s, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
84：N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-(1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00402
1. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드의 합성
1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(500mg, 1.99mmol)과 10mL DMF를 혼합하고, 난용성이다. DIEA(309mg, 2.39mmol)를 첨가하여, 용액을 맑게 한다. -5℃로 강온시키고, HATU(796mg, 2.09mmol)를 첨가하고, 1h이상 교반시키고, 다시 4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(237mg, 2.09mmol)을 첨가하고, 저온에서30min동안 교반하고, 얼음-염 욕조를 제거하고, 실온으로 자연스럽게 승온시키고, 2h동안 반응시킨다. 교반하에 반응계에 물을 첨가하면, 대량의 고체가 침전된다. 여과하고, 여과 케이크를 건조하여 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드(660mg)를 얻었다. 수율은 95.7%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C16H16ClN5O2　(M+H+) m/z, 346.1；found 346.1.
2. (1R,4r)-메틸 4-(3-((1R,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥사노에이트의 합성
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드(500mg, 1.45mmol)를DMF에 용해시키고, 이후 (1s,4s)-메틸 4-((메틸술포닐)옥시)시클로헥산카르복실레이트(1.02g, 4.34mmol)와 탄산세슘(1.41g, 4.34mmol)을 첨가한다. 95℃로 승온시켜 밤새 반응시킨다. 반응계에 물을 첨가하여 ??칭하고, EA로 추출하고, 건조, 농축을 통해 정제하여 (1R,4r)-메틸 4-(3-((1R,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥사노에이트(210mg)를 얻었다. 수율은 31.65%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C24H28ClN5O4　(M+H+) m/z, 486.2；found 486.2.
3.N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸- 3-포름아미드
(1R,4r)-메틸 4-(3-((1R,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥사노에이트(200mg, 0.41mmol)를 THF와 메탄올1:1의 혼합 용매에 용해시키고, 수소화 붕소나트륨(62mg, 1.65mmol)을 천천히 첨가하고, 65℃에서 2h동안 환류 반응하여, 반응을 완료한다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 ??칭하고, EA로 추출하고, 건조 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여, N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸- 3-포름아미드140mg를 얻었다. 수율은 61.87%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C23H28ClN5O3　(M+H+) m/z, 458.2；found 458.2.
4.화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-포르밀시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드의 합성
N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드(130mg,0.28mmol)를 3mL의 DCM에 용해시키고, 실온에서 Dess-Martin시약(181mg, 0.43mmol)을 첨가하고, 1h동안 반응시킨다. 여과하고, 여과액은 아황산나트륨으로 세척하고, 다시 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 및 여과한다. 농축 및 정제하여 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-포르밀시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드(80mg)를 얻었고, 수율은 61.84%이다.
5. N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-(1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-포르밀시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드(40mg, 0.09mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소인돌린-1,3-디온(37mg, 0.10mmol)을2mL의 DCM：MeOH=1:1의 혼합 용매에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(75mg, 0.35mmol)를 천천히 첨가한다. 2h반응이 완료됨을 모니터링한다. 물을 첨가하여 ??칭하고, DCM로 추출한다. 건조 및 정제하여N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-(1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드35mg를 얻었다. 수율은 48.57%이다. LC/MS (ESI+) Calcd for C43H48ClN9O6　(M+H+) m/z, 822.3；found 822.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 25.2 Hz, 6H), 4.25 (dt, J = 15.4, 11.1 Hz, 3H), 4.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.81 (ddd, J = 33.0, 24.0, 10.4 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 6H), 1.87 (s, 6H), 1.67 (dd, J = 23.0, 10.0 Hz, 4H), 1.47 (dd, J = 23.1, 10.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H).
85：N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드：
LC/MS (ESI+) Calcd for C41H43ClFN9O6s　(M+H+) m/z, 844.3；found 844.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (s, 4H), 2.97 - 2.65 (m, 4H), 2.41 (s, 5H), 2.27 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.15 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 5H), 2.08 (s, 4H), 1.92 (s, 4H), 1.67 (dd, J = 22.6, 9.8 Hz, 4H), 1.47 (d, J = 12.7 Hz, 2H).
86：N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-5-포름아미드：
LC/MS (ESI+) Calcd for C43H48ClN9O6　(M+H+) m/z, 822.3；found 822.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 4.79 (s, 4H), 4.30 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.93 - 2.69 (m, 3H), 2.28 (s, 4H), 2.07 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 1.98 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.91 - 1.82 (m, 6H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 2H).
87：N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-1,2,4-트리아졸-5-포름아미드：
LC/MS (ESI+) Calcd for C41H43ClFN9O6s　(M+H+) m/z, 844.3；found 844.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.30 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 2.95 - 2.65 (m, 4H), 2.20 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 1.89 (s, 4H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.51 (dd, J = 21.8, 11.3 Hz, 3H).
88: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00403
1. tert-부틸 4-(2-{6-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리다진-3-일}-2,7-디아자-스피로시클로[3.5]논-7-일)-피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)피리다진-3-포름아미드(100mg, 0.208mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 4-Boc피페리돈(414mg, 2.1mmol)를 첨가하고, 아세트산0.5방울을 첨가하고, 40℃에서 1h동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(441mg, 2.08mmol)를 첨가하고, 40℃에서 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물 tert-부틸 4-(2-{6-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리다진-3-일}-2,7-디아자-스피로시클로[3.5]논-7-일)-피페리딘-1-카르복실레이트120mg을 얻었고, 수율은 86.8%이며, LC/MS (ESI+) calcd for C35H46ClN7O4 ([M+H]+) m/e 663.8.
2. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소펜타놀-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
tert-부틸 4-(2-{6-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리다진-3-일}-2,7-디아자-스피로시클로[3.5]논-7-일)-피페리딘-1-카르복실레이트(45mg, 0.068mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 디클로로메탄을 첨가하여 다시 2회 감압 농축하고, 3mL의 DMSO를 첨가하고, DIEA 0.5mL를 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온을 첨가하고, 135℃에서 1.5h동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 10mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 10mL의 물로 2회 세척하고, 다시 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피리다진-3-포름아미드35mg를 얻었고, 수율은 62.7%이고, LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClN9O6 ([M+H]+) m/e 820.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.91 (s, 4H), 3.00 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.15 (dt, J = 10.4, 7.8 Hz, 6H), 1.97 (s, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 5H), 1.53 - 1.43 (m, 2H).
89: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소펜타놀-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00404
합성 단계는 88을 참고한다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClN9O6 ([M+H]+) m/e 820.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.30 (td, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 3.91 (s, 4H), 3.00 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 4H), 2.66 (d, J = 33.9 Hz, 4H), 2.29 - 2.09 (m, 6H), 1.99 (s, 4H), 1.71 (dd, J = 18.7, 8.9 Hz, 5H), 1.48 (dd, J = 18.3, 6.9 Hz, 2H).
90: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00405
2-클로로-4-(3-(2-(4-포르밀피페리딘-1-일)-5-옥소이소인돌린-5,7-디하이드로-6H-피롤[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(66mg, 0.13mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2-(2,6-디옥소이소인돌린-3-일)-5-플루오로-6-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소벤질-1,3-디온(45mg, 0.11mmol)을 첨가하고, 아세트산 0.3방울을 첨가하고, 실온에서 15min동안 반응시키고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(200mg, 0.94mmol)를 첨가하고, 실온에서 1h동안 반응시키고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물 2-클로로-4-(3-(2-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴 55mg를 얻었고, 수율은 56.1%이고, LC/MS (ESI+) calcd for C48H52ClFN8O6 ([M+H]+) m/e 891.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.45 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 4.25 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.63 (t, J = 34.0 Hz, 1H), 3.18 - 2.59 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 4H), 1.86 (s, 5H), 1.61 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).
91：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)-N-(메틸-d3)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00406
1. tert-부틸 7-{6-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리다진-3-일}-2,7-디아자-스피로시클로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]논-2-카르복실레이트 (113mg, 0.5mmol)을6mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산칼륨(207mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 6-클로로-피리다진-3-카르복실산[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실]-아미드 (196mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시켜, 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 10mL의 물로 3회 세척하고, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물tert-부틸 7-{6-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리다진-3-일}-2, 7-디아자-스피로시클로[3.5]노난-2-카르복실레이트190mg를 얻었고, 수율은 65.4%이고, LC/MS (ESI+) called for C30H37ClN6O4 ([M+H]+) m/e 581.2.
2. tert-부틸 7-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)(메틸-d3)카르바모일)피리다진-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 7-{6-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리다진-3-일}-2,7-디아자-스피로시클로[3.5]노난-2-카르복실레이트(58mg, 0.1mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 수산화나트륨(8mg, 0.2mmol)을 첨가하고, 10min동안 교반시키고, 중수소화 메틸요오다이드(17mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 실온에서2h동안 반응시키고, 물을 첨가하여 반응을 종료하고, 15mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 물로 분리하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물tert-부틸 7-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)(메틸-d3)카르바모일)피리다진-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-카르복실레이트58mg을 얻었고, 수율은 97.15%이고, LC/MS (ESI+) calcd for C31H36D3ClN6O4 ([M+H]+) m/e 598.3.
3. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)-N-(메틸-d3)피리다진-3-포름아미드의 합성
tert-부틸 7-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)(메틸-d3)카르바모일)피리다진-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-카르복실레이트(57mg, 0.095mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 포화 Na2CO3수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, DCM로 2회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 백색의 고체30mg를 얻었고, 얻은 생성물을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-피페리딘-4-카르알데하이드(30mg, 0.078mmol)를 첨가하고, 아세트산 0.5방울을 첨가하고, 실온에서 15min동안 반응시키고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(106mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)-N-(메틸-d3)피리다진-3-포름아미드40mg을 얻었고, 수율은 48.4%이며, LC/MS (ESI+) calcd for C45H46D3ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 869.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.64 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 18.8, 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 2.94 - 2.68 (m, 5H), 2.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 16.3, 8.4 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 1.82 - 1.64 (m, 5H), 1.58 - 1.39 (m, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 1H).
92：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3)-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00407
1. tert-부틸 6-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(182mg, 0.75mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 6-클로로-N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(196mg, 0.5mmol)를 첨가하여, 80℃에서 3h동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 각각 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물 tert-부틸 6-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 220mg를 얻었고, 수율은 79.6%, LC/MS (ESI+) calcd for C28H33ClN6O4 ([M+H]+) m/e 553.2.
2. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3)-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
tert-부틸 6-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(220mg, 0.4mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 포화 Na2CO3수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, DCM로 2회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하여, 백색의 고체210mg을 얻었고, 얻은 생성물(45mg, 0.1mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌린-5-일]-3-아자-비시클로[3.1. 0]헥산-6-포름알데하이드(37mg, 0.096mmol)를 첨가하고, 아세트산 0.5방울을 첨가하고, 실온에서 5min동안 교반시키고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(212mg, 1.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3)-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-포름아미드50mg를 얻었고, 수율은 60.8%이며, LC/MS (ESI+) calcd for C42H41ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 822.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 4H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.70 (m, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 5H), 1.72 - 1.67 (m, 6H), 1.46 (dd, J = 22.5, 10.3 Hz, 3H).
93：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3)-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-1,4-디아자-1-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00408
합성 단계는 92를 참고한다.
LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 824.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 7.4 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.81 (qdd, J = 17.5, 15.9, 10.0 Hz, 7H), 2.59 (s, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 6H), 1.54 - 1.36 (m, 3H).
94：N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00409
1. tert-부틸 5’-[4-(4-시아노-3-트리플루오로메틸페녹시)-시클로헥실카르바모일]-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2’]비피라진-4-카르복실레이트의 합성
N-Boc피페라진(93mg, 0.5mmol)을5mL의 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨(138mg, 1.0mmol), 5-클로로-피라진-2-카르복실산[4-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페녹시)-시클로헥실]-아미드(142mg, 0.33mmol)를 첨가하고, 80℃에서 3h동안 반응시키고, 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 각각 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, tert-부틸 5’-[4-(4-시아노-3-트리플루오로메틸페녹시)-시클로헥실카르바모일]-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2’]비피라진-4-카르복실레이트 120mg를 얻었고, 수율은 63.3%이며, LC/MS (ESI+) C28H33F3ClN6O4 ([M+H]+) m/e 574.9.
2. N-((1r, 4r)-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-포름아미드의 합성
tert-부틸 5’-[4-(4-시아노-3-트리플루오로메틸페녹시)-시클로헥실카르바모일]-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2’]비피라진-4-카르복실레이트(120mg, 0.21mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 포화 Na2CO3수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, DCM로 2회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 백색의 고체100mg를 얻었다. 얻은 생성물(49mg, 0.103mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-3-아자-비시클로[3.1. 0]헥산-6-포름알데하이드(39mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 아세트산 0.5방울을 첨가하고, 실온에서15 min동안 교반하고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(212mg, 1.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-포름아미드45mg를 얻었고, 수율은 50%이며, LC/MS (ESI+) calcd for C42H41F4ClN9O6 ([M+H]+) m/e 844.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 18.5, 11.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 23.6, 6.9 Hz, 4H), 3.60 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.95 - 2.66 (m, 6H), 2.56 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 5H), 1.73 - 1.64 (m, 5H), 1.56 - 1.45 (m, 3H), 1.25 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 1H).
95： N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로헥실)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00410
합성 단계는 94를 참고한다.
LC/MS (ESI+) calcd for C42H41F4ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 844.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.8, 8.6 Hz, 2H), 4.92 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 3.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.67 (m, 6H), 2.67 - 2.44 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 5H), 1.74 (dd, J = 18.1, 8.7 Hz, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.25 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H).
96：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(6-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00411
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)피라진-2-포름아미드 (50mg, 0.11mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-피페리딘-4-카르알데하이드(45mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 아세트산 0.5방울을 첨가하고, 실온에서 15min동안 반응시키고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드를 첨가하고(), 실온에서 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(6-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)피라진-2-포름아미드 35mg를 얻었고, 수율은 39.0%이며, LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 837.7 이다.
97： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00412
합성 단계는 88을 참고한다.
특성 데이터 LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 837.7, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 8.26 (m, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.77 - 4.59 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.22 - 2.13 (m, 5H), 2.04 (s, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.69 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 12.1 Hz, 2H).
98： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00413
합성 단계는 96을 참고한다.
특성 데이터：LC/MS (ESI+) C43H45ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 838.
99: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥스피페리딘-3)-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메탄일)피페라진-1-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00414
1. tert-부틸 5’-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2’]비피라지닐-4-카르복실레이트
N-Boc피페라진(140mg, 0.75mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산칼륨(207mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 5-클로로-피라진-2-카르복실산 [4-(4-시아노-3-클로로-페녹시)-시클로헥실]-아미드 (196mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 80℃에서 3h동안 반응시키고, 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 각각 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물 tert-부틸 5’-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2’]비피라지닐-4-카르복실레이트 130mg를 얻었고, 수율은 46%이며, LC/MS (ESI+) called for C27H33ClN6O4 ([M+H]+) m/e 540.8이다.
2. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥스피페리딘-3)-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메탄일)피페라진-1-일)피라진-2-포름아미드의 합성
tert-부틸 5’-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2’]비피라지닐-4-카르복실레이트(130mg, 0.23mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 포화 Na2CO3수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, DCM로 2회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하여 건조하여, 백색의 고체100mg를 얻었고, 얻은 생성물(45mg, 0.1mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-포름알데하이드(37mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 아세트산 0.5방울을 첨가하고, 실온에서 15min동안 반응시키고, 시아노수소화붕소나트륨(80mg, 1.3mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥스피페리딘-3)-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메탄일)피페라진-1-일)피라진-2-포름아미드 20mg을 얻었고, 수율은 24.7%이고, LC/MS (ESI+) for C41H41ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 809.8, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 2.17 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 1.74 - 1.68 (m, 6H), 1.56 - 1.38 (m, 3H).
100: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(5-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥스피페리딘-3)-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00415
LC/MS (ESI+) calcd for C43H44ClN9O6 ([M+H]+) m/e 817.8, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.68 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.95 - 2.65 (m, 6H), 2.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 5H), 1.87 (s, 2H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 3H), 1.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
101: N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일) 피리다진-3-포름아미드
Figure pct00416
1. tert-부틸 4-(6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
N-Boc피페리돈(60mg, 0.38mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산칼륨(100mg, 0.75mmol)을 첨가하고, 6-클로로-피리다진-3-카르복실산[3-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-아미드(105mg, 0.25mmol)를 첨가하고, 80℃에서 3h동안 반응시키고, 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 각각 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리한다. 생성물 tert-부틸 4-(6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 85mg를 얻었고, 수율은 59.7%이고, LC/MS (ESI+) calcd for C29H37ClN6O4 ([M+H]+) m/e 568.9.
2. N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2 -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1- 일) 피리다진-3-포름아미드
tert-부틸 4-(6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(85mg, 0.15mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세테이트을 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 포화 Na2CO3수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, DCM로 2회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하여, 백색의 고체70mg을 얻었고, 얻은 생성물(35mg, 0.07mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-포름알데하이드(30mg, 0.077mmol)를 첨가하고, 아세트산 0.5방울을 첨가하고, 실온에서 15min동안 반응시키고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(224mmol, 1.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일) 피리다진-3-포름아미드20mg를 얻었고, 수율은 34%이며, LC/MS (ESI+) for C43H45ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 837.7, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 - 8.12 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.08 - 2.70 (m, 6H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.29 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.07 (s, 1H), 0.88 (d, J = 20.0 Hz, 1H).
102: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3)-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00417
LC/MS (ESI+) for C41H42ClN9O6 ([M+H]+) m/e 791.7, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J = 33.3, 23.9, 10.4 Hz, 5H), 2.20 (s, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 11H), 1.55 - 1.42 (m, 3H).
103: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥틸-2-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00418
1. 6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-피리다진-3-카르복실산 [4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실]-아미드의 합성
피페리딘-4-올(100mg, 1.0mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산칼륨(415mg, 3.0mmol)을 첨가하고, 5-클로로-피리다진-2-카르복실산[4-(4-시아노-3-클로로-페녹시)-시클로헥실]-아미드 (390mg, 1.0mmol)를 첨가하고, 80℃에서 3h동안 반응시키고, 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 각각 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-피리다진-3-카르복실산 [4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실]-아미드310mg를 얻었고, 수율은 68.3%이고, LC/MS (ESI+) calcd for C23H26ClN5O3 ([M+H]+) m/e 455.9.
2. 6-(4-옥소피페리딘-1-일)-피리다진-3-카르복실산 [4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실]-아미드
6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-피리다진-3-카르복실산 [4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실]-아미드(250mg, 0.55mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, Dess-Martin산화제(280mg, 0.66mmol)를 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반 반응시키고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물6-(4-옥소피페리딘-1-일)-피리다진-3-카르복실산 [4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실]-아미드 180mg를 얻었고, 수율은 72%이며, LC/MS (ESI+) calcd for C23H24ClN5O3 ([M+H]+) m/e 453.9이다.
3. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥틸-2-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
6-(4-옥소피페리딘-1-일)-피리다진-3-카르복실산 [4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실]-아미드(46mg, 0.1mmol), 5-(2, 6-디아자스피로[3.4]옥트-6-일)-2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온()을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 아세트산 1방울을 첨가하고, 실온에서 15min동안 반응시키고, 시아노수소화붕소나트륨(80mg, 1.3mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시켜, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥틸-2-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드 16mg을 얻었고, 수율은 19.5%이고, LC/MS (ESI+) for C42H43ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 823.8, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.06 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.19 (d, J = 11.1 Hz, 5H), 1.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.52 (dd, J = 18.4, 7.6 Hz, 3H).
104: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥스피페리딘-3)-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00419
LC/MS (ESI+) m/e 791.8 for C42H43ClN9O6 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.69 (m, 6H), 2.58 (s, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 5H), 1.73 (dd, J = 19.2, 9.9 Hz, 5H), 1.55 - 1.45 (m, 3H).
105: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드
Figure pct00420
1. 에틸 5-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (249mg, 1.1mmol)를 6mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산칼륨(416mg, 3.0mmol)을 첨가하고, 에틸 5-클로로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트(193mg, 1.0mmol)를 첨가하고, 80℃에서 1.5h동안 반응시키고, 실온으로 냉각시켜, 20mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 각각 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물 에틸 5-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트295mg를 얻었고, 수율은 79.9%이고, LC/MS (ESI+) called for C17H26N2O2S([M+H]+) m/e 369.1이다.
2. 5-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산[4-(3-클로로-4-시아노-벤젠(옥시)-시클로헥실)-아미드의 합성
4-(4-아미노시클로헥실옥시)-2-클로로-벤조니트릴 (210mg, 0.84mmol)을 5mL의 메탄올에 용해시키고, tert-부틸 2-(5-에톡시카르보닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-카르복실레이트 (268mg, 0.7mmol)을 첨가하고, 85℃에서 밤새 환류시키고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 백색 의 고체 생성물 360mg을 얻었고, 이를5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서2.5h동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 포화 Na2CO3수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, DCM로 2회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 백색의 고체 생성물5-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산[4-(3-클로로-4-시아노-벤젠(옥시)-시클로헥실)-아미드290mg를 얻었고, 수율은 85%이며, LC/MS (ESI+) called for C23H27ClN6O2S([M+H]+) m/e 487.1이다.
3. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드의 합성
5-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산[4-(3-클로로-4-시아노-벤젠(옥시)-시클로헥실)-아미드(49mg, 0.1mmol), 1-[2-(2,6-디옥시피페리딘-3-일)-1,3-디옥시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-피페리딘-4-아세트알데히드 (37mg, 0.1mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 5mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 아세트산 1방울을 첨가하여 촉매 반응시키고, 아르곤 보호하에서, 실온에서 10min동안 교반시키고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(212mg, 1.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 3h동안 반응시키고, 물로 2회 세척하고, 유기층은 다시 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드 45mg를 얻었고, 수율은 53.6%이고, LC/MS (ESI+) C42H46ClN9O6S([M+H]+) m/e 840.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 26.6, 12.1 Hz, 6H), 3.07 - 2.66 (m, 6H), 2.35 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.88 (s, 4H), 1.65 (d, J = 17.7 Hz, 7H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.25 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 3H).
106: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피리미딘-2-포름아미드
Figure pct00421
1. 2-{2-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리미딘-5-일}-2,7-디아자-스피로[3.5]tert-부틸 노난-7-카르복실레이트의 합성
5-브로모-피리미딘-2-카르복실산 [4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실]-아미드(109mg, 0.25mmol)를 5mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(57mg, 0.25mmol), BINAP(8mg, 12.5μmol), Cs2CO3(163mg, 0.5mmol), Pd(OAc)2(3mg, 12.5μmol)을 첨가하고, 아르곤 보호하에서, 110℃에서 밤새 환류시키고, 에틸아세테이트 15mL를 첨가하고, 10mL의 물로 3회 세척하고, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조하고, 웨이브층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물 2-{2-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리미딘-5-일}-2,7-디아자-스피로[3.5]tert-부틸 노난-7-카르복실레이트 100mg를 얻었고, 수율은 68.9%이고, LC/MS (ESI+) called for C30H37ClN6O4 ([M+H]+) m/e 580.9.
2. tert-부틸 4-(2-{2-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리미딘-5-일}-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일)-피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
2-{2-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리미딘-5-일}-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100mg, 0.17mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반시키고, 가압 농축하여 건조하고, 포화 Na2CO3수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, DCM로 2회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 백색의 고체 80mg를 얻었다. 얻은 생성물(78mg, 0.16mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 4-Boc피페리돈(199mg, 0.98mmol)을 첨가하고, 아세트산 0.5방울을 첨가하고, 40℃에서 1h동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(424mg, 2.0mmol)를 첨가하고, 40℃에서5h동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물 tert-부틸 4-(2-{2-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리미딘-5-일}-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일)-피페리딘-1-카르복실레이트 50mg을 얻었고, 수율은 47.0%이고, LC/MS (ESI+) called for C35H46ClN7O4 ([M+H]+) m/e 664.3.
3. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소펜타놀-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피리미딘-2-포름아미드의 합성
tert-부틸 4-(2-{2-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-시클로헥실카르바모일]-피리미딘-5-일}-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일)-피페리딘-1-카르복실레이트(50mg, 0.075mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 디클로로메탄을 첨가하여 다시 2회 감압 농축하고, 3mL의 DMSO을 첨가하고, DIEA 0.5mL을 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(30mg, 0.11mmol)을 첨가하여, 135℃에서 1.5h동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 10mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 10mL의 물로 2회 세척하고, 다시 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 황색의 고체 생성물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피리미딘-2-포름아미드 26mg을 얻었고, 수율은 42.3%이고, LC/MS (ESI+) m/e 820.3 for C43H46ClN9O6([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.00 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.71 (m, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 7H), 2.01 (s, 4H), 1.69 (d, J = 12.3 Hz, 8H), 1.46 (dd, J = 24.4, 11.7 Hz, 2H)이다.
107: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드
Figure pct00422
합성 단계는 105를 참고한다.
특성 데이터：LC/MS (ESI+) m/e 858.3 for C42H45ClFN9O6S([M+H]+), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.73 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.95 - 2.70 (m, 5H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 6H), 1.69 - 1.61 (m, 4H), 1.50 (dd, J = 18.4, 7.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 5H).
108：N-(1-(3-클로로-4-시아노벤젠)피페리딘-4-일)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥시이소인돌린)-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00423
1)2-클로로-4-포르밀벤조니트릴
4-브로모-2-클로로-벤조니트릴(5.0g, 23.1mmol)을 10mL의 무수테트라히드로푸란에 용해시키고, 아르곤 보호하에서, 얼음물 욕조에 15mL의 2N이소프로필 마그네슘 브로마이드/THF용액을 적가하고, 적가 완료 후, 온도를 유지하며 1h동안 교반하고, 피페리딘-1-아세트알데히드(7.75g, 68.5mmol)를 첨가하고, 온도를 유지하며 2h동안 반응시키고, 15mL의 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 ??칭 반응하고, 20mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 수성층은 다시 20mL의 에틸아세테이트로 1회 역추출하고, 유기층을 합치고, 유기층은 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 건조하고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리 정제하여, 생성물 2-클로로-4-포리믈벤조니트릴 2.22g을 얻었고, 수율은 58%이다.
2)tert-부틸(1-(3-클로로-4-시아노벤젠)피페리딘-4-일)카바메이트
2-클로로-4-포리믈벤조니트릴(820mg, 5.0mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일 카바메이트(1.0g, 5.0mmol)를 15mL의 무수메탄올을 첨가하고, 아세트산 2방울을 첨가하고, 60℃에서 1h동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 시아노수소화붕소나트륨(942mg, 15mmol)을 첨가하고, 밤새 반응하고, 20mL의 아세톤을 첨가하고, 20 min동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 20mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 각각 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 건조하고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리 정제하고, 생성물 tert-부틸 (1-(3-클로로-4-시아노벤젠)피페리딘-4-일)카바메이트 680mg를 얻었고, 수율은 38.9%이고, LC/MS (ESI+) called for C18H24ClN3O2 ([M+H]+) m/e 350.2.
3) 6-클로로-N-(1-(3-클로로-4-시아노페닐)피페리딘-4-일)피리다진-3-포름아미드
tert-부틸(1-(3-클로로-4-시아노벤젠)피페리딘-4-일)카바메이트(370mg, 0.95mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 8mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 포화 Na2CO3수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조하고, 생성물 230mg을 얻었다. 6-클로로피리딘-3-카르복실산(145mg, 0.91mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(235mg, 1.82mmol)을 첨가하고, 얼음물 배스에 HATU(533mg, 1.38mmol)을 첨가하고, 상기 단계의 화합물을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 반응계에 적가하고, 적가 완료 후, 실온으로 천천히 승온시키고, 2h동안 반응시키고, 각각 포화염화암모늄 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 정제하고, 생성물 6-클로로-N-(1-(3-클로로-4-시아노페닐)피페리딘-4-일)피리다진-3-포름아미드200mg을 얻었고, 수율은 53.7%이고, LC/MS (ESI+) called for C18H17Cl2N5O([M+H]+) m/e 390.
4) 4-((1-(6-((1-(3-클로로-4-시아노벤젠)피페리딘-4-일)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트
4-(피페리딘-4-일메틸) tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(71mg, 0.25mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 무수탄산칼륨(102mg, 0.75mmol)을 첨가하고, 6-클로로-N-(1-(3-클로로-4-시아노페닐)피페리딘-4-일)피리다진-3-포름아미드(100mg, 0.25mmol)를 첨가하고, 80℃에서 3h동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 20mL의 에틸아세테이트로 첨가하고, 각각 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여, 생성물4-((1-(6-((1-(3-클로로-4-시아노벤젠)피페리딘-4-일)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸) tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 140mg을 얻었고, 수율은 87.9%이고, LC/MS (ESI+) called for C33H45ClN8O3 ([M+H]+) m/e 637.3.
5)N-(1-(3-클로로-4-시아노벤젠)피페리딘-4-일)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥시이소인돌린)-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
4-((1-(6-((1-(3-클로로-4-시아노벤젠)피페리딘-4-일)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(75mg, 0.12mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 5mL의 DMSO를 첨가하고, 0.8mL의 DIEA를 첨가하고, 2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1, 3-디온(60mg, 0.22mmol)을 첨가하고, 140℃에서 3h으로 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 포화 염화암모늄으로 2회 세척하고, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 정제하고, 생성물N-(1-(3-클로로-4-시아노벤젠)피페리딘-4-일)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥시이소인돌린)-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드 42mg, 수율은 44.1%, LC/MS (ESI+) for C41H45ClN10O5 ([M+H]+) m/e 793.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.05 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.72 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.28 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.14 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 24.5, 13.5 Hz, 5H), 1.36 - 1.16 (m, 5H).
109： N-(6-(3-클로로-4-시아노페녹시)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00424
LC/MS (ESI+) for C42H44ClN9O6 ([M+H]+) m/e 806.2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.06 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.98 - 2.74 (m, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 24.1, 11.9, 6.9 Hz, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 1.99 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.29 (dd, J = 20.4, 11.2 Hz, 4H) .
110： N-((1r,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((3S)-1-(2-(2,6-디옥실)피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리다진-3-메틸 아미드
Figure pct00425
LC/MS (ESI+) calcd for C40H40ClFN8O7 ([M+H]+) m/e 799.2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 21.3, 12.3 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.58 (m, 6H), 2.96 - 2.69 (m, 3H), 2.15 (t, J = 13.5 Hz, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.67 (dd, J = 21.9, 10.8 Hz, 4H), 1.48 (dd, J = 22.3, 11.5 Hz, 3H).
111：N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((3R)-1-(2-(2,6-디옥실)피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00426
1)(S)-3-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(S)-3-(피페리딘-4-옥시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (260mg, 0.96mmol)를5mL의 DMSO에 용해시키고, 탄산칼륨(420mg, 3.0mmol)을 첨가하고, 메틸 p-플루오로벤조에이트(308mg, 2.0mmol)를 첨가하고, 100℃에서 3h 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 각각 물, 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 정제하고, 생성물(S)-3-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르130mg을 얻었고, 수율은 33.5%이고, LC/MS (ESI+) called for C22H32N2O5 ([M+H]+) m/e 405.3.
2)tert-부틸(R)-3-((1-(4-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)페닐)피페리딘-4-(Yl)옥시)피롤리딘-1-카르복실산 에스테르
Tert-부틸(S)-3-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실산 에스테르(130mg, 0.32mmol)를 5mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 5mL의 2N NaOH수용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시키고, 0.5N의 HCl로 pH=5로 조절하고, 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 각각 물, 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조하고, 생성물을 얻었다. 이를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DIEA(101mg, 1.0mmol)를 첨가하고, HATU(141mg, 0.37mmol)를 첨가하고, 실온에서 10min동안 교반시키고, 4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(80mg, 0.32mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 각각 포화염화암모늄 수용액, 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 정제하고, 생성물 tert-부틸 (R)-3-((1-(4-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)페닐)피페리딘-4-(Yl)옥시)피롤리딘-1-카르복실산 에스테르160mg, 수율은 80.26%, LC/MS (ESI+) called for C34H43ClN4O5 ([M+H]+) m/e 623.2.
3)N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((3R)-1-(2-(2,6-디옥실)피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)벤즈아미드
tert-부틸(R)-3-((1-(4-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50mg, 0.080mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 농축하여 건조하고, 5mL의 DMSO에 첨가하고, 0.8mL의 DIEA에 첨가하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(23mg, 0.080mmol)을 첨가하고, 140℃에서 3h 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 15mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 포화 염화암모늄으로 2회 세척하고, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 정제하고, 생성물N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((3R)-1-(2-(2,6-디옥실)피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)벤즈아미드 36mg을 얻었고, 수율은 57.8%이고, LC/MS (ESI+) for C42H43ClN6O7([M+H]+) m/e 779.2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.60 (ddd, J = 22.8, 13.9, 7.0 Hz, 5H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.81 (tdd, J = 19.5, 17.2, 10.4 Hz, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 7H), 2.01 (s, 2H), 1.64 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 3H), 1.51 - 1.30 (m, 3H).
112：N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-디옥실)피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)고리헥실)-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00427
1)N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드
1H-이미다졸-4-카르복실산(448mg, 4.0mmol)을 10mL의 DMF에 용해시키고, DIEA(1.03g, 8.0mmol), HATU(1.52g, 4.0mmol)을 첨가하고, 실온에서30min동안 교반시키고, 4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(1.0g, 4.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시키고, 25mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 20mL의 물로 세척하고, 유기층을 다시 각각 물, 포화식염수로 세척하고, 수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리 정제하여, 생성물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드 610mg를 얻었고, 수율은 44.2%이고, LC/MS (ESI+) called for C17H17ClN4O2([M+H]+) m/e 345.1.
2)메틸(1R,4r)-4-(4-((1R,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)-1H-이미다졸-1-일)고리 헥산-1-카르복실레이트
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드(345mg, 1.0mmol)를 6mL의 DMF에 용해시키고, 탄산세슘(975mg, 3.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 5min동안 교반시키고, 메틸(1r, 4r)-4-((메틸술포닐)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트(354mg, 4.5mmol)를 첨가하고, 95℃에서 밤새 교반하고, 25mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 20m의 물로 세척하고, 유기층을 다시 각각 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 정제하고, 생성물 메틸(1R,4r)-4-(4-((1R,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)-1H-이미다졸-1-일)고리 헥산-1-카르복실레이트130mg를 얻었고, 수율은 26.8%이고, LC/MS (ESI+) called for C25H29ClN4O4([M+H]+) m/e 485.3.
3)N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드
메틸(1R,4r)-4-(4-((1R,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)-1H-이미다졸-1-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (130mg, 0.27mmol)를5mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 4mL의 메탄올을 첨가하고, 수소화 붕소나트륨(76mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 70℃에서 밤새 반응시키고, 감압 농축하여 건조하고, 10mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 정제하고, 생성물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드54mg를 얻었고, 수율은 43.8%이고, LC/MS (ESI+) calcd for C24H29ClN4O43 ([M+H]+) m/e 457.3이다.
4) N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-포르밀시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드
N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드(54mg, 0.12mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, Dess-Martin산화제 (102mg, 0.24mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 h동안 교반시키고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 건조하고, 생성물N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-포르밀시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드45mg를 얻었고, 수율은 84.5%이고, LC/MS (ESI+) called for C24H27ClN4O3 ([M+H]+) m/e 455.2이다.
5) N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-디옥실피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-이미다졸-4-카르복사미드
N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-포르밀시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드(30mg, 0.066mmol), 2-(2,6-디옥스피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소인돌린-1,3-디온(26mg, 0.066mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 아세트산 0.5방울을 첨가하고, 실온에서 10min동안 교반시키고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(212mg, 1.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반시키고, 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 정제하고, 생성물N-((1r, 4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r, 4R)-4-((2-(2, 6-디옥실)피페리딘-3-일)-6-플루오로-1, 3-디옥소이소인돌린-5-일)-2, 7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)고리헥실)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 16mg을 얻었고, 수율은 28.9%이고, LC/MS (ESI+) for C44H48ClFN8O6 ([M+H]+) m/e 839.2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 2.92 - 2.65 (m, 4H), 2.14 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 8H), 2.05 (s, 2H), 1.95 (s, 4H), 1.67 (dd, J = 25.5, 12.2 Hz, 6H), 1.53 - 1.40 (m, 3H), 1.29 (s, 2H), 1.17 (s, 2H).
113：N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-디옥스피페리딘-3-)일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드
N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-포르밀시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드(15mg, 0.033mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소인돌-1,3-디온(13mg, 0.033mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 아세트산 0.3방울을 첨가하고, 실온에서 10min동안 교반시키고, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(106mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반시키고, 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 건조하고, 얇은 층을 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 정제하고, 생성물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-디옥스피페리딘-3-)일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-이미다졸-4-포름아미드 13mg을 얻었고, 수율은 47.0%이고, LC/MS (ESI+) for C44H49ClN8O6 ([M+H]+) m/e 821.2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.96 - 2.64 (m, 4H), 2.38 (s, 2H), 2.15 (d, J = 10.2 Hz, 8H), 1.95 (s, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 13H), 1.45 (dd, J = 23.1, 11.0 Hz, 3H).
114： N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-디옥스피페리딘-3-) 일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드
Figure pct00428
합성 단계는 112를 참고한다.
특성 데이터：LC/MS (ESI+) for C43H48ClN9O6 ([M+H]+) m/e 822.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 4H), 2.96 - 2.69 (m, 7H), 2.33 (s, 4H), 2.24 - 2.02 (m, 8H), 1.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 10.4 Hz, 8H), 1.53 - 1.46 (m, 2H).
115： N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-디옥실)피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)고리헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-포름아미드
LC/MS (ESI+) for C43H47ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 840.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 25.7 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.01 - 2.60 (m, 7H), 2.34 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 2.17 (dd, J = 17.1, 12.1 Hz, 7H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.48 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
116： N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-((1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-디옥스피페리딘-3-)일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드
LC/MS (ESI+) for C43H48ClN9O6 ([M+H]+) m/e 822.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 2.95 - 2.71 (m, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.28 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 7H), 1.98 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 10.0 Hz, 8H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
117： N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-((1r,4R)-4-((2-(2,6-디옥실)피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)고리헥실)-2H-1,2,3-트리아졸-4-포름아미드
LC/MS (ESI+) for C43H47ClFN9O6 ([M+H]+) m/e 840.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 28.3, 24.3, 14.8 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 20.4, 8.2 Hz, 6H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.67 (d, J = 22.9 Hz, 10H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.25 (s, 4H).
118：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3 -디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드의 합성
Figure pct00429
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(tert-부톡시아미드-피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드
화합물 N-(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-클로로피리다진-3-카르복사미드(500mg, 1.28mmol), 4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘(384mg, 1.92mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(496mg, 3.84mmol)을 10mL의 DOX에 첨가하고, 110 ℃로 가열하고, 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 각각 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨을 첨가하여, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색의 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(tert-부톡시아미드)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3 -아미드 (493mg, 0.87mmol)를 얻었고, 수율은 68%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C28H35ClN6O4 + (M + H+) m/z, 555.2; found 555.2.
2. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-아미노피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(tert-부톡시아미드)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 (200mg, 0.36mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 6mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 증류 농축 후 포화탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 회전 건조한다. 담황색 오일 형태의 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-아미노피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드(159mg, 0.35mmol)를 얻었고, 수율은 97%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C23H27ClN6O2 + (M + H+) m/z, 455.2; found 455.2.
3. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(4-tert-부틸옥시옥소아미노-피페리딘-1-일)-(4-아미노피페리딘-1-일 )피리다진-3-아미드
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-아미노피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드(150mg, 0.33mmol)와 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈(131mg. 0.66mmol)을 1mL의 메탄올과 2mL의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시키고, 두 방울의 빙초산의 촉매하에, 실온에서 30분동안 교반한 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(91mg, 0.43mmol)을 첨가한후 계속하여 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 농축한 후, 물과 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄과 식염수로 세척하고, 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 백색의 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(4-tert-부틸옥시옥소아미노-피페리딘-1-일)-(4-아미노피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드(60mg, 0.094mmol), 수율은 28%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C33H44ClN7O4 + (M + H+) m/z, 638.3; found 638.3.
4. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)사이클로헥실)-6-(4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-(4-아미노피페리딘-1-일) 피리다진-3-아미드
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(4-tert-부틸옥시옥소아미노-피페리딘-1-일)-(4-아미노피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드(60mg, 0.094mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 6mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 2h동안 교반시키고, 감압 증류 농축 후 백색의 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-아미노피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드 트리플루오로아세테이트(55mg, 0.084mmol)를 얻었고, 수율은 90 %이다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H36ClN7O2 + (M + H+) m/z, 538.3; found 538.3.
5. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-아미노피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드 트리플루오로아세테이트(55mg, 0.084mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린 (23mg, 0.084mmol)과 DIPEA(54mg, 0.42mmol)을 1mL의 DMSO에 첨가한다. 130℃로 가열하고, 3h동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화용액 및 염화암모늄과 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 황색의 고체 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드(15mg, 0.019mmol)를 얻었고, 수율은 23%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H44ClN9O6 + (M + H+) m/z, 794.3; found 794.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 2H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 6H), 1.23-1.19 (m, 2H).
119： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드의 합성
Figure pct00430
LC/MS (ESI+) calcd for C42H45ClFN9O6 + (M + H+) m/z, 826.3; found 826.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 3H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 3H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 3H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.56-1.46 (m, 4H), 1.08-1.03 (m, 1H).
120：2-클로로-4-((2-(6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일 )메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)벤조니트릴 의 합성
Figure pct00431
1. 화합물 tert-부틸 6-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
화합물 수소화나트륨(60%)(514mg, 12.86mmol)을 20mL의 DMF에 용해시키고, -10~0℃에서10min동안 교반한 후, tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.05g, 9.64mmol)를 첨가하고, -10~0℃에서30min동안 교반한 후, 천천히 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(1.00g, 6.43mmol)의 DMF용액을 적가하고, -10~0℃에서 1h동안 교반한 후, 실온으로 자연 승온한 후, 계속하여 2h동안 교반시킨다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨을 첨가하여, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 황색의 오일형 화합물 tert-부틸 6-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.12g, 3.21mmol)를 얻었고, 수율은 50%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C18H21ClN2O3 + (M + H+) m/z, 349.1; found 349.1.
2. 화합물4-(2-아자스피로[3.3]헵타-6-일옥시)-2-클로로벤조니트릴의 합성
화합물 tert-부틸 6-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(348mg, 1.00mmol)과 2mL의 트리플루오로아세트산을 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반시킨 후, TLC에 의해 반응 완료를 검출하고, 반응액을 농축하고, 백색의 고체화합물 4-(2-아자스피로[3.3]헵트-6-일옥시)-2-클로로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트를 얻었고, 다음 단계 반응의 원료로 직접 사용되고, 수율은 100%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C13H13ClN2O+ (M + H+) m/z, 249.1; found 249.1
3. 화합물 2-클로로-4-((2-(6-클로로피리다진-3-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일)옥시)벤조니트릴의 합성
화합물 4-(2-아자스피로[3.3]헵트-6-일옥시)-2-클로로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(363mg, 1.00mmol), 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (316mg, 2.00mmol)과 HATU(570mg, 1.50mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 얼음물 배스에 DIPEA(645mg, 5.00mmol)를 첨가한다. 얼음 배스를 제거하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하여, 유기층을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 2-클로로-4-((2-(6-클로로피리다진-3-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일)옥시)벤조니트릴(222mg, 0.57mmol)를 얻었고, 수율은 57%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C18H14Cl2N4O2 + (M + H+) m/z, 389.0; found 389.0
4. 화합물 tert-부틸 4-((1-(6-(6-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸피페라진-1-아미드의 합성
화합물 2-클로로-4-((2-(6-클로로피리다진-3-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일)옥시)벤조니트릴(222mg, 0.57mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(323mg, 1.14mmol) 및 DIPEA(221mg, 1.71mmol)를 2mL의 DOX에 용해시키고, 110℃에서 밤새 교반시킨다. 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상은 포화 염화암모늄 용액과 포화 염화나트륨용액으로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 tert-부틸 4-((1-(6-(6-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸피페라진-1-아미드(150mg, 0.23mmol)를 얻었고, 수율은 40%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C33H42ClN7O4 + (M + H+) m/z, 636.3; found 636.3.
5. 화합물 2-클로로-4-((2-(6-(4-(4-피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일) 옥시)벤조니트릴의 합성
화합물 tert-부틸 4-((1-(6-(6-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸피페라진-1-아미드(150mg, 0.23mmol)와2mL의 트리플루오로아세트산을 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반시킨 후, TLC에 의해 반응 완료를 검출하고, 반응액을 농축하고, 백색의 고체화합물 2-클로로-4-((2-(6-(4-(4-피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일)옥시)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트를 얻었고, 다음 단계 반응의 원료로 직접 사용되고, 수율은 100%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C28H34ClN7O2 + (M + H+) m/z, 536.2; found 536.2.
6. 화합물 2-클로로-4-((2-(6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵타-6-일)옥시)벤조니트릴의 합성
화합물 2-클로로-4-((2-(6-(4-(4-피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일)옥시)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(153mg, 0.23mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린(64mg, 0.23mmol)과 DIPEA(149mg, 1.15mmol)을 2mL의 DMSO에 첨가한다. 130℃로 가열하고 3h동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화용액 및 염화암모늄과 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 황색의 고체화합물 2-클로로-4-((2-(6-(4-((4-(2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일))-1, 3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵타-6-일)옥시)벤조니트릴(40mg, 0.50mmol)을 얻었고, 수율은 22%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H42ClN9O6 + (M + H+) m/z, 792.3; found 792.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 2H), 11.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 3H).
121: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드의 합성
Figure pct00432
1. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드의 합성
화합물 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-아미드 (300mg, 0.77mmol), 4-히드록시메틸피페리딘(177mg, 1.54mmol)과 DIPEA(298mg, 2.31mmol)을 5mL의 DOX에 첨가하여 교반시키고, 110℃로 승온시킨 후 밤새 교반시킨다. 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드(320mg, 0.68mmol)를 얻었고, 수율은 88%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C23H24ClN5O3 + (M + H+) m/z, 470.2; found 407.2.
2. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드(320mg, 0.68mmol)와 데스-마틴 산화제(377mg, 0.89mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1.5h동안 교반하고, TLC도트 플레이트는 반응이 완료되었음을 확인한다. 반응액을 여과하고, 여과액은 포화아황산수소나트륨용액으로 2회 세척하고, 포화탄산나트륨용액으로 1회 세척하고, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드(300mg, 0.64mmol)를 얻었고, 수율은 94%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H36ClN5O3 + (M + H+) m/z, 468.2; found 468.2.
3. 화합물 tert-부틸-6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-아미드의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드(300mg, 0.64mmol)와 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (255mg, 1.28mmol)를 5mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 빙초산 두방울의 촉매하에서, 빙초산 두방울의 촉매하에서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(206mg, 0.96mmol)을 첨가한 후 계속하여 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 농축한 후, 물과 디클로로메탄을 첨가하고 추출하여, 유기층을 포화염화암모늄과 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 백색의 고체화합물 tert-부틸 6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피퍼(피리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-아미드(150mg, 0.23mmol)를 얻었고, 수율은 36 %이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C34H44ClN4O5 + (M + H+) m/z, 650.3; found 650.3.
4. 화합물 6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-아미드의 합성
화합물 tert-부틸 6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피퍼(피리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-아미드 (50mg, 0.77mmol)과 2mL의 트리플루오로아세트산을 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반시킨 후, TLC에 의해 반응 완료를 검출하고, 반응액을 농축하고, 백색의 고체화합물 6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었고, 다음 단계 반응의 원료로 직접 사용되고, 수율은 100%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C29H36ClN7O2 + (M + H+) m/z, 550.3; found 550.3.
5. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드의 합성
화합물 6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-아미드 트리플루오로아세테이트 (51mg, 0.077mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린(22mg, 0.077mmol)과 DIPEA(50mg, 0.39mmol)를 1mL의 DMSO에 첨가시킨다. 130℃로 가열하고, 4h동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화용액 및 염화암모늄과 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 황색의 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드(20mg, 0.025mmol)를 얻었고, 수율은 32%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClN9O6 + (M + H+) m/z, 806.2; found 805.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.10-5.03 (m, 1H), 4.59-4.41 (m, 3H), 4.16-4.09 (m, 3H), 3.93-3.74 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.20-1.03 (m, 3H).
122: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-아미드의 합성
Figure pct00433
LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClFN9O6 + (M + H+) m/z, 824.3; found 823.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.14-4.99 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.30-4.17 (m, 4H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.02-2.83 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.26-1.06 (m, 4H).
123: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-아미드의 합성
Figure pct00434
LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClFN9O6 + (M + H+) m/z, 824.3; found 824.2 .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09(s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 2H), 4.28-4.21 (m, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 3H).
124: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-일)-6-플루오로-1,3-디옥소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-아미드의 합성
Figure pct00435
1.tert-부틸 6-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄- 2-아미드의 합성
화합물 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-아미드(200mg, 0.51mmol), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(202mg, 1.02mmol)와 DIPEA(198mg, 1.53mmol)를 5mL의 DOX에 첨가한다. 110℃로 가열하고, 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 다시 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨을 첨가하여, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색의 고체화합물 tert-부틸 6-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-아미드(200mg, 0.36mmol)를 얻었고, 수율은 71%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C23H35N2O5 + (M + H+) m/z, 553.2; found 553.2.
2. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)옥사진-3-아미드
화합물 tert-부틸 6-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2- 아마이드(200mg, 0.36mmol)와 2mL의 트리플루오로아세트산을 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1시간동안 교반한 후, TLC에 의해 반응 완료를 검출하고, 농축 후, 포화 탄산나트륨용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, 디클로로메탄을 첨가하여 추출한다. 유기상은 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)옥사진-3-아미드 (150mg, 0.33mmol)를 얻었고, 수율은 92 %이다. LC/MS (ESI+) calcd for C22H33N2O5 + (M + H+) m/z, 453.2; found 453.2.
3. tert-부틸 4-((6-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-메틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)옥사진-3-아미드(150mg, 0.33mmol), tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(141mg, 0.66mmol)를 3mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 빙초산 두방울의 촉매하에서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(186mg. 0.49mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액 농축 이후, 물과 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 유기상을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피을 통해 정제하여, 화합물4-tert-부틸 4-((6-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피페리딘-1-메틸 카르복실레이트 (100mg, 0.15mmol)를 얻었고, 수율은 46%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C35H46ClN4O5 + (M + H+) m/z, 637.3; found 637.2.
4. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-(피페리딘-4-일-메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-아미드의 합성
화합물 4-tert-부틸 4-((6-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피페리딘-1-메틸 카르복실레이트 (100mg, 0.15mmol)와 2mL의 트리플루오로아세트산을 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반시킨 후, TLC에 의해 반응 완료를 검출하고, 반응액을 농축하고, 백색의 고체화합물 N-((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-(피페리딘-4-일-메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-아미드 트리플루오로아세테이트을 얻었고, 다음 단계 반응의 원료로 직접 사용되고, 수율은 100%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C30H38ClN4O3 + (M + H+) m/z, 537.3; found 537.3.
5. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)벤즈아미드의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-(피페리딘-4-일-메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-아미드 트리플루오로아세테이트(97mg, 0.15mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(44mg, 0.15mmol)과 DIPEA(97mg, 0.75mmol)을 3mL의 DMSO에 첨가한다. 130℃로 가열하고, 3h동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기상을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)벤즈아미드(18mg, 0.022mmol), 수율은 15%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClN9O6 + (M + H+) m/z, 824.3; found 824.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.86-5.70 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 3H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.41-2.31 (m, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 2H).
125: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라진-2-아미드의 합성
Figure pct00436
LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClN9O6 + (M + H+) m/z, 824.3; found 824.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.30 -4.23 (m, 4H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 5H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.24-1.23 (m, 3H), 0.89-0.80 (m, 2H).
126: N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-아미드의 합성의 합성
Figure pct00437
1. 화합물4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-브로모벤조니트릴의 합성
화합물 수소화나트륨(60%, 3.50g, 87.50mmol)을 400mL의 DMF에 용해시키고, -10~0℃에서 10min동안 교반한 후, (1r, 4r)-4-히드록시시클로헥실아민 염산염(4.17g, 27.5mmol)을 첨가하고, -10~0℃에서 30min동안 교반한 후, 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴(5.00g, 25.00mmol)의 DMF용액을 천천히 적가하고, -10~0℃에서 1h동안 교반한 후, 실온으로 자연 승온시킨 후 계속하여 4h동안 교반시킨다. 반응액에 얼음물 혼합물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 3회 세척한다. 유기상을 1 mol/L의 묽은 염산으로 pH를 1로 조절하고, 에틸아세테이트로 3회 역추출한 후, 포화수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 12로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후, 화합물 4-(((1r, 4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-브로모벤조니트릴(5.20g, 17.63mmol)를 얻었고, 수율은 71 %이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C13H15BrN2O+ (M + H+) m/z, 295.0; found 295.0.
2. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-일페녹시)시클로헥실)-6-클로로피리다진-3-아미드의 합성
화합물4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-브로모벤조니트릴(1.00g, 3.39mmol), 5-클로로피라진-2-카르복실산(805mg, 5.08mmol)과 HATU(1.67g, 4.41mmol)을 30mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 얼음물 배스에 DIPEA(1.13g, 10.17mmol)를 첨가한다. 얼음 배스를 제거하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-일페녹시)시클로헥실)-6-클로로피리다진-3-아미드(1.30g, 2.98mmol)를 얻었고, 수율은 88 %이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C18H16BrClN4O2 + (M + H+) m/z, 435.0; found 435.0.
3. tert-부틸 4-(6-(((1r,4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-아미드
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-일페녹시)시클로헥실)-6-클로로피리다진-3-아미드 (200mg, 0.46mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (172mg, 0.92mmol)과DIPEA(178mg, 1.38mmol)를 첨가하여 3mL의 DOX에 첨가하여 교반하고, 110℃로 승온한 후 밤새 교반시킨다. 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 화합물 tert-부틸 4-(6-(((1r, 4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-아미드(150mg, 0.26mmol)를 얻었고, 수율은 57 %이다. LC/MS (ESI+) calcd for C27H33BrN6O4 + (M + H+) m/z, 585.2; found 585.2.
4. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(피페라진-1-일)피리다진-3-아미드의 합성
화합물 tert-부틸 4-(6-(((1r,4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-아미드 (150mg, 0.26mmol)를 1mL의 디클로로메탄과 2mL의 트리플루오로아세테이트에 용해시키고, 실온에서 2h동안 교반한다. 용매를 회전 건조하고, 포화탄산나트륨을 첨가하여 pH를 12로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화식염수, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-(피페리딘-4-아실옥시)피페리딘-1-일) 벤즈아미드(60mg, 0.12mmol)를 얻었고, 수율은 46%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C22H25BrN6O2 + (M + H+) m/z, 485.1; found 485.1.
5. N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)(메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-아미드
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(피페라진-1-일)피리다진-3-아미드(60mg, 0.12mmol)와 (1R,5S,6r)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-포름알데히드(48mg, 0.12mmol)를 1mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 빙초산 두방울의 촉매하에서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(27mg, 0.12mmol)을 첨가한 후 계속하여 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 농축한 후, 물과 디클로로메탄을 첨가하고 추출하여, 유기층을 포화염화암모늄과 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 황색의 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)6-(4-(((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥스피페리딘-3)-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄(일)피페라진-1-일)피리다진-3-아미드 (16mg, 0.019mmol)를 얻었고, 수율은 16%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C41H41BrFN9O6 + (M + H+) m/z, 854.2; found 854.2.
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.10 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 3H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 5H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.65-1.59 (m, 3H), 1.27-1.20 (m, 4H), 0.88-0.80 (m, 2H).
127: N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-아미드의 합성
Figure pct00438
LC/MS (ESI+) calcd for C41H41BrFN9O6 + (M + H+) m/z, 854.2; found 854.3.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 5H), 3.89-3.80 (m, 3H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 4H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.58-1.43 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 1H), 0.90-0.74 (m, 2H).
128: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(4-((((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-)디옥사피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-아미드
Figure pct00439
LC/MS (ESI+) calcd for C41H41BrFN9O6 + (M + H+) m/z, 810 found, 810.3.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 5H), 3.61-3.56 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 3H), 0.86-0.79 (m, 2H).
129: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-아미드의 합성
Figure pct00440
1.N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-아미드
화합물 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(300mg, 1.40mmol)와30mL의 트리플루오로아세트산을 15mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서2h동안 가열한 후, TLC에 의해 반응 완료를 검출하고, 농축 이후, 6-클로로-N-(((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-카르복사미드(200mg, 0.51mmol)와 DIPEA(330mg, 2.55mmol)를 첨가하여 5mL의 DOX에 용해시키고, 110℃로 승온시켜 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨을 첨가하여, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색의 고체화합물 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (220mg, 0.47mmol)를 얻었고, 수율은 92%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C23H35N2O5 + (M + H+) m/z, 468.2; found 468.2 .
2. N-(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)옥사진-3-아미드
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-아미드(220mg, 0.41mmol)과 데스-마틴 산화제(225g, 0.53mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반시키고, TLC에 의해 반응 완료를 검출한다. 반응액을 여과한 후, 여과액은 포화 아황산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 포화탄산나트륨으로 1회 세척하고, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여N-(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)옥사진-3-아미드(210mg, 0.45mmol)를 얻었고, 수율은 96 %이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C22H33N2O5 + (M + H+) m/z, 466.2; found 466.2.
3. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-아미드의 합성
화합물 N-(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)옥사진-3-아미드(50mg, 0.11mmol) 과 2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (40mg, 0.11mmol)을 1Ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 빙초산 2방울을 첨가하고, 실온에서 반시간동안 교반시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(23mg, 0.11mmol)을 첨가한 후 계속하여 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 농축한 후, 물과 디클로로메탄을 첨가하고 추출하여, 유기층을 포화염화암모늄과 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 황색의 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-아미드(22mg, 0.027mmol)를 얻었고, 수율은 25%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClN9O6 + (M + H+) m/z, 810.3; found 810.3.1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 4H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 5H), 2.14-2.06 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 3H), 1.28-1.20 (m, 3H), 0.89-0.78 (m, 1H).
130: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(6-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라진-2-아미드의 합성
Figure pct00441
LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClN9O6 + (M + H+) m/z, 810.3; found 810.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 5.15-5.08 (m, 2H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H).
131: N-((1r,4r)-4-(4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥시이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 합성
Figure pct00442
LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClN9O6 + (M + H+) m/z, 800.4; found 800.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.35 (s, 5H), 3.17 (s, 1H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.36-2.36 (m, 3H), 2.16-2.10 (m, 4H), 2.00-1.99 (m, 1H), 1.77-1.77 (m, 5H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.23-1.23 (m, 3H), 1.14-1.03 (m, 3H).
132: N-((1r,4r)-4-(4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일))-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00443
LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClN9O6 + (M + H+) m/z, 818.4; found 818.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.38 (s, 5H), 3.16 (s, 1H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 4H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.77-1.77 (m, 5H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.25-1.25 (m, 3H), 1.16-1.03 (m, 3H).
133: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-중수소화 메틸-피리딘 옥사진-3-아미드 합성
Figure pct00444
1. 화합물 6-클로로-N-(((1r,4r)-4-(3,4-(디시아노페녹시)시클로헥실)-N-중수소화 메틸피리다진-3-아미드의 합성
화합물 나트륨수소(60%)(27mg, 0.68mmol)를 2mL의 DMF에 용해시키고, -10~0℃에서 10min동안 교반한 후, 6-클로로-N-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-카르복사미드(200mg, 0.51mmol)를 첨가하고, -10~0℃에서 30min동안 교반한 후, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(103mg, 0.71mmol)을 천천히 적가하고, -10~0℃에서 1h동안 교반한 후, 실온으로 자연 승온시킨 후 계속하여 2h동안 교반시킨다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨을 첨가하여, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 황색의 오일형 화합물 6-클로로-N-(((1r,4r)-4-(3,4-(디시아노페녹시)시클로헥실)-N-중수소화 메틸피리다진-3-아미드(210mg, 0.53mmol)를 얻었고, 수율은 75%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C23H35N2O5 + (M + H+) m/z, 399.2; found 399.2.
2. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)-N-중수소화 메틸 피리다진-3-카르복사미드의 합성
화합물 6-클로로-N-(((1r,4r)-4-(3,4-(디시아노페녹시)시클로헥실)-N-중수소화 메틸피리다진-3-아미드(210mg, 0.53mmol)와 피페리딘-4-일 메탄올(92mg, 0.80mmol) 및 DIPEA(205mg, 1.59mmol)을 5mL의 DOX에 용해시키고, 110℃로 승온시켜 밤새 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨을 첨가하여, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색의 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)-N-중수소화 메틸 피리다진-3-아미드(220mg, 0.45mmol)를 얻었고, 수율은 85 %이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C22H33N2O5 + (M + H+) m/z, 487.2; found 487.2.
3. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-듀테로메틸-피리다진-3-아미드의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)-N-중수소화 메틸 피리다진-3-아미드(220mg, 0.45mmol)와 데스-마틴 산화제(246mg, 0.58mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반시키고, TLC에 의해 반응 완료를 검출한다. 반응액을 여과한 후, 여과액은 포화 아황산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 포화탄산나트륨으로 1회 세척하고, 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)-N-중수소화 메틸 피리다진-3-아미드(200mg, 0.45mmol)를 얻었고, 수율은 87%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C35H46ClN4O5 + (M + H+) m/z, 485.2; found 485.2.
4. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-중수소화 메틸-피리딘 옥사진-3-아미드의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-중수소화 메틸-피리딘 옥사진-3-아미드 (50mg, 0.10mmol)와 2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(36mg, 0.10mmol)을 1mL의 1, 2-디클로로에탄에 용해시키고, 빙초산 두 방울을 첨가하고, 실온에서 반시간동안 교반시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(21mg, 0.10mmol)를 첨가한 후 계속하여 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 농축한 후, 물과 디클로로메탄을 첨가하고 추출하여, 유기층을 포화염화암모늄과 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 황색의 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)-N-중수소화 메틸 피리다진-3-아미드(12mg, 0.014mmol)를 얻었고, 수율은 14 %이다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H42D3ClN9O6 + (M + H+) m/z, 829.3; found 829.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.87 (t. J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.61-4.32 (m, 4H), 3.34 (s, 5H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 4H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 3H), 1.17-1.10 (m, 2H), 0.92-0.71 (m, 2H).
134: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)피리다진-3-아미드의 합성
Figure pct00445
1. 화합물 tert-부틸 4-(5-((((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피페라진-1-아미드의 합성
화합물 5-클로로-N-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피라진-2-아미드(200mg, 0.51mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (172mg, 0.92mmol)와DIPEA(178mg, 1.38mmol)을 5mL의 DOX에 용해시키고 교반하여, 110℃로 승온시킨 후 밤새 교반시킨다. 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화암모늄 용액과 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 화합물 tert-부틸 4-(5-((((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피페라진-1-아미드 (120mg, 0.22mmol)를 얻었다. 수율은 43%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C23H35N2O5 + (M + H+) m/z, 419.2; found 419.2.
2. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(피페라진-1-일)피리다진-3-아미드의 합성
화합물 tert-부틸 4-(5-((((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피페라진-1-아미드(120mg, 0.22mmol)와 4mL의 트리플루오로아세트산을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반시키고, TLC에 의해 반응 완료를 검출한 후, 농축한다. 농축된 잔여물에 포화탄산나트륨을 첨가하여 Ph를 12로 조절하고, 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 유기상을 포화식염수로 2회 세척하고, 무수황산나트륨을 첨가하여, 건조시키고, 여과하고, N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(피페라진-1-일)피리다진-3-아미드(80mg, 0.18mmol)를 얻었고, 수율은 82 %이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C22H33N2O5 + (M + H+) m/z, 441.2; found 441.2.
3. 화합물 tert-부틸 6-(4-(5-((((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피퍼(아진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(피페라진-1-일)피리다진-3-아미드(80mg, 0.18mmol)과 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(76mg, 0.36mmol)를 1mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 빙초산 두 방울을 첨가하고, 실온에서 반시간동안 교반시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(57mg, 0.27mmol)을 첨가한후 계속하여 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액을 농축한 후, 물과 디클로로메탄을 첨가하고 추출하여, 유기층을 포화염화암모늄과 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 tert-부틸 6-(4-(5-((((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피퍼(아진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(100mg, 0.16mmol)를 얻었고, 수율은 89 %이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C35H46ClN4O5 + (M + H+) m/z, 636.3; found 636.6.
4. 화합물 6-(4-(6-((((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
화합물 tert-부틸 6-(4-(5-((((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피퍼(아진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(50mg, 0.080mmol)와 2mL의 트리플루오로아세트산을 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반시키고, TLC에 의해 반응 완료를 검출한 후, 농축하여 6-(4-(6-((((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄 -2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트(50mg, 0.077mmol)를 얻었고, 수율은 96%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H38ClN4O3 + (M + H+) m/z, 536.2; found 536.2.
5. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)피라진-2-아미드의 합성
화합물 6-(4-(6-((((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트(50mg, 0.077mmol), 2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌린-1,3-디온(23mg, 0.077mmol)과 DIPEA(50mg, 0.39mmol)을 1mL의 DMSO에 첨가한다. 130℃로 가열하고, 3h동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 0.5N의 HCl로 세척하고, 다시 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 화합물 N-((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)피라진-2-아미드(12mg, 0.015mmol)를 얻었고, 수율은 19%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClFN9O6 + (M + H+) m/z, 810.3; found 809.7.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 5H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 6H), 2.13-1.96 (m, 6H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 4H).
135： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-카르복사미드
Figure pct00446
제1 단계: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(553mg, 2.0mmol), tert-부틸 2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(453mg, 2.0mmol)와 디이소프로필에틸아민(1.3g, 10.0mmol)을 10mL의 DMSO에 첨가한다. 135°C로 가열하고, 밤새 교반 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC분리 정제한다. 화합물 tert-부틸 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자 스피로 고리[3.5]노난-7-카르복실레이트(530mg)을 얻었다. 수율은 55%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C25H30N4O6 ([M+H]+) m/z 482.22; found 483.1.
제2 단계: 화합물 tert-부틸 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로 고리[3.5]노난-7-카르복실레이트(530mg, 1.09mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 4mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반 반응시킨다. TLC로 원료 소비가 완료되었음을 모니터링하고, 회전 증발에 의해 잔여의 트리플루오로아세테이트 및 용매를 제거하고, 디클로로메탄으로 여러 차례 회전시켜 남은 트리플루오로아세테이트를 제거한다. 다시 10mL의 디클로로메탄과 3mL의 물을 첨가하고, 반응계를 얼음물 배스로 옮겨 강온시켜 냉각 및 교반하고, 이후 반응계에 포화 중탄산 나트륨 용액을 적가하여 반응계의 pH를 약 9로 조절하고, 완료되면, 방치하여 층을 분리시키고, 수성상은 디클로로메탄으로 세척하고(3mL*3), 유기층을 합치고, 다시 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 조물질은 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소인돌-1,3-디온(342mg)을 얻었다. 수율은 82%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C20H20N4O4 ([M+H]+ ) m/z 382.16; found 383.1.
제 3단계：NaH(360mg, 9.0mmol)를 5mL의 DMF에 첨가하고, 다음 반응계를 얼음물 배스로 옮겨 강온시켜 냉각 교반하고, 다음 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올(455mg, 3.0mmol)을 첨가하고, 10분동안 교반한 후, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(460mg, 3mmol)을 첨가한다. 자연 가열하고, 밤새 교반 반응시킨다. TLC는 원료 소비가 완료되었음을 모니터링하고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, Pre-TLC를 통해 분리 정제한다. 화합물 4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(279mg)을 얻었다. 수율은 62%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C13H15ClN2O ([M+H]+ ) m/z 250.73; found 251.1.
제4 단계: 화합물5-클로로피리미딘-2-카르복실산(79mg, 0.50mmol)과 HATU(304mg, 0.80mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 반응계를 얼음물 배스로 옮겨 강온시켜 냉각 교반하고, 10min 후, 디이소프로필에틸아민(194mg, 1.50mmol)을 첨가하고, 다음 4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(150mg, 0.50mmol)을 첨가한다. 완료되면, 얼음 배스를 제거하고, 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. TLC 로 원료 소비가 완료되었음을 모니터링하고, 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, Pre-TLC를 통해 분리 정제한다. 화합물 5-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리미딘-2-포름아미드 (185mg)를 얻었다. 수율은 92%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C18H16Cl2N4O2 ([M+H]+ ) m/z 391.25; found 391.1.
제5 단계： 5-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리미딘-2-포름아미드 (185mg, 0.46mmol), 피페리딘-4-일 메탄올(260mg, 0.92mmol)과 디이소프로필에틸아민(297mg, 2.30mmol)을 8mL의 다이옥산에 첨가한다. 115℃로 가열하고, 환류하면서 밤새 교반 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기상은 0.05N의 HCl로 세척하고, 다시 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제한다. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-메틸 아미드(109mg)를 얻었다. 수율은 37%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H28ClN5O3 ([M+H]+ ) m/z 469.97; found 470.1.
제 6단계: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-메틸 아미드(50mg, 0.11mmol)를 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다시 반응계를 얼음물 배스로 옮겨 강온시켜 냉각 교반하고, 반응계내 온도가 0℃로 감소하면, 반응계에 데스-마틴 산화제(72mg, 0.17mmol)를 첨가하고, 완료되면, 임의의 반응계는 실온으로 자연 승온시켜 교반 반응시킨다. 2h 후, TLC로 원료가 소비 완료된 것으로 나타나면, 반응을 중지한다. 규조토를 사용하고, 반응계에 대해 배기 및 여과 작업하고, 여과 케이크는 디클로로메탄 소량으로 여러차례 헹구고, 여과액을 합쳐, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리미딘-2-포름아미드(30mg)을 얻었다. 수율은 58%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H26ClN5O3 ([M+H]+ ) m/z 467.95; found 468.1.
제 7 단계: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리미딘-2-포름아미드(30mg, 0.06mmol)를 칭량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 디클로로메탄(3mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다음 반응계에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소인돌-1,3-디온(24mg, 0.06mmol)을 첨가하고, 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음 반응계에 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(38mg, 0.18mmol)를 첨가하고, 임의의 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 4h 후, 샘플링을 적판하고, TLC 로 원료가 소진된 것으로 모니터링되면, 교반을 중지하고, 반응계에 디클로로메탄(15mL)과 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄((10mL*3)으로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질를 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘)-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드 (21mg)를 얻었다. 수율은 39%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 2H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.12 (s, 4H), 1.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.67-1.42 (m, 6H), 1.23 (s, 4H), 1.16 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.3 Hz, 2H).LC/MS (ESI+) calcd for C44H48ClN9O6 ([M+H]+ ) m/z 834.38; found 834.3.
136： N-((1r,4r)-4-((6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-)디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)(메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00447
LC/MS (ESI+) for C44H48F3N10O6([M+H]+ ) m/z 869.
137： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)아지딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00448
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.20 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.78 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.87 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.52 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 810.28; found 810.3.
138： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)노나노시드-1-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00449
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.87 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 2.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.67-2.58 (m, 3H), 2.55 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.56 (dt, J = 27.5, 11.6 Hz, 4H), 1.23 (s, 2H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 810.28; found 810.2.
139： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00450
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.47 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.94-1.77 (m, 7H), 1.67-1.58 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.11 (d, J = 11.0 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H45ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 826.33; found 826.2.
140： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소인돌린-5-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00451
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 3H), 3.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 2.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 1.23 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 810.28; found 809.8.
141： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((7-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00452
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.45 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.50 (dd, J = 25.3, 8.1 Hz, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.97 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.98 (ddd, J = 19.7, 12.2, 6.3 Hz, 3H), 1.83-1.71 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.10 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 0.86 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 852.37; found 851.8.
142： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00453
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.4 Hz, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.77 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 2.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 11.3 Hz, 5H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.35 (s, 1H), 1.30 (s, 1H), 0.90 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 852.37; found 852.2.
143： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥시이소인돌린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00454
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 4.53 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.06 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 24.9, 12.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.27 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 1.96 (s, 4H), 1.70 (s, 4H), 1.56-1.41 (m, 3H), 1.29 (d, J = 11.8 Hz, 5H), 0.90 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H46ClN9O6 ([M+H]+ ) m/z 808.34; found 808.3.
145： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00455
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.99-2.88 (m, 3H), 2.87-2.73 (m, 3H), 2.31 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 11.5 Hz, 5H), 1.94 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.68 (dd, J= 23.4, 11.7 Hz, 4H), 1.54-1.41 (m, 3H), 1.27 (t, J = 13.9 Hz, 4H), 0.90 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H45ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 826.33; found 826.2.
146： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥시이소인돌린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00456
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.01 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.78-1.63 (m, 4H), 1.49 (dd, J = 22.3, 10.8 Hz, 4H), 1.33 (d, J = 19.5 Hz, 3H), 0.90 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H46ClN9O6 ([M+H]+ ) m/z 808.34; found 808.3.
147：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥시이소인돌린-5-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00457
제1 단계: 2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-5-히드록시이소인돌린-1, 3-디온 (274mg, 1.0mmol), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(201mg, 1.0mmol), DEAD(209mg, 1.2mmol)와 트리페닐 인(314mg, 1.2mmol)을 10mL 의 THF에 첨가한다. 질소 보호하에서, 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제한다. 화합물 tert-부틸 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(326mg)를 얻었다. 수율은 71%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C23H27N3O7 ([M+H]+) m/z 457.18; found 458.1.
제2 단계: 화합물 tert-부틸 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (326mg, 0.71mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 4mL의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 실온에서 3h동안 교반 반응시킨다. TLC로 원료 소비가 완료되었음을 모니터링하고, 회전 증발에 의해 잔여의 트리플루오로아세테이트 및 용매를 제거하고, 디클로로메탄으로 여러 차례 회전시켜 남은 트리플루오로아세테이트를 제거한다. 다시 10mL의 디클로로메탄과 3mL의 물을 첨가하고, 반응계를 얼음물 배스로 옮겨 강온시켜 냉각 및 교반하고, 다음 반응계에 포화 중탄산 나트륨 용액을 적가하여 반응계의 pH를 약 9로 조절하고, 완료되면, 방치하여 층을 분리시키고, 수성상은 디클로로메탄으로 세척하고(3mL*3), 유기층을 합치고, 다시 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 조물질은 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-옥시)이소인돌-1,3-디온(213mg)를 얻었다. 수율은 84%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C18H19N3O5 ([M+H]+ ) m/z 357.136; found 358.2.
제 3 단계: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드 (57mg, 0.12mmol)을 칭량하여25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다음 반응계에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-옥시)이소인돌-1,3-디온(44mg, 0.12mmol)을 첨가하고, 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음, 반응계에 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(100mg, 0.48mmol)를 첨가하고, 임의의 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 4h 후, 샘플링을 적판하고, TLC로 원료가 소비가 완료된 것으로 모니터링되면, 교반을 중지하고, 반응계에 디클로로메탄(15mL)과 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄((10mL*3)으로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질를 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥시이소인돌린-5-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(23mg)를 얻었다. 수율은 33%이다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70-1.61 (m, 4H), 1.51 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 12.8 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H45ClN8O7 ([M+H]+ ) m/z: 809.32; found 809.2.
148： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-포름아미드
Figure pct00458
제1 단계: 화합물5-브로모피리미딘-2-카르복실산(0.80g, 3.94mmol)과 HATU(2.41g, 6.22mmol)를 30mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 이후 반응계를 얼음물 배스로 옮겨 강온시켜 냉각 교반하고, 10min후 디이소프로필에틸아민(1.03g, 7.97mmol)을 첨가하고, 이후4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(1.01g, 3.99mmol)을 첨가한다. 완료되면, 얼음 배스를 제거하고, 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. TLC로 원료가 소진되었음을 모니터링하고, 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, Pre-TLC를 통해 분리 정제한다. 화합물 5-브로모-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리미딘-2-포름아미드 (1.09g)를 얻었다. 수율은 63.5%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C18H16BrClN4O2 ([M+H]+) m/z 434.01; found 435.1.
제2 단계: 5-브로모-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리미딘-2-포름아미드 (435mg, 1.0mmol), 피페리딘-4-일 메탄올(116mg, 1.0mmol), 팔라듐아세테이트(15mg, 0.05mmol), 디이소프로필에틸아민(35mg, 0.05mmol)와 탄산세슘(652mg, 2.0mmol)를 10mL의 다이옥산에 첨가한다. 질소 보호하에서 110℃로 가열하고, 환류하여 밤새 교반 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기상은 0.05N의 HCl로 세척하고, 다시 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제한다. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-메틸 아미드(191mg)를 얻었다. 수율은 41%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H28ClN5O3 ([M+H]+) m/z 469.97; found 470.1.
제3 단계: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-메틸 아미드(50mg, 0.11mmol)를25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다시 반응계를 얼음물 배스로 옮겨 강온시켜 냉각 교반하고, 반응계내 온도가 0℃로 감소하면, 반응계에 데스-마틴 산화제(72mg, 0.17mmol)를 첨가하고, 완료되면, 임의의 반응계는 실온으로 자연 승온시켜 교반 반응시킨다. 2 h후, TLC에 의해 원료가 소진된 것으로 나타나면, 반응을 중지한다. 규조토를 사용하고, 반응계에 대해 추출 및 여과 작업하고, 여과 케이크는 디클로로메탄 소량으로 여러차례 헹구고, 여과액을 합쳐, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리미딘-2-포름아미드(30mg)를 얻었다. 수율은 58%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H26ClN5O3 ([M+H]+) m/z 467.95; found 468.1.
제4 단계： N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리미딘-2-포름아미드(30mg, 0.06mmol)를25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 디클로로메탄(3mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해되어 맑아지게 한다. 다음 반응계에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소인돌-1,3-디온(24mg, 0.06mmol)을 첨가하고, 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음 반응계에 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(38mg, 0.18mmol)를 첨가하고, 임의의 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 4h 후, 샘플링을 적판하고, TLC에 의해 원료가 소진된 것으로 모니터링되면, 교반을 중지하고, 반응계에 디클로로메탄(15mL)과 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄((10mL*3)으로 역추출하고, 유기상을 합치고, 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여, 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-포름아미드(21mg)를 얻었다. 수율은 39%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 2H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.86 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 2.64 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.12 (s, 5H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.63-1.48 (m, 6H), 1.20-1.11 (m, 4H), 0.85 (s, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 852.37; found 852.3.
149：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-카르복사미드
Figure pct00459
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 2H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.12 (s, 4H), 1.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.67-1.42 (m, 6H), 1.23 (s, 4H), 1.16 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.3 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H48ClN9O6 ([M+H]+ ) m/z 834.38; found 834.3.
150：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피리미딘-2-포름아미드
Figure pct00460
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.60 (d, J = 10.9 Hz, 5H), 2.88 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 29.5 Hz, 4H), 1.87 (s, 2H), 1.78 (s, 5H), 1.65 - 1.46 (m, 5H), 1.23 (s, 6H), 0.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 852.37; found 852.3.
151：N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-디옥소피퍼(피리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00461
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.47 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 3.87 (d, J =8.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.00 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 15.4, 10.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.65 (dd, J = 24.3, 11.0 Hz, 3H), 1.60-1.46 (m, 3H), 1.29-1.17 (m, 2H), 0.86 (dd, J = 18.3, 7.5 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C45H48F3N9O6 ([M+H]+ ) m/z 867.93; found 868.4.
152: N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00462
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.47 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J =10.2 Hz, 3H), 1.77 (s, 5H), 1.68 (s, 5H), 1.59-1.46 (m, 3H), 1.23 (s, 2H), 1.06 (dd, J = 17.3, 10.3 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C45H47F4N9O6 ( [M+H]+ ) m/z 885.92; found 886.4.
153: N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(메톡시-d3)페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00463
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.00 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.12 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.64 (dd, J = 23.7, 11.0 Hz, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.09 (dd, J = 22.4, 9.9 Hz, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C45H48D3N9O7 ( [M+H]+ ) m/z 832.98; found 833.3.
154: N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-에톡시페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00464
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 3H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.16 (s, 1H), 3.00 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 18.9, 5.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.63 (dd, J = 24.3, 10.8 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 23.3, 10.4 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.17-1.01 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C46H53N9O7 ( [M+H]+ ) m/z 843.99; found 844.4.
155: N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(2-메톡시에톡시)페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-다이옥스피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00465
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 12.7, 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.12 (s, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.89 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 1.63 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.17-1.01 (m, 3H), 0.85 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C47H55N9O8 ( [M+H]+ ) m/z 874.01; found 875.0.
156: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(5-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00466
제1단계: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피라진-2-포름아미드(185mg, 0.46mmol), tert-부틸 4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(260mg, 0.92mmol) 및 디이소프로필에틸아민(297mg, 2.30mmol)을 8mL의 디옥산에 넣는다. 115℃까지 가열하고 환류 교반하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각하고, 에틸아세테이트 및 물을 넣어 추출하고, 유기상은 0.05N HCl로 세척하고 계속 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제한다. 화합물 tert-부틸 5-(5-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(109mg)를 얻었다. 수율은 37%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C29H35ClN6O4 ([M+H]+) m/z 567.09; found 567.1.
제2단계: 화합물 tert-부틸 5-(5-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(200mg, 0.41mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해하고 2mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 교반하여 3h동안 반응시킨다. TLC로 원료가 소비 완료되었는지를 모니터링하고 여분의 트리플루오로아세트산 및 용매는 회전 증발에 의해 제거되고, 디클로로메탄의 여러 차례 스피닝 밴드로 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거한다. 10mL의 디클로로메탄과 3mL의 물을 첨가한 후 반응계를 얼음 배스 조건에서 강온하여 냉각 교반한 다음 반응계에 포화 탄산수소나트륨 용액을 적가하여 반응계의 Ph를 약 9로 조절하고 완료되면 방치하여 층을 분리시키고, 수성상은 디클로로메탄으로 세척하고(3mLx3) 유기층은 합하여, 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 조물질은 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-포름아미드(142mg)을 얻었다. 수율은 90%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H27ClN6O2 ( [M+H]+ ) m/z 466.97; found 467.1.
제3단계: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-포름아미드(30mg, 0.06mmol) 계량하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 디클로로메탄(3mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 용액이 맑아지게 한다. 그 다음 반응계에 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-아세트알데히드(24mg, 0.06mmol)를 첨가하고 실온에서 교반하여 15min동안 반응시킨다. 다음 반응계에 트리아세틸수소화붕소나트륨(38mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 4h이후, 샘플링을 적판하고, TLC로 원료가 소진된 것이 모니터링되면 교반을 정지하고, 반응계에 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로 메탄(10mL*3)으로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(5-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-카르복사미드(21mg)를 얻었고, 수율은 39%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.56 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.74 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.55-1.43 (m, 3H), 1.16-1.05 (m, 3H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H).LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClN9O6 ( [M+H]+ ) m/z 820.35; found 820.3.
157：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00467
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 5H), 2.94 (s, 2H), 2.90-2.79 (m, 3H), 2.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.60 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 ( [M+H]+ ) m/z 838.34; found 838.3.
158：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
Figure pct00468
LC/MS (ESI+) Calcd for C43H46FClN10O6　(M+H+) m/z, 853.3；found 853.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 12.2, 8.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.89 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.94 - 2.65 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 5H), 1.90 - 1.85 (m, 7H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H).
159：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일(아제티딘-3-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00469
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 3H), 3.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.41 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.87 (dd, J = 15.8, 10.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.30 (s, 1H), 1.26 (s, 1H), 0.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 810.28; found 810.3.
160：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00470
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 12.4, 9.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.41 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.64 (dd, J = 23.8, 10.9 Hz, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.88 (d, J = 23.7 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClFN9O6 ( [M+H]+ ) m/z 810.28; found 810.3.
161：N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(5-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘)-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아젤라산-3-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-피라졸)포름아미드
Figure pct00471
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.85-3.74 (m, 4H), 3.51 (s, 1H), 3.44 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 4H), 1.30 (s, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClFN9O6 ( [M+H]+ ) m/z 838.34; found 838.2.
162：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(7-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00472
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 17.9, 9.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.60 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.55 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 2.02 (dd, J = 13.1, 6.4 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.29 (s, 1H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 ( [M+H]+ ) m/z 852.37; found 851.8.
163：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00473
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 6H), 2.96-2.71 (m, 8H), 2.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24-2.13 (m, 5H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.71 (dd, J = 22.4, 9.7 Hz, 3H), 1.56-1.38 (m, 4H), 1.33 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 1H), 0.90 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 ( [M+H]+ ) m/z 852.37; found 852.3.
164：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00474
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.46 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.21-3.13 (m, 5H), 2.89 (dd, J = 22.4, 8.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.55 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.79 (dd, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 ( [M+H]+ ) m/z 838.34; found 837.8.
165：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00475
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.22 (s, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.78 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 23.9, 10.6 Hz, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.42 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 ( [M+H]+ ) m/z 838.34; found 837.7.
166：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00476
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.75 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.10 (s, 2H), 2.01 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.65 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.86 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 838.34; found 837.8.
167：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00477
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 25.2, 19.3 Hz, 4H), 3.53 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.56 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.09 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 46.8, 19.5 Hz, 5H), 1.85 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.67-1.45 (m, 5H), 1.32 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.27-1.22 (m, 1H), 0.86 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 ( [M+H]+ ) m/z 838.34; found 837.8.
168：N-((1r,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3S)-4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00478
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 25.2, 13.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 6H), 1.60 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 3H), 1.52-1.37 (m, 4H), 0.91 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 824.31; found 824.2.
169：N-((1r,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((3S)-4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00479
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.94-2.69 (m, 4H), 2.26-2.10 (m, 5H), 1.65 (d, J = 13.5 Hz, 10H), 1.53-1.39 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.88 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z 824.31; found 824.3.
170：N-((1r,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((2S)-4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00480
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.10 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.22 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 3H), 3.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.97-2.81 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.51 (dd, J = 23.1, 10.3 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.82 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClFN9O6 ( [M+H]+ ) m/z 824.31; found 824.3.
171：N-((1r,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((2S)-4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00481
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.10 (s, 1H), 8.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.85 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 3.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 2.41-2.28 (m, 2H), 2.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.89 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.57-1.43 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.81 (s, 1H). LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClFN9O6 ([M+H]+ ) m/z: 824.31; found 824.3.
172：2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일))피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)아미노)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00482
LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClN8O6 ( [M+H]+ ) m/z 819.36; found 819.3.
173：2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥스이소인돌린-5-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00483
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.43 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.93 (t, J = 12.3 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.92 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.56 (s, 2H), 1.44 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 12.2 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClN8O6 ([M+H]+ ) m/z 819.36; found 819.3.
174: 2-클로로-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보닐)옥타하이드로시클로펜탄[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00484
1. 2-클로로-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-클로로피라진-2-카르보닐)옥타하이드로시클로펜테인[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴
화합물 5-클로로피라진-2-카르복실산(79mg, 0.50mmol) 및 HATU(304mg, 0.80mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 첨가한 다음 반응계를 얼음 배스에 놓고 강온시켜 냉각 교반하고 10min후에 디이소프로필에틸아민(194mg, 1.50mmol)을 첨가하고, 그 다음 2-클로로-4-(((3aR,5r,6aS)-옥타하이드로시클로펜테인[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴 염산염(150mg, 0.50mmol)을 첨가한다. 완료되면 얼음 배스를 제거하고 실온에서 교반하여 밤새 반응시킨다. TLC로 원료가 소진되었는지 모니터링하고 디클로로메탄과 물을 넣어 추출하고 유기층은 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고, Pre-TLC를 통해 분리 정제한다. 화합물 2-클로로-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-클로로피라진-2-카르보닐)옥타하이드로시클로펜테인[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴(185mg)을 얻었다. 수율은 92%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C19H16Cl2N4O2 (M + H)+ m/z, 403.3; found, 403.0.
2. tert-부틸-4-((1-(5-((3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로시클로펜테인[c]피롤-2-카르보닐)피라진-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
2-클로로-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-클로로피라진-2-카르보닐)옥타하이드로시클로펜테인[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴(185mg, 0.46mmol), tert-부틸-4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(260mg, 0.92mmol)및 디이소프로필에틸아민(297mg, 2.30mmol)을 8mL의 디옥산에 첨가한다. 115°C까지 가열하고, 환류 교반하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각하고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고 유기상은 0.05N HCl로 세척하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제한다. 화합물 tert-부틸-4-((1-(5-((3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-2-카르보닐)피라진-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(109mg)를 얻는다. 수율은 37%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C34H44ClN7O4 (M + H)+ m/z, 650.2; found, 650.2.
3. 화합물 2-클로로-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보닐)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴트리플루오로아세테이트의 합성
화합물 tert-부틸-4-((1-(5-((3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-2-카르보닐)피라진-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(109mg, 0.17mmol)를을 6mL의 디클로로메탄과 3mL의 트리플루오로아세트산에 용해시켜 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. 회전 증발로 용매를 제거하고 디클로로메탄 스피닝 밴드로 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거하여 화합물 2-클로로-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보닐)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴트리플루오로아세테이트를 얻었고, 추가 정제 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
LC/MS (ESI+) calcd for C31H37ClF3N7O4 (M + H)+m/z, 550.1; found, 550.4.
4. 2-클로로-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보닐)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴
2-클로로-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보닐)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴트리플루오로아세테이트, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린1,3-디온(47mg, 0.17mmol) 및 디이소프로필에틸아민(181mg, 1.40mmol)을 5mL의 디메틸술폭시드에 첨가한다. 이후 반응계를 130°C 오일 배스로 이동시켜 교반하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각하고, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고 유기층은 0.05N HCl로 세척하고 또 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하고 Pre-TLC를 통해 분리 정제한다. 화합물 2-클로로-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르보닐)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴(22mg)을 얻었다. 수율은 16%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C31H37ClF3N7O4 (M + H)+ m/z, 806.3; found, 806.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 13.2, 7.8 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.87 (d, J = 23.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.59 (d, J = 31.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.83 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 4H), 1.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H).
175: 2-클로로-4-(((3aR,5s,6aS)-2-(6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐)옥타하이드로시클로펜타(c)피롤-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00485
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClN9O6 (M + H)+ m/z, 806.3; found, 806.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.94 (s, 3H), 4.54 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 42.5, 8.5 Hz, 3H), 3.98 - 3.79 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.44 (br, 4H), 3.17 - 2.67 (m, 7H), 2.60 (s, 4H), 2.36 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 2.02 (m, 4H), 1.95 (d, J = 11.0 Hz, 3H).
176: N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드의 합성
Figure pct00486
1. 화합물 (1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올의 합성
화합물 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(50mg, 0.23mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고 1.5mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 원료가 소진되었음을 모니터링하고 회전 증발로 여분의 트리플루오로아세트산 및 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 여러 차례 스피닝 밴드에 의해 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거하여 화합물 (1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올트리플루오로아세테이트를 얻었고 추가 정제 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
2. 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((1R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드의 합성
(1R,5S,6r)-3-헤테로비시클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올트리플루오로아세테이트가 담긴 둥근 바닥 플라스크에 5mL의 DMF를 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음，반응계에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피라진-2-포름아미드(82mg, 0.21mmol), 탄산칼륨(95mg，0.69mmol)을 첨가하고 완료되면 반응계에 대해 진공 펌핑하고 아르곤 가스를 통과하는 조작을 5회 반복하여 진행하여 반응계의 불활성 가스 분위기를 확보한다. 다음 반응계를 이동시켜 80°C의 오일 배스에서 가열하며 교반 반응시킨다. 4h이후 TLC에 의해 반응이 완료된 것이 검측되면 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 반응계에 에틸아세테이트(10mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반시킨 후 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었다. 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((1R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드(82mg, 0.17mmol)를 얻었다. 수율은 76%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H26ClN5O3 (M + H)+ m/z, 467.9; found, 468.1.
3. 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((1R,5S,6R)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드의 합성
N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((1R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드(80mg, 0.17mmol)를 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 반응계를 얼음 배스에 넣어 강온하여 냉각 교반시키고 반응계 내의 온도가 약 0°C까지 하강하면 반응계에 DMP산화제(144mg, 0.34mmol)을 첨가하고 완료되면 반응계가 자연적으로 실온까지 승온되고 실온에서 교반하여 밤새 반응시킨다. 다음날, TLC에 의해 원료가 기본적으로 소진되었음이 검측되면 반응을 정지한다. 규조토를 사용하여 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고 여과 케이크는 디클로로메탄 소량으로 여러 차례 세척하고 여과액은 합하여 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((1R,5S,6R)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드(60mg)을 얻었다. 수율은 76%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H24ClN5O3 (M + H)+ m/z, 465.9; found, 466.1.
4. N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드
N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((1R,5S,6R)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드(25mg, 0.05mmol)을 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 디클로로메탄(3mL) 및 메탄올(1mL)을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(18mg, 0.05mmol)및 한 방울의 빙초산을 첨가하고 완료되면 반응계를 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 이후 반응계에 트리아세틸 수소화붕소 나트륨(32mg, 0.15mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 다음날 샘플링을 적판하고 TLC로 반응이 완료되었음을 반영한다. 교반을 정지시키고 회전 증발로 용매를 제거 후 반응계에 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반시킨 후 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄(10mL*3)으로 역추출하고, 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발로 용매를 제거하여，조물질를 얻었고，Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드(22mg)를 얻었다. 수율은 54%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C41H41ClFN9O6 (M + H)+ m/z, 810.3; found, 810.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.56 (br, 1H), 7.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.47 (br, 1H), 4.31 (ddd, J = 13.6, 9.9, 3.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.87 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.36 (br, 4H), 2.97 - 2.64 (m, 7H), 2.53 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 5H), 1.66 (dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 3H), 1.54 - 1.37 (m, 3H).
177: N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00487
LC/MS (ESI+) calcd for C41H42ClN9O6 (M + H)+ m/z, 792.3; found 792.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.60 (br, 2H), 4.30 (ddd, J = 13.2, 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.47 (br, 4H), 2.94 - 2.73 (m, 3H), 2.71 (br, 4H), 2.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 5H), 1.71 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 2H).
178: N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00488
1. 화합물 (1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올의 합성
화합물 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(50mg, 0.23mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고 1.5mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC는 원료가 소진되었음을 모니터링하고 회전 증발로 여분의 트리플루오로아세트산 및 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 여러 차례 스피닝 밴드에 의해 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거하여 화합물 (1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올트리플루오로아세테이트를 얻었고, 추가 정제 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
2. 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
(1R,5S,6r)-3-헤테로비시클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올트리플루오로아세테이트가 담긴 둥근 바닥 플라스크에 5mL의 DMF를 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음，반응계에 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(82mg, 0.21mmol), 탄산칼륨(95mg，0.69mmol)을 첨가하고 완료되면 반응계에 대해 진공 펌핑하고 아르곤 가스를 통과하는 조작을 반복하여 5회 진행하여 반응계의 불활성 가스 분위기를 보장한다. 다음 반응계를 이동시켜 80°C의 오일 배스에 놓고 가열하며 교반 반응시킨다. 4h이후 TLC에 의해 반응이 완료된 것이 검측되면 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 반응계에 에틸아세테이트(10mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반시킨 후 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻는다. 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드(91mg, 0.19mmol)을 얻었다. 수율은 83%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C22H33N2O5 (M + H)+ m/z, 467.9; found, 468.1.
3. 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1R,5S,6R)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드(91mg, 0.19mmol)를 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 계속 반응계를 얼음 배스에서 강온하여 냉각 교반시키고 반응계 내의 온도가 0°C까지 하강하면 반응계에 DMP산화제(161mg, 0.38mmol)를 첨가하고 완료되면 반응계가 자연적으로 실온까지 승온되고 실온에서 교반하여 밤새 반응시킨다. 다음날, TLC에 의해 원료가 기본적으로 소진되었음이 검측되면 반응을 정지한다. 규조토를 사용하여 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고 여과 케이크는 디클로로메탄 소량으로 여러 차례 세척하고 여과액은 합하여 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1R,5S,6R)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드(76mg, 0.16mmol)을 얻었다. 수율은 84%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C35H46ClN4O5 (M + H)+ m/z, 465.9; found, 466.1.
4. N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드
N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1R,5S,6R)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드(35mg, 0.07mmol)을 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 디클로로메탄(3mL) 및 메탄올(1mL)을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(24mg, 0.07mmol) 및 한 방울의 빙초산을 첨가하고 완료되면 반응계를 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음 반응계에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(45mg, 0.21mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 다음날 샘플링을 적판하고 TLC로 반응이 완료되었음을 반영한다. 교반을 정지시키고 회전 증발로 용매를 제거 후 반응계에 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반시킨 후 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄((10mL*3)으로 역추출하고, 유기상을 합하여, 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발로 용매를 제거하여，조물질을 얻었고, Pre-TLC을 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드(28mg, 0.03mmol)을 얻었다. 수율은 45%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClN6O7 (M + H)+ m/z, 810.3; found, 810.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (br, 2H), 3.68 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.99 - 2.68 (m, 6H), 2.60 (br, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 5H), 1.78 - 1.65 (m, 6H), 1.48 (dd, J = 22.4, 10.3 Hz, 2H).
179: N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00489
LC/MS (ESI+) calcd for C41H42ClN9O6 (M + H)+ m/z, 792.3; found, 792.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.91 (br, 2H), 3.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.51 (br, 4H), 2.82 (ddd, J = 26.2, 22.5, 13.7 Hz, 7H), 2.52 (br, 2H), 2.18 (br, 5H), 1.69 (dd, J = 22.6, 11.7 Hz, 5H), 1.46 (dd, J = 22.4, 10.6 Hz, 2H).
180: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘)-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00490
1.N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일피리다진-3-포름아미드
피페리딘-4-일메탄올(82mg, 0.71mmol)이 담긴 둥근 바닥 플라스크에 5mL의 DMF 를 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 이후，반응계에 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(250mg, 0.64mmol), 탄산칼륨(294mg, 2.13mmol)을 첨가하고 완료되면 반응계에 대해 진공 펌핑하고 아르곤 가스를 통과하는 조작을 반복하여 5회 진행하여 반응계의 불활성 가스 분위기를 보장한다. 다음 반응계를 이동시켜 80°C의 오일 배스에 놓고 가열하며 교반 반응시킨다. 4h이후 TLC에서 반응이 완료된 것이 검측되면 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 반응계에 에틸아세테이트(10mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반시킨 후 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일피리다진-3-포름아미드(218mg)를 얻었다. 수율은 65%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H28ClN5O3 (M + H)+ m/z, 470.0; found, 469.9.
2. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일피리다진-3-포름아미드(50mg, 0.11mmol)을 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 계속 반응계를 얼음 배스에 넣어 강온하여 냉각 교반시키고 반응계 내의 온도가 약 0°C까지 하강하면 반응계에 DMP산화제(72mg, 0.17mmol)를 첨가하고 완료되면 반응계가 자연적으로 실온까지 승온되고 실온에서 교반하여 반응시킨다. 2h이후, TLC에 의해 원료가 기본적으로 소진되었음이 나타나면 반응을 정지한다. 규조토를 사용하여 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고 여과 케이크는 디클로로메탄 소량으로 여러 차례 세척하고 여과액은 합치고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(30mg)를 얻었다. 수율은 58%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C24H26ClN5O3 (M + H)+ m/z, 468.0; found, 467.9.
3. 화합물 tert-부틸-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌린-1,3-디온(200mg, 0.68mmol), tert-부틸-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(144mg, 0.68mmol) 및 DIPEA(264mg, 2.04mmol)을 5mL의 DMSO에 용해시킨다. 140oC까지 가열시키고 1h 교반한다. 실온까지 냉각시키고 물 및 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 0.1N HCl로 세척하고, 계속 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하고, 조물질은 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 tert-부틸-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(325mg)를 얻었다. 수율은 98%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H27FN4O6 (M + H)+m/z, 486.5; found, 486.9,430.9.
4. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)이소인돌린-1,3-디온
화합물 tert-부틸-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(200mg, 0.41mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고 2mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 3h동안 반응시킨다. TLC로 원료가 소진되었음을 모니터링하고 회전 증발에 의해 여분의 트리플루오로아세트산 및 용매를 제거하고 디클로로메탄의 여러 차례 스피닝 밴드에 의해 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거한다. 계속 10mL의 디클로로메탄 및 3mL의 물을 첨가한 후 반응계를 얼음 배스에 이동시켜 강온하여 냉각 교반시키고 다음 반응계에 포화탄산수소나트륨 용액을 적가하여 pH를 약 9로 조절하고 완료되면 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄(3mL*3)으로 세척하고 유기층을 합하여 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 조물질은 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)이소인돌린-1,3-디온(142mg)을 얻었다. 수율은 90%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C19H19FN4O4 (M + H)+ m/z, 386.4; found, 387.0,.
5. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(30mg, 0.06mmol)을 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 디클로로메탄(3mL)를 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)이소인돌린-1,3-디온(24mg, 0.06mmol)및 한 방울의 빙초산을 첨가하고 완료되면 반응계는 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음 반응계에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(38mg, 0.18mmol)을 첨가하여 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 4h이후, 샘플링을 적판하고, TLC에 의해 원료 소진된 것이 모니터링되면 교반을 정지시키고, 반응계에 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로 메탄(10mL*3)으로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 그 후에 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(21mg)을 얻었다. 수율은 39%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H)+ m/z, 838.3; found, 837.8.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.59 (br, 2H), 3.35 (br, 4H), 3.02 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.66 (m, 3H), 2.49 (br, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 7H), 1.91 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.68 (dd, J = 22.2, 10.1 Hz, 3H), 1.46 (dd, J = 22.2, 10.3 Hz, 3H).
181: N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00491
1. 화합물 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴의 합성
화합물 tert-부틸((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바메이트(2400mg, 6.33mmol)을 24mL의 트리플루오로아세트산에 첨가하고 6h동안 교반 반응시킨다. TLC로 원료가 소진되었는지를 모니터링하고 여분의 트리플루오로아세트산 및 용매는 회전 증발에 의해 제거되고, 디클로로메탄으로 여러 차례 스피닝 밴드로 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거한다. 30mL의 디클로로메탄 및 15mL의 물을 재차 첨가한 후 반응계를 얼음 배스로 이동시켜 강온하여 냉각 교반시킨다. 다음 반응계에 포화탄산나트륨 용액을 적가하여 pH를 약 9로 조절하고 완료되면 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄/메탄알코올(10:1) (30mL*3)로 세척하고 유기층은 합하여 순차적으로 물, 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 조물질은 컬럼크로마토그래피 분리 정제를 통해 화합물 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(1400mg)을 얻었다. 수율은 79%이다.
2. 화합물 6-클로로-N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)피리다진-3-포름아미드의 합성
6-클로로피리다진-3-카르복실산(143mg, 0.90mmol)을 취하여 50mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고, 10mL의 디클로로메탄을 첨가하여 실온에서 균일하게 교반시킨다. 다음 반응계를 얼음 배스로 이동시켜 계속 강온하여 냉각 교반시키고, HATU(513mg, 1.35mmol) 및 DIPEA(233.0mg, 1.80mmol)을 첨가한다. 완료되면 반응계는 20min동안 보온 교반시키고 계속 반응계에 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(250mg, 0.90mmol)을 첨가한다. 반응계는 얼음 배스에서 교반 반응시킨다. 4h 이후, TLC에 의해 원료가 소진된 것으로 나타나면 반응을 정지한다. 반응계에 디클로로메탄(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하고 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시키고, 수성상은 디클로로메탄(5mL*3)으로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 화합물 6-클로로-N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)피리다진-3-포름아미드(312mg)을 얻었다. 수율은 82%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C20H20Cl2N4O2 (M + H)+ m/z, 419.3; found, 418.9.
3. 화합물 N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((1R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
((1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄올트리플루오로아세테이트(80mg, 0.35mmol)가 담긴 둥근 바닥 플라스크에 5mL의 DMF를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 6-클로로-N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)피리다진-3-포름아미드(130mg, 0.31mmol)，탄산칼륨(242mg, 1.75mmol)을 첨가하고, 완료되면 반응계에 대해 진공 펌핑하고 아르곤 가스를 통과하는 조작을 반복하여 5회 진행하여 반응계의 불활성 가스 분위기를 확보한다. 다음 반응계를 이동시켜 80°C의 오일 배스에 놓고 가열하며 교반 반응시킨다. 5h이후, TLC에 의해 반응이 완료된 것이 검측되면 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 반응계에 에틸아세테이트(10mL) 및 물(15mL)을 첨가하여 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정화하여 화합물 N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((1R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드(118mg)를 얻었다. 수율은 77%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C26H30ClN5O3 (M + H)+ m/z, 496.0; found, 495.9.
4. 화합물 N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((1R,5S,6R)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((1R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드(60mg, 0.12mmol)을 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계를 얼음 배스에 넣어 강온하여 냉각 교반시키고 반응계 내의 온도가 약 0°C까지 하강하면 반응계에 DMP산화제(102mg, 0.24mmol)을 첨가하고 완료되면 반응계가 자연적으로 실온으로 승온되기까지 교반 반응시킨다. 5h이후，TLC에 의해 원료가 기본적으로 소진되었음이 검측되면 반응을 정지한다. 규조토를 사용하여 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고 여과 케이크는 디클로로메탄 소량으로 여러 차례 세척하고 여과액은 합하여 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((1R,5S,6R)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드(40mg)을 얻었다. 수율은 67%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C26H28ClN5O3 (M + H)+ m/z, 494.0; found, 493.9,.
5. 화합물 N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((1R,5S,6R)-6-포르밀-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드(40mg, 0.08mmol)를 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고, 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고，실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(29mg, 0.08mmol) 및 한 방울의 빙초산을 첨가하고 완료되면 반응계는 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음, 반응계에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(51mg, 0.24mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 4 h이후, 샘플링을 적판하고, TLC에 의해 원료가 소진된 것이 모니터링 되면 교반을 정지하고, 반응계에 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)을 첨가하고， 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시키고, 수성상은 디클로로메탄(5mL*3)으로 역추출하고, 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mL*2)，포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 이용하여 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정화를 통해 화합물 N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-포름아미드(23mg)을 얻었다. 수율은 34%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H)+ m/z, 838.3; found, 837.7.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (br, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.92 (br, 2H), 3.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.32 (br, 4H), 2.93 - 2.68 (m, 7H), 2.50 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
182: N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00492
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H)+m/z, 838.3; found, 837.8.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.47 (br, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.87 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.32 (br, 4H), 2.95 - 2.64 (m, 7H), 2.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 17.9, 9.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.01 (ddd, J = 10.1, 8.4, 2.8 Hz, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
183: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00493
1.2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌린-1,3-디온(294mg, 1.00mmol)，피페리딘-4-일메탄올(115mg, 1.00mmol) 및 DIPEA(388mg, 3.00mmol)을 5mL의 DMSO에 첨가한다. 140oC까지 가열하여 1h 교반 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층은 0.1N HCl로 세척하고, 계속 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하여 얻은 조물질은 컬럼 크로마토그래피 분리 정제를 통해 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(311mg)을 얻었다. 수율은 80%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C19H20FN3O5 (M + H)+ m/z, 389.4; found, 389.7
2. 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-포름알데히드의 합성
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(100mg, 0.26mmol)을 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고, 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 용액이 맑아지게 한다. 계속 반응계를 얼음 배스에 놓고 강온하여 냉각 교반시키고 반응계 내의 온도가 약 0°C까지 하강하면 반응계에 DMP산화제(220mg，0.52mmol)를 첨가하고，완료되면 반응계가 자연적으로 실온까지 승온되고, 교반 반응시킨다. 3h이후, TLC에 의해 원료가 기본적으로 소진되었음으로 나타나면 반응을 정지한다. 규조토를 사용하여 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고 여과 케이크는 디클로로메탄 소량으로 여러 차례 세척하고 여과액은 합하여 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 이후 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-포름알데히드(63mg)을 얻었다. 수율은 63%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C19H18FN3O5 + (M + H+) m/z, 387.4; found, 387.7.
3. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-포름알데히드(30mg, 0.08mmol)를 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)피리다진-3-포름아미드(37mg, 0.08mmol) 및 한 방울의 빙초산을 첨가하고, 완료되면 반응계를 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음 반응계에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(51mg, 0.24mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 3h이후, 샘플링을 적판하고 TLC에 의해 원료가 소진되었는지를 모니터링되면 교반을 정지하고 반응계에 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄(10mL*3)으로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC 분리 정제를 통해 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)피리다진-3-포름아미드(21mg)를 얻었다. 수율은 31%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H)+ m/z, 838.3; found, 837.7.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (br, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.74 (br, 2H), 3.64 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 3.38 (dd, J = 25.3, 6.9 Hz, 4H), 2.95 - 2.67 (m, 5H), 2.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.28 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 4H), 1.44 (dt, J = 21.3, 11.1 Hz, 4H).
184: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00494
1.화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일피리다진-3-포름아미드(80mg, 0.17mmol)를 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 계속 반응계를 얼음 배스에 넣어 강온하여 냉각 교반시키고 반응계 내의 온도가 0°C까지 하강하면 반응계에 DMP산화제(110mg, 0.26mmol)를 첨가하고 완료되면 반응계가 자연적으로 실온까지 승온되고 교반 반응시킨다. 2h이후, TLC에 의해 원료가 기본적으로 소진되었음으로 나타나면 반응을 정지한다. 규조토를 사용하여 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고 여과 케이크는 디클로로메탄 소량으로 여러 차례 세척하고 여과액은 합하여 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(60mg)을 얻었다. 수율은 75%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H26ClN5O3 (M + H)+ m/z, 467.9; found, 468.0.
2. 화합물 tert-부틸6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트의 합성
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(60mg, 0.13mmol)를 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크 놓고, 그중에 디클로로메탄(3mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 tert-부틸2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(28mg, 0.13mmol) 및 한 방울의 빙초산을 첨가하고 완료되면 반응계는 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음 반응계에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(83mg, 0.39mmol)을 첨가하고, 반응계가 실온에서 교반 반응하게 한다. 4h이후, 샘플링을 적판하고, TLC에 의해 원료 소비가 완료된 것이 모니터링되면 교반을 정지시킨다. 반응계에 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시키고, 수층은 디클로로메탄(10mL*3)으로 역추출하고 순차적으로 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 tert-부틸6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(70mg)를 얻었다. 수율은 82%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C35H46ClN7O4 (M + H)+ m/z, 664.2; found, 664.7.
3. 화합물 6-(4-((2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드의 합성
tert-부틸 6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(70mg, 0.11mmol)를 6mL의 디클로로메탄에 용해시키고 2mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 2h동안 교반 반응시킨다. TLC로 원료가 소진되었는지를 모니터링하고 여분의 트리플루오로아세트산 및 용매는 회전 증발에 의해 제거되고, 디클로로메탄의 여러 차례 스피닝 밴드로 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거한다. 10mL의 디클로로메탄 및 3mL의 물을 재차 첨가한 후 반응계를 얼음 배스로 이동시켜 강온하여 냉각 교반시킨다. 다음 반응계에 포화탄산나트륨 용액을 적가하여 pH를 약 9까지 조절하고 완료되면 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄(3mL*3)으로 세척하고, 유기층을 합하여 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 재차 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 조물질은 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정화하여 화합물6-(4-((2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(53mg)을 얻었다. 수율은 89%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C30H38ClN7O2 (M + H)+ m/z, 564.1; found, 564.3,.
4. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
6-(4-((2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(28mg, 0.05mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌린-1,3-디온(15mg, 0.05mmol) 및 DIPEA(20mg, 0.15mmol)를 3mL의 DMSO에 첨가한다. 140oC까지 가열하고 1h동안 교반 반응시킨다. 실온까지 냉각하고, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층은 0.1N HCl로 세척하고, 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고 조물질은 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(24mg)을 얻었다. 수율은 56%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H)+ m/z, 838.3; found,837.7.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (br, 1H), 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.32 (ddd, J = 13.4, 9.9, 3.5 Hz, 1H), 4.25 - 3.94 (m, 5H), 3.04 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.63 (m, 6H), 2.44 (br, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 7H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 6H), 1.52 - 1.40 (m, 2H).
185: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00495
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClN9O6 (M + H)+ m/z, 820.3; found,819.8.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (br, 1H), 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.32 (ddd, J = 8.4, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 4.14 - 3.85 (m, 5H), 3.04 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.80 (dddd, J = 32.8, 29.2, 14.3, 4.0 Hz, 6H), 2.44 (br, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 7H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 6H), 1.51 - 1.41 (m, 2H).
186: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드의 합성
Figure pct00496
1.N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(300mg, 0.64mmol)을 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크 놓고, 그중에 디클로로메탄(10mL)을 첨가하고，실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 반응계를 얼음 배스에 넣어 강온하여 냉각 교반시키고 반응계 내의 온도가 약 0°C까지 하강하면 반응계에 DMP산화제(407mg, 0.96mmol)를 첨가하고 완료되면 반응계가 자연적으로 실온으로 승온되기까지 교반 반응시킨다. 3h이후, TLC에 의해 원료가 기본적으로 소진되었음이 나타나면 반응을 정지한다. 규조토를 사용하여 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고 여과 케이크는 디클로로메탄 소량으로 여러 차례 세척하고 여과액은 합하여 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(205mg)을 얻었다. 수율은 68%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H26ClN5O3 (M + H)+m/z, 467.9; found, 468.0.
2. 화합물 tert-부틸6-((1-(5-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트의 합성
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(70mg, 0.15mmol)을 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 tert-부틸2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(32mg, 0.15mmol) 및 한 방울의 빙초산을 첨가하고, 완료되면 반응계를 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음，반응계에 트리아세틸 수소화붕소나트륨)(95mg, 0.45mmol)을 첨가하여 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 6h이후, 샘플을 적판하고 TLC에 의해 원료 소비가 완료된 것이 모니터링되면 교반을 정지시키고, 반응계에 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시키고, 수층은 디클로로메탄(10mL*3)으로 역추출하고, 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mL*2), 포화식염수(15mL)로 세척하고，무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 tert-부틸6-((1-(5-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(80mg)를 얻었다. 수율은 80%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C35H46ClN7O4 (M + H)+ m/z, 664.2; found, 664.7.
3. 화합물 5-(4-((2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피라진-2-포름아미드의 합성
tert-부틸-6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(70mg, 0.11mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고 2mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 2h 교반 반응시킨다. TLC에 의해 원료가 소진된 것이 검측되면 여분의 트리플루오로아세트산 및 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 디클로로메탄의 여러 차례 스피닝 밴드로 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거한다. 10mL의 디클로로메탄 및 3mL의 물을 재차 첨가한 후 반응계를 얼음 배스로 이동시켜 강온하여 냉각 교반시킨다. 다음 반응계에 포화탄산나트륨 용액을 적가하여 반응계의 pH를 약 9까지 조절하고 완료되면 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄(3mL*3)으로 세척하고, 유기상을 합하여 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 조물질은 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 5-(4-((2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피라진-2-포름아미드(57mg)을 얻었다. 수율은 91%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C30H38ClN7O2 (M + H)+ m/z, 564.1; found, 564.3,.
4. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드의 합성
5-(4-((2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피라진-2-포름아미드(30mg, 0.05mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌린-1,3-디온(15mg, 0.05mmol) 및 DIPEA(19mg, 0.15mmol)을 3mL의 DMSO에 첨가한다. 140oC까지 가열하여 1h 교반 반응시킨다. 실온까지 냉각하고 물 및 에틸아세테이트로 추출하고 유기층은 0.1N HCl로 세척하고，식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하여 얻은 조물질은 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(22mg)을 얻었다. 수율은 52%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H)+m/z, 838.3; found,837.7.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (br, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.08 (tdd, J = 22.2, 13.9, 8.5 Hz, 5H), 2.97 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.62 (m, 6H), 2.49 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 7H), 1.83 (br, 5H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.46 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H).
187: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00497
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H)+ m/z, 820.3; found,819.8.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.61 (br, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.89 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.30 (br, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 5H), 2.97 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.59 (m, 6H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 7H), 1.85 (br, 5H), 1.73 - 1.58 (m, 3H), 1.48 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H).
188: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00498
1.N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
피페리딘-4-일메탄올(66mg, 0.57mmol)이 담긴 둥근 바닥 플라스크에 5mL의 DMF를 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피라진-2-포름아미드(200mg, 0.51mmol), 탄산칼륨(236mg, 1.71mmol)을 첨가하고 완료되면 반응계에 대해 진공 펌핑하고 아르곤 가스를 통과하는 조작을 반복하여 5회 진행하여 반응계의 불활성 가스 분위기를 확보한다. 다음 반응계를 이동시켜 80°C의 오일 배스에 놓고 가열하며 교반 반응시킨다. 4h이후 TLC에 의해 반응이 완료된 것이 검측되면 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 반응계에 에틸아세테이트(10mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시키고, 수성상은 에틸아세테이트(10mL*3)로 역추출하고, 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mLx2), 포화식염수(15mL)로 세척하고，무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(132mg)을 얻었다. 수율은 55%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H28ClN5O3 (M + H)+ m/z, 470.0; found, 469.9.
2. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(60mg, 0.13mmol)을 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 계속 반응계를 얼음 배스에 넣어 강온하여 냉각 교반시키고 반응계 내의 온도가 약 0°C까지 하강하면 반응계에 DMP산화제(85mg, 0.20mmol)를 첨가하고 완료되면 반응계가 자연적으로 실온까지 승온되고 교반 반응시킨다. 3h이후, TLC에 의해 원료가 기본적으로 소진되었음이 나타나면 반응을 정지한다 규조토를 사용하여 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고 여과 케이크는 디클로로메탄 소량으로 여러 차례 세척하고 여과액은 합하여 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 이후 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(41mg)를 얻었다. 수율은 67%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H26ClN5O3 (M + H)+ m/z, 467.9; found, 468.0.
3. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드의 합성
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(22mg, 0.05mmol)를 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 디클로로메탄(4mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 계속 반응계에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)이소인돌린-1,3-디온(19mg, 0.05mmol) 및 한 방울의 빙초산을 첨가하고 완료되면 반응계는 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음, 반응계에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(32mg, 0.15mmol)을 첨가하여 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 5h이후, 샘플을 적판하고 TLC에 의해 원료 소비가 완료된 것이 모니터링되면 교반을 정지시키고, 반응계에 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시키고, 수성상은 디클로로메탄(10mLx3)으로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mLx2), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(10mg)을 얻었다. 수율은 24%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H)+ m/z, 838.3; found, 837.8.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.09 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.72 (br, 2H), 3.59 (dd, J = 6.1, 4.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.20 (m, 4H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.64 (m, 3H), 2.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 7H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.46 (dd, J = 21.9, 12.2 Hz, 3H).
189: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00499
1. 화합물 tert-부틸-6-(5-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트의 합성
tert-부틸-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(55mg, 0.26mmol)이 담긴 둥근 바닥 플라스크에 5mL의 DMF를 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음, 반응계에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피라진-2-포름아미드(100mg, 0.26mmol), 탄산칼륨(101mg, 0.78mmol)을 첨가하고 완료되면 반응계에 대해 진공 펌핑하고 아르곤 가스를 통과하는 조작을 반복하여 5회 진행하여 반응계의 불활성 가스 분위기를 확보한다. 다음 반응계를 이동시켜 80°C의 오일 배스에 놓고 가열하며 교반 반응시킨다. 3h이후 TLC에 의해 반응이 완료된 것이 검측되면 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 반응계에 에틸아세테이트(10mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반시킨 후 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 에틸아세테이트(10mLx3)로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mLx2), 포화식염수(15mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 tert-부틸-6-(5-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(80mg)을 얻었다. 수율은 54%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C29H35ClN6O4 (M + H)+ m/z, 567.1; found, 566.9.
2. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)피라진-2-포름아미드의 합성
tert-부틸-6-(5-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(80mg, 0.14mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고 2mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 2h동안 교반 반응시킨다. TLC로 원료가 소진되었는지 모니터링하고 회전 증발에 의해 여분의 트리플루오로아세트산 및 용매를 제거하고 디클로로메탄의 여러 차례 스피닝 밴드에 의해 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거한다. 재차 10mL의 디클로로메탄 및 3mL의 물을 첨가한 후 반응계를 얼음 배스에 이동시켜 강온하여 냉각 교반시키고 다음 반응계에 포화탄산수소나트륨 용액을 적가하여 pH를 약 9까지 조절하고 완료되면 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄(3mLx3)으로 세척하고 유기층을 합하여 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 조물질은 컬럼크로마토그래피 분리 정제를 통해 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)피라진-2-포름아미드(44mg)를 얻었다. 수율은 64%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H27ClN6O2 (M + H)+ m/z, 467.0; found, 467.7,.
3. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)피라진-2-포름아미드
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)피라진-2-포름아미드(44mg, 0.09mmol)을 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고 그중에 디클로로메탄클로로(5mL)을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 계속 반응계에 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-포름알데히드(35mg, 0.09mmol) 및 한 방울의 빙초산을 첨가하고 완료되면 반응계는 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음, 반응계에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(57mg, 0.27mmol)을 첨가하여 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 4h이후, 샘플을 적판하고 TLC에 의해 반응이 완료되는 것을 나타낸다. 교반을 정지시키고 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후 반응계에 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄(10mLx3)으로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mLx2), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-6-일)피라진-2-포름아미드(30mg)를 얻었다. 수율은 39%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H)+ m/z, 838.3; found, 838.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (br, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.71 (br, 2H), 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 3.34 (dd, J = 25.3, 6.9 Hz, 4H), 2.89 - 2.62 (m, 5H), 2.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.26 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 3H), 1.83 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.72 - 1.51 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 4H).
190: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00500
LC/MS (ESI+) calcd for C44H48ClN9O6 (M + H)+ m/z, 834.4; found 833.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (br, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 - 6.89 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.00 (dd, J = 42.4, 8.2 Hz, 4H), 3.71 (br, 5H), 3.22 (br, 5H), 3.07 - 2.63 (m, 7H), 2.50 (br, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 3H), 1.29 (dt, J = 24.2, 12.5 Hz, 5H).
191: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00501
LC/MS (ESI+) calcd for C46H49ClFN7O6 (M + H)+ m/z, 850.4; found,850.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 13.8, 10.3, 3.7 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.95 - 2.65 (m, 5H), 2.38 (br, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 7H), 1.68 (dd, J = 23.2, 10.2 Hz, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 3H), 1.28 (dt, J = 19.6, 7.3 Hz, 5H).
192: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-비스아자스피로시클로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00502
LC/MS (ESI+) calcd for C46H50ClN7O6 (M + H)+ m/z, 832.4; found,832.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (br, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 3H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.03 - 2.60 (m, 5H), 2.40 (br, 4H), 2.29 - 2.03 (m, 8H), 1.68 (dd, J = 22.7, 10.5 Hz, 5H), 1.35 (ddd, J = 33.0, 21.7, 9.7 Hz, 7H).
193: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-비스아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드
Figure pct00503
LC/MS (ESI+) calcd for C41H44ClN9O6S (M + H)+ m/z, 826.4; found 826.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.91 (s, 4H), 2.99 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.57 (m, 7H), 2.26 - 2.07 (m, 6H), 2.01 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 6H), 1.54 - 1.40 (m, 4H).
194: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(7-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)벤즈아미드
Figure pct00504
LC/MS (ESI+) calcd for C46H50ClN7O6 (M + H)+ m/z, 832.4; found, 832.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (br, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 13.7, 10.3, 3.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.07 - 2.63 (m, 6H), 2.42 (br, 4H), 2.28 - 2.09 (m, 8H), 1.89 - 1.80 (m, 6H), 1.67 (dd, J = 23.3, 10.3 Hz, 3H), 1.39 (dd, J = 23.7, 10.4 Hz, 2H).
195: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로)-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00505
1.화합물 메틸 2-(브로모메틸)-4,5-디플루오로벤조에이트의 합성
메틸 4,5-디플루오로-2-메틸벤조에이트(3500mg, 18.80mmol)을 취하여 100mL의 1구 둥근 바닥 플라스크 놓고 그중에 25mL의 사염화탄소를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 순차적으로 NBS(3680mg, 20.68mmol), 과산화벤조일(136mg，0.56mmol)을 첨가하고, 완료되면 반응계를 이동시켜 70°C의 오일 배스에 놓고 가열하며 교반 반응시킨다. 다음날 TLC로 원료가 기본적으로 소진되었음을 모니터링한다. 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 회전 증발로 용매를 제거하고 다음 반응계에 디클로로메탄(30mL) 및 물(15mL)을 첨가하고, 격렬히 교반시킨 후 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄(10mLx3)으로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mLx2), 포화식염수(15mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었다. 다음 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 2-(브로모메틸)-4,5-메틸디플루오로벤조에이트(3180mg)을 얻었다. 수율은 64%이다.
2. 화합물 3-(5,6-디플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
메틸 2-(브로모메틸)-4,5-디플루오로벤조에이트(1500mg, 5.66mmol)취하여 100mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 25mL의 아세토니트릴을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 계속 반응계에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(931mg, 5.66mmol)을 천천히 첨가하고 다음 반응계에 5mL의 트리에틸아민(1145mg, 11.32mmol)이 용해되어 있는 아세토니트릴 용액을 적가하고 완료되면 반응계를 이동시켜 80°C의 오일 배스에 놓고 가열하며 교반 반응시킨다. 5h이후, LCMS는 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 회전 증발에 의해 용매를 제거하고 반응계에 디클로로메탄(50mL)및 물(25mL)을 첨가하여 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄(20mLx3)으로 역추출하고 유기상을 합하여 순차대로 물(15mLx2), 포화식염수(20mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조로 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정화하여 화합물3-(5,6-디플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(664mg)을 얻었다. 수율은 42%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C13H10F2N2O3 (M + H)+ m/z, 280.2; found, 281.1,.
3. 화합물 tert-부틸 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 3-(5,6-디플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(200mg, 0.71mmol)，2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(160mg, 0.71mmol) 및 DIPEA(275mg, 2.13mmol)을 5mL의 DMSO에 첨가하여 140oC까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 다음날 TLC로 원료가 소진된 것을 모니터링한다. 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 물 및 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고 유기층은 0.1N HCl로 세척하고，식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발로 용매를 제거하고 조물질은 Pre-TLC을 통해 분리 정제하여 화합물 tert-부틸 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(102mg)를 얻었다. 수율은 29%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C25H31FN4O5 (M + H)+ m/z, 486.5; found,487.1.
4. 화합물3-(6-플루오로-1-옥소-5-(2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
화합물 tert-부틸 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(65mg, 0.13mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고 2mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 3h동안 교반 반응시킨다. TLC로 원료가 소진되었는지 모니터링하고 회전 증발에 의해 여분의 트리플루오로아세트산 및 용매를 제거하고 디클로로메탄의 여러 차례 스피닝 밴드에 의해 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거한다. 재차 15mL의 디클로로메탄 및 5mL의 물을 첨가한 후 반응계를 얼음 배스에 이동시켜 강온하여 냉각 교반시키고 다음 반응계에 포화탄산수소나트륨 용액을 적가하여 pH를 약 9까지 조절하고 완료되면 방치하여 층을 분리시키고, 수성상은 디클로로메탄(5mLx3)으로 세척하고 유기층을 합하여 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발에 의해 용매를 제거하고 조물질은 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물3-(6-플루오로-1-옥소-5-(2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(49mg)을 얻었다. 수율은 94%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C20H23FN4O3 (M + H)+ m/z, 386.4; found,387.1.
5. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(61mg, 0.13mmol) 및 3-(6-플루오로-1-옥소-5-(2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(49mg, 0.13mmol)을 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 계속 반응계에 한 방울의 빙초산을 첨가하고, 완료되면 반응계는 실온에서 15min동안 교반 반응시킨다. 다음 반응계에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(83mg, 0.39mmol)을 첨가하여 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 6h이후, 샘플을 적판하고 TLC에 의해 반응이 완료되는 것을 나타낸다. 반응계에 디클로로메탄(20mL) 및 물(10mL)을 첨가하고 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄(10mLx3)으로 역추출하고 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mLx2), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(35mg)을 얻었다. 수율은 33%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C44H49ClFN9O5 (M + H)+ m/z, 838.4; found, 838.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.97 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.9, 3.5 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 15.8, 9.5 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 10.4, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.84 (br, 4H), 3.40 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.74 (m, 3H), 2.31 (ddd, J = 25.5, 12.5, 5.6 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 10.6 Hz, 6H), 1.99 (br, 6H), 1.69 (dd, J = 22.1, 10.1 Hz, 3H), 1.49 (dd, J = 22.2, 10.9 Hz, 3H).
196: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린)-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00506
1. tert-부틸2-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트
5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온(2500mg, 11.74mmol), tert-부틸2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2657mg, 11.74mmol), Pd2(dba)3(540mg, 0.59mmol), Xantphos(341mg，0.59mmol) 및 인산칼륨(4984mg，23.48mmol)을 각각 취하여 150mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 1,4-디옥산(40mL)을 첨가하고 실온에서 균일하게 교반하여 반응계에 대해 진공 펌핑하고 아르곤 가스를 통과하는 조작을 반복하여 7회 진행하여 반응계의 불활성 가스 분위기를 보장한다. 다음 반응계를 이동시켜 100°C의 오일 배스에 놓고 가열하며 밤새 교반 반응시킨다. 다음날, TLC로 원료의 소비를 모니터링한다. 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 반응계에 대해 진공 여과 조작을 진행하고(규조토를 통해)，여과 케이크는 디옥산 소량으로 여러 차례 세척하고 여과액을 합하고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻는다. 슬러리(에틸아세테이트/석유에테르=1/2)를 거친 후 화합물 tert-부틸 2-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1400mg)을 얻었다. 수율은 33%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C20H26N2O4 (M + H)+ m/z, 358.4; found, 359.2.
2. 화합물 4-(7-(터트부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)-2-(히드록시메틸)벤조산의 합성
tert-부틸 2-(1-옥소-1,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1400mg，3.91mmol)을 취하여 100mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고 그중에18mL의 메탄올 및 18mL의 테트라하이드로푸란을 첨가하고 실온에서 균일하게 교반시킨다. 다음 반응계에 5mL의 수산화나트륨(626mg，15.64mmol)이 용해되어 있는 수용액을 첨가하고 완료되면 반응계를 45°C의 오일 배스에 놓고, 가열하여 밤새 교반 반응시킨다. 다음날, TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링한다. 가열을 정지하고 반응계 실온까지 냉각되면 회전 증발에 의해 대부분 용매를 제거하고 10mL의 물을 첨가하고 다음 반응계를 얼음 배스에 이동시켜 강온하여 냉각 교반시키고 10min후, 반응계에 희염산(0.5N)을 적가하여 pH값을 약 4-5로 조절하고 다음 반응계에 에틸아세테이트를 첨가하고 격렬히 교반시킨 후 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 에틸아세테이트로 역추출하고 유기층을 합하여 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었다. 슬러리(에틸아세테이트/석유에테르=1/2)를 거친 후 화합물 4-(7-(t-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)-2-(히드록시메틸)벤조산(874mg)을 얻었다. 수율은 59%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C20H28N2O5 (M + H)+ m/z, 376.4; found,377.2, 321.1,277.1.
3. 화합물 tert-부틸 2-(3-(히드록시메틸)-4-(메톡시카르보닐)페닐)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 합성
4-(7-(터트부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)-2-(히드록시메틸)벤조산(700mg, 1.86mmol)을 취하여 50mL의 1구 둥근 바닥 플라스크 놓고 그중에 8mL의 메탄알코올 및 8mL의 에틸아세테이트를 첨가하고 실온에서 균일하게 교반시킨다. 다음 반응계를 이동시켜 얼음 염 배스에 놓고 강온하여 냉각 교반하고 반응계 내의 온도가 -10°C까지 하강하면 반응계에 3mL의 (트리메틸실릴)디아조메탄(2.0N)을 적가하고 완료되면 반응계를 보온하여 교반 반응시킨다. 30min이후，TLC로 원료의 소진을 모니터링한다. 반응계에 10mL의 물 및 20mL의 에틸아세테이트를 첨가하여，격렬히 교반시킨 후 방치하여 층을 분리시키고 수성상은 에틸아세테이트로 역추출하고 유기층을 합하여 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 tert-부틸 2-(3-(히드록시메틸)-4-(메톡시카르보닐)페닐)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(676mg)을 얻었다. 수율은 93%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C21H30N2O5 (M + H)+ m/z, 390.5; found, 391.2,335.1,291.2.
4. tert-부틸 2-(3-(브로모메틸)-4-(메톡시카르보닐)페닐)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트
tert-부틸 2-(3-(히드록시메틸)-4-(메톡시카르보닐)페닐)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(676mg, 1.73mmol)을 취하여 50mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 10mL의 테트라하이드로푸란을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켜 맑아지게 한다. 다음 반응계에 순차적으로 트리페닐포스핀(682mg, 2.60mmol) 및 CBr4(862mg, 2.60mmol)를 첨가하고 완료되면 반응계는 실온에서 교반 반응시킨다. 4h이후, TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링한다. 반응계에 10mL의 물 및 30mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 격렬히 교반하고 방치하여 층을 분리시키고, 수성상은 에틸아세테이트로 역추출하고 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발로 용매를 제거하여 조물질을 얻었다. 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 화합물 tert-부틸 2-(3-(브로모메틸)-4-(메톡시카르보닐)페닐)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(147mg)을 얻었다. 수율은 19%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C21H29BrN2O4 (M + H)+ m/z, 453.4; found, 353.1.
5. tert-부틸 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트
3-아미노피페리딘-2,6-디온하이드로클로라이드(53mg, 0.32mmol)을 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 4mL의 아세토니트릴을 첨가하고 실온에서 균일하게 교반시킨다. 이어 반응계에 트리에틸아민(65mg, 0.64mmol)이 용해되어 있는 1mL의 아세토니트릴 용액을 천천히 적가하고, 5min후 반응계에 tert-부틸 2-(3-(브로모메틸)-4-(메톡시카르보닐)페닐)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(147mg，0.32mmol)이 용해되어 있는 1mL의 아세토니트릴 용액을 첨가하고 완료되면 반응계를 80°C 오일 배스에 이동시켜 가열하여 교반 반응시킨다. 48h이후, LCMS 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 가열을 정지하고 반응계가 실온까지 냉각되면 회전 증발에 의해 용매를 제거하고 반응계에 디클로로메탄(20mL) 및 물(10mL)을 첨가하여 격렬히 교반하고 다음 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상은 디클로로메탄 (10mLx3)으로 역추출하고 유기상을 합하여 순차대로 물(10mLx2), 포화식염수(15mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조에 의해 용매를 제거하여 조물질을 얻었고, 다음 Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 tert-부틸 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(35mg)을 얻었다. 수율은 23%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C25H32N4O5 (M + H)+ m/z, 468.5; found, 469.2,.
6. 화합물 3-(1-옥소-5-(2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
화합물 tert-부틸 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-카르복실레이트(35mg, 0.07mmol)을 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하여 실온에서 3h동안 교반 반응시킨다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링하고 회전 증발에 의해 여분의 트리플루오로아세트산 및 용매를 제거하고, 디클로로메탄으로 여러 차례 스피닝 밴드를 통해 잔류한 트리플루오로아세트산을 제거한다. 화합물 3-(6-플루오로-1-옥소-5-(2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온트리플루오로아세테이트(39mg)을 얻었다. 추가 정제 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
7.화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(37mg, 0.08mmol) 및 3-(6-플루오로-1-옥소-5-(2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온트리플루오로아세테이트(39mg, 0.08mmol)을 취하여 25mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고 그중에 디클로로메탄(3mL) 및 메탄올(1mL)을 첨가하고 반응계를 실온에서 15min동안 교반 반응시키고, 다음 반응계에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(51mg, 0.24mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 교반 반응시킨다. 5h이후 TLC로 원료가 소진되었는지 모니터링한다. 회전 증발을 통해 용매를 제거하고 반응계에 디클로로메탄(20mL) 및 물(10mL)을 첨가하고, 격렬히 교반시킨 후 방치하여 층을 분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄(10mLx3)으로 역추출하고, 유기상을 합하여 순차적으로 물(10mLx2), 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 용매를 제거하여, 조물질을 얻었고, Pre-TLC를 통해 분리 정제하여 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(12mg)를 얻었다. 수율은 18%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C44H50ClN9O5 (M + H)+ m/z, 820.4; found, 820.3,.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 11.0, 9.6, 5.1 Hz, 1H), 3.69 (br, 4H), 3.05 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.86 (dddd, J = 17.0, 12.6, 7.1, 3.9 Hz, 2H), 2.32 (ddd, J = 25.5, 12.7, 5.0 Hz, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 6H), 2.10 - 1.82 (m, 7H), 1.68 (dd, J = 21.7, 9.6 Hz, 6H), 1.46 (dd, J = 22.2, 11.0 Hz, 3H).
197: N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(메톡시-d3)페녹시)시클로헥실)-3-(4-((2-(2-(2,6-다이옥스피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르복사미드
Figure pct00507
LC/MS (ESI+) calcd for C44H48D3N10O7 (M + H+) m/z, 834.4; found 835.
198: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥스이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00508
1. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-클로로-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
화합물 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(527mg, 1.89mmol), 탄산칼륨(392mg, 2.84mmol) 및 10mL의 DMF를 순차적으로 첨가하고 질소 가스로 보호하고, 균일하게 교반한 후 2-(브로모메틸)-6-메틸클로로니코티네이트(500mg, 1.89mmol)의 DMF용액을 적가하여 실온에서 2h동안 교반시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 포화식염수로 3회 추출 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 중간체를 얻었다. 중간체에 DIEA(734mg, 1.48mmol) 및 5mL의 1,4디옥산을 첨가하고, 100℃에서 2d동안 반응시키고，TLC로 반응 완료점을 확정하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 중간체 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-클로로-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(536mg, 1.25mmol)을 얻었다. 수율은 66%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C22H21Cl2N3O2 (M + H+) m/z, 430.1; found, 430.1.
2. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-클로로-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(150mg, 0.35mmol), 4-피페리딘메탄올(120mg, 1.05mmol), DIEA(225mg, 1.74mmol) 및 3mL의 DMF를 순차적으로 반응기에 첨가하고 질소 가스로 보호하고, 100℃에서 밤새 교반 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 포화식염수로 3회 추출 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하여 조물질을 얻었다. pre-TLC를 통해 분리하여 유백색 고체화합물 3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소프로필피페리딘-5-일)부트-3-인-1-일)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소프로릴피페리딘-4-일)프로피온아미드(97mg, 0.19mmol)을 얻었다. 수율은 55%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C28H33ClN4O3 (M + H+) m/z, 509.2; found, 509.2.
3. 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
화합물3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소프로필피페리딘-5-일)부트-3-인-1-일)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소프로피피페리딘-4-일)프로피온아미드(60mg, 0.12mmol)을 2mL의 DCM에 첨가하여 용해되어 맑아지게 하고, DMP(60mg, 1.4mmol)를 첨가하여 실온에서 2h동안 교반 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액을 여과한 여과 케이크는 DCM으로 세척하고, 여과액은 회전 건조시켜 조물질을 얻었다. 조물질에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(41mg, 1.2mmol), 2mL의 DCM/MeOH(1:1) 첨가하여 용해시켜 맑아지게 하고, 빙초산(14mg, 0.24mmol)을 넣어 실온에서 교반하여 30min동안 반응시키고, 다음 시아노붕소수소화나트륨(30mg, 0.47mmol)을 첨가하여 실온에서 2h동안 교반 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출하여 합하여 회전 건조하고, pre-TLC를 통해 분리하여 유백색 고체화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(22mg, 0.19mmol)을 얻었다. 수율은 22%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C45H48ClFN8O6 (M + H+) m/z, 851.3; found, 851.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.41 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 4.18 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.84 (ddd, J = 21.4, 21.0, 7.8 Hz, 4H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.17 (dd, J = 21.7, 14.1 Hz, 2H), 2.09 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.70 (m, 4H), 1.42 - 1.33 (m, 6H), 1.17 (s, 6H).
199: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)부트-1-인-1-일)-1-옥소이소옥소인돌린-2-일)-2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00509
1. 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-(3-히드록시-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
화합물 3-부틴-2-올(178mg, 2.53mmol), 4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(400mg, 0.84mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(62mg, 0.084mmol)，요오드화제1구리(48mg, 0.25mmol)，트리에틸아민 1mL 및 톨루엔 3mL를 순차적으로로 반응기에 첨가하고 질소 가스로 보호하고, 110℃에서 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 확정하고 여과하고 여과 케이크는 디클로로메탄으로 세척하고 회전 건조하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 커피색 고체 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-(3-히드록시-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(300mg, 0.65mmol)을 얻었고，수율은 77%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C27H27ClN2O3 (M + H+) m/z, 463.2; found, 463.1.
2.화합물 4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)부트-3-인-2-일-4-메틸벤젠술포네이트의 합성
화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-(3-히드록시-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(50mg, 0.11mmol), DMAP(1mg, 0.11mmol), 트리에틸아민(33mg, 0.32mmol) 및 2mL의 DCM을 순차적으로 반응병에 첨가하고 질소 가스로 보호하고, 0℃에서 TsCl(25mg, 0.13mmol)을 첨가하고 점차 실온까지 회복되면 교반하여 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물, 디클로로메탄을 첨가하여 3회 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 회전 건조하고, pre-TLC를 통해 분리하여 유백색 고체 4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)부트-3-인-2-일-4-메틸벤젠술포네이트(16mg, 0.026mmol)을 얻었고, 수율은 24%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C34H33ClN2O5S (M + H+) m/z, 617.2; found, 617.2.
3. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소옥소인돌린-5-일)피페라진-1-일)부트-1-인-1-일)-1-옥소이소옥소인돌린-2-일)-2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
화합물 4-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌-5-일)부트-3-인-2-일-4-메틸벤젠술포네이트(16mg, 0.026mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(9mg, 0.026mmol), DIEA(10mg, 0.077mmol)및 1mL의 DMF를 순차적으로 첨가하고 질소 가스로 보호하고 50℃에서 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물, 에틸아세테이트를 첨가하고 3회 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하고 포화식염수로 3회 추출 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 회전 건조하여 조물질을 얻었다 pre-TLC를 통해 분리하여 담황색 고체 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소옥소인돌린-5-일)피페라진-1-일)부트-1-인-1-일)-1-옥소이소옥소인돌린-2-일)-2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(5mg, 0.006mmol)을 얻었고，수율은 24%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C44H42ClFN6O6 (M + H+) m/z, 805.3; found, 805.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.83 (dd, J = 13.4, 9.9 Hz, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.19 - 1.17 (m, 6H).
HC-2954-01
200: 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00510
1. 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-클로로-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
화합물 4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(2.37g, 9.45mmol), 탄산칼륨(1.96g, 14.18mmol) 및 40mL의 DMF를 순차적으로 첨가하고 질소 가스로 보호하고 균일하게 교반한 후 2-(브로모메틸)-6-클로로니코틴에이트(2.5g, 9.45mmol)의 DMF용액을 적가하여 실온에서 2h동안 교반시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물, 에틸아세테이트를 첨가하여 3회 추출하고 포화식염수로 3회 추출 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 중간체를 얻었다. 중간체에 DIEA(4.73mg, 36.61mmol) 및 20mL의 1,4-디옥산을 첨가하고 100℃에서 2d동안 반응시키고, TLC로 반응 완료점을 확정하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 중간체 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-클로로-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(1.85g, 4.60mmol)을 얻었다. 수율은 49%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C20H17Cl2N3O2 (M + H+) m/z, 402.1; found, 402.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 17.0, 8.4 Hz, 4H).
2. 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-클로로-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(900mg, 2.24mmol), 4-피페리딘메탄올(773mg, 6.71mmol), DIEA(1.45mg, 11.19mmol) 및 10mL의 NMP를 순차적으로 반응기에 첨가하고 질소 가스로 보호하고 100℃에서 교반하여 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물, 에틸아세테이트를 첨가하고 3회 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 포화식염수로 3회 추출 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 유백색 고체 화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(1.05mg, 2.18mmol)을 얻었다. 수율은 98%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C26H29ClN4O3 (M + H+) m/z, 481.2; found, 481.2.
3. 화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(60mg, 0.12mmol)을 2mL의 DCM에 첨가하여 용해시켜 맑아지게 하고 DMP(60mg, 1.4mmol)를 첨가하여 실온에서 2h동안 교반 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확인하고 반응액을 여과한 여과 케이크는 DCM으로 세척하고, 여과액을 회전 건조시켜 조물질을 얻었다. 조물질에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(43mg, 0.092mmol), 2mL의 DCM/MeOH(1:1)을 첨가하여 용해시켜 맑아지게 하고 빙초산(10mg, 0.17mmol)을 첨가하여 실온에서 30min동안 교반 반응시키고，다음 트리아세틸수소화붕소나트륨(71mg, 0.33mmol)을 첨가하여 실온에서 2h동안 교반 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 포화탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합하여 회전 건조하고, pre-TLC을 통해 분리하여 유백색 고체화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(32mg, 0.39mmol)을 얻었다. 수율은 46%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H44ClFN8O6 (M + H+) m/z, 822.3; found, 822.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 12.6, 8.7 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.89 (ddd, J = 21.7, 20.6, 8.4 Hz, 4H), 2.78 (dd, J = 17.9, 8.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.49 (m, 3H), 2.20 (d, J = 22.8 Hz, 4H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 2.01 (t, J = 11.6 Hz, 5H), 1.70 (s, 6H).
201: 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00511
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClN8O6 (M + H+) m/z, 805.3; found, 805.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.95 - 2.68 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.94 (s, 5H), 1.62 (d, J = 7.9 Hz, 8H).
202: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00512
얻어진 목표 화합물은 유백색 고체화합물(17mg, 0.20mmol)이다. 수율은 17%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C45H49ClN8O6 (M + H+) m/z, 833.4; found, 833.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.95 - 2.68 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.9 (s, 5H), 1.62 (d, J = 7.9 Hz, 8H).
203: 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
204: 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00513
화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(57mg, 0.070mmol)을 1mL의 HOAc에 넣어 용해시켜 맑아지게 하고 Zn분말(92mg, 1.41mmol)을 첨가하고 60℃에서 교반하여 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확인하고 반응액을 여과한 여과 케이크는 DCM으로 세척하고, 여과액은 회전 건조시켜 조물질을 얻었다. 조물질에 2mL의 DCM과 트리에틸실란(33mg, 0.28mmol)을 첨가한 다음 1mL의 TFA를 첨가하고 실온에서 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 감압 증류에 의해 용매를 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합쳐서 회전 건조하고 pre-TLC(EA:MeOH 10:1)을 통해 분리하여 상위점 유백색 고체 화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴203(6mg, 0.007mmol)을 얻었다. 수율은 11%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClFN8O5 (M + H+) m/z, 810.3; found, 810.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 0H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 3H), 4.21 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.88 (dd, J = 21.9, 10.5 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 18.1, 5.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.38 - 2.24 (m, 6H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 1.94 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 4H).
하위점 유백색 화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴204(11mg, 0.014mmol). 수율은 19%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClFN8O5 (M + H+) m/z, 810.3; found, 810.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 0H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 3H), 4.21 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 4.14 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.90 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.33 - 2.22 (m, 3H), 2.13 (ddd, J = 12.6, 11.1, 7.8 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 4H).
205: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
206: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00514
화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소--5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(47mg, 0.055mmol)을 1mL의 HOAc에 넣어 용해시켜 맑아지게 하고 Zn(92mg, 1.41mmol)을 첨가하고 60℃에서 교반하여 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확인하고 반응액을 여과한 여과 케이크는 DCM으로 세척하고, 여과액은 회전 건조시켜 조물질을 얻었다. 조물질에 2mL의 DCM과 트리에틸실란(33mg, 0.28mmol)을 첨가한 다음 1mL의 TFA를 첨가하고 실온에서 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 감압 증류에 의해 용매를 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합쳐서 회전 건조하고 pre-TLC(EA:MeOH 10:1)를 통해 분리하여 상위점 유백색의 고체 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌-5일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(18mg, 0.022mmol)을 얻었다. 수율은 39%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C45H50ClFN8O5 (M + H+) m/z, 837.4; found, 837.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 4.35 (d, J = 36.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.68 (s, 4H), 2.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.36 (s, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
하위점 유백색의 고체 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴 (8mg, 0.010mmol). 수율은 17%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C45H50ClFN8O5 (M + H+) m/z, 837.4; found, 837.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H) ,6.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 4.35 (d, J = 36.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.68 (s, 4H), 2.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.36 (s, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
207：(3-(5-(4-((1-(6-((1r，4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인디고-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸이소프로필카보네이트
Figure pct00515
1. 화합물 클로로메틸이소프로필 카보네이트 디에스테르의 합성
화합물 클로로메틸 클로로포르메이트(2g, 15.51mmol)을 100ml의 DCM 넣어 용해되어 맑아지게 하고 0℃에서 트리에틸아민(1.57g, 15.51mmol) 및 이소프로판올(932mg, 15.51mmol)을 첨가하고 실온에서 1h동안 교반 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액을 여과한 여과 케이크는 DCM으로 세척하고, 여과액은 회전 건조시켜 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 무색 오일 상태의 클로로메틸이소프로필카보네이트디에스테르(523mg, 3.43mmol)을 얻었다. 수율은 22%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C5H9ClO3 (M + H+) m/z, 153.0; found, 153.0.
2. (3-(5-(4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시이노페녹시)시클로헥실)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인디고-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸이소프로필카보네이트
화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥소)벤조니트릴(10mg, 0.012mmol)을 반응기에 넣은 다음 1mL의 DMF와 탄산칼륨(3mg, 0.018mmol)을 첨가하고, 클로로메틸이소프로필카보네이트디에스테르(4mg, 0.024mmol)은 DMF로 용해되어 맑아지게 하고 반응액을 적가하여 실온에서 2h동안 교반 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고, 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층은 포화식염수로 3회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하고, pre-TLC을 통해 분리하여 유백색의 화합물 (3-(5-(4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시이노페녹시)시클로헥실)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인디고-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸이소프로필카보네이트(2mg, 0.002mmol)를 얻었다. 수율은 17%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C48H54ClFN8O8 (M + H+) m/z, 925.4; found, 925.3.
208: 2-클로로-4-((1S,4r)-4-(2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00516
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClFN8O5 (M + H+) m/z, 795.3; found, 795.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 0H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.67 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.71 (s, 11H), 2.52 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 2H), 1.69 (dd, J = 20.3, 11.0 Hz, 4H).
209: 2-클로로-4-((1S,4r)-4-(2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) -6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClFN8O5 (M + H+) m/z, 795.3; found, 795.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 5H), 2.90 - 2.49 (m, 9H), 2.34 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 5H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 4H).
210: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) -6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
211: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
212: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00517
1.2-클로로-4-((1r,4r)-4-(5-옥시-2-(피페라진-1-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-클로로-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(350mg, 0.81mmol), 1-터트부톡시카보닐피페라진(454mg, 2.44mmol), DIEA(525mg, 4.07mmol) 및 40ml의 NMP를 순차적으로 반응기에 첨가하고 질소 가스로 보호하고, 100℃에서 교반하여 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 포화식염수로 3회 추출 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 중간체를 얻었고, 중간체에 DCM/TFA를 넣어 용해되어 맑아지게 하고, 실온에서 교반시켜 1h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 감압 증류에 의해 용매를 제거하고, 포화탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 DCM으로 3회 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하여 유백색 고체 화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(5-옥시-2-(피페라진-1-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(280mg, 0.58mmol)을 얻었다. 수율은 72%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H26ClN5O2 (M + H+) m/z, 412.2; found, 412.2.
2. 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일))피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피로롤[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥소)벤조니트릴(210)
2-클로로-4-((1r,4r)-4-(5-옥소-2-(피페라진-1-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(100mg, 0.26mmol)을 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소피페리딘-5-일)피페리딘-4-아세트알데히드(117mg, 0.26mmol), 2mL의 DCM/MeOH(1:1)에 첨가하여 용해시켜 맑아지게 하고, 빙초산(31mg, 0.52mmol)을 넣어 실온에서 교반하여 30min동안 반응하고, 그 다음에 트리아세틸기 수소화붕소나트륨(219mg, 1.03mmol)을 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출하여 합쳐 회전 건조하고, pre-TLC를 통해 분리하여 유백색 고체 화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(45mg, 0.055mmol)을 획득. 수율은 21%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H44ClFN8O6 (M + H+) m/z, 823.3; found, 823.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 5H), 2.61 (s, 4H), 2.36 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.70 (dd, J = 16.5, 8.1 Hz, 5H), 1.54 - 1.36 (m, 3H).
3. 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) -6-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(211)
화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-시클로헥실)옥시)벤조니트릴(57mg, 0.070mmol)을 1mL의 AcOH에 첨가하여 용액이 맑아지게 하고, Zn(92mg, 1.41mmol)을 넣어 60℃에서 교반하여 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액을 여과한 여과 케이크는 DCM으로 세척하고, 여과액은 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 조물질에 2mL의 DCM과 트리에틸실란(33mg, 0.28mmol)을 첨가하고 그 다음에 1mL의 TFA를 첨가하고 실온에서 교반하여 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고, 감압 증류에 의해 용매를 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출하여 합쳐 회전 건조하고, pre-TLC(EA:MeOH 20:1)를 통해 분리하여 상위점 유백색 고체 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(17mg, 0.021mmol)을 얻었다. 수율은 47%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClFN8O5 (M + H+) m/z, 809.3; found, 809.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 54.6, 15.8 Hz, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (dt, J = 13.0, 8.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 3H), 2.02 (s, 4H), 1.77 - 1.57 (m, 7H).
212: 하위점 유백색 고체 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(5mg, 0.006mmol). 수율은 14%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClFN8O5 (M + H+) m/z, 809.3; found, 809.2.
213: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드의 합성
214: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드
Figure pct00518
213：LC/MS (ESI+) calcd for C44H50ClFN8O5 (M + H+) m/z, 825.4; found, 825.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 4.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 2.86 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 4H), 2.35 (s, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.93 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
214：LC/MS (ESI+) calcd for C44H50ClFN8O5 (M + H+) m/z, 825.4; found, 825.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 3H), 4.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.21 (s, 4H), 3.04 - 2.80 (m, 5H), 2.66 (s, 4H), 2.33 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 1.92 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.21 - 1.20 (m, 6H).
215: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(메틸-d3)니코틴아미드의 합성
216: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(메틸-d3)니코틴아미드의 합성
Figure pct00519
215：LC/MS (ESI+) calcd for C45H49D3ClFN8O5 (M + H+) m/z, 842.4; found, 842.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.8 Hz, 3H), 4.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.81 (ddd, J = 25.5, 20.8, 12.0 Hz, 4H), 2.70 - 2.46 (m, 3H), 2.28 (ddd, J = 25.8, 12.7, 4.9 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 37.5 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.19 (s, 6H).
216：LC/MS (ESI+) calcd for C45H49D3ClFN8O5 (M + H+) m/z, 842.4; found, 842.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 4.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.18 (s, 4H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 13.0, 4.9 Hz, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.86 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.18 (s, 6H).
217: 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00520
1.화합물 tert-부틸 4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
화합물 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-플루오로-이소인돌-1,3-디온(500mg, 1,81mmol), 1-터트부톡시카보닐피페라진(404mg, 2.17mmol), DIEA(702mg, 5.43mmol) 및 10mL의 DMSO를 순차적으로 반응기에 첨가하고 질소 가스로 보호하고, 130℃에서 교반하여 1h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 포화식염수로 3회 추출 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 담황색 고체 화합물 tert-부틸 4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(780mg, 1.76mmol)를 얻었다. 수율은 97%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C22H26N4O6 (M + H+) m/z, 443.2; found, 443.2.
2. 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
화합물 tert-부틸 4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(110mg, 0.25mmol)를 1mL의 DCM에 넣어 용액을 맑아지게 하고, 이어 1mL의 TFA를 첨가하고 실온에서 교반하여 1h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액을 증발하여 용제를 제거하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 DCM으로 3회 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 회전 건조하여 담황색 고체 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(76mg, 0.22mmol)을 얻었다. 수율은 89%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C17H18N4O4 (M + H+) m/z, 343.1; found, 343.1.
3. 화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5.7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(70mg, 0.14mmol)을 2mL의 DCM에 첨가하고 용액이 용해되어 맑아지게 하고, DMP(74mg, 0.17mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액을 여과한 여과 케이크는 DCM으로 세척하고 여과액은 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 조물질에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(50mg, 0.14mmol), 2mL의 DCM/MeOH(1:1)을 첨가하고 용액에 용해되어 맑아지게 하고, 빙초산(17mg, 0.29mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 30min동안 반응하고, 그 다음에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(123mg, 0.58mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회를 추출하고 합쳐 건조시키고 회전 건조하고, pre-TLC를 통해 분리하여 유백색 고체 화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(55mg, 0.068mmol)을 얻었다. 수율은 47%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClN8O6 (M + H+) m/z, 805.3; found, 805.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.45 - 4.03 (m, 5H), 3.67 (s, 6H), 3.33 (d, J = 25.4 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 38.7, 12.5 Hz, 6H), 2.31 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.99 - 1.74 (m, 5H), 1.64 (s, 2H), 1.19 (s, 2H).
218: 2-클로로-4-((3aR,5r,6aR)-2-(6-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐)옥틸시클로펜테인[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00521
1. 화합물 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)헥사하이드로시클로펜타디엔[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
화합물 tert-부틸(3aR,5r,6aS)-5-히드록시헥사하이드로시클로펜텐[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(500.0mg, 2.20mmol)를 2mL의 DMF에 첨가하고 얼음 배스에 놓고, NaH(106.0mg, 2.6mmol)를 첨가하고, 보온하여 30분간 반응시키고, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(342.0mg, 2.2mmol)을 2mL의 DMF로 용해하고, 천천히 적하하고 실온에서 2h동안 반응시킨다. 물과 에틸아세테이트를 넣어 추출하고 유기층은 계속하여 포화식염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨을 넣어 건조하고 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체 화합물 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)헥사하이드로시클로펜타디엔[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(550.0mg, 1.52mmol)를 얻었고, 수율은 69%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C19H22ClN2O3 (M -56+ H+) m/z, 307.1; found, 307.1.
2. 화합물 2-클로로-4-((3aR,5r,6aS)-옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴트리플루오로아세테이트의 합성
화합물 Tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)헥사하이드로시클로펜타디엔[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(520mg, 1.40mmol)를 2mL의 DCM과 2mL의 TFA에 용해시키고 실온에서 교반하여 1h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 감압 증류를 통해 용매를 제거한다. 화합물 2-클로로-4-((3aR,5r,6aS)-옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴트리플루오로아세테이트(538mg, 1.40mmol) 조물질을 얻어 다음 단계 반응에 직접 투입한다. 수율은 100%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C14H14ClN2O (M + H+) m/z, 263.1; found, 263.1.
3. 화합물 2-클로로-4-((((3Ar,5R,6aS)-2-(6-클로로피리다진-3-카보닐)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-5일)옥시)벤조니트릴
화합물 6-클로로피리다진-3-카르복실산(159mg, 1.0mmol)과 HATU(400mg, 1.10mmol)을 5mL의 DCM에 첨가하고 얼음 배스에 놓고, DIEA(388.8mg, 3.10mmol)를 첨가하고, 다음에 2-클로로-4-((3aR,5r,6aS)-옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴트리플루오로아세테이트(300.0mg, 1.0mmol)를 첨가한다. 실온에서 2h동안 교반시킨다. DCM과 물을 넣어 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일 상태 화합물 2-클로로-4-((((3Ar,5R,6aS)-2-(6-클로로피리다진-3-카보닐)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-5일)옥시)벤조니트릴(226mg, 0.60mmol)을 얻었다. 수율은 56%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C19H16Cl2N4O2 + (M + H+) m/z, 402.1; found, 402.1.
4. 화합물 tert-부틸 4-((1-(6-((3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2-카보닐)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
화합물 2-클로로-4-((((3Ar,5R,6aS)-2-(6-클로로피리다진-3-카르보닐)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-5일)옥시)벤조니트릴(220mg, 0.50mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(186mg, 0.60mmol)를 순차적으로 첨가하고, 3mL의 NMP, DIEA(211.5mg, 1.6mmol)을 첨가하고 질소 가스로 보호하고 110℃에서 교반하여 밤새 반응시킨다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하고 추출하고 유기층은 또 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 회전 건조하며 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제로 담황색의 오일상태 화합물 tert-부틸 4-((1-(6-((3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2-카르보닐)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(207.0mg, 0.3mmol)를 얻었다. 수율은 58.3%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C34H44ClN7O4 (M-56 + H+) m/z, 594.3; found, 594.3.
4. 화합물 2-클로로-4-((3aR,5r,6aS)-2-(6-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카보닐)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴의 합성
화합물 tert-부틸 4-((1-(6-((3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2-카르보닐)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(100.0mg, 0.15mmol)를 2mL의 DCM과 2mL의 TFA에 용해시키고 실온에서 2h동안 교반시킨다. 용제는 회전 건조하여 화합물 2-클로로-4-((3aR,5r,6aS)-2-(6-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴(102.0mg, 0.15mmol)을 얻었다. 수율은 100.0%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C29H35ClN7O2 (M + H+) m/z, 550.3; found, 550.3.
5. 화합물 2-클로로-4-((3aR,5r,6aR)-2-(6-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐)옥틸시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴의 합성
2-클로로-4-((3aR,5r,6aS)-2-(6-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카보닐)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴(102mg, 0.15mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(47mg, 0.17mmol) 및 DIEA(60mg, 0.46mmol)을 3mL의 DMSO에 첨가한다. 130℃까지 가열하여 밤새 교반한다. 실온까지 냉각하여 물과 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 유기층은 0.5N HCl로 세척하고 계속하여 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 회전 건조하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 화합물 2-클로로-4-((3aR,5r,6aR)-2-(6-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르보닐기)옥틸시클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)벤조니트릴(56mg, 0.07mmol)을 얻었다. 수율은 69.4%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClN9O6 + (M + H+) m/z, 806.3; found, 806.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.52 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 12.8, 10.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.03 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.70 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.43 - 2.21 (m, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 32.7, 13.2 Hz, 5H), 1.73 (s, 3H).
219: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아미노기)피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00522
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN7O6 ( [M+H]+ ) m/z:810.3; found 810.2.
220: N-((1s,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-((3aR,6aS)-5-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(H)-일)피리미딘-5-카르복사미드의 합성
Figure pct00523
화합물 tert-부틸 (3aR,6aS)-5-(5-((1s,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(100mg, 0.18mmol)을 1ml DCM에 첨가하여 용해시켜 맑아지게 하고, 다음 1mL의 TFA를 첨가하고, 실온에서 교반하여 1h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액은 증발하여 용제를 제거하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 DCM으로 3회 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하고 회전 건조하여 중간체를 얻었다. 중간체 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(4-옥소피페리딘-1-일)이소인돌-1,3-디온(66mg, 0.18mmol)을 2mL의 DCM/MeOH(1:1)에 첨가하여 용액이 용해되어 맑아지게 하고 빙초산(21mg, 0.35mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 30min동안 반응하고, 그 다음에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(149mg, 0.70mmol)을 넣어 실온에서 교반시켜 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합쳐 건조시키고 회전 건조하고, pre-TLC를 통해 분리하여 황색 고체 화합물 N-((1s,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-((3aR,6aS)-5-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리미딘-5-카르복사미드(19mg, 0.023mmol)을 얻었다. 수율은 13%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClFN9O6 (M + H+) m/z, 824.3; found, 824.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.89 (dd, J = 19.6, 8.7 Hz, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.14 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.66 (dd, J = 22.9, 10.1 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 20.5, 9.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H).
221:N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((3aR,6aS)-5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00524
화합물 N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-옥소피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(30mg, 0.062mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-((3aR, 6aS)-헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이소인돌린-1,3-디온(24mg, 0.062mmol)을 순차적으로 반응기에 첨가하고 그 다음에 2mL의 DCM/MeOH(1:1)을 넣어 용액을 용해시켜 맑아지게 하고 빙초산(8mg, 0.12mmol)을 넣어 실온에서 교반하여 30min동안 반응하고, 그 다음에 트리아세틸 수소화붕소나트륨(53mg, 0.25mmol)을 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TCL로 반응 완료점을 확정하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로 메탄으로 3회 추출하여 병합 건조시키고 회전 건조하고, pre-TLC를 통해 분리하여 황색 고체 화합물 N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((3aR,6aS)-5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드(44mg, 0.052mmol)을 얻었다. 수율은 83%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 (M + H+) m/z, 852.3; found, 852.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.65 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 12.6, 9.9 Hz, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.93 - 2.67 (m, 4H), 2.61 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 1H), 1.68 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 8H), 1.21 (s, 6H).
222: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR,5R，6aS)-5-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00525
1. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR,5R,6aS)-5-(히드록시메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
화합물 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(히드록시메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(161mg, 0.67mmol)를 2mL의 DCM에 첨가하여 용액이 용해되어 맑아지게 하고 그 다음 2mL의 TFA를 첨가하고 실온에서 교반하여 1h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액을 감압 증류에 의해 용매를 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 DCM으로 3회 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 조물질에 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실피리다진-3-포름아미드(218mg, 0.56mmol), 3mL의 DMF 및 DIPEA(216mg, 1.67mmol)을 첨가하고, 질소 가스로 보호하고 100℃에서 교반하여 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 포화식염수로 3회 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 유백색 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR,5R,6aS)-5-(히드록시메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드(151mg, 0.30mmol)를 얻었다. 수율은 55%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C26H30ClN5O3 (M + H+) m/z, 496.2; found, 496.2.
2. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR,5R，6aS)-5-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR,5R,6aS)-5-(히드록시메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드(60mg, 0.12mmol)을 2mL의 DCM에 첨가하여 용액이 용해되어 맑아지게 하고, DMP(61mg, 1.4mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액을 여과한 여과 케이크는 DCM으로 세척하고, 여과액은 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 조물질에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이소인돌-1,3-디온(47mg, 0.12mmol), 2mL의 DCM/MeOH(1:1)을 넣어 용액에 용해되어 맑아지게 하고 빙초산(14mg, 0.24mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 30min동안 반응시키고 그 다음 트리아세틸 수소화붕소나트륨(102mg, 0.48mmol)을 넣어 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출하여 병합 건조시키고, 회전 건조하고, pre-TLC를 통해 유백색의 고체 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-((3aR,5R，6aS)-5-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드(41mg, 0.047mmol)를 얻었다. 수율은 39%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C45H47ClFN9O6 (M + H+) m/z, 864.3; found, 864.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 0H), 7.90 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 0H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 0H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 0H), 6.63 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 0H), 4.85 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 0H), 4.25 (t, J = 9.8 Hz, 0H), 3.98 (d, J = 8.1 Hz, 0H), 3.69 (d, J = 34.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.41 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 1.75 (d, J = 6.0 Hz, 0H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 21.6, 9.8 Hz, 1H).
223: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-(3-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)아제티딘-1-일)피리다진-카르복사미드의 합성
Figure pct00526
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-(3-옥사아제티딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(100mg, 0.23mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이소인돌린-1,3-디온(91mg, 0.23mmol)을 순차적으로 반응기에 첨가하고 다음 2mL의 DCM/MeOH(1:1)을 넣어 용액에 용해되어 맑아지게 하고, 빙초산(28mg, 0.47mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 30min동안 반응하고 다음 트리아세틸 수소화붕소나트륨(199mg, 0.94mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출하고 병합하여 건조시키고, 회전 건조하고, pre-TLC를 통해 분리하여 황색 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-(3-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)아제티딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드(72mg, 0.090mmol)를 얻었다. 수율은 38%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C40H39ClFN9O6 (M + H+) m/z, 796.3; found 796.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 3H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 3H), 3.38 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.80 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 - 1.99 (m, 5H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 22.0, 10.3 Hz, 2H).
224: N-((1r，4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR，5R，6aS)-5-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00527
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H+) m/z, 838.3; found 837.7.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 4H), 2.98 (s, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.58 (m, 6H), 2.48 (d, J = 26.8 Hz, 3H), 2.17 (dd, J = 16.7, 8.9 Hz, 6H), 1.84 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 3H), 1.47 (dd, J = 22.6, 10.4 Hz, 2H).
225: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(3-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)아제티딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00528
LC/MS (ESI+) calcd for C40H39ClFN9O6 (M + H+) m/z, 796.3; found, 796.7.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 0H), 8.42 (s, 0H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 0H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 0H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 0H), 4.92 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 0H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 4.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 0H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 3.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 16.2, 11.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 22.6, 10.5 Hz, 1H).
226: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00529
1. 화합물 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-((4-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-일)메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 합성
화합물 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴(130mg, 0.29mmol), tert-부틸 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드, 5-포르밀헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)2-카르복실레이트(78mg, 0.32mmol), 2mL의 DCM/MeOH(1:1) 용액이 용해되어 맑아지게 하고, 빙초산(35mg, 0.59mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 30min동안 반응하고 그 다음 트리아세틸 수소화붕소나트륨(250mg, 1.18mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출하여 합하여 건조시키고, 회전 건조하고, prep-TLC를 통해 분리하여 유백색 고체 화합물 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-((4-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-일)메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(183mg, 0.28mmol)을 얻었다. 수율은 93%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C35H46ClN7O4 (M + H+) m/z, 664.3; found, 664.3.
2. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
화합물 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-((4-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-일)메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(80mg, 0.12mmol)를 1mL의 DCM에 첨가하여 용액이 맑아지게 하고 그 다음 1mL의 TFA를 첨가하고 실온에서 교반하여 1h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액증발시켜 용매를 제거하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, DCM으로 3회 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하여 유백색 고체 중간체를 얻었다. 중간체 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌린-1,3-디온(42mg, 0.14mmol), DIEA(78mg, 060mmol) 및 1mL의 DMSO를 순차적으로 반응기에 첨가하고 질소 가스로 보호하고 130℃에서 교반하여 1h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고 포화식염수로 3회 추출 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하여 조물질을 얻었다. Pre-TLC를 통해 분리하여 황색 고체 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드(780mg, 1.76mmol)를 얻었다. 수율은 97%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H+) m/z, 838.3; found, 837.7.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 0H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 0H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 0H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 0H), 7.41 (d, J = 12.2 Hz, 0H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 0H), 6.98 (dd, J = 15.1, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 0H), 4.92 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 0H), 4.32 (t, J = 10.0 Hz, 0H), 4.06 (d, J = 8.3 Hz, 0H), 3.81 (s, 1H), 3.72 (s, 0H), 3.51 (dd, J = 22.5, 7.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 10.7 Hz, 0H), 2.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.79 (s, 0H), 1.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 22.3, 10.4 Hz, 1H).
227: N-(4-(3-클로로-4-시아노페녹시)페닐)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00530
LC/MS (ESI+) calcd for C41H37ClFN9O6 (M + H+) m/z, 806.2; found, 805.7.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 4H), 3.07 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 25.7, 14.6 Hz, 5H), 2.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.86 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.16 (dd, J = 21.3, 10.8 Hz, 2H).
228: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3,5]논-2-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드의 합성
Figure pct00531
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H+) m/z, 838.3; found, 837.7.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 18.1, 7.0 Hz, 8H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.69 (td, J = 15.4, 4.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.79 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 22.4, 9.8 Hz, 3H), 1.46 - 1.32 (m, 4H).
229: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3,5]논-2-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00532
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClN9O6 (M + H+) m/z, 820.3; found, 819.8.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 3H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (d, J = 14.9 Hz, 6H), 2.96 - 2.70 (m, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 5H), 1.89 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 1.84 (s, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.48 (dd, J = 22.6, 10.2 Hz, 4H).
230: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3,5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00533
1. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
화합물 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실피리다진-3-포름아미드(1.00g, 2.56mmol), 4-히드록시메틸피페리딘(883mg, 7.67mmol), 탄산칼륨(1.77g, 12.78mmol) 및 DMF 12mL을 순차적으로 반응기에 첨가하고 질소 가스로 보호하고 80℃에서 3시간 반응하고 TLC로 반응 완료점을 확정한다. 반응 완료가 확인된 후, 반응액에 물과 에틸아세테이트를 첨가하고 3회 추출하고 에틸아세테이트층을 합하고, 포화식염수로 3회 추출 세척하여 건조시키고, 회전 건조하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 백색의 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(1.09g, 2.32mmol)을 얻었다. 수율은 91%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H27ClN5O3 (M + H+) m/z, 470.2; found, 470.2.
2. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(95mg, 0.20mmol)를 2mL의 DCM에 용해시켜 용액이 맑아지게 한 후 Dess-Martin시제(128mg, 0.30mmol)를 첨가하고 실온에서 교반하여 1시간 반응하고 TLC로 반응 완료점을 확인한다. 반응이 완료되고 여과한 여과 케이크는 디클로로메탄으로 세척하고 여과액은 아황산나트륨 용액으로 추출 세척하고 건조시키고, 회전 건조하여 담황색 고체를 얻었고 조물질은 직접 다음 단계 반응에 투입한다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H25ClN5O3 (M + H+) m/z, 467.2; found, 467.9.
3. 화합물 tert-부틸 7-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3,5]노난-2-카르복실레이트의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 조물질을 1,2-디클로로에탄 2mL에 첨가하여 용액이 용해되어 맑아지게 하고, 순차적으로 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3,5]노난-2-카르복실레이트(55mg, 0.24mmol), 빙초산(24mg, 0.40mmol)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고 그 다음 트리아세틸 수소화붕소나트륨(128mg, 0.61mmol)을 첨가하고 실온에서 2h동안 반응시킨다. DCM과 물을 첨가하여 추출하고 유기층은 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. tert-부틸 7-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3,5]노난-2-카르복실레이트(113.0mg, 0.17mmol)을 얻었다. 수율은 85.0%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C36H47ClN7O4 (M + H+) m/z, 678.4; found, 678.0.
4. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3,5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드의 합성
화합물 tert-부틸 7-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3,5]노난-2-카르복실레이트(50mg, 0.074mmol)는 2mL의 CH2Cl2와 2mL의 트리플루오로아세트산에 용해하고 실온에서 2h 교반한다. 용매는 회전 건조하고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(24mg, 0.088mmol)，DMSO 1mL, DIEA(95mg, 0.737mmol), 질소 가스로 보호하고 120℃에서 교반하여 밤새 반응시킨다. TLC로 반응이 완전히 진행된 것을 확정하고, 반응액에 물과 에틸아세테이트를 첨가하고 3회 추출하고 에틸아세테이트층을 합치고 포화 식염수로 3회 추출 세척하고 건조시키고, 회전 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 분리하여 황색 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3,5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드(17mg, 0.020mmol)을 얻었다. 수율은 27%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C45H48ClN8O6 (M + H+) m/z, 834.3; found, 834.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 2.99 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 4H), 2.11 (s, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 40.7, 16.8 Hz, 9H), 1.63 (dd, J = 23.7, 10.8 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 22.8, 10.0 Hz, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 2H).
231: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2-,2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3,5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00534
LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 (M + H+) m/z, 852.3; found, 852.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.35 -4.27 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 7.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.37 (s, 3H),2.22 - 2.09 (m, 8H), 1.86(s, 4H), 1.64 (d, J = 21.2 Hz, 4H), 1.46 (dd, J = 20.7, 8.5 Hz, 3H).
232: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(7-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘)-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3,5]논-2-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00535
LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 (M + H+) m/z, 852.3; found 851.8.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.81 (dtd, J = 24.4, 13.3, 5.9 Hz, 5H), 2.24 - 2.09 (m, 5H), 1.96 (s, 5H), 1.69 (d, J = 12.2 Hz, 10H), 1.47 (dd, J = 22.5, 10.3 Hz, 6H).
233: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3,5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드의 합성
Figure pct00536
234: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((7-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3,5]논-2-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드의 합성
Figure pct00537
LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 (M + H+) m/z, 852.3; found, 852.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.16 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 3.03 - 2.87 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.15 (dd, J = 14.9, 4.7 Hz, 5H), 2.06 - 1.85 (m, 6H), 1.70 (s, 4H), 1.53 - 1.38 (m, 3H), 1.29 (s, 2H).
235: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3,5]논-2-일)피라진-2-카르복사미드의 합성
Figure pct00538
LC/MS (ESI+) calcd for C44H47ClFN9O6 (M + H+) m/z, 852.3; found, 852.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.60 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.88 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 2.59 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 5H), 1.92 - 1.81 (m, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.55 (ddd, J = 32.5, 23.2, 10.3 Hz, 5H), 1.26 (s, 2H).
236: N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로헥실)-5-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3,5]논-2-일)피라진-2-포름아미드의 합성
Figure pct00539
LC/MS (ESI+) calcd for C44H45F4N9O6 (M + H+) m/z, 872.3; found, 872.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 3.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 22.3, 11.9 Hz, 3H), 4.04 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 26.5 Hz, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 4H), 2.94 - 2.67 (m, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 5H), 1.99 (s, 4H), 1.93 - 1.79 (m, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 4H).
237: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(5-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비스클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵테인-2-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00540
1. 화합물 6-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-2-일)-N-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드의 합성
6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(150mg, 0.38mmol), tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵테인-2-카르복실레이트(114mg, 0.58mmol), 탄산칼륨(265mg, 1.92mmol) 및 2mL의 DMF를 순차적으로 반응기에 첨가하고, 질소 가스로 보호하고 80℃에서 교반하여 3h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하고 포화식염수로 3회 추출 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 유백색 고체 중간체를 얻었다. 중간체를 1mL의 DCM에 첨가하여 용액으로 용해되어 맑아지게 하고 그 다음 1mL의 TFA를 첨가하고 실온에서 교반하여 1h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 DCM으로 3회 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하여 유백색 화합물 6-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(130mg, 0.29mmol)을 얻었다. 수율은 75%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C23H25ClN6O2 (M + H+) m/z, 453.2; found, 453.2.
2. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(5-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비스클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵테인-2-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
6-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(50mg, 0.11mmol)을 (1R,5S,6r)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-포름알데히드(36mg, 0.092mmol), 2mL의 DCM/MeOH(1:1)에 첨가되어 용액이 용해되어 맑아지게 하고, 빙초산(11mg, 0.18mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하여 30min동안 반응시키고 그 다음 트리아세틸 수소화붕소나트륨(78mg, 0.37mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확정하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디클로메탄으로 3회 추출하고 합하여 건조시키고, 회전 건조하고, pre-TLC를 통해 분리하여 백색 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(5-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리다진-3-포름아미드(68mg, 0.083mmol)를 얻었다. 수율은 90%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H41ClFN9O6 (M + H+) m/z, 822.3; found, 822.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 32.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 3H), 3.53 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 2.33 (s, 5H), 2.14 (dd, J = 18.6, 7.2 Hz, 6H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.47 (dd, J = 22.6, 10.5 Hz, 2H).
238:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-(5-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피라진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00541
LC/MS (ESI+) calcd for C42H41ClFN9O6 (M + H+) m/z, 822.3; found, 822.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 56.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.3, 4.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 3H), 3.72 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 6H), 1.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.47 (dd, J = 22.5, 10.5 Hz, 2H).
239: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-((1r,5S)-8-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00542
LC/MS (ESI+) calcd for C43H43ClFN9O6 (M + H+) m/z, 836.3; found, 836.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 3.91 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.45 (d, J = 31.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.71 (m, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 5H), 2.04 (s, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 6H), 1.53 - 1.39 (m, 3H), 1.02 (s, 1H).
240: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((1r,5S)-8-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피라진-3-포름아미드의 합성
Figure pct00543
LC/MS (ESI+) calcd for C43H43ClFN9O6 (M + H+) m/z, 836.3; found, 836.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.60 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.16 (ddd, J = 19.5, 8.5, 5.2 Hz, 5H), 2.00 (s, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.47 (dd, J = 22.6, 10.5 Hz, 2H), 1.00 (s, 1H).
241: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2-,2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노닐-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00544
1. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피라진-3-포름아미드
화합물 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피라진-3-포름아미드(300mg, 0.77mmol), 4-히드록시메틸피페리딘(265mg, 2.30mmol), 탄산칼륨(530mg, 3.83mmol) 및 DMF 5mL를 순차적으로 반응기에 첨가하고 질소 가스로 보호하며, 80℃에 3시간 반응시키고 TLC로 반응 완료점을 확인한다. 반응 완료가 확인된후 반응액에 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 3회 추출하고 에틸아세테이트층을 합하여 포화식염수로 3회 세척하고 건조시키고 회전 건조하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 백색 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피라진-3-포름아미드(355mg, 0.76mmol)을 얻었고, 수율은 98%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C24H27ClN5O3 (M + H+) m/z, 470.2; found, 470.2.
2. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR,5R,6aS)-5-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)헥사하이드로시클로펜테인[c]피롤-2(1H)-일)피라진-3-포름아미드의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피라진-3-포름아미드(70mg, 0.15mmol)를 2mL의 DCM에 첨가하여 용해되어 맑아지게 하고 DMP((76mg, 0.18mmol)를 첨가하여 실온에서 2h동안 교반 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확인하고, 반응액을 여과한 여과 케이크는 DCM으로 세척하고 여과액을 회전 건조하여 조물질을 얻었다. 조물질 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이소인돌-1,3-디온(68mg, 0.18mmol)을 2mL의 DCM/MeOH(1:1)에 용해시켜 맑아지게 하고 빙초산(18mg, 0.30mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 30min동안 반응시키고, 다음 트리아세틸 수소화붕소나트륨(126mg, 0.60mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확인하고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합하여 건조시키고, 회전 건조하며, pre-TLC를 통해 분리하여 유백색 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR,5R，6aS)-5-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피라진-3-포름아미드(86mg, 0.10mmol)를 얻었다. 수율은 69%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C45H48ClN8O6(M + H+) m/z, 834.3; found, 834.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.08 - 2.96 (m, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 3H), 2.40 (s, 4H), 2.15 (dd, J = 25.3, 8.7 Hz, 7H), 1.91 (d, J = 22.6 Hz, 6H), 1.69 (dd, J = 22.2, 10.6 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 22.2, 10.9 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 18.1 Hz, 2H).
242: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)피라진-2-카르복사미드의 합성
Figure pct00545
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6 (M + H+) m/z, 838.3; found 838.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.73 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 4H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.66 (d, J = 30.0 Hz, 4H), 2.23 - 2.10 (m, 5H), 1.94 (s, 6H), 1.84 - 1.61 (m, 6H), 1.46 (dd, J = 22.8, 10.5 Hz, 2H).
243: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드의 합성
Figure pct00546
1. 화합물 에틸 5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트의 합성
화합물 에틸 5-클로로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트(200mg, 1.04mmol), 4-히드록시메틸피페리딘(179mg, 1.56mmol), 탄산칼륨(287mg, 2.08mmol) 및 DMF 5 mL를 순차적으로 반응기에 첨가하고, 질소 가스로 보호하며, 60℃에서 1h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확인하고, 반응액에 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 3회 추출하고, 포화 식염수로 2회 추출 세척하고 건조시키고 회전 건조하고, pre-TLC를 통해 분리하여 백생의 고체화합물 에틸 5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트를 얻었고, 수율은 59%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C11H17N3O3S (M + H+) m/z, 272.1; found, 272.1.
2.N-(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드
화합물 에틸 5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트(80mg, 0.29mmol), 4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(110mg, 0.44mmol) 및 무수 메탄올 1mL을 순차적으로 반응기에 첨가하고, 2d동안 환류 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확인한다. 반응 완료되면 용매를 증발 제거하고, pre-TLC를 통해 정제하여 옅은 황색고체 N-(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드(88mg, 0.18mmol)를 얻는다, 수율은 63%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C22H26ClN5O3S (M + H+) m/z, 476.1; found, 476.1.
3.화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드의 합성
화합물 N-(1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드(44mg, 0.92mmol)를 2mL의 DCM에 용해시켜 용액이 맑아지게 하고, DMP(47mg, 0.11mmol)를 첨가하여 실온에서 교반하여 2h동안 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확인하고 반응액을 여과한 여과 케이크는 DCM으로 세척하고, 여과액을 회전 건조시켜 조물질을 얻었다. 조물질에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페라진-1-일)이소인돌-1,3-디온(41mg, 0.10mmol), 2mL의 DCM/MeOH(1:1)를 용해시켜 맑아지게 하고, 빙초산(11mg, 0.18mmol)을 첨가하여 실온에서 30min동안 교반 반응시키고, 트리아세틸 수소화붕소나트륨(78mg, 0.37mmol)을 첨가하여 실온에서 2h동안 교반 반응시킨다. TLC로 반응 완료점을 확인하고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합하여 건조시키고, 회전 건조하며, pre-TLC를 통해 분리하여 유백색 고체화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드(50mg, 0.058mmol)를 얻었다. 수율은 63%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C42H46ClN9O6S (M + H+) m/z, 840.3; found, 840.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 23.9, 12.2 Hz, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.19 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (ddd, J = 17.9, 11.1, 5.1 Hz, 7H), 1.85 (s, 6H), 1.70 - 1.57 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.32 (d, J = 13.0 Hz, 2H).
244: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-포름아미드의 합성
Figure pct00547
LC/MS (ESI+) calcd for C42H46ClFN9O6S (M + H+) m/z, 858.3; found 858.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.1, 5.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 19.1, 11.8 Hz, 3H), 3.90 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 3.20 (dd, J = 12.6, 10.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 4H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 5H), 2.05 (s, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 7H), 1.66 (dt, J = 20.0, 10.1 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 22.0, 11.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 2H
245:N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00548
제1단계: 에틸 1H-피라졸-4-카르복레이트(1.4g, 10mmol), 수산화나트륨(0.8g, 20mmol)를 순차적으로 10mL의 물에 넣고，2시간까지 가열하여 환류반응시키고, TLC로 반응이 완전히 진행된 것을 모니터링한 후 실온까지 자연 냉각시키고, 6N의 염산으로 PH값을 약 4-5로 조절하고 여과하여 1.05g의 화합물1H-피라졸-4-포름산을 얻었고, 수율은 93%이다.
제2단계: 1H-피라졸-4-포름산(336mg, 3mmol)을 10mL의 DMF에 용해시키고, DIEA(774mg, 6mmol), HATU(1.36g, 3.6mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 반응시킨다. 4-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(750mg，3mmol)을 첨가하여 6시간 반응시키고, TLC로 반응이 완전히 진행된 것을 모니터링한 후, 5mL의 포화 암모늄클로라이드로 ??칭하고, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하여, 수상층은 1회 역추출하고, 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 농축, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 490mg의 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1H-피라졸-4-포름아미드를 얻었다. 수율은 48%이다.
제3단계: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1H-피라졸-4-포름아미드 (344mg, 1mmol), 메틸 (1s,4s)-4-((메틸술포닐)옥시)시클로헥실-1-카르복실레이트(708mg, 3mmol)를 4mL의 DMF에 용해시키고 탄산칼륨(414mg, 3mmol)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 반응시킨다. 5mL의 포화탄산수소나트륨으로 ??칭하고, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고 수상층은 1회 역추출하고 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조, 농축, 컬럼크로마토그래피로 정제시켜 144mg의 화합물 메틸 (1R,4r)-4-(4-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥실-1-카르복실레이트를 얻었고, 수율은 30%이다.
제4단계: 메틸 (1R,4r)-4-(4-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-카르복실레이트(144mg, 0.3mmol)을 10mL의 메탄올에 용해시키고, 얼음 배스에서 수소화붕소나트륨(58mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 서서히 실온까지 승온하고 60℃에서 밤새 교반하고, 5mL의 포화 암모늄클로라이드로 ??칭하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 감압 농축, 얇은 층은 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 106mg의 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-포름아미드를 얻었고, 수율은 77%이다.
제5단계: N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-포름아미드(106mg, 0.23mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시키고 DMP(127mg, 0.3mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 반응시킨다. 여과, 농축, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 88mg의 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-1-((1r,4R)-4-포르밀시클로헥실)-1H-피라졸-4-포름아미드를 얻었고, 수율은 85%이다.
제6단계: N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-1-((1r,4R)-4-포르밀시클로헥실)-1H-피라졸-4-포름아미드(45mg, 0.1mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소인돌-1,3-디온(76mg, 0.2mmol), 빙초산(12mg, 0.02mmol)을 첨가하고 실온에서 30min동안 반응시키고, 트리아세틸 수소화붕소나트륨(84.8mg, 0.4mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시킨다. 5mL의 포화탄산수소나트륨으로 ??칭하고, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 감압 농축시키고 얇은 층 크로마토그래피로 분리 정제시켜 30mg의 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실-1H-피라졸-4-카르복사미드를 얻었고, 수율은 37%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.02 (s, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.37 (s, 4H), 2.17 (m, 8H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 1.09 (m, 3H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H49ClN8O6 ( [M+H]+ ) m/z: 821.4; found 821.4.
246:N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00549
N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-1-((1r,4R)-4-포르밀시클로헥실)-1H-피라졸-4-포름아미드(38mg, 0.08mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소인돌-1,3-디온(40mg, 0.1mmol), 빙초산(6mg, 0.01mmol)을 첨가하고 실온에서 30min동안 반응시키고, 트리아세틸 수소화붕소나트륨(53mg, 0.25mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 반응시킨다. 5mL의 포화탄산수소나트륨으로 ??칭하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 감압농축, 얇은층 크로마토그래피로 정제시켜 24mg의 화합물 N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드를 얻었고 수율은 36%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 2.80 (m, 8H), 1.67 (m, 8H), 1.31 (m, 15H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H48ClFN8O6 ([M+H]+ ) m/z: 839.4; found 839.4.
247: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로키나졸린-7-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00550
제1단계: 3-(7-플루오로-4-옥소키나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(275mg, 1mmol), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(226mg, 1mmol)를 4mL의 DMSO에 용해시키고, DIPEA(258mg, 2mmol)를 첨가하고, N2 보호 상태에서 130℃에서 2시간 반응시킨다. 5mL의 포화암모늄클로라이드으로 ??칭하고, 10mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 수상층을 1회 역추출하고, 유기층을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 농축, 크로마토그래피로 정제시켜 112mg의 화합물 tert-부틸 2-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로키나졸린-7-일)-2,7-디아자스피로[3,5]노난-7-카르복실레이트를 얻었고, 수율은 23%이다.
제2단계: tert-부틸 2-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로키나졸린-7-일)-2,7-디아자스피로[3,5]노난-7-카르복실레이트(112mg, 0.23mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 5mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 2h시간 반응시킨다. 감압 농축에 의해 용매와 트리플루오로아세트산을 제거하고, 5mL의 디클로로메탄, 0.5mL의 포화탄산수소나트륨을 첨가하고, 5mL의디클로로메탄으로 여러 차례 추출하고 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 농축, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 46mg의 화합물3-(4-옥소-7-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)키나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 얻었고, 수율은 53%이다.
제3단계: 3-(4-옥소-7-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)키나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(46mg, 0.12mmol)을 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(93mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 빙초산(12mg, 0.02mmol)을 첨가하여 실온에서 30min동안 교반시키고, 트리아세틸수소화붕소나트륨(51mg, 0.24mmol)을 첨가하고 실온에서 2h동안 반응시킨다. 5mL의 포화탄산나트륨으로 ??칭하고, 10ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 감압 농축하여 얇은 층 크로마토그래피로 분리 정제하여 21mg의 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로키나졸린-7-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드를 얻었고, 수율은 21%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 5H), 4.31 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.03 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.21 (m, 7H), 1.69 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 0.85 (m, 4H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H49ClN10O5 ( [M+H]+ ) m/z: 834.4; found 834.4.
248:2-클로로-4-((1R,3R)-3-(5-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00551
1. 중간체24-1：2-클로로-4-((1R,3R)-3-(5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴 합성
화합물 4-((1R,3R)-3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(1-1)(189mg, 0.4mmol)과 피페리딘-4-일메탄올(69mg, 0.6mmol)을 3mL의 톨루엔에 용해시키고, 1mL의 트리에틸아민, Pd(dppf)2Cl2(30mg) 및 CuI (150mg)을 첨가하고, N2조건 보호 하에 반응액 온도를 높여 90-100℃로 상승시키고, 12h동안 계속 교반 반응시키며, 반응 완료 후, 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 TLC(PE: EA=1:1)을 통해 정제하여 163mg의 중간체 24-1을 얻었고, 수율은 80%이다. 질량스팩트럼(ES): m/z=508[M+H]+.
2. (1-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸메탄술포네이트
앞 단계에서 얻은 중간체(508mg, 1mmol)를 10mL의 DCM에 용해시키고, TEA (152mg, 1.5mmol)를 첨가하고，얼음 배스에서 메틸술푸릴클로라이드(137mg, 1.2mmol)를 적가하고 3h동안 교반 반응시킨다. 반응 완료 후, 5mL의 물과 20mL의 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 얻은 유기상은 감압 증류에 의해 용매를 제거하고, 조물질은 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
3. 2-클로로-4-((1R, 3R)-3-(5-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
화합물(1-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소옥탄올-5-일)피페리딘-4-일)메틸메탄술포네이트(중간체24-2)(76mg, 0.13mmol)을 2mL의 DMSO에 용해시키고, 3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(43mg, 0.13mmol)을 첨가한 후, 반응액의 온도를 80℃까지 상승시키고 2h동안 계속 교반시켜 반응을 완료한다. 반응 완료 후, 반응액 온도를 실온으로 하강시키고, 10mL의 물과 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 얻은 유기상은 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 TLC로 정제하고 (DCM: MeOH=10:1), 62mg의 최종 산물을 얻었고, 수율은 58 %이다. 질량스팩트럼(ES): m/z=818[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15-6.99 (m, 5H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.28 (t, J = 16.7 Hz, 3H), 3.87 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.85 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.72- 2.55 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04-1.74 (m, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.22 (d, J = 17.3 Hz, 4H), 1.14 (s, 6H).
249:2-클로로-4-((1R,3R)-3(5-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00552
화합물 (1-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소옥탄올-5-일)피페리딘-4-일)메틸메탄술포네이트(중간체 24-2)(76mg, 0.13mmol)를 2mL의 DMSO에 용해시키고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(45mg, 0.13mmol)을 첨가한 후, 반응액 온도를 80℃까지 상승시키고 2h동안 계속 교반시켜 반응을 완료한다. 반응 완료 후, 반응액 온도를 실온으로 하강시키고, 10mL의 물과 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 얻은 유기상은 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 TLC을 통해 정제하고(DCM: MeOH=10:1), 61mg의 최종 산물을 얻었고, 수율은 56 %이다. 질량스팩트럼(ES): m/z=832[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 19.4 Hz, 3H), 7.11-7.00 (m, 3H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 25.3 Hz, 4H), 2.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.82 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.16 (d, J = 15.4 Hz, 6H).
250:2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00553
화합물(1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소옥탄올-5-일)피페리딘-4-일)메틸메탄술포네이트(76mg, 0.13mmol )을 2mL의 DMSO에 용해시키고, 3-(5-플루오로1-옥소-6-(피페라진-1-일)이소프로판올-2-일)피페리딘-2,6-디온(45mg, 0.13mmol )을 첨가한 후, 반응액 온도를 80℃까지 상승시키고 2h동안 지속적으로 교반시킨다. 반응 완료 후, 반응액 온도를 실온까지 하강시키고, 10mL의 물과 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 얻어진 유기상은 감압 증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 TLC로 정제하여(DCM: MeOH=10:1), 63mg의 최종 산물을 얻었고, 수율은 58%이다. 질량스팩트럼(ES): m/z=836[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03(s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.46 (s, 3H), 7.29 (s, 2H), 7.05 (s, 3H), 5.16-5.03 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 2.94 -2.78 (m, 4H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 3H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.24 (s, 4H), 1.14 (s, 6H).
251:2-클로로-4-((1r, 3r)-3-(5-(4-((4-(2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00554
화합물 (1-(2-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소옥탄올-5-일)피페리딘-4-일)메틸메탄술포네이트(76mg, 0.13mmol)을 2mL의 DMSO에 용해시키고, 3-(6-플루오로-1-옥시-5-(피페리진-1-일)이소락탐-2-일)피페리딘-2,6-디온(45mg, 0.13mmol)을 첨가한 후 반응액 온도를 80℃까지 가열하고，2h동안 계속 교반시킨다. 반응 완료 후, 반응액 온도를 실온까지 하강시켜 10mL의 물과 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하여 얻은 유기상을 감압증류에 의해 용매를 제거한다. 조물질은 TLC로 정제하여(DCM: MeOH=10:1), 65mg의 최종 산물을 얻었고, 수율은 58%이다. 질량스팩트럼(ES): m/z=836[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 16.3, 10.3 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.28 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.82 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 11.8 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 1.14 (s, 6H).
252:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
253:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-(4-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00555
1. 벤질 4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
화합물 벤질 4-(메틸술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2.00g, 8.00mmol)를 20mL의 CH2Cl2에 첨가하고 얼음 배스에서 교반시키고 TEA (2.5mL, 16.00mmol)와 MsCl(1.10g, 7.30mmol)를 계속 첨가하고, 완료 후 얼음 배스를 제거하고 상온에서 4h동안 반응시킨다. 반응액은 DCM으로 희석시키고, 1N의 염산, 포화NaHCO3용액, 포화NaCl용액으로 각각 세척하고, 무수황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 회전 건조하여, 무색 오일 상태의 화합물 벤질 4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.50g, 7.60mmol)을 얻었고, 수율은 96%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C15H20NO5S (M + H+) m/z, 328.2; found, 328.2.
2. 화합물 tert-부틸 5-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
화합물 벤질 4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.00g, 6.10mmol), 2-BOC-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(1.30g, 6.10mmol), K2CO3 (2.10g, 15.00mmol) 및 KI(199mg, 1.20mmol)를 CH3CN에 첨가하고, 85℃까지 가열하여 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨을 첨가하여, 건조, 회전건조, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상태의 화합물 tert-부틸 5-((1-((벤질옥시)카로보닐)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(1.60g, 3.60mmol)를 얻었고 수율은 60%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C25H36N3O4(M + H+) m/z, 444.2; found, 444.2.
3. 화합물 tert-부틸 5-(피페리딘-4-일메틸)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 합성
화합물 tert-부틸 5-((1-(벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(1.60g, 3.60mmol)을 MeOH에 용해시키고, Ar보호 하에 3회 흡기하고, Pd/C를 첨가하고 실온에서 밤새 반응시킨다. 규조토에 여과시키고 농축하여, 회색 오일 상태의 화합물 tert-부틸5-(피페리딘-4-일메틸)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(1.00g, 3.20mmol)를 얻었고, 수율은 90%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C17H30N3O2 (M + H+) m/z, 400.2; found, 400.2.
4. 화합물 tert-부틸 5-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로피롤리돈로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 합성
화합물 tert-부틸 5-(피페리딘-4-일메틸)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(98mg, 0.30mmol), 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(117mg, 0.30mmol) 및 TEA (60mg, 0.60mmol)를 3mL의 1,4-디옥산에 첨가한다. 110 oC까지 가열하고 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수염화나트륨을 첨가하여 건조, 회전건조, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 5-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)아미노포밀)피리다진-3-일)피페리딘-4-일)메틸기)헥사하이드로피롤리돈로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(70mg, 0.10mmol)를 얻었고, 수율은 35%이다.
LC/MS (ESI+) calcdfor : C35H45ClN7O4 (M + H+) m/z, 664.3; found, 664.3.
5. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(70mg, 0.10mmol)을 1mL의 CH2Cl2에 첨가하고 얼음 배스에서 교반시키고, 2mL의 TFA를 완만하게 적가하고, 적가 완료 후 얼음 배스를 제거하고 상온에서 2h동안 반응시킨다. 용매를 회전 건조시켜 화합물 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(53mg, 0.09mmol)를 얻었고, 수율은 95%이다.
LC/MS (ESI+) calcdfor : C30H37ClN7O2 (M + H+) m/z, 564.2; found, 564.2.
6. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드(53mg, 0.09mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(24mg, 0.09mmol)과 DIEA(34mg, 0.27mmol)를 DMSO에 첨가하고, 130℃까지 가열하고 2.5h동안 교반시킨다. 실온까지 냉각시키고 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 회전건조, 실리카겔 컬럼으로 정제한다. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드252(26mg, 0.03mg)를 얻었고, 수율은 36%이다. LC/MS (ESI+) calcd for : C43H45ClN9O6 (M + H+) m/z, 820.3; found, 820.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07- 6.94 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.44 (m, 6H), 4.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 26.3 Hz, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.12 - 2.60 (m, 9H), 2.28 - 2.11 (m, 6H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.37 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
7. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((5-(2-(2,6-디옥시피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
목표화합물 253을 얻었고, 수율은 42%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H45ClFN9O6 (M + H+) m/z,838.2; found, 838.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 28.6, 8.6 Hz, 3H), 3.91 - 3.65 (m, 3H), 3.04 - 2.78 (m, 5H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.50 (m, J = 1.8 Hz, 5H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 4H), 1.84 (dd, J = 31.4, 11.7 Hz, 5H), 1.69 - 1.43 (m, 4H), 1.14 (dd, J = 47.4, 16.7 Hz, 3H).
254:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00556
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H46ClN9O6(M + H+) m/z,820.3; found 820.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 9.9, 4.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.01 - 2.79 (m, 6H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 6H), 1.66 - 1.42 (m, 6H), 1.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 5H), 1.06 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 1H).
255:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4- c ]피롤-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00557
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H45ClFN9O6(M + H+) m/z,838.2; found 838.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 3H), 3.76 (dt, J = 34.4, 9.7 Hz, 3H), 3.01 - 2.80 (m, 5H), 2.57 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.50 (p, J = 1.8 Hz, 5H), 2.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.72 (m, 5H), 1.67 - 1.40 (m, 4H), 1.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.14 - 0.97 (m, 2H).
256:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(4-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00558
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H46ClN9O6(M + H+) m/z,820.3; found 820.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 3H), 3.01 - 2.78 (m, 5H), 2.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.90 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.48 (p, J = 5.4, 4.7 Hz, 5H), 1.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 4H), 0.98 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
257:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(4-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00559
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H45ClFN9O6(M + H+) m/z,838.2; found 838.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 - 6.97 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 29.2 Hz, 3H), 3.00 - 2.80 (m, 6H), 2.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.50 (m, 6H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.5 Hz, 3H),1.57 - 1.42 (m, 4H), 1.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 12.6 Hz, 2H).
258:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00560
LC/MS (ESI+) calcdfor : C45H48ClN7O6(M + H+) m/z,818.3; found, 818.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 19.6, 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.76 (m, 4H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 1H), 3.86 - 3.58 (m, 5H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 2H), 2.71 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.57 (dd, J = 19.0, 7.2 Hz, 4H), 2.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.49 (q, J = 12.8 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.14 (m, 6.8 Hz, 2H).
259:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(5-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00561
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H46ClN9O6(M + H+) m/z,820.3; found 820.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.5, 9.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.3, 5.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.71 (m, 3H), 3.40 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 5H), 2.62 - 2.52 (m, 4H), 2.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.42 (m, 8H), 1.22 (s, 1H), 1.11 (d, J = 11.7 Hz, 2H).
260:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(5-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00562
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H45ClFN9O6(M + H+) m/z,838.3; found 838.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 11.7, 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.57 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.04 - 2.78 (m, 5H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 - 1.96 (m, 4H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 3H), 1.51 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.2 Hz, 4H).
261: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(9-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데케인-3-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00563
LC/MS (ESI+) calcdfor : C46H51ClFN9O6 (M + H+) m/z,880.3; found 880.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 22.8, 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 4H), 3.58 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.24 - 1.96 (m, 6H), 1.94 - 1.76 (m, 5H), 1.50 (d, J = 8.2 Hz, 10H), 1.31 - 1.11 (m, 5H).
262:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(9-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데케인-3-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00564
LC/MS (ESI+) calcdfor : C46H52ClN9O6(M + H+) m/z,862.3; found 862.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.83 (dd, J = 23.3, 9.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.03 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.68 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.90 (dq, J = 31.6, 9.1, 5.8 Hz, 3H), 2.34 (s, 4H), 2.12 (dd, J = 19.3, 9.1 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 5H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 10H), 1.29 - 1.06 (m, 5H).
263:N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((2R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00565
1. tert-부틸(R)-4-(6-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
화합물 6-클로로-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(200mg, 0.51mmol), tert-부틸(R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(200mg, 1.00mmol), K2CO3(207mg, 1.50mmol)을 5mL의 NMP에 첨가하고 120℃에서 6h동안 반응시킨다. 대량의 EA로 반응액을 희석시키고 각각 물과 포화 NaCl용액으로 유기상을 세척하고, 무수황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 회전 건조하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 (R)-4-(6-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(135mg, 0.24mmol)를 얻었고, 수율은 48%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C28H35ClN6O4(M + H+) m/z, 555.2; found, 555.2.
2. N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
목표화합물을 얻었고, 수율은 92%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C23H27ClN6O2(M + H+) m/z455.1; found 455.1.
3. N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((2R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-2-메틸피레라진-1-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
목표화합물을 얻었고 수율은 42%이다. LC/MS (ESI+) calcd for: C46H50ClFN9O6 (M + H+) m/z,824.3; found 824.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.46 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 9.6, 4.2 Hz, 3H), 3.60 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 2.17 - 1.97 (m, 5H), 1.89 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.5, 3.2 Hz, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 5H).
264:N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((2R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00566
1. tert-부틸(R)-4-(5-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
목표 화합물을 얻었고, 수율은 52%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C28H35ClN6O4(M + H+) m/z 555.2; found 555.2.
2. N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-포름아미드의 합성
목표 화합물을 얻었고, 수율은 92%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C23H27ClN6O2(M + H+) m/z,455.1; found 455.1.
3. N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((2R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드의 합성
목표 화합물을 얻었고, 수율은 42%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C46H50ClFN9O6(M + H+) m/z,824.3; found, 824.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.94 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.45 (m, 2H), 4.21 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.84 (dq, J = 12.7, 4.9, 4.4 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 5H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 6H), 1.20 (dd, J = 17.2, 6.6 Hz, 5H).
265:N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00567
LC/MS (ESI+) calcd for C46H50ClFN9O6 (M + H+) m/z824.3; found 824.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 14.6, 9.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 12.9, 8.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 39.2, 12.6 Hz, 2H), 3.84 (dt, J = 9.6, 4.6 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.79 (m, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.15 - 1.80 (m, 7H), 1.70 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.45 (m, 3H), 1.23 (s, 2H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 - 0.71 (m, 1H).
266:N-((1r,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((3R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸-3-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00568
LC/MS (ESI+) calcdfor : C46H49ClFN9O6(M + H+) m/z,824.3; found 824.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 6.92 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (tt, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.34 (td, J = 12.7, 7.7 Hz, 2H), 2.15 - 1.77 (m, 6H), 1.71 - 1.41 (m, 7H), 1.22 (s, 2H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 - 0.70 (m, 1H).
267:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소프로필인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-포름아미드
Figure pct00569
LC/MS (ESI+) calcdfor : C44H48ClN9O6(M + H+) m/z,834.3; found, 834.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 3.74 (s, 5H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.77 (q, J = 8.3, 5.7 Hz, 6H), 1.56 - 1.42 (m, 4H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 2H).
268:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-포름아미드
Figure pct00570
LC/MS (ESI+) calcdfor : C44H47ClFN9O6(M + H+) m/z,852.3; found 852.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.72 (m, 5H), 2.99 - 2.79 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (q, J = 5.5, 4.9 Hz, 6H), 1.57 - 1.41 (m, 4H), 1.20 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 1.01 (q, J = 11.4, 10.6 Hz, 2H), 0.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
269:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)-7-아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00571
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H45ClFN9O6(M + H+) m/z,838.3; found, 838.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.67 (d, J = 30.6 Hz, 5H), 3.06 (s, 2H),2.88 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.89 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 9.6 Hz, 7H), 1.58 - 1.45 (m, 7H).
270: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-7-아자스피로[3,5]논-2-일)피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00572
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClFN9O6(M + H+) m/z838.3; found 838.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.7, 6.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.06 (dt, J = 32.9, 6.7 Hz, 6H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.67 (dt, J = 27.9, 5.5 Hz, 9H), 1.52 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 2H).
271: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-7-아자스피로시클로[3,5]논-2-일)피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00573
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClN9O6(M + H+) m/z 820.3; found 820.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.2, 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 13.7, 6.2 Hz, 1H), 2.50 (p, J = 1.8 Hz, 6H), 2.37 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.16 - 1.97 (m, 5H), 1.89 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 1.56 (s, 4H), 1.22 (s, 1H).
272: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페리딘-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리미딘-5-포름아미드
Figure pct00574
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H45ClFN9O6(M + H+) m/z,838.3; found, 838.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 3.79 (s, 5H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 2.87 (td, J = 12.9, 11.4, 5.5 Hz, 3H) , 2.40 - 2.25 (m, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 4H), 1.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 5.9 Hz, 5H), 1.49 (p, J = 5.9, 5.5 Hz, 5H), 1.32 - 1.13 (m, 4H).
273:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(7-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3,5]논-2-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00575
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H45ClFN9O6(M + H+) m/z,838.3; found, 838.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 21.0 Hz, 5H), 3.69 (s, 4H), 3.10 (dd, J = 15.7, 7.7 Hz, 3H), 2.98 - 2.80 (m, 5H),2.14 - 2.05 (m,3H), 1.90 (s, 6H), 1.70 (s, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 5H), 1.18 - 1.12 (m, 1H).
274:N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2-,2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3,5]노닐-7-일)-메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00576
LC/MS (ESI+) calcd for C44H47BrFN9O6(M + H+) m/z 880.3; found 880.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 3H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.08 - 2.80 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 2.00 (ddd, J = 13.0, 5.5, 3.4 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 11.7 Hz, 4H),1.81 (d, J = 11.4 Hz, 6H), 1.71 - 1.43 (m, 5H), 1.22 (s, 1H), 1.10 (dd, J = 18.1, 6.7 Hz, 2H).
275:N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-메틸페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3,5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00577
LC/MS (ESI+) calcd for C45H51N9O6 (M + H+) m/z814.4; found 814.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 10.9 Hz, 3H), 3.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 2.99 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 2.00 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 1.91 (s, 6H), 1.76 (q, J = 5.4 Hz, 5H), 1.67 - 1.44 (m, 5H), 1.22 (s, 1H), 1.10 (t, J = 11.9 Hz, 2H).
276:N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-메톡시페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3,5]노닐-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00578
LC/MS (ESI+) calcd for C45H51N9O7 (M + H+) m/z 830.3; found 830.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.3, 8.9 Hz, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.75 (s, 4H), 3.08 - 2.80 (m, 4H), 2.12 (d, J = 12.9 Hz, 5H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.90 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 1.78 (s, 5H), 1.67 - 1.42 (m, 5H), 1.23 (s, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 2H).
277:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-7-아자스피로[3,5]논-2-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00579
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H45ClFN9O6(M + H+) m/z,838.3; found, 838.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 2.88 (td, J = 16.4, 15.3, 5.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.15 - 1.98 (m, 5H), 1.86 (s, 2H), 1.75 - 1.44 (m, 11H), 1.23 (s, 4H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
278:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-7-아자스피로시클로[3.5]논-2-일)피페라진-1-일)피라진-2-포름아미드
LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H46ClN9O6(M + H+) m/z,820.3; found, 820.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 21.0, 2.3 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.68 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 2.94 - 2.68 (m, 3H), 2.34 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.04 (dt, J = 30.8, 9.6 Hz, 6H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz,3H), 1.60 (dd, J = 23.8, 11.0 Hz, 11H), 1.22 (s, 1H).
279:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
Figure pct00580
1. 메틸 3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트
3-아미노-6-브로모-1,2,4-트리아진을 원료로 하여, 문헌방법(PCT Int. Appl., 2015182712)으로 메틸 3-아미노-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트를 제조하여 얻었다. 다음 그것을 원료로 하여 문헌방법(PCT Int. Appl., 2015181539)으로 담황색고체 메틸 3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트를 제조하여 얻었다. MS: calcd. for C6H7N3O2S[M+H]+: 186.0; found : 186.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.95 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
2. 메틸 3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트
메틸 3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트(5.0g, 27.00mmol)를 200mL의 디클로로메탄에 용해시키고, m-CPBA(10.7g, 62.09mmol)를 분할하여 첨가한다. 실온에서 4h동안 교반시킨다. 트리에틸아민(10.9g, 107.99mmol)을 첨가하고, 4-피페리딘메탄올(9.3g, 80.99mmol)을 계속 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨다. 물과 디클로로메탄을 첨가하고，탄산나트륨으로 Ph를 8-9로 조절하여 추출하고, 유기층을 티오황산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 회전건조, 실리카겔 컬럼을 통해 정제한다. 화합물 메틸 3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트(2.0g, 7.93mmol)를 얻었다. 수율은 29.9%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C11H17N4O3 + ( [M+H]+ ) m/z: 253.1; found 253.1.
3. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드의 합성
메틸 3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트(100.0mg, 0.39mmol), 4-(((1r，4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(149.1mg, 0.59mmol)을 2mL의 메탄올과 0.3mL의 트리에틸아민에 용해시키고 가열하여 36h동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시켜, 회전 건조, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(72.0mg, 0.15mmol)를 얻었다. 수율은 38.5%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C23H28ClN6O3 + ( [M+H]+ ) m/z: 471.2; found 471.1.
4. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-포르밀피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드의 합성
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(72.0mg, 0.15mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, Dess-Martin시제(86mg, 0.21mmol)를 첨가한다. 실온에서 4h동안 교반시킨다. 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조한다. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-포르밀피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(80mg, 0.15mmol)를 얻었다. 수율은100.0%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C23H26ClN6O3 + ( [M+H]+ ) m/z: 469.2; found 469.3.
5. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드의 합성
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-포르밀피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드(80mg, 0.15mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소인돌린-1,3-디온(57.0mg, 0.15mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 초산 한 방울을 첨가하고, 마지막으로 트리에톡시수소화붕소나트륨(126.0mg, 0.60mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨다. 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척, 건조, 회전건조하고, 빅플레이트를 제조하여 정제한다. 목표 화합물(56mg, 0.06mmol)을 얻었다. 수율은44.9%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H48ClN10O6 ( [M+H]+ ) m/z: 835.3; found 835.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.6 Hz, 2H),7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz,1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 3H), 4.31 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.06 (s,2H), 2.93 - 2.66 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.07 (m, 8H), 1.96 (s, 8H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (dd, J= 17.2, 8.6 Hz, 2H).
280:N-((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00581
LC/MS (ESI+) calcd for C43H47ClN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z: 820.3; found 820.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.00 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 5H), 2.17 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 5H), 2.01 (d, J = 31.7 Hz, 5H), 1.75 - 1.64 (m, 8H), 1.52 - 1.44 (m, 2H).
281:N-((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00582
LC/MS (ESI+) calcd for C43H47ClN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z: 820.3; found 820.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.07 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 3H), 2.28 - 1.87(m, 10H), 1.64 (s, 8H), 1.50 - 1.42 (m, 2H).
282:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00583
LC/MS (ESI+) calcd for C44H49ClN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z: 834.3; found 834.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.15 - 3.79 (m, 7H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.15 (dt, J= 12.8, 7.9 Hz, 6H), 1.92 (s, 5H), 1.71 (dd, J = 19.8, 10.2 Hz, 8H), 1.46 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H).
283:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(7-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)피라진-3-포름아미드
Figure pct00584
LC/MS (ESI+) calcd for C44H49ClN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z: 834.3; found 834.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H)，7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.98 (m, 6H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.95 (d, J = 55.1 Hz, 9H), 2.18 (m, 6H), 2.00 (m, 5H), 1.55 - 1.43 (m, 10H).
284:N-((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(7-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)피라진-2-포름아미드
Figure pct00585
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:838.3; found 838.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.79 (s, 1H), 3.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.05 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 3H), 2.17 (d, J = 10.9 Hz, 5H), 2.00 (s, 4H), 1.66 (dd, J = 24.2, 11.3 Hz, 8H), 1.49 (d, J = 12.1 Hz, 2H).
285: N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)시클로헥실)-6-(2-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00586
LC/MS (ESI+) calcd for C44H49ClN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:886.4; found 886.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.64 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 5H), 2.58 (s, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 5H), 1.90 (d, J = 14.8 Hz, 5H), 1.79 - 1.59 (m, 8H), 1.46 (s, 2H).
286:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-5-(4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비스시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘아미드
Figure pct00587
1. tert-부틸 4-(6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
질소 가스 보호에서, 메틸 5-브로모피마르네이트(500.0mg, 2.31mmol), Boc-피페라진(646.0mg, 3.47mmol), Pd2(dba)3(100.0mg, 0.23mmol), BINAP(100.0mg, 0.23mmol), Cs2CO3(1.51g, 4.62mmol)를 20mL의 톨루엔에 첨가한다. 100oC까지 가열하고, 밤새 교반시킨다. 실온까지 냉각한다. 펌핑 여과하고 에틸아세테이트로 세척하고, 건조시키고, 회전건조하여, 실리카겔 컬럼을 통해 정제한다. 화합물 tert-부틸 4-(6-(메톡시카르보닐기)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(450.0mg, 1.40mmol)를 얻었다. 수율은 60.5%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C16H24N3O4 + ( [M+H]+ ) m/z: 322.2; found 322.0.
2. 화합물5-(4-(부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘산의 합성
tert-부틸 4-(6-메톡시카르보닐기)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(450.0mg, 1.40mmol)를 5mL의 메탄올에 용해시키고, 5mL의 2N NaOH용액을 첨가한다. 실온에서 4h동안 교반시킨다. 0.5N의 HCl로 pH를 4-5로 조절하고 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 건조시켜, 회전 건조한다. 화합물 5-(4-(부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘산(450.0mg, 1.40mmol)을 얻었다. 수율은 100.0%이다.
3. 화합물 tert-부틸4-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘산(200.0mg, 0.65mmol), HATU(260.0mg, 0.71mmol), DIEA(252.0mg, 1.95mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(163.0mg, 0.65mmol)을 계속 첨가한다. 실온에서 2h동안 교반시킨다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼을 통해 정제한다. 화합물 tert-부틸 4-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(300.0mg, 0.55mmol)를 얻었다. 수율은 85.5%이다.
4. N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(피페라진-1-일)피리딘아미드의 합성
tert-부틸 N-4-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(300mg, 0.55mmol)를 5mL의 디클로로메탄과 5mL의 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 실온에서 2h동안 교반시킨다. 농축하고, 회전 건조한다. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(피페라진-1-일)피리딘아미드(250mg, 0.55mmol)를 얻었다. 수율은 100.0%이다.
5. 화합물 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘아미드의 합성
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(피페라진-1-일)피리딘아미드(50.0mg, 0.11mmol), (1R,5S)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]n-헥산-6-포름알데히드(43.8mg, 0.11mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 한 방울의 초산을 첨가하고, 마지막으로 트리에톡시수소화붕소나트륨(72.0mg, 0.33mmol)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨다. 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하고, prep.-TLC로 정제한다. 목표 화합물 (50mg, 0.06mmol)을 얻었다. 수율은 54.3%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C42H43ClFN8O6 + ([M+H]+) m/z:809.3; found 809.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 12.0, 8.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.43 (s, 4H), 2.96 - 2.68 (m, 6H), 2.52 (s, 2H), 2.15 (dd, J = 18.8, 7.6 Hz, 5H), 1.69 (d, J = 12.0 Hz, 8H), 1.53- 1.41 (m, 2H).
287:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(2-(2(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00588
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:838.3; found 838.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.31 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.14 (d, J = 31.2 Hz, 6H), 2.94 -- 2.71 (m, 4H), 2.17 (d, J = 8.4 Hz, 5H), 1.95 (s, 4H), 1.66 (d, J = 9.9 Hz, 8H), 1.47 (d, J = 11.8 Hz, 2H).
288:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00589
LC/MS (ESI+) calcd for C43H47ClN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z: 820.3; found 820.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.53 (m, 4H), 3.22 (s, 4H), 3.08 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 3H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 5H), 1.89 (s, 6H), 1.69 (dd, J = 22.2, 9.7 Hz, 8H), 1.49 - 1.41 (m, 2H).
289: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00590
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:838.3; found 838.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 6H), 3.24 (s, 4H), 2.93 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 4H), 1.88 (d, J = 12.6 Hz, 10H), 1.74 - 1.55 (m, 6H), 1.47 (dd, J = 22.6, 10.3 Hz, 2H).
290:(3aR,5s,6As)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일4-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00591
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:868.3; found 867.7.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.39 - 2.02 (m, 8H), 1.99 - 1.81 (m, 5H), 1.69 (dd, J = 22.2, 9.9 Hz, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H).
291:N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00592
LC/MS (ESI+) calcd for C43H48ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:840.3; found 840.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.17 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 3H), 2.85 - 2.62 (m, 3H), 2.12 (s, 5H), 1.74 (d, J = 21.4 Hz, 5H), 1.28 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
292:N-((1s,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-((3aR,5R,6As)-5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인둘린-5-일)피페라진-1-일)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00593
1. 화합물 N-((1s,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR,6aS)-5-옥소헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
화합물 6-클로로-N-((1s,4s)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)피리다진-3-포름아미드(200.0mg, 0.5mmol), (3aR，6aS)-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-5(1H)-온(128.0mg, 1.0mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨(141.0mg, 1.0mmol)을 첨가한다. 반응액을 80oC로 가열하여 밤새 교반시킨다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토피로 정제한다. 화합물 N-((1s,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR,6aS)-5-옥소헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드(70.0mg, 0.14mmol)을 얻었다. 수율은 28.5%이다.
2. N-((1s,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR，5R，6aS)-5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드의 합성
화합물 N-((1s,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR，6aS)-5-옥소헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드(60.0mg, 0.12mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소벤질-1,3-디온(45.0mg, 0.12mmol)을 2mL의 디클로로메탄과 5mL의 메탄올에 용해시키고, 한 방울의 초산을 첨가하고, 마지막으로 시아노수소화붕소나트륨(31.0mg, 0.50mmol)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시키고, 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하여, prep.-TLC로 정제한다. 화합물 N-((1s,4S)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-((3aR,5R,6aS)-5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-포름아미드(30.0mg, 0.04mmol)를 얻었다. 수율은 29.1%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:824.3; found 824.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.49 - 3.18 (m, 4H), 2.90 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.76 (dq, J = 13.4, 8.9 Hz, 4H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.16 (ddd, J = 12.0, 10.1, 3.1 Hz, 5H), 1.85 - 1.61 (m, 8H), 1.46 (dd, J = 12.4, 9.8 Hz, 2H).
293:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((3aR,5R,6aS)-5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00594
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:824.3; found 824.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.88 - 2.73 (m, 6H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.15 (dt, J = 7.5, 6.4 Hz, 5H), 1.81 - 1.58 (m, 8H), 1.48 (dd, J = 16.8, 6.3 Hz, 2H).
294:N-((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-((3aR,5R,6aS)-5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리미딘-2-카르복사미드
Figure pct00595
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:824.3; found 824.2.
295:N-((1s, 4s)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00596
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:824.3; found 824.2.
295 중간체의 합성：
Figure pct00597
1. 화합물 (3aR,5r,6aS)-tert-부틸5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 합성
화합물 (3aR,6aS)-tert-부틸5-옥소헥사하이드로시클로펜탄[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(1.0g, 4.4mmol), 벤질피페라진-1-카르복실레이트(1.0g, 4.4mmol)를 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.2mL의 초산을 첨가하고, 시아노수소화붕소나트륨(836.0mg, 13.2mmol)을 계속 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨다. 물과 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼을 통해 정제한다. 화합물 (3aR,5r,6aS)-tert-부틸5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실산(780.0mg, 1.8mmol)를 얻었다. 수율은 40.9%이다.
2. 화합물 (3aR,5r,6aS)-tert-부틸5-(피페라진-1-일) 헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
화합물 (3aR,5r,6aS)-tert-부틸 5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실산(780.0mg, 1.8mmol)을 20mL의 메탄올에 첨가하고, 습Pd/C(300.0mg)를 첨가하고, 수소 벌룬으로 3회 퍼지(purge)하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 규조토를 받쳐 진공 여과시키고, 메탄올로 2회 세척한다. 여과액은 회전 건조하여 조물질 화합물 (3aR,5r,6aS)-tert-부틸5-(피페라진-1-일)헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(530.0mg, 1.8mmol)를 얻었다. 수율은 98.8%이다.
296:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00598
LC/MS (ESI+) calcd for C42H45ClN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:806.3; found 806.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 51.6 Hz, 4H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.91 - 2.72 (m, 7H), 2.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 5H), 1.69 (d, J = 12.1 Hz, 8H), 1.52 - 1.43 (m, 2H).
297:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-(4((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00599
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:824.3; found 824.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 2.95 - 2.75 (m, 6H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 5H), 1.68 (dd, J = 22.1, 9.7 Hz, 8H), 1.50 - 1.42 (m, 2H).
298:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-(4((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥타하이드로펜타[c]피롤-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00600
LC/MS (ESI+) calcd for C42H45ClN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:806.3; found 806.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 3H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.43 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 6H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (dt, J = 12.7, 7.3 Hz, 5H), 1.68 (dd, J = 22.2, 9.8 Hz, 8H), 1.50 - 1.42 (m, 2H).
299:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-2-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-포름아미드
Figure pct00601
LC/MS (ESI+) calcd for C42H44ClFN9O6 + ( [M+H]+ ) m/z:824.3; found 824.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.58 (s, 4H), 2.82 (dd, J = 58.5, 14.3 Hz, 6H), 2.30 (s, 2H), 2.17 (d, J = 11.6 Hz, 5H), 1.84 - 1.50 (m, 8H), 1.43 (d, J = 10.9 Hz, 2H).
300:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-2-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00602
LC/MS (ESI+) calcd for C42H45ClN9O6 +( [M+H]+ ) m/z:806.3; found 806.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.12 - 3.80 (m, 5H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 6H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 5H), 1.79 - 1.56 (m, 8H), 1.42 (dd, J = 14.9, 8.8 Hz, 2H).
301: (3aR,5r,6aS)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-5-일 4-(5-((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)카르바모일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00603
LC/MS (ESI+) calcd for C43H45ClN9O8 + ( [M+H]+ ) m/z:850.3; found 850.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.59 (dd, J = 10.2, 7.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.09 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 4H), 1.66 - 1.46 (m, 4H).
302:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00604
LC/MS (ESI+) calcd forC43H47ClN7O6 + ( [M+H]+ ) m/z:792.3; found 792.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 13.0, 8.7 Hz, 3H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 4H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 2.04 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 7H).
303:N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로시클로펜텐-2-일)-5-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피페라진-2-카르복사미드
Figure pct00605
1. 화합물 (3a'R,6a'S)-5,5-디메틸테트라하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥산-2,2'-펜텐]-5'(3'H)-1
(3as,6as)-테트라하이드로펜텐-2,5(1H,3H)-디온(6.0g, 43.4mmol), 2,2-디메틸프로판-1,3-디올(4.5g, 43.4mmol)을 200mL에 첨가하고 p-톨루엔술폰산(150.0mg, 43.4mmol)을 계속 첨가한다. 가열하여 4h동안 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨다. 농축하고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제하여 화합물 (3a'R,6a'S)-5,5-디메틸테트라하이드로-1'H-스피로[1,3]디옥산-2,2'-펜텐]-5'(3'H)-1(4.5g, 20.0mmol)을 얻었다. 수율은 46%이다.
2. 화합물 (3a'R,5's,6a's)-5,5-디메틸헥사하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥산-2,2'-펜텐]-5'-올
(3a'R,6a'S)-5,5-디메틸테트라하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥산-2,2'-펜텐]-5'(3'H)-1(4.5g, 20.0mmol)을 메탄올 30mL와 디클로로메탄 30mL에 용해시키고, 분할하여 수소화붕소나트륨(1.5g, 40.0mmol)을 첨가한다. 실온에서 2h동안 교반시킨다. 물과 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조시켜, 회전 건조한다. 조물질 화합물 (3a'R,5's,6a's)-5,5-디메틸헥사하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥산-2,2'-펜텐]-5'-올(3.5g, 15.5mmol)을 얻었다. 수율은 77.1%이다.
3. 화합물 (3aR,5s,6aS)-5-히드록시헥사하이드로펜텐-2(1H)-온
(3a'R,5's,6a's)-5,5-디메틸헥사하이드로-1'H-스피로[[1,3]디옥산-2,2'-펜텐]-5'-올(2.5g, 11.5mmol)을 아세톤 50mL에 용해시키고, 4-메틸벤젠술포닉산 피리딘(1.1g, 4.6mmol)을 첨가한다. 가열시켜 4h동안 환류시킨다. 실온까지 냉각시켜 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하여, 건조하고, 회전 건조하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제하여 화합물 (3aR,5s,6aS)-5-히드록시헥사하이드로펜텐-2(1H)-온(0.9g, 6.2mmol)을 얻었다. 수율은 58.1%이다.
4. 화합물 (2r,3aR,5s,6aS)-5-(디벤질아미노)옥타하이드로펜텐-2-올
화합물 (3aR,5s,6aS)-5-히드록시헥사하이드로펜텐-2(1H)-온(0.6g, 4.3mmol), 디벤질아민(0.8g, 4.3mmol)을 아세토니트릴 20mL에 용해시키고, 초산(0.2g, 4.3mmol)을 첨가하고, 시아노수소화붕소나트륨(0.8g, 12.8mmol)를 계속 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제한다. 화합물 (2r,3aR,5s,6aS)-5-(디벤질아미노)옥타하이드로펜텐-2-올(250.0mg, 6.2mmol)을 얻었다. 수율은 18.1%이다.
5. 화합물 (2r,3aR,5s,6aS)-5-아미노옥타하이드로펜텐-2-올
화합물 (2r,3aR,5s,6aS)-5-(디벤질아미노)옥타하이드로펜텐-2-올(250.0mg, 0.7mmol)을 5mL 의 THF에 용해시키고, 습Pd/C(100.0mg)를 첨가하고 수소 기구로 3회 치환한다. 실온에서 밤새 교반시킨다. 규조토를 받쳐 펌핑 여과시키고, 메탄올로 2회 세척한다. 여과액은 회전 건조하여 조물질 화합물 (2r,3aR,5s,6aS)-5-아미노옥타하이드로펜텐-2-올(35.0mg, 0.2mmol)을 얻었다. 수율은 32.8%이다.
6. 화합물 4-((2r,3aR,5s,6aS)-5-아미노옥타하이드로펜텐-2-일)옥시)-2-클로로벤조니트릴
화합물 (2r,3aR,5s,6aS)-5-아미노옥타하이드로펜텐-2-올(35.0mg, 0.2mmol)을 3mL의 DMF에 용해시키고, 얼음 배스서 수소화나트륨(30.0mg, 0.6mmol)을 첨가한다. 얼음 배스에서 1h동안 교반시킨다. 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(30.0mg, 0.2mmol)을 첨가한다. 실온에서 1h동안 교반시킨다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제하여 화합물 4-((2r,3aR,5s,6aS)-5-아미노옥타하이드로펜텐-2-일)옥시)-2-클로로벤조니트릴(25mg, 0.09mmol)을 얻었다. 수율은 36.4%이다.
7. 화합물 5-클로로-N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로아밀-2-일)피라진-2-포름아미드
5-클로로피라진-2-카르복실산(14.0mg, 0.09mmol), 화합물 4-((2r,3aR,5s,6aS)-5-아미노옥타하이드로펜텐-2-일)옥시)-2-클로로벤조니트릴(25.0mg, 0.09mmol), HATU(32.0mg, 0.09mmol)를 DMF 1mL에 첨가하고, DIEA(23.0mg, 0.18mmol)를 계속 첨가한다. 실온에서 1h동안 교반시킨다. 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제하여 화합물 5-클로로-N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로아밀-2-일)피라진-2-포름아미드(30.0mg, 0.07mmol)를 얻었다. 수율은 80.0%이다.
8. 화합물 tert-부틸 4-((1-(5-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로아밀-2-카르바모일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리진-1-카르복실레이트
5-클로로-N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로아밀-2-일)피라진-2-포름아미드(30.0mg, 0.07mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(40.1mg, 0.14mmol), DIEA(27.8mg, 0.21mmol)을 디옥산 2mL에 첨가하여, 100℃까지 가열하고 6h동안 교반시킨다. 실온까지 냉각한다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제하여 화합물 tert-부틸 4-((1-(5-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로아밀-2-카르바모일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(30.0mg, 0.45mmol)를 얻었다, 수율은 62.8%이다.
9. 화합물 N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로시클로펜텐-2-일)-5-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드
화합물 tert-부틸4-((1-(5-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로아밀-2-카르바모일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(30.0mg, 0.45mmol)를 트리플루오로아세트산 1mL와 디클로로메탄 1mL에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반한다. 회전 건조하여 조물질 화합물 N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로시클로펜텐-2-일)-5-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(25.0mg, 0.45mmol)를 얻었다. 수율은 100.0%이다.
10. 화합물 N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로시클로펜텐-2-일)-5-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1
화합물 N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-클로로-4-시아노페녹시)옥타하이드로시클로펜테인-2-일)-5-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-포름아미드(25.0mg, 0..45mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(12.0mg, 0.45mmol), DIEA(57.0mg, 4.5mmol)를 1mL의 DMSO에 첨가한다. 130℃까지 가열시키고 2h동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 뒤, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조시고, 회전 건조하고, prep.-TLC를 통해 정제한다. 목표 화합물(14mg, 0.17mmol)을 얻었다. 수율은 38.8%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C43H47ClN9O6 +( [M+H]+ ) m/z:820.3; found 820.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.00 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (d, J = 24.9 Hz, 4H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 2.17 (td, J = 14.9, 7.3 Hz, 3H), 2.01 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.63 (s, 7H), 1.48 (dd, J = 17.5, 8.9 Hz, 2H).
304:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00606
LC/MS (ESI+) calcd for C43H46ClN9O6 +( [M+H]+ ) m/z:793.3; found 793.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 4H), 3.74 - 3.57 (m, 3H), 3.26 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.90 (d, J = 9.5 Hz, 6H), 1.54 (dd, J = 21.9, 11.9 Hz, 8H).
305:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소신돌-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-듀테로메틸니코틴아미드
Figure pct00607
LC/MS (ESI+) calcd forC43H46D3ClFN8O5 + m/z 814.4; found 814.3
306:N-((1r, 4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-3-옥소이소인돌-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-듀테로메틸니코틴아미드
Figure pct00608
LC/MS (ESI+) calcd forC43H46D3ClFN8O5 + m/z 814.4; found 814.3
307: 2-클로로-4-((1r, 4r)-4-(2-(4-((4-(6-플루오로-2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00609
LC/MS (ESI+) calcd for C44H49ClFN8O5 + m/z 823.3; found 823.3.
308: (3-(5-(4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸2,5,8,11-테트라옥소피페리딘-13-일아미드
Figure pct00610
LC/MS (ESI+) calcd for C54H67ClFN8O12+ m/z 1073.5; found 1073.4.
309: 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로키나졸린-7-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00611
LC/MS (ESI+) calcd for C44H49ClN9O5 + m/z 818.4; found 818.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H),4.74 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.55 (d, J = 31.2 Hz,4H), 2.97 (dd, J = 26.9, 15.2 Hz, 4H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.19 (d, J = 5.5 Hz,
1H), 2.03 (s, 4H), 1.84 - 1.64 (m, 10H).
310:2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00612
1. 화합물 (2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(1-옥시-5-((트리메틸실릴)에티닐)이소인돌-2-일)시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
질소 가스 보호에서 4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(500.0mg, 1.06mmol), 에티닐트리메틸실란(518.0mg, 5.28mmol), Pd(PPh3)2Cl2(100.0mg, 0.1mmol), CuI(60.0mg, 0.2mmol), 2mL의 트리에틸아민을 6mL의 톨루엔에 첨가한다. 100oC까지 가열시키고 밤새 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 진공 여과시키고, 에틸아세테이트로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제하여 화합물 (2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(1-옥시-5-((트리메틸실릴)에티닐)이소인돌-2-일)시클로부톡시)벤조니트릴(400mg, 0.80mmol)을 얻었다. 수율은 77.2%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C28H32ClN2O2Si+ ( [M+H]+ ) m/z: 491.2; found 491.1.
2. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-에티닐-1-옥소이소인돌-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(1-옥소-5-((트리메틸실릴)에티닐)이소인돌린-2-일)시클로부톡시)벤조니트릴(400mg, 0.80mmol), TBAF(1g, 1.60mmol)를 10mL의 THF에 용해시킨다. 실온에서 밤새 교반한다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제하여 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-에티닐-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(150mg, 0.35mmol)을 얻었다. 수율은 43.9%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C25H24ClN2O2 + ( [M+H]+ ) m/z: 419.2; found 419.1.
3. 화합물 tert-부틸3-(4-요오드-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
4-요오드-1H-피라졸(400mg, 1.40mmol), N-Boc-3-요오드아제티딘(274mg, 1.41mmol), K2CO3(292mg, 2.12mmol)을 5mL의 DMF에 용해시킨다. 85oC까지 가열시키고 밤새 교반시킨다. 실온까지 냉각한다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제하여, 화합물 tert-부틸 3-(4-요오드-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(380mg, 1.08mmol)을 얻었다. 수율은 77.0%이다.
4. 화합물1-(아제티딘-3-일)-4-요오드-1H-피라졸의 합성
tert-부틸 3-(4-요오드-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(380mg, 1.08mmol)을 2mL의 디클로로메탄과 2mL의 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 실온에서 2h동안 교반한다. 농축하고 회전 건조하여 폭표화합물(180mg, 1.08mmol)을 얻었다. 수율은 100.0%이다.
5. 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(3-(4-요오드-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1-(아제티딘-3-일)-4-요오드-1H-피라졸(180.0mg, 1.08mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로인돌린-1,3-디온(100mg, 0.339mmol), DIEA(219mg, 1.70mmol)을 3mL의 DMSO에 용해시킨다. 130oC까지 가열시키고 3h동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨다. 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제한다. 화합물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(3-(4-요오드-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(150mg, 0.26mmol)을 얻었다. 수율은 84.0%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C19H16FIN5O4 + ( [M+H]+ ) m/z: 524.0; found 524.0.
6. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴의 합성
질소 가스 보호에서, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(3-(4-요오드-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(50mg, 0.10mmol), 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-에티닐-1-옥소이소인돌-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(40mg, 0.10mmol), Pd(PPh3)2Cl2(8mg, 0.01mmol), CuI(10mg, 0.02mmol), 0.3mL의 트리에틸아민을 1mL의 톨루엔에 첨가한다. 100oC까지 가열시키고, 밤새 교반시킨다. 실온까지 냉각한다. 진공 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 건조시키고, 회전 건조하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 화합물 (2-클로로-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(15mg, 0.80mmol)을 얻었다. 수율은 19.2%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C44H38ClFN7O6 + ([M+H]+) m/z:814.3; found 814.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.23 (td, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 5H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H). 1.46 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).
311:2-클로로-4-((1r,4r)-4-(6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00613
1. 6-플루오로-4-메틸니코티네이트의 합성
수율은 50%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C8H8FNO2(M + H+) m/z, 170.1; found, 170.1.
2. 메틸 4-(브로모메틸)-6-플루오린니코티네이트의 합성
수율은 45%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C8H7BrFNO2(M + H+) m/z, 170.1; found, 170.1.
3. 메틸4-(((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)아미노)메틸)-6-플루오로니코티네이트의 합성
수율은 55%이다. LC/MS (ESI+)calcd for : C21H21ClFN3O3(M + H+) m/z, 170.1; found, 170.1.
4. 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(6-플루오로-3-옥시-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
수율은 40%이다. LC/MS (ESI+)calcd for : C20H17ClFN3O2(M + H+) m/z, 386.1; found, 386.1.
5. 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
수율은 35%이다. LC/MS (ESI+)calcd for : C26H29ClN4O3(M + H+) m/z, 481.2; found, 481.2.
6. 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(6-(4-포르밀피페리딘-1-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
수율은 52%이다. LC/MS (ESI+)calcd for : C26H27ClN4O3(M + H+) m/z, 479.1; found, 479.1.
7. 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 합성
전술한 실시예에 따라 합성하여 얻고, 수율은 41%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H44ClFN8O6(M + H+) m/z, 479.1; found, 479.1.
312:2-클로로-4-((1r,4r)-4-(6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00614
전술한 실시예에 따라 합성하여 얻고 수율은 33%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H47ClN8O5(M + H+) m/z, 791.3; found, 791.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 4.34 - 4.23 (m, 5H), 3.49 (s, 4H), 3.04 - 2.73 (m, 8H), 2.47 (s, 2H), 2.35 (dd, J = 13.0, 5.1 Hz, 1H),2.24 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 12.4 Hz, 5H), 1.30 (d, J = 20.2 Hz, 6H).
313: 2-클로로-4-((1r, 4r)-4-(6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00615
전술한 실시예에 따라 합성하여 얻고 수율은 30%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H46ClFN8O5(M + H+) m/z, 809.3; found, 809.3.
314: 2-클로로-4-((1r,4r)-4-(6-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2 H -피롤로[3,4- c ]피리딘-2-일)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00616
전술한 실시예에 따라 합성하여 얻고, 수율은 38%이다. LC/MS (ESI+) calcdfor : C43H45ClN8O6(M + H+) m/z, 805.3; found, 805.3.
315:2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1’-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-[14’-디피페리딘]-4-일)에티닐)-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00617
1. 화합물 tert-부틸 4-((6-((1r, 3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)에티닐)-1,4’-디피리딘-1’-카르복실레이트
4-((1r,3r)-3-(2-브로모-5-옥시-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(500mg, 1.06mmol), tert-부틸 4-에티닐-1,4’-디피페리딘-1’-카르복실레이트(619mg, 2.12mmol) 및 트리에틸아민(0.5mL)을 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고 질소 가스 보호 하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(127mg, 0.11mmol) 및 요오드화제1구리 Cul(42mg, 0.22mmol)을 첨가한다. 반응액은 실온에서 밤새 교반시킨 다음 회전 건조한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:1 내지 25:1)로 정제하여 황색 고체 tert-부틸4-((6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤[3,4-b]피리딘-2-일)에티닐)-1,4’-디피리딘-1’-카르복실레이트(280mg, 0.41mmol)을 얻었고, 수율은 39%이다. MS: calcd. for C39H49ClO5N4 [M+H]+: 686.3; found : 686.4.
2. 화합물 4-((1r,3r)-3-(2-(1,4’-디피페리딘-4-페닐렌)-5-옥소-5H-피롤[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴
tert-부틸 4-((6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)에티닐-1-4’-비피리딘-1’-카르복실레이트(140mg, 0.12mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 얼음 배스에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가한다. 반응액은 실온에서 1h동안 교반시키고 회전 건조하여 4-((1r,3r)-3-(2-(1,4’-디피페리딘-4-페닐렌)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 조물질을 얻었고, 다음 단계 반응에 직접 사용된다. MS: calcd. for C34H41ClO5N2 [M+H]+: 586.3; found : 586.2.
3. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1’-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-1,4’-디피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
4-((1r,3r)-3-(2-(1,4’-디피페리딘-4-페닐렌)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴(0.12mmol, 조물질은 앞 단계에서 얻어진다) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(105mg, 1.2mmol)을 디메틸설폭사이드(3mL)에 용해시키고, 다음 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(36mg, 0.13mmol)을 첨가한다. 반응액은 110℃까지 가열하여 5h동안 반응시킨다. 반응액은 물(10mL)로 희석하고 에틸아세테이트(10mLX3)로 추출한다. 유기상을 합하여 포화식염수(10mLX3)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 실리카겔 prep.-TLC(디클로로메탄:메탄올=25:1)로 정제하여 황색 고체 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1’-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일)-1,4’-디피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시벤조니트릴(15mg, 0.018mmol)을 얻었고, 수율은 9%이다.
MS: calcd. for C47H49ClO7N6[M+H]+: 842.3; found : 842.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 15.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 30.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.05 (m, 3H), 7.07 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.28 (d, J = 31.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 2.63 (m, 4H), 2.89 - 2.63 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.00 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C47H49ClO7N6[M+H]+: 842.3; found : 842.2.
이하 화합물 316-402는 315와 유사한 방법으로 합성하여 얻었다.
316:2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1'-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-1,4'-디피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00618
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 32.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.65 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 6H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 4H), 1.63 - 1.58 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C13H11FO3N3 [M+H]+: 860.3; found : 860.3.
317: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥소-5H-피롤리노[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00619
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.66 (m,2H), 2.95 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C45H44ClN7O6 [M+H]+: 814.3; found : 813.8.
318: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥소-5H-피롤리노[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00620
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 17.6, 9.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C45H43ClFN7O6 [M+H]+: 832.3; found :831.7.
319: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아젤라산-3-일)에티닐)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시）벤조니트릴
Figure pct00621
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.83 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 4H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C45H44ClN7O6 [M+H]+: 814.3; found : 814.3.
320: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아젤라산-3-일)에티닐)-5-옥소-5H-피롤리노[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시）벤조니트릴
Figure pct00622
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.49 - 1.22 (m, 8H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C45H43ClFN7O6 [M+H]+: 832.3; found : 832.3.
321:2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1'-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-1,3'-디아졸리딘-3-일)에티닐)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00623
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 18.3, 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.03 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 3.25 (d, J = 15.6, 9.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C43H40ClN7O6 [M+H]+: 786.3; found :785.8.
322:2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1'-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-1,3'-디아졸리딘-3-일)에티닐)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00624
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 4H), 3.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C43H39ClFN7O6 [M+H]+: 804.3; found :804.2.
323:2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-((1'-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-1,4'-디피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)시클로헥산옥시)벤조니트릴
Figure pct00625
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 3H), 3.01 - 2.64 (m, 6H), 2.56 - 2.50 (m, 3H), 2.310-2.32 (m, 2H), 2.13 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 8H), 1.71 - 1.40 (m, 6H). MS: calcd. for C45H44ClN7O6 [M+H]+: 814.3; found :814.3.
324:2-클로로-4-((1r,4r)-4-(2-((1'-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-1,4'-디피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥시-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-시클로헥산옥시)벤조니트릴
Figure pct00626
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.67 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.68 (m, 6H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.35 - 2.32 (m, 2H), 2.16 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.76 (m, 10H), 1.65 - 1.56 (m, 6H). MS: calcd. for C45H43ClFN7O6 [M+H]+: 832.3; found :832.2.
325: 2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00627
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 6H), 2.36 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 3H), 1.86 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.55 - 1.29 (m, 10H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C47H48ClN7O6 [M+H]+: 842.3; found :842.2.
326: 2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00628
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.21 (s, 4H), 2.85 (dd, J = 21.2, 9.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 3H), 1.85 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 10H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C47H47ClFN7O6 [M+H]+: 860.3; found :860.3.
327: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일아미노)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00629
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.72-2.74 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.34 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 2.19-2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.84 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 12.4 Hz, 6H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C46H46ClN7O6 [M+H]+: 828.3; found :828.3.
328:2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일아미노기)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00630
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.93 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.03 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.75 - 2.51 (m, 4H), 2.04 - 1.84 (m, 3H), 1.80 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C46H46ClN7O6 [M+H]+: 828.3; found :828.3.
329: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일아미노)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00631
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 4H), 2.16 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.85 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 8H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C46H45ClFN7O6 [M+H]+: 846.3; found :846.3.
330: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일아미노)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00632
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.54 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.01 - 2.77 (m, 4H), 2.72 - 2.50 (m, 4H), 2.03 - 1.80 (m, 5H), 1.47 - 1.23 (m, 8H), 1.15 (s, 6H). MS: calcd. for C46H45ClFN7O6 [M+H]+: 846.3; found :846.2.
331: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00633
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 6H), 1.63 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C47H48ClN7O6 [M+H]+: 842.3; found :842.3.
332: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00634
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.86 (t, J = 12.4 Hz, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 5H), 2.13 - 2.03 (m, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.76 - 1.53 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.124 (s, 6H). MS: calcd. for C47H47ClFN7O6 [M+H]+: 860.3; found :860.3.
333: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00635
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.84 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.79 - 2.55 (m, 4H), 2.18 - 2.16 (m, 4H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.15 (s, 6H). MS: calcd. for C48H49ClFN7O6 [M+H]+: 874.3; found :874.0.
334: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00636
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 11.4, 9.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.08 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.65(m, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.38 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C46H45ClFN7O6 [M+H]+: 846.3; found :845.8.
335: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)아젤라산-3-일)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00637
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 5H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 22.0, 10.1 Hz, 3H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.77 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 1H) 1.38 (s, 6H), 1.30 -1.25 (m, 2H), 1.12 (s, 6H). MS: calcd. for C46H45ClFN7O6 [M+H]+: 846.3; found :845.8.
336: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(3-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)-3-메틸-1-알키닐)-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00638
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 5H), 2.68 - 2.50 (m, 6H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.13 (s, 6H). MS: calcd. for C44H43ClFN7O6 [M+H]+: 820.3; found :819.7.
337: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일아미노)-3-메틸-1-알키닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.09 - 2.76 (m, 4H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 12H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C45H45ClFN7O6 [M+H]+: 834.3; found :834.0.
338: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)페닐)에티닐)-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00639
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 5.10 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.45 (s, 4H), 3.41 (s, 4H), 2.87 - 2.65 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.15 (s, 6H). MS: calcd. for C47H41ClFN7O6 [M+H]+: 854.3; found :853.7.
339: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00640
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.88 (s, 5H), 2.70 - 2.53 (m, 5H), 1.97 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.77 -1.72 (m, 8H), 1.36 (s, 6H), 1.13 (s, 6H). MS: calcd. for C49H49ClFN7O6 [M+H]+: 886.3; found :885.7.
340: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00641
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 5.06 (d, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.85 (d, J = 12.8 Hz, 5H), 2.74 - 2.53 (m, 5H), 2.07 -2.00 (s, 8H), 1.43 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26 -1.21 (m, 2H), 1.13 (s, 6H). MS: calcd. for C49H49ClFN7O6 [M+H]+: 886.3; found :886.2.
341: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00642
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 19.2, 9.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.30 - 3.01 (m, 4H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.49 (m, 1H), 2.45 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C48H47ClFN7O6 [M+H]+: 872.3; found :871.8.
342: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00643
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 27.6, 9.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.29 - 3.03 (m, 4H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.09 - 1.85 (m, 4H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H), 1.04 - 0.91 (m, 2H). MS: calcd. for C48H47ClFN7O6 [M+H]+: 872.3; found :871.8.
343: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00644
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 3H), 1.72 - 1.48 (m, 7H), 1.41 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C48H47ClFN7O6 [M+H]+: 872.3; found :873.3.
344: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00645
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 4H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 7H), 1.49 - 1.32 (m, 8H), 1.15 - 1.19 (m, 8H). MS: calcd. for C48H47ClFN7O6 [M+H]+: 872.3; found :872.0.
345: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00646
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.02 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.78 - 2.50 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 4H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.14 - 1.07 (m, 8H). MS: calcd. for C48H50ClN7O6 [M+H]+: 856.4; found :856.0.
346: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤리노[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00647
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.49 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.41 (m, 2H), 3.22 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.59 (m, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 4H), 2.44 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.66 (m, 2H), 1.76 - 1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C46H46ClN7O6 [M+H]+: 828.3; found :827.8.
347: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)아젤라산-3-일)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤리노[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00648
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.01 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.74 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.20 - 1.03 (m, 8H). MS: calcd. for C46H46ClN7O6 [M+H]+: 828.3; found :827.8.
348: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00649
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 -2.85 (m, 5H), 2.64 -2.59 (m, 5H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.54 (m, 8H), 1.36 (s, 6H), 1.12 (s, 6H). MS: calcd. for C49H50ClN7O6 [M+H]+: 868.4; found :867.8.
349:2-클로로-4-((1r，3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00650
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.07 -2.01 (m, 8H), 1.50 -1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.28 -1.24 (m, 3H), 1.15 (s, 6H). MS: calcd. for C49H50ClN7O6 [M+H]+: 868.4; found :868.3.
350: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00651
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 3.01 - 2.75 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.41 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C48H48ClN7O6 [M+H]+: 854.3; found :853.8.
351: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00652
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.98 - 2.75 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.21 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s,6H), 1.03 - 0.83 (m, 2H). MS: calcd. for C48H48ClN7O6 [M+H]+: 854.3; found :853.8.
352: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00653
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.74 - 1.50 (m, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C48H48ClN7O6 [M+H]+: 854.3; found :854.3.
353: 2-클로로-4-((1r，3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00654
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.73 (m, 7H), 1.45 - 1.34 (m, 8H), 1.25 - 1.13 (m, 8H). MS: calcd. for C48H48ClN7O6 [M+H]+: 854.3; found :854.0.
354: 2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1s,3S)-3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00655
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.40 (d, J = 20.9 Hz, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 4H), 2.39 (s, 4H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C45H44ClN7O6 [M+H]+: 814.3; found :814.0.
355: 2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,3r)-3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00656
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.43 (s, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.38 - 2.25 (m, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C45H44ClN7O6 [M+H]+: 814.3; found :813.8.
356: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00657
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.23 (s, 4H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 4H), 2.43 (s, 4H), 2.07 - 1.92 (m, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C45H43ClFN7O6 [M+H]+: 832.3; found :832.0.
357: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00658
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.24 (s, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.18 (s, 6H). MS: calcd. for C45H43ClFN7O6 [M+H]+: 832.3; found :831.7.
358: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00659
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.11 - 2.82 (m, 5H), 2.66 - 2.53 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.15 (s, 6H). MS: calcd. for C47H46ClN7O6 [M+H]+: 840.3; found :840.3.
359: 2-클로로-4-((1r，3r)-3-(2-((3-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00660
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 3H), 2.63 -2.58 (m, 5H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.07 -2.02 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C47H46ClN7O6 [M+H]+: 840.3; found :840.3.
360: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00661
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.5, 5.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 3.11 -3.02 (m, 1H), 2.89 (s, 4H), 2.60 (s, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 5H), 2.10 - 2.05 (m, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.15 (s, 6H). MS: calcd. for C47H45ClFN7O6 [M+H]+: 858.3; found :857.8.
361: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00662
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 3H), 2.56 - 2.50 (m, 5H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C47H45ClFN7O6 [M+H]+: 858.3; found :858.3.
362: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00663
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.75 (s, 6H), 1.45 - 1.35 (m, 11H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C50H52ClN7O6 [M+H]+: 882.4; found :882.2.
363: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00664
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 6H), 1.50 - 1.22 (m, 11H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C50H51ClFN7O6 [M+H]+: 900.4; found :900.3.
364: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00665
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.41 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 6H), 2.12 - 1.89 (m, 8H), 1.77 - 1.75 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C50H52ClN7O6 [M+H]+: 882.4; found :882.3.
365: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00666
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.50 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 6H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 8H), 1.41 (s, 6H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.23 - 1.20 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C50H52ClN7O6 [M+H]+: 882.4; found :882.3.
366: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00667
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 6H), 2.11 - 1.91 (m, 8H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C50H51ClFN7O6 [M+H]+:900.4; found :900.3.
367: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[4.4]논-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00668
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 6H), 2.03 - 1.75 (m, 8H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.20 - 1.17 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C50H51ClFN7O6 [M+H]+:900.4; found :900.3.
368: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00669
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.01 - 2.65 (m, 4H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 7H), 1.46 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). MS: calcd. for C49H50ClN7O6 [M+H]+:868.4; found :868.3.
369: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로시클로[3.4]옥탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00670
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 23.5 Hz, 3H), 2.88 - 2.65 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 16.7, 11.9 Hz, 4H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 4H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 8H), 1.16 (s, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 2H). MS: calcd. for C49H50ClN7O6 [M+H]+:868.4; found :868.3.
370: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00671
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 18.4, 10.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 4H), 3.01 - 2.82 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.12 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.30 (m, 8H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C49H49ClFN7O6 [M+H]+:886.3; found :886.3.
371: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00672
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 3H), 2.88 - 2.88 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 4H), 211 - 2.01 (m, 6H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 8H), 1.16 (s, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 2H). MS: calcd. for C49H49ClFN7O6 [M+H]+:886.3; found :886.3.
372: 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00673
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 - 3.78 (m, 4H), 2.99 - 2.69 (m, 4H), 2.66 - 2.51 (m, 4H), 2.15 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.71 (m, 3H), 1.65 (m, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.18 (s, 6H). MS: calcd. for C49H50ClN7O6 [M+H]+:868.4; found :868.3.
373：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00674
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.13 - 3.68 (m, 4H), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 1H),2.16 - 1.81 (m, 8H), 1.50 - 1.30 (m, 8H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.13 (s, 6H). MS: calcd. for C49H50ClN7O6 [M+H]+:868.4; found :868.3.
374：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥틸-6-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00675
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 15.4, 9.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.08 (s, 4H), 2.98 - 2.74 (m, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.12 - 1.92 (m, 4H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.47 (m, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS: calcd. for C49H49ClFN7O6 [M+H]+:886.3; found :886.3.
375：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥틸-6-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00676
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.09 (s, 4H), 2.94 - 2.70 (m, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 1.75 (m, 8H), 1.56 - 1.29 (m, 8H), 1.35 - 1.21 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C49H49ClFN7O6 [M+H]+:886.3; found :886.3.
376：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00677
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.70 - 3.37 (m, 4H), 3.05 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.55 (m, 4H), 2.37 - 1.92 (m, 6H), 1.98 - 1.48 (m, 10H), 1.41 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C50H52ClN7O6 [M+H]+:882.4; found :882.3.
377：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00678
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 6H), 2.10 - 2.02 (m, 9H), 1.78 (s, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C50H52ClN7O6 [M+H]+:882.4; found :882.3.
378：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00679
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.39 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.60 (m, 10H), 1.41 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C50H51ClFN7O6 [M+H]+:900.4; found :900.3.
379：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00680
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 27.6, 10.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.68 - 3.44 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 6H), 2.17 - 1.69 (m, 11H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C50H51ClFN7O6 [M+H]+:900.4; found :900.4.
380：2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피라진-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00681
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.24 (s, 4H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 6H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.32 (m, 10H), 1.17 (s, 6H). MS: calcd. for C46H46ClFN8O6 [M+H]+:861.3; found :861.3.
381：2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피라진-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00682
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.06 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 6H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.87 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.38 - 1.23 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). MS: calcd. for C46H47ClN8O6 [M+H]+:843.3; found :843.0.
382：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00683
1. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(2-(메틸설폭사이드)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴(1054-1)의 합성
화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(2-(메틸티오)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴(300mg, 0.68mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 다음 m-CPBA(300mg, 1.70mmol)을 분할하여 첨가한다. 반응액은 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응액은 물(20mL)로 희석하고 디클로로메탄(10mLx3)으로 추출한다. 유기상은 합하여 포화아황산나트륨(10mLx3)과 포화식염수(10mLx3)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하여 백색 고체화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(2-(메틸설폭사이드)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴(1054-1) 조물질을 얻었고, 다음 단계 반응에 직접 사용된다. MS: calcd. for C22H24ClO4N3S[M+H]+:459.1; found : 459.1.
2. 화합물 tert-부틸 4-((1-6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1054-2)의 합성
2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(2-(메틸설폭사이드)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴(0.68mmol, 조물질은 앞 단계 반응에서 얻어진다) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(193mg, 0.68mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 다음 N,N-디이소프로필에틸아민(310mg, 2.38mmol)을 첨가한다. 반응액은 실온에서 밤새 교반 반응시킨다. 반응액은 디클로로메탄(30mL)으로 희석하고 포화식염수(20mLx3)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:1 내지 20:1)로 정제하여 황색 고체 tert-부틸 4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1054-2)(365mg, 0.54mmol)을 얻었고, 2단계 수율은 80%이다. MS: calcd. for C36H49ClO7N4 [M+H]+:678.4; found :678.3.
3. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(5-옥소-2-(4-(피레라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴(1054-3)의 합성
tert-부틸 4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1054-2)(200mg, 0.30mmol)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 얼음 배스에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가한다. 반응액은 실온에서 1h동안 교반시키고 회전 건조한다. 다음 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 포화탄산나트륨(10mL×3) 및 포화 식염수(10mL×2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한다. 회전 건조하여 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(5-옥소-2-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴(1054-3) 조물질을 얻었고, 다음 단계 반응에 직접 사용한다. MS: calcd. for C31H41ClO7N2 [M+H]+:578.3; found : 578.3.
4. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로-[3,4-d]피리미딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(5-옥소-2-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴(0.14mmol, 조물질은 앞 단계에서 얻어진다) 및 디이소프로필에틸아민(90mg, 0.7mmol)을 디메틸설폭사이드(3mL)에 용해시키고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌-1,3-디온(60mg, 0.20mmol)을 첨가한다. 반응액은 110℃까지 가열하여 5시간 반응시킨다. 반응액은 물(10mL)로 희석시키고 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출한다. 유기상은 합하여 포화식염수(10mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 실리카겔 prep.-TLC(디클로로메탄:메탄올=25:1) 정제로 황색 고체 2-클로로-4-((1r, 3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(25mg, 0.029mmol)을 얻었고, 수율은 21%이다. MS: calcd. for C44H48ClFO9N6 [M+H]+:852.3; found : 852.3; found : 852.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.15 - 3.01 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.10 - 1.78 (m, 5H), 1.38 (s, 6H), 1.19 - 1.00 (m, 8H).
383：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시）벤조니트릴
Figure pct00684
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.45 (s, 4H), 3.09 - 2.82 (m, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.10 - 1.76 (m, 5H), 1.38 (s, 6H), 1.14 - 1.06 (m, 8H). MS: calcd. for C44H48ClN9O6 [M+H]+:834.3; found :832.9.
384： 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피라진-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시）벤조니트릴
Figure pct00685
1. 화합물 tert-부틸4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)-메틸-피페라진-1-카르복실산
2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-클로로-5-옥시-5H-피롤로[3,4-b]피라진-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(200mg, 0.46mmol) 및 tert-부틸4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(328mg, 1.16mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 다음 탄산칼륨(190mg, 1.38mmol)을 첨가한다. 반응액은 80℃까지 승온시키고 밤새 교반시킨다. 반응액은 물(10mL)로 희석시키고 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출한다. 유기상은 합하여 포화식염수(10mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:1 내지 20:1)로 정제하여 황색 고체 tert-부틸 4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실산(1056-1)(190mg, 0.28mmol)을 얻었고, 수율은 61%이다. MS: calcd. for C36H49ClO7N4 [M+H]+:678.4; found :678.3.
2. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(5-옥소-2-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-b]피라진-6-(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴
tert-부틸 4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실산(190mg, 0.28mmol)을 디클로메탄(4mL)에 용해시키고, 얼음 배스에서 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가한다. 반응액은 실온에서 1h동안 교반시키고 회전 건조한다. 다음 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 포화 탄산나트륨(10mLx3) 및 포화식염수(10mLx2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 회전 건조하여 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(5-옥소-2-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1일)-5H피롤로[3,4-b]피라진-6(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴 조물질을 얻었고, 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS: calcd. for C31H41ClO7N2 [M+H]+:578.3; found : 578.3.
3. 화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피라진-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-(5-옥소-2-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)-5H피롤로[3,4-b]피라진-6(7H)-일)시클로부톡시)벤조니트릴(1056-2)(0.11mmol, 조물질은 앞 단계에서 얻어진다) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(71mg, 0.55mmol)을 디메틸설폭사이드(3mL)에 용해시키고, 다음 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5,6-디플루오로이소인돌-1,3-디온(SM-C-2)(42mg, 0.15mmol)을 첨가한다. 반응액은 110℃까지 가열하여 5h동안 반응시킨다. 반응액은 물(10mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출한다. 유기상은 합하여 포화식염수(10mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 실리카겔 prep.-TLC (디클로로메탄:메탄올=25:1)로 정제하여 황색 고체 2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피라진-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴(19mg, 0.022mmol)을 얻었고, 수율은 20%이다. MS: calcd. for C44H48ClFO9N6 [M+H]+:852.3; found : 852.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.6, 4.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 3.04 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.44 - 2.18 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.62 (m, 4H), 1.40 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
385：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피라진-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00686
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.43 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 4H), 3.04 - 2.80 (m, 3H), 2.71 - 2.51 (m, 4H), 2.40 - 2.15 (m, 4H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 4H), 1.40 (s, 6H), 1.17 (s, 6H). MS: calcd. for C44H48ClN9O6 [M+H]+:834.3; found :834.3.
386：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피라진-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00687
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.63 (m, 2H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.74 - 1.49 (m, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.17 (s, 6H). MS: calcd. for C47H46ClFN8O6 [M+H]+:873.3; found :873.3.
387：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로헥실）에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피라진-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시）벤조니트릴
Figure pct00688
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.14 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.76 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 7H), 1.58 - 1.37 (m, 8H), 1.23 - 1.16 (m, 8H). MS: calcd. for C47H46ClFN8O6 [M+H]+:873.3; found :872.8.
388：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피라진-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00689
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.52 (m, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.17 (s, 6H). MS: calcd. for C47H47ClN8O6 [M+H]+:855.3; found :855.3.
389：2-클로로-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피라진-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00690
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.87 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 2H), 4.60 (d, J = 34.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.11 - 3.09 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 7H), 1.51 - 1.38 (m, 8H), 1.27 - 1.16 (m, 8H). MS: calcd. for C47H47ClN8O6 [M+H]+:855.3; found :854.9.
390：2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,3r)-3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피라진-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00691
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.7, 5.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 2H), 4.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 4H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 2.30 - 2.28 (m, 2H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.17 (s, 6H). MS: calcd. for C44H43ClN8O6 [M+H]+:815.3; found :815.3.
391：2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,3r)-3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피라진-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00692
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 2H), 4.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 9H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.18 (s, 6H). MS: calcd. for C44H42ClFN8O6 [M+H]+:833.3; found :833.3.
392：4-((1R,3r)-3-(2-((1R,3r)-3-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00693
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64 - 3.34 (m, 4H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 4H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.18 (s, 6H). MS: calcd. for C46H47N7O7 [M+H]+:810.4; found :810.3.
393：4-((1R,3r)-3-(2-((1R,3r)-3-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00694
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.33 - 3.17 (m, 6H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 4H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.18 (s, 6H). MS: calcd. for C46H46FN7O7 [M+H]+:828.3; found :828.3.
394：2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,3r)-3-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤리노[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00695
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.28 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.37 (s,5H), 2.23 (s, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.41 (s, 4H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C41H43ClN8O5 [M+H]+:763.3; found :763.3.
395：2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,3r)-3-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00696
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.32 - 5.07 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 6H), 2.24 - 2.20 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C41H43ClN8O5 [M+H]+:763.3; found :763.3.
396：2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-((1R，3r)-3-(4-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로키나졸린-7-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5H-피롤리노[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00697
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 24.2, 5.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.40 (s, 4H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.76 (s, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C45H45ClN8O5 [M+H]+:813.3; found :813.3.
397：2-브로모-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00698
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 13.7, 4.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.24 (s, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 6H), 2.46 - 2.31 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.88 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 10H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C47H47BrFlN7O6 [M+H]+:904.3; found :904.2.
398：2-브로모-4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00699
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 6H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.57 - 1.26 (m, 10H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C47H48BrlN7O6 [M+H]+:886.3; found :886.2.
399：4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00700
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.24 (s, 4H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 6H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 3H), 1.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.28 (m, 10H), 1.18 (s, 6H). MS: calcd. for C48H50FN7O7 [M+H]+:856.4; found :856.3.
400：4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00701
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.42 (s, 4H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 6H), 2.45 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 1.91 (m, 3H), 1.86 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.21 (m, 10H), 1.10 (d, J = 63.9 Hz, 6H). MS: calcd. for C48H51N7O7 [M+H]+:838.4; found :838.3.
401：4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00702
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.21 (s, 4H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 5H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.85 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.23 (m, 9H), 1.13 (s, 5H). MS: calcd. for C48H50FN7O6 [M+H]+:840.4; found :840.3.
402：4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-메틸벤조니트릴
Figure pct00703
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.51 (m, 6H), 2.47 - 2.28 (m, 5H), 2.14 - 1.95 (m, 3H), 1.86 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.55 - 1.27 (m, 10H), 1.08 (d, J = 63.5 Hz, 6H). MS: calcd. for C48H51N7O6 [M+H]+:822.4; found :822.3.
403:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일-3,3-d 2 )펜타-4-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부탄올)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00704
LC/MS (ESI+) calcd for C53H60D2ClN6O7S+( [M+H]+ ) m/z:963.4; found 963.4.
404:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00705
LC/MS (ESI+) calcd for C53H64BrN6O7S+ ([M+H]+) m/z: 1007.4; found 1007.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 17.8 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.97 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.60 - 2.47 (m, 6H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.82 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.07 (s, 9H).
405:(2R,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-((1r,3r)-3-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00706
LC/MS (ESI+) calcd for C53H70N9O7S+( [M+H]+ ) m/z:976.5; found 976.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 18.2, 8.3 Hz, 5H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 1H), 4.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.13 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.41 (m, 4H), 3.20 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.50 (d, J = 19.3 Hz, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 4H), 1.53 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 12H), 1.05 (d, J = 18.9 Hz, 9H).
406:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((2-((5-(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00707
LC/MS (ESI+) calcd for C53H70N9O7S+ ( [M+H]+ ) m/z:981.4; found 981.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 2.08 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.08 - 1.04 (m, 9H).
407:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-헥스-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5일)-페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00708
LC/MS (ESI+) calcd for C54H64ClN6O7S+ ( [M+H]+ ) m/z:975.4; found 975.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 1H), 4.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.15 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 5H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.07 (s, 9H).
408:(2S,R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)헥실)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00709
LC/MS (ESI+) calcd forC54H68ClN6O7S+ m/z:979.5; found 979.4.
409:화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
Figure pct00710
1. 화합물 tert-부틸 2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)-아세테이트의 합성
질소 가스 보호 하에, 화합물 4-((1r,3r)-3-(5-브로모-1-이소인돌린-2-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸에테르)-2-클로로벤조니트릴(200.0mg, 0.42mmol), Pd2(dba)3(80.0mg, 0.04 mmol), BINAP(100.0mg, 0.08mmol), tert-부틸 2-(피페리딘-4-메톡시)아세테이트(193.0mg, 0.84mmol) 및 나트륨-t-부톡사이드(81.0 mg, 0.84mmol)을 4mL의 톨루엔에 첨가하고, 질소 가스로 3회 치환한다. 110℃까지 가열하여 12시간 교반시킨다. 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트와 포화수를 첨가하여 추출하고 유기층은 포화식염수로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 상태 액체 tert-부틸 2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세테이트(90.0mg, 0.14mmol)을 얻었다. 수율은 34.3%이다.
2. 화합물 2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세트산의 합성
화합물 tert-부틸2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세테이트(90.0mg, 0,14mmol)을 2mL의 트리플루오로아세트산과 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 1h동안 교반시킨다. 용매는 진공에서 회전 건조하여 화합물 2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세트산(90.0mg, 0.14mmol) 조물질을 얻었다. 수율은 100.0%이다. 100.0%.MS (ESI) m/e 513.0,515.0 (M+H)+.
3. 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세트아미드)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
화합물 2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세트산(25.0mg, 0.04mmol), HATU(18.8mg, 0.05mmol) 및 트리에틸아민(29.0mg, 0.20mmol)을 2mL의 DMF에 용해시키고 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)아미도)피롤리딘-2-포름아미드(24.0mg, 0.05mmol)를 계속 첨가하고 실온에서 1h동안 교반시킨다. 에틸아세테이트와 1N의 염산을 첨가하여 추출하고 유기층은 식염수로 2회 세척하고 건조시키고 회전 건조하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세트아미드)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(22.0mg, 0.02mmol)를 얻었다. 수율은 50.2%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C54H67ClN7O7S+( [M+H]+ ) m/z:992.5; found 992.5.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 33.0, 15.2 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.12 (s, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.07 (s, 9H).
410:(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)아미도)피롤리딘-3-아세테이트
Figure pct00711
화합물 2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세트산(25.0mg, 0.04mmol), HATU(18.8mg, 0.05mmol) 및 트리에틸아민(29.0mg, 0.20mmol),을 2mL의 DMF에 용해시키고 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)아미도)피롤리딘-2-포름아미드(24.0mg, 0.05mmol), 실온에서 1h동안 교반시킨다. 에틸아세테이트 및 1N의 염산을 첨가하여 추출하고, 유기층은 식염수로 2회 세척하고 건조시키고, 회전 건조하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((1-(2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-피페리딘-4-메톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)아미도)피롤리딘-3-아세테이트(20mg, 0.02mmol)를 얻었다. 수율은 50.1%이다. MS (ESI) m/e 513.0,515.0 (M+H)+.
411:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-아미노)펜텐)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)피롤리딘-2-아미도의 합성
Figure pct00712
1. 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-5-니트로-1-이소인돌린-2-시클로부틸에테르)벤조니트릴의 합성
화합물 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸에테르)-2-클로로벤조니트릴(300.0mg, 1.08mmol) 및 K2CO3(446.2mg, 3.23mmol)을 5mL의 DMF에 첨가하고, 메틸 2-브로모메틸)-4-니트로벤조에이트(324.4mg, 1.18mmol)를 분할하여 반응액에 첨가한다. 실온에서 1h동안 교반시키고, TLC로 반응이 완료됨을 모니터링하여, 새로운 점을 생성한다. 30mL의 에틸아세테이트 및 포화식염수를 첨가하여 추출하고 유기층은 포화식염수로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 오일 상태 액체 300mg을 얻고 톨루엔 10mL, 트리에틸아민 1mL를 첨가하고 가열 환류시켜 16h동안 교반시킨다. 용매를 회전 건조시키고 소량의 석유 에테르와 에틸아세테이트(10:1)을 첨가하고, 고체를 흡입 및 추출, 건조시켜 백색 고체 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-5-니트로-1-이소인돌린-2-시클로부틸에테르)벤조니트릴(250.0mg, 0.56mmol)을 얻었다. 수율은 49.9%이다.
2. 화합물 4-((1r,3r)-3-(5-아미노)-1-이소인돌린-2-일-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸에테르-2-클로로벤조니트릴의 합성
화합물 2-클로로-4-((1r,3r)-2,2,4,4-테트라메틸-3-5-니트로-1-이소인돌린-2-시클로부틸에테르)벤조니트릴(250.0mg, 0.56mmol)을 5mL의 아세트산에 용해시키고, 철분(317.4mg, 5.68mmol)을 첨가한다. 50℃까지 가열하여 1h동안 교반시킨다. TLC로 반응이 완료됨을 모니터링하여 용매를 농축하고, 에틸아세테이트를 첨가하고 뜨거운 규조토로 여과하고 여과 케이크는 에틸아세테이트로 세척하고 물로 세척한다. 여과액에 포화탄산칼륨을 첨가하고 pH를 8-9로 조절하고 추출하며, 유기층은 식염수로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전 건조시킨다. 화합물 4-((1r,3r)-3-(5-아미노)-1-이소인돌린-2-일-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸에테르-2-클로로벤조니트릴(249.0mg, 1.7 mmol)을 얻었다. 수율은 100%이다.
3. 화합물 tert-부틸 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-아미노)펜테인)옥시)아세테이트의 합성
화합물 4-((1r,3r)-3-(5-아미노)-1-이소인돌린-2-일-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸에테르-2-클로로벤조니트릴(110.0mg, 0.26mmol)및 화합물 tert-부틸 2-((5-포르밀알데히드펜테인)옥시)아세테이트(65.0mg, 0.29mmol)을 2mL의 메탄올에 첨가하고 계속 아세트산(32.0mg, 0.53mmol)과 시아노수소화붕소나트륨(67.0mg, 1.07mmol)을 계속 첨가하고 실온에서 16h동안 교반시킨다. 에틸아세테이트와 포화탄산수소나트륨을 첨가하여 추출하고 유기층은 식염수로 2회 세척하고 건조시키고 회전 건조하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 화합물 tert-부틸 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페닐옥시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-아미노)펜테인)옥시)아세테이트(60.0mg, 0.09mmol)를 얻었다. 수율은 36.6%이다. MS (ESI) m/e 513.0,515.0 (M+H)+.
4. 화합물 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페닐옥시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-아미노)펜테인)옥시)아세트산의 합성
화합물 tert-부틸 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페닐옥시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-아미노)펜테인)옥시)아세테이트(60.0mg, 0.09mmol)을 2mL의 트리플루오로아세트산과 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고 실온에서 1h동안 교반시킨다. 용매는 진공에서 회전 건조하여 화합물 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페닐에테르)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-아미노)펜테인)옥시)아세트산(70.0 mg, 0.09 mmol) 조물질을 얻었고, 직접 다음 단계 반응에 사용된다. 수율은 100.0%이다. MS (ESI) m/e 513.0,515.0 (M+H)+.
5. 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-아미노)펜테인)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드의 합성
화합물 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페닐옥시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-아미노)펜테인)옥시)아세트산(25.0mg, 0.04mmol), HATU(18.8mg, 0.05mmol) 및 트리에틸아민(29.0mg, 0.20mmol)을 2mL의 DMF에 용해시키고 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)아미도)피롤리딘-2-프롬아미드(24.0mg, 0.05mmol)를 첨가하고 실온에서 1h동안 교반시킨다. 에틸아세테이트와 1N의 염산을 첨가하여 추출하고 유기층은 식염수로 2회 세척하고 건조시키고 회전 건조하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-메틸시클로부톡시)-1-이소인돌린-5-아미노)펜테인)에테르)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시아세테이트-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드(25mg, 0.0.2mmol)을 얻었다. 수율은 54.2%이다.
LC/MS (ESI+) calcd for C53H67ClN7O7S+( [M+H]+/2 ) m/z:980.5/2 found 490.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 20.7, 8.0 Hz, 4H), 7.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 50.0, 15.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (t, J = 3.9 Hz, 9H), 1.29 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).
412:(3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-아미노)펜테인)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)포름아미드)피롤리딘-3-아세테이트
Figure pct00713
화합물 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페닐옥시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-아미노)펜테인)옥시)아세트산(25.0mg, 0.04mmol), HATU(18.8mg, 0.05mmol) 및 트리에틸아민(29.0mg, 0.04mmol)을 2mL의 DMF에 용해시키고, 화합물((3R,5S)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)아미도)피롤리딘-3-아세테이트(24.0mg, 0.05mmol)을 계속 첨가하고, 실온에서 1h동안 교반시킨다. 에틸아세테이트와 1N염산을 첨가하여 추출하고, 유기층은 식염수로 2회 세척하고, 건조시키고 회전 건조하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-클로로시아노페녹시)-2,2,4,4-메틸시클로부틸)-1-옥시이소인돌린-5-아미노)펜테인)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)피롤리딘-2-카르바사미드(25mg, 0.02mmol)을 얻었다. 수율은 54.2%이다. MS (ESI) m/e 1022 (M+H)+.
413： N -((1r，4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-포름아미드
Figure pct00714
에틸 3-브로모-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트(221mg, 1.0mmol), 4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(251mg, 1.0mmol)을 5mL의 무수메탄올에 용해시키고 50℃까지 밤새 가열하고 실온까지 냉각시키고, 얇은 층 크로마토그래피로 분리 정제하여 제품 3-브로모-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-포름아미드 35mg을 얻었고 수율은 8.2%이고, LC/MS (ESI+) called for C16H14BrClN4O3 ([M+H]+) m/e 425.0.
4-피페리딘메탄올(30mg, 0.26mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고 탄산칼륨(69mg, 0.5mmol)을 첨가하고 3-브로모-N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-포름아미드(35mg, 0.082mmol)를 첨가하고 80℃에서 밤새 반응하고 실온까지 냉각시키고 10mL의 물, 15mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고 유기층은 물, 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축 건조하고 얇은 층 크로마토그래피로 분리 정제하여 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-포름아미드 30mg을 얻었고, 수율은 79.5%이다. LC/MS (ESI+) called for C22H26ClN5O4 ([M+H]+) m/e 460.1.
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-포름아미드(30mg, 0.067mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, DMP산화제(64mg, 0.15mmol)를 첨가하고 실온에서 1h동안 교반하고 여과액은 감압 농축 건조하고 5mL의 디클로로메탄을 첨가하고 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일)이소인돌린-1,3-디온(26mg, 0.066mmol)을 첨가하고, 0.3방울의 아세트산을 첨가하고 실온에서 10min동안 교반하고 트리아세틸수소화붕소나트륨(106mg, 0.5mmol)을 첨가하고 실온에서 3h동안 교반하고 물, 포화식염수로 각각 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축 건조하고 얇은 층 크로마토그래피로 분리 정제하여 제품 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-포름아미드 12mg을 얻었고, 수율은 21.7%이고, LC/MS (ESI+) called for C42H46ClN9O7 ([M+H]+) m/e 824.2，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.01 - 2.72 (m, 6H), 2.45 (s, 2H), 2.20 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.83 (s, 6H), 1.66 (s, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 2H).
414： N -((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-포름아미드
Figure pct00715
4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)-2-클로로벤조니트릴(1.0g, 4.0mmol)을 25mL의 디클로로메탄에 용해시키고 트리에틸아민(1.21g, 120mmol)을 첨가하고 얼음 배스에 놓는다. 메틸 2-클로로-2-옥시아세테이트(635mg, 5.2mmol)를 10mL의 디클로로메탄을 용해시키도록 반응계에 적가시키고, 적가 완료되면 서서히 실온까지 승온시키고, 밤새 반응하고 포화 암모늄클로라이드 용액으로 2회 세척하고 포화식염수로 1회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압 농축 건조시켜 메틸 2-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)아미노)-2-옥소아세테이트 1.30g을 얻었고, 수율은 96.5%이고, LC/MS (ESI+) called for C16H17ClN2O4 ([M+H]+) m/e 337.1.
메틸 2-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)아미노)-2-옥소아세테이트(1.30mg, 3.86mmol)을 30mL의 무수에탄올에 용해시키고, 하이드라진 수화물(706mg, 14.1mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하고 TLC로 반응 완료됨을 검측하고, 여과하고 여과 케이크는 10mL의 무수메탄올로 1회 슬러리하여 여과하고 여과 케이크는 건조시켜 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-히드라지노-2-옥시아세트아미드 1.25g을 얻었고, 수율은 96.2%이고, LC/MS (ESI+) called for C15H17ClN4O3([M+H]+) m/e 337.1.
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-히드라지노-2-옥소아세트아미드(400mg, 1.19mmol)을 5mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 CDI(211mg, 1.5mmol)를 첨가하고, 아르곤 가스 보호 하에 실온에서 3h동안 반응시키고 완전히 반응시킨다. 4-피페리딘메탄올(164mg, 1.43mmol)을 첨가하고 반응액을 용해시켜 맑아지게 하고 실온에서 밤새 반응시키고 감압 건조시켜 얇은 층 크로마토그래피로 분리 정제하여 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)히드라지노)-2-옥소아세트아미드 511mg을 얻었고 수율은 89.8%이고, LC/MS (ESI+) called for C22H28ClN5O5([M+H]+) m/e 478.2.
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-2-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)히드라지노)-2-옥시아세트아미드(120mg, 0.25mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고 트리에틸아민(125mg, 1.25mmol)을 첨가하고 파라톨루엔술포닐 클로라이드(95mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고 포화 암모늄클로라이드 수용액으로 2회 세척하고 포화식염수로 1회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 건조하여 얇은 층 크로마토그래피로 분리 정제하여 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-포름아미드 75mg을 얻었고, 수율은 65.2%이고, LC/MS (ESI+) called for C22H26ClN5O4([M+H]+) m/e 460.2.
N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-포름아미드(40mg, 0.087mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고 DMP 산화제(72mg, 0.17mmol)를 첨가하고 실온에서 1h동안 교반시키고 여과액은 감압 농축 건조시키고, 5mL의 디클로로메탄을 첨가하고 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(2,7-디아조스피로[3.5]논-2-일)이소인돌린-1,3-디온(33mg, 0.087mmol)을 첨가하고 0.3방울의 아세트산을 첨가하고 실온에서 10min동안 교반시키고, 트리아세틸수소화붕소나트륨(106mg, 0.5mmol)을 첨가하고 실온에서 3h동안 교반시키고 물로 세척하고 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 건조하고 얇은 층 크로마토그래피로 분리 정제하여 물질 N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-포름아미드 30mg을 얻었고, 수율은 41.8%이고, LC/MS (ESI+) called for C42H46ClN9O7([M+H]+) m/e 824.3，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.00 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 4H), 3.69 - 3.48 (m, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.65 (m, 5H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.17 (d, J = 10.7 Hz, 7H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.61 (s, 5H), 1.52 - 1.43 (m, 2H).
415： N -((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-포름아미드
Figure pct00716
LC/MS (ESI+) called for C42H46ClN9O7([M+H]+) m/e 824.3，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 21.3 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.68 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.26 - 2.09 (m, 7H), 1.87 (s, 4H), 1.72 - 1.54 (m, 7H), 1.49 - 1.40 (m, 2H).
416： N -((1 r ,4 R )-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-1-((1 r ,4 R )-4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)시클로헥실)-1 H -피라졸-3-포름아미드
Figure pct00717
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.86 (dd, J = 21.5, 9.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 4H), 2.14 - 1.98 (m, 7H), 1.76 (s, 6H), 1.63 - 1.43 (m, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.05 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) calcd for C44H49ClN8O6 ( [M+H]+ ) m/z 821.38; found 821.3.
417： N -((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로시클로[3.5]논-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트라아진-6-포름아미드
Figure pct00718
LC/MS (ESI+) Calcd for C43H48FClN10O5　(M+H+) m/z, 839.3；found 839.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 18.8, 12.9 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 5H), 2.09 (s, 2H), 1.99 (s, 5H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 3H).
418: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00719
LC/MS (ESI+) for C45H51ClN9O6　[M+H]+ m/z 848
419: N-((1r,4r)-4-(3-브로모-4-시아노페녹시)시클로헥실)-3-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸-6-포름아미드
Figure pct00720
LC/MS (ESI+) for C43H48BrN10O6　[M+H]+ m/z 879.
420: N-((1r,4r)-4-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페녹시)시클로헥실)-3-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
Figure pct00721
LC/MS (ESI+) for C44H48F3N10O6　[M+H]+ m/z 869.
421:N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-3-포름아미드
Figure pct00722
LC/MS (ESI+) for C43H48ClN10O6　[M+H]+ m/z 835.
422: N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00723
LC/MS (ESI+) for C45H51ClN9O6　[M+H]+ m/z 848.
423：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00724
LC/MS (ESI+) for C44H49ClN9O7　[M+H]+ m/z 850.
424：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00725
LC/MS (ESI+) for C44H48ClFN9O6　[M+H]+ m/z 852.
425: 2-클로로-4-(((1r,4r)-4-(((6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-일)메틸)아미노)시클로헥실)옥시)벤조니트릴
Figure pct00726
LC/MS (ESI+) for C44H50ClN9O5　[M+H]+ m/z 820.
426：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-6-포름아미드
Figure pct00727
LC/MS (ESI+) for C43H47ClFN10O6　[M+H]+ m/z 853.
427：N-((1r,4r)-4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)옥시)시클로헥실)-6-(4-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00728
LC/MS (ESI+) for C43H48ClN10O6　[M+H]+ m/z 835.
428：N-((1r,4r)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((2-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-옥시-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-포름아미드
Figure pct00729
LC/MS (ESI+) for C43H50ClN10O5　[M+H]+ m/z 821.
429：4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-듀터로메톡시벤조니트릴
Figure pct00730
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 13.5, 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 6H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.87 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.55 - 1.28 (m, 10H), 1.18 (s, 6H). MS: calcd. for C48H48D3N7O7 [M+H]+: 841.40; found : 841.3.
430：4-((1R,3r)-3-(2-((1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-에톡시벤조니트릴
Figure pct00731
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.87 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 6H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.15 -1.98 (m, 4H), 1.86 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.47 -1.36 (m, 13H), 1.17 (s, 6H).MS: calcd. for C49H53N7O7 [M+H]+:852.4; found :852.2.
431：2-브로모-4-((1R,3r)-3-(2-((1r,3R)-3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로부틸)에티닐)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00732
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m,6H), 2.28 -2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). MS: calcd. for C45H44BrN7O6 [M+H]+:858.3; found :858.2.
432：2-클로로-4-((1R,3r)-3-(2-(((1r,4R)-4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)시클로헥실)에티닐)-5-옥시-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)벤조니트릴
Figure pct00733
LCMS for C47H51ClN7O5 [M+H]+ m/z 828.
433: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)펜테인)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-포름아미드
Figure pct00734
LCMS for C53H67BrN7O5S[M+H]+ m/z 1024.
434: (3 R ,5 S )-1-(( S )-2-(2-((5-((2-((1 r ,3 r )-3-(3-브로모-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-1-이소인돌린-5-아미노)펜테인)에테르)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-5-((( S )-1-(4-(4-메틸티아졸-5-페닐)에틸)카르바모일)피롤리디닐-3-아세테이트
Figure pct00735
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 6H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H). LC/MS (ESI+) calcd for C55H68BrN7O8S ([M + H]+) m/z 1066.4; found 1066.4.
435：(2 R ,4 R )-1-(( S )-2-(2-((6-(4-(((1 r ,3 r )-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(메톡시)벤즈아미도)헥스-5-인-1-)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시- N -(( S )-1-(4-(4-메틸티아졸-5-)페닐)에틸)테트라하이드로피롤-2-아미드
Figure pct00736
2-클로로-4-((1r,3r)-3-(메톡시아미노)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)벤조니트릴을 톨루엔에 용해시키고, 메틸 p-요오드벤조에이트, 피리딘을 첨가하고 60℃에서 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 0.5N의 희염산을 첨가하여 급랭을 진행하고, 에틸아세테이트로 추출하고 포화탄산수소나트륨으로 세척하고 물로 세척하고 포화암모늄클로라이드로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 물질(100mg, 수율12%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C23H25ClIN2O3 ([M + H]+) m/z 539.1; found 539.1.
제2단계: 중간체: tert-부틸 2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(메톡시)벤즈아미도)헥스-5-인-1-일)옥시)아세테이트의 합성
상기 얻어진 물질 N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-4-요오드-N-메톡시벤즈아미도 및 tert-부틸 2-(헥실-5-인-1-옥시)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, CuI, Et3N을 톨루엔에 용해시키고, 110℃에서 24h동안 교반시킨다. 반응계가 냉각되면 규조토를 통해 여과시키고 아텔아세테이트로 세척하고 희염산으로 세척하고 포화탄산수소나트륨으로 세척하고 물로 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시켜, 농축 컬럼 크로마토그래피로 제품(56mg, 수율49%)을 얻었다. LC/MS (ESI+) calcd for C35H44ClN2O6 ([M + H]+) m/z 623.3; found 623.3.
제3단계: 최종 산물 (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(메톡시)벤즈아미도)헥스-5-인-1-일)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부티릴)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-)페닐)에틸)테트라하이드로피롤-2-아미드의 합성
상기 얻은 물질 tert-부틸2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)(메톡시)벤즈아미도)헥스-5-인-1-일)옥시)아세테이트를 디클로로메탄에 용해시키고 트리플루오로아세트산을 첨가하여 실온에서 밤새 교반시킨다. TLC에 의해 원료가 반응이 완료됨을 모니터링하고 반응액을 농축한다. 농축하여 얻은 물질은 DMF에 용해시키고 과량의 DIEA를 첨가하고, VHL(OH), HATU를 첨가하고 실온에서 4h동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 0.5N의 희염산으로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 추출하고 포화탄산수소나트륨으로 세척하고 물로 세척하고 포화염화나트룸으로 세척하고 건조시키고 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 물질(9mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (m, 7H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H). LC/MS (ESI+) calcd for C54H66ClN6O8S ([M + H]+) m/z 993.4; found 993.4.
이하 실험예로 본 발명의 유익한 효과를 증명한다.
실험예 1: 본 발명의 화합물은 전립선 암 세포의 증식에 대해 활성을 억제한다.
(1) 실험재료 및 기기:
LNCaP/AR cell line (쓰촨 캉청 바이오테크놀러지 컴퍼니 리미티드 제공)
송치혈청 FBS (Gibco, Cat. No. 10099-141)
0.01M PBS (Biosharp, Cat. No. 162262)
RIPM1640 배양기 (Hyclone, Cat. No. 308090.01)
마이실린 Penicillin-Streptomycin (Hyclone, Cat. No. SV30010)
Cell counting kit-8 키트(Signalway Antibody, Cat. No. CP002)
디메틸술폭시드 DMSO (Sigma, Cat. No. D5879)
원심관 Centrifuge Tube, 15 ml (Excell Bio, Cat. No. CS015-0001)
세포배양기 Cell Culture Dish, (Excell Bio, Cat. No. CS016-0128)
세포배양플레이트 96-well cell culture cluster (Corning, Cat. No. 3599)
마이크로 플레이트 리더기（Thermo Multiskan MK3 타입）
(2) 실험방법
a. 완충액 제조
세포배양액: RIPM1640 배양기, 10% FBS, 1% Pen Strep;
PBS완충액: PBS 분말을 2L초순수 중에 용해시켜 살균시킨다.
b. 실험단계:
1) LNCaP/AR 세포는 세포배양액으로 계대 배양하고 성장 상태가 양호한 세포를 취하여 96홀 플레이트에 접종하고 각 홀은 80μL이고, 각 홀 세포 수는 1000이고, 37℃에서 5%CO2 세포 인큐베이터에서 밤새 배양한다.
2) 피측정 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)를 사용하여 10mM의 저장액을 구성한다. 사용하기 전에 DMSO로 3배 희석하고 또 3배 구배에 따라 희석하여 9개 농도 구배를 얻고, 계속 배양액으로 각 농도의 화합물을 200배 희석하고(이로써 배양계 중의 DMSO농도가 0.1%인 것을 보장한다), 각 농도마다 2개의 홀을 중복한다. 20μL의 희석해놓은 화합물을 취하여 새포 배양 홀에 넣고(최종 농도는 10μM, 3.3μM, 1.1μM…), 가볍게 진동시켜 균일하게 혼합한다. 그 밖에 3개의 세포만 넣은 음성 대조 홀과 3개의 배양액만 첨가한 공백 대조홀을 설치한다(6홀에 각각 20μL 배양액을 첨가하여 200배의 DMSO로 희석한다).
C. 결과 검출
1) 6일 배양 후, 각 홀에 10μL의 CCK-8을 첨가하고, 37℃에 5%의 CO2세포 인큐베이터에서 계속 1시간 배양한다.
2) 다기능 마이크로 플레이트 리더기로 450nm에서 흡광도(OD값)를 측정한다.
3) 데이터는 소프트웨어 GraphPad Prism5 중의 Dose-response-inhibition 방정식으로 분석하여 IC50 값을 얻는다.
(3)실험결과
본 발명 실시예의 각 화합물의 LNCap/AR 세포 증식에 대한 억제 활성 결과는 표 1과 같다.
알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 LNCap/AR 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 대부분 화합물의 LNCap/AR 세포에 대한 IC50값은 심지어 0.1μM보다 작다.
표 1 본 발명 화합물의 LNCap/AR 세포 증식에 대한 억제 활성
Figure pct00737
A: < 0.1μM, B: 0.1-0.5μM, C: 0.5-1μM, D: > 1μM.
실험예 2: 효소결합면역흡착측정법(ELISA)으로 본 발명 화합물의 안드로겐 수용체(AR) 단백질에 대한 분해 활성을 분석한다.
실험재료:
전립선암 VCaP세포 (ATCC，CRL-2876)
활성탄으로 처리된 송치 혈청 Charcoal stripped FBS (Gibco, Cat. No. 12676-029)
Metribolone(R1881) (Macklin Biochemical, CAS. No. 965-93-5)
인산염 완충액 0.01M PBS (Biosharp, Cat. No. 162262)
DMEM/HIGH GLUCOSE (Hyclone, Cat. No. SH30243.01)
Penicillin-Streptomycin (Hyclone, Cat. No. SV30010)
디메틸술폭시드 DMSO (Sigma, Cat. No. D5879)
원심관 Centrifuge Tube, 15 ml (Excell Bio, Cat. No. CS015-0001)
세포배양기 Cell Culture Dish, (Excell Bio, Cat. No. CS016-0128)
효소결합면역흡착측정법측정키트 PathScan®　Total Androgen Receptor Sandwich ELISA Kit（CST，Cat.No.12850C)
실험방법:
1. 완충액 제조
Figure pct00738
실험단계:
1) VCaP 세포는 세포 배양액으로 계대 배양하고 성장 상태가 양호한 세포를 취하여 96홀 플레이트에 접종하고 각 홀은 80μL이고, 각 홀의 세포 수는 30000개이고, 37℃에서 5% CO2 세포 인큐베이터에서 3일 배양하고 세포가 벽에 부착되기를 대기한다.
2) 피측정 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)를 사용하여 10mM의 저장액을 구성한다. 사용하기 전에 세포배양액으로 희석하고 20μL의 잘 희석한 화합물을 취하여 세포 배양 홀에 넣고 최종적으로 8개 농도 구배(300,100, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03Nm)에서 각 농도는 1개의 홀을 이루고, 가볍게 흔들어 가볍게 진동시켜 균일하게 혼합한다. 그 밖에, 음성 대조홀(배양액만 첨가) 및 양성 대조홀(세포와 DMSO만 첨가)을 설치한다.
3) 세포는 인큐베이터에서 16시간 배양 후, 배양기를 제거하고 차가운 1X PBS로 세포를 1회 세척한다.
4) PBS를 제거하고, 세포 배양 플레이트는 각 홀에 50ul의 차가운 1X 세포 분열 완충액을 첨가하고 얼음 상에 놓고 15분간 부화한 후 진동시켜 균일하게 혼합한다.
5) 새로운 96홀 플레이트에 115ul 샘플 희석제를 첨가하고 세포 배양 플레이트로부터 5ul 세포 분열액의 상부 맑은 액체를 흡수하여 샘플 희석액에 첨가하고 진동시켜 균일하게 혼합한다.
6)100ul의 희석한 샘플을 흡입하여 ELISA플레이트에 첨가하고 플라스틱 필름으로 ELISA플레이트를 밀봉한 후 37℃ 인큐베이터에서 2시간 부화시킨다.
7) 플라스틱 필름을 조심스럽게 제거하고 1X 세척 완충액을 각 홀에 200ul 첨가하고 5min 진동시키고 따라버리고 가볍게 두드려서 건조시킨다. 4회 세척한다.
8) ELISA 플레이트 각 홀에 100ul의 새롭게 제조한 검출 항체(녹색)를 첨가한다. 플라스틱 필름으로 밀봉 후 37℃의 인큐베이터에 넣고 1시간 부화시킨다.
9) 필름을 조심스럽게 제거하고 검출 항체를 쏟아버리고 가볍게 두드려서 건조시키고 각 홀마다 1X 세척 완충액을 200ul을 첨가하고 5min 진동시키고 따라버리고 가볍게 두드려서 건조시킨다. 4회 세척한다.
10) ELISA플레이트의 각 홀에 100ul의 새로 제조한 HRP표기된 2차 항체(적색)를 첨가한다. 플라스틱 필름으로 밀봉한 후 37℃ 인큐베이터에서 30분동안 부화시킨다.
11) 필름을 조심스럽게 제거하고 2차 항체를 쏟아버리고 가볍게 두드려서 건조시키고 각 홀마다 1X세척 완충액을 200ul을 첨가하고 5min동안 진동시키고 따라버리고 가볍게 두드려 건조시킨다. 4회 세척한다.
12) ELISA 플레이트 각 홀에 100ul의 TMB 서브스트레이트를 첨가하고 37℃ 인큐베이터에서 5분동안 부화시킨다.
13) ELISA 플레이트 각 홀에 100ul의 STOP용액을 첨가하고 부드럽게 몇 초 동안 진동시켜 흔든다.
3. 결과 판독
보푸라기가 없는 얇은 천으로 각 홀의 저부를 클린한다. STOP용액을 첨가한 후 30분 내에 450mm측에서 흡광도를 판독한다. 공식: 잔여 AR%=100*(검출홀OD값-공백 대조 OD값)/(양성 대조홀 OD값-공백 대조홀 OD값), 데이터는 소프트웨어 GraphPad Prism5 중의 Dose-response 방정식으로 분석하여 DC50, Dmax 값을 얻는다. DC50은 50%목표 단백질을 분해 시 대응하는 화합물 농도이다. Dmax 값은 목표 단백질이 최대 정도로 분해되는 백분율이다.
실험결과:
본 발명 화합물은 100nM농도에서 안드로겐 수용체(AR)의 분해 활성은 표 2와 같고, 그중 %분해는 분해한 AR의 백분비이다. 본 발명 화합물은 농도 구배에서 안드로겐 수용체(AR)에 대한 분해 활성은 표3-1, 3-2와 같다. 표3-1, 3-2에서 DC50은 안드로겐 수용체를 50%로 분해하는 경우의 화합물의 농도이다. Dmax 값은 최고 에너지 분해성 안드로겐 수용체(AR) 백분율이다.
알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체를 효과적으로 분해시킬 수 있고, 대부분 화합물은 안드로겐 수용체의 DC50은 0.3μM이하이고, 일부는 심지어 10nM보다 작고; 대부분 화합물은 안드로겐 수용체의 Dmax는 40%이상이고 일부는 80%보다 크다.
표2. 100 Nm 농도의 화합물의 안드로겐 수용체(AR)에 대한 분해 활성
Figure pct00739
A: > 80%, B: 79%-50%, C: 49%-25%, D: < 25%표 3-1. 화합물이 안드로겐 수용체（AR）에 대해 분해한 DC50 및 Dmax
Figure pct00740
Figure pct00741
DC50: A：< 10 nM, B: 10-100 nM, C: 0.1-0.3μM, D: > 0.3μM
Dmax: ++++: > 80%, +++: 80%-60%, ++: 60%-40%, +: <40%
표3-2. 화합물이 안드로겐 수용체（AR）에 대해 분해한 DC50 및 Dmax
Figure pct00742
DC50: A：< 10 nM, B: 10-100 nM, C: 0.1-0.3μM, D: > 0.3μMDmax: ++++: > 80%, +++: 80%-60%, ++: 60%-40%, +: <40%
실험예 3: 웨스턴 블롯(Western Blot)으로 화합물의 안드로겐 수용체（AR） 단백에 대한 분해 활성
실험재료:
전립선암 VCaP 세포 (ATCC，CRL-2876)
FBS (Gibco, Cat. No. 10099-141)
0.01M PBS (Biosharp, Cat. No. 162262)
Metribolone(R1881)(Macklin Biochemical, CAS. No. 965-93-5)
DMEM/HIGH GLUCOSE (Hyclone, Cat. No. SH30243.01)
Penicillin-Streptomycin (Hyclone, Cat. No. SV30010)
디메틸술폭시드 DMSO (Sigma, Cat. No. D5879)
원심관, 15 ml (Excell Bio, Cat. No. CS015-0001)
세포배양디스크, (Excell Bio, Cat. No. CS016-0128)
6-well cell culture cluster (Corning, Cat. No. 3516)
완충액 RIPA lysate buffer (Beyotime, Cat. No. P0013B)
완충액 Protein Loding Buffer (Beyotime, Cat. No. P0015L)
BCA단백 검색 키트 BCA Protein Assay Kit (Beyotime, Cat. No. P0012)
SDS-PAGE 겔 제조 시제 박스(청두 바이허 테크놀러지 컴퍼니 리미티드，Cat. No. PG112)
Anti-β-Actin rabbit mAb (CST, Cat. No.4970)
남성 호르몬 수용체 Androgen Receptor(D6F11) XP Rabbit mAb (CST, Cat. No. 5153)
Peroxidase Affinipure(HRP) Goat Anti-Rabbit IgG (Zen Bioscience, Cat. No. 511203)
TBST (Biosharp, Cat. No. BL601A)
ECL 화학발광 시제 박스(Beyotime, Cat. No. P0018)
실험방법：
1.완충액 제조
Figure pct00743
2. 실험단계:
1) VCaP세포를 세포배양액으로 계대 배양한 후, 성장 상태가 양호한 세포를 12홀 플레이트에 접종하되 각 홀당 1ml씩 접종하고, 홀당 세포수는 50만이고, 37℃에서 5% CO2 세포 배양기에서 밤새 배양한다.
2) 피측정 화합물은 디메틸술폭사이드(DMSO)를 사용하여 10mM의 저장액으로 배합한다. 사용하기 전에 DMSO를 사용하여 3배 희석하고, 2μl의 잘 희석된 화합물을 취하여 세포 배양홀에 첨가하고(이로써 배양 체계 중 DMSO농도는 0.1%이다), 각 농도는 2개의 홀을 중복하여 만들고 가볍게 진동시켜 균일하게 혼합한다. 그 밖에 음성 대조홀(동등한 양의 DMSO를 추가) 및 양성 대조홀을 설정한다.
3) 16시간 배양 후, RIPA세포 용해액으로 세포를 용해시켜 단백질을 추출하고 BCA시제 키트로 단백 농도를 측정한다. 5배 농축한 단백 상부 샘플 완충액을 첨가하고, 100℃에서 5분간 가열 후 샘플은 -20℃에서 보관한다.
4) 각 홀의 단백 양은 30㎍의 단백질을 폴리아크릴아미드 겔에 로딩하여 전기 영동을 진행한다.
5) 단백질은 폴리아크릴아미드 겔에서 PVDF필름 상으로 이전되고 5%탈지 우유를 첨가하여 1시간 폐쇄시키고 첫 항체(Androgen Receptor (D6F11) XP Rabbit mAb 및 Anti-β-Actin Rabbit mAb)는 4℃에서 밤새 부화시키고, TBST용액은 필름을 3회 매번 10분간 세척하고, 2차 항체(겨자무과산화효소 표기 염소 항생쥐 IgG)는 실온에서 2시간 부화시키고 계속 TBST용액으로 3회, 매번 10분간 세척한다.
3. 결과검출:
마지막에 ECL 현색액을 첨가하여 현색시키고 자동화학발광기기로 촬영하고 이미지를 수집하여 분석한다.
실험결과:
웨스턴 블롯(Western Blot)방법으로 본 발명의 화합물이 100nM농도에서 안드로겐 수용체(AR)에 대하여 분해하는 활성을 측정하여 표 4와 같이 얻었고, %분해는 분해한 AR의 백분비이다. 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체를 효과적으로 분해할 수 있다.
표4. 본 발명의 화합물의 AR에 대한 분해 활성
Figure pct00744
Figure pct00745
A: > 80%, B: 79%-50%, C: 49%-25%, D: < 25%
도 1은 화합물 99가 서로 다른 농도에서의 웨스턴 블롯 실험 결과이고 이미지로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물의 AR의 분해 활성은 농도에 대하여 의존적이고, 분해 활성은 화합물의 농도의 증가에 따라 상승한다.
실험예 4: 본 발명의 화합물의 대사 안정성 실험
1. 재료 기기
액상 시스템(Shimadzu), 질량스펙트럼 시스템(API 4000 instrument from AB Inc (Canada) with an ESI interface), 크로마토그래피 컬럼(ACE Excel 3 AQ 30×2.1mm Column), 생체간 약 효소(Corning, Cat. #452117), 인산염 완충액, 초순수, MgCl2용액, NADPH.
2. 방법 및 결과
10μl 20mg/ml의 간 미립체와 40μl의 10mM NADPH를 함께 인큐베이션에 첨가한다. 간 미립체와 NADPH의 최종 농도는 각각 0.5mg/ml와 1mM이다. 동시에 한 그룹의 NADPH를 첨가하지 않고 동등한 양의 초순수를 첨가한 대조 그룹을 형성한다. 다음 4μl의 농도가 200μΜ인 대조화합물(베라파밀) 또는 피측정 화합물을 첨가한다. 화합물의 최종 농도는 2μM이다. 각각 0, 15, 30, 45 및 60min 부화 시, 50μl 반응액을 취출하는 동시에 4배 체적의 얼음 아세트니트릴을 첨가하여 반응을 종료한다. 취출한 샘플은 40min(3220) 원심 분리 후 100μl 상부 맑은 액체를 취출하고 맑은 액체에 100μl 초순수를 첨가하여 균일하게 혼합하여 LC-MS/MS 검측에 사용된다. 마지막으로 간 미립체 대사 안정성 실험 파라미터를 계산한다.
실험 결과는 본 발명의 화합물이 양호한 대사 안정성을 나타냄을 보여준다.
실험예 5 :본 발명 화합물의 약물동태학
1. 실험 재료 및 기기
LC-20AD 고효율의 액상 컬러 스펙트럼 시스템（日本 SHIMADZU（시마즈）회사）
API4000 3중 4극 로드 질량분석장치，（미국Applied Biosystem회사）
PhenixWinnolin 약동학소프트웨어（Version 6.3，미국Certara회사）
고속 냉동 원심분리기 (Thermo Fisher Scientific)
분석 저울 (사토리우스, SECURA225D-1CN)
실험동물：ICR생쥐 (청두 도시 익스페리멘탈 애니멀즈 컴퍼니 리미티드)
DMSO (Sigma)
CMC-Na (청두 커룽 케미컬 컴퍼니 리미티드)
헤파린(청두 커룽 케미컬 컴퍼니 리미티드)
2. 실험 방법 및 결과
투약 용량에 따라 피측정 화합물을 정밀한 무게로 취하고 용매를 최종 체적 10ml까지 첨가하고 초음파 소용돌이에 의해 균일하게 혼합한다. 농도가 0.5mg/ml인 용액을 배합한다. 조제된 최종 용액 0.2ml를 취하고 -20℃에서 보존하여 농도 측정에 사용한다. 건강한 성인 ICR마우스 9마리(20-30g), 금식하고 밤을 지낸(자유롭게 물을 마시고) 후, 위에 약을 투여하되, 투여 양은 0.2 ml/10g이다; 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24h은 안구 뒤 정맥총에서 0.1ml 채혈하고, 4℃에서 5min원심 분리하여 혈장을 분리하고 -20℃에서 보존하여 측정한다. 다음 LC/MS/MS법으로 혈장 중의 피측정 화합물 농도를 측정한다.
실험결과는 본 발명의 화합물이 양호한 약물동태학을 나타냄을 보여준다.
종합하면, 본 발명은 식(I)에 따른 한 유형의 화합물을 제공하였고, 상기 유형의 화합물은 전립선 암세포 중의 안드로겐 수용체를 표적 분해시키고 또한 전립선암 세포의 증식을 억제한다. 동시에 양호한 대사 안정성과 약물동태학 성질을 추가로 나타낸다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 단백질 분해 표적 키메라 제조, 및 남성 호르몬 수용체 관련 질병(전립선암, 유방암, 케니디 병)을 치료하는 약물 제조에서 양호한 응용 전망이 있다.

Claims (22)

  1. 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물에 있어서,

    Figure pct00746

    (I)
    ARB는 안드로겐 수용체 인식/결합부분이고, L은 연결 부분이고, U는 유비퀴틴 프로테아솜 인식/결합부분이며, 상기 3부분은 화학 결합에 의해 연결되어 있으며,
    상기 ARB는 (I-A)로 표시된 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00747

    (I-A)
    W1는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기W1상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고,
    Y1, Y2, Y3, Y4는 각각 독립적으로 하나의 결합, O, S, NR1, CR2R3, C=O, C=S, SO 또는 SO2로부터 선택되고, 상기 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 중수소화물, 0-2개의 헤테로원자가 포함된 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는 R2와 R3가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고,
    Q는 0~6개의 Rq에 의해 치환된 포화 사이클로 알킬, 포화 헤테로사이클릴, 또는 0-4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기 Rq는 각각 독립적으로 H, D, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 2개의 치환기가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하고,
    W2는 하나의 결합, 또는 0~4개의 R4에 의해 치환된 하기 그룹, 알케닐, 알키닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노시클로알킬, 모노 헤테로 고리, 아릴, 헤테로 아릴, 가교형 사이클로 알킬, 가교형 헤테로 사이클로 알킬, 스피로 사이클로 알킬, 스피로 헤테로 사이클로 알킬, 축합형 사이클로 알킬, 축합형 헤테로 사이클로 알킬로부터 선택되고,
    상기 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐로부터 선택되고, 또는 R4는
    Figure pct00748
    로부터 선택되고, R1c는 O 또는 S로부터 선택되고,
    또는
    ARB는 화학식(I-B)로 표시된 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00749

    (I-B)
    W1는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기W1상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고,
    Y1, Y5, Y6는 각각 독립적으로 하나의 결합, O, S, NR1, CR2R3, C=O, C=S, SO, SO2로부터 선택되고, 상기 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 중수소화물, 0-2개의 헤테로원자가 포함된 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는 R2와 R3가 연결되어 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고,
    Q는 0~6개의 Rq에 의해 치환된 포화 사이클로 알킬, 포화 헤테로사이클릴, 또는 0-4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기 Rq는 각각 독립적으로 H, D, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 2개의 치환기가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하고,
    W2는 하나의 결합, 또는 0~3개의 R4에 의해 치환된 알케닐, 알키닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노시클로알킬, 모노 헤테로 고리, 아릴, 헤테로 아릴, 가교형 사이클로 알킬, 가교형 헤테로 사이클로 알킬, 스피로 사이클로 알킬, 스피로 헤테로 사이클로 알킬, 축합형 사이클로 알킬, 축합형 헤테로 사이클로 알킬로부터 선택되고,
    R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐로부터 선택되고, 또는,
    ARB는 화학식(I-C)로 표시된 구조로부터 선택되며,
    Figure pct00750

    (I-C)
    W1는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기W1상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고,
    Y1는 하나의 결합, O, S, NR1, CR2R3, C=O, C=S, SO, SO2로부터 선택되고,
    Y7는 N, CR2로부터 선택되고, Y8는 하나의 결합, O, S, NR1, CR2R3, C=O, C=S, SO, SO2로부터 선택되고,
    Y7과 W2는 서로 연결되고, Y8와 함께 4-7원 고리를 형성하고, 상기 고리는 0~4개의 중수소, 할로겐에 의해 치환되며,
    상기 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-2개의 헤테로원자가 포함된 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는, R2는 R3와 연결되어 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성한다.
    Q는 0~6개의 Rq에 의해 치환된 포화 사이클로 알킬, 포화 헤테로사이클릴, 또는 0-4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기 Rq는 각각 독립적으로 H, D, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 2개의 치환기가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하고,
    W2는 하나의 결합, 또는 0~3개의 R4에 의해 치환된 알케닐, 알키닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노시클로알킬, 모노 헤테로 고리, 아릴, 헤테로 아릴, 가교형 사이클로 알킬, 가교형 헤테로 사이클로 알킬, 스피로 사이클로 알킬, 스피로 헤테로 사이클로 알킬, 축합형 사이클로 알킬, 축합형 헤테로 사이클로 알킬로부터 선택되고,
    R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐로부터 선택되고,
    또는
    ARB는 화학식(I-D)로 표시된 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00751

    I-D
    W1는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기W1상의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고,
    Y9, Y10, Y11는 각각 독립적으로 CH, O, S로부터 선택되고,
    Y12는 하나의 결합, 또는CO, CO2, O, S, NR1e, NR1eCO, NR1eSO2로부터 선택되고, 상기 R1e는 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로 고리로부터 선택되고,
    Rq는 각각 독립적으로H, D, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 2개의 Rq가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하며,
    W2는 하나의 결합, 또는 0~3개의 R4에 의해 치환된 알케닐, 알키닐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노시클로알킬, 모노 헤테로 고리, 아릴, 헤테로 아릴, 가교형 사이클로 알킬, 가교형 헤테로 사이클로 알킬, 스피로 사이클로 알킬, 스피로 헤테로 사이클로 알킬, 축합형 사이클로 알킬, 축합형 헤테로 사이클로 알킬로부터 선택되고,
    R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I-A), 화학식(I-B) 또는 화학식(I-C) 중의
    Figure pct00752
    구조는 하기 화학식(II-A), 화학식(IV-B), (IV-C), (IV-D), (IV-E), (IV-F), (IV-G) 또는 (IV-H)와 같이 표시되고,

    Figure pct00753

    II-A
    Figure pct00754

    Rq는 각각 독립적으로H, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 2개의 Rq가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하며,
    a, b, c, d는 각각 독립적으로 0-3의 정수로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식(I-A), 화학식(I-B) 또는 화학식(I-C) 중의
    Figure pct00755
    구조는 하기 화학식(III-A) 또는 화학식(III-B) 또는 (III-C) 또는 (III-D)와 같이 표시되고,
    Figure pct00756


    또는, 상기 화학식(I-A), 화학식(I-B) 또는 화학식(I-C) 중의
    Figure pct00757
    구조는 하기 화학식(III-E), 화학식(III-F), 화학식(III-G), 화학식(III-H), 화학식(III-I), 화학식(III-J), 화학식(III-K), 화학식(III-L), 화학식(III-M) 또는 화학식(III-N)와 같이 표시되고,

    Figure pct00758

    Figure pct00759

    Rw1, Rw2, Rw3, Rw4, Rw5는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고, 상기 할로겐은 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, 상기C1-6알킬은 바람직하게는 메틸이고, 상기 C1-6알콕시는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고,
    Rq는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 임의의 2개의 Rq가 연결되어 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하는,
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I-C)중의
    Figure pct00760
    는 하기 구조로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
    Figure pct00761

    Figure pct00762

    Figure pct00763
    .
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(I-D) 구조는 하기 화학식(V-D)로 표시되며,

    Figure pct00764

    V-D
    W1, W2, Y12 RQ는 제1항의 화학식(I-D)의 상술한 바와 같은, 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 ARB는 하기 화학식의 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00765

    Figure pct00766

    Figure pct00767

    Figure pct00768

    Figure pct00769

    Figure pct00770

    Figure pct00771

    Figure pct00772

    Figure pct00773

    Figure pct00774

    Figure pct00775

    Figure pct00776

    Rw1, Rw2, Rw3, Rw4, Rw5는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, 헤테로사이클릴, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택되고, 상기 할로겐은 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, 상기C1-6알킬은 바람직하게는 메틸이고, 상기 C1-6알콕시는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고,
    Rw6는 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, C1-6알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐로부터 선택되고；
    Rq는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물, C1-6알콕시 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 임의의 2개의 Rq가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 구성하며,
    Y12는 하나의 결합, 또는 CO, CO2, O, S, NR1e, NR1eCO, NR1eSO2로부터 선택되고, 상기 R1e는 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 ARB는 하기 화학식의 구조로부터 선택되거나,
    Figure pct00777

    Figure pct00778

    Figure pct00779

    Figure pct00780

    Figure pct00781

    Figure pct00782

    Figure pct00783

    Figure pct00784

    Figure pct00785

    Figure pct00786

    Figure pct00787

    Figure pct00788

    Figure pct00789

    Figure pct00790

    Figure pct00791

    Figure pct00792

    Figure pct00793

    Figure pct00794

    Figure pct00795

    Figure pct00796

    Figure pct00797

    Figure pct00798

    Figure pct00799

    Figure pct00800

    또는, 상기 ARB는 하기 화학식의 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00801

    Figure pct00802

    Figure pct00803

    Figure pct00804

    Figure pct00805

    Figure pct00806

    Figure pct00807

    Figure pct00808

    Figure pct00809

    Figure pct00810

    Figure pct00811

    Figure pct00812

    Figure pct00813

    Figure pct00814

    Figure pct00815

    Figure pct00816

    Figure pct00817

    Figure pct00818

    Figure pct00819

    Figure pct00820

    Figure pct00821

    Figure pct00822

    Figure pct00823

    , 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 L은 하기식(VIII-A)의 구조로부터 선택되고,

    Figure pct00824

    VIII-A
    L1, L2, L3, L4, L5, L6는 각각 독립적으로 없음, 하나의 결합, O, S, NRL1, CRL2RL3, C=O, C=S, SO, SO2, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 모노시클로알킬, 치환 또는 비치환된 모노 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴, 치환 또는 비치환된 가교형 사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 가교형 헤테로 사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 스피로 사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 스피로 헤테로 사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 축합형 사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 축합형 헤테로 사이클로 알킬로부터 선택되고,
    상기 치환기는 C1-6알킬, -L7-OH, 할로겐으로부터 선택되고, L7는 0~6개의 메틸렌으로부터 선택되고,
    RL1, RL2, RL3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-2개의 헤테로원자가 포함된 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는 RL2, RL3가 연결되어 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고,
    a, b, c, d, e, f는 각각 독립적으로 0-5의 정수로부터 선택되고,
    L1와 L6는 각각 자유롭게 ARB 또는 U와 연결되고,
    또는, 상기 L은 화학식(VIII-B)로 표시된 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00825

    (VIII-B)
    고리 A, 고리 B는 각각 독립적으로 할로겐화 또는 비할로겐화된 아래 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00826

    Figure pct00827

    Figure pct00828

    X0는 없음, O, S, SO, SO2, NRX1, CRX1RX2로부터 선택되고, RX1, RX2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6사이클로 알킬, 할로겐 또는 히드록시 또는 아미노에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알킬 주쇄중의 탄소 원자가 산소 또는 질소원자에 의해 치환되어 수득한 기, 헤테로사이클릴, 아릴, 히드록시, 아미노로부터 선택되고, 또는 RX1와 RX2가 연결되어 3-7원 고리를 형성하고,
    고리 A와 고리 B는 각각 자유롭게 ARB 또는 U와 연결되는,
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화학식(VIII-A)는 아래와 같이 표시된 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00829

    Figure pct00830

    Figure pct00831

    Figure pct00832

    Figure pct00833

    Figure pct00834

    Figure pct00835

    Figure pct00836

    Figure pct00837

    Figure pct00838

    Figure pct00839

    Figure pct00840

    Figure pct00841

    Figure pct00842

    Figure pct00843

    Figure pct00844

    Figure pct00845

    Figure pct00846

    Figure pct00847

    Figure pct00848

    Figure pct00849

    Figure pct00850

    Figure pct00851

    Figure pct00852

    Figure pct00853

    Figure pct00854

    Figure pct00855

    Figure pct00856

    Figure pct00857

    Figure pct00858

    Figure pct00859

    Figure pct00860

    Figure pct00861

    Figure pct00862

    Figure pct00863
    ,
    X는 H 또는 할로겐으로부터 선택되고, m, n는 각각 독립적으로 0~5의 정수로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 L은 아래와 같이 표시된 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00864

    Figure pct00865

    Figure pct00866

    Figure pct00867

    Figure pct00868

    Figure pct00869

    Figure pct00870

    Figure pct00871

    Figure pct00872

    Figure pct00873

    Figure pct00874

    Figure pct00875


    Figure pct00876

    Figure pct00877

    Figure pct00878

    Figure pct00879
    , 바람직하게는 상기 L은 아래 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00880

    Figure pct00881

    ,
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 U는 하기식(X-A)의 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00882

    X-A
    T, Y는 각각 독립적으로 하나의 결합, O, S, NRT1 또는 CRT2RT3로부터 선택되고,
    V, J는 각각 독립적으로 하나의 결합, C=O, -SO-, -SO2- 또는 CR2R3로부터 선택되고,
    RT1, RT2, RT3는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-2개의 헤테로원자가 포함된 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는 RT2와 RT3가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고,
    Rv는 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-3개 헤테로 원자를 포함하는 사이클로 알킬 또는 헤테로 고리, 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 Rx와 Ry가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고,
    g, h는 각각 독립적으로 0-3의 정수로부터 선택되고, 또한g와 h는 동시에 0이 아니며,
    Z는 H, 히드록실, 아미노, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, 산소 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬, -ORZ1, -NRZ1RZ2, -CORZ3, -CO2RZ3, -OCORZ3, -NHCORZ3, -CONHRZ3, -SO2RZ3로부터 선택되고, RZ1, RZ2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 이의 할로겐화물 또는 이의 중수소화물, 0-2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 사이클로 알킬 또는 헤테로 고리로부터 선택되며,
    상기 RZ3는 치환 또는 비치환된 C1-6알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6사이클로 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기 RZ3상의 치환기는 할로겐, C1-3알킬로부터 선택되고,
    Rx, Ry는 각각 독립적으로H, C1-6알킬, 할로겐화C1-6알킬, 헤테로 원자를 포함하는 기에 의해 치환된 C1-6알킬, -Ly-OH, 0-3개 헤테로 원자를 포함하는 사이클로 알킬 또는 헤테로 고리, 또는 이의 할로겐화물로부터 선택되고, 또는 Rx와 Ry가 연결되어 0-2개 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 고리를 형성하고, Ly는 0~5개의 메틸렌으로부터 선택되고,
    W4, W5는 각각 독립적으로 0~3개의 치환기에 의해 치환된 아릴, 헤테로 아릴로부터 선택되고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐로부터 선택되고,
    또는,
    상기 U는 하기 화학식(X-B)의 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00883

    X-B
    M는 O, S, NRm로부터 선택되고, Rm는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C3-6헤테로 고리,
    Figure pct00884
    로부터 선택되고,
    상기 Rm1는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬로부터 선택되고, Xm는 없음, O, S, NRm3로부터 선택되고,
    Rm2, Rm3는 각각 독립적으로H, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C3-6헤테로 고리,
    Figure pct00885
    ,
    Figure pct00886
    ,
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    로부터 선택되고, 상기 i는 0~12의 정수로부터 선택되고, Rm4는 H, C1-6알킬로부터 선택되고, Lm는 0~5의 메틸렌으로부터 선택되고, Ma은 N, CH로부터 선택되고, Mb는 O, S, CH2, NH로부터 선택되고,
    E, F는 각각 독립적으로 CO, CS, NRe1, O, S, SO2, CH2, CD2, CRe2Re3,
    Figure pct00889
    ,
    Figure pct00890
    ,
    Figure pct00891
    ,
    Figure pct00892
    로부터 선택되고, Re1, Re2, Re3는 각각 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐, 히드록실, 아미노로부터 선택되고,
    Y15, Y13, Y14는 각각 독립적으로 H, O, S, C1-3알킬로부터 선택되고,
    j, k 는 각각 독립적으로0-3의 정수로부터 선택되고, 또한 j, k는 동시에 0이 아니며,
    G1, G2, G3, G4는 각각 독립적으로 O, S, N, CRg1, CRg2, CRg3, CRg4로부터 선택되고, Rg1, Rg2, Rg3, Rg4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐로부터 선택되고,
    Ru1는 H, C1-C6알킬로부터 선택되고,
    또는,
    상기 U는 하기 화학식(X-C)의 구조로부터 선택되는,
    Figure pct00893

    X-C
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화학식(X-A)는 아래 화학식(XI-A)로 표시되는 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00894

    XI-A
    Rv, Z, g, h, Rx, Ry, W4, W5의 선택범위는 제11항의 식(II-A)에서와 동일하고,
    또는
    상기 화학식(X-B) 중
    Figure pct00895
    는 아래 화학식(XI-B), (XI-C), (XI-D), (XI-E), 또는 (XI-F)으로 표시되는 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00896
    ,
    Figure pct00897
    ,
    Figure pct00898
    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
    G1, G2, G3, G4의 선택범위는 제11항의 화학식(X-B)에서와 동일한,
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화학식(XI-A)는 아래 화학식(XII-A)로 표시되는 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00901

    XII-A
    Rw7는 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐로부터 선택되고,
    M1, M2, M3, M4는 각각 독립적으로 O, S, N R12, C(R12)2로부터 선택되고, R12는 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 메르캅토기, 설폰, 설폭사이드, 니트로, 시아노, CF3, 헤테로사이클릴, C1-6알킬, C3-6사이클로 알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, C2-6알케닐, C2-6알키닐로부터 선택되며,
    Rv, Z, Rx, Ry의 선택범위는 제12항의 화학식(XI-A)에서와 동일한,
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 화학식(XI-A)에서 W5는 하기 구조로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
    Figure pct00902
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 U는 하기 구조로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물.
    Figure pct00903

    Figure pct00904

    Figure pct00905

    Figure pct00906

    Figure pct00907

    Figure pct00908

    Figure pct00909

    Figure pct00910

    Figure pct00911

    Figure pct00912

    Figure pct00913

    Figure pct00914

    Figure pct00915

    Figure pct00916

    Figure pct00917


    Figure pct00918

    Figure pct00919
    .
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물:
    Figure pct00920

    Figure pct00921

    Figure pct00922

    Figure pct00923

    Figure pct00924

    Figure pct00925


    Figure pct00926

    Figure pct00927

    Figure pct00928

    Figure pct00929

    Figure pct00930

    Figure pct00931

    Figure pct00932

    Figure pct00933

    Figure pct00934

    Figure pct00935

    Figure pct00936

    Figure pct00937

    Figure pct00938

    Figure pct00939

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  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물로 안드로겐 수용체의 단백질 분해 표적 키메라를 제조하는 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체에 대해 표 적 인식 및/또는 결합을 수행하는, 용도.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체를 분해 및/또는 하향 조절하는, 용도.
  20. 제17 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단백질 분해 표적 키메라는 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 관련 질병을 치료하기 위한 활성 성분인, 용도.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 질병은 전립선암, 유방암 및 케네디병으로부터 선택되는, 용도.
  22. 제1항 내지 제15항중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 동위원소 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물을 활성성분으로 하여, 약학적으로 허용가능한 보조재를 첨가하여 제조된 제제인, 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 관련 질병을 치료하기 위한 약물.
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