TW202239407A - Ｎ－（２－（４－氰基四氫噻唑－３－基）－２－側氧基乙基）－喹啉－４－甲醯胺 - Google Patents

Ｎ－（２－（４－氰基四氫噻唑－３－基）－２－側氧基乙基）－喹啉－４－甲醯胺 Download PDF

Info

Publication number
TW202239407A
TW202239407A TW110147244A TW110147244A TW202239407A TW 202239407 A TW202239407 A TW 202239407A TW 110147244 A TW110147244 A TW 110147244A TW 110147244 A TW110147244 A TW 110147244A TW 202239407 A TW202239407 A TW 202239407A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
oxoethyl
quinoline
cyanotetrahydrothiazol
alkyl
carboxamide
Prior art date
Application number
TW110147244A
Other languages
English (en)
Inventor
喬納斯 布雷諾特
柏裘恩 霍恩
瑪麗亞 喬韓森
歐里 卡爾森
安納莉 諾德奎斯特
瑪莉安 史汪森
丹尼爾 勞倫特 柯奈爾
羅伯特 約翰 薛帕德
安娜 湯姆伯格
Original Assignee
瑞典商阿斯特捷利康公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞典商阿斯特捷利康公司 filed Critical 瑞典商阿斯特捷利康公司
Publication of TW202239407A publication Critical patent/TW202239407A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

揭露了具有式 (I) 的結構的化合物：
Figure 110147244-A0101-11-0001-1
及其藥學上可接受的鹽，其中X 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、和R 6係如說明書中所定義的；包含此類化合物和鹽的藥物組成物；此類化合物和鹽用於治療或預防脯胺醯內肽酶成纖維細胞活化蛋白（FAP）-介導的病症之用途；包含此類化合物和鹽的套組；以及用於製造此類化合物和鹽之方法。

Description

N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺
本揭露總體上關於 N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺及其藥學上可接受的鹽。本說明書進一步關於包含此類化合物和鹽的藥物組成物；此類化合物和鹽用於治療或預防脯胺醯內肽酶成纖維細胞活化蛋白（FAP）-介導的病症之用途；包含此類化合物和鹽的套組（kit）；以及用於製造此類化合物和鹽之方法。
FAP（II型跨膜絲胺酸蛋白酶）由組織重塑和癒合中涉及的成纖維細胞樣細胞表現。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）之情況下，FAP在纖維化形成中涉及的活化的肝星狀細胞的細胞表面上調（ Hepatology[肝臟病學] 1999, 29, 1768），其係預測疾病結果之NASH主要方面（ Gastroenterology[胃腸病學] 2020, 158, 1611）。FAP也可以呈現為脫落的血漿蛋白酶。循環FAP水平之增加與NASH疾病嚴重程度相關（ Diabetes Res Clin Pract[糖尿病研究與臨床實踐] 2015, 108, 466）。
FAP在Gly-Pro之後具有共有裂解模體，並展現出內肽酶和外肽酶活性二者。已知酶活性包括裂解膠原（ Hepatology[肝臟病學] 1999, 29, 1768）、α2-抗纖維蛋白溶酶（α2AP）（ Blood[血液] 2004, 103, 3783）、以及成纖維細胞生長因子21（FGF21）（ Biochem J[生物化學雜誌] 2016, 473, 605）。活化的成纖維細胞的細胞表面的FAP活性（包括裂解膠原）產生促纖維化的環境。α2AP的FAP裂解給出了α2AP到纖維蛋白的更高效的交聯並導致纖維蛋白清除降低。FGF21的FAP裂解抑制FGF21代謝效應（ Biochem J[生物化學雜誌] 2016, 473, 605）。所有的該等活性都與NASH疾病之惡化相關，且抑制FAP可能藉由影響多種機制來治療NASH及其他病症。
抑制FAP活性係目前用於治療NASH和其他與這種活性相關的疾病之尚未利用的治療方法。當前還不可獲得經批准的一般地抑制FAP活性或專門地抑制FAP活性之藥理學藥劑。因此，需要FAP抑制劑，特別是具有藥理學上合適的選擇性和生體可用率並且因此適用於投與到需要此種治療的受試者的FAP抑制劑。本揭露藉由提供用於治療或預防NASH及相關病症的此類化合物、以及相應的藥物組成物和方法解決了這種大量未滿足的需要。
在一個方面，本揭露提供了具有式 (I) 的結構的化合物：
Figure 02_image001
及其藥學上可接受的鹽，其中： X 1選自由以下組成之群組：-S-、-S(O)-、和-S(O) 2-； R 1選自由以下組成之群組：氫、鹵素、羥基、C 1-3-烷基和C 1-6-烷氧基； R 2選自由以下組成之群組： (a) 總共含有4至10個環原子的雜環基，其中該雜環基環：(i) 係飽和、部分飽和或完全不飽和的單環或稠合的雙環，(ii) 具有一、二或三個氮環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中：(a) 該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代，並且 (b) 該C 1-6-烷基可以進一步被一個或多個羥基取代； (b) 總共含有5至10個環原子的雜環基，其中該雜環基環：(i) 係飽和、部分飽和或完全不飽和的單環或稠合的雙環，(ii) 具有：(a) 一個氮環原子和一個氧環原子且剩餘的環原子係碳，或 (b) 一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代；以及 (c) 總共含有6至11個環原子的螺雜環基，其中該螺雜環基：(i) 包含兩個飽和的環，(ii) 具有：(a) 一個或兩個氮環原子且剩餘的環原子係碳，(b) 一個或兩個氮環原子和一個或兩個氧環原子且剩餘的環原子係碳，或 (c) 一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基； R 3選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基； R 4選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基； R 5選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基；並且 R 6選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基。
在另一個方面，本揭露提供了如本文進一步定義的具有式 (II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X) 或 (XI) 的結構的化合物，及其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本揭露提供了包含治療有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體的藥物組成物，該化合物具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X) 或 (XI) 的結構。
在另一個方面，本揭露提供了包含治療有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽、第二藥理學藥劑、以及藥學上可接受的載體的藥物組成物，該化合物具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X) 或 (XI) 的結構。
在另一個方面，本揭露提供了用於藉由向有需要的受試者投與治療有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽來治療或預防FAP-介導的病症之方法，該化合物具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X) 或 (XI) 的結構。在另外的方面，FAP-介導的病症選自由以下組成之群組：肝病、2型糖尿病、心血管病症、肥胖症、肥胖症相關病症、纖維化、瘢痕疙瘩障礙（keloid disorder）、炎症、和癌症。在還另外的方面，FAP-介導的病症係肝病，特別是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
在另一個方面，本揭露提供了具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X) 或 (XI) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於作為治療或預防FAP-介導的病症的藥物使用。
在另一個方面，本揭露提供了具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X) 或 (XI) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽製備用於治療或預防FAP-介導的病症的藥物之用途。
在另一個方面，本揭露提供了包含化合物或其藥學上可接受的鹽的套組，該化合物具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X) 或 (XI) 的結構。
在另一個方面，本揭露提供了用於製備具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X) 或 (XI) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽之方法。
許多實施方式在整個說明書中詳細描述並且對於本領域技術讀者將是顯而易見的。本說明書不被解釋為受限於本文所述之任何具體的一個或多個實施方式。 I. 定義
對於本說明書中揭露的實施方式，以下術語具有下文所述之含義：
提及「一個/種（a或an）」意指「一個/種或多個/種」。貫穿全文，複數和單數應被視為可互換，除了指示數目。
除非上下文另外要求，否則詞語「包含（comprise或comprises或comprising）」係在明確理解的基礎上使用的，即，它們皆為包含地解釋而不是排他地解釋，並且申請人希望在解釋本專利（包括以下請求項）時對那些詞語中的每一個都如此解釋。
術語「鹵素」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指氟基團（其可以描繪為-F）、氯基團（其可以描繪為-Cl）、溴基團（其可以描繪為-Br）、或碘基團（其可以描繪為-I）。
術語「羥基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指-OH。
術語「氰基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指-CN。
術語「側氧基（oxo）」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指側氧基，並且可以描繪為=O。
術語「烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指直鏈或支鏈的飽和烴基取代基（即，僅含有碳和氫的取代基）。烷基典型地含有從1至約20個碳原子、更典型地從1至約12個碳原子、甚至更典型地從1至約8個碳原子、並且甚至還更典型地從1至約6個碳原子。此類取代基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2,2-二甲基丙基、己基、庚基、和辛基。
術語「環烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指飽和的碳環基取代基，其含有從3至約14個碳環原子、更典型地從3至約12個碳環原子、並且甚至更典型地從3至約8個碳環原子。環烷基包括單個碳環，該碳環典型地含有從3至6個碳環原子。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語「環烷基烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被環烷基取代的烷基。此類取代基的實例包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、和環己基甲基。
術語「烷氧基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指烷基醚取代基，即，烷基-O-。烷氧基的實例包括甲氧基（CH 3-O-）、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、和三級丁氧基。因此，例如：
(i) 術語「烷氧基烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被烷氧基取代的烷基，如「甲氧基甲基」，其可以描繪為：
Figure 02_image006
；
(ii) 術語「環烷基烷氧基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被環烷基取代的烷氧基，如「環丙基甲氧基」，其可以描繪為：
Figure 02_image008
；
(iii) 術語「烷氧基烷氧基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被另一個烷氧基取代的烷氧基，如「甲氧基乙氧基」，其可以描繪為：
Figure 02_image010
；
(iv) 術語「烷氧基烷氧基烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被烷氧基烷氧基取代的烷基，如「甲氧基乙氧基甲基」，其可以描繪為：
Figure 02_image012
；
(v) 術語「烷氧基苯基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被烷氧基取代的苯基，如「4-甲氧基苯基」，其可以描繪為：
Figure 02_image014
；並且
(vi) 術語「烷氧基苯基烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被烷氧基苯基取代的烷基，如「4-甲氧基苯基甲基」，其可以描繪為：
Figure 02_image016
。
在一些情況下，取代基（例如烷基、環烷基等）中碳原子的數目藉由前綴「C x-y-」指示，其中x係取代基中碳原子的最小數且y係最大數。因此，例如「C 1-6-烷基」係指含有從1至6個碳原子的烷基取代基。進一步說明的是，C 3-6-環烷基係指含有從3至6個碳環原子的環烷基取代基。
前綴「鹵代」指示前綴附接的取代基被一個或多個獨立選擇的鹵素基團取代。例如，鹵代烷基意指其中至少一個氫基團被鹵素基團替代的烷基取代基。當多於一個氫被鹵素替代時，該等鹵素可以是相同或不同的。鹵代烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、七氟丙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、和二氯丙基。類似地，「鹵代烷氧基」意指其中至少一個氫基團被鹵素基團替代的烷氧基取代基。當多於一個氫被鹵素替代時，該等鹵素可以是相同或不同的。鹵代烷氧基取代基的實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基（也稱為「全氟甲氧基」）、1,1,1-三氟乙氧基、和氯甲氧基。
術語「羰基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指-C(O)-，其也可以描繪為：
Figure 02_image018
。
因此，例如：
(i) 術語「烷基羰基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指烷基-C(O)-，如「甲基羰基」（即，乙醯基），其可以描繪為：
Figure 02_image020
以及
其他烷基羰基取代基，如乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、和己基羰基；
(ii) 術語「烷基羰基烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被烷基羰基取代的烷基，如「甲基羰基甲基」，其可以描繪為：
Figure 02_image022
；
(iii) 術語「環烷基羰基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指環烷基-C(O)-，如「環丙基羰基」，其可以描繪為：
Figure 02_image024
；並且
(iv) 術語「環烷基羰基烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被環烷基羰基取代的烷基，如「環丙基羰基甲基」，其可以描繪為：
Figure 02_image026
。
術語「硫代（thio）或硫雜（thia）」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指二價硫原子，其也可以描繪為-S-。
術語「亞磺醯基（sulfinyl或sulfoxido）」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指-S(O)-，其也可以描繪為：
Figure 02_image028
術語「磺醯基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指-S(O) 2-，其也可以描繪為：
Figure 02_image030
因此，例如「烷基磺醯基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指烷基-S(O) 2-。烷基磺醯基取代基的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、和丙基磺醯基。類似地，術語「烷基磺醯基烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被烷基磺醯基取代的烷基，如「甲基磺醯基甲基」可以描述為：
Figure 02_image032
。
術語「烷基羰基胺基烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指烷基-C(O)-N(H)-烷基-，如「甲基羰基胺基甲基」，其也可以描繪為：
Figure 02_image034
。
術語「雜環基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指總共含有3至14個環原子的飽和、部分飽和或完全不飽和的（即，雜芳基）環結構。環原子中的至少一個係雜原子（即，氧、氮或硫），且剩餘的環原子獨立地選自由以下組成之群組：碳、氧、氮、和硫。
雜環基包括單環飽和、部分不飽和和完全不飽和的環結構，該等環結構具有例如3至7個成員如3至6個成員、5至7個成員如5或6個成員，其中環的至少一個成員且最高達4個成員、特別是1、2或3個成員係選自N、O和S的雜原子，並且剩餘的環原子係碳原子，呈熟悉該項技術者已知的穩定組合。單環雜環基的實例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、異吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四唑基、二硫雜環戊烯（dithiolyl）、氧硫雜環戊烯基（oxathiolyl）、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、噻二唑基、㗁噻唑基、二㗁唑基、㗁噻唑基、氧硫雜環戊烯基、氧硫雜環戊基（oxathiolanyl）、哌喃基、二氫哌喃基、吡啶基、哌啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、哌𠯤基、三𠯤基、㗁𠯤基、異㗁𠯤基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、㗁噻𠯤基、𠰌啉基、氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基、硫雜環庚三烯基和二氮雜環庚三烯基。
雜環基進一步包括稠合在一起的雙環結構（即，稠合的雙環）或僅具有一個共同原子的兩個環（即，螺），其中至少一個此種環含有作為環原子的雜原子（即，氮、氧或硫）。具有稠合在一起的兩個環結構的雜環基的實例包括吲口巾基、氮雜茚基（pyrindinyl）、哌喃并吡咯基、4 H-喹𠯤基、嘌呤基、口奈啶基、吡啶并吡啶基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、假吲哚基（indoleninyl）、異吲唑基、苯并吖𠯤基（benzazinyl）、酞𠯤基、喹㗁啉基、喹唑啉基、苯并二𠯤基、苯并哌喃基、苯并噻喃基、苯并㗁唑基、吲哚㗁𠯤基、胺茴內酐基（anthranilyl）、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二㗁𠮿基、苯并㗁二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并㗁𠯤基、苯并異㗁𠯤基和四氫異喹啉基。
如果取代基包含鍵合到一個或多個氫原子上的至少一個碳或氮原子，則該取代基係「可取代的」。因此，例如，氫、鹵素和氰基不落入該定義內。
如果取代基被描述為「取代的」，則非氫基團代替該取代基的碳或氮上的氫基團。因此，例如，取代的烷基取代基係其中至少一個非氫基團代替該烷基取代基上的氫基團的烷基取代基。為了說明，單氟烷基係被一個氟基團取代的烷基，且二氟烷基係被兩個氟基團取代的烷基。應認識到，如果取代基上存在多於一個取代基，則每個非氫基團可以相同或不同（除非另外說明）。
如果取代基被描述為「視需要取代的」，則該取代基可以是 (1) 未取代的或 (2) 取代的。如果取代基的碳被描述為視需要被取代基列表中的一個或多個取代，則碳上的一個或多個氫（如果存在的話）可以單獨和/或一起被獨立地選擇的視需要的取代基替代。如果取代基的氮被描述為視需要被取代基列表中的一個或多個取代，則氮上的一個或多個氫（如果存在的話）可以各自被獨立地選擇的視需要的取代基替代。
如果取代基被描述為「獨立地選自」組，則每個取代基彼此獨立地選擇。因此，每個取代基可以與一個或多個其他取代基相同或不同。
術語「藥學上可接受的」在本說明書中作為形容詞使用以意指修飾的名詞適於用作藥物產品或藥物產品的一部分。例如，「藥學上可接受的鹽」係適用於哺乳動物、特別是人的鹽，並且包括適用於哺乳動物、特別是人的與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或鹼性或酸性胺基酸的鹽。
藥理學藥劑的「治療有效量」係足以產生有益或希望的結果（包括臨床結果）的量，並且因此將取決於其投與的情況。與不投與藥劑所獲得的反應相比，當投與藥理學藥劑以治療肝病時，例如藥劑的治療有效量係足以單獨或與另外的療法組合對受試者提供抗肝病效果的藥劑的量。
術語「預防」容易被普通技術的醫生理解，並且在治療特定病症方面旨在具有其正常的含義，並包括預防病症發展的初級預防和繼發性預防，其中該病症已經發展並且患者被暫時或永久保護對抗疾病的加重或惡化或者對抗與病症相關的新症狀的發展。
術語「治療」容易被普通技術的醫生理解，並且在治療特定病症方面可以包括 (1) 減少治療的病症的程度或原因，和/或 (2) 緩解或減輕與該病症相關的一種或多種症狀。肝病的治療例如可以包括穩定（即，不惡化）、延緩或減緩肝病的蔓延或進展；當與未接受治療時的預期存活相比，延長存活；和/或以其他方式整體或部分地減輕或緩和癌症或肝病的嚴重性。 II. 化合物
在一個實施方式中，本揭露提供了具有式 (I) 的結構的化合物：
Figure 02_image001
及其藥學上可接受的鹽，其中： X 1選自由以下組成之群組：-S-、-S(O)-、和-S(O) 2-； R 1選自由以下組成之群組：氫、鹵素、羥基、C 1-3-烷基和C 1-6-烷氧基； R 2選自由以下組成之群組： (a) 總共含有4至10個環原子的雜環基，其中該雜環基環：(i) 係飽和、部分飽和或完全不飽和的單環或稠合的雙環，(ii) 具有一、二或三個氮環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中：(a) 該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代，並且 (b) 該C 1-6-烷基可以進一步被一個或多個羥基取代； (b) 總共含有5至10個環原子的雜環基，其中該雜環基環：(i) 係飽和、部分飽和或完全不飽和的單環或稠合的雙環，(ii) 具有：(a) 一個氮環原子和一個氧環原子且剩餘的環原子係碳，或 (b) 一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代；以及 (c) 總共含有6至11個環原子的螺雜環基，其中該螺雜環基：(i) 包含兩個飽和的環，(ii) 具有：(a) 一個或兩個氮環原子且剩餘的環原子係碳，(b) 一個或兩個氮環原子和一個或兩個氧環原子且剩餘的環原子係碳，或 (c) 一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基； R 3選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基； R 4選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基； R 5選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基；並且 R 6選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (II) 的結構的化合物：
Figure 02_image037
及其藥學上可接受的鹽，其中X 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、和R 6係如上對於具有式 (I) 的化合物所定義的。在一個方面，X 1係-S-。在另一個方面，X 1係-S(O)-。在另一個方面，X 1係-S(O) 2-。
在一些實施方式中，R 1選自由以下組成之群組：氫、鹵素、和C 1-3-烷基。在一個方面，R 1選自由以下組成之群組：氫、氯、氟、和甲基。在另一個方面，R 1係氫。在另一個方面，R 1係氯。在另一個方面，R 1係氟。在另一個方面，R 1係甲基。
在一些實施方式中，R 3選自由以下組成之群組：氫、鹵素、和C 1-3-烷基。在一個方面，R 3選自由以下組成之群組：氫、氯、氟、和甲基。在另一個方面，R 3係氫。在另一個方面，R 3係氯。在另一個方面，R 3係氟。在另一個方面，R 3係甲基。
在一些實施方式中，R 4選自由以下組成之群組：氫、鹵素、和C 1-3-烷基。在一個方面，R 4係氫。在另一個方面，R 4係氯。在另一個方面，R 4係氟。在另一個方面，R 4係甲基。
在一些實施方式中，R 5選自由以下組成之群組：氫、鹵素、和C 1-3-烷基。在一個方面，R 5選自由以下組成之群組：氫、氯、氟、和甲基。在另一個方面，R 5係氫。在另一個方面，R 5係氟。在另一個方面，R 5係氯。在另一個方面，R 5係甲基。
在一些實施方式中，R 6選自由以下組成之群組：氫、鹵素、和C 1-3-烷基。在一個方面，R 6選自由以下組成之群組：氫、氯、氟、和甲基。在另一個方面，R 6係氫。在另一個方面，R 6係氯。在另一個方面，R 6係氟。在另一個方面，R 6係甲基。
在一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個選自由以下組成之群組：鹵素和C 1-3-烷基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個選自由以下組成之群組：氯、氟和甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個選自由以下組成之群組：氯和氟，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氯，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氟，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。
在一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的至少兩個獨立地選自由以下組成之群組：鹵素和C 1-3-烷基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的兩個獨立地選自由以下組成之群組：氯、氟和甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。
在一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的至少一個係氯。
在一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的至少一個係氟。
在一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的至少一個係甲基。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (III-A) 的結構的化合物：
Figure 02_image039
及其藥學上可接受的鹽，其中R 1和R 2係如在以上各實施方式中所定義的。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (III-B) 的結構的化合物：
Figure 02_image041
及其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 3係如在以上各實施方式中所定義的。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (III-C) 的結構的化合物：
Figure 02_image043
及其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 4係如在以上各實施方式中所定義的。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (III-D) 的結構的化合物：
Figure 02_image045
及其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 5係如在以上各實施方式中所定義的。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (III-E) 的結構的化合物：
Figure 02_image047
及其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 6係如在以上各實施方式中所定義的。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (IV) 的結構的化合物：
Figure 02_image049
及其藥學上可接受的鹽，其中R 2係如上對於具有式 (I) 的化合物所定義的。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (IV-A) 的結構的化合物：
Figure 02_image051
或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係如上對於具有式 (I) 的化合物所定義的。 A. R 2 係單環或稠合的雙環雜環基（氮和碳環原子）
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV) 或 (IV-A) 的結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R 2係總共含有4至10個環原子的雜環基，其中該雜環基環：(i) 係飽和、部分飽和或完全不飽和的單環或稠合的雙環，(ii) 具有一、二或三個氮環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中：(a) 該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代，並且 (b) 該C 1-6-烷基可以進一步被一個或多個羥基取代。在一個方面，R 2雜環基環係飽和的單環。在另一個方面，R 2雜環基環係部分飽和的單環。在另一個方面，R 2雜環基環係完全不飽和的單環。在另一個方面，R 2雜環基環係飽和的稠合的雙環。在另一個方面，R 2雜環基環係部分飽和的稠合的雙環。在另一個方面，R 2雜環基環係完全不飽和的稠合的雙環。在另一個方面，R 2雜環基環具有一個氮環原子且剩餘的環原子係碳。在另一個方面，R 2雜環基環具有兩個氮環原子且剩餘的環原子係碳。在另一個方面，R 2雜環基環具有三個氮環原子且剩餘的環原子係碳。
在一些實施方式中，R 2雜環基環選自由以下組成之群組：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
和
Figure 02_image109
；
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中：(a) 該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代，並且 (b) 該C 1-6-烷基可以進一步被一個或多個羥基取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環選自由以下組成之群組：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image103
、和
Figure 02_image107
；
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中：(a) 該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代，並且 (b) 該C 1-6-烷基可以進一步被一個或多個羥基取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環選自由以下組成之群組：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、和
Figure 02_image079
；
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中：(a) 該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代，並且 (b) 該C 1-6-烷基可以進一步被一個或多個羥基取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、和四氫氧雜環庚烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基、和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基、和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、和𠰌啉基，其中該氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基和𠰌啉基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，其中該四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個氯取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個氟取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個羥基取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個側氧基取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個氰基取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷基取代，其中該C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個獨立選自鹵素和羥基的取代基取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 3-6-環烷基取代，其中該C 3-6-環烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基取代，其中該C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷氧基取代，其中該C 1-3-烷氧基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 3-6-環烷氧基取代，其中該C 3-6-環烷氧基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基取代，其中該C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基取代，其中該C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基取代，其中該C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷基羰基取代，其中C 1-3-烷基羰基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 3-6-環烷基羰基取代，其中該C 3-6-環烷基羰基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基取代，其中該C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基取代，其中該C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基，其中該苯基、甲苯基、苯基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、和𠰌啉基，其中該氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基和𠰌啉基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，其中該四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、側氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、甲基羰基胺基甲基、甲基磺醯基甲基、𠰌啉基和四氫哌喃基。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、環丙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和甲氧基甲基。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image053
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基和𠰌啉基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基和𠰌啉基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個氟取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、三氟丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、甲基醯胺基甲基、甲基磺醯基甲基和𠰌啉基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲氧基甲基、甲氧基甲基、甲基醯胺基甲基和𠰌啉基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例20）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例21）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例22）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例23）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例24）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例25）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例26）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例27）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例28）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例29）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 R)-3-甲氧基-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例30）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例31）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例66）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例113）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-𠰌啉代氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例122）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-((三氟甲氧基)甲基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例130）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例131）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例132）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例133）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例134）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例135）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例136）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例137）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例138）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例140）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例142）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-(三氟甲基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例143）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例144）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例145）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例146）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例147）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-異丙基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例148）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例151）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例152）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例154）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例157）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例158）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例159）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例165）； ( R)-6-(3-(乙醯胺基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例181）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-苯基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例182）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(對甲苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例183）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例185）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(間甲苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例186）； ( R)-6-(3-(4-氯苄基)氮雜環丁烷-1-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例187）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)-甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例188）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例22）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例24）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例27）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例28）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例29）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 R)-3-甲氧基-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例30）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例31）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例66）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例113）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例135）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例138）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例140）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-(三氟甲基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例143）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例147）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例151）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例152）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例157）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例165）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image055
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、C 1-6-烷基、羥基-C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-6-烷基、羥基-C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、C 1-3-烷基、羥基-C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、羥基-C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個氟取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、羥基甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、氟甲基、羥基甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例47）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例48）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,4 S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例50）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例51）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例52）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例54）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例55）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例56）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例57）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例65）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例161）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例167）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例168）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( RS)-3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例198）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-2-環丙基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例199）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-2-環丙基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例200）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例207）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例211）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例212）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,4 S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例213）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,4 R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例214）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例220）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例221）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( RS)-3,3-二氟-4-羥基-吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例224）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R*,4 R*)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例225）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R*,4 R*)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例226）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image057
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個氟取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例11）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例12）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例201）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例202）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image061
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-6-烷基、羥基-C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中該C 1-6-烷基、羥基-C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、環丙基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、環丙基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基和四氫哌喃基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、環丙基、環丙基甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和四氫哌喃基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、環丙基和四氫哌喃基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例129）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-環丙基-1 H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例170）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例171）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,5-二甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例172）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例173）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image065
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、環丙基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、環丙基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基和四氫哌喃基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和四氫哌喃基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、環丙基和四氫哌喃基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例174）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例176）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例196）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-異丙基-1 H-吡唑-5-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例197）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image071
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基和C 1-3-烷氧基苯基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基和C 1-3-烷氧基苯基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、C 1-3-烷基、環丙基、環丙基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、環丙基、環丙基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個氟取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、環丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基和三氟乙氧基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,4 S,5 R)-4-羥基-3,5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例7）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例8）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例32）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例33）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例34）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例35）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例36）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-(氟甲基)-4-甲基-哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例37）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二氟-3,3-二甲基-哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例38）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例39）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例40）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例41）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例42）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-異丙氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例43）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例44）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例45）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-乙基-4-羥基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例189）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例190）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例191）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-羥基-4-異丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例192）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,4 S,5 S)-4-羥基-3,4,5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例193）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例205）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例223）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image131
。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例230），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image073
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基和苯基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基和苯基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、側氧基、C 1-3-烷基、環丙基、環丙基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、環丙基、環丙基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個氟取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、側氧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、環丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、側氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例195），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image075
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個氟取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例14）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-2-側氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例15）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例203）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例204）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image079
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-6-烷基、羥基-C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷基氧基和C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷基氧基-C 1-3烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷基氧基和C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷基氧基-C 1-3烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、C 1-3-烷基、羥基-C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個氟取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例126）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例128）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例169）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例177）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例178）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image093
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-6-烷基、羥基-C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、C 1-3-烷基、羥基-C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個氟取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例123），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image099
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-6-烷基、羥基-C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、C 1-3-烷基、羥基-C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、環丙基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個氟取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、羥基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2- a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例175），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,4 S,5 R)-4-羥基-3,5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例7）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例8）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例11）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例12）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例14）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-2-側氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例15）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例20）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例21）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例22）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例23）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例24）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例25）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例26）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例27）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例28）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例29）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 R)-3-甲氧基-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例30）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例31）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例32）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例33）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例34）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例35）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例36）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-(氟甲基)-4-甲基-哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例37）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二氟-3,3-二甲基-哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例38）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例39）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例40）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例41）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例42）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-異丙氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例43）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例44）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例45）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例47）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例48）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,4 S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例50）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例51）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例52）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(六氫環戊烯并[ c]吡咯-2(1 H)-基)喹啉-4-甲醯胺（實例53）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例54）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例55）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例56）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例57）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-氟氮雜環庚烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例59）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-氟氮雜環庚烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例60）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例65）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例66）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例113）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例114）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例115）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例116）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6,6-二甲基-5,6-二氫環戊烯并[ c]吡唑-2(4 H)-基)喹啉-4-甲醯胺（實例117）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例118）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,6-二氟-1 H-吲哚-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例119）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-氟-1 H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例120）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基-1 H-吡咯-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例121）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-𠰌啉代氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例122）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例123）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例124）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例125）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例126）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(嘧啶-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例127）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例128）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例129）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-((三氟甲氧基)甲基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例130）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例131）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例132）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例133）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例134）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例135）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例136）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例137）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例138）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例140）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例142）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-(三氟甲基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例143）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例144）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例145）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例146）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例147）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-異丙基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例148）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例151）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例152）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例154）； 6-(6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例156）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例157）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例158）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例159）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例160）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例161）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例165）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例167）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例168）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例169）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-環丙基-1 H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例170）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例171）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,5-二甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例172）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例173）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例174）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2- a]-吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例175）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例176）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例177）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例178）； ( R)-6-(3-(乙醯胺基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例181）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-苯基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例182）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(對甲苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例183）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例185）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(間甲苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例186）； ( R)-6-(3-(4-氯苄基)氮雜環丁烷-1-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例187）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)-甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例188）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-乙基-4-羥基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例189）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例190）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例191）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-羥基-4-異丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例192）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,4 S,5 S)-4-羥基-3,4,5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例193）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例195）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例196）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-異丙基-1 H-吡唑-5-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例197）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( RS)-3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例198）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-2-環丙基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例199）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-2-環丙基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例200）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例201）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例202）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例203）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例204）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例205）； 6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例206）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例207）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((1 R,5 S,6 R)-6-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例208）； ( R)-6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例209）； 6-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例210）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例211）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例212）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,4 S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例213）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,4 R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例214）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-苯基-1 H-咪唑-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例217）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-苯基-1 H-吡咯-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例218）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例219）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例220）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例221）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例223）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( RS)-3,3-二氟-4-羥基-吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例224）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R*,4 R*)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例225）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R*,4 R*)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例226）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例230）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,4 S,5 R)-4-羥基-3,5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例7）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例8）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例12）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例15）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例22）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例24）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例27）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例28）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例29）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 R)-3-甲氧基-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例30）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例31）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例32）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例34）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例41）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例42）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-異丙氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例43）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,4 S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例50）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例52）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例66）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例113）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例135）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例138）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例140）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-(三氟甲基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例143）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例147）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例151）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例152）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例157）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例161）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例165）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例169）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,5-二甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例172）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2- a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例175）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-乙基-4-羥基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例189）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例190）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例195）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( RS)-3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例198）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例201）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例202）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例203）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例204）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例205）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例207）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,4 S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例213）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例221）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( RS)-3,3-二氟-4-羥基-吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例224）； 及其藥學上可接受的鹽。 B. R 2 係單環或稠合的雙環雜環基（氮、氧（或硫）和碳環原子）
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV) 或 (IV-A) 的結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R 2係總共含有5至10個環原子的雜環基，其中該雜環基環：(i) 係飽和、部分飽和或完全不飽和的單環或稠合的雙環，(ii) 具有：(a) 一個氮環原子和一個氧環原子且剩餘的環原子係碳，或 (b) 一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環係飽和的單環。在另一個方面，R 2雜環基環係部分飽和的單環。在另一個方面，R 2雜環基環係完全不飽和的單環。在另一個方面，R 2雜環基環係飽和的稠合的雙環。在另一個方面，R 2雜環基環係部分飽和的稠合的雙環。在另一個方面，R 2雜環基環係完全不飽和的稠合的雙環。在另一個方面，R 2雜環基環具有一個氮環原子和一個氧環原子且剩餘的環原子係碳。在另一個方面，R 2雜環基環具有一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳。
在一些實施方式中，R 2雜環基環總共含有6至10個環原子。
在一些實施方式中，R 2雜環基環選自由以下組成之群組：
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
和
Figure 02_image168
；
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環選自由以下組成之群組：
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、和
Figure 02_image164
；
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環選自由以下組成之群組：
Figure 02_image144
、
Figure 02_image148
、和
Figure 02_image150
；
其中雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-5-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、C 3-5-環烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-2-烷基、C 3-4-環烷基、C 1-2-烷氧基、C 1-2-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-2-烷基羰基-C 1-2-烷基和C 1-2-烷基磺醯基-C 1-2-烷基，其中該C 1-2-烷基、C 3-4-環烷基、C 1-2-烷氧基、C 1-2-烷氧基-C 1-2-烷基、C 1-2-烷基羰基-C 1-2-烷基和C 1-2-烷基磺醯基-C 1-2-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個氟取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷基取代，其中該C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 3-6-環烷基取代，其中該C 3-6-環烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基取代，其中該C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基取代，其中該C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基和甲基磺醯基甲基。
在一些實施方式中，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image144
，
其中R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-5-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-5-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、三氟甲基、二氟丙基、甲氧基、三氟甲氧基和甲氧基甲基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-3-氟-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例2）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二氟𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例4）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2,6,6-四氟𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例5）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-8-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例9）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例10）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基-3-側氧基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例16）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例67）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例68）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(氟甲基)𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例69）； N-(2-((R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2R,6R)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例70）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(氟甲基)𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例71）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例72）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例73）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例74）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例78）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例80）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 S)-2,3-二甲基-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例81）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例82）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 R)-2,3-二甲基-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例83）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例84）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例85）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,5 R)-2,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例87）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例88）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-(甲氧基甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例89）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,5 R)-3,5-二甲基-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例90）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-((甲基磺醯基)-甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例92）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(甲氧基甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例93）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-((甲基磺醯基)-甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例94）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-(2-甲氧基乙基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例95）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例96）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例97）； 7-溴- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例100）； ( R)-5-氯- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例101）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例102）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,5 S)-3,5-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例103）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例105）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-乙基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例106）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例107）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例108）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例109）； ( R)-7-氯- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例179）； ( R)-8-氯- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例180）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-8-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例9）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例67）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例68）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(氟甲基)𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例69）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例70）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(氟甲基)𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例71）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例72）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例73）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例74）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例78）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例80）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例81）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例82）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例88）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-(甲氧基甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例89）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(甲氧基甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例93）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例97）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例102）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-乙基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例106）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例107）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image146
，
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-硫代𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例3），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image148
，
其中雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基-3-側氧基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例16），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image182
，
其中雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-㗁𠯤烷(oxazinan)-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例112），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image152
，
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例77），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image154
，
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： 6-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例75）； 6-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例76）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image174
，
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例98），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image160
，
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係6-((1 R,5 S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例194），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image162
，
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,2-㗁𠯤烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例1），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image164
，
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例61）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例62）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例63）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例64）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例91）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2雜環基環係：
Figure 02_image166
，
其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺醯基甲基。在另一個方面，R 2雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例79），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,2-㗁𠯤烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例1）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-3-氟-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例2）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-硫代𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例3）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二氟𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例4）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2,6,6-四氟𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例5）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,3-二氫-4 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例6）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-8-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例9）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例10）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,5-二甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例13）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基-3-側氧基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例16）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例61）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例62）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例63）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例64）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例67）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例68）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例69）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例70）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例71）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例72）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例73）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例74）； 6-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例75）； 6-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例76）； 6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例77）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例78）； 6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例79）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例80）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例81）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例82）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 R)-2,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例83）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例84）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例85）； 6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例86）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,5 R)-2,5-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例87）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例88）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-(甲氧基甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例89）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,5 R)-3,5-二甲基-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例90）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例91）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-((甲基磺醯基)-甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例92）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(甲氧基甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例93）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-((甲基磺醯基)-甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例94）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-(2-甲氧基乙基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例95）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例96）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例97）； 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例98）； 7-溴- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,5 R)-3,5-二甲基-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例100）； ( R)-5-氯- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例101）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例102）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,5 S)-3,5-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例103）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例105）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-乙基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例106）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例107）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例108）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例109）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-㗁𠯤烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例112）； ( R)-7-氯- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例179）； ( R)-8-氯- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例180）； 6-((1 R,5 S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例194）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,4-二甲基㗁唑-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例215）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例216）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,2-㗁𠯤烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例1）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-3-氟-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例2）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二氟𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例4）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-8-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例9）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例67）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例68）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(氟甲基)𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例69）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例70）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(氟甲基)𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例71）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例72）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例73）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例74）； 6-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例75）； 6-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例76）； 6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例77）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例78）； 6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例79）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例80）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例81）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例82）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例88）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-(甲氧基甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例89）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(甲氧基甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例93）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例97）； 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例98）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例102）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-乙基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例106）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例107）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例109）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-㗁𠯤烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例112）； 及其藥學上可接受的鹽。 C. R 2 係螺雜環基
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV) 或 (IV-A) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係總共含有6至11個環原子的螺雜環基，其中該螺雜環基：(i) 包含兩個飽和的環，(ii) 具有：(a) 一個或兩個氮環原子且剩餘的環原子係碳，(b) 一個或兩個氮環原子和一個或兩個氧環原子且剩餘的環原子係碳，或 (c) 一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基具有：(a) 一個或兩個氮環原子且剩餘的環原子係碳，或 (b) 一個或兩個氮環原子和一個或兩個氧環原子且剩餘的環原子係碳。在另一個方面，R 2螺雜環基具有一個或兩個氮環原子和視需要一個或兩個氧環原子且剩餘的環原子係碳。在另一個方面，R 2螺雜環基具有一個氮環原子且剩餘的環原子係碳。在另一個方面，R 2螺雜環基具有兩個氮環原子且剩餘的環原子係碳。在另一個方面，R 2螺雜環基具有一個氮環原子和一個氧環原子且剩餘的環原子係碳。在另一個方面，R 2螺雜環基具有一個氮環原子和兩個氧環原子且剩餘的環原子係碳。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環選自由以下組成之群組：
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
和
Figure 02_image226
；
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環選自由以下組成之群組：
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
和
Figure 02_image226
；
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環選自由以下組成之群組：
Figure 02_image192
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
和
Figure 02_image226
；
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環選自由以下組成之群組：
Figure 02_image192
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
和
Figure 02_image226
；
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個氟取代。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷基取代。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-鹵代烷基取代。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷氧基取代。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-鹵代烷氧基取代。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個C 1-3-烷基羰基取代。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個甲基羰基取代。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、乙基羰基和異丙基羰基。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image192
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例17）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例155）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例150）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例149）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image196
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲基羰基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)-6-(6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例184），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image202
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例222），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image198
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例18）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例153）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image200
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例166），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image204
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例139）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,5-二氟-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例141）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image206
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例163），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image208
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image212
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例104），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image220
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲醯胺（實例162），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image222
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例99），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image224
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(7-側氧基-6-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲醯胺（實例111），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image226
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係 ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例110），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image214
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲醯胺（實例229），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image216
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲醯胺（實例228），或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，R 2螺雜環基的兩個飽和的環係：
Figure 02_image218
，
其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。在一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-3-烷基、C 1-3-鹵代烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-鹵代烷氧基和C 1-3-烷基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一個方面，R 2螺雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲醯胺（實例227），或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例17）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例18）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例19）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例46）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例49）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-6-(氟甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例58）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例99）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例104）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例110）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(7-側氧基-6-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲醯胺（實例111）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例139）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,5-二氟-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例141）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例149）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例150）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例153）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例155）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲醯胺（實例162）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例163）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例164）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例166）； ( R)-6-(6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例184）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例222）； ( R)-N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲醯胺（實例227）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲醯胺（實例228）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲醯胺（實例229）； 及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例18）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例99）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例110）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例150）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例153）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例163）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例166）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例222）； 及其藥學上可接受的鹽。 D. R 2 係氮雜環丁烷基
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (V) 的結構的化合物：
Figure 02_image264
及其藥學上可接受的鹽，其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 20a和R 20b獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基； R 20c和R 20d獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、羥基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、苯基-C 1-3-烷基、𠰌啉基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基；並且其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、苯基和苯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代；並且 R 20e和R 20f獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基。
在具有式 (V) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個選自由以下組成之群組：氯、氟和甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氯，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氟，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。
在具有式 (V) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
在具有式 (V) 的結構的化合物的一些實施方式中： R 20a和R 20b獨立地選自由以下組成之群組：氫和甲基； R 20c和R 20d獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、羥基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、𠰌啉基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基；並且其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷氧基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代；並且 R 20e和R 20f獨立地選自由以下組成之群組：氫和甲基。
在具有式 (V) 的結構的化合物的一些實施方式中：R 20c和R 20d獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基、𠰌啉基和C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基；並且其中該C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例27）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例113）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例151）； 及其藥學上可接受的鹽。 E. R 2 係 𠰌 啉基
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (VI) 的結構的化合物：
Figure 02_image266
及其藥學上可接受的鹽，其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 30a和R 30b獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基； R 30c和R 30d獨立地選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基； R 30e和R 30f獨立地選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基；並且 R 30g和R 30h獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基。
在具有式 (VI) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個選自由以下組成之群組：氯、氟和甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氯，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氟，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。
在具有式 (VI) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
在具有式 (VI) 的結構的化合物的一些實施方式中： R 30a和R 30b獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基-C 1-2-烷基； R 30c和R 30d獨立地選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基、C 1-2-烷氧基-C 1-2-烷基和C 1-2-烷基磺醯基-C 1-2-烷基； R 30e和R 30f獨立地選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基、C 1-2-烷氧基-C 1-2-烷基和C 1-2-烷基磺醯基-C 1-2-烷基；並且 R 30g和R 30h獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基-C 1-2-烷基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-8-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例9）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例67）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例68）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(氟甲基)𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例69）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例70）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(氟甲基)𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例71）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例72）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例80）； 及其藥學上可接受的鹽。 F. R 2 係哌啶 -1- 基
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (VII) 的結構的化合物：
Figure 02_image268
及其藥學上可接受的鹽，其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 40a和R 40b獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基和鹵代-C 1-3-烷基； R 40c和R 40d獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基； R 40e和R 40f獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、羥基、側氧基、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基、環丙基和C 1-3-烷氧基； R 40g和R 40h獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基；並且 R 40i和R 40j獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基和鹵代-C 1-3-烷基。
在具有式 (VII) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個選自由以下組成之群組：氯、氟和甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氯，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氟，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。
在具有式 (VII) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
在具有式 (VII) 的結構的化合物的一些實施方式中： R 40a和R 40b獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基和鹵代-C 1-3-烷基； R 40c和R 40d獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基； R 40e和R 40f獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、羥基、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基、環丙基和C 1-3-烷氧基； R 40g和R 40h獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基；並且 R 40i和R 40j獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基和鹵代-C 1-3-烷基。
在具有式 (VII) 的結構的化合物的一些實施方式中： R 40a和R 40b獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-2-烷基和鹵代-C 1-2-烷基； R 40c和R 40d獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基； R 40e和R 40f獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、羥基、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基； R 40g和R 40h獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基；並且 R 40i和R 40j獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-2-烷基和鹵代-C 1-2-烷基。
在一些實施方式中，化合物和藥學上可接受的鹽選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例8）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例42）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例205）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例230） 及其藥學上可接受的鹽。 G. R 2 係哌啶 -4- 基
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (VIII) 的結構的化合物：
Figure 02_image270
及其藥學上可接受的鹽，其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 50a和R 50b獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基； R 50c和R 50d獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基和鹵代-C 1-3-烷基、或者合起來為側氧基； R 50e選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷基、C 1-3-烷基-羰基和C 3-6-環烷基-羰基； R 50f和R 50g獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基和鹵代-C 1-3-烷基、或者合起來為側氧基； R 50h和R 50i獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基；並且 R 50j選自由以下組成之群組：氫和氟。
在具有式 (VIII) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個選自由以下組成之群組：氯、氟和甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氯，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氟，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。
在具有式 (VIII) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
在具有式 (VIII) 的結構的化合物的一些實施方式中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基； R 50a和R 50b獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基； R 50c和R 50d獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-2-烷基和鹵代-C 1-2-烷基； R 50e選自由以下組成之群組：氫、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基-C 2-3-烷基； R 50f和R 50g獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-2-烷基和鹵代-C 1-2-烷基； R 50h和R 50i獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基；並且 R 50j選自由以下組成之群組：氫和氟。
在具有式 (VIII) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 50a、R 50b、R 50h、R 50i和R 50j中的至少一個係氟。 H. R 2 係 3- 側氧基 𠰌 啉基
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (IX) 的結構的化合物：
Figure 02_image272
及其藥學上可接受的鹽，其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 60a和R 60b獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基； R 60c和R 60d獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基；並且 R 60e和R 60f獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基。
在具有式 (IX) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個選自由以下組成之群組：氯、氟和甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氯，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氟，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。
在具有式 (IX) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
在具有式 (IX) 的結構的化合物的一些實施方式中： R 4係甲基；並且 R 1、R 3、R 5和R 6皆為氫。 在具有式 (IX) 的結構的化合物的一些實施方式中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基； R 60a和R 60b獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-2-烷基； R 60c和R 60d獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-2-烷基；並且 R 60e和R 60f獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-2-烷基。 I. R 2 係 5,8- 二氧雜 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (X) 的結構的化合物：
Figure 02_image274
及其藥學上可接受的鹽，其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 70a和R 70b獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基； R 70c和R 70d獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基； R 70e和R 70f獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基；並且 R 70g和R 70h獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基。
在具有式 (X) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個選自由以下組成之群組：氯、氟和甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氯，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氟，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。
在具有式 (X) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
在具有式 (X) 的結構的化合物的一些實施方式中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基； R 70a和R 70b獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-2-烷基； R 70c和R 70d獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-2-烷基； R 70e和R 70f獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-2-烷基；並且 R 70g和R 70h獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-2-烷基。 J. R 2 係吡啶 -3- 基
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式 (XI) 的結構的化合物：
Figure 02_image276
及其藥學上可接受的鹽，其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 80a選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基； R 80b選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基； R 80c選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基；並且 R 80d選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
在具有式 (XI) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個選自由以下組成之群組：氯、氟和甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氯，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係氟，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。在另一個方面，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基中的一個係甲基，並且剩餘的R 1、R 3、R 4、R 5和R 6取代基皆為氫。
在具有式 (XI) 的結構的化合物的一些實施方式中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
在具有式 (XI) 的結構的化合物的一些實施方式中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基； R 80a選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基； R 80b選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基； R 80c選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基；並且 R 80d選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-2-烷基、鹵代-C 1-2-烷基和C 1-2-烷氧基。
在一些實施方式中，化合物或藥學上可接受的鹽係( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例169），或其藥學上可接受的鹽。 K. 另外的實施方式
本揭露中所述之化合物的任何實施方式可以與本文所述之任何其他合適的實施方式組合以提供另外的實施方式。例如，當一個實施方式單獨或共同描述了對於R 1、R 3、R 4、R 5和/或R 6可能的基團並且不同的實施方式描述了對於R 2可能的基團時，應理解的是該等實施方式可以組合以提供另外的實施方式，該另外的實施方式描述了對於R 1、R 3、R 4、R 5和/或R 6所述之可能的基團和對於R 2所述之可能的基團。換言之，對於本揭露中所述之化合物的實施方式中的任一個，R 2取代基可以如以下所述R 2的實施方式的任一個中所定義的。
本揭露之化合物具有如以下實例中所報告的hFAP抑制測定（緊密的結合劑）所述測量的藥學上可接受的FAP抑制活性。在一個方面，化合物在低於約100 nM的IC 50濃度下具有FAP抑制活性。在另一個方面，化合物在低於約50 nM的IC 50濃度下具有FAP抑制活性。在另一個方面，化合物在低於約10 nM的IC 50濃度下具有FAP抑制活性。在另一個方面，化合物在低於約1 nM的IC 50濃度下具有FAP抑制活性。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如以下實例中報告的表面電漿共振（SPR）測定所述測量的藥學上可接受的表面電漿共振（SPR）p K d值。在一個方面，化合物具有大於約7的表面電漿共振（SPR）pK d值。在另一個方面，化合物具有大於約8的表面電漿共振（SPR）pK d值。在另一個方面，化合物具有大於約9的SPR p K d值。在另一個方面，化合物具有大於約10的SPR p K d值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如以下實例中報告的對於hFAP抑制測定（緊密的結合劑）和hPREP抑制測定所述測量的相對於PREP的對於FAP的藥學上可接受的選擇性。在一個方面，化合物相對於PREP的對於FAP的選擇性為至少約50倍更大。在另一個方面，化合物相對於PREP的對於FAP的選擇性為至少約100倍更大。在另一個方面，化合物相對於PREP的對於FAP的選擇性為至少約1,000倍更大。在另一個方面，化合物相對於PREP的對於FAP的選擇性為至少約10,000倍更大。在另一個方面，化合物具有大於約0.1 μM的PREP IC 50值。在另一個方面，化合物具有大於約1.0 μM的PREP IC 50值。在另一個方面，化合物具有大於約10.0 μM的PREP IC 50值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如以下實例中報告的對於hFAP抑制測定（緊密的結合劑）和DPP7選擇性測定所述測量的相對於DPP7的對於FAP的藥學上可接受的選擇性。在一個方面，化合物相對於DPP7的對於FAP的選擇性為至少約50倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP7的對於FAP的選擇性為至少約100倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP7的對於FAP的選擇性為至少約1,000倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP7的對於FAP的選擇性為至少約10,000倍更大。在另一個方面，化合物對於DPP7具有大於約0.1 μM的IC 50值。在另一個方面，化合物對於DPP7具有大於約1 μM的IC 50值。在另一個方面，化合物對於DPP7具有大於約10 μM的IC 50值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如以下實例中報告的對於hFAP抑制測定（緊密的結合劑）、DPP8選擇性測定和DPP9選擇性測定所述測量的相對於DPP8和/或DPP9的對於FAP的藥學上可接受的選擇性。在一個方面，化合物相對於DPP8對於FAP係選擇性的。在另一個方面，化合物相對於DPP9對於FAP係選擇性的。在另一個方面，化合物相對於DPP8和DPP9二者對於FAP係選擇性的。在一個方面，化合物相對於DPP8和/或DPP9的對於FAP的選擇性為至少約50倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP8和/或DPP9的對於FAP的選擇性為至少約100倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP8和/或DPP9的對於FAP的選擇性為至少約500倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP8和/或DPP9的對於FAP的選擇性為至少約1,000倍更大。在另一個方面，化合物對於DPP8和/或DPP9具有大於約0.01 μM的IC 50值。在另一個方面，化合物對於DPP8和/或DPP9具有大於約0.1 μM的IC 50值。在另一個方面，化合物對於DPP8和/或DPP9具有大於約0.4 μM的IC 50值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如在以下實例中報告的對於人肝微粒體（HLM）測定所述測量的藥學上可接受的代謝穩定性。在一個方面，化合物具有小於約300 µL/min/mg的HLM CL int值。在另一個方面，化合物具有小於約100 µL/min/mg的HLM CL int值。在另一個方面，化合物具有小於約50 µL/min/mg的HLM CL int值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如在以下實例中報告的對於大鼠肝細胞（rHep）測定所述測量的藥學上可接受的代謝穩定性。在一個方面，化合物具有小於約300 μL/min/10 6細胞的rHep CL int值。在一個方面，化合物具有小於約100 µL/min/10 6細胞的rHep CL int值。在一個方面，化合物具有小於約50 µL/min/10 6細胞的rHep CL int值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如在以下實例中報告的對於Caco-2 AB固有滲透率測定所述測量的藥學上可接受的Caco-2 AB固有滲透率。在一個方面，化合物具有至少約0.1 × 10 6cm/s的Caco-2固有表觀滲透率。在另一個方面，化合物具有至少約0.5 × 10 6cm/s的Caco-2固有表觀滲透率。在另一個方面，化合物具有至少約1 × 10 6cm/s的Caco-2固有表觀滲透率。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如在以下實例中報告的對於Caco-2雙向（ABBA）A至B表觀滲透率測定所述測量的藥學上可接受的Caco-2雙向（ABBA）A至B表觀滲透率。在一個方面，化合物具有至少約0.1 × 10 6cm/s的Caco-2雙向（ABBA）A至B表觀滲透率。在另一個方面，化合物具有至少約0.25 × 10 6cm/s的Caco-2雙向（ABBA）A至B表觀滲透率。在另一個方面，化合物具有至少約0.5 × 10 6cm/s的Caco-2雙向（ABBA）A至B表觀滲透率。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如在以下實例中報告的對於動態溶解度測定所述測量的藥學上可接受的動態溶解度。在一個方面，化合物具有至少約1 μM的動態溶解度。在另一個方面，化合物具有至少約10 μM的動態溶解度。在另一個方面，化合物具有至少約25 μM的動態溶解度。在另一個方面，化合物具有至少約50 μM的動態溶解度。 L. 鹽
本揭露之化合物可以按鹽形式或按非鹽形式（即，作為游離鹼）存在，並且本揭露覆蓋了鹽形式和非鹽形式兩者。化合物可以形成酸加成鹽或鹼加成鹽。一般地，可以使用不同的無機酸或有機酸製備酸加成鹽。典型地可以藉由例如使用本領域已知的不同方法，將化合物與酸（例如化學計算量的酸）混合，形成此類鹽。該混合可以發生在水、有機溶劑（例如醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇、或乙腈）、或水性的/有機的混合物中。在另一方面，酸加成鹽例如是三氟乙酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽。在一般情況下，鹼加成鹽可以使用各種無機或有機鹼製備，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽（如鈉鹽、鈣鹽或鎂鹽），或其他金屬鹽（如鉀鹽或鋅鹽、或銨鹽）或鹽與有機鹼（如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶或𠰌啉）。技術人員知道製備藥用鹽的通用原理和技術，如在例如 J Pharm Sci[藥物科學雜誌] . 1977, 66, 1中所述之那些。藥學上可接受的鹽的實例還描述於Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use [藥用鹽手冊：特性、選擇和用途]」（約翰威立國際出版公司（Wiley-VCH）, 魏因海姆，德國（Weinheim, Germany）, 2002）中。 M. 異構物
本揭露之化合物和鹽可以以一種或多種幾何的、光學的、鏡像異構的和非鏡像異構的形式存在，包括但不限於，順式和反式、 E-和 Z-形式、以及 R-、 S-和內消旋形式。除非另有說明，否則對特定化合物的提及包括所有此類異構物形式，包括其外消旋及其他混合物。在適當的情況下，可以藉由應用或修改已知方法（例如層析技術和重結晶技術）將此類異構物從其混合物中分離。在適當情況下，可以藉由應用或修改已知方法來製備此類異構物。在一些實施方式中，單一立體異構物藉由使用例如手性層析分離將其與異構物混合物（例如外消旋物）分離而獲得。在其他實施方式中，單一立體異構物藉由直接合成從例如手性起始材料獲得。
在此所述之化合物的特定鏡像異構物的活性可以高於同一化合物的其他鏡像異構物。在一個實施方式中，化合物或其藥學上可接受的鹽係鏡像異構物過量（%ee）≥ 90%、≥ 95%、≥ 96%、≥ 97%、≥ 98%或 ≥ 99%的單一鏡像異構物。在一個方面，單一鏡像異構物以鏡像異構物過量（%ee）≥ 99%存在。
在另一個實施方式中，本揭露關於一種藥物組成物，該藥物組成物包含化合物或其藥學上可接受的鹽（其係鏡像異構物過量（%ee）≥ 90%、≥ 95%、≥ 96%、≥ 97%、≥ 98%或 ≥ 99%的單一鏡像異構物或其藥學上可接受的鹽）結合一種或多種藥學上可接受的賦形劑。在一個方面，單一鏡像異構物以鏡像異構物過量（%ee）≥ 99%存在。 N. 另外的形式
本揭露之化合物和鹽可以以多種互變異構形式存在，並且本說明書涵蓋了所有這樣的互變異構形式。「互變異構物」係結構異構物，其存在於由氫原子的遷移產生的平衡中。
本揭露之化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為溶劑化物（如水合物）以及非溶劑化形式存在，並且本說明書覆蓋了所有這樣的溶劑化物。
本揭露之化合物及其藥學上可接受的鹽可以以結晶或無定形形式存在，並且本說明書覆蓋了所有這樣的形式。
本揭露之化合物和鹽可以是同位素標記的（或「放射性標記的」）。在這種情況下，一個或多個原子被具有的原子質量或質量數不同於典型地在自然界中發現的原子質量或質量數的原子替換。本說明書涵蓋本文揭露的化合物的同位素標記形式。可以摻入的同位素的實例包括 2H（對於氘，也寫作「D」）、 3H（對於氚，也寫作「T」）、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O以及 36Cl。使用的同位素將取決於放射性標記的衍生物的具體應用。例如，對於體外受體標記和競爭測定， 3H或 14C通常是有用的。對於放射成像應用， 11C經常是有用的。在一些實施方式中，放射性核素係 3H。在一些實施方式中，放射性核素係 14C。在一些實施方式中，放射性核素係 11C。 O. 中間體
在一些實施方式中，本揭露提供了額外的化合物，該等化合物可用作用於製備本揭露之化合物及其藥學上可接受的鹽的中間體。 III. 使用方法
本揭露所揭露的化合物及其藥學上可接受的鹽係脯胺醯內肽酶成纖維細胞活化蛋白（FAP）活性的抑制劑。FAP係酶裂解葡萄糖和脂質代謝、纖維蛋白溶解和膠原生產中涉及的底物的內肽酶。
據信FAP裂解和抑制葡萄糖和脂質代謝調節中涉及的人成纖維細胞生長因子21（FGF-21）（ Biochem J[生物化學雜誌] 2016, 473, 605）蛋白質。據推測，抑制FAP增加內源性FGF-21水平和信號傳遞，並且導致例如降低脂肪變性、提高胰島素敏感性、提高葡萄糖耐量、降低體重和/或降低心血管疾病死亡率。
還據信FAP裂解纖維化和纖維蛋白溶解調節中涉及的人α2-抗纖維蛋白溶酶（α2AP）（ Blood[血液] 2004, 103, 3783）蛋白質。組織修復涉及導致纖維蛋白沈積的凝固。當纖維蛋白藉由纖溶酶原活化劑由其非活性形式（纖溶酶原）轉化時，凝塊中的纖維蛋白通常主要由血纖維蛋白溶酶來細胞溶解。纖維蛋白溶解被纖溶酶原活化劑抑制劑-1（PAI-1）、纖溶酶原活化劑抑制劑-2（PAI-2）和α2AP抑制，（ Experimental & Molecular Medicine[實驗與分子醫學] 2020, 52, 367），所有該等皆為由組織損傷誘導的。FAP將α2AP轉化為降低血纖維蛋白溶酶活性且增加損傷位點的纖維蛋白沈積的更活性的形式。據推測，抑制FAP增加了纖維蛋白溶解，並改善了損傷位點的組織再生（ J Thromb Haemost[血栓與止血學雜誌] 2013, 11, 2029；Proteomics Clin. Appl.[蛋白質組學臨床應用] 2014, 8, 454）。
進一步據信FAP促進膠原產生和沈積，並藉由改變細胞外基質（ECM）轉變在增加纖維化中發揮作用（ J Biol Chem[生物化學雜誌] 2016, 8, 291）。據推測，抑制FAP導致膠原沈積的減少和炎症的減少（ Inflamm Bowel Dis.[炎性腸病] 2018, 18, 332）。
鑒於以上所述，據推測抑制FAP藉由降低肝星狀細胞活性和增加纖維蛋白溶解來共同減少纖維化和炎症，並藉由增加FGF21信號傳遞和改善葡萄糖耐量進一步提供積極的代謝效應。
因此，在一些實施方式中，本揭露提供了一種用於治療或預防有需要的受試者的FAP-介導的病症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的特徵在於FAP過表現的病症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，肝病係脂肪性肝病。在另一個方面，肝病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在另一個方面，NAFLD選自由以下組成之群組：孤立性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化和肝硬化。在另一個方面，肝病係終末期肝病。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的體質指數（BMI）。在一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者還患有或易患血脂異常。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者還患有或易患抗胰島素性。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者還患有或易患2型糖尿病和腎功能不全中的至少一種。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者還患有或易患2型糖尿病。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者還患有或易患腎功能不全。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於降低有需要的受試者的肝脂肪之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者患有或易患NAFLD。在另一個方面，受試者患有或易患NASH。在另一個方面，受試者患有或易患肝纖維化。在另一個方面，受試者患有或易患肝硬化。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，NAFLD係1期NAFLD。在另一個方面，NAFLD係2期NAFLD。在另一個方面，NAFLD係3期NAFLD。在另一個方面，NAFLD係4期NAFLD。參見例如「The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases [非酒精性脂肪性肝病的診斷和管理：來自美國肝病研究協會的實踐指導],」 Hepatology[肝臟病學], 2018,第67卷, 第1期。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，NASH係1期NASH。在另一個方面，NASH係2期NASH。在另一個方面，NASH係3期NASH。在另一個方面，NASH係4期NASH。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的肝纖維化之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者患有3期肝纖維化。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的肝硬化之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者患有F4期肝硬化。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的2型糖尿病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。在另一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於改善有需要的受試者的血糖控制之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者係患有2型糖尿病的受試者。在另一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。在另一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於改善患有2型糖尿病和糖尿病性腎疾病的受試者的血糖控制之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於改善患有2型糖尿病和腎功能不全的受試者的血糖控制之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的抗胰島素性之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在另一個方面，受試者係患有2型糖尿病的受試者。在另一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。可以例如使用抗胰島素性的穩態模型評估（HOMA-IR）和/或MATSUDA指數來測量抗胰島素性。例如在 Diabetologia[糖尿病學] 1985, 28, 412（其藉由引用以其整體併入本文）中解釋了HOMA-IR。例如在 Diabetes Care[糖尿病護理] 1999, 22, 1462（其藉由引用以其整體併入本文）中解釋了MATSUDA指數。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的葡萄糖耐受不良之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者係患有2型糖尿病的受試者。在另一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療需要治療的受試者的心血管病症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，心血管病症選自由以下組成之群組：心臟衰竭、心肌病、動脈粥樣硬化、靜脈血栓栓塞和心房顫動。在一個方面，心血管病症係心臟衰竭。在另一個方面，心血管病症係射血分數保留的心臟衰竭（HFpEF）。在另一個方面，心血管病症係心肌病。在另一個方面，心肌病選自由以下組成之群組：肥厚型心肌病、擴張型心肌病、限制型心肌病、肥厚型心肌病、缺血型心肌病、缺血型心肌病、擴張型心肌病和特發性心肌病。在另一個方面，心血管病症係動脈粥樣硬化。在另一個方面，心血管病症係靜脈血栓栓塞。在另一個方面，心血管病症係心房顫動。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肥胖症或肥胖症相關病症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，肥胖症相關病症係肥胖症相關的代謝病症。在另一個方面，肥胖症相關病症選自由以下組成之群組：抗胰島素性、前驅糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖增加和升糖素瘤。在另一個方面，肥胖症相關病症係血脂異常。在另一個方面，肥胖症相關病症係選自由以下組成之群組的心血管病症：心臟衰竭、心肌病、動脈粥樣硬化、靜脈血栓栓塞和心房顫動。在另一個方面，肥胖症相關病症係腎臟疾病。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於減少有需要的受試者的體重之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者係患有2型糖尿病的受試者。在另一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。在另一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。在另一個方面，受試者的重量減少了例如至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%或40%。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於減少有需要治療的受試者的體脂肪之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在另一個方面，受試者係患有2型糖尿病的受試者。在另一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。在另一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。在另一個方面，脂肪係肝臟脂肪。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的纖維化之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，纖維化係間質性肺病。在另一個方面，纖維化係具有進行性纖維化的間質性肺病。在另一個方面，間質性肺病係肺纖維化。在另一個方面，間質性肺病係特發性肺纖維化（IPF）。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於促進有需要的受試者的組織重塑之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者由於心肌梗塞經受心臟組織損傷。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於促進有需要的受試者的傷口癒合和/或減少黏連之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，投與化合物藉由增加纖維蛋白溶解來促進傷口癒合和/或減少黏連。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的瘢痕疙瘩障礙之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，瘢痕疙瘩障礙選自由以下組成之群組：瘢痕形成、瘢痕疙瘩腫瘤和瘢痕疙瘩。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的炎症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，炎症係慢性炎症。在一個方面，慢性炎症選自由以下組成之群組：類風濕性關節炎、骨關節炎和克羅恩氏病。在另一個方面，慢性炎症係類風濕性關節炎。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療需要治療的受試者的癌症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，癌症選自由以下組成之群組：乳癌、胰臟癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肺癌、頭頸部癌、卵巢癌、肝細胞癌、食管癌、下嚥部癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤細胞、膀胱癌、膽管細胞癌、透明細胞癌、神經內分泌腫瘤、致癌的軟骨病、肉瘤、CUP（原發灶不明的轉移癌）、胸腺癌、硬纖維瘤、膠質瘤、星形細胞瘤、子宮頸癌和前列腺癌。在另一個方面，癌症係肝細胞癌。
治療的受試者典型地將是人或非人的哺乳動物，特別是人。合適的受試者還可以包括家養或野生動物；寵物（包括狗、貓等）；家畜（包括馬、牛和其他反芻動物、豬、家禽、兔子等）；靈長目動物（包括猴子如獼猴、食蟹的（也稱為食蟹或長尾）猴，狨猴，絹毛猴，黑猩猩，恒河猴等）；以及齧齒動物（包括大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠等）。
在一些實施方式中，本揭露提供了用作藥物的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療或預防如上論述的FAP-介導的病症之用途。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療或預防如上論述的FAP-介導的病症的藥物之用途。 IV. 組合療法和固定劑量組合
本揭露之化合物可以以單一藥理學藥劑或與其他藥理學藥劑或技術組合用於上述方法中。這樣的組合療法可以藉由同時、順序或單獨給予治療的單種組分來實現。該等組合療法（和相應的組合產品）在本申請所述之劑量範圍內使用本揭露之化合物和典型地在其他的藥理學藥劑批准的劑量範圍內使用該等其他的藥理學藥劑。
在一些實施方式中，本揭露提供了適於在治療選自先前論述的病症的病症中使用的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及鈉-葡萄糖運輸蛋白2（SGLT2）抑制劑。在一個方面，SGLT2抑制劑選自由以下組成之群組：坎格列淨（canagliflozin）、達格列淨、恩格列淨、埃格列淨（ertugliflozin）、伊格列淨（ipragliflozin）、魯格列淨（luseogliflozin）和瑞格列淨（remogliflozin）。在另一個方面，SGLT2抑制劑係達格列淨。
在一些實施方式中，本揭露提供了適於在治療選自先前論述的病症的病症中使用的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及二甲雙胍。
在一些實施方式中，本揭露提供了適於在治療選自先前論述的病症的病症中使用的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及升糖素樣肽-1受體（GLP1）促效劑。在一個方面，SGLT2抑制劑選自由以下組成之群組：艾塞那肽、利拉魯肽（liraglutide）、利西拉肽（lixisenatide）、阿必魯肽（albiglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）和索馬魯肽（semaglutide）。
在一些實施方式中，本揭露提供了適於在治療選自先前論述的病症的病症中使用的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑。在一個方面，DPP4抑制劑選自由以下組成之群組：西他列汀、維達列汀、沙格列汀、利拉利汀、吉格利汀、阿拉格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奧格列汀、依格列汀（evogliptin）、戈格列汀和杜拓格利普汀。
在一些實施方式中，本揭露提供了適於在治療選自先前論述的病症的病症中使用的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）促效劑。在一個方面，PPAR促效劑係PPARα促效劑。在另一個方面，PPAR促效劑係PPARγ促效劑。在另一個方面，PPAR促效劑係PPARα/γ促效劑。在另一個方面，PPAR促效劑選自由以下組成之群組：安妥明、吉非羅齊、環丙貝特、苯紮貝特和非諾貝特。在另一個方面，PPAR促效劑係四氫噻唑二酮。在另一個方面，該四氫噻唑二酮選自由以下組成之群組：吡格列酮、羅格列酮、洛貝格列酮（lobeglitazone）和來格列酮。在另一個方面，PPAR促效劑刺激FGF21的肝臟表現。
在一些實施方式中，本揭露提供一種藥物組成物，其包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽；一種或多種選自以下的藥理學藥劑：SGLT2抑制劑、二甲雙胍、GLP1促效劑、DPP4抑制劑和PPAR促效劑；以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。此種組合可以用於製造用於治療選自先前所論述的病症的病症的藥物。在一個方面，藥物組成物包含SGLT2抑制劑。在另一個方面，藥物組成物包含二甲雙胍。在另一個方面，藥物組成物包含GLP1促效劑。在另一個方面，藥物組成物包含DPP4抑制劑。在另一個方面，藥物組成物包含PPAR促效劑。
在一些實施方式中，本揭露提供了適用於治療癌症的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及免疫檢查點抑制劑。在一個方面，該免疫檢查點抑制劑選自由以下組成之群組：抗PD-1抗體、抗PD-Ll抗體、抗CTLA4抗體、TLR7促效劑、CD40促效劑、Lag-3拮抗劑和OX40促效劑。在另一個方面，該免疫檢查點抑制劑係抗PD-1抗體（例如派姆單抗（pembrolizumab）（健痊得（Keytruda））、納武單抗（nivolumab）（歐狄沃（Opdivo））、西米普利單抗（cemiplimab）（Libtayo）等）。在另一個方面，該免疫檢查點抑制劑係抗PD-Ll抗體（例如阿特珠單抗（Tecentriq）、阿維魯單抗（Bavencio）、德瓦魯單抗（Imfinzi）等）。在另一個方面，該免疫檢查點抑制劑係抗CTLA4抗體（例如伊匹單抗（Yervoy）、曲美木單抗（tremelimumab）等）。在另一個方面，癌症選自由以下組成之群組：胰臟癌、大腸癌和直腸癌。 V. 藥物組成物
本揭露之化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為藥物組成物投與，該藥物組成物包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。因此，在一些實施方式中，本揭露提供了藥物組成物，該組成物包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
針對包含於具體組成物中而選擇的一種或多種賦形劑將取決於如以下因素，如投與方式和提供的組成物的形式。合適的藥學上可接受的賦形劑係熟悉該項技術者所熟知的並且例如描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥用賦形劑手冊]（第六版, Pharmaceutical Press [英國醫藥出版社]; 由Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn, Marian編輯）中。藥學上可接受的賦形劑可以用作例如，佐劑、稀釋劑、載體、穩定劑、調味劑、著色劑、填料、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、增稠劑以及包衣劑。如熟悉該項技術者將理解的是，某些藥學上可接受的賦形劑可用於多於一種功能，並且可用於可替代性作用，這取決於組成物中存在多少賦形劑並且該組成物中存在哪些其他賦形劑。
該等組成物可採用適合於以下的形式：口服（例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑），局部使用（例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或者水性或油性溶液或懸浮液），藉由吸入投與（例如作為細碎粉末或液體氣霧劑），藉由吹入投與（例如作為細碎粉末）或腸胃外投與（例如作為用於靜脈內、皮下或肌內給藥的無菌水性或油性溶液），或作為用於直腸給藥的栓劑。組成物可以使用本領域熟知的常規藥物賦形劑藉由常規程序獲得。因此，旨在用於口服使用的組成物可以包含，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
總的日劑量將必然隨所治療的受試者、具體的投與途徑、共投與的任何療法、以及正在治療的疾病的嚴重性而變化，並且可以包括單一或多個劑量。具體的劑量可以例如根據以下進行調整：正在治療的病症；受試者的年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；投與途徑；給藥間隔；排泄率；以及其他共投與給受試者的藥物。具有本申請之揭露內容的普通技術的醫生將能夠確定用於對受試者投與治療劑的合適的劑量和方案，以及如果需要的話在治療過程期間根據治療領域中眾所周知之方法調整此類劑量和方案。本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽典型地將以範圍為2.5至5000 mg/m 2動物體表面積、或約0.05至100 mg/kg內的單位劑量投與給溫血動物，並且這通常提供治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑可以含有例如0.1至500 mg、0.1至250 mg、0.1至100 mg的活性成分。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於療法的藥物組成物，該組成物包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於治療FAP-介導的病症的藥物組成物，該組成物包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一個方面，FAP-介導的病症選自由以下組成之群組：肝病、2型糖尿病、心血管病症、肥胖症、肥胖症相關病症、纖維化、瘢痕疙瘩障礙、炎症、和癌症。 VI. 套組
本揭露進一步提供了包含單位劑型的套組，該單位劑型包括包含在包裝材料內的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及指示該單位劑型可以用於治療先前所述之病症中的一種或多種的標籤或包裝說明書。
在一些實施方式中，套組包含單位劑型，該單位劑型包括包含在包裝材料內的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及指示該藥物組成物可以用於治療FAP-介導的病症的標籤或包裝說明書。在另一個方面，FAP-介導的病症係肝病。在另一個方面，該肝病選自由以下組成之群組：脂肪肝病、終末期肝病和肝硬化。在另一個方面，該肝病選自由以下組成之群組：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。
在一些實施方式中，套組包含：(a) 第一單位劑型，其包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽；(b) 第二單位劑型，其包含選自由以下組成之群組的藥理學藥劑：SGLT2抑制劑、二甲雙胍、GLP1促效劑、DPP4抑制劑和PPAR促效劑；(c) 用於容納所述第一和第二劑型的容器裝置；以及 (d) 指示該第一單位劑型和第二單位劑型可以用於治療FAP-介導的病症的標籤或包裝說明書。 VII. 製備方法
本揭露進一步提供用於製備具有式 (I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X) 和 (XI) 的化合物，以及其藥學上可接受的鹽之方法。
以下方案1至14示出了具有式 (II) 的化合物的合成路線，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和X 1係如式 (I) 中所定義的，R 7係烷基（例如，甲基、乙基、或三級丁基），並且X 2、X 3和X 4係脫離基（例如，Cl、Br、I或OTf）。熟悉該項技術者將理解，該等方法係代表性的並且不包括用於製備本揭露之化合物的所有可能之方法。除非另有說明，否則每個方案中的R X取代基係如對於本揭露之化合物所定義的。應理解，方案1至14中所述之製備方法可以從具有式 (2)、(4)、(6)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13) 或 (14) 的化合物的任何鏡像異構物或外消旋混合物開始進行，以給出具有式 (II) 的化合物或具有式 (II) 的任何立體異構物。 方案 1
Figure 02_image278
方案1示出了具有式 (II) 的某些化合物的合成路線。具有式 (2) 的化合物可以與具有式 (3) 的化合物反應以給出具有式 (II) 的化合物。反應可以使用合適的偶合試劑（例如，HATU、HOBt/EDC、或T3P）在鹼（典型地，有機鹼如DIPEA或TEA）的存在下使用溶劑如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物，並在範圍從典型地0°C至60°C的溫度下進行。 方案 2
Figure 02_image280
方案2示出了具有式 (II) 的某些化合物的另外的合成路線。具有式 (4) 的化合物可以與具有式 (5) 的化合物反應以給出具有式 (II) 的化合物。反應可以使用合適的偶合試劑（例如，HATU、HOBt/EDC、或T3P）在鹼（典型地，有機鹼如DIPEA或TEA）的存在下使用溶劑如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物，並在範圍從典型地0°C至60°C的溫度下進行。 方案 3
Figure 02_image282
方案3示出了具有式 (II) 的某些化合物的另外的合成路線。具有式 (6) 的化合物可以藉由使用合適的試劑（典型地TFAA或T3P）在溶劑如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物中並在範圍從典型地0°C至120°C的溫度下脫水而轉化為具有式 (II) 的化合物。 方案 4
Figure 02_image284
方案4示出了具有式 (2) 的某些化合物的合成路線。具有式 (4) 的化合物可以與(三級丁氧基羰基)-甘胺酸 (7) 反應以給出具有式 (8) 的化合物。反應可以使用合適的偶合試劑（例如，HATU、HOBt/EDC、或T3P）在鹼（典型地，有機鹼如DIPEA或TEA）的存在下使用溶劑如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物，並在範圍從典型地0°C至120°C的溫度下進行。
具有式 (2) 的化合物可以藉由使具有式 (8) 的化合物與合適的酸（例如HCl）在溶劑如1,4-二㗁𠮿、EtOAc、MeOH或水、或其混合物中反應來形成。可替代地，反應可以使用純的或在溶劑如DCM中的酸如TFA，在範圍從典型地0°C至60°C的溫度下進行。 方案 5
Figure 02_image286
方案5示出了具有式 (4) 的某些化合物的合成路線。具有式 (10) 的化合物可以藉由使具有式 (9) 的化合物與NH 3（純的或作為溶液，例如在水或MeOH中），或與氨合成等效物（例如，NH 4Cl）反應來形成。反應可以使用合適的偶合試劑（例如，HATU、HOBt/EDC、T3P或Boc 2O）在鹼（典型地，有機鹼如DIPEA或TEA）的存在下使用溶劑如THF、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物，並在範圍從典型地0°C至120°C的溫度下進行。
具有式 (10) 的化合物可以藉由使用合適的試劑（典型地TFAA或T3P）在溶劑如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物中並在範圍從典型地0°C至120°C的溫度下脫水而轉化為具有式 (11) 的化合物。
具有式 (4) 的化合物可以藉由使具有式 (11) 的化合物與合適的酸（例如HCl或TsOH）在溶劑如MeCN、1,4-二㗁𠮿、EtOAc、MeOH或水、或其混合物中反應來形成。可替代地，反應可以使用純的或在溶劑如DCM中的酸如TFA，在範圍從典型地0°C至60°C的溫度下進行。 方案 6
Figure 02_image288
方案6示出了具有式 (6) 的某些化合物的合成路線。具有式 (12) 的化合物可以與具有式 (3) 的化合物反應以給出具有式 (6) 的化合物。反應可以在對於在方案1中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 7
Figure 02_image290
方案7示出了具有式 (12) 的某些化合物的合成路線。具有式 (12) 的化合物可以由具有式 (13) 和 (7) 的化合物經由具有式 (14) 的化合物形成。反應可以在對於在方案4中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 8
Figure 02_image292
方案8示出了具有式 (5) 的某些化合物的合成路線。具有式 (3) 的化合物可以與具有式 (15) 的化合物反應以給出具有式 (16) 的化合物。反應可以使用合適的偶合試劑（例如，HATU、HOBt/EDC、或T3P）在鹼（典型地，有機鹼如DIPEA或TEA）的存在下使用溶劑如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物，並在範圍從典型地0°C至120°C的溫度下進行。
具有式 (5) 的化合物可以藉由使具有式 (16) 的化合物與鹼（例如NaOH或LiOH）在有機溶劑（例如二㗁𠮿、THF或MeOH、或其混合物）中，並且視需要在水的存在下反應來形成。反應可以在從0°C至回流的溫度區間內進行。可替代地，對於具有式 (16) 的化合物，其中R 7= 三級丁基，反應可以在溶劑如1,4-二㗁𠮿、EtOAc、MeOH或水、或其混合物中用合適的酸（例如HCl）進行。可替代地，反應可以使用純的或在溶劑如DCM中的酸如TFA，在範圍從典型地0°C至60°C的溫度下進行。 方案 9
Figure 02_image294
方案9示出了具有式 (3) 的某些化合物的合成路線。具有式 (18) 的化合物可以藉由使具有式 (17) 的化合物與醇（例如MeOH或EtOH）在酸（例如HCl或H 2SO 4）的存在下在合適的溶劑中或使用該醇作為溶劑反應來形成。可替代地，反應可以藉由試劑如SOCl 2在合適的溶劑中或使用醇（例如，MeOH或EtOH）作為溶劑來促進。可替代地，具有式 (18) 的化合物可以與醇（例如MeOH或EtOH）（藉由偶合試劑（例如EDC或TBTU）促進）在鹼（如DIPEA、TEA或DMAP）的存在下使用溶劑如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物並且在範圍從典型地0°C至120°C的溫度下反應。
具有式 (19) 的化合物（其中R 2係如式 (I) 中所定義的，並且其中與喹啉的附接點藉由氮原子）可以藉由使具有式 (18) 的化合物與胺H-R 2(20)（其中R 2係如式 (I) 中所定義的）反應來形成。該反應可以在鹼（如Cs 2CO 3）的存在下在合適的溶劑（如1,4-二㗁𠮿）中，視需要在水的存在下，在範圍從室溫至回流的溫度下用合適的Pd試劑例如Pd 2(dba) 3與合適的膦配位基（例如，XPhos，CPhos，SPhos，RuPhos，DavePhos或XantPhos）催化。
具有式 (19) 的化合物（其中R 2係如式 (I) 中所定義的，並且其中與喹啉的附接點藉由氮原子）可以藉由使具有式 (18) 的化合物與胺H-R 2(20)（其中R 2係如式 (I) 中所定義的）反應來形成。該反應可以在鹼（如K 2CO 3或Cs 2CO 3）的存在下在合適的溶劑（如DMF）中在範圍從室溫至160°C的溫度下，用合適的Cu試劑（例如，CuI或Cu 2O）催化。
具有式 (3) 的化合物可以藉由使具有式 (19) 的化合物與鹼（例如NaOH或LiOH）在有機溶劑（例如1,4-二㗁𠮿、THF或MeOH、或其混合物）中，並且視需要在水的存在下反應來形成。反應可以在從0°C至回流的溫度區間內進行。可替代地，對於具有式 (19) 的化合物，其中R 7= 三級丁基，反應可以在溶劑如1,4-二㗁𠮿、EtOAc、MeOH或水、或其混合物中用合適的酸（例如HCl）進行。可替代地，對於具有式 (19) 的化合物，其中R 7=三級丁基，反應可以使用純的或在溶劑如DCM中的酸如TFA，在範圍從典型地0°C至60°C的溫度下進行。
可替代地，具有式 (3) 的化合物（其中R 2係如式 (I) 中所定義的，並且其中與喹啉的附接點藉由氮原子）可以直接由具有式 (17) 的化合物藉由與胺H-R 2(20)（其中R 2係如式 (I) 中所定義的）的反應來形成。反應可以在對於以上在方案9中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 10
Figure 02_image296
方案10示出了具有式 (3) 的某些化合物的合成路線。具有式 (19) 的化合物（其中R 2係如式 (I) 中所定義的，並且其中與喹啉的附接點藉由碳原子）可以藉由使具有式 (18) 的化合物與化合物B-R 2(21)（其中B係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽，並且其中R 2係如式 (I) 中所定義的）反應來形成。該反應可以在鹼（如Na 2CO 3或K 2CO 3）的存在下在合適的溶劑（如1,4-二㗁𠮿）中，視需要在水的存在下，在範圍從室溫至回流的溫度下用合適的Pd試劑（例如，Pd(dppf)Cl 2）催化。
具有式 (3) 的化合物可以藉由使具有式 (19) 的化合物在對於方案9中所述之類似反應所述之條件下反應來形成。可替代地，具有式 (3) 的化合物（其中R 2係如式 (I) 中所定義的，並且其中與喹啉的附接點藉由碳原子）可以直接由具有式 (17) 的化合物藉由與化合物B-R 2(21)（其中B係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽，並且其中R 2係如式 (I) 中所定義的）反應來形成。反應可以在對於以上在方案10中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 11
Figure 02_image298
方案11示出了具有式 (19) 的某些化合物的合成路線。具有式 (22) 的化合物（其中B係硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽）可以藉由使具有式 (18) 的化合物與雙-硼酸類物質（例如B 2(OH) 4（連二硼酸）或B 2pin 2（4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷））反應來形成。該反應可以在鹼（如Na 2CO 3或K 2CO 3）的存在下在合適的溶劑（如乙醇或1,4-二㗁𠮿）中，視需要在水的存在下，在範圍從室溫至回流的溫度下用合適的Pd試劑（例如，Pd(dppf)Cl 2）催化。
具有式 (19) 的化合物（其中R 2係如式 (I) 中所定義的，並且其中與喹啉的附接點藉由碳原子）可以藉由使具有式 (22) 的化合物與具有式 (23) 的芳基鹵化物或芳基擬鹵化物（其中R 2係如式 (I) 中所定義的並且X 3藉由碳原子附接至R 2上）反應來形成。該反應可以在鹼（如Na 2CO 3或K 2CO 3）的存在下在合適的溶劑（如1,4-二㗁𠮿）中，視需要在水的存在下，在範圍從室溫至回流的溫度下用合適的Pd試劑（例如，Pd(dppf)Cl 2）催化。 方案 12
Figure 02_image300
方案12示出了具有式 (17) 的某些化合物的合成路線。具有式 (26) 的化合物可以藉由在密封容器中或在微波反應器中的密封管中使具有式 (24) 的化合物與具有式 (25) 的2-酮羧酸或其鹽（例如鈉鹽）在鹼（例如，NaOH）的存在下在水中，在回流溫度下或在範圍從典型地100°C至160°C的高溫下反應來形成。具有式 (17) 化合物可以藉由在密封容器中或在微波反應器中的密封管中在範圍從典型地150°C至250°C的高溫下加熱純的或在合適的溶劑（例如，水）中的具有式 (26) 化合物來形成。 方案 13
Figure 02_image302
方案13示出了具有式 (19) 的某些化合物的合成路線。具有式 (28) 的化合物（其中R 2係如式 (I) 中所定義的，並且其中與喹啉的附接點藉由氮原子或碳原子）可以由具有式 (27) 的化合物使用在對於方案9、10和11中所述之類似反應所述之條件下進行的合成方法形成。
具有式 (19) 的化合物可以藉由在密封容器中使具有式 (28) 的化合物與一氧化碳（1-10 atm），典型地在10 atm的壓力下，在範圍從典型地80°C至120°C的溫度下反應來形成。反應可以在鹼（例如，TEA）的存在下在合適的醇（如MeOH或EtOH）的存在下在合適的溶劑中或使用醇作為溶劑用合適的Pd試劑（例如，Pd(dppf)Cl 2）催化。 方案 14
Figure 02_image304
方案14示出了具有式 (31) 的某些化合物的合成路線。具有式 (29) 的化合物（其中R 50係如式 (VIII) 中所定義的）可以由具有式 (27) 的化合物藉由使用有機金屬試劑（例如BuLi）進行金屬鹵素交換，隨後與親電子試劑如具有式 (30) 的酮反應來形成。反應可以在溶劑如THF中在範圍從典型地-78°C至室溫的溫度下進行。
具有式 (31) 的化合物（其中R 50j係氟）可以藉由使具有式 (29) 的化合物與氟化劑（例如DAST）在溶劑如DCM中在範圍從典型地-20°C至回流的溫度下反應來形成。
可以將具有式 (31) 的化合物使用與方案13、10和1中所述那些合成方法類似的合成方法轉化為具有式 (VIII) 的化合物。
應當理解：(i) 本揭露中所述之有機反應根據熟悉該項技術者已知的實驗室實踐進行；(ii) 本揭露中所述之反應中的一些可以視需要以與本文中列出的不同的順序進行；(iii) 本揭露中的化合物的手性異構物可以在合成過程的任何階段藉由使用文獻中描述的且熟悉該項技術者已知的手性拆分劑、或使用文獻中描述的且熟悉該項技術者已知的或如實例中進一步描述的手性層析方法來拆分；(iv) 在上述步驟中的一些中可能視需要需要另外的和/或其他保護基團，以及 (v) 因此去保護步驟視需要可以使用文獻中描述的且熟悉該項技術者已知之方法進行。官能基的保護和去保護描述於「 Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]」 第3版, T.W. Greene和P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience [威利國際科學出版社] (1999)，將該公開物藉由引用併入本文。 VIII. 實例
以下對實驗、程序、實例和中間體的描述旨在示例本揭露之實施方式並且決不旨在限制。本揭露之其他化合物可以使用該等實例中所示之方法（單獨或與本領域通常已知的技術組合）來製備。 A. 通用條件
除非另有說明，否則
(i) 除非另有說明，否則操作在室溫（rt）下（即，在17°C至25°C的範圍內）和在惰性氣體（如N 2）氣氛下進行；
(ii) 在反應涉及使用微波反應器時，使用以下微波反應器中的一種：Biotage引發器、個人化學Emrys優化器（Personal Chemistry Emrys Optimizer）、個人化學Smith creator（Personal Chemistry Smith Creator）或CEM探測器；
(iii) 總體上，反應過程之後接著係通常與質譜儀（LCMS）偶合的薄層層析法（TLC）和/或分析型高效液相層析法（HPLC或UPLC）。
(iv) 必要時，有機溶液經無水MgSO 4或Na 2SO 4，或藉由使用ISOLUTE®相分離器乾燥，並且後處理常式使用傳統的相分離技術進行。
(v) 藉由真空旋轉蒸發或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中進行蒸發；
(vi) 除非另外說明，否則快速柱層析法使用Grace Reveleris® X2快速系統或類似系統在正相二氧化矽上使用默克公司（Merck）矽膠（Art. 9385）或預填裝筒如Biotage® SNAP筒（40-63 μm二氧化矽，4-330 g）、Biotage® Sfär二氧化矽HC D筒（20 µm，10-100 g）、Interchim puriFlash™筒（25 µm，4-120 g）、Interchim puriFlash™筒（50 µm，25-330 g）、Grace™ GraceResolv™二氧化矽快速筒（4-120 g）或艾傑爾公司（Agela）的快速柱二氧化矽-CS筒（80-330 g），或在反向二氧化矽上使用艾傑爾科技公司（Agela Technologies）的C-18，球形筒（20-35 µm，100A，80-330 g）手動或自動進行；
(vii) 製備型反相HPLC和製備型反相SFC分別使用配備有MS和/或UV觸發級分收集儀器的標準HPLC和SFC儀器，使用如實驗部分中所述之等度或梯度流動相以及如下所述之以下方法之一進行；
HPLC 製備方法：製備方法 A ：化合物藉由製備型HPLC在YMC-Actus Triart C18 ExRS柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 B ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）/NH 3（0.1%，水性）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 C ：化合物藉由製備型HPLC在XSelect CSH OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 D ：化合物藉由製備型HPLC在XSelect CSH C18 OBD柱（5 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 E ：化合物藉由製備型HPLC在Kromasil C8柱（10 μm，250 × 20 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/FA（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 F ：化合物藉由製備型HPLC在Waters™ Sunfire™ C18 OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 G ：化合物藉由製備型HPLC在Kromasil C8柱（10 μm，250 × 50 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/FA（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 H ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18柱（10 μm，250 × 50 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 I ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 OBD柱（5 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 N ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18柱（10 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 O ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18柱（5 μm，250×19 mm ID）上使用MeOH在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 P ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ Shield C18柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 Q ：化合物藉由製備型HPLC在Xbridge™ C18 ODB柱（5 μm，150 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 3（0.2%，pH 10）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 R ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 T ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ Shield C18柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4CO 3（10 mM）/NH 3（0.1%，水性）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 U ：化合物藉由製備型HPLC在Xselect CSH F-苯基 OBD柱（5 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 V ：化合物藉由製備型HPLC在Waters™ Sunfire™ C18 OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1 M）中的梯度作為流動相來純化；製備方法X：化合物藉由製備型HPLC在Xselect CSH OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化；
SFC 製備方法： 製備方法 SFC-A：化合物藉由製備型SFC在Phenomenex Luna ®HILIC柱（5 μM，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中EtOH/FA（20 mM）作為流動相來純化； 製備方法 SFC-B：化合物藉由製備型SFC在DAICEL DCpak ®P4VP（5 μM，250 × 20 mm ID）上使用在CO 2中MeOH/在MeOH中的2M NH 3（99.5/0.5）作為流動相來純化； 製備方法 SFC-C：化合物藉由製備型SFC在Waters™ BEH（5 μM，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中MeOH/H 2O（NH 350 mM）（97/3）作為流動相來純化； 製備方法 SFC-D：化合物藉由製備型SFC在Waters™ BEH（5 μM，30 × 250 mm ID）上使用在CO 2中EtOH/FA（20 mM）作為流動相來純化； 製備方法 SFC-E：化合物藉由製備型SFC在Waters™ BEH（5 μM，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中MeOH/NH 3（20 mM）作為流動相來純化； 製備方法 SFC-G：化合物藉由製備型SFC在Waters™ BEH（3.5 μM，100 × 3 mm ID）上使用在CO 2中MeOH/NH 3（20 mM）作為流動相來純化； 製備方法 SFC-H：化合物藉由製備型SFC在Phenomenex Luna ®HILIC柱（5 μM，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中MeOH/NH 3（20 mM）作為流動相來純化。
將相關級分收集、合併並冷凍乾燥，以給出純化化合物，或將相關級分收集、合併並在減壓下濃縮、用DCM或EtOAc萃取，並將有機相經Na 2SO 4或藉由使用相分離器乾燥，並然後在減壓下濃縮，以給出純化化合物；
(viii) 手性製備型層析法分別使用標準HPLC或SFC儀器上的HPLC或SFC，以及使用如實驗部分所述之流動相等度或梯度運行來進行；
(x) 在存在的情況下，產量不一定係可達到的最大值，並且在必要的時候，如果需要更大量的反應產物，則重複反應；
(xi) 在將某些化合物作為酸加成鹽（例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽）獲得的情況下，鹽的化學計量基於化合物中鹼性基團的數量和性質，例如藉由元素分析數據通常不能確定鹽的精確化學計量；
(xii) 一般而言，具有式 (I) 的終產物的結構係藉由核磁共振（NMR）和/或質譜技術來確認的；質子NMR化學位移值分別使用Bruker Avance III 300、400、500和600光譜儀，在300、400、500和600 MHz的 1H頻率下操作以δ標度測量。典型地在25°C下記錄該等實驗。用溶劑作為內標，以ppm給出化學位移。雜原子上的質子如NH和OH質子僅在NMR中檢測到時報告，並且因此可能丟失。在某些情況下，質子可能被溶劑峰遮蔽或部分遮蔽，並因此將丟失且未報告或報告為與溶劑重疊的多重峰。使用了以下縮寫（及其衍生形式，例如dd，雙二重峰等）：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；qn，五重峰（quintet）；p，五重峰（pentet）。在一些情況下，具有式 (I) 的最終產物的結構可能在NMR光譜中表現為旋轉異構物，在這種情況下，僅報告了主要旋轉異構物的峰。電灑質譜數據使用偶合到沃特斯（Waters）單四極質譜儀或類似設備的採集正負離子數據的沃特斯Acquity UPLC來獲得，並且通常僅報導與母體結構相關的離子；高解析度電灑質譜數據使用偶合到採集正負離子數據任一者的沃特斯Acquity UPLC的Waters XEVO qToF質譜儀或類似設備獲得，並且通常僅報告與母體結構相關的離子
(xiii) 中間體不一定完全純化，但是其結構和純度藉由TLC、分析型HPLC/UPLC、和/或NMR分析和/或質譜法來評定；
(xiv) 除非另有說明，否則包含不對稱的碳和/或硫原子的化合物未經拆分；
(xv) 總體上，實例和中間體化合物係使用來自珀金埃爾默公司（PerkinElmer）的ChemDraw專業版本19.0.0.22命名的。ChemDraw專業版本19.0.0.22使用立體化學的Cahn-Ingold-Prelog（CIP）規則生成化學結構名稱，並在生成化學名稱時盡可能遵循IUPAC規則。立體異構物藉由名稱中引用的立體描述符相互區分，並根據CIP規則進行指定。
ChemDraw視需要在立體中心的圖形表示中使用標記，如「 &」和「 或」來描述結構中存在的立體化學中心的組態。總體上，在立體中心處含有標記「 &」的實例和中間體的化學結構意指這樣的實例或中間體在該立體中心處的組態係 ( R) 和 ( S) 的混合物；並且標記「 或」意指這樣的實例或中間體在該立體中心處的組態係 ( S) 或 ( R) 。絕對的、未指定的、「 &」和「 或」立體中心都可以存在於單一結構中。
總體上，對於其中所有立體中心都被指定為「 &」的實例和中間體的結構，該結構以「外消旋-（rac-）」前綴命名。對於其中所有立體中心都被指定為「 或」的實例和中間體的結構，該結構以「 rel-」前綴命名。
總體上，使用描述符 ( RS) 和 ( SR) 命名實例和中間體化合物，以表示具有多個手性中心的化學結構的總體「 &」中心，在該多個手性中心中只有一些被指定為「 &」。描述符 ( R*) 和 ( S*) 用於表示具有多個手性中心的化學結構的總體「 或」中心，在該多個手性中心中只有一些被指定為「 或」。
總體上，描述符 ( r) 和 ( s) 用於描述實例和中間體結構中任何偽不對稱中心的絕對組態。
總體上，對於給定手性HPLC柱和洗脫液，標記「 異構物 1」對應於第一洗脫異構物，並且「 異構物 2」對應於第二洗脫異構物，並且用於區分具有絕對未知的組態的含有一個或多個立體中心的兩種異構物；
(xvi) 在反應係指脫氣或吹掃時，這可以例如藉由用恒定氮氣流吹掃反應溶劑一段合適的時間（例如5至10 min）來進行
(xvii) 除了以上提到的名稱以外，還使用了以下縮寫：
α2AP α2-抗纖維蛋白溶酶 MeI 碘甲烷
Ala 丙胺酸 MeOH 甲醇
AMC 7-胺基-4-甲基香豆素 min 分鐘
aq 水性 mL 毫升
atm 大氣壓 MS 質譜法
BMI 體質指數 MTBE 三級丁基甲醚
Boc 2O 二碳酸二三級丁酯 MW 分子量
BSA 牛血清白蛋白 m/z 質譜峰
n-BuLi 正丁基鋰 NAFLD 非酒精性脂肪性肝病
tert-BuOH 2-甲基丙-2-醇 NASH 非酒精性脂肪性肝炎
C 攝氏 NBS N-溴代琥珀醯亞胺
Chaps (3-((3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基)-1-丙烷磺酸鹽) NCS N-氯代琥珀醯亞胺
CL int 固有清除率 NHS N-羥基琥珀醯亞胺
conc 濃度 Ni 鎳
m-CPBA 3-氯過氧苯甲酸 NiBr 2O(CH 2CH 2OCH 3) 2 溴化鎳(II) 2-甲氧基乙基醚錯合物
CPhos 2'-(二環己基磷烷基)- N2, N2, N6, N6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺 NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
CPME 環戊基甲基醚 NMR 核磁共振
CR 濃度響應 NV 無效
DA 道耳頓 OTf 三氟甲磺酸酯
DAST 二乙基胺基三氟化硫 P app 表觀滲透係數
DavePhos 2'-(二環己基磷烷基)- N, N-二甲基-[1,1'-聯苯基]-2-胺 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
DCM 二氯甲烷 PCR 聚合酶鏈反應
DEA 二乙胺 Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9] 甲烷磺酸(2-雙(3,5-二(三氟甲基)苯基膦基)-3,6-二甲氧基-2',6'-雙(二甲基胺基)-1,1'-聯苯基)(2'-甲基胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)
DIPEA N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 Pd(dba) 2 雙(二亞苄基丙酮)鈀
DMAP 4-二甲胺基吡啶 Pd 2(dba) 3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
DMF N, N-二甲基甲醯胺 Pd(dppf)Cl 2∙DCM [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷錯合物（1 : 1）
DMPU N, N′-二甲基伸丙基脲 Pd(dtbpf)Cl 2 1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀
DMSO 二甲亞碸 Pd(OAc) 2 乙酸鈀(II)
DPP4 二肽基肽酶4 PK 藥物動力學
dppf 1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵 PPAR 過氧化物酶體增殖物活化受體
EDC 3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)- N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸鹽 PREP 脯胺醯內肽酶
EDTA 乙二胺四乙酸 Pro 脯胺酸
%ee 鏡像異構物過量 rHep 大鼠肝細胞
EPhos Pd G4 CAS號2132978-44-8 rpm 每分鐘轉數
ESI 電灑電離 rt 室溫
EtOAc 乙酸乙酯 RU 響應單位
EtOH 乙醇 RuPhos 二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷
Et 2Zn 二乙基鋅 RuPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II) [CAS號1375325-68-0]
FA 甲酸 RuPhos Pd G3 二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷(2'-胺基-[1,1'-聯苯基]-2-基)((甲基磺醯基)氧基)鈀 [CAS號1445085-77-7]
FAC 最終測定濃度 RuPhos Pd G4 二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷(2'-(甲基胺基)-[1,1'-聯苯基]-2-基)((甲基磺醯基)氧基)鈀 [CAS號 1599466-85-9]
FAP 脯胺醯內肽酶成纖維細胞活化蛋白 sat 飽和的
FGF21 成纖維細胞生長因子21 SD 標準差
g 克 SFC 超臨界流體層析法
GLP1 升糖素樣肽1受體 SGLT2 鈉-葡萄糖運輸蛋白2
gly 甘胺酸 SPhos 二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷
h 小時 SPhos Pd G3 (2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲基磺酸鈀(II) [CAS號1445085-82-4]
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽 TBTU 2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨四氟硼酸鹽
hDPP7 人二肽基肽酶VII TCEP 三(2-羧乙基)膦鹽酸鹽
hDPP8 人二肽基肽酶VIII TEA 三乙胺
hDPP9 人二肽基肽酶IX TFA 三氟乙酸
HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸) TFAA 三氟乙酸酐
hFAP 人脯胺醯內肽酶成纖維細胞活化蛋白 THF 四氫呋喃
HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇 TLC 薄層層析法
HIS 組胺酸 T3P 丙烷膦酸酐
HLM 人肝微粒體 三光氣 雙(三氯甲基)碳酸酯
HOBt 1-羥基苯并三唑; 水合物 Tris HCl 三(羥基甲基)胺基甲烷鹽酸鹽
HOMA-IR 抗胰島素性的穩態模型評估 Triton X-100 三級辛基苯氧基聚乙氧基乙醇
HPLC 高效液相層析法 TsOH 對甲苯磺酸
HRMS 高解析度質譜法 µL 微升
IC 50 半最大抑制濃度 UPLC 超高效液相層析法
ID 內徑 UV 紫外線
IPA 丙-2-醇 v/v 體積比體積
KOtBu 三級丁醇鉀 XantPhos (9,9-二甲基-9 H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)
LC 液相層析法 XantPhos Pd G4 [CAS號1621274-19-8]
M 莫耳 XPhos 二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷
MeCN 乙腈 XPhos-Pd-G2 氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)-]鈀(II), X-Phos 胺基聯苯基氯化鈀預催化劑 [CAS號1310584-14-5]
      XPhos Pd G3 (2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲基磺酸鈀(II) [CAS號1445085-55-1]
B. 中間體化合物 中間體 1 ： ( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image306
步驟 a) ( R)-4- 胺基甲醯基四氫噻唑 -3- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image308
將Boc 2O（18.6 mL,80.2 mmol）添加到( R)-3-(三級丁氧基羰基)四氫噻唑-4-甲酸（17.0 g，72.9 mmol）和吡啶（7.07 mL，87.5 mmol）在EtOAc（170 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌3 h。然後，滴加NH 3溶液（水性，25%，6 mL）並將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，分離相，並將有機相用飽和NaCl洗滌、乾燥、藉由矽膠墊過濾、用EtOAc洗滌並蒸發，以給出呈無色油狀物的粗標題化合物(16.9 g，100%)，將其直接用於下一步驟。 步驟 b) ( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 甲酸三級丁酯
在室溫下將TFAA（12.4 mL，87.5 mmol）作為在EtOAc（20 mL）中的溶液添加到粗( R)-4-胺基甲醯基四氫噻唑-3-甲酸三級丁酯（16.9 g，72.9 mmol）和吡啶（14.7 mL，182 mmol）在EtOAc（150 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌4 h，並然後用EtOAc稀釋，用水性HCl（1 M）和飽和NaHCO 3洗滌。將有機相乾燥、藉由矽膠墊過濾、用EtOAc洗滌並蒸發，以給出淡黃色油狀物，其在靜置時凝固。將粗固體材料懸浮在庚烷 : EtOAc（4 : 1，50 mL）中並在室溫下攪拌過夜。將固體濾出、用庚烷 : EtOAc（4 : 1）洗滌並乾燥以給出呈無色固體的標題化合物（12.0 g，83%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.20 - 4.79 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 3.40-3.18 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。 中間體 2 ： (R) - 四氫噻唑 -4- 甲腈鹽酸鹽
Figure 02_image310
在室溫下將水性HCl（12 M，11 mL）在MeOH（140 mL）中的溶液緩慢添加到( R)-4-氰基四氫噻唑-3-甲酸三級丁酯 中間體 1（6.0 g，28 mmol）在MeOH（140 mL）中的溶液中。將透明無色溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑蒸發以給出呈無色固體的標題化合物（4.22 g，100%）； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.90 (dd, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 2H)。 中間體 3 ： ( R)-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image312
將DIPEA（19.6 mL，112 mmol）添加到( R)-四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 2（4.22 g，28 mmol）、(三級丁氧基羰基)甘胺酸（6.13 g，35.0 mmol）和T3P（41.6 mL，70.0 mmol，在EtOAc中的50%溶液）在EtOAc（120 mL）中的懸浮液中。將混合物在60°C加熱4 h。將混合物用EtOAc稀釋，並依次用水、水性HCl（1 M）和飽和NaHCO 3洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠墊過濾，用庚烷 : EtOAc（1 : 1）洗滌並蒸發，以給出油狀物，將其用庚烷 : DCM磨碎以給出呈幾乎無色固體的標題化合物（7.60 g，100%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.36 - 5.25 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.14 - 3.90 (m, 2H), 3.29 (d, 2H), 1.45 (s, 9H)。 中間體 4 ： ( R)-3- 胺基乙醯基四氫噻唑 -4- 甲腈鹽酸鹽
Figure 02_image314
將水性HCl（12 M，5.6 mL）在MeOH（140 mL）中的溶液緩慢添加到( R)-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯 中間體 3（7.60 g，28.0 mmol）在MeOH（140 mL）中的溶液中，然後將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發以給出呈無色固體的標題化合物（5.80 g，100%）； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 5.34 (t, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H)。 中間體 5 ： 6-(1,2- 㗁 𠯤 烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image316
將1,2-㗁𠯤烷鹽酸鹽（37 mg，0.30 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（56 mg，0.20 mmol）、Cs 2CO 3（195 mg，0.60 mmol）、Pd 2dba 3（9.0 mg，10 µmol）和XPhos（9.5 mg，0.02 mmol）在二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中。將燒瓶密封、用N 2（g）吹掃，並將混合物在90°C下加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中20%-50% EtOAc）純化以給出呈黃色油狀物的標題化合物（50 mg，87%），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +287.2。 中間體 6 ： 6-(1,2- 㗁 𠯤 烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image318
將水性NaOH（1 M，0.52 mL）添加到6-(1,2-㗁𠯤烷-2-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 5（50 mg，0.17 mmol）在MeOH（2 mL）和水（1 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌3 h、然後用水性HCl（1 M）中和、並蒸發以給出呈黃紅色半固體的標題化合物（45 mg，100%）；MS m/z(ESI), [M+H] +259.1。 中間體 7 ： 3- 氟 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image320
將𠰌啉（70 mg，0.80 mmol）添加到6-氯-3-氟喹啉-4-甲酸乙酯（101 mg，0.4 mmol）、Cs 2CO 3（0.391 g，1.20 mmol）、Pd 2dba 3（18 mg，0.02 mmol）和XPhos（19 mg，0.04 mmol）在二㗁𠮿（2 mL）中的混合物中。將燒瓶密封、用N 2（g）吹掃，並將混合物在90°C下加熱1 h。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層乾燥、過濾並蒸發，以給出呈黃色半固體的標題化合物（122 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +305.2。 中間體 8 ： 3- 氟 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image322
將水性NaOH（1 M，1.25 mL）添加到3-氟-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 7（190 mg，0.62 mmol）在MeOH（6 mL）和水（3 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用水性HCl（1 M）中和、並蒸發以給出呈紅黃色半固體的標題化合物（172 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +277.3。 中間體 9 ： 6- 硫代 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image324
將硫代𠰌啉（41 mg，0.40 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（56 mg，0.2 mmol）、Cs 2CO 3（0.130 g，0.40 mmol）、Pd 2dba 3（9.2 mg，0.01 mmol）和XPhos（9.5 mg，0.02 mmol）在二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中。將燒瓶密封、用N 2（g）吹掃，並將混合物在90°C下加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋、用水（3×）洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中20%-50% EtOAc）純化以給出呈黃色油狀物的標題化合物（55 mg，91%）；MS m/z(ESI) [M+H] +303.2。 中間體 10 ： 6- 硫代 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image326
將LiOH（22 mg，0.91 mmol）添加到6-硫代𠰌啉代喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 9（55 mg，0.18 mmol）在MeOH（1 mL）和水（1 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜並然後用水性HCl（1 M）中和。將溶劑在減壓下蒸發，以給出呈黃紅色半固體的標題化合物（50 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +275.1。 中間體 11 ： 6-(2,2- 二氟 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image328
將2,2-二氟𠰌啉鹽酸鹽（72 mg，0.45 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（84 mg，0.30 mmol）、Cs 2CO 3（0.293 g，0.90 mmol）、Pd 2dba 3（14 mg，0.02 mmol）和XPhos（14 mg，0.03 mmol）在二㗁𠮿（1.5 mL）中的混合物中。將燒瓶密封、用N 2（g）吹掃，並將混合物在90°C下加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷 : EtOAc 1 : 1）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（85 mg，88%）；MS m/z(ESI) [M+H] +323.4。 中間體 12 ： 6-(2,2- 二氟 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image330
將水性NaOH（1 M，0.5 mL）添加到6-(2,2-二氟𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 11（80 mg，0.25 mmol）在MeOH（2.5 mL）和水（1 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜並然後用水性HCl（1 M）中和。將溶劑在減壓下蒸發，以給出呈黃色固體的標題化合物（73 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +295.3。 中間體 13 ： 6-(2,2,6,6- 四氟 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image332
將2,2,6,6-四氟𠰌啉（64 mg，0.40 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（56 mg，0.2 mmol）、Cs 2CO 3（0.195 g，0.60 mmol）、Pd 2dba 3（9.2 mg，0.01 mmol）和XPhos（9.5 mg，0.02 mmol）在二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中。將燒瓶密封、用N 2（g）吹掃，並將混合物在90°C下加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中20%-50% EtOAc）純化以給出呈幾乎無色固體的標題化合物（60 mg，84%）；MS m/z(ESI) [M+H] +359.2。 中間體 14 ： 6-(2,2,6,6- 四氟 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image334
將水性NaOH（1 M，0.5 mL，0.50 mmol）添加到6-(2,2,6,6-四氟𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 13（60 mg，0.17 mmol）在MeOH（2 mL）和水（1 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌3 h並然後用水性HCl（1 M）中和。將溶劑在減壓下蒸發，以給出呈淡黃色固體的標題化合物（55 mg，99%）；MS m/z(ESI) [M+H] +331.1。 中間體 15 ： 6-(2,3- 二氫 -4 H- 苯并 [ b][1,4] 㗁 𠯤 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image336
將3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤（54 mg，0.40 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（56 mg，0.2 mmol）、Cs 2CO 3（0.130 g，0.40 mmol）和RuPhos Pd G2（16 mg，0.02 mmol）在二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中。將燒瓶密封、用N 2（g）吹掃，並將混合物在90°C下加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中20%-50% EtOAc）純化以給出呈黃色半固體的標題化合物（53 mg，79%）；MS m/z(ESI) [M+H] +335.2。 中間體 16 ： 6-(2,3- 二氫 -4 H- 苯并 [ b][1,4] 㗁 𠯤 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image338
將水性NaOH（1 M，0.5 mL）添加到6-(2,3-二氫-4 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-4-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 15（53 mg，0.16 mmol）在MeOH（1 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜並然後用水性HCl（1 M）中和。將溶劑在減壓下蒸發，以給出呈黃紅色半固體的標題化合物（49 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +307.2。 中間體 17 ： 6-((3 S,4 s,5 R)-4- 羥基 -3,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image340
將(3 R,4 s,5 S)-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽（50 mg，0.30 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（56 mg，0.2 mmol）、Cs 2CO 3（0.195 g，0.60 mmol）、Pd 2(dba) 3（9 mg，0.01 mmol）和XPhos（9.5 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中。將燒瓶密封、用N 2（g）吹掃，並在90°C下加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中20%-50% EtOAc）純化以給出呈黃色半固體的標題化合物（20 mg，30%）；MS m/z(ESI) [M+H] +329.2。 中間體 18 ： 6-((3 S,4 s,5 R)-4- 羥基 -3,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image342
將水性NaOH（1 M，0.18 mL）添加到6-((3 S,4 s,5 R)-4-羥基-3,5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 17（20 mg，0.06 mmol）在MeOH（1 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水性HCl（1 M）中和、並蒸發以給出呈黃紅色半固體的標題化合物（18 mg，98%）；MS m/z(ESI) [M+H] +301.2。 中間體 19 ： 6-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image344
在15°C下在N 2（g）下將4-甲氧基哌啶（179 mg，1.56 mmol）添加到1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（WO 2019/154886）（400 mg，1.30 mmol）、Cs 2CO 3（846 mg，2.60 mmol）、XPhos（124 mg，0.26 mmol）和Pd 2(dba) 3（119 mg，0.13 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物溶解在EtOAc（125 mL）中，並依次用水（75 mL）和飽和鹽水（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 3 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（300 mg，68%）；MS m/z(ESI) [M+H] +343.1。 中間體 20 ： 6-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image346
在20°C下在空氣下將HCl（0.025 mL，在1,4-二㗁𠮿中4 M）添加到在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的6-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 19（280 mg，0.82 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌20 h。將沈澱物藉由過濾收集，用1,4-二㗁𠮿（100 mL）洗滌並在真空下乾燥以得到呈黃色固體的標題化合物（200 mg，85%）；MS m/z(ESI) [M+H] +287.1。 中間體 21 ： 6- 溴 -8- 甲基喹啉 -2,4- 二甲酸
Figure 02_image348
在微波管中將5-溴-7-甲基吲哚啉-2,3-二酮（500 mg，2.08 mmol）添加到2-側氧基丙酸鈉（275 mg，2.50 mmol）在水性NaOH（20%，10 mL）中的溶液中。將管密封並在微波反應器中在110°C下加熱1 h並然後冷卻至室溫。將反應混合物用水性HCl（2 M）酸化至pH 2。將沈澱物藉由過濾收集，用水（100 mL）洗滌並在真空下乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物（550 mg，85%）；MS m/z(ESI) [M+H] +309.9。 中間體 22 ： 6- 溴 -8- 甲基喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image350
在鋼反應器中將6-溴-8-甲基喹啉-2,4-二甲酸 中間體 21（430 mg，1.39 mmol）溶解在水（15 mL）中。將反應器密封，並在油浴中在190°C下加熱6 h，並然後冷卻至室溫。將沈澱物藉由過濾收集，用水（100 mL）洗滌並在真空下乾燥以得到呈黃色固體的標題化合物（233 mg，63%）；MS m/z(ESI) [M+H] +265.9。 中間體 23 ： 6- 溴 -8- 甲基喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image352
在15°C下在空氣下將SOCl 2（0.082 mL，1.13 mmol）緩慢添加到在MeOH（10 mL）中的6-溴-8-甲基喹啉-4-甲酸 中間體 22（300 mg，1.13 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌16 h。將反應混合物濃縮，將殘餘物溶解在DCM（100 mL）中，並依次用水（50 mL）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH 40 : 1）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（250 mg，79%）；MS m/z(ESI) [M+H] +279.9。 中間體 24 ： 8- 甲基 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image354
在20°C下在N 2（g）下將𠰌啉（311 mg，3.57 mmol）添加到6-溴-8-甲基喹啉-4-甲酸甲酯 中間體23（200 mg，0.71 mmol）、Cs 2CO 3（465 mg，1.43 mmol）、Pd催化劑 [CAS: 1810068-35-9]（82 mg，0.07 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將所得混合物在100°C下加熱5 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用水（50 mL）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 5 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（190 mg，93%）；MS m/z(ESI) [M+H] +287.0。 中間體 25 ： 8- 甲基 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image356
在20°C下將NaOH（126 mg，3.14 mmol）在水（3 mL）中的溶液添加到8-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 24（180 mg，0.63 mmol）在MeOH（9 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在20°C下攪拌2 h。將反應混合物用水性HCl（2 M）酸化至pH 5。將反應混合物濃縮並用EtOAc（125 mL）稀釋，並依次用水（50 mL）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈紅色固體的標題化合物（150 mg，88%）；MS m/z(ESI) [M+H] +273.0。 中間體 26 ： 6- 溴 -7- 甲基喹啉 -2,4- 二甲酸
Figure 02_image358
在微波反應管中將5-溴-6-甲基吲哚啉-2,3-二酮（800 mg，3.33 mmol）添加到在水性NaOH（20%，15 mL）中的2-側氧基丙酸鈉（440 mg，4.00 mmol）中。將管密封並在微波反應器中在110°C下加熱1 h並然後冷卻至室溫。將反應混合物用水性HCl（2 M）酸化至pH 2。將沈澱物藉由過濾收集，用水（50 mL）洗滌並在真空下乾燥以得到呈棕色固體的標題化合物（540 mg，52%）；MS m/z(ESI) [M+H] +309.9。 中間體 27 ： 6- 溴 -7- 甲基喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image360
在鋼反應器中將6-溴-7-甲基喹啉-2,4-二甲酸 中間體 26（400 mg，1.29 mmol）溶解在水（10 mL）中。將反應器密封，並在油浴中在190°C下加熱6 h，並然後冷卻至室溫。將沈澱物藉由過濾收集，用水（125 mL）洗滌並在真空下乾燥以得到呈深色固體的標題化合物（200 mg，58%）；MS m/z(ESI) [M+H] +265.9。 中間體 28 ： 6- 溴 -7- 甲基喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image362
在15°C下在空氣下將SOCl 2（0.34 mL，4.7 mmol）緩慢添加到在MeOH（10 mL）中的6-溴-7-甲基喹啉-4-甲酸 中間體 27（250 mg，0.94 mmol）中。將所得混合物在60°C下加熱2 h。將反應混合物濃縮，將殘餘物用DCM（75 mL）稀釋，並依次用水（20 mL）和飽和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH 40 : 1）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（215 mg，82%）；MS m/z(ESI) [M+H] +279.9。 中間體 29 ： 7- 甲基 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image364
在15°C下在N 2（g）下將𠰌啉（112 mg，1.29 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的6-溴-7-甲基喹啉-4-甲酸甲酯 中間體28（180 mg，0.64 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（73 mg，0.06 mmol）和Cs 2CO 3（419 mg，1.29 mmol）。將所得混合物在100°C下加熱16 h。將反應混合物藉由濾紙過濾並將濾液濃縮。將殘餘物用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（25 mL）和水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 5 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（138 mg，75%）；MS m/z(ESI) [M+H] +287.0。 中間體 30 7- 甲基 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image366
在16°C下在N 2（g）下將在水（3 mL）中的NaOH（112 mg，2.79 mmol）添加到7-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 29（160 mg，0.56 mmol）在MeOH（9 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在20°C下攪拌2 h。將反應混合物用水性HCl（2 M）調節至pH 5。將反應混合物濃縮，並將殘餘物溶解在EtOAc（50 mL）中，並依次用飽和鹽水（25 mL）和水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（120 mg，79%）；MS m/z(ESI) [M+H] +273.0。 中間體 31 ： 6-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image368
在15°C下將吡咯啶-2-酮（57 mg，0.67 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（160 mg，0.52 mmol）、Cs 2CO 3（254 mg，0.78 mmol）和XPhos Pd G3（44 mg，0.05 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物藉由Celite ®過濾。將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚 2 : 1）純化，以得到呈米色油狀物的標題化合物（160 mg，99%），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +313.15。 中間體 32 ： 6-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image370
在27°C下將TFA（5 mL，65 mmol）添加到6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 31（140 mg，0.45 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在27°C下攪拌7 h。將溶劑在減壓下去除，以得到呈黃色固體的標題化合物（115 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +257.0。 中間體 33 ： 6-(3,3- 二甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image372
在20°C下在N 2（g）下將3,3-二甲基吡咯啶-2-酮（132 mg，1.17 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（300 mg，0.97 mmol）、Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）、Pd 2(dba) 3（89 mg，0.10 mmol）和XPhos（93 mg，0.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將所得混合物在100°C下加熱3 h。將反應混合物濃縮、用EtOAc（100 mL）稀釋、並依次用水（25 mL）和飽和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 5 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（220 mg，66%）；MS m/z(ESI) [M+H] +341.0。 中間體 34 ： 6-(3,3- 二甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image374
在20°C下在空氣下將TFA（2 mL，26 mmol）添加到在DCM（10 mL）中的6-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 33（200 mg，0.59 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌3 h。將反應混合物濃縮，重新溶解在DCM（50 mL）中，並用水（15 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH 10 : 1）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（120 mg，72%）；MS m/z(ESI) [M+H] +285.0。 中間體 35 ： 6-(5,5- 二甲基 -2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image376
在20°C下在N 2（g）下將5,5-二甲基㗁唑啶-2-酮（134 mg，1.17 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（300 mg，0.97 mmol）、Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）、Pd 2(dba) 3（89 mg，0.10 mmol）和XPhos（93 mg，0.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中。將所得混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物濃縮並重新溶解在EtOAc（100 mL）中，並依次用水（20 mL）和飽和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚 1 : 5）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（240 mg，72%）；MS m/z(ESI) [M+H] +343.1。 中間體 36 ： 6-(5,5- 二甲基 -2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image378
在20°C下在空氣下將HCl（在1,4-二㗁𠮿中4 M）（10 mL）添加到6-(5,5-二甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 35（220 mg，0.64 mmol）中。將所得混合物在40°C下攪拌6 h。將反應混合物濃縮，將殘餘物溶解在EtOAc（50 mL）中、並用水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（150 mg，82%）；MS m/z(ESI) [M+H] +287.0。 中間體 37 ： 6-(2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image380
在15°C下將哌啶-2-酮（575 mg，5.80 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（500 mg，1.45 mmol）、Cs 2CO 3（945 mg，2.90 mmol）、Pd 2(dba) 3（13 mg，0.01 mmol）和XPhos（14 mg，0.03 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌15 h。將反應混合物藉由Celite ®過濾。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 4 : 1）純化，以得到呈棕色固體的標題化合物（132 mg，28%）；MS m/z(ESI) [M+H] +327.2。 中間體 38 ： 6-(2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image382
將TFA（0.11 mL，1.5 mmol）添加到6-(2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 37（120 mg，0.37 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中。將所得溶液在25°C下攪拌6 h。將溶劑在減壓下去除，得到呈棕色固體的標題化合物（130 mg）；MS m/z(ESI) [M+H] +271.15。 中間體 39 ： 6-(3,3- 二甲基 -2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image384
在N 2（g）下將3,3-二甲基哌啶-2-酮（825 mg，6.49 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（500 mg，1.62 mmol）、Cs 2CO 3（793 mg，2.43 mmol）、Pd 2(dba) 3（15 mg，0.02 mmol）和XPhos（15 mg，0.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌24 h。將反應混合物藉由二氧化矽過濾。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈棕色固體的標題化合物（80 mg，14%）。MS m/z(ESI) [M+H] +355.2。 中間體 40 ： 6-(3,3- 二甲基 -2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image386
將TFA（0.061 mL，0.79 mmol）添加到6-(3,3-二甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 39（70 mg，0.20 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中。將所得溶液在25°C下攪拌6 h。將溶劑在減壓下去除，以得到呈棕色固體的標題化合物（60 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +299.15。 中間體 41 ： 6-(2,2- 二甲基 -3- 側氧基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image388
在25°C下將2,2-二甲基𠰌啉-3-酮（122 mg，0.94 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（291 mg，0.94 mmol）、Cs 2CO 3（616 mg，1.89 mmol）、Pd 2(dba) 3（86 mg，0.09 mmol）和CPhos（82 mg，0.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（3×100 mL）萃取。將有機相合併，並用飽和鹽水（2 × 60 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 2）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（299 mg，89%）；MS m/z(ESI) [M+H] +357.2。 中間體 42 ： 6-(2,2- 二甲基 -3- 側氧基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image390
在20°C下在空氣下將HCl（在1,4-二㗁𠮿中4 M，10 mL）添加到6-(5,5-二甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 41（289 mg，0.84 mmol）中。將所得混合物在40°C下攪拌12 h。將溶劑在減壓下去除，以得到呈棕褐色固體的標題化合物（315 mg）；MS m/z(ESI) [M+H] +301.1。 中間體 43 ： 6-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image392
在10°C下將2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽（347 mg，2.60 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（400 mg，1.30 mmol）、Cs 2CO 3（1.69 g，5.19 mmol）、Pd 2(dba) 3（119 mg，0.13 mmol）和XPhos（124 mg，0.26 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（150 mg，36%）。MS m/z(ESI) [M+H] +325.3。 中間體 44 ： 6-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image394
將TFA（53 mg，0.46 mmol）添加到6-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 43（150 mg，0.46 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的溶液中、並在25°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以給出標題化合物；MS m/z(ESI) [M+H] +269.1。 中間體 45 ： 6-(3,3- 二甲基 -1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image396
在25°C下將3,3-二甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽（223 mg，1.36 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（280 mg，0.91 mmol）、Cs 2CO 3（888 mg，2.73 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（52 mg，0.05 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌4 h。將固體濾出。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（200 mg，62%）；MS m/z(ESI) [M+H] +355.2。 中間體 46 ： 6-(3,3- 二甲基 -1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image398
將TFA（3 mL）添加到6-(3,3-二甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 45（200 mg，0.56 mmol）在DCM（6 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌15 h。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物在真空下乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物（168 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +299.2。 中間體 47 ： 6-(1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image400
在N 2（g）下將1-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽（301 mg，2.25 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）、XPhos（161 mg，0.34 mmol）和Cs 2CO 3（1.10 g，3.38 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將反應在100°C下攪拌15 h。將固體濾出。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（250 mg，79%）；MS m/z(ESI) [M+H] +283.2。 中間體 48 ： 6-(1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image402
將LiOH（106 mg，4.43 mmol）添加到6-(1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 47（250 mg，0.89 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌5 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水稀釋並用檸檬酸調節至pH 6。將反應混合物用EtOAc萃取，並將有機相用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈橙色固體的標題化合物（215 mg，90%）；MS m/z(ESI) [M+H] +269.2。 中間體 49 ： 6-(2,2- 二甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image404
在5°C下將2,2-二甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽（147 mg，1.21 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（215 mg，0.81 mmol）、Cs 2CO 3（1.05 g，3.23 mmol）和RuPhos Pd G3（68 mg，0.08 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋並藉由Celite ®過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈棕色膠狀物的標題化合物（196 mg，90%）；MS m/z(ESI) [M+H] +271.2。 中間體 50 ： 6-(2,2- 二甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image406
將在水（2 mL）中的NaOH（96 mg，2.4 mmol）緩慢添加到冷卻到0°C的6-(2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 49（130 mg，0.48 mmol）在MeOH（6 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在10°C下攪拌2 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，並用水性HCl（1 M）酸化。將混合物用EtOAc（5 × 75 mL）萃取。將有機層合併、並用水（4 × 25 mL）洗滌。將水層合併、並用EtOAc（4 × 25 mL）萃取。將所有有機層合併、經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（120 mg，97%）；MS m/z(ESI) [M+H] +257.2。 中間體 51 ： 6-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image408
將3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（252 mg，2.25 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、Cs 2CO 3（1.10 mg，3.38 mmol）、Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）和XPhos（161 mg，0.34 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中，在100°C下攪拌2 h。將沈澱物藉由過濾收集、用MeOH洗滌、並在真空下乾燥。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（180 mg，61%）；MS m/z(ESI) [M+H] +261.0。 中間體 52 ： 6-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image410
將LiOH（83 mg，3.5 mmol）添加到6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 51（180 mg，0.69 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用水性HCl（1 M）調節至pH 5。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以給出呈黃色固體的標題化合物（150 mg，88%）；MS m/z(ESI) [M+H] +247.1。 中間體 53 ： 6-(3,3- 二甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image412
將3,3-二甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽（274 mg，2.25 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、Cs 2CO 3（1.10 mg，3.38 mmol）、Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）和XPhos（161 mg，0.34 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中。將混合物在100°C下在N 2（g）下攪拌4 h。將沈澱物藉由過濾收集，用MeOH洗滌並在真空下乾燥，以得到粗產物，將該粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（200 mg，66%）；MS m/z(ESI) [M+H] +271.10。 中間體 54 ： 6-(3,3- 二甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image414
將LiOH（89 mg，3.7 mmol）添加到6-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 53（200 mg，0.74 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌2 h，並然後用水性HCl（1 M）調節至pH 5。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（180 mg，95%）；MS m/z(ESI) [M+H] +257.2。 中間體 55 ： 6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image416
在10°C下將3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（294 mg，2.27 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（302 mg，1.13 mmol）、Cs 2CO 3（1.11 g，3.40 mmol）、Pd 2(dba) 3（104 mg，0.11 mmol）和XPhos（108 mg，0.23 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機相合併，並用飽和鹽水（150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈棕色固體的標題化合物（313 mg，99%）；MS m/z(ESI) [M+H] +279.2。 中間體 56 ： 6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image418
在10°C下將NaOH（224 mg，5.61 mmol）添加到在MeOH（3 mL）和水（1 mL）中的6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 55（312 mg，1.12 mmol）中。將所得溶液在10°C下在N 2（g）下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用水（50 mL）稀釋，用水性HCl（1 M）調節至pH 5，並用EtOAc（6 × 50 mL）萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC 製備方法F（梯度：0-50%）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（127 mg，43%）；MS m/z(ESI) [M+H] +265.2。 中間體 57 ： 6-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image420
在10°C下將3-氟-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽（176 mg，1.40 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（212 mg，0.70 mmol）、Cs 2CO 3（685 mg，2.10 mmol）、Pd 2(dba) 3（64 mg，0.07 mmol）和XPhos（67 mg，0.14 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物用DCM稀釋。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物懸浮在水（5 mL）中，並用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將有機層合併，並且用鹽水(20 mL)洗滌，將有機相經Na 2SO 4乾燥、過濾並且蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈棕色膠狀物的標題化合物（153 mg，80%）；MS m/z(ESI) [M+H] +275.0。 中間體 58 ： 6-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image422
在5°C下將NaOH（112 mg，2.79 mmol）添加到在MeOH（3 mL）和水（1 mL）中的6-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 57（153 mg，0.56 mmol）中。將所得溶液在5°C下在N 2（g）下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用水稀釋，並用水性HCl（1 M）調節至pH 5。將混合物用水（10 mL）稀釋，並用EtOAc（25 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC製備方法F（梯度：0-50%）純化，以得到呈橙色固體的標題化合物（88 mg，61%）；MS m/z(ESI) [M+H] +261.2。 中間體 59 ： 6-(3- 甲基雜氮環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image424
將3-甲基氮雜環丁烷（102 mg，1.43 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（400 mg，1.30 mmol）、Cs 2CO 3（1.06 g，3.24 mmol）、Pd 2(dba) 3（119 mg，0.13 mmol）和DavePhos（102 mg，0.26 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的混合物中。將所得混合物在100°C下在N 2（g）下加熱3 h。將反應混合物藉由Celite ®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 3 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（350 mg，90%）；MS m/z(ESI) [M+H] +299.3。 中間體 60 ： 6-(3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image426
將TFA（4.5 mL）添加到在DCM（9 mL）中的6-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 59（300 mg，1.01 mmol）。將所得混合物在40°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除，以給出呈紫色固體的標題化合物（200 mg，82%）；MS m/z(ESI) [M+H] +243.2。 中間體 61 ： 6-(3-( 三氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image428
將3-(三氟甲基)氮雜環丁烷（112 mg，0.89 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（250 mg，0.81 mmol）、Cs 2CO 3（661 mg，2.03 mmol）、XPhos（77 mg，0.16 mmol）和Pd 2(dba) 3（74 mg，0.08 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的混合物中。將所得混合物在100°C下在N 2（g）下加熱3 h。將反應混合物藉由Celite ®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（180 mg，63%）；MS m/z(ESI) [M+H] +253.2。 中間體 62 ： 6-(3-( 三氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image430
將TFA（42 mg，0.37 mmol）添加到在DCM（1.5 mL）中的6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 61（130 mg，0.37 mmol）中。將所得混合物在60°C下加熱5 h。將溶劑在減壓下去除，以給出呈紫色固體的標題化合物（100 mg，91%）；MS m/z(ESI) [M+H] +297.1。 中間體 63 ： 6-(3-( 氟甲基 )-3- 甲基雜氮環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image432
在10°C下將KO tBu（336 mg，3.00 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、3-(氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷（206 mg，2.00 mmol）、Pd(OAc) 2（150 mg，0.67 mmol）、和XantPhos（300 mg，0.52 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物用DCM稀釋。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈棕色膠狀物的標題化合物（147 mg，44%）；MS m/z(ESI) [M+H] +331.3。 中間體 64 ： 6-(3-( 氟甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image434
在10°C下將TFA（3 mL）添加到在DCM（3 mL）中的6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 63（147 mg，0.44 mmol）。將所得溶液在10°C下在N 2（g）下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以得到呈紅色膠狀物的標題化合物（298 mg）；MS m/z(ESI) [M+H] +275.05。 中間體 65 ： 6-(3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image436
在25°C下在N 2（g）下將Pd 2(dba) 3（149 mg，0.16 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的3-(二氟甲基)氮雜環丁烷（191 mg，1.78 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（500 mg，1.62 mmol）、Cs 2CO 3（1.06 g 3.24 mmol）和XPhos（155 mg，0.32 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌5 h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物溶解在EtOAc（125 mL）中，並依次用飽和鹽水（75 mL）和水（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 3 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（380 mg，70%）；MS m/z(ESI) [M+H] +335.05。 中間體 66 ： 6-(3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image438
在20°C下在空氣下將TFA（0.17 mL，2.2 mmol）添加到在DCM（5 mL）中的6-(3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 65（250 mg，0.75 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌16 h。將反應混合物濃縮並用DCM（100 mL）稀釋，並依次用飽和NaHCO 3（25 mL）、飽和鹽水（25 mL）和水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH 5 : 1）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（150 mg，72%）。MS m/z(ESI) [M+H] +279.2。 中間體 67 ： 6-(3-( 甲氧基甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image440
將3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽（108 mg，0.71 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（100 mg，0.36 mmol）、Cs 2CO 3（465 mg，1.43 mmol）、XPhos（34 mg，0.07 mmol）和Pd 2(dba) 3（33 mg，0.04 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的混合物中。將小瓶密封、用N 2（g）吹掃，並將反應在100°C下加熱2 h。冷卻至室溫後，添加水（10 mL）和DCM（10 mL），將混合物攪拌、藉由相分離器過濾。將相分離器用更多的DCM沖洗並將其蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中5%-50% EtOAc）純化以給出標題化合物（87 mg，78%）；MS m/z(ESI) [M+H] +315.3。 中間體 68 ： 6-(3-( 甲氧基甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image442
將水性NaOH（1 M，0.51 mL）添加到在MeOH（2 mL）中的6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 67（80 mg，0.25 mmol）中。將反應在50°C下攪拌20 min，然後冷卻至室溫。添加水性HCl（3.8 M，0.17 mL），將混合物攪拌然後蒸發，以給出標題化合物（73 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +287.3。 中間體 69 ： 6-((2S,3R)-3- 甲氧基 -2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image444
在25°C下將(2S,3R)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷草酸鹽（285 mg，1.95 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（300 mg，0.97 mmol）、Cs 2CO 3（1.27 mg，3.89 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（55 mg，0.05 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱48 h。將固體濾出，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（200 mg，63%）；MS m/z(ESI) [M+H] +329.2。 中間體 70 ： 6-((2 S,3 R)-3- 甲氧基 -2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image446
將TFA（3 mL）添加到6-((2 S,3 R)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 69（200 mg，0.61 mmol）在DCM（6 mL）中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除，以給出粗標題化合物（166 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +273.2。 中間體 71 ： 6-(3- 環丙基 -3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image448
在20°C下在N 2（g）下將3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷（143 mg，1.24 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、Cs 2CO 3（21 mg，0.06 mmol）、Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）和XPhos（107 mg，0.23 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的混合物中。將混合物在100°C下加熱5 h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物用EtOAc（75 mL）稀釋，並依次用飽和NH 4Cl（25 mL）、鹽水（25 mL）和水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 3 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（180 mg，53%）；MS m/z(ESI) [M+H] +301.1。 中間體 72 ： 6-(3- 環丙基 -3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image450
在20°C下將NaOH（113 mg，2.83 mmol）在水（4 mL）中的溶液添加到6-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 71（170 mg，0.57 mmol）在MeOH（12 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物用水性HCl（2 M）調節至pH 5。將反應混合物濃縮，並將殘餘物重新溶解在DCM（50 mL）中，並依次用鹽水（25 mL）和水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈紅色固體的標題化合物（130 mg，80%）；MS m/z(ESI) [M+H] +287.0。 中間體 73 ： 6-( 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image452
在16°C下將哌啶（0.061 mL，0.62 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（150 mg，0.56 mmol）、Cs 2CO 3（367 mg，1.13 mmol）、DavePhos（44 mg，0.11 mmol）和Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物用DCM（5 mL）稀釋。將有機層過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH 30 : 1）純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物（109 mg，71%）；MS m/z(ESI) [M+H] +271.2。 中間體 74 ： 6-( 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image454
將NaOH（81 mg，2.0 mmol）在水（1 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻到0°C的6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 73（109 mg，0.40 mmol）在MeOH（4 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在16°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，用水性HCl（2 M）調節至pH 5，並用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併並用水（4 × 25 mL）洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（90 mg，87%）；MS m/z(ESI) [M+H] +257.1。 中間體 75 ： 6-(4,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image456
在15°C下將4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽（93 mg，0.62 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（150 mg，0.56 mmol）、Cs 2CO 3（551 mg，1.69 mmol）、Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）和XPhos（54 mg，0.11 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱4 h。將反應混合物用DCM（5 mL）稀釋並過濾。將濾液經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH 20 : 1）純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物（140 mg，83%）；MS m/z(ESI) [M+H] +299.1。 中間體 76 ： 6-(4,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image458
將NaOH（94 mg，2.4 mmol）在水（1 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻到0°C的6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 75（140 mg，0.47 mmol）在MeOH（4 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在15°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，用水性HCl（2 M）調節至pH 5，並用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併、並用水（4 × 30 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（101 mg，76%）；MS m/z(ESI) [M+H] +285.3。 中間體 77 ： 6-(4- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image460
在15°C下將4-氟-4-甲基哌啶鹽酸鹽（76 mg，0.50 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（120 mg，0.45 mmol）、Cs 2CO 3（441 mg，1.35 mmol）、Pd 2(dba) 3（41 mg，0.05 mmol）和DavePhos（36 mg，0.09 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物用DCM（2 mL）稀釋、過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH 20 : 1）純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物（102 mg，75%）；MS m/z(ESI) [M+H] +303.1。 中間體 78 ： 6-(4- 氟 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image462
在18°C下將NaOH（67 mg，1.7 mmol）在水（1 mL）中的溶液添加到6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 77（101 mg，0.33 mmol）在MeOH（4 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在18°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，並用水性HCl（2 M）調節至pH 4。將混合物用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併、並用水（4 × 25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（65 mg，68%）；MS m/z(ESI) [M+H] +289.2。 中間體 79 ： 6-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image464
在20°C下將4,4-二氟哌啶（89 mg，0.73 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（150 mg，0.56 mmol）、Cs 2CO 3（551 mg，1.69 mmol）、Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）和XPhos（54 mg，0.11 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將所得混合物在100°C下在N 2（g）下攪拌15 h。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，5 : 1）純化以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（160 mg，93%）；MS m/z(ESI) [M+H] +307.2。 中間體 80 ： 6-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image466
在20°C下將水性NaOH（1 M，3 mL）添加到在MeOH（10 mL）中的6-(4,4-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 79（150 mg，0.49 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌3 h。將反應混合物用水性HCl（1 M）調節至pH 5。將溶劑蒸發以得到呈黃色固體的標題化合物（140 mg，98%）；MS m/z(ESI) [M+H] +293.2。 中間體 81 ： 6-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image468
在15°C下將3,3-二氟哌啶鹽酸鹽（98 mg，0.62 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（150 mg，0.56 mmol）、Cs 2CO 3（551 mg，1.69 mmol）、Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）和XPhos（54 mg，0.11 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物用DCM（5 mL）稀釋並過濾。將濾液經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH 20 : 1）純化以得到呈黃色膠狀物的標題化合物（162 mg，94%）；MS m/z(ESI) [M+H] +307.1。 中間體 82 ： 6-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image470
將NaOH（104 mg，2.61 mmol）在水（1 mL）中的溶液滴加到冷卻到0°C的6-(3,3-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 81（160 mg，0.52 mmol）在MeOH（4 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在15°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，並用水性HCl（2 M）調節至pH 4。將混合物用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併、並用水（4 × 25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（143 mg，94%）；MS m/z(ESI) [M+H] +293.1。 中間體 83 ： 6-(4-( 氟甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image472
在11°C下將4-(氟甲基)-4-甲基哌啶鹽酸鹽（162 mg，0.97 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（266 mg，0.88 mmol）、Cs 2CO 3（859 mg，2.64 mmol）、Pd 2(dba) 3（81 mg，0.09 mmol）和DavePhos（69 mg，0.18 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物用DCM（3 mL）稀釋並過濾。將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，1 : 1）純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物（170 mg，61%）；MS m/z(ESI) [M+H] +317.3。 中間體 84 ： 6-(4-( 氟甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image474
將NaOH（107 mg，2.69 mmol）在水（1 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻到0°C的6-(4-(氟甲基)-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 83（170 mg，0.54 mmol）在MeOH（3 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在10°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，用水性HCl（2 M）調節至pH 5，並用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併、並用水（4 × 25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（129 mg，79%）；MS m/z(ESI) [M+H] +303.2。 中間體 85 ： 6-(4,4- 二氟 -3,3- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image476
在11°C下將4,4-二氟-3,3-二甲基哌啶鹽酸鹽（230 mg，1.24 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、Cs 2CO 3（1.10 g，3.38 mmol）、XPhos（107 mg，0.23 mmol）和Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱5 h。將反應混合物過濾。將濾液濃縮並重新溶解在EtOAc（75 mL）中，並依次用鹽水（25 mL）和水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚 1 : 1）純化，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（310 mg，82%）；MS m/z(ESI) [M+H] +335.1。 中間體 86 ： 6-(4,4- 二氟 -3,3- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image478
在20°C下將NaOH（179 mg，4.49 mmol）在水（4 mL）中的溶液添加到6-(4,4-二氟-3,3-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 85（300 mg，0.90 mmol）在MeOH（12 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在20°C下攪拌3 h。將反應混合物用水性HCl（2 M）調節至pH 5。將溶劑在減壓下蒸發，將殘餘物溶解在EtOAc（100 mL）中並用鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（250 mg，87%）；MS m/z(ESI) [M+H] +321.1。 中間體 87 ： 6-(4-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image480
在10°C下將4-(三氟甲基)哌啶（169 mg，1.10 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（303 mg，1.00 mmol）、Cs 2CO 3（0.98 g，3.00 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）和DavePhos（79 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物用DCM（3 mL）稀釋並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚1 : 1）純化，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（243 mg，72%），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +339.1。 中間體 88 ： 6-(4-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image482
將NaOH（142 mg，3.55 mmol）在水（1 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻到0°C的6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 87（240 mg，0.71 mmol）在MeOH（4 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在12°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，並用水性HCl（2 M）調節至pH 5。將水層用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併、並用水（4 × 25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈棕色固體的標題化合物（190 mg，83%）；MS m/z(ESI) [M+H] +325.0。 中間體 89 ：外消旋 -( R)-6-(3- 氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image484
在16°C下將3-氟哌啶（64 mg，0.62 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（150 mg，0.56 mmol）、Cs 2CO 3（367 mg，1.13 mmol）、DavePhos（44 mg，0.11 mmol）和Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的溶液中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色膠狀物的標題化合物（140 mg，86%）；MS m/z(ESI) [M+H] +289.0。 中間體 90 ：外消旋 -( R)-6-(3- 氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image486
在0°C下將在水（3.5 mL）中的NaOH（78 mg，1.9 mmol）添加到6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 89（140 mg，0.49 mmol）在MeOH（14 mL）中的攪拌溶液中，並然後在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用水（15 mL）稀釋，用水性HCl（2 M）調節至pH 5，並用EtOAc（3 × 25 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水（15 mL）洗滌，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈橙色固體的標題化合物（120 mg，90%）；MS m/z(ESI) [M+H] +275.2。 中間體 91 ：外消旋 -( R)-6-(3- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image488
在16°C下將3-甲氧基哌啶（71 mg，0.62 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（150 mg，0.56 mmol）、Cs 2CO 3（367 mg，1.13 mmol）、DavePhos（44 mg，0.11 mmol）和Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 2）純化，以得到呈黃色膠狀物的標題化合物（150 mg，89%）；MS m/z(ESI) [M+H] +301.1。 中間體 92 ：外消旋 -( R)-6-(3- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image490
將NaOH（104 mg，2.59 mmol）在水（3 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻到0°C的6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 91（140 mg，0.52 mmol）在MeOH（12 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在16°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，並用水性HCl（2 M）調節至pH 5，並用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由在C18柱上的反相快速層析法（梯度：在水中0-50% MeCN）純化，以給出呈黃色膠狀物的標題化合物（133 mg，100%）。 中間體 93 ： 6-(4- 甲氧基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image492
在25°C下將4-甲氧基-4-甲基哌啶鹽酸鹽（105 mg，0.63 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（150 mg，0.49 mmol）、Cs 2CO 3（206 mg，0.63 mmol）、XPhos（46 mg，0.10 mmol）和Pd 2(dba) 3（45 mg，0.05 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮，並藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，3 : 2）純化，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（140 mg，81%），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +357.2。 中間體 94 ： 6-(4- 甲氧基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image494
在25°C下將在1,4-二㗁𠮿中的HCl（4 M，5 mL）緩慢添加到6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 93（110 mg，0.31 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在50°C下攪拌15 h。將溶劑在減壓下去除，以得到呈紅色固體的標題化合物（90 mg，97%）；MS m/z(ESI) [M+H] +301.2。 中間體 95 ： 6-(4- 異丙氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image496
在N 2（g）下將4-異丙氧基哌啶鹽酸鹽（117 mg，0.65 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（200 mg，0.65 mmol）、Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）、Pd 2(dba) 3（59 mg，0.06 mmol）和XPhos（91 mg，0.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中。將反應在80°C下加熱20 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 5 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（180 mg，75%）；MS m/z(ESI) [M+H] +371.1。 中間體 96 ： 6-(4- 異丙氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image498
將TFA（3 mL）添加到6-(4-異丙氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 95（120 mg，0.32 mmol）在DCM（6 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除，以給出呈黃色固體的標題化合物（100 mg，98%）；MS m/z(ESI) [M+H] +315.05。 中間體 97 ：外消旋 -( R)-6-(4,4- 二氟 -2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image500
在25°C下將4,4-二氟-2-甲基哌啶鹽酸鹽（387 mg，2.25 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、Cs 2CO 3（1.10 g，3.38 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（64 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在85°C下在N 2（g）下加熱18 h。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（170 mg，47%）；MS m/z(ESI) [M+H] +321.2。 中間體 98 ：外消旋 -( R)-6-(4,4- 二氟 -2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image502
將LiOH（64 mg，2.65 mmol）添加到6-(4,4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 97（170 mg，0.53 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用水稀釋，將pH用水性HCl（2 M）調節至6，並在減壓下蒸發。將殘餘物溶解在EtOAc中，並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（150 mg，92%）；MS m/z(ESI) [M+H] +307.1。 中間體 99 ： ( S)-6-(2-( 氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image504
在25°C下將(S)-2-(氟甲基)哌啶氫溴酸鹽（447 mg，2.25 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、Cs 2CO 3（1.10 g，3.38 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（64 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱18 h。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（110 mg，32%）；MS m/z(ESI) [M+H] +303.2。 中間體 100 ： ( S)-6-(2-( 氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image506
將LiOH（44 mg，1.82 mmol）添加到( S)-6-(2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 99（110 mg，0.36 mmol）在MeOH（5 mL）和水（1 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水稀釋並用水性HCl（2 M）調節至pH 6，並在減壓下蒸發。將殘餘物溶解在EtOAc中，並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到標題化合物（90 mg，86%）；MS m/z(ESI) [M+H] +289.2。 中間體 101 ： 6-(5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image508
在10°C下將5-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽（325 mg，2.20 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（605 mg，2.00 mmol）、Cs 2CO 3（2.60 g，8.00 mmol）、Pd 2(dba) 3（183 mg，0.20 mmol）和DavePhos（157 mg，0.40 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱過夜。將反應混合物用DCM（3 mL）稀釋並過濾。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（273 mg，46%），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +297.05。 中間體 102 ： 6-(5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image510
將NaOH（151 mg，3.78 mmol）在水（2 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻到0°C的6-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 101（270 mg，0.76 mmol）在MeOH（6 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在10°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水（5 mL）溶解，並用水性HCl（2 M）調節至pH 4。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC 製備方法P（梯度：0-50%）純化，以得到呈橙色固體的標題化合物（115 mg，54%）；MS m/z(ESI) [M+H] +283.1。 中間體 103 ： 6-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image512
將3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽（324 mg，2.25 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、Cs 2CO 3（1.10 g，3.38 mmol）、Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）和XPhos（161 mg，0.34 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中。將反應在100°C下加熱4 h。將沈澱物藉由過濾收集，用MeOH洗滌並在真空下乾燥，以得到粗產物，將該粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（180 mg，55%）；MS m/z(ESI) [M+H] +293.0。 中間體 104 ： 6-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image514
將LiOH（74 mg，3.1 mmol）添加到6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 103（180 mg，0.62 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用水性HCl（2 M）調節至pH 5。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（150 mg，88%）；MS m/z(ESI) [M+H] +279.1。 中間體 105 ： 6-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image516
在8°C下將3,3-二甲基吡咯啶鹽酸鹽（149 mg，1.10 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）和XPhos（95 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物用DCM（3 mL）稀釋。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以得到呈棕色固體的標題化合物（285 mg，87%）；MS m/z(ESI) [M+H] +327.3。 中間體 106 ： 6-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image518
在8°C下將TFA（2.5 mL，32 mmol）添加到6-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 105（265 mg，0.81 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在8°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以得到呈深紅色膠狀物的標題化合物（343 mg）；MS m/z(ESI) [M+H] +271.1。 中間體 107 ： 6-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image520
在8°C下將5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽（147 mg，1.10 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）和XPhos（95 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物用DCM（3 mL）稀釋並過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以得到呈棕色油狀物的標題化合物（243 mg，75%），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +325.2。 中間體 108 ： 6-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image522
在8°C下將TFA（5.0 mL，65 mmol）添加到6-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 107（240 mg，0.74 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在8°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以得到呈深紅色固體的標題化合物（423 mg）；MS m/z(ESI) [M+H] +269.1。 中間體 109 ： 6-((3 R,4 S)-3,4- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image524
在5°C下將(3 R,4 S)-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽（158 mg，1.10 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）和XPhos（95 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物用DCM（3 mL）稀釋。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，2 : 1）純化，以得到呈棕色固體的標題化合物（263 mg，79%）；MS m/z(ESI) [M+H] +335.2。 中間體 110 ： 6-((3 R,4 S)-3,4- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image526
在9°C下將TFA（2.5 mL，32 mmol）添加到6-((3 S,4 R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 109（233 mg，0.70 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在9°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以得到呈深紅色固體的標題化合物（350 mg）；MS m/z(ESI) [M+H] +279.0。 中間體 111 ： ( S)-6-(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image528
在9°C下將( S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽（138 mg，1.10 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）和XPhos（95 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物用DCM（3 mL）稀釋並過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以得到呈棕色油狀物的標題化合物（246 mg，78%），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +317.3。 中間體 112 ： ( S)-6-(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image530
在9°C下將TFA（4 mL，52 mmol）添加到( S)-6-(3-氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 111（217 mg，0.69 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在9°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以得到呈深紅色油狀物的標題化合物（305 mg），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +261.2。 中間體 113 ： ( R)-6-(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image532
在8°C下將( R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽（138 mg，1.10 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）和XPhos（95 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（3 mL）稀釋並過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以得到呈棕色油狀物的標題化合物（245 mg，77%），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +317.3。 中間體 114 ： ( R)-6-(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image534
在9°C下將TFA（4 mL，52 mmol）添加到( R)-6-(3-氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 113（230 mg，0.73 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在9°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以得到呈深紅色油狀物的標題化合物（447 mg），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +261.2。 中間體 115 ： 6-( 六氫環戊烯并 [ c] 吡咯 -2(1 H)- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image536
將八氫環戊烯并[ c]吡咯鹽酸鹽（333 mg，2.25 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、Cs 2CO 3（1.10 g，3.38 mmol）、Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）和XPhos（161 mg，0.34 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中。將混合物在100°C下在N 2（g）下加熱4 h。將沈澱物藉由過濾收集，用MeOH洗滌並在真空下乾燥，以得到粗產物，將該粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，1 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（200 mg，60%）；MS m/z(ESI) [M+H] +297.1。 中間體 116 ： 6-( 六氫環戊烯并 [ c] 吡咯 -2(1 H)- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image538
將LiOH（40 mg，1.69 mmol）添加到6-(六氫環戊烯并[ c]吡咯-2(1 H)-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 115（100 mg，0.34 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用水性HCl（2 M）調節至pH 5。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（85 mg，89%）；MS m/z(ESI) [M+H] +283.2。 中間體 117 ： ( S)-6-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image540
在20°C下將( S)-3-甲基-吡咯啶鹽酸鹽（87 mg，0.71 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（200 mg，0.65 mmol）、Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）、Pd 2(dba) 3（59 mg，0.06 mmol）和XantPhos（75 mg，0.13 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。然後將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物藉由Celite ®過濾。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈棕色固體的標題化合物（125 mg，61%）；MS m/z(ESI) [M+H] +313.3。 中間體 118 ： ( S)-6-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image542
在0°C下將HCl（在1,4-二㗁𠮿中4 M，0.3 mL）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的( S)-6-(3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 117（240 mg，0.77 mmol）中。將反應在25°C下攪拌19 h。將溶劑在減壓下去除，以給出標題化合物（197 mg）；MS m/z(ESI) [M+H] +257.3。 中間體 119 ： ( R)-6-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image544
在20°C下將( R)-3-甲基-吡咯啶鹽酸鹽（118 mg，0.97 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（200 mg，0.65 mmol）、Cs 2CO 3（423 mg，1.30 mmol）、Pd 2(dba) 3（30 mg，0.03 mmol）和XantPhos（38 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。然後將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱2 h。將反應混合物藉由celite ®過濾。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈棕色固體的標題化合物（135 mg，66%）；MS m/z(ESI) [M+H] +313.4。 中間體 120 ： ( R)-6-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image546
在0°C下將HCl（在1,4-二㗁𠮿中4 M，0.65 mL）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的( R)-6-(3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 119（270 mg，0.86 mmol）中。將反應在25°C下攪拌19 h。將溶劑在減壓下去除，以給出標題化合物（222 mg）；MS m/z(ESI) [M+H] +257.2。 中間體 121 ： ( S)-6-(2-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image548
在25°C下將(S)-2-(三氟甲基)吡咯啶（314 mg，2.25 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、Cs 2CO 3（1.10 g，3.38 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（129 mg，0.11 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下加熱18 h。將固體濾出，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（150 mg，41%）；MS m/z(ESI) [M+H] +325.1。 中間體 122 ： ( S)-6-(2-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image550
將LiOH（55 mg，2.31 mmol）添加到( S)-6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 121（150 mg，0.46 mmol）在MeOH（5 mL）和水（1 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水稀釋，用水性HCl（1 M）調節至pH 6，並用EtOAc萃取。將合併的有機相用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（130 mg，91%）；MS m/z(ESI) [M+H] +311.05。 中間體 123 ： 6-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image552
在25°C下將2,2-二甲基吡咯啶（193 mg，1.95 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（300 mg，0.97 mmol）、Cs 2CO 3（952 mg，2.92 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（55 mg，0.05 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌18 h。將固體濾出，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（160 mg，50%）；MS m/z(ESI) [M+H] +327.3。 中間體 124 ： 6-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image554
將TFA（3 mL）添加到6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 123（150 mg，0.46 mmol）在DCM（6 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除，以給出標題化合物（300 mg）；MS m/z(ESI) [M+H] +271.2。 中間體 125 ： ( R)-6-(6-( 氟甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image556
在25°C下將( R)-6-(氟甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽（202 mg，1.22 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（250 mg，0.81 mmol）、Cs 2CO 3（793 mg，2.43 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（46 mg，0.04 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌4 h。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（180 mg，62%）；MS m/z(ESI) [M+H] +357.3。 中間體 126 ： ( R)-6-(6-( 氟甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image558
將TFA（3 mL）添加到( R)-6-(6-(氟甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 125（180 mg，0.50 mmol）在DCM（6 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌5 h。將溶劑在減壓下去除，以給出標題化合物（152 mg，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +301.2。 中間體 127 ： ( S)-6-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image560
將(S)-2-甲基吡咯啶（111 mg，1.30 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（200 mg，0.65 mmol）、Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（37 mg，0.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將混合物在N 2（g）氣氛下在100°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 3 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（120 mg，59%）；MS m/z(ESI) [M+H] +313.3。 中間體 128 ： ( S)-6-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image562
將TFA（44 mg，0.38 mmol）添加到( S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 127（120 mg，0.38 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中。將反應在25°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以給出標題化合物；MS m/z(ESI) [M+H] +257.15。 中間體 129 ： ( R)-6-(3- 氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image564
在10°C下將( R)-3-氟氮雜環庚烷氫溴酸鹽（395 mg，2.00 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯鹽酸鹽 中間體 422（302 mg，1.00 mmol）、Cs 2CO 3（976 mg，2.99 mmol）、Pd 2(dba) 3（150 mg，0.16 mmol）和XPhos（150 mg，0.31 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（2 mL）稀釋並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色膠狀物的標題化合物（195 mg，65%）；MS m/z(ESI) [M+H] +303.1。 中間體 130 ： ( R)-6-(3- 氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image566
在13°C下將NaOH（97 mg，2.42 mmol）添加到在MeOH（3 mL）和水（1 mL）中的( R)-6-(3-氟氮雜環庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 129（195 mg，0.48 mmol）中。將所得懸浮液在13°C下攪拌1 h。將反應混合物用水性HCl（1 M）酸化至pH 4。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC 製備方法P純化，以得到標題化合物（20 mg，14%）；MS m/z(ESI) [M+H] +289.2。 中間體 131 ： ( S)-6-(3- 氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image568
在13°C下將( S)-3-氟氮雜環庚烷氫溴酸鹽（395 mg，2.00 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯鹽酸鹽 中間體 422（302 mg，1.00 mmol）、Cs 2CO 3（976 mg，2.99 mmol）、Pd 2(dba) 3（91 mg，0.10 mmol）和XPhos（95 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌過夜。將反應混合物用DCM（20 mL）稀釋並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 1 : 1）純化，以得到呈黃色膠狀物的標題化合物（173 mg，57%）；MS m/z(ESI) [M+H] +303.1。 中間體 132 ： ( S)-6-(3- 氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image570
在13°C下將NaOH（80 mg，2.00 mmol）添加到在MeOH（3 mL）和水（1 mL）中的( S)-6-(3-氟氮雜環庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 131（173 mg，0.40 mmol）中。將所得溶液在13°C下攪拌1 h。將反應混合物用水性HCl（1 M）酸化至pH 4。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC 製備方法P純化，以得到呈橙色固體的標題化合物（84 mg，73%）；MS m/z(ESI) [M+H] +289.2。 中間體 133 ： ( R)-6-(7- 甲基 -1,4- 氧雜氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image572
在10°C下將( R)-7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽（100 mg，0.66 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（185 mg，0.60 mmol）、Cs 2CO 3（587 mg，1.80 mmol）和RuPhos Pd G3（50 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物過濾，並將濾液用水（3 mL）洗滌。將水層用EtOAc（3 × 15 mL）萃取。將有機層合併、並用水（3 × 5 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈棕色膠狀物的標題化合物（155 mg，75%）；MS m/z(ESI) [M+H] +343.15。 中間體 134 ： ( R)-6-(7- 甲基 -1,4- 氧雜氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image574
在3°C下將TFA（5 mL，65 mmol）添加到( R)-6-(7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 133（136 mg，0.40 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在3°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以得到呈深紅色膠狀物的標題化合物（265 mg）。MS m/z(ESI) [M+H] +287.1。 中間體 135 ： ( S)-6-(7- 甲基 -1,4- 氧雜氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image576
在10°C下將( S)-7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽（100 mg，0.66 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（185 mg，0.60 mmol）、Cs 2CO 3（587 mg，1.80 mmol）和RuPhos Pd G3（50 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物過濾，將濾液用水（3 mL）洗滌。將水層用EtOAc（3 × 15 mL）萃取。將有機層合併、並用水（3 × 5 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈棕色膠狀物的標題化合物（166 mg，81%）；MS m/z(ESI) [M+H] +343.15。 中間體 136 ： ( S)-6-(7- 甲基 -1,4- 氧雜氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image578
在3°C下將TFA（5 mL，65 mmol）緩慢添加到( S)-6-(7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 135（148 mg，0.43 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在3°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以得到呈深紅色膠狀物的標題化合物（405 mg）；MS m/z(ESI) [M+H] +287.1。 中間體 137 ： ( S)-6-(3- 甲基 -1,4- 氧雜氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image580
在5°C下將( S)-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽（228 mg，1.50 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、Cs 2CO 3（1.47 g，4.51 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（43 mg，0.04 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2天。將反應混合物用EtOAc稀釋。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，1 : 1）純化，以得到呈橙色固體的標題化合物（147 mg，65%）；MS m/z(ESI) [M+H] +301.0。 中間體 138 ： ( S)-6-(3- 甲基 -1,4- 氧雜氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image582
在10°C下將NaOH（91 mg，2.3 mmol）添加到在MeOH（3 mL）和水（1 mL）中的( R)-6-(3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 137（136 mg，0.45 mmol）中。將所得溶液在10°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水（20 mL）稀釋，並用水性HCl（1 M）調節至pH 5。將混合物用水（10 mL）稀釋，並用EtOAc（6 × 30 mL）萃取。將有機層合併、經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC 製備方法F純化，以得到呈橙色固體的標題化合物（80 mg，62%）；MS m/z(ESI) [M+H] +287.0。 中間體 139 ： ( R)-6-(2- 甲基 -1,4- 氧雜氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image584
將( R)-2-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷（168 mg，1.46 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（300 mg，0.97 mmol）、Cs 2CO 3（952 mg，2.92 mmol）、Pd 2(dba) 3（89 mg，0.10 mmol）和XantPhos（113 mg，0.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將反應在N 2（g）氣氛下在100°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc 2 : 1）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（150 mg，45%）；MS m/z(ESI) [M+H] +343.3。 中間體 140 ： ( R)-6-(2- 甲基 -1,4- 氧雜氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image586
將TFA（50 mg，0.44 mmol）添加到在DCM（3 mL）中的( R)-6-(2-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 139（150 mg，0.44 mmol）中。將反應在25°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以給出標題化合物；MS m/z(ESI) [M+H] +287.3。 中間體 141 ： 6-(3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image588
在N 2（g）下將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（140 mg，0.50 mmol）、Cs 2CO 3（651 mg，2.00 mmol）、RuPhos Pd G4（43 mg，0.05 mmol）、3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽（80 mg，0.65 mmol）和二㗁𠮿（1.2 mL）的混合物在90°C下攪拌5.5 h。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，添加SiliaMetS®硫醇（150 mg；負載量1.4 mmol/g），並將混合物攪拌1 h。將混合物藉由Celite® 521墊過濾，濾墊用EtOAc（12 mL）洗滌並將濾液濃縮。將殘餘物使用製備型HPLC，製備方法H（梯度：30%-70%）純化以給出標題化合物（104 mg，0.36 mmol）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.3。 中間體 142 ： 6-(3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image590
將水性NaOH（3.8 M，184 µL，0.70 mmol）添加到6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 141（100 mg，0.35 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。滴加水性HCl（3.8 M，230 µL，0.87 mmol），並將所得混合物濃縮並從MeCN/H 2O的混合物中冷凍乾燥以給出粗標題化合物（0.102 g）；MS m/z(ESI) [M+H] +259.1。 中間體 143 ： 6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image592
將𠰌啉（0.22 mL，2.5 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.355 g，1.27 mmol）、Pd(dba) 2（36 mg，0.06 mmol）、RuPhos（59 mg，0.13 mmol）和K 3PO 4（0.538 g，2.53 mmol）在 tert-BuOH（2.3 mL）中的混合物中。將燒瓶密封、用N 2（g）吹掃，並在90°C下加熱過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，依次用水和鹽水洗滌。將有機層藉由相分離器乾燥，並在減壓下濃縮，以給出標題化合物（110 mg，30%）；MS m/z(ESI), [M+H] +287.2。 中間體 144 ： 6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image594
將NaOH（31 mg，0.77 mmol）添加到6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 143（110 mg，0.38 mmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中、並在60°C下加熱2 h。將反應混合物冷卻至室溫，並添加水性HCl（0.023 mL）。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到標題化合物（95 mg，96%）；MS m/z(ESI), [M+H] +259.1。 中間體 145 ： ( R)-6-(2-( 氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image596
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（0.616 g，2 mmol）、( R)-2-(氟甲基)𠰌啉鹽酸鹽（0.405 g，2.60 mmol）、RuPhos Pd G4（0.170 g，0.20 mmol）、Cs 2CO 3（1.955 g，6.00 mmol）和二㗁𠮿（5 mL）的混合物在85°C-90°C下劇烈攪拌19 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（8 mL）稀釋並與SiliaMetS®硫醇清除劑（0.7 g；1.4 mmol/g）在室溫下攪拌過夜。將反應混合物藉由Celite® 521過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化，以給出呈黃色糖漿的標題化合物（0.62 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +347.3。 中間體 146 ： ( R)-6-(2-( 氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image598
將( R)-6-(2-(氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 145（0.554 g，1.60 mmol）在90% TFA（水性，3 mL）中的溶液在50°C下攪拌70 min。將揮發物在減壓下去除，並將殘餘物從庚烷中濃縮兩次，以給出粗標題化合物（1.09 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +291.1。 中間體 147 ： 6-((2 R,6 R)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image600
在N 2（g）下將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.098 g，0.35 mmol）、Cs 2CO 3（0.456 g，1.40 mmol）、RuPhos Pd G4（0.030 g，0.04 mmol）、(2 R,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉鹽酸鹽（70 mg，0.46 mmol）和二㗁𠮿（0.9 mL）的混合物在90°C下攪拌4.5 h。冷卻至室溫後，添加SilaMetS®硫醇清除劑（150 mg；負載量1.4 mmol/g）並將混合物攪拌過夜、用EtOAc（3 mL）稀釋並藉由Celite® 521墊過濾。將濾墊用EtOAc（10 mL）洗滌，並將濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化，以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（83 mg，76%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315.2。 中間體 148 ： 6-((2 R,6 R)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image602
將水性NaOH（3.8 M，158 µL，0.60 mmol）添加到6-((2 R,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 147（81 mg，0.26 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應在室溫下攪拌2.5 h並然後在50°C下攪拌30 min，之後使反應達到室溫。滴加水性HCl（3.8 M，0.12 mL，0.45 mmol）並將所得混合物在室溫下在減壓下濃縮，以給出呈紅色固體的粗標題化合物（99 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.3。 中間體 149 ： 6-((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image604
在N 2（g）下將6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）、Cs 2CO 3（473 mg，1.45 mmol）、RuPhos Pd G3（40 mg，0.05 mmol）、(2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉（69 mg，0.63 mmol）和二㗁𠮿（1.2 mL）的混合物在85°C下攪拌22 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（2 mL）稀釋。添加SiliaMetS®硫醇（約150 mg；負載量1.4 mmol/g），並將混合物攪拌2 h並藉由Celite® 521墊過濾。將濾墊用EtOAc（9 mL）洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化以給出標題化合物（141 mg，85%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343.4。 中間體 150 ： ( S)-6-(2-( 氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image606
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）、Cs 2CO 3（473 mg，1.45 mmol）、RuPhos Pd G3（40 mg，0.05 mmol）、( S)-2-(氟甲基)𠰌啉鹽酸鹽（98 mg，0.63 mmol）和二㗁𠮿（1.2 mL）的混合物在85°C下攪拌19 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（2 mL）稀釋。添加SilaMetS®硫醇清除劑（約150 mg；負載量1.4 mmol/g），並將混合物攪拌2 h並藉由Celite® 521墊過濾。將濾墊用EtOAc（9 mL）洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC 製備方法H（梯度：35%-75%）純化以給出標題化合物（137 mg，82%）；MS m/z(ESI) [M+H] +347.3。 中間體 151 ： ( R)-6-(2- 甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image608
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.280 g，1.0 mmol）、( R)-2-甲基𠰌啉鹽酸鹽（0.179 g，1.30 mmol）、RuPhos Pd G4（0.085 g，0.10 mmol）、Cs 2CO 3（0.977 g，3.00 mmol）和二㗁𠮿（2.5 mL）的混合物在85°C-90°C下劇烈攪拌1 h 45 min。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋並與SilaMetS®硫醇清除劑（0.5 g；負載量：1.4 mmol/g）在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物藉由Celite® 521過濾。將過濾器用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：30%-70%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.248 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301.3。 中間體 152 ： ( R)-6-(2- 甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image610
將水性NaOH（3.8 M，0.42 mL，1.6 mmol）添加到( R)-6-(2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 151（241 mg，0.80 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液中，並將反應在室溫下攪拌過夜並在50°C下攪拌1 h。添加另外的水性NaOH（3.8 M，106 µL，0.40 mmol）並繼續加熱20 min。滴加水性HCl（3.8 M，528 μL，2.01 mmol）並將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物從MeCN中濃縮，以給出呈紅色固體的粗( R)-6-(2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸（0.309 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +273.1。 中間體 153 ： ( R)-6-(2-( 三氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image612
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.098 g，0.35 mmol）、Cs 2CO 3（0.456 g，1.40 mmol）、RuPhos Pd G4（0.030 g，0.04 mmol）和( R)-2-(三氟甲基)-𠰌啉鹽酸鹽（0.088 g，0.46 mmol）在二㗁𠮿（0.9 mL）中的混合物在90°C下攪拌4.5 h。冷卻至室溫後，添加SilaMetS®硫醇清除劑（0.150 g；負載量1.4 mmol/g）並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc（3 mL）稀釋並藉由Celite® 521墊過濾。將濾墊用EtOAc（10 mL）洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化，以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.113 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +355.2。 中間體 154 ： ( R)-6-(2-( 三氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image614
將水性NaOH（3.8 M，0.16 mL，0.60 mmol）添加到( R)-6-(2-(三氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 153（0.106 g，0.30 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應在室溫下攪拌2.5 h並然後在50°C下攪拌30 min。使反應達到室溫，滴加水性HCl（3.8 M，0.118 mL，0.45 mmol）並將所得混合物濃縮，以給出呈紅色固體的粗標題化合物（0.121 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +327.1。 中間體 155 ： ( S)-6-(2-( 三氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image616
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.098 g，0.35 mmol）、Cs 2CO 3（0.456 g，1.40 mmol）、RuPhos Pd G4（0.030 g，0.04 mmol）和( S)-2-(三氟甲基)-𠰌啉鹽酸鹽（0.088 g，0.46 mmol）在二㗁𠮿（0.9 mL）中的混合物在90°C下攪拌4.5 h。冷卻至室溫後，添加SilaMetS®硫醇清除劑（0.150 g；負載量1.4 mmol/g）並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc（3 mL）稀釋並藉由Celite® 521墊過濾。將濾墊用EtOAc（10 mL）洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化，以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.114 g，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +355.2。 中間體 156 ： ( S)-6-(2-( 三氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image618
將水性NaOH（3.8 M，159 µL，0.60 mmol）添加到( S)-6-(2-(三氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 155（0.107 g，0.30 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應在室溫下攪拌2.5 h並然後在50°C下攪拌30 min。使反應達到室溫，添加水性HCl（3.8 M，119 µL，0.45 mmol）並將所得混合物濃縮，以給出呈紅色固體的粗標題化合物（0.120 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +327.17。 中間體 157 ： 6-((1 S,4 S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image620
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.098 g，0.35 mmol）、(1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷（0.045 g，0.46 mmol）、RuPhos Pd G4（0.030 g，0.04 mmol）、Cs 2CO 3（0.342 g，1.05 mmol）和二㗁𠮿（0.9 mL）的混合物在85°C-90°C下劇烈攪拌1 h 50 min。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（3 mL）稀釋並與SilaMetS®硫醇清除劑（0.15 g；1.4 mmol/g）在室溫下攪拌過夜。將反應混合物藉由Celite® 521過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：25%-65%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.097 g，93%）；MS (ESI) m/z[M+H] +299.2。 中間體 158 ： 6-((1 S,4 S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image622
將水性NaOH（3.8 M，0.16 mL，0.62 mmol）添加到6-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 157（0.092 g，0.31 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌90 min並然後在室溫下攪拌過夜。滴加水性HCl（3.8 M，0.122 mL，0.46 mmol）並將所得混合物在室溫下濃縮，以給出呈紅色固體的粗標題化合物（0.110 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +271.1。 中間體 159 ： 6-((1 R,4 R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image624
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.098 g，0.35 mmol）、(1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽（0.062 g，0.46 mmol）、RuPhos Pd G4（0.030 g，0.04 mmol）、Cs 2CO 3（0.342 g，1.05 mmol）和二㗁𠮿（0.9 mL）的混合物在85°C-90°C下劇烈攪拌85 min。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（3 mL）稀釋並與SilaMetS®硫醇清除劑（0.15 g；1.4 mmol/g）在室溫下攪拌過夜。將混合物藉由Celite® 521過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：15%-55%）純化，以給出呈固體的標題化合物（0.087 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +299.3。 中間體 160 ： 6-((1 R,4 R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image626
將水性NaOH（3.8 M，0.15 mL，0.56 mmol）添加到6-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 159（0.084 g，0.28 mmol ）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應在50°C下攪拌1 h 30 min並然後在室溫下攪拌過夜。滴加水性HCl（3.8 M，0.11 mL，0.42 mmol）並將所得混合物在室溫下濃縮，以給出呈紅色固體的粗標題化合物（0.099 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +271.2。 中間體 161 ： 6-(6- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image628
將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.098 g，0.35 mmol）、Cs 2CO 3（0.456 g，1.40 mmol）、RuPhos Pd G4（0.030 g，0.04 mmol） 、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽（0.125 g，0.46 mmol）和二㗁𠮿（0.9 mL）的混合物在90°C下在N 2（g）下攪拌4.5 h。冷卻至室溫後，添加SilaMetS®硫醇清除劑（0.15 g；負載量1.4 mmol/g）並將混合物在室溫下攪拌過夜、用EtOAc（3 mL）稀釋並藉由Celite® 521墊過濾。將濾墊用EtOAc（10 mL）洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：20%-60%）純化，以給出呈黃色膜狀物的化合物；MS (ESI) m/z[M+H] +299.3。 中間體 162 ： 6-(6- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image630
將水性NaOH（3.8 M，0.16 mL，0.60 mmol）添加到6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 161（89 mg，0.30 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應在室溫下攪拌過夜。滴加在MeOH中的1 M TFA（299 μL，0.30 mmol）並將所得混合物在室溫濃縮。將殘餘物在MeCN中漿化並濃縮，以給出呈紅色固體的粗標題化合物（0.123 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +271.2。 中間體 163 ： 6-((2 S,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image632
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.098 g，0.35 mmol）、(2 S,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉（0.052 g，0.46 mmol）、RuPhos Pd G4（0.030 g，0.04 mmol）、Cs 2CO 3（0.342 g，1.05 mmol）和二㗁𠮿（0.9 mL）的混合物在85°C-90°C下劇烈攪拌1.5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（3 mL）稀釋、與SilaMetS®硫醇清除劑（0.15 g；1.4 mmol/g）在室溫下攪拌過夜並藉由Celite® 521過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化，以給出呈黃色糖漿的標題化合物（0.109 g，99%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315.3。 中間體 164 ： 6-((2 S,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image634
將水性NaOH（3.8 M，149 µL，0.57 mmol）添加到6-((2 S,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 163（89 mg，0.28 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應在室溫下攪拌過夜。添加另外的水性NaOH（3.8 M，37 µL，0.14 mmol）並將反應混合物在50°C下攪拌45 min。使反應達到室溫，滴加水性HCl（3.8 M，149 µL，0.57 mmol）並將所得混合物濃縮並從MeCN/H 2O中冷凍乾燥，以給出呈紅色固體的粗標題化合物（0.116 g）； m/z(ESI) [M+H] +287.2。 中間體 165 ： 6-(8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image636
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.098 g，0.35 mmol）、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷（0.051 g，0.46 mmol）、RuPhos Pd G4（0.030 g，0.04 mmol）、Cs 2CO 3（0.342 g，1.05 mmol）和二㗁𠮿（0.9 mL）的混合物在85°C-90°C下劇烈攪拌1 h 50 min。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（3 mL）稀釋並與SilaMetS®硫醇清除劑（0.15 g；1.4 mmol/g）在室溫下攪拌過夜。將混合物藉由Celite® 521過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：25%-65%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.099 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +313.2。 中間體 166 ： 6-(8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image638
將水性NaOH（3.8 M，160 µL，0.61 mmol）添加到6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 165（95 mg，0.30 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應在50°C下攪拌1 h 30 min並然後在室溫下攪拌過夜。滴加水性HCl（3.8 M，0.12 mL，0.46 mmol）並將所得混合物在室溫下濃縮，以給出呈紅色固體的粗標題化合物（0.108 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +285.1。 中間體 167 ： ( S)-6-(2- 甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image640
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.098 g，0.35 mmol）、( S)-2-甲基𠰌啉（0.046 g，0.46 mmol）、RuPhos Pd G4（0.030 g，0.04 mmol）、Cs 2CO 3（0.342 g，1.05 mmol）和二㗁𠮿（0.9 mL）的混合物在85°C-90°C下劇烈攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（3 mL）稀釋並與SilaMetS®硫醇清除劑（0.15 g；1.4 mmol/g）在室溫下攪拌過夜。將混合物藉由Celite® 521過濾，將濾墊用EtOAc洗滌並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：20%-60%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.096 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301.3。 中間體 168 ： ( S)-6-(2- 甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image642
將水性NaOH（3.8 M，0.16 mL，0.61 mmol）添加到( S)-6-(2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 167（91 mg，0.30 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並在50°C下攪拌1 h 30 min並然後在室溫下攪拌過夜。滴加水性HCl（3.8 M，120 µL，0.45 mmol）並將所得混合物濃縮，以給出呈紅色固體的粗標題化合物（0.108 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +273.1。 中間體 169 ： 6-((2 R,3 S)-2,3- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image644
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.140 g，0.5 mmol）、(2 R,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉鹽酸鹽（0.099 g，0.65 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（0.057 g，0.05 mmol）、Cs 2CO 3（0.489 g，1.50 mmol）和無水二㗁𠮿（1.3 mL）的混合物在80°C-85°C下劇烈攪拌過夜。使反應混合物達到室溫並與SilaMetS®硫醇清除劑（0.2 g；1.4 mmol/g）攪拌過夜。將混合物過濾（Celite® 521）並將濾墊用EtOAc（10 mL）洗滌。將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化。將化合物溶解在DCM中，用H 2O洗滌並將有機層濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.111 g，71%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315.3。 中間體 170 ： 6-((2 R,3 S)-2,3- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image646
將水性NaOH（3.8 M，228 µL，0.87 mmol）添加到6-((2 R,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 169（109 mg，0.35 mmol）在MeOH（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌70 min。使反應混合物冷卻至室溫，滴加水性HCl（3.8 M，0.18 mL，0.69 mmol）並將所得混合物濃縮並從MeCN/H 2O中冷凍乾燥，以給出呈紅色固體的粗標題化合物（0.137 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.2。 中間體 171 ： 6-((2 S,3 S)-2,3- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image648
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（98 mg，0.35 mmol）、(2 S,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉氫溴酸鹽（WO 2014/016849）（95 mg，0.48 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（44 mg，0.04 mmol）、Cs 2CO 3（342 mg，1.05 mmol）和無水二㗁𠮿（0.9 mL）的混合物在80°C-85°C下劇烈攪拌過夜。使反應混合物達到室溫，用EtOAc（2 mL）稀釋並與SilaMetS®硫醇清除劑（0.15 g；1.4 mmol/g）在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，並將濾餅用EtOAc洗滌。將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-65%）純化，以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.088 g，80%）； m/z(ESI) [M+H] +315.3。 中間體 172 ： 6-((2 S,3 S)-2,3- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image650
將水性NaOH（3.8 M，182 µL，0.69 mmol）添加到6-((2 S,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 171（87 mg，0.28 mmol）在MeOH（2.3 mL）中的溶液中並在50°C下攪拌50 min。使反應冷卻至室溫，滴加水性HCl（3.8 M，0.146 mL，0.55 mmol）並將所得混合物濃縮並從MeCN/H 2O中冷凍乾燥，給出呈深橙色固體的粗標題化合物（0.107 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.2。 中間體 173 ： 6-((2 R,3 R)-2,3- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image652
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（98 mg，0.35 mmol）、(2 R,3 R)-2,3-二甲基𠰌啉氫溴酸鹽（89 mg，0.45 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（45 mg，0.04 mmol）、Cs 2CO 3（342 mg，1.05 mmol）和二㗁𠮿（0.9 mL）的混合物在80°C-85°C下劇烈攪拌17.5 h。使反應達到室溫，用EtOAc（2 mL）稀釋並與SilaMetS®硫醇清除劑（0.15 g，1.4 mmol/g）在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，並將濾餅用EtOAc（10 mL）洗滌。將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-70%）純化，以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.088 g，80%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315.27。 中間體 174 ： 6-((2 R,3 R)-2,3- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image654
將水性NaOH（3.8 M，178 µL，0.68 mmol）添加到6-((2 R,3 R)-2,3-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 173（85 mg，0.27 mmol）在MeOH（2.3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌45 min。使反應達到室溫，滴加水性HCl（3.8 M，142 µL，0.54 mmol）並將所得混合物濃縮並從MeCN/H 2O中冷凍乾燥，以給出呈深橙色固體的粗標題化合物（0.111 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.3。 中間體 175 ：外消旋 -( R)-6-(3-( 三氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image656
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（298 mg，0.97 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（110 mg，0.10 mmol）、外消旋-( R)-3-(三氟甲基)𠰌啉鹽酸鹽（241 mg，1.26 mmol）、Cs 2CO 3（945 mg，2.90 mmol）和二㗁𠮿（2.4 mL）的混合物在80°C-85°C下劇烈攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加SilaMetS®硫醇清除劑（360 mg，負載量1.4 mmol/g），並將混合物攪拌過夜、用EtOAc稀釋並過濾（Celite® 521）。將濾餅用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化以給出標題化合物（0.26 g，70%）；MS (ESI) m/z[M+H] +383.29。 中間體 176 ： rel- ( R)-6-(3-( 三氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯異構物 1 中間體 177 ： rel -( R)-6-(3-( 三氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯異構物 2
Figure 02_image658
Figure 02_image660
將外消旋-( R)-6-(3-(三氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 175（259 mg，0.68 mmol）的異構物藉由 製備型手性SFC在Chiralpak IC（5 µM，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中20% IPA/DEA 100/20 mM，120巴作為流動相來分離，以給出第一洗脫化合物 rel-( R)-6-(3-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯異構物1 中間體 176（0.114 g，44%）和第二洗脫化合物 rel-( R)-6-(3-(三氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯異構物2 中間體 177（0.122 g，47%）。 中間體 178 ： rel -( R)-6-(3-( 三氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸異構物 1
Figure 02_image662
將 rel-( R)-6-(3-(三氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯異構物1 中間體 176（101 mg，0.26 mmol）在90% TFA（水性，0.5 mL）中的溶液在50°C下加熱1 h。將反應溶液濃縮，並將殘餘物從MeCN/H 2O中冷凍乾燥，以給出呈紅色黏性油狀物的粗標題化合物（0.150 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +327.1。 中間體 179 ： rel -( R)-6-(3-( 三氟甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸異構物 2
Figure 02_image664
將 中間體 177 rel-( R)-6-(3-(三氟甲基)𠰌啉代)-喹啉-4-甲酸三級丁酯異構物2（108 mg，0.28 mmol）在90% TFA（水性，0.5 mL）中的溶液在50°C下加熱1 h。將反應溶液濃縮，並將殘餘物從MeCN/H 2O中冷凍乾燥，以給出呈紅色油狀物的粗標題化合物（0.152 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +327.1。 中間體 180 ： 6-(3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image666
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（82 mg，0.27 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（30 mg，0.03 mmol）、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽（56 mg，0.34 mmol）、Cs 2CO 3（260 mg，0.80 mmol）和二㗁𠮿（0.65 mL）的混合物在80°C-85°C下劇烈攪拌過夜。使反應混合物達到室溫，用EtOAc（3 mL）稀釋並將混合物與SilaMetS®硫醇清除劑（140 mg；1.4 mmol/g）在室溫下攪拌2 h。將混合物藉由Celite® 521過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-80%）純化以給出標題化合物（0.065 g，69%）；MS (ESI) m/z[M+H] +355.4。 中間體 181 ： 6-(3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image668
將6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 180（56 mg，0.15 mmol）在90% TFA（水性，0.5 mL）中的溶液在50°C下攪拌1.5 h。將反應溶液濃縮並從MeCN/H 2O中冷凍乾燥，以給出粗標題化合物（0.070 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +299.3。 中間體 182 ： 6-((2 R,5 R)-2,5- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image670
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）、Cs 2CO 3（473 mg，1.45 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（55 mg，0.05 mmol）、(2 R,5 R)-2,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽（96 mg，0.63 mmol）和二㗁𠮿（1.2 mL）的混合物在85°C下攪拌19 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（2 mL）稀釋並與SilaMetS®硫醇清除劑（150 mg；負載量1.4 mmol/g）攪拌2 h。將混合物藉由Celite® 521墊過濾，將濾墊用EtOAc（9 mL）洗滌並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化以給出標題化合物（0.147 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343.3。 中間體 183 ： 6-((2 R,5 R)-2,5- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image672
在小瓶中裝入6-((2 R,5 R)-2,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 182（0.12 g，0.35 mmol）和90% TFA（水性，0.5 mL）並在50°C下加熱1 h 40 min。將反應混合物濃縮。將H 2O和MeCN的混合物添加到殘餘物中，並將所得混合物濃縮，以給出粗標題化合物（0.158 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.2。 中間體 184 ： 6-(2,2- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image674
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）、Cs 2CO 3（473 mg，1.45 mmol）、RuPhos Pd G3（40 mg，0.05 mmol）、2,2-二甲基𠰌啉（0.069 g，0.63 mmol）和二㗁𠮿（1.2 mL）的混合物在85°C下攪拌22 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（2 mL）稀釋，添加SilaMetS®硫醇清除劑（0.150 g；負載量1.4 mmol/g），並將混合物攪拌2 h。將混合物藉由Celite® 521墊過濾，將濾墊用EtOAc（9 mL）洗滌並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化以給出標題化合物（0.136 mg，82%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343.4。 中間體 185 ： 6-(2,2- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image676
在小瓶中裝入粗6-(2,2-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 184（0.120 g，0.35 mmol）和90% TFA（水性，0.5 mL）。將小瓶在50°C下加熱1 h 40 min。將反應混合物濃縮。將H 2O和MeCN的混合物添加到殘餘物中，並將混合物濃縮，以給出粗標題化合物（0.145 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.2。 中間體 186 ： ( S)-6-(3-( 甲氧基甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image678
將6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（150 mg，0.49 mmol）、( S)-3-(甲氧基甲基)𠰌啉鹽酸鹽（106 mg，0.63 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（56 mg，0.05 mmol）、Cs 2CO 3（476 mg，1.46 mmol）和二㗁𠮿（1.2 mL）的混合物在80°C-85°C下劇烈攪拌15 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並藉由Celite®過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-75% EtOAc）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.146 g，84%）；MS (ESI) m/z[M+H] +359.3。 中間體 187 ： 6-((3 S,5 R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image680
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）、Cs 2CO 3（473 mg，1.45 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（55 mg，0.05 mmol）、(3 S,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽（96 mg，0.63 mmol）和二㗁𠮿（1.2 mL）的混合物在85°C下攪拌60 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋至3.5 mL並藉由Celite® 521墊過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-75% EtOAc）純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物（73 mg，41%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343.3。 中間體 188 ： 6-((3 S,5 R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image682
將6-((3 S,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 187（67 mg，0.20 mmol）在90% TFA（水性，1 mL）中的溶液在50°C下攪拌3 h。將反應濃縮，並將殘餘物從DCM和庚烷的混合物中濃縮，並在真空下乾燥，以給出粗標題化合物（0.127 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.2。 中間體 189 ： 6-(1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image684
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）、Cs 2CO 3（473 mg，1.45 mmol）、RuPhos Pd G3（40 mg，0.05 mmol）、1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽（83 mg，0.6 mmol）和二㗁𠮿（1.2 mL）的混合物在85°C下攪拌22 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc（2 mL）稀釋。添加SilaMetS®硫醇清除劑（約150 mg；負載量1.4 mmol/g），並將混合物攪拌2 h並藉由Celite® 521墊過濾。將濾墊用EtOAc（9 mL）洗滌，並將濾液濃縮。將殘餘物藉由製備性HPLC，製備方法G（梯度：25%-100%）純化。將相關級分部分地濃縮以去除MeCN，並將水性混合物用8% NaHCO 3（水性）鹼化並用DCM萃取。將有機層濃縮，以給出標題化合物（0.117 g，74%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329.3。 中間體 190 ： ( R)-4- 苄基 -2-(( 甲基硫代 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image686
將KI（7.3 g，44.5 mmol）添加到( R)-4-苄基-2-(氯甲基)𠰌啉（200 g，0.89 mol）在DMF（2.0 L）中的溶液中，隨後在0°C下添加18% NaSCH 3（水性，690 g，1.78 mol）。將混合物在室溫下攪拌12 h。將反應混合物倒入冰水中，並用EtOAc（3 × 500 mL）萃取。將合併的有機層用水（500 mL）和鹽水（500 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以給出呈無色油狀物的標題化合物（192 g，91%）；MS m/z(ESI) [M+H] +238.0。 中間體 191 ： ( R)-4- 苄基 -2-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image688
將 m-CPBA（494 g，2.435 mol）在10°C下分批添加到( R)-4-苄基-2-((甲基硫代)甲基)𠰌啉 中間體 190（192 g，0.812 mol）在無水DCM（2 L）中的溶液中。添加後，將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物過濾，將濾液用飽和NaHSO 3（2 × 1 L）、飽和NaHCO 3（3 × 1 L）和鹽水（800 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由MTBE/石油醚（100 mL/500 mL）磨碎，並將固體藉由過濾收集，以得到呈白色固體的標題化合物（130 g，60%）；MS m/z(ESI) [M+H] +269.9。 中間體 192 ： ( R)-2-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image690
將( R)-4-苄基-2-((甲基磺醯基)甲基)𠰌啉 中間體 191（120 g，0.44 mol）和Pd(OH) 2/C（12 g）在MeOH（1000 mL）中的混合物在40°C下氫化（50 Psi H 2）24 h。將所得混合物過濾以去除Pd(OH) 2/C並將濾液濃縮以給出呈白色固體的標題化合物（68 g，86%）；MS m/z(ESI) [M+H] +180.2。 中間體 193 ： ( R)-6-(2-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image692
將標題化合物以類似於 中間體 189的程序從6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）和( R)-2-((甲基磺醯基)甲基)𠰌啉 中間體 192（0.108 g，0.6 mmol）開始合成以給出標題化合物（147 mg，75%）；MS (ESI) m/z[M+H] +407.2。 中間體 194 ： ( S)-6-(2-( 甲氧基甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image694
將標題化合物以類似於 中間體 187的程序從6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）和( S)-2-(甲氧基甲基)𠰌啉鹽酸鹽（0.106 g，0.63 mmol）開始以20 h反應時間合成和純化以給出標題化合物（0.16 g，88%）；MS (ESI) m/z[M+H] +359.3。 中間體 195 ： ( S)-4- 苄基 -2-(( 甲基硫代 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image696
將KI（7.3 g，0.045 mol）添加到( S)-4-苄基-2-(氯甲基)𠰌啉（200 g，0.89 mol）在DMF（2.0 L）中的溶液中，隨後在0°C下添加18% NaSCH 3（水性，690 g，1.78 mol），並將混合物在室溫下攪拌12 h。將反應混合物倒入冰水中，並用EtOAc（3 × 0.5 L）萃取。將合併的有機層用水（0.5 L）和鹽水（0.5 L）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並蒸發至乾燥，以給出呈無色油狀物的標題化合物（200 g，95%）；MS m/z(ESI) [M+H] +238.0。 中間體 196 ： ( S)-4- 苄基 -2-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image698
將 m-CPBA（494 g，2.44 mol）在低於10°C下分批添加到( S)-4-苄基-2-((甲基硫代)甲基)𠰌啉 中間體 195（192 g，0.812 mol）在無水DCM（2 L）中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物過濾，將濾液用飽和NaHSO 3（2 × 1 L）、飽和NaHCO 3（3 × 1 L）和鹽水（0.8 L）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由MTBE（100 mL）和石油醚（500 mL）的混合物磨碎。將固體藉由過濾收集，以給出呈白色固體的標題化合物（150 g，68%）；MS m/z(ESI) [M+H] +270.0。 中間體 197 ： ( S)-2-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image700
將( S)-4-苄基-2-((甲基磺醯基)甲基)𠰌啉 中間體196（120 g，0.44 mol）和Pd(OH) 2/C（12 g）在MeOH（1 L）中的混合物在40°C下氫化（50 Psi H 2）24 h。將所得混合物過濾以去除Pd(OH) 2/C並將濾液濃縮以給出呈白色固體的標題化合物（49 g，62%）；MS m/z(ESI) [M+H] +180.2。 中間體 198 ： ( S)-6-(2-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image702
將標題化合物以類似於 中間體 187的程序從6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）和( S)-2-((甲基磺醯基)甲基)𠰌啉 中間體 197（0.113 g，0.63 mmol）開始以20 h反應時間合成和純化以給出標題化合物（0.111 g，50%）；MS (ESI) m/z[M+H] +407.2。 中間體 199 ： ( R)-4- 苄基 -3-(2- 甲氧基乙基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image704
在0°C下將NaH（24.4 g，0.61 mol）添加到( R)-2-(4-苄基𠰌啉-3-基)乙-1-醇 WO 2011111875（90 g，0.41 mol）在THF（1.30 L）中的溶液中，並將反應攪拌1 h。在0°C下添加MeI（63.6 g，448 mmol）並將其攪拌6 h。將反應用H 2O（0.80 L）淬滅、用EtOAc（2 × 1.50 L）萃取。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以給出標題化合物（100 g，100%）；MS m/z(ESI) [M+H] +236.1。 中間體 200 ： ( R)-3-(2- 甲氧基乙基 ) 𠰌 啉鹽酸鹽
Figure 02_image706
將Pd(OH) 2/C（25 g）添加到( R)-4-苄基-3-(2-甲氧基乙基)𠰌啉 中間體 199（100 g，0.425 mol）在MeOH（1.0 L）中的溶液中。將混合物在50°C下氫化16 h。將反應混合物過濾，並將HCl/EtOAc添加到濾液中。將濾液濃縮並將殘餘物用EtOAc磨碎，以給出標題化合物（52 g，68%）；MS m/z(ESI) [M+H] +145.9。 中間體 201 ： ( R)-6-(3-(2- 甲氧基乙基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image708
將標題化合物以類似於 中間體 187的程序從6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）和( R)-3-(2-甲氧基乙基)𠰌啉鹽酸鹽 中間體 200（0.114 g，0.63 mmol）開始以20 h反應時間合成和純化以給出標題化合物（0.151 g，79%）；MS (ESI) m/z[M+H] +373.3。 中間體 202 ： (2 S,3 S)-4- 苄基 -3-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image710
在0°C下將NaH（19.5 g，814 mmol）添加到((2 S,3 S)-4-苄基-2-甲基𠰌啉-3-基)甲醇（WO 2015/144093）（90 g，407 mmol）在THF（1.2 L）中的溶液中，並將懸浮液在5°C下攪拌1 h。在0°C下添加MeI（63.6 g，448 mmol）並將反應攪拌2 h。將溫度升高至室溫並將反應攪拌過夜。將反應藉由在0°C下添加H 2O淬滅，並用DCM（2 × 2 L）萃取。將合併的有機層濃縮，以給出呈油狀物的標題化合物（100 g）；MS m/z(ESI) [M+H] +235.9。 中間體 203 ： (2 S,3 S)-3-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 𠰌 啉鹽酸鹽
Figure 02_image712
在N 2（g）下將Pd(OH) 2/C（20 g）添加到(2 S,3 S)-4-苄基-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉 中間體 202（100 g，407 mmol）在MeOH（1 L）中的溶液中。將系統抽空並用N 2（g）（3×）回填，並在50°C下氫化（50 psi）18 h。將反應過濾並將濾液濃縮。將在EtOAc中的HCl添加到殘餘物中並將混合物攪拌30 min。將固體藉由過濾收集，用EtOAc洗滌並乾燥，以給出呈固體的標題化合物（57 g，79%）；MS m/z(ESI) [M+H] +146.1。 中間體 204 ： 6-((2 S,3 S)-3-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 𠰌 啉代 )- 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image714
將標題化合物以類似於 中間體 187的程序從6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）和(2 S,3 S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉鹽酸鹽 中間體 203（0.114 g，0.63 mmol）開始以20 h反應時間合成和純化以給出標題化合物（0.155 g，71%）；MS (ESI) m/z[M+H] +373.4。 中間體 205 ： (2 R,3 R)-4- 苄基 -3-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 𠰌 啉
Figure 02_image716
在-5°C-0°C 下將NaH（23.4 g，584 mmol，60%）添加到((2 R,3 R)-4-苄基-2-甲基𠰌啉-3-基)甲醇（86 g，0.39 mol）在THF（1.5 L）中的溶液中，並將混合物在0°C下攪拌2 h。滴加MeI（60.7 g，428 mmol）並將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用H 2O淬滅並用DCM（3 × 1 L）萃取。將合併的有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出標題化合物（88 g，86%）；MS m/z(ESI) [M+H] +236.1。 中間體 206 ： (2 R,3 R)-3-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 𠰌 啉鹽酸鹽
Figure 02_image718
將Pd(OH) 2（20 g）添加到(2 R,3 R)-4-苄基-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉 中間體 205（86 g，370 mmol）在MeOH（1 L）中的溶液中。將混合物在50°C下在H 2（g）（50 Psi）下攪拌過夜。將混合物過濾，將在EtOAc（200 mL）中的4 M HCl添加到濾液中，並將溶劑蒸發，以給出呈淡黃色固體的標題化合物（55 g，82%）；MS m/z(ESI) [M+H] +146.0。 中間體 207 ： 6-((2 R,3 R)-3-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 𠰌 啉代 )- 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image720
將標題化合物以類似於 中間體 187的程序從6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（0.149 g，0.48 mmol）和( 2R,3R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉鹽酸鹽 中間體 206（0.110 g，0.61 mmol）開始以14.5 h反應時間合成。將化合物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷中0%-40% EtOAc）純化以給出標題化合物（0.128 g，71%）；MS (ESI) m/z[M+H] +373.4。 中間體 208 ： 6-(3- 氧雜 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image722
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（200 mg，0.65 mmol）、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（126 mg，0.84 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（74 mg，0.06 mmol）、Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）和二㗁𠮿（1.6 mL）的混合物在80°C-85°C下劇烈攪拌27 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋並藉由Celite® 521過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將化合物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷中0%-75% EtOAc）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.20 g，90%）；MS (ESI) m/z[M+H] +341.3。 中間體 209 ： 6-(1,9- 二氧雜 -4- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image724
將標題化合物以類似於 中間體 189的程序從6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（149 mg，0.48 mmol）和1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽（0.116 g，0.6 mmol）開始合成以給出標題化合物（147 mg，75%）；MS (ESI) m/z[M+H] +385.3。 中間體 210 ： 6-((3 S,5 R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image726
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（160 mg，0.57 mmol）和(3 R,5 S)-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽（106 mg，0.70 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（49 mg，0.04 mmol）、Cs 2CO 3（558 mg，1.71 mmol）和二㗁𠮿（1 mL）的混合物在90°C下劇烈攪拌13 h。添加另一批Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（20 mg，0.02 mmol）並將反應在90°C下劇烈攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋並藉由Celite® 521過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-65% EtOAc）純化以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.070 g，39%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315.2。 中間體 211 ： 7- 溴 -6-((3 S,5 R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image728
在0°C下將NBS（39 mg，0.21 mmol）添加到6-((3 S,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 210（65 mg，0.21 mmol）在HFIP（2 mL）中的溶液中並將反應在0°C下攪拌1 h。添加NBS（8 mg，0.04 mmol）並將反應在0°C下攪拌10 min。將反應混合物濃縮並將化合物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-65% EtOAc）純化以給出標題化合物（0.012 g，15%）；MS (ESI) m/z[M+H] +393.1，395.1。 中間體 212 ： 7- 溴 -6-((3 S,5 R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image730
將2 M NaOH（水性，75 µL，0.15 mmol）添加到7-溴-6-((3 S,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 211（12 mg，在MeOH（200 µL）中0.03 mmol）的懸浮液中。將反應在50°C下加熱25 min。將溶液冷卻至室溫，添加水性HCl（3.8 M，39.5 µL，0.15 mmol）並將所得混合物在N 2（g）流下濃縮。將殘餘物在EtOAc中漿化並濃縮（3×），以給出呈橙色固體的粗標題化合物（0.020 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +365.1，367.1。 中間體 213 ： 5- 氯 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸乙酯鹽酸鹽
Figure 02_image732
在室溫下將NCS（56 mg，0.42 mmol）添加到6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 143（100 mg，0.35 mmol）在MeCN（1.5 mL）中的溶液中並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，並將殘餘物溶解在EtOAc（2 mL）中。添加二㗁𠮿中的4 M HCl（87 µL，0.35 mmol）並攪拌混合物直到沈澱完全出現。將固體藉由過濾收集，用EtOAc洗滌並在真空下乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.103 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +321.2。 中間體 214 ： ( S)-6-(3- 甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image734
在氬氣下將6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（104 mg，0.34 mmol）、2'-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)磷烷基)-3',6'-二甲氧基- N 2, N 2, N 6, N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（26 mg，0.03 mmol）、Pd 2(dba) 3（9 mg，10 µmol）、2-甲基丁-2-醇鈉（48 mg，0.44 mmol）和( S)-3-甲基𠰌啉（41 mg，0.40 mmol）在CPME（0.7 mL）中的混合物在80°C-85°C下加熱3 h。將混合物用EtOAc稀釋並用H 2O洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-75% EtOAc）純化以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.052 g，47%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329.4。 中間體 215 ： 6-((3 S,5 S)-3,5- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image736
在氬氣下將6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（100 mg，0.32 mmol）、2'-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)磷烷基)-3',6'-二甲氧基- N 2, N 2, N 6, N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（25 mg，0.03 mmol）、Pd 2(dba) 3（9 mg，9.7 µmol）、2-甲基丁-2-醇鈉（39 mg，0.36 mmol）、(3 S,5 S)-3,5-二甲基𠰌啉（59 mg，0.51 mmol）和CPME（0.7 mL）中的混合物在80°C下攪拌4 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用H 2O洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-75% EtOAc）純化以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.054 g，48%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343.4。 中間體 216 ： 6-(8- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image738
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（150 mg，0.49 mmol）、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽（104 mg，0.63 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（56 mg，0.05 mmol）、Cs 2CO 3（476 mg，1.46 mmol）和二㗁𠮿（1.2 mL）的混合物在80°C-85°C下劇烈攪拌18 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋並藉由Celite® 521過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物經二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-65% EtOAc）純化以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.103 g，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +355.4。 中間體 217 ： 6-((3 R,5 R)-3,5- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image740
在N 2（g）下，在小瓶中裝入攪拌棒、6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（40 mg，0.13 mmol）、(3 R,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽（30 mg，0.19 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（18 mg，15 µmol），Cs 2CO 3（127 mg，0.39 mmol）和二㗁𠮿（0.6 mL）。將小瓶在80°C-85°C下劇烈攪拌18 h並然後使其冷卻至室溫。重複該反應，但使用（26 mg，23 µmol）的Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]。將反應混合物用EtOAc稀釋，並將合併的混合物藉由Celite® 521墊過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-65% EtOAc）純化以給出呈黃色油狀物的標題化合物（48 mg，54%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343.4。 中間體 218 ： ( S)-6-(3- 乙基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image742
將在氬氣下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（87 mg，0.28 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（9 mg，7.72 µmol）、( S)-3-乙基𠰌啉鹽酸鹽（86 mg，0.56 mmol）、Cs 2CO 3（276 mg，0.85 mmol）和CPME（1.5 mL）的混合物在80°C下攪拌過夜。添加Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（17 mg，0.01 mmol），並在80°C下繼續攪拌至2天的反應時間。將反應混合物用EtOAc稀釋並用H 2O洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-75% EtOAc）純化以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.050 g，51%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343.4。 中間體 219 ： ( S)-6-(3- 乙基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image744
將( S)-6-(3-乙基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 218（32 mg，0.09 mmol）在90% TFA（水性，0.5 mL）中的溶液在25°C-30°C下攪拌4 h。將溶液在減壓下濃縮，並將殘餘物從庚烷（2×）中濃縮，以給出粗標題化合物（0.048 g，99%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.3。 中間體 220 ： 6-(3,3- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image746
在氬氣下將6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（100 mg，0.32 mmol）、Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（50 mg，0.04 mmol）、3,3-二甲基𠰌啉（75 mg，0.65 mmol）、Cs 2CO 3（211 mg，0.65 mmol）和CPME（1.5 mL）的混合物在80°C下攪拌2天。將反應混合物用EtOAc稀釋並用H 2O洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-75% EtOAc）純化以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.053 g，48%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343.3。 中間體 221 ： ( R)-6-(3- 甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image748
在氬氣下將6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（83 mg，0.27 mmol）、2'-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)磷烷基)-3',6'-二甲氧基- N 2, N 2, N 6, N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（31 mg，0.04 mmol）、Pd 2(dba) 3（12 mg，0.01 mmol）、2-甲基丁-2-醇鈉（39 mg，0.35 mmol）、( R)-3-甲基𠰌啉（33 mg，0.32 mmol）和CPME（0.6 mL）中的混合物在80°C-85°C下攪拌3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在EtOAc與H 2O之間分配。過濾混合物並分離各層。將水層用EtOAc（2×）萃取，並將合併的有機層通過相分離器並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-75% EtOAc）純化以給出呈黃色膜狀物的標題化合物（0.067 g，76%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329.3。 中間體 222 ： 2- 甲基 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image750
將Pd(dba) 2（16 mg，0.03 mmol）、RuPhos（25 mg，0.05 mmol）和K 3PO 4（231 mg，1.09 mmol）添加到在 tert-BuOH（3 mL）中的6-溴-2-甲基喹啉-4-甲酸乙酯（160 mg，0.54 mmol）中。添加𠰌啉（47 mg，0.54 mmol），並將反應燒瓶配有橡膠隔膜，用N 2（g）吹掃並在90°C下加熱過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，並用H 2O和鹽水洗滌。將有機層蒸發並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法E（梯度：15%-55%）純化，以給出標題化合物（89 mg，55%）；MS (ESI) m/z(M+H) +301.3。 中間體 223 ： 6-(2- 側氧基 -1- 氧雜 -3- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image752
步驟 a) 6-((2-(1- 羥基環己基 ) 乙基 ) 胺基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（0.200 g，0.65 mmol）、XantPhos Pd G4（0.062 g，0.06 mmol）、Cs 2CO 3（0.634 g，1.95 mmol）、1-(2-胺基乙基)-環己烷-1-醇鹽酸鹽（0.152 g，0.84 mmol）和無水二㗁𠮿（3.25 mL）的混合物在85°C下劇烈攪拌3 h。使小瓶達到室溫，添加SilaMetS®硫醇清除劑（300 mg；負載量：1.4 mmol/g）並將混合物攪拌過夜。將混合物用EtOAc和H 2O稀釋並將所得混合物過濾。將濾液層分離，並將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗6-((2-(1-羥基環己基)乙基)胺基)-喹啉-4-甲酸三級丁酯。 步驟 b) 6-(2- 側氧基 -1- 氧雜 -3- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
在室溫下將三光氣（0.148 g，0.5 mmol）添加到來自 步驟 a)的粗6-((2-(1-羥基環己基)乙基)胺基)喹啉-4-甲酸三級丁酯和DIPEA（0.453 mL，2.60 mmol）在EtOAc（12 mL）中的攪拌混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌10 min，並然後在120°C下加熱20 min。添加DIPEA（0.113 mL，0.65 mmol），並將反應在120°C下加熱5 min。將反應混合物用EtOAc稀釋並用H 2O和8% NaHCO 3（水性）洗滌，通過相分離器並濃縮。將殘餘物藉由製備性HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化。將純化產物溶解在DCM中，用H 2O洗滌並濃縮，以給出呈淺黃色固體的標題化合物（0.12 g，47%）；MS (ESI) m/z[M+H] +397.5。 中間體 224 ： 6-((2-(1- 羥基環戊基 ) 乙基 ) 胺基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image754
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（0.200 g，0.65 mmol）、XantPhos Pd G4（0.062 g，0.06 mmol）、Cs 2CO 3（0.634 g，1.95 mmol）、1-(2-胺基乙基)-環戊-1-醇（170 mg，1.32 mmol）和無水二㗁𠮿（3.25 mL）的混合物在80°C-85°C下劇烈攪拌75 min並然後使其達到室溫。添加SilaMetS®硫醇清除劑（300 mg；負載量1.4 mmol/g），並將混合物攪拌1.5 h、用EtOAc稀釋並過濾（Celite® 521）。將濾墊用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備性HPLC，製備方法H（梯度：35%-75%）純化。將純級分部分濃縮以去除大部分MeCN，並將所得水性混合物用DCM萃取，並使用相分離器分離相。將有機層濃縮，以給出呈黃色黏性油狀物的標題化合物（0.163 g，71%）；MS (ESI) m/z[M+H] +357.4。 中間體 225 ： 6-(7- 側氧基 -6- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image756
在室溫下將三光氣（74 mg，0.25 mmol）添加到6-((2-(1-羥基環戊基)乙基)胺基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 224（159 mg，0.41 mmol）和DIPEA（289 µL，1.66 mmol）在無水DCM（4.5 mL）中的攪拌混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h，並然後在120°C下加熱15 min。將溶液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法H（梯度：30%-70%）純化。將純化產物溶解在DCM中並用H 2O洗滌。將水層用DCM（x4）萃取，並將合併的有機層濃縮，以給出呈淺黃色泡沫狀物的標題化合物（0.106 g，67%）；MS (ESI) m/z[M+H] +383.4。 中間體 226 ： 6-(6,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,3- 㗁 𠯤 烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image758
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（280 mg，0.91 mmol）、6,6-二甲基-1,3-㗁𠯤烷-2-酮（WO 2013/050454）（176 mg，1.36 mmol）、Pd 2(dba) 3（25 mg，0.03 mmol）、XPhos（26 mg，0.05 mmol）和Cs 2CO 3（592 mg，1.82 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物在100°C下攪拌24 h。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：石油醚，EtOAc 1 : 1）純化以得到呈白色固體的標題化合物（0.040 g，12%）；MS m/z(ESI) [M+H] +357.25。 中間體 227 ： 6-(3-( 氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image760
在13°C下將Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、3-(氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（251 mg，2.00 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）和DavePhos（79 mg，0.20 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物用DCM稀釋。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，1 : 1）純化以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.282 g，89%）；MS m/z(ESI) [M+H] +317。 中間體 228 ： 6-(3-( 氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image762
在10°C下將TFA（5 mL）添加到在DCM（5 mL）中的6-(3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 227（274 mg，0.87 mmol）中。將所得溶液在10°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除，以得到粗標題化合物（0.466 g）；MS m/z(ESI) [M+H] +261。 中間體 229 ： 6-(4,5,6,7- 四氫 -1 H- 吲唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯 中間體 230 ： 6-(4,5,6,7- 四氫 -2 H- 吲唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image764
Figure 02_image766
在15°C下將Cs 2CO 3（1057 mg，3.24 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（500 mg，1.62 mmol）、4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑（297 mg，2.43 mmol）和EPhos Pd G4（149 mg，0.16 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌16 h。將混合物藉由Celite®墊過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，2 : 1）純化，隨後藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：70%-90%）純化，以給出呈淺黃色固體的第一洗脫化合物6-(4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 229（0.040 g，7%）；MS m/z(ESI) [M+H] +350； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.01 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.89 (t, 4H), 1.70 (s, 9H)。
以及呈白色固體的第二洗脫化合物6-(4,5,6,7-四氫-2 H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 230（0.245 g，43%）；MS m/z(ESI) [M+H] +350； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.01 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.89 (t, 4H), 1.70 (s, 9H)。
區域異構物的組態藉由NOESY NMR指定 中間體 231 ： 6-(5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image768
在10°C下在N 2（g）下將Cs 2CO 3（529 mg，1.62 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（250 mg，0.81 mmol）、5-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑（183 mg，1.22 mmol）和EPhos Pd G4（75 mg，0.08 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌15 h。將反應混合物藉由Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，2 : 1）純化，隨後藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：60%-85%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.133 g，43%）；MS m/z(ESI) [M+H] +378。 中間體 232 ： 6,6- 二甲基 -2,4,5,6- 四氫環戊烯并 [ c] 吡唑鹽酸鹽
Figure 02_image770
將水合肼（5.3 g，106 mmol）在攪拌下在25°C下在10 min內滴加到在用N 2（g）惰性氣氛吹掃和保持的500-mL 3頸圓底燒瓶中的攪拌的(5E)-5-[(二甲基胺基)亞甲基]-2,2-二甲基環戊-1-酮（18 g，108 mmol）中。添加EtOH（180 mL，3.10 mol）並將所得溶液在油浴中在回流下加熱過夜。將反應混合物冷卻至25°C。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解在200 mL醚中，並使標題化合物的HCl鹽（12.6 g，68%）沈澱為灰白色固體；MS m/z(ESI) [M+H] +137.1。 中間體 233 ： 6-(6,6- 二甲基 -5,6- 二氫環戊烯并 [ c] 吡唑 -2(4 H)- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image772
在15°C下將Cs 2CO 3（793 mg，2.43 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（250 mg，0.81 mmol）、6,6-二甲基-2,4,5,6-四氫環戊烯并[ c]吡唑鹽酸鹽 中間體 232（210 mg，1.22 mmol）和EPhos Pd G4（75 mg，0.08 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下在N 2（g）下攪拌16 h。將反應混合物藉由Celite®過濾，並將濾餅用DCM（10 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，2 : 1）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.268 g，91%）；MS m/z(ESI) [M+H] +364。 中間體 234 ： 6-(3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image774
在10°C下將Cs 2CO 3（776 mg，2.38 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸（200 mg，0.79 mmol）、3-(三氟甲基)-1 H-吡唑（162 mg，1.19 mmol）和Cu 2O（11 mg，0.08 mmol）中。將所得懸浮液在120°C下在N 2（g）下攪拌20 h。將反應混合物藉由Celite®過濾。將反應混合物用水性HCl（2 M）調節至pH ≈ 6，並將混合物再次藉由Celite®過濾。將濾液藉由製備型HPLC，製備方法C（梯度：40%-60%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.088 g，36%）；MS m/z(ESI) [M+H] +308。 中間體 235 ： 6-(4,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image776
在N 2（g）下將CuI（15 mg，0.08 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸（200 mg，0.79 mmol）、4,6-二氟-1 H-吲哚（243 mg，1.59 mmol）和K 2CO 3（219 mg，1.59 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中。將反應在150°C下攪拌15 h。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用H 2O（15 mL）稀釋，並將反應混合物用水性HCl（1 M）調節至pH 6。將沈澱物藉由過濾收集，並用H 2O（30 mL）洗滌以提供棕色固體。將固體溶解在DMF（15 mL）中並過濾。將濾液在真空下濃縮，以給出呈棕色固體的粗標題化合物（0.20 g，78%）；MS m/z(ESI) [M+H] +325。 中間體 236 ： 6-(5- 氟 - 1H- 吲哚 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image778
在10°C下將Cs 2CO 3（238 mg，0.73 mmol）添加到在乾燥DMF（5 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（150 mg，0.49 mmol）、5-氟- 1H-吲哚（99 mg，0.73 mmol）和Cu 2O（7 mg，0.05 mmol）中。將所得懸浮液在120°C下在N 2（g）下攪拌19 h。將反應混合物用水性HCl（1 M）調節至pH ≈ 6，並藉由Celite®墊過濾。將濾液藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：45%-70%）純化，以給出呈淺黃色固體的標題化合物（0.035 g，23%）；MS m/z(ESI) [M+H] +307。 中間體 237 ： 6-(3- 甲基 - 1H- 吡咯 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image780
在10°C下將K 2CO 3（123 mg，0.89 mmol）添加到在乾燥DMF（3 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸（150 mg，0.60 mmol）、3-甲基- 1H-吡咯（78 µL，0.89 mmol）和CuI（11 mg，0.06 mmol）中。將所得懸浮液在150°C下在N 2（g）下攪拌15 h。將反應混合物用水性HCl（1 M）調節至pH ≈ 6。將混合物藉由Celite®墊過濾。將濾液藉由製備型HPLC，製備方法D（梯度：50%-65%）純化，以給出呈灰色固體的標題化合物（0.050 g，33%）；MS m/z(ESI) [M+H] +253。 中間體 238 ： 6-(3- 𠰌 啉代氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image782
將在N 2（g）下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（140 mg，0.50 mmol）、Cs 2CO 3（651 mg，2.00 mmol）、RuPhos Pd G4（43 mg，0.05 mmol）和4-(氮雜環丁烷-3-基)𠰌啉鹽酸鹽（116 mg，0.65 mmol）和二㗁𠮿（1.2 mL）的混合物在90°C下攪拌5.5 h。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋。添加SilaMetS®硫醇清除劑（150 mg；負載量1.4 mmol/g），並將混合物攪拌1 h並然後藉由Celite® 521墊過濾。將濾墊用EtOAc（12 mL）洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型反相HPLC，製備方法H（梯度：15%-65%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.141 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +342.3。 中間體 239 ： 6-(3- 𠰌 啉代氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image784
將水性NaOH（3.8 M，0.220 mL，0.84 mmol）添加到6-(3-𠰌啉代氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 238（143 mg，0.42 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應在室溫下攪拌過夜。滴加水性HCl（3.8 M，0.220 mL，0.84 mmol）並將所得混合物在室溫下在減壓下濃縮。將殘餘物從MeCN中在減壓下濃縮，以給出粗標題化合物（0.176 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +314.3。 中間體 240 ： 6-(4,5,6,7- 四氫 -1 H- 吲唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image786
在15°C下將TFA（4 mL）緩慢添加到6-(4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 229（36 mg，0.10 mmol）在DCM（4 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在15°C下攪拌15 h。將溶劑在減壓下去除，以得到呈米色固體的粗標題化合物（0.063 g）；MS m/z(ESI) [M+H] +294。 中間體 241 ： 6-(4,5,6,7- 四氫 -2 H- 吲唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image788
在15°C下將TFA（5 mL）緩慢添加到6-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 230（239 mg，0.68 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在15°C下攪拌15 h。將溶劑在減壓下去除，以得到呈黃色油狀物的粗標題化合物（0.527 g），其在靜置時凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +294。 中間體 242 ： 6-(5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image790
在15°C下將TFA（5 mL）添加到6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 231（130 mg，0.34 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在15°C下攪拌18 h。將溶劑在減壓下去除，以得到呈棕色膠狀物的粗標題化合物（0.230 g）；MS m/z(ESI) [M+H] +322。 中間體 243 ： 6-(6,6- 二甲基 -5,6- 二氫環戊烯并 [ c] 吡唑 -2(4 H)- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image792
在15°C下將TFA（5 mL）添加到6-(6,6-二甲基-5,6-二氫環戊烯并[ c]吡唑-2(4 H)-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 233（260 mg，0.72 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在15°C下攪拌15 h。將溶劑在減壓下去除，以給出呈黃色油狀物的粗標題化合物（0.552 g）；MS m/z(ESI) [M+H] +308。 中間體 244 ： 6-(5,5- 二甲基 -5,6- 二氫 -4 H- 吡咯并 [1,2- b] 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image794
將1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（0.75 mL）添加到6-溴喹啉-4-甲酸（100 mg，0.40 mmol）、5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑（114 mg，0.44 mmol）、Cs 2CO 3（323 mg，0.99 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（26 mg，0.04 mmol）的混合物中。將反應混合物用N 2（g）吹掃，並然後在室溫下攪拌過夜。將DMSO（3 mL）添加到反應混合物中並將其在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法E（梯度：5%-45%）純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物（74 mg，61%）；MS (ESI) m/z[M+H] +308.3。 中間體 245 ： 6-(2- 氟吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image796
標題化合物如對於 中間體 244所述使用6-溴喹啉-4-甲酸（100 mg，0.40 mmol）和(2-氟吡啶-4-基)硼酸（61 mg，0.44 mmol）來製備。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法E（梯度：0-40%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（5 mg，5%）；MS (ESI) m/z[M+H] +269.2。 中間體 246 ： 6-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image798
將1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（0.75 mL）添加到6-溴喹啉-4-甲酸（100 mg，0.40 mmol）、(5-氟吡啶-2-基)硼酸（67 mg，0.48 mmol）、Cs 2CO 3（323 mg，0.99 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（26 mg，0.04 mmol）的混合物中。將反應混合物用N 2（g）吹掃，並然後在室溫下攪拌過夜。將(5-氟吡啶-2-基)硼酸（67 mg，0.48 mmol）、Pd(dtbpf)Cl 2（26 mg，0.04 mmol）和Cs 2CO 3（323 mg，0.99 mmol）添加到反應混合物中並將其用N 2（g）吹掃，並在微波反應器中在100°C下加熱過夜。將DMSO添加到反應混合物（2 mL）中並將其在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法E（梯度：0-40%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（6 mg，6%）；MS (ESI) m/z[M+H] +269.2。 中間體 247 ： 6-(3-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image800
在30°C下將Cs 2CO 3（255 mg，0.78 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（160 mg，0.60 mmol）、3-((三氟甲氧基)甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（150 mg，0.78 mmol）、Pd 2(dba) 3（55 mg，0.06 mmol）和XPhos（57 mg，0.12 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物藉由Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，3 : 2）純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物（0.20 g，98%），其在靜置時凝固；MS (ESI) m/z[M+H] +431。 中間體 248 ： 6-(3-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image802
將NaOH（109 mg，2.72 mmol）在水（2 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻至0°C的6-(3-((三氟甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 247（185 mg，0.54 mmol）在MeOH（6 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在30°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，pH用水性HCl（2 M）調節至6，並用EtOAc（8 × 75 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.175 g，99%）；MS (ESI) m/z[M+H] +327。 中間體 249 ： 6-(3- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image804
在30°C下將Cs 2CO 3（255 mg，0.78 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（160 mg，0.60 mmol）、3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（148 mg，0.78 mmol）、Pd 2(dba) 3（55 mg，0.06 mmol）和XPhos（57 mg，0.12 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物藉由Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，3 : 2）純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物（0.199 g，98%），其在靜置時凝固；MS (ESI) m/z[M+H] +339。 中間體 250 ： 6-(3- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image806
將NaOH（109 mg，2.73 mmol）在水（2 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻至0°C的6-(3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 249（185 mg，0.55 mmol）在MeOH（6 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在30°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，pH用水性HCl（2 M）調節至6，並用EtOAc（8 × 75 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.173 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +325。 中間體 251 ： 6-(3-( 三氟甲氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image808
在35°C下將Cs 2CO 3（478 mg，1.47 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（260 mg，1.47 mmol）、Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）和XPhos（107 mg，0.23 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物藉由Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，2 : 1）純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物（0.354 g，96%），其在靜置時凝固；MS (ESI) m/z[M+H] +327。 中間體 252 ： 6-(3-( 三氟甲氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image810
將NaOH（201 mg，5.03 mmol）在水（2 mL）中的溶液添加到冷卻至0°C的6-(3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 251（328 mg，1.01 mmol）在MeOH（6 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在37°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，pH用水性HCl（2 M）調節至6，並用EtOAc（6 × 75 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.30 g，96%）；MS (ESI) m/z[M+H] +313。 中間體 253 ： 6-(3-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯I
Figure 02_image812
在28°C下將Cs 2CO 3（302 mg，0.93 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（190 mg，0.71 mmol）、3-(2,2-二氟乙基)-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽（159 mg，0.93 mmol）、Pd 2(dba) 3（65 mg，0.07 mmol）和XPhos（68 mg，0.14 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物藉由Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，3 : 2）純化隨後藉由在C18柱上的反相快速層析法（梯度：在水中0-8% MeCN）純化，以給出呈棕褐色膠狀物的標題化合物（0.203 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +321。 中間體 254 ： 6-(3-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image814
將NaOH（97 mg，2.4 mmol）在水（2 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻至0°C的6-(3-(2,2-二氟乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 253（173 mg）在MeOH（6 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在28C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，pH用水性HCl（2 M）調節至6，並用EtOAc（4 × 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，給出呈橙色固體的標題化合物（0.14 g，94%）；MS (ESI) m/z[M+H] +307。 中間體 255 ： 6-(3- 環丙基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image816
在30°C下將Cs 2CO 3（207 mg，0.64 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（130 mg，0.49 mmol）、3-環丙基-3-甲基氮雜環丁烷（71 mg，0.64 mmol）、Pd 2(dba) 3（45 mg，0.05 mmol）和XPhos（47 mg，0.10 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，3 : 2）純化，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.14 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +297。 中間體 256 ： 6-(3- 環丙基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image818
將NaOH（74 mg，1.9 mmol）在水（2 mL）中的溶液添加到冷卻至0°C的6-(3-環丙基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 255（110 mg，0.37 mmol）在MeOH（6 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在23°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（15 mL）稀釋，pH用水性HCl（2 M）調節至6，並用EtOAc（4 × 75 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.10 g，95%）；MS (ESI) m/z[M+H] +283。 中間體 257 ： 6-(3-( 二氟甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image820
在30°C下將Cs 2CO 3（207 mg，0.64 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（130 mg，0.49 mmol）、3-(二氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽（100 mg，0.64 mmol）、Pd 2(dba) 3（45 mg，0.05 mmol）和XPhos（47 mg，0.10 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌4 h。將反應混合物藉由Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，6 : 5）純化，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.145 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +307。 中間體 258 ： 6-(3-( 二氟甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image822
在0°C下將NaOH（78 mg，2.0 mmol）添加到6-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 257（120 mg，0.39 mmol）在MeOH（8 mL）和水（2 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在23°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（15 mL）稀釋，並將pH用水性HCl（2 M）調節至6，並用EtOAc（6 × 75 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.11 g，96%）；MS (ESI) m/z[M+H] +293。 中間體 259 ： 6-(3-( 二氟甲氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image824
在28°C下將Cs 2CO 3（398 mg，1.22 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（250 mg，0.94 mmol）、3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（195 mg，1.22 mmol）、Pd 2(dba) 3（86 mg，0.09 mmol）和XPhos（90 mg，0.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物藉由Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，3 : 2）隨後在C18柱上的反相快速層析法（梯度：在水中0-4% MeCN）純化，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.281 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +309。 中間體 260 ： 6-(3-( 二氟甲氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image826
將NaOH（154 mg，3.85 mmol）在水中（3 mL）的溶液緩慢添加到冷卻至0°C的粗6-(3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 259（260 mg）在MeOH（9 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在28°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，pH用水性HCl（2 M）調節至6，並用EtOAc（8 × 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.207 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +295。 中間體 261 ： 6-(3- 乙基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image828
在25°C下將Cs 2CO 3（276 mg，0.85 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（150 mg，0.56 mmol）、3-乙基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽（115 mg，0.85 mmol）、Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）和XPhos（54 mg，0.11 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌6 h。將反應混合物藉由Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以給出呈棕色油狀物的標題化合物（0.157 g，98%），其在靜置時凝固；MS (ESI) m/z[M+H] +285。 中間體 262 ： 6-(3- 乙基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image830
將NaOH（98 mg，2.5 mmol）在水（2 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻至0°C的6-(3-乙基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 261（140 mg，0.49 mmol）在MeOH（6 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在30°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（15 mL）稀釋，pH用水性HCl（2 M）調節至6，並用EtOAc（6 × 75 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.13 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +271。 中間體 263 ： 6-(3- 乙基 -3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image832
在25°C下將Pd 2(dba) 3（138 mg，0.15 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（400 mg，1.50 mmol）、3-乙基-3-氟氮雜環丁烷（186 mg，1.80 mmol）、Cs 2CO 3（980 mg，3.01 mmol）和XPhos（143 mg，0.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（125 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（75 mL）和水（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（MeOH : DCM，1 : 5）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.20 g，46%）；MS (ESI) m/z[M+H] +289。 中間體 264 ： 6-(3- 乙基 -3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image834
在20°C下將NaOH（104 mg，2.60 mmol）在水（4 mL）中的溶液添加到6-(3-乙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 263（150 mg，0.52 mmol）在MeOH（12 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物的pH使用水性HCl（2 M，7 mL）調節至4。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（50 mL）和水（50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.12 g，84%）；MS (ESI) m/z[M+H] +275.0。 中間體 265 ： 6-(2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image836
在20°C下將Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、2-氮雜螺[3.4]辛烷（150 mg，1.35 mmol）、Cs 2CO 3（735 mg，2.25 mmol）和XPhos（107 mg，0.23 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌5 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（125 mL）稀釋，並依次用水（75 mL）和飽和鹽水（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 2）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.20 g，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +397.0。 中間體 266 ： 6-(2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image838
在20°C下將NaOH（135 mg，3.37 mmol）在水（3 mL）中的溶液添加到6-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 265（200 mg，0.67 mmol）在MeOH（9 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物的pH使用水性HCl（2 M，25 mL）調節至4。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用水（25 mL）和飽和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.15 g，79%）；MS (ESI) m/z[M+H] +283.3。 中間體 267 ： 6-(3-(2,2- 二氟丙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image840
在20°C下將XPhos（107 mg，0.23 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、3-(2,2-二氟丙基)氮雜環丁烷（183 mg，1.35 mmol）、Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）和Cs 2CO 3（735 mg，2.25 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用水（25 mL）和飽和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 3）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（0.25 g，69%）；MS (ESI) m/z[M+H] +321.0。 中間體 268 ： 6-(3-(2,2- 二氟丙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image842
在20°C下將NaOH（181 mg，4.53 mmol）在水（3 mL）中的溶液添加到6-(3-(2,2-二氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 267（290 mg，0.91 mmol）在MeOH（9 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌2 h。將pH用水性HCl（2 M）調節至5。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（125 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（75 mL）和水（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.20 g，72%）；MS (ESI) m/z[M+H] +307.0。 中間體 269 ： 6-(5,5- 二氟 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image844
在25°C下將Pd 2(dba) 3（55 mg，0.06 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（160 mg，0.60 mmol）、5,5-二氟-2-氮雜螺[3.4]辛烷（106 mg，0.72 mmol）、Cs 2CO 3（24 mg，0.08 mmol）和XPhos（57 mg，0.12 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（125 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（75 mL）和水（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 3）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.15 g，75%）；MS (ESI) m/z[M+H] +333.0。 中間體 270 ： 6-(5,5- 二氟 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image846
在20°C下將NaOH（120 mg，3.01 mmol）在水（3 mL）中的溶液添加到6-(5,5-二氟-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 269（200 mg，0.60 mmol）在MeOH（9 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物的pH用水性HCl（2 M）調節至5。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（20 mL）和水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.15 g，78%）；MS (ESI) m/z[M+H] +319.0。 中間體 271 ： 6-(3-(3,3,3- 三氟丙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image848
將Pd 2(dba) 3（43 mg，0.05 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（250 mg，0.94 mmol）、3-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（267 mg，1.41 mmol）、XPhos（67 mg，0.14 mmol）和Cs 2CO 3（918 mg，2.82 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將固體濾出，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化，以給出呈橙色膠狀物的標題化合物（0.25 g，79%）；MS (ESI) m/z[M+H] +339。 中間體 272 ： 6-(3-(3,3,3- 三氟丙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image850
將6-(3-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 271（230 mg，0.68 mmol）和LiOH（49 mg，2.0 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液在室溫攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除，並將反應混合物用水稀釋。將反應混合物的pH用水性HCl（0.1M）調節至6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥以給出呈橙色固體的標題化合物（0.20 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +325。 中間體 273 ： 6-(3- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image852
將Pd 2(dba) 3（34 mg，0.04 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、3-氟-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（202 mg，1.13 mmol）、XPhos（54 mg，0.11 mmol）和Cs 2CO 3（735 mg，2.25 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將固體濾出，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.20 g，81%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329。 中間體 274 ： 6-(3- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image854
將6-(3-氟-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 273（200 mg，0.61 mmol）和LiOH（44 mg，1.83 mmol）在MeOH（8 mL）和水（2 mL）中的溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除，並將反應混合物用水稀釋。使反應混合物的pH用水性HCl（1 M）設定為6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物（0.17 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315。 中間體 275 ： 6-(3-(2,2- 二氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image856
將Pd 2(dba) 3（43 mg，0.05 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（250 mg，0.94 mmol）、3-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷2,2,2,-三氟乙酸鹽（247 mg，1.13 mmol）、XPhos（67 mg，0.14 mmol）和Cs 2CO 3（918 mg，2.82 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將固體濾出，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並依次用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化，以給出呈橙色膠狀物的標題化合物（0.23 g，80%）；MS (ESI) m/z[M+H] +307。 中間體 276 ： 6-(3-(2,2- 二氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image858
將6-(3-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 275（230 mg，0.75 mmol）和LiOH（54 mg，2.3 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除，並將反應混合物用水稀釋。將反應混合物的pH用水性HCl（1 M）調節至6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥以給出呈橙色固體的標題化合物（0.19 g，87%）；MS (ESI) m/z[M+H] +293。 中間體 277 ： 6-(3- 環丙基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image860
將Pd 2(dba) 3（43 mg，0.05 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（250 mg，0.94 mmol）、3-環丙基氮雜環丁烷鹽酸鹽（151 mg，1.13 mmol）、XPhos（67 mg，0.14 mmol）和Cs 2CO 3（918 mg，2.82 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將固體濾出，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並依次用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.20 g，75%）；MS (ESI) m/z[M+H] +283。 中間體 278 ： 6-(3- 環丙基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image862
將6-(3-環丙基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 277（200 mg，0.71 mmol）和LiOH（51 mg，2.1 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除，並將反應混合物用水稀釋。將反應混合物的pH用水性HCl（1 M）調節至6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥以給出呈橙色固體的標題化合物（0.17 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +269。 中間體 279 ： 6-(3-(2- 氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image864
將Pd 2(dba) 3（34 mg，0.04 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、3-(2-氟乙基)氮雜環丁烷2,2,2,-三氟乙酸鹽（197 mg，0.98 mmol）、XPhos（54 mg，0.11 mmol）和Cs 2CO 3（735 mg，2.25 mmol）在1,4-二㗁𠮿（12 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將固體濾出，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並依次用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.17 g，78%）；MS (ESI) m/z[M+H] +289。 中間體 280 ： 6-(3-(2- 氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image866
將6-(3-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 279（170 mg，0.59 mmol）和LiOH（42 mg，1.77 mmol）在MeOH（8 mL）和水（2 mL）中的溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除，並將反應混合物用水稀釋。將反應混合物的pH用水性HCl（1 M）調節至6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物（0.145 g，90%）；MS (ESI) m/z[M+H] +275。 中間體 281 ： 6-(3-(1,1- 二氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image868
將Pd 2(dba) 3（34 mg，0.04 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（142 mg，0.90 mmol）、XPhos（54 mg，0.11 mmol）和Cs 2CO 3（735 mg，2.3 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將固體濾出，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.18 g，78%）；MS (ESI) m/z[M+H] +307。 中間體 282 ： 6-(3-(1,1- 二氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image870
將6-(3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 281（180 mg，0.59 mmol）和LiOH（42 mg，1.8 mmol）在MeOH（8 mL）和水（2 mL）中的溶液在室溫下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除，並將反應混合物用水稀釋。將反應混合物的pH用水性HCl（1 M）調節至6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物（0.155 g，90%）；MS (ESI) m/z[M+H] +293。 中間體 283 ： 6-(3- 異丙基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image872
在25°C下將Cs 2CO 3（765 mg，2.35 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（250 mg，0.94 mmol）、3-異丙基氮雜環丁烷鹽酸鹽（255 mg，1.88 mmol）、Pd 2(dba) 3（86 mg，0.09 mmol）和CPhos（410 mg，0.94 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5.0 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（10 mL）稀釋，並將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以給出呈橙色膠狀物的標題化合物（0.262 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +285。 中間體 284 ： 6-(3- 異丙基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image874
在25°C下將NaOH（181 mg，4.52 mmol）添加到在MeOH（9 mL）和水（3 mL）中的6-(3-異丙基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 283（257 mg，0.90 mmol）中，並將反應混合物在25°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物用水（50 mL）稀釋。將反應混合物的pH用水性HCl（1 M）調節至3並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.242 g，99%）；MS (ESI) m/z[M+H] +271。 中間體 285 ： 6-(6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image876
在25°C下將Cs 2CO 3（612 mg，1.88 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽（222 mg，1.50 mmol）、Pd 2(dba) 3（69 mg，0.08 mmol）和SPhos（62 mg，0.15 mmol）中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（10 mL）稀釋，並將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.22 g，99%）；MS (ESI) m/z[M+H] +297。 中間體 286 ： 6-(6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image878
在25°C下將NaOH（145 mg，3.63 mmol）添加到6-(6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 285（215 mg，0.73 mmol）在MeOH（6 mL）和水（2 mL）中的溶液中，並將反應溶液在25°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除，將殘餘物用水（50 mL）稀釋並將pH用水性HCl（1 M）調節至3。將水相用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.20 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +283。 中間體 287 ： 6-(6-( 三氟甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image880
在25°C下將Cs 2CO 3（612 mg，1.88 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽（303 mg，1.50 mmol）、Pd 2(dba) 3（69 mg，0.08 mmol）和SPhos（62 mg，0.15 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（10 mL）稀釋，並將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.26 g，99%）；MS (ESI) m/z[M+H] +351。 中間體 288 ： 6-(6-( 三氟甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image882
在25°C下將NaOH（148 mg，3.70 mmol）添加到6-(6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 287（259 mg，0.74 mmol）在MeOH（9 mL）和水（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除，並將反應混合物用水（50 mL）稀釋並將pH用水性HCl（1 M）調節至3。將水相用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.24 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +337。 中間體 289 ： 6-(3- 甲氧基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image884
在25°C下將Cs 2CO 3（918 mg，2.82 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽（310 mg，2.25 mmol）、Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）和RuPhos（105 mg，0.23 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下在N 2（g）下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（10 mL）稀釋，並將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.321 g，99%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287。 中間體 290 ： 6-(3- 甲氧基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image886
在25°C下將NaOH（223 mg，5.59 mmol）添加到6-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 289（320 mg，1.12 mmol）在MeOH（6 mL）和水（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除，將反應混合物用水（50 mL）稀釋並將pH用水性HCl（1 M）調節至3。將水相用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.296 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +273。 中間體 291 ： 6-(3- 乙氧基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image888
在25°C下將Cs 2CO 3（918 mg，2.82 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、3-乙氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽（342 mg，2.25 mmol）、Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）和RuPhos（105 mg，0.23 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（10 mL）稀釋，並將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，1 : 1）純化，以給出呈紅色膠狀物的標題化合物（0.33 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301。 中間體 292 ： 6-(3- 乙氧基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image890
在25°C下將NaOH（216 mg，5.41 mmol）添加到6-(3-乙氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 291（325 mg，1.08 mmol）在MeOH（9 mL）和水（3 mL）中的溶液中，並將反應在25°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除，將反應混合物用水（50 mL）稀釋並將pH用水性HCl（1 M）調節至3。將水相用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.305 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287。 中間體 293 ： 6-(1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image892
在35°C下將Cs 2CO 3（430 mg，1.32 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（270 mg，1.01 mmol）、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽（250 mg，1.32 mmol）和RuPhos Pd G3（85 mg，0.10 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物藉由Celite ®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（MeOH : DCM，1 : 10）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.283 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +285。 中間體 294 ： 6-(1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image894
在0°C下將NaOH（177 mg，4.43 mmol）在水（2 mL）中的溶液添加到6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 293（252 mg，0.89 mmol）在MeOH（6 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在37°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，並將pH用水性HCl（2 M）調節至6。將反應混合物用EtOAc（8 × 75 mL）萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.214 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +271。 中間體 295 ： 6-(3- 乙基 -3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image896
在20°C下將Pd 2(dba) 3（103 mg，0.11 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、3-乙基氮雜環丁烷-3-醇（137 mg，1.35 mmol）、Cs 2CO 3（735 mg，2.25 mmol）和DavePhos（89 mg，0.23 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物用EtOAc（75 mL）稀釋。將混合物依次用水（20 mL）和飽和鹽水（20 mL）洗滌，並將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 5）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.20 g，62%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.0。 中間體 296 ： 6-(3- 乙基 -3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image898
在25°C下將NaOH（140 mg，3.49 mmol）在水（3 mL）中的溶液添加到6-(3-乙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 295（200 mg，0.70 mmol）在MeOH（9 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物的pH用水性HCl（2 M）調節至4，並將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc（75 mL）稀釋，並將有機層依次用水（25 mL）和飽和鹽水（25 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.15 g，79%）；MS (ESI) m/z[M+H] +273.0。 中間體 297 ： 6-(6- 氟 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image900
在25°C下將Cs 2CO 3（612 mg，1.88 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽（344 mg，1.50 mmol）、Pd 2(dba) 3（69 mg，0.08 mmol）和DavePhos（59 mg，0.15 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（10 mL）稀釋，並將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以給出呈橙色膠狀物的標題化合物（0.22 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301。 中間體 298 ： 6-(6- 氟 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image902
在25°C下將NaOH（146 mg，3.65 mmol）添加到6-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 297（219 mg，0.73 mmol）在MeOH（6 mL）和水（2 mL）中的溶液中，並將反應在25°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物用水（50 mL）稀釋並將pH用水性HCl（1 M）調節至3。將水相用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.205 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287。 中間體 299 ：外消旋 -6-((1 R,5 R)-6- 氮雜雙環 [3.2.0] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image904
將6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（400 mg，1.50 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的溶液添加到6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷（146 mg，1.50 mmol）、Pd 2(dba) 3（14 mg，0.02 mmol）、XPhos（14 mg，0.03 mmol）和Cs 2CO 3（980 mg，3.01 mmol）的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物藉由二氧化矽過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.17 g，40%）；MS (ESI) m/z[M+H] +382.2。 中間體 300 ：外消旋 - 6-((1 R,5 R)-6- 氮雜雙環 [3.2.0] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image906
將LiOH（25 mg，1.1 mmol）添加到6-(6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 299（150 mg，0.53 mmol）在THF（3 mL）和水（3 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌4 h。將反應混合物的pH用水性HCl（2 M）調節至5，並將反應混合物在減壓下濃縮，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.13 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +269.2。 中間體 301 ： 6-(3- 羥基 -3-( 羥基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image908
在12°C下將Cs 2CO 3（814 mg，2.50 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（266 mg，1.00 mmol）、3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-3-醇草酸鹽（193 mg，1.30 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）和XPhos（95 mg，0.20 mmol）中，並將反應混合物在100°C下攪拌15 h。將反應混合物藉由Celite ®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以給出呈棕色固體的標題化合物（0.134 g，46%）；MS (ESI) m/z[M+H] +289。 中間體 302 ： 6-(3- 氟 -3-( 氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image910
在10 min的期間內將DAST（972 µL，7.35 mmol）在無水DCM（5 mL）中的溶液滴加到冷卻至-60°C的6-(3-羥基-3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 301（212 mg，0.74 mmol）在無水DCM（25 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物升溫至25°C並攪拌8 h。將反應混合物倒入飽和NaHCO 3（25 mL，水性）中，並用DCM（5 × 75 mL）萃取。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以給出呈棕色油狀物的標題化合物（0.12 g，56%）；MS (ESI) m/z[M+H] +293。 中間體 303 ： 6-(3- 氟 -3-( 氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image912
將NaOH（45 mg，1.13 mmol）在水（1 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻至0°C的6-(3-氟-3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 302（110 mg，0.38 mmol）在MeOH（3 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在28°C下攪拌1.5 h。將反應混合物用水性HCl（2 M）酸化，並用EtOAc（5 × 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈米色固體的標題化合物（0.10 g，95%）；MS (ESI) m/z[M+H] +279。 中間體 304 ： 6-(3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image914
在28°C下將Cs 2CO 3（563 mg，1.73 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（172 mg，0.98 mmol）、Pd 2(dba) 3（69 mg，0.08 mmol）和XPhos（72 mg，0.15 mmol）中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物藉由Celite ®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以給出呈粗品的標題化合物（0.415 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +325。 中間體 305 ： 6-(3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image916
將NaOH（134 mg，3.36 mmol）在水（2 mL）中的溶液添加到冷卻至0°C的6-(3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 304（363 mg，1.12 mmol）在MeOH（6 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌2 h。將反應混合物用水性HCl（2 M，水性）酸化至pH 6，並用EtOAc（10 × 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.333 g，96%）；MS (ESI) m/z[M+H] +311。 中間體 306 ：外消旋 -( R)-6-(3,3- 二氟 -2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image918
在20°C下將Cs 2CO 3（735 mg，2.25 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、3,3-二氟-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽（216 mg，1.50 mmol）和RuPhos Pd G3（63 mg，0.08 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌4 h。將反應混合物用DCM稀釋、並藉由二氧化矽過濾，並將濾餅用DCM洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，1 : 1）純化以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.215 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +293。 中間體 307 ：外消旋 -( R)-6-(3,3- 二氟 -2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image920
在20°C下將NaOH（146 mg，3.66 mmol）添加到6-(3,3-二氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 306（214 mg，0.73 mmol）在MeOH（1.5 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用水稀釋，並將pH用水性HCl（1 M）調節至3。將反應混合物用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（5 × 50 mL）洗滌。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.198 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +279。 中間體 308 ： 6-(6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image922
在20°C下將Cs 2CO 3（132 mg，0.41 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（50 mg，0.16 mmol）、6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽（28 mg，0.18 mmol）、Pd2(dba)3（15 mg，0.02 mmol）和XPhos（15 mg，0.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌5 h。將反應混合物藉由Celite®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，2 : 1）隨後在C18柱上的反相快速層析法（梯度：在水中0-75% MeCN）純化，以給出呈粗的黃色固體的標題化合物（0.137 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +347。 中間體 309 ： 6-(6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image924
在15°C下將TFA（5 mL）添加到6-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 308（123 mg，0.36 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在15°C下攪拌15 h。將溶劑在減壓下去除，以給出呈粗的深紅色固體的標題化合物（0.198 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +291。 中間體 310 ： ( R)-6-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image926
將Cs 2CO 3（735 mg，2.25 mmol）、Pd 2(dba) 3（10 mg，0.01 mmol）和XPhos（11 mg，0.02 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）和( R)-3-甲氧基吡咯啶（228 mg，2.25 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除並將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化以給出呈紅色油狀物的標題化合物（0.30 g，93%），其在靜置時凝固；MS (ESI) m/z[M+H] +287.1。 中間體 311 ： ( R)-6-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image928
將LiOH（90 mg，3.8 mmol）添加到( R)-6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 310（270 mg，0.94 mmol）在THF（0.5 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物的pH用水性HCl（2 M）調節至5，並將反應混合物在減壓下濃縮，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.20 g，78%）；MS (ESI) m/z[M+H] +273。 中間體 312 ： 6-(3- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image930
將Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷（263 mg，1.69 mmol）、Cs 2CO 3（735 mg，2.25 mmol）和XantPhos（98 mg，0.17 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中，並將反應混合物在80°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化，以給出呈黃色膠狀物的標題化合物（0.24 g，62%）；MS (ESI) m/z[M+H] +341。 中間體 313 ： 6-(3- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image932
將6-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 312（230 mg，0.68 mmol）和LiOH（81 mg，3.4 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液在室溫攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除，並將反應混合物用水稀釋並將pH用水性HCl（1 M）調節至6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物（0.20 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +327。 中間體 314 ： 6-(5,8- 二氧雜 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image934
將6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（400 mg，1.50 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的溶液添加到5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷（260 mg，2.25 mmol）、Pd 2(dba) 3（14 mg，0.02 mmol）、XPhos（14 mg，0.03 mmol）和Cs 2CO 3（980 mg，3.01 mmol）的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物藉由二氧化矽過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.35 g，78%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301.1。 中間體 315 ： 6-(5,8- 二氧雜 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image936
將LiOH（115 mg，4.79 mmol）添加到6-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 314（360 mg，1.20 mmol）在THF（5 mL）和水（5 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌4 h。將反應混合物的pH用水性HCl（2 M）調節至5，並將反應混合物在減壓下濃縮，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.30 g，87%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.1。 中間體 316 ： 6-(5- 氮雜螺 [2.3] 己烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image938
在15°C下將Cs 2CO 3（612 mg，1.88 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、5-氮雜螺[2.3]己烷鹽酸鹽（135 mg，1.13 mmol）、Pd 2(dba) 3（69 mg，0.08 mmol）和XPhos（72 mg，0.15 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM稀釋，並將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.189 g，94%）；MS (ESI) m/z[M+H] +269。 中間體 317 ： 6-(5- 氮雜螺 [2.3] 己烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image940
在15°C下將NaOH（140 mg，3.50 mmol）添加到6-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 316（188 mg，0.70 mmol）在MeOH（1.5 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在15°C下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用水稀釋，並將pH用水性HCl（1 M）調節至3。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並用水（10 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.327 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +255。 中間體 318 ： 6-(3- 羥基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image942
在20°C下將Cs 2CO 3（1.30 g，4.01 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯鹽酸鹽 中間體 422（303 mg，1.00 mmol）、3-甲基氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽（155 mg，1.25 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）和XPhos（95 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（7 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，10 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.193 g，71%）；MS (ESI) m/z[M+H] +273。 中間體 319 ： 6-(3- 羥基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image944
將NaOH（110 mg，2.75 mmol）在水中（4 mL）的溶液緩慢添加到冷卻至0°C的6-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 318（150 mg，0.55 mmol）在MeOH（12 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在20°C下攪拌1 h。將反應混合物的pH用水性HCl（2 M）調節至6，並將混合物用EtOAc（5 × 75 mL）萃取。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下蒸發，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（0.095 g，67%），其在靜置時凝固；MS (ESI) m/z[M+H] +259。 中間體 320 ： 6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image946
在28°C下將Cs 2CO 3（1.53 g，4.70 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（500 mg，1.88 mmol）、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽（462 mg，2.44 mmol）和RuPhos Pd G3（157 mg，0.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌4 h。將反應混合物藉由Celite ®過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.254 g，48%）；MS (ESI) m/z[M+H] +285。 中間體 321 ： 6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image948
將NaOH（196 mg，4.90 mmol）在水（3 mL）中的溶液緩慢添加到冷卻至0°C的6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 320（232 mg，0.82 mmol）在MeOH（12 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在25°C下攪拌1 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋，pH用水性HCl（2 M）調節至6，並將反應混合物用EtOAc（6 × 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.19 g，86%）；MS (ESI) m/z[M+H] +271。 中間體 322 ： ( R)-6-(3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image950
將Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、( R)-3-甲基吡咯啶-3-醇（228 mg，2.25 mmol）、XPhos（81 mg，0.17 mmol）和Cs 2CO 3（735 mg，2.25 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，1 : 3）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.28 g，87%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287。 中間體 323 ： ( R)-6-(3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image952
將( R)-6-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 322（280 mg，0.98 mmol）和LiOH（94 mg，3.91 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液在室溫下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水稀釋，並將pH用水性HCl（1 M）調節至6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥以給出呈橙色固體的標題化合物（0.22 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +273。 中間體 324 ： ( S)-6-(3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image954
將Pd 2(dba) 3（52 mg，0.06 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、( S)-3-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽（233 mg，1.69 mmol）、XPhos（81 mg，0.17 mmol）和Cs 2CO 3（1.10 g，3.38 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，1 : 3）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.26 g，81%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287。 中間體 325 ： ( S)-6-(3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image956
將( S)-6-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 324（250 mg，0.87 mmol）和LiOH（63 mg，2.6 mmol）在MeOH（10 mL）和水（2 mL）中的溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用水稀釋，並將pH用水性HCl（1 M）調節至6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥以給出呈橙色固體的標題化合物（0.21 g，88%）；MS (ESI) m/z[M+H] +273。 中間體 326 ： 6-(6-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image958
將(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)硼酸（103 mg，0.60 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（150 mg，0.60 mmol）、Cs 2CO 3（388 mg，1.19 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（58 mg，0.09 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4.8 mL）和水（1.2 mL）中的混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用水稀釋，並將pH用水性HCl（1 M）調節至2。將沈澱物濾出，用二乙醚洗滌、並在真空下乾燥，以給出標題化合物（143 mg，80%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301.1。 中間體 327 ： 6-(1- 環丙基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image960
將6-溴喹啉-4-甲酸（150 mg，0.60 mmol）、(1-環丙基-1 H-吡唑-4-基)硼酸（136 mg，0.89 mmol）、Cs 2CO 3（388 mg，1.19 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（58 mg，0.09 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4.8 mL）和水（1.2 mL）中的混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用水稀釋，並將pH用水性HCl（1 M）調節至2。將沈澱物濾出，用二乙醚洗滌、並在真空下乾燥，以給出標題化合物（0.124 g，75%）；MS (ESI) m/z[M+H] +280.1。 中間體 328 ： 6-(1,3- 二甲基 - 1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image962
將1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑（0.448 g，2.02 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（0.508 g，2.02 mmol）、Cs 2CO 3（1.31 g，4.03 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（0.131 g，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（2.5 mL）中的混合物攪拌過夜。添加Pd(dtbpf)Cl 2（25 mg，0.04 mmol）並將反應攪拌6 h。添加Pd(dtbpf)Cl 2（25 mg，0.04 mmol）並將反應攪拌4天。將反應混合物用幾mL的DMSO稀釋並在減壓下蒸發，並將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法E，（梯度：0 - 30%）純化，以給出標題化合物（0.314 g，58%）；MS (ESI) m/z[M+H] +268。 中間體 329 ： 6-(3,5- 二甲基 -1-( 四氫 - 2H- 哌喃 -4- 基 )- 1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image964
將3,5-二甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑（68 mg，0.22 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（56 mg，0.22 mmol）、Cs 2CO 3（145 mg，0.44 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（14 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）和水（0.25 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物用幾mL的DMSO稀釋並在減壓下蒸發，並將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法E，（梯度：5 - 45%）純化，以給出標題化合物（40 mg，51%）；MS (ESI) m/z[M+H] +352。 中間體 330 ： 6-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image966
將(1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)硼酸（40 mg，0.21 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（52 mg，0.21 mmol）、Cs 2CO 3（134 mg，0.41 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（13 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）和水（0.25 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物用幾mL的DMSO稀釋並在減壓下蒸發，並將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法E，（梯度：5 - 45%）純化，以給出標題化合物（26 mg，39%）；MS (ESI) m/z[M+H] +324。 中間體 331 ： 6-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image968
將1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑（41 mg，0.20 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（50 mg，0.20 mmol）、Cs 2CO 3（194 mg，0.60 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（22 mg，0.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）和水（0.25 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物用幾mL的DMSO稀釋並在減壓下蒸發，並將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法E，（梯度：0 - 30%）純化，以給出標題化合物（29 mg，58%）；MS (ESI) m/z[M+H] +254。 中間體 332 ： (5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2- a] 吡啶 -3- 基 ) 硼酸
Figure 02_image970
在-60°C下和20 min內將 n-BuLi溶液（280 mL，0.69 mol，己烷中2.5 M）注入5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2- a]吡啶在THF中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌30 min，並然後冷卻至-60°C，並滴加到B(C 3H 7O) 3（150 g，0.7 mol）的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌6 h，並然後藉由添加水性HCl（1 M）來淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮並將pH用水性HCl（1 M）調節至2。將該反應混合物過濾，並將濾餅用EtOAc洗滌、並在真空中乾燥，以給出標題化合物（54 g，57%）；MS (ESI) m/z[M+H] +167.1。 中間體 333 ： 6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2- a] 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image972
將(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2- a]吡啶-3-基)硼酸 中間體 332（37 mg，0.22 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（56 mg，0.22 mmol）、Cs 2CO 3（145 mg，0.44 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（14 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）和水（0.25 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物用幾mL的DMSO稀釋並在減壓下蒸發，並將粗化合物藉由製備型HPLC，製備方法E，（梯度：0 - 45%）純化，以給出標題化合物（25 mg，38%）；MS (ESI) m/z[M+H] +294。 中間體 334 ： 6- 溴 -7- 氯喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image974
在20°C下將SOCl 2（410 µL，5.62 mmol）緩慢添加到6-溴-7-氯喹啉-4-甲酸（322 mg，1.12 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在60°C下攪拌4 h。將反應混合物用DCM（75 mL）稀釋，並依次用水（20 mL）和飽和鹽水（20 mL，水性）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，40 : 1）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.188 g，56%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301.9。 中間體 335 ： 7- 氯 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image976
在20°C下將Pd 2(dba) 3（46 mg，0.05 mmol）添加到6-溴-7-氯喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 334（150 mg，0.50 mmol）、𠰌啉（217 mg，2.50 mmol）、Cs 2CO 3（22 mg，0.07 mmol）和XantPhos（58 mg，0.10 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在100°C下攪拌5 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（75 mL）稀釋、並依次用水（15 mL）和飽和鹽水（15 mL，水性）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，40 : 1）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.074 g，48%）；MS (ESI) m/z[M+H] +307.0。 中間體 336 ： 7- 氯 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image978
在20°C下將NaOH（46 mg，1.1 mmol）添加到7-氯-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 335（70 mg，0.23 mmol）在MeOH（9 mL）和水（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物的pH使用水性HCl（2 M，15 mL）調節至3。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（20 mL）稀釋並用水（10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.060 g，90%）；MS (ESI) m/z[M+H] +292.9。 中間體 337 ： 6- 溴 -8- 氯喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image980
在20°C下將SOCl 2（159 µL，2.18 mmol）緩慢添加到6-溴-8-氯喹啉-4-甲酸（125 mg，0.44 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在60°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用水（15 mL）和飽和鹽水（15 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 5）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.10 g，76%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301.9。 中間體 338 ： 8- 氯 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image982
在20°C下將Pd 2(dba) 3（30 mg，0.03 mmol）添加到6-溴-8-氯喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 337（100 mg，0.33 mmol）、𠰌啉（145 mg，1.66 mmol）、XantPhos（38 mg，0.07 mmol）和Cs 2CO 3（217 mg，0.67 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（15 mL）和水（15 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 5）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.082 g，80%）；MS (ESI) m/z[M+H] +307。 中間體 339 ： 8- 氯 -6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image984
在20°C下將NaOH（52 mg，1.3 mmol）在水（3 mL）中的溶液添加到8-氯-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 338（80 mg，0.26 mmol）在MeOH（9 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物的pH用水性HCl（2 M）調節至4。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（50 mL）稀釋、並依次用飽和鹽水（20 mL）和水（15 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.070 g，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +293.0。 中間體 340 ： 6-(3-( 乙醯胺基甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image986
將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（100 mg，0.36 mmol）、 N-((3-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)乙醯胺鹽酸鹽（128 mg，0.71 mmol）、Cs 2CO 3（465 mg，1.43 mmol）、XPhos（34 mg，0.07 mmol）和Pd 2(dba) 3（33 mg，0.04 mmol）稱取到5 mL小瓶中。添加二㗁𠮿（2 mL），並將反應混合物用N 2（g）吹掃10 min。將小瓶密封，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。冷卻至室溫後，添加水（10 mL）和DCM（10 mL），並將反應混合物攪拌並藉由相分離器過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中20%-100% EtOAc（含有在MeOH中5% 2 M NH 3））純化以給出標題化合物（47 mg，39%）；MS (ESI) m/z[M+H] +342.3。 中間體 341 ： 6-(3-( 乙醯胺基甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image988
將水性NaOH（1 M，264 µL，0.26 mmol，1 M）添加到6-(3-(乙醯胺基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 340（45 mg，0.13 mmol）在MeOH（1.5 mL）中的溶液中。將反應混合物在50°C下攪拌20 min，然後冷卻至室溫。添加水性HCl（3.8 M，87 µL，0.33 mmol，3.8 M），並將反應混合物在減壓下蒸發並與EtOH（2×）和MeCN（1×）在減壓下共蒸發，以給出粗標題化合物；MS (ESI) m/z[M+H] +314.2。 中間體 342 ： 6-(3- 氟 -3- 苯基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image990
將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（120 mg，0.43 mmol）、3-氟-3-苯基氮雜環丁烷鹽酸鹽（161 mg，0.86 mmol）、Cs 2CO 3（558 mg，1.71 mmol）、XPhos（41 mg，0.09 mmol）和Pd 2(dba) 3（39 mg，0.04 mmol）稱取到5 mL小瓶中。添加二㗁𠮿（2 mL），並將反應混合物用N 2（g）吹掃10 min。將小瓶密封，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。冷卻至室溫後，添加水（10 mL）和DCM（10 mL），並將反應混合物攪拌、藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中5%-50% EtOAc）純化以給出標題化合物（26 mg，17%）；MS (ESI) m/z[M+H] +351.3。 中間體 343 ： 6-(3- 氟 -3- 苯基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image992
將水性NaOH（1 M，143 µL，0.14 mmol）添加到6-(3-氟-3-苯基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 342（25 mg，0.07 mmol）在MeOH（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌20 min，並然後冷卻至室溫。添加水性HCl（3.8 M，47 µL，0.18 mmol），並將反應混合物在減壓下蒸發並與EtOH（2×）和MeCN（1×）在減壓下共蒸發，以給出粗標題化合物；MS (ESI) m/z[M+H] +: 323.2。 中間體 344 ： 6-(3-( 對甲苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image994
將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（150 mg，0.54 mmol）、3-(對甲苯基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（148 mg，0.80 mmol）、Cs 2CO 3（698 mg，2.14 mmol）、XPhos（51 mg，0.11 mmol）和Pd 2(dba) 3（49 mg，0.05 mmol）稱取到5 mL小瓶中。添加二㗁𠮿（2 mL），並將反應混合物用N 2（g）吹掃10 min。將小瓶密封，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。冷卻至室溫後，添加水（10 mL）和DCM（15 mL），並將反應混合物攪拌、藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中5%-50% EtOAc）純化以給出標題化合物（22 mg，12%）；MS (ESI) m/z[M+H] +347.3。 中間體 345 ： 6-(3-( 對甲苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image996
將水性NaOH（1 M，115 µL，0.12 mmol）添加到6-(3-(對甲苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 344（20 mg，0.06 mmol）在MeOH（1 mL）中的溶液中。將反應混合物在50°C下攪拌20 min，然後冷卻至室溫。添加水性HCl（1 M，144 µL，0.14 mmol），並將反應混合物攪拌、在減壓下蒸發並與EtOH（2×）和MeCN（1×）在減壓下共蒸發，以給出粗標題化合物；MS (ESI) m/z[M+H] +319.2。 中間體 346 ： 6-(6- 乙醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image998
將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（120 mg，0.43 mmol）、1-(2,6-二氮雜螺[3.3]-庚烷-2-基)乙-1-酮草酸鹽（148 mg，0.64 mmol）、Cs 2CO 3（558 mg，1.71 mmol）、XPhos（41 mg，0.09 mmol）和Pd 2(dba) 3（39 mg，0.04 mmol）稱取到5 mL小瓶中。添加二㗁𠮿（2.5 mL），並將反應混合物用N 2（g）吹掃10 min。將小瓶密封，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。冷卻至室溫後，添加水（10 mL）和DCM（15 mL），並將反應混合物攪拌、藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中25%-100% EtOAc（含有在MeOH中5% 2 M NH 3））純化以給出標題化合物（120 mg，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +340.29。 中間體 347 ： 6-(6- 乙醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1000
將水性NaOH（1 M，707 µL，0.71 mmol）添加到6-(6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 346（120 mg，0.35 mmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中。將反應混合物在50°C下加熱20 min，並然後冷卻至室溫。添加水性HCl（1 M，884 µL，0.88 mmol），並將反應混合物攪拌、在減壓下蒸發並與EtOH（2×）和MeCN（1×）在減壓下共蒸發，以給出粗標題化合物；MS (ESI) m/z[M+H] +312.2。 中間體 348 ： 6-(3-(4- 氟苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image1002
將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（120 mg，0.43 mmol）、3-(4-氟苯基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽（121 mg，0.64 mmol）、Cs 2CO 3（558 mg，1.71 mmol）、XPhos（41 mg，0.09 mmol）和Pd 2(dba) 3（39 mg，0.04 mmol）稱取到5 mL小瓶中。添加甲苯（2.5 mL），並將反應混合物用N 2（g）吹掃10 min。將小瓶密封，並將反應混合物在110°C下攪拌2 h。冷卻至室溫後，添加水（10 mL）和DCM（15 mL），並將反應混合物攪拌、藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中5%-50% EtOAc）純化以給出標題化合物（130 mg，87%）；MS (ESI) m/z[M+H] +351.2。 中間體 349 ： 6-(3-(4- 氟苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1004
將水性NaOH（1 M，685 µL，0.68 mmol）添加到6-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 348（120 mg，0.34 mmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中。將反應混合物在50°C下攪拌20 min，然後冷卻至室溫。添加水性HCl（1 M，856 µL，0.86 mmol），並將反應混合物攪拌、在減壓下蒸發並與EtOH（2×）和MeCN（1×）在減壓下共蒸發，以給出粗標題化合物；MS (ESI) m/z[M+H] +323.19。 中間體 350 ： 6-(3-( 間甲苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image1006
將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（120 mg，0.43 mmol）、3-(間甲苯基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（118 mg，0.64 mmol）、Cs 2CO 3（558 mg，1.71 mmol）、XPhos（41 mg，0.09 mmol）和Pd 2(dba) 3（39 mg，0.04 mmol）稱取到5 mL小瓶中。添加甲苯（2.5 mL），並將反應混合物用N 2（g）吹掃10 min。將小瓶密封，並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。冷卻至室溫後，添加水（10 mL）和DCM（15 mL），並將反應混合物攪拌、藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中5%-50% EtOAc）純化以給出標題化合物（128 mg，86%）；MS (ESI) m/z[M+H] +347.36。 中間體 351 ： 6-(3-( 間甲苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1008
將水性NaOH（1 M，687 µL，0.69 mmol）添加到6-(3-(間甲苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 350（119 mg，0.34 mmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中。將反應混合物在50°C下攪拌20 min，然後冷卻至室溫。添加水性HCl（1 M，859 µL，0.86 mmol），並將反應混合物攪拌、在減壓下蒸發並與EtOH（2×）、MeCN（1×）在減壓下共蒸發，以給出粗標題化合物；MS (ESI) m/z[M+H] +319.2。 中間體 352 ： 6-(3-(4- 氯苄基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image1010
將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（100 mg，0.36 mmol）、3-(4-氯苄基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽（117 mg，0.54 mmol）、Cs 2CO 3（465 mg，1.43 mmol）、XPhos（34 mg，0.07 mmol）和Pd 2(dba) 3（33 mg，0.04 mmol）稱取到5 mL小瓶中。添加甲苯（2 mL），並將反應混合物用N 2（g）吹掃10 min。將小瓶密封，並將反應混合物在110°C下攪拌1 h。冷卻至室溫後，添加水（10 mL）和DCM（15 mL），並將反應混合物攪拌、藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中5%-50% EtOAc）純化以給出標題化合物（110 mg，81%）；MS (ESI) m/z[M+H] +381.22。 中間體 353 ： 6-(3-(4- 氯苄基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1012
將水性NaOH（1 M，525 µL，0.53 mmol）添加到6-(3-(4-氯苄基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 352（100 mg，0.26 mmol）在MeOH（3 mL）中的溶液中。將反應混合物在50°C下攪拌20 min，然後冷卻至室溫。添加水性HCl（1 M，656 µL，0.66 mmol），並將反應混合物攪拌、在減壓下蒸發並與EtOH（2×）和MeCN（1×）在減壓下共蒸發，以給出粗標題化合物；MS (ESI) m/z[M+H] +353.2。 中間體 354 ： 6-(3- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image1014
將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（100 mg，0.36 mmol）、3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（143 mg，0.71 mmol）、Cs 2CO 3（465 mg，1.43 mmol）、XPhos（34 mg，0.07 mmol）和Pd 2(dba) 3（33 mg，0.04 mmol）稱取到5 mL小瓶中。添加二㗁𠮿（2 mL），並將反應混合物用N 2（g）吹掃10 min。將小瓶密封，並將反應混合物在100°C下攪拌2 h。冷卻至室溫後，添加水（10 mL）和DCM（10 mL），並將反應混合物攪拌、藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中10%-100% EtOAc）純化以給出標題化合物（77 mg，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +363.21。 中間體 355 ： 6-(3- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1016
將水性NaOH（1 M，386 µL，0.39 mmol）添加到6-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 354（70 mg，0.19 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在50°C下攪拌20 min，然後冷卻至室溫。添加水性HCl（3.8 M，127 µL，0.48 mmol），並將反應混合物攪拌、在減壓下蒸發並與EtOH（2×）和MeCN（1×）在減壓下共蒸發，以給出粗標題化合物 MS (ESI) m/z[M+H] +335.1。 中間體 356 ： 6-(4- 乙基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1018
將Cs 2CO 3（206 mg，0.63 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（150 mg，0.49 mmol）、4-乙基哌啶-4-醇鹽酸鹽（105 mg，0.63 mmol）、XPhos（46 mg，0.10 mmol）和Pd 2(dba) 3（45 mg，0.05 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下攪拌15 h。添加4-乙基哌啶-4-醇鹽酸鹽（105 mg，0.63 mmol）、Cs 2CO 3（206 mg，0.63 mmol）、XPhos（46 mg，0.10 mmol）和Pd 2(dba) 3（45 mg，0.05 mmol），並將反應混合物在100°C下再攪拌24 h。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；3 : 2）純化，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.147 g，85%）；MS (ESI) m/z[M+H] +357。 中間體 357 ： 6-(4- 乙基 -4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1020
將1,4-二㗁𠮿中的HCl（4 M，5 mL）添加至6-(4-乙基-4-羥基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 356（130 mg，0.36 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的攪拌溶液中，並且將反應混合物在50°C下攪拌15 h。將揮發物在減壓下去除，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.105 g，96%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301。 中間體 358 ： 6-(4- 羥基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1022
將Cs 2CO 3（793 mg，2.43 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（250 mg，0.81 mmol）、4-甲基哌啶-4-醇（140 mg，1.22 mmol）、XPhos（58 mg，0.12 mmol）和Pd 2(dba) 3（74 mg，0.08 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的攪拌溶液中，並在80°C下攪拌2 h。將揮發物在減壓下去除，用EtOAc稀釋，並用H 2O洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.20 g，72%）; MS (ESI) m/z[M+H] +343。 中間體 359 ： 6-(4- 羥基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1024
將DCM（6 mL）和TFA（3 mL）的溶液添加到6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 358（100 mg，0.29 mmol）中並在室溫攪拌2 h。將揮發物在減壓下去除，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.084 g，100%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287。 中間體 360 ： 6-(4- 乙基 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1026
將Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（200 mg，0.65 mmol）、4-乙基-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽（128 mg，0.71 mmol）、XPhos（93 mg，0.19 mmol）和Pd 2(dba) 3（59 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並在80°C下攪拌20 h。將揮發物在減壓下去除，用EtOAc（20 mL）稀釋，並用H 2O（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.20 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +371。 中間體 361 ： 6-(4- 乙基 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1028
將DCM（10 mL）和TFA（3 mL）的溶液添加到6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 360（100 mg，0.29 mmol）中並在室溫下攪拌5 h。將溶劑在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈固體的標題化合物（0.085 g，100%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315。 中間體 362 ： 6-(4- 羥基 -4- 異丙基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1030
將Cs 2CO 3（275 mg，0.84 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（200 mg，0.65 mmol）、4-異丙基哌啶-4-醇（121 mg，0.84 mmol）、XPhos（62 mg，0.13 mmol）和Pd 2(dba) 3（59 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中，並在100°C下攪拌15 h。將反應混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；3 : 2）純化，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.209 g，87%）；MS (ESI) m/z[M+H] +371。 中間體 363 ： 6-(4- 羥基 -4- 異丙基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1032
在28°C下將1,4-二㗁𠮿中的HCl（4 M，5 mL）緩慢添加至6-(4-羥基-4-異丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 362（185 mg，0.50 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌15 h。將揮發物在減壓下去除，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.155 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315。 中間體 364 ： (3 R,4 s,5 S)-4- 羥基 -3,4,5- 三甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1034
在0°C下將MeMgBr（120 mL，360 mmol）緩慢添加到(3 R,5 S)-3,5-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯（30.8 g，136 mmol）在THF（500 mL）中的攪拌溶液中。使反應混合物回到室溫並攪拌過夜。將反應用飽和NH 4Cl（水性）淬滅並用EtOAc（3 × 400 mL）萃取。將合併的有機層濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物（33 g，100%）； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.95-3.55 (m, 2 H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.18 (s, 3 H), 0.92-0.90 (m, 6 H)。 中間體 365 ： (3 R,4 s,5 S)-3,4,5- 三甲基哌啶 -4- 醇
Figure 02_image1036
將甲醇HCl（400 mL）添加到(3 R,4 s,5 S)-4-羥基-3,4,5-三甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 中間體 364（33 g，0.23 mol）在MeOH（100 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌5 h，並然後濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物（24.5 g，100%）；MS (ESI) m/z[M+H] +144.1。 中間體 366 ： 6-((3 R,4 s,5 S)-4- 羥基 -3,4,5- 三甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1038
在25°C下將Cs 2CO 3（137 mg，0.42 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（100 mg，0.32 mmol）、(3 R,4 s,5 S)-3,4,5-三甲基哌啶-4-醇 中間體 365（76 mg，0.42 mmol）、XPhos（30 mg，0.06 mmol）和Pd 2(dba) 3（30 mg，0.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌23 h。將該反應混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.118 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +371。 中間體 367 ： 6-((3 R,4 s,5 S)-4- 羥基 -3,4,5- 三甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1040
在20°C下將二㗁𠮿中的HCl（4 M，5 mL）緩慢添加至6-((3 R,4 s,5 S)-4-羥基-3,4,5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 366（105 mg，0.28 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌3 h。將揮發物在減壓下去除，以給出呈深紅色固體的標題化合物（0.85 g，95%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315。 中間體 368 ： 6-((1 R,5 S)-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image1042
將6-溴喹啉-4-甲酸乙酯（0.098 g，0.35 mmol）、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽（0.074 g，0.46 mmol）、RuPhos Pd G4（30 mg，0.04 mmol）、Cs 2CO 3（0.342 g，1.05 mmol）和二㗁𠮿（0.9 mL）的混合物藉由5×真空/N 2（g）循環脫氣並在90°C下劇烈攪拌17 h。使反應混合物回到室溫，並用EtOAc（3 mL）稀釋並與SilaMet S-硫醇清除劑（0.15 g；1.4 mmol/g）在室溫下攪拌7 h。將混合物藉由Celite® 521過濾。將過濾器用EtOAc洗滌，並將合併的濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G（梯度：35%-75%）純化，以給出呈黃色糖漿的標題化合物（0.085 g，75%）；MS (ESI) m/z[M+H] +327.3。 中間體 369 ： 6-((1 R,5 S)-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1044
將NaOH（3.8 M，156 µL，水性）添加到6-((1 R,5 S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 368（77 mg，0.24 mmol ）在MeOH（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌1 h。滴加水性HCl（3 M，125 µL）並將所得混合物濃縮並從MeCN/H 2O中凍乾，給出呈紅色固體的標題化合物（0.097 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +299.22。 中間體 370 ： 4-(4- 氯喹啉 -6- 基 )-1- 甲基哌啶 -4- 醇
Figure 02_image1046
將6-溴-4-氯喹啉（1 g，4 mmol）溶解在乾燥的雙頸燒瓶中的冷卻至-70°C的THF（25 mL）中，並緩慢滴加 n-BuLi（2.47 mL，6.19 mmol）使得內部溫度不超過-65°C。將反應混合物在-70°C下攪拌1 h。緩慢滴加在THF（3 mL）中的1-甲基哌啶-4-酮（0.70 g，6.2 mmol），使得內部溫度不超過-65°C。將反應混合物在-70°C下攪拌1 h，並然後使其返回室溫並攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用H 2O洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH 10 : 1）純化以給出呈淺黃色固體的標題化合物（0.30 g，26%）；MS (ESI) m/z[M+H] +277。 中間體 371 ： 6-(4- 羥基 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1048
將TEA（0.45 mL，3.3 mmol）添加到4-(4-氯喹啉-6-基)-1-甲基哌啶-4-醇 中間體 370（300 mg，1.08 mmol）、Pd(OAc) 2（24 mg，0.11 mmol）、PdCl 2(dppf)（40 mg，0.05 mmol）和dppf（90 mg，0.16 mmol）在MeOH（15 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在CO（g）氣氛下在10 atm壓力和100°C下攪拌12 h。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH；10 : 1）純化以給出呈淺黃色固體的標題化合物（0.25 g，77%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301。 中間體 372 ： 6-(4- 氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1050
在0°C下將在DCM（2 mL）中的DAST（0.22 mL，1.7 mmol）滴加到6-(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 371（250 mg，0.83 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中。使反應混合物回到室溫並攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除，並將反應混合物用EtOAc稀釋並用H 2O洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH；10 : 1）純化以給出呈白色固體的標題化合物（0.25 g，53%）；MS (ESI) m/z[M+H] +303。 中間體 373 ： 6-(4- 氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1052
將6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 372（230 mg，0.55 mmol）和LiOH（132 mg，5.52 mmol）溶解在MeOH（8 mL）和H 2O（2 mL）的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，並將有機物在減壓下去除。將反應混合物用H 2O稀釋，並用水性HCl（0.1 M）設定pH 6。添加EtOAc，並將混合物用H 2O洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以給出呈白色固體的標題化合物（0.145 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +289。 中間體 374 ： 6-(1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1054
將1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑（59 mg，0.21 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（53 mg，0.21 mmol）、Cs 2CO 3（137 mg，0.42 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（14 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）和H 2O（0.250 mL）中的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用DMSO稀釋並在減壓下濃縮。將化合物藉由製備型HPLC，製備方法E（梯度：5%-45%）純化以給出標題化合物（32 mg，64%）；MS (ESI) m/z[M+H] +240.2。 中間體 375 ： 6-(1- 異丙基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1056
將1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑（48 mg，0.20 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（51 mg，0.20 mmol）、Cs 2CO 3（198 mg，0.61 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（13 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）和H 2O（0.25 mL）中的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到標題化合物（56 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +282.2。 中間體 376 ：外消旋 -( R)-6-(3- 氟 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1058
將Cs 2CO 3（587 mg，1.80 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（185 mg，0.60 mmol）、3-氟-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽（168 mg，1.20 mmol）和Pd 2(dba) 3（55 mg，0.06 mmol）、XPhos（57 mg，0.12 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc和H 2O（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（150 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.188 g，95%）；MS (ESI) m/z[M+H] +331。 中間體 377 ：外消旋 -( R)-6-(3- 氟 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1060
在10°C下將TFA（2 mL）添加到在DCM（2 mL）中的外消旋 -( R)-6-(3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 376（187 mg，0.57 mmol）中並攪拌過夜。將揮發物在減壓下去除，以給出呈紅色膠狀物的標題化合物（0.494 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +275。 中間體 378 ：外消旋 -( R)-6-(3- 甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
Figure 02_image1062
在20°C下將Cs 2CO 3（244 mg，0.75 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（133 mg，0.50 mmol）、3-甲基吡咯啶-2-酮（64 mg，0.65 mmol）和XPhos Pd G3（42 mg，0.05 mmol）在1,4-二㗁𠮿（7 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2 h，並藉由Celite®墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，並將所得殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；3 : 1）純化以給出呈米色固體的標題化合物（0.55 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +285。 中間體 379 ：外消旋 -( R)-6-(3- 甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1064
在20°C下將NaOH（366 mg，9.14 mmol）添加到外消旋-( R)-6-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 378（520 mg，1.83 mmol）在MeOH（9 mL）和H 2O（3 mL）中的攪拌溶液中，並攪拌1 h。將反應混合物用水性HCl（2 M）酸化。將水層用EtOAc（6 × 50 mL）萃取，將合併的有機層用H 2O（3 × 25 mL）洗滌，並將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以給出呈米色油狀物的標題化合物（0.31 g，63%）；MS (ESI) m/z[M+H] +271。 中間體 380 ：外消旋 -( R)-6-(3- 甲基 -2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1066
將Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（400 mg，1.30 mmol）、3-甲基哌啶-2-酮（588 mg，5.19 mmol）和Pd 2(dba) 3（12 mg，0.01 mmol）、XPhos（12 mg，0.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌24 h。將反應混合物藉由二氧化矽過濾並將有機物在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；4 : 1）純化，以給出呈棕色固體的標題化合物（0.33 g，75%）；MS (ESI) m/z[M+H] +341.20。 中間體 381 ：外消旋 -( R)-6-(3- 甲基 -2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1068
將TFA（0.27 mL，3.5 mmol）添加到外消旋-( R)-6-(3-甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 380（300 mg，0.88 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中並在25°C下攪拌6 h。將揮發物在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈棕色固體的標題化合物（0.33 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +285.1。 中間體 382 ： 6-(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1070
將Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、4-氟哌啶鹽酸鹽（153 mg，1.10 mmol）和Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）、XPhos（95 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2 h，並藉由Celite®過濾。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；2 : 1）純化以給出呈黃色膠狀物的標題化合物（0.33 g，100%）；MS (ESI) m/z[M+H] +331。 中間體 383 ： 6-(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1072
將6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 382（320 mg，0.97 mmol）添加到TFA（4.5 mL）在DCM（4.5 mL）中的混合物中並在20°C下攪拌15 h。將揮發物在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈深紅色膠狀物的標題化合物（0.674 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +275。 中間體 384 ： 6-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1074
將Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽（239 mg，2.00 mmol）和Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）、XPhos（95 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM稀釋並在減壓下濃縮。將反應混合物在H 2O與EtOAc之間分配，用EtOAc（3 × 20 mL）萃取，並將有機相用鹽水（20 mL）洗滌。將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.281 g，91%）；MS (ESI) m/z[M+H] +311。 中間體 385 ： 6-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1076
將6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 384（320 mg，0.97 mmol）添加到TFA（3 mL）在DCM（3 mL）中的混合物中並在10°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈紅色膠狀物的標題化合物（0.435 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +255。 中間體 386 ： ( S)-6-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1078
將Cs 2CO 3（735 mg，2.25 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、( S)-3-甲氧基吡咯啶（171 mg，1.69 mmol）和Pd 2(dba) 3（10 mg，0.01 mmol）、XPhos（11 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.298 g，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287。 中間體 387 ： ( S)-6-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1080
在空氣下將( S)-6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 386（270 mg，0.94 mmol）和LiOH（132 mg，5.52 mmol）溶解在THF（5 mL）和H 2O（5 mL）的混合物中。將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除並將反應混合物用H 2O稀釋，並用水性HCl（2 M）設定pH 5。將反應混合物在真空下濃縮，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.20 g，78%）；MS (ESI) m/z[M+H] +273.1。 中間體 388 ： 6-((1 R,5 S,6 r)-6-( 三氟甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1082
將Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、(1 R,5 S,6 r)-6-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽（375 mg，2.00 mmol）和Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）、XPhos（95 mg，0.20 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM稀釋並在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋並用H 2O（3 × 50 mL）洗滌，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈棕色固體的標題化合物（0.455 g，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +379。 中間體 389 ： 6-((1 R,5 S,6 r)-6-( 三氟甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1084
將6-((1 R,5 S,6 r)-6-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 388（454 mg，1.20 mmol）添加到TFA（5 mL）在DCM（5 mL）中的混合物中並在13°C下在空氣下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈紅色膠狀物的標題化合物（0.728 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +323。 中間體 390 ： 6-(7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1086
將Cs 2CO 3（1.47 g，4.51 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽（201 mg，1.50 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（43 mg，0.04 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2天。將反應混合物用H 2O（50 mL）稀釋、用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將有機層用鹽水（200 mL）洗滌、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.039 g，18%）；MS (ESI) m/z[M+H] +283。 中間體 391 ： 6-(7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1088
在空氣下將6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 390（36 mg，0.13 mmol）和NaOH（25 mg，0.63 mmol）溶解在MeOH（3 mL）和H 2O（1 mL）的混合物中。將反應混合物在10°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用H 2O（20 mL）稀釋，並用水性HCl（1 M）設定pH 3。將反應混合物用H 2O（10 mL）稀釋並用EtOAc（6 × 30 mL）萃取、經Na 2SO 4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將材料藉由製備型HPLC，製備方法P（梯度：5%-17%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.030 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +269。 中間體 392 ：外消旋 -6-((1 R,4 S)-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1090
將Cs 2CO 3（651 mg，2.00 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（154 mg，0.50 mmol）、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷（97 mg，1.0 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（29 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌24 h。添加2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷（97 mg，1.00 mmol）和Cs 2CO 3（651 mg，2.00 mmol）並將懸浮液在100°C下再攪拌18 h。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋並藉由Celite®過濾，將濾墊用EtOAc（3 × 2 mL）洗滌並將合併的濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；2 : 1）純化，以給出呈黃色膠狀物的標題化合物（0.059 g，36%）；MS (ESI) m/z[M+H] +325。 中間體 393 ：外消旋 -6-((1 R,4 S)-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1092
將6-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 392（50 mg，0.15 mmol）添加到TFA（3 mL）在DCM（5 mL）中的混合物中並在10°C下在空氣下攪拌過夜。將揮發物在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈深紫色膠狀物的標題化合物（0.11 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +269。 中間體 394 ： ( R)-6-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1094
將Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（200 mg，0.65 mmol）、( R)-2-甲基吡咯啶（111 mg，1.30 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（37 mg，0.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；3 : 1）純化，以給出呈黃色膠狀物的標題化合物（0.19 g，94%）；MS (ESI) m/z[M+H] +313.3。 中間體 395 ： ( R)-6-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1096
將( R)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 394（190 mg，0.61 mmol）添加到TFA（69 mg，0.61 mmol）在DCM（5 mL）中的混合物中並在25°C下在空氣下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈棕色固體的標題化合物（0.18 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +257。 中間體 396 ： ( S)-6-(2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1098
將Cs 2CO 3（952 mg，2.92 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（300 mg，0.97 mmol）、( S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶（224 mg，1.95 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（56 mg，0.05 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌8 h。將該反應混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；2 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.18 g，54%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343。 中間體 397 ： ( S)-6-(2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1100
將( S)-6-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 396（180 mg，0.53 mmol）添加到TFA（5 mL）在DCM（10 mL）中的混合物中並在室溫下在空氣下攪拌6 h。將溶劑在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈深黃色的標題化合物（0.15 g，100%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287。 中間體 398 ： 6-((3 S,4 S)-3,4- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1102
將Cs 2CO 3（952 mg，2.92 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（300 mg，0.97 mmol）、(3 S,4 S)-3,4-二氟吡咯啶（115 mg，1.07 mmol）和Pd 2(dba) 3（89 mg，0.10 mmol）、XantPhos（113 mg，0.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（6 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.30 g，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +335.3。 中間體 399 ： 6-((3 S,4 S)-3,4- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1104
將6-((3 S,4 S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 398（300 mg，0.90 mmol）添加到TFA（512 mg，4.49 mmol）在DCM（5 mL）中的混合物中並在25°C下在空氣下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈固體的標題化合物（0.3 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +279.2。 中間體 400 ：外消旋 -6-((3 R,4 R)-3,4- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1106
將Cs 2CO 3（952 mg，2.92 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（300 mg，0.97 mmol）、外消旋-(3 R,4 R)-3,4-二氟吡咯啶（115 mg，1.07 mmol）和Pd 2(dba) 3（89 mg，0.10 mmol）、XantPhos（113 mg，0.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（8 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；2 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.27 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +335.3。 中間體 401 ：外消旋 -6-((3 R,4 R)-3,4- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1108
將外消旋-6-((3 R,4 R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 400（260 mg，0.78 mmol）添加到TFA（443 mg，3.89 mmol）在DCM（5 mL）中的混合物中並在25°C下在空氣下攪拌5 h。將溶劑在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈固體的標題化合物（0.23 g，100%）；MS (ESI) m/z[M+H] +279.2。 中間體 402 ： 6-(2,4- 二甲基㗁唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1110
將2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)㗁唑（54 mg，0.24 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（61 mg，0.24 mmol）、Cs 2CO 3（237 mg，0.73 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（13 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和H 2O（0.5 mL）中的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC，製備方法E（梯度：5%-45%）純化，以給出標題化合物（18 mg，28%）；MS (ESI) m/z[M+H] +269。 中間體 403 ： 6-(3,5- 二甲基異㗁唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1112
將(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)硼酸（37 mg，0.26 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（60 mg，0.24 mmol）、Cs 2CO 3（194 mg，0.60 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（16 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和H 2O（0.5 mL）中的混合物在氬氣下在室溫下攪拌過夜。將H 2O添加到反應混合物中並將水層用EtOAc萃取。將水層用水性HCl（2 M）酸化至pH 3，並在減壓下濃縮，以給出標題化合物，其無需進一步純化用於下一步驟；MS (ESI) m/z[M+H] +269.2。 中間體 404 ： 6-(2- 苯基 -1 H- 咪唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1114
將2-苯基-1 H-咪唑（86 mg，0.60 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（100 mg，0.40 mmol）、Cs 2CO 3（194 mg，0.60 mmol）和Cu 2O（6 mg，0.04 mmol）在DMF（3 mL）中的混合物在150°C下攪拌14 h。將反應混合物的pH用水性HCl（1 M）調節至pH 6，並藉由Celite®墊過濾。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC，製備方法B（梯度：2%-30%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.033 g，26%）；MS (ESI) m/z[M+H] +316。 中間體 405 ： 6-(3- 苯基 -1 H- 吡咯 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1116
將K 2CO 3（208 mg，1.50 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、3-苯基-1 H-吡咯（161 mg，1.13 mmol）和CuI（14 mg，0.08 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在150°C下攪拌15 h。將反應混合物在減壓下濃縮並用H 2O稀釋，並用水性HCl（1 M）設定pH 6。將形成的沈澱物藉由過濾收集，用H 2O（30 mL）洗滌，並將收集的棕色固體溶解在DMF（15 mL）中，將固體濾出，並將濾液在減壓下濃縮，以給出呈棕色固體的標題化合物（0.15 g，64%）；MS (ESI) m/z[M+H] +315。 中間體 406 ： 6-(4,5,6,7- 四氫 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1118
將4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚（216 mg，1.79 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（300 mg，1.19 mmol）、Cs 2CO 3（1.16 g，3.57 mmol）和EPhos Pd G4（109 mg，0.12 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4 mL）中的混合物在100°C下攪拌過夜。設置第二反應批次。將4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚（144 mg，1.19 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（200 mg，0.79 mmol）、Cs 2CO 3（776 mg，2.38 mmol）和EPhos Pd G4（73 mg，0.08 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物在100°C下攪拌過夜。將兩批次的反應混合物合併並藉由Celite®過濾，用水性HCl（2 M）設定pH 6，並將濾液藉由Celite®過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，5 : 1）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.055 g，14%）；MS (ESI) m/z[M+H] +293。 中間體 407 ： ( R)-6-(3-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1120
將Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（300 mg，0.97 mmol）、( R)-吡咯啶-3-基甲醇（118 mg，1.17 mmol）和Pd 2(dba) 3（89 mg，0.10 mmol）、XantPhos（77 mg，0.19 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌5 h。將反應混合物在減壓下濃縮並用EtOAc（125 mL）稀釋。將有機層用H 2O（2 × 75 mL）、飽和NH 4Cl（75 mL，水性）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH；10 : 1）純化以給出呈黃色油狀物的標題化合物（0.28 g，88%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329.1。 中間體 408 ： ( R)-6-(3-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1122
將在1,4-二㗁𠮿中的HCl（4 M，8 mL）緩慢添加到( R)-6-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 407（200 mg，0.61 mmol）中並將反應混合物在20°C下攪拌12 h。將揮發物在減壓下去除，並將反應混合物用EtOAc（75 mL）稀釋。將有機層用H 2O（15 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.10 g，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +273。 中間體 409 ： ( S)-6-(3-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1124
將Cs 2CO 3（846 mg，2.60 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（400 mg，1.30 mmol）、( S)-吡咯啶-3-基甲醇（158 mg，1.56 mmol）和Pd 2(dba) 3（119 mg，0.13 mmol）、XantPhos（102 mg，0.26 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌5 h。將反應混合物在減壓下濃縮並用EtOAc（125 mL）稀釋。將有機層用H 2O（50 mL）、鹽水（75 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH；10 : 1）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.357 g，84%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329.1。 中間體 410 ： ( S)-6-(3-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1126
將在1,4-二㗁𠮿中的HCl（4 M，5 mL）緩慢添加到( S)-6-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 409（200 mg，0.61 mmol）中並將反應混合物在20°C下攪拌12 h。將揮發物在減壓下去除，並將反應混合物用EtOAc（75 mL）稀釋。將有機層用H 2O（25 mL）、鹽水（25 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.12 g，72%）；MS (ESI) m/z[M+H] +273.05。 中間體 411 ： 6-(1- 硫雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1128
在35°C下將Cs 2CO 3（367 mg，1.13 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（150 mg，0.56 mmol）、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽（171 mg，1.13 mmol）和RuPhos Pd G3（94 mg，0.11 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌15 h。添加Cs 2CO 3（367 mg，1.13 mmol）、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽（171 mg，1.13 mmol）和RuPhos Pd G3（94 mg，0.11 mmol），並將反應混合物在100°C下攪拌20 h。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；6 : 5）純化，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.098 g，58%）；MS (ESI) m/z[M+H] +301。 中間體 412 ： 6-(1- 硫雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1130
在空氣下在0°C下向6-(1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 411（84 mg，0.28 mmol）溶解在MeOH（6 mL）中的溶液中添加NaOH（56 mg，1.4 mmol）在H 2O（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在30°C下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O（10 mL）稀釋，並用水性HCl（2 M）設定pH 6。將反應混合物用H 2O（10 mL）稀釋並用EtOAc（6 × 75 mL）萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.075 g，94%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287。 中間體 413 ： 6-(4- 羥基 -4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1132
將Cs 2CO 3（490 mg，1.50 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、4-苯基哌啶-4-醇（266 mg，1.50 mmol）、XPhos（72 mg，0.15 mmol）和Pd 2(dba) 3（34 mg，0.04 mmol）在1,4-二㗁𠮿（8 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在90°C下攪拌2 h並過濾。將濾液在減壓下濃縮。添加EtOAc（25 mL），並將混合物用水（2 × 15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；2 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.20 g，73%）；MS (ESI) m/z[M+H] +285。 中間體 414 ： 6-(4- 氟 -4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1134
將DAST（146 µL，1.10 mmol）滴加到6-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 413（200 mg，0.55 mmol）在-50°C下在DCM（10 mL）中的溶液中並攪拌3 h。將揮發物在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 2）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.15 g，75%）；MS (ESI) m/z[M+H] +365。 中間體 415 ： 6-(4- 氟 -4- 苯基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1136
將6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 414（140 mg，0.38 mmol）和LiOH（18 mg，0.77 mmol）溶解在MeOH（10 mL）和H 2O（1 mL）的混合物中。將反應混合物在30°C下攪拌2 h，並將揮發物在減壓下去除。將反應混合物用H 2O（15 mL）稀釋，並用水性HCl（1 M）設定pH 6。將沈澱物藉由過濾收集，用H 2O洗滌並在真空下乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物（0.115 g，85%）；MS (ESI) m/z[M+H] +351。 中間體 416 ：外消旋 -( R)-6-(3,3- 二氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1138
將Cs 2CO 3（634 mg，1.95 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（300 mg，0.97 mmol）、4,4-二氟吡咯啶-3-醇（144 mg，1.17 mmol）、DavePhos（77 mg，0.19 mmol）和Pd 2(dba) 3（89 mg，0.10 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌2 h並過濾。將反應混合物用EtOAc（125 mL）稀釋，並用水（75 mL）、鹽水（75 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH；5 : 1）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.28 g，82%）；MS (ESI) m/z[M+H] +351.15。 中間體 417 ：外消旋 -( R)-6-(3,3- 二氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1140
將DCM（5 mL）和TFA（1.5 mL）的溶液添加到外消旋-( R)-6-(3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 416（160 mg，0.46 mmol）中並在20°C下攪拌16 h。將揮發物在減壓下去除，並將反應混合物用DCM（75 mL）稀釋，用H 2O（25 mL）、鹽水（25 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.12 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +295.0。 中間體 418 ：外消旋 -6-((3 R,4 R)-3,4- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1142
將Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、外消旋-(3 R,4 R)-3,4-二甲基吡咯啶鹽酸鹽（149 mg，1.10 mmol）、XPhos（95 mg，0.20 mmol）和Pd 2(dba) 3（92 mg，0.10 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的攪拌溶液中，並在100°C下攪拌2 h。將反應混合物過濾，並將濾液用H 2O（3 mL）洗滌。將水層用EtOAc（4 × 20 mL）萃取，將合併的有機層用H 2O（3 × 10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.307 g，94%）；MS (ESI) m/z[M+H] +327。 中間體 419 ：外消旋 -6-((3 R,4 R)-3,4- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1144
將TFA（5 mL）添加到外消旋-6-((3 R,4 R)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 418（270 mg，0.83 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中並在6°C下攪拌15 h。將揮發物在減壓下去除，以給出呈深紅色膠狀物的標題化合物（0.493 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +271。 中間體 420 ：外消旋 -( R)-6-(2- 環丙基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1146
將Cs 2CO 3（977 mg，3.00 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸三級丁酯（308 mg，1.00 mmol）、外消旋-( R)-2-環丙基吡咯啶鹽酸鹽（162 mg，1.10 mmol）和Pd催化劑 [CAS：1810068-35-9]（57 mg，0.05 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌48 h。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋並藉由Celite®過濾，將濾墊用EtOAc（3 × 2 mL）洗滌並將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚；1 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.192 g，57%）；MS (ESI) m/z[M+H] +339。 中間體 421 ：外消旋 -( R)-6-(2- 環丙基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1148
將外消旋-( R)-6-(2-環丙基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 420（180 mg，0.53 mmol）添加到TFA（5 mL）在DCM（5 mL）中的混合物中並在10°C下攪拌15 h。將揮發物在減壓下去除並將固體在真空下進一步乾燥，以給出呈紅色膠狀物的標題化合物（0.37 g，100%）；MS (ESI) m/z[M+H] +283。 中間體 422 ： 6- 溴喹啉 -4- 甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image1150
在25 min的期間內將6-溴喹啉-4-甲酸（3.0 g，12 mmol）在MeOH（70 mL）中的溶液滴加到攪拌的SOCl 2（7.08 g，59.5 mmol）中。將反應混合物在60°C下加熱13 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物（3.50 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +266。 中間體 423 ： 6-(1,5- 二氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1152
在15°C下將Cs 2CO 3（490 mg，1.50 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷（236 mg，1.50 mmol）、Pd 2(dba) 3（69 mg，0.08 mmol）和SPhos（62 mg，0.15 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4.0 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下在N 2（g）氣氛下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水（30 mL）稀釋，並將水相用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以給出呈橙色膠狀物的標題化合物（0.25 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +343.1。 中間體 424 ： 6-(1,5- 二氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1154
在15°C下將NaOH（146 mg，3.65 mmol）添加到6-(1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 423（250 mg，0.73 mmol）在MeOH（9.0 mL）和水（3.0 mL）中的溶液中，並將反應混合物在15°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水（10 mL）稀釋，並將pH用水性HCl（1 M）調節至3。將水相用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.221 g，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329.0。 中間體 425 ： 6-(1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1156
在25°C下將Cs 2CO 3（490 mg，1.50 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（200 mg，0.75 mmol）、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（215 mg，1.50 mmol）、Pd 2(dba) 3（69 mg，0.08 mmol）和SPhos（62 mg，0.15 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5.0 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C下在N 2（g）氣氛下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水（50 mL）稀釋，並將水相用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.104 g，42%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329.0。 中間體 426 ： 6-(1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1158
在15°C下將NaOH（60 mg，1.50 mmol）添加到6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 425（99 mg，0.30 mmol）在MeOH（9.0 mL）和水（3.0 mL）中的溶液中，並將反應混合物在15°C下攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水（20 mL）稀釋，並將pH用水性HCl（1 M）調節至3。將水相用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以給出呈橙色固體的粗標題化合物（0.137 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +315。 中間體 427 ： 6-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1160
在15°C下將Cs 2CO 3（918 mg，2.82 mmol）添加到在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的6-溴喹啉-4-甲酸甲酯（300 mg，1.13 mmol）、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷草酸鹽（490 mg，2.25 mmol）和SPhos Pd G3（98 mg，0.11 mmol）中，並將反應混合物在100°C下在N 2（g）氣氛下攪拌16 h。添加Cs 2CO 3（367 mg，1.13 mmol）和SPhos Pd G3（98 mg，0.11 mmol）並將反應混合物在100°C下再攪拌5 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水（50 mL）稀釋，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，2 : 1）純化，以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（0.142 g，40%）；MS (ESI) m/z[M+H] +313.1。 C. 最終化合物 實例 1 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1,2- 㗁 𠯤 烷 -2- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1162
將DIPEA（0.15 mL，0.87 mmol）添加到6-(1,2-㗁𠯤烷-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 6（45 mg，0.17 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（54 mg，0.26 mmol）和HATU（79 mg，0.21 mmol）在EtOAc（1.5 mL）和MeCN（1.5 mL）中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物用EtOAc稀釋，依次用水和飽和NaHCO 3洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：EtOAc中0-10% MeOH）純化。將適當的級分合併並蒸發以給出黃色油狀物。將油狀物溶解在MeCN : 水中並冷凍乾燥過夜以給出呈蓬鬆黃色粉末的標題化合物（65 mg，91%）；對於C 20H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：412.1438，實測值：412.1438； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (brs, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H)。 實例 2 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 氟 -6- 𠰌 啉代 - 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1164
將DIPEA（0.33 mL，1.9 mmol）添加到3-氟-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸 中間體 8（172 mg，0.62 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（129 mg，0.62 mmol）和HATU（308 mg，0.81 mmol）在EtOAc（3 mL）和MeCN（3 mL）中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用EtOAc稀釋，依次用水和飽和NaHCO 3洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中75%-100% EtOAc）純化，並且然後使用製備型HPLC，製備方法 SFC-D進一步純化，以給出標題化合物（60 mg，22%）；對於C 20H 21FN 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：430.1344，實測值：430.1318； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (t, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65 (dd, 2H), 5.33 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.80 (t, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 6H)。 實例 3 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 硫代 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1166
將DIPEA（0.16 mL，0.91 mmol）添加到6-硫代𠰌啉代喹啉-4-甲酸 中間體 10（50 mg，0.18 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（38 mg，0.18 mmol）和HATU（83 mg，0.22 mmol）在EtOAc（1.5 mL）和MeCN（1.5 mL）中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，依次用水和飽和NaHCO 3洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：EtOAc中0-10% MeOH）純化。將適當的級分合併並蒸發以給出黃色油狀物。將油狀物溶解在MeCN/水中並冷凍乾燥過夜以給出呈蓬鬆黃色粉末的標題化合物（55 mg，71%）；對於C 20H 22N 5O 2S 2計算的HRMS (ESI) m/z [M+H]+為：428.1210，實測值：428.1210； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.79 (t, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.71 (ddt, 4H)。 實例 4 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2,2- 二氟 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1168
將DIPEA（0.13 mL，0.75 mmol）添加到6-(2,2-二氟𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 12（74 mg，0.25 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（52 mg，0.25 mmol）和HATU（124 mg，0.33 mmol）在EtOAc（2 mL）和MeCN（2 mL）中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用EtOAc稀釋，依次用水和飽和NaHCO 3洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：EtOAc中0-10% MeOH）純化，並且然後使用製備型HPLC，製備方法SFC-D進一步純化，以給出標題化合物（40 mg，36%）；對於C 20H 20F 2N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：448.1250，實測值：448.1252； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (t, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H)。 實例 5 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2,2,6,6- 四氟 𠰌 啉代 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1170
將DIPEA（0.14 mL，0.83 mmol）添加到6-(2,2,6,6-四氟𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 14（55 mg，0.17 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（52 mg，0.25 mmol）和HATU（76 mg，0.20 mmol）在EtOAc（1.5 mL）和MeCN（1.5 mL）中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，並且依次用水和飽和NaHCO 3洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：EtOAc中0-10% MeOH）純化，並且然後使用製備型HPLC，製備方法SFC-D進一步純化，以給出標題化合物（20 mg，25%）；對於C 20H 18F 4N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：484.1060，實測值：484.1052； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (t, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 2H, 與溶劑重疊)。 實例 6 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2,3- 二氫 -4 H- 苯并 [ b][1,4] 㗁 𠯤 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1172
向DIPEA（0.14 mL，0.80 mmol）添加6-(2,3-二氫-4 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 16（49 mg，0.16 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（50 mg，0.24 mmol）和HATU（73 mg，0.19 mmol）在EtOAc（1.5 mL）和MeCN（1.5 mL）中的混合物。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋並且依次用水和飽和NaHCO 3洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：EtOAc中0-10% MeOH）純化。將適當的級分合併並蒸發以給出黃色油狀物。將油狀物溶解在MeCN/水中並冷凍乾燥過夜以給出呈蓬鬆黃色粉末的標題化合物（59 mg，80%）；對於C 24H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：460.1438，實測值：460.1428； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 (t, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 5.32 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.30 (t, 4H), 3.86 (q, 2H), 3.39 (dd, 2H)。 實例 7 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((3 S,4 S,5 R)-4- 羥基 -3,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1174
向DIPEA（0.052 mL，0.30 mmol）添加6-((3 S,4 s,5 R)-4-羥基-3,5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 18（18 mg，0.06 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（19 mg，0.09 mmol）和HATU（27 mg，0.07 mmol）在EtOAc（1.5 mL）和MeCN（1.5 mL）中的混合物。將混合物在室溫下攪拌過夜，並且然後用EtOAc稀釋，依次用水和飽和NaHCO 3洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：EtOAc中0-10% MeOH）純化，並且然後藉由製備型HPLC，製備方法SFC-A進一步純化，以給出標題化合物（5 mg，18%）；對於C 23H 28N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：454.1908，實測值：454.1886； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.48 (brs, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 2.74 (t, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 0.98 (dd, 6H)。 實例 8 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1176
在20°C下在空氣下將DIPEA（0.24 mL，1.4 mmol）添加到在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的6-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 20（200 mg，0.70 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（179 mg，1.05 mmol）和HATU（266 mg，0.70 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌4 h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物溶解於EtOAc（100 mL）中並且依次用飽和NaHCO 3（25 mL）、飽和鹽水（50 mL）和水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：12%-37%）純化，以給出呈紅色固體的標題化合物（70 mg，23%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1744； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (t, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 與溶劑重疊), 3.47 - 3.33 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H)。 實例 9 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-8- 甲基 -6-(4- 甲氧基 - 哌啶 -1- 基 ) 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1178
在20°C下將DIPEA（0.205 mL，1.18 mmol）添加到在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的8-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸 中間體 25（160 mg，0.59 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（151 mg，0.88 mmol）和HATU（223 mg，0.59 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌3 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（75 mL）稀釋，並且依次用飽和NaHCO 3（20 mL）、水（15 mL）和飽和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：12%-35%）純化，以給出呈紅色固體的標題化合物（50 mg，20%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1600； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (t, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 5.32 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 3.79 (t, 4H), 3.46 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 2.73 (s, 3H)。 實例 10 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 甲基 -6- 𠰌 啉代 - 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1180
在20°C下在N 2（g）下將DIPEA（0.31 mL，1.8 mmol）添加到在EtOAc（1 mL）和MeCN（1 mL）中的7-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸 中間體 30（160 mg，0.59 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（151 mg，0.88 mmol）和T3P（在EtOAc中的50%溶液，712 mg，2.24 mmol）。將所得混合物在20°C下攪拌4 h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物溶解於EtOAc（75 mL）中並且依次用飽和鹽水（25 mL）和水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：12%-35%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（50 mg，20%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1582； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (t, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.79 (t, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 與溶劑重疊), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 2.54 - 2.46 (m, 與溶劑重疊)。 實例 11 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1182
在29°C下將DIPEA（1.8 mL，10 mmol）添加到6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 32（224 mg，0.52 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（214 mg，1.03 mmol）、HOBt（395 mg，2.58 mmol）和EDC（494 mg，2.58 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得溶液在50°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解於NaHCO 3（水性，40 mL）和EtOAc（80 mL）的混合物中。分離相，並用EtOAc（5 × 75 mL）萃取水層。將有機層合併、並用水（3 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：15%-30%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（90 mg，43%）；對於C 20H 20N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：410.1282，實測值：410.1288； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.31 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.43 - 5.24 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.50 - 4.16 (m, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.70 - 3.20 (m, 與溶劑重疊) 2.57 (t, 2H), 2.22 - 2.02 (m, 2H)。 實例 12 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,3- 二甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1184
在20°C下在N 2（g）下將DIPEA（0.22 mL，1.3 mmol）添加到6-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 34（120 mg，0.42 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（108 mg，0.63 mmol）和T3P（在EtOAc中的50%溶液，1.07 g，1.69 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的混合物中。將所得混合物在20°C下攪拌3 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）和飽和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：25%-40%）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（100 mg，54%）；對於C 22H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：438.1594，實測值：438.1616； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.93 - 8.85 (m, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 與溶劑重疊), 4.79 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。 實例 13 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5,5- 二甲基 -2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1186
在20°C下在空氣下將DIPEA（0.37 mL，2.10 mmol）添加到6-(5,5-二甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)喹啉-4-甲酸 中間體 36（200 mg，0.70 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（179 mg，1.05 mmol）和T3P（在EtOAc中的50%溶液，1.78 g，2.79 mmol）在EtOAc（8 mL）和MeCN（8 mL）中的混合物中。將所得混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（75 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）和飽和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法B，（梯度：20%-40%）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（70 mg，23%）；對於C 21H 22N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1388，實測值：440.1380； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.50 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。 實例 14 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1188
將DIPEA（230 mg，1.78 mmol）添加到6-(2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 38（120 mg，0.44 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（152 mg，0.89 mmol）和T3P（1.13 mL，在EtOAc中的50%）在DMF（5 mL）中的攪拌混合物中。將所得溶液在25°C下攪拌6 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，19 : 1）純化，隨後藉由製備型HPLC，製備方法B，（梯度13%-33%）進一步純化，以給出呈白色固體的標題化合物（48 mg，26%）；對於C 21H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1438，實測值：424.1444； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (t, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.46 - 2.35 (m, 與溶劑重疊), 2.00 - 1.78 (m, 4H)。 實例 15 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,3- 二甲基 -2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1190
將DIPEA（104 mg，0.80 mmol）添加到6-(3,3-二甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 40（60 mg，0.20 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（69 mg，0.40 mmol）和T3P（0.51 mL，在EtOAc中的50%）在DMF（2 mL）中的混合物中。將所得溶液在25°C下攪拌6 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，18 : 1）純化，隨後藉由製備型HPLC，製備方法B，（梯度22%-42%）進一步純化，以給出呈白色固體的標題化合物（25 mg，28%）；對於C 23H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：452.1750，實測值：452.1752； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (t, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。 實例 16 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2,2- 二甲基 -3- 側氧基 𠰌 啉代 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1192
在20°C下將DIPEA（0.88 mL，5.1 mmol）添加到6-(2,2-二甲基-3-側氧基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 42（304 mg，1.01 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（260 mg，1.52 mmol）和HATU（1.15 g，3.04 mmol）在EtOAc（10 mL）和MeCN（10 mL）中的混合物中。將所得混合物在25°C下攪拌6 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3稀釋。分離相，並用DCM（3 × 100 mL）萃取水層。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，17 : 1）純化，隨後藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度17%-27%）進一步純化，以給出呈白色固體的標題化合物（200 mg，44%）；對於C 22H 24N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：454.1544，實測值：454.1542； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (t, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.08 (d 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.45 - 5.25 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.59 - 3.35 (m, 與溶劑重疊), 1.47 (s, 6H)。 實例 17 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1194
將DIPEA（289 mg，2.24 mmol）添加到6-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 44（100 mg，0.37 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（96 mg，0.56 mmol）和HATU（283 mg，0.75 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的混合物中。將反應在空氣氣氛下在25°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：20%-40%）純化，以給出呈紅色固體的標題化合物（44 mg，28%）；對於C 22H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1646，實測值：422.1650； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 - 9.05 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 2.21 (t, 4H), 1.95 - 1.75 (m, 2H)。 實例 18 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,3- 二甲基 -1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1196
將DIPEA（0.50 mL，2.9 mmol）添加到6-(3,3-二甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸 中間體 46（170 mg，0.57 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（178 mg，0.85 mmol）、EDC（218 mg，1.14 mmol）和HOBt（175 mg，1.14 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的混合物中。將反應在50°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：15%-25%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（160 mg，62%）；對於C 23H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：452.1750，實測值：452.1748； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 1.22 (s, 6H)。 實例 19 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -1- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1198
將DIPEA（0.65 mL，3.7 mmol）添加到6-(1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 48（200 mg，0.75 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（232 mg，1.12 mmol）、EDC（286 mg，1.49 mmol）和HOBt（228 mg，1.49 mmol）在EtOAc（6 mL）和MeCN（6 mL）中的混合物中。將混合物在45°C下攪拌5 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解在EtOAc中，並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法B，（梯度：28%-48%）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（220 mg，70%）；對於C 22H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1646，實測值：422.1626； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.85 - 4.63 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.70 (m, 2H)。 實例 20 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2,2- 二甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1200
在10°C下將TEA（0.62 mL，4.5 mmol）添加到6-(2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 50（114 mg，0.44 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（185 mg，0.89 mmol）、HOBt（341 mg，2.22 mmol）和EDC（426 mg，2.22 mmol）在EtOAc（13 mL）和MeCN（13 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在10°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用NaHCO 3（50 mL）和EtOAc（100 mL）溶液的混合物溶解。將水層用EtOAc（4 × 100 mL）萃取。將有機層合併、並用水（2 × 50 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（2 × 25 mL）萃取。將有機層合併、經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法B，（梯度：34%-48%）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（82 mg，45%）；對於C 21H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：410.1646，實測值：410.1640； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 - 8.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.35 (m, 與溶劑重疊), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)。 實例 21 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1202
將DIPEA（0.53 mL，3.1 mmol）添加到6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 52（150 mg，0.61 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（253 mg，1.22 mmol）、EDC（234 mg，1.22 mmol）和HOBt（187 mg，1.22 mmol）在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌10 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解在EtOAc中，並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：17%-29%）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（110 mg，45%）；對於C 19H 19FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：400.1238，實測值：400.1246； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.64 - 5.32 (m, 2H), 4.83 - 4.69 (m, 與溶劑重疊), 4.50 - 4.25 (m, 4H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 與溶劑重疊)。 實例 22 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,3- 二甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1204
將DIPEA（0.58 mL，3.3 mmol）添加到6-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 54（170 mg，0.66 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（344 mg，1.66 mmol）、EDC（254 mg，1.33 mmol）和HOBt（203 mg，1.33 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌20 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解在EtOAc中，並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：19%-30%）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（90 mg，33%）；對於C 21H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：410.1646，實測值：410.1642； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 4.82 - 4.59 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 1.35 (s, 6H)。 實例 23 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1206
在10°C下將DIPEA（1.38 mL，7.87 mmol）添加到在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 56（104 mg，0.39 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（123 mg，0.59 mmol）、HOBt（603 mg，3.94 mmol）和EDC（755 mg，3.94 mmol）中。將所得溶液在10°C下在N 2（g）下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用飽和NaHCO 3（50 mL）稀釋，並且用EtOAc（6 × 50 mL）萃取。將有機層合併，並用飽和鹽水（5 × 200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：18%-45%）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（116 mg，70%）；對於C 19H 18F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：418.1144，實測值：418.1158； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 - 8.95 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.55 -7.38 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 5.45 - 5.30 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.44 (t, 4H), 4.32 (d, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 與溶劑重疊)。 實例 24 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 氟 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1208
在10°C下將DIPEA（0.43 mL，2.5 mmol）添加到在MeCN（6 mL）和EtOAc（6 mL）中的6-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 58（65 mg，0.25 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（103 mg，0.50 mmol）和TBTU（282 mg，0.74 mmol）中。將所得溶液在N 2（g）下在40°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用飽和NaHCO 3（50 mL）稀釋，並且用EtOAc（6 × 50 mL）萃取。將有機層合併，並用飽和鹽水（5 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法D，（梯度：20%-45%）純化，以得到呈橙色固體的標題化合物（57 mg，56%）；對於C 20H 21FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：414.1394，實測值：414.1394； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 - 8.96 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.20 - 4.00 (m, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 1.66 (d, 3H)。 實例 25 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1210
將TEA（0.83 g，8.3 mmol）添加到6-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 60（200 mg，0.83 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（141 mg，0.83 mmol）、EDC（317 mg，1.65 mmol）和HOBt（253 mg，1.65 mmol）在EtOAc（2.5 mL）和MeCN（2.5 mL）中的混合物中。將所得混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：15%-30%）純化，以得到呈紅色固體的標題化合物（190 mg，58%）；對於C 20H 22N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：396.1488，實測值：396.1490； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 與溶劑重疊), 4.44 (s, 2H), 4.35 - 4.18 (m, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.36 (m, 與溶劑重疊), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 1.35 (d, 3H)。 實例 26 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 三氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1212
將DIPEA（0.59 mL，3.4 mmol）添加到6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 62（100 mg，0.34 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4 （116 mg，0.68 mmol）和HATU（261 mg，0.68 mmol）在EtOAc（2 mL）和MeCN（2 mL）中的混合物中。將所得混合物在25°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：19%-30%）純化，以得到呈紅色固體的標題化合物（60 mg，40%）；對於C 20H 19F 3N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：450.1206，實測值：450.1194； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 (brs, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 2H), 5.45 - 5.25 (m, 1H), 4.79 (d, 與溶劑重疊), 4.52 - 4.35 (m, 4H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H)。 實例 27 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 氟甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1214
在13°C下將DIPEA（0.25 mL，1.4 mmol）添加到6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 64（268 mg，0.28 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（118 mg，0.57 mmol）、HOBt（192 mg，1.42 mmol）和EDC（333 mg，1.74 mmol）在MeCN（3 mL）和EtOAc（3 mL）中的混合物中。將所得溶液在N 2（g）下在13°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用飽和NaHCO 3（100 mL）稀釋並且用EtOAc（5 × 100 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（3 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：17%-30%）純化，以得到呈橙色固體的標題化合物（66 mg，54%）；對於C 21H 23FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：428.1550，實測值：428.1538； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.68 (dd, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 1.35 (s, 3H)。 實例 28 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 二氟甲基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1216
在20°C下在N 2（g）下將DIPEA（0.19 mL，1.1 mmol）添加到6-(3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 66（120 mg，0.43 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（90 mg，0.43 mmol）、HOBt（99 mg，0.65 mmol）和EDC（124 mg，0.65 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的混合物中。將所得混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物濃縮並且用DCM（100 mL）稀釋，依次用飽和NH 4Cl（50 mL）、鹽水（50 mL）和水（50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：12%-23%）純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（71 mg，38%）；對於C 20H 20F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：432.1300，實測值：432.1292； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.39 (td, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.95- 3.85 (m, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 與溶劑重疊)。 實例 29 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 甲氧基甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1218
將DIPEA（0.16 mL，0.91 mmol）添加到6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 68（65 mg，0.23 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（57 mg，0.27 mmol）和HATU（129 mg，0.34 mmol）在MeCN（2 mL）和EtOAc（2 mL）中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將DCM（10 mL）和飽和NaHCO 3（水性，7 mL）添加到反應混合物中，並且將混合物攪拌並藉由相分離器過濾。將相分離器用DCM洗滌，並且將合併的有機層蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法SFC-D，（梯度：2%-94%）純化，以給出標題化合物（38 mg，38%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1748； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.60 (dd, 2H), 3.32 - 3.41 (m, 與溶劑重疊), 3.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。 實例 30 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((2 S,3 R)-3- 甲氧基 -2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1220
將DIPEA（0.51 mL，2.9 mmol）添加到6-((2 S,3 R)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 70（160 mg，0.59 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（183 mg，0.88 mmol）、EDC（225 mg，1.18 mmol）和HOBt（180 mg，1.18 mmol）在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的混合物中。將混合物在50°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：13%-23%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（220 mg，88%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1576； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 3H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.50 - 3.29 (m, 與溶劑重疊), 3.27 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)。 實例 31 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 環丙基 -3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1222
在20°C下在N 2（g）下將DIPEA（0.15 mL，0.87 mmol）添加到6-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 72（100 mg，0.35 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（73 mg，0.35 mmol）、EDC（100 mg，0.52 mmol）和HOBt（71 mg，0.52 mmol）在EtOAc（8 mL）和MeCN（8 mL）中的混合物中。將所得混合物在25°C下攪拌12 h。將反應混合物濃縮並用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用鹽水（50 mL）和水（50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：12%-23%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（68 mg，34%）；對於C 22H 23FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1550，實測值：440.1546； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (t, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 0.67 - 0.61 (2H, m), 0.49 (d, 2H)， 實例 32 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-( 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1224
在15°C下在N 2（g）下將TEA（0.81 mL，5.9 mmol）緩慢添加到6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 74（60 mg，0.23 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（194 mg，0.94 mmol）和T3P（0.57 mL，在EtOAc中的50%）在EtOAc（4 mL）中的混合物中。將所得混合物在N 2（g）下在15°C下攪拌過夜。將反應混合物過濾，並將濾液依次用鹽水（3 × 10 mL）和水（2 × 10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：15%-30%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（12 mg，12%）；對於C 21H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：410.1646，實測值：410.1648； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 - 8.90 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.50 - 5.20 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 1.75 - 1.50 (m, 6H)。 實例 33 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1226
在10°C下在N 2（g）下將TEA（0.34 mL，2.5 mmol）緩慢添加到6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 76（70 mg，0.25 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（102 mg，0.49 mmol）、EDC（142 mg，0.74 mmol）和HOBt（113 mg，0.74 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物中。將所得懸浮液在10°C下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO 3（25 mL）稀釋，並且用EtOAc（4 × 20 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（3 × 10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：10%-25%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（12 mg，11%）；對於C 23H 28N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：438.1958，實測值：438.1946； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 1.65 - 1.35 (m, 4H), 0.96 (s, 6H)。 實例 34 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 氟 -4- 甲基 - 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1228
在10°C下在N 2（g）下將DIPEA（0.30 mL，1.7 mmol）緩慢添加到6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 78（50 mg，0.17 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（72 mg，0.35 mmol）和HATU（198 mg，0.52 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物中。將所得混合物在10°C下攪拌過夜。將反應混合物用水（10 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 25 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（3 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：10%-25%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（13 mg，17%）；對於C 22H 25FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：442.1708，實測值：442.1726； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 - 8.91 (m, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 2H), 3.55 -3.07 (m, 與溶劑重疊), 1.94 - 1.62 (m, 4H), 1.35 (d, 3H)。 實例 35 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1230
在20°C下將DIPEA（0.84 mL，4.8 mmol）添加到在DMF（8 mL）中的6-(4,4-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 80（140 mg，0.48 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（98 mg，0.57 mmol）和T3P（0.91 mL，在EtOAc中的50%）中。將所得混合物在50°C下攪拌35 h。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且用水（3 × 50 mL）洗滌、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：25%-55%）純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物（28 mg，13%）；對於C 21H 22F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：446.1456，實測值：446.1452； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.37 - 5.20 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.65 - 3.45 (m, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 2.16 - 1.94 (m, 4H)。 實例 36 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1232
在10°C下在N 2（g）下將TEA（1.05 mL，7.53 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的6-(3,3-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 82（110 mg，0.38 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（782 mg，3.78 mmol）和T3P（2.4 mL，在EtOAc中的50%）中。將所得混合物在N 2（g）下在10°C下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO 3（25 mL）稀釋，並且用EtOAc（4 × 25 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（5 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：10%-25%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（28 mg，17%）；對於C 21H 22F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：446.1456，實測值：446.1460； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 - 8.90 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.19 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.55 - 3.30 (m, 與溶劑重疊), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H)。 實例 37 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4-( 氟甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1234
在10°C下在N 2（g）下將TEA（1.10 mL，7.87 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的6-(4-(氟甲基)-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 84（119 mg，0.39 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（327 mg，1.57 mmol）、HOBt（532 mg，3.94 mmol）和EDC（755 mg，3.94 mmol）中。將所得懸浮液在N 2（g）下在10°C下攪拌過夜。將反應混合物用水（50 mL）稀釋並用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（5 × 25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：10%-25%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（16 mg，9%）；對於C 23H 27FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：456.1864，實測值：456.1850； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.82 - 5.23 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.35 - 4.07 (m, 4H), 3.70 - 3.00 (m, 與溶劑重疊), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.34 (m, 2H), 1.01 (d, 3H)。 實例 38 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4,4- 二氟 -3,3- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1236
在15°C下在N 2（g）下將DIPEA（0.22 mL，1.3 mmol）添加到在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的6-(4,4-二氟-3,3-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 86（200 mg，0.62 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（194 mg，0.94 mmol）和HATU（237 mg，0.62 mmol）中。將所得混合物在20°C下攪拌3 h。將反應混合物藉由二氧化矽過濾。將濾液濃縮並再溶解於DCM（100 mL）中，並且依次用鹽水（50 mL）和水（50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：30%-40%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（75 mg，25%）；對於C 23H 26F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z [M+H] +為：474.1770，實測值：474.1760； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.62 - 3.35 (m, 與溶劑重疊), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。 實例 39 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4-( 三氟甲基 )- 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1238
在10°C下在N 2（g）下將DIPEA（0.83 mL，4.8 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 88（154 mg，0.47 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（197 mg，0.95 mmol）和TBTU（540 mg，1.42 mmol）中。將所得溶液在10°C下在N 2（g）下攪拌過夜。將反應混合物用水（30 mL）稀釋。將水層用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併、並用水（4 × 25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化，並且藉由製備型HPLC，製備方法D，（梯度10%-40%）進一步純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（27 mg，12%）；對於C 22H 23F 3N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：478.1518，實測值：478.1514； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (t, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.70 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.91 (t, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 2H)。 實例 40 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( RS)-3- 氟哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1240
在室溫下將TEA（0.51 mL，3.7 mmol）添加到6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 90（100 mg，0.36 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（125 mg，0.73 mmol）、HOBt（279 mg，1.82 mmol）和EDC（349 mg，1.82 mmol）在DMF（15 mL）中的混合物中。將混合物在N 2（g）下在室溫下攪拌15 h。將反應混合物用水（25 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 25 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，12 : 1）純化，並且藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度14%-25%）進一步純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（28 mg，18%）；對於C 21H 23FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：428.1550，實測值：428.1514； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 2H,), 7.39 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 5.00 - 4.50 (m, 3H), 4.30 (d, 1H), 3.66 - 3.20 (m, 與溶劑重疊), 2.06 - 1.47 (4H, m)。 實例 41 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( RS)-3- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1242
在室溫下將DIPEA（0.73 mL，4.2 mmol）添加到6-(3-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 92（120 mg，0.42 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（144 mg，0.84 mmol）和HATU（478 mg，1.26 mmol）在DMF（15 mL）中的混合物中。將混合物在N 2（g）下在室溫下攪拌15 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 25 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發以得到黃色油狀物，將黃色油狀物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化，並且然後藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：57%-67%）進一步純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（11 mg，6%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1722； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 - 8.90 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 3.10 - 2.80 (m, 2H), 2.10 - 1.72 (2H, d), 1.65 - 1.30 (m, 2H)。 實例 42 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 甲氧基 -4- 甲基 - 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1244
在25°C下將DIPEA（0.22 mL，1.3 mmol）添加到6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 94（75 mg，0.25 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（104 mg，0.50 mmol）、HOBt（101 mg，0.75 mmol）和EDC（144 mg，0.75 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得溶液在50°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物再溶解於飽和NaHCO 3（水性，25 mL）和EtOAc（100 mL）的混合物中。分離相，用EtOAc（4 × 50 mL）萃取水層。將有機層合併、並用水（3 × 25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：16%-26%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（70 mg，61%）；對於C 23H 28N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：454.1908，實測值：454.1918； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.55 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 3.25 - 3.13 (m, 與溶劑重疊), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.12 (s, 3H)。 實例 43 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 異丙氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1246
將DIPEA（0.17 mL，0.95 mmol）添加到6-(4-異丙氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 96（100 mg，0.32 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（99 mg，0.48 mmol）、EDC（91 mg，0.48 mmol）和HOBt（73 mg，0.48 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的混合物中。將反應在50°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：20%-30%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（105 mg，71%）；對於C 24H 30N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：468.2064，實測值：468.2062； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.43 - 5.23 (m, 1H), 4.90 - 4.65 (m, 與溶劑重疊), 4.38 (s, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 2H), 1.16 (d, 6H)。 實例 44 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( RS)-4,4- 二氟 -2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1248
將DIPEA（0.43 mL，2.5 mmol）添加到6-(4,4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 98（150 mg，0.49 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（153 mg，0.73 mmol）、EDC（141 mg，0.73 mmol）和HOBt（112 mg，0.73 mmol）在EtOAc（3 mL）和MeCN（3 mL）中的混合物中。將反應在40°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物再溶解於EtOAc中，並且用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：22%-33%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（120 mg，53%）；對於C 22H 24F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：460.1614，實測值：460.1608； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 與溶劑重疊), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.93 - 3.69 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 2.38 - 1.96 (m, 4H), 1.23 (td, 3H)。 實例 45 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-2-( 氟甲基 )- 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1250
將DIPEA（0.27 mL，1.6 mmol）添加到( S)-6-(2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 100（90 mg，0.31 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（97 mg，0.47 mmol）、EDC（90 mg，0.47 mmol）和HOBt（72 mg，0.47 mmol）在EtOAc（4 mL）和MeCN（4 mL）中的溶液中。將反應在40°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：17%-27%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（45 mg，33%）；對於C 22H 25FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：442.1708，實測值：442.1708； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 5.40 - 5.27 (m, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 與溶劑重疊), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.86 - 3,66 (m, 1H), 3.54 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.03 - 1.60 (m, 6H)。 實例 46 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1252
在9°C下將DIPEA（0.54 mL，3.1 mmol）添加到6-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)喹啉-4-甲酸 中間體 102（107 mg，0.31 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（129 mg，0.62 mmol）和TBTU（354 mg，0.93 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得溶液在9°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解於飽和NaHCO 3（水性，60 mL）和EtOAc（80 mL）的混合物中。將水層用EtOAc（4 × 75 mL）萃取。將有機層合併、並用水（4 × 50 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（3 × 25 mL）萃取。將有機層合併，並經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：16%-26%）純化，以得到呈橙色固體的標題化合物（45 mg，32%）；對於C 23H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：436.1802，實測值：436.1784； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.50 - 3.20 (m, 與溶劑重疊), 3.16 (s, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 0.63 - 0.39 (m, 2H), 0.38 - 0.20 (m, 2H)。 實例 47 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1254
將DIPEA（0.63 mL，3.6 mmol）添加到6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 104（200 mg，0.72 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基-四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（299 mg，1.44 mmol）、EDC（276 mg，1.44 mmol）、HOBt（194 mg，1.44 mmol）在EtOAc（6 mL）和MeCN（6 mL）中的混合物中。將反應在25°C下持續10 h。將溶劑在減壓下去除。將該反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且用水（3 × 10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：17%-29%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（120 mg，38%）；對於C 20H 20F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：432.1300，實測值：432.1310； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.29 (d2H), 3.85 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 2.70 - 2.50 (m, 與溶劑重疊)。 實例 48 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1256
在7°C下將TEA（2.07 mL，14.8 mmol）添加到6-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 106（347 mg，0.74 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（385 mg，1.86 mmol）、HOBt（568 mg，3.71 mmol）和EDC（711 mg，3.71 mmol）在MeCN（7 mL）和EtOAc（7 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在7°C攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物懸浮在EtOAc中並用飽和NaHCO 3（50 mL）溶液洗滌。將水層用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併並且用水（4 × 20 mL）洗滌並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（174 mg，55%）；對於C 22H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1802，實測值：424.1806； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 5.30 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 3.15 (s, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, H)。 實例 49 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1258
在5°C下將DIPEA（2.12 mL，12.2 mmol）添加到6-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸 中間體 108（346 mg，0.61 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基-四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4 （253 mg，1.22 mmol）、HOBt（465 mg，3.04 mmol）和EDC（583 mg，3.04 mmol）在EtOAc（8 mL）和MeCN（8 mL）中的混合物中。將所得溶液在5°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解於飽和NaHCO 3（水性，80 mL）和EtOAc（100 mL）的混合物中。分離相，並用EtOAc（4 × 100 mL）萃取水層。將有機層合併，並用水（4 × 25 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將有機層合併、經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（120 mg，47%）；對於C 22H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1646，實測值：422.1654； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 5.29 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 與溶劑重疊), 1.94 (t, 2H), 0.75 - 0.57 (m, 4H)。 實例 50 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((3 R,4 S)-3,4- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1260
在5°C下將TEA（1.86 mL,13.4 mmol）添加到6-((3 S,4 R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 110（335 mg，0.67 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（347 mg，1.67 mmol）、HOBt（511 mg，3.34 mmol）和EDC（640 mg，3.34 mmol）在EtOAc（9 mL）和MeCN（9 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在5°C攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物懸浮在NaHCO 3（50 mL）中，並且用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併、並用水（4 × 25 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（3 × 25 mL）萃取。將有機層合併，並經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（128 mg，44%）；對於C 20H 20N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：432.1300，實測值：432.1294； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 - 8.89 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 5.65 - 5.25 (m, 3H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 與溶劑重疊)。 實例 51 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1262
在6°C下將DIPEA（2.64 mL，15.1 mmol）添加到( S)-6-(3-氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 112（282 mg，0.76 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（392 mg，1.89 mmol）和TBTU（860 mg，2.27 mmol）在EtOAc（7 mL）和MeCN（7 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在5°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解於飽和NaHCO 3（水性，70 mL）和EtOAc（100 mL）的混合物中。分離相，並用EtOAc（4 × 100 mL）萃取水層。將有機層合併、並用水（4 × 25 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（4 × 20 mL）萃取。將有機層合併、經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（120 mg，38%）；對於C 20H 21FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：414.1394，實測值：414.1384； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 5.49 (d, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.80 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.43 - 2.01 (m, 2H)。 實例 52 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1264
在6°C下將DIPEA（1.39 mL，7.96 mmol）添加到( R)-6-(3-氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 114（297 mg，0.80 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4 （248 mg，1.19 mmol）和TBTU（905 mg，2.39 mmol）在MeCN（7 mL）和EtOAc（7 mL）的攪拌溶液中。將所得溶液在6°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用飽和NaHCO 3（70 mL）和EtOAc（100 mL）的混合物溶解。分離相，並用EtOAc（4 × 100 mL）萃取水層。將有機層合併、並用水（4 × 50 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（4 × 20 mL）萃取。將有機層合併，並經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（113 mg，34%）；對於C 20H 21FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：414.1394，實測值：414.1406； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.48 - 7.22 (m, 3H), 5.49 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.37 (m, 與溶劑重疊), 2.38 - 2.17 (m, 2H)。 實例 53 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-( 六氫環戊烯并 [ c] 吡咯 -2(1 H)- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1266
將DIPEA（0.26 mL，1.5 mmol）添加到6-(六氫環戊烯并[ c]吡咯-2(1 H)-基)喹啉-4-甲酸 中間體 116（85 mg，0.30 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（94 mg，0.45 mmol）、EDC（87 mg，0.45 mmol）和HOBt（69 mg，0.45 mmol）在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的混合物中。將反應在40°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：23%-33%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（40 mg，30%）；對於C 23H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：436.1802，實測值：436.1808； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 1.92 - 1.43 (m, 5H)。 實例 54 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1268
將DIPEA（0.20 mL，1.2 mmol）添加到( S)-6-(3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 118（100 mg，0.39 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（100 mg，0.59 mmol）和HATU（297 mg，0.78 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的混合物中。將反應在25°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，8 : 1）純化，並且然後藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度20%-30%）進一步純化，以給出呈紅色固體的標題化合物（56 mg，35%）；對於C 21H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：410.1646，實測值：410.1634； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (t, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.49 - 4.17 (m, 2H), 3.66 - 3.30 (m, 與溶劑重疊), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 1H), 1.13 (d, 3H)。 實例 55 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1270
將DIPEA（0.36 mL，2.1 mmol）添加到( R)-6-(3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 120（175 mg，0.68 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（175 mg，1.02 mmol）、以及HATU（519 mg，1.37 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的混合物中。將反應在25°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，8 : 1）純化，並且然後藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度17%-36%）進一步純化，以給出呈紅色固體的標題化合物（80 mg，29%）；對於C 21H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：410.1646，實測值：410.1650； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (t, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.45 - 4.20 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H), 1.13 (d, 3H)。 實例 56 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-2-( 三氟甲基 )- 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1272
將DIPEA（0.37 mL，2.1 mmol）添加到( S)-6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 122（130 mg，0.42 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（131 mg，0.63 mmol）、EDC（161 mg，0.84 mmol）和HOBt（128 mg，0.84 mmol）在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的混合物中。將反應在50°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物再溶解於EtOAc中，並且用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：25%-35%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（110 mg，57%）；對於C 21H 21F 3N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：464.1362，實測值：464.1366； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 2H), 5.32 (dd, 1H), 4.84 - 4.66 (m, 與溶劑重疊), 4.47 (d, 1H), 4.31 (d, H), 3.91 - 3.74 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.38 - 2.06 (m, 4H)。 實例 57 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1274
將DIPEA（0.40 mL，2.3 mmol）添加到6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 124（125 mg，0.46 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基-四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（144 mg，0.69 mmol）、EDC（133 mg，0.69 mmol）和HOBt（106 mg，0.69 mmol）在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的混合物中。將反應在40°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解於EtOAc中並且用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：15%-25%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（110 mg，56%）；對於C 22H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1802，實測值：424.1810； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.84 - 4.65 (m, 與溶劑重疊), 4.37 (s, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m 與溶劑重疊), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.53 (s, 6H)。 實例 58 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-6-( 氟甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1276
將DIPEA（0.47 mL，2.7 mmol）添加到( R)-6-(6-(氟甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸 中間體 126（160 mg，0.53 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（166 mg，0.80 mmol）、EDC（204 mg，1.07 mmol）和HOBt（163 mg，1.07 mmol）在EtOAc（6 mL）和MeCN（6 mL）中的混合物中。將反應在50°C下攪拌5 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物再溶解於EtOAc中，並且用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：18%-28%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（145 mg，60%）；對於C 23H 25FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：454.1708，實測值：454.1712； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 5.27 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.73 - 4.12 (m, 6H), 3.51 - 3.15 (m, 與溶劑重疊), 2.35 (dd, 1H), 1.64 (d, 1H), 0.75 - 0.52 (m, 4H)。 實例 59 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-3- 氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1278
在15°C下將TEA（0.50 mL，3.6 mmol）添加到在DMF（5 mL）中的( R)-6-(3-氟氮雜環庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 130（52 mg，0.18 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（150 mg，0.72 mmol）、HOBt（276 mg，1.80 mmol）和EDC（346 mg，1.80 mmol）中。將所得溶液在N 2（g）下在40°C下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO 3（30 mL）稀釋，並且用EtOAc（9 × 50 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（5 × 200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（39 mg，49%）；對於C 22H 25FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：442.1708，實測值：442.1702； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 - 8.80 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 5.18 - 4.92 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.63 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.00 - 1.58 (m, 5H), 1.52 - 1.28 (m, 1H)。 實例 60 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-3- 氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1280
在13°C下將TEA（0.68 mL，4.9 mmol）添加到在DMF（10 mL）中的( S)-6-(3-氟氮雜環庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 132（70 mg，0.24 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（202 mg，0.97 mmol）、HOBt（372 mg，2.43 mmol）和EDC（465 mg，2.43 mmol）中。將所得懸浮液在N 2（g）下在30°C下攪拌5 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3（50 mL）稀釋，並且用EtOAc（9 × 50 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（5 × 200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（58 mg，54%）；對於C 22H 25FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：442.1708，實測值：442.1698；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 5.33 - 4.80 (m, 3H), 4.76 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.30 (m, 與溶劑重疊), 1.89 - 1.32 (m, 6H)。 實例 61 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-7- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1282
在4°C下將DIPEA（0.54 mL，3.1 mmol）添加到( R)-6-(7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 134（205 mg，0.31 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（96 mg，0.46 mmol）和TBTU（350 mg，0.92 mmol）在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得溶液在4°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解於飽和NaHCO 3（70 mL）和EtOAc（100 mL）的混合物中。分離相，並用EtOAc（3 × 100 mL）萃取水層。將有機層合併、並用水（4 × 25 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將所有的有機層合併，經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（90 mg，66%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1746； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.84 (d1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 2H), 4.01 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.16 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.51 (m, 1H), 1.05 (d, 3H)。 實例 62 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-7- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1284
在6°C下將DIPEA（1.14 mL，6.51 mmol）添加到( S)-6-(7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 136（305 mg，0.33 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（135 mg，0.65 mmol）、HOBt（249 mg，1.63 mmol）和EDC（312 mg，1.63 mmol）在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得溶液在4°C下攪拌過夜並且然後在40°C攪拌另外的4 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解於飽和NaHCO 3（50 mL）和EtOAc（100 mL）的混合物中。分離相，並用EtOAc（3 × 100 mL）萃取水層。將有機層合併、並用水（4 × 25 mL）洗滌。將所有的有機層合併，經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（100 mg，70%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1746； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.05 3.80 (m, 2H), 3.78 -3.23 (m, 與溶劑重疊), 2.17 - 1.98 (m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 1H), 1.07 (d, 3H)。 實例 63 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-3- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1286
在10°C下將DIPEA（0.79 mL，4.5 mmol）滴加到( R)-6-(3-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 138（65 mg，0.23 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（94 mg，0.45 mmol）、HOBt（348 mg，2.27 mmol）和EDC（435 mg，2.27 mmol）在MeCN（3 mL）和EtOAc（3 mL）中的混合物中。將所得溶液在10°C下在N 2（g）下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用飽和NaHCO 3（100 mL）稀釋，並且用EtOAc（6 × 100 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（5 × 200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C純化，以得到呈橙色固體的標題化合物（45 mg，45%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1742； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (brs, 0.5H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (brs, 0.5H), 7.84 (d, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.37 - 4.10 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 2H), 3.61 -3.30 (m, 與溶劑重疊), 1.93 - 1.64 (m, 2H), 1.07 (d, 3H)。 實例 64 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-2- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1288
將DIPEA（0.37 mL，2.1 mmol）添加到( R)-6-(2-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 140（100 mg，0.35 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（90 mg，0.52 mmol）和HATU（266 mg，0.70 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的混合物中。將混合物在空氣氣氛下在25°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，19 : 1），隨後藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度15%-25%）純化，以給出呈紅色固體的標題化合物（30 mg，20%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1724； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (t, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 2H), 5.38 - 5.18 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.60 - 3.31 (m, 與溶劑重疊), 3.29 - 3.06 (m, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.20 (d, 3H)。 實例 65 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1290
將DIPEA（0.41 mL，2.3 mmol）添加到( S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 128（100 mg，0.39 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基-四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（122 mg，0.59 mmol）和HATU（297 mg，0.78 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的混合物中。將混合物在25°C下攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，19 : 1）純化，並且藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度20%-30%）進一步純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（35 mg，22%）；對於C 21H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：410.1646，實測值：410.1636； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 3H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.57 - 3.18 (m, 與溶劑重疊), 2.16 - 1.94 (m, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 1H), 1.17 (d, 3H)。 實例 66 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1292
在室溫下將HATU（159 mg，0.42 mmol）添加到粗6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 142（102 mg，0.35 mmol）和DIPEA（0.303 mL，1.74 mmol）在MeCN（1.5 mL）和EtOAc（1.5 mL）的混合物的混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（87 mg，0.42 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將反應用EtOAc（8 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，6 mL）洗滌。用EtOAc萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-45%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.071 g，49%）；對於C 20H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：412.1438，實測值：412.1442； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (t, 1H),8.79 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 5.34 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 3H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.41 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H)。 實例 67 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 𠰌 啉代喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1294
將DIPEA（0.15 mL，0.87 mmol）添加到6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸 中間體 144（75 mg，0.29 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（121 mg，0.58 mmol）、HOBt（53 mg，0.35 mmol）和EDC（84 mg，0.44 mmol）在EtOAc（1 mL）和MeCN（1 mL）中的懸浮液中。給出了透明黃色的溶液，將該溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3和鹽水洗滌。將有機相乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法E，（梯度：5%-65%）純化，以給出標題化合物（26 mg，21%）；對於C 20H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：412.1438，實測值：412.1437； 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ 8.71 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.79 - 4.60 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.35 - 3.28 (m, 6H)。 實例 68 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1296
向小瓶裝有6-((2 R,6 S)-2,6-di甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 149（121 mg，0.35 mmol）和90% TFA（水性，0.5 mL）。將小瓶在50°C下加熱1 h 40 min。將反應混合物濃縮並從H 2O和MeCN的混合物中共蒸發。將MeCN（1.5 mL）、EtOAc（1.5 mL）和DIPEA（0.305 mL，1.75 mmol）添加到殘餘物中，隨後添加HATU（0.16 g，0.42 mmol）並將混合物攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.087 g，0.42 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在EtOAc（25 mL）與8% NaHCO 3（水性，10 mL）之間分配。用EtOAc（10 mL）萃取水層，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-45%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（85 mg，55%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1756； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (t, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.89 (dd, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.42 (t, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 6H)。 實例 69 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-2-( 氟甲基 )- 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1298
在室溫下將HATU（0.730 g，1.92 mmol）添加到粗( R)-6-(2-(氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 146（1.60 mmol）和DIPEA（1.68 mL，9.60 mmol）在MeCN（7 mL）和EtOAc（7 mL）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.399 g，1.92 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用8% NaHCO 3（水性，2 × 20 mL）和H 2O（2 × 10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，20 : 1）純化。將產物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：0-30%和5%-35%）進一步純化兩次。將產物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，20 : 1）進一步純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.314 g，44%）；對於C 21H 23FN 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：444.1500，實測值：444.1506； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (t, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.68 - 4.48 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.82 (td, 1H), 2.68 (t, 1H)。 實例 70 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((2 R,6 R)-2,6- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1300
在室溫下將HATU（0.119 g，0.31 mmol）添加到粗6-((2 R,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 148（0.26 mmol）和DIPEA（0.227 mL，1.30 mmol）在MeCN（1.2 mL）和EtOAc（1.2 mL）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.065 g，0.31 mmol）。將反應在室溫下攪拌4.5 h。將反應用EtOAc（5 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 mL）洗滌。用EtOAc（3 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：15%-55%）純化。將化合物溶解於EtOAc中並將有機層用H 2O洗滌兩次，濃縮並冷凍乾燥以給出呈橙色固體的標題化合物（0.042 g，37%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1746； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (t, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.7 - 7.8 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.25 - 4.39 (m, 2H), 4.07 - 4.16 (m, 2H), 3.43 (td, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.12 (dd, 2H), 1.24 (d, 6H)。 實例 71 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-2-( 氟甲基 )- 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1302
向小瓶中裝入( S)-6-(2-(氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 150（121 mg，0.35 mmol）和90% TFA（水性，0.5 mL）並將反應混合物在50°C下加熱1 h 40 min。將反應混合物濃縮並將殘餘物從H 2O和MeCN的混合物中共蒸發。將MeCN（1.5 mL）、EtOAc（1.5 mL）和DIPEA（0.305 mL，1.75 mmol）添加到殘餘物中，隨後添加HATU（0.160 g，0.42 mmol）。將混合物攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.087 g，0.42 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在EtOAc（25 mL）與8% NaHCO 3（水性，10 mL）之間分配。用EtOAc（10 mL）萃取水層，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-45%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（65 mg，42%）；對於C 21H 23FN 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：444.1500，實測值：444.1496； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 (t, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.68 - 4.47 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.85 (td, 1H), 2.68 (t, 1H)。 實例 72 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-2- 甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1304
在室溫下將HATU（0.160 g，0.42 mmol）添加到粗( R)-6-(2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 152（0.134 g）和DIPEA（0.306 mL，1.75 mmol）在MeCN/EtOAc（3 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.087 g，0.42 mmol）。將反應在室溫下攪拌45 min。將反應用EtOAc（6 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，6 mL）洗滌。用EtOAc（2 × 3 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-55%）純化，以給出呈紅色/橙色固體的標題化合物（56 mg，38%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1582； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (t, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.83 (td, 1H), 1.22 (d, 3H)。 實例 73 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-2-( 三氟甲基 )- 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1306
在室溫下將HATU（0.137 g，0.36 mmol）添加到粗( R)-6-(2-(三氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 154（0.30 mmol）和DIPEA（0.262 mL，1.50 mmol）在MeCN/EtOAc（2.8 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌約1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.075 g，0.36 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌4.5 h，用EtOAc（5 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 mL）洗滌。用EtOAc（3 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-55%）純化。將純化的化合物溶解於EtOAc中並且依次用8% NaHCO 3（水溶液）和H 2O（2 x）洗滌。將有機層濃縮並從MeCN/H 2O冷凍乾燥，以給出呈固體的標題化合物（0.066 g，46%）；對於C 21H 21F 3N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：480.1312，實測值：480.1308； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 (t, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.14 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.89 - 3.8 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H)。 實例 74 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-2-( 三氟甲基 )- 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1308
在室溫下將HATU（0.137 g,0.36 mmol）添加到粗( S)-6-(2-(三氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 156（0.30 mmol）和DIPEA（0.262 mL，1.50 mmol）在MeCN（1.4 mL）和EtOAc（1.4 mL）中的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.075 g，0.36 mmol），並將混合物在室溫下攪拌4.5 h。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 mL）洗滌。用EtOAc（3 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-55%）純化。將產物分配在EtOAc與8% NaHCO 3（水溶液）之間。將有機層用小部分的H 2O洗滌（3 x），濃縮並從MeCN/H 2O冷凍乾燥，以給出標題化合物（0.043 g，30%）；對於C 21H 21F 3N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：480.1312，實測值：480.1302； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (t, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.29 - 5.24 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.31 (dd, 2H), 4.15 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.37 (dd, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H)。 實例 75 ： 6-((1 S,4 S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 基 )- N-(2-(( R)-4- 氰基 - 四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1310
在室溫下將HATU（0.141 g,0.37 mmol）添加到粗6-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸 中間體 158（0.31 mmol）和DIPEA（0.271 mL，1.55 mmol）在MeCN/EtOAc（2.8 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中並將反應攪拌1 min。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.077 g，0.37 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌45 min。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 mL）洗滌。用EtOAc（3 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-45%）純化，以給出溶解於EtOAc中的橙色固體。將有機層用8% NaHCO 3（水性，2 x）和H 2O（2 x）洗滌。將有機層濃縮並從MeCN和H 2O的混合物冷凍乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.035 g，27%）；對於C 21H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1438，實測值：424.1442； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 5.31 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.77 (brs, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.84 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.14 (d, 1H), 1.98 (dd, 1H), 1.89 (d, 1H)。 實例 76 ： 6-((1 R,4 R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 基 )- N-(2-(( R)-4- 氰基 - 四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1312
在室溫下將HATU（0.128 g,0.34 mmol）添加到粗6-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸 中間體 160（0.28 mmol）和DIPEA（0.245 mL，1.40 mmol）在MeCN/EtOAc（2.6 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.070 g，0.34 mmol）。將反應在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 mL）洗滌。用EtOAc（3 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，6 : 1）純化。將化合物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-45%）進一步純化。將化合物分配在EtOAc與8% NaHCO 3（水溶液）之間。將有機層用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌，隨後用H 2O（2 x）洗滌。將有機層濃縮並重複洗滌順序。將粗化合物藉由正相快速層析法（EtOAc : MeOH，6 : 1）純化並從MeCN/H 2O冷凍乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物（0.026 g，22%）；對於C 21H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1438，實測值：424.1430； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 3.14 (d, 1H), 1.88 (m, 1H)。 實例 77 ： 6-(6- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 基 )- N-(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1314
在室溫下將HATU（0.137 g,0.36 mmol）添加到粗6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)喹啉-4-甲酸 中間體 162（0.30 mmol）和DIPEA（0.262 mL，1.50 mmol）在MeCN/EtOAc（2.8 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應混合物攪拌5 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.075 g，0.36 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌4.5 h，用EtOAc（5 mL）稀釋，並且用5 mL 8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。用EtOAc（3 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-45%），隨後藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc : MeOH，9 : 1）純化。將適當地級分合併、濃縮，並將殘餘物分配在EtOAc與NaHCO 3（水溶液）之間。將有機層用H 2O洗滌（3 x），濃縮並從MeCN/H 2O冷凍乾燥，以給出呈固體的標題化合物（0.028 g，22%）；對於C 21H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1438，實測值：424.1454； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.76 (d, 2H), 4.71 (d, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.16 (q, 1H), 1.94 (d, 1H)。 實例 78 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((2 S,6 S)-2,6- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1316
在室溫下將HATU（0.114 g,0.30 mmol）添加到粗6-((2 S,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 164（0.25 mmol）和DIPEA（0.218 mL，1.25 mmol）在MeCN/EtOAc（2.2 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol），並將反應在室溫下攪拌2 h 45 min。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 + 3 mL）洗滌兩次，隨後用H 2O（2 × 5 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽上的正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，10 : 1）純化。將化合物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：15%-55%和5%-45%）進一步純化兩次以給出呈黃色固體的標題化合物（0.041 g，38%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1754； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 與溶劑重疊), 3.08 (dd, 2H), 1.25 (d, 6H)。 實例 79 ： 6-(8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )- N-(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1318
在室溫下將HATU（0.137 g,0.36 mmol）添加到粗6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)喹啉-4-甲酸 中間體 166（0.30 mmol）和DIPEA（0.262 mL，1.50 mmol）在MeCN/EtOAc（2.8 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應混合物攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.075 g，0.36 mmol），並將反應在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 mL）洗滌。用EtOAc（3 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物藉由二氧化矽正相層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，6 : 1）純化並且藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-50%）進一步純化。將化合物溶解於EtOAc中並將有機層用8% NaHCO 3（水性，2 x）和H 2O（2 x）洗滌，濃縮並冷凍乾燥以給出黃色固體的標題化合物（0.051 g，39%）；對於C 22H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：438.1594，實測值：438.1608； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.41 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.95 (ddd, 2H), 1.86 (s, 4H)。 實例 80 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-2- 甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1320
在室溫下將HATU（0.137 g，0.36 mmol）添加到粗( S)-6-(2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 168（0.30 mmol）和DIPEA（0.262 mL，1.50 mmol）在MeCN/EtOAc（2.8 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應混合物攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.075 g，0.36 mmol），並將反應在室溫下攪拌45 min。將反應混合物用EtOAc（5 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 mL）洗滌。用EtOAc（3 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-45%）純化。將化合物溶解於EtOAc中並將有機層用8% NaHCO 3（水溶液）和H 2O（3 x）洗滌，濃縮並冷凍乾燥。將化合物藉由矽膠上的正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，20 : 1），並從MeCN/H 2O冷凍乾燥以給出呈黃色固體的標題化合物（0.041 g，32%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1588； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (t, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.78 (td, 1H), 2.47 (d, 1H), 1.22 (d, 3H)。 實例 81 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((2 R,3 S)-2,3- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1322
在室溫下將HATU（0.160 g,0.42 mmol）添加到粗6-((2 R,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 170（0.35 mmol）和DIPEA（0.306 mL，1.75 mmol）在MeCN/EtOAc（3.2 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.087 g，0.42 mmol），並將反應在室溫下攪拌2.5 h。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，10 mL）洗滌，隨後用H 2O（2 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，20 : 1）純化。將化合物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：0-30%，30 min內），隨後藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，20 : 1）進一步純化。將化合物從MeCN/H 2O冷凍乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.073 g，47%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1752；
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.14 - 4.08 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.63 (td, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.06 (td, 1H), 1.14 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。 實例 82 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((2 S,3 S)-2,3- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1324
在室溫下將HATU（0.114 g,0.30 mmol）添加到粗6-((2 S,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 172（0.25 mmol）和DIPEA（0.218 mL，1.25 mmol）在MeCN/EtOAc（2.2 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol），並將反應在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物用EtOAc（15 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，6 + 3 mL）和H 2O（2 × 2 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，20 : 1）純化。將化合物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：0-30%，在30 min內）進一步純化以給出呈黃色固體的標題化合物（0.056 g，51%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1750； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (t, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。 實例 83 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((2 R,3 R)-2,3- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1326
在室溫下將HATU（0.110 g,0.29 mmol）添加到粗6-((2 R,3 R)-2,3-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 174（0.24 mmol）和DIPEA（0.210 mL，1.20 mmol）在MeCN/EtOAc（2.2 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.060 g，0.29 mmol），並將反應在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物用EtOAc（15 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，6 + 3 mL）洗滌，隨後用H 2O（2 × 2 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，10 : 1）純化。將化合物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-35%）進一步純化以給出呈橙色固體的標題化合物（0.048 g，46%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] + 為：440.1750，實測值：440.1756； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (t, 1H); 8.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。 實例 84 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R*)-3-( 三氟甲基 )- 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺異構物 1
Figure 02_image1328
在室溫下將HATU（0.119 g，0.31 mmol）添加到粗 rel-( R)-6-(3-(三氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸異構物1 中間體 178（0.26 mmol）和DIPEA（0.227 mL，1.30 mmol）在MeCN/EtOAc（2.4 mL，1 : 1）的混合物的攪拌溶液中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.065 g，0.31 mmol），並將反應在室溫下攪拌45 min。將反應用EtOAc（8 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 mL）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-55%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.082 g，66%）；對於C 21H 21F 3N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：480.1312，實測值：480.1308； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (t, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 5.34 (dd, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.64 (td, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 與溶劑重疊)。 實例 85 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R*)-3-( 三氟甲基 )- 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺異構物 2
Figure 02_image1330
在室溫下將HATU（0.128 g，0.34 mmol）添加到粗 rel-( R)-6-(3-(三氟甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸異構物2 中間體 179（0.150 g，0.28 mmol）和DIPEA（0.245 mL，1.40 mmol）在MeCN/EtOAc（2.4 mL，1 : 1）的混合物的攪拌溶液中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.070 g，0.34 mmol），並將反應在室溫下攪拌1.5 h。將反應用EtOAc（8 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 mL）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-55%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.085 g，63%）；對於C 21H 21F 3N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：480.1312，實測值：480.1308； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (t, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 5.11 - 5.03 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.64 (td, 1H), 3.56 - 3.32 (m, 與溶劑重疊)。 實例 86 ： 6-(3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 基 )- N-(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1332
在室溫下將HATU（0.068 g,0.18 mmol）添加到粗6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)喹啉-4-甲酸 中間體 181（0.070 g，0.15 mmol）和DIPEA（0.131 mL，0.75 mmol）在MeCN/EtOAc（1.2 mL，1 : 1）的混合物的攪拌溶液中並將反應攪拌1 min。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.037 g，0.18 mmol），並將反應在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（8 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，5 mL）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-55%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.040 g，60%）；對於C 23H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：452.1750，實測值：452.1756； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 與溶劑重疊), 2.55 - 2.52 (m, 與溶劑重疊), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 1H)。 實例 87 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((2 R,5 R)-2,5- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1334
在室溫下將HATU（0.160 g,0.42 mmol）添加到粗6-((2 R,5 R)-2,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 183（0.35 mmol）和DIPEA（0.305 mL，1.75 mmol）在MeCN/EtOAc（3 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中並將混合物攪拌1 min。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.087 g，0.42 mmol），並將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在EtOAc（25 mL）與8% NaHCO 3（水性，10 mL）之間分配。用EtOAc（10 mL）萃取水層，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-45%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.072 g，47%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1748； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 2.75 (dd, 1H), 1.27 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。 實例 88 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2,2- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1336
在室溫下將HATU（0.160 g,0.42 mmol）添加到粗6-(2,2-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 185（0.35 mmol）和DIPEA（0.305 mL，1.75 mmol）在MeCN/EtOAc（3 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中並將混合物攪拌1 min。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.087 g，0.42 mmol），並將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在EtOAc（25 mL）與8% NaHCO 3（水性，10 mL）之間分配。用EtOAc（10 mL）萃取水層，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：5%-55%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.076 g，49%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1768； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (t, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.47 - 3.15 (m, 與溶劑重疊), 1.28 (s, 6H)。 實例 89 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-3-( 甲氧基甲基 )- 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1338
將二㗁𠮿中的4 M HCl（2 mL，8 mmol）添加到含有( S)-6-(3-(甲氧基甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 186（146 mg，0.41 mmol）的小瓶中。將反應在60°C下加熱1 h。將揮發物在減壓下去除並且將殘餘物懸浮在EtOAc中並濃縮（x 2）。在室溫下將MeCN/EtOAc（4.8 mL，1 : 1）的混合物添加到殘餘物中，隨後添加DIPEA（0.430 mL，2.46 mmol）和HATU（0.187 g,0.49 mmol）。將混合物攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.102 g，0.49 mmol），並將反應在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，並且用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-D純化，以給出標題化合物（0.062 g，33%）；對於C 22H 26N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：456.1700，實測值：456.1698； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.58 (td, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 與溶劑重疊), 3.24 - 3.13 (m, 與溶劑重疊)。 實例 90 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-( (3 S,5 R)-3,5- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1340
在室溫下將HATU（0.091 g, 0.24 mmol）添加到粗6-((3 S,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 188（0.2 mmol）和DIPEA（0.210 mL，1.20 mmol）在MeCN/H 2O（2.4 mL，1 : 1）的混合物的攪拌溶液中。將反應混合物攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.050 g，0.24 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌3 h，用EtOAc稀釋，並且用0.4 M NaOH（水性，4.5 mL）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-D純化，以給出標題化合物（0.039 g，44%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1744； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (t, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 4H), 1.09 (d, 6H)。 實例 91 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1342
向小瓶中裝入6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 189（0.085 g，0.25 mmol）和90% TFA（水性，0.5 mL），並將反應混合物在50°C下加熱3 h。濃縮反應混合物，並將庚烷和DCM的混合物（3 mL，2 : 1）添加到殘餘物中並濃縮混合物。將MeCN/EtOAc（3 mL，1 : 1）的混合物和DIPEA（0.261 mL，1.50 mmol）添加到殘餘物中，隨後添加HATU（0.114 g，0.30 mmol）。將混合物攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol）。將混合物在室溫下攪拌4 h，並且然後在EtOAc（4 mL）與8% NaHCO 3（水性，5 mL）之間分配。用EtOAc（2 × 1 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-A，隨後藉由製備型HPLC，製備方法V，（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（30 mg，27%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1576； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 與溶劑重疊), 3.57 - 3.51 (m, 與溶劑重疊), 3.38 - 3.29 (m, 與溶劑重疊), 1.95 - 1.88 (m, 2H)。 實例 92 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-2-(( 甲基磺醯基 )- 甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1344
與 實例 91中類似的程序合成化合物並純化，起始於( R)-6-(2-((甲基磺醯基)甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 193（0.102 g，0.25 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol），以給出標題化合物（26 mg，20%）；對於C 22H 26N 5O 5S 2計算的HRMS (ESI) m/z [M+H]+為：504.1370，實測值：504.1372； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (m, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.31 - 5.27 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.53 (dd, 與溶劑重疊), 3.37 - 3.27 (m, 與溶劑重疊), 3.01 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H)。 實例 93 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-2-( 甲氧基甲基 )- 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1346
與 實例 91中類似的程序合成化合物並純化，起始於( S)-6-(2-(甲氧基甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 194（76 mg，0.25 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol），以給出標題化合物（0.026 g，22%）；對於C 22H 26N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：456.1700，實測值：456.1712； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.64 (td, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 與溶劑重疊), 3.35 - 3.31 (m, 與溶劑重疊), 3.27 (s, 3H), 2.80 (td, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 與溶劑重疊)。 實例 94 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-2-(( 甲基磺醯基 )- 甲基 ) 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1348
與 實例 91中類似的程序合成化合物，起始於( S)-6-(2-((甲基磺醯基)甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 198（0.102 g，0.25 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol）。將化合物藉由製備型SFC，製備方法SFC-A，隨後藉由製備方法SFC-D純化，以給出標題化合物（0.023 g，18%）；對於C 22H 26N 5O 5S 2計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：504.1370，實測值：504.1364； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.52 (dd, 與溶劑重疊), 3.34 - 3.27 (m, 與溶劑重疊), 3.01 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H)。 實例 95 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-3-(2- 甲氧基乙基 )- 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1350
與 實例 91中類似的程序合成化合物，起始於( R)-6-(3-(2-甲氧基乙基)𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 201（0.093 g，0.25 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol）。將化合物藉由製備型SFC，製備方法SFC-A，隨後藉由製備型HPLC，製備方法F純化，以給出標題化合物（0.031 g，25%）；對於C 23H 28N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：470.1856，實測值：470.1846； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 與溶劑重疊), 3.46 - 3.42 (m, 與溶劑重疊), 3.39 - 3.29 (m, 與溶劑重疊), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 與溶劑重疊), 3.09 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H)。 實例 96 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((2 S,3 S)-3-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1352
與 實例 91中類似的程序合成化合物並純化，起始於6-((2 S,3 S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 204（0.093 g，0.25 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol），以給出標題化合物（0.030 g，25%）；對於C 23H 28N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：470.1856，實測值：470.1848； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.88 (td, 1H), 3.83 - 3.80 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 與溶劑重疊), 3.42 - 3.28 (m, 與溶劑重疊), 3.17 (dd, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 5H), 1.35 (d, 3H)。 實例 97 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((2 R,3 R)-3-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1354
與 實例 91中類似的程序合成化合物，起始於6-((2 R,3 R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 207（0.093 g，0.25 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol）。將化合物藉由製備型SFC，製備方法SFC-A，隨後藉由製備方法SFC-D純化，以給出標題化合物（0.045 g，36%）；對於C 23H 28N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：470.1856，實測值：470.1856； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.26 (d, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (td, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 與溶劑重疊), 3.19 (td, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.35 (d, 3H)。 實例 98 ： 6-(3- 氧雜 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 基 )- N-(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1356
與 實例 91中類似的程序合成化合物並純化，起始於6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 208（0.085 g，0.25 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol），以給出標題化合物（0.054 g，49%）；對於C 22H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：438.1594，實測值：438.1606； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 4.29 (d, 2H), 3.78 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.04 - 1.93 (m, 4H)。 實例 99 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1,9- 二氧雜 -4- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1358
與 實例 91中類似的程序合成化合物並純化，起始於6-(1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 209（0.096 g，0.25 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.062 g，0.30 mmol），以給出標題化合物（0.029 g，24%）；對於C 24H 28N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：482.1856，實測值：482.1846； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.80 (t, 與溶劑重疊), 3.62 - 3.54 (m, 與溶劑重疊), 3.39 - 3.31 (m, 與溶劑重疊), 3.28 - 3.18 (m, 與溶劑重疊), 1.81- 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H)。 實例 100 ： 7- 溴 - N-(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((3 S,5 R)3,5- 二甲基 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1360
在室溫下將HATU（13.5 mg，0.04 mmol）添加到粗7-溴-6-((3 R,5 S)-3,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 212（0.020 g,0.03 mmol）和DIPEA（25.9 µL，0.15 mmol）在MeCN/EtOAc（1 mL，1 : 1）的混合物的溶液中。將反應攪拌1.5 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（7 mg，0.04 mmol），並將反應在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，並且用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-A純化，以給出標題化合物（5.7 mg，37%）；對於C 22H 25BrN 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：518.0856，實測值：518.0858； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (t, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.80 (d, 與溶劑重疊), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 與溶劑重疊), 0.58 (d, 6H)。 實例 101 ： ( R)-5- 氯 - N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 𠰌 啉代 - 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1362
步驟 a)將2 M NaOH（水性，1.025 mL，2.05 mmol）添加到5-氯-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸乙酯鹽酸鹽 中間體 213（8 mg，0.23 mmol）在MeOH（1.4 mL）中的懸浮液中，並將反應在80°C下加熱20 min。添加水性NaOH（3.8 M，0.54 mL，2.1 mmol）並將反應在120°C下加熱50 min。冷卻至室溫後，滴加水性HCl（3.8 M，1.2 mL，4.6 mmol）並濃縮所得混合物。將殘餘物從H 2O中共蒸發一次並從EtOAc中共蒸發兩次，以給出呈固體的粗5-氯-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸；MS (ESI) m/z[M+H] +293.1。
步驟 b)將MeCN/EtOAc（3 mL，1 : 1）的混合物和DIPEA添加到粗5-氯-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸中，隨後添加HATU（96 mg，0.25 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌2 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（52 mg，0.25 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌4.5 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，並且用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-D純化，以給出標題化合物（0.042 g，41%）；對於C 20H 21ClN 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：446.1048，實測值：446.1044； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (t, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.45 - 4.05 (m, 2H), 3.75 (t, 4H), 3.36 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.09 (brs, 4H)。 實例 102 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-3- 甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1364
將( S)-6-(3-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 214（48 mg，0.15 mmol）在90% TFA（水性，0.5 mL）中的溶液在室溫下攪拌5 h。在減壓下去除揮發物並將殘餘物懸浮在庚烷/DCM的混合物中，濃縮（2 x）並在真空下乾燥。將HATU（0.068 g,0.18 mmol）添加到殘餘物在MeCN/EtOAc（2 mL，1 : 1）和DIPEA（0.131 ml，0.75 mmol）的混合物的溶液中。將反應混合物攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.037 g，0.18 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1 h，用EtOAc稀釋，並且用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-C純化，以給出標題化合物（0.026 g，41%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1594； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 與溶劑重疊), 3.33 (dd, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 1.04 (d, 3H)。 實例 103 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((3 S,5 S)-3,5- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1366
將6-((3 S,5 S)-3,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 215（54 mg，0.16 mmol）在90% TFA（水性，0.5 mL）中的溶液在室溫下攪拌5 h。在減壓下去除揮發物並將殘餘物懸浮在庚烷/DCM的混合物中，濃縮（2 x）並在真空下乾燥。在室溫下將HATU（0.073 g，0.19 mmol）添加到殘餘物在MeCN/EtOAc（2 mL，1 : 1）的混合物的攪拌溶液中。將反應攪拌1 min，並添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.040 g，0.19 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌45 min，用EtOAc稀釋，並且用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-D純化，以給出標題化合物（0.029 g，41%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1738； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (t, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.84 (dd, 與溶劑重疊), 3.72 - 3.67 (m, 與溶劑重疊), 3.42 (dd, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 0.87 (d, 6H)。 實例 104 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(8- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1368
將6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 216（103 mg，0.29 mmol）在90% TFA（水性，1 mL）中的溶液在50°C下攪拌20 min。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮溶液並將殘餘物懸浮在庚烷/DCM的混合物中並濃縮。將其重複3 x並將殘餘物在真空下乾燥過夜。在室溫下將HATU（0.132 g，0.35 mmol）添加到殘餘物（0.153 g，0.29 mmol）和DIPEA（0.253 mL，1.45 mmol）在MeCN/EtOAc（3 mL，1 : 1）的混合物的攪拌溶液中。將反應攪拌1 min，並添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.072 g，0.35 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌80 min，用EtOAc稀釋，並且用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-C純化，以給出標題化合物（0.042 g，32%）；對於C 23H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：452.1750，實測值：452.1754； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (t, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 5.28 (dd, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 與溶劑重疊), 3.37 - 3.29 (m, 與溶劑重疊), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H)。 實例 105 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((3 R,5 R)-3,5- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1370
將6-((3 R,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 217（84 mg，0.25 mmol）在90% TFA（水性，2 mL）中的溶液在室溫下攪拌5 h。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮溶液並將殘餘物用庚烷/DCM的混合物共蒸發（x 2）並在真空下乾燥過夜。在室溫下將HATU（132 mg,0.35 mmol）添加到殘餘物在MeCN/EtOAc（3 mL，1 : 1）和DIPEA（253 µL，1.45 mmol）的混合物的攪拌溶液中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（72 mg，0.35 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1 h，用EtOAc稀釋，並且用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-D純化，以給出標題化合物（0.043 g，39%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1746； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (t, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.43 (dd, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 0.87 (d, 6H)。 實例 106 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-3- 乙基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1372
在室溫下將HATU（103 mg，0.27 mmol）添加到粗( S)-6-(3-乙基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸 中間體 219（116 mg）和DIPEA（197 µL，1.13 mmol）在DMF（2 mL）中的攪拌溶液中。將反應攪拌約1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（56.2 mg，0.27 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。將反應用DCM稀釋，並且用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。將有機層濃縮並用庚烷共蒸發（x 4）直至大部分DMF被去除。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-D純化，以給出標題化合物（0.046 g，47%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1748； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.26 (dd, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (d, 與溶劑重疊), 3.38 - 3.30 (m, 與溶劑重疊), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.82 (t, 3H)。 實例 107 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,3- 二甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1374
將6-(3,3-二甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 220（51 mg，0.15 mmol）在90% TFA（水性，1 mL）中的溶液在室溫下攪拌5 h。在減壓下濃縮溶液並將殘餘物懸浮在DCM/庚烷的混合物中並且然後濃縮（×2）。將殘餘物溶解於DMF（1 mL）中並在室溫下添加DIPEA（0.13 mL，0.76 mmol）和HATU（69 mg，0.18 mmol），並將反應混合物攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（38 mg，0.18 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌3 h，用DCM稀釋，並且用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。將有機層濃縮並將殘餘物用庚烷共蒸發（×4）直至大部分DMF被去除。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-A純化，以給出標題化合物（0.027 g，41%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1748； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (t, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。 實例 108 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-3- 甲基 - 𠰌 啉代 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1376
將( R)-6-(3-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 221（67 mg，0.20 mmol）在90% TFA（水性，3 mL）中的溶液在室溫下攪拌5 h。在減壓下濃縮溶液並將殘餘物用庚烷共蒸發兩次。將殘餘物溶解於DMF（1 mL）中並在室溫下添加DIPEA（157 µL，0.90 mmol）和HATU（82 mg，0.22 mmol）。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（45 mg，0.22 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，用DCM稀釋，並且用8% NaHCO 3（水溶液）洗滌。將有機層濃縮並將殘餘物用庚烷共蒸發（4 x）直至大部分DMF已經被去除。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-C純化，以給出標題化合物（0.028 g，37%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1602； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.71 (d, 2H), 3.55 (td, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 與溶劑重疊), 3.09 (td, 1H), 1.04 (d, 3H)。 實例 109 ： ( R )- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -6- 𠰌 啉代 - 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1378
將2-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸乙酯 中間體 222（89 mg，0.30 mmol）溶解於MeOH（1 mL）中。添加2 M NaOH（水性，0.148 mL，0.30 mmol）並且將反應混合物在室溫下攪拌2 h並且然後蒸發至乾燥。將HATU（141 mg，0.37 mmol）和DIPEA（0.155 mL，0.89 mmol）添加到殘餘物和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（61 mg，0.30 mmol）在EtOAc（1 mL）、MeCN（1.0 mL）和DMF（1.0 mL）的懸浮液中。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法Q純化，以給出標題化合物（0.6 mg，0.5%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1594。 實例 110 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 側氧基 -1- 氧雜 -3- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1380
將6-(2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 223（115 mg，0.29 mmol）在90% TFA（2 mL）中的溶液在50°C下攪拌15 min。濃縮反應溶液並將殘餘物從水中共蒸發兩次。將MeCN/EtOAc（2.6 mL，1 : 1）的混合物和DIPEA（0.253 mL，1.45 mmol）添加到殘餘物中，隨後添加HATU（0.132 g，0.35 mmol）。將反應混合物攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.072 g，0.35 mmol）。將反應混合物攪拌1 h 15 min，用EtOAc（20 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，10 mL）洗滌，隨後用H 2O（2 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc : MeOH，20 : 1）純化。將化合物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：10%-50%）和製備型SFC，製備方法SFC-D進一步純化以給出標題化合物（0.046 g，32%）；對於C 25H 28N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：494.1856，實測值：494.1838； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (t, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.09 (t, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 1H)。 實例 111 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(7- 側氧基 -6- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1382
將6-(7-側氧基-6-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 225（105 mg，0.27 mmol）在90% TFA（水性，1 mL）中的溶液在50°C下攪拌15 min。濃縮反應溶液並將殘餘物溶解於水/MeCN的混合物中並冷凍乾燥。將MeCN/EtOAc（2.4 mL，1 : 1）的混合物添加到殘餘物中，隨後添加DIPEA（0.236 mL，1.35 mmol）和HATU（0.123 g,0.32 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.067 g，0.32 mmol）。將反應混合物攪拌2 h，用EtOAc（20 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，10 mL）洗滌，隨後用水（2 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc，隨後是EtOAc/MeOH，10 : 1）純化。將化合物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：0-30%和0-45%）和製備型SFC進一步純化以給出呈米白色固體的標題化合物（0.031 g，24%）；對於C 24H 26N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：480.1700，實測值：480.1718； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (t, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 6H)。 實例 112 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,3- 㗁 𠯤 烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1384
將TFA（35 µL，0.45 mmol）添加到6-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-㗁𠯤烷-3-基)喹啉-4-甲酸三級丁酯 中間體 226（40 mg，0.11 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中。將所得溶液在25°C下攪拌6 h。將該溶劑在減壓下藉由蒸餾去除。將殘餘物溶解於DMF（2 mL）中並添加( R)-3-胺基乙醯基-四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（55 mg，0.27 mmol）、T3P（170 mg，0.53 mmol）和DIPEA（69 mg，0.53 mmol）。將所得溶液在25°C下攪拌6 h。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，18 : 1），隨後藉由製備型HPLC，製備方法B，（梯度：11%-41%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.028 g，46%）；對於C 22H 24N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：454.1544，實測值：454.1554； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (t, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 2.07 (t, 2H), 1.44 (s, 6H)。 實例 113 ： ( R )- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 氟甲基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1386
在13°C下將DIPEA（1.37 mL，7.81 mmol）添加到粗6-(3-(氟甲基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 228（0.436 g,0.724 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（263 mg，1.27 mmol）、HOBt（428 mg，3.16 mmol）和EDC（607 mg，3.16 mmol）在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的混合物中。將所得溶液在N 2（g）下在13°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用飽和NaHCO 3（水性，100 mL）稀釋，並且用EtOAc（5 × 100 mL）萃取。將有機層合併用飽和NaCl（水性，3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：10%-30%）純化並且藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc : MeOH，9 : 1）進一步純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.103 g，34%）；對於C 20H 21FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：414.1394，實測值：414.1412； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.78 (dd, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H)。 實例 114 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4,5,6,7- 四氫 -1 H- 吲唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1388
在18°C下將DIPEA（0.429 mL，2.45 mmol）添加到粗6-(4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 240（50 mg，0.08 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（26 mg，0.12 mmol）、HOBt（55 mg，0.41 mmol）和EDC（78 mg，0.41 mmol）在MeCN（3 mL）和EtOAc（3 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得溶液在50°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物分配在飽和NaHCO 3（20 mL）與EtOAc（50 mL）之間。用EtOAc（5 × 50 mL）萃取水層。將有機層合併，並用H 2O（3 × 20 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（3 × 15 mL）萃取。將所有的有機層合併，並經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：35%-50%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.035 g，96%）；對於C 23H 23N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：447.1598，實測值：447.1618； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.30 - 9.10 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 - 8.04 (m, 2H), 7.72 - 7.50 (m, 2H), 5.33 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.48 - 4.23 (m, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 與溶劑重疊), 1.89 - 1.63 (m, 4H)。 實例 115 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4,5,6,7- 四氫 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1390
在18°C下將DIPEA（4.21 mL，24.1 mmol）添加到粗6-(4,5,6,7-四氫-2 H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 241（465 mg，0.59 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（185 mg，0.89 mmol）、HOBt（401 mg，2.97 mmol）和EDC（569 mg，2.97 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得溶液在50°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物分配在飽和NaHCO 3（水性，50 mL）與EtOAc（100 mL）之間。用EtOAc（5 × 100 mL）萃取水層。將有機層合併，並用H 2O（3 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：35%-45%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.122 g，46%）；對於C 23H 23N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：447.1598，實測值：447.1594； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 - 9.08 (m, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.80 - 2.52 (m, 與溶劑重疊), 1.77 (m, 4H)。 實例 116 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1392
在15°C下將DIPEA（1.56 mL，8.92 mmol）添加到粗6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 242（199 mg，0.29 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（90 mg，0.44 mmol）、HOBt（196 mg，1.45 mmol）和EDC（278 mg，1.45 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物分配在飽和NaHCO 3（水性，50 mL）與EtOAc（100 mL）之間。將水層用EtOAc（4 × 100 mL）萃取。將有機層合併，並用H 2O（3 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：40%-52%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.090 g，65%）；對於C 21H 18F 3N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：475.1158，實測值：475.1138； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 (t, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 2.46 (s, 與溶劑重疊)。 實例 117 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6,6- 二甲基 -5,6- 二氫環戊烯并 [ c] 吡唑 -2(4 H)- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1394
在15°C下將DIPEA（3.29 mL，18.8 mmol）添加到粗6-(6,6-二甲基-5,6-二氫環戊烯并[ c]吡唑-2(4 H)-基)喹啉-4-甲酸 中間體 243（482 mg，0.62 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（194 mg，0.94 mmol）、HOBt（420 mg，3.14 mmol）和EDC（596 mg，3.14 mmol）在MeCN（7 mL）和EtOAc（7 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物分配在飽和NaHCO 3（水性，60 mL）與EtOAc（100 mL）之間。用EtOAc（5 × 100 mL）萃取水層。將有機層合併，並用H 2O（3 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：42%-52%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.14 g，49%）；對於C 24H 25N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：461.1754，實測值：461.1742； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (t, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 與溶劑重疊), 2.66 (t, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.30 (s, 6H)。 實例 118 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1396
在10°C下將DIPEA（0.443 mL，2.54 mmol）添加到6-(3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 234（78 mg，0.25 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（79 mg，0.38 mmol）、HOBt（172 mg，1.27 mmol）和EDC（243 mg，1.27 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物分配在飽和NaHCO 3（30 mL）與EtOAc（60 mL）之間。用EtOAc（4 × 75 mL）萃取水層。將有機層合併，並用H 2O（3 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：40%-50%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.052 g，43%）；對於C 20H 16F 3N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：461.1002，實測值：461.1018； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22 (t, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H) 4.73 (d, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 3.70 - 3.34 (m, 與溶劑重疊)。 實例 119 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -1- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1398
將6-(4,6-二氟-1 H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 235（180 mg，0.56 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（173 mg，0.83 mmol）、EDC（213 mg，1.11 mmol）、HOBt（150 mg，1.11 mmol）和DIPEA（485 µL，2.78 mmol）在EtOAc（6 mL）和MeCN（6 mL）中的溶液在50°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且用H 2O（3 × 10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1），隨後藉由製備型HPLC，製備方法U，（梯度40%-50%）純化，以給出標題化合物（0.105 g，40%）；對於C 24H 18F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：478.1144，實測值：478.1134； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22 (t, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.81 - 5.20 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.55 - 4.26 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 與溶劑重疊)。 實例 120 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5- 氟 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1400
在10°C下將TEA（137 µL，0.98 mmol）添加到6-(5-氟-1 H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 236（30 mg，0.10 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基-四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（31 mg，0.15 mmol）、HOBt（66 mg，0.49 mmol）和EDC（94 mg，0.49 mmol）在MeCN（3 mL）和EtOAc（3 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在50°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解於NaHCO 3（水性，30 mL）和EtOAc（60 mL）的混合物中。用EtOAc（4 × 75 mL）萃取水層。將有機層合併、並用水（3 × 25 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（3 × 25 mL）萃取。將所有的有機層合併，經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：40%-50%）純化，以給出呈灰色固體的標題化合物（0.018 g，40%）；對於C 24H 19FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：460.1238，實測值：460.1236； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 與溶劑重疊)。 實例 121 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 甲基 -1 H- 吡咯 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1402
在10°C下將TEA（249 µL，1.78 mmol）添加到6-(3-甲基-1 H-吡咯-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 237（45 mg，0.18 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（56 mg，0.27 mmol）、HOBt（121 mg，0.89 mmol）和EDC（171 mg，0.89 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在50°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物分配在飽和NaHCO 3（30 mL）與EtOAc（60 mL）之間。用EtOAc（4 × 60 mL）萃取水層。將有機層合併、並用水（3 × 30 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（2 × 20 mL）萃取。將所有的有機層合併、經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：35%-47%）純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物（0.021 g，29%）；對於C 21H 20N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：406.1332，實測值：406.1326； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (t, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.60 - 8.40 (m, 1H), 8.17 - 8.01 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 與溶劑重疊), 2.11 (s, 3H)。 實例 122 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 𠰌 啉代氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1404
在室溫下將HATU（114 mg，0.30 mmol）添加到粗6-(3-𠰌啉代氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 239（104 mg）和DIPEA（0.217 mL，1.24 mmol）在MeCN/EtOAc（2.4 mL，1 : 1）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（62 mg，0.30 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（8 mL）稀釋，並且用8% NaHCO 3（水性，6 mL）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G，（梯度：0-30%），隨後藉由二氧化矽正相快速層析法（EtOAc : MeOH，6 : 1）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.037 g，32%）；對於C 23H 27N 6O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：467.1860，實測值：467.1860； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 4H), 3.40 (dd, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 4H)。 實例 123 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5,5- 二甲基 -5,6- 二氫 -4 H- 吡咯并 [1,2- b] 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1406
將( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（57 mg，0.27 mmol）添加到6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)喹啉-4-甲酸 中間體 244（70 mg，0.23 mmol）、HATU（130 mg，0.34 mmol）和DIPEA（119 µL，0.68 mmol）在DMF（2 mL）中的混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加EtOAc（10 mL）和NaHCO 3（5 mL，水溶液）並攪拌反應混合物，並分離相。將有機層用水和鹽水洗滌，並將合併的水層用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥、過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型SFC，製備方法SFC-A，（梯度：27%-32%）純化，以給出標題化合物（39 mg，37%）；對於C 24H 25N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：461.1754，實測值：461.1748； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (t, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.79 (dd, 2H), 4.30 (qd, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.18 - 1.13 (m, 6H)。 實例 124 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 氟吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1408
將( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（5 mg，0.02 mmol）添加到6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 245（5 mg，0.02 mmol）、HATU（11 mg，0.03 mmol）和DIPEA（9.8 µL，0.06 mmol）在DMF（0.2 mL）中的混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加DCM（5 mL）和NaHCO 3（水溶液），並將反應混合物攪拌，藉由相分離器過濾並將濾液在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型SFC，製備方法SFC-A，（梯度：27%-32%）純化，以給出標題化合物（2 mg，29%）；對於C 21H 17FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1082，實測值：422.1082。 實例 125 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1410
將( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（6 mg，0.03 mmol）添加到6-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 246（6 mg，0.02 mmol）、HATU（13 mg，0.03 mmol）和DIPEA（12 µL，0.07 mmol）在MeCN（0.2 mL）和EtOAc（0.2 mL）中的混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加EtOAc（3 mL）和NaHCO 3（3 mL，水溶液）並攪拌反應混合物，並分離相。將有機層藉由相分離器過濾，並將濾液在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型SFC，製備方法SFC-A，（梯度：27%-32%）純化，以給出標題化合物（2.5 mg，26%）；對於C 21H 17FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1082，實測值：422.1092。 實例 126 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-( 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1412
步驟 a) 6-( 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1414
將6-溴喹啉-4-甲酸（60 mg，0.24 mmol）、吡啶-3-基溴酸（32 mg，0.26 mmol）、Cs 2CO 3（194 mg，0.60 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（16 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和水（0.5 mL）中的混合物在室溫下在氬氣氣氛下攪拌過夜。將水添加至該反應混合物並用EtOAc洗滌水相。將水相在減壓下進行濃縮以給出標題化合物。 步驟 b) ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-( 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將粗6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（60 mg，0.29 mmol）、HATU（109 mg，0.29 mmol）和DIPEA（0.167 mL，0.96 mmol）在DMF（2 mL）中的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用DCM（15 mL）稀釋並且用飽和NaHCO 3（8 mL，水溶液）洗滌。將有機相藉由相分離器過濾，並將濾液在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法V，（梯度：0-50%）純化，以給出標題化合物（28 mg，29%）；對於C 21H 18N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：404.1176，實測值：404.1140； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (t, 1H), 9.09 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.36 - 8.19 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.82 (dd, 2H), 4.37 (d, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 與溶劑重疊)。 實例 127 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-( 嘧啶 -5- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1416
步驟 a) 6-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1418
將6-溴喹啉-4-甲酸（60 mg，0.24 mmol）、嘧啶-5-基溴酸（32 mg，0.26 mmol）、Cs 2CO 3（194 mg，0.60 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（16 mg，0.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和水（0.5 mL）中的混合物在室溫下在氬氣氣氛下攪拌過夜。將水添加至該反應混合物並用EtOAc洗滌水相。將水相用水性HCl（2 M）酸化至pH 3，用DCM洗滌，並在減壓下濃縮以給出標題化合物。 步驟 b) ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-( 嘧啶 -5- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
將粗6-(嘧啶-5-基)喹啉-4-甲酸、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（60 mg，0.29 mmol）、HATU（109 mg，0.29 mmol）和DIPEA（1.04 mL，5.97 mmol）在DMF（2 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用DCM（15 mL）稀釋並且用飽和NaHCO 3（8 mL，水溶液）洗滌。將有機相藉由相分離器過濾，並將濾液在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法V，（梯度：0-50%）純化，以給出標題化合物（40 mg，42%）；對於C 20H 17N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：405.1128，實測值：405.1136； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.23 (t, 1H) 9.05 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.82 (dd, 2H), 4.37 (dd, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 與溶劑重疊)。 實例 128 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1420
步驟 a) 6-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1422
如 實例 127 步驟 a)中所述，由6-溴喹啉-4-甲酸（60 mg，0.24 mmol）和(2-甲基吡啶-3-基)溴酸（36 mg，0.26 mmol）製備標題化合物，以給出呈粗產物的標題化合物。 步驟 b) ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
如 實例 127 步驟 b)中所述，由( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（57 mg，0.27 mmol）和粗6-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸製備標題化合物，以給出標題化合物（38 mg，40%）；對於C 22H 20N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：418.1332，實測值：418.1350； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (t, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.77 (dd, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 與溶劑重疊), 2.52 (s, 3H)。 實例 129 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1424
步驟 a) 6-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1426
如 實例 127 步驟 a)中所述，由6-溴喹啉-4-甲酸（60 mg，0.24 mmol）和(1-甲基-1 H-吡啶-4-基)溴酸（33 mg，0.26 mmol）製備標題化合物，以給出呈粗產物的標題化合物。 步驟 b) ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
如實例127 步驟 b)中所述，由( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（59 mg，0.28 mmol）和粗6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸製備標題化合物，以給出標題化合物（39 mg，41%）；對於C 20H 19N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：407.1284，實測值：407.1286； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (t, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.83 (dd, 2H), 4.37 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 2H)。 實例 130 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-(( 三氟甲氧基 )- 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1428
在20°C下將DIPEA（415 µL，2.38 mmol）添加到6-(3-((三氟甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 248（155 mg，0.48 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（197 mg，0.95 mmol）、HOBt（193 mg，1.43 mmol）和EDC（273 mg，1.43 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（40 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）中。分離相，並用EtOAc（4 × 75 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：32%-52%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.090 g，39%）；對於C 21H 21F 3N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：480.1312，實測值：480.1292； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 與溶劑重疊), 3.21 - 3.04 (m, 2H)。 實例 131 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1430
在20°C下將DIPEA（404 µL，2.31 mmol）添加到6-(3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 250（150 mg，0.46 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（192 mg，0.93 mmol）、HOBt（187 mg，1.39 mmol）和EDC（266 mg，1.39 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（40 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）中。分離相，並用EtOAc（4 × 75 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：33%-55%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.080 g，36%）；對於C 22H 23F 3N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：478.1518，實測值：478.1524 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 5.29 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.72 (q, 2H), 1.46 (s, 3H)。 實例 132 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 三氟甲氧基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1432
在25°C下將DIPEA（783 µL，4.48 mmol）添加到6-(3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 252（280 mg，0.90 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（372 mg，1.79 mmol）、HOBt（364 mg，2.69 mmol）和EDC（516 mg，2.69 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（50 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）中。分離相，並用EtOAc（4 × 75 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：31%-51%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.27 g，65%）；對於C 20H 19F 3N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：466.1156，實測值：466.1152 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 5.45 - 5.29 (m, 2H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.40 (dd, 2H), 4.31 (d, 2H), 4.05 (dd, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 與溶劑重疊)。 實例 133 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1434
在25°C下將DIPEA（356 µL，2.04 mmol）添加到6-(3-(2,2-二氟乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 254（125 mg，0.41 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（127 mg，0.61 mmol）、HOBt（165 mg，1.22 mmol）和EDC（235 mg，1.22 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（40 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）中。分離相，並用EtOAc（4 × 100 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：29%-49%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.11 g，59%）；對於C 22H 24F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：460.1614，實測值：460.1582 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (brs, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 2H), 6.25 (t, 1H), 5.45 - 5.27 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.24 (td, 2H), 1.43 (s, 3H)。 實例 134 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 環丙基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1436
在20°C下將DIPEA（247 µL，1.42 mmol）添加到6-(3-環丙基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 256（80 mg，0.28 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（118 mg，0.57 mmol）、HOBt（115 mg，0.85 mmol）和EDC（163 mg，0.85 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（40 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）中。分離相，並用EtOAc（4 × 50 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 25 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法I，（梯度：55%-65%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.050 g，40%）；對於C 23H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：436.1802，實測值：436.1806； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.83 - 5.30 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 1.33 (s, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 1H), 0.49 - 0.39 (m, 2H), 0.35 - 0.20 (m, 2H)。 實例 135 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 二氟甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1438
在20°C下將DIPEA（284 µL，1.63 mmol）添加到6-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 258（95 mg，0.33 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（135 mg，0.65 mmol）、HOBt（132 mg，0.98 mmol）和EDC（187 mg，0.98 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（40 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）中。分離相，並用EtOAc（4 × 75 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 25 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法A，（梯度：32%-62%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.083 g，57%）；對於C 21H 22F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：446.1456，實測值：446.1438； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.29 (t, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 1.41 (s, 3H)。 實例 136 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 二氟甲氧基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1440
在30°C下將DIPEA（564 µL，3.23 mmol）添加到6-(3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 260（190 mg，0.65 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（201 mg，0.97 mmol）、HOBt（262 mg，1.94 mmol）和EDC（371 mg，1.94 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（40 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）中。分離相，並用EtOAc（5 × 75 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：24%-44%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.242 g，84%）；對於C 20H 20F 2N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：448.1250，實測值：448.1246； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.34 (dd, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.46 - 4.16 (m, 4H), 3.93 (dd, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 與溶劑重疊)。 實例 137 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 乙基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1442
在20°C下將DIPEA（372 µL，2.13 mmol）添加到6-(3-乙基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 262（115 mg，0.43 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（177 mg，0.85 mmol）、HOBt（172 mg，1.28 mmol）和EDC（245 mg，1.28 mmol）在MeCN（6 mL）和EtOAc（6 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（30 mL，水溶液）和EtOAc（80 mL）中。分離相，並用EtOAc（4 × 75 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法I，（梯度：60%-78%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.110 g，61%）；對於C 22H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1802，實測值：424.1802； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 - 8.90 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.43 -3.34 (m, 與溶劑重疊), 1.63 (q, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.90 (t, 3H)。 實例 138 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 乙基 -3- 氟 - 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1444
在20°C下將T3P（1.48 g，2.33 mmol，在EtOAc中的50%）在MeCN（8 mL）中的溶液添加到6-(3-乙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 264（160 mg，0.58 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（121 mg，0.87 mmol）和DIPEA（306 µL，1.75 mmol）在EtOAc（8 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（75 mL）稀釋，並依次用水（25 mL）和飽和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：28%-48%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.050 g，20%）；對於C 21H 23FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：428.1550，實測值：428.1550； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)。 實例 139 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1446
在25°C下將T3P（1.35 g，2.13 mmol，在EtOAc中的50%）在EtOAc（8 mL）中的溶液添加到6-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 266（150 mg，0.53 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（110 mg，0.53 mmol）和DIPEA（278 µL，1.59 mmol）在MeCN（8 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（75 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（25 mL）和水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法O，（梯度：57%-67%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.050 g，22%）；對於C 23H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：436.1802，實測值：436.1826； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 1.89 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.50 (m, 4H)。 實例 140 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-(2,2- 二氟丙基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1448
在25°C下將T3P（831 mg，1.31 mmol，在EtOAc中的50%）在EtOAc（8 mL）中的溶液添加到6-(3-(2,2-二氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 268（100 mg，0.33 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（68 mg，0.49 mmol）和DIPEA（171 µL，0.98 mmol）在MeCN（8 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（100 mL）稀釋，並依次用水（25 mL）和飽和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：29%-49%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.050 g，33%）；對於C 22H 24F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：460.1614，實測值：460.1600； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 5.31 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.28 (td, 2H), 1.63 (t, 3H)。 實例 141 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5,5- 二氟 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1450
在20°C下將T3P（639 mg，2.01 mmol，在EtOAc中的50%）在EtOAc（8 mL）中的溶液添加到6-(5,5-二氟-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 270（160 mg，0.50 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（104 mg，0.75 mmol）和DIPEA（263 µL，1.51 mmol）在MeCN（8.0 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（125 mL）稀釋，並依次用水（75 mL）和飽和鹽水（75 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：31%-51%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.050 g，21%）；對於C 23H 24F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：472.1614，實測值：472.1612； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.22 - 2.02 (m, 4H), 1.83 - 1.65 (m, 2H)。 實例 142 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-(3,3,3- 三氟丙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1452
將6-(3-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 272（110 mg，0.34 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（106 mg，0.51 mmol）、EDC（98 mg，0.51 mmol）、HOBt（78 mg，0.51 mmol）和DIPEA（178 µL，1.02 mmol）在MeCN（4 mL）和EtOAc（4 mL）中的溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：28%-38%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.110 g，68%）；對於C 22H 23F 3N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：478.1518，實測值：478.1520； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 與溶劑重疊), 4.38 (s, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 1.94 (q, 2H)。 實例 143 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1454
將6-(3-氟-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 274（100 mg，0.32 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（99 mg，0.48 mmol）、EDC（92 mg，0.48 mmol）、HOBt（73 mg，0.48 mmol）和DIPEA（167 µL，0.95 mmol）在MeCN（6 mL）和EtOAc（6 mL）中的溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用EtOAc稀釋，並依次用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：31%-41%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（110 mg，74%）；對於C 20H 18F 4N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：468.1112，實測值：468.1124； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.85 - 4.66 (m, 與溶劑重疊), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.44 - 4.25 (m, 4H), 3.52 - 3.33 (m, 2H)。 實例 144 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-(2,2- 二氟乙基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1456
將6-(3-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 276（110 mg，0.38 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（117 mg，0.56 mmol）、EDC（108 mg，0.56 mmol）、HOBt（76 mg，0.56 mmol）和DIPEA（197 µL，1.13 mmol）在MeCN（4 mL）和EtOAc（4 mL）中的溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用EtOAc稀釋，並依次用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：21%-31%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（128 mg，76%）；對於C 21H 22F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：446.1456，實測值：446.1442； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.57 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 2H), 5.98 (tt, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 2H)。 實例 145 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 環丙基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1458
將6-(3-環丙基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 278（110 mg，0.41 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（128 mg，0.61 mmol）、EDC（118 mg，0.61 mmol）、HOBt（83 mg，0.61 mmol）和DIPEA（215 µL，1.23 mmol）在MeCN（6 mL）和EtOAc（6 mL）中的溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，將殘餘物用EtOAc稀釋，並依次用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，梯度：19%-40%）以給出呈黃色固體的標題化合物（130 mg，75%）；對於C 22H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1646，實測值：422.1638； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.72 (dd, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 1.18 - 0.99 (m, 1H), 0.59 - 0.46 (m, 2H), 0.28 - 0.17 (m, 2H)。 實例 146 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-(2- 氟乙基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1460
將6-(3-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 280（100 mg，0.36 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（114 mg，0.55 mmol）、EDC（105 mg，0.55 mmol）、HOBt（84 mg，0.55 mmol）和DIPEA（191 µL，1.09 mmol）在MeCN（8 mL）和EtOAc（8 mL）中的溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用EtOAc稀釋，並依次用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：18%-28%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（120 mg，77%）；對於C 21H 23FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：428.1550，實測值：428.1558； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 3H), 4.20 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.11 (q, 1H), 2.03 (q, 1H)。 實例 147 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-(1,1- 二氟乙基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1462
將6-(3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 282（100 mg，0.34 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（107 mg，0.51 mmol）、EDC（98 mg，0.51 mmol）、HOBt（79 mg，0.51 mmol）和DIPEA（179 µL，1.03 mmol）在MeCN（8 mL）和EtOAc（8 mL）中的溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用EtOAc稀釋並用水（3 × 10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物用MeOH（20 mL）磨碎，將沈澱物藉由過濾收集，並在真空下乾燥，以給出呈黃色固體的標題化合物（115 mg，75%）；對於C 21H 22F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：446.1456，實測值：446.1448； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 1.66 (t, 3H)。 實例 148 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 異丙基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1464
在25°C下將DIPEA（3.1 mL，18 mmol）添加到6-(3-異丙基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 284（237 mg，0.88 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（273 mg，1.31 mmol）、HOBt（1.18 g，8.75 mmol）和EDC（1.68 mg，8.75 mmol）在MeCN（6 mL）和EtOAc（6 mL）中的溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用飽和NaHCO 3（200 mL，水溶液）稀釋，並用EtOAc（3 × 200 mL）萃取。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，梯度：22%-38%）以給出呈橙色固體的標題化合物（183 mg，49%）；對於C 22H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1802，實測值：424.1798； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 與溶劑重疊), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 1H), 0.89 (d, 6H)。 實例 149 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1466
在25°C下將DIPEA（4.2 mL，24 mmol）添加到6-(6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 286（337 mg，1.19 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（372 mg，1.79 mmol）、HOBt（1.61 g，11.9 mmol）和EDC（2.29 g，11.9 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用飽和NaHCO 3（250 mL，水溶液）稀釋，並用EtOAc（3 × 250 mL）萃取。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：27%-39%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（81 mg，15%）；對於C 23H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：436.1802，實測值：436.1808； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 與溶劑重疊), 2.41 - 2.19 (m, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.05 (d, 3H)。 實例 150 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6-( 三氟甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1468
在25°C下將DIPEA（2.39 mL，13.7 mmol）添加到在MeCN（6 mL）和EtOAc（6 mL）中的6-(6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 288（230 mg，0.68 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（213 mg，1.03 mmol）、HOBt（924 mg，6.84 mmol）和EDC（1.31 g，6.84 mmol）中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用飽和NaHCO 3（300 mL，水溶液）稀釋，並用EtOAc（3 × 300 mL）萃取。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：26%-40%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（185 mg，55%）；對於C 23H 23F 3N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：490.1518，實測值：490.1510； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 與溶劑重疊), 2.34 - 2.24 (m, 2H)。 實例 151 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 甲氧基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1470
在25°C下將TEA（3.13 mL，22.5 mmol）添加到6-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 290（306 mg，1.12 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（350 mg，1.69 mmol）、HOBt（1.52 g，11.2 mmol）和EDC（2.15 g，11.2 mmol）在EtOAc（6 mL）和MeCN（6 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌16 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用飽和NaHCO 3（250 mL，水溶液）稀釋，並用EtOAc（3 × 250 mL）萃取。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：13%-23%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（126 mg，26%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1596； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.93 - 3.78 (m, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 3.22 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)。 實例 152 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 乙氧基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1472
在25°C下將DIPEA（3.98 mL，22.8 mmol）添加到6-(3-乙氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 292（326 mg，1.14 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（355 mg，1.71 mmol）、HOBt（1.54 g,11.4 mmol）和EDC（2.19 g，11.4 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用飽和NaHCO 3（250 mL，水溶液）稀釋，並用EtOAc（3 × 250 mL）萃取。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：13%-28%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（251 mg，49%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1754； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.50 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 1.51 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。 實例 153 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1474
在30°C下將DIPEA（620 µL，3.55 mmol）添加到6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸 中間體 294（192 mg，0.71 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（251 mg，1.21 mmol）、HOBt（288 mg，2.13 mmol）和EDC（409 mg，2.13 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（40 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）的混合物中。用EtOAc（4 × 75 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：15%-35%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（90 mg，30%）；對於C 21H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1438，實測值：424.1448； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 - 8.90 (m, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.31 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.60 - 3.37 (m, 2H), 2.90 (t, 2H)。 實例 154 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 乙基 -3- 羥基 - 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1476
在25°C下將T3P（1.40 g，2.20 mmol，在EtOAc中的50%）添加到6-(3-乙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 296（150 mg，0.55 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（114 mg，0.55 mmol）和DIPEA（289 µL，1.65 mmol）在MeCN（8 mL）和EtOAc（8 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（75 mL）稀釋，並依次用飽和鹽水（15 mL）和水（15 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：15%-35%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（50 mg，21%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1586； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 1.74 (q, 2H), 0.94 (t, 3H)。 實例 155 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6- 氟 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1478
在25°C下將DIPEA（3.36 mL，19.2 mmol）添加到6-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 298（275 mg，0.96 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（299 mg，1.44 mmol）、HOBt（1.30 g，9.61 mmol）和EDC（1.84 g，9.61 mmol）在MeCN（6 mL）和EtOAc（6 mL）中的溶液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，用飽和NaHCO 3（250 mL，水溶液）稀釋，並且用EtOAc（3 × 250 mL）萃取。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：16%-30%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（142 mg，34%）；對於C 22H 23FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1550，實測值：440.1556； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 - 7.02 (m, 2H), 5.34 (dd, 1H), 5.20 -4.80 (m, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.96 (d, 4H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 2H)。 實例 156 ： 6-((1 RS,5 RS)-6- 氮雜雙環 [3.2.0] 庚烷 -6- 基 )- N-(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1480
將6-(6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸 中間體 300（100 mg，0.37 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液添加到( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（155 mg，0.75 mmol）、HATU（283 mg，0.75 mmol）和DIPEA（193 mg，1.49 mmol）的混合物中，並將反應混合物在25°C下攪拌6 h。將溶劑在減壓下去除並將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，18 : 1），隨後藉由製備型HPLC，製備方法T，（梯度：30%-50%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（86 mg，55%）；對於C 22H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1646，實測值：422.1640； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.77 - 4.47 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.95 (t, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.68 (m, 3H), 1.62 - 1.33 (m, 2H)。 實例 157 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 氟 -3-( 氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1482
將DIPEA（565 µL，3.23 mmol）添加到6-(3-氟-3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 303（90 mg，0.32 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（101 mg，0.49 mmol）、HOBt（248 mg，1.62 mmol）和EDC（310 mg，1.62 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在18°C下攪拌15 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（30 mL，水溶液）和EtOAc（80 mL）中。用EtOAc（5 × 75 mL）萃取水層，並且將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：22%-42%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（35 mg，25%）；對於C 20H 20F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：432.1300，實測值：432.1294； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 - 8.90 (m, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 5.03 - 4.68 (m, 4H), 4.35 - 3.98 (m, 6H), 3.41 (m, 與溶劑重疊)。 實例 158 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-(2,2,2- 三氟乙基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1484
在28°C下將DIPEA（1.80 mL，10.3 mmol）添加到6-(3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 305（320 mg，1.03 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（321 mg，1.55 mmol）、HOBt（790 mg，5.16 mmol）和EDC（989 mg，5.16 mmol）在MeCN（8 mL）和EtOAc（8 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（60 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）中。用EtOAc（6 × 100 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：32%-45%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（250 mg，52%）；對於C 21H 21F 3N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：464.1362，實測值：464.1360； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 5.30 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 2H)。 實例 159 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( RS)-3,3- 二氟 -2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1486
在20°C下將DIPEA（2.36 mL，13.5 mmol）添加到6-(3,3-二氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 307（188 mg，0.68 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（210 mg，1.01 mmol）、HOBt（1.04 g，6.76 mmol）和EDC（1.30 g，6.76 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將反應混合物用飽和NaHCO 3（250 mL，水溶液）稀釋，並用EtOAc（4 × 250 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：25%-50%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（169 mg，58%）；對於C 20H 20F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：432.1300，實測值：432.1306； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (brs, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 5.45 - 5.25 (m, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.78 - 4.49 (m, 3H), 4.37 - 4.15 (m, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 1.52 (d, 3H)。 實例 160 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1488
在12°C下將DIPEA（957 µL，5.48 mmol）添加到6-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸 中間體 309（153 mg，0.27 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（114 mg，0.55 mmol）、HOBt（210 mg，1.37 mmol）和EDC（263 mg，1.37 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（30 mL，水溶液）和EtOAc（80 mL）中。用EtOAc（5 × 75 mL）萃取水層。將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：10%-40%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（150 mg，86%）；對於C 21H 20F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：444.1300，實測值：444.1282； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.85 - 3.58 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.80 - 2.60 (m, 2H)。 實例 161 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-3- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1490
將HATU（348 mg，0.88 mmol）、DIPEA（411 µL，2.35 mmol）添加到( R)-6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 311（160 mg，0.59 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（122 mg，0.59 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除並將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，18 : 1），隨後藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：1%-35%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（108 mg，42%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1584； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 3H), 5.30 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 1H), 3.60 - 3.18 (m, 與溶劑重疊), 2.20 - 2.00 (m, 2H)。 實例 162 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1492
將6-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸 中間體 313（100 mg，0.31 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（95 mg，0.46 mmol）、EDC（88 mg，0.46 mmol）、HOBt（70 mg，0.46 mmol）和DIPEA（161 µL，0.92 mmol）在MeCN（6 mL）和EtOAc（6 mL）中的溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：30%-40%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（75 mg，51%）；對於C 25H 30N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：480.2064，實測值：480.2057； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (d, 1H), 7.90 (d, Hz, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 與溶劑重疊), 4.77 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.54 - 3.35 (m, 6H), 1.75 (t, 4H), 1.58 (t, 4H)。 實例 163 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5,8- 二氧雜 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1494
將( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（290 mg，1.40 mmol）添加到6-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 315（200 mg，0.70 mmol）、HATU（531 mg，1.40 mmol）和DIPEA（361 mg，2.79 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C下攪拌4 h。將溶劑在減壓下蒸發，並且將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，18 : 1），隨後藉由製備型HPLC，製備方法B，（梯度：18%-38%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（50 mg，16%）；對於C 21H 22N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1388，實測值：440.1394； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 2H)。 實例 164 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5- 氮雜螺 [2.3] 己烷 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1496
在15°C下將DIPEA（3.98 mL，22.8 mmol）添加到6-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)喹啉-4-甲酸 中間體 317（290 mg，1.14 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基-四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（474 mg，2.28 mmol）、HOBt（1746 mg，11.40 mmol）和EDC（2186 mg，11.40 mmol）在MeCN（3 mL）和EtOAc（3 mL）中的混合物中，並將反應混合物在15°C下攪拌過夜。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用NaHCO 3（100 mL，水溶液）稀釋並且用EtOAc（5 × 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：20%-35%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（92 mg，20%）；對於C 21H 22N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：408.1488，實測值：408.1500； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 - 8.90 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.88 (d, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 與溶劑重疊), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 0.69 (s, 4H)。 實例 165 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 羥基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1498
在15°C下將DIPEA（575 µL，3.29 mmol）添加到6-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 319（85 mg，0.33 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（137 mg，0.66 mmol）、HOBt（252 mg，1.65 mmol）和EDC（315 mg，1.65 mmol）在MeCN（3 mL）和EtOAc（3 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解於NaHCO 3（20 mL，水溶液）和EtOAc（60 mL）中。用EtOAc（5 × 75 mL）萃取水層，並且將合併的有機萃取物用水（3 × 25 mL）洗滌。用EtOAc（3 × 20 mL）萃取合併的水層。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：15%-35%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（20 mg，15%）；對於C 20H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：412.1438，實測值：412.1428； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.39 - 5.24 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.48 - 3.33 (d, 與溶劑重疊), 1.48 (s, 3H)。 實例 166 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1500
在25°C下將DIPEA（746 µL，4.27 mmol）添加到6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸 中間體 321（231 mg，0.85 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（266 mg，1.28 mmol）、HOBt（346 mg，2.56 mmol）和EDC（492 mg，2.56 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解於NaHCO 3（40 mL）和EtOAc（100 mL）中。用EtOAc（6 × 75 mL）萃取水層，並且將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：20%-45%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（80 mg，22%）；對於C 21H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1438，實測值：424.1428； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 5H), 4.30 (d, 2H), 4.13 (s, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 與溶劑重疊)。 實例 167 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1502
將( R)-6-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 323 （150 mg，0.55 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（149 mg，0.72 mmol）、EDC（211 mg，1.10 mmol）、HOBt（169 mg，1.10 mmol）和DIPEA（481 µL，2.75 mmol）在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：9%-19%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（120 mg，50%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1604； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 與溶劑重疊), 4.38 (d, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)。 實例 168 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1504
將( S)-6-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 325（150 mg，0.55 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（149 mg，0.72 mmol）、EDC（211 mg，1.10 mmol）、HOBt（169 mg，1.10 mmol）和DIPEA（481 µL，2.75 mmol）在EtOAc（5 mL）和MeCN（5 mL）中的溶液在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：9%-20%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（125 mg，52%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1581； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 與溶劑重疊), 4.38 (d, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)。 實例 169 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6-( 二氟甲基 )- 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1506
將( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（104 mg，0.50 mmol）和DIPEA（0.13 mL，0.75 mmol）添加到6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸 中間體 326（75 mg，0.25 mmol）、HOBT（46 mg，0.30 mmol）和EDC（0.072 g，0.37 mmol）在EtOAc（1.18 mL）和MeCN（1.18 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋並依次用飽和NaHCO 3（水溶液）和鹽水洗滌。將有機相使用相分離器乾燥、過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型SFC，製備方法SFC-G，（梯度：20%-25%）純化，以給出標題化合物（17 mg，15%）；對於C 22H 18F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：454.1144，實測值：454.1140； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 - 9.17 (m, 2H), 9.05 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.39 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.38 (t, 2H)。 實例 170 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 環丙基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1508
將DIPEA（1.42 mL，8.13 mmol）添加到6-(1-環丙基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 327（0.568 g，2.03 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（0.422 g，2.03 mmol）和HATU（0.773 g，2.03 mmol）在DCM（16 mL）和MeCN（4 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，並依次用飽和NaHCO 3（水溶液）和鹽水洗滌。將有機相乾燥、過濾並在減壓下蒸發，並且將粗產物藉由製備型SFC，製備方法SFC-H（梯度：25%-30%）純化，以給出標題化合物（220 mg，25%）；對於C 22H 21N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：433.1442，實測值：433.1454； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (t, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.79 (tt, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 與溶劑重疊), 1.15 - 1.11 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H)。 實例 171 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1510
將HATU（267 mg，0.70 mmol）和DIPEA（0.294 mL，1.68 mmol）添加到6-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 328（150 mg，0.56 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（117 mg，0.56 mmol）在EtOAc（3 mL）和MeCN（3 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法V（梯度：0-50%）純化，以給出標題化合物（90 mg，38%）；對於C 21H 21N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：421.1442，實測值：421.1456； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (t, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.34 (qd, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 與溶劑重疊), 2.40 (s, 3H)。 實例 172 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,5- 二甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1512
將HATU（54 mg，0.14 mmol）和DIPEA（60 µL，0.34 mmol）添加到6-(3,5-二甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 329（40 mg，0.11 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（24 mg，0.11 mmol）在EtOAc（0.75 mL）和MeCN（0.75 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（15 mg，26%）；對於C 26H 29N 6O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：505.2016，實測值：505.2020； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (t, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.51 - 4.26 (m, 3H), 3.99 (dd, 2H), 3.49 (tt, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 與溶劑重疊), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (qt, 2H), 1.83 (tdd, 2H)。 實例 173 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1514
將HATU（35 mg，0.09 mmol）和DIPEA（0.039 mL，0.22 mmol）添加到6-(1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 330（24 mg，0.07 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（15 mg，0.07 mmol）在EtOAc（0.75 mL）和MeCN（0.75 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-G（梯度：0-50%）純化，以給出標題化合物（11 mg，31%）；對於C 24H 25N 6O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：477.1704，實測值：477.1706； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (t, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 與溶劑重疊), 2.12 - 1.94 (m, 4H)。 實例 174 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1516
將HATU（52 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.058 mL，0.33 mmol）添加到6-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸 中間體 331（28 mg，0.11 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（23 mg，0.11 mmol）在EtOAc（0.7 mL）和MeCN（0.7 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫下攪拌36 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗產物藉由製備型SFC，製備方法SFC-H，（梯度：22%-27%）純化，以給出標題化合物（16 mg，36%）；對於C 20H 19N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：407.1284，實測值：407.1278； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (t, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (brs, 1H), 6.61 (brs, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.34 (qd, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 與溶劑重疊)。 實例 175 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2- a] 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1518
將HATU（40 mg，0.11 mmol）和DIPEA（0.045 mL，0.26 mmol）添加到6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2- a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸 中間體 333（25 mg，0.09 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（18 mg，0.09 mmol）在EtOAc（0.5 mL）和MeCN（0.5 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-H，（梯度：27%-32%），隨後藉由製備型HPLC，製備方法N，（梯度：5%-45%）純化，以給出標題化合物（5 mg，13%）：對於C 23H 23N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：447.1598，實測值：447.1619； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 9.00 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.34 - 5.29 (m, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 與溶劑重疊), 4.51 - 4.21 (m, 4H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 4H)。 實例 176 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1-(( RS)- 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1520
步驟 a) rac-( R)-6-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1522
將1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-1 H-吡唑（77 mg，0.28 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（70 mg，0.28 mmol）、Cs 2CO 3（181 mg，0.56 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（18 mg，0.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.5 mL）和水（0.37 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出標題化合物（90 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +324。 步驟 b) N-(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（132 mg，0.35 mmol）和DIPEA（0.146 mL，0.84 mmol）添加到粗6-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸（90 mg）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（58 mg，0.28 mmol）在EtOAc（1 mL）和MeCN（1 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗化合物藉由製備型SFC，製備方法SFC-C，（梯度：27%-32%）純化，以給出標題化合物（74 mg，56%）；對於C 24H 25N 6O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：477.1704，實測值：477.1722； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (t, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 5.35 - 5.32 (m, 1H), 4.89 (dd, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.58 (dt, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 與溶劑重疊), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.85 (t, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 3H)。 實例 177 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1524
步驟 a) 6-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1526
將2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)吡啶（47 mg，0.21 mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（54 mg，0.21 mmol）、Cs 2CO 3（209 mg，0.64 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（21 mg，0.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）和水（0.25 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出呈粗品的標題化合物（56 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +263。 步驟 b) ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（101 mg，0.26 mmol）和DIPEA（0.111 mL，0.64 mmol）添加到粗6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸（56 mg）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（44 mg，0. mmol）在EtOAc（1 mL）和MeCN（1 mL）中的懸浮液中，並將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：0-30%）純化，以給出標題化合物（30 mg，34%）；對於C 22H 20N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：418.1332，實測值：418.1328； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (t, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 與溶劑重疊), 2.55 (s, 3H)。 實例 178 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1528
步驟 a) 6-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1530
將2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)吡啶（49 mg，0. mmol）、6-溴喹啉-4-甲酸（53 mg，0.21 mmol）、Cs 2CO 3（206 mg，0.63 mmol）和Pd(dtbpf)Cl 2（21 mg，0.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和水（0.5 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物在減壓下蒸發，以給出粗標題化合物（58 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +281。 步驟 b) ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（98 mg，0.26 mmol）和DIPEA（0.108 mL，0.62 mmol）添加到粗6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸（58 mg）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（43 mg，0.21 mmol）在EtOAc（1 mL）和MeCN（1 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將粗產物藉由製備型SFC，製備方法SFC-C，（梯度：25%-30%），隨後藉由製備方法SFC-E，（梯度：20%-25%）純化，以給出標題化合物（23 mg，25%）；對於C 22H 20N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：434.1282，實測值：434.1268； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (t, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 與溶劑重疊)。 實例 179 ： ( R)-7- 氯 - N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 𠰌 啉代 - 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1532
將DIPEA（107 µL，0.61 mmol）添加到在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 ml）中的7-氯-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸 中間體 336（60 mg，0.20 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（43 mg，0.20 mmol）和T3P（521 mg，0.82 mmol，在EtOAc中的50%）中，並將反應混合物在20°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（50 mL）稀釋，並依次用水（15 mL）和飽和鹽水（15 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：29%-39%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.050 g，55%）；對於C 20H 21ClN 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：446.1048，實測值：446.1046； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 - 9.05 (m, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 3.20 - 3.05 (m, 4H)。 實例 180 ： ( R)-8- 氯 - N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 𠰌 啉代 - 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1534
在20°C下將T3P（608 mg，0.96 mmol，在EtOAc中的50%）在EtOAc（10 mL）中的溶液添加到8-氯-6-𠰌啉代喹啉-4-甲酸 中間體 339（70 mg，0.24 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（50 mg，0.24 mmol）在MeCN（10 mL）中的攪拌混合物中，並將反應混合物在25°C下攪拌3 h。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc（50 mL）稀釋、並且依次用飽和鹽水（20 mL）和水（15 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：19%-39%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.060 g，56%）；對於C 20H 21ClN 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：446.1048，實測值：446.1026； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (t, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 3.78 (t, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 與溶劑重疊)。 實例 181 ： ( R)-6-(3-( 乙醯胺基甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )- N-(2-(4- 氰基 - 四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1536
將( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（32 mg，0.15 mmol）添加到6-(3-(乙醯胺基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 341（40 mg）、HATU（73 mg，0.19 mmol）和DIPEA（89 µL，0.51 mmol）在MeCN（1.5 mL）和EtOAc（1.5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加DCM（10 mL）和NaHCO 3（7 mL，水溶液），並將反應混合物藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將粗化合物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（3 mg，6%）；對於C 23H 27N 6O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：467.1860，實測值：467.1818； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.74 (dd, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 與溶劑重疊), 3.25 (d, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。 實例 182 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 氟 -3- 苯基 - 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1538
在MeCN（1 mL）和EtOAc（1 mL）中混合6-(3-氟-3-苯基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 343（22 mg，0.07 mmol）、HATU（39 mg，0.10 mmol）和DIPEA（48 µL，0.27 mmol）。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（17 mg，0.08 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加DCM（8 mL）和NaHCO 3（5 mL，水溶液），並將反應混合物攪拌，藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將粗化合物藉由製備型SFC，製備方法SFC-E，（梯度：30%-35%）純化，以給出標題化合物（2.4 mg，7%）；對於C 25H 23FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：476.1550，實測值：476.1560。 實例 183 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 對甲苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1540
在MeCN（0.5 mL）和EtOAc（0.5 mL）中混合6-(3-(對甲苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 345（18 mg，0.06 mmol）、HATU（32 mg，0.08 mmol）和DIPEA（40 µL，0.23 mmol）。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（14 mg，0.07 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加DCM（5 mL）和NaHCO 3（5 mL，水溶液），並將反應混合物攪拌，藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將化合物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（85 mg，32%）；對於C 26H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：472.1802，實測值：472.1800； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 5.28 (dd, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 與水重疊), 2.25 (s, 3H)。 實例 184 ： ( R)-6-(6- 乙醯基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 )- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1542
在MeCN（2 mL）和EtOAc（2 mL）中混合6-(6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 347（90 mg，0.29 mmol）、HATU（165 mg，0.43 mmol）和DIPEA（202 µL，1.16 mmol）。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（72 mg，0.35 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌3 h。添加DCM（15 mL）和NaHCO 3（15 mL，水溶液），並將反應混合物攪拌，藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將粗化合物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（37 mg，28%）；對於C 23H 25N 6O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：465.1704，實測值：465.1692； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 5.31 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.06 (s, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), δ 1.72 (s, 3H)。 實例 185 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-(4- 氟苯基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1544
在MeCN（2 mL）和EtOAc（2 mL）中混合6-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 349（80 mg，0.25 mmol）、HATU（142 mg，0.37 mmol）和DIPEA（173 µL，0.99 mmol）。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（62 mg，0.30 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌3 h。添加DCM（15 mL）和NaHCO 3（15 mL，水溶液），並將反應混合物攪拌，藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將粗化合物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（60 mg，51%）；對於C 25H 23FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：476.1550，實測值：476.1550； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 5.28 (dd, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.00 (p, 1H), 3.91 (dq, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 2H)。 實例 186 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3-( 間甲苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1546
在MeCN（2 mL）和EtOAc（2 mL）中混合6-(3-(間甲苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 351（90 mg，0.28 mmol）、HATU（161 mg，0.42 mmol）和DIPEA（197 µL，1.13 mmol）。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（70 mg，0.34 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌3 h。添加DCM（15 mL）和NaHCO 3（15 mL，水溶液），並將反應混合物攪拌，藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將化合物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（58 mg，51%）；對於C 26H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H]+為：472.1802，實測值：472.1792: 471.18； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 3H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。 實例 187 ： ( R)-6-(3-(4- 氯苄基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1548
在MeCN（2 mL）和EtOAc（2 mL）中混合6-(3-(4-氯苄基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 353（80 mg，0.23 mmol）、HATU（129 mg，0.34 mmol）和DIPEA（158 µL，0.91 mmol）。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（56 mg，0.27 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌3 h。添加DCM（15 mL）和NaHCO 3（15 mL，水溶液），並將反應混合物攪拌，藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將粗化合物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（18 mg，16%）；對於C 26H 25ClN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：506.1412，實測值：506.1428； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.99 (dt, 1H), 2.90 (d, 2H)。 實例 188 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1550
在MeCN（1.5 mL）和EtOAc（1.5 mL）中混合6-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 355（55 mg，0.16 mmol）、HATU（94 mg，0.25 mmol）和DIPEA（115 µL，0.66 mmol）。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（41 mg，0.20 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加DCM（10 mL）和NaHCO 3（7 mL，水溶液），並將反應混合物攪拌，藉由相分離器過濾並在減壓下蒸發。將粗化合物藉由製備型SFC，製備方法SFC-E，（梯度：35%-40%）純化，以給出標題化合物（19 mg，24%）；對於C 22H 26N 5O 4S 2計算的HRMS (ESI) m/z [M+H]+為：488.1420，實測值：488.1442； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.08 (dd, 2H), 5.28 (dd, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 與溶劑重疊), 1.56 (s, 3H)。 實例 189 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 乙基 -4- 羥基 - 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1552
在28°C下將DIPEA（262 µL，1.50 mmol）添加到6-(4-乙基-4-羥基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 357（90 mg，0.30 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（124 mg，0.60 mmol）、HOBt（121 mg，0.90 mmol）和EDC（172 mg，0.90 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並用飽和NaHCO 3（30 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）進一步稀釋。用EtOAc（4 × 50 mL）萃取水層，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：13%-23%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.089 g，64%）；對於C 23H 28N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：454.1908，實測值：454.1926； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.40 - 5.23 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.13 (brs, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.15 (m, 與溶劑重疊), 1.63 - 1.54 (m, 4H), 1.41 (q, 2H), 0.86 (t, 3H)。 實例 190 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 羥基 -4- 甲基 - 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1554
在28°C下將DIPEA（183 µL，1.05 mmol）添加到6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 359（90 mg，0.30 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽（109 mg，0.52 mmol） 中間體 4、HOBt（80 mg，0.52 mmol）和EDC（100 mg，0.52 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮並用EtOAc進一步稀釋，並依次用H 2O洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：10%-16%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.075 g，44%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1760； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.26 (s, 3H)。 實例 191 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 乙基 -4- 甲氧基 - 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1556
在28°C下將DIPEA（142 µL，0.81 mmol）添加到6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 361（85 mg，0.27 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽（84 mg，0.41 mmol） 中間體 4、HOBt（62 mg，0.41 mmol）和EDC（78 mg，0.41 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮並用EtOAc（20 mL）進一步稀釋，並依次用H 2O（2 × 15 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：20%-31%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.075 g，59%）；對於C 24H 30N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：468.2064，實測值：468.2066； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.51 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 4H), 0.88 (t, 3H)。 實例 192 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 羥基 -4- 異丙基 - 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1558
在28°C下將DIPEA（389 µL，2.23 mmol）添加到6-(4-羥基-4-異丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 363（140 mg，0.45 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽（185 mg，0.89 mmol） 中間體 4、HOBt（181 mg，1.34 mmol）和EDC（256 mg，1.34 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮並用EtOAc（100 mL）和飽和NaHCO 3（30 mL，水溶液）進一步稀釋。用EtOAc（4 × 50 mL）萃取水層。將有機層合併，並用H 2O（3 × 25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：18%-28%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.12 g，58%）；對於C 24H 30N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：468.2064，實測值：468.2068； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.00 (brs, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 5H), 0.86 (d, 6H)。 實例 193 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((3 R,4 S,5 S)-4- 羥基 -3,4,5- 三甲基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1560
在25°C下將DIPEA（194 µL，1.11 mmol）添加到6-((3 R,4 s,5 S)-4-羥基-3,4,5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 367（70 mg，0.22 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽（92 mg，0.45 mmol） 中間體 4、HOBt（90 mg，0.67 mmol）和EDC（128 mg，0.67 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在25°C下攪拌15 h。將反應混合物在減壓下濃縮並用EtOAc（100 mL）和飽和NaHCO 3（20 mL，水溶液）進一步稀釋。用EtOAc（4 × 75 mL）萃取水層。將有機層合併，並用H 2O（3 × 25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：15%-25%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.078 g，75%）；對於C 24H 30N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：468.2064，實測值：468.2072； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 5.80 - 5.22 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.79 (t, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.00 - 0.85 (m, 6H)。 實例 194 ： 6-((1 R,5 S)-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -3- 基 )- N-(2-(( R)-4- 氰基 - 四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1562
在室溫下將HATU（0.110 g，0.29 mmol）添加到6-((1 R,5 S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)喹啉-4-甲酸 中間體 369（0.098 g，0.24 mmol）和DIPEA（0.210 mL，1.20 mmol）在MeCN（1.1 mL）和EtOAc（1.1 mL）的混合物的攪拌混合物中。將反應攪拌1 min，之後添加 中間體 4( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽（0.060 g，0.29 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc（15 mL）稀釋，並且用飽和NaHCO 3（8 mL，水溶液）洗滌，隨後用H 2O（2 × 2 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（EtOAc : MeOH，梯度：0%，然後是10%）。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法G（梯度：5%-35%）進一步純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.053 g，49%）；對於C 23H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：452.1750，實測值：452.1746； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.28 - 5.32 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 1H)。 實例 195 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 氟 -1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1564
在25°C下將DIPEA（200 µL，1.14 mmol）添加到6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 373（110 mg，0.38 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽（119 mg，0.57 mmol） 中間體 4、HOBt（88 mg，0.57 mmol）和EDC（110 mg，0.57 mmol）在MeCN（6 mL）和EtOAc（6 mL）中的攪拌懸浮液中，並將反應混合物在50°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將反應混合物用EtOAc稀釋,並且依次用H 2O洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法I（梯度：24%-33%）純化。將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-B純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.025 g，15%）；對於C 22H 25FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：442.1708，實測值：442.1698； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.97 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.68 - 5.38 (m, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.65 -2.50 (t, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 5H), 2.25 - 2.06 (m, 2H)。 實例 196 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1 H- 吡唑 -5- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1566
向6-(1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸 中間體 374（32 mg，0.13 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（28 mg，0.13 mmol）在EtOAc（0.7 mL）和MeCN（0.7 mL）中的懸浮液中添加HATU（64 mg，0.17 mmol）和DIPEA（0.070 mL，0.40 mmol）。將溶液在室溫下攪拌過夜並進一步攪拌24 h。將反應混合物蒸發並將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-C（梯度：27%-32%）純化，以給出標題化合物（8.9 mg，17%）；對於C 19H 17N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：393.1128，實測值：393.1130； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.91 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 與溶劑重疊), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H)。 實例 197 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 異丙基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1568
向6-(1-異丙基-1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸 中間體 375（56 mg，0.20 mmol）和( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（41 mg，0.20 mmol）在EtOAc（0.7 mL）和MeCN（0.7 mL）中的懸浮液中添加HATU（95 mg，0.25 mmol）和DIPEA（0.104 mL，0.60 mmol）。將溶液在室溫下攪拌過夜並進一步攪拌24 h。將反應混合物蒸發並將殘餘物藉由製備型SFC，製備方法SFC-C（梯度：27%-32%）純化，以給出標題化合物（29 mg，33%）；對於C 22H 23N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：435.1598，實測值：435.1590； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.15 (t, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 1.52 - 1.46 (m, 6H)。 實例 198 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( RS)-3- 氟 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1570
將DIPEA（614 µL，3.51 mmol）添加到 rac-( R)-6-(3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 377（439 mg，0.35 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（146 mg，0.70 mmol）和HATU（401 mg，1.05 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在10°C下攪拌過夜，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用飽和NaHCO 3（50 mL，水溶液）稀釋，並且用EtOAc（6 × 50 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（5 × 200 mL）洗滌。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：15%-25%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.064 g，42%）；對於C 21H 23FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：428.1550，實測值：428.1538； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 5.33 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.68 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.34 - 2.02 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 3H)。 實例 199 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R*)-2- 環丙基 - 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺異構物 1
Figure 02_image1572
實例 200 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R*)-2- 環丙基 - 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺異構物 2
Figure 02_image1574
將DIPEA（1.54 mL，8.81 mmol）添加到 rac-( R)-6-(2-環丙基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 421（335 mg，0.44 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（275 mg，1.32 mmol）、HOBt（472 mg，3.08 mmol）和EDC（591 mg，3.08 mmol在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將反應混合物在10°C下攪拌過夜，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3（80 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）的混合物溶解。用EtOAc（4 × 100 mL）萃取水層。將有機層合併，並用H 2O（3 × 75 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（3 × 25 mL）萃取。將所有的有機層合併，經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C（梯度：23%-35%）純化。將異構物使用在己烷/DCM（在MeOH中的0.5% 2M NH 3）3/1中的30% MeOH作為流動相的等度運行，且以20 mL/min的流速藉由CHIRALPAK ®IA柱上的製備型手性HPLC（5 μm，250 × 20 ID mm）分離；
第一洗脫化合物給出了呈黃色固體的標題化合物異構物1 實例 199（0.030 g，44%）；對於C 23H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：436.1802，實測值：436.1798； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.27 (qd, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.62 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.10 (m, 與溶劑重疊), 2.19 - 1.80 (m, 4H), 1.02 - 0.87 (m, 1H), 0.60 - 0.41 (m, 2H), 0.40 - 0.24 (m, 1H), 0.22 - 0.08 (m, 1H)；
且第二洗脫化合物給出了呈黃色固體的標題化合物異構物2 實例 200（0.025 g，37%）；對於C 23H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：436.1802，實測值：436.1796； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 3H), 5.82 - 5.25 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.45 -3.10 (m, 與溶劑重疊), 2.17 - 1.71 (m, 4H), 1.05 - 0.85 (m, 1H), 0.58 - 0.40 (m, 2H), 0.40 - 0.27 (m, 1H), 0.23 - 0.08 (m, 1H)。 實例 201 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R*)-3- 甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺異構物 1
Figure 02_image1576
實例 202 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R*)-3- 甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺異構物 2
Figure 02_image1578
在15°C下將DIPEA（1874 µL，10.73 mmol）添加到 rac-( R)-6-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 379（290 mg，1.07 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（446 mg，2.15 mmol）、HOBt（822 mg，5.36 mmol）和EDC（1028 mg，5.36 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的攪拌懸浮液中。將反應混合物在50°C下攪拌2 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3（60 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）的混合物溶解。用EtOAc（5 × 100 mL）萃取水層。將有機層合併，並用H 2O（3 × 50 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（4 × 25 mL）萃取。將所有的有機層合併，經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：15%-35%）純化。將異構物使用在己烷/DCM（在MeOH中的0.5% 2M NH 3）3/1中的50% MeOH作為流動相的等度運行，且以20 mL/min的流速藉由CHIRALPAK ®IE柱上的製備型手性HPLC（5 μm，250 × 20 ID mm）分離；
第一洗脫化合物給出了呈白色固體的標題化合物異構物1 實例 201（0.052 g，49%）；對於C 21H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H]+為：424.1438，實測值：424.1438； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 與溶劑重疊), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 1H), 1.20 (d, 3H)；
且第二洗脫化合物給出了呈白色固體的標題化合物異構物2 實例 202（0.048 g，45%）；對於C 21H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1438，實測值：424.1418； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.42 - 5.29 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.54 - 4.17 (m, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.51 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2 25 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 1H), 1.20 (d, 3H)。 實例 203 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R*)-3- 甲基 -2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺異構物 1
Figure 02_image1580
實例 204 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R*)-3- 甲基 -2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺異構物 2
Figure 02_image1582
在空氣下將DIPEA（509 mg，3.94 mmol）添加到 rac-( R)-6-(3-甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 381（280 mg，0.98 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（337 mg，1.97 mmol）、T3P（在EtOAc中的50%，1253 mg，3.94 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將反應混合物在25°C下攪拌6 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，18 : 1）純化。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法B（梯度：18%-38%）進一步純化。將異構物使用在己烷/DCM（在MeOH中的0.5% 2 M NH 3）3/1中的50% MeOH作為流動相的等度運行，且以20 mL/min的流速藉由CHIRALPAK ®IE柱上的製備型手性HPLC（5 μm，250 × 20 ID mm）分離；
第一洗脫化合物給出了呈白色固體的標題化合物異構物1 實例 203（0.025 g，25%）；對於C 22H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：438.1594，實測值：438.1592； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (t, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.35 - 8.20 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.42 - 5.22 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.63 - 2.53 (m, 與溶劑重疊), 2.06 - 1.89 (m, 3H), 1.71 - 1.51 (m, 1H), 1.18 (d, 3H)；
且第二洗脫化合物給出了呈白色固體的標題化合物異構物2 實例 204（0.071 g，71%）；對於C 22H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：438.1594，實測值：438.1588； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (t, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.45 - 5.25 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.94 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 2.61 - 2.52 (m, 與溶劑重疊), 2.15 - 1.80 (m, 3H), 1.71 - 1.53 (m, 1H), 1.18 (d, 3H)。 實例 205 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 氟哌啶 -1- 基 )- 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1584
將DIPEA（6.11 mL，35.0 mmol）添加到6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 383（600 mg，0.87 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（363 mg，1.75 mmol）、EDC（839 mg，4.37 mmol）和HOBt（670 mg，4.37 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的溶液中。將反應混合物在15°C下攪拌15 h，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc（100 mL）和飽和NaHCO 3（60 mL，水溶液）稀釋，並且用EtOAc（5 × 100 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法I（梯度：40%-52%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.21 g，56%）；對於C 21H 23FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：428.1550，實測值：428.1548； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.31 (dd, 1H), 5.01 - 4.54 (m, 3H), 4.43 - 4.16 (m, 2H), 3.70 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 2.13 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 2H)。 實例 206 ： 6-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )- N-(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1586
將DIPEA（927 µL，5.31 mmol）添加到6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸 中間體 385（368 mg，0.53 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（221 mg，1.06 mmol）和HATU（604 mg，1.59 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在10°C下攪拌過夜，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用飽和NaHCO 3（50 mL，水溶液）稀釋，並且用EtOAc（6 × 50 mL）萃取。將有機層合併，並用鹽水（5 × 200 mL）洗滌。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：15%-25%）純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.132 g，61%）；對於C 21H 22N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：408.1488，實測值：408.1486； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.74 - 5.31 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 1.82 - 1.60 (m, 2H), 0.85 - 0.65 (m, 1H), 0.35 - 0.15 (m, 1H)。 實例 207 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-3- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1588
將DIPEA（411 µL，2.35 mmol）添加到( S)-6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 387（160 mg，0.59 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（101 mg，0.59 mmol）和HATU（335 mg，0.88 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在25°C下攪拌2 h並且然後在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，18 : 1）純化並藉由製備型HPLC，製備方法D（梯度：25%-33%）進一步純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.049 g，19%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1584； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 3H), 5.31 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 1H), 3.60 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.20 - 1.99 (m, 2H)。 實例 208 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((1 R,5 S,6 R)-6-( 三氟甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1590
將DIPEA（742 µL，4.25 mmol）添加到6-((1 R,5 S,6 r)-6-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸 中間體 389（349 mg，0.42 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（176 mg，0.85 mmol）、EDC（407 mg，2.12 mmol）和HOBt（325 mg，2.12 mmol）在MeCN（9 mL）和EtOAc（9 mL）中的溶液中。將反應混合物在40°C下攪拌3 h，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並用飽和NaHCO 3（3 × 200 mL，水溶液）和鹽水（3 × 200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：20%-55%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.201 g，99%）；對於C 22H 21F 3N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：476.1362，實測值：476.1356； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.33 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 1H)。 實例 209 ： ( R)-6-(7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 基 )- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1592
將DIPEA（560 µL，3.21 mmol）添加到6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)喹啉-4-甲酸 中間體 391（43 mg，0.16 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（67 mg，0.32 mmol）、EDC（307 mg，1.60 mmol）和HOBt（245 mg，1.60 mmol）在MeCN（3 mL）和EtOAc（3 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在10°C下攪拌過夜，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用飽和NaHCO 3（100 mL，水溶液）稀釋，並且用EtOAc（6 × 100 mL）萃取並用鹽水（5 × 200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：10%-35%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.025 g，37%）；對於C 22H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1646，實測值：422.1658； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 - 8.90 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.43 (brs, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 與溶劑重疊), 1.85 - 1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.35 (m, 4H)。 實例 210 ： 6-((1 RS,4 SR)-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )- N-(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1594
將TEA（291 µL，2.08 mmol）添加到6-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 393（75 mg，0.10 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（43 mg，0.21 mmol）、EDC（100 mg，0.52 mmol）和HOBt（80 mg，0.52 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在10°C下攪拌過夜，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物分配在飽和NaHCO 3（50 mL，水溶液）與EtOAc（100 mL）之間，用EtOAc（4 × 100 mL）萃取並用鹽水（5 × 200 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：10%-40%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.13 g）；對於C 22H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1646，實測值：422.1658； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 3H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.45 - 4.15 (m, 3H), 3.60 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.85 (d, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.80 - 1.42 (m, 5H), 1.40 - 1.15 (m, 1H)。 實例 211 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1596
將DIPEA（454 mg，3.51 mmol）添加到( R)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 395（150 mg，0.59 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（150 mg，0.88 mmol）和HATU（445 mg，1.17 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在25°C下攪拌3 h，並且然後在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH；19 : 1）純化，並且藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：15%-32%）進一步純化，以給出呈橙色固體的標題化合物（0.050 g，21%）；對於C 21H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：410.1646，實測值：410.1634； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.55 -3.20 (m, 與溶劑重疊), 2.16 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.17 (d, 3H)。 實例 212 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-2-( 甲氧基甲基 )- 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1598
將DIPEA（549 µL，3.14 mmol）添加到( S)-6-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 397（150 mg，0.52 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（163 mg，0.79 mmol）、EDC（201 mg，1.05 mmol）和HOBt（160 mg，1.05 mmol）在MeCN（4 mL）和EtOAc（4 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在50°C下攪拌3 h，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc稀釋，並且用H 2O洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：15%-25%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.205 g，89%）；對於C 22H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：440.1750，實測值：440.1772； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.06 (brs, 1H), 3.54 - 3.10 (m, 與溶劑重疊), 2.13 - 1.93 (m, 4H)。 實例 213 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((3 S,4 S)-3,4- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1600
將DIPEA（279 mg，2.16 mmol）添加到6-((3 S,4 S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 399（100 mg，0.36 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（92 mg，0.54 mmol）和HATU（273 mg，0.72 mmol）在MeCN（2 mL）和EtOAc（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在25°C下攪拌3 h，並且然後在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH；20 : 1）純化，並且藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：17%-35%）進一步純化，以給出呈紅色固體的標題化合物（0.063 g，40%）；對於C 20H 20F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：432.1300，實測值：432.1310； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (t, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 3H), 5.70 - 5.25 (m, 3H), 4.91 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.95 - 3.65 (m, 4H), 3.47 - 3.33 (m, 與溶劑重疊)。 實例 214 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((3 R,4 R)-3,4- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1602
將DIPEA（557 mg，4.31 mmol）添加到 rac-6-((3 R,4 R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 401（200 mg，0.72 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（185 mg，1.08 mmol）和HATU（547 mg，1.44 mmol）在MeCN（4 mL）和EtOAc（4 mL）中的溶液中。將反應混合物在25°C下攪拌3 h，並且然後在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH；20 : 1）純化，且將異構物使用在己烷/DCM（在MeOH中的0.5% 2 M NH 3）3/1中的30% MeOH作為流動相的等度運行，且以20 mL/min的流速藉由CHIRAL ART Cellulose-SB柱上的製備型手性HPLC（5 μm，250 × 20 ID mm）分離；
第一洗脫化合物給出了呈黃色固體的標題化合物 實例 214（0.080 g，26%）；對於C 20H 20F 2N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：432.1300，實測值：432.1286； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.50 - 7.28 (m, 3H), 5.65 - 5.38 (m, 2H), 5.34 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 4H), 3.49 - 3.34 (m, 與溶劑重疊)。 實例 215 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2,4- 二甲基㗁唑 -5- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1604
將DIPEA（0.078 mL，0.45 mmol）添加到6-(2,4-二甲基㗁唑-5-基)喹啉-4-甲酸 中間體 402（30 mg，0.11 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（23 mg，0.11 mmol）和HATU（47 mg，0.12 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（23.22 mg，0.11 mmol）、HATU（14 mg，0.04 mmol）和DIPEA（0.025 mL，0.15 mmol）。將反應混合物攪拌2 h並用DMSO稀釋。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法SFC-C（梯度：20%-25%）純化，以給出標題化合物（37 mg，79%）。對於C 21H 20N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1282，實測值：422.1286； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (t, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 實例 216 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3,5- 二甲基異㗁唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1606
將DIPEA（0.98 mL，5.6 mmol）添加到6-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)喹啉-4-甲酸 中間體 403（60 mg，0.22 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（56 mg，0.27 mmol）和HATU（102 mg，0.27 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用DCM（15 mL）稀釋並且用飽和NaHCO 3（8 mL，水溶液）洗滌，通過相分離器並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F，（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（57 mg，60%，經過兩步）。對於C 21H 20N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：422.1282，實測值：422.1298； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (t, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.32 (qd, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.54 (s, 6H)。 實例 217 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 苯基 -1 H- 咪唑 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1608
將TEA（133 µL，0.95 mmol）添加到6-(2-苯基-1 H-咪唑-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 404（30 mg，0.10 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（30 mg，0.14 mmol）、EDC（91 mg，0.48 mmol）和HOBt（64 mg，0.48 mmol）在MeCN（3 mL）和EtOAc（3 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在50°C下攪拌2 h，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc（60 mL）和飽和NaHCO 3（30 mL，水溶液）稀釋，用EtOAc（5 × 75 mL）萃取。將合併的有機層用H 2O（3 × 25 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：5%-35%）純化，以給出呈灰色固體的標題化合物（0.023 g，52%）；對於C 25H 21N 6O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：469.1442，實測值：469.1450； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 - 9.00 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 6H), 5.32 (dd, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 與溶劑重疊)。 實例 218 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(3- 苯基 -1 H- 吡咯 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1610
將DIPEA（417 µL，2.39 mmol）添加到6-(3-苯基-1 H-吡咯-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 405（150 mg，0.48 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（149 mg，0.72 mmol）、EDC（183 mg，0.95 mmol）和HOBt（129 mg，0.95 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在50°C下攪拌2 h，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，並且用H 2O（3 × 10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH；10 : 1）純化，並且藉由製備型HPLC，製備方法C（梯度：40%-60%）進一步純化，以給出呈灰色固體的標題化合物（0.105 g，47%）；對於C 26H 22N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：468.1488，實測值：468.1496； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.24 (t, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.77 - 8.65 (m, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 3H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.49 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 與溶劑重疊)。 實例 219 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4,5,6,7- 四氫 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1612
將DIPEA（394 µL，2.26 mmol）添加到6-(4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 406（50 mg，0.15 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（47 mg，0.23 mmol）、EDC（144 mg，0.75 mmol）和HOBt（102 mg，0.75 mmol）在MeCN（4 mL）和EtOAc（4 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在50°C下攪拌2 h，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc（60 mL）和飽和NaHCO 3（30 mL，水溶液）稀釋，用EtOAc（5 × 50 mL）萃取。將合併的有機層用H 2O（3 × 20 mL）洗滌，合併水層並用EtOAc（3 × 20 mL）萃取，且合併所有的有機層，經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：40%-60%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.020 g，30%）；對於C 24H 24N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：446.1646，實測值：446.1636； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 - 9.10 (m, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 與溶劑重疊), 2.80 -2.52 (m, 與溶劑重疊), 1.78 - 1.66 (m, 4H)。 實例 220 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( R)-3-( 羥基甲基 )- 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1614
將DIPEA（192 µL，1.10 mmol）添加到( R)-6-(3-(hydroxy甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 408（100 mg，0.37 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（76 mg，0.37 mmol）、T3P（在EtOAc中的50%，934 mg，1.47 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在20°C下攪拌5 h，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，用H 2O（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：1%-25%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.027 g，17%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1580； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.53 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 3.15 (dd, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 與溶劑重疊), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H)。 實例 221 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( S)-3-( 羥基甲基 )- 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1616
將DIPEA（231 µL，1.32 mmol）添加到( S)-6-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 410（120 mg，0.44 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（92 mg，0.44 mmol）、T3P（在EtOAc中的50%，1.12 g，1.76 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在20°C下攪拌5 h，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，用H 2O（25 mL）和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：5%-23%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.032 g，17%）；對於C 21H 24N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：426.1594，實測值：426.1596； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.50 - 3.32 (m, 與溶劑重疊), 3.15 (dd, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 與溶劑重疊), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H)。 實例 222 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 硫雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1618
將DIPEA（198 µL，1.13 mmol）添加到6-(1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸 中間體 412（65 mg，0.23 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（94 mg，0.45 mmol）、EDC（131 mg，0.68 mmol）和HOBt（92 mg，0.68 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在50°C下攪拌2 h，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc（80 mL）和飽和NaHCO 3（30 mL，水溶液）稀釋，用EtOAc（5 × 75 mL）萃取。將合併的有機層用H 2O（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法B（梯度：26%-46%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.055 g，55%）；對於C 21H 22N 5O 2S 2計算的HRMS (ESI) m/z [M+H]+為：440.1210，實測值：440.1218； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 4H), 4.08 (d, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 與溶劑重疊), 3.22 - 3.00 (m, 4H)。 實例 223 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 氟 -4- 苯基 - 哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1620
將DIPEA（274 µL，1.57 mmol）添加到6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 415（110 mg，0.31 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（98 mg，0.47 mmol）、EDC（120 mg，0.63 mmol）和HOBt（85 mg，0.63 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在50°C下攪拌2 h，並且然後在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc（25 mL）稀釋，用H 2O（2 × 15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法B（梯度：59%-66%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.060 g，38%）；對於C 27H 27FN 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：504.1864，實測值：504.1872； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 5H), 5.33 (dd, 1H), 4.88 - 4.68 (m, 與溶劑重疊), 4.41 (d, 2H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.58 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 2.48 - 2.03 (m, 4H)。 實例 224 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( RS)-3,3- 二氟 -4- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1622
將TEA（142 µL，1.02 mmol）添加到 rac-( R)-6-(3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 417（100 mg，0.34 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（71 mg，0.34 mmol）、EDC（98 mg，0.51 mmol）和HOBt（69 mg，0.51 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在20°C下攪拌16 h，用EtOAc（75 mL）稀釋，用飽和NaHCO 3（3 × 25 mL，水溶液）、H 2O（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：5%-30%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.055 g，35%）；對於C 20H 20F 2N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：448.1250，實測值：448.1242； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 6.17 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.40 (brs, 1H), 4.34 - 4.27 (d, 2H), 3.98 - 3.75 (m, 3H), 3.49 - 3.33 (m, 與溶劑重疊)。 實例 225 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((3 R*,4 R*)-3,4- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺異構物 1
Figure 02_image1624
實例 226 ： N -(2-(( R)-4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((3 R*,4 R*)-3,4- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺異構物 2
Figure 02_image1626
將DIPEA（1.17 mL，6.70 mmol）添加到 rac-6-((3 R,4 R)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲酸 中間體 419（410 mg，0.67 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（209 mg，1.00 mmol）和HATU（762 mg，2.01 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將反應混合物在4°C下攪拌15 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3（50 mL，水溶液）和EtOAc（100 mL）的混合物溶解。用EtOAc（3 × 100 mL）萃取水層。將有機層合併，並用H 2O（3 × 75 mL）洗滌。將水層合併，並用EtOAc（4 × 25 mL）萃取。將所有的有機層合併，經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：25%-40%）純化。將異構物使用在己烷/MTBE（在MeOH中的0.5% 2 M NH 3）中的50% MeOH作為流動相的等度運行，且以20 mL/min的流速藉由CHIRAL ART Cellulose-SB柱上的製備型手性HPLC（5 μm，250 × 20 ID mm）分離；
第一洗脫化合物給出了呈黃色固體的標題化合物異構物1 實例 225（0.088 g，37%）；對於C 22H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1802，實測值：424.1798； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 - 7.06 (m, 2H), 5.40 - 5.22 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 與溶劑重疊), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 2H), 1.08 (d, 6H)；
且第二洗脫化合物給出了呈黃色固體的標題化合物異構物2 實例 226（0.088 g，37%）；對於C 22H 26N 5O 2S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1802，實測值：424.1808； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 2H), 1.08 (d, 6H)。 實例 227 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1,5- 二氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1628
在15°C下將DIPEA（586 µL，3.36 mmol）添加到6-(1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸 中間體 424（220 mg，0.67 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（209 mg，1.01 mmol）、HOBt（272 mg，2.01 mmol）和EDC（386 mg，2.01 mmol）在MeCN（10 mL）和EtOAc（10 mL）中的溶液中。將反應混合物在40°C下攪拌3 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用飽和NaHCO 3（水性，200 mL）稀釋。用EtOAc（3 × 200 mL）萃取水相，並且將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法T，（梯度：14%-47%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.157 g，49%）；對於C 24H 28N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：482.1856，實測值：482.1854； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.30 (dd, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.45 - 3.34 (m 與溶劑重疊), 1.98 - 1.90 (m, 4H), 1.63 (p, 2H)。 實例 228 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1630
在15°C下將DIPEA（351 µL，2.01 mmol）添加到6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]-癸烷-8-基)喹啉-4-甲酸 中間體 426（126 mg，0.40 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（125 mg，0.60 mmol）、HOBt（544 mg，4.02 mmol）和EDC（771 mg，4.02 mmol）在MeCN（6.0 mL）和EtOAc（6.0 mL）中的溶液中。將反應混合物在N 2（g）氣氛下在15°C下攪拌16 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用飽和NaHCO 3（水性，250 mL）稀釋。用EtOAc（3 × 250 mL）萃取水相，並且將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：12%-22%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.065 g，34%）；對於C 23H 26N 5O 4S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：468.1705，實測值：468.1723； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.03 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.41 - 3.25 (m, 與溶劑重疊), 1.76 (dd, 4H)。 實例 229 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1632
步驟 a) 6-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
Figure 02_image1634
將NaOH（88 mg，2.19 mmol）添加到6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲酸甲酯 中間體 427（137 mg, 0.44 mmol）在MeOH（9.0 mL）和水（3.0 mL）中的溶液中，並將反應混合物在15°C下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用水（20 mL）稀釋，並將pH用水性HCl（1 M）調節至3。用EtOAc（10 × 50 mL）萃取水相並且將合併的有機物經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發，以給出呈粗橙色固體的標題化合物（0.55 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +299.05。 步驟 b) ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在15°C下將DIPEA（754 µL，4.32 mmol）添加到在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的來自步驟a) 的6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲酸（541 mg，0.43 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（134 mg，0.65 mmol）、HOBt（583 mg，4.32 mmol）和EDC（827 mg，4.32 mmol）中。將反應混合物在15°C下攪拌16 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用飽和NaHCO 3（水性，250 mL）稀釋。用EtOAc（3 × 250 mL）萃取水相，並且將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法R，（梯度：88%-35%）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.171 g，15%）；對於C 23H 26N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：452.1750，實測值：452.1724； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.31 (s, 4H), 4.30 (dd, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 與溶劑重疊), 1.96 - 1.89 (m, 4H)。 實例 230 ： ( R)- N-(2-(4- 氰基四氫噻唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1636
在15°C下將DIPEA（189 µL，1.08 mmol）添加到6-(1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸 中間體 424（71 mg，0.22 mmol）、( R)-3-胺基乙醯基四氫噻唑-4-甲腈鹽酸鹽 中間體 4（67 mg，0.32 mmol）、HOBt（292 mg，2.16 mmol）和EDC（415 mg，2.16 mmol）在MeCN（5 mL）和EtOAc（5 mL）中的溶液中。將反應混合物在50°C下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用飽和NaHCO 3（水性，200 mL）稀釋。用EtOAc（3 × 200 mL）萃取水相，並且將合併的有機層用水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法X，（梯度：14%-24%）純化。收集含有產物的級分並蒸發且將殘餘物由水/MeCN的混合物中凍乾（× 3），以給出呈黃色固體的標題化合物（57 mg，61%）；對於C 21H 22N 5O 3S計算的HRMS (ESI) m/z[M+H] +為：424.1438，實測值：424.1450； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.02 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 3.82 (t, 4H), 3.50 - 3.34 (m, 與溶劑重疊), 2.49 - 2.46 (m, 與溶劑重疊)。 D. 生物學數據
在實例中使用的hFAP蛋白質係商業來源或作為重組hFAP（Gp67-6HN-TEV-FAP（M39-A757），MW 89086.7 Da，或cd33-FAP (27-757)-6His，MW85926 Da）在昆蟲細胞中產生。重組hFAP蛋白質由培養基中的Sf21細胞分泌，用親和性（成批次處理方式，Ni excel樹脂，ÄKTA，GE醫療公司（GE Healthcare））和尺寸排除層析法（Superdex200，ÄKTA，GE醫療公司）純化，濃縮至19.5 mg/mL，在液態N 2中速凍且儲存在-80°C中。 實例 231 ： FAP 抑制和結合測定 A. hFAP 抑制測定
在使用0.24 nM FAC的hFAP酶（Proteros，38-760（PR-0071））和20 µM FAC的底物Ala-Pro-AMC（ARI-3144）的生化抑制測定中測試化合物。使用384低容積黑色板（Greiner #784076）。以10 CR（從50 µM FAC的3倍稀釋系列）將4 µL，0.48 nM酶溶液（100 mM Tris HCl，100 mM NaCl，0.05% Chaps，pH 7.4）添加到40 nL化合物（在DMSO中）中。在室溫下在黑暗中溫育板15 min。向每個孔中添加4 µL，40 µM底物溶液（100 mM Tris HCl，100 mM NaCl，0.05% Chaps，pH 7.4）。將板在1000 rpm下離心並在室溫下在黑暗中溫育30 min。在具有340 nm激發和460 nm發射的PHERAstar®讀取器上讀取該等板。在Genedata Screener®中分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量響應模型（one site dose response model）來確定IC 50值。使用0.5% DMSO作為0%對照且在50 µM下的 參照化合物 A（即，( S)- N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺，如在 J. Med. Chem[藥物化學雜誌]. 2014, 57, 3053中報告的）作為100%抑制劑對照歸一化原始數據信號。所測試的化合物的數據包告於表1中。 B hFAP 抑制測定（緊密的結合劑）
在使用2.4 pM FAC的人成纖維細胞活化蛋白α（hFAP）酶（Proteros，38-760（PR-0071））和20 µM FAC的底物Ala-Pro-AMC（ARI-3144）的生化抑制測定中測試化合物。使用384低容積黑色板（Greiner #784076）。以10 CR（從50 nM FAC的3倍稀釋系列）將4 µL，4.8 pM酶溶液（100 mM Tris HCl，100 mM NaCl，0.05% Chaps，pH 7.4）添加到40 nL化合物（在DMSO中）中。在室溫下在黑暗中溫育板15 min。向每個孔中添加4 µL，40 µM底物溶液（100 mM Tris HCl，100 mM NaCl，0.05% Chaps，pH 7.4）。將板在1000 rpm下離心並在室溫下在黑暗中溫育2.5 h。在具有340 nm激發和460 nm發射的PHERAstar®讀取器上讀取該等板。在Genedata Screener®中分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量響應模型來確定IC 50值。使用0.5% DMSO作為0%對照且在50 µM下的 參照化合物 A（即，( S)- N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺，如在 J. Med. Chem[藥物化學雜誌] . 2014, 57, 3053中報告的）作為100%抑制劑對照歸一化原始數據信號。所測試的化合物的數據包告於表1中。 C. hFAP 結合測定
在20°C下在使用8K表面電漿共振生物感測器（GE醫療公司）的直接結合測定中測試化合物。在固定緩衝液（10 mM HEPES，150 mM NaCl，0.05% Tween20，pH 7.4）中使用標準的胺偶合程序進行hFAP（M39-A757）在CMD200M感測器晶片（Xantec）上的固定。在用EDC/NHS（GE醫療公司）活化之前，用10 mM NaOH、1M NaCl洗滌表面，隨後進行hFAP（在10 mM乙酸鹽中，pH 5.0）的固定。最後，藉由乙醇胺使表面失活。hFAP的固定水平在4000-6000 RU左右。參照點如所述處理，省略hFAP的注射。在運行緩衝液（20 mM TRIS，150 mM NaCl，0.05% Tween20，1% DMSO，pH 7.4）中，使用單循環動力學在固定蛋白質上以增加的濃度（2-500 nM）注射化合物濃度系列。相互作用模型被整體地擬合到實驗跡線上，使得能夠確定 k on、 k off和 K d。所測試的化合物的數據包告於表1中。
Figure 02_image1638
Figure 02_image1640
Figure 02_image1642
Figure 02_image1644
Figure 02_image1646
Figure 02_image1648
Figure 02_image1650
Figure 02_image1652
Figure 02_image1654
D. FAP 血漿抑制測定
該測定改編自實例237中所述之用於檢測血漿中FAP靶接合酶活性之方法。將血漿（抗凝劑K2EDTA）用作酶源：人血漿（彙集自AZ生物樣本庫）、小鼠血漿（AZ AST生物樣本庫）以及食蟹猴血漿（BioIVT，#NHP00PLK2FNN，批次CYN222895）。使用384-孔黑色螢光追蹤（fluotrack）PS板（Greiner 781076）。將在緩衝液（PBS，0.1% BSA）中的20 μL稀釋的血漿（食蟹猴和人血漿稀釋1 : 40，小鼠血漿稀釋1 : 67）添加到0.6 μL化合物（在DMSO中）中。使用10 CR（從500 nM FAC的3倍稀釋系列）測試化合物。每個測定點在同一板上進行兩次重複。在底物加入之前取螢光空白讀數。將底物，Ala -Pro-AMC（ARI-3144）儲備溶液（在DMSO中20 mM）在緩衝液（PBS，0.1% BSA）中稀釋至150 μM濃度並加入20 μL給出75 μM FAC。在室溫下在黑暗中溫育板40 min。在具有360 nm激發和465 nm發射的Beckman Paradigm®讀取器上讀取該等板。在Excel（IDBS XLfit外掛程式）中使用單位點劑量響應模型（4參數邏輯擬合）來分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度圖來確定IC 50值。使用在稀釋血漿中的1.5% DMSO作為0%對照且在緩衝液中的1.5% DMSO（沒有血漿）作為100%抑制劑對照對原始數據信號歸一化。所測試的化合物的數據包告於表2中。 [ 表 2]
實例 FAP 人血漿 IC 50 （ nM ） 1 FAP 小鼠血漿 IC 50 （ nM ） 2 FAP 石蟹獼猴血漿 IC 50 （ nM ） 3
2 8.1 7.3 9.2
8 0.10 0.20 0.20
9 0.60 0.60 0.60
16 0.20 0.40 0.20
24 0.20 0.40 0.30
27 0.20 0.50 0.30
28 0.20 0.50 0.30
50 0.30 0.50 0.30
67 0.36 0.52 0.40
68 0.30 0.50 0.30
69 0.20 0.30 0.20
70 0.20 0.30 0.20
71 0.20 0.20 0.20
72 0.20 0.20 0.20
74 0.20 0.30 0.20
82 0.30 0.40 0.30
88 0.20 0.30 0.20
98 0.20 0.40 0.30
102 0.20 0.20 0.20
112 0.60 0.80 0.50
113 0.20 0.50 0.40
147 0.10 0.20 0.10
151 0.20 0.40 0.30
157 0.30 0.60 0.40
163 0.10 0.20 0.20
166 0.30 0.60 0.30
170 0.30 0.50
171 0.20 0.30
172 0.20 0.60
173 0.10 0.20
174 0.20 0.40
175 0.20 0.40
178 0.10 0.10
181 0.30 0.90 0.50
184 0.20 0.60 0.30
195 0.90 1.4 1
196 0.10 0.20
203 0.40 0.50 0.40
204 0.20 0.30 0.20
205 0.30 0.30 0.30
1IC 50係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 4）的幾何平均數報告。 2IC 50係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 4）的幾何平均數報告。 3IC 50係在單次測量（n = 1）之後報告。 實例 232 ： hPrep 抑制測定
在使用0.6 nM FAC的脯胺醯內肽酶、脯胺醯寡肽酶（hPREP）酶（安迪生物公司（R&D Systems），4308-SE）和50 µM FAC的底物Z-Gly-Pro-胺基-甲基香豆素（巴亨公司（Bachem），I-1145）的生化抑制測定中測試化合物。使用384低容積黑色板（Greiner #784076）。以10 CR（從50 µM FAC的3倍稀釋系列）將4 µL，1.2 nM酶溶液（25 mM Tris HCl，250 mM NaCl，0.01% Triton X-100，5 mM麩胱甘肽，pH 7.5）添加到40 nL化合物（在DMSO中）中。在室溫下在黑暗中溫育板15 min。向每個孔中添加4 µL，100 µM底物溶液（25 mM Tris HCl，250 mM NaCl，0.01% Triton X-100，5 mM麩胱甘肽，pH 7.5）。將板在1000 rpm下離心並在室溫下在黑暗中溫育20 min。在具有340 nm激發和460 nm發射的PHERAstar®讀取器上讀取該等板。在Genedata Screener®中分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量響應模型來確定IC 50值。使用0.5% DMSO作為0%對照且在50 µM下的 參照化合物 B（即，( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基喹啉-4-甲醯胺）作為100%抑制劑對照歸一化原始數據信號。所測試的化合物的數據包告於表3中。 [ 表 3]
實例 PREP IC 50 （ nM ） 1 實例 PREP IC 50 （ nM ） 1 實例 PREP IC 50 （ nM ） 1
1 410 77 470 153 540
2 1700 78 890 154 590
3 690 79 630 155 380
4 1100 80 1500 156 310
5 220 81 1700 157 1200
6 200 82 930 158 560
7 510 83 640 159 280
8 1400 84 710 160 210
9 980 85 720 161 470
10 940 86 360 162 280
11 140 87 760 163 980
12 510 88 1200 164 240
13 380 89 1300 165 670
14 1200 90 1100 166 1700
15 2100 91 260 167 1000
16 1600 92 2400 168 630
17 160 93 1900 169 440
18 570 94 1800 170 260
19 160 95 740 171 270
20 430 96 880 172 540
21 93 97 890 173 940
22 470 98 790 174 87
23 160 99 1100 175 760
24 510 100 170 176 560
25 370 101 380 177 360
26 580 102 680 178 120
27 660 103 580 179 470
28 580 104 650 180 590
29 500 105 590 181 1600
30 510 106 520 182 210
31 760 107 1100 183 140
32 450 108 1000 184 1100
33 220 109 4400 185 130
34 430 110 1100 186 150
35 1700 111 1200 187 38
36 400 112 3600 188 430
37 270 113 490 189 440
38 480 114 230 190 690
39 500 115 130 191 550
40 280 116 230 192 200
41 640 117 170 193 360
42 880 118 360 194 460
43 1000 119 76 195 1200
44 540 120 25 196 84
45 190 121 88 197 1900
46 110 122 840 198 410
47 270 123 740 199 170
48 170 124 220 200 130
49 340 125 120 201 610
50 540 126 260 202 550
51 130 127 130 203 3500
52 400 128 110 204 920
53 170 129 330 205 640
54 300 130 540 206 330
55 440 131 360 207 430
56 220 132 3700 208 210
57 160 133 370 209 540
58 180 134 620 210 220
59 30 135 500 211 110
60 86 136 300 212 330
61 390 137 340 213 470
62 280 138 470 214 280
63 400 139 1000 215 250
64 610 140 840 216 190
65 100 141 460 217 310
66 490 142 530 218 390
67 1200 143 460 219 230
68 1700 144 460 220 390
69 2000 145 250 221 410
70 1100 146 450 222 490
71 1400 147 570 223 86
72 1900 148 420 224 670
73 1800 149 470 225 470
74 2300 150 2000 226 660
75 490    151 1000    227 600
76 510 152 690 228 1200
            229 320
                  230 600
                  B 2 5.2
                  C 3 7.1
1IC 50係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 2-9）的幾何平均數報告。 2 參照化合物 B ：( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基喹啉-4-甲醯胺 3 參照化合物 C ：( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺 實例 233 ： hDPP 抑制測定 A. hDPP7 抑制測定
在使用15 nM FAC的人二肽基肽酶7（hDPP7）酶（BPS Bioscience，#80070）和5 µM FAC的底物Ala-Pro-胺基-甲基香豆素（BPS Bioscience，#80305）的生化抑制測定中測試化合物。在50 µL DPP測定緩衝液（BPS Bioscience，#80300）中在室溫下一式二份地進行酶反應持續30 min。在比最終濃度高十倍的測定緩衝液中製備10 CR（3倍稀釋系列）的化合物溶液（在DMSO中），並將5 µL的稀釋液添加到50 µL反應液中使得所有孔中的最高化合物濃度為100 µM FAC且DMSO的濃度為1%。在具有340 nm激發和460 nm發射的Tecan Infinite M1000酶標儀上讀取該等板。在Graph Pad Prism中分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量響應模型來確定IC 50值。使用1% DMSO作為0%對照且無酶作為100%抑制劑對照對原始數據信號歸一化。所測試的化合物的數據包告於表4中。 B. hDPP8 抑制測定
在使用1.5 nM FAC的人二肽基肽酶8（hDPP8）酶（BPS Bioscience，#80080）和5 µM FAC的底物Ala-Pro-胺基-甲基香豆素（BPS Bioscience，#80305）的生化抑制測定中測試化合物。在50 µL DPP測定緩衝液（BPS Bioscience，#80300）中在室溫下一式二份地進行酶反應持續30 min。在比最終濃度高十倍的測定緩衝液中製備10 CR（3倍稀釋系列）的化合物溶液（在DMSO中），並將5 µL的稀釋液添加到50 µL反應液中使得所有孔中的最高化合物濃度為100 µM FAC且DMSO的濃度為1%。在具有340 nm激發和460 nm發射的Tecan Infinite M1000酶標儀上讀取該等板。在Graph Pad Prism中分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量響應模型來確定IC 50值。使用1% DMSO作為0%對照且無酶作為100%抑制劑對照對原始數據信號歸一化。所測試的化合物的數據包告於表4中。 C. hDPP9 抑制測定
在使用0.4 nM FAC的人二肽基肽酶9（hDPP9）酶（BPS Bioscience，#80090）和5 µM FAC的底物Ala-Pro-胺基-甲基香豆素（BPS Bioscience，#80305）的生化抑制測定中測試化合物。在50 µL DPP測定緩衝液（BPS Bioscience，#80300）中在室溫下一式二份地進行酶反應持續30 min。在比最終濃度高十倍的測定緩衝液中製備10 CR（3倍稀釋系列）的化合物溶液（在DMSO中），並將5 µL的稀釋液添加到50 µL反應液中使得所有孔中的最高化合物濃度為100 µM FAC且DMSO的濃度為1%。在具有340 nm激發和460 nm發射的Tecan Infinite M1000酶標儀上讀取該等板。在Graph Pad Prism中分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量響應模型來確定IC 50值。使用1% DMSO作為0%對照且無酶作為100%抑制劑對照對原始數據信號歸一化。所測試的化合物的數據包告於表4中。 [ 表 4]
實例 hDPP7 IC 50 （ nM ） 1 hDPP8 IC 50 （ nM ） 1 hDPP9 IC 50 （ nM ） 1
8 ＞ 100000 3300 400
9 ＞ 100000 5100 640
27 ＞ 100000 4300 1100
67 33000 13000 1900
68 ＞ 100000 6600 1500
69 ＞ 100000 7500 950
70 ＞ 100000 4700 1400
71 ＞ 100000 5900 1900
72 ＞ 100000 6600 2500
80 ＞ 100000 3500 1400
110 ＞ 100000 430 250
111 ＞ 100000 950 410
151 ＞ 100000 3800 2000
163 ＞ 100000 3900 1500
171 ＞ 100000 3000 630
1IC 50係在單次測量（n = 1）之後報告。 實例 234 ：代謝穩定性測定 A. 醛氧化酶（ AO ）代謝測定 1
AO-介導的代謝基本上如Drug Metab. Disp [藥物代謝與處置]. 2010, 38,1322中所述測量。將在磷酸鹽緩衝液pH 7.4中的人肝胞液（康寧生命科技公司（Corning life sciences），UltraPool人胞液150，產品452115）在37°C下以900 rpm搖動預溫育5 min。藉由加入預稀釋的測試化合物（包括陽性對照、紮萊普隆）開始反應，並37°C下以最終濃度為2.5 mg/mL人肝胞液級分、1 µM測試化合物、0.01% DMSO和0.09% MeCN溫育。將樣本溫育120 min，其中時間點取0、10、30、60、90和120 min。將等分試樣（25 µL）用含有內標物（4-((2'-(1 H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲氧基)-2-乙基喹啉，（ J Med Chem[藥物化學雜誌] 1992, 35, 4027））的100 µL MeCN沈澱，以3500 rpm離心10 min並在LC-MS/MS分析之前將上清液用超純HPLC水稀釋（1/7（v/v））。所有溫育一式二份地進行。使用Microsoft Excel表中的第1級衰減計算確定每個反應對應於母體化合物消耗的體外消除速率常數。在某些情況下，實驗係在醛氧化酶抑制劑的存在下附加進行的：在加入測試化合物之前，將胞液混合物與3 µM雷洛昔芬在37°C下以900 rpm搖動預溫育5 min。所測試的化合物的數據包告於表5中。 B. 醛氧化酶（ AO ）代謝測定 2
AO-介導的代謝基本上如 Drug Metab. Disp[藥物代謝與處置]. 2010, 38,1322中所述測量。將人肝胞液（BioreclamationIVT，在使用前儲存在-80°C，蛋白質濃度2.5 mg/mL）和pH 7.4的0.1 M磷酸鹽緩衝液（具有0.1 mM EDTA）在37°C下預溫育。藉由添加測試化合物（最終底物濃度1 µM，最終DMSO濃度0.3%且最終溫育體積500 µL）開始反應。使用酞𠯤（已知被AO代謝）作為對照化合物。將測試化合物溫育0、5、15、30、60和120 min。藉由在適當的時間點將溫育液的等分試樣移到含有內標物的有機溶劑中停止反應。將終止板在4°C下以2500 rpm離心30 min以沈澱蛋白質。將樣本上清液在最高達四種化合物的盒中合併，並使用通用的LC MS/MS條件進行分析。由ln峰面積比（化合物峰面積/內標物峰面積）相對於時間的圖確定線的斜率。隨後，使用以下等式計算半衰期和固有清除率： 消除速率常數 (k) = (- 斜率) 半衰期 (t ½)（min）= 0.693/k 固有清除率 (CL int)（µL/min/mg 蛋白質）= V × 0.693/t ½其中V = 溫育體積（µL）/蛋白質（mg） 報告每個時間點剩餘的母體化合物的百分比，以及固有清除率值（CL int）、半衰期和CL int的標準誤差。所測試的化合物的數據包告於表5中。 [ 表 5]
實例 AO- 測定 1 CL int （ µL/min/mg ） 1 AO- 測定 2 CL int （ µL/min/mg ） 1
8 0.50
9 ＜ 0.50
22    0.07
27    0.12
40    1.1
47    1.3
67 ＜ 0.50 0.25
68 ＜ 0.50
69 ＜ 0.50
71    0.56
107    0
129    0.76
151    0.32
163    0.30
170 ＜ 0.50 0.18
171 ＜ 0.50
172 ＜ 0.50
173    0.58
175 0.60
196 ＜ 0.50
205    0.68
化合物A 2 3.8   
化合物C 3 5.3   
1CL int係在單次測量（n = 1）之後報告。 2 化合物 A（( S)- N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺， J Med Chem[藥物化學雜誌] 2014, 57, 3053） 3 化合物 C( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺 C. 人肝微粒體（ HLM ）
如 J Comput Aided Mol Des[電腦輔助分子設計雜誌] 2015, 29, 795中所述測量HLM中的代謝穩定性。所測試的化合物的數據包告於表6中。 D. 大鼠肝細胞（ rHep ）
如 J Comput Aided Mol Des[電腦輔助分子設計雜誌] 2015, 29, 795中所述測量大鼠肝細胞中的代謝穩定性。所測試的化合物的數據包告於表6中。 E. 人肝細胞（ hHep ）
如 Xenobiotica[外來物] 2010, 40, 637中所述測量人肝細胞中的代謝穩定性。所測試的化合物的數據包告於表6中。
Figure 02_image1656
Figure 02_image1658
Figure 02_image1660
Figure 02_image1662
Figure 02_image1664
實例 235 ： Caco-2 細胞滲透性
如 Mol Pharm[分子藥物學] 2017, 14, 1601中所述測量Caco-2細胞滲透性。所測試的化合物的數據包告於表7中。
Figure 02_image1666
Figure 02_image1668
Figure 02_image1670
實例 236 ：動態溶解度
如 Comput Aided Mol Des[電腦輔助分子設計] 2015, 29, 795中所述測量動態溶解度。所測試的化合物的數據包告於表8中。 [ 表 8]
實例 溶解度 （ µM ） 1 實例 溶解度 （ µM ） 1 實例 溶解度 （ µM ） 1
1 ＞ 1000 77 850 153 930
2 83 78 190 154 850
3 700 79 610 155 400
4 55 80 980 156 100
5 11 81 900 157 62
6 120 82 970 158 8.9
7 ＞ 1000 83 840 159 550
8 680 84 940 160 1.8
9 310 85 800 161 84
10 270 86 640 162 140
11 170 87 910 163 160
12 830 88 ＞ 980 164 64
13 27 89 910 165 ＞ 1000
14 830 90 ＞ 1000 166 ＞ 910
15 890 91 ＞ 1000 167 240
16 170 92 810 168
17 250 93 300 169 26
18 93 94 920 170 11
19 480 95 960 171 320
20 900 96 ＞ 1000 172 100
21 390 97 950 173 32
22 460 98 ＞ 1000 174 800
23 63 99 800 175 640
24 500 100 36 176 800
25 130 101 ＞ 1000 177 40
26 15 102 ＞ 1000 178 6
27 720 103 ＞ 1000 179 110
28 73 104 930 180 170
29 560 105 ＞ 1000 181 ＞ 1000
30 ＞ 1000 106 700 182 230
31 180 107 ＞ 1000 183 19
32 240 108 880 184 930
33 85 109 185 7
34 770 110 950 186 130
35 600 111 330 187 19
36 ＜ 98 112 670 188 990
37 210 113 71 189 840
38 33 114 4.5 190 ＞ 1000
39 22 115 0.59 191 400
40 290 116 490 192 530
41 620 117 25 193 940
42 850 118 20 194 480
43 52 119 1 195 830
44 140 120 0.92 196 700
45 340 121 44 197 6
46 190 122 ＞ 1000 198 38
47 57 123 280 199 85
48 18 124 38 200 81
49 13 125 38 201 90
50 33 126 400 202 140
51 56 127 120 203 540
52 57 128 960 204 480
53 2.6 129 58 205 270
54 13 130 16 206 26
55 11 131 140 207 280
56 5.9 132 13 208 1.6
57 150 133 ＜ 380 209 970
58 5.8 134 71 210 150
59 40 135 310 211 110
60 160 136 21 212 16
61 670 137 74 213 100
62 640 138 260 214 230
63 690 139 50 215 350
64 130 140 39 216 710
65 49 141 140 217 410
66 210 142 1.8 218 ＜ 0.16
67 ＞ 860 143 33 219 2.5
68 180 144 18 220 460
69 ＞ 1000 145 5.3 221 360
70 580 146 24 222 120
71 990 147 40 223 ＜ 1.6
72 ＞ 1000 148 3.4 224 50
73 310 149 130 225 2.2
74 180 150 77 226 4.5
75 930 151 850 227 852
76 ＞ 1000 152 810 228 879
                  229 ＞ 1000
                  230 ＞ 1000
1在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 2-3）的平均數報告溶解度。 實例 237 ：小鼠血漿中的 FAP 靶接合酶活性
在使用成纖維細胞活化蛋白α（FAP）特異性螢光基因的（fluorogenic）底物二肽-香豆素，Ala -Pro-AMC，（ARI-3144）的酶測定中評估測試化合物對小鼠血漿中的FAP酶活性的影響。在該測定中，FAP裂解了Ala-Pro-AMC以釋放游離的AMC，其被測量為與酶活性相關的螢光信號。
將8週齡的雄性C57Bl/6小鼠（德國查理斯河）單獨放在具有12小時光/暗循環（06:00-18:00光）的溫控室中。小鼠隨意飲水和齧齒動物飼料（R70，Lactamin，瑞典希姆斯塔德市），並在到達後適應5天。適應後，所有小鼠均接受單劑量口服測試化合物（3或10 mg/kg）。在口服給藥後0.25、0.5、1、2、4、8和24小時採集全血化合物暴露測量的血樣。在EDTA毛細管（20 µL，K2E，REF 19.447）中收集樣本，並轉移到96深孔板（NUNC，Thermo Discher Scientific）中，並儲存在-20°C直到進行進一步分析。在給藥後0、0.25、0.5、1、2、8和24小時採集血漿FAP酶活性測量的血樣。在EDTA Microvette® CB 300（K2E, REF 16.444.100）管中收集25 µL的全血，並以4,000 x g離心5 min。然後將10 µL血漿轉移到PCR管中並儲存在-20°C下直至進行進一步的分析。所有血樣均藉由隱靜脈穿刺採集。
重組人FAP（PB-17-1837，構建PL-17-0278，cd33-FAP (27-757)-6His，Mw 85926 Da）用作該測定的標準物。蛋白質由培養基中的 Sf21細胞（昆蟲細胞）分泌，用親和性（成批次處理方式，Ni excel樹脂）和尺寸排除層析法（Superdex200）純化，濃縮並等分以在液態N 2中冷凍以在-80°C儲存。將重組FAP在蛋白質緩衝液（25 mM Tris/HCl，pH 7.6，150 mM NaCl，5%丙三醇，1 mM EDTA，0.25 mM TCEP）中稀釋並將5 µL等分試樣（0.1 mg/mL，1.15 μM）儲存在-80°C下。使用2倍稀釋步驟，8個濃度，4次重複（FAC：1.2 nM、0.6 nM、0.3 nM…）製備標準物。在具有360 nm激發和465 nm發射的Beckman Paradigm讀取器上讀取板。螢光測量係在室溫下每5分鐘動力學讀取持續60 min來進行。在Excel（IDBS XLfit外掛程式）中使用線性回歸（y = k*x + m）模型分析數據以製備人重組FAP標準曲線。
測定當天，將血漿在緩衝液（PBS，0.1% BSA）中稀釋（1 : 2）至20 μL體積，並將7.5 μL轉移到測定板（384孔黑色，螢光追蹤PS，Greiner 781076）。將Ala-Pro-AMC（在10 mM DMSO中的儲備溶液）在緩衝液（PBS，0.1% BSA）中稀釋至150 μM濃度（180 µL儲備溶液至12 mL緩衝液），並加入7.5 μL至測定板，隨後移液混合。在具有360 nm激發和465 nm發射的Beckman Paradigm讀取器上讀取板。螢光測量係在室溫下每5分鐘動力學讀取持續60分鐘來進行。如上所指出，FAP裂解Ala-Pro-AMC以釋放游離的AMC，其被測量為螢光信號。
然後，藉由將化合物的血漿暴露 C與血漿中的靶接合
Figure 02_image1672
關聯，使用以下等式估算出每種測試化合物的體內效力IC 50：
Figure 02_image1674
其中 E 0 係在給藥之前血漿中的FAP基線且 I max 係化合物的最大效應。每個靶接合實驗的數據係單獨考慮的，並且因此獲得了每種化合物的FAP基線略有不同的估算。在較早的時間點，所有被測試的化合物都實現了完全抑制，並且因此所有化合物的參數 I max 都固定為1。參數估算係在Phoenix WinNonlin Certara build 8.1.0.3530中使用演算法「Naïve pooled」作為參數估算方法完成的。測試化合物的體內IC 50估算報告在表9中。 [ 表 9]
實例 體內小鼠 IC 50 （ nM ） 1
27 1.4
67 0.18
68 19
69 2.1
71 2.8
72 7.2
80 9.0
113 2.0
151 3.3
163 3.0
169 1.4
170 8.7
171 2.5
205 1.2
* * *
儘管以上已經描述了具體的實施方式和實例，但該等實施方式和實例僅是說明性的且不限制本揭露之範圍。在不背離如以下請求項中定義的其更廣泛方面的揭露之情況下，可以根據本領域中的普通技術做出更改和修改。例如，任何在本文中描述的實施方式可以與任何其他在本文中描述的合適的實施方式組合，以提供附加實施方式。
如技術人員將理解的，所有的數字（包括表示成分的量、特性（如分子量）、反應條件等的那些）皆為近似值並被理解為在所有情況下都被術語「約」修飾。該等值可以根據熟悉該項技術者利用本揭露之呈現的傳授內容尋求獲得的期望特性而變化。還應理解的是，這樣的值固有地含有由其相應的測試測量結果中發現的標準差所必然產生的可變性。
熟悉該項技術者還將容易地認識到，當將成員以常見的方式組合在一起（如在馬庫什組（Markush group）中）時，本揭露不僅涵蓋列出為整體的整個群組，還單獨地涵蓋群組中的每個成員以及主要群組的所有可能的子群組。此外，出於所有目的，本揭露不僅涵蓋該主要群組，而且還涵蓋缺少一個或多個組成員的主要群組。本揭露還設想在所要求保護的揭露中明確排除或放棄任何群組成員中的一個或多個。
如熟悉該項技術者將理解的，出於任何和所有的目的，特別是在提供書面說明書方面，本文揭露的所有範圍還涵蓋任何和所有可能的子範圍及其子範圍的組合以及構成該範圍的單獨的值，特別是整數值。任何列舉的範圍都可以被容易地認為係充分描述且使得同一範圍能夠分為至少相等的兩等份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作為非限制性實例，本文論述的每個範圍可以容易地分為下三分之一、中三分之一和上三分之一等。例如，範圍C (1-6)包括子範圍C (2-6)、C (3-6)、C (3-5)、C (4-6)等，以及單獨地C 1（甲基）、C 2（乙基）、C 3（丙基）、C 4（丁基）、C 5（戊基）和C 6（己基）。如熟悉該項技術者還將理解的，所有的語言，如「最高達」、「至少」、「大於」、「小於」、「多於」、「或更多」等都包括列舉的數字並指的是可以隨後分成如上所論述的子範圍的範圍。以相同的方式，本文揭露的所有比率還包括落入較寬比率內的所有子比率。
本揭露中提及「步驟」僅僅是出於方便的目的使用且不分類、定義或限制如本文所述之揭露內容。
無
無
無
Figure 110147244-A0101-11-0002-3

Claims (28)

  1. 一種具有式 (II) 的結構的化合物：
    Figure 03_image037
    或其藥學上可接受的鹽，其中： X 1係-S-； R 1選自由以下組成之群組：氫、鹵素、羥基、C 1-3-烷基和C 1-6-烷氧基； R 2選自由以下組成之群組： (a)總共含有4至10個環原子的雜環基，其中該雜環基環：(i) 係飽和、部分飽和或完全不飽和的單環或稠合的雙環，(ii) 具有一、二或三個氮環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中：(a) 該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代，並且 (b) 該C 1-6-烷基可以進一步被一個或多個羥基取代； (b)總共含有5至10個環原子的雜環基，其中該雜環基環：(i) 係飽和、部分飽和或完全不飽和的單環或稠合的雙環，(ii) 具有：(a) 一個氮環原子和一個氧環原子且剩餘的環原子係碳，或 (b) 一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代；以及 (c)總共含有6至11個環原子的螺雜環基，其中該螺雜環基：(i) 包含兩個飽和的環，(ii) 具有：(a) 一個或兩個氮環原子且剩餘的環原子係碳，(b) 一個或兩個氮環原子和一個或兩個氧環原子且剩餘的環原子係碳，或 (c) 一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基； R 3選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基； R 4選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基； R 5選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基；並且 R 6選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C 1-3-烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物具有式 (IV-A) 的結構：
    Figure 03_image051
    其中R 2係如請求項1中所定義的。
  3. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 2係總共含有4至10個環原子的雜環基，其中該雜環基環：(i) 係飽和、部分飽和或完全不飽和的單環或稠合的雙環，(ii) 具有一、二或三個氮環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中：(a) 該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代，並且 (b) 該C 1-6-烷基可以進一步被一個或多個羥基取代。
  4. 如請求項3所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該雜環基環選自由以下組成之群組：
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    和
    Figure 03_image109
    ； 其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、側氧基、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基，並且其中：(a) 該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基、C 3-6-環烷基羰基、C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、C 1-3-烷氧基苯基、苯基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基苯基-C 1-3-烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基和四氫氧雜環庚烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代，並且 (b) 該C 1-6-烷基可以進一步被一個或多個羥基取代。
  5. 如請求項3所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，選自由以下組成之群組： N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,4 S,5 R)-4-羥基-3,5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例7）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例8）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例11）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例12）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例14）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-2-側氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例15）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例20）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例21）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例22）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例23）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例24）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例25）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例26）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例27）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例28）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例29）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 R)-3-甲氧基-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例30）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例31）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例32）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例33）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例34）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例35）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例36）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-(氟甲基)-4-甲基-哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例37）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二氟-3,3-二甲基-哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例38）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例39）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例40）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例41）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例42）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-異丙氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例43）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例44）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例45）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例47）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例48）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,4 S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例50）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例51）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-氟吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例52）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(六氫環戊烯并[ c]吡咯-2(1 H)-基)喹啉-4-甲醯胺（實例53）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例54）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例55）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例56）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例57）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-氟氮雜環庚烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例59）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-氟氮雜環庚烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例60）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例65）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例66）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例113）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例114）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例115）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例116）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6,6-二甲基-5,6-二氫環戊烯并[ c]吡唑-2(4 H)-基)喹啉-4-甲醯胺（實例117）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例118）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,6-二氟-1 H-吲哚-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例119）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-氟-1 H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例120）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基-1 H-吡咯-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例121）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-𠰌啉代氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例122）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例123）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例124）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例125）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例126）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(嘧啶-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例127）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例128）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例129）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-((三氟甲氧基)甲基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例130）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例131）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例132）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例133）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例134）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例135）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例136）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例137）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例138）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例140）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例142）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-(三氟甲基)-氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例143）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例144）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-環丙基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例145）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例146）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例147）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-異丙基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例148）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例151）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例152）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-乙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例154）； 6-(6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例156）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例157）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例158）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例159）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例160）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例161）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例165）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例167）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例168）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例169）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-環丙基-1 H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例170）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例171）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,5-二甲基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例172）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例173）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例174）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2- a]-吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例175）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例176）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例177）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例178）； ( R)-6-(3-(乙醯胺基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例181）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氟-3-苯基氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例182）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(對甲苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例183）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例185）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-(間甲苯基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例186）； ( R)-6-(3-(4-氯苄基)氮雜環丁烷-1-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例187）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)-甲基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例188）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-乙基-4-羥基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例189）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例190）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例191）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-羥基-4-異丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例192）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,4 S,5 S)-4-羥基-3,4,5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例193）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例195）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1 H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例196）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-異丙基-1 H-吡唑-5-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例197）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( RS)-3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例198）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-2-環丙基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例199）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-2-環丙基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例200）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例201）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例202）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例203）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-甲基-2-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例204）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例205）； 6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例206）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例207）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((1 R,5 S,6 R)-6-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例208）； ( R)-6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例209）； 6-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（實例210）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例211）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例212）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,4 S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例213）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,4 R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例214）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-苯基-1 H-咪唑-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例217）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-苯基-1 H-吡咯-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例218）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例219）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例220）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例221）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例223）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( RS)-3,3-二氟-4-羥基-吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例224）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R*,4 R*)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例225）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R*,4 R*)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例226）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(4-側氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例230）； 及其藥學上可接受的鹽。
  6. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 2係總共含有5至10個環原子的雜環基，其中該雜環基環：(i) 係飽和、部分飽和或完全不飽和的單環或稠合的雙環，(ii) 具有：(a) 一個氮環原子和一個氧環原子且剩餘的環原子係碳，或 (b) 一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基、和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
  7. 如請求項6所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該雜環基環選自由以下組成之群組：
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    和
    Figure 03_image168
    ； 其中該雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基，並且其中該C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 1-3-烷基羰基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代。
  8. 如請求項6所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,2-㗁𠯤烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例1）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-3-氟-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例2）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-硫代𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例3）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二氟𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例4）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2,6,6-四氟𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例5）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,3-二氫-4 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例6）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-8-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例9）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例10）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,5-二甲基-2-側氧基㗁唑啶-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例13）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基-3-側氧基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例16）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例61）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例62）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例63）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例64）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例67）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例68）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例69）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例70）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例71）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例72）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例73）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例74）； 6-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例75）； 6-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例76）； 6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例77）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例78）； 6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例79）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例80）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例81）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 S)-2,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例82）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 R)-2,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例83）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺異構物1（實例84）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R*)-3-(三氟甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺異構物2（實例85）； 6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例86）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,5 R)-2,5-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例87）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例88）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-(甲氧基甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例89）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,5 R)-3,5-二甲基-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例90）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例91）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-2-((甲基磺醯基)-甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例92）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-(甲氧基甲基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例93）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-2-((甲基磺醯基)-甲基)𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例94）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-(2-甲氧基乙基)-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例95）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 S,3 S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例96）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((2 R,3 R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例97）； 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例98）； 7-溴- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,5 R)-3,5-二甲基-𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例100）； ( R)-5-氯- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例101）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例102）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 S,5 S)-3,5-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例103）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-((3 R,5 R)-3,5-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例105）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( S)-3-乙基𠰌啉代)喹啉-4-甲醯胺（實例106）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例107）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-3-甲基𠰌啉代)-喹啉-4-甲醯胺（實例108）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例109）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-㗁𠯤烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例112）； ( R)-7-氯- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例179）； ( R)-8-氯- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-𠰌啉代喹啉-4-甲醯胺（實例180）； 6-((1 R,5 S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)- N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例194）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,4-二甲基㗁唑-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例215）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-喹啉-4-甲醯胺（實例216）； 及其藥學上可接受的鹽。
  9. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 2係總共含有6至11個環原子的螺雜環基，其中該螺雜環基：(i) 包含兩個飽和的環，(ii) 具有：(a) 一個或兩個氮環原子且剩餘的環原子係碳，(b) 一個或兩個氮環原子和一個或兩個氧環原子且剩餘的環原子係碳，或 (c) 一個氮環原子和一個硫環原子且剩餘的環原子係碳，並且 (iii) 視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。
  10. 如請求項9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，這兩個飽和的環選自由以下組成之群組：
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    和
    Figure 03_image226
    ；其中該等環中的一個或兩個視需要被一個或多個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基和C 1-6-烷基羰基。
  11. 如請求項9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，選自由以下組成之群組： ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例17）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3,3-二甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例18）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)喹啉-4-甲醯胺（實例19）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例46）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例49）； N-(2-(( R)-4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(( R)-6-(氟甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例58）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲醯胺（實例99）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例104）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲醯胺（實例110）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(7-側氧基-6-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲醯胺（實例111）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例139）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,5-二氟-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例141）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例149）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例150）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例153）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例155）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲醯胺（實例162）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5,8-二氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例163）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)喹啉-4-甲醯胺（實例164）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例166）； ( R)-6-(6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例184）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲醯胺（實例222）； ( R)-N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲醯胺（實例227）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲醯胺（實例228）； ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲醯胺（實例229）； 及其藥學上可接受的鹽。
  12. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物具有式 (V) 的結構：
    Figure 03_image264
    其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 20a和R 20b獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基； R 20c和R 20d獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、羥基、C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、苯基、甲苯基、苯基-C 1-3-烷基、𠰌啉基、C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基-羰基胺基-C 1-3-烷基；並且其中該C 1-3-烷基、C 3-6-環烷基、C 3-6-環烷基-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基、C 3-6-環烷氧基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基、苯基和苯基-C 1-3-烷基可以進一步被一個或多個鹵素取代；並且 R 20e和R 20f獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基。
  13. 如請求項12所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
  14. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物具有式 (VI) 的結構：
    Figure 03_image266
    其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 30a和R 30b獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基； R 30c和R 30d獨立地選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基； R 30e和R 30f獨立地選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基和C 1-3-烷基磺醯基-C 1-3-烷基；並且 R 30g和R 30h獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基-C 1-3-烷基。
  15. 如請求項14所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
  16. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物具有式 (VII) 的結構：
    Figure 03_image268
    其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 40a和R 40b獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基和鹵代-C 1-3-烷基； R 40c和R 40d獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基； R 40e和R 40f獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、羥基、側氧基、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基、環丙基和C 1-3-烷氧基； R 40g和R 40h獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基；並且 R 40i和R 40j獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基和鹵代-C 1-3-烷基。
  17. 如請求項16所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
  18. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物具有式 (VIII) 的結構：
    Figure 03_image270
    其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 50a和R 50b獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基； R 50c和R 50d獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基和鹵代-C 1-3-烷基、或者合起來為側氧基； R 50e選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基、C 1-3-烷氧基-C 2-3-烷基、C 1-3-烷基-羰基和C 3-6-環烷基-羰基； R 50f和R 50g獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-3-烷基和鹵代-C 1-3-烷基、或者合起來為側氧基； R 50h和R 50i獨立地選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基；並且 R 50j選自由以下組成之群組：氫和氟。
  19. 如請求項18所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
  20. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物具有式 (IX) 的結構：
    Figure 03_image272
    其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 60a和R 60b獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基； R 60c和R 60d獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基；並且 R 60e和R 60f獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基。
  21. 如請求項20所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
  22. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物具有式 (X) 的結構：
    Figure 03_image274
    其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 70a和R 70b獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基； R 70c和R 70d獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基； R 70e和R 70f獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基；並且 R 70g和R 70h獨立地選自由以下組成之群組：氫和C 1-3-烷基。
  23. 如請求項22所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
  24. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物具有式 (XI) 的結構：
    Figure 03_image276
    其中： R 1、R 3、R 4、R 5和R 6獨立地選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 80a選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基； R 80b選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基； R 80c選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基；並且 R 80d選自由以下組成之群組：氫、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
  25. 如請求項24所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6皆為氫。
  26. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  27. 一種治療患有FAP-介導的病症或預防易患該FAP-介導的病症的受試者的該FAP-介導的病症之方法，該方法包括對該受試者投與治療有效量的如請求項1至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；其中該FAP-介導的病症選自由以下組成之群組：肝病、2型糖尿病、心血管病症、肥胖症、肥胖症相關病症、纖維化、瘢痕疙瘩障礙、炎症和癌症。
  28. 如請求項27所述之方法，其中，該FAP-介導的病症係非酒精性脂肪性肝炎。
TW110147244A 2020-12-17 2021-12-16 Ｎ－（２－（４－氰基四氫噻唑－３－基）－２－側氧基乙基）－喹啉－４－甲醯胺 TW202239407A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063126593P 2020-12-17 2020-12-17
US63/126,593 2020-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202239407A true TW202239407A (zh) 2022-10-16

Family

ID=79164845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110147244A TW202239407A (zh) 2020-12-17 2021-12-16 Ｎ－（２－（４－氰基四氫噻唑－３－基）－２－側氧基乙基）－喹啉－４－甲醯胺

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20240101549A1 (zh)
EP (1) EP4263535A1 (zh)
JP (1) JP2023554405A (zh)
KR (1) KR20230122080A (zh)
CN (1) CN116745291A (zh)
AR (1) AR124379A1 (zh)
CA (1) CA3204318A1 (zh)
CL (1) CL2023001763A1 (zh)
CO (1) CO2023008921A2 (zh)
CR (1) CR20230314A (zh)
DO (1) DOP2023000124A (zh)
EC (1) ECSP23053033A (zh)
IL (1) IL303655A (zh)
MX (1) MX2023007287A (zh)
PE (1) PE20232046A1 (zh)
TW (1) TW202239407A (zh)
UY (1) UY39569A (zh)
WO (1) WO2022130270A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3204318A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides
WO2023247487A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Astrazeneca Ab Solid-state forms of n-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- 6-morpholinoquinoline-4-carboxamide
WO2023247489A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW521072B (en) 1997-06-02 2003-02-21 Meiji Seika Kaisha 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture
FR2795726A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-05 Aventis Cropscience Sa Nouveaux pyrazoles fongicides
DE10006453A1 (de) 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
ATE556048T1 (de) 2000-08-10 2012-05-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivate und ihre verwendung als heilmittel
JP2003026698A (ja) 2000-09-27 2003-01-29 Tokyo Inst Of Technol 新規化合物、固定化物及び蛋白質のスクリーニング方法
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US7345180B2 (en) 2003-01-31 2008-03-18 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase IV
SI2392564T1 (sl) * 2003-09-26 2014-02-28 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
WO2005087742A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Exelixis, Inc. Metabolic kinase modulators and methods of use as pesticides
TWI366438B (en) 2004-08-12 2012-06-21 Ishihara Sangyo Kaisha Fungicidal composition containing acid amide derivative
CN101232873A (zh) 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
WO2008064218A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
TWI475015B (zh) 2010-03-11 2015-03-01 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Ｎ－醯基環狀胺衍生物或其醫藥上容許之鹽
EP2753334B1 (en) 2011-08-30 2022-10-19 Trustees Of Tufts College Fap-activated proteasome inhibitors for treating solid tumors
UA110862C2 (uk) 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
EP2804859B1 (en) 2012-01-17 2019-06-12 Universiteit Antwerpen Novel fap inhibitors
WO2014016849A2 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel triazine compounds
CN104945395B (zh) 2014-03-28 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
MX2016013668A (es) 2014-04-22 2017-01-20 Nimbus Iris Inc Inhibidores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
SG11201701598PA (en) 2014-09-10 2017-03-30 Epizyme Inc Smyd inhibitors
WO2017189569A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Trustees Of Tufts College Multimediator dpp4 and fap inhibitors, and uses related thereto
IL265028B (en) 2016-09-16 2022-09-01 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitors of the menin-mil interaction
WO2018161033A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Wright, Adrian Small molecule ire1-alpha inhibitors
CN108690043B (zh) 2017-04-11 2019-10-18 东莞东阳光科研发有限公司 喹啉类衍生物及其制备方法和用途
MX2019012532A (es) 2017-04-20 2019-12-02 Univ California Moduladores de k-ras.
WO2018237349A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 University Of Washington TYPE 1 METHIONYL-ARNT SYNTHASEASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
BR112020002674A2 (pt) 2017-08-07 2020-07-28 Joint Stock Company Biocad compostos heterocíclicos inovadores como inibidores de cdk8/19
WO2019084271A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation PAPD5 INHIBITORS AND METHODS OF USE
AU2018386298B2 (en) 2017-12-15 2023-09-07 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
RU2020123151A (ru) 2017-12-19 2022-01-20 Мерк Патент Гмбх Антагонисты tlr7/8 и их применение
IL276594B2 (en) 2018-02-06 2023-11-01 Univ Heidelberg FAP inhibitors
BR112021001618A2 (pt) 2018-07-31 2021-04-27 Merck Patent Gmbh antagonistas tlr7/8 e usos dos mesmos
CN112771055B (zh) 2018-08-08 2023-10-20 住友制药株式会社 光学活性桥接哌啶衍生物
US10815241B2 (en) 2018-08-27 2020-10-27 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Optically active azabicyclo ring derivative
AU2019327006B2 (en) 2018-08-27 2024-02-15 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Optically active azabicyclic derivative
JP2022514352A (ja) * 2018-12-21 2022-02-10 プラクシス バイオテック エルエルシー 線維芽細胞活性化タンパク質の阻害剤
US20220380365A1 (en) 2019-09-27 2022-12-01 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Crosslinked optically active secondary amine derivative
WO2021090245A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Yuhan Corporation Pyrrolidine and piperidine compounds
CA3204318A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
MX2023007287A (es) 2023-07-03
WO2022130270A1 (en) 2022-06-23
PE20232046A1 (es) 2023-12-27
IL303655A (en) 2023-08-01
CR20230314A (es) 2023-08-18
EP4263535A1 (en) 2023-10-25
US20240101549A1 (en) 2024-03-28
KR20230122080A (ko) 2023-08-22
AU2021403827A1 (en) 2023-07-27
DOP2023000124A (es) 2023-07-09
ECSP23053033A (es) 2023-08-31
US11858924B2 (en) 2024-01-02
CL2023001763A1 (es) 2023-11-17
UY39569A (es) 2022-07-29
CA3204318A1 (en) 2022-06-23
US20230312550A1 (en) 2023-10-05
JP2023554405A (ja) 2023-12-27
CN116745291A (zh) 2023-09-12
AR124379A1 (es) 2023-03-22
CO2023008921A2 (es) 2023-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108473498B (zh) 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
TWI789381B (zh) 雜環化合物
KR20220004100A (ko) 안드로겐 수용체를 표적 분해하는 이중 기능성의 키메라 헤테로 고리 화합물 및 이의 용도
CN107011330B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
KR100869616B1 (ko) 프롤린 유도체 및 그의 다이펩티딜 펩티다제－ｉｖ저해제로서의 용도
EP2470021B1 (en) Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2020239103A1 (zh) 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用
TW202239407A (zh) Ｎ－（２－（４－氰基四氫噻唑－３－基）－２－側氧基乙基）－喹啉－４－甲醯胺
KR102049534B1 (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법
US7622471B2 (en) Pyrazole derivatives having a pyridazine and pyridine functionality
CN112262139B (zh) 作为激酶抑制剂的氨基吡咯并三嗪
JP6426619B2 (ja) Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
TW200831518A (en) Imidazothiazole derivatives
WO2007148185A2 (en) Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
JP2010524984A (ja) Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体
WO2007069635A1 (ja) Ｖｌａ－４阻害薬
WO2022007824A1 (zh) 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用
CN115335376A (zh) 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶（btk）及其使用方法
WO2022134641A1 (zh) 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用
CN116783199A (zh) 作为btk抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物
JP2009298713A (ja) イミダゾチアゾール誘導体
AU2021403827B2 (en) N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides
JP2023505485A (ja) Ａｔｍキナーゼ阻害剤及び組成物並びにそれらの使用の方法
CN112521372B (zh) 一种细胞凋亡蛋白抑制剂及其制备方法和用途
WO2023237049A1 (en) Degradation of irak4 by conjugation of irak4 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use