CN116745291A - N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺 - Google Patents
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Abstract
披露了具有式(I)的结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、和R6是如说明书中所定义的；包含此类化合物和盐的药物组合物；此类化合物和盐用于治疗或预防脯氨酰内肽酶成纤维细胞活化蛋白(FAP)‑介导的病症的用途；包含此类化合物和盐的试剂盒；以及用于制造此类化合物和盐的方法。式(I)：
Description
技术领域
本披露总体上涉及N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺及其药学上可接受的盐。本说明书进一步涉及包含此类化合物和盐的药物组合物；此类化合物和盐用于治疗或预防脯氨酰内肽酶成纤维细胞活化蛋白(FAP)-介导的病症的用途；包含此类化合物和盐的试剂盒；以及用于制造此类化合物和盐的方法。
背景技术
FAP(II型跨膜丝氨酸蛋白酶)通过参与组织重塑和愈合的成纤维细胞样细胞表达。在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的情况下，FAP在参与纤维化形成的活化肝星状细胞的细胞表面上被上调(Hepatology[肝脏病学]1999，29，1768)，这是NASH预测疾病结果的主要方面(Gastroenterology[肠胃病学]2020，158，1611)。FAP还可以作为脱落的血浆蛋白酶存在。循环FAP水平升高与NASH疾病严重程度相关(Diabetes Res Clin Pract[糖尿病研究与临床实践]2015，108，466)。
FAP在Gly-Pro后有共有裂解基序，并同时展现出内肽酶和外肽酶活性。已知的酶活性包括裂解胶原(Hepatology[肝脏病学]1999，29，1768)、α2-抗纤维蛋白溶酶(α2AP)(Blood[血液]2004，103，3783)、以及成纤维细胞生长因子21(FGF21)(BiochemJ[生物化学杂志]2016，473，605)。活化的成纤维细胞的细胞表面的FAP活性(包括裂解胶原)产生促纤维化的环境。α2AP的FAP裂解给出了α2AP到纤维蛋白的更高效的交联并导致纤维蛋白清除降低。FGF21的FAP裂解抑制FGF21代谢效应(Biochem J[生物化学杂志]2016，473，605)。所有的这些活性都与NASH疾病的恶化相关，且抑制FAP可能通过影响多种机制治疗NASH和其他病症。
抑制FAP活性是目前用于治疗NASH和其他与这种活性相关的疾病的尚未利用的治疗方法。当前还不可获得经批准的一般地抑制FAP活性或专门地抑制FAP活性的药理学药剂。因此，需要FAP抑制剂，特别是具有药理学上合适的选择性和生物利用度并且因此适用于施用到需要此种治疗的受试者的FAP抑制剂。本披露通过提供用于治疗或预防NASH及相关病症的此类化合物、以及相应的药物组合物和方法解决了这种大量未满足的需要。
发明内容
在一个方面，本披露提供了具有式(I)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1选自由以下组成的组：-S-、-S(O)-、和-S(O)2-；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、C1-3-烷基和C1-6-烷氧基；
R2选自由以下组成的组：
(a)总共含有4至10个环原子的杂环基，其中该杂环基环：(i)是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或稠合的双环，(ii)具有一、二或三个氮环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代；
(b)总共含有5至10个环原子的杂环基，其中该杂环基环：(i)是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或稠合的双环，(ii)具有：(a)一个氮环原子和一个氧环原子且剩余的环原子是碳，或(b)一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代；以及
(c)总共含有6至11个环原子的螺杂环基，其中该螺杂环基：(i)包含两个饱和的环，(ii)具有：(a)一个或两个氮环原子且剩余的环原子是碳，(b)一个或两个氮环原子和一个或两个氧环原子且剩余的环原子是碳，或(c)一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基；
R3选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基；
R4选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基；
R5选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基；并且
R6选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基。
在另一个方面，本披露提供了如本文进一步定义的具有式(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的结构的化合物，及其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本披露提供了包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的药物组合物，该化合物具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的结构。
在另一个方面，本披露提供了包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、第二药理学药剂、以及药学上可接受的载体的药物组合物，该化合物具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的结构。
在另一个方面，本披露提供了用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐来治疗或预防FAP-介导的病症的方法，该化合物具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的结构。在另外的方面，FAP-介导的病症选自由以下组成的组：肝病、2型糖尿病、心血管病症、肥胖症、肥胖症相关病症、纤维化、瘢痕疙瘩障碍(keloiddisorder)、炎症、和癌症。在还另外的方面，FAP-介导的病症是肝病，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在另一个方面，本披露提供了具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，用于作为治疗或预防FAP-介导的病症的药物使用。
在另一个方面，本披露提供了具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的结构的化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗或预防FAP-介导的病症的药物的用途。
在另一个方面，本披露提供了包含化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒，该化合物具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的结构。
在另一个方面，本披露提供了用于制备具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
具体实施方式
许多实施例在整个说明书中详细描述并且对于本领域技术读者将是显而易见的。本说明书不被解释为受限于本文所述的任何具体的一个或多个实施例。
I.定义
对于本说明书中披露的实施例，以下术语具有下文所述的含义：
提及“一个/种(a或an)”意指“一个/种或多个/种”。贯穿全文，复数和单数应被视为可互换，除了指示数目。
除非上下文另外要求，否则词语“包含(comprise或comprises或comprising)”是在明确理解的基础上使用的，即，它们都是包含地解释而不是排他地解释，并且申请人希望在解释本专利(包括以下权利要求)时对那些词语中的每一个都如此解释。
术语“卤素”(单独或与另一个或多个术语组合)意指氟基团(其可以描绘为-F)、氯基团(其可以描绘为-Cl)、溴基团(其可以描绘为-Br)、或碘基团(其可以描绘为-I)。
术语“羟基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指-OH。
术语“氰基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指-CN。
术语“氧代基(oxo)”(单独或与另一个或多个术语组合)意指氧代基，并且可以描绘为＝O。
术语“烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指直链或支链的饱和烃基取代基(即，仅含有碳和氢的取代基)。烷基典型地含有从1至约20个碳原子、更典型地从1至约12个碳原子、甚至更典型地从1至约8个碳原子、并且甚至还更典型地从1至约6个碳原子。此类取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，2-二甲基丙基、己基、庚基、和辛基。
术语“环烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指饱和的碳环基取代基，其含有从3至约14个碳环原子、更典型地从3至约12个碳环原子、并且甚至更典型地从3至约8个碳环原子。环烷基包括单个碳环，该碳环典型地含有从3至6个碳环原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烷基烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指被环烷基取代的烷基。此类取代基的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、和环己基甲基。
术语“烷氧基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指烷基醚取代基，即，烷基-O-。烷氧基的实例包括甲氧基(CH3-O-)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、和叔丁氧基。因此，例如：
(i)术语“烷氧基烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指被烷氧基取代的烷基，如“甲氧基甲基”，其可以描绘为：
(ii)术语“环烷基烷氧基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指被环烷基取代的烷氧基，如“环丙基甲氧基”，其可以描绘为：
(iii)术语“烷氧基烷氧基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指被另一个烷氧基取代的烷氧基，如“甲氧基乙氧基”，其可以描绘为：
(iv)术语“烷氧基烷氧基烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指被烷氧基烷氧基取代的烷基，如“甲氧基乙氧基甲基”，其可以描绘为：
(v)术语“烷氧基苯基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指被烷氧基取代的苯基，如“4-甲氧基苯基”，其可以描绘为：
并且
(vi)术语“烷氧基苯基烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指被烷氧基苯基取代的烷基，如“4-甲氧基苯基甲基”，其可以描绘为：
在一些情况下，取代基(例如烷基、环烷基等)中碳原子的数目通过前缀“Cx-y-”指示，其中x是取代基中碳原子的最小数且y是最大数。因此，例如“C1-6-烷基”是指含有从1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明的是，C3-6-环烷基是指含有从3至6个碳环原子的环烷基取代基。
前缀“卤代”指示前缀附接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基意指其中至少一个氢基团被卤素基团替代的烷基取代基。当多于一个氢被卤素替代时，这些卤素可以是相同或不同的。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、七氟丙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、和二氯丙基。类似地，“卤代烷氧基”意指其中至少一个氢基团被卤素基团替代的烷氧基取代基。当多于一个氢被卤素替代时，这些卤素可以是相同或不同的。卤代烷氧基取代基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲氧基”)、1，1，1-三氟乙氧基、和氯甲氧基。
术语“羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指-C(O)-，其也可以描绘为：
因此，例如：
(i)术语“烷基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指烷基-C(O)-，如“甲基羰基”(即，乙酰基)，其可以描绘为：
以及
其他烷基羰基取代基，如乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、和己基羰基；
(ii)术语“烷基羰基烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指被烷基羰基取代的烷基，如“甲基羰基甲基”，其可以描绘为：
(iii)术语“环烷基羰基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指环烷基-C(O)-，如“环丙基羰基”，其可以描绘为：
并且
(iv)术语“环烷基羰基烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指被环烷基羰基取代的烷基，如“环丙基羰基甲基”，其可以描绘为：
术语“硫代(thio)或硫杂(thia)”(单独或与另一个或多个术语组合)意指二价硫原子，其也可以描绘为-S-。
术语“亚磺酰基(sulfinyl或sulfoxido)”(单独或与另一个或多个术语组合)意指-S(O)-，其也可以描绘为：
术语“磺酰基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指-S(O)2-，其也可以描绘为：
因此，例如“烷基磺酰基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指烷基-S(O)2-。烷基磺酰基取代基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、和丙基磺酰基。类似地，术语“烷基磺酰基烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指被烷基磺酰基取代的烷基，如“甲基磺酰基甲基”可以描述为：
术语“烷基羰基氨基烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指烷基-C(O)-N(H)-烷基-，如“甲基羰基氨基甲基”，其也可以描绘为：
术语“杂环基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指总共含有3至14个环原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的(即，杂芳基)环结构。环原子中的至少一个是杂原子(即，氧、氮或硫)，且剩余的环原子独立地选自由以下组成的组：碳、氧、氮、和硫。
杂环基包括单环饱和、部分不饱和和完全不饱和的环结构，这些环结构具有例如3至7个成员如3至6个成员、5至7个成员如5或6个成员，其中环的至少一个成员且最高达4个成员、特别是1、2或3个成员是选自N、O和S的杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，呈本领域技术人员已知的稳定组合。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯(dithiolyl)、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁噻唑基、二噁唑基、噁噻唑基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、吡喃基、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、噁嗪基、异噁嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基、吗啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基。
杂环基进一步包括稠合在一起的双环结构(即，稠合的双环)或仅具有一个共同原子的两个环(即，螺)，其中至少一个此种环含有作为环原子的杂原子(即，氮、氧或硫)。具有稠合在一起的两个环结构的杂环基的实例包括吲哚嗪基、氮杂茚基(pyrindinyl)、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、假吲哚基(indoleninyl)、异吲唑基、苯并吖嗪基(benzazinyl)、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、吲哚噁嗪基、氨茴内酐基(anthranilyl)、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基和四氢异喹啉基。
如果取代基包含键合到一个或多个氢原子上的至少一个碳或氮原子，则该取代基是“可取代的”。因此，例如，氢、卤素和氰基不落入该定义内。
如果取代基被描述为“取代的”，则非氢基团代替该取代基的碳或氮上的氢基团。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基团的烷基取代基。为了说明，单氟烷基是被一个氟基团取代的烷基，且二氟烷基是被两个氟基团取代的烷基。应认识到，如果取代基上存在多于一个取代基，则每个非氢基团可以相同或不同(除非另外说明)。
如果取代基被描述为“任选地取代的”，则该取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(如果存在的话)可以单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(如果存在的话)可以各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”组，则每个取代基彼此独立地选择。因此，每个取代基可以与一个或多个其他取代基相同或不同。
术语“药学上可接受的”在本说明书中作为形容词使用以意指修饰的名词适于用作药物产品或药物产品的一部分。例如，“药学上可接受的盐”是适用于哺乳动物、特别是人的盐，并且包括适用于哺乳动物、特别是人的与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或碱性或酸性氨基酸的盐。
药理学药剂的“治疗有效量”是足以产生有益或希望的结果(包括临床结果)的量，并且因此将取决于其施用的情况。与不施用药剂所获得的反应相比，当施用药理学药剂以治疗肝病时，例如药剂的治疗有效量是足以单独或与另外的疗法组合对受试者提供抗肝病效果的药剂的量。
术语“预防”容易被普通技术的医生理解，并且在治疗特定病症方面旨在具有其正常的含义，并包括预防病症发展的初级预防和继发性预防，其中该病症已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与病症相关的新症状的发展。
术语“治疗”容易被普通技术的医生理解，并且在治疗特定病症方面可以包括(1)减少治疗的病症的程度或原因，和/或(2)缓解或减轻与该病症相关的一种或多种症状。肝病的治疗例如可以包括稳定(即，不恶化)、延缓或减缓肝病的蔓延或进展；当与未接受治疗时的预期存活相比，延长存活；和/或以其他方式整体或部分地减轻或缓和癌症或肝病的严重性。
II.化合物
在一个实施例中，本披露提供了具有式(I)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
X1选自由以下组成的组：-S-、-S(O)-、和-S(O)2-；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、C1-3-烷基和C1-6-烷氧基；
R2选自由以下组成的组：
(a)总共含有4至10个环原子的杂环基，其中该杂环基环：(i)是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或稠合的双环，(ii)具有一、二或三个氮环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代；
(b)总共含有5至10个环原子的杂环基，其中该杂环基环：(i)是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或稠合的双环，(ii)具有：(a)一个氮环原子和一个氧环原子且剩余的环原子是碳，或(b)一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代；以及
(c)总共含有6至11个环原子的螺杂环基，其中该螺杂环基：(i)包含两个饱和的环，(ii)具有：(a)一个或两个氮环原子且剩余的环原子是碳，(b)一个或两个氮环原子和一个或两个氧环原子且剩余的环原子是碳，或(c)一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基；
R3选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基；
R4选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基；
R5选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基；并且
R6选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基。
在一些实施例中，本披露提供了具有式(II)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、和R6是如上对于具有式(I)的化合物所定义的。在一个方面，X1是-S-。在另一个方面，X1是-S(O)-。在另一个方面，X1是-S(O)2-。
在一些实施例中，R1选自由以下组成的组：氢、卤素、和C1-3-烷基。在一个方面，R1选自由以下组成的组：氢、氯、氟、和甲基。在另一个方面，R1是氢。在另一个方面，R1是氯。在另一个方面，R1是氟。在另一个方面，R1是甲基。
在一些实施例中，R3选自由以下组成的组：氢、卤素、和C1-3-烷基。在一个方面，R3选自由以下组成的组：氢、氯、氟、和甲基。在另一个方面，R3是氢。在另一个方面，R3是氯。在另一个方面，R3是氟。在另一个方面，R3是甲基。
在一些实施例中，R4选自由以下组成的组：氢、卤素、和C1-3-烷基。在一个方面，R4是氢。在另一个方面，R4是氯。在另一个方面，R4是氟。在另一个方面，R4是甲基。
在一些实施例中，R5选自由以下组成的组：氢、卤素、和C1-3-烷基。在一个方面，R5选自由以下组成的组：氢、氯、氟、和甲基。在另一个方面，R5是氢。在另一个方面，R5是氟。在另一个方面，R5是氯。在另一个方面，R5是甲基。
在一些实施例中，R6选自由以下组成的组：氢、卤素、和C1-3-烷基。在一个方面，R6选自由以下组成的组：氢、氯、氟、和甲基。在另一个方面，R6是氢。在另一个方面，R6是氯。在另一个方面，R6是氟。在另一个方面，R6是甲基。
在一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：卤素和C1-3-烷基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯和氟，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氯，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氟，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
在一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的至少两个独立地选自由以下组成的组：卤素和C1-3-烷基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的两个独立地选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
在一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的至少一个是氯。
在一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的至少一个是氟。
在一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的至少一个是甲基。
在一些实施例中，本披露提供了具有式(III-A)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中R1和R2是如在以上各实施例中所定义的。
在一些实施例中，本披露提供了具有式(III-B)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中R2和R3是如在以上各实施例中所定义的。
在一些实施例中，本披露提供了具有式(III-C)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中R2和R4是如在以上各实施例中所定义的。
在一些实施例中，本披露提供了具有式(III-D)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中R2和R5是如在以上各实施例中所定义的。
在一些实施例中，本披露提供了具有式(III-E)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中R2和R6是如在以上各实施例中所定义的。
在一些实施例中，本披露提供了具有式(IV)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中R2是如上对于具有式(I)的化合物所定义的。
在一些实施例中，本披露提供了具有式(IV-A)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2是如上对于具有式(I)的化合物所定义的。
A.R2是单环或稠合的双环杂环基(氮和碳环原子)
在一些实施例中，本披露提供了具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)或(IV-A)的结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2是总共含有4至10个环原子的杂环基，其中该杂环基环：(i)是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或稠合的双环，(ii)具有一、二或三个氮环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代。在一个方面，R2杂环基环是饱和的单环。在另一个方面，R2杂环基环是部分饱和的单环。在另一个方面，R2杂环基环是完全不饱和的单环。在另一个方面，R2杂环基环是饱和的稠合的双环。在另一个方面，R2杂环基环是部分饱和的稠合的双环。在另一个方面，R2杂环基环是完全不饱和的稠合的双环。在另一个方面，R2杂环基环具有一个氮环原子且剩余的环原子是碳。在另一个方面，R2杂环基环具有两个氮环原子且剩余的环原子是碳。在另一个方面，R2杂环基环具有三个氮环原子且剩余的环原子是碳。
在一些实施例中，R2杂环基环选自由以下组成的组：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代。
在一些实施例中，R2杂环基环选自由以下组成的组：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代。
在一些实施例中，R2杂环基环选自由以下组成的组：
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其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、和四氢氧杂环庚烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基、和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基、和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉基，其中该氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，其中该四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个氯取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个氟取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个羟基取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个氧代基取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个氰基取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，其中该C1-3-烷基可以进一步被一个或多个独立选自卤素和羟基的取代基取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C3-6-环烷基取代，其中该C3-6-环烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C3-6-环烷基-C1-3-烷基取代，其中该C3-6-环烷基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基取代，其中该C1-3-烷氧基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C3-6-环烷氧基取代，其中该C3-6-环烷氧基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基-C1-3-烷基取代，其中该C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基取代，其中该C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基取代，其中该C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基羰基取代，其中C1-3-烷基羰基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C3-6-环烷基羰基取代，其中该C3-6-环烷基羰基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基取代，其中该C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基取代，其中该C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基，其中该苯基、甲苯基、苯基-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉基，其中该氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，其中该四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、甲基羰基氨基甲基、甲基磺酰基甲基、吗啉基和四氢吡喃基。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、环丙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和甲氧基甲基。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基和吗啉基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基和吗啉基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、三氟丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、甲基酰胺基甲基、甲基磺酰基甲基和吗啉基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲氧基甲基、甲氧基甲基、甲基酰胺基甲基和吗啉基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例20)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例21)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例22)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例23)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例24)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例25)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例26)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例27)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例28)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例29)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3R)-3-甲氧基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例30)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例31)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例66)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例113)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例122)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-((三氟甲氧基)甲基)-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例130)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例131)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例132)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例133)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例134)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例135)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例136)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例137)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例138)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例140)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例142)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-(三氟甲基)-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例143)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基]-喹啉-4-甲酰胺(实例144)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例145)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例146)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(1，1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例147)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例148)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例151)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例152)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例154)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例157)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例158)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例159)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例165)；
(R)-6-(3-(乙酰胺基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例181)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例182)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(对甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例183)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例185)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(间甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例186)；
(R)-6-(3-(4-氯苄基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺(实例187)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基-3-((甲基磺酰基)-甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例188)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基1-喹啉-4-甲酰胺(实例22)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例24)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例27)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例28)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例29)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3R)-3-甲氧基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例30)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例31)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例66)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例113)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例135)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例138)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例140)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-(三氟甲基)-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例143)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(1，1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例147)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例151)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例152)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例157)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例165)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、羟基甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、氟甲基、羟基甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例47)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例48)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例50)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例51)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例52)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例54)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例55)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例56)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例57)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例65)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例161)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例167)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例168)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例198)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-2-环丙基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例199)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-2-环丙基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例200)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例207)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例211)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例212)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例213)：
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例214)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例220)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例221)：
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3，3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例224)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R*，4R*)-3，4-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例225)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R*，4R*)-3，4-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例226)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例11)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例12)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例201)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例202)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中该C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基和四氢吡喃基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和四氢吡喃基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、环丙基和四氢吡喃基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例129)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例170)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例171)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例172)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例173)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基和四氢吡喃基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和四氢吡喃基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、环丙基和四氢吡喃基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例174)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例176)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例196)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例197)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基和C1-3-烷氧基苯基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基和C1-3-烷氧基苯基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、环丙基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、环丙基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氟乙氧基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，4S，5R)-4-羟基-3，5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例7)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例8)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例32)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例33)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例34)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例35)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例36)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(氟甲基)-4-甲基-哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例37)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二氟-3，3-二甲基-哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例38)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例39)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例40)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例41)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例42)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-异丙氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例43)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例44)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例45)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例189)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例190)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例191)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例192)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，4S，5S)-4-羟基-3，4，5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例193)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例205)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例223)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例230)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基和苯基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基和苯基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代基、C1-3-烷基、环丙基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、环丙基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代基、甲基、乙基、异丙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例195)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例14)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例15)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例203)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例204)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷基氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷基氧基-C1-3烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷基氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷基氧基-C1-3烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例126)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例128)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例169)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例177)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例178)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例123)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例175)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，4S，5R)-4-羟基-3，5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例7)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例8)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例11)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例12)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例14)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例15)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例20)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例21)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例22)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例23)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例24)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例25)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例26)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例27)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例28)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例29)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3R)-3-甲氧基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例30)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例31)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例32)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例33)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例34)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例35)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例36)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(氟甲基)-4-甲基-哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例37)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二氟-3，3-二甲基-哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例38)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例39)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例40)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例41)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例42)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-异丙氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例43)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例44)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例45)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例47)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例48)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例50)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例51)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例52)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(六氢环戊烯并[c]吡咯-2(1H)-基)喹啉-4-甲酰胺(实例53)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例54)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例55)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例56)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例57)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-氟氮杂环庚烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例59)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-氟氮杂环庚烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例60)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例65)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例66)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例113)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例114)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例115)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例116)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6，6-二甲基-5，6-二氢环戊烯并[c]吡唑-2(4H)-基)喹啉-4-甲酰胺(实例1l7)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例118)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，6-二氟-1H-吲哚-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例119)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-氟-1H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例120)：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基-1H-吡咯-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例121)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例122)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例123)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例124)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例125)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例126)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(嘧啶-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例127)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例128)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例129)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-((三氟甲氧基)甲基)-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例130)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例131)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例132)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例133)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例134)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例135)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例136)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例137)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例138)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例140)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例142)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-(三氟甲基)-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例143)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例144)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例145)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例146)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(1，1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例147)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例148)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例151)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例152)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例154)；
6-(6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺(实例156)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例157)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例158)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例159)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例160)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例161)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例165)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例167)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例168)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例169)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例170)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例171)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例172)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例173)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例174)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例175)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例176)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例177)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例178)；
(R)-6-(3-(乙酰胺基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例181)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例182)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(对甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例183)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例185)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(间甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例186)；
(R)-6-(3-(4-氯苄基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺(实例187)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基-3-((甲基磺酰基)-甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例188)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例189)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例190)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例191)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例192)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，4S，5S)-4-羟基-3，4，5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例193)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例195)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例196)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例197)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例198)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-2-环丙基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例199)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-2-环丙基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例200)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例201)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例202)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例203)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例204)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例205)；
6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺(实例206)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例207)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((1R，5S，6R)-6-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例208)；
(R)-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺(实例209)；
6-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺(实例210)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例211)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例212)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例213)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例214)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例217)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例218)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例219)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例220)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例221)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例223)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3，3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例224)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R*，4R*)-3，4-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例225)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R*，4R*)-3，4-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例226)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例230)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，4S，5R)-4-羟基-3，5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例7)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例8)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例12)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例15)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例22)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例24)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例27)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例28)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例29)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3R)-3-甲氧基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例30)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例31)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例32)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例34)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例41)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例42)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-异丙氧基哌啶-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例43)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例50)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例52)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例66)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例113)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例135)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例138)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例140)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-(三氟甲基)-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例143)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(1，1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例147)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例151)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例152)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例157)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例161)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例165)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例169)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例172)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例175)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例189)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例190)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例195)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例198)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例201)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例202)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例203)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例204)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例205)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例207)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例213)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例221)：
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3，3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例224)；
及其药学上可接受的盐。
B.R2是单环或稠合的双环杂环基(氮、氧(或硫)和碳环原子)
在一些实施例中，本披露提供了具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)或(IV-A)的结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2是总共含有5至10个环原子的杂环基，其中该杂环基环：(i)是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或稠合的双环，(ii)具有：(a)一个氮环原子和一个氧环原子且剩余的环原子是碳，或(b)一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环是饱和的单环。在另一个方面，R2杂环基环是部分饱和的单环。在另一个方面，R2杂环基环是完全不饱和的单环。在另一个方面，R2杂环基环是饱和的稠合的双环。在另一个方面，R2杂环基环是部分饱和的稠合的双环。在另一个方面，R2杂环基环是完全不饱和的稠合的双环。在另一个方面，R2杂环基环具有一个氮环原子和一个氧环原子且剩余的环原子是碳。在另一个方面，R2杂环基环具有一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳。
在一些实施例中，R2杂环基环总共含有6至10个环原子。
在一些实施例中，R2杂环基环选自由以下组成的组：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环选自由以下组成的组：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环选自由以下组成的组：
其中杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-5-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、C3-5-环烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-2-烷基、C3-4-环烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷氧基-C1-3-烷基、C1-2-烷基羰基-C1-2-烷基和C1-2-烷基磺酰基-C1-2-烷基，其中该C1-2-烷基、C3-4-环烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷氧基-C1-2-烷基、C1-2-烷基羰基-C1-2-烷基和C1-2-烷基磺酰基-C1-2-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个氟取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，其中该C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C3-6-环烷基取代，其中该C3-6-环烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基-C1-3-烷基取代，其中该C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基取代，其中该C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基和甲基磺酰基甲基。
在一些实施例中，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-5-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-5-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、三氟甲基、二氟丙基、甲氧基、三氟甲氧基和甲氧基甲基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-氟-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例2)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二氟吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例4)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2，6，6-四氟吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例5)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例9)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例10)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基-3-氧代吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例16)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例67)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例68)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(氟甲基)吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例69)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例70)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(氟甲基)吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例71)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例72)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例73)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例74)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例78)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例80)：
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3S)-2，3-二甲基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例81)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3S)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例82)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3R)-2，3-二甲基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例83)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例84)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例85)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，5R)-2，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例87)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例88)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-(甲氧基甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例89)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例90)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-((甲基磺酰基)-甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例92)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例93)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-((甲基磺酰基)-甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例94)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-(2-甲氧基乙基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例95)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例96)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例97)；
7-溴-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例100)；
(R)-5-氯-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例101)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例102)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例103)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，5R)-3，5-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例105)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-乙基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例106)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例107)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例108)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例109)；
(R)-7-氯-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例179)；
(R)-8-氯-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例180)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例9)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例67)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例68)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(氟甲基)吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例69)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例70)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(氟甲基)吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例71)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例72)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例73)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷一3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例74)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例78)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例80)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3S)-2，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例81)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3S)-2，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例82)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例88)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-(甲氧基甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例89)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例93)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例97)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例102)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-乙基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例106)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例107)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-硫代吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例3)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基-3-氧代吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例16)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6，6-二甲基-2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例112)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例77)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例75)；
6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例76)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例98)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是6-((1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例194)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，2-噁嗪烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例1)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-7-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例61)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-7-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例62)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例63)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例64)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例91)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。在另一个方面，R2杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例79)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，2-噁嗪烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例1)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-氟-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例2)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-硫代吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例3)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二氟吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例4)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2，6，6-四氟吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例5)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例6)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例9)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例10)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例13)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基-3-氧代吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例16)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-7-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例61)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-7-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例62)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例63)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例64)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例67)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例68)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例69)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例70)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例71)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例72)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例73)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例74)；
6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例75)；
6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例76)；
6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例77)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例78)；
6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例79)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例80)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3S)-2，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例81)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3S)-2，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例82)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3R)-2，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例83)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺异构体1(实例84)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R*)-3-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺异构体2(实例85)；
6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例86)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，5R)-2，5-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例87)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例88)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-(甲氧基甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例89)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例90)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例91)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-((甲基磺酰基)-甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例92)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例93)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-((甲基磺酰基)-甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例94)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-(2-甲氧基乙基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例95)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例96)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例97)；
6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例98)；
7-溴-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例100)；
(R)-5-氯-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例101)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例102)：
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例103)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，5R)-3，5-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例105)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-乙基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例106)：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例107)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例108)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例109)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6，6-二甲基-2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例112)；
(R)-7-氯-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例179)；
(R)-8-氯-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例180)；
6-((1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例194)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，4-二甲基噁唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例215)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例216)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，2-噁嗪烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例1)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-氟-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例2)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二氟吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例4)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例9)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例67)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例68)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(氟甲基)吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例69)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例70)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(氟甲基)吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例71)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例72)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例73)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例74)；
6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例75)；
6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例76)；
6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例77)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例78)；
6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例79)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例80)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3S)-2，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例81)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3S)-2，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例82)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例88)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-(甲氧基甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例89)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例93)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例97)；
6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例98)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例102)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-乙基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺(实例106)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例107)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例109)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6，6-二甲基-2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例112)；
及其药学上可接受的盐。
C.R2是螺杂环基
在一些实施例中，本披露提供了具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)或(IV-A)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是总共含有6至11个环原子的螺杂环基，其中该螺杂环基：(i)包含两个饱和的环，(ii)具有：(a)一个或两个氮环原子且剩余的环原子是碳，(b)一个或两个氮环原子和一个或两个氧环原子且剩余的环原子是碳，或(c)一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基具有：(a)一个或两个氮环原子且剩余的环原子是碳，或(b)一个或两个氮环原子和一个或两个氧环原子且剩余的环原子是碳。在另一个方面，R2螺杂环基具有一个或两个氮环原子和任选地一个或两个氧环原子且剩余的环原子是碳。在另一个方面，R2螺杂环基具有一个氮环原子且剩余的环原子是碳。在另一个方面，R2螺杂环基具有两个氮环原子且剩余的环原子是碳。在另一个方面，R2螺杂环基具有一个氮环原子和一个氧环原子且剩余的环原子是碳。在另一个方面，R2螺杂环基具有一个氮环原子和两个氧环原子且剩余的环原子是碳。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环选自由以下组成的组：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环选自由以下组成的组：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环选自由以下组成的组：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环选自由以下组成的组：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
在一些实施例中，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
在一些实施例中，R2螺杂环基环任选地被一个或多个卤素取代。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个氟取代。
在一些实施例中，R2螺杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代。
在一些实施例中，R2螺杂环基环任选地被一个或多个C1-3-卤代烷基取代。
在一些实施例中，R2螺杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基取代。
在一些实施例中，R2螺杂环基环任选地被一个或多个C1-3-卤代烷氧基取代。
在一些实施例中，R2螺杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基羰基取代。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个甲基羰基取代。
在一些实施例中，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、乙基羰基和异丙基羰基。
在一些实施例中，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-喹啉-4-甲酰胺(实例17)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例155)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例150)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例149)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲基羰基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-6-(6-乙酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例184)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例222)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例18)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例153)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例166)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例139)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，5-二氟-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例141)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例163)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例104)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十-烷-9-基)喹啉-4-甲酰胺(实例162)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例99)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(7-氧代-6-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酰胺(实例111)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例110)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲酰胺(实例229)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酰胺(实例228)，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，R2螺杂环基的两个饱和的环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。在一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。在另一个方面，R2螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酰胺(实例227)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例17)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例18)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例19)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例46)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例49)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-6-(氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例58)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例99)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例104)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例110)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(7-氧代-6-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酰胺(实例111)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例139)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，5-二氟-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例141)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例149)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例150)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例153)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例155)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酰胺(实例162)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例163)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)喹啉-4-甲酰胺(实例164)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例166)；
(R)-6-(6-乙酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺(实例184)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例222)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酰胺(实例227)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酰胺(实例228)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲酰胺(实例229)；
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例18)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺(实例99)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例110)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例150)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例153)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(实例163)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例166)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺(实例222)；
及其药学上可接受的盐。
D.R2是氮杂环丁烷基
在一些实施例中，本披露提供了具有式(V)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R20a和R20b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；
R20c和R20d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、苯基-C1-3-烷基、吗啉基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基；并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、苯基和苯基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代；并且
R20e和R20f独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基。
在具有式(V)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氯，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氟，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
在具有式(V)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6都是氢。
在具有式(V)的结构的化合物的一些实施例中：
R20a和R20b独立地选自由以下组成的组：氢和甲基；
R20c和R20d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、吗啉基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基；并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代；并且
R20e和R20f独立地选自由以下组成的组：氢和甲基。
在具有式(V)的结构的化合物的一些实施例中：R20c和R20d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、吗啉基和C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基；并且其中该C1-3-烷基和C1-3-烷氧基可以进一步被一个或多个卤素取代。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例27)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例113)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例151)；
及其药学上可接受的盐。
E.R2是吗啉基
在一些实施例中，本披露提供了具有式(VI)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R30a和R30b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基；
R30c和R30d独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基；
R30e和R30f独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基；并且
R30g和R30h独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
在具有式(VI)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R3和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氯，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氟，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
在具有式(VI)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R3和R6都是氢。
在具有式(VI)的结构的化合物的一些实施例中：
R30a和R30b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；
R30c和R30d独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基、C1-2-烷氧基-C1-2-烷基和C1-2-烷基磺酰基-C1-2-烷基；
R30e和R30f独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基、C1-2-烷氧基-C1-2-烷基和C1-2-烷基磺酰基-C1-2-烷基；并且
R30g和R30h独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基-C1-2-烷基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例9)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺(实例67)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例68)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(氟甲基)吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例69)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷一3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例70)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(氟甲基)吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例71)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例72)；
N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷一3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺(实例80)；
及其药学上可接受的盐。
F.R2是哌啶-1-基
在一些实施例中，本披露提供了具有式(VII)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R40a和R40b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基；
R40c和R40d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；
R40e和R40f独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、氧代基、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、环丙基和C1-3-烷氧基；
R40g和R40h独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；并且
R40i和R40j独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基。
在具有式(VII)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氯，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氟，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
在具有式(VII)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R3和R6都是氢。
在具有式(VII)的结构的化合物的一些实施例中：
R40a和R40b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基；
R40c和R40d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；
R40e和R40f独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、环丙基和C1-3-烷氧基；
R40g和R40h独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；并且
R40i和R40j独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基。
在具有式(VII)的结构的化合物的一些实施例中：
R40a和R40b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基和卤代-C1-2-烷基；
R40c和R40d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；
R40e和R40f独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；
R40g和R40h独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；并且
R40i和R40j独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基和卤代-C1-2-烷基。
在一些实施例中，化合物和药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例8)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例42)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例205)；
(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺(实例230)
及其药学上可接受的盐。
G.R2是哌啶-4-基
在一些实施例中，本披露提供了具有式(VIII)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R50a和R50b独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；
R50c和R50d独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基、或者合起来为氧代基；
R50e选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷基、C1-3-烷基-羰基和C3-6-环烷基-羰基；
R50f和R50g独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基、或者合起来为氧代基；
R50h和R50i独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；并且
R50j选自由以下组成的组：氢和氟。
在具有式(VIII)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氯，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氟，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
在具有式(VIII)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R3和R6都是氢。
在具有式(VIII)的结构的化合物的一些实施例中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氟和甲基；
R50a和R50b独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；
R50c和R50d独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基和卤代-C1-2-烷基；
R50e选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基-C2-3-烷基；
R50f和R50g独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基和卤代-C1-2-烷基；
R50h和R50i独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；并且
R50j选自由以下组成的组：氢和氟。
在具有式(VIII)的结构的化合物的一些实施例中，R50a、R50b、R50h、R50i和R50j中的至少一个是氟。
H.R2是3-氧代吗啉基
在一些实施例中，本披露提供了具有式(IX)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R60a和R60b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；
R60c和R60d独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；并且
R60e和R60f独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基。
在具有式(IX)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氯，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氟，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
在具有式(IX)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6都是氢。
在具有式(IX)的结构的化合物的一些实施例中：
R4是甲基；并且
R1、R3、R5和R6都是氢。
在具有式(IX)的结构的化合物的一些实施例中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氟和甲基；
R60a和R60b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基；
R60c和R60d独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基；并且
R60e和R60f独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基。
I.R2是5，8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基
在一些实施例中，本披露提供了具有式(X)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R70a和R70b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；
R70c和R70d独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；
R70e和R70f独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；并且
R70g和R70h独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基。
在具有式(X)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R3和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氯，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氟，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
在具有式(X)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R3和R6都是氢。
在具有式(X)的结构的化合物的一些实施例中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氟和甲基；
R70a和R70b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基；
R70c和R70d独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基；
R70e和R70f独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基；并且
R70g和R70h独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基。
J.R2是吡啶-3-基
在一些实施例中，本披露提供了具有式(XI)的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R80a选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；
R80b选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；
R80c选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；并且
R80d选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基。
在具有式(XI)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氯，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是氟，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。在另一个方面，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
在具有式(XI)的结构的化合物的一些实施例中，R1、R3、R4、R5和R6都是氢。
在具有式(XI)的结构的化合物的一些实施例中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氟和甲基；
R80a选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；
R80b选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；
R80c选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；并且
R80d选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基。
在一些实施例中，化合物或药学上可接受的盐是(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(实例169)，或其药学上可接受的盐。
K.另外的实施例
本披露中所述的化合物的任何实施例可以与本文所述的任何其他合适的实施例组合以提供另外的实施例。例如，当一个实施例单独或共同描述了对于R1、R3、R4、R5和/或R6可能的基团并且不同的实施例描述了对于R2可能的基团时，应理解的是这些实施例可以组合以提供另外的实施例，该另外的实施例描述了对于R1、R3、R4、R5和/或R6所述的可能的基团和对于R2所述的可能的基团。换言之，对于本披露中所述的化合物的实施例中的任一个，R2取代基可以如以下所述R2的实施例的任一个中所定义的。
本披露的化合物具有如以下实例中所报告的hFAP抑制测定(紧密的结合剂)所述测量的药学上可接受的FAP抑制活性。在一个方面，化合物在低于约100nM的IC50浓度下具有FAP抑制活性。在另一个方面，化合物在低于约50nM的IC50浓度下具有FAP抑制活性。在另一个方面，化合物在低于约10nM的IC50浓度下具有FAP抑制活性。在另一个方面，化合物在低于约1nM的IC50浓度下具有FAP抑制活性。
在一些实施例中，本披露的化合物具有如以下实例中报告的表面等离子体共振(SPR)测定所述测量的药学上可接受的表面等离子体共振(SPR)pKd值。在一个方面，化合物具有大于约7的表面等离子体共振(SPR)pKd值。在另一个方面，化合物具有大于约8的表面等离子体共振(SPR)pKd值。在另一个方面，化合物具有大于约9的SPR pKd值。在另一个方面，化合物具有大于约10的SPR pKd值。
在一些实施例中，本披露的化合物具有如以下实例中报告的对于hFAP抑制测定(紧密的结合剂)和hPREP抑制测定所述测量的相对于PREP的对于FAP的药学上可接受的选择性。在一个方面，化合物相对于PREP的对于FAP的选择性为至少约50倍更大。在另一个方面，化合物相对于PREP的对于FAP的选择性为至少约100倍更大。在另一个方面，化合物相对于PREP的对于FAP的选择性为至少约1,000倍更大。在另一个方面，化合物相对于PREP的对于FAP的选择性为至少约10,000倍更大。在另一个方面，化合物具有大于约0.1μM的PREPIC50值。在另一个方面，化合物具有大于约1.0μM的PREP IC50值。在另一个方面，化合物具有大于约10.0μM的PREP IC50值。
在一些实施例中，本披露的化合物具有如以下实例中报告的对于hFAP抑制测定(紧密的结合剂)和DPP7选择性测定所述测量的相对于DPP7的对于FAP的药学上可接受的选择性。在一个方面，化合物相对于DPP7的对于FAP的选择性为至少约50倍更大。在另一个方面，化合物相对于DPP7的对于FAP的选择性为至少约100倍更大。在另一个方面，化合物相对于DPP7的对于FAP的选择性为至少约1,000倍更大。在另一个方面，化合物相对于DPP7的对于FAP的选择性为至少约10,000倍更大。在另一个方面，化合物对于DPP7具有大于约0.1μM的IC50值。在另一个方面，化合物对于DPP7具有大于约1μM的IC50值。在另一个方面，化合物对于DPP7具有大于约10μM的IC50值。
在一些实施例中，本披露的化合物具有如以下实例中报告的对于hFAP抑制测定(紧密的结合剂)、DPP8选择性测定和DPP9选择性测定所述测量的相对于DPP8和/或DPP9的对于FAP的药学上可接受的选择性。在一个方面，化合物相对于DPP8对于FAP是选择性的。在另一个方面，化合物相对于DPP9对于FAP是选择性的。在另一个方面，化合物相对于DPP8和DPP9二者对于FAP是选择性的。在一个方面，化合物相对于DPP8和/或DPP9的对于FAP的选择性为至少约50倍更大。在另一个方面，化合物相对于DPP8和/或DPP9的对于FAP的选择性为至少约100倍更大。在另一个方面，化合物相对于DPP8和/或DPP9的对于FAP的选择性为至少约500倍更大。在另一个方面，化合物相对于DPP8和/或DPP9的对于FAP的选择性为至少约1,000倍更大。在另一个方面，化合物对于DPP8和/或DPP9具有大于约0.01μM的IC50值。在另一个方面，化合物对于DPP8和/或DPP9具有大于约0.1μM的IC50值。在另一个方面，化合物对于DPP8和/或DPP9具有大于约0.4μM的IC50值。
在一些实施例中，本披露的化合物具有如在以下实例中报告的对于人肝微粒体(HLM)测定所述测量的药学上可接受的代谢稳定性。在一个方面，化合物具有小于约300μL/min/mg的HLM CLint值。在另一个方面，化合物具有小于约100μL/min/mg的HLM CLint值。在另一个方面，化合物具有小于约50μL/min/mg的HLM CLint值。
在一些实施例中，本披露的化合物具有如在以下实例中报告的对于大鼠肝细胞(rHep)测定所述测量的药学上可接受的代谢稳定性。在一个方面，化合物具有小于约300μL/min/106细胞的rHep CLint值。在一个方面，化合物具有小于约100μL/min/106细胞的rHepCLint值。在一个方面，化合物具有小于约50μL/min/106细胞的rHep CLint值。
在一些实施例中，本披露的化合物具有如在以下实例中报告的对于Caco-2 AB固有渗透率测定所述测量的药学上可接受的Caco-2 AB固有渗透率。在一个方面，化合物具有至少约0.1×106cm/s的Caco-2固有表观渗透率。在另一个方面，化合物具有至少约0.5×106cm/s的Caco-2固有表观渗透率。在另一个方面，化合物具有至少约1×106cm/s的Caco-2固有表观渗透率。
在一些实施例中，本披露的化合物具有如在以下实例中报告的对于Caco-2双向(ABBA)A至B表观渗透率测定所述测量的药学上可接受的Caco-2双向(ABBA)A至B表观渗透率。在一个方面，化合物具有至少约0.1×106cm/s的Caco-2双向(ABBA)A至B表观渗透率。在另一个方面，化合物具有至少约0.25×106cm/s的Caco-2双向(ABBA)A至B表观渗透率。在另一个方面，化合物具有至少约0.5×106cm/s的Caco-2双向(ABBA)A至B表观渗透率。
在一些实施例中，本披露的化合物具有如在以下实例中报告的对于动态溶解度测定所述测量的药学上可接受的动态溶解度。在一个方面，化合物具有至少约1μM的动态溶解度。在另一个方面，化合物具有至少约10μM的动态溶解度。在另一个方面，化合物具有至少约25μM的动态溶解度。在另一个方面，化合物具有至少约50μM的动态溶解度。
L.盐
本披露的化合物可以按盐形式或按非盐形式(即，作为游离碱)存在，并且本披露覆盖了盐形式和非盐形式两者。化合物可以形成酸加成盐或碱加成盐。一般地，可以使用不同的无机酸或有机酸制备酸加成盐。典型地可以通过例如使用本领域已知的不同方法，将化合物与酸(例如化学计算量的酸)混合，形成此类盐。该混合可以发生在水、有机溶剂(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、或乙腈)、或水性的/有机的混合物中。在另一方面，酸加成盐例如是三氟乙酸盐、甲酸盐、乙酸盐或盐酸盐。在一般情况下，碱加成盐可以使用各种无机或有机碱制备，例如碱金属或碱土金属盐(如钠盐、钙盐或镁盐)，或其他金属盐(如钾盐或锌盐、或铵盐)或盐与有机碱(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶或吗啉)。技术人员知道制备药用盐的通用原理和技术，如在例如J Pharm Sci[药物科学杂志].1977，66，1中所述的那些。药学上可接受的盐的实例还描述于Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use[药用盐手册：特性、选择和用途]”(约翰威立国际出版公司(Wiley-VCH)，魏因海姆，德国(Weinheim，Germany)，2002)中。
M.异构体
本披露的化合物和盐可以以一种或多种几何的、光学的、对映的和非对映的形式存在，包括但不限于，顺式和反式、E-和Z-形式、以及R-、S-和内消旋形式。除非另有说明，否则对特定化合物的提及包括所有此类异构体形式，包括其外消旋及其他混合物。在适当的情况下，可以通过应用或修改已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)将此类异构体从其混合物中分离。在适当情况下，可以通过应用或修改已知方法来制备此类异构体。在一些实施例中，单一立体异构体通过使用例如手性色谱分离将其与异构体混合物(例如外消旋体)分离而获得。在其他实施例中，单一立体异构体通过直接合成从例如手性起始材料获得。
在此所述的化合物的特定对映异构体的活性可以高于同一化合物的其他对映异构体。在一个实施例中，化合物或其药学上可接受的盐是对映异构体过量(％ee)≥90％、≥95％、≥96％、≥97％、≥98％或≥99％的单一对映异构体。在一个方面，单一对映异构体以对映异构体过量(％ee)≥99％存在。
在另一个实施例中，本披露涉及一种药物组合物，该药物组合物包含化合物或其药学上可接受的盐(其是对映异构体过量(％ee)≥90％、≥95％、≥96％、≥97％、≥98％或≥99％的单一对映异构体或其药学上可接受的盐)结合一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个方面，单一对映异构体以对映异构体过量(％ee)≥99％存在。
N.另外的形式
本披露的化合物和盐可以以多种互变异构形式存在，并且本说明书涵盖了所有这样的互变异构形式。“互变异构体”是结构异构体，其存在于由氢原子的迁移产生的平衡中。
本披露的化合物及其药学上可接受的盐可以作为溶剂化物(如水合物)以及非溶剂化形式存在，并且本说明书覆盖了所有这样的溶剂化物。
本披露的化合物及其药学上可接受的盐可以以结晶或无定形形式存在，并且本说明书覆盖了所有这样的形式。
本披露的化合物和盐可以是同位素标记的(或“放射性标记的”)。在这种情况下，一个或多个原子被具有的原子质量或质量数不同于典型地在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替换。本说明书涵盖本文披露的化合物的同位素标记形式。可以掺入的同位素的实例包括2H(对于氘，也写作“D”)、3H(对于氚，也写作“T”)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O以及36Cl。使用的同位素将取决于放射性标记的衍生物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争测定，3H或14C通常是有用的。对于放射成像应用，11C经常是有用的。在一些实施例中，放射性核素是3H。在一些实施例中，放射性核素是14C。在一些实施例中，放射性核素是11C。
O.中间体
在一些实施例中，本披露提供了额外的化合物，这些化合物可用作用于制备本披露的化合物及其药学上可接受的盐的中间体。
III.使用方法
本披露所披露的化合物及其药学上可接受的盐是脯氨酰内肽酶成纤维细胞活化蛋白(FAP)活性的抑制剂。FAP是酶裂解葡萄糖和脂质代谢、纤维蛋白溶解和胶原生产中涉及的底物的内肽酶。
据信FAP裂解和抑制葡萄糖和脂质代谢调节中涉及的人成纤维细胞生长因子21(FGF-21)(Biochem J[生物化学杂志]2016，473，605)蛋白质。据推测，抑制FAP增加内源性FGF-21水平和信号传递，并且导致例如降低脂肪变性、提高胰岛素敏感性、提高葡萄糖耐量、降低体重和/或降低心血管疾病死亡率。
还据信FAP裂解纤维化和纤维蛋白溶解调节中涉及的人α2-抗纤维蛋白溶酶(α2AP)(Blood[血液]2004，103，3783)蛋白质。组织修复涉及导致纤维蛋白沉积的凝固。当纤维蛋白通过纤溶酶原活化剂由其非活性形式(纤溶酶原)转化时，凝块中的纤维蛋白通常主要由血纤维蛋白溶酶来细胞溶解。纤维蛋白溶解被纤溶酶原活化剂抑制剂-1(PAI-1)、纤溶酶原活化剂抑制剂-2(PAI-2)和α2AP抑制，(Experimental&Molecular Medicine[实验与分子医学]2020，52，367)，所有这些都是由组织损伤诱导的。FAP将α2AP转化为降低血纤维蛋白溶酶活性且增加损伤位点的纤维蛋白沉积的更活性的形式。据推测，抑制FAP增加了纤维蛋白溶解，并改善了损伤位点的组织再生(J Thromb Haemost[血栓与止血学杂志]2013，11，2029；Proteomics Clin.Appl.[蛋白质组学临床应用]2014，8，454)。
进一步据信FAP促进胶原产生和沉积，并通过改变细胞外基质(ECM)转变在增加纤维化中发挥作用(J Biol Chem[生物化学杂志]2016，8，291)。据推测，抑制FAP导致胶原沉积的减少和炎症的减少(Inflamm Bowel Dis.[炎性肠病]2018，18，332)。
鉴于以上所述，据推测抑制FAP通过降低肝星状细胞活性和增加纤维蛋白溶解来共同减少纤维化和炎症，并通过增加FGF21信号传递和改善葡萄糖耐量进一步提供积极的代谢效应。
因此，在一些实施例中，本披露提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的FAP-介导的病症的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的特征在于FAP过表达的病症的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的肝病的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，肝病是脂肪性肝病。在另一个方面，肝病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在另一个方面，NAFLD选自由以下组成的组：孤立性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化。在另一个方面，肝病是终末期肝病。在另一个方面，受试者还患有或易患一种或多种选自由以下组成的组的病症：肥胖症、血脂异常、抗胰岛素性、2型糖尿病和肾功能不全。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗有需要的受试者的肝病的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐，其中受试者具有27kg/m2至40kg/m2的体质指数(BMI)。在一个方面，受试者具有30kg/m2至39.9kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有至少40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者超重。在另一个方面，受试者是肥胖的。在另一个方面，肝病是NAFLD。在另一个方面，肝病是NASH。在另一个方面，肝病是肝纤维化。在另一个方面，肝病是肝硬化。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗有需要的受试者的肝病的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐，其中受试者还患有或易患血脂异常。在另一个方面，肝病是NAFLD。在另一个方面，肝病是NASH。在另一个方面，肝病是肝纤维化。在另一个方面，肝病是肝硬化。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗有需要的受试者的肝病的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐，其中受试者还患有或易患抗胰岛素性。在另一个方面，肝病是NAFLD。在另一个方面，肝病是NASH。在另一个方面，肝病是肝纤维化。在另一个方面，肝病是肝硬化。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗有需要的受试者的肝病的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐，其中受试者还患有或易患2型糖尿病和肾功能不全中的至少一种。在另一个方面，肝病是NAFLD。在另一个方面，肝病是NASH。在另一个方面，肝病是肝纤维化。在另一个方面，肝病是肝硬化。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗有需要的受试者的肝病的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐，其中受试者还患有或易患2型糖尿病。在另一个方面，肝病是NAFLD。在另一个方面，肝病是NASH。在另一个方面，肝病是肝纤维化。在另一个方面，肝病是肝硬化。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗有需要的受试者的肝病的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐，其中受试者还患有或易患肾功能不全。在另一个方面，肝病是NAFLD。在另一个方面，肝病是NASH。在另一个方面，肝病是肝纤维化。在另一个方面，肝病是肝硬化。
在一些实施例中，本披露提供一种用于降低有需要的受试者的肝脂肪的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，受试者患有或易患NAFLD。在另一个方面，受试者患有或易患NASH。在另一个方面，受试者患有或易患肝纤维化。在另一个方面，受试者患有或易患肝硬化。在另一个方面，受试者还患有或易患一种或多种选自由以下组成的组的病症：肥胖症、血脂异常、抗胰岛素性、2型糖尿病和肾功能不全。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，NAFLD是1期NAFLD。在另一个方面，NAFLD是2期NAFLD。在另一个方面，NAFLD是3期NAFLD。在另一个方面，NAFLD是4期NAFLD。参见例如“The Diagnosisand Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease：Practice Guidance From theAmerican Association for the Study of Liver Diseases[非酒精性脂肪性肝病的诊断和管理：来自美国肝病研究协会的实践指导]，”Hepatology[肝脏病学]，2018，第67卷，第1期。在另一个方面，受试者还患有或易患一种或多种选自由以下组成的组的病症：肥胖症、血脂异常、抗胰岛素性、2型糖尿病和肾功能不全。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，NASH是1期NASH。在另一个方面，NASH是2期NASH。在另一个方面，NASH是3期NASH。在另一个方面，NASH是4期NASH。在另一个方面，受试者还患有或易患一种或多种选自由以下组成的组的病症：肥胖症、血脂异常、抗胰岛素性、2型糖尿病和肾功能不全。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的肝纤维化的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，受试者患有3期肝纤维化。在另一个方面，受试者还患有或易患一种或多种选自由以下组成的组的病症：肥胖症、血脂异常、抗胰岛素性、2型糖尿病和肾功能不全。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的肝硬化的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，受试者患有F4期肝硬化。在另一个方面，受试者还患有或易患一种或多种选自由以下组成的组的病症：肥胖症、血脂异常、抗胰岛素性、2型糖尿病和肾功能不全。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的2型糖尿病的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，受试者是患有糖尿病性肾疾病的受试者。在另一个方面，受试者患有肾功能不全。在另一个方面，化合物的施用是饮食和运动的辅助。在另一个方面，化合物的施用还减少体重和/或治疗肥胖症。在另一个方面，受试者具有27kg/m2至40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有30kg/m2至39.9kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有至少40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者超重。在另一个方面，受试者是肥胖的。
在一些实施例中，本披露提供一种用于改善有需要的受试者的血糖控制的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，受试者是患有2型糖尿病的受试者。在另一个方面，受试者是患有糖尿病性肾疾病的受试者。在另一个方面，受试者患有肾功能不全。在另一个方面，化合物的施用是饮食和运动的辅助。在另一个方面，化合物的施用还减少体重和/或治疗肥胖症。在另一个方面，受试者具有27kg/m2至40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有30kg/m2至39.9kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有至少40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者超重。在另一个方面，受试者是肥胖的。
在一些实施例中，本披露提供一种用于改善患有2型糖尿病和糖尿病性肾疾病的受试者的血糖控制的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，化合物的施用是饮食和运动的辅助。在另一个方面，化合物的施用还减少体重和/或治疗肥胖症。在另一个方面，受试者具有27kg/m2至40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有30kg/m2至39.9kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有至少40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者超重。在另一个方面，受试者是肥胖的。
在一些实施例中，本披露提供一种用于改善患有2型糖尿病和肾功能不全的受试者的血糖控制的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，化合物的施用是饮食和运动的辅助。在另一个方面，化合物的施用还减少体重和/或治疗肥胖症。在另一个方面，受试者具有27kg/m2至40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有30kg/m2至39.9kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有至少40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者超重。在另一个方面，受试者是肥胖的。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的抗胰岛素性的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个方面，受试者是患有2型糖尿病的受试者。在另一个方面，受试者是患有糖尿病性肾疾病的受试者。在另一个方面，受试者患有肾功能不全。可以例如使用抗胰岛素性的稳态模型评估(HOMA-IR)和/或MATSUDA指数来测量抗胰岛素性。例如在Diabetologia[糖尿病学]1985，28，412(其通过引用以其整体并入本文)中解释了HOMA-IR。例如在Diabetes Care[糖尿病护理]1999，22，1462(其通过引用以其整体并入本文)中解释了MATSUDA指数。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的葡萄糖耐受不良的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，受试者是患有2型糖尿病的受试者。在另一个方面，受试者是患有糖尿病性肾疾病的受试者。在另一个方面，受试者患有肾功能不全。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗需要治疗的受试者的心血管病症的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，心血管病症选自由以下组成的组：心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化、静脉血栓栓塞和心房颤动。在一个方面，心血管病症是心力衰竭。在另一个方面，心血管病症是射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。在另一个方面，心血管病症是心肌病。在另一个方面，心肌病选自由以下组成的组：肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病、肥厚型心肌病、缺血型心肌病、缺血型心肌病、扩张型心肌病和特发性心肌病。在另一个方面，心血管病症是动脉粥样硬化。在另一个方面，心血管病症是静脉血栓栓塞。在另一个方面，心血管病症是心房颤动。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗有需要的受试者的肥胖症或肥胖症相关病症的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，肥胖症相关病症是肥胖症相关的代谢病症。在另一个方面，肥胖症相关病症选自由以下组成的组：抗胰岛素性、前驱糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖增加和胰高血糖素瘤。在另一个方面，肥胖症相关病症是血脂异常。在另一个方面，肥胖症相关病症是选自由以下组成的组的心血管病症：心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化、静脉血栓栓塞和心房颤动。在另一个方面，肥胖症相关病症是肾脏疾病。
在一些实施例中，本披露提供一种用于减少有需要的受试者的体重的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，受试者是患有2型糖尿病的受试者。在另一个方面，受试者是患有糖尿病性肾疾病的受试者。在另一个方面，受试者患有肾功能不全。在另一个方面，化合物的施用是饮食和运动的辅助。在另一个方面，化合物的施用还减少体重和/或治疗肥胖症。在另一个方面，受试者具有27kg/m2至40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有30kg/m2至39.9kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有至少40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者超重。在另一个方面，受试者是肥胖的。在另一个方面，受试者的重量减少了例如至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。
在一些实施例中，本披露提供一种用于减少有需要治疗的受试者的体脂肪的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个方面，受试者是患有2型糖尿病的受试者。在另一个方面，受试者是患有糖尿病性肾疾病的受试者。在另一个方面，受试者患有肾功能不全。在另一个方面，化合物的施用是饮食和运动的辅助。在另一个方面，化合物的施用还减少体重和/或治疗肥胖症。在另一个方面，受试者具有27kg/m2至40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有30kg/m2至39.9kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者具有至少40kg/m2的BMI。在另一个方面，受试者超重。在另一个方面，受试者是肥胖的。在另一个方面，脂肪是肝脏脂肪。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的纤维化的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，纤维化是间质性肺病。在另一个方面，纤维化是具有进行性纤维化的间质性肺病。在另一个方面，间质性肺病是肺纤维化。在另一个方面，间质性肺病是特发性肺纤维化(IPF)。
在一些实施例中，本披露提供一种用于促进有需要的受试者的组织重塑的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，受试者由于心肌梗塞经受心脏组织损伤。
在一些实施例中，本披露提供一种用于促进有需要的受试者的伤口愈合和/或减少粘连的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，施用化合物通过增加纤维蛋白溶解来促进伤口愈合和/或减少粘连。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的瘢痕疙瘩障碍的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，瘢痕疙瘩障碍选自由以下组成的组：瘢痕形成、瘢痕疙瘩肿瘤和瘢痕疙瘩。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗或预防有需要的受试者的炎症的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，炎症是慢性炎症。在一个方面，慢性炎症选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、骨关节炎和克罗恩氏病。在另一个方面，慢性炎症是类风湿性关节炎。
在一些实施例中，本披露提供一种用于治疗需要治疗的受试者的癌症的方法，该方法是通过向受试者施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、肝细胞癌、食管癌、下咽部癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞癌、神经内分泌肿瘤、致癌的软骨病、肉瘤、CUP(原发灶不明的转移癌)、胸腺癌、硬纤维瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、宫颈癌和前列腺癌。在另一个方面，癌症是肝细胞癌。
治疗的受试者典型地将是人或非人的哺乳动物，特别是人。合适的受试者还可以包括家养或野生动物；宠物(包括狗、猫等)；家畜(包括马、牛和其他反刍动物、猪、家禽、兔子等)；灵长目动物(包括猴子如猕猴、食蟹的(也称为食蟹或长尾)猴，狨猴，绢毛猴，黑猩猩，恒河猴等)；以及啮齿动物(包括大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠等)。
在一些实施例中，本披露提供了用作药物的本披露的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本披露提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防如上论述的FAP-介导的病症的用途。
在一些实施例中，本披露提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗或预防如上论述的FAP-介导的病症的药物的用途。
IV.组合疗法和固定剂量组合
本披露的化合物可以以单一药理学药剂或与其他药理学药剂或技术组合用于上述方法中。这样的组合疗法可以通过同时、顺序或单独给予治疗的单种组分来实现。这些组合疗法(和相应的组合产品)在本申请所述的剂量范围内使用本披露的化合物和典型地在其他的药理学药剂批准的剂量范围内使用这些其他的药理学药剂。
在一些实施例中，本披露提供了适于在治疗选自先前论述的病症的病症中使用的组合，其中该组合包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。在一个方面，SGLT2抑制剂选自由以下组成的组：坎格列净(canagliflozin)、达格列净、恩格列净、埃格列净(ertugliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)和瑞格列净(remogliflozin)。在另一个方面，SGLT2抑制剂是达格列净。
在一些实施例中，本披露提供了适于在治疗选自先前论述的病症的病症中使用的组合，其中该组合包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及二甲双胍。
在一些实施例中，本披露提供了适于在治疗选自先前论述的病症的病症中使用的组合，其中该组合包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及胰高血糖素样肽-1受体(GLP1)激动剂。在一个方面，SGLT2抑制剂选自由以下组成的组：艾塞那肽、利拉鲁肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)和索马鲁肽(semaglutide)。
在一些实施例中，本披露提供了适于在治疗选自先前论述的病症的病症中使用的组合，其中该组合包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂。在一个方面，DPP4抑制剂选自由以下组成的组：西他列汀、维达列汀、沙格列汀、利拉利汀、吉格利汀、阿拉格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀(evogliptin)、戈格列汀和杜拓格利普汀。
在一些实施例中，本披露提供了适于在治疗选自先前论述的病症的病症中使用的组合，其中该组合包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂。在一个方面，PPAR激动剂是PPARα激动剂。在另一个方面，PPAR激动剂是PPARγ激动剂。在另一个方面，PPAR激动剂是PPARα/γ激动剂。在另一个方面，PPAR激动剂选自由以下组成的组：安妥明、吉非罗齐、环丙贝特、苯扎贝特和非诺贝特。在另一个方面，PPAR激动剂是噻唑烷二酮。在另一个方面，该噻唑烷二酮选自由以下组成的组：吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮(lobeglitazone)和来格列酮。在另一个方面，PPAR激动剂刺激FGF21的肝脏表达。
在一些实施例中，本披露提供一种药物组合物，其包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐；一种或多种选自以下的药理学药剂：SGLT2抑制剂、二甲双胍、GLP1激动剂、DPP4抑制剂和PPAR激动剂；以及药学上可接受的稀释剂或载体。此种组合可以用于制造用于治疗选自先前所论述的病症的病症的药物。在一个方面，药物组合物包含SGLT2抑制剂。在另一个方面，药物组合物包含二甲双胍。在另一个方面，药物组合物包含GLP1激动剂。在另一个方面，药物组合物包含DPP4抑制剂。在另一个方面，药物组合物包含PPAR激动剂。
在一些实施例中，本披露提供了适用于治疗癌症的组合，其中该组合包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及免疫检查点抑制剂。在一个方面，该免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、TLR7激动剂、CD40激动剂、Lag-3拮抗剂和OX40激动剂。在另一个方面，该免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体(例如派姆单抗(pembrolizumab)(健痊得(Keytruda))、纳武单抗(nivolumab)(欧狄沃(Opdivo))、西米普利单抗(cemiplimab)(Libtayo)等)。在另一个方面，该免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)、德瓦鲁单抗(Imfinzi)等)。在另一个方面，该免疫检查点抑制剂是抗CTLA4抗体(例如伊匹单抗(Yervoy)、曲美木单抗(tremelimumab)等)。在另一个方面，癌症选自由以下组成的组：胰腺癌、结肠癌和直肠癌。
V.药物组合物
本披露的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物施用，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。因此，在一些实施例中，本披露提供了药物组合物，该组合物包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
针对包含于具体组合物中而选择的一种或多种赋形剂将取决于如以下因素，如施用方式和提供的组合物的形式。合适的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且例如描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients[药用赋形剂手册](第六版，Pharmaceutical Press[英国医药出版社]；由Rowe，Ray C；Sheskey，Paul J；Quinn，Marian编辑)中。药学上可接受的赋形剂可以用作例如，佐剂、稀释剂、载体、稳定剂、调味剂、着色剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增稠剂以及包衣剂。如本领域技术人员将理解的是，某些药学上可接受的赋形剂可用于多于一种功能，并且可用于可替代性作用，这取决于组合物中存在多少赋形剂并且该组合物中存在哪些其他赋形剂。
这些组合物可采用适合于以下的形式：口服(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入施用(例如作为细碎粉末)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药的栓剂。组合物可以使用本领域熟知的常规药物赋形剂通过常规程序获得。因此，旨在用于口服使用的组合物可以包含，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
总的日剂量将必然随所治疗的受试者、具体的施用途径、共施用的任何疗法、以及正在治疗的疾病的严重性而变化，并且可以包括单一或多个剂量。具体的剂量可以例如根据以下进行调整：正在治疗的病症；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别及饮食；施用途径；给药间隔；排泄率；以及其他共施用给受试者的药物。具有本申请的披露内容的普通技术的医生将能够确定用于对受试者施用治疗剂的合适的剂量和方案，以及如果需要的话在治疗过程期间根据治疗领域中众所周知的方法调整此类剂量和方案。本披露的化合物或其药学上可接受的盐典型地将以范围为2.5至5000mg/m2动物体表面积、或约0.05至100mg/kg内的单位剂量施用给温血动物，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂可以含有例如0.1至500mg、0.1至250mg、0.1至100mg的活性成分。
在一些实施例中，本披露提供了用于疗法的药物组合物，该组合物包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，本披露提供了用于治疗FAP-介导的病症的药物组合物，该组合物包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个方面，FAP-介导的病症选自由以下组成的组：肝病、2型糖尿病、心血管病症、肥胖症、肥胖症相关病症、纤维化、瘢痕疙瘩障碍、炎症、和癌症。
VI.试剂盒
本披露进一步提供了包含单位剂型的试剂盒，该单位剂型包括包含在包装材料内的本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及指示该单位剂型可以用于治疗先前所述的病症中的一种或多种的标签或包装说明书。
在一些实施例中，试剂盒包含单位剂型，该单位剂型包括包含在包装材料内的本披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及指示该药物组合物可以用于治疗FAP-介导的病症的标签或包装说明书。在另一个方面，FAP-介导的病症是肝病。在另一个方面，该肝病选自由以下组成的组：脂肪肝病、终末期肝病和肝硬化。在另一个方面，该肝病选自由以下组成的组：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
在一些实施例中，试剂盒包含：(a)第一单位剂型，其包含本披露的化合物或其药学上可接受的盐；(b)第二单位剂型，其包含选自由以下组成的组的药理学药剂：SGLT2抑制剂、二甲双胍、GLP1激动剂、DPP4抑制剂和PPAR激动剂；(c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；以及(d)指示该第一单位剂型和第二单位剂型可以用于治疗FAP-介导的病症的标签或包装说明书。
VII.制备方法
本披露进一步提供用于制备具有式(I)、(II)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(IV)、(IV-A)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)的化合物，以及其药学上可接受的盐的方法。
以下方案1至14示出了具有式(II)的化合物的合成路线，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X1是如式(I)中所定义的，R7是烷基(例如，甲基、乙基、或叔丁基)，并且X2、X3和X4是离去基团(例如，Cl、Br、I或OTf)。本领域技术人员将理解，这些方法是代表性的并且不包括用于制备本披露的化合物的所有可能的方法。除非另有说明，否则每个方案中的RX取代基是如对于本披露的化合物所定义的。应理解，方案1至14中所述的制备方法可以从具有式(2)、(4)、(6)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)或(14)的化合物的任何对映异构体或外消旋混合物开始进行，以给出具有式(II)的化合物或具有式(II)的任何立体异构体。
方案1
方案1示出了具有式(II)的某些化合物的合成路线。具有式(2)的化合物可以与具有式(3)的化合物反应以给出具有式(II)的化合物。反应可以使用合适的偶联试剂(例如，HATU、HOBt/EDC、或T3P)在碱(典型地，有机碱如DIPEA或TEA)的存在下使用溶剂如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物，并在范围从典型地0℃至60℃的温度下进行。
方案2
方案2示出了具有式(II)的某些化合物的另外的合成路线。具有式(4)的化合物可以与具有式(5)的化合物反应以给出具有式(II)的化合物。反应可以使用合适的偶联试剂(例如，HATU、HOBt/EDC、或T3P)在碱(典型地，有机碱如DIPEA或TEA)的存在下使用溶剂如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物，并在范围从典型地0℃至60℃的温度下进行。
方案3
方案3示出了具有式(II)的某些化合物的另外的合成路线。具有式(6)的化合物可以通过使用合适的试剂(典型地TFAA或T3P)在溶剂如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物中并在范围从典型地0℃至120℃的温度下脱水而转化为具有式(II)的化合物。
方案4
方案4示出了具有式(2)的某些化合物的合成路线。具有式(4)的化合物可以与(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(7)反应以给出具有式(8)的化合物。反应可以使用合适的偶联试剂(例如，HATU、HOBt/EDC、或T3P)在碱(典型地，有机碱如DIPEA或TEA)的存在下使用溶剂如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物，并在范围从典型地0℃至120℃的温度下进行。
具有式(2)的化合物可以通过使具有式(8)的化合物与合适的酸(例如HCl)在溶剂如1，4-二噁烷、EtOAc、MeOH或水、或其混合物中反应来形成。可替代地，反应可以使用纯的或在溶剂如DCM中的酸如TFA，在范围从典型地0℃至60℃的温度下进行。
方案5
方案5示出了具有式(4)的某些化合物的合成路线。具有式(10)的化合物可以通过使具有式(9)的化合物与NH3(纯的或作为溶液，例如在水或MeOH中)，或与氨合成等效物(例如，NH4Cl)反应来形成。反应可以使用合适的偶联试剂(例如，HATU、HOBt/EDC、T3P或Boc2O)在碱(典型地，有机碱如DIPEA或TEA)的存在下使用溶剂如THF、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物，并在范围从典型地0℃至120℃的温度下进行。
具有式(10)的化合物可以通过使用合适的试剂(典型地TFAA或T3P)在溶剂如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物中并在范围从典型地0℃至120℃的温度下脱水而转化为具有式(11)的化合物。
具有式(4)的化合物可以通过使具有式(11)的化合物与合适的酸(例如HCl或TsOH)在溶剂如MeCN、1，4-二噁烷、EtOAc、MeOH或水、或其混合物中反应来形成。可替代地，反应可以使用纯的或在溶剂如DCM中的酸如TFA，在范围从典型地0℃至60℃的温度下进行。
方案6
方案6示出了具有式(6)的某些化合物的合成路线。具有式(12)的化合物可以与具有式(3)的化合物反应以给出具有式(6)的化合物。反应可以在对于在方案1中所述的类似反应所述的条件下进行。
方案7
方案7示出了具有式(12)的某些化合物的合成路线。具有式(12)的化合物可以由具有式(13)和(7)的化合物经由具有式(14)的化合物形成。反应可以在对于在方案4中所述的类似反应所述的条件下进行。
方案8
方案8示出了具有式(5)的某些化合物的合成路线。具有式(3)的化合物可以与具有式(15)的化合物反应以给出具有式(16)的化合物。反应可以使用合适的偶联试剂(例如，HATU、HOBt/EDC、或T3P)在碱(典型地，有机碱如DIPEA或TEA)的存在下使用溶剂如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物，并在范围从典型地0℃至120℃的温度下进行。
具有式(5)的化合物可以通过使具有式(16)的化合物与碱(例如NaOH或LiOH)在有机溶剂(例如二噁烷、THF或MeOH、或其混合物)中，并且任选地在水的存在下反应来形成。反应可以在从0℃至回流的温度区间内进行。可替代地，对于具有式(16)的化合物，其中R7＝叔丁基，反应可以在溶剂如1，4-二噁烷、EtOAc、MeOH或水、或其混合物中用合适的酸(例如HCl)进行。可替代地，反应可以使用纯的或在溶剂如DCM中的酸如TFA，在范围从典型地0℃至60℃的温度下进行。
方案9
方案9示出了具有式(3)的某些化合物的合成路线。具有式(18)的化合物可以通过使具有式(17)的化合物与醇(例如MeOH或EtOH)在酸(例如HCl或H2SO4)的存在下在合适的溶剂中或使用该醇作为溶剂反应来形成。可替代地，反应可以通过试剂如SOCl2在合适的溶剂中或使用醇(例如，MeOH或EtOH)作为溶剂来促进。可替代地，具有式(18)的化合物可以与醇(例如MeOH或EtOH)(通过偶联试剂(例如EDC或TBTU)促进)在碱(如DIPEA、TEA或DMAP)的存在下使用溶剂如DCM、DMF、EtOAc或MeCN、或其混合物并且在范围从典型地0℃至120℃的温度下反应。
具有式(19)的化合物(其中R2是如式(I)中所定义的，并且其中与喹啉的附接点通过氮原子)可以通过使具有式(18)的化合物与胺H-R2(20)(其中R2是如式(I)中所定义的)反应来形成。该反应可以在碱(如Cs2Co3)的存在下在合适的溶剂(如1，4-二噁烷)中，任选地在水的存在下，在范围从室温至回流的温度下用合适的Pd试剂例如Pd2(dba)3与合适的膦配体(例如，XPhos，CPhos，SPhos，RuPhos，DavePhos或XantPhos)催化。
具有式(19)的化合物(其中R2是如式(I)中所定义的，并且其中与喹啉的附接点通过氮原子)可以通过使具有式(18)的化合物与胺H-R2(20)(其中R2是如式(I)中所定义的)反应来形成。该反应可以在碱(如K2CO3或Cs2CO3)的存在下在合适的溶剂(如DMF)中在范围从室温至160℃的温度下，用合适的Cu试剂(例如，CuI或Cu2O)催化。
具有式(3)的化合物可以通过使具有式(19)的化合物与碱(例如NaOH或LiOH)在有机溶剂(例如1，4-二噁烷、THF或MeOH、或其混合物)中，并且任选地在水的存在下反应来形成。反应可以在从0℃至回流的温度区间内进行。可替代地，对于具有式(19)的化合物，其中R7＝叔丁基，反应可以在溶剂如1，4-二噁烷、EtOAc、MeOH或水、或其混合物中用合适的酸(例如HCl)进行。可替代地，对于具有式(19)的化合物，其中R7＝叔丁基，反应可以使用纯的或在溶剂如DCM中的酸如TFA，在范围从典型地0℃至60℃的温度下进行。
可替代地，具有式(3)的化合物(其中R2是如式(I)中所定义的，并且其中与喹啉的附接点通过氮原子)可以直接由具有式(17)的化合物通过与胺H-R2(20)(其中R2是如式(I)中所定义的)的反应来形成。反应可以在对于以上在方案9中所述的类似反应所述的条件下进行。
方案10
方案10示出了具有式(3)的某些化合物的合成路线。具有式(19)的化合物(其中R2是如式(I)中所定义的，并且其中与喹啉的附接点通过碳原子)可以通过使具有式(18)的化合物与化合物B-R2(21)(其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐，并且其中R2是如式(I)中所定义的)反应来形成。该反应可以在碱(如Na2CO3或K2CO3)的存在下在合适的溶剂(如1，4-二噁烷)中，任选地在水的存在下，在范围从室温至回流的温度下用合适的Pd试剂(例如，Pd(dppf)Cl2)催化。
具有式(3)的化合物可以通过使具有式(19)的化合物在对于方案9中所述的类似反应所述的条件下反应来形成。可替代地，具有式(3)的化合物(其中R2是如式(I)中所定义的，并且其中与喹啉的附接点通过碳原子)可以直接由具有式(17)的化合物通过与化合物B-R2(21)(其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐，并且其中R2是如式(I)中所定义的)反应来形成。反应可以在对于以上在方案10中所述的类似反应所述的条件下进行。
方案11
方案11示出了具有式(19)的某些化合物的合成路线。具有式(22)的化合物(其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐)可以通过使具有式(18)的化合物与双-硼酸类物质(例如B2(OH)4(连二硼酸)或B2pin2(4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷))反应来形成。该反应可以在碱(如Na2CO3或K2CO3)的存在下在合适的溶剂(如乙醇或1，4-二噁烷)中，任选地在水的存在下，在范围从室温至回流的温度下用合适的Pd试剂(例如，Pd(dppf)Cl2)催化。
具有式(19)的化合物(其中R2是如式(I)中所定义的，并且其中与喹啉的附接点通过碳原子)可以通过使具有式(22)的化合物与具有式(23)的芳基卤化物或芳基拟卤化物(其中R2是如式(I)中所定义的并且X3通过碳原子附接至R2上)反应来形成。该反应可以在碱(如Na2CO3或K2CO3)的存在下在合适的溶剂(如1，4-二噁烷)中，任选地在水的存在下，在范围从室温至回流的温度下用合适的Pd试剂(例如，Pd(dppf)Cl2)催化。
方案12
方案12示出了具有式(17)的某些化合物的合成路线。具有式(26)的化合物可以通过在密封容器中或在微波反应器中的密封管中使具有式(24)的化合物与具有式(25)的2-酮羧酸或其盐(例如钠盐)在碱(例如，NaOH)的存在下在水中，在回流温度下或在范围从典型地100℃至160℃的高温下反应来形成。具有式(17)化合物可以通过在密封容器中或在微波反应器中的密封管中在范围从典型地150℃至250℃的高温下加热纯的或在合适的溶剂(例如，水)中的具有式(26)化合物来形成。
方案13
方案13示出了具有式(19)的某些化合物的合成路线。具有式(28)的化合物(其中R2是如式(I)中所定义的，并且其中与喹啉的附接点通过氮原子或碳原子)可以由具有式(27)的化合物使用在对于方案9、10和11中所述的类似反应所述的条件下进行的合成方法形成。
具有式(19)的化合物可以通过在密封容器中使具有式(28)的化合物与一氧化碳(1-10atm)，典型地在10atm的压力下，在范围从典型地80℃至120℃的温度下反应来形成。反应可以在碱(例如，TEA)的存在下在合适的醇(如MeOH或EtOH)的存在下在合适的溶剂中或使用醇作为溶剂用合适的Pd试剂(例如，Pd(dppf)Cl2)催化。
方案14
方案14示出了具有式(31)的某些化合物的合成路线。具有式(29)的化合物(其中R50是如式(VIII)中所定义的)可以由具有式(27)的化合物通过使用有机金属试剂(例如BuLi)进行金属卤素交换，随后与亲电子试剂如具有式(30)的酮反应来形成。反应可以在溶剂如THF中在范围从典型地-78℃至室温的温度下进行。
具有式(31)的化合物(其中R50j是氟)可以通过使具有式(29)的化合物与氟化剂(例如DAST)在溶剂如DCM中在范围从典型地-20℃至回流的温度下反应来形成。
可以将具有式(31)的化合物使用与方案13、10和1中所述那些合成方法类似的合成方法转化为具有式(VIII)的化合物。
应当理解：(i)本披露中所述的有机反应根据本领域技术人员已知的实验室实践进行；(ii)本披露中所述的反应中的一些可以任选地以与本文中列出的不同的顺序进行；(iii)本披露中的化合物的手性异构体可以在合成过程的任何阶段通过使用文献中描述的且本领域技术人员已知的手性拆分剂、或使用文献中描述的且本领域技术人员已知的或如实例中进一步描述的手性色谱方法来拆分；(iv)在上述步骤中的一些中可能任选地需要另外的和/或其他保护基团，以及(v)因此脱保护步骤任选地可以使用文献中描述的且本领域技术人员已知的方法进行。官能团的保护和脱保护描述于“Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团]”第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience[威利国际科学出版社](1999)，将该公开物通过引用并入本文。
VIII.实例
以下对实验、程序、实例和中间体的描述旨在示例本披露的实施例并且决不旨在限制。本披露的其他化合物可以使用这些实例中所示的方法(单独或与本领域通常已知的技术组合)来制备。
A.通用条件
除非另有说明，否则
(i)除非另有说明，否则操作在室温(rt)下(即，在17℃至25℃的范围内)和在惰性气体(如N2)气氛下进行；
(ii)在反应涉及使用微波反应器时，使用以下微波反应器中的一种：Biotage引发器、个人化学Emrys优化器(Personal Chemistry Emrys Optimizer)、个人化学Smithcreator(Personal Chemistry Smith Creator)或CEM探测器；
(iii)总体上，反应过程之后接着是通常与质谱仪(LCMS)偶联的薄层色谱法(TLC)和/或分析型高效液相色谱法(HPLC或UPLC)。
(iv)必要时，有机溶液经无水MgSO4或Na2SO4，或通过使用相分离器干燥，并且后处理程序使用传统的相分离技术进行。
(v)通过真空旋转蒸发或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中进行蒸发；
(vi)除非另外说明，否则快速柱色谱法使用GraceX2快速系统或类似系统在正相二氧化硅上使用默克公司(Merck)硅胶(Art.9385)或预填装筒如/>SNAP筒(40-63μm二氧化硅，4-330g)、/>二氧化硅HC D筒(20μm，10-100g)、Interchim puriFlashTM筒(25μm，4-120g)、Interchim puriFlashTM筒(50μm，25-330g)、GraceTM GraceResolvTM二氧化硅快速筒(4-120g)或艾杰尔公司(Agela)的快速柱二氧化硅-CS筒(80-330g)，或在反向二氧化硅上使用艾杰尔科技公司(Agela Technologies)的C-18，球形筒(20-35μm，100A，80-330g)手动或自动进行；
(vii)制备型反相HPLC和制备型反相SFC分别使用配备有MS和/或UV触发级分收集仪器的标准HPLC和SFC仪器，使用如实验部分中所述的等度或梯度流动相以及如下所述的以下方法之一进行；
HPLC制备方法：制备方法A：化合物通过制备型HPLC在YMC-Actus Triart C18ExRS柱(5μm，150×30mmID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法B：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTMC18 OBD柱(5μm，150×30mmID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)/NH3(0.1％，水性)缓冲体系中的梯度作为流动相来纯化；制备方法C：化合物通过制备型HPLC在XSelectCSHOBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法D：化合物通过制备型HPLC在XSelect CSHC18 OBD柱(5μm，250×19mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法E：化合物通过制备型HPLC在Kromasil C8柱(10μm，250×20mmID)上使用MeCN在H2O/MeCN/FA(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法F：化合物通过制备型HPLC在WatersTM SunfireTM C18 OBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法G：化合物通过制备型HPLC在Kromasil C8柱(10μm，250×50mm ID)上使用MeCN在H2O/MeCN/FA(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法H：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTM C18柱(10μm，250×50mm ID)上使用MeCN在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法I：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTM C18OBD柱(5μm，250×19mm ID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法N：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTM C18柱(10μm，250×19mm ID)上使用MeCN在H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法O：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTM C18柱(5μm，250×19mm ID)上使用MeOH在H2O/NH4HCO3(10mM)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法P：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTM Shield C18柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法Q：化合物通过制备型HPLC在XbridgeTM C18 ODB柱(5μm，150×19mm ID)上使用MeCN在H2O/NH3(0.2％，pH 10)缓冲体系中的梯度作为流动相来纯化；制备方法R：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTM C18 OBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/NH4HCO3(10mM)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法T：化合物通过制备型HPLC在XBridgeTM Shield C18柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/NH4CO3(10mM)/NH3(0.1％，水性)缓冲体系中的梯度作为流动相来纯化；制备方法U：化合物通过制备型HPLC在Xselect CSH F-苯基OBD柱(5μm，250×19mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法V：化合物通过制备型HPLC在WatersTM SunfireTM C18 OBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1M)中的梯度作为流动相来纯化；制备方法X：化合物通过制备型HPLC在Xselect CSHOBD柱(5μm，150×30mm ID)上使用MeCN在H2O/FA(0.1％)中的梯度作为流动相来纯化；
SFC制备方法：制备方法SFC-A：化合物通过制备型SFC在PhenomenexHILIC柱(5μm，250×30mm ID)上使用在CO2中EtOH/FA(20mM)作为流动相来纯化；制备方法SFC-B：化合物通过制备型SFC在DAICEL/>P4VP(5μm，250×20mm ID)上使用在CO2中MeOH/在MeOH中的2M NH3(99.5/0.5)作为流动相来纯化；制备方法SFC-C：化合物通过制备型SFC在WatersTM BEH(5μm，250×30mm ID)上使用在CO2中MeOH/H2O(NH350mM)(97/3)作为流动相来纯化；制备方法SFC-D：化合物通过制备型SFC在WatersTM BEH(5μm，30×250mm ID)上使用在CO2中EtOH/FA(20mM)作为流动相来纯化；制备方法SFC-E：化合物通过制备型SFC在WatersTMBEH(5μm，250×30mm ID)上使用在CO2中MeOH/NH3(20mM)作为流动相来纯化；制备方法SFC-G：化合物通过制备型SFC在WatersTM BEH(3.5μm，100×3mm ID)上使用在CO2中MeOH/NH3(20mM)作为流动相来纯化；制备方法SFC-H：化合物通过制备型SFC在Phenomenex/>HILIC柱(5μm，250×30mm ID)上使用在CO2中MeOH/NH3(20mM)作为流动相来纯化。
将相关级分收集、合并并冷冻干燥，以给出纯化化合物，或将相关级分收集、合并并在减压下浓缩、用DCM或EtOAc萃取，并将有机相经Na2SO4或通过使用相分离器干燥，并然后在减压下浓缩，以给出纯化化合物；
(viii)手性制备型色谱法分别使用标准HPLC或SFC仪器上的HPLC或SFC，以及使用如实验部分所述的流动相等度或梯度运行来进行；
(x)在存在的情况下，产量不一定是可达到的最大值，并且在必要的时候，如果需要更大量的反应产物，则重复反应；
(xi)在将某些化合物作为酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)获得的情况下，盐的化学计量基于化合物中碱性基团的数量和性质，例如通过元素分析数据通常不能确定盐的精确化学计量；
(xii)一般而言，具有式(I)的终产物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术来确认的；质子NMR化学位移值分别使用Bruker Avance III 300、400、500和600光谱仪，在300、400、500和600MHz的1H频率下操作以δ标度测量。典型地在25℃下记录这些实验。用溶剂作为内标，以ppm给出化学位移。杂原子上的质子如NH和OH质子仅在NMR中检测到时报告，并且因此可能丢失。在某些情况下，质子可能被溶剂峰遮蔽或部分遮蔽，并因此将丢失且未报告或报告为与溶剂重叠的多重峰。使用了以下缩写(及其衍生形式，例如dd，双二重峰等)：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰(quintet)；p，五重峰(pentet)。在一些情况下，具有式(I)的最终产物的结构可能在NMR光谱中表现为旋转异构体，在这种情况下，仅报告了主要旋转异构体的峰。电喷雾质谱数据使用偶联到沃特斯(Waters)单四极杆质谱仪或类似设备的采集正负离子数据的沃特斯Acquity UPLC来获得，并且通常仅报道与母体结构相关的离子；高分辨率电喷雾质谱数据使用偶联到采集正负离子数据任一者的沃特斯Acquity UPLC的Waters XEVO qToF质谱仪或类似设备获得，并且通常仅报告与母体结构相关的离子
(xiii)中间体不一定完全纯化，但是其结构和纯度通过TLC、分析型HPLC/UPLC、和/或NMR分析和/或质谱法来评定；
(xiv)除非另有说明，否则包含不对称的碳和/或硫原子的化合物未经拆分；
(xv)总体上，实例和中间体化合物是使用来自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)的ChemDraw专业版本19.0.0.22命名的。ChemDraw专业版本19.0.0.22使用立体化学的Cahn-Ingold-Prelog(CIP)规则生成化学结构名称，并在生成化学名称时尽可能遵循IUPAC规则。立体异构体通过名称中引用的立体描述符相互区分，并根据CIP规则进行指定。
ChemDraw任选地在立体中心的图形表示中使用标记，如“&”和“或”来描述结构中存在的立体化学中心的构型。总体上，在立体中心处含有标记“&”的实例和中间体的化学结构意指这样的实例或中间体在该立体中心处的构型是(R)和(S)的混合物；并且标记“或”意指这样的实例或中间体在该立体中心处的构型是(S)或(R)。绝对的、未指定的、“&”和“或”立体中心都可以存在于单一结构中。
总体上，对于其中所有立体中心都被指定为“&”的实例和中间体的结构，该结构以“外消旋-(rac-)”前缀命名。对于其中所有立体中心都被指定为“或”的实例和中间体的结构，该结构以“rel-”前缀命名。
总体上，使用描述符(RS)和(SR)命名实例和中间体化合物，以表示具有多个手性中心的化学结构的总体“&”中心，在该多个手性中心中只有一些被指定为“&”。描述符(R＊)和(S＊)用于表示具有多个手性中心的化学结构的总体“或”中心，在该多个手性中心中只有一些被指定为“或”。
总体上，描述符(r)和(s)用于描述实例和中间体结构中任何伪不对称中心的绝对构型。
总体上，对于给定手性HPLC柱和洗脱液，标记“异构体1”对应于第一洗脱异构体，并且“异构体2”对应于第二洗脱异构体，并且用于区分具有绝对未知的构型的含有一个或多个立体中心的两种异构体；
(xvi)在反应是指脱气或吹扫时，这可以例如通过用恒定氮气流吹扫反应溶剂一段合适的时间(例如5至10min)来进行
(xvii)除了以上提到的名称以外，还使用了以下缩写：
/>
/>
/>
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B.中间体化合物
中间体1：(R)-4-氰基噻唑烷-3-甲酸叔丁酯
/>
步骤a)(R)-4-氨基甲酰基噻唑烷-3-甲酸叔丁酯
将Boc2O(18.6mL，80.2mmol)添加到(R)-3-(叔丁氧基羰基)噻唑烷-4-甲酸(17.0g，72.9mmol)和吡啶(7.07mL，87.5mmol)在EtOAc(170mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。然后，滴加NH3溶液(水性，25％，6mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，分离相，并将有机相用饱和NaCl洗涤、干燥、通过硅胶垫过滤、用EtOAc洗涤并蒸发，以给出呈无色油状物的粗标题化合物(16.9g，100％)，将其直接用于下一步骤。
步骤b)(R)-4-氰基噻唑烷-3-甲酸叔丁酯
在室温下将TFAA(12.4mL，87.5mmol)作为在EtOAc(20mL)中的溶液添加到粗(R)-4-氨基甲酰基噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(16.9g，72.9mmol)和吡啶(14.7mL，182mmol)在EtOAc(150mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4h，并然后用EtOAc稀释，用水性HCl(1M)和饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥、通过硅胶垫过滤、用EtOAc洗涤并蒸发，以给出淡黄色油状物，其在静置时凝固。将粗固体材料悬浮在庚烷∶EtOAc(4∶1，50mL)中并在室温下搅拌过夜。将固体滤出、用庚烷∶EtOAc(4∶1)洗涤并干燥以给出呈无色固体的标题化合物(12.0g，83％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.20-4.79(m，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.53-4.36(m，1H)，3.40-3.18(m，2H)，1.51(s，9H)。
中间体2：(R)-噻唑烷-4-甲腈盐酸盐
在室温下将水性HCl(12M，11mL)在MeOH(140mL)中的溶液缓慢添加到(R)-4一氰基噻唑烷-3-甲酸叔丁酯中间体1(6.0g，28mmol)在MeOH(140mL)中的溶液中。将透明无色溶液在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发以给出呈无色固体的标题化合物(4.22g，100％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.90(dd，1H)，4.35-4.24(m，2H)，3.37-3.24(m，2H)。
中间体3：(R)-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
将DIPEA(19.6mL，112mmol)添加到(R)-噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体2(4.22g，28mmol)、(叔丁氧基羰基)甘氨酸(6.13g，35.0mmol)和T3P(41.6mL，70.0mmol，在EtOAc中的50％溶液)在EtOAc(120mL)中的悬浮液中。将混合物在60℃加热4h。将混合物用EtOAc稀释，并依次用水、水性HCl(1M)和饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过硅胶垫过滤，用庚烷∶EtOAc(1∶1)洗涤并蒸发，以给出油状物，将其用庚烷∶DCM磨碎以给出呈几乎无色固体的标题化合物(7.60g，100％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.36-5.25(m，2H)，4.59-4.52(m，2H)，4.14-3.90(m，2H)，3.29(d，2H)，1.45(s，9H)。
中间体4：(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐
将水性HCl(12M，5.6mL)在MeOH(140mL)中的溶液缓慢添加到(R)-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯中间体3(7.60g，28.0mmol)在MeOH(140mL)中的溶液中，然后将溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发以给出呈无色固体的标题化合物(5.80g，100％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.34(t，1H)，4.72(d，1H)，4.62(d，1H)，4.11-3.94(m，2H)，3.41-3.36(m，2H)。
中间体5：6-(1，2-噁嗪烷-2-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将1，2-噁嗪烷盐酸盐(37mg，0.30mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(56mg，0.20mmol)、Cs2CO3(195mg，0.60mmol)、Pd2dba3(9.0mg，10μmol)和XPhos(9.5mg，0.02mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物中。将烧瓶密封、用N2(g)吹扫，并将混合物在90℃下加热过夜。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中20％-50％EtOAc)纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(50mg，87％)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+287.2。
中间体6：6-(1，2-噁嗪烷-2-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，0.52mL)添加到6-(1，2-噁嗪烷-2-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体5(50mg，0.17mmol)在MeOH(2mL)和水(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h、然后用水性HCl(1M)中和、并蒸发以给出呈黄红色半固体的标题化合物(45mg，100％)；MS m/z(ESI)，[M+H]+259.1。
中间体7：3-氟-6-吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯
将吗啉(70mg，0.80mmol)添加到6-氯-3-氟喹啉-4-甲酸乙酯(101mg，0.4mmol)、Cs2CO3(0.391g，1.20mmol)、Pd2dba3(18mg，0.02mmol)和XPhos(19mg，0.04mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物中。将烧瓶密封、用N2(g)吹扫，并将混合物在90℃下加热1h。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发，以给出呈黄色半固体的标题化合物(122mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+305.2。
中间体8：3-氟-6-吗啉代喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，1.25mL)添加到3-氟-6-吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯中间体7(190mg，0.62mmol)在MeOH(6mL)和水(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水性HCl(1M)中和、并蒸发以给出呈红黄色半固体的标题化合物(172mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+277.3。
中间体9：6-硫代吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯
将硫代吗啉(41mg，0.40mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(56mg，0.2mmol)、Cs2CO3(0.130g，0.40mmol)、Pd2dba3(9.2mg，0.01mmol)和XPhos(9.5mg，0.02mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物中。将烧瓶密封、用N2(g)吹扫，并将混合物在90℃下加热过夜。将混合物用EtOAc稀释、用水(3×)洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中20％-50％EtOAc)纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(55mg，91％)；MS m/z(ESI)[M+H]+303.2。
中间体10：6-硫代吗啉代喹啉-4-甲酸
将LiOH(22mg，0.91mmol)添加到6-硫代吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯中间体9(55mg，0.18mmol)在MeOH(1mL)和水(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并然后用水性HCl(1M)中和。将溶剂在减压下蒸发，以给出呈黄红色半固体的标题化合物(50mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+275.1。
中间体11：6-(2，2-二氟吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将2，2-二氟吗啉盐酸盐(72mg，0.45mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(84mg，0.30mmol)、Cs2CO3(0.293g，0.90mmol)、Pd2dba3(14mg，0.02mmol)和XPhos(14mg，0.03mmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物中。将烧瓶密封、用N2(g)吹扫，并将混合物在90℃下加热过夜。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(庚烷∶EtOAc 1∶1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(85mg，88％)；MSm/z(ESI)[M+H]+323.4。
中间体12：6-(2，2-二氟吗啉代)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，0.5mL)添加到6-(2，2-二氟吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体11(80mg，0.25mmol)在MeOH(2.5mL)和水(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并然后用水性HCl(1M)中和。将溶剂在减压下蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物(73mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+295.3。
中间体13：6-(2，2，6，6-四氟吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将2，2，6，6-四氟吗啉(64mg，0.40mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(56mg，0.2mmol)、Cs2CO3(0.195g，0.60mmol)、Pd2dba3(9.2mg，0.01mmol)和XPhos(9.5mg，0.02mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物中。将烧瓶密封、用N2(g)吹扫，并将混合物在90℃下加热过夜。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中20％-50％EtOAc)纯化以给出呈几乎无色固体的标题化合物(60mg，84％)；MS m/z(ESI)[M+H]+359.2。
中间体14：6-(2，2，6，6-四氟吗啉代)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，0.5mL，0.50mmol)添加到6-(2，2，6，6-四氟吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体13(60mg，0.17mmol)在MeOH(2mL)和水(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h并然后用水性HCl(1M)中和。将溶剂在减压下蒸发，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(55mg，99％)；MS m/z(ESI)[M+H]+331.1。
中间体15：6-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(54mg，0.40mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(56mg，0.2mmol)、Cs2CO3(0.130g，0.40mmol)和RuPhos Pd G2(16mg，0.02mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物中。将烧瓶密封、用N2(g)吹扫，并将混合物在90℃下加热过夜。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中20％-50％EtOAc)纯化以给出呈黄色半固体的标题化合物(53mg，79％)；MS m/z(ESI)[M+H]+335.2。
中间体16：6-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，0.5mL)添加到6-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体15(53mg，0.16mmol)在MeOH(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并然后用水性HCl(1M)中和。将溶剂在减压下蒸发，以给出呈黄红色半固体的标题化合物(49mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+307.2。
中间体17：6-((3S，4s，5R)-4-羟基-3，5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将(3R，4s，5S)-3，5-二甲基哌啶-4-醇盐酸盐(50mg，0.30mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(56mg，0.2mmol)、Cs2CO3(0.195g，0.60mmol)、Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)和XPhos(9.5mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物中。将烧瓶密封、用N2(g)吹扫，并在90℃下加热过夜。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中20％-50％EtOAc)纯化以给出呈黄色半固体的标题化合物(20mg，30％)；MS m/z(ESI)[M+H]+329.2。
中间体18：6-((3S，4s，5R)-4-羟基-3，5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，0.18mL)添加到6-((3S，4s，5R)-4-羟基-3，5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体17(20mg，0.06mmol)在MeOH(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水性HCl(1M)中和、并蒸发以给出呈黄红色半固体的标题化合物(18mg，98％)；MS m/z(ESI)[M+H]+301.2。
中间体19：6-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在15℃下在N2(g)下将4-甲氧基哌啶(179mg，1.56mmol)添加到1，4-二噁烷(15mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(WO 2019/154886)(400mg，1.30mmol)、Cs2CO3(846mg，2.60mmol)、XPhos(124mg，0.26mmol)和Pd2(dba)3(119mg，0.13mmol)中。将所得混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解在EtOAc(125mL)中，并依次用水(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 3∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(300mg，68％)；MS m/z(ESI)[M+H]+343.1。
中间体20：6-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下在空气下将HCl(0.025mL，在1，4-二噁烷中4M)添加到在1，4-二噁烷(15mL)中的6-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体19(280mg，0.82mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌20h。将沉淀物通过过滤收集，用1，4-二噁烷(100mL)洗涤并在真空下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，85％)；MS m/z(ESI)[M+H]+287.1。
中间体21：6-溴-8-甲基喹啉-2，4-二甲酸
在微波管中将5-溴-7-甲基吲哚啉-2，3-二酮(500mg，2.08mmol)添加到2-氧代丙酸钠(275mg，2.50mmol)在水性NaOH(20％，10mL)中的溶液中。将管密封并在微波反应器中在110℃下加热1h并然后冷却至室温。将反应混合物用水性HCl(2M)酸化至pH 2。将沉淀物通过过滤收集，用水(100mL)洗涤并在真空下干燥以给出呈黄色固体的标题化合物(550mg，85％)；MS m/z(ESI)[M+H]+309.9。
中间体22：6-溴-8-甲基喹啉-4-甲酸
在钢反应器中将6-溴-8-甲基喹啉-2，4-二甲酸中间体21(430mg，1.39mmol)溶解在水(15mL)中。将反应器密封，并在油浴中在190℃下加热6h，并然后冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集，用水(100mL)洗涤并在真空下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(233mg，63％)；MS m/z(ESI)[M+H]+265.9。
中间体23：6-溴-8-甲基喹啉-4-甲酸甲酯
在15℃下在空气下将SOCl2(0.082mL，1.13mmol)缓慢添加到在MeOH(10mL)中的6-溴-8-甲基喹啉-4-甲酸中间体22(300mg，1.13mmol)中。将所得混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，将残余物溶解在DCM(100mL)中，并依次用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH 40∶1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(250mg，79％)；MS m/z(ESI)[M+H]+279.9。
中间体24：8-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下在N2(g)下将吗啉(311mg，3.57mmol)添加到6-溴-8-甲基喹啉-4-甲酸甲酯中间体23(200mg，0.71mmol)、Cs2CO3(465mg，1.43mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](82mg，0.07mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将所得混合物在100℃下加热5h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(100mL)稀释，并依次用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 5∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(190mg，93％)；MS m/z(ESI)[M+H]+287.0。
中间体25：8-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酸
在20℃下将NaOH(126mg，3.14mmol)在水(3mL)中的溶液添加到8-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酸甲酯中间体24(180mg，0.63mmol)在MeOH(9mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用水性HCl(2M)酸化至pH 5。将反应混合物浓缩并用EtOAc(125mL)稀释，并依次用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈红色固体的标题化合物(150mg，88％)；MS m/z(ESI)[M+H]+273.0。
中间体26：6-溴-7-甲基喹啉-2，4-二甲酸
在微波反应管中将5-溴-6-甲基吲哚啉-2，3-二酮(800mg，3.33mmol)添加到在水性NaOH(20％，15mL)中的2-氧代丙酸钠(440mg，4.00mmol)中。将管密封并在微波反应器中在110℃下加热1h并然后冷却至室温。将反应混合物用水性HCl(2M)酸化至pH 2。将沉淀物通过过滤收集，用水(50mL)洗涤并在真空下干燥以得到呈棕色固体的标题化合物(540mg，52％)；MS m/z(ESI)[M+H]+309.9。
中间体27：6-溴-7-甲基喹啉-4-甲酸
在钢反应器中将6-溴-7-甲基喹啉-2，4-二甲酸中间体26(400mg，1.29mmol)溶解在水(10mL)中。将反应器密封，并在油浴中在190℃下加热6h，并然后冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集，用水(125mL)洗涤并在真空下干燥以得到呈深色固体的标题化合物(200mg，58％)；MS m/z(ESI)[M+H]+265.9。
中间体28：6-溴-7-甲基喹啉-4-甲酸甲酯
在15℃下在空气下将SOCl2(0.34mL，4.7mmol)缓慢添加到在MeOH(10mL)中的6-溴-7-甲基喹啉-4-甲酸中间体27(250mg，0.94mmol)中。将所得混合物在60℃下加热2h。将反应混合物浓缩，将残余物用DCM(75mL)稀释，并依次用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH 40∶1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(215mg，82％)；MS m/z(ESI)[M+H]+279.9。
中间体29：7-甲基.6-吗啉代喹啉-4-甲酸甲酯
在15℃下在N2(g)下将吗啉(112mg，1.29mmol)添加到在1，4-二噁烷(10mL)中的6-溴-7-甲基喹啉-4-甲酸甲酯中间体28(180mg，0.64mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](73mg，0.06mmol)和Cs2CO3(419mg，1.29mmol)。将所得混合物在100℃下加热16h。将反应混合物通过滤纸过滤并将滤液浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和盐水(25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 5∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(138mg，75％)；MS m/z(ESI)[M+H]+287.0。
中间体307-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酸
在16℃下在N2(g)下将在水(3mL)中的NaOH(112mg，2.79mmol)添加到7-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酸甲酯中间体29(160mg，0.56mmol)在MeOH(9mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用水性HCl(2M)调节至pH 5。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，并依次用饱和盐水(25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，79％)；MS m/z(ESI)[M+H]+273.0。
中间体31：6-(2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在15℃下将吡咯烷-2-酮(57mg，0.67mmol)添加到在1，4-二噁烷(5mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(160mg，0.52mmol)、Cs2CO3(254mg，0.78mmol)和XPhos Pd G3(44mg，0.05mmol)中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物通过过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚 2∶1)纯化，以得到呈米色油状物的标题化合物(160mg，99％)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+313.15。
中间体32：6-(2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在27℃下将TFA(5mL，65mmol)添加到6-(2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体31(140mg，0.45mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在27℃下搅拌7h。将溶剂在减压下去除，以得到呈黄色固体的标题化合物(115mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+257.0。
中间体33：6-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在20℃下在N2(g)下将3，3-二甲基吡咯烷-2-酮(132mg，1.17mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、Cs2CO3(634mg，1.95mmol)、Pd2(dba)3(89mg，0.10mmol)和XPhos(93mg，0.19mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将所得混合物在100℃下加热3h。将反应混合物浓缩、用EtOAc(100mL)稀释、并依次用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc5∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(220mg，66％)；MS m/z(ESI)[M+H]+341.0。
中间体34：6-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下在空气下将TFA(2mL，26mmol)添加到在DCM(10mL)中的6-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体33(200mg，0.59mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩，重新溶解在DCM(50mL)中，并用水(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH 10∶1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，72％)；MS m/z(ESI)[M+H]+285.0。
中间体35：6-(5，5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在20℃下在N2(g)下将5，5-二甲基噁唑烷-2-酮(134mg，1.17mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、Cs2CO3(634mg，1.95mmol)、Pd2(dba)3(89mg，0.10mmol)和XPhos(93mg，0.19mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中。将所得混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩并重新溶解在EtOAc(100mL)中，并依次用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚 1∶5)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(240mg，72％)；MS m/z(ESI)[M+H]+343.1。
中间体36：6-(5，5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下在空气下将HCl(在1，4-二噁烷中4M)(10mL)添加到6-(5，5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体35(220mg，0.64mmol)中。将所得混合物在40℃下搅拌6h。将反应混合物浓缩，将残余物溶解在EtOAc(50mL)中、并用水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，82％)；MS m/z(ESI)[M+H]+287.0。
中间体37：6-(2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在15℃下将哌啶-2-酮(575mg，5.80mmol)添加到在1，4-二噁烷(20mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，1.45mmol)、Cs2CO3(945mg，2.90mmol)、Pd2(dba)3(13mg，0.01mmol)和XPhos(14mg，0.03mmol)中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌15h。将反应混合物通过过滤。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc4∶1)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(132mg，28％)；MS m/z(ESI)[M+H]+327.2。
中间体38：6-(2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(0.11mL，1.5mmol)添加到6-(2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体37(120mg，0.37mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌6h。将溶剂在减压下去除，得到呈棕色固体的标题化合物(130mg)；MS m/z(ESI)[M+H]+271.15。
中间体39：6-(3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在N2(g)下将3，3-二甲基哌啶-2-酮(825mg，6.49mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，1.62mmol)、Cs2CO3(793mg，2.43mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.02mmol)和XPhos(15mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌24h。将反应混合物通过二氧化硅过滤。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(80mg，14％)。MS m/z(ESI)[M+H]+355.2。
中间体40：6-(3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(0.061mL，0.79mmol)添加到6-(3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体39(70mg，0.20mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌6h。将溶剂在减压下去除，以得到呈棕色固体的标题化合物(60mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+299.15。
中间体41：6-(2，2-二甲基-3-氧代吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在25℃下将2，2-二甲基吗啉-3-酮(122mg，0.94mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(291mg，0.94mmol)、Cs2CO3(616mg，1.89mmol)、Pd2(dba)3(86mg，0.09mmol)和CPhos(82mg，0.19mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM(3×100mL)萃取。将有机相合并，并用饱和盐水(2×60mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶2)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(299mg，89％)；MS m/z(ESI)[M+H]+357.2。
中间体42：6-(2，2-二甲基-3-氧代吗啉代)喹啉-4-甲酸
在20℃下在空气下将HCl(在1，4-二噁烷中4M，10mL)添加到6-(5，5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体41(289mg，0.84mmol)中。将所得混合物在40℃下搅拌12h。将溶剂在减压下去除，以得到呈棕褐色固体的标题化合物(315mg)；MS m/z(ESI)[M+H]+301.1。
中间体43：6-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在10℃下将2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(347mg，2.60mmol)添加到在1，4-二噁烷(10mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(400mg，1.30mmol)、Cs2CO3(1.69g，5.19mmol)、Pd2(dba)3(119mg，0.13mmol)和XPhos(124mg，0.26mmol)中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌3h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，36％)。MS m/z(ESI)[M+H]+325.3。
中间体44：6-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(53mg，0.46mmol)添加到6-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体43(150mg，0.46mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中、并在25℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以给出标题化合物；MS m/z(ESI)[M+H]+269.1。
中间体45：6-(3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸叔丁
酯
在25℃下将3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(223mg，1.36mmol)添加到在1，4-二噁烷(15mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(280mg，0.91mmol)、Cs2CO3(888mg，2.73mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](52mg，0.05mmol)中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌4h。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，62％)；MS m/z(ESI)[M+H]+355.2。
中间体46：6-(3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(3mL)添加到6-(3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体45(200mg，0.56mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌15h。将溶剂在减压下去除并将残余物在真空下干燥，以给出呈黄色固体的标题化合物(168mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+299.2。
中间体47：6-(1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在N2(g)下将1-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(301mg，2.25mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)、XPhos(161mg，0.34mmol)和Cs2CO3(1.10g，3.38mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将反应在100℃下搅拌15h。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(250mg，79％)；MS m/z(ESI)[M+H]+283.2。
中间体48：6-(1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(106mg，4.43mmol)添加到6-(1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体47(250mg，0.89mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌5h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水稀释并用柠檬酸调节至pH 6。将反应混合物用EtOAc萃取，并将有机相用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈橙色固体的标题化合物(215mg，90％)；MS m/z(ESI)[M+H]+269.2。
中间体49：6-(2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在5℃下将2，2-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(147mg，1.21mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(215mg，0.81mmol)、Cs2CO3(1.05g，3.23mmol)和RuPhos Pd G3(68mg，0.08mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈棕色胶状物的标题化合物(196mg，90％)；MS m/z(ESI)[M+H]+271.2。
中间体50：6-(2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将在水(2mL)中的NaOH(96mg，2.4mmol)缓慢添加到冷却到0℃的6-(2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体49(130mg，0.48mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在10℃下搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用水性HCl(1M)酸化。将混合物用EtOAc(5×75mL)萃取。将有机层合并、并用水(4×25mL)洗涤。将水层合并、并用EtOAc(4×25mL)萃取。将所有有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，97％)；MS m/z(ESI)[M+H]+257.2。
中间体51：6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(252mg，2.25mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.10mg，3.38mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)和XPhos(161mg，0.34mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中，在100℃下搅拌2h。将沉淀物通过过滤收集、用MeOH洗涤、并在真空下干燥。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，61％)；MS m/z(ESI)[M+H]+261.0。
中间体52：6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(83mg，3.5mmol)添加到6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体51(180mg，0.69mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物用水性HCl(1M)调节至pH 5。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物(150mg，88％)；MS m/z(ESI)[M+H]+247.1。
中间体53：6-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将3，3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(274mg，2.25mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.10mg，3.38mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)和XPhos(161mg，0.34mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中。将混合物在100℃下在N2(g)下搅拌4h。将沉淀物通过过滤收集.用MeOH洗涤并在真空下干燥.以得到粗产物，将该粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，66％)；MSm/z(ESI)[M+H]+271.10。
中间体54：6-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(89mg，3.7mmol)添加到6-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体53(200mg，0.74mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2h，并然后用水性HCl(1M)调节至pH 5。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，95％)；MS m/z(ESI)[M+H]+257.2。
中间体55：6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在10℃下将3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(294mg，2.27mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(302mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.11g，3.40mmol)、Pd2(dba)3(104mg，0.11mmol)和XPhos(108mg，0.23mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机相合并，并用饱和盐水(150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(313mg，99％)；MS m/z(ESI)[M+H]+279.2。
中间体56：6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在10℃下将NaOH(224mg，5.61mmol)添加到在MeOH(3mL)和水(1mL)中的6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体55(312mg，1.12mmol)中。将所得溶液在10℃下在N2(g)下搅拌1h。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用水(50mL)稀释，用水性HCl(1M)调节至pH 5，并用EtOAc(6×50mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC制备方法F(梯度：0-50％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(127mg，43％)；MS m/z(ESI)[M+H]+265.2。
中间体57：6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在10℃下将3-氟-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(176mg，1.40mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(212mg，0.70mmol)、Cs2CO3(685mg，2.10mmol)、Pd2(dba)3(64mg，0.07mmol)和XPhos(67mg，0.14mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释。将溶剂在减压下去除。将残余物悬浮在水(5mL)中，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，并且用盐水(20mL)洗涤，将有机相经Na2SO4干燥、过滤并且蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈棕色胶状物的标题化合物(153mg，80％)；MS m/z(ESI)[M+H]+275.0。
中间体58：6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在5℃下将NaOH(112mg，2.79mmol)添加到在MeOH(3mL)和水(1mL)中的6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体57(153mg，0.56mmol)中。将所得溶液在5℃下在N2(g)下搅拌1h。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用水稀释，并用水性HCl(1M)调节至pH 5。将混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC制备方法F(梯度：0-50％)纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(88mg，61％)；MS m/z(ESI)[M+H]+261.2。
中间体59：6-(3-甲基杂氮环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将3-甲基氮杂环丁烷(102mg，1.43mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(400mg，1.30mmol)、Cs2CO3(1.06g，3.24mmol)、Pd2(dba)3(119mg，0.13mmol)和DavePhos(102mg，0.26mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物中。将所得混合物在100℃下在N2(g)下加热3h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 3∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(350mg，90％)；MS m/z(ESI)[M+H]+299.3。
中间体60：6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(4.5mL)添加到在DCM(9mL)中的6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体59(300mg，1.01mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除，以给出呈紫色固体的标题化合物(200mg，82％)；MS m/z(ESI)[M+H]+243.2。
中间体61：6-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将3-(三氟甲基)氮杂环丁烷(112mg，0.89mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(250mg，0.81mmol)、Cs2CO3(661mg，2.03mmol)、XPhos(77mg，0.16mmol)和Pd2(dba)3(74mg，0.08mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物中。将所得混合物在100℃下在N2(g)下加热3h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(180mg，63％)；MS m/z(ESI)[M+H]+253.2。
中间体62：6-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(42mg，0.37mmol)添加到在DCM(1.5mL)中的6-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体61(130mg，0.37mmol)中。将所得混合物在60℃下加热5h。将溶剂在减压下去除，以给出呈紫色固体的标题化合物(100mg，91％)；MS m/z(ESI)[M+H]+297.1。
中间体63：6-(3-(氟甲基)-3-甲基杂氮环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
/>
在10℃下将KOtBu(336mg，3.00mmol)添加到在1，4-二噁烷(3mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、3-(氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷(206mg，2.00mmol)、Pd(OAc)2(150mg，0.67mmol)、和XantPhos(300mg，0.52mmol)中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈棕色胶状物的标题化合物(147mg，44％)；MS m/z(ESI)[M+H]+331.3。
中间体64：6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在10℃下将TFA(3mL)添加到在DCM(3mL)中的6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体63(147mg，0.44mmol)。将所得溶液在10℃下在N2(g)下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以得到呈红色胶状物的标题化合物(298mg)；MS m/z(ESI)[M+H]+275.05。
中间体65：6-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在25℃下在N2(g)下将Pd2(dba)3(149mg，0.16mmol)添加到在1，4-二噁烷(10mL)中的3-(二氟甲基)氮杂环丁烷(191mg，1.78mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，1.62mmol)、Cs2CO3(1.06g 3.24mmol)和XPhos(155mg，0.32mmol)中。将所得混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解在EtOAc(125mL)中，并依次用饱和盐水(75mL)和水(75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 3∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(380mg，70％)；MS m/z(ESI)[M+H]+335.05。
中间体66：6-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下在空气下将TFA(0.17mL，2.2mmol)添加到在DCM(5mL)中的6-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体65(250mg，0.75mmol)中。将所得混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并用DCM(100mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3(25mL)、饱和盐水(25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH 5∶1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，72％)。MS m/z(ESI)[M+H]+279.2。
中间体67：6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(108mg，0.71mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(100mg，0.36mmol)、Cs2CO3(465mg，1.43mmol)、XPhos(34mg，0.07mmol)和Pd2(dba)3(33mg，0.04mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物中。将小瓶密封、用N2(g)吹扫，并将反应在100℃下加热2h。冷却至室温后，添加水(10mL)和DCM(10mL)，将混合物搅拌、通过相分离器过滤。将相分离器用更多的DCM冲洗并将其蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中5％-50％EtOAc)纯化以给出标题化合物(87mg，78％)；MS m/z(ESI)[M+H]+315.3。
中间体68：6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，0.51mL)添加到在MeOH(2mL)中的6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体67(80mg，0.25mmol)中。将反应在50℃下搅拌20min，然后冷却至室温。添加水性HCl(3.8M，0.17mL)，将混合物搅拌然后蒸发，以给出标题化合物(73mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+287.3。
中间体69：6-((2S，3R)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在25℃下将(2S，3R)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷草酸盐(285mg，1.95mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、Cs2CO3(1.27mg，3.89mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](55mg，0.05mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热48h。将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，63％)；MS m/z(ESI)[M+H]+329.2。
中间体70：6-((2S，3R)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(3mL)添加到6-((2S，3R)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体69(200mg，0.61mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌4h。将溶剂在减压下去除，以给出粗标题化合物(166mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+273.2。
中间体71：6-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下在N2(g)下将3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷(143mg，1.24mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、Cs2CO3(21mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)和XPhos(107mg，0.23mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物中。将混合物在100℃下加热5h。将反应混合物浓缩，并将残余物用EtOAc(75mL)稀释，并依次用饱和NH4Cl(25mL)、盐水(25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 3∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，53％)；MS m/z(ESI)[M+H]+301.1。
中间体72：6-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下将NaOH(113mg，2.83mmol)在水(4mL)中的溶液添加到6-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体71(170mg，0.57mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物用水性HCl(2M)调节至pH 5。将反应混合物浓缩，并将残余物重新溶解在DCM(50mL)中，并依次用盐水(25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈红色固体的标题化合物(130mg，80％)；MS m/z(ESI)[M+H]+287.0。
中间体73：6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在16℃下将哌啶(0.061mL，0.62mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(150mg，0.56mmol)、Cs2CO3(367mg，1.13mmol)、DavePhos(44mg，0.11mmol)和Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物用DCM(5mL)稀释。将有机层过滤，并将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH 30∶1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(109mg，71％)；MS m/z(ESI)[M+H]+271.2。
中间体74：6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
/>
将NaOH(81mg，2.0mmol)在水(1mL)中的溶液缓慢添加到冷却到0℃的6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体73(109mg，0.40mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在16℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，用水性HCl(2M)调节至pH 5，并用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并并用水(4×25mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，以得到呈黄色油状物的标题化合物(90mg，87％)；MS m/z(ESI)[M+H]+257.1。
中间体75：6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在15℃下将4，4-二甲基哌啶盐酸盐(93mg，0.62mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(150mg，0.56mmol)、Cs2CO3(551mg，1.69mmol)、Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)和XPhos(54mg，0.11mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热4h。将反应混合物用DCM(5mL)稀释并过滤。将滤液经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH 20∶1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(140mg，83％)；MS m/z(ESI)[M+H]+299.1。
中间体76：6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(94mg，2.4mmol)在水(1mL)中的溶液缓慢添加到冷却到0℃的6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体75(140mg，0.47mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在15℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，用水性HCl(2M)调节至pH 5，并用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并、并用水(4×30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(101mg，76％)；MS m/z(ESI)[M+H]+285.3。
中间体77：6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在15℃下将4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(76mg，0.50mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(120mg，0.45mmol)、Cs2CO3(441mg，1.35mmol)、Pd2(dba)3(41mg，0.05mmol)和DavePhos(36mg，0.09mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物用DCM(2mL)稀释、过滤并在减压下蒸发。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH 20∶1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(102mg，75％)；MS m/z(ESI)[M+H]+303.1。
中间体78：6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
在18℃下将NaOH(67mg，1.7mmol)在水(1mL)中的溶液添加到6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体77(101mg，0.33mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在18℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用水性HCl(2M)调节至pH 4。将混合物用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并、并用水(4×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(65mg，68％)；MS m/z(ESI)[M+H]+289.2。
中间体79：6-(4，4-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下将4，4-二氟哌啶(89mg，0.73mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(150mg，0.56mmol)、Cs2CO3(551mg，1.69mmol)、Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)和XPhos(54mg，0.11mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将所得混合物在100℃下在N2(g)下搅拌15h。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，5：1)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(160mg，93％)；MS m/z(ESI)[M+H]+307.2。
中间体80：6-(4，4-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下将水性NaOH(1M，3mL)添加到在MeOH(10mL)中的6-(4，4-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体79(150mg，0.49mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物用水性HCl(1M)调节至pH 5。将溶剂蒸发以得到呈黄色固体的标题化合物(140mg，98％)；MS m/z(ESI)[M+H]+293.2。
中间体81：6-(3，3-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在15℃下将3，3-二氟哌啶盐酸盐(98mg，0.62mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(150mg，0.56mmol)、Cs2CO3(551mg，1.69mmol)、Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)和XPhos(54mg，0.11mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物用DCM(5mL)稀释并过滤。将滤液经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH 20∶1)纯化以得到呈黄色胶状物的标题化合物(162mg，94％)；MS m/z(ESI)[M+H]+307.1。
中间体82：6-(3，3-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(104mg，2.61mmol)在水(1mL)中的溶液滴加到冷却到0℃的6-(3，3-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体81(160mg，0.52mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在15℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用水性HCl(2M)调节至pH 4。将混合物用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并、并用水(4×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(143mg，94％)；MS m/z(ESI)[M+H]+293.1。
中间体83：6-(4-(氟甲基)-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在11℃下将4-(氟甲基)-4-甲基哌啶盐酸盐(162mg，0.97mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(266mg，0.88mmol)、Cs2CO3(859mg，2.64mmol)、Pd2(dba)3(81mg，0.09mmol)和DavePhos(69mg，0.18mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物用DCM(3mL)稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，1∶1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(170mg，61％)；MS m/z(ESI)[M+H]+317.3。
中间体84：6-(4-(氟甲基)-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(107mg，2.69mmol)在水(1mL)中的溶液缓慢添加到冷却到0℃的6-(4-(氟甲基)-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体83(170mg，0.54mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在10℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，用水性HCl(2M)调节至pH 5，并用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并、并用水(4×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(129mg，79％)；MS m/z(ESI)[M+H]+303.2。
中间体85：6-(4，4-二氟-3，3-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在11℃下将4，4-二氟-3，3-二甲基哌啶盐酸盐(230mg，1.24mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.10g，3.38mmol)、XPhos(107mg，0.23mmol)和Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热5h。将反应混合物过滤。将滤液浓缩并重新溶解在EtOAc(75mL)中，并依次用盐水(25mL)和水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚 1∶1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(310mg，82％)；MS m/z(ESI)[M+H]+335.1。
中间体86：6-(4，4-二氟-3，3-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下将NaOH(179mg，4.49mmol)在水(4mL)中的溶液添加到6-(4，4-二氟-3，3-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体85(300mg，0.90mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物用水性HCl(2M)调节至pH 5。将溶剂在减压下蒸发，将残余物溶解在EtOAc(100mL)中并用盐水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(250mg，87％)；MS m/z(ESI)[M+H]+321.1。
中间体87：6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在10℃下将4-(三氟甲基)哌啶(169mg，1.10mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(303mg，1.00mmol)、Cs2CO3(0.98g，3.00mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和DavePhos(79mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物用DCM(3mL)稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚 1∶1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(243mg，72％)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+339.1。
中间体88：6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(142mg，3.55mmol)在水(1mL)中的溶液缓慢添加到冷却到0℃的6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体87(240mg，0.71mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在12℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用水性HCl(2M)调节至pH 5。将水层用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并、并用水(4×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈棕色固体的标题化合物(190mg，83％)；MS m/z(ESI)[M+H]+325.0。
中间体89：外消旋-(R)-6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在16℃下将3-氟哌啶(64mg，0.62mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(150mg，0.56mmol)、Cs2CO3(367mg，1.13mmol)、DavePhos(44mg，0.11mmol)和Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色胶状物的标题化合物(140mg，86％)；MS m/z(ESI)[M+H]+289.0。
中间体90：外消旋-(R)-6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
在0℃下将在水(3.5mL)中的NaOH(78mg，1.9mmol)添加到6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体89(140mg，0.49mmol)在MeOH(14mL)中的搅拌溶液中，并然后在室温下搅拌1h。将反应混合物用水(15mL)稀释，用水性HCl(2M)调节至pH 5，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈橙色固体的标题化合物(120mg，90％)；MS m/z(ESI)[M+H]+275.2。
中间体91：外消旋-(R)-6-[3-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在16℃下将3-甲氧基哌啶(71mg，0.62mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(150mg，0.56mmol)、Cs2CO3(367mg，1.13mmol)、DavePhos(44mg，0.11mmol)和Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶2)纯化，以得到呈黄色胶状物的标题化合物(150mg，89％)；MS m/z(ESI)[M+H]+301.1。
中间体92：外消旋-(R)-6-(3-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(104mg，2.59mmol)在水(3mL)中的溶液缓慢添加到冷却到0℃的6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体91(140mg，0.52mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在16℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用水性HCl(2M)调节至pH 5，并用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过在C18柱上的反相快速色谱法(梯度：在水中0-50％MeCN)纯化，以给出呈黄色胶状物的标题化合物(133mg，100％)。
中间体93：6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在25℃下将4-甲氧基-4-甲基哌啶盐酸盐(105mg，0.63mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，0.49mmol)、Cs2CO3(206mg，0.63mmol)、XPhos(46mg，0.10mmol)和Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，并通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，3∶2)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(140mg，81％)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+357.2。
中间体94：6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
在25℃下将在1，4-二噁烷中的HCl(4M，5mL)缓慢添加到6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体93(110mg，0.31mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在50℃下搅拌15h。将溶剂在减压下去除，以得到呈红色固体的标题化合物(90mg，97％)；MS m/z(ESI)[M+H]+301.2。
中间体95：6-(4-异丙氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酶叔丁酯
在N2(g)下将4-异丙氧基哌啶盐酸盐(117mg，0.65mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)、Cs2CO3(634mg，1.95mmol)、Pd2(dba)3(59mg，0.06mmol)和XPhos(91mg，0.19mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中。将反应在80℃下加热20h。将溶剂在减压下去除。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 5∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，75％)；MS m/z(ESI)[M+H]+371.1。
中间体96：6-(4-异丙氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(3mL)添加到6-(4-异丙氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体95(120mg，0.32mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下去除，以给出呈黄色固体的标题化合物(100mg，98％)；MS m/z(ESI)[M+H]+315.05。
中间体97：外消旋-(R)-6-(4，4-三氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将4，4-二氟-2-甲基哌啶盐酸盐(387mg，2.25mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.10g，3.38mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](64mg，0.06mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中。将所得悬浮液在85℃下在N2(g)下加热18h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(170mg，47％)；MS m/z(ESI)[M+H]+321.2。
中间体98：外消旋-(R)-6-(4，4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(64mg，2.65mmol)添加到6-(4，4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体97(170mg，0.53mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用水稀释，将pH用水性HCl(2M)调节至6，并在减压下蒸发。将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，92％)；MS m/z(ESI)[M+H]+307.1。
中间体99：(S)-6-(2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将(S)-2-(氟甲基)哌啶氢溴酸盐(447mg，2.25mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.10g，3.38mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](64mg，0.06mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热18h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(110mg，32％)；MS m/z(ESI)[M+H]+303.2。
中间体100：(S)-6-(2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(44mg，1.82mmol)添加到(S)-6-(2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体99(110mg，0.36mmol)在MeOH(5mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水稀释并用水性HCl(2M)调节至pH 6，并在减压下蒸发。将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到标题化合物(90mg，86％)；MS m/z(ESI)[M+H]+289.2。
中间体101：6-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在10℃下将5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(325mg，2.20mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(605mg，2.00mmol)、Cs2CO3(2.60g，8.00mmol)、Pd2(dba)3(183mg，0.20mmol)和DavePhos(157mg，0.40mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热过夜。将反应混合物用DCM(3mL)稀释并过滤。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(273mg，46％)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+297.05。
中间体102：6-(5-氮杂螺[2.51辛烷-5-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(151mg，3.78mmol)在水(2mL)中的溶液缓慢添加到冷却到0℃的6-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体101(270mg，0.76mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在10℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(5mL)溶解，并用水性HCl(2M)调节至pH 4。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC制备方法P(梯度：0-50％)纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(115mg，54％)；MS m/z(ESI)[M+H]+283.1。
中间体103：6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(324mg，2.25mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.10g，3.38mmol)、Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)和XPhos(161mg，0.34mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中。将反应在100℃下加热4h。将沉淀物通过过滤收集，用MeOH洗涤并在真空下干燥，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，55％)；MS m/z(ESI)[M+H]+293.0。
中间体104：6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(74mg，3.1mmol)添加到6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体103(180mg，0.62mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水性HCl(2M)调节至pH 5。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，88％)；MS m/z(ESI)[M+H]+279.1。
中间体105：6-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在8℃下将3，3-二甲基吡咯烷盐酸盐(149mg，1.10mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、Cs2CO3(977mg，3.00mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和XPhos(95mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物用DCM(3mL)稀释。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(285mg，87％)；MS m/z(ESI)[M+H]+327.3。
中间体106：6-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在8℃下将TFA(2.5mL，32mmol)添加到6-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体105(265mg，0.81mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在8℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以得到呈深红色胶状物的标题化合物(343mg)；MS m/z(ESI)[M+H]+271.1。
中间体107：6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在8℃下将5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(147mg，1.10mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、Cs2CO3(977mg，3.00mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和XPhos(95mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物用DCM(3mL)稀释并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以得到呈棕色油状物的标题化合物(243mg，75％)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+325.2。
中间体108：6-[5-氮杂螺[2-4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸
在8℃下将TFA(5.0mL，65mmol)添加到6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体107(240mg，0.74mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在8℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以得到呈深红色固体的标题化合物(423mg)；MS m/z(ESI)[M+H]+269.1。
中间体109：6-((3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在5℃下将(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(158mg，1.10mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、Cs2CO3(977mg，3.00mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和XPhos(95mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物用DCM(3mL)稀释。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，2∶1)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(263mg，79％)；MS m/z(ESI)[M+H]+335.2。
中间体110：6-((3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在9℃下将TFA(2.5mL，32mmol)添加到6-((3S，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体109(233mg，0.70mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在9℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以得到呈深红色固体的标题化合物(350mg)；MS m/z(ESI)[M+H]+279.0。
中间体111：(S)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
/>
在9℃下将(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(138mg，1.10mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、Cs2Co3(977mg，3.00mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和XPhos(95mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物用DCM(3mL)稀释并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以得到呈棕色油状物的标题化合物(246mg，78％)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+317.3。
中间体112：(S)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在9℃下将TFA(4mL，52mmol)本加到(S)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体111(217mg，0.69mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在9℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以得到呈深红色油状物的标题化合物(305mg)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+261.2。
中间体113：(R)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在8℃下将(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(138mg，1.10mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、Cs2CO3(977mg，3.00mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和XPhos(95mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物用DCM(3mL)稀释并过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以得到呈棕色油状物的标题化合物(245mg，77％)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+317.3。
中间体114：(R)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在9℃下将TFA(4mL，52mmol)添加到(R)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体113(230mg，0.73mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在9℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以得到呈深红色油状物的标题化合物(447mg)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+261.2。
中间体115：6-(六氢环戊烯并[c]吡咯-2(1H)-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将八氢环戊烯并[c]吡咯盐酸盐(333mg，2.25mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.10g，3.38mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)和XPhos(161mg，0.34mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中。将混合物在100℃下在N2(g)下加热4h。将沉淀物通过过滤收集，用MeOH洗涤并在真空下干燥，以得到粗产物，将该粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，1∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，60％)；MSm/z(ESI)[M+H]+297.1。
中间体116：6-(六氢环戊烯并[c]吡咯-2(1H)-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(40mg，1.69mmol)添加到6-(六氢环戊烯并[c]吡咯-2(1H)-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体115(100mg，0.34mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物用水性HCl(2M)调节至pH 5。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(85mg，89％)；MS m/z(ESI)[M+H]+283.2。
中间体117：(S)-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在20℃下将(S)-3-甲基-吡咯烷盐酸盐(87mg，0.71mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)、Cs2CO3(634mg，1.95mmol)、Pd2(dba)3(59mg，0.06mmol)和XantPhos(75mg，0.13mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。然后将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物通过过滤。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(125mg，61％)；MSm/z(ESI)[M+H]+313.3。
中间体118：(S)-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在0℃下将HCl(在1，4-二噁烷中4M，0.3mL)添加到在1，4-二噁烷(5mL)中的(S)-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体117(240mg，0.77mmol)中。将反应在25℃下搅拌19h。将溶剂在减压下去除，以给出标题化合物(197mg)；MS m/z(ESI)[M+H]+257.3。
中间体119：(R)-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在20℃下将(R)-3-甲基-吡咯烷盐酸盐(118mg，0.97mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)、Cs2CO3(423mg，1.30mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)和XantPhos(38mg，0.06mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。然后将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热2h。将反应混合物通过过滤。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(135mg，66％)；MSm/z(ESI)[M+H]+313.4。
中间体120：(R)-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在0℃下将HCl(在1，4-二噁烷中4M，0.65mL)添加到在1，4-二噁烷(5mL)中的(R)-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体119(270mg，0.86mmol)中。将反应在25℃下搅拌19h。将溶剂在减压下去除，以给出标题化合物(222mg)；MS m/z(ESI)[M+H]+257.2。
中间体121：(S)-6-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷(314mg，2.25mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.10g，3.38mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](129mg，0.11mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下加热18h。将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，41％)；MS m/z(ESI)[M+H]+325.1。
中间体122：(S)-6-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(55mg，2.31mmol)添加到(S)-6-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体121(150mg，0.46mmol)在MeOH(5mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水稀释，用水性HCl(1M)调节至pH 6，并用EtOAc萃取。将合并的有机相用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，91％)；MS m/z(ESI)[M+H]+311.05。
中间体123：6-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在25℃下将2，2-二甲基吡咯烷(193mg，1.95mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、Cs2CO3(952mg，2.92mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](55mg，0.05mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌18h。将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(160mg，50％)；MS m/z(ESI)[M+H]+327.3。
中间体124：6-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(3mL)添加到6-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体123(150mg，0.46mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌4h。将溶剂在减压下去除，以给出标题化合物(300mg)；MS m/z(ESI)[M+H]+271.2。
中间体125：(R)-6-(6-(氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在25℃下将(R)-6-(氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(202mg，1.22mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(250mg，0.81mmol)、Cs2CO3(793mg，2.43mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](46mg，0.04mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌4h。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，62％)；MS m/z(ESI)[M+H]+357.3。
中间体126：(R)-6-(6-(氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(3mL)添加到(R)-6-(6-(氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体125(180mg，0.50mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌5h。将溶剂在减压下去除，以给出标题化合物(152mg，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+301.2。
中间体127：(S)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将(S)-2-甲基吡咯烷(111mg，1.30mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)、Cs2CO3(634mg，1.95mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](37mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将混合物在N2(g)气氛下在100℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 3∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，59％)；MS m/z(ESI)[M+H]+313.3。
中间体128：(S)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(44mg，0.38mmol)添加到(S)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体127(120mg，0.38mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将反应在25℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以给出标题化合物；MS m/z(ESI)[M+H]+257.15。
中间体129：(R)-6-(3-氟氮杂环庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在10℃下将(R)-3-氟氮杂环庚烷氢溴酸盐(395mg，2.00mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯盐酸盐中间体422(302mg，1.00mmol)、Cs2CO3(976mg，2.99mmol)、Pd2(dba)3(150mg，0.16mmol)和XPhos(150mg，0.31mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物用DCM(2mL)稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc1∶1)纯化，以得到呈黄色胶状物的标题化合物(195mg，65％)；MS m/z(ESI)[M+H]+303.1。
中间体130：(R)-6-(3-氟氮杂环庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在13℃下将NaOH(97mg，2.42mmol)添加到在MeOH(3mL)和水(1mL)中的(R)-6-(3-氟氮杂环庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体129(195mg，0.48mmol)中。将所得悬浮液在13℃下搅拌1h。将反应混合物用水性HCl(1M)酸化至pH 4。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC制备方法P纯化，以得到标题化合物(20mg，14％)；MS m/z(ESI)[M+H]+289.2。
中间体131：(S)-6-(3-氟氮杂环庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在13℃下将(S)-3-氟氮杂环庚烷氢溴酸盐(395mg，2.00mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯盐酸盐中间体422(302mg，1.00mmol)、Cs2CO3(976mg，2.99mmol)、Pd2(dba)3(91mg，0.10mmol)和XPhos(95mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 1∶1)纯化，以得到呈黄色胶状物的标题化合物(173mg，57％)；MS m/z(ESI)[M+H]+303.1。
中间体132：(S)-6-(3-氟氮杂环庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在13℃下将NaOH(80mg，2.00mmol)添加到在MeOH(3mL)和水(1mL)中的(S)-6-(3-氟氮杂环庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体131(173mg，0.40mmol)中。将所得溶液在13℃下搅拌1h。将反应混合物用水性HCl(1M)酸化至pH 4。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC制备方法P纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(84mg，73％)；MS m/z(ESI)[M+H]+289.2。
中间体133：(R)-6-(7-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在10℃下将(R)-7-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(100mg，0.66mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(185mg，0.60mmol)、Cs2CO3(587mg，1.80mmol)和RuPhos Pd G3(50mg，0.06mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物过滤，并将滤液用水(3mL)洗涤。将水层用EtOAc(3×15mL)萃取。将有机层合并、并用水(3×5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈棕色胶状物的标题化合物(155mg，75％)；MS m/z(ESI)[M+H]+343.15。
中间体134：(R)-6-(7-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸
在3℃下将TFA(5mL，65mmol)添加到(R)-6-(7-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体133(136mg，0.40mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在3℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以得到呈深红色胶状物的标题化合物(265mg)。MSm/z(ESI)[M+H]+287.1。
中间体135：(S)-6-(7-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在10℃下将(S)-7-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(100mg，0.66mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(185mg，0.60mmol)、Cs2CO3(587mg，1.80mmol)和RuPhos Pd G3(50mg，0.06mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物过滤，将滤液用水(3mL)洗涤。将水层用EtOAc(3×15mL)萃取。将有机层合并、并用水(3×5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈棕色胶状物的标题化合物(166mg，81％)；MS m/z(ESI)[M+H]+343.15。
中间体136：(S)-6-(7-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸
在3℃下将TFA(5mL，65mmol)缓慢添加到(S)-6-(7-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体135(148mg，0.43mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在3℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以得到呈深红色胶状物的标题化合物(405mg)；MS m/z(ESI)[M+H]+287.1。
中间体137：(S)-6-(3-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在5℃下将(S)-3-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(228mg，1.50mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、Cs2CO3(1.47g，4.51mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](43mg，0.04mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2天。将反应混合物用EtOAc稀释。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，1∶1)纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(147mg，65％)；MS m/z(ESI)[M+H]+301.0。
中间体138：(S)-6-(3-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸
在10℃下将NaOH(91mg，2.3mmol)添加到在MeOH(3mL)和水(1mL)中的(R)-6-(3-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4一基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体137(136mg，0.45mmol)中。将所得溶液在10℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(20mL)稀释，并用水性HCl(1M)调节至pH 5。将混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(6×30mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC制备方法F纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(80mg，62％)；MS m/z(ESI)[M+H]+287.0。
中间体139：(R)-6-(2-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将(R)-2-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷(168mg，1.46mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、Cs2CO3(952mg，2.92mmol)、Pd2(dba)3(89mg，0.10mmol)和XantPhos(113mg，0.19mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将反应在N2(g)气氛下在100℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，45％)；MS m/z(ESI)[M+H]+343.3。
中间体140：(R)-6-(2-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(50mg，0.44mmol)添加到在DCM(3mL)中的(R)-6-(2-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体139(150mg，0.44mmol)中。将反应在25℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以给出标题化合物；MS m/z(ESI)[M+H]+287.3。
中间体141：6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯
在N2(g)下将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(140mg，0.50mmol)、Cs2CO3(651mg，2.00mmol)、RuPhos Pd G4(43mg，0.05mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(80mg，0.65mmol)和二噁烷(1.2mL)的混合物在90℃下搅拌5.5h。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，添加硫醇(150mg；负载量1.4mmol/g)，并将混合物搅拌1h。将混合物通过/>521垫过滤，滤垫用EtOAc(12mL)洗涤并将滤液浓缩。将残余物使用制备型HPLC，制备方法H(梯度：30％-70％)纯化以给出标题化合物(104mg，0.36mmol)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.3。
中间体142：6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，184μL，0.70mmol)添加到6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体141(100mg，0.35mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。滴加水性HCl(3.8M，230μL，0.87mmol)，并将所得混合物浓缩并从MeCN/H2O的混合物中冷冻干燥以给出粗标题化合物(0.102g)；MS m/z(ESI)[M+H]+259.1。
中间体143：6-吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯
将吗啉(0.22mL，2.5mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.355g，1.27mmol)、Pd(dba)2(36mg，0.06mmol)、RuPhos(59mg，0.13mmol)和K3PO4(0.538g，2.53mmol)在tert-BuOH(2.3mL)中的混合物中。将烧瓶密封、用N2(g)吹扫，并在90℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。将有机层通过相分离器干燥，并在减压下浓缩，以给出标题化合物(110mg，30％)；MS m/z(ESI)，[M+H]+287.2。
中间体144：6-吗啉代喹啉-4-甲酸
将NaOH(31mg，0.77mmol)添加到6-吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯中间体143(110mg，0.38mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中、并在60℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，并添加水性HCl(0.023mL)。将反应混合物在减压下浓缩，以得到标题化合物(95mg，96％)；MS m/z(ESI)，[M+H]+259.1。
中间体145：(R)-6-(2-(氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(0.616g，2mmol)、(R)-2-(氟甲基)吗啉盐酸盐(0.405g，2.60mmol)、RuPhos Pd G4(0.170g，0.20mmol)、Cs2CO3(1.955g，6.00mmol)和二噁烷(5mL)的混合物在85℃-90℃下剧烈搅拌19h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(8mL)稀释并与硫醇清除剂(0.7g；1.4mmol/g)在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过/>521过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化，以给出呈黄色糖浆的标题化合物(0.62g，89％)；MS(ESI)m/z[M+H]+347.3。
中间体146：(R)-6-(2-(氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸
将(R)-6-(2-(氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体145(0.554g，1.60mmol)在90％TFA(水性，3mL)中的溶液在50℃下搅拌70min。将挥发物在减压下去除，并将残余物从庚烷中浓缩两次，以给出粗标题化合物(1.09g)；MS(ESI)m/z[M+H]+291.1。
中间体147：6-((2R，6R)-2.6-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
在N2(g)下将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.098g，0.35mmol)、Cs2CO3(0.456g，1.40mmol)、RuPhos Pd G4(0.030g，0.04mmol)、(2R，6R)-2，6-二甲基吗啉盐酸盐(70mg，0.46mmol)和二噁烷(0.9mL)的混合物在90℃下搅拌4.5h。冷却至室温后，添加硫醇清除剂(150mg；负载量1.4mmol/g)并将混合物搅拌过夜、用EtOAc(3mL)稀释并通过521垫过滤。将滤垫用EtOAc(10mL)洗涤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化，以给出呈黄色膜状物的标题化合物(83mg，76％)；MS(ESI)m/z[M+H]+315.2。
中间体148：6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，158μL，0.60mmol)添加到6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体147(81mg，0.26mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌2.5h并然后在50℃下搅拌30min，之后使反应达到室温。滴加水性HCl(3.8M，0.12mL，0.45mmol)并将所得混合物在室温下在减压下浓缩，以给出呈红色固体的粗标题化合物(99mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.3。
中间体149：6-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在N2(g)下将6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)、Cs2CO3(473mg，1.45mmol)、RuPhos Pd G3(40mg，0.05mmol)、(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(69mg，0.63mmol)和二噁烷(1.2mL)的混合物在85℃下搅拌22h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释。添加硫醇(约150mg；负载量1.4mmol/g)，并将混合物搅拌2h并通过/>521垫过滤。将滤垫用EtOAc(9mL)洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化以给出标题化合物(141mg，85％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343.4。
中间体150：(S)-6-(2-(氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)、Cs2CO3(473mg，1.45mmol)、RuPhos Pd G3(40mg，0.05mmol)、(S)-2-(氟甲基)吗啉盐酸盐(98mg，0.63mmol)和二噁烷(1.2mL)的混合物在85℃下搅拌19h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释。添加硫醇清除剂(约150mg；负载量1.4mmol/g)，并将混合物搅拌2h并通过/>521垫过滤。将滤垫用EtOAc(9mL)洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC制备方法H(梯度：35％-75％)纯化以给出标题化合物(137mg，82％)；MS m/z(ESI)[M+H]+347.3。
中间体151：(R)-6-(2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.280g，1.0mmol)、(R)-2-甲基吗啉盐酸盐(0.179g，1.30mmol)、RuPhos Pd G4(0.085g，0.10mmol)、Cs2CO3(0.977g，3.00mmol)和二噁烷(2.5mL)的混合物在85℃-90℃下剧烈搅拌1h 45min。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并与硫醇清除剂(0.5g；负载量：1.4mmol/g)在室温下搅拌1.5h。将反应混合物通过/>521过滤。将过滤器用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：30％-70％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.248g，83％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301.3。
中间体152：(R)-6-(2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，0.42mL，1.6mmol)添加到(R)-6-(2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体151(241mg，0.80mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌过夜并在50℃下搅拌1h。添加另外的水性NaOH(3.8M，106μL，0.40mmol)并继续加热20min。滴加水性HCl(3.8M，528μL，2.01mmol)并将所得混合物在减压下浓缩。将残余物从MeCN中浓缩，以给出呈红色固体的粗(R)-6-(2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸(0.309g)；MS(ESI)m/z[M+H]+273.1。
中间体153：(R)-6-(2-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.098g，0.35mmol)、Cs2CO3(0.456g，1.40mmol)、RuPhos Pd G4(0.030g，0.04mmol)和(R)-2-(三氟甲基)-吗啉盐酸盐(0.088g，0.46mmol)在二噁烷(0.9mL)中的混合物在90℃下搅拌4.5h。冷却至室温后，添加硫醇清除剂(0.150g；负载量1.4mmol/g)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(3mL)稀释并通过/>521垫过滤。将滤垫用EtOAc(10mL)洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化，以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.113g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+355.2。
中间体154：(R)-6-(2-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，0.16mL，0.60mmol)添加到(R)-6-(2-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体153(0.106g，0.30mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌2.5h并然后在50℃下搅拌30min。使反应达到室温，滴加水性HCl(3.8M，0.118mL，0.45mmol)并将所得混合物浓缩，以给出呈红色固体的粗标题化合物(0.121g)；MS(ESI)m/z[M+H]+327.1。
中间体155：(S)-6-(2-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.098g，0.35mmol)、Cs2CO3(0.456g，1.40mmol)、RuPhos Pd G4(0.030g，0.04mmol)和(S)-2-(三氟甲基)-吗啉盐酸盐(0.088g，0.46mmol)在二噁烷(0.9mL)中的混合物在90℃下搅拌4.5h。冷却至室温后，添加硫醇清除剂(0.150g；负载量1.4mmol/g)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(3mL)稀释并通过/>521垫过滤。将滤垫用EtOAc(10mL)洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化，以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.114g，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+355.2。
中间体156：(S)-6-(2-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，159μL，0.60mmol)添加到(S)-6-(2-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体155(0.107g，0.30mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌2.5h并然后在50℃下搅拌30min。使反应达到室温，添加水性HCl(3.8M，119μL，0.45mmol)并将所得混合物浓缩，以给出呈红色固体的粗标题化合物(0.120g)；MS(ESI)m/z[M+H]+327.17。
中间体157：6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氯杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸乙
酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.098g，0.35mmol)、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.045g，0.46mmol)、RuPhos Pd G4(0.030g，0.04mmol)、Cs2CO3(0.342g，1.05mmol)和二噁烷(0.9mL)的混合物在85℃-90℃下剧烈搅拌1h 50min。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释并与硫醇清除剂(0.15g；1.4mmol/g)在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过/>521过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：25％-65％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.097g，93％)；MS(ESI)m/z[M+H]+299.2。
中间体158：6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，0.16mL，0.62mmol)添加到6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体157(0.092g，0.31mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌90min并然后在室温下搅拌过夜。滴加水性HCl(3.8M，0.122mL，0.46mmol)并将所得混合物在室温下浓缩，以给出呈红色固体的粗标题化合物(0.110g)；MS(ESI)m/z[M+H]+271.1。
中间体159：6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸乙
酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.098g，0.35mmol)、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(0.062g，0.46mmol)、RuPhos Pd G4(0.030g，0.04mmol)、Cs2CO3(0.342g，1.05mmol)和二噁烷(0.9mL)的混合物在85℃-90℃下剧烈搅拌85min。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释并与硫醇清除剂(0.15g；1.4mmol/g)在室温下搅拌过夜。将混合物通过/>521过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：15％-55％)纯化，以给出呈固体的标题化合物(0.087g，83％)；MS(ESI)m/z[M+H]+299.3。
中间体160：6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，0.15mL，0.56mmol)添加到6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体159(0.084g，0.28mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应在50℃下搅拌1h 30min并然后在室温下搅拌过夜。滴加水性HCl(3.8M，0.11mL，0.42mmol)并将所得混合物在室温下浓缩，以给出呈红色固体的粗标题化合物(0.099g)；MS(ESI)m/z[M+H]+271.2。
中间体161：6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.098g，0.35mmol)、Cs2CO3(0.456g，1.40mmol)、RuPhosPd G4(0.030g，0.04mmol)、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷4-甲基苯磺酸盐(0.125g，0.46mmol)和二噁烷(0.9mL)的混合物在90℃下在N2(g)下搅拌4.5h。冷却至室温后，添加硫醇清除剂(0.15g；负载量1.4mmol/g)并将混合物在室温下搅拌过夜、用EtOAc(3mL)稀释并通过/>521垫过滤。将滤垫用EtOAc(10mL)洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：20％-60％)纯化，以给出呈黄色膜状物的化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+299.3。
中间体162：6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，0.16mL，0.60mmol)添加到6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体161(89mg，0.30mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌过夜。滴加在MeOH中的1M TFA(299μL，0.30mmol)并将所得混合物在室温浓缩。将残余物在MeCN中浆化并浓缩，以给出呈红色固体的粗标题化合物(0.123g)；MS(ESI)m/z[M+H]+271.2。
中间体163：6-((2S，6S)-2，6-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.098g，0.35mmol)、(2S，6S)-2，6-二甲基吗啉(0.052g，0.46mmol)、RuPhos Pd G4(0.030g，0.04mmol)、Cs2CO3(0.342g，1.05mmol)和二噁烷(0.9mL)的混合物在85℃-90℃下剧烈搅拌1.5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释、与硫醇清除剂(0.15g；1.4mmol/g)在室温下搅拌过夜并通过/>521过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化，以给出呈黄色糖浆的标题化合物(0.109g，99％)；MS(ESI)m/z[M+H]+315.3。
中间体164：6-((2S，6S)-2，6-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，149μL，0.57mmol)添加到6-((2S，6S)-2，6-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体163(89mg，0.28mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌过夜。添加另外的水性NaOH(3.8M，37μL，0.14mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌45min。使反应达到室温，滴加水性HCl(3.8M，149μL，0.57mmol)并将所得混合物浓缩并从MeCN/H2O中冷冻干燥，以给出呈红色固体的粗标题化合物(0.116g)；m/z(ESI)[M+H]+287.2。
中间体165：6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.098g，0.35mmol)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.051g，0.46mmol)、RuPhos Pd G4(0.030g，0.04mmol)、Cs2CO3(0.342g，1.05mmol)和二噁烷(0.9mL)的混合物在85℃-90℃下剧烈搅拌1h 50min。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释并与硫醇清除剂(0.15g，1.4mmol/g)在室温下搅拌过夜。将混合物通过/>521过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：25％-65％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.099g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+313.2。
中间体166：6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，160μL，0.61mmol)添加到6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体165(95mg，0.30mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应在50℃下搅拌1h 30min并然后在室温下搅拌过夜。滴加水性HCl(3.8M，0.12mL，0.46mmol)并将所得混合物在室温下浓缩，以给出呈红色固体的粗标题化合物(0.108g)；MS(ESI)m/z[M+H]+285.1。
中间体167：(S)-6-(2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.098g，0.35mmol)、(S)-2-甲基吗啉(0.046g，0.46mmol)、RuPhos Pd G4(0.030g，0.04mmol)、Cs2CO3(0.342g，1.05mmol)和二噁烷(0.9mL)的混合物在85℃-90℃下剧烈搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释并与硫醇清除剂(0.15g；1.4mmol/g)在室温下搅拌过夜。将混合物通过/>521过滤，将滤垫用EtOAc洗涤并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：20％-60％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.096g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301.3。
中间体168：(S)-6-(2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，0.16mL，0.61mmol)添加到(S)-6-(2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体167(91mg，0.30mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并在50℃下搅拌1h 30min并然后在室温下搅拌过夜。滴加水性HCl(3.8M，120μL，0.45mmol)并将所得混合物浓缩，以给出呈红色固体的粗标题化合物(0.108g)；MS(ESI)m/z[M+H]+273.1。
中间体169：6-((2R，3S)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.140g，0.5mmol)、(2R，3S)-2，3-二甲基吗啉盐酸盐(0.099g，0.65mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](0.057g，0.05mmol)、Cs2CO3(0.489g，1.50mmol)和无水二噁烷(1.3mL)的混合物在80℃-85℃下剧烈搅拌过夜。使反应混合物达到室温并与硫醇清除剂(0.2g；1.4mmol/g)搅拌过夜。将混合物过滤(521)并将滤垫用EtOAc(10mL)洗涤。将合并的滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化。将化合物溶解在DCM中，用H2O洗涤并将有机层浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.111g，71％)；MS(ESI)m/z[M+H]+315.3。
中间体170：6-((2R，3S)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，228μL，0.87mmol)添加到6-((2R，3S)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体169(109mg，0.35mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌70min。使反应混合物冷却至室温，滴加水性HCl(3.8M，0.18mL，0.69mmol)并将所得混合物浓缩并从MeCN/H2O中冷冻干燥，以给出呈红色固体的粗标题化合物(0.137g)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.2。
中间体171：6-((2S，3S)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(98mg，0.35mmol)、(2S，3S)-2，3-二甲基吗啉氢溴酸盐(WO 2014/016849)(95mg，0.48mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](44mg，0.04mmol)、Cs2CO3(342mg，1.05mmol)和无水二噁烷(0.9mL)的混合物在80℃-85℃下剧烈搅拌过夜。使反应混合物达到室温，用EtOAc(2mL)稀释并与硫醇清除剂(0.15g；1.4mmol/g)在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将合并的滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-65％)纯化，以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.088g，80％)；m/z(ESI)[M+H]+315.3。
中间体172：6-((2S，3S)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
/>
将水性NaOH(3.8M，182μL，0.69mmol)添加到6-((2S，3S)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体171(87mg，0.28mmol)在MeOH(2.3mL)中的溶液中并在50℃下搅拌50min。使反应冷却至室温，滴加水性HCl(3.8M，0.146mL，0.55mmol)并将所得混合物浓缩并从MeCN/H2O中冷冻干燥，给出呈深橙色固体的粗标题化合物(0.107g)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.2。
中间体173：6-((2R，3R)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(98mg，0.35mmol)、(2R，3R)-2，3-二甲基吗啉氢溴酸盐(89mg，0.45mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](45mg，0.04mmol)、Cs2CO3(342mg，1.05mmol)和二噁烷(0.9mL)的混合物在80℃-85℃下剧烈搅拌17.5h。使反应达到室温，用EtOAc(2mL)稀释并与硫醇清除剂(0.15g，1.4mmol/g)在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。将合并的滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-70％)纯化，以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.088g，80％)；MS(ESI)m/z[M+H]+315.27。
中间体174：6-((2R，3R)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，178μL，0.68mmol)添加到6-((2R，3R)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体173(85mg，0.27mmol)在MeOH(2.3mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌45min。使反应达到室温，滴加水性HCl(3.8M，142μL，0.54mmol)并将所得混合物浓缩并从MeCN/H2O中冷冻干燥，以给出呈深橙色固体的粗标题化合物(0.111g)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.3。
中间体175：外消旋-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(298mg，0.97mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](110mg，0.10mmol)、外消旋-(R)-3-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(241mg，1.26mmol)、Cs2CO3(945mg，2.90mmol)和二噁烷(2.4mL)的混合物在80℃-85℃下剧烈搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，添加硫醇清除剂(360mg，负载量1.4mmol/g)，并将混合物搅拌过夜、用EtOAc稀释并过滤(/>521)。将滤饼用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化以给出标题化合物(0.26g，70％)；MS(ESI)m/z[M+H]+383.29。
中间体176：rel-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯异构体1
中间体177：rel-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯异构体2
将外消旋-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体175(259mg，0.68mmol)的异构体通过制备型手性SFC在Chiralpak IC(5μm，250×30mm ID)上使用在CO2中20％IPA/DEA 100/20mM，120巴作为流动相来分离，以给出第一洗脱化合物rel-(R)-6-(3-(三氟甲基)-吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯异构体1中间体176(0.114g，44％)和第二洗脱化合物rel-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯异构体2中间体177(0.122g，47％)。
中间体178：rel-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸异构体1
将rel-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯异构体1中间体176(101mg，0.26mmol)在90％TFA(水性，0.5mL)中的溶液在50℃下加热1h。将反应溶液浓缩，并将残余物从MeCN/H2O中冷冻干燥，以给出呈红色粘性油状物的粗标题化合物(0.150g)；MS(ESI)m/z[M+H]+327.1。
中间体179：rel-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸异构体2
将中间体177rel-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)-喹啉-4-甲酸叔丁酯异构体2(108mg，0.28mmol)在90％TFA(水性，0.5mL)中的溶液在50℃下加热1h。将反应溶液浓缩，并将残余物从MeCN/H2O中冷冻干燥，以给出呈红色油状物的粗标题化合物(0.152g)；MS(ESI)m/z[M+H]+327.1。
中间体180：6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(82mg，0.27mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](30mg，0.03mmol)、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷盐酸盐(56mg，0.34mmol)、Cs2CO3(260mg，0.80mmol)和二噁烷(0.65mL)的混合物在80℃-85℃下剧烈搅拌过夜。使反应混合物达到室温，用EtOAc(3mL)稀释并将混合物与硫醇清除剂(140mg；1.4mmol/g)在室温下搅拌2h。将混合物通过/>521过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-80％)纯化以给出标题化合物(0.065g，69％)；MS(ESI)m/z[M+H]+355.4。
中间体181：6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)喹啉-4-甲酸
将6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体180(56mg，0.15mmol)在90％TFA(水性，0.5mL)中的溶液在50℃下搅拌1.5h。将反应溶液浓缩并从MeCN/H2O中冷冻干燥，以给出粗标题化合物(0.070g)；MS(ESI)m/z[M+H]+299.3。
中间体182：6-((2R，5R)-2，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)、Cs2CO3(473mg，1.45mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](55mg，0.05mmol)、(2R，5R)-2，5-二甲基吗啉盐酸盐(96mg，0.63mmol)和二噁烷(1.2mL)的混合物在85℃下搅拌19h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释并与硫醇清除剂(150mg；负载量1.4mmol/g)搅拌2h。将混合物通过/>521垫过滤，将滤垫用EtOAc(9mL)洗涤并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化以给出标题化合物(0.147g，89％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343.3。
中间体183：6-((2R，5R)-2，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
在小瓶中装入6-((2R，5R)-2，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体182(0.12g，0.35mm0l)和90％TFA(水性，0.5mL)并在50℃下加热1h 40min。将反应混合物浓缩。将H2O和MeCN的混合物添加到残余物中，并将所得混合物浓缩，以给出粗标题化合物(0.158g)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.2。
中间体184：6-(2，2-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)、Cs2CO3(473mg，1.45mmol)、RuPhos Pd G3(40mg，0.05mmol)、2，2-二甲基吗啉(0.069g，0.63mmol)和二噁烷(1.2mL)的混合物在85℃下搅拌22h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释，添加硫醇清除剂(0.150g；负载量1.4mmol/g)，并将混合物搅拌2h。将混合物通过/>521垫过滤，将滤垫用EtOAc(9mL)洗涤并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化以给出标题化合物(0.136mg，82％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343.4。
中间体185：6-(2，2-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
在小瓶中装入粗6-(2，2-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体184(0.120g，0.35mmol)和90％TFA(水性，0.5mL)。将小瓶在50℃下加热1h 40min。将反应混合物浓缩。将H2O和MeCN的混合物添加到残余物中，并将混合物浓缩，以给出粗标题化合物(0.145g)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.2。
中间体186：(S)-6-(3-(甲氧基甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，0.49mmol)、(S)-3-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(106mg，0.63mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](56mg，0.05mmol)、Cs2CO3(476mg，1.46mmol)和二噁烷(1.2mL)的混合物在80℃-85℃下剧烈搅拌15h。将反应混合物用EtOAc稀释并通过过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-75％EtOAc)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.146g，84％)；MS(ESI)m/z[M+H]+359.3。
中间体187：6-((3S，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)、Cs2CO3(473mg，1.45mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](55mg，0.05mmol)、(3S，5R)-3，5-二甲基吗啉盐酸盐(96mg，0.63mmol)和二噁烷(1.2mL)的混合物在85℃下搅拌60h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释至3.5mL并通过521垫过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-75％EtOAc)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(73mg，41％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343.3。
中间体188：6-((3S，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
将6-((3S，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体187(67mg，0.20mmol)在90％TFA(水性，1mL)中的溶液在50℃下搅拌3h。将反应浓缩，并将残余物从DCM和庚烷的混合物中浓缩，并在真空下干燥，以给出粗标题化合物(0.127g)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.2。
中间体189：6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)、Cs2CO3(473mg，1.45mmol)、RuPhos Pd G3(40mg，0.05mmol)、1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(83mg，0.6mmol)和二噁烷(1.2mL)的混合物在85℃下搅拌22h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释。添加硫醇清除剂(约150mg；负载量1.4mmol/g)，并将混合物搅拌2h并通过/>521垫过滤。将滤垫用EtOAc(9mL)洗涤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备性HPLC，制备方法G(梯度：25％-100％)纯化。将相关级分部分地浓缩以去除MeCN，并将水性混合物用8％NaHCO3(水性)碱化并用DCM萃取。将有机层浓缩，以给出标题化合物(0.117g，74％)；MS(ESI)m/z[M+H]+329.3。
中间体190：(R)-4-苄基-2-((甲基硫代)甲基)吗啉
将KI(7.3g，44.5mmol)添加到(R)-4-苄基-2-(氯甲基)吗啉(200g，0.89mol)在DMF(2.0L)中的溶液中，随后在0℃下添加18％NaSCH3(水性，690g，1.78mol)。将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出呈无色油状物的标题化合物(192g，91％)；MS m/z(ESI)[M+H]+238.0。
中间体191：(R)-4-苄基-2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉
将m-CPBA(494g，2.435mol)在10℃下分批添加到(R)-4-苄基-2-((甲基硫代)甲基)吗啉中间体190(192g，0.812mol)在无水DCM(2L)中的溶液中。添加后，将混合物在室温下搅拌16h。将混合物过滤，将滤液用饱和NaHSO3(2×1L)、饱和NaHCO3(3×1L)和盐水(800mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过MTBE/石油醚(100mL/500mL)磨碎，并将固体通过过滤收集，以得到呈白色固体的标题化合物(130g，60％)；MS m/z(ESI)[M+H]+269.9。
中间体192：(R)-2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉
将(R)-4-苄基-2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉中间体191(120g，0.44mol)和Pd(OH)2/C(12g)在MeOH(1000mL)中的混合物在40℃下氢化(50 Psi H2)24h。将所得混合物过滤以去除Pd(OH)2/C并将滤液浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(68g，86％)；MS m/z(ESI)[M+H]+180.2。
中间体193：(R)-6-(2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将标题化合物以类似于中间体189的程序从6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)和(R)-2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉中间体192(0.108g，0.6mmol)开始合成以给出标题化合物(147mg，75％)；MS(ESI)m/z[M+H]+407.2。
中间体194：(S)-6-(2-(甲氧基甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将标题化合物以类似于中间体187的程序从6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)和(S)-2-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(0.106g，0.63mmol)开始以20h反应时间合成和纯化以给出标题化合物(0.16g，88％)；MS(ESI)m/z[M+H]+359.3。
中间体195：(S)-4-苄基-2-((甲基硫代)甲基)吗啉
/>
将KI(7.3g，0.045mol)添加到(S)-4-苄基-2-(氯甲基)吗啉(200g，0.89mol)在DMF(2.0L)中的溶液中，随后在0℃下添加18％NaSCH3(水性，690g，1.78mol)，并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc(3×0.5L)萃取。将合并的有机层用水(0.5L)和盐水(0.5L)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，以给出呈无色油状物的标题化合物(200g，95％)；MS m/z(ESI)[M+H]+238.0。
中间体196：(S)-4-苄基-2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉
将m-CPBA(494g，2.44mol)在低于10℃下分批添加到(S)-4-苄基-2-((甲基硫代)甲基)吗啉中间体195(192g，0.812mol)在无水DCM(2L)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16h。将混合物过滤，将滤液用饱和NaHSO3(2×1L)、饱和NaHCO3(3×1L)和盐水(0.8L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MTBE(100mL)和石油醚(500mL)的混合物磨碎。将固体通过过滤收集，以给出呈白色固体的标题化合物(150g，68％)；MS m/z(ESI)[M+H]+270.0。
中间体197：(S)-2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉
将(S)-4-苄基-2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉中间体196(120g，0.44mol)和Pd(OH)2/C(12g)在MeOH(1L)中的混合物在40℃下氢化(50Psi H2)24h。将所得混合物过滤以去除Pd(OH)2/C并将滤液浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(49g，62％)；MS m/z(ESI)[M+H]+180.2。
中间体198：(S)-6-(2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将标题化合物以类似于中间体187的程序从6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)和(S)-2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉中间体197(0.113g，0.63mmol)开始以20h反应时间合成和纯化以给出标题化合物(0.111g，50％)；MS(ESI)m/z[M+H]+407.2。
中间体199：(R)-4-苄基-3-(2-甲氧基乙基)吗啉
在0℃下将NaH(24.4g，0.61mol)添加到(R)-2-(4-苄基吗啉-3-基)乙-1-醇WO2011111875(90g，0.41mol)在THF(1.30L)中的溶液中，并将反应搅拌1h。在0℃下添加MeI(63.6g，448mmol)并将其搅拌6h。将反应用H2O(0.80L)淬灭、用EtOAc(2×1.50L)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出标题化合物(100g，100％)；MS m/z(ESI)[M+H]+236.1。
中间体200：(R)-3-(2-甲氧基乙基)吗啉盐酸盐
将Pd(OH)2/C(25g)添加到(R)-4-苄基-3-(2-甲氧基乙基)吗啉中间体199(100g，0.425mol)在MeOH(1.0L)中的溶液中。将混合物在50℃下氢化16h。将反应混合物过滤，并将HCl/EtOAc添加到滤液中。将滤液浓缩并将残余物用EtOAc磨碎，以给出标题化合物(52g，68％)；MS m/z(ESI)[M+H]+145.9。
中间体201：(R)-6-(3-(2-甲氧基乙基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将标题化合物以类似于中间体187的程序从6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)和(R)-3-(2-甲氧基乙基)吗啉盐酸盐中间体200(0.114g，0.63mmol)开始以20h反应时间合成和纯化以给出标题化合物(0.151g，79％)；MS(ESI)m/z[M+H]+373.3。
中间体202：(2S，3S)-4-苄基-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉
在0℃下将NaH(19.5g，814mmol)添加到((2S，3S)-4-苄基-2-甲基吗啉-3-基)甲醇(WO 2015/144093)(90g，407mmol)在THF(1.2L)中的溶液中，并将悬浮液在5℃下搅拌1h。在0℃下添加MeI(63.6g，448mmol)并将反应搅拌2h。将温度升高至室温并将反应搅拌过夜。将反应通过在0℃下添加H2O淬灭，并用DCM(2×2L)萃取。将合并的有机层浓缩，以给出呈油状物的标题化合物(100g)；MS m/z(ESI)[M+H]+235.9。
中间体203：(2S，3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉盐酸盐
在N2(g)下将Pd(OH)2/C(20g)添加到(2S，3S)-4-苄基-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉中间体202(100g，407mmol)在MeOH(1L)中的溶液中。将系统抽空并用N2(g)(3×)回填，并在50℃下氢化(50psi)18h。将反应过滤并将滤液浓缩。将在EtOAc中的HCl添加到残余物中并将混合物搅拌30min。将固体通过过滤收集，用EtOAc洗涤并干燥，以给出呈固体的标题化合物(57g，79％)；MSm/z(ESI)[M+H]+146.1。
中间体204：6-((2S，3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酸叔丁酯
将标题化合物以类似于中间体187的程序从6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)和(2S，3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉盐酸盐中间体203(0.114g，0.63mmol)开始以20h反应时间合成和纯化以给出标题化合物(0.155g，71％)；MS(ESI)m/z[M+H]+373.4。
中间体205：(2R，3R)-4-苄基-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉
在-5℃-0℃下将NaH(23.4g，584mmol，60％)添加到((2R，3R)-4-苄基-2-甲基吗啉-3-基)甲醇(86g，0.39mol)在THF(1.5L)中的溶液中，并将混合物在0℃下搅拌2h。滴加MeI(60.7g，428mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O淬灭并用DCM(3×1L)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出标题化合物(88g，86％)；MS m/z(ESI)[M+H]+236.1。
中间体206：(2R，3R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉盐酸盐
将Pd(OH)2(20g)添加到(2R，3R)-4-苄基-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉中间体205(86g，370mmol)在MeOH(1L)中的溶液中。将混合物在50℃下在H2(g)(50Psi)下搅拌过夜。将混合物过滤，将在EtOAc(200mL)中的4M HCl添加到滤液中，并将溶剂蒸发，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(55g，82％)；MS m/z(ESI)[M+H]+146.0。
中间体207：6-((2R，3R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉代)-喹啉-4-甲酸叔丁酯
将标题化合物以类似于中间体187的程序从6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(0.149g，0.48mmol)和(2R，3R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉盐酸盐中间体206(0.110g，0.61mmol)开始以14.5h反应时间合成。将化合物通过二氧化硅正相快速色谱法(庚烷中0％-40％EtOAc)纯化以给出标题化合物(0.128g，71％)；MS(ESI)m/z[M+H]+373.4。
中间体208：6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(126mg，0.84mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](74mg，0.06mmol)、Cs2Co3(634mg，1.95mmol)和二噁烷(1.6mL)的混合物在80℃-85℃下剧烈搅拌27h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并通过521过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将化合物通过二氧化硅正相快速色谱法(庚烷中0％-75％EtOAc)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.20g，90％)；MS(ESI)m/z[M+H]+341.3。
中间体209：6-(1，9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将标题化合物以类似于中间体189的程序从6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(149mg，0.48mmol)和1，9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐(0.116g，0.6mmol)开始合成以给出标题化合物(147mg，75％)；MS(ESI)m/z[M+H]+385.3。
中间体210：6-((3S，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(160mg，0.57mmol)和(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉盐酸盐(106mg，0.70mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](49mg，0.04mmol)、Cs2CO3(558mg，1.71mmol)和二噁烷(1mL)的混合物在90℃下剧烈搅拌13h。添加另一批Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](20mg，0.02mmol)并将反应在90℃下剧烈搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并通过521过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-65％EtOAc)纯化以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.070g，39％)；MS(ESI)m/z[M+H]+315.2。
中间体211：7-溴-6-((3S，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯
在0℃下将NBS(39mg，0.21mmol)添加到6-((3S，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体210(65mg，0.21mmol)在HFIP(2mL)中的溶液中并将反应在0℃下搅拌1h。添加NBS(8mg，0.04mmol)并将反应在0℃下搅拌10min。将反应混合物浓缩并将化合物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-65％EtOAc)纯化以给出标题化合物(0.012g，15％)；MS(ESI)m/z[M+H]+393.1，395.1。
中间体212：7-溴-6-((3S，5R)-3，5-三甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸
将2M NaOH(水性，75μL，0.15mmol)添加到7-溴-6-((3S，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸乙酯中间体211(12mg，在MeOH(200μL)中0.03mmol)的悬浮液中。将反应在50℃下加热25min。将溶液冷却至室温，添加水性HCl(3.8M，39.5μL，0.15mmol)并将所得混合物在N2(g)流下浓缩。将残余物在EtOAc中浆化并浓缩(3×)，以给出呈橙色固体的粗标题化合物(0.020g)；MS(ESI)m/z[M+H]+365.1，367.1。
中间体213：5-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯盐酸盐
在室温下将NCS(56mg，0.42mmol)添加到6-吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯中间体143(100mg，0.35mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解在EtOAc(2mL)中。添加二噁烷中的4M HCl(87μL，0.35mmol)并搅拌混合物直到沉淀完全出现。将固体通过过滤收集，用EtOAc洗涤并在真空下干燥，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.103g，83％)；MS(ESI)m/z[M+H]+321.2。
中间体214：(S)-6-(3-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在氩气下将6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(104mg，0.34mmol)、2′-(双(3，5-双(三氟甲基)苯基)磷烷基)-3′，6′-二甲氧基-N2，N2，N6，N6-四甲基-[1，1′-联苯基]-2，6-二胺(26mg，0.03mmol)、Pd2(dba)3(9mg，10μmol)、2-甲基丁-2-醇钠(48mg，0.44mmol)和(S)-3-甲基吗啉(41mg，0.40mmol)在CPME(0.7mL)中的混合物在80℃-85℃下加热3h。将混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-75％EtOAc)纯化以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.052g，47％)；MS(ESI)m/z[M+H]+329.4。
中间体215：6-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
/>
在氩气下将6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)、2′-(双(3，5-双(三氟甲基)苯基)磷烷基)-3′，6′-二甲氧基-N2，N2，N6，N6-四甲基-[1，1′-联苯基]-2，6-二胺(25mg，0.03mmol)、Pd2(dba)3(9mg，9.7μmol)、2-甲基丁-2-醇钠(39mg，0.36mmol)、(3S，5S)-3，5-二甲基吗啉(59mg，0.51mmol)和CPME(0.7mL)中的混合物在80℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并用N2O洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-75％EtOAc)纯化以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.054g，48％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343.4。
中间体216：6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，0.49mmol)、8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(104mg，0.63mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](56mg，0.05mmol)、Cs2CO3(476mg，1.46mmol)和二噁烷(1.2mL)的混合物在80℃-85℃下剧烈搅拌18h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并通过521过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物经二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-65％EtOAc)纯化以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.103g，60％)；MS(ESI)m/z[M+H]+355.4。
中间体217：6-((3R，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在N2(g)下，在小瓶中装入搅拌棒、6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(40mg，0.13mmol)、(3R，5R)-3，5-二甲基吗啉盐酸盐(30mg，0.19mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](18mg，15μmol)，Cs2CO3(127mg，0.39mmol)和二噁烷(0.6mL)。将小瓶在80℃-85℃下剧烈搅拌18h并然后使其冷却至室温。重复该反应，但使用(26mg，23μmol)的Pd催化剂[CAS：1810068-35-91。将反应混合物用EtOAc稀释，并将合并的混合物通过521垫过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-65％EtOAc)纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(48mg，54％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343.4。
中间体218：(S)-6-(3-乙基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在氩气下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(87mg，0.28mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](9mg，7-72μmol)、(S)-3-乙基吗啉盐酸盐(86mg，0.56mmol)、Cs2CO3(276mg，0.85mmol)和CPME(1.5mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。添加Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](17mg，0.01mmol)，并在80℃下继续搅拌至2天的反应时间。将反应混合物用EtOAc稀释并用N2O洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-75％EtOAc)纯化以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.050g，51％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343.4。
中间体219：(S)-6-(3-乙基吗啉代)喹啉-4-甲酸
将(S)-6-(3-乙基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体218(32mg，0.09mmol)在90％TFA(水性，0.5mL)中的溶液在25℃-30℃下搅拌4h。将溶液在减压下浓缩，并将残余物从庚烷(2×)中浓缩，以给出粗标题化合物(0.048g，99％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.3。
中间体220：6-(3，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在氩气下将6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)、Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](50mg，0.04mmol)、3，3-二甲基吗啉(75mg，0.65mmol)、Cs2CO3(211mg，0.65mmol)和CPME(1.5mL)的混合物在80℃下搅拌2天。将反应混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-75％EtOAc)纯化以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.053g，48％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343.3。
中间体221：(R)-6-(3-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在氩气下将6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(83mg，0.27mmol)、2′-(双(3，5-双(三氟甲基)苯基)磷烷基)-3′，6′-二甲氧基-N2，N2，N6，N6-四甲基-[1，1′-联苯基]-2，6-二胺(31mg，0.04mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.01mmol)、2-甲基丁-2-醇钠(39mg，0.35mmol)、(R)-3-甲基吗啉(33mg，0.32mmol)和CPME(0.6mL)中的混合物在80℃-85℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc与H2O之间分配。过滤混合物并分离各层。将水层用EtOAc(2×)萃取，并将合并的有机层通过相分离器并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中0％-75％EtOAc)纯化以给出呈黄色膜状物的标题化合物(0.067g，76％)；MS(ESI)m/z[M+H]+329.3。
中间体222：2-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯
将Pd(dba)2(16mg，0.03mmol)、RuPhos(25mg，0.05mmol)和K3PO4(231mg，1.09mmol)添加到在tert-BuOH(3mL)中的6-溴-2-甲基喹啉-4-甲酸乙酯(160mg，0.54mmol)中。添加吗啉(47mg，0.54mmol)，并将反应烧瓶配有橡胶隔膜，用N2(g)吹扫并在90℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用H2O和盐水洗涤。将有机层蒸发并将残余物通过制备型HPLC，制备方法E(梯度：15％-55％)纯化，以给出标题化合物(89mg，55％)；MS(ESI)m/z(M+H)+301.3。
中间体223：6-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
步骤a)6-((2-(1-羟基环己基)乙基)氨基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(0.200g，0.65mmol)、XantPhos Pd G4(0.062g，0.06mmol)、Cs2CO3(0.634g，1.95mmol)、1-(2-氨基乙基)-环己烷-1-醇盐酸盐(0.152g，0.84mmol)和无水二噁烷(3.25mL)的混合物在85℃下剧烈搅拌3h。使小瓶达到室温，添加硫醇清除剂(300mg；负载量：1.4mmol/g)并将混合物搅拌过夜。将混合物用EtOAc和H2O稀释并将所得混合物过滤。将滤液层分离，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出粗6-((2-(1-羟基环己基)乙基)氨基)-喹啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)6-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在室温下将三光气(0.148g，0.5mmol)添加到来自步骤a)的粗6-((2-(1-羟基环己基)乙基)氨基)喹啉-4-甲酸叔丁酯和DIPEA(0.453mL，2.60mmol)在EtOAc(12mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10min，并然后在120℃下加热20min。添加DIPEA(0.113mL，0.65mmol)，并将反应在120℃下加热5min。将反应混合物用EtOAc稀释并用H2O和8％NaHCO3(水性)洗涤，通过相分离器并浓缩。将残余物通过制备性HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化。将纯化产物溶解在DCM中，用H2O洗涤并浓缩，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(0.12g，47％)；MS(ESI)m/z[M+H]+397.5。
中间体224：6-((2-(1-羟基环戊基)乙基)氨基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(0.200g，0.65mmol)、XantPhos Pd G4(0.062g，0.06mmol)、Cs2CO3(0.634g，1.95mmol)、1-(2-氨基乙基)-环戊-1-醇(170mg，1.32mmol)和无水二噁烷(3.25mL)的混合物在80℃-85℃下剧烈搅拌75min并然后使其达到室温。添加硫醇清除剂(300mg；负载量1.4mmol/g)，并将混合物搅拌1.5h、用EtOAc稀释并过滤(/>521)。将滤垫用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备性HPLC，制备方法H(梯度：35％-75％)纯化。将纯级分部分浓缩以去除大部分MeCN，并将所得水性混合物用DCM萃取，并使用相分离器分离相。将有机层浓缩，以给出呈黄色粘性油状物的标题化合物(0.163g，71％)；MS(ESI)m/z[M+H]+357.4。
中间体225：6-(7-氧代-6-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在室温下将三光气(74mg，0.25mmol)添加到6-((2-(1-羟基环戊基)乙基)氨基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体224(159mg，0.41mmol)和DIPEA(289μL，1.66mmol)在无水DCM(4.5mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，并然后在120℃下加热15min。将溶液浓缩并将残余物通过制备型HPLC，制备方法H(梯度：30％-70％)纯化。将纯化产物溶解在DCM中并用N2O洗涤。将水层用DCM(x4)萃取，并将合并的有机层浓缩，以给出呈浅黄色泡沫状物的标题化合物(0.106g，67％)；MS(ESI)m/z[M+H]+383.4。
中间体226：6-(6，6-二甲基-2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(280mg，0.91mmol)、6，6-二甲基-1，3-噁嗪烷-2-酮(WO 2013/050454)(176mg，1.36mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.03mmol)、XPhos(26mg，0.05mmol)和Cs2CO3(592mg，1.82mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌24h。将溶剂在减压下去除，并将残余物通过制备型TLC(洗脱液∶石油醚，EtOAc 1∶1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.040g，12％)；MS m/z(ESI)[M+H]+357.25。
中间体227：6-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在13℃下将Cs2CO3(977mg，3.00mmol)添加到在1，4-二噁烷(3mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(251mg，2.00mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和DavePhos(79mg，0.20mmol)中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释。将溶剂在减压下去除，并将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，1∶1)纯化以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.282g，89％)；MS m/z(ESI)[M+H]+317。
中间体228：6-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在10℃下将TFA(5mL)添加到在DCM(5mL)中的6-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体227(274mg，0.87mmol)中。将所得溶液在10℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，以得到粗标题化合物(0.466g)；MS m/z(ESI)[M+H]+261。
中间体229：6-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
中间体230：6-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在15℃下将Cs2CO3(1057mg，3.24mmol)添加到在1，4-二噁烷(10mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，1.62mmol)、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(297mg，2.43mmol)和EPhos PdG4(149mg，0.16mmol)中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌16h。将混合物通过垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，2∶1)纯化，随后通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：70％-90％)纯化，以给出呈浅黄色固体的第一洗脱化合物6-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体229(0.040g，7％)；MS m/z(ESI)[M+H]+350；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(d，1H)，8.92(d，1H)，8.25(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.57(s，1H)，2.92(t，2H)，2.65(t，2H)，1.89(t，4H)，1.70(s，9H)。
以及呈白色固体的第二洗脱化合物6-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体230(0.245g，43％)；MS m/z(ESI)[M+H]+350；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(d，1H)，8.92(d，1H)，8.25(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.57(s，1H)，2.92(t，2H)，2.65(t，2H)，1.89(t，4H)，1.70(s，9H)。
区域异构体的构型通过NOESY NMR指定
中间体231：6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在10℃下在N2(g)下将Cs2CO3(529mg，1.62mmol)添加到在1，4-二噁烷(5mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(250mg，0.81mmol)、5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(183mg，1.22mmol)和EPhosPd G4(75mg，0.08mmol)中。将所得悬浮液在100℃下搅拌15h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，2∶1)纯化，随后通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：60％-85％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.133g，43％)；MS m/z(ESI)[M+H]+378。
中间体232：6，6-二甲基-2，4，5，6-四氢环戊烯并[c]吡唑盐酸盐
将水合肼(5.3g，106mmol)在搅拌下在25℃下在10min内滴加到在用N2(g)惰性气氛吹扫和保持的500-mL 3颈圆底烧瓶中的搅拌的(5E)-5-[(二甲基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基环戊-1-酮(18g，108mmol)中。添加EtOH(180mL，3.10mol)并将所得溶液在油浴中在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至25℃。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在200mL醚中，并使标题化合物的HCl盐(12.6g，68％)沉淀为灰白色固体；MS m/z(ESI)[M+H]+137.1。
中间体233：6-(6，6-二甲基-5，6-二氢环戊烯并[c]吡唑-2(4H)-基)喹啉-4-甲酸
叔丁酯
在15℃下将Cs2CO3(793mg，2.43mmol)添加到在1，4-二噁烷(1mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(250mg，0.81mmol)、6，6-二甲基-2，4，5，6-四氢环戊烯并[c]吡唑盐酸盐中间体232(210mg，1.22mmol)和EPhos Pd G4(75mg，0.08mmol)中。将所得悬浮液在100℃下在N2(g)下搅拌16h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM(10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，2∶1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.268g，91％)；MS m/z(ESI)[M+H]+364。
中间体234：6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酸
在10℃下将Cs2CO3(776mg，2.38mmol)添加到在DMF(5mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸(200mg，0.79mmol)、3-(三氟甲基)-1H-吡唑(162mg，1.19mmol)和Cu2O(11mg，0.08mmol)中。将所得悬浮液在120℃下在N2(g)下搅拌20h。将反应混合物通过过滤。将反应混合物用水性HCl(2M)调节至pH≈6，并将混合物再次通过/>过滤。将滤液通过制备型HPLC，制备方法C(梯度：40％-60％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.088g，36％)；MS m/z(ESI)[M+H]+308。
中间体235：6-(4，6-三氟-1H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酸
在N2(g)下将CuI(15mg，0.08mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸(200mg，0.79mmol)、4，6-二氟-1H-吲哚(243mg，1.59mmol)和K2CO3(219mg，1.59mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应在150℃下搅拌15h。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，并将反应混合物用水性HCl(1M)调节至pH 6。将沉淀物通过过滤收集，并用H2O(30mL)洗涤以提供棕色固体。将固体溶解在DMF(15mL)中并过滤。将滤液在真空下浓缩，以给出呈棕色固体的粗标题化合物(0.20g，78％)；MS m/z(ESI)[M+H]+325。
中间体236：6-(5-氟-1H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酸
在10℃下将Cs2CO3(238mg，0.73mmol)添加到在干燥DMF(5mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，0.49mmol)、5-氟-1H-吲哚(99mg，0.73mmol)和Cu2O(7mg，0.05mmol)中。将所得悬浮液在120℃下在N2(g)下搅拌19h。将反应混合物用水性HCl(1M)调节至pH≈6，并通过垫过滤。将滤液通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：45％-70％)纯化，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(0.035g，23％)；MS m/z(ESI)[M+H]+307。
中间体237：6-(3-甲基-1H-吡咯-1-基)喹啉-4-甲酸
在10℃下将K2CO3(123mg，0.89mmol)添加到在干燥DMF(3mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸(150mg，0.60mmol)、3-甲基-1H-吡咯(78μL，0.89mmol)和CuI(11mg，0.06mmol)中。将所得悬浮液在150℃下在N2(g)下搅拌15h。将反应混合物用水性HCl(1M)调节至pH≈6。将混合物通过垫过滤。将滤液通过制备型HPLC，制备方法D(梯度：50％-65％)纯化，以给出呈灰色固体的标题化合物(0.050g，33％)；MS m/z(ESI)[M+H]+253。
中间体238：6-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将在N2(g)下的6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(140mg，0.50mmol)、Cs2CO3(651mg，2.00mmol)、RuPhos Pd G4(43mg，0.05mmol)和4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉盐酸盐(116mg，0.65mmol)和二噁烷(1.2mL)的混合物在90℃下搅拌5.5h。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释。添加硫醇清除剂(150mg；负载量1.4mmol/g)，并将混合物搅拌1h并然后通过/>521垫过滤。将滤垫用EtOAc(12mL)洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC，制备方法H(梯度：15％-65％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.141g，83％)；MS(ESI)m/z[M+H]+342.3。
中间体239：6-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(3.8M，0.220mL，0.84mmol)添加到6-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体238(143mg，0.42mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌过夜。滴加水性HCl(3.8M，0.220mL，0.84mmol)并将所得混合物在室温下在减压下浓缩。将残余物从MeCN中在减压下浓缩，以给出粗标题化合物(0.176g)；MS(ESI)m/z[M+H]+314.3。
中间体240：6-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲酸
在15℃下将TFA(4mL)缓慢添加到6-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体229(36mg，0.10mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在15℃下搅拌15h。将溶剂在减压下去除，以得到呈米色固体的粗标题化合物(0.063g)；MS m/z(ESI)[M+H]+294。
中间体241：6-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲酸
在15℃下将TFA(5mL)缓慢添加到6-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体230(239mg，0.68mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在15℃下搅拌15h。将溶剂在减压下去除，以得到呈黄色油状物的粗标题化合物(0.527g)，其在静置时凝固；MS m/z(ESI)[M+H]+294。
中间体242：6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酸
在15℃下将TFA(5mL)添加到6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体231(130mg，0.34mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在15℃下搅拌18h。将溶剂在减压下去除，以得到呈棕色胶状物的粗标题化合物(0.230g)；MS m/z(ESI)[M+H]+322。
中间体243：6-(6，6-二甲基-5，6-二氢环戊烯并[c]吡唑-2(4H)-基)喹啉-4-甲酸
在15℃下将TFA(5mL)添加到6-(6，6-二甲基-5，6-二氢环戊烯并[c]吡唑-2(4H)-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体233(260mg，0.72mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在15℃下搅拌15h。将溶剂在减压下去除，以给出呈黄色油状物的粗标题化合物(0.552g)；MS m/z(ESI)[M+H]+308。
中间体244：6-(5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-4-甲
酸
将1，4-二噁烷(3mL)和水(0.75mL)添加到6-溴喹啉-4-甲酸(100mg，0.40mm0l)、5，5-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑(114mg，0.44mmol)、Cs2CO3(323mg，0.99mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(26mg，0.04mmol)的混合物中。将反应混合物用N2(g)吹扫，并然后在室温下搅拌过夜。将DMSO(3mL)添加到反应混合物中并将其在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法E(梯度：5％-45％)纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(74mg，61％)；MS(ESI)m/z[M+H]+308.3。
中间体245：6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-4-甲酸
标题化合物如对于中间体244所述使用6-溴喹啉-4-甲酸(100mg，0.40mmol)和(2-氟吡啶-4-基)硼酸(61mg，0.44mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法E(梯度：0-40％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(5mg，5％)；MS(ESI)m/z[M+H]+269.2。
中间体246：6-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-甲酸
将1，4-二噁烷(3mL)和水(0.75mL)添加到6-溴喹啉-4-甲酸(100mg，0.40mmol)、(5-氟吡啶-2-基)硼酸(67mg，0.48mmol)、Cs2CO3(323mg，0.99mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(26mg，0.04mmol)的混合物中。将反应混合物用N2(g)吹扫，并然后在室温下搅拌过夜。将(5-氟吡啶-2-基)硼酸(67mg，0.48mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(26mg，0.04mmol)和Cs2CO3(323mg，0.99mmol)添加到反应混合物中并将其用N2(g)吹扫，并在微波反应器中在100℃下加热过夜。将DMSO添加到反应混合物(2mL)中并将其在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法E(梯度：0-40％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(6mg，6％)；MS(ESI)m/z[M+H]+269.2。
中间体247：6-(3-((三氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在30℃下将Cs2CO3(255mg，0.78mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(160mg，0.60mmol)、3-((三氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(150mg，0.78mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)和XPhos(57mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，3∶2)纯化，以给出呈棕色油状物的标题化合物(0.20g，98％)，其在静置时凝固；MS(ESI)m/z[M+H]+431。
中间体248：6-(3-((三氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(109mg，2.72mmol)在水(2mL)中的溶液缓慢添加到冷却至0℃的6-(3-((三氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体247(185mg，0.54mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在30℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，pH用水性HCl(2M)调节至6，并用EtOAc(8×75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.175g，99％)；MS(ESI)m/z[M+H]+327。
中间体249：6-(3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在30℃下将Cs2CO3(255mg，0.78mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(160mg，0.60mmol)、3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷盐酸盐(148mg，0.78mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)和XPhos(57mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，3∶2)纯化，以给出呈棕色油状物的标题化合物(0.199g，98％)，其在静置时凝固；MS(ESI)m/z[M+H]+339。
中间体250：6-(3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(109mg，2.73mmol)在水(2mL)中的溶液缓慢添加到冷却至0℃的6-(3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体249(185mg，0.55mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在30℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，pH用水性HCl(2M)调节至6，并用EtOAc(8×75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.173g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+325。
中间体251：6-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在35℃下将Cs2CO3(478mg，1.47mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(260mg，1.47mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)和XPhos(107mg，0.23mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，2∶1)纯化，以给出呈棕色油状物的标题化合物(0.354g，96％)，其在静置时凝固；MS(ESI)m/z[M+H]+327。
中间体252：6-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(201mg，5.03mmol)在水(2mL)中的溶液添加到冷却至0℃的6-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体251(328mg，1.01mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在37℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，pH用水性HCl(2M)调节至6，并用EtOAc(6×75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.30g，96％)；MS(ESI)m/z[M+H]+313。
中间体253：6-(3-(2，2-二氟乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在28℃下将Cs2CO3(302mg，0.93mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(190mg，0.71mmol)、3-(2，2-二氟乙基)-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(159mg，0.93mmol)、Pd2(dba)3(65mg，0.07mmol)和XPhos(68mg，0.14mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，3∶2)纯化随后通过在C18柱上的反相快速色谱法(梯度：在水中0-8％MeCN)纯化，以给出呈棕褐色胶状物的标题化合物(0.203g)；MS(ESI)m/z[M+H]+321。
中间体254：6-(3-(2，2-二氟乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(97mg，2.4mmol)在水(2mL)中的溶液缓慢添加到冷却至0℃的6-(3-(2，2-二氟乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体253(173mg)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在28℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，pH用水性HCl(2M)调节至6，并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，给出呈橙色固体的标题化合物(0.14g，94％)；MS(ESI)m/z[M+H]+307。
中间体255：6-(3-环丙基-3-甲基氯杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在30℃下将Cs2CO3(207mg，0.64mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(130mg，0.49mmol)、3-环丙基-3-甲基氮杂环丁烷(71mg，0.64mmol)、Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)和XPhos(47mg，0.10mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，3∶2)纯化，以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.14g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+297。
中间体256：6-(3-环丙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(74mg，1.9mmol)在水(2mL)中的溶液添加到冷却至0℃的6-(3-环丙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体255(110mg，0.37mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在23℃下搅拌1h。将反应混合物用水(15mL)稀释，pH用水性HCl(2M)调节至6，并用EtOAc(4×75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.10g，95％)；MS(ESI)m/z[M+H]+283。
中间体257：6-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在30℃下将Cs2Co3(207mg，0.64mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(130mg，0.49mmol)、3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(100mg，0.64mmol)、Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)和XPhos(47mg，0.10mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌4h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，6∶5)纯化，以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.145g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+307。
中间体258：6-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在0℃下将NaOH(78mg，2.0mmol)添加到6-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体257(120mg，0.39mmol)在MeOH(8mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在23℃下搅拌1h。将反应混合物用水(15mL)稀释，并将pH用水性HCl(2M)调节至6，并用EtOAc(6×75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.11g，96％)；MS(ESI)m/z[M+H]+293。
中间体259：6-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在28℃下将Cs2CO3(398mg，1.22mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(250mg，0.94mmol)、3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(195mg，1.22mmol)、Pd2(dba)3(86mg，0.09mmol)和XPhos(90mg，0.19mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，3∶2)随后在C18柱上的反相快速色谱法(梯度：在水中0-4％MeCN)纯化，以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.281g)；MS(ESI)m/z[M+H]+309。
中间体260：6-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(154mg，3.85mmol)在水中(3mL)的溶液缓慢添加到冷却至0℃的粗6-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体259(260mg)在MeOH(9mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在28℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，pH用水性HCl(2M)调节至6，并用EtOAc(8×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.207g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+295。
中间体261：6-(3-乙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将Cs2CO3(276mg，0.85mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(150mg，0.56mmol)、3-乙基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(115mg，0.85mmol)、Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)和XPhos(54mg，0.11mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌6h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以给出呈棕色油状物的标题化合物(0.157g，98％)，其在静置时凝固；MS(ESI)m/z[M+H]+285。
中间体262：6-(3-乙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(98mg，2.5mmol)在水(2mL)中的溶液缓慢添加到冷却至0℃的6-(3-乙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体261(140mg，0.49mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在30℃下搅拌1h。将反应混合物用水(15mL)稀释，pH用水性HCl(2M)调节至6，并用EtOAc(6×75mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.13g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+271。
中间体263：6-(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将Pd2(dba)3(138mg，0.15mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(400mg，1.50mmol)、3-乙基-3-氟氮杂环丁烷(186mg，1.80mmol)、Cs2CO3(980mg，3.01mmol)和XPhos(143mg，0.30mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(125mL)稀释，并依次用饱和盐水(75mL)和水(75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(MeOH∶DCM，1∶5)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.20g，46％)；MS(ESI)m/z[M+H]+289。
中间体264：6-(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下将NaOH(104mg，2.60mmol)在水(4mL)中的溶液添加到6-(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体263(150mg，0.52mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物的pH使用水性HCl(2M，7mL)调节至4。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈红色固体的标题化合物(0.12g，84％)；MS(ESI)m/z[M+H]+275.0。
中间体265：6-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下将Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、2-氮杂螺[3.4]辛烷(150mg，1.35mmol)、Cs2CO3(735mg，2.25mmol)和XPhos(107mg，0.23mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(125mL)稀释，并依次用水(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶2)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.20g，60％)；MS(ESI)m/z[M+H]+397.0。
中间体266：6-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下将NaOH(135mg，3.37mmol)在水(3mL)中的溶液添加到6-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体265(200mg，0.67mmol)在MeOH(9mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物的pH使用水性HCl(2M，25mL)调节至4。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(100mL)稀释，并依次用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈红色固体的标题化合物(0.15g，79％)；MS(ESI)m/z[M+H]+283.3。
中间体267：6-(3-(2，2-二氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下将XPhos(107mg，0.23mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、3-(2，2-二氟丙基)氮杂环丁烷(183mg，1.35mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)和Cs2CO3(735mg，2.25mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(100mL)稀释，并依次用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶3)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(0.25g，69％)；MS(ESI)m/z[M+H]+321-0。
中间体268：6-(3-(2，2-二氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下将NaOH(181mg，4.53mmol)在水(3mL)中的溶液添加到6-(3-(2，2-二氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体267(290mg，0.91mmol)在MeOH(9mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌2h。将pH用水性HCl(2M)调节至5。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(125mL)稀释，并依次用饱和盐水(75mL)和水(75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.20g，72％)；MS(ESI)m/z[M+H]+307.0。
中间体269：6-(5，5-二氟-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(160mg，0.60mmol)、5，5-二氟-2-氮杂螺[3.4]辛烷(106mg，0.72mmol)、Cs2CO3(24mg，0.08mmol)和XPhos(57mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(125mL)稀释，并依次用饱和盐水(75mL)和水(75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶3)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.15g，75％)；MS(ESI)m/z[M+H]+333.0。
中间体270：6-(5，5-二氟-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下将NaOH(120mg，3.01mmol)在水(3mL)中的溶液添加到6-(5，5-二氟-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体269(200mg，0.60mmol)在MeOH(9mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物的pH用水性HCl(2M)调节至5。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(100mL)稀释，并依次用饱和盐水(20mL)和水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈红色固体的标题化合物(0.15g，78％)；MS(ESI)m/z[M+H]+319.0。
中间体271：6-(3-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(43mg，0.05mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(250mg，0.94mmol)、3-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷盐酸盐(267mg，1.41mmol)、XPhos(67mg，0.14mmol)和Cs2CO3(918mg，2.82mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化，以给出呈橙色胶状物的标题化合物(0.25g，79％)；MS(ESI)m/z[M+H]+339。
中间体272：6-(3-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将6-(3-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体271(230mg，0.68mmol)和LiOH(49mg，2.0mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液在室温搅拌2h。将溶剂在减压下去除，并将反应混合物用水稀释。将反应混合物的pH用水性HCl(0.1M)调节至6。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥以给出呈橙色固体的标题化合物(0.20g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+325。
中间体273：6-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(34mg，0.04mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(202mg，1.13mmol)、XPhos(54mg，0.11mmol)和Cs2CO3(735mg，2.25mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.20g，81％)；MS(ESI)m/z[M+H]+329。
中间体274：6-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将6-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体273(200mg，0.61mmol)和LiOH(44mg，1.83mmol)在MeOH(8mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下去除，并将反应混合物用水稀释。使反应混合物的pH用水性HCl(1M)设定为6。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥以给出呈黄色固体的标题化合物(0.17g，89％)；MS(ESI)m/z[M+H]+315。
中间体275：6-(3-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(43mg，0.05mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(250mg，0.94mmol)、3-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷2，2，2，-三氟乙酸盐(247mg，1.13mmol)、XPhos(67mg，0.14mmol)和Cs2CO3(918mg，2.82mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释并依次用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化，以给出呈橙色胶状物的标题化合物(0.23g，80％)；MS(ESI)m/z[M+H]+307。
中间体276：6-(3-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将6-(3-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体275(230mg，0.75mmol)和LiOH(54mg，2.3mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下去除，并将反应混合物用水稀释。将反应混合物的pH用水性HCl(1M)调节至6。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥以给出呈橙色固体的标题化合物(0.19g，87％)；MS(ESI)m/z[M+H]+293。
中间体277：6-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(43mg，0.05mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(250mg，0.94mmol)、3-环丙基氮杂环丁烷盐酸盐(151mg，1.13mmol)、XPhos(67mg，0.14mmol)和Cs2CO3(918mg，2.82mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释并依次用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.20g，75％)；MS(ESI)m/z[M+H]+283。
中间体278：6-(3-环丙基氯杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将6-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体277(200mg，0.71mmol)和LiOH(51mg，2.1mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下去除，并将反应混合物用水稀释。将反应混合物的pH用水性HCl(1M)调节至6。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥以给出呈橙色固体的标题化合物(0.17g，89％)；MS(ESI)m/z[M+H]+269。
中间体279：6-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(34mg，0.04mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸盐(197mg，0.98mmol)、XPhos(54mg，0.11mmol)和Cs2CO3(735mg，2.25mmol)在1，4-二噁烷(12mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释并依次用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.17g，78％)；MS(ESI)m/z[M+H]+289。
中间体280：6-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将6-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体279(170mg，0.59mmol)和LiOH(42mg，1.77mmol)在MeOH(8mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下去除，并将反应混合物用水稀释。将反应混合物的pH用水性HCl(1M)调节至6。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥以给出呈黄色固体的标题化合物(0.145g，90％)；MS(ESI)m/z[M+H]+275。
中间体281：6-(3-(1，1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(34mg，0.04mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、3-(1，1-二氟乙基)氮杂环丁烷盐酸盐(142mg，0.90mmol)、XPhos(54mg，0.11mmol)和Cs2CO3(735mg，2.3mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.18g，78％)；MS(ESI)m/z[M+H]+307。
中间体282：6-(3-(1，1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将6-(3-(1，1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体281(180mg，0.59mmol)和LiOH(42mg，1.8mmol)在MeOH(8mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将溶剂在减压下去除，并将反应混合物用水稀释。将反应混合物的pH用水性HCl(1M)调节至6。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥以给出呈黄色固体的标题化合物(0.155g，90％)；MS(ESI)m/z[M+H]+293。
中间体283：6-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将Cs2CO3(765mg，2.35mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(250mg，0.94mmol)、3-异丙基氮杂环丁烷盐酸盐(255mg，1.88mmol)、Pd2(dba)3(86mg，0.09mmol)和CPhos(410mg，0.94mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以给出呈橙色胶状物的标题化合物(0.262g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+285。
中间体284：6-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在25℃下将NaOH(181mg，4.52mmol)添加到在MeOH(9mL)和水(3mL)中的6-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体283(257mg，0.90mmol)中，并将反应混合物在25℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除，并将残余物用水(50mL)稀释。将反应混合物的pH用水性HCl(1M)调节至3并用EtOAc(3×50mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.242g，99％)；MS(ESI)m/z[M+H]+271。
中间体285：6-(6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯
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在25℃下将Cs2CO3(612mg，1.88mmol)添加到在1，4-二噁烷(5mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(222mg，1.50mmol)、Pd2(dba)3(69mg，0.08mmol)和SPhos(62mg，0.15mmol)中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.22g，99％)；MS(ESI)m/z[M+H]+297。
中间体286：6-(6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸
在25℃下将NaOH(145mg，3.63mmol)添加到6-(6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体285(215mg，0.73mmol)在MeOH(6mL)和水(2mL)中的溶液中，并将反应溶液在25℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除，将残余物用水(50mL)稀释并将pH用水性HCl(1M)调节至3。将水相用EtOAc(3×50mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.20g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+283。
中间体287：6-(6-[三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将Cs2CO3(612mg，1.88mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(303mg，1.50mmol)、Pd2(dba)3(69mg，0.08mmol)和SPhos(62mg，0.15mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.26g，99％)；MS(ESI)m/z[M+H]+351。
中间体288：6-(6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸
在25℃下将NaOH(148mg，3.70mmol)添加到6-(6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体287(259mg，0.74mmol)在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除，并将反应混合物用水(50mL)稀释并将pH用水性HCl(1M)调节至3。将水相用EtOAc(3×50mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.24g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+337。
中间体289：6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将Cs2CO3(918mg，2.82mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(310mg，2.25mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)和RuPhos(105mg，0.23mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下在N2(g)下搅拌2h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.321g，99％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287。
中间体290：6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在25℃下将NaOH(223mg，5.59mmol)添加到6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体289(320mg，1.12mmol)在MeOH(6mL)和水(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除，将反应混合物用水(50mL)稀释并将pH用水性HCl(1M)调节至3。将水相用EtOAc(3×50mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.296g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+273。
中间体291：6-(3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将Cs2CO3(918mg，2.82mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(342mg，2.25mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)和RuPhos(105mg，0.23mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，1∶1)纯化，以给出呈红色胶状物的标题化合物(0.33g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301。
中间体292：6-(3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在25℃下将NaOH(216mg，5.41mmol)添加到6-(3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体291(325mg，1.08mmol)在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中，并将反应在25℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除，将反应混合物用水(50mL)稀释并将pH用水性HCl(1M)调节至3。将水相用EtOAc(3×50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.305g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287。
中间体293：6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在35℃下将Cs2CO3(430mg，1.32mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(270mg，1.01mmol)、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(250mg，1.32mmol)和RuPhos Pd G3(85mg，0.10mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(MeOH∶DCM，1∶10)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.283g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+285。
中间体294：6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸
在0℃下将NaOH(177mg，4.43mmol)在水(2mL)中的溶液添加到6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体293(252mg，0.89mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在37℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，并将pH用水性HCl(2M)调节至6。将反应混合物用EtOAc(8×75mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.214g，89％)；MS(ESI)m/z[M+H]+271。
中间体295：6-(3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下将Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、3-乙基氮杂环丁烷-3-醇(137mg，1.35mmol)、Cs2CO3(735mg，2.25mmol)和DavePhos(89mg，0.23mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用EtOAc(75mL)稀释。将混合物依次用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶5)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.20g，62％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.0。
中间体296：6-(3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在25℃下将NaOH(140mg，3.49mmol)在水(3mL)中的溶液添加到6-(3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体295(200mg，0.70mmol)在MeOH(9mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物的pH用水性HCl(2M)调节至4，并将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(75mL)稀释，并将有机层依次用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈红色固体的标题化合物(0.15g，79％)；MS(ESI)m/z[M+H]+273.0。
中间体297：6-(6-氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将Cs2CO3(612mg，1.88mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、6-氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐(344mg，1.50mmol)、Pd2(dba)3(69mg，0.08mmol)和DavePhos(59mg，0.15mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以给出呈橙色胶状物的标题化合物(0.22g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301。
中间体298：6-(6-氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸
在25℃下将NaOH(146mg，3.65mmol)添加到6-(6-氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体297(219mg，0.73mmol)在MeOH(6mL)和水(2mL)中的溶液中，并将反应在25℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除，并将残余物用水(50mL)稀释并将pH用水性HCl(1M)调节至3。将水相用EtOAc(3×50mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.205g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287。
中间体299：外消旋-6-((1R，5R)-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲
酯
将6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(400mg，1.50mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液添加到6-氮杂双环[3.2.0]庚烷(146mg，1.50mmol)、Pd2(dba)3(14mg，0.02mmol)、XPhos(14mg，0.03mmol)和Cs2CO3(980mg，3.01mmol)的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物通过二氧化硅过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.17g，40％)；MS(ESI)m/z[M+H]+382.2。
中间体300：外消旋-6-((1R，5R)-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(25mg，1.1mmol)添加到6-(6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体299(150mg，0.53mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌4h。将反应混合物的pH用水性HCl(2M)调节至5，并将反应混合物在减压下浓缩，以给出呈红色固体的标题化合物(0.13g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+269.2。
中间体301：6-(3-羟基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在12℃下将Cs2CO3(814mg，2.50mmol)添加到在1，4-二噁烷(5mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(266mg，1.00mmol)、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-醇草酸盐(193mg，1.30mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和XPhos(95mg，0.20mmol)中，并将反应混合物在100℃下搅拌15h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以给出呈棕色固体的标题化合物(0.134g，46％)；MS(ESI)m/z[M+H]+289。
中间体302：6-(3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在10min的期间内将DAST(972μL，7.35mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液滴加到冷却至-60℃的6-(3-羟基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体301(212mg，0.74mmol)在无水DCM(25mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物升温至25℃并搅拌8h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(25mL，水性)中，并用DCM(5×75mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以给出呈棕色油状物的标题化合物(0.12g，56％)；MS(ESI)m/z[M+H]+293。
中间体303：6-(3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(45mg，1.13mmol)在水(1mL)中的溶液缓慢添加到冷却至0℃的6-(3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体302(110mg，0.38mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在28℃下搅拌1.5h。将反应混合物用水性HCl(2M)酸化，并用EtOAc(5×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈米色固体的标题化合物(0.10g，95％)；MS(ESI)m/z[M+H]+279。
中间体304：6-(3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基]喹啉-4-甲酸甲酯
在28℃下将Cs2Co3(563mg，1.73mmol)添加到在1，4-二噁烷(20mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷盐酸盐(172mg，0.98mmol)、Pd2(dba)3(69mg，0.08mmol)和XPhos(72mg，0.15mmol)中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以给出呈粗品的标题化合物(0.415g)；MS(ESI)m/z[M+H]+325。
中间体305：6-(3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(134mg，3.36mmol)在水(2mL)中的溶液添加到冷却至0℃的6-(3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体304(363mg，1.12mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用水性HCl(2M，水性)酸化至pH 6，并用EtOAc(10×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.333g，96％)；MS(ESI)m/z[M+H]+311。
中间体306：外消旋-(R)-6-(3，3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲
酯
在20℃下将Cs2CO3(735mg，2.25mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、3，3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(216mg，1.50mmol)和RuPhos Pd G3(63mg，0.08mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌4h。将反应混合物用DCM稀释、并通过二氧化硅过滤，并将滤饼用DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，1∶1)纯化以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.215g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+293。
中间体307：外消旋-(R)-6-(3，3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下将NaOH(146mg，3.66mmol)添加到6-(3，3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体306(214mg，0.73mmol)在MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩、用水稀释，并将pH用水性HCl(1M)调节至3。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(5×50mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.198g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+279。
中间体308：6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在20℃下将Cs2CO3(132mg，0.41mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(50mg，0.16mmol)、6，6-二氟-3-氮杂双环[31.0]己烷盐酸盐(28mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.02mmol)和XPhos(15mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，2∶1)随后在C18柱上的反相快速色谱法(梯度：在水中0-75％MeCN)纯化，以给出呈粗的黄色固体的标题化合物(0.137g)；MS(ESI)m/z[M+H]+347。
中间体309：6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸
在15℃下将TFA(5mL)添加到6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体308(123mg，0.36mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在15℃下搅拌15h。将溶剂在减压下去除，以给出呈粗的深红色固体的标题化合物(0.198g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+291。
中间体310：(R)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Cs2CO3(735mg，2.25mmol)、Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)和XPhos(11mg，0.02mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷(228mg，2.25mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除并将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化以给出呈红色油状物的标题化合物(0.30g，93％)，其在静置时凝固；MS(ESI)m/z[M+H]+287.1。
中间体311：(R)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(90mg，3.8mmol)添加到(R)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体310(270mg，0.94mmol)在THF(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物的pH用水性HCl(2M)调节至5，并将反应混合物在减压下浓缩，以给出呈红色固体的标题化合物(0.20g，78％)；MS(ESI)m/z[M+H]+273。
中间体312：6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十二烷-9-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷(263mg，1.69mmol)、Cs2CO3(735mg，2.25mmol)和XantPhos(98mg，0.17mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中，并将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化，以给出呈黄色胶状物的标题化合物(0.24g，62％)；MS(ESI)m/z[M+H]+341。
中间体313：6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸
将6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体312(230mg，0.68mmol)和LiOH(81mg，3.4mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液在室温搅拌3h。将溶剂在减压下去除，并将反应混合物用水稀释并将pH用水性HCl(1M)调节至6。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥以给出呈黄色固体的标题化合物(0.20g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+327。
中间体314：6-(5，8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(400mg，1.50mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液添加到5，8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(260mg，2.25mmol)、Pd2(dba)3(14mg，0.02mmol)、XPhos(14mg，0.03mmol)和Cs2CO3(980mg，3.01mmol)的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物通过二氧化硅过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，2∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.35g，78％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301.1。
中间体315：6-(5，8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸
将LiOH(115mg，4.79mmol)添加到6-(5，8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体314(360mg，1.20mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌4h。将反应混合物的pH用水性HCl(2M)调节至5，并将反应混合物在减压下浓缩，以给出呈红色固体的标题化合物(0.30g，87％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287.1。
中间体316：6-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在15℃下将Cs2CO3(612mg，1.88mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(135mg，1.13mmol)、Pd2(dba)3(69mg，0.08mmol)和XPhos(72mg，0.15mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释，并将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，1∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.189g，94％)；MS(ESI)m/z[M+H]+269。
中间体317：6-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)喹啉-4-甲酸
在15℃下将NaOH(140mg，3.50mmol)添加到6-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体316(188mg，0.70mmol)在MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在15℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩、用水稀释，并将pH用水性HCl(1M)调节至3。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(10×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.327g)；MS(ESI)m/z[M+H]+255。
中间体318：6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下将Cs2CO3(1.30g，4.01mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯盐酸盐中间体422(303mg，1.00mmol)、3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(155mg，1.25mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和XPhos(95mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(7mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，10∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.193g，71％)；MS(ESI)m/z[M+H]+273。
中间体319：6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(110mg，2.75mmol)在水中(4mL)的溶液缓慢添加到冷却至0℃的6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体318(150mg，0.55mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物的pH用水性HCl(2M)调节至6，并将混合物用EtOAc(5×75mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下蒸发，以给出呈黄色油状物的标题化合物(0.095g，67％)，其在静置时凝固；MS(ESI)m/z[M+H]+259。
中间体320：6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在28℃下将Cs2CO3(1.53g，4.70mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(500mg，1.88mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(462mg，2.44mmol)和RuPhos Pd G3(157mg，0.19mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌4h。将反应混合物通过过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.254g，48％)；MS(ESI)m/z[M+H]+285。
中间体321：6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸
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将NaOH(196mg，4.90mmol)在水(3mL)中的溶液缓慢添加到冷却至0℃的6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体320(232mg，0.82mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释，pH用水性HCl(2M)调节至6，并将反应混合物用EtOAc(6×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈红色固体的标题化合物(0.19g，86％)；MS(ESI)m/z[M+H]+271。
中间体322：(R)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、(R)-3-甲基吡咯烷-3-醇(228mg，2.25mmol)、XPhos(81mg，0.17mmol)和Cs2CO3(735mg，2.25mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，1∶3)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.28g，87％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287。
中间体323：(R)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将(R)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体322(280mg，0.98mmol)和LiOH(94mg，3.91mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水稀释，并将pH用水性HCl(1M)调节至6。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥以给出呈橙色固体的标题化合物(0.22g，83％)；MS(ESI)m/z[M+H]+273。
中间体324：(S)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、(S)-3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(233mg，1.69mmol)、XPhos(81mg，0.17mmol)和Cs2CO3(1.10g，3.38mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，1∶3)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.26g，81％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287。
中间体325：(S)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将(S)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体324(250mg，0.87mmol)和LiOH(63mg，2.6mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用水稀释，并将pH用水性HCl(1M)调节至6。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥以给出呈橙色固体的标题化合物(0.21g，88％)；MS(ESI)m/z[M+H]+273。
中间体326：6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸
将(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(103mg，0.60mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(150mg，0.60mmol)、Cs2CO3(388mg，1.19mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(58mg，0.09mmol)在1，4-二噁烷(4.8mL)和水(1.2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩、用水稀释，并将pH用水性HCl(1M)调节至2。将沉淀物滤出，用二乙醚洗涤、并在真空下干燥，以给出标题化合物(143mg，80％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301.1。
中间体327：6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸
将6-溴喹啉-4-甲酸(150mg，0.60mmol)、(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(136mg，0.89mmol)、Cs2CO3(388mg，1.19mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(58mg，0.09mmol)在1，4-二噁烷(4.8mL)和水(1.2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩、用水稀释，并将pH用水性HCl(1M)调节至2。将沉淀物滤出，用二乙醚洗涤、并在真空下干燥，以给出标题化合物(0.124g，75％)；MS(ESI)m/z[M+H]+280.1。
中间体328：6-(1，3-二甲基-1N-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸
将1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.448g，2.02mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(0.508g，2.02mmol)、Cs2CO3(1.31g，4.03mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(0.131g，0.20mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的混合物搅拌过夜。添加Pd(dtbpf)Cl2(25mg，0.04mmol)并将反应搅拌6h。添加Pd(dtbpf)Cl2(25mg，0.04mmol)并将反应搅拌4天。将反应混合物用几mL的DMSO稀释并在减压下蒸发，并将粗产物通过制备型HPLC，制备方法E，(梯度：0-30％)纯化，以给出标题化合物(0.314g，58％)；MS(ESI)m/z[M+H]+268。
中间体329：6-(3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲
酸
将3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(68mg，0.22mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(56mg，0.22mmol)、Cs2CO3(145mg，0.44mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(14mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(1mL)和水(0.25mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用几mL的DMSO稀释并在减压下蒸发，并将粗产物通过制备型HPLC，制备方法E，(梯度：5-45％)纯化，以给出标题化合物(40mg，51％)；MS(ESI)m/z[M+H]+352。
中间体330：6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸
将(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(40mg，0.21mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(52mg，0.21mmol)、Cs2CO3(134mg，0.41mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(13mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(1mL)和水(0.25mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用几mL的DMSO稀释并在减压下蒸发，并将粗产物通过制备型HPLC，制备方法E，(梯度：5-45％)纯化，以给出标题化合物(26mg，39％)；MS(ESI)m/z[M+H]+324。
中间体331：6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸
将1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(41mg，0.20mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(50mg，0.20mmol)、Cs2CO3(194mg，0.60mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(22mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(1mL)和水(0.25mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用几mL的DMSO稀释并在减压下蒸发，并将粗产物通过制备型HPLC，制备方法E，(梯度：0-30％)纯化，以给出标题化合物(29mg，58％)；MS(ESI)m/z[M+H]+254。
中间体332：(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硼酸
在-60℃下和20min内将n-BuLi溶液(280mL，0.69mol，己烷中2.5M)注入5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶在THF中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30min，并然后冷却至-60℃，并滴加到B(C3H7O)3(150g，0.7mol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6h，并然后通过添加水性HCl(1M)来淬灭。将反应混合物在减压下浓缩并将pH用水性HCl(1M)调节至2。将该反应混合物过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤、并在真空中干燥，以给出标题化合物(54g，57％)；MS(ESI)m/z[M+H]+167.1。
中间体333：6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸
将(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硼酸中间体332(37mg，0.22mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(56mg，0.22mmol)、Cs2CO3(145mg，0.44mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(14mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(1mL)和水(0.25mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用几mL的DMSO稀释并在减压下蒸发，并将粗化合物通过制备型HPLC，制备方法E，(梯度：0-45％)纯化，以给出标题化合物(25mg，38％)；MS(ESI)m/z[M+H]+294。
中间体334：6-溴-7-氯喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下将SOCl2(410μL，5.62mmol)缓慢添加到6-溴-7-氯喹啉-4-甲酸(322mg，1.12mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物用DCM(75mL)稀释，并依次用水(20mL)和饱和盐水(20mL，水性)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，40∶1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.188g，56％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301.9。
中间体335：7-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下将Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)添加到6-溴-7-氯喹啉-4-甲酸甲酯中间体334(150mg，0.50mmol)、吗啉(217mg，2.50mmol)、Cs2CO3(22mg，0.07mmol)和XantPhos(58mg，0.10mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(75mL)稀释、并依次用水(15mL)和饱和盐水(15mL，水性)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，40∶1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.074g，48％)；MS(ESI)m/z[M+H]+307.0。
中间体336：7-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸
在20℃下将NaOH(46mg，1.1mmol)添加到7-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸甲酯中间体335(70mg，0.23mmol)在MeOH(9mL)和水(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物的pH使用水性HCl(2M，15mL)调节至3。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(20mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.060g，90％)；MS(ESI)m/z[M+H]+292.9。
中间体337：6-溴-8-氯喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下将SOCl2(159μL，2.18mmol)缓慢添加到6-溴-8-氯喹啉-4-甲酸(125mg，0.44mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(50mL)稀释，并依次用水(15mL)和饱和盐水(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶5)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.10g，76％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301.9。
中间体338：8-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸甲酯
在20℃下将Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)添加到6-溴-8-氯喹啉-4-甲酸甲酯中间体337(100mg，0.33mmol)、吗啉(145mg，1.66mmol)、XantPhos(38mg，0.07mmol)和Cs2CO3(217mg，0.67mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(50mL)稀释，并依次用饱和盐水(15mL)和水(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶5)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.082g，80％)；MS(ESI)m/z[M+H]+307。
中间体339：8-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸
/>
在20℃下将NaOH(52mg，1.3mmol)在水(3mL)中的溶液添加到8-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸甲酯中间体338(80mg，0.26mmol)在MeOH(9mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物的pH用水性HCl(2M)调节至4。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(50mL)稀释、并依次用饱和盐水(20mL)和水(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出呈红色固体的标题化合物(0.070g，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+293.0。
中间体340：6-(3-(乙酰胺基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(100mg，0.36mmol)、N-((3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(128mg，0.71mmol)、Cs2CO3(465mg，1.43mmol)、XPhos(34mg，0.07mmol)和Pd2(dba)3(33mg，0.04mmol)称取到5mL小瓶中。添加二噁烷(2mL)，并将反应混合物用N2(g)吹扫10min。将小瓶密封，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。冷却至室温后，添加水(10mL)和DCM(10mL)，并将反应混合物搅拌并通过相分离器过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中20％-100％EtOAc(含有在MeOH中5％2M NH3))纯化以给出标题化合物(47mg，39％)；MS(ESI)m/z[M+H]+342.3。
中间体341：6-(3-(乙酰胺基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，264μL，0.26mmol，1M)添加到6-(3-(乙酰胺基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体340(45mg，0.13mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌20min，然后冷却至室温。添加水性HCl(3.8M，87μL，0.33mmol，3.8M)，并将反应混合物在减压下蒸发并与EtOH(2×)和MeCN(1×)在减压下共蒸发，以给出粗标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+314.2。
中间体342：6-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(120mg，0.43mmol)、3-氟-3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(161mg，0.86mmol)、Cs2CO3(558mg，1.71mmol)、XPhos(41mg，0.09mmol)和Pd2(dba)3(39mg，0.04mmol)称取到5mL小瓶中。添加二噁烷(2mL)，并将反应混合物用N2(g)吹扫10min。将小瓶密封，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。冷却至室温后，添加水(10mL)和DCM(10mL)，并将反应混合物搅拌、通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中5％-50％EtOAc)纯化以给出标题化合物(26mg，17％)；MS(ESI)m/z[M+H]+351.3。
中间体343：6-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，143μL，0.14mmol)添加到6-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体342(25mg，0.07mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌20min，并然后冷却至室温。添加水性HCl(3.8M，47μL，0.18mmol)，并将反应混合物在减压下蒸发并与EtOH(2×)和MeCN(1×)在减压下共蒸发，以给出粗标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+：323.2。
中间体344：6-(3-(对甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(150mg，0.54mmol)、3-(对甲苯基)氮杂环丁烷盐酸盐(148mg，0.80mmol)、Cs2CO3(698mg，2.14mmol)、XPhos(51mg，0.11mmol)和Pd2(dba)3(49mg，0.05mmol)称取到5mL小瓶中。添加二噁烷(2mL)，并将反应混合物用N2(g)吹扫10min。将小瓶密封，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。冷却至室温后，添加水(10mL)和DCM(15mL)，并将反应混合物搅拌、通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中5％-50％EtOAc)纯化以给出标题化合物(22mg，12％)；MS(ESI)m/z[M+H]+347.3。
中间体345：6-(3-(对甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，115μL，0.12mmol)添加到6-(3-(对甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体344(20mg，0.06mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌20min，然后冷却至室温。添加水性HCl(1M，144μL，0.14mmol)，并将反应混合物搅拌、在减压下蒸发并与EtOH(2×)和MeCN(1×)在减压下共蒸发，以给出粗标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+319.2。
中间体346：6-(6-乙酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(120mg，0.43mmol)、1-(2，6-二氮杂螺[3.3]-庚烷-2-基)乙-1-酮草酸盐(148mg，0.64mmol)、Cs2CO3(558mg，1.71mmol)、XPhos(41mg，0.09mmol)和Pd2(dba)3(39mg，0.04mmol)称取到5mL小瓶中。添加二噁烷(2.5mL)，并将反应混合物用N2(g)吹扫10min。将小瓶密封，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。冷却至室温后，添加水(10mL)和DCM(15mL)，并将反应混合物搅拌、通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中25％-100％EtOAc(含有在MeOH中5％2M NH3))纯化以给出标题化合物(120mg，83％)；MS(ESI)m/z[M+H]+340.29。
中间体347：6-(6-乙酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，707μL，0.71mmol)添加到6-(6-乙酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体346(120mg，0.35mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热20min，并然后冷却至室温。添加水性HCl(1M，884μL，0.88mmol)，并将反应混合物搅拌、在减压下蒸发并与EtOH(2×)和MeCN(1×)在减压下共蒸发，以给出粗标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+312.2。
中间体348：6-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(120mg，0.43mmol)、3-(4-氟苯基)-氮杂环丁烷盐酸盐(121mg，0.64mmol)、Cs2CO3(558mg，1.71mmol)、XPhos(41mg，0.09mmol)和Pd2(dba)3(39mg，0.04mmol)称取到5mL小瓶中。添加甲苯(2.5mL)，并将反应混合物用N2(g)吹扫10min。将小瓶密封，并将反应混合物在110℃下搅拌2h。冷却至室温后，添加水(10mL)和DCM(15mL)，并将反应混合物搅拌、通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中5％-50％EtOAc)纯化以给出标题化合物(130mg，87％)；MS(ESI)m/z[M+H]+351.2。
中间体349：6-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，685μL，0.68mmol)添加到6-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体348(120mg，0.34mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌20min，然后冷却至室温。添加水性HCl(1M，856μL，0.86mmol)，并将反应混合物搅拌、在减压下蒸发并与EtOH(2×)和MeCN(1×)在减压下共蒸发，以给出粗标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+323.19。
中间体350：6-(3-(间甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(120mg，0.43mmol)、3-(间甲苯基)氮杂环丁烷盐酸盐(118mg，0.64mmol)、Cs2CO3(558mg，1.71mmol)、XPhos(41mg，0.09mmol)和Pd2(dba)3(39mg，0.04mmol)称取到5mL小瓶中。添加甲苯(2.5mL)，并将反应混合物用N2(g)吹扫10min。将小瓶密封，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。冷却至室温后，添加水(10mL)和DCM(15mL)，并将反应混合物搅拌、通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中5％-50％EtOAc)纯化以给出标题化合物(128mg，86％)；MS(ESI)m/z[M+H]+347.36。
中间体351：6-(3-(间甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，687μL，0.69mmol)添加到6-(3-(间甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体350(119mg，0.34mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌20min，然后冷却至室温。添加水性HCl(1M，859μL，0.86mmol)，并将反应混合物搅拌、在减压下蒸发并与EtOH(2×)、MeCN(1×)在减压下共蒸发，以给出粗标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+319.2。
中间体352：6-(3-(4-氯苄基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯
将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(100mg，0.36mmol)、3-(4-氯苄基)-氮杂环丁烷盐酸盐(117mg，0.54mmol)、Cs2CO3(465mg，1.43mmol)、XPhos(34mg，0.07mmol)和Pd2(dba)3(33mg，0.04mmol)称取到5mL小瓶中。添加甲苯(2mL)，并将反应混合物用N2(g)吹扫10min。将小瓶密封，并将反应混合物在110℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加水(10mL)和DCM(15mL)，并将反应混合物搅拌、通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中5％-50％EtOAc)纯化以给出标题化合物(110mg，81％)；MS(ESI)m/z[M+H]+381.22。
中间体353：6-(3-(4-氯苄基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，525μL，0.53mmol)添加到6-(3-(4-氯苄基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体352(100mg，0.26mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌20min，然后冷却至室温。添加水性HCl(1M，656μL，0.66mmol)，并将反应混合物搅拌、在减压下蒸发并与EtOH(2×)和MeCN(1×)在减压下共蒸发，以给出粗标题化合物；MS(ESI)m/z[M+H]+353.2。
中间体354：6-(3-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙
酯
将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(100mg，0.36mmol)、3-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(143mg，0.71mmol)、Cs2CO3(465mg，1.43mmol)、XPhos(34mg，0.07mmol)和Pd2(dba)3(33mg，0.04mmol)称取到5mL小瓶中。添加二噁烷(2mL)，并将反应混合物用N2(g)吹扫10min。将小瓶密封，并将反应混合物在100℃下搅拌2h。冷却至室温后，添加水(10mL)和DCM(10mL)，并将反应混合物搅拌、通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中10％-100％EtOAc)纯化以给出标题化合物(77mg，60％)；MS(ESI)m/z[M+H]+363.21。
中间体355：6-(3-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将水性NaOH(1M，386μL，0.39mmol)添加到6-(3-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体354(70mg，0.19mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌20min，然后冷却至室温。添加水性HCl(3.8M，127μL，0.48mmol)，并将反应混合物搅拌、在减压下蒸发并与EtOH(2×)和MeCN(1×)在减压下共蒸发，以给出粗标题化合物MS(ESI)m/z[M+H]+335.1。
中间体356：6-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(206mg，0.63mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，0.49mmol)、4-乙基哌啶-4-醇盐酸盐(105mg，0.63mmol)、XPhos(46mg，0.10mmol)和Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下搅拌15h。添加4-乙基哌啶-4-醇盐酸盐(105mg，0.63mmol)、Cs2Co3(206mg，0.63mmol)、XPhos(46mg，0.10mmol)和Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)，并将反应混合物在100℃下再搅拌24h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；3∶2)纯化，以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.147g，85％)；MS(ESI)m/z[M+H]+357。
中间体357：6-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将1，4-二噁烷中的HCl(4M，5mL)添加至6-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体356(130mg，0.36mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物在50℃下搅拌15h。将挥发物在减压下去除，以给出呈红色固体的标题化合物(0.105g，96％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301。
中间体358：6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(793mg，2.43mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(250mg，0.81mmol)、4-甲基哌啶-4-醇(140mg，1.22mmol)、XPhos(58mg，0.12mmol)和Pd2(dba)3(74mg，0.08mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中，并在80℃下搅拌2h。将挥发物在减压下去除，用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.20g，72％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343。
中间体359：6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将DCM(6mL)和TFA(3mL)的溶液添加到6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体358(100mg，0.29mmol)中并在室温搅拌2h。将挥发物在减压下去除，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.084g，100％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287。
中间体360：6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(634mg，1.95mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)、4-乙基-4-甲氧基哌啶盐酸盐(128mg，0.71mmol)、XPhos(93mg，0.19mmol)和Pd2(dba)3(59mg，0.06mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并在80℃下搅拌20h。将挥发物在减压下去除，用EtOAc(20mL)稀释，并用H2O(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.20g，83％)；MS(ESI)m/z[M+H]+371。
中间体361：6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将DCM(10mL)和TFA(3mL)的溶液添加到6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体360(100mg，0.29mmol)中并在室温下搅拌5h。将溶剂在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈固体的标题化合物(0.085g，100％)；MS(ESI)m/z[M+H]+315。
中间体362：6-(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(275mg，0.84mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)、4-异丙基哌啶-4-醇(121mg，0.84mmol)、XPhos(62mg，0.13mmol)和Pd2(dba)3(59mg，0.06mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中，并在100℃下搅拌15h。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；3∶2)纯化，以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.209g，87％)；MS(ESI)m/z[M+H]+371。
中间体363：6-(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
在28℃下将1，4-二噁烷中的HCl(4M，5mL)缓慢添加至6-(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体362(185mg，0.50mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌15h。将挥发物在减压下去除，以给出呈红色固体的标题化合物(0.155g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+315。
中间体364：(3R，4s，5S)-4-羟基-3，4，5-三甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将MeMgBr(120mL，360mmol)缓慢添加到(3R，5S)-3，5-二甲基-4一氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.8g，136mmol)在THF(500mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物回到室温并搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl(水性)淬灭并用EtOAc(3×400mL)萃取。将合并的有机层浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(33g，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.95-3.55(m，2H)，2.80-2.55(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.50(s，9H)，1.18(s，3H)，0.92-0.90(m，6H)。
中间体365：(3R，4s，5S)-3，4，5-三甲基哌啶-4-醇
将甲醇HCl(400mL)添加到(3R，4s，5S)-4-羟基-3，4，5-三甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体364(33g，0.23mol)在MeOH(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5h，并然后浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(24.5g，100％)；MS(ESI)m/z[M+H]+144.1。
中间体366：6-((3R，4s，5S)-4-羟基-3，4，5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁
酯
在25℃下将Cs2CO3(137mg，0.42mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)、(3R，4s，5S)-3，4，5-三甲基哌啶-4-醇中间体365(76mg，0.42mmol)、XPhos(30mg，0.06mmol)和Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌23h。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.118g，98％)；MS(ESI)m/z[M+H]+371。
中间体367：6-((3R，4s，5S)-4-羟基-3，4，5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
/>
在20℃下将二噁烷中的HCl(4M，5mL)缓慢添加至6-((3R，4s，5S)-4-羟基-3，4，5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体366(105mg，0.28mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌3h。将挥发物在减压下去除，以给出呈深红色固体的标题化合物(0.85g，95％)；MS(ESI)m/z[M+H]+315。
中间体368：6-((1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹啉-4-甲酸乙
酯
将6-溴喹啉-4-甲酸乙酯(0.098g，0.35mmol)、9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷盐酸盐(0.074g，0.46mmol)、RuPhos Pd G4(30mg，0.04mmol)、Cs2CO3(0.342g，1.05mmol)和二噁烷(0.9mL)的混合物通过5×真空/N2(g)循环脱气并在90℃下剧烈搅拌17h。使反应混合物回到室温，并用EtOAc(3mL)稀释并与SilaMet S-硫醇清除剂(0.15g；1.4mmol/g)在室温下搅拌7h。将混合物通过521过滤。将过滤器用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G(梯度：35％-75％)纯化，以给出呈黄色糖浆的标题化合物(0.085g，75％)；MS(ESI)m/z[M+H]+327.3。
中间体369：6-((1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(3.8M，156μL，水性)添加到6-((1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹啉-4-甲酸乙酯中间体368(77mg，0.24mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌1h。滴加水性HCl(3M，125μL)并将所得混合物浓缩并从MeCN/H2O中冻干，给出呈红色固体的标题化合物(0.097g)；MS(ESI)m/z[M+H]+299.22。
中间体370：4-(4-氯喹啉-6-基)-1-甲基哌啶-4-醇
将6-溴-4-氯喹啉(1g，4mmol)溶解在干燥的双颈烧瓶中的冷却至-70℃的THF(25mL)中，并缓慢滴加n-BuLi(2.47mL，6.19mmol)使得内部温度不超过-65℃。将反应混合物在-70℃下搅拌1h。缓慢滴加在THF(3mL)中的1-甲基哌啶-4-酮(0.70g，6.2mmol)，使得内部温度不超过-65℃。将反应混合物在-70℃下搅拌1h，并然后使其返回室温并搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH 10∶1)纯化以给出呈浅黄色固体的标题化合物(0.30g，26％)；MS(ESI)m/z[M+H]+277。
中间体371：6-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将TEA(0.45mL，3.3mmol)添加到4-(4-氯喹啉-6-基)-1-甲基哌啶-4-醇中间体370(300mg，1.08mmol)、Pd(OAc)2(24mg，0.11mmol)、PdCl2(dppf)(40mg，0.05mmol)和dppf(90mg，0.16mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在CO(g)气氛下在10atm压力和100℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH；10∶1)纯化以给出呈浅黄色固体的标题化合物(0.25g，77％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301。
中间体372：6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在0℃下将在DCM(2mL)中的DAST(0.22mL，1.7mmol)滴加到6-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体371(250mg，0.83mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。使反应混合物回到室温并搅拌2h。将溶剂在减压下去除，并将反应混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH；10∶1)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.25g，53％)；MS(ESI)m/z[M+H]+303。
中间体373：6-[4-氟-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲酸
将6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体372(230mg，0.55mmol)和LiOH(132mg，5.52mmol)溶解在MeOH(8mL)和H2O(2mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h，并将有机物在减压下去除。将反应混合物用H2O稀释，并用水性HCl(0.1M)设定pH6。添加EtOAc，并将混合物用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出呈白色固体的标题化合物(0.145g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+289。
中间体374：6-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸
将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(59mg，0.21mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(53mg，0.21mmol)、Cs2CO3(137mg，0.42mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(14mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(1mL)和H2O(0.250mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DMSO稀释并在减压下浓缩。将化合物通过制备型HPLC，制备方法E(梯度：5％-45％)纯化以给出标题化合物(32mg，64％)；MS(ESI)m/z[M+H]+240.2。
中间体375：6-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸
将1-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(48mg，0.20mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(51mg，0.20mmol)、Cs2CO3(198mg，0.61mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(13mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(1mL)和H2O(0.25mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，以得到标题化合物(56mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+282.2。
中间体376：外消旋-(R)-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(587mg，1.80mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(185mg，0.60mmol)、3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐(168mg，1.20mmol)和Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)、XPhos(57mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc和H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.188g，95％)；MS(ESI)m/z[M+H]+331。
中间体377：外消旋-(R)-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在10℃下将TFA(2mL)添加到在DCM(2mL)中的外消旋-(R)-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体376(187mg，0.57mmol)中并搅拌过夜。将挥发物在减压下去除，以给出呈红色胶状物的标题化合物(0.494g)；MS(ESI)m/z[M+H]+275。
中间体378：外消旋-(R)-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸酯
在20℃下将Cs2CO3(244mg，0.75mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(133mg，0.50mmol)、3-甲基吡咯烷-2-酮(64mg，0.65mmol)和XPhos Pd G3(42mg，0.05mmo;)在1，4-二噁烷(7mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2h，并通过垫过滤。将滤液在减压下浓缩，并将所得残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；3∶1)纯化以给出呈米色固体的标题化合物(0.55g)；MS(ESI)m/z[M+H]+285。/>
中间体379：外消旋-(R)-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在20℃下将NaOH(366mg，9.14mmol)添加到外消旋-(R)-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸酯中间体378(520mg，1.83mmol)在MeOH(9mL)和H2O(3mL)中的搅拌溶液中，并搅拌1h。将反应混合物用水性HCl(2M)酸化。将水层用EtOAc(6×50mL)萃取，将合并的有机层用H2O(3×25mL)洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出呈米色油状物的标题化合物(0.31g，63％)；MS(ESI)m/z[M+H]+271。
中间体380：外消旋-(R)-6-(3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(634mg，1.95mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(400mg，1.30mmol)、3-甲基哌啶-2-酮(588mg，5.19mmol)和Pd2(dba)3(12mg，0.01mmol)、XPhos(12mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌24h。将反应混合物通过二氧化硅过滤并将有机物在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；4∶1)纯化，以给出呈棕色固体的标题化合物(0.33g，75％)；MS(ESI)m/z[M+H]+341.20。
中间体381：外消旋-(R)-6-(3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(0.27mL，3.5mmol)添加到外消旋-(R)-6-(3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体380(300mg，0.88mmol)在DCM(5mL)中的溶液中并在25℃下搅拌6h。将挥发物在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈棕色固体的标题化合物(0.33g)；MS(ESI)m/z[M+H]+285.1。
中间体382：6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(977mg，3.00mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、4-氟哌啶盐酸盐(153mg，1.10mmol)和Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)、XPhos(95mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2h，并通过过滤。将溶剂在减压下去除，并将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；2∶1)纯化以给出呈黄色胶状物的标题化合物(0.33g，100％)；MS(ESI)m/z[M+H]+331。/>
中间体383：6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体382(320mg，0.97mmol)添加到TFA(4.5mL)在DCM(4.5mL)中的混合物中并在20℃下搅拌15h。将挥发物在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈深红色胶状物的标题化合物(0.674g)；MS(ESI)m/z[M+H]+275。
中间体384：6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(977mg，3.00mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(239mg，2.00mmol)和Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)、XPhos(95mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释并在减压下浓缩。将反应混合物在H2O与EtOAc之间分配，用EtOAc(3×20mL)萃取，并将有机相用盐水(20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.281g，91％)；MS(ESI)m/z[M+H]+311。
中间体385：6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸
将6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体384(320mg，0.97mmol)添加到TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物中并在10℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈红色胶状物的标题化合物(0.435g)；MS(ESI)m/z[M+H]+255。
中间体386：(S)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Cs2CO3(735mg，2.25mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、(S)-3-甲氧基吡咯烷(171mg，1.69mmol)和Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、XPhos(11mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.298g，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287。
中间体387：(S)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
在空气下将(S)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体386(270mg，0.94mmol)和LiOH(132mg，5.52mmol)溶解在THF(5mL)和H2O(5mL)的混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除并将反应混合物用H2O稀释，并用水性HCl(2M)设定pH 5。将反应混合物在真空下浓缩，以给出呈红色固体的标题化合物(0.20g，78％)；MS(ESI)m/z[M+H]+273.1。
中间体388：6-((1R，5S，6r)-6-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-
4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(977mg，3.00mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、(1R，5S，6r)-6-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(375mg，2.00mmol)和Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)、XPhos(95mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释并在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用H2O(3×50mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈棕色固体的标题化合物(0.455g，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+379。
中间体389：6-((1R，5S，6r)-6-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-
4-甲酸
将6-((1R，5S，6r)-6-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体388(454mg，1.20mmol)添加到TFA(5mL)在DCM(5mL)中的混合物中并在13℃下在空气下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈红色胶状物的标题化合物(0.728g)；MS(ESI)m/z[M+H]+323。
中间体390：6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Cs2Co3(1.47g，4.51mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(201mg，1.50mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](43mg，0.04mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2天。将反应混合物用H2O(50mL)稀释、用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层用盐水(200mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.039g，18％)；MS(ESI)m/z[M+H]+283。
中间体391：6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)喹啉-4-甲酸
在空气下将6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体390(36mg，0.13mmol)和NaOH(25mg，0.63mmol)溶解在MeOH(3mL)和H2O(1mL)的混合物中。将反应混合物在10℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用水性HCl(1M)设定pH 3。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(6×30mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将材料通过制备型HPLC，制备方法P(梯度：5％-17％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.030g，89％)；MS(ESI)m/z[M+H]+269。
中间体392：外消旋-6-((1R，4S)-2-氯杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸叔
丁酯
将Cs2CO3(651mg，2.00mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(154mg，0.50mmol)、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(97mg，1.0mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](29mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌24h。添加2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(97mg，1.00mmol)和Cs2CO3(651mg，2.00mmol)并将悬浮液在100℃下再搅拌18h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过过滤，将滤垫用EtOAc(3×2mL)洗涤并将合并的滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；2∶1)纯化，以给出呈黄色胶状物的标题化合物(0.059g，36％)；MS(ESI)m/z[M+H]+325。
中间体393：外消旋-6-((1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸
将6-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体392(50mg，0.15mmol)添加到TFA(3mL)在DCM(5mL)中的混合物中并在10℃下在空气下搅拌过夜。将挥发物在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈深紫色胶状物的标题化合物(0.11g)；MS(ESI)m/z[M+H]+269。
中间体394：(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(634mg，1.95mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(111mg，1.30mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](37mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；3∶1)纯化，以给出呈黄色胶状物的标题化合物(0.19g，94％)；MS(ESI)m/z[M+H]+313.3。
中间体395：(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体394(190mg，0.61mmol)添加到TFA(69mg，0.61mmol)在DCM(5mL)中的混合物中并在25℃下在空气下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈棕色固体的标题化合物(0.18g)；MS(ESI)m/z[M+H]+257。
中间体396：(S)-6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(952mg，2.92mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(224mg，1.95mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](56mg，0.05mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌8h。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；2∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.18g，54％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343。
中间体397：(S)-6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将(S)-6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体396(180mg，0.53mmol)添加到TFA(5mL)在DCM(10mL)中的混合物中并在室温下在空气下搅拌6h。将溶剂在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈深黄色的标题化合物(0.15g，100％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287。
中间体398：6-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(952mg，2.92mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷(115mg，1.07mmol)和Pd2(dba)3(89mg，0.10mmol)、XantPhos(113mg，0.19mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈红色固体的标题化合物(0.30g，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+335.3。
中间体399：6-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将6-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体398(300mg，0.90mmol)添加到TFA(512mg，4.49mmol)在DCM(5mL)中的混合物中并在25℃下在空气下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈固体的标题化合物(0.3g)；MS(ESI)m/z[M+H]+279.2。
中间体400：外消旋-6-((3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(952mg，2.92mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、外消旋-(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷(115mg，1.07mmol)和Pd2(dba)3(89mg，0.10mmol)、XantPhos(113mg，0.19mmol)在1，4-二噁烷(8mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；2∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.27g，83％)；MS(ESI)m/z[M+H]+335.3。
中间体401：外消旋-6-((3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将外消旋-6-((3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体400(260mg，0.78mmol)添加到TFA(443mg，3.89mmol)在DCM(5mL)中的混合物中并在25℃下在空气下搅拌5h。将溶剂在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈固体的标题化合物(0.23g，100％)；MS(ESI)m/z[M+H]+279.2。
中间体402：6-(2，4-二甲基噁唑-5-基)喹啉-4-甲酸
将2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑(54mg，0.24mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(61mg，0.24mmol)、Cs2CO3(237mg，0.73mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(13mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC，制备方法E(梯度：5％-45％)纯化，以给出标题化合物(l8mg，28％)；MS(ESI)m/z[M+H]+269。
中间体403：6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酸
将(3，5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(37mg，0.26mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(60mg，0.24mmol)、Cs2CO3(194mg，0.60mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(16mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在氩气下在室温下搅拌过夜。将H2o添加到反应混合物中并将水层用EtOAc萃取。将水层用水性HCl(2M)酸化至pH3，并在减压下浓缩，以给出标题化合物，其无需进一步纯化用于下一步骤；MS(ESI)m/z[M+H]+269.2。
中间体404：6-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)喹啉-4-甲酸
将2-苯基-1H-咪唑(86mg，0.60mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(100mg，0.40mmol)、Cs2CO3(194mg，0.60mmol)和Cu2O(6mg，0.04mmol)在DMF(3mL)中的混合物在150℃下搅拌14h。将反应混合物的pH用水性HCl(1M)调节至pH 6，并通过垫过滤。将反应混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC，制备方法B(梯度：2％-30％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.033g，26％)；MS(ESI)m/z[M+H]+316。
中间体405：6-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)喹啉-4-甲酸
将K2CO3(208mg，1.50mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、3-苯基-1H-吡咯(161mg，1.13mmol)和CuI(14mg，0.08mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将所得悬浮液在150℃下搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩并用H2O稀释，并用水性HCl(1M)设定pH 6。将形成的沉淀物通过过滤收集，用H2O(30mL)洗涤，并将收集的棕色固体溶解在DMF(15mL)中，将固体滤出，并将滤液在减压下浓缩，以给出呈棕色固体的标题化合物(0.15g，64％)；MS(ESI)m/z[M+H]+315。
中间体406：6-[4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酸
将4，5，6，7-四氢-1H-吲哚(216mg，1.79mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(300mg，1.19mmol)、Cs2CO3(1.16g，3.57mmol)和EPhos Pd G4(109mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。设置第二反应批次。将4，5，6，7-四氢-1H-吲哚(144mg，1.19mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(200mg，0.79mmol)、Cs2CO3(776mg，2.38mmol)和EPhos Pd G4(73mg，0.08mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将两批次的反应混合物合并并通过过滤，用水性HCl(2M)设定pH 6，并将滤液通过/>过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，5∶1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.055g，14％)；MS(ESI)m/z[M+H]+293。
中间体407：(R)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(634mg，1.95mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、(R)-吡咯烷-3-基甲醇(118mg，1.17mmol)和Pd2(dba)3(89mg，0.10mmol)、XantPhos(77mg，0.19mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc(125mL)稀释。将有机层用H2O(2×75mL)、饱和NH4Cl(75mL，水性)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH；10∶1)纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(0.28g，88％)；MS(ESI)m/z[M+H]+329.1。
中间体408：(R)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将在1，4-二噁烷中的HCl(4M，8mL)缓慢添加到(R)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体407(200mg，0.61mmol)中并将反应混合物在20℃下搅拌12h。将挥发物在减压下去除，并将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释。将有机层用H2O(15mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈红色固体的标题化合物(0.10g，60％)；MS(ESI)m/z[M+H]+273。
中间体409：(S)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(846mg，2.60mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(400mg，1.30mmol)、(S)-吡咯烷-3-基甲醇(158mg，1.56mmol)和Pd2(dba)3(119mg，0.13mmol)、XantPhos(102mg，0.26mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc(125mL)稀释。将有机层用H2O(50mL)、盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH；10∶1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.357g，84％)；MS(ESI)m/z[M+H]+329.1。
中间体410：(S)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将在1，4-二噁烷中的HCl(4M，5mL)缓慢添加到(S)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体409(200mg，0.61mmol)中并将反应混合物在20℃下搅拌12h。将挥发物在减压下去除，并将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释。将有机层用H2o(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈红色固体的标题化合物(0.12g，72％)；MS(ESI)m/z[M+H]+273.05。
中间体411：6-(1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在35℃下将Cs2CO3(367mg，1.13mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(150mg，0.56mmol)、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(171mg，1.13mmol)和RuPhos Pd G3(94mg，0.11mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌15h。添加Cs2CO3(367mg，1.13mmol)、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(171mg，1.13mmol)和RuPhosPd G3(94mg，0.11mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌20h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；6∶5)纯化，以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.098g，58％)；MS(ESI)m/z[M+H]+301。
中间体412：6-(1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸
在空气下在0℃下向6-(1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体411(84mg，0.28mmol)溶解在MeOH(6mL)中的溶液中添加NaOH(56mg，1.4mmol)在H2O(2mL)中的溶液中。将反应混合物在30℃下搅拌1h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用水性HCl(2M)设定pH 6。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(6×75mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.075g，94％)；MS(ESI)m/z[M+H]+287。
中间体413：6-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将Cs2CO3(490mg，1.50mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、4-苯基哌啶-4-醇(266mg，1.50mmol)、XPhos(72mg，0.15mmol)和Pd2(dba)3(34mg，0.04mmol)在1，4-二噁烷(8mL)中的混合物中。将所得悬浮液在90℃下搅拌2h并过滤。将滤液在减压下浓缩。添加EtOAc(25mL)，并将混合物用水(2×15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；2∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.20g，73％)；MS(ESI)m/z[M+H]+285。
中间体414：6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将DAST(146μL，1.10mmol)滴加到6-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体413(200mg，0.55mmol)在-50℃下在DCM(10mL)中的溶液中并搅拌3h。将挥发物在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶2)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.15g，75％)；MS(ESI)m/z[M+H]+365。
中间体415：6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸
将6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体414(140mg，0.38mmol)和LiOH(18mg，0.77mmol)溶解在MeOH(10mL)和H2O(1mL)的混合物中。将反应混合物在30℃下搅拌2h，并将挥发物在减压下去除。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，并用水性HCl(1M)设定pH 6。将沉淀物通过过滤收集，用H2O洗涤并在真空下干燥以给出呈黄色固体的标题化合物(0.115g，85％)；MS(ESI)m/z[M+H]+351。
中间体416：外消旋-(R)-6-(3，3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(634mg，1.95mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、4，4-二氟吡咯烷-3-醇(144mg，1.17mmol)、DavePhos(77mg，0.19mmol)和Pd2(dba)3(89mg，0.10mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌2h并过滤。将反应混合物用EtOAc(125mL)稀释，并用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH；5∶1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.28g，82％)；MS(ESI)m/z[M+H]+351.15。
中间体417：外消旋-(R)-6-(3，3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将DCM(5mL)和TFA(1.5mL)的溶液添加到外消旋-(R)-6-(3，3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体416(160mg，0.46mmol)中并在20℃下搅拌16h。将挥发物在减压下去除，并将反应混合物用DCM(75mL)稀释，用H2O(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出呈红色固体的标题化合物(0.12g，89％)；MS(ESI)m/z[M+H]+295.0。
中间体418：外消旋-6-((3R，4R)-3，4-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(977mg，3.00mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、外消旋-(3R，4R)-3，4-二甲基吡咯烷盐酸盐(149mg，1.10mmol)、XPhos(95mg，0.20mmol)和Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中，并在100℃下搅拌2h。将反应混合物过滤，并将滤液用H2O(3mL)洗涤。将水层用EtOAc(4×20mL)萃取，将合并的有机层用H2O(3×10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.307g，94％)；MS(ESI)m/z[M+H]+327。
中间体419：外消旋-6-((3R，4R)-3，4-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将TFA(5mL)添加到外消旋-6-((3R，4R)-3，4-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体418(270mg，0.83mmol)在DCM(5mL)中的溶液中并在6℃下搅拌15h。将挥发物在减压下去除，以给出呈深红色胶状物的标题化合物(0.493g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+271。
中间体420：外消旋-(R)-6-(2-环丙基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(977mg，3.00mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸叔丁酯(308mg，1.00mmol)、外消旋-(R)-2-环丙基吡咯烷盐酸盐(162mg，1.10mmol)和Pd催化剂[CAS：1810068-35-9](57mg，0.05mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在100℃下搅拌48h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过过滤，将滤垫用EtOAc(3×2mL)洗涤并将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚；1∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.192g，57％)；MS(ESI)m/z[M+H]+339。
中间体421：外消旋-(R)-6-(2-环丙基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸
将外消旋-(R)-6-(2-环丙基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体420(180mg，0.53mmol)添加到TFA(5mL)在DCM(5mL)中的混合物中并在10℃下搅拌15h。将挥发物在减压下去除并将固体在真空下进一步干燥，以给出呈红色胶状物的标题化合物(0.37g，100％)；MS(ESI)m/z[M+H]+283。
中间体422：6-溴喹啉-4-甲酸甲酯盐酸盐
在25min的期间内将6-溴喹啉-4-甲酸(3.0g，12mmol)在MeOH(70mL)中的溶液滴加到搅拌的SOCl2(7.08g，59.5mmol)中。将反应混合物在60℃下加热13h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(3.50g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+266。
中间体423：6-(1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在15℃下将Cs2CO3(490mg，1.50mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷(236mg，1.50mmol)、Pd2(dba)3(69mg，0.08mmol)和SPhos(62mg，0.15mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下在N2(g)气氛下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(30mL)稀释，并将水相用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以给出呈橙色胶状物的标题化合物(0.25g，97％)；MS(ESI)m/z[M+H]+343.1。
中间体424：6-(1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸
在15℃下将NaOH(146mg，3.65mmol)添加到6-(1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体423(250mg，0.73mmol)在MeOH(9.0mL)和水(3.0mL)中的溶液中，并将反应混合物在15℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(10mL)稀释，并将pH用水性HCl(1M)调节至3。将水相用EtOAc(3×50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.221g，92％)；MS(ESI)m/z[M+H]+329.0。
中间体425：6-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在25℃下将Cs2CO3(490mg，1.50mmol)添加到6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(215mg，1.50mmol)、Pd2(dba)3(69mg，0.08mmol)和SPhos(62mg，0.15mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的混合物中，并将反应混合物在100℃下在N2(g)气氛下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(50mL)稀释，并将水相用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，1∶1)纯化，以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.104g，42％)；MS(ESI)m/z[M+H]+329.0。
中间体426：6-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺14.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酸
在15℃下将NaOH(60mg，1.50mmol)添加到6-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体425(99mg，0.30mmol)在MeOH(9.0mL)和水(3.0mL)中的溶液中，并将反应混合物在15℃下搅拌1h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(20mL)稀释，并将pH用水性HCl(1M)调节至3。将水相用EtOAc(3×50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以给出呈橙色固体的粗标题化合物(0.137g)；MS(ESI)m/z[M+H]+315。
中间体427：6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲酸甲酯
在15℃下将Cs2CO3(918mg，2.82mmol)添加到在1，4-二噁烷(5mL)中的6-溴喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐(490mg，2.25mmol)和SPhos Pd G3(98mg，0.11mmol)中，并将反应混合物在100℃下在N2(g)气氛下搅拌16h。添加Cs2CO3(367mg，1.13mmol)和SPhos Pd G3(98mg，0.11mmol)并将反应混合物在100℃下再搅拌5h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚，2∶1)纯化，以给出呈棕色胶状物的标题化合物(0.142g，40％)；MS(ESI)m/z[M+H]+313.1。
C.最终化合物
实例1：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，2-噁嗪烷-2-基)-喹
啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.15mL，0.87mmol)添加到6-(1，2-噁嗪烷-2-基)喹啉-4-甲酸中间体6(45mg，0.17mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(54mg，0.26mmol)和HATU(79mg，0.21mmol)在EtOAc(1.5mL)和MeCN(1.5mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌4h。将混合物用EtOAc稀释，依次用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：EtOAc中0-10％MeOH)纯化。将适当的级分合并并蒸发以给出黄色油状物。将油状物溶解在MeCN：水中并冷冻干燥过夜以给出呈蓬松黄色粉末的标题化合物(65mg，91％)；对于C20H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：412.1438，实测值：412.1438；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(brs，1H)，8.78(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.48(d，1H)，5.34-5.31(m，1H)，4.88(d，1H)，4.71(d，1H)，4.31(d，2H)，4.09(t，2H)，3.55(t，2H)，3.46-3.35(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)。
实例2：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-3-氟-6-吗啉代-喹啉-4-
甲酰胺
将DIPEA(0.33mL，1.9mmol)添加到3-氟-6-吗啉代喹啉-4-甲酸中间体8(172mg，0.62mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(129mg，0.62mmol)和HATU(308mg，0.81mmol)在EtOAc(3mL)和MeCN(3mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释，依次用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：庚烷中75％-100％EtOAc)纯化，并且然后使用制备型HPLC，制备方法SFC-D进一步纯化，以给出标题化合物(60mg，22％)；对于C20H21FN5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：430.1344，实测值：430.1318；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.28(t，1H)，8.70(s，1H)，7.93(d，1H)，7.65(dd，2H)，5.33(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.41(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.80(t，4H)，3.44-3.36(m，6H)。
实例3：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-硫代吗啉代喹啉-4-甲
酰胺
将DIPEA(0.16mL，0.91mmol)添加到6-硫代吗啉代喹啉-4-甲酸中间体10(50mg，0.18mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(38mg，0.18mmol)和HATU(83mg，0.22mmol)在EtOAc(1.5mL)和MeCN(1.5mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，依次用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：EtOAc中0-10％MeOH)纯化。将适当的级分合并并蒸发以给出黄色油状物。将油状物溶解在MeCN/水中并冷冻干燥过夜以给出呈蓬松黄色粉末的标题化合物(55mg，71％)；对于C20H22N5O2S2计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：428.1210，实测值：428.1210；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(t，1H)，8.67(d，1H)，7.89(d，1H)，7.73(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.39(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.37-4.25(m，2H)，3.79(t，4H)，3.44-3.35(m，2H)，2.71(ddt，4H)。
实例4：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二氟吗啉代)喹
啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.13mL，0.75mmol)添加到6-(2，2-二氟吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体12(74mg，0.25mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(52mg，0.25mmol)和HATU(124mg，0.33mmol)在EtOAc(2mL)和MeCN(2mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释，依次用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：EtOAc中0-10％MeOH)纯化，并且然后使用制备型HPLC，制备方法SFC-D进一步纯化，以给出标题化合物(40mg，36％)；对于C20H20F2N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：448.1250，实测值：448.1252；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.08(t，1H)，8.76(d，1H)，7.97(d，1H)，7.84(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.47(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.91(d，1H)，4.73(d，1H)，4.38-4.29(m，2H)，4.29-4.23(m，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)。
实例5：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2，6，6-四氟吗啉
代)-喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.14mL，0.83mmol)添加到6-(2，2，6，6-四氟吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体14(55mg，0.17mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(52mg，0.25mmol)和HATU(76mg，0.20mmol)在EtOAc(1.5mL)和MeCN(1.5mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并且依次用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：EtOAc中0-10％MeOH)纯化，并且然后使用制备型HPLC，制备方法SFC-D进一步纯化，以给出标题化合物(20mg，25％)；对于C20H18F4N5O3v计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：484.1060，实测值：484.1052；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.11(t，1H)，8.80(d，1H)，8.01(d，1H)，7.98(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.48(d，1H)，5.28(dd，1H)，4.92(d，1H)，4.73(d，1H)，4.40-4.30(m，2H)，4.29-4.21(m，4H)，3.47-3.36(m，2H，与溶剂重叠)。
实例6：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，3-二氢-4H-苯并[b]
[1，4]噁嗪-4-基)喹啉-4-甲酰胺
向DIPEA(0.14mL，0.80mmol)添加6-(2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)喹啉-4-甲酸中间体16(49mg，0.16mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(50mg，0.24mmol)和HATU(73mg，0.19mmol)在EtOAc(1.5mL)和MeCN(1.5mL)中的混合物。将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并且依次用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：EtOAc中0-10％MeOH)纯化。将适当的级分合并并蒸发以给出黄色油状物。将油状物溶解在MeCN/水中并冷冻干燥过夜以给出呈蓬松黄色粉末的标题化合物(59mg，80％)；对于C24H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：460.1438，实测值：460.1428；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(t，1H)，8.84(d，1H)，8.11(d，1H)，8.02(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.85-6.72(m，2H)，5.32(dd，1H)，4.87(d，1H)，4.70(d，1H)，4.30(t，4H)，3.86(q，2H)，3.39(dd，2H)。
实例7：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，4S，5R)-4-羟基-
3，5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
向DIPEA(0.052mL，0.30mmol)添加6-((3S，4s，5R)-4-羟基-3，5-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体18(18mg，0.06mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(19mg，0.09mmol)和HATU(27mg，0.07mmol)在EtOAc(1.5mL)和MeCN(1.5mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜，并且然后用EtOAc稀释，依次用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(梯度：EtOAc中0-10％MeOH)纯化，并且然后通过制备型HPLC，制备方法SFC-A进一步纯化，以给出标题化合物(5mg，18％)；对于C23H28N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：454.1908，实测值：454.1886；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.98(t，1H)，8.63(d，1H)，7.86(d，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.37(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.73(d，1H)，4.48(brs，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.60-3.50(m，3H)，2.74(t，4H)，1.85-1.75(m，2H)，0.98(dd，6H)。
实例8：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)
喹啉-4-甲酰胺
在20℃下在空气下将DIPEA(0.24mL，1.4mmol)添加到在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的6-(4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体20(200mg，0.70mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(179mg，1.05mmol)和HATU(266mg，0.70mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌4h。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并且依次用饱和NaHCO3(25mL)、饱和盐水(50mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：12％-37％)纯化，以给出呈红色固体的标题化合物(70mg，23％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1744；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，1H)，8.78(d，1H)，7.95(d，1H)，7.84-7.71(m，2H)，7.57(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.91(d，1H)，4.72(d，1H)，4.40-4.27(m，2H)，3.79-3.71(m，与溶剂重叠)，3.47-3.33(m，3H)，3.29(s，3H)，3.22-3.07(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)。
实例9：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-8-甲基-6-(4-甲氧基-哌
啶-1-基)吗啉代喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将DIPEA(0.205mL，1.18mmol)添加到在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的8-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酸中间体25(160mg，0.59mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(151mg，0.88mmol)和HATU(223mg，0.59mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(75mL)稀释，并且依次用饱和NaHCO3(20mL)、水(15mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：12％-35％)纯化，以给出呈红色固体的标题化合物(50mg，20％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1600；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(t，1H)，8.81(d，1H)，7.77(s，1H)，7.68-7.62(m，2H)，5.32(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.42-4.25(m，2H)，3.79(t，4H)，3.46-3.32(m，与溶剂重叠)，2.73(s，3H)。
实例10：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-6-吗啉代-喹啉-
4-甲酰胺
在20℃下在N2(g)下将DIPEA(0.31mL，1.8mmol)添加到在EtOAc(1mL)和MeCN(1mL)中的7-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酸中间体30(160mg，0.59mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(151mg，0.88mmol)和T3P(在EtOAc中的50％溶液，712mg，2.24mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌4h。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解于EtOAc(75mL)中并且依次用饱和盐水(25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：12％-35％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(50mg，20％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1582；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(t，1H)，8.80(d，1H)，7.91(s，1H)，7.88(s，1H)，7.45(d，1H)，5.35(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.32(t，2H)，3.79(t，4H)，3.45-3.35(m，与溶剂重叠)，3.10-2.90(m，4H)，2.54-2.46(m，与溶剂重叠)。
实例11：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)
喹啉-4-甲酰胺
/>
在29℃下将DIPEA(1.8mL，10mmol)添加到6-(2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体32(224mg，0.52mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(214mg，1.03mmol)、HOBt(395mg，2.58mmol)和EDC(494mg，2.58mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于NaHCO3(水性，40mL)和EtOAc(80mL)的混合物中。分离相，并用EtOAc(5×75mL)萃取水层。将有机层合并、并用水(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：15％-30％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(90mg，43％)；对于C20H20N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：410.1282，实测值：410.1288；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10(t，1H)，8.90(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.31-8.16(m，1H)，8.07(d，1H)，7.56(d，1H)，5.43-5.24(m，1H)，4.90(m，1H)，4.77(d，1H)，4.50-4.16(m，2H)，4.07-3.89(m，2H)，3.70-3.20(m，与溶剂重叠)2.57(t，2H)，2.22-2.02(m，2H)。
实例12：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-2-氧代
吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下在N2(g)下将DIPEA(0.22mL，1.3mmol)添加到6-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体34(120mg，0.42mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(108mg，0.63mmol)和T3P(在EtOAc中的50％溶液，1.07g，1.69mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物中。将所得混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：25％-40％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，54％)；对于C22H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：438.1594，实测值：438.1616；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93-8.85(m，1H)，8.66-8.59(m，1H)，8.45(d，1H)，8.10(d，1H)，7.68(d，1H)，5.35(dd，1H)，4.95-4.83(m，与溶剂重叠)，4.79(d，1H)，4.43(s，2H)，4.17-4.00(m，2H)，3.60-3.35(m，2H)，2.12(t，2H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)。
实例13：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，5-二甲基-2-氧代
噁唑烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下在空气下将DIPEA(0.37mL，2.10mmol)添加到6-(5，5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)喹啉-4-甲酸中间体36(200mg，0.70mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(179mg，1.05mmol)和T3P(在EtOAc中的50％溶液，1.78g，2.79mmol)在EtOAc(8mL)和MeCN(8mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(75mL)稀释，并且依次用水(20mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法B，(梯度：20％-40％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(70mg，23％)；对于C21H22N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1388，实测值：440.1380；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(t，1H)，8.90(d，1H)，8.57(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.10(d，1H)，7.55(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.91(d，1H)，4.72(d，1H)，4.37-4.31(m，2H)，4.10-3.99(m，2H)，3.50-3.33(m，与溶剂重叠)，1.55(s，3H)，1.52(s，3H)。
实例14：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代哌啶-1-基)喹
啉-4-甲酰胺
将DIPEA(230mg，1.78mmol)添加到6-(2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体38(120mg，0.44mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(152mg，0.89mmol)和T3P(1.13mL，在EtOAc中的50％)在DMF(5mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌6h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，19∶1)纯化，随后通过制备型HPLC，制备方法B，(梯度13％-33％)进一步纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(48mg，26％)；对于C21H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1438，实测值：424.1444；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.12(t，1H)，8.95(d，1H)，8.28(d，1H)，8.02(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.56(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.31(d，2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.43-3.34(m，与溶剂重叠)，2.46-2.35(m，与溶剂重叠)，2.00-1.78(m，4H)。
实例15：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-2-氧代
哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(104mg，0.80mmol)添加到6-(3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体40(60mg，0.20mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(69mg，0.40mmol)和T3P(0.51mL，在EtOAc中的50％)在DMF(2mL)中的混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌6h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，18∶1)纯化，随后通过制备型HPLC，制备方法B，(梯度22％-42％)进一步纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(25mg，28％)；对于C23H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：452.1750，实测值：452.1752；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.12(t，1H)，8.94(d，1H)，8.29(d，1H)，8.01(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.55(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.31(d，2H)，3.77(t，2H)，3.43-3.34(m，与溶剂重叠)，2.04-1.91(m，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.24(s，3H)，1.24(s，3H)。
实例16：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基-3-氧代
吗啉代)-喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将DIPEA(0.88mL，5.1mmol)添加到6-(2，2-二甲基-3-氧代吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体42(304mg，1.01mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(260mg，1.52mmol)和HATU(1.15g，3.04mmol)在EtOAc(10mL)和MeCN(10mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和NaHCO3稀释。分离相，并用DCM(3×100mL)萃取水层。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(DM∶MeOH，17∶1)纯化，随后通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度17％-27％)进一步纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(200mg，44％)；对于C22H24N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：454.1544，实测值：454.1542；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(t，1H)，8.99(d，1H)，8.42(d，1H)，8.08(d 1H)，7.86(dd，1H)，7.60(d，1H)，5.45-5.25(m，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.34(d，2H)，4.11-3.96(m，2H)，3.94-3.80(m，2H)，3.59-3.35(m，与溶剂重叠)，1.47(s，6H)。
实例17：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-
2-基)-喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(289mg，2.24mmol)添加到6-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸中间体44(100mg，0.37mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(96mg，0.56mmol)和HATU(283mg，0.75mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物中。将反应在空气气氛下在25℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：20％-40％)纯化，以给出呈红色固体的标题化合物(44mg，28％)；对于C22H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1646，实测值：422.1650；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20-9.05(m，1H)，8.75(d，1H)，7.96(d，1H)，7.61(d，1H)，7.30-7.15(m，2H)，5.40-5.30(m，1H)，4.91(d，1H)，4.73(d，1H)，4.34(d，2H)，3.99(s，4H)，3.48-3.32(m，2H)，2.21(t，4H)，1.95-1.75(m，2H)。
实例18：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-1-氧杂-
6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.50mL，2.9mmol)添加到6-(3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸中间体46(170mg，0.57mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(178mg，0.85mmol)、EDC(218mg，1.14mmol)和HOBt(175mg，1.14mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物中。将反应在50℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：15％-25％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(160mg，62％)；对于C23H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：452.1750，实测值：452.1748；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.62(d，1H)，7.87(d，1H)，7.38(d，1H)，7.28(d，1H)，7.13(dd，1H)，5.35-5.25(m，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.35-4.20(m，4H)，4.16(s，2H)，3.94-3.83(m，2H)，3.42-3.34(m，2H)，1.22(s，6H)。
实例19：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氮杂螺[3.3]庚烷-
1-基)-喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.65mL，3.7mmol)添加到6-(1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体48(200mg，0.75mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(232mg，1.12mmol)、EDC(286mg，1.49mmol)和HOBt(228mg，1.49mmol)在EtOAc(6mL)和MeCN(6mL)中的混合物中。将混合物在45℃下搅拌5h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法B，(梯度：28％-48％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(220mg，70％)；对于C22H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1646，实测值：422.1626；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.55(d，1H)，7.89(d，1H)，7.49(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.28(d，1H)，5.40-5.25(m，1H)，4.85-4.63(m，2H)，4.37(d，2H)，3.87(t，2H)，3.51-3.34(m，2H)，3.04-2.88(m，2H)，2.51(t，2H)，2.17-2.03(m，2H)，2.02-1.70(m，2H)。
实例20：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基氮杂环丁
烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺
/>
在10℃下将TEA(0.62mL，4.5mmol)添加到6-(2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体50(114mg，0.44mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(185mg，0.89mmol)、HOBt(341mg，2.22mmol)和EDC(426mg，2.22mmol)在EtOAc(13mL)和MeCN(13mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在10℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物用NaHCO3(50mL)和EtOAc(100mL)溶液的混合物溶解。将水层用EtOAc(4×100mL)萃取。将有机层合并、并用水(2×50mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法B，(梯度：34％-48％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(82mg，45％)；对于C21H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：410.1646，实测值：410.1640；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00-8.89(m，1H)，8.58(d，1H)，7.83(d，1H)，7.37(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.71(d，1H)，4.28(d，2H)，3.75(t，2H)，3.35(m，与溶剂重叠)，2.18-2.03(m，1H)，1.49(s，3H)，1.48(s，3H)。
实例21：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-
基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.53mL，3.1mmol)添加到6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体52(150mg，0.61mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(253mg，1.22mmol)、EDC(234mg，1.22mmol)和HOBt(187mg，1.22mmol)在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌10h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：17％-29％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(110mg，45％)；对于C19H19FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：400.1238，实测值：400.1246；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.60(d，1H)，7.91(d，1H)，7.50(d，1H)，7.32(d，1H)，7.18(dd，1H)，5.64-5.32(m，2H)，4.83-4.69(m，与溶剂重叠)，4.50-4.25(m，4H)，4.20-4.00(m，2H)，3.52-3.34(m，与溶剂重叠)。
实例22：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基氮杂环丁
烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.58mL，3.3mmol)添加到6-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体54(170mg，0.66mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(344mg，1.66mmol)、EDC(254mg，1.33mmol)和HOBt(203mg，1.33mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌20h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：19％-30％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(90mg，33％)；对于C21H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：410.1646，实测值：410.1642；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54(d，1H)，7.87(d，1H)，7.48(d，1H)，7.21-7.07(m，2H)，5.40-5.28(m，1H)，4.82-4.59(m，2H)，4.38(d，2H)，3.74(s，4H)，3.53-3.35(m，2H)，1.35(s，6H)。
实例23：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟氮杂环丁
烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在10℃下将DIPEA(1.38mL，7.87mmol)添加到在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体56(104mg，0.39mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(123mg，0.59mmol)、HOBt(603mg，3.94mmol)和EDC(755mg，3.94mmol)中。将所得溶液在10℃下在N2(g)下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，并且用EtOAc(6×50mL)萃取。将有机层合并，并用饱和盐水(5×200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：18％-45％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(116mg，70％)；对于C19H18F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：418.1144，实测值：418.1158；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05-8.95(m，1H)，8.72(d，1H)，7.96(d，1H)，7.55-7.38(m，2H)，7.25(dd，1H)，5.45-5.30(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.44(t，4H)，4.32(d，2H)，3.42-3.35(m，与溶剂重叠)。
实例24：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-甲基-氮杂环
丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在10℃下将DIPEA(0.43mL，2.5mmol)添加到在MeCN(6mL)和EtOAc(6mL)中的6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体58(65mg，0.25mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(103mg，0.50mmol)和TBTU(282mg，0.74mmol)中。将所得溶液在N2(g)下在40℃下搅拌4h。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，并且用EtOAc(6×50mL)萃取。将有机层合并，并用饱和盐水(5×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法D，(梯度：20％-45％)纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(57mg，56％)；对于C20H21FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：414.1394，实测值：414.1394；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05-8.96(m，1H)，8.66(d，1H)，7.91(d，1H)，7.42(d，1H)，7.31(d，1H)，7.17(dd，1H)，5.40-5.25(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.31(d，2H)，4.20-4.00(m，4H)，3.45-3.34(m，与溶剂重叠)，1.66(d，3H)。
实例25：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基氮杂环丁烷-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
将TEA(0.83g，8.3mmol)添加到6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体60(200mg，0.83mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(141mg，0.83mmol)、EDC(317mg，1.65mmol)和HOBt(253mg，1.65mmol)在EtOAc(2.5mL)和MeCN(2.5mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用饱和盐水(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：15％-30％)纯化，以得到呈红色固体的标题化合物(190mg，58％)；对于C20H22N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：396.1488，实测值：396.1490；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.69(d，1H)，7.99(d，1H)，7.80(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.34-7.27(m，1H)，5.40-5.25(m，1H)，4.83-4.65(m，与溶剂重叠)，4.44(s，2H)，4.35-4.18(m，3H)，3.77-3.67(m，2H)，3.36(m，与溶剂重叠)，3.00-2.85(m，1H)，1.35(d，3H)。
实例26：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)氮杂环
丁烷-1-基)-喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.59mL，3.4mmol)添加到6-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体62(100mg，0.34mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(116mg，0.68mmol)和HATU(261mg，0.68mmol)在EtOAc(2mL)和MeCN(2mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌4h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：19％-30％)纯化，以得到呈红色固体的标题化合物(60mg，40％)；对于C20H19F3N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：450.1206，实测值：450.1194；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(brs，1H)，8.07(d，1H)，7.85(d，1H)，7.60-7.40(m，2H)，5.45-5.25(m，1H)，4.79(d，与溶剂重叠)，4.52-4.35(m，4H)，4.28-4.15(m，2H)，3.80-3.60(m，1H)，3.45-3.34(m，2H)。
实例27：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)-3-甲基
氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
/>
在13℃下将DIPEA(0.25mL，1.4mmol)添加到6-(3-(氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体64(268mg，0.28mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(118mg，0.57mmol)、HOBt(192mg，1.42mmol)和EDC(333mg，1.74mmol)在MeCN(3mL)和EtOAc(3mL)中的混合物中。将所得溶液在N2(g)下在13℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物用饱和NaHCO3(100mL)稀释并且用EtOAc(5×100mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：17％-30％)纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(66mg，54％)；对于C21H23FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：428.1550，实测值：428.1538；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(t，1H)，8.63(d，1H)，7.89(d，1H)，7.41(d，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.12(dd，1H)，5.40-5.25(m，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.50(d，2H)，4.30(d，2H)，3.88(d，2H)，3.68(dd，2H)，3.44-3.34(m，与溶剂重叠)，1.35(s，3H)。
实例28：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)-氮杂
环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下在N2(g)下将DIPEA(0.19mL，1.1mmol)添加到6-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体66(120mg，0.43mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(90mg，0.43mmol)、HOBt(99mg，0.65mmol)和EDC(124mg，0.65mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩并且用DCM(100mL)稀释，依次用饱和NH4Cl(50mL)、盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：12％-23％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(71mg，38％)；对于C20H20F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：432.1300，实测值：432.1292；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.64(d，1H)，7.90(d，1H)，7.41(d，1H)，7.22(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.39(td，1H)，5.33(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.29(d，2H)，4.15-4.05(m，2H)，3.95-3.85(m，2H)，3.44-3.30(m，与溶剂重叠)。
实例29：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(甲氧基甲基)-3-
甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.16mL，0.91mmol)添加到6-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体68(65mg，0.23mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(57mg，0.27mmol)和HATU(129mg，0.34mmol)在MeCN(2mL)和EtOAc(2mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将DM(10mL)和饱和NaHCO3(水性，7mL)添加到反应混合物中，并且将混合物搅拌并通过相分离器过滤。将相分离器用DCM洗涤，并且将合并的有机层蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法SFC-D，(梯度：2％-94％)纯化，以给出标题化合物(38mg，38％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1748；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，1H)，8.60(d，1H)，7.86(d，1H)，7.39(d，1H)，7.12(d，1H)，7.09(dd，1H)，5.32(dd，1H)，4.87(d，1H)，4.71(d，1H)，4.28(d，2H)，3.80(dd，2H)，3.60(dd，2H)，3.32-3.41(m，与溶剂重叠)，3.31(s，3H)，1.30(s，3H)。
实例30：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3R)-3-甲氧基-
2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.51mL，2.9mmol)添加到6-((2S，3R)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体70(160mg，0.59mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(183mg，0.88mmol)、EDC(225mg，1.18mmol)和HOBt(180mg，1.18mmol)在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的混合物中。将混合物在50℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：13％-23％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(220mg，88％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1576；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01-8.91(m，1H)，8.62(d，1H)，7.87(d，1H)，7.38(d，1H)，7.29(d，1H)，7.16(dd，1H)，5.31(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.71(d，1H)，4.35-4.20(m，3H)，4.10-3.85(m，2H)，3.50-3.29(m，与溶剂重叠)，3.27(s，3H)，1.50(d，3H)。
实例31：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基-3-氟氮杂
环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下在N2(g)下将DIPEA(0.15mL，0.87mmol)添加到6-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体72(100mg，0.35mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(73mg，0.35mmol)、EDC(100mg，0.52mmol)和HOBt(71mg，0.52mmol)在EtOAc(8mL)和MeCN(8mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩并用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：12％-23％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(68mg，34％)；对于C22H23FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1550，实测值：440.1546；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(t，1H)，8.78(d，1H)，7.99(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(d，1H)，7.29(dd，1H)，5.34(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.41-4.25(m，2H)，4.10-3.95(m，2H)，3.46-3.32(m，2H)，1.50-1.35(m，1H)，0.67-0.61(2H，m)，0.49(d，2H)，
实例32：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(哌啶-1-基)喹啉-4-
甲酰胺
在15℃下在N2(g)下将TEA(0.81mL，5.9mmol)缓慢添加到6-(哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体74(60mg，0.23mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(194mg，0.94mmol)和T3P(0.57mL，在EtOAc中的50％)在EtOAc(4mL)中的混合物中。将所得混合物在N2(g)下在15℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液依次用盐水(3×10mL)和水(2×10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：15％-30％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(12mg，12％)；对于C21H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：410.1646，实测值：410.1648；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10-8.90(m，1H)，8.66(d，1H)，7.86(d，1H)，7.72-7.53(m，2H)，7.39(d，1H)，5.50-5.20(m，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.36-4.22(m，2H)，3.40-3.34(m，与溶剂重叠)，1.75-1.50(m，6H)。
实例33：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二甲基哌啶-1-
基)喹啉-4-甲酰胺
在10℃下在N2(g)下将TEA(0.34mL，2.5mmol)缓慢添加到6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体76(70mg，0.25mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(102mg，0.49mmol)、EDC(142mg，0.74mmol)和HOBt(113mg，0.74mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将所得悬浮液在10℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(25mL)稀释，并且用EtOAc(4×20mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(3×10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：10％-25％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(12mg，11％)；对于C23H28N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：438.1958，实测值：438.1946；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.63(d，1H)，7.84(d，1H)，7.74-7.50(m，2H)，7.37(d，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.87(d，1H)，4.69(d，1H)，4.27(d，2H)，3.37-3.32(m，与溶剂重叠)，1.65-1.35(m，4H)，0.96(s，6H)。
实例34：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-4-甲基-哌啶-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
在10℃下在N2(g)下将DIPEA(0.30mL，1.7mmol)缓慢添加到6-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体78(50mg，0.17mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(72mg，0.35mmol)和HATU(198mg，0.52mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将所得混合物在10℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(3×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：10％-25％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(13mg，17％)；对于C22H25FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：442.1708，实测值：442.1726；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05-8.91(m，1H)，8.65(d，1H)，7.87(d，1H)，7.74-7.62(m，2H)，7.37(d，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.87(d，1H)，4.69(d，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.82-3.60(m，2H)，3.55-3.07(m，与溶剂重叠)，1.94-1.62(m，4H)，1.35(d，3H)。
实例35：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二氟哌啶-1-基)
喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将DIPEA(0.84mL，4.8mmol)添加到在DMF(8mL)中的6-(4，4-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体80(140mg，0.48mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(98mg，0.57mmol)和T3P(0.91mL，在EtOAc中的50％)中。将所得混合物在50℃下搅拌35h。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(3×50mL)洗涤、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：25％-55％)纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(28mg，13％)；对于C21H22F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：446.1456，实测值：446.1452；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01(t，1H)，8.68(d，1H)，7.90(d，1H)，7.83(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.39(d，1H)，5.37-5.20(m，1H)，4.88(d，1H)，4.69(d，1H)，4.40-4.20(m，2H)，3.65-3.45(m，4H)，3.42-3.33(m，与溶剂重叠)，2.16-1.94(m，4H)。
实例36：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟哌啶-1-基)
喹啉-4-甲酰胺
在10℃下在N2(g)下将TEA(1.05mL，7.53mmol)添加到在DMF(5mL)中的6-(3，3-二氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体82(110mg，0.38mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(782mg，3.78mmol)和T3P(2.4mL，在EtOAc中的50％)中。将所得混合物在N2(g)下在10℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(25mL)稀释，并且用EtOAc(4×25mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(5×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：10％-25％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(28mg，17％)；对于C21H22F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：446.1456，实测值：446.1460；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10-8.90(m，1H)，8.70(d，1H)，8.19-7.86(m，1H)，7.84-7.60(m，2H)，7.42(d，1H)，5.36-5.26(m，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.30(d，2H)，3.70(t，2H)，3.55-3.30(m，与溶剂重叠)，2.18-1.99(m，2H)，1.98-1.80(m，2H)。
实例37：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(氟甲基)-4-甲基
哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在10℃下在N2(g)下将TEA(1.10mL，7.87mmol)添加到在DMF(5mL)中的6-(4-(氟甲基)-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体84(119mg，0.39mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(327mg，1.57mmol)、HOBt(532mg，3.94mmol)和EDC(755mg，3.94mmol)中。将所得悬浮液在N2(g)下在10℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(5×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：10％-25％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(16mg，9％)；对于C23H27FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：456.1864，实测值：456.1850；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.64(d，1H)，7.93-7.80(m，1H)，7.65(m，2H)，7.38(d，1H)，5.82-5.23(m，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.35-4.07(m，4H)，3.70-3.00(m，与溶剂重叠)，1.75-1.55(m，2H)，1.53-1.34(m，2H)，1.01(d，3H)。
实例38：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，4-二氟-3，3-二甲
基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在15℃下在N2(g)下将DIPEA(0.22mL，1.3mmol)添加到在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的6-(4，4-二氟-3，3-二甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体86(200mg，0.62mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(194mg，0.94mmol)和HATU(237mg，0.62mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物通过二氧化硅过滤。将滤液浓缩并再溶解于DCM(100mL)中，并且依次用盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：30％-40％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(75mg，25％)；对于C23H26F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：474.1770，实测值：474.1760；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)，8.68(d，1H)，7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.39(d，1H)，5.37-5.29(m，1H)，4.91(d，1H)，4.72(d，1H)，4.31(d，2H)，3.62-3.35(m，与溶剂重叠)，2.28-2.12(m，2H)，1.12(s，6H)。
实例39：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(三氟甲基)-哌啶-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
在10℃下在N2(g)下将DIPEA(0.83mL，4.8mmol)添加到在DMF(5mL)中的6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体88(154mg，0.47mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(197mg，0.95mmol)和TBTU(540mg，1.42mmol)中。将所得溶液在10℃下在N2(g)下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释。将水层用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并、并用水(4×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化，并且通过制备型HPLC，制备方法D，(梯度10％-40％)进一步纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(27mg，12％)；对于C22H23F3N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：478.1518，实测值：478.1514；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05(t，1H)，8.72(d，1H)，7.92(d，1H)，7.81-7.63(m，2H)，7.46(d，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.90(d，1H)，4.71(m，1H)，4.40-4.20(m，2H)，4.09(d，2H)，3.70-3.34(m，与溶剂重叠)，2.91(t，2H)，1.94(d，2H)，1.70-1.45(m，2H)。
实例40：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3-氟哌啶-1-
基)喹啉-4.甲酰胺
在室温下将TEA(0.51mL，3.7mmol)添加到6-(3-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体90(100mg，0.36mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(125mg，0.73mmol)、HOBt(279mg，1.82mmol)和EDC(349mg，1.82mmol)在DMF(15mL)中的混合物中。将混合物在N2(g)下在室温下搅拌15h。将反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，12∶1)纯化，并且通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度14％-25％)进一步纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(28mg，18％)；对于C21H23FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：428.1550，实测值：428.1514；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.66(d，1H)，7.87(d，1H)，7.75-7.55(m，2H，)，7.39(d，1H)，4.87(d，1H)，4.72(d，1H)，5.40-5.20(m，1H)，5.00-4.50(m，3H)，4.30(d，1H)，3.66-3.20(m，与溶剂重叠)，2.06-1.47(4H，m)。
实例41：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3-甲氧基哌啶-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将DIPEA(0.73mL，4.2mmol)添加到6-(3-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体92(120mg，0.42mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(144mg，0.84mmol)和HATU(478mg，1.26mmol)在DMF(15mL)中的混合物中。将混合物在N2(g)下在室温下搅拌15h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发以得到黄色油状物，将黄色油状物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，10∶1)纯化，并且然后通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：57％-67％)进一步纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(11mg，6％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1722；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10-8.90(m，1H)，8.64(d，1H)，7.86(d，1H)，7.77-7.56(m，2H)，7.38(d，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.87(d，1H)，4.70(d，1H)，4.28(d，2H)，3.85-3.70(m，1H)，3.66-3.33(m，与溶剂重叠)，3.10-2.80(m，2H)，2.10-1.72(2H，d)，1.65-1.30(m，2H)。
实例42：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-甲氧基-4-甲基-哌
啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(0.22mL，1.3mmol)添加到6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体94(75mg，0.25mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(104mg，0.50mmol)、HOBt(101mg，0.75mmol)和EDC(144mg，0.75mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物再溶解于饱和NaHCO3(水性，25mL)和EtOAc(100mL)的混合物中。分离相，用EtOAc(4×50mL)萃取水层。将有机层合并、并用水(3×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：16％-26％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(70mg，61％)；对于C23H28N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：454.1908，实测值：454.1918；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.64(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75-7.55(m，2H)，7.38(d，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.88(d，1H)，4.69(d，1H)，4.32-4.22(m，2H)，3.55-3.33(m，与溶剂重叠)，3.25-3.13(m，与溶剂重叠)，1.90-1.68(m，2H)，1.66-1.49(m，2H)，1.12(s，3H)。
实例43：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-异丙氧基哌啶-1-
基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.17mL，0.95mmol)添加到6-(4-异丙氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体96(100mg，0.32mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(99mg，0.48mmol)、EDC(91mg，0.48mmol)和HOBt(73mg，0.48mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物中。将反应在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：20％-30％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(105mg，71％)；对于C24H30N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：468.2064，实测值：468.2062；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.62(d，1H)，7.90(d，1H)，7.75(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.49(d，1H)，5.43-5.23(m，1H)，4.90-4.65(m，与溶剂重叠)，4.38(s，2H)，3.93-3.75(m，3H)，3.74-3.55(m，1H)，3.52-3.35(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.13-1.93(m，2H)，1.79-1.55(m，2H)，1.16(d，6H)。
实例44：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-4，4-二氟-2-甲
基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.43mL，2.5mmol)添加到6-(4，4-二氟-2-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体98(150mg，0.49mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(153mg，0.73mmol)、EDC(141mg，0.73mmol)和HOBt(112mg，0.73mmol)在EtOAc(3mL)和MeCN(3mL)中的混合物中。将反应在40℃下搅拌4h。将溶剂在减压下去除。将残余物再溶解于EtOAc中，并且用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：22％-33％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(120mg，53％)；对于C22H24F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：460.1614，实测值：460.1608；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(d，1H)，7.96(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.52(dd，1H)，5.38-5.32(m，1H)，4.83-4.73(m，与溶剂重叠)，4.59-4.44(m，1H)，4.42-4.31(m，2H)，3.93-3.69(m，1H)，3.50-3.33(m，与溶剂重叠)，2.38-1.96(m，4H)，1.23(td，3H)。
实例45：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(氟甲基)-哌
啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.27mL，1.6mmol)添加到(S)-6-(2-(氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体100(90mg，0.31mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(97mg，0.47mmol)、EDC(90mg，0.47mmol)和HOBt(72mg，0.47mmol)在EtOAc(4mL)和MeCN(4mL)中的溶液中。将反应在40℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：17％-27％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(45mg，33％)；对于C22H25FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：442.1708，实测值：442.1708；1H NMR(300MHz，CD3oD)δ8.59(d，1H)，7.89(d，1H)，7.75-7.55(m，2H)，7.47(d，1H)，5.40-5.27(m，1H)，4.87-4.65(m，与溶剂重叠)，4.58-4.43(m，2H)，4.37(s，2H)，3.86-3，66(m，1H)，3.54-3.34(m，与溶剂重叠)，3.25-3.13(m，1H)，2.03-1.60(m，6H)。
实例46：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-
5-基)喹啉-4-甲酰胺
在9℃下将DIPEA(0.54mL，3.1mmol)添加到6-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)喹啉-4-甲酸中间体102(107mg，0.31mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(129mg，0.62mmol)和TBTU(354mg，0.93mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在9℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于饱和NaHCO3(水性，60mL)和EtOAc(80mL)的混合物中。将水层用EtOAc(4×75mL)萃取。将有机层合并、并用水(4×50mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：16％-26％)纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(45mg，32％)；对于C23H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：436.1802，实测值：436.1784；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.64(d，1H)，7.85(d，1H)，7.70-7.50(m，2H)，7.38(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.37-4.20(m，2H)，3.50-3.20(m，与溶剂重叠)，3.16(s，2H)，1.89-1.69(m，2H)，1.53-1.35(m，2H)，0.63-0.39(m，2H)，0.38-0.20(m，2H)。
实例47：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二氟吡咯烷-1-
基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.63mL，3.6mmol)添加到6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体104(200mg，0.72mmol)、(R)-3-氨基乙酰基-噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(299mg，1.44mmol)、EDC(276mg，1.44mmol)、HOBt(194mg，1.44mmol)在EtOAc(6mL)和MeCN(6mL)中的混合物中。将反应在25℃下持续10h。将溶剂在减压下去除。将该反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且用水(3×10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：17％-29％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(120mg，38％)；对于C20H20F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：432.1300，实测值：432.1310；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.63(d，1H)，7.93(d，1H)，7.43-7.30(m，3H)，5.40-5.20(m，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.29(d2H)，3.85(t，2H)，3.63(t，2H)，3.44-3.32(m，与溶剂重叠)，2.70-2.50(m，与溶剂重叠)。
实例48：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基吡咯烷-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
在7℃下将TEA(2.07mL，14.8mmol)添加到6-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体106(347mg，0.74mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(385mg，1.86mmol)、HOBt(568mg，3.71mmol)和EDC(711mg，3.71mmol)在MeCN(7mL)和EtOAc(7mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在7℃搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物悬浮在EtOAc中并用饱和NaHCO3(50mL)溶液洗涤。将水层用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并并且用水(4×20mL)洗涤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(174mg，55％)；对于C22H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1802，实测值：424.1806；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(t，1H)，8.53(d，1H)，7.84(d，1H)，7.34(d，1H)，7.29-7.15(m，2H)，5.30(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.27(d，2H)，3.51-3.33(m，与溶剂重叠)，3.15(s，2H)，1.80(t，2H)，1.14(s，3H)，1.13(s，H)。
实例49：(R)-N-(2-(4-氧基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-氯杂螺[2.4]庚烷-
5-基)-喹啉-4-甲酰胺
在5℃下将DIPEA(2.12mL，12.2mmol)添加到6-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸中间体108(346mg，0.61mmol)、(R)-3-氨基乙酰基-噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(253mg，1.22mmol)、HOBt(465mg，3.04mmol)和EDC(583mg，3.04mmol)在EtOAc(8mL)和MeCN(8mL)中的混合物中。将所得溶液在5℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于饱和NaHCo3(水性，80mL)和EtOAc(100mL)的混合物中。分离相，并用EtOAc(4×100mL)萃取水层。将有机层合并，并用水(4×25mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(120mg，47％)；对于C22H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1646，实测值：422.1654；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(t，1H)，8.54(d，1H)，7.85(d，1H)，7.34(d，1H)，7.30-7.14(m，2H)，5.29(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.27(d，2H)，3.54(t，2H)，3.40-3.25(m，与溶剂重叠)，1.94(t，2H)，0.75-0.57(m，4H)。
实例50：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，4S)-3，4-二氟吡
咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在5℃下将TEA(1.86mL，13.4mmol)添加到6-((3S，4R)-3，4一二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体110(335mg，0.67mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(347mg，1.67mmol)、HOBt(511mg，3.34mmol)和EDC(640mg，3.34mmol)在EtOAc(9mL)和MeCN(9mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在5℃搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物悬浮在NaHCO3(50mL)中，并且用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并、并用水(4×25mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(128mg，44％)；对于C20H20N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：432.1300，实测值：432.1294；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06-8.89(m，1H)，8.62(d，1H)，7.93(d，1H)，7.40(d，1H)，7.38-7.30(m，2H)，5.65-5.25(m，3H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.34-4.15(m，2H)，3.92-3.75(m，2H)，3.71-3.53(m，2H)，3.41-3.34(m，与溶剂重叠)。
实例51：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-氟吡咯烷-1-
基)喹啉-4-甲酰胺
在6℃下将DIPEA(2.64mL，15.1mmol)添加到(S)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体112(282mg，0.76mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(392mg，1.89mmol)和TBTU(860mg，2.27mmol)在EtOAc(7mL)和MeCN(7mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在5℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于饱和NaHCO3(水性，70mL)和EtOAc(100mL)的混合物中。分离相，并用EtOAc(4×100mL)萃取水层。将有机层合并、并用水(4×25mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(4×20mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(120mg，38％)；对于C20H21FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：414.1394，实测值：414.1384；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.60(d，1H)，7.90(d，1H)，7.45-7.30(m，3H)，5.49(d，1H)，5.36-5.25(m，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.30(d，2H)，3.80-3.34(m，与溶剂重叠)，2.43-2.01(m，2H)。
实例52：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-氟吡咯烷-1-
基)喹啉-4-甲酰胺
在6℃下将DIPEA(1.39mL，7.96mmol)添加到(R)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体114(297mg，0.80mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(248mg，1.19mmol)和TBTU(905mg，2.39mmol)在MeCN(7mL)和EtOAc(7mL)的搅拌溶液中。将所得溶液在6℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物用饱和NaHCO3(70mL)和EtOAc(100mL)的混合物溶解。分离相，并用EtOAc(4×100mL)萃取水层。将有机层合并、并用水(4×50mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(4×20mL)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(113mg，34％)；对于C20H21FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：414.1394，实测值：414.1406；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，1H)，8.59(d，1H)，7.90(d，1H)，7.48-7.22(m，3H)，5.49(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.35-4.24(m，2H)，3.74-3.68(m，1H)，3.64-3.37(m，与溶剂重叠)，2.38-2.17(m，2H)。
实例53：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(六氢环戊烯并[c]吡
咯-2(1H)-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.26mL，1.5mmol)添加到6-(六氢环戊烯并[c]吡咯-2(1H)-基)喹啉-4-甲酸中间体116(85mg，0.30mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(94mg，0.45mmol)、EDC(87mg，0.45mmol)和HOBt(69mg，0.45mmol)在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的混合物中。将反应在40℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：23％-33％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(40mg，30％)；对于C23H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：436.1802，实测值：436.1808；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，1H)，8.58(d，1H)，7.86(d，1H)，7.40-7.26(m，3H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.29(d，2H)，3.62-3.50(m，2H)，3.45-3.33(m，与溶剂重叠)，3.19-3.10(m，2H)，2.83-2.77(m，3H)，1.92-1.43(m，5H)。
实例54：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基吡咯烷-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.20mL，1.2mmol)添加到(S)-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体118(100mg，0.39mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(100mg，0.59mmol)和HATU(297mg，0.78mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的混合物中。将反应在25℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，8∶1)纯化，并且然后通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度20％-30％)进一步纯化，以给出呈红色固体的标题化合物(56mg，35％)；对于C21H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：410.1646，实测值：410.1634；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(t，1H)，8.71(d，1H)，7.97(d，1H)，7.60(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.30(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.49-4.17(m，2H)，3.66-3.30(m，与溶剂重叠)，3.06-2.92(m，1H)，2.47-2.30(m，1H)，2.22-2.10(m，1H)，1.75-1.57(m，1H)，1.13(d，3H)。
实例55：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-甲基吡咯烷-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.36mL，2.1mmol)添加到(R)-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体120(175mg，0.68mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(175mg，1.02mmol)、以及HATU(519mg，1.37mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的混合物中。将反应在25℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，8∶1)纯化，并且然后通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度17％-36％)进一步纯化，以给出呈红色固体的标题化合物(80mg，29％)；对于C21H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：410.1646，实测值：410.1650；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(t，1H)，8.71(d，1H)，7.97(d，1H)，7.60(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.30(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.73(d，1H)，4.45-4.20(m，2H)，3.66-3.57(m，1H)，3.56-3.33(m，与溶剂重叠)，3.04-2.93(m，1H)，2.47-2.30(m，1H)，2.25-2.05(m，1H)，1.76-1.56(m，1H)，1.13(d，3H)。
实例56：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(三氟甲基)-
吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
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将DIPEA(0.37mL，2.1mmol)添加到(S)-6-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体122(130mg，0.42mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(131mg，0.63mmol)、EDC(161mg，0.84mmol)和HOBt(128mg，0.84mmol)在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的混合物中。将反应在50℃下搅拌4h。将溶剂在减压下去除。将残余物再溶解于EtOAc中，并且用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：25％-35％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(110mg，57％)；对于C21H21F3N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：464.1362，实测值：464.1366；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(d，1H)，7.94(d，1H)，7.75-7.61(m，1H)，7.60-7.40(m，2H)，5.32(dd，1H)，4.84-4.66(m，与溶剂重叠)，4.47(d，1H)，4.31(d，H)，3.91-3.74(m，1H)，3.50-3.34(m，与溶剂重叠)，2.38-2.06(m，4H)。
实例57：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基吡咯烷-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.40mL，2.3mmol)添加到6-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体124(125mg，0.46mmol)、(R)-3-氨基乙酰基-噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(144mg，0.69mmol)、EDC(133mg，0.69mmol)和HOBt(106mg，0.69mmol)在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的混合物中。将反应在40℃下搅拌4h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于EtOAc中并且用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：15％-25％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(110mg，56％)；对于C22H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1802，实测值：424.1810；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.49(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.36(d，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.84-4.65(m，与溶剂重叠)，4.37(s，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.47-3.33(m与溶剂重叠)，2.10-1.90(m，4H)，1.53(s，6H)。
实例58：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-6-(氟甲基)-5-
氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.47mL，2.7mmol)添加到(R)-6-(6-(氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸中间体126(160mg，0.53mm01)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(166mg，0.80mmol)、EDC(204mg，1.07mmol)和HOBt(163mg，1.07mmol)在EtOAc(6mL)和MeCN(6mL)中的混合物中。将反应在50℃下搅拌5h。将溶剂在减压下去除。将残余物再溶解于EtOAc中，并且用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：18％-28％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(145mg，60％)；对于C23H25FN5o2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：454.1708，实测值：454.1712；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(t，1H)，8.57(d，1H)，7.87(d，1H)，7.44-7.31(m，3H)，5.27(dd，1H)，4.87(d，1H)，4.73-4.12(m，6H)，3.51-3.15(m，与溶剂重叠)，2.35(dd，1H)，1.64(d，1H)，0.75-0.52(m，4H)。
实例59：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-氟氮杂环庚
烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在15℃下将TEA(0.50mL，3.6mmol)添加到在DMF(5mL)中的(R)-6-(3-氟氮杂环庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体130(52mg，0.18mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(150mg，0.72mmol)、HOBt(276mg，1.80mmol)和EDC(346mg，1.80mmol)中。将所得溶液在N2(g)下在40℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(30mL)稀释，并且用EtOAc(9×50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(5×200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(39mg，49％)；对于C22H25FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：442.1708，实测值：442.1702；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05-8.80(m，1H)，8.57(d，1H)，7.85(d，1H)，7.59-7.41(m，2H)，7.35(d，1H)，5.40-5.20(m，1H)，5.18-4.92(m，1H)，4.88(d，1H)，4.72(d，1H)，4.28(d，2H)，3.96-3.81(m，1H)，3.63-3.34(m，与溶剂重叠)，2.00-1.58(m，5H)，1.52-1.28(m，1H)。
实例60：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-氟氮杂环庚
烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在13℃下将TEA(0.68mL，4.9mmol)添加到在DMF(10mL)中的(S)-6-(3-氟氮杂环庚烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体132(70mg，0.24mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(202mg，0.97mmol)、HOBt(372mg，2.43mmol)和EDC(465mg，2.43mmol)中。将所得悬浮液在N2(g)下在30℃下搅拌5h。将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，并且用EtOAc(9×50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(5×200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(58mg，54％)；对于C22H25FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：442.1708，实测值：442.1698；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，1H)，8.56(d，1H)，7.83(d，1H)，7.58-7.41(m，2H)，7.34(d，1H)，5.33-4.80(m，3H)，4.76-4.50(m，1H)，4.36-4.15(m，2H)，4.07-3.73(m，2H)，3.70-3.30(m，与溶剂重叠)，1.89-1.32(m，6H)。
实例61：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-7-甲基-1，4-氧
氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺
在4℃下将DIPEA(0.54mL，3.1mmol)添加到(R)-6-(7-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸中间体134(205mg，0.31mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(96mg，0.46mmol)和TBTU(350mg，0.92mmol)在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在4℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于饱和NaHCO3(70mL)和EtOAc(100mL)的混合物中。分离相，并用EtOAc(3×100mL)萃取水层。将有机层合并、并用水(4×25mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(4×50mL)萃取。将所有的有机层合并，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(90mg，66％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1746；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，1H)，8.55(d，1H)，7.84(d1H)，7.55-7.40(m，2H)，7.32(d，1H)，5.39-5.19(m，1H)，4.89(d，1H)，4.70(d，1H)，4.37-4.16(m，2H)，4.01-3.81(m，2H)，3.79-3.34(m，与溶剂重叠)，2.16-1.95(m，1H)，1.74-1.51(m，1H)，1.05(d，3H)。
实例62：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-7-甲基-1，4-氧
氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺
在6℃下将DIPEA(1.14mL，6.51mmol)添加到(S)-6-(7-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸中间体136(305mg，0.33mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(135mg，0.65mmol)、HOBt(249mg，1.63mmol)和EDC(312mg，1.63mmol)在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在4℃下搅拌过夜并且然后在40℃搅拌另外的4h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于饱和NaHCO3(50mL)和EtOAc(100mL)的混合物中。分离相，并用EtOAc(3×100mL)萃取水层。将有机层合并、并用水(4×25mL)洗涤。将所有的有机层合并，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(100mg，70％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1746；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.56(d，1H)，7.85(d，1H)，7.59-7.43(m，2H)，7.33(d，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.33-4.19(m，2H)，4.053.80(m，2H)，3.78-3.23(m，与溶剂重叠)，2.17-1.98(m，1H)，1.75-1.50(m，1H)，1.07(d，3H)。
实例63：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基-1，4-氧
氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺
在10℃下将DIPEA(0.79mL，4.5mmol)滴加到(R)-6-(3-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸中间体138(65mg，0.23mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(94mg，0.45mmol)、HOBt(348mg，2.27mmol)和EDC(435mg，2.27mmol)在MeCN(3mL)和EtOAc(3mL)中的混合物中。将所得溶液在10℃下在N2(g)下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物用饱和NaHCO3(100mL)稀释，并且用EtOAc(6×100mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(5×200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(45mg，45％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1742；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(brs，0.5H)，8.52(d，1H)，8.32(brs，0.5H)，7.84(d，1H)，7.54-7.35(m，2H)，7.31(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.87(d，1H)，4.68(d，1H)，4.37-4.10(m，3H)，4.00(dd，1H)，3.97-3.72(m，2H)，3.61-3.30(m，与溶剂重叠)，1.93-1.64(m，2H)，1.07(d，3H)。
实例64：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基-1，4-氧
氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.37mL，2.1mmol)添加到(R)-6-(2-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸中间体140(100mg，0.35mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(90mg，0.52mmol)和HATU(266mg，0.70mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物中。将混合物在空气气氛下在25℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，19∶1)，随后通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度15％-25％)纯化，以给出呈红色固体的标题化合物(30mg，20％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1724；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(t，1H)，8.74(d，1H)，7.98(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.67-7.50(m，2H)，5.38-5.18(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.39-4.25(m，2H)，4.23-4.01(m，2H)，3.93-3.75(m，2H)，3.60-3.31(m，与溶剂重叠)，3.29-3.06(m，2H)，2.19-1.98(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.20(d，3H)。
实例65：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-甲基吡咯烷-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.41mL，2.3mmol)添加到(S)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体128(100mg，0.39mmol)、(R)-3-氨基乙酰基-噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(122mg，0.59mmol)和HATU(297mg，0.78mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物中。将混合物在25℃下搅拌3h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，19∶1)纯化，并且通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度20％-30％)进一步纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(35mg，22％)；对于C21H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：410.1646，实测值：410.1636；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，1H)，8.55(d，1H)，7.86(d，1H)，7.39-7.18(m，3H)，5.40-5.25(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.37-4.19(m，2H)，4.15-4.00(m，1H)，3.57-3.18(m，与溶剂重叠)，2.16-1.94(m，3H)，1.80-1.60(m，1H)，1.17(d，3H)。
实例66：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基氯杂环丁
烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(159mg，0.42mmol)添加到粗6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体142(102mg，0.35mmol)和DIPEA(0.303mL，1.74mmol)在MeCN(1.5mL)和EtOAc(1.5mL)的混合物的混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(87mg，0.42mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应用EtOAc(8mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，6mL)洗涤。用EtOAc萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-45％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.071g，49％)；对于C20H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：412.1438，实测值：412.1442；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，1H)，8.79(d，1H)，7.98(d，1H)，7.65(d，1H)，7.33-7.27(m，2H)，5.34(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.42-4.29(m，3H)，4.27-4.18(m，2H)，3.83(dd，2H)，3.41(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.27(s，3H)。
实例67：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.15mL，0.87mmol)添加到6-吗啉代喹啉-4-甲酸中间体144(75mg，0.29mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(121mg，0.58mmol)、HOBt(53mg，0.35mmol)和EDC(84mg，0.44mmol)在EtOAc(1mL)和MeCN(1mL)中的悬浮液中。给出了透明黄色的溶液，将该溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法E，(梯度：5％-65％)纯化，以给出标题化合物(26mg，21％)；对于C20H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：412.1438，实测值：412.1437；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.71(d，1H)，8.05(s，1H)，7.96(d，1H)，7.69(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.43(d，1H)，5.24(dd，1H)，4.79-4.60(m，2H)，4.30(d，2H)，3.88-3.79(m，4H)，3.35-3.28(m，6H)。
实例68：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6S)-2，6-二甲
基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
向小瓶装有6-((2R，6S)-2，6-di甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体149(121mg，0.35mmol)和90％TFA(水性，0.5mL)。将小瓶在50℃下加热1h 40min。将反应混合物浓缩并从H2O和MeCN的混合物中共蒸发。将MeCN(1.5mL)、EtOAc(1.5mL)和DIPEA(0.305mL，1.75mmol)添加到残余物中，随后添加HATU(0.16g，0.42mmol)并将混合物搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.087g，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物在EtOAc(25mL)与8％NaHCO3(水性，10mL)之间分配。用EtOAc(10mL)萃取水层，并将合并的有机层浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-45％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(85mg，55％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1756；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(t，1H)，8.72(d，1H)，7.93(d，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.45(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.36-4.27(m，2H)，3.89(dd，2H)，3.79-3.69(m，2H)，3.42(dd，1H)，3.36(dd，1H)，2.42(t，2H)，1.25-1.17(m，6H)。
实例69：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(氟甲基)-吗
啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.730g，1.92mmol)添加到粗(R)-6-(2-(氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体146(1.60mmol)和DIPEA(1.68mL，9.60mmol)在MeCN(7mL)和EtOAc(7mL)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.399g，1.92mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且依次用8％NaHCO3(水性，2×20mL)和H2O(2×10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc∶MeOH，20∶1)纯化。将产物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：0-30％和5％-35％)进一步纯化两次。将产物通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc∶MeOH，20∶1)进一步纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.314g，44％)；对于C21H23FN5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：444.1500，实测值：444.1506；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.05(t，1H)，8.71(d，1H)，7.93(d，1H)，7.76(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.42(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.68-4.48(m，2H)，4.37-4.25(m，2H)，4.08-4.01(m，1H)，3.95-3.82(m，2H)，3.82-3.68(m，2H)，3.43(dd，1H)，3.36(dd，1H)，2.82(td，1H)，2.68(t，1H)。
实例70：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，6R)-2，6-二甲
基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.119g，0.31mmol)添加到粗6-((2R，6R)-2，6-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体148(0.26mmol)和DIPEA(0.227mL，1.30mmol)在MeCN(1.2mL)和EtOAc(1.2mL)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.065g，0.31mmol)。将反应在室温下搅拌4.5h。将反应用EtOAc(5mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，5mL)洗涤。用EtOAc(3mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：15％-55％)纯化。将化合物溶解于EtOAc中并将有机层用H2O洗涤两次，浓缩并冷冻干燥以给出呈橙色固体的标题化合物(0.042g，37％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1746；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(t，1H)，8.73(d，1H)，7.93(d，1H)，7.7-7.8(m，2H)，7.49(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.25-4.39(m，2H)，4.07-4.16(m，2H)，3.43(td，3H)，3.36(dd，1H)，3.12(dd，2H)，1.24(d，6H)。
实例71：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(氟甲基)-吗
啉代)喹啉-4-甲酰胺
向小瓶中装入(S)-6-(2-(氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体150(121mg，0.35mmol)和90％TFA(水性，0.5mL)并将反应混合物在50℃下加热1h 40min。将反应混合物浓缩并将残余物从H2o和MeCN的混合物中共蒸发。将MeCN(1.5mL)、EtOAc(1.5mL)和DIPEA(0.305mL，1.75mmol)添加到残余物中，随后添加HATU(0.160g，0.42mmol)。将混合物搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.087g，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物在EtOAc(25mL)与8％NaHCO3(水性，10mL)之间分配。用EtOAc(10mL)萃取水层，并将合并的有机层浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-45％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(65mg，42％)；对于C21H23FN5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：444.1500，实测值：444.1496；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(t，1H)，8.72(d，1H)，7.94(d，1H)，7.78(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.44(d，1H)，5.34(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.68-4.47(m，2H)，4.37-4.25(m，2H)，4.08-4.01(m，1H)，3.93-3.82(m，2H)，3.82-3.68(m，2H)，3.42(dd，1H)，3.36(dd，1H)，2.85(td，1H)，2.68(t，1H)。
实例72：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基-吗啉代)
喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.160g，0.42mmol)添加到粗(R)-6-(2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体152(0.134g)和DIPEA(0.306mL，1.75mmol)在MeCN/EtOAc(3mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.087g，0.42mmol)。将反应在室温下搅拌45min。将反应用EtOAc(6mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，6mL)洗涤。用EtOAc(2×3mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-55％)纯化，以给出呈红色/橙色固体的标题化合物(56mg，38％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1582；1H NMMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(t，1H)，8.75(d，1H)，7.95(d，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.50(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.39-4.25(m，2H)，4.01-3.94(m，1H)，3.88(d，1H)，3.78(d，1H)，3.74-3.62(m，3H)，3.42(dd，1H)，3.36(dd，1H)，2.83(td，1H)，1.22(d，3H)。
实例73：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-(三氟甲基)-
吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.137g，0.36mmol)添加到粗(R)-6-(2-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体154(0.30mmol)和DIPEA(0.262mL，1.50mmol)在MeCN/EtOAc(2.8mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌约1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.075g，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4.5h，用EtOAc(5mL)稀释，并且用8％NaHCo3(水性，5mL)洗涤。用EtOAc(3mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-55％)纯化。将纯化的化合物溶解于EtOAc中并且依次用8％NaHCo3(水溶液)和H2O(2×)洗涤。将有机层浓缩并从MeCN/H2O冷冻干燥，以给出呈固体的标题化合物(0.066g，46％)；对于C21H21F3N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：480.1312，实测值：480.1308；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(t，1H)，8.74(d，1H)，7.95(d，1H)，7.82(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.44(d，1H)，5.26(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.37-4.25(m，2H)，4.14(d，1H)，3.99(d，1H)，3.89-3.8(m，2H)，3.43(dd，1H)，3.37(dd，1H)，2.96-2.84(m，2H)。
实例74：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(三氟甲基)-
吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.137g，0.36mmol)添加到粗(S)-6-(2-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体156(0.30mmol)和DIPEA(0.262mL，1.50mmol)在MeCN(1.4mL)和EtOAc(1.4mL)中的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.075g，0.36mmol)，并将混合物在室温下搅拌4.5h。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，5mL)洗涤。用EtOAc(3mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-55％)纯化。将产物分配在EtOAc与8％NaHCO3(水溶液)之间。将有机层用小部分的H2O洗涤(3×)，浓缩并从MeCN/H2O冷冻干燥，以给出标题化合物(0.043g，30％)；对于C21H21F3N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：480.1312，实测值：480.1302；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(t，1H)，8.74(d，1H)，7.95(d，1H)，7.84(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.44(d，1H)，5.29-5.24(m，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.31(dd，2H)，4.15(d，1H)，3.96(d，1H)，3.89-3.79(m，2H)，3.43(d，1H)，3.37(dd，1H)，2.99-2.88(m，2H)。
实例75：6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(2-((R)-4-氰
基-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.141g，0.37mmol)添加到粗6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸中间体158(0.31mmol)和DIPEA(0.271mL，1.55mmol)在MeCN/EtOAc(2.8mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中并将反应搅拌1min。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.077g，0.37mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，5mL)洗涤。用EtOAc(3mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-45％)纯化，以给出溶解于EtOAc中的橙色固体。将有机层用8％NaHCO3(水性，2×)和H2O(2×)洗涤。将有机层浓缩并从MeCN和H2O的混合物冷冻干燥，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.035g，27％)；对于C21H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1438，实测值：424.1442；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，1H)，8.59(d，1H)，7.87(d，1H)，7.45(d，1H)，7.36(dd，2H)，5.31(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.77(brs，1H)，4.70(d，1H)，4.66(brs，1H)，4.36-4.23(m，2H)，3.84(d，1H)，3.74(d，1H)，3.62(d，1H)，3.42-3.34(m，2H)，3.14(d，1H)，1.98(dd，1H)，1.89(d，1H)。
实例76：6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(2-((R)-4-氰
基-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.128g，0.34mmol)添加到粗6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)喹啉-4-甲酸中间体160(0.28mmol)和DIPEA(0.245mL，1.40mmol)在MeCN/EtOAc(2.6mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.070g，0.34mmol)。将反应在室温下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，5mL)洗涤。用EtOAc(3mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc∶MeOH，6∶1)纯化。将化合物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-45％)进一步纯化。将化合物分配在EtOAc与8％NaHCO3(水溶液)之间。将有机层用8％NaHCO3(水溶液)洗涤，随后用H2O(2×)洗涤。将有机层浓缩并重复洗涤顺序。将粗化合物通过正相快速色谱法(EtOAc∶MeOH，6∶1)纯化并从MeCN/H2O冷冻干燥以给出呈黄色固体的标题化合物(0.026g，22％)；对于C21H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1438，实测值：424.1430；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.59(d，1H)，7.87(d，1H)，7.47(d，1H)，7.38-7.32(m，2H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.79(brs，1H)，4.70(d，1H)，4.68-4.64(m，1H)，4.29(d，2H)，3.82(d，1H)，3.75(d，1H)，3.62(d，1H)，3.41(dd，1H)，3.38-3.36(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)，3.14(d，1H)，1.88(m，1H)。
实例77：6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-
3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.137g，0.36mmol)添加到粗6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)喹啉-4-甲酸中间体162(0.30mmol)和DIPEA(0.262mL，1.50mmol)在MeCN/EtOAc(2.8mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应混合物搅拌5min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.075g，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4.5h，用EtOAc(5mL)稀释，并且用5mL 8％NaHCO3(水溶液)洗涤。用EtOAc(3mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-45％)，随后通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc∶MeOH，9∶1)纯化。将适当地级分合并、浓缩，并将残余物分配在EtOAc与NaHCO3(水溶液)之间。将有机层用H2O洗涤(3×)，浓缩并从MeCN/H2O冷冻干燥，以给出呈固体的标题化合物(0.028g，22％)；对于C21H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1438，实测值：424.1454；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.62(d，1H)，7.95(d，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.40(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.76(d，2H)，4.71(d，1H)，4.37-4.23(m，2H)，3.71(t，2H)，3.56(t，2H)，3.43-3.34(m，2H)，3.16(q，1H)，1.94(d，1H)。
实例78：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，6S)-2，6-二甲
基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.114g，0.30mmol)添加到粗6-((2S，6S)-2，6-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体164(0.25mmol)和DIPEA(0.218mL，1.25mmol)在MeCN/EtOAc(2.2mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)，并将反应在室温下搅拌2h 45min。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用8％NaHCo3(水性，5+3mL)洗涤两次，随后用H2O(2×5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅上的正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc∶MeOH，10∶1)纯化。将化合物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：15％-55％和5％-45％)进一步纯化两次以给出呈黄色固体的标题化合物(0.041g，38％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1754；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)，8.67(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.39(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.31(d，2H)，4.15-4.06(m，2H)，3.44-3.37(m，与溶剂重叠)，3.08(dd，2H)，1.25(d，6H)。
实例79：6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-
3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.137g，0.36mmol)添加到粗6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)喹啉-4-甲酸中间体166(0.30mmol)和DIPEA(0.262mL，1.50mmol)在MeCN/EtOAc(2.8mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应混合物搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.075g，0.36mmol)，并将反应在室温下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，5mL)洗涤。用EtOAc(3mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗化合物通过二氧化硅正相色谱法(EtOAc，随后是EtOAc∶MeOH，6∶1)纯化并且通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-50％)进一步纯化。将化合物溶解于EtOAc中并将有机层用8％NaHCO3(水性，2×)和H2O(2×)洗涤，浓缩并冷冻干燥以给出黄色固体的标题化合物(0.051g，39％)；对于C22H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：438.1594，实测值：438.1608；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，1H)，8.66(d，1H)，7.89(d，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.39(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.48(s，2H)，4.36-4.23(m，2H)，3.61(d，2H)，3.41(dd，1H)，3.36(dd，1H)，2.95(ddd，2H)，1.86(s，4H)。
实例80：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-甲基-吗啉代)
喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.137g，0.36mmol)添加到粗(S)-6-(2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体168(0.30mmol)和DIPEA(0.262mL，1.50mmol)在MeCN/EtOAc(2.8mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应混合物搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.075g，0.36mmol)，并将反应在室温下搅拌45min。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，5mL)洗涤。用EtOAc(3mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-45％)纯化。将化合物溶解于EtOAc中并将有机层用8％NaHCO3(水溶液)和H2O(3×)洗涤，浓缩并冷冻干燥。将化合物通过硅胶上的正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc∶MeOH，20∶1)，并从MeCN/H2O冷冻干燥以给出呈黄色固体的标题化合物(0.041g，32％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1588；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(t，1H)，8.69(d，1H)，7.91(d，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.40(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.31(d，2H)，3.96(dd，1H)，3.87(d，1H)，3.75(d，1H)，3.72-3.63(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，2.78(td，1H)，2.47(d，1H)，1.22(d，3H)。
实例81：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3S)-2，3-二甲
基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.160g，0.42mmol)添加到粗6-((2R，3S)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体170(0.35mmol)和DIPEA(0.306mL，1.75mmol)在MeCN/EtOAc(3.2mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.087g，0.42mmol)，并将反应在室温下搅拌2.5h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，10mL)洗涤，随后用H2O(2mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc∶MeOH，20∶1)纯化。将化合物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：0-30％，30min内)，随后通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc∶MeOH，20∶1)进一步纯化。将化合物从MeCN/H2O冷冻干燥，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.073g，47％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1752；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(t，1H)，8.65(d，1H)，7.90(d，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.38(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.70(d，1H)，4.29(d，2H)，4.14-4.08(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.63(td，1H)，3.47-3.34(m，3H)，3.06(td，1H)，1.14(d，3H)，0.93(d，3H)。
实例82：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3S)-2，3-二甲
基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.114g，0.30mmol)添加到粗6-((2S，3S)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体172(0.25mmol)和DIPEA(0.218mL，1.25mmol)在MeCN/EtOAc(2.2mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，6+3mL)和H2O(2×2mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc/MeOH，20∶1)纯化。将化合物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：0-30％，在30min内)进一步纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.056g，51％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1750；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)，8.71(d，1H)，7.92(d，1H)，7.77(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.41(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.30(d，2H)，3.92-3.84(m，1H)，3.75-3.64(m，3H)，3.45-3.35(m，2H)，3.27-3.18(m，2H)，1.34(d，3H)，1.06(d，3H)。
实例83：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3R)-2，3-二甲
基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.110g，0.29mmol)添加到粗6-((2R，3R)-2，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体174(0.24mmol)和DIPEA(0.210mL，1.20mmol)在MeCN/EtOAc(2.2mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.060g，0.29mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，6+3mL)洗涤，随后用H2O(2×2mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc∶MeOH，10∶1)纯化。将化合物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-35％)进一步纯化以给出呈橙色固体的标题化合物(0.048g，46％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1756；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)；8.71(d，1H)，7.92(d，1H)，7.73(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.42(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.70(d，1H)，4.34(dd，1H)，4.26(dd，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.75-3.65(m，3H)，3.43-3.34(m，2H)，3.30-3.17(m，2H)，1.34(d，3H)，1.07(d，3H)。
实例84：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R＊)-3-(三氟甲
基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺异构体1
在室温下将HATU(0.119g，0.31mmol)添加到粗rel-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸异构体1中间体178(0.26mmol)和DIPEA(0.227mL，1.30mmol)在MeCN/EtOAc(2.4mL，1∶1)的混合物的搅拌溶液中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.065g，0.31mmol)，并将反应在室温下搅拌45min。将反应用EtOAc(8mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，5mL)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-55％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.082g，66％)；对于C21H21F3N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：480.1312，实测值：480.1308；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.07(t，1H)，8.74(d，1H)，7.94(d，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.45(d，1H)，5.34(dd，1H)，5.11-5.01(m，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.38-4.27(m，2H)，4.24(d，1H)，4.06(dd，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.64(td，1H)，3.55-3.33(m，与溶剂重叠)。
实例85：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R＊)-3-(三氟甲
基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺异构体2
在室温下将HATU(0.128g，0.34mmol)添加到粗rel-(R)-6-(3-(三氟甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸异构体2中间体179(0.150g，0.28mmol)和DIPEA(0.245mL，1.40mmol)在MeCN/EtOAc(2.4mL，1∶1)的混合物的搅拌溶液中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.070g，0.34mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5h。将反应用EtOAc(8mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，5mL)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-55％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.085g，63％)；对于C21H21F3N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：480.1312，实测值：480.1308；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.07(t，1H)，8.73(d，1H)，7.94(d，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.45(d，1H)，5.29(dd，1H)，5.11-5.03(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.70(d，1H)，4.37(dd，1H)，4.30-4.20(m，2H)，4.06(dd，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.64(td，1H)，3.56-3.32(m，与溶剂重叠)。
实例86：6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-
3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.068g，0.18mmol)添加到粗6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)喹啉-4-甲酸中间体181(0.070g，0.15mmol)和DIPEA(0.131mL，0.75mmol)在MeCN/EtOAc(1.2mL，1∶1)的混合物的搅拌溶液中并将反应搅拌1min。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.037g，0.18mmol)，并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(8mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，5mL)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-55％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.040g，60％)；对于C23H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：452.1750，实测值：452.1756；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(t，1H)，8.62(d，1H)，7.89(d，1H)，7.73(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.37(d，1H)，5.29(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.69(d，1H)，4.35-4.22(m，2H)，4.11(s，2H)，3.99(d，2H)，3.85(d，2H)，3.44-3.35(m，与溶剂重叠)，
2.55-2.52(m，与溶剂重叠)，1.98-1.83(m，2H)，1.83-1.70(m，2H)，1.58-1.48(m，1H)。
实例87：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，5R)-2，5-二甲
基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.160g，0.42mmol)添加到粗6-((2R，5R)-2，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体183(0.35mmol)和DIPEA(0.305mL，1.75mmol)在MeCN/EtOAc(3mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中并将混合物搅拌1min。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.087g，0.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物在EtOAc(25mL)与8％NaHCO3(水性，10mL)之间分配。用EtOAc(10mL)萃取水层，并将合并的有机层浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-45％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.072g，47％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1748；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)，8.66(d，1H)，7.91(d，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.39(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.34(dd，1H)，4.26(dd，1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.85-3.73(m，2H)，3.69-3.53(m，2H)，3.45-3.33(m，与溶剂重叠)，2.75(dd，1H)，1.27(d，3H)，1.05(d，3H)。
实例88：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，2-二甲基-吗啉代)
喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.160g，0.42mmol)添加到粗6-(2，2-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体185(0.35mmol)和DIPEA(0.305mL，1.75mmol)在MeCN/EtOAc(3mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中并将混合物搅拌1min。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.087g，0.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物在EtOAc(25mL)与8％NaHCo3(水性，10mL)之间分配。用EtOAc(10mL)萃取水层，并将合并的有机层浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：5％-55％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.076g，49％)；对于C22H26N5o3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1768；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.05(t，1H)，8.69(d，1H)，7.91(d，1H)，7.74(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.41(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.36-4.26(m，2H)，3.81(t，2H)，3.47-3.15(m，与溶剂重叠)，1.28(s，6H)。
实例89：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-(甲氧基甲
基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
将二噁烷中的4M HCl(2mL，8mmol)添加到含有(S)-6-(3-(甲氧基甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体186(146mg，0.41mmol)的小瓶中。将反应在60℃下加热1h。将挥发物在减压下去除并且将残余物悬浮在EtOAc中并浓缩(×2)。在室温下将MeCN/EtOAc(4.8mL，1∶1)的混合物添加到残余物中，随后添加DIPEA(0.430mL，2.46mmol)和HATU(0.187g，0.49mmol)。将混合物搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.102g，0.49mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用8％NaHCO3(水溶液)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-D纯化，以给出标题化合物(0.062g，33％)；对于C22H26N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：456.1700，实测值：456.1698；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，1H)，8.67(d，1H)，7.91(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.40(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.35-4.23(m，2H)，4.12(s，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.58(td，1H)，3.45-3.42(m，与溶剂重叠)，3.24-3.13(m，与溶剂重叠)。
实例90：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲
基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.091g，0.24mmol)添加到粗6-((3S，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体188(0.2mmol)和DIPEA(0.210mL，1.20mmol)在MeCN/H2O(2.4mL，1∶1)的混合物的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.050g，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，用EtOAc稀释，并且用0.4M NaOH(水性，4.5mL)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-D纯化，以给出标题化合物(0.039g，44％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1744；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(t，1H)，8.69(d，1H)，7.95(d，1H)，7.72(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.41(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.36-4.23(m，2H)，3.87-3.81(m，2H)，3.75-3.66(m，4H)，1.09(d，6H)。
实例91：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，4-氧氮杂环庚烷-
4-基)-喹啉-4-甲酰胺
向小瓶中装入6-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体189(0.085g，0.25mmol)和90％TFA(水性，0.5mL)，并将反应混合物在50℃下加热3h。浓缩反应混合物，并将庚烷和DCM的混合物(3mL，2∶1)添加到残余物中并浓缩混合物。将MeCN/EtOAc(3mL，1∶1)的混合物和DIPEA(0.261mL，1.50mmol)添加到残余物中，随后添加HATU(0.114g，0.30mmol)。将混合物搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，并且然后在EtOAc(4mL)与8％NaHCO3(水性，5mL)之间分配。用EtOAc(2×1mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-A，随后通过制备型HPLC，制备方法V，(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(30mg，27％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1576；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，1H)，8.53(d，1H)，7.82(d，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.30(d，1H)，5.26(dd，1H)，4.84(d，1H)，4.66(d，1H)，4.30-4.18(m，2H)，3.76-3.66(m，与溶剂重叠)，3.57-3.51(m，与溶剂重叠)，3.38-3.29(m，与溶剂重叠)，1.95-1.88(m，2H)。
实例92：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-((甲基磺酰
基)-甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
与实例91中类似的程序合成化合物并纯化，起始于(R)-6-(2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体193(0.102g，0.25mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)，以给出标题化合物(26mg，20％)；对于C22H26N5O5S2计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：504.1370，实测值：504.1372；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.00(m，1H)，8.68(d，1H)，7.91(d，1H)，7.68(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.40(d，1H)，5.31-5.27(m，1H)，4.86(d，1H)，4.67(d，1H)，4.31(dd，1H)，4.23(dd，1H)，4.10-3.99(m，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.53(dd，与溶剂重叠)，3.37-3.27(m，与溶剂重叠)，3.01(s，3H)，2.91-2.82(m，1H)，2.73-2.68(m，1H)。
实例93：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(甲氧基甲
基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
与实例91中类似的程序合成化合物并纯化，起始于(S)-6-(2-(甲氧基甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体194(76mg，0.25mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)，以给出标题化合物(0.026g，22％)；对于C22H26N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：456.1700，实测值：456.1712；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.66(d，1H)，7.88(d，1H)，7.69(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.38(d，1H)，5.29(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.68(d，1H)，4.32-4.22(m，2H)，3.99-3.93(m，1H)，3.78-3.68(m，3H)，3.64(td，1H)，3.48-3.42(m，与溶剂重叠)，3.35-3.31(m，与溶剂重叠)，3.27(s，3H)，2.80(td，1H)，2.61-2.56(m，与溶剂重叠)。
实例94：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-((甲基磺酰
基)-甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
与实例91中类似的程序合成化合物，起始于(S)-6-(2-((甲基磺酰基)甲基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体198(0.102g，0.25mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)。将化合物通过制备型SFC，制备方法SFC-A，随后通过制备方法SFC-D纯化，以给出标题化合物(0.023g，18％)；对于C22H26N5O5S2计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：504.1370，实测值：504.1364；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，1H)，8.68(d，1H)，7.91(d，1H)，7.71(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.39(d，1H)，5.31-5.26(m，1H)，4.85(d，1H)，4.67(d，1H)，4.32-4.22(m，2H)，4.09-3.98(m，2H)，3.86(d，1H)，3.70(t，2H)，3.52(dd，与溶剂重叠)，3.34-3.27(m，与溶剂重叠)，3.01(s，3H)，2.93-2.84(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)。
实例95：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-(2-甲氧基乙
基)-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
与实例91中类似的程序合成化合物，起始于(R)-6-(3-(2-甲氧基乙基)吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体201(0.093g，0.25mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)。将化合物通过制备型SFC，制备方法SFC-A，随后通过制备型HPLC，制备方法F纯化，以给出标题化合物(0.031g，25％)；对于C23H28N5o4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：470.1856，实测值：470.1846；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.62(d，1H)，7.87(d，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.36(d，1H)，5.26(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.67(d，1H)，4.30(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.93(dd，1H)，3.84(d，1H)，3.66-3.63(m，2H)，3.58-3.48(m，与溶剂重叠)，3.46-3.42(m，与溶剂重叠)，3.39-3.29(m，与溶剂重叠)，3.28-3.21(m，1H)，3.17-3.10(m，与溶剂重叠)，3.09(s，3H)，1.97-1.88(m，1H)，1.65-1.57(m，1H)。
实例96：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2S，3S)-3-(甲氧基
甲基)-2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
与实例91中类似的程序合成化合物并纯化，起始于6-((2S，3S)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体204(0.093g，0.25mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)，以给出标题化合物(0.030g，25％)；对于C23H28N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：470.1856，实测值：470.1848；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，1H)，8.63(d，1H)，7.87(d，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.36(d，1H)，5.26(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.67(d，1H)，4.29(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.05-3.98(m，1H)，3.88(td，1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.67-3.61(m，与溶剂重叠)，3.42-3.28(m，与溶剂重叠)，3.17(dd，1H)，3.15-3.12(m，5H)，1.35(d，3H)。
实例97：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((2R，3R)-3-(甲氧基
甲基)-2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
与实例91中类似的程序合成化合物，起始于6-((2R，3R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体207(0.093g，0.25mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)。将化合物通过制备型SFC，制备方法SFC-A，随后通过制备方法SFC-D纯化，以给出标题化合物(0.045g，36％)；对于C23H28N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：470.1856，实测值：470.1856；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，1H)，8.63(d，1H)，7.87(d，1H)，7.65(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.37(d，1H)，5.27(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.67(d，1H)，4.26(d，2H)，4.05-3.98(m，1H)，3.87(td，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.69-3.61(m，2H)，3.43-3.27(m，与溶剂重叠)，3.19(td，1H)，3.15(s，3H)，1.35(d，3H)。
实例98：6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-
3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
与实例91中类似的程序合成化合物并纯化，起始于6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体208(0.085g，0.25mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)，以给出标题化合物(0.054g，49％)；对于C22H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：438.1594，实测值：438.1606；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.62(d，1H)，7.88(d，1H)，7.71(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.35(d，1H)，5.29(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.69(d，1H)，4.43-4.36(m，2H)，4.29(d，2H)，3.78(dd，2H)，3.50(dd，2H)，3.43-3.34(m，与溶剂重叠)，2.04-1.93(m，4H)。
实例99：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，9-二氧杂-4-氮杂
螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲酰胺
与实例91中类似的程序合成化合物并纯化，起始于6-(1，9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体209(0.096g，0.25mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.062g，0.30mmol)，以给出标题化合物(0.029g，24％)；对于C24H28N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：482.1856，实测值：482.1846；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.64(d，1H)，7.87(d，1H)，7.70(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.36(d，1H)，5.26(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.67(d，1H)，4.32-4.22(m，2H)，3.80(t，与溶剂重叠)，3.62-3.54(m，与溶剂重叠)，3.39-3.31(m，与溶剂重叠)，3.28-3.18(m，与溶剂重叠)，1.81-1.72(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)。
实例100：7-溴-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，5R)3，5-
二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(13.5mg，0.04mmol)添加到粗7-溴-6-((3R，5S)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体212(0.020g，0.03mmol)和DIPEA(25.9μL，0.15mmol)在MeCN/EtOAc(1mL，1∶1)的混合物的溶液中。将反应搅拌1.5min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(7mg，0.04mmol)，并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用8％NaHCO3(水溶液)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-A纯化，以给出标题化合物(5.7mg，37％)；对于C22H25BrN5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：518.0856，实测值：518.0858；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，1H)，8.96(d，1H)，8.41(s，1H)，8.38(s，1H)，7.59(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.69(d，1H)，4.31(d，2H)，3.80(d，与溶剂重叠)，3.37-3.31(m，2H)，3.17-3.08(m，与溶剂重叠)，0.58(d，6H)。
实例101：(R)-5-氯-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代-喹啉-
4-甲酰胺
步骤a)将2M NaOH(水性，1.025mL，2.05mmol)添加到5-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯盐酸盐中间体213(8mg，0.23mmol)在MeOH(1.4mL)中的悬浮液中，并将反应在80℃下加热20min。添加水性NaOH(3.8M，0.54mL，2.1mmol)并将反应在120℃下加热50min。冷却至室温后，滴加水性HCl(3.8M，1.2mL，4.6mmol)并浓缩所得混合物。将残余物从H2O中共蒸发一次并从EtOAc中共蒸发两次，以给出呈固体的粗5-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸；MS(ESI)m/z[M+H]+293.1。
步骤b)将MeCN/EtOAc(3mL，1∶1)的混合物和DIPEA添加到粗5-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸中，随后添加HATU(96mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(52mg，0.25mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4.5h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用8％NaHCO3(水溶液)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-D纯化，以给出标题化合物(0.042g，41％)；对于C20H21ClN5o3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：446.1048，实测值：446.1044；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.91(t，1H)，8.85(d，1H)，8.03(d，1H)，7.73(d，1H)，7.46(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.68(d，1H)，4.45-4.05(m，2H)，3.75(t，4H)，3.36(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.09(brs，4H)。
实例102：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲基-吗啉
代)喹啉-4-甲酰胺
将(S)-6-(3-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体214(48mg，0.15mmol)在90％TFA(水性，0.5mL)中的溶液在室温下搅拌5h。在减压下去除挥发物并将残余物悬浮在庚烷/DCM的混合物中，浓缩(2×)并在真空下干燥。将HATU(0.068g，0.18mmol)添加到残余物在MeCN/EtOAc(2mL，1∶1)和DIPEA(0.131ml，0.75mmol)的混合物的溶液中。将反应混合物搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.037g，0.18mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1h，用EtOAc稀释，并且用8％NaHCo3(水溶液)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-C纯化，以给出标题化合物(0.026g，41％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1594；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.66(d，1H)，7.89(d，1H)，7.63(dd，2H)，7.40(d，1H)，5.28(dd，1H)，4.86(d，1H)，4.68(d，1H)，4.27(d，2H)，4.16-4.11(m，1H)，3.96(dd，1H)，3.72(d，2H)，3.54(dd，1H)，3.43-3.35(m，与溶剂重叠)，3.33(dd，1H)，3.16-3.12(m，1H)，1.04(d，3H)。
实例103：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，5S)-3，5-二甲
基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
将6-((3S，5S)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体215(54mg，0.16mmol)在90％TFA(水性，0.5mL)中的溶液在室温下搅拌5h。在减压下去除挥发物并将残余物悬浮在庚烷/DCM的混合物中，浓缩(2×)并在真空下干燥。在室温下将HATU(0.073g，0.19mmol)添加到残余物在MeCN/EtOAc(2mL，1∶1)的混合物的搅拌溶液中。将反应搅拌1min，并添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.040g，0.19mmol)。将所得溶液在室温下搅拌45min，用EtOAc稀释，并且用8％NaHCO3(水溶液)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-D纯化，以给出标题化合物(0.029g，41％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1738；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.02(t，1H)，8.76(d，1H)，7.91(d，1H)，7.79(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.44(d，1H)，5.29(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.68(d，1H)，4.31-4.24(m，2H)，3.84(dd，与溶剂重叠)，3.72-3.67(m，与溶剂重叠)，3.42(dd，2H)，3.38-3.31(m，2H)，0.87(d，6H)。
实例104：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(8-氧杂-5-氮杂螺
[3.5]壬烷-5-基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体216(103mg，0.29mmol)在90％TFA(水性，1mL)中的溶液在50℃下搅拌20min。冷却至室温后，在减压下浓缩溶液并将残余物悬浮在庚烷/DCM的混合物中并浓缩。将其重复3×并将残余物在真空下干燥过夜。在室温下将HATU(0.132g，0.35mmol)添加到残余物(0.153g，0.29mmol)和DIPEA(0.253mL，1.45mmol)在MeCN/EtOAc(3mL，1∶1)的混合物的搅拌溶液中。将反应搅拌1min，并添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.072g，0.35mmol)。将所得溶液在室温下搅拌80min，用EtOAc稀释，并且用8％NaHCO3(水溶液)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-C纯化，以给出标题化合物(0.042g，32％)；对于C23H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：452.1750，实测值：452.1754；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，1H)，8.73(d，1H)，7.88(d，1H)，7.56(d，1H)，7.48-7.41(m，2H)，5.28(dd，1H)，4.86(d，1H)，4.68(d，1H)，4.31(dd，1H)，4.21(dd，1H)，3.84-3.76(m，2H)，3.54-3.47(m，与溶剂重叠)，3.37-3.29(m，与溶剂重叠)，2.16-2.07(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.70-1.62(m，1H)，1.54-1.46(m，1H)。
实例105：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，5R)-3，5-二甲
基-吗啉代)喹啉-4-甲酰胺
将6-((3R，5R)-3，5-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体217(84mg，0.25mmol)在90％TFA(水性，2mL)中的溶液在室温下搅拌5h。冷却至室温后，在减压下浓缩溶液并将残余物用庚烷/DCM的混合物共蒸发(×2)并在真空下干燥过夜。在室温下将HATU(132mg，0.35mmol)添加到残余物在MeCN/EtOAc(3mL，1∶1)和DIPEA(253μL，1.45mmol)的混合物的搅拌溶液中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(72mg，0.35mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1h，用EtOAc稀释，并且用8％NaHCo3(水溶液)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-D纯化，以给出标题化合物(0.043g，39％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1746；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.02(t，1H)，8.77(d，1H)，7.92(d，1H)，7.72(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.46(d，1H)，5.29(dd，1H)，4.86(d，1H)，4.69(d，1H)，4.33(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.84(dd，2H)，3.70-3.62(m，2H)，3.43(dd，2H)，3.40-3.29(m，2H)，0.87(d，6H)。
实例106：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-乙基-吗啉
代)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(103mg，0.27mmol)添加到粗(S)-6-(3-乙基吗啉代)喹啉-4-甲酸中间体219(116mg)和DIPEA(197μL，1.13mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌约1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(56.2mg，0.27mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将反应用DCM稀释，并且用8％NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层浓缩并用庚烷共蒸发(×4)直至大部分DMF被去除。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-D纯化，以给出标题化合物(0.046g，47％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1748；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，1H)，8.63(d，1H)，7.87(d，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.37(d，1H)，5.28(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.67(d，1H)，4.26(dd，2H)，3.93(dd，1H)，3.87(d，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.61(dd，1H)，3.56-3.51(m，1H)，3.44(d，与溶剂重叠)，3.38-3.30(m，与溶剂重叠)，3.18-3.12(m，1H)，1.77-1.66(m，1H)，1.36(m，1H)，0.82(t，3H)。
实例107：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，3-二甲基-吗啉
代)喹啉-4-甲酰胺
将6-(3，3-二甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体220(51mg，0.15mmol)在90％TFA(水性，1mL)中的溶液在室温下搅拌5h。在减压下浓缩溶液并将残余物悬浮在DCM/庚烷的混合物中并且然后浓缩(×2)。将残余物溶解于DMF(1mL)中并在室温下添加DIPEA(0.13mL，0.76mmol)和HATU(69mg，0.18mmol)，并将反应混合物搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(38mg，0.18mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3h，用DCM稀释，并且用8％NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层浓缩并将残余物用庚烷共蒸发(×4)直至大部分DMF被去除。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-A纯化，以给出标题化合物(0.027g，41％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1748；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.01(t，1H)，8.81(d，1H)，7.98(d，1H)，7.90(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.47(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.69(d，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.72(t，2H)，3.40(s，2H)，3.36(dd，1H)，3.32(dd，1H)，3.20-3.14(m，2H)，1.05(s，3H)，1.04(s，3H)。
实例108：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-甲基-吗啉
代)喹啉-4-甲酰胺
将(R)-6-(3-甲基吗啉代)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体221(67mg，0.20mmol)在90％TFA(水性，3mL)中的溶液在室温下搅拌5h。在减压下浓缩溶液并将残余物用庚烷共蒸发两次。将残余物溶解于DMF(1mL)中并在室温下添加DIPEA(157μL，0.90mmol)和HATU(82mg，0.22mmol)。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(45mg，0.22mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h，用DCM稀释，并且用8％NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层浓缩并将残余物用庚烷共蒸发(4×)直至大部分DMF已经被去除。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-C纯化，以给出标题化合物(0.028g，37％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1602；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，1H)，8.63(d，1H)，7.88(d，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.36(d，1H)，5.27(dd，1H)，4.86(d，1H)，4.67(d，1H)，4.30(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.71(d，2H)，3.55(td，1H)，3.42-3.30(m，与溶剂重叠)，3.09(td，1H)，1.04(d，3H)。
实例109：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-6-吗啉代-喹
啉-4-甲酰胺
将2-甲基-6-吗啉代喹啉-4-甲酸乙酯中间体222(89mg，0.30mmol)溶解于MeOH(1mL)中。添加2M NaOH(水性，0.148mL，0.30mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌2h并且然后蒸发至干燥。将HATU(141mg，0.37mmol)和DIPEA(0.155mL，0.89mmol)添加到残余物和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(61mg，0.30mmol)在EtOAc(1mL)、MeCN(1.0mL)和DMF(1.0mL)的悬浮液中。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并将残余物通过制备型HPLC，制备方法Q纯化，以给出标题化合物(0.6mg，0.5％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1594。
实例110：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧代-1-氧杂-3-
氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体223(115mg，0.29mmol)在90％TFA(2mL)中的溶液在50℃下搅拌15min。浓缩反应溶液并将残余物从水中共蒸发两次。将MeCN/EtOAc(2.6mL，1∶1)的混合物和DIPEA(0.253mL，1.45mmol)添加到残余物中，随后添加HATU(0.132g，0.35mmol)。将反应混合物搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.072g，0.35mmol)。将反应混合物搅拌1h 15min，用EtOAc(20mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，10mL)洗涤，随后用H2O(2mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc∶MeOH，20∶1)纯化。将化合物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：10％-50％)和制备型SFC，制备方法SFC-D进一步纯化以给出标题化合物(0.046g，32％)；对于C25H28N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：494.1856，实测值：494.1838；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.17(t，1H)，8.96(d，1H)，8.49(d，1H)，8.05(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.56(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.34(d，2H)，3.93-3.79(m，2H)，3.43(dd，1H)，3.36(dd，1H)，2.09(t，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.72-1.60(m，4H)，1.58-1.50(m，3H)，1.45-1.32(m，1H)。
实例111：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(7-氧代-6-氧杂-8-
氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(7-氧代-6-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体225(105mg，0.27mmol)在90％TFA(水性，1mL)中的溶液在50℃下搅拌15min。浓缩反应溶液并将残余物溶解于水/MeCN的混合物中并冷冻干燥。将MeCN/EtOAc(2.4mL，1∶1)的混合物添加到残余物中，随后添加DIPEA(0.236mL，1.35mmol)和HATU(0.123g，0.32mmol)。将反应在室温下搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.067g，0.32mmol)。将反应混合物搅拌2h，用EtOAc(20mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，10mL)洗涤，随后用水(2mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc，随后是EtOAc/MeOH，10∶1)纯化。将化合物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：0-30％和0-45％)和制备型SFC进一步纯化以给出呈米白色固体的标题化合物(0.031g，24％)；对于C24H26N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：480.1700，实测值：480.1718；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.17(t，1H)，8.96(d，1H)，8.49(d，1H)，8.05(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.57(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.34(d，2H)，3.93-3.82(m，2H)，3.46-3.36(m，2H)，2.18(t，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.87-1.66(m，6H)。
实例112：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6，6-二甲基-2-氧
代-1，3-噁嗪烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺
将TFA(35μL，0.45mmol)添加到6-(6，6-二甲基-2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)喹啉-4-甲酸叔丁酯中间体226(40mg，0.11mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌6h。将该溶剂在减压下通过蒸馏去除。将残余物溶解于DMF(2mL)中并添加(R)-3-氨基乙酰基-噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(55mg，0.27mmol)、T3P(170mg，0.53mmol)和DIPEA(69mg，0.53mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌6h。将溶剂在减压下去除并将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，18∶1)，随后通过制备型HPLC，制备方法B，(梯度：11％-41％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.028g，46％)；对于C22H24N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：454.1544，实测值：454.1554；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(t，1H)，8.95(d，1H)，8.49(d，1H)，8.04(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.55(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.69(d，1H)，4.33(d，2H)，3.86(t，2H)，3.46-3.32(m，与溶剂重叠)，2.07(t，2H)，1.44(s，6H)。
实例113：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(氟甲基)-氮杂环
丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在13℃下将DIPEA(1.37mL，7.81mmol)添加到粗6-(3-(氟甲基)-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体228(0.436g，0.724mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(263mg，1.27mmol)、HOBt(428mg，3.16mmol)和EDC(607mg，3.16mmol)在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的混合物中。将所得溶液在N2(g)下在13℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用饱和NaHCO3(水性，100mL)稀释，并且用EtOAc(5×100mL)萃取。将有机层合并用饱和NaCl(水性，3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：10％-30％)纯化并且通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc∶MeOH，9∶1)进一步纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.103g，34％)；对于C20H21FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：414.1394，实测值：414.1412；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.63(d，1H)，7.89(d，1H)，7.41(d，1H)，7.19(d，1H)，7.13(dd，1H)，5.34(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.70(d，1H)，4.60(d，1H)，4.30(d，2H)，4.07(t，2H)，3.78(dd，2H)，3.44-3.36(m，2H)，3.20-3.06(m，1H)。
实例114：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，5，6，7-四氢-1H-
吲唑-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在18℃下将DIPEA(0.429mL，2.45mmol)添加到粗6-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)喹啉-4-甲酸中间体240(50mg，0.08mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(26mg，0.12mmol)、HOBt(55mg，0.41mmol)和EDC(78mg，0.41mmol)在MeCN(3mL)和EtOAc(3mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物分配在饱和NaHCO3(20mL)与EtOAc(50mL)之间。用EtOAc(5×50mL)萃取水层。将有机层合并，并用H2O(3×20mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将所有的有机层合并，并经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：35％-50％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.035g，96％)；对于C23H23N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：447.1598，实测值：447.1618；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30-9.10(m，1H)，9.01(d，1H)，8.42(d，1H)，8.28-8.04(m，2H)，7.72-7.50(m，2H)，5.33(dd，1H)，4.91(d，1H)，4.72(d，1H)，4.48-4.23(m，2H)，3.48-3.34(m，与溶剂重叠)，2.99-2.79(m，2H)，2.65-2.50(m，与溶剂重叠)，1.89-1.63(m，4H)。
实例115：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，5，6，7-四氢-2H-
吲唑-2-基)喹啉-4-甲酰胺
在18℃下将DIPEA(4.21mL，24.1mmol)添加到粗6-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)喹啉-4-甲酸中间体241(465mg，0.59mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(185mg，0.89mmol)、HOBt(401mg，2.97mmol)和EDC(569mg，2.97mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物分配在饱和NaHCO3(水性，50mL)与EtOAc(100mL)之间。用EtOAc(5×100mL)萃取水层。将有机层合并，并用H2O(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：35％-45％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.122g，46％)；对于C23H23N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：447.1598，实测值：447.1594；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28-9.08(m，1H)，8.94(d，1H)，8.77(s，1H)，8.43-8.30(m，2H)，8.16(d，1H)，7.60(d，1H)，5.45-5.28(m，1H)，4.93(d，1H)，4.74(d，1H)，4.39(d，2H)，3.50-3.34(m，与溶剂重叠)，2.80-2.52(m，与溶剂重叠)，1.77(m，4H)。
实例116：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-甲基-3-(三氟甲
基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在15℃下将DIPEA(1.56mL，8.92mmol)添加到粗6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酸中间体242(199mg，0.29mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(90mg，0.44mmol)、HOBt(196mg，1.45mmol)和EDC(278mg，1.45mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物分配在饱和NaHCO3(水性，50mL)与EtOAc(100mL)之间。将水层用EtOAc(4×100mL)萃取。将有机层合并，并用H2O(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：40％-52％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.090g，65％)；对于C21H18F3N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：475.1158，实测值：475.1138；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.23(t，1H)，9.09(d，1H)，8.54(d，1H)，8.26(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.71(d，1H)，6.83(s，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.87(d，1H)，4.69(d，1H)，4.36-4.28(m，2H)，3.42-3.32(m，与溶剂重叠)，2.46(s，与溶剂重叠)。
实例117：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6，6-二甲基-5，6-二
氢环戊烯并[c]吡唑-2(4H)-基)喹啉-4-甲酰胺
在15℃下将DIPEA(3.29mL，18.8mmol)添加到粗6-(6，6-二甲基-5，6-二氢环戊烯并[c]吡唑-2(4H)-基)喹啉-4-甲酸中间体243(482mg，0.62mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(194mg，0.94mmol)、HOBt(420mg，3.14mmol)和EDC(596mg，3.14mmol)在MeCN(7mL)和EtOAc(7mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物分配在饱和NaHCO3(水性，60mL)与EtOAc(100mL)之间。用EtOAc(5×100mL)萃取水层。将有机层合并，并用H2o(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2So4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：42％-52％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.14g，49％)；对于C24H25N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：461.1754，实测值：461.1742；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，1H)，8.92(d，1H)，8.70(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.22(s，1H)，8.13(d，1H)，7.58(d，1H)，5.44-5.24(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.36(d，2H)，3.46-3.30(m，与溶剂重叠)，2.66(t，2H)，2.19(t，2H)，1.30(s，6H)。
实例118：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-
吡唑-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在10℃下将DIPEA(0.443mL，2.54mmol)添加到6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-4-甲酸中间体234(78mg，0.25mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(79mg，0.38mmol)、HOBt(172mg，1.27mmol)和EDC(243mg，1.27mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物分配在饱和NaHCO3(30mL)与EtOAc(60mL)之间。将水层用EtOAc(4×75mL)萃取。将有机层合并，并用H2O(3×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：40％-50％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.052g，43％)；对于C20H16F3N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：461.1002，实测值：461.1018；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(t，1H)，9.04(d，1H)，8.94(d，1H)，8.88(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.26(d，1H)，7.69(d，1H)，7.15-7.00(m，1H)，5.35(dd，1H)，4.91(d，1H)4.73(d，1H)，4.44-4.25(m，2H)，3.70-3.34(m，与溶剂重叠)。
实例119：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，6-二氟-1H-吲哚-
1-基)-喹啉-4-甲酰胺
将6-(4，6-二氟-1H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酸中间体235(180mg，0.56mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(173mg，0.83mmol)、EDC(213mg，1.11mmol)、HOBt(150mg，1.11mmol)和DIPEA(485μL，2.78mmol)在EtOAc(6mL)和MeCN(6mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且用H2O(3×10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，10∶1)，随后通过制备型HPLC，制备方法U，(梯度40％-50％)纯化，以给出标题化合物(0.105g，40％)；对于C24H18F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：478.1144，实测值：478.1134；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(t，1H)，9.06(d，1H)，8.57(d，1H)，8.29(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.71(d，1H)，7.42-7.32(m，1H)，7.03(td，1H)，6.85(d，1H)，5.81-5.20(m，1H)，4.86(d，1H)，4.69(d，1H)，4.55-4.26(m，2H)，3.36-3.25(m，与溶剂重叠)。
实例120：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-氟-1H-吲哚-1-
基)喹啉-4-甲酰胺
在10℃下将TEA(137μL，0.98mmol)添加到6-(5-氟-1H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酸中间体236(30mg，0.10mmol)、(R)-3-氨基乙酰基-噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(31mg，0.15mmol)、HOBt(66mg，0.49mmol)和EDC(94mg，0.49mmol)在MeCN(3mL)和EtOAc(3mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于NaHCO3(水性，30mL)和EtOAc(60mL)的混合物中。将水层用EtOAc(4×75mL)萃取。将有机层合并、并用水(3×25mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将所有的有机层合并，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：40％-50％)纯化，以给出呈灰色固体的标题化合物(0.018g，40％)；对于C24H19FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：460.1238，实测值：460.1236；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(t，1H)，9.03(d，1H)，8.54(d，1H)，8.28(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.16-7.05(m，1H)，6.77(d，1H)，5.39-5.19(m，1H)，4.88(d，1H)，4.71(d，1H)，4.32(d，2H)，3.38-3.34(m，与溶剂重叠)。
实例121：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基-1H-吡咯-1-
基)喹啉-4-甲酰胺
在10℃下将TEA(249μL，1.78mmol)添加到6-(3-甲基-1H-吡咯-1-基)喹啉-4-甲酸中间体237(45mg，0.18mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(56mg，0.27mmol)、HOBt(121mg，0.89mmol)和EDC(171mg，0.89mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物分配在饱和NaHCO3(30mL)与EtOAc(60mL)之间。将水层用EtOAc(4×60mL)萃取。将有机层合并、并用水(3×30mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将所有的有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：35％-47％)纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(0.021g，29％)；对于C21H20N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：406.1332，实测值：406.1326；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(t，1H)，8.89(d，1H)，8.60-8.40(m，1H)，8.17-8.01(m，2H)，7.55(d，1H)，7.53-7.30(m，1H)，6.21-6.12(m，1H)，5.36(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.35(d，2H)，3.41-3.37(m，与溶剂重叠)，2.11(s，3H)。
实例122：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-吗啉代氮杂环丁
烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(114mg，0.30mmol)添加到粗6-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体239(104mg)和DIPEA(0.217mL，1.24mmol)在MeCN/EtOAc(2.4mL，1∶1)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(62mg，0.30mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(8mL)稀释，并且用8％NaHCO3(水性，6mL)洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G，(梯度：0-30％)，随后通过二氧化硅正相快速色谱法(EtOAc∶MeOH，6∶1)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.037g，32％)；对于C23H27N6O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：467.1860，实测值：467.1860；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，1H)，8.62(d，1H)，7.88(d，1H)，7-39(d，1H)，7.23(d，1H)，7.12(dd，1H)，5.31(dd，1H)，4-89(d，1H)，4.70(d，1H)，4.29(d，2H)，4.06(t，2H)，3.81-3.72(m，2H)，3.62-3.56(m，4H)，3.40(dd，1H)，3.36(d，1H)，3.32-3.26(m，1H)，2.41-2.30(m，4H)。
实例123：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，5-三甲基-5，6-二
氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-4-甲酰胺
将(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(57mg，0.27mmol)添加到6-(5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-4-甲酸中间体244(70mg，0.23mmol)、HATU(130mg，0.34mmol)和DIPEA(119μL，0.68mmol)在DMF(2mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加EtOAc(10mL)和NaHCO3(5mL，水溶液)并搅拌反应混合物，并分离相。将有机层用水和盐水洗涤，并将合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型SFC，制备方法SFC-A，(梯度：27％-32％)纯化，以给出标题化合物(39mg，37％)；对于C24H25N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：461.1754，实测值：461.1748；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.09(t，1H)，8.84(d，1H)，8.37(d，1H)，8.19(s，1H)，8.03(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.48(d，1H)，5.31(d，1H)，4.79(dd，2H)，4.30(qd，2H)，3.87(s，2H)，3.49-3.31(m，2H)，3.13(s，2H)，1.18-1.13(m，6H)。
实例124：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氟吡啶-4-基)喹
啉-4-甲酰胺
将(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(5mg，0.02mmol)添加到6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-4-甲酸中间体245(5mg，0.02mmol)、HATU(11mg，0.03mmol)和DIPEA(9.8μL，0.06mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加DCM(5mL)和NaHCO3(水溶液)，并将反应混合物搅拌，通过相分离器过滤并将滤液在减压下蒸发。将粗产物通过制备型SFC，制备方法SFC-A，(梯度：27％-32％)纯化，以给出标题化合物(2mg，29％)；对于C21H17FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1082，实测值：422.1082。
实例125：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-氟吡啶-2-基)喹
啉-4-甲酰胺
将(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(6mg，0.03mmol)添加到6-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-甲酸中间体246(6mg，0.02mmol)、HATU(13mg，0.03mmol)和DIPEA(12μL，0.07mmol)在MeCN(0.2mL)和EtOAc(0.2mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加EtOAc(3mL)和NaHCO3(3mL，水溶液)并搅拌反应混合物，并分离相。将有机层通过相分离器过滤，并将滤液在减压下蒸发。将粗产物通过制备型SFC，制备方法SFC-A，(梯度：27％-32％)纯化，以给出标题化合物(2.5mg，26％)；对于C21H17FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1082，实测值：422.1092。
实例126：(R)-N-(2-(4.氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-4-
甲酰胺
步骤a)6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸
将6-溴喹啉-4-甲酸(60mg，0.24mmol)、吡啶-3-基溴酸(32mg，0.26mmol)、Cs2CO3(194mg，0.60mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(16mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在室温下在氩气气氛下搅拌过夜。将水添加至该反应混合物并用EtOAc洗涤水相。将水相在减压下进行浓缩以给出标题化合物。
步骤b)(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲
酰胺
将粗6-(吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(60mg，0.29mmol)、HATU(109mg，0.29mmol)和DIPEA(0.167mL，0.96mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(15mL)稀释并且用饱和NaHCO3(8mL，水溶液)洗涤。将有机相通过相分离器过滤，并将滤液在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法V，(梯度：0-50％)纯化，以给出标题化合物(28mg，29％)；对于C21H18N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：404.1176，实测值：404.1140；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.20(t，1H)，9.09(d，1H)，9.02(d，1H)，8.82(d，1H)，8.65(dd，1H)，8.36-8.19(m，3H)，7.62(d，1H)，7.57(dd，1H)，5.37(dd，1H)，4.82(dd，2H)，4.37(d，2H)，3.44-3.36(m，与溶剂重叠)。
实例127：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(嘧啶-5-基)-喹啉-
4-甲酰胺
步骤a)6-(嘧啶-5-基)喹啉-4-甲酸
将6-溴喹啉-4-甲酸(60mg，0.24mmol)、嘧啶-5-基溴酸(32mg，0.26mmol)、Cs2CO3(194mg，0.60mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(16mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在室温下在氩气气氛下搅拌过夜。将水添加至该反应混合物并用EtOAc洗涤水相。将水相用水性HCl(2M)酸化至pH 3，用DCM洗涤，并在减压下浓缩以给出标题化合物。
步骤b)(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(嘧啶-5-基)-喹啉-4-
甲酰胺
将粗6-(嘧啶-5-基)喹啉-4-甲酸、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(60mg，0.29mmol)、HATU(109mg，0.29mmol)和DIPEA(1.04mL，5.97mmol)在DMF(2mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(15mL)稀释并且用饱和NaHCO3(8mL，水溶液)洗涤。将有机相通过相分离器过滤，并将滤液在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法V，(梯度：：0-50％)纯化，以给出标题化合物(40mg，42％)；对于C20H17N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：405.1128，实测值：405.1136；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，2H)，9.26(s，1H)，9.23(t，1H)9.05(d，1H)，8.87(d，1H)，8.33-8.23(m，2H)，7.65(d，1H)，5.36(dd，1H)，4.82(dd，2H)，4.37(dd，2H)，3.44-3.36(m，与溶剂重叠)。
实例128：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-甲基吡啶-3-基)-
喹啉-4-甲酰胺
步骤a)6-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸
如实例127步骤a)中所述，由6-溴喹啉-4-甲酸(60mg，0.24mmol)和(2-甲基吡啶-3-基)溴酸(36mg，0.26mmol)制备标题化合物，以给出呈粗产物的标题化合物。
步骤b)(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-甲基吡啶-3-基)-喹
啉-4-甲酰胺
如实例127步骤b)中所述，由(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(57mg，0.27mmol)和粗6-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸制备标题化合物，以给出标题化合物(38mg，40％)；对于C22H20N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：418.1332，实测值：418.1350；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.16(t，1H)，9.04(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.19(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.64(d，1H)，7.41(dd，1H)，5.31(dd，1H)，4.77(dd，2H)，4.31(d，2H)，3.40-3.35(m，与溶剂重叠)，2.52(s，3H)。
实例129：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-
基)喹啉-4-甲酰胺
步骤a)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸
如实例127步骤a)中所述，由6-溴喹啉-4-甲酸(60mg，0.24mmol)和(1-甲基-1H-吡啶-4-基)溴酸(33mg，0.26mmol)制备标题化合物，以给出呈粗产物的标题化合物。
步骤b)(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-
基)喹啉-4-甲酰胺
如实例127步骤b)中所述，由(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(59mg，0.28mmol)和粗6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸制备标题化合物，以给出标题化合物(39mg，41％)；对于C20H19N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：407.1284，实测值：407.1286；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，1H)，8.88(d，1H)，8.74(d，1H)，8.37(s，1H)，8.11-8.03(m，3H)，7.50(d，1H)，5.42(dd，1H)，4.83(dd，2H)，4.37(d，2H)，3.92(s，3H)，3.51-3.37(m，2H)。
实例130：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-((三氟甲氧基)-
甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将DIPEA(415μL，2.38mmol)添加到6-(3-((三氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体248(155mg，0.48mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(197mg，0.95mmol)、HOBt(193mg，1.43mmol)和EDC(273mg，1.43mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(40mL，水溶液)和EtOAc(100mL)中。分离相，并用EtOAc(4×75mL)萃取水层。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：32％-52％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.090g，39％)；对于C21H21F3N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：480.1312，实测值：480.1292；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.62(d，1H)，7.87(d，1H)，7.40(d，1H)，7.18-7.07(m，2H)，5.35-5.26(m，1H)，4.87(d，1H)，4.69(d，1H)，4.34(d，2H)，4.29(d，2H)，4.06(t，2H)，3.79-3.69(m，2H)，3.39-3.35(m，与溶剂重叠)，3.21-3.04(m，2H)。
实例131：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基-3-(2，2，2-
三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将DIPEA(404μL，2.31mmol)添加到6-(3-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体250(150mg，0.46mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(192mg，0.93mmol)、HOBt(187mg，1.39mmol)和EDC(266mg，1.39mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(40mL，水溶液)和EtOAc(100mL)中。分离相，并用EtOAc(4×75mL)萃取水层。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：33％-55％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.080g，36％)；对于C22H23F3N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：478.1518，实测值：478.15241H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，1H)，8.61(d，1H)，7.86(d，1H)，7.39(d，1H)，7.18-7.07(m，2H)，5.29(dd，1H)，4.87(d，1H)，4.69(d，1H)，4.28(d，2H)，3.84(d，2H)，3.72(d，2H)，3.45-3.34(m，与溶剂重叠)，2.72(q，2H)，1.46(s，3H)。
实例132：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲氧基)-氮
杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(783μL，4.48mmol)添加到6-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体252(280mg，0.90mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(372mg，1.79mmol)、HOBt(364mg，2.69mmol)和EDC(516mg，2.69mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(50mL，水溶液)和EtOAc(100mL)中。分离相，并用EtOAc(4×75mL)萃取水层。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：31％-51％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.27g，65％)；对于C20H19F3N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：466.1156，实测值：466.11521H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，1H)，8.68(d，1H)，7.92(d，1H)，7.43(d，1H)，7.33(d，1H)，7.19(dd，1H)，5.45-5.29(m，2H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.40(dd，2H)，4.31(d，2H)，4.05(dd，2H)，3.46-3.34(m，与溶剂重叠)。
实例133：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟乙基)-
3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(356μL，2.04mmol)添加到6-(3-(2，2-二氟乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体254(125mg，0.41mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(127mg，0.61mmol)、HOBt(165mg，1.22mmol)和EDC(235mg，1.22mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCo3(40mL，水溶液)和EtOAc(100mL)中。分离相，并用EtOAc(4×100mL)萃取水层。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：29％-49％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.11g，59％)；对于C22H24F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：460.1614，实测值：460.15821H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(brs，1H)，8.64(d，1H)，7.89(d，1H)，7.42(d，1H)，7.26-7.00(m，2H)，6.25(t，1H)，5.45-5.27(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.31(d，2H)，3.84(d，2H)，3.69(d，2H)，3.40-3.34(m，与溶剂重叠)，2.24(td，2H)，1.43(s，3H)。
实例134：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基-3-甲基氮
杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将DIPEA(247μL，1.42mmol)添加到6-(3-环丙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体256(80mg，0.28mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(118mg，0.57mmol)、HOBt(115mg，0.85mmol)和EDC(163mg，0.85mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(40mL，水溶液)和EtOAc(100mL)中。分离相，并用EtOAc(4×50mL)萃取水层。将合并的有机层用水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法I，(梯度：55％-65％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.050g，40％)；对于C23H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：436.1802，实测值：436.1806；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，1H)，8.62(d，1H)，7.88(d，1H)，7.40(d，1H)，7.18(d，1H)，7.09(dd，1H)，5.83-5.30(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.31(d，2H)，3.57(s，4H)，3.42-3.33(m，与溶剂重叠)，1.33(s，3H)，1.10-0.98(m，1H)，0.49-0.39(m，2H)，0.35-0.20(m，2H)。
实例135：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲基)-3-甲
基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将DIPEA(284μL，1.63mmol)添加到6-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体258(95mg，0.33mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(135mg，0.65mmol)、HOBt(132mg，0.98mmol)和EDC(187mg，0.98mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCo3(40mL，水溶液)和EtOAc(100mL)中。分离相，并用EtOAc(4×75mL)萃取水层。将合并的有机层用水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法A，(梯度：32％-62％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.083g，57％)；对于C21H22F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：446.1456，实测值：446.1438；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(t，1H)，8.65(d，1H)，7.90(d，1H)，7.42(d，1H)，7.26-7.10(m，2H)，6.29(t，1H)，5.33(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.30(d，2H)，4.01(d，2H)，3.73(d，2H)，3.45-3.35(m，2H)，1.41(s，3H)。
实例136：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(二氟甲氧基)-氮
杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在30℃下将DIPEA(564μL，3.23mmol)添加到6-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体260(190mg，0.65mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(201mg，0.97mmol)、HOBt(262mg，1.94mmol)和EDC(371mg，1.94mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(40mL，水溶液)和EtOAc(100mL)中。分离相，并用EtOAc(5×75mL)萃取水层。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：24％-44％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.242g，84％)；对于C20H20F2N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：448.1250，实测值：448.1246；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(t，1H)，8.66(d，1H)，7.91(d，1H)，7.43(d，1H)，7.27(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.81(t，1H)，5.34(dd，1H)，5.20-5.07(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.46-4.16(m，4H)，3.93(dd，2H)，3.45-3.36(m，与溶剂重叠)。
实例137：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-甲基-氮
杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将DIPEA(372μL，2.13mmol)添加到6-(3-乙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体262(115mg，0.43mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(177mg，0.85mmol)、HOBt(172mg，1.28mmol)和EDC(245mg，1.28mmol)在MeCN(6mL)和EtOAc(6mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(30mL，水溶液)和EtOAc(80mL)中。分离相，并用EtOAc(4×75mL)萃取水层。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法I，(梯度：60％-78％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.110g，61％)；对于C22H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1802，实测值：424.1802；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02-8.90(m，1H)，8.61(d，1H)，7.87(d，1H)，7.39(d，1H)，7.17(d，1H)，7.10(dd，1H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.30(d，2H)，3.70(dd，2H)，3.62(d，2H)，3.43-3.34(m，与溶剂重叠)，1.63(q，2H)，1.27(s，3H)，0.90(t，3H)。
实例138：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-氟-氮杂
环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将T3P(1.48g，2.33mmol，在EtOAc中的50％)在MeCN(8mL)中的溶液添加到6-(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体264(160mg，0.58mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(121mg，0.87mmol)和DIPEA(306μL，1.75mmol)在EtOAc(8mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(75mL)稀释，并依次用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：28％-48％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.050g，20％)；对于C21H23FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：428.1550，实测值：428.1550；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(t，1H)，8.65(d，1H)，7.91(d，1H)，7.41(d，1H)，7.33(d，1H)，7.17(dd，1H)，5.34(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.30(d，2H)，4.15-3.97(m，4H)，3.45-3.34(m，2H)，2.05-1.80(m，2H)，0.98(t，3H)。
实例139：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氮杂螺[3.4]辛
烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺
/>
在25℃下将T3P(1.35g，2.13mmol，在EtOAc中的50％)在EtOAc(8mL)中的溶液添加到6-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸中间体266(150mg，0.53mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(110mg，0.53mmol)和DIPEA(278μL，1.59mmol)在MeCN(8mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(75mL)稀释，并依次用饱和盐水(25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法O，(梯度：57％-67％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.050g，22％)；对于C23H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：436.1802，实测值：436.1826；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，1H)，8.61(d，1H)，7.86(d，1H)，7.39(d，1H)，7.18(d，1H)，7.10(dd，1H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.29(d，2H)，3.81(s，4H)，3.44-3.34(m，与溶剂重叠)，1.89-1.71(m，4H)，1.69-1.50(m，4H)。
实例140：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟丙基)-
氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将T3P(831mg，1.31mmol，在EtOAc中的50％)在EtOAc(8mL)中的溶液添加到6-(3-(2，2-二氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体268(100mg，0.33mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(68mg，0.49mmol)和DIPEA(171μL，0.98mmol)在MeCN(8mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(100mL)稀释，并依次用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：29％-49％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.050g，33％)；对于C22H24F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：460.1614，实测值：460.1600；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.62(d，1H)，7.87(d，1H)，7.41(d，1H)，7.17-7.07(m，2H)，5.31(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.71(d，1H)，4.29(d，2H)，4.16(t，2H)，3.66(t，2H)，3.44-3.34(m，与溶剂重叠)，3.12-2.95(m，1H)，2.28(td，2H)，1.63(t，3H)。
实例141：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，5-二氟-2-氮杂螺
[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将T3P(639mg，2.01mmol，在EtOAc中的50％)在EtOAc(8mL)中的溶液添加到6-(5，5-二氟-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸中间体270(160mg，0.50mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(104mg，0.75mmol)和DIPEA(263μL，1.51mmol)在MeCN(8.0mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(125mL)稀释，并依次用水(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：31％-51％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.050g，21％)；对于C23H24F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：472.1614，实测值：472.1612；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.64(d，1H)，7.90(d，1H)，7.40(d，1H)，7.31(d，1H)，7.16(dd，1H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.30(d，2H)，4.12-4.00(m，2H)，3.84(d，2H)，3.48-3.34(m，与溶剂重叠)，2.22-2.02(m，4H)，1.83-1.65(m，2H)。
实例142：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(3，3，3-三氟丙
基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(3-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体272(110mg，0.34mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(106mg，0.51mmol)、EDC(98mg，0.51mmol)、HOBt(78mg，0.51mmol)和DIPEA(178μL，1.02mmol)在MeCN(4mL)和EtOAc(4mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：28％-38％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.110g，68％)；对于C22H23F3N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：478.1518，实测值：478.1520；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.56(d，1H)，7.88(d，1H)，7.48(d，1H)，7.24(s，1H)，7.15(dd，1H)，5.33(dd，1H)，4.85-4.70(m，与溶剂重叠)，4.38(s，2H)，4.25-4.10(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.49-3.34(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，2.31-2.12(m，2H)，1.94(q，2H)。
实例143：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-(三氟甲基)
氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体274(100mg，0.32mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(99mg，0.48mmol)、EDC(92mg，0.48mmol)、HOBt(73mg，0.48mmol)和DIPEA(167μL，0.95mmol)在MeCN(6mL)和EtOAc(6mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用EtOAc稀释，并依次用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：31％-41％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(110mg，74％)；对于C20H18F4N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：468.1112，实测值：468.1124；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(d，1H)，7.97(d，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.26(dd，1H)，5.34(dd，1H)，4.85-4.66(m，与溶剂重叠)，4.61-4.46(m，2H)，4.44-4.25(m，4H)，3.52-3.33(m，2H)。
实例144：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2-二氟乙基)-
氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(3-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体276(110mg，0.38mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(117mg，0.56mmol)、EDC(108mg，0.56mmol)、HOBt(76mg，0.56mmol)和DIPEA(197μL，1.13mmol)在MeCN(4mL)和EtOAc(4mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用EtOAc稀释，并依次用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：21％-31％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(128mg，76％)；对于C21H22F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：446.1456，实测值：446.1442；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.57(d，1H)，7.88(d，1H)，7.49(d，1H)，7.30-7.10(m，2H)，5.98(tt，1H)，5.40-5.25(m，1H)，4.85-4.70(m，2H)，4.45-4.30(m，2H)，4.22(t，2H)，3.82-3.72(m，2H)，3.51-3.34(m，2H)，3.08-2.95(m，1H)，2.35-2.12(m，2H)。
实例145：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-环丙基氮杂环丁
烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体278(110mg，0.41mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(128mg，0.61mmol)、EDC(118mg，0.61mmol)、HOBt(83mg，0.61mmol)和DIPEA(215μL，1.23mmol)在MeCN(6mL)和EtOAc(6mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，将残余物用EtOAc稀释，并依次用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，梯度：19％-40％)以给出呈黄色固体的标题化合物(130mg，75％)；对于C22H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1646，实测值：422.1638；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.55(d，1H)，7.87(d，1H)，7.49(d，1H)，7.22-7.09(m，2H)，5.39-5.31(m，1H)，4.85-4.70(m，2H)，4.38(d，2H)，4.12(t，2H)，3.72(dd，2H)，3.45-3.34(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，1.18-0.99(m，1H)，0.59-0.46(m，2H)，0.28-0.17(m，2H)。
实例146：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2-氟乙基)-氮杂
环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体280(100mg，0.36mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(114mg，0.55mmol)、EDC(105mg，0.55mmol)、HOBt(84mg，0.55mmol)和DIPEA(191μL，1.09mmol)在MeCN(8mL)和EtOAc(8mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用EtOAc稀释，并依次用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：18％-28％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(120mg，77％)；对于C21H23FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：428.1550，实测值：428.1558；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.56(d，1H)，7.88(d，1H)，7.49(d，1H)，7.25-7.10(m，2H)，5.37-5.29(m，1H)，4.86-4.73(m，2H)，4.60(t，1H)，4.49-4.35(m，3H)，4.20(t，2H)，3.74(t，2H)，3.55-3.36(m，2H)，3.00-2.85(m，1H)，2.11(q，1H)，2.03(q，1H)。
实例147：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(1，1-三氟乙基)-
氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(3-(1，1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体282(100mg，0.34mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(107mg，0.51mmol)、EDC(98mg，0.51mmol)、HOBt(79mg，0.51mmol)和DIPEA(179μL，1.03mmol)在MeCN(8mL)和EtOAc(8mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用EtOAc稀释并用水(3×10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物用MeOH(20mL)磨碎，将沉淀物通过过滤收集，并在真空下干燥，以给出呈黄色固体的标题化合物(115mg，75％)；对于C21H22F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：446.1456，实测值：446.1448；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.62(d，1H)，7.88(d，1H)，7.39(d，1H)，7.24(d，1H)，7.12(dd，1H)，5.35-5.25(m，1H)，4.88(d，1H)，4.69(d，1H)，4.28(d，2H)，4.15-4.00(m，2H)，3.98-3.80(m，2H)，3.41-3.33(m，与溶剂重叠)，1.66(t，3H)。
实例148：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-异丙基氮杂环丁
烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(3.1mL，18mmol)添加到6-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体284(237mg，0.88mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(273mg，1.31mmol)、HOBt(1.18g，8.75mmol)和EDC(1.68mg，8.75mmol)在MeCN(6mL)和EtOAc(6mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3(200mL，水溶液)稀释，并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，梯度：22％-38％)以给出呈橙色固体的标题化合物(183mg，49％)；对于C22H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1802，实测值：424.1798；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.61(d，1H)，7.87(d，1H)，7.40(d，1H)，7.18(d，1H)，7.10(dd，1H)，5.33(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.30(d，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.70-3.52(m，2H)，3.48-3.38(m，与溶剂重叠)，2.48-2.30(m，1H)，1.82-1.60(m，1H)，0.89(d，6H)。
实例149：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基-2-氮杂螺
[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(4.2mL，24mmol)添加到6-(6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸中间体286(337mg，1.19mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(372mg，1.79mmol)、HOBt(1.61g，11.9mmol)和EDC(2.29g，11.9mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3(250mL，水溶液)稀释，并用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：27％-39％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(81mg，15％)；对于C23H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：436.1802，实测值：436.1808；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(t，1H)，8.61(d，1H)，7.86(d，1H)，7.39(d，1H)，7.16(d，1H)，7.07(dd，1H)，5.33(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.29(d，2H)，3.96(s，2H)，3.87(s，2H)，3.45-3.37(m，与溶剂重叠)，2.41-2.19(m，3H)，1.86-1.70(m，2H)，1.05(d，3H)。
实例150：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(三氟甲基)-2-氮
杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(2.39mL，13.7mmol)添加到在MeCN(6mL)和EtOAc(6mL)中的6-(6-(三氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚2-基)喹啉-4-甲酸中间体288(230mg，0.68mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(213mg，1.03mmol)、HOBt(924mg，6.84mmol)和EDC(1.31g，6.84mmol)中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3(300mL，水溶液)稀释，并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：26％-40％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(185mg，55％)；对于C23H23F3N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：490.1518，实测值：490.1510；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.96(t，1H)，8.63(d，1H)，7.88(d，1H)，7.41(d，1H)，7.22-7.13(m，1H)，7.09(dd，1H)，5.34(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.31(d，2H)，4.00(s，2H)，3.94(s，2H)，3.55-3.34(m，与溶剂重叠)，3.21-3.05(m，1H)，2.60-2.40(m，与溶剂重叠)，2.34-2.24(m，2H)。
实例151：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲氧基-3-甲基-
氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将TEA(3.13mL，22.5mmol)添加到6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体290(306mg，1.12mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(350mg，1.69mmol)、HOBt(1.52g，11.2mmol)和EDC(2.15g，11.2mmol)在EtOAc(6mL)和MeCN(6mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3(250mL，水溶液)稀释，并用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：13％-23％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(126mg，26％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1596；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.63(d，1H)，7.89(d，1H)，7.41(d，1H)，7.25(d，1H)，7.14(dd，1H)，5.34(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.30(d，2H)，3.93-3.78(m，4H)，3.45-3.34(m，与溶剂重叠)，3.22(s，3H)，1.51(s，3H)。
实例152：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙氧基-3-甲基-
氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(3.98mL，22.8mmol)添加到6-(3-乙氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体292(326mg，1.14mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(355mg，1.71mmol)、HOBt(1.54g，11.4mmol)和EDC(2.19g，11.4mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3(250mL，水溶液)稀释，并用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：13％-28％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(251mg，49％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1754；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.63(d，1H)，7.88(d，1H)，7.40(d，1H)，7.24(d，1H)，7.13(dd，1H)，5.33(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.30(d，2H)，3.90-3.80(m，4H)，3.50-3.33(m，与溶剂重叠)，1.51(s，3H)，1.13(t，3H)。
实例153：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧杂-6-氮杂螺
[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺
在30℃下将DIPEA(620μL，3.55mmol)添加到6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸中间体294(192mg，0.71mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(251mg，1.21mmol)、HOBt(288mg，2.13mmol)和EDC(409mg，2.13mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(40mL，水溶液)和EtOAc(100mL)的混合物中。将水层用EtOAc(4×75mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：15％-35％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(90mg，30％)；对于C21H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1438，实测值：424.1448；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10-8.90(m，1H)，8.65(d，1H)，7.89(d，1H)，7.42(d，1H)，7.24(d，1H)，7.13(dd，1H)，5.45-5.33(m，1H)，4.91(d，1H)，4.73(d，1H)，4.47(t，2H)，4.31(d，2H)，4.24(d，2H)，4.03(d，2H)，3.60-3.37(m，2H)，2.90(t，2H)。
实例154：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-乙基-3-羟基-氮
杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将T3P(1.40g，2.20mmol，在EtOAc中的50％)添加到6-(3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体296(150mg，0.55mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(114mg，0.55mmol)和DIPEA(289μL，1.65mmol)在MeCN(8mL)和EtOAc(8mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(75mL)稀释，并依次用饱和盐水(15mL)和水(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：15％-35％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(50mg，21％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1586；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.61(d，1H)，7.87(d，1H)，7.39(d，1H)，7.17(d，1H)，7.12(dd，1H)，5.33(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.29(d，2H)，4.00-3.85(m，2H)，3.71(d，2H)，3.50-3.34(m，与溶剂重叠)，1.74(q，2H)，0.94(t，3H)。
实例155：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-氟-2-氮杂螺
[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(3.36mL，19.2mmol)添加到6-(6-氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸中间体298(275mg，0.96mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(299mg，1.44mmol)、HOBt(1.30g，9.61mmol)和EDC(1.84g，9.61mmol)在MeCN(6mL)和EtOAc(6mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3(250mL，水溶液)稀释，并且用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：16％-30％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(142mg，34％)；对于C22H23FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1550，实测值：440.1556；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(t，1H)，8.63(d，1H)，7.88(d，1H)，7.41(d，1H)，7.23-7.02(m，2H)，5.34(dd，1H)，5.20-4.80(m，2H)，4.75-4.59(m，1H)，4.30(d，2H)，3.96(d，4H)，3.46-3.39(m，2H)，2.73-2.58(m，2H)，2.45-2.25(m，2H)。
实例156：6-((1RS，5RS)-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑
烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸中间体300(100mg，0.37mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加到(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(155mg，0.75mmol)、HATU(283mg，0.75mmol)和DIPEA(193mg，1.49mmol)的混合物中，并将反应混合物在25℃下搅拌6h。将溶剂在减压下去除并将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，18∶1)，随后通过制备型HPLC，制备方法T，(梯度：30％-50％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(86mg，55％)；对于C22H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1646，实测值：422.1640；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(t，1H)，8.54(d，1H)，7.82(d，1H)，7.35(d，1H)，7.12-6.99(m，2H)，5.40-5.25(m，1H)，4.87(d，1H)，4.77-4.47(m，2H)，4.27(d，2H)，3.95(t，1H)，3.50(dd，1H)，3.41-3.33(m，与溶剂重叠)，3.15-2.95(m，1H)，2.14-1.97(m，1H)，1.91-1.68(m，3H)，1.62-1.33(m，2H)。
实例157：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-(氟甲基)氮
杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(565μL，3.23mmol)添加到6-(3-氟-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体303(90mg，0.32mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(101mg，0.49mmol)、HOBt(248mg，1.62mmol)和EDC(310mg，1.62mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在18℃下搅拌15h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(30mL，水溶液)和EtOAc(80mL)中。将水层用EtOAc(5×75mL)萃取，并且将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：22％-42％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(35mg，25％)；对于C20H20F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：432.1300，实测值：432.1294；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10-8.90(m，1H)，8.68(d，1H)，7.94(d，1H)，7.44(d，1H)，7.35(d，1H)，7.22(dd，1H)，5.40-5.24(m，1H)，5.03-4.68(m，4H)，4.35-3.98(m，6H)，3.41(m，与溶剂重叠)。
实例158：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2，2，2-三氟乙
基)-氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在28℃下将DIPEA(1.80mL，10.3mmol)添加到6-(3-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体305(320mg，1.03mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(321mg，1.55mmol)、HOBt(790mg，5.16mmol)和EDC(989mg，5.16mmol)在MeCN(8mL)和EtOAc(8mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(60mL，水溶液)和EtOAc(100mL)中。将水层用EtOAc(6×100mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：32％-45％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(250mg，52％)；对于C21H21F3N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：464.1362，实测值：464.1360；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(t，1H)，8.62(d，1H)，7.87(d，1H)，7.40(d，1H)，7.18-7.07(m，2H)，5.30(dd，1H)，4.87(d，1H)，4.70(d，1H)，4.28(d，2H)，4.15(t，2H)，3.71(t，2H)，3.43-3.33(m，2H)，3.15-2.95(m，1H)，2.80-2.58(m，2H)。
实例159：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3，3-三氟-2-
甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在20℃下将DIPEA(2.36mL，13.5mmol)添加到6-(3，3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体307(188mg，0.68mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(210mg，1.01mmol)、HOBt(1.04g，6.76mmol)和EDC(1.30g，6.76mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将反应混合物用饱和NaHCO3(250mL，水溶液)稀释，并用EtOAc(4×250mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：25％-50％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(169mg，58％)；对于C20H20F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：432.1300，实测值：432.1306；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(brs，1H)，8.72(d，1H)，7.96(d，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.45(d，1H)，7.27(dd，1H)，5.45-5.25(m，1H)，4.91(d，1H)，4.78-4.49(m，3H)，4.37-4.15(m，3H)，3.42-3.32(m，与溶剂重叠)，1.52(d，3H)。
实例160：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6，6-二氟-3-氮杂双
环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺
在12℃下将DIPEA(957μL，5.48mmol)添加到6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸中间体309(153mg，0.27mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(114mg，0.55mmol)、HOBt(210mg，1.37mmol)和EDC(263mg，1.37mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(30mL，水溶液)和EtOAc(80mL)中。将水层用EtOAc(5×75mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：10％-40％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(150mg，86％)；对于C21H20F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：444.1300，实测值：444.1282；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.59(d，1H)，7.88(d，1H)，7.37(d，1H)，7.33-7.20(m，2H)，5.36-5.22(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.31-4.24(m，2H)，3.85-3.58(m，4H)，3.42-3.34(m，与溶剂重叠)，2.80-2.60(m，2H)。
实例161：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-甲氧基-吡咯
烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将HATU(348mg，0.88mmol)、DIPEA(411μL，2.35mmol)添加到(R)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体311(160mg，0.59mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(122mg，0.59mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除并将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，18∶1)，随后通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：1％-35％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(108mg，42％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1584；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.92(t，1H)，8.55(d，1H)，7.86(d，1H)，7.44-7.19(m，3H)，5.30(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.38-4.23(m，2H)，4.18-4.01(m，1H)，3.60-3.18(m，与溶剂重叠)，2.20-2.00(m，2H)。
实例162：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氧杂-9-氮杂螺
[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酰胺
将6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸中间体313(100mg，0.31mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(95mg，0.46mmol)、EDC(88mg，0.46mmol)、HOBt(70mg，0.46mmol)和DIPEA(161μL，0.92mmol)在MeCN(6mL)和EtOAc(6mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：30％-40％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(75mg，51％)；对于C25H30N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：480.2064，实测值：480.2057；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.62(d，1H)，7.90(d，Hz，1H)，7.78-7.62(m，2H)，7.48(d，1H)，5.35-5.27(m，1H)，4.90-4.80(m，与溶剂重叠)，4.77(d，1H)，4.38(s，2H)，3.71(t，4H)，3.54-3.35(m，6H)，1.75(t，4H)，1.58(t，4H)。
实例163：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，8-二氧杂-2-氮杂
螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺
将(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(290mg，1.40mmol)添加到6-(5，8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)喹啉-4-甲酸中间体315(200mg，0.70mmol)、HATU(531mg，1.40mmol)和DIPEA(361mg，2.79mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌4h。将溶剂在减压下蒸发，并且将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，18∶1)，随后通过制备型HPLC，制备方法B，(梯度：18％-38％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(50mg，16％)；对于C21H22N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1388，实测值：440.1394；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.63(d，1H)，7.89(d，1H)，7.39(d，1H)，7.30(d，1H)，7.14(dd，1H)，5.32(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.28(d，2H)，4.09(s，4H)，3.95(s，4H)，3.43-3.33(m，2H)。
实例164：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5-氮杂螺[2.3]己
烷-5-基)喹啉-4-甲酰胺
在15℃下将DIPEA(3.98mL，22.8mmol)添加到6-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)喹啉-4-甲酸中间体317(290mg，1.14mmol)、(R)-3-氨基乙酰基-噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(474mg，2.28mmol)、HOBt(1746mg，11.40mmol)和EDC(2186mg，11.40mmol)在MeCN(3mL)和EtOAc(3mL)中的混合物中，并将反应混合物在15℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物用NaHCO3(100mL，水溶液)稀释并且用EtOAc(5×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：20％-35％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(92mg，20％)；对于C21H22N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：408.1488，实测值：408.1500；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05-8.90(m，1H)，8.63(d，1H)，7.89(d，1H)，7.41(d，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.12(dd，1H)，5.32(dd，1H)，4.88(d，2H)，4.70(d，1H)，4.29(d，2H)，4.06(s，4H)，3.41-3.35(m，与溶剂重叠)，1.27-1.21(m，1H)，0.69(s，4H)。
实例165：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-羟基-3-甲基-氮
杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在15℃下将DIPEA(575μL，3.29mmol)添加到6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体319(85mg，0.33mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(137mg，0.66mmol)、HOBt(252mg，1.65mmol)和EDC(315mg，1.65mmol)在MeCN(3mL)和EtOAc(3mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于NaHCO3(20mL，水溶液)和EtOAc(60mL)中。用EtOAc(5×75mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用水(3×25mL)洗涤。用EtOAc(3×20mL)萃取合并的水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：15％-35％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(20mg，15％)；对于C20H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：412.1438，实测值：412.1428；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(t，1H)，8.61(d，1H)，7.87(d，1H)，7.39(d，1H)，7.22-7.06(m，2H)，5.60(s，1H)，5.39-5.24(m，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.29(d，2H)，3.89(d，2H)，3.76(d，2H)，3.48-3.33(d，与溶剂重叠)，1.48(s，3H)。
实例166：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺
[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(746μL，4.27mmol)添加到6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸中间体321(231mg，0.85mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(266mg，1.28mmol)、HOBt(346mg，2.56mmol)和EDC(492mg，2.56mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于NaHCO3(40mL)和EtOAc(100mL)中。用EtOAc(6×75mL)萃取水层，并且将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：20％-45％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(80mg，22％)；对于C21H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1438，实测值：424.1428；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(t，1H)，8.63(d，1H)，7.88(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(d，1H)，7.11(dd，1H)，5.36(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.84-4.64(m，5H)，4.30(d，2H)，4.13(s，4H)，3.41-3.36(m，与溶剂重叠)。
实例167：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-羟基-3-甲基
吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将(R)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体323(150mg，0.55mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(149mg，0.72mmol)、EDC(211mg，1.10mmol)、HOBt(169mg，1.10mmol)和DIPEA(481μL，2.75mmol)在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：9％-19％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(120mg，50％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1604；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.49(d，1H)，7.87(d，1H)，7.46(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.24(d，1H)，5.44-5.24(m，1H)，4.87-4.67(m，与溶剂重叠)，4.38(d，2H)，3.72-3.51(m，2H)，3.49-3.33(m，4H)，2.12-1.97(m，2H)，1.48(s，3H)。
实例168：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-羟基-3-甲基
吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将(S)-6-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体325(150mg，0.55mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(149mg，0.72mmol)、EDC(211mg，1.10mmol)、HOBt(169mg，1.10mmol)和DIPEA(481μL，2.75mmol)在EtOAc(5mL)和MeCN(5mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：9％-20％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(125mg，52％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1581；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.49(d，1H)，7.87(d，1H)，7.46(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.24(d，1H)，5.44-5.24(m，1H)，4.87-4.67(m，与溶剂重叠)，4.38(d，2H)，3.72-3.51(m，2H)，3.49-3.33(m，4H)，2.12-1.97(m，2H)，1.48(s，3H)。
实例169：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-(二氟甲基)-吡
啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺
将(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(104mg，0.50mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)添加到6-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸中间体326(75mg，0.25mmol)、HOBT(46mg，0.30mmol)和EDC(0.072g，0.37mmol)在EtOAc(1.18mL)和MeCN(1.18mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并依次用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将有机相使用相分离器干燥、过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型SFC，制备方法SFC-G，(梯度：20％-25％)纯化，以给出标题化合物(17mg，15％)；对于C22H18F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：454.1144，实测值：454.1140；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.29-9.17(m，2H)，9.05(d，1H)，8.92(d，1H)，8.56(dd，1H)，8.33(dd，1H)，8.25(d，1H)，7.88(d，1H)，7.65(d，1H)，7.05(t，1H)，5.39(dd，1H)，4.91(d，1H)，4.74(d，1H)，4.38(t，2H)。
实例170：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-
4-基)喹啉-4-甲酰胺
/>
将DIPEA(1.42mL，8.13mmol)添加到6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸中间体327(0.568g，2.03mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(0.422g，2.03mmol)和HATU(0.773g，2.03mmol)在DCM(16mL)和MeCN(4mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并依次用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将有机相干燥、过滤并在减压下蒸发，并且将粗产物通过制备型SFC，制备方法SFC-H(梯度：25％-30％)纯化，以给出标题化合物(220mg，25％)；对于C22H21N6o2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：433.1442，实测值：433.1454；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.10(t，1H)，8.95(d，1H)，8.53(s，1H)，8.36(d，1H)，8.27(d，1H)，8.13(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.48(d，1H)，5.38(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.73(d，1H)，4.33(d，2H)，3.79(tt，1H)，3.45-3.36(m，与溶剂重叠)，1.15-1.11(m，2H)，1.05-0.99(m，2H)。
实例171：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，3-三甲基-1H-吡
唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺
将HATU(267mg，0.70mmol)和DIPEA(0.294mL，1.68mmol)添加到6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸中间体328(150mg，0.56mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(117mg，0.56mmol)在EtOAc(3mL)和MeCN(3mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC，制备方法V(梯度：0-50％)纯化，以给出标题化合物(90mg，38％)；对于C21H21N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：421.1442，实测值：421.1456；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.12(t，1H)，8.92(d，1H)，8.45(d，1H)，8.14-8.06(m，2H)，7.94(dd，1H)，7.55(d，1H)，5.36(dd，1H)，4.91(d，1H)，4.73(d，1H)，4.34(qd，2H)，3.84(s，3H)，3.45-3.36(m，与溶剂重叠)，2.40(s，3H)。
实例172：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，5-二甲基-1-(四
氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺
将HATU(54mg，0.14mmol)和DIPEA(60μL，0.34mmol)添加到6-(3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸中间体329(40mg，0.11mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(24mg，0.11mmol)在EtOAc(0.75mL)和MeCN(0.75mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(15mg，26％)；对于C26H29N6o3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：505.2016，实测值：505.2020；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.12(t，1H)，8.96(d，1H)，8.27(d，1H)，8.11(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.56(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.51-4.26(m，3H)，3.99(dd，2H)，3.49(tt，2H)，3.44-3.39(m，与溶剂重叠)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.08(qt，2H)，1.83(tdd，2H)。
实例173：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-
4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酰胺
将HATU(35mg，0.09mmol)和DIPEA(0.039mL，0.22mmol)添加到6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-甲酸中间体330(24mg，0.07mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(15mg，0.07mmol)在EtOAc(0.75mL)和MeCN(0.75mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-G(梯度：0-50％)纯化，以给出标题化合物(11mg，31％)；对于C24H25N6O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：477.1704，实测值：477.1706；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.17(t，1H)，8.88(d，1H)，8.77(d，1H)，8.53(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.06(d，1H)，7.50(d，1H)，5.44(dd，1H)，4.94(d，1H)，4.75(d，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.38(d，2H)，4.05-3.95(m，2H)，3.54-3.39(m，与溶剂重叠)，2.12-1.94(m，4H)。
实例174：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-
基)喹啉-4-甲酰胺
将HATU(52mg，0.14mmol)和DIPEA(0.058mL，0.33mmol)添加到6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸中间体331(28mg，0.11mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(23mg，0.11mmol)在EtOAc(0.7mL)和MeCN(0.7mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌36h。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗产物通过制备型SFC，制备方法SFC-H，(梯度：22％-27％)纯化，以给出标题化合物(16mg，36％)；对于C20H19N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：407.1284，实测值：407.1278；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.21(t，1H)，9.04(d，1H)，8.54(brs，1H)，8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.64(d，1H)，7.54(brs，1H)，6.61(brs，1H)，5.36(d，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.34(qd，2H)，3.99(s，3H)，3.43-3.35(m，与溶剂重叠)。
实例175：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(5，6，7，8-四氢咪唑
并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺
将HATU(40mg，0.11mmol)和DIPEA(0.045mL，0.26mmol)添加到6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸中间体333(25mg，0.09mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(18mg，0.09mmol)在EtOAc(0.5mL)和MeCN(0.5mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-H，(梯度：27％-32％)，随后通过制备型HPLC，制备方法N，(梯度：5％-45％)纯化，以给出标题化合物(5mg，13％)：对于C23H23N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：447.1598，实测值：447.1619；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.00(d，1H)，8.65(s，1H)，8.26(s，1H)，8.21(d，1H)，7.99(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(s，1H)，5.34-5.29(m，1H)，4-80-4.74(m，与溶剂重叠)，4.51-4-21(m，4H)，3.52-3.33(m，2H)，3.07(d，2H)，2.18-2.02(m，4H)。
实例176：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-((RS)-四氢-2H-
吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺
步骤a)rac-(R)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸
将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑(77mg，0.28mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(70mg，0.28mmol)、Cs2CO3(181mg，0.56mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(18mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(1.5mL)和水(0.37mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，以给出标题化合物(90mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+324。
步骤b)N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-
基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酰胺
将HATU(132mg，0.35mmol)和DIPEA(0.146mL，0.84mmol)添加到粗6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸(90mg)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(58mg，0.28mmol)在EtOAc(1mL)和MeCN(1mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗化合物通过制备型SFC，制备方法SFC-C，(梯度：27％-32％)纯化，以给出标题化合物(74mg，56％)；对于C24H25N6O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：477.1704，实测值：477.1722；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.17(t，1H)，9.06(d，1H)，8.49(s，1H)，8.22(d，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.68-7.63(m，2H)，6.64(dd，1H)，5.35-5.32(m，1H)，4.89(dd，1H)，4.72(d，1H)，4.40-4.27(m，2H)，4.04-3.97(m，1H)，3.58(dt，1H)，3.47-3.36(m，与溶剂重叠)，2.48-2.37(m，1H)，1.94(s，1H)，1.85(t，1H)，1.63-1.47(m，3H)。
实例177：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-
喹啉-4-甲酰胺
步骤a)6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸
将2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶(47mg，0.21mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(54mg，0.21mmol)、Cs2CO3(209mg，0.64mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(21mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(1mL)和水(0.25mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，以给出呈粗品的标题化合物(56mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+263。
步骤b)(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-喹
啉-4-甲酰胺
将HATU(101mg，0.26mmol)和DIPEA(0.111mL，0.64mmol)添加到粗6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(56mg)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(44mg，0.mmol)在EtOAc(1mL)和MeCN(1mL)中的悬浮液中，并将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：0-30％)纯化，以给出标题化合物(30mg，34％)；对于C22H20N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：418.1332，实测值：418.1328；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.20(t，1H)，9.01(d，1H)，8.96(d，1H)，8.78(d，1H)，8.26-8.17(m，3H)，7.62(d，1H)，7.42(d，1H)，5.38(dd，1H)，4.91(d，1H)，4.74(d，1H)，4.37(d，2H)，3.49-3.38(m，与溶剂重叠)，2.55(s，3H)。
实例178：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-
基)喹啉-4-甲酰胺
步骤a)6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸
将2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶(49mg，0.mmol)、6-溴喹啉-4-甲酸(53mg，0.21mmol)、Cs2CO3(206mg，0.63mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(21mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在减压下蒸发，以给出粗标题化合物(58mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+281。
步骤b)(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-
喹啉-4-甲酰胺
将HATU(98mg，0.26mmol)和DIPEA(0.108mL，0.62mmol)添加到粗6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-甲酸(58mg)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(43mg，0.21mmol)在EtOAc(1mL)和MeCN(1mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗产物通过制备型SFC，制备方法SFC-C，(梯度：25％-30％)，随后通过制备方法SFC-E，(梯度：20％-25％)纯化，以给出标题化合物(23mg，25％)；对于C22H20N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：434.1282，实测值：434.1268；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.18(t，1H)，8.99(d，1H)，8.76(d，1H)，8.69(d，1H)，8.30(dd，1H)，8.26-8.15(m，2H)，7.60(d，1H)，7.00(d，1H)，5.38(dd，1H)，4.91(d，1H)，4.74(d，1H)，4.41-4.33(m，2H)，3.94(s，3H)，3.48-3.39(m，与溶剂重叠)。
实例179：(R)-7-氯-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代-喹啉-
4-甲酰胺
将DIPEA(107μL，0.61mmol)添加到在MeCN(5mL)和EtOAc(5ml)中的7-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸中间体336(60mg，0.20mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(43mg，0.20mmol)和T3P(521mg，0.82mmol，在EtOAc中的50％)中，并将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(50mL)稀释，并依次用水(15mL)和饱和盐水(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：29％-39％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.050g，55％)；对于C20H21ClN5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：446.1048，实测值：446.1046；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23-9.05(m，1H)，8.88(d，1H)，8.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.55(d，1H)，5.34(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.41-4.27(m，2H)，3.81(t，4H)，3.45-3.34(m，与溶剂重叠)，3.20-3.05(m，4H)。
实例180：(R)-8-氯-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-吗啉代-喹啉-
4-甲酰胺
在20℃下将T3P(608mg，0.96mmol，在EtOAc中的50％)在EtOAc(10mL)中的溶液添加到8-氯-6-吗啉代喹啉-4-甲酸中间体339(70mg，0.24mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(50mg，0.24mmol)在MeCN(10mL)中的搅拌混合物中，并将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩、用EtOAc(50mL)稀释、并依次用饱和盐水(20mL)和水(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：19％-39％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.060g，56％)；对于C20H21ClN5o3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：446.1048，实测值：446.1026；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(t，1H)，8.79(d，1H)，7.91(d，1H)，7.71(d，1H)，7.50(d，1H)，5.31(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.70(d，1H)，4.39-4.22(m，2H)，3.78(t，4H)，3.45-3.34(m，与溶剂重叠)。
实例181：(R)-6-(3-(乙酰胺基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-(4-氰基-
噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
将(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(32mg，0.15mmol)添加到6-(3-(乙酰胺基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体341(40mg)、HATU(73mg，0.19mmol)和DIPEA(89μL，0.51mmol)在MeCN(1.5mL)和EtOAc(1.5mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加DCM(10mL)和NaHCO3(7mL，水溶液)，并将反应混合物通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(3mg，6％)；对于C23H27N6O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：467.1860，实测值：467.1818；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.89(t，1H)，8.57(d，1H)，7.98(t，1H)，7.83(d，1H)，7.37(d，1H)，7.07-7.01(m，2H)，5.33-5.25(m，1H)，4.84(d，1H)，4.68(d，1H)，4.31-4.21(m，2H)，3.74(dd，2H)，3.52(d，2H)，3.45-3.30(m，与溶剂重叠)，3.25(d，2H)，1.79(s，3H)，1.23(s，3H)。
实例182：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-氟-3-苯基-氮杂
环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
/>
在MeCN(1mL)和EtOAc(1mL)中混合6-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体343(22mg，0.07mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)和DIPEA(48μL，0.27mmol)。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(17mg，0.08mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。添加DCM(8mL)和NaHCO3(5mL，水溶液)，并将反应混合物搅拌，通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将粗化合物通过制备型SFC，制备方法SFC-E，(梯度：30％-35％)纯化，以给出标题化合物(2.4mg，7％)；对于C25H23FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：476.1550，实测值：476.1560。
实例183：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(对甲苯基)氮杂
环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在MeCN(0.5mL)和EtOAc(0.5mL)中混合6-(3-(对甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体345(18mg，0.06mmol)、HATU(32mg，0.08mmol)和DIPEA(40μL，0.23mmol)。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(14mg，0.07mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。添加DCM(5mL)和NaHCo3(5mL，水溶液)，并将反应混合物搅拌，通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将化合物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(85mg，32％)；对于C26H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：472.1802，实测值：472.1800；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，1H)，8.60(d，1H)，7.87(d，1H)，7.37(d，1H)，7.27-7.22(m，3H)，7.16-7.11(m，3H)，5.28(dd，1H)，4.84(d，1H)，4.67(d，1H)，4.37(t，2H)，4.25(d，2H)，3.99-3.85(m，3H)，3.35-3.25(m，与水重叠)，2.25(s，3H)。
实例184：(R)-6-(6-乙酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-(2-(4-氰基噻唑
烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
在MeCN(2mL)和EtOAc(2mL)中混合6-(6-乙酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸中间体347(90mg，0.29mmol)、HATU(165mg，0.43mmol)和DIPEA(202μL，1.16mmol)。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(72mg，0.35mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。添加DCM(15mL)和NaHCO3(15mL，水溶液)，并将反应混合物搅拌，通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(37mg，28％)；对于C23H25N6O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：465.1704，实测值：465.1692；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.90(t，1H)，8.60(d，1H)，7.85(d，1H)，7.38(d，1H)，7.16(d，1H)，7.08(dd，1H)，5.31(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.68(d，1H)，4.27(s，4H)，4.06(s，4H)，4.00(s，2H)，3.39-3.30(m，2H)，δ1.72(s，3H)。
实例185：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(4-氟苯基)-氮杂
环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在MeCN(2mL)和EtOAc(2mL)中混合6-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体349(80mg，0.25mmol)、HATU(142mg，0.37mmol)和DIPEA(173μL，0.99mmol)。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(62mg，0.30mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。添加DCM(15mL)和NaHCO3(15mL，水溶液)，并将反应混合物搅拌，通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(60mg，51％)；对于C25H23FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：476.1550，实测值：476.1550；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.64(d，1H)，7.90(d，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.28(d，1H)，7.20-7-11(m，3H)，5.28(dd，1H)，4.84(d，1H)，4.67(d，1H)，4.39(t，2H)，4.27(d，2H)，4.00(p，1H)，3.91(dq，2H)，3.37-3.27(m，2H)。
实例186：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(间甲苯基)氮杂
环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在MeCN(2mL)和EtOAc(2mL)中混合6-(3-(间甲苯基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体351(90mg，0.28mmol)、HATU(161mg，0.42mmol)和DIPEA(197μL，1.13mmol)。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(70mg，0.34mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。添加DCM(15mL)和NaHCO3(15mL，水溶液)，并将反应混合物搅拌，通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将化合物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(58mg，51％)；对于C26H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：472.1802，实测值：472.1792：471.18；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.64(d，1H)，7.89(d，1H)，7.43(d，1H)，7.27(d，1H)，7.23-7.12(m，4H)，7.03(d，1H)，5.28(dd，1H)，4.84(d，1H)，4.67(d，1H)，4.38(t，2H)，4.27(d，2H)，3.99-3.88(m，3H)，3.37-3.26(m，2H)，2.27(s，3H)。
实例187：(R)-6-(3-(4-氯苄基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-
2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
/>
在MeCN(2mL)和EtOAc(2mL)中混合6-(3-(4-氯苄基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体353(80mg，0.23mmol)、HATU(129mg，0.34mmol)和DIPEA(158μL，0.91mmol)。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(56mg，0.27mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。添加DCM(15mL)和NaHCO3(15mL，水溶液)，并将反应混合物搅拌，通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将粗化合物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(18mg，16％)；对于C26H25ClN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：506.1412，实测值：506.1428；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.89(t，1H)，8.57(d，1H)，7.82(d，1H)，7.36(d，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.25(d，2H)，7.11-7.03(m，2H)，5.27-5.21(m，1H)，4.82(d，1H)，4.66(d，1H)，4.24(d，2H)，3.99(q，2H)，3.66-3.59(m，2H)，3.35-3.28(m，2H)，2.99(dt，1H)，2.90(d，2H)。
实例188：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-甲基-3-((甲基磺
酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在MeCN(1.5mL)和EtOAc(1.5mL)中混合6-(3-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体355(55mg，0.16mmol)、HATU(94mg，0.25mmol)和DIPEA(115μL，0.66mmol)。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(41mg，0.20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加DCM(10mL)和NaHCO3(7mL，水溶液)，并将反应混合物搅拌，通过相分离器过滤并在减压下蒸发。将粗化合物通过制备型SFC，制备方法SFC-E，(梯度：35％-40％)纯化，以给出标题化合物(19mg，24％)；对于C22H26N5O4S2计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：488.1420，实测值：488.1442；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.89(t，1H)，8.59(d，1H)，7.84(d，1H)，7.38(d，1H)，7.08(dd，2H)，5.28(dd，1H)，4.83(d，1H)，4.67(d，1H)，4.29-4.21(m，2H)，3.94(d，2H)，3.71(d，2H)，3.59(s，2H)，2.98(s，3H)，3.35-3.25(m，与溶剂重叠)，1.56(s，3H)。
实例189：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-乙基-4-羟基-哌
啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在28℃下将DIPEA(262μL，1.50mmol)添加到6-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体357(90mg，0.30mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(124mg，0.60mmol)、HOBt(121mg，0.90mmol)和EDC(172mg，0.90mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，并用饱和NaHCO3(30mL，水溶液)和EtOAc(100mL)进一步稀释。用EtOAc(4×50mL)萃取水层，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：13％-23％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.089g，64％)；对于C23H28N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：454.1908，实测值：454.1926；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.64(d，1H)，7.86(d，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.39(d，1H)，5.40-5.23(m，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.29(d，2H)，4.13(brs，1H)，3.67-3.51(m，2H)，3.50-3.15(m，与溶剂重叠)，1.63-1.54(m，4H)，1.41(q，2H)，0.86(t，3H)。
实例190：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-羟基-4-甲基-哌
啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在28℃下将DIPEA(183μL，1.05mmol)添加到6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体359(90mg，0.30mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐(109mg，0.52mmol)中间体4、HOBt(80mg，0.52mmol)和EDC(100mg，0.52mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc进一步稀释，并依次用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：10％-16％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.075g，44％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1760；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.61(d，1H)，7.90(d，1H)，7.75-7.63(m，2H)，7.50(d，1H)，5-34(dd，1H)，4.86-4.73(m，2H)，4.38(d，2H)，3-68-3.56(m，2H)，3.52-3.34(m，与溶剂重叠)，1.85-1.65(m，4H)，1.26(s，3H)。
实例191：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-乙基-4-甲氧基-
哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在28℃下将DIPEA(142μL，0.81mmol)添加到6-(4-乙基-4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体361(85mg，0.27mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐(84mg，0.41mmol)中间体4、HOBt(62mg，0.41mmol)和EDC(78mg，0.41mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc(20mL)进一步稀释，并依次用H2O(2×15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：20％-31％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.075g，59％)；对于C24H30N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：468.2064，实测值：468.2066；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(d，1H)，7.90(d，1H)，7.75(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.49(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.77(d，1H)，4.39(d，2H)，3.75-3.63(m，2H)，3.51-3.32(m，与溶剂重叠)，3.25-3.10(m，4H)，1.98-1.88(m，2H)，1.70-1.50(m，4H)，0.88(t，3H)。
实例192：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-羟基-4-异丙基-
哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在28℃下将DIPEA(389μL，2.23mmol)添加到6-(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体363(140mg，0.45mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐(185mg，0.89mmol)中间体4、HOBt(181mg，1.34mmol)和EDC(256mg，1.34mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3(30mL，水溶液)进一步稀释。将水层用EtOAc(4×50mL)萃取。将有机层合并，并用H2O(3×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：18％-28％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.12g，58％)；对于C24H30N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：468.2064，实测值：468.2068；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.65(d，1H)，7.86(d，1H)，7.70-7.59(m，2H)，7.39(d，1H)，5-40-5.25(m，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.30(d，2H)，4.00(brs，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.50-3.34(m，与溶剂重叠)，3.21-3.08(m，2H)，1.68-1.45(m，5H)，0.86(d，6H)。
实例193：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，4S，5S)-4-羟
基-3，4，5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(194μL，1.11mmol)添加到6-((3R，4s，5S)-4-羟基-3，4，5-三甲基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体367(70mg，0.22mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐(92mg，0.45mmol)中间体4、HOBt(90mg，0.67mmol)和EDC(128mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在25℃下搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc(100mL)和饱和NaHCo3(20mL，水溶液)进一步稀释。将水层用EtOAc(4×75mL)萃取。将有机层合并，并用H2o(3×25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：15％-25％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.078g，75％)；对于C24H30N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：468.2064，实测值：468.2072；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(t，1H)，8.61(d，1H)，7.83(d，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.34(d，1H)，5.80-5.22(m，1H)，4.87(d，1H)，4.70(d，1H)，4.27(d，2H)，4.00(s，1H)，3.65-3.45(m，2H)，3.44-3.34(m，与溶剂重叠)，2.79(t，2H)，1.74-1.50(m，2H)，1.07(s，3H)，1.00-0.85(m，6H)。
实例194：6-((1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰
基-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下将HATU(0.110g，0.29mmol)添加到6-((1R，5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹啉-4-甲酸中间体369(0.098g，0.24mmol)和DIPEA(0.210mL，1.20mmol)在MeCN(1.1mL)和EtOAc(1.1mL)的混合物的搅拌混合物中。将反应搅拌1min，之后添加中间体4(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐(0.060g，0.29mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并且用饱和NaHCO3(8mL，水溶液)洗涤，随后用H2O(2×2mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(EtOAc∶MeOH，梯度：0％，然后是10％)。将残余物通过制备型HPLC，制备方法G(梯度：5％-35％)进一步纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.053g，49％)；对于C23H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：452.1750，实测值：452.1746；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)，8.66(d，1H)，7.91(d，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.39(d，1H)，5.28-5.32(m，1H)，4.90(d，1H)，4.70(d，1H)，4.37-4.25(m，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.89(d，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.18-3.10(m，2H)，2.37-2.23(m，1H)，2.00-1.89(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.58-1.44(m，1H)。
实例195：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-1-甲基-哌啶-
4-基)喹啉-4-甲酰胺
在25℃下将DIPEA(200μL，1.14mmol)添加到6-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)喹啉-4-甲酸中间体373(110mg，0.38mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐(119mg，0.57mmol)中间体4、HOBt(88mg，0.57mmol)和EDC(110mg，0.57mmol)在MeCN(6mL)和EtOAc(6mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将反应混合物用EtOAc稀释，并且依次用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法I(梯度：24％-33％)纯化。将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-B纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.025g，15％)；对于C22H25FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：442.1708，实测值：442.1698；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.97(d，1H)，8.52(s，1H)，8.15(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.71(d，1H)，5.68-5.38(m，1H)，4.87-4.72(m，2H)，4.52-4.36(m，2H)，3.57-3.35(m，2H)，3.00-2.83(m，2H)，2.65-2.50(t，2H)，2.49-2.36(m，5H)，2.25-2.06(m，2H)。
实例196：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1H-吡唑-5-基)-喹
啉-4-甲酰胺
向6-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸中间体374(32mg，0.13mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(28mg，0.13mmol)在EtOAc(0.7mL)和MeCN(0.7mL)中的悬浮液中添加HATU(64mg，0.17mmol)和DIPEA(0.070mL，0.40mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜并进一步搅拌24h。将反应混合物蒸发并将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-C(梯度：27％-32％)纯化，以给出标题化合物(8.9mg，17％)；对于C19H17N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：393.1128，实测值：393.1130；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.91(d，1H)，8.87(s，1H)，8.34(d，1H)，8.13(d，1H)，7.72(d，1H)，7.66(d，1H)，7.06-7.02(m，1H)，5.43-5.38(m，1H)，4.89-4.70(m，与溶剂重叠)，4.52-4.39(m，2H)，3.47-3.35(m，2H)。
实例197：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-
5-基)喹啉-4-甲酰胺
向6-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-甲酸中间体375(56mg，0.20mmol)和(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(41mg，0.20mmol)在EtOAc(0.7mL)和MeCN(0.7mL)中的悬浮液中添加HATU(95mg，0.25mmol)和DIPEA(0.104mL，0.60mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜并进一步搅拌24h。将反应混合物蒸发并将残余物通过制备型SFC，制备方法SFC-C(梯度：27％-32％)纯化，以给出标题化合物(29mg，33％)；对于C22H23N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：435.1598，实测值：435.1590；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.15(t，1H)，8.87(d，1H)，8.73(d，1H)，8.46(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，8.05(d，1H)，7.49(d，1H)，5.42(dd，1H)，4.93(d，1H)，4.74(d，1H)，4.62-4.52(m，1H)，4.37(d，2H)，3.45-3.32(m，与溶剂重叠)，1.52-1.46(m，6H)。
实例198：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3-氟-3-甲基
吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(614μL，3.51mmol)添加到rac-(R)-6-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体377(439mg，0.35mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(146mg，0.70mmol)和HATU(401mg，1.05mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的溶液中。将反应混合物在10℃下搅拌过夜，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL，水溶液)稀释，并且用EtOAc(6×50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(5×200mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：15％-25％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.064g，42％)；对于C21H23FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：428.1550，实测值：428.1538；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.61(d，1H)，7.91(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36-7.24(m，2H)，5.33(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.37-4.26(m，2H)，3.68-3.34(m，与溶剂重叠)，2.34-2.02(m，2H)，1.70-1.57(m，3H)。
实例199：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R＊)-2-环丙基-吡
咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1
实例200：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R＊)-2-环丙基-吡
咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2
将DIPEA(1.54mL，8.81mmol)添加到rac-(R)-6-(2-环丙基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体421(335mg，0.44mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(275mg，1.32mmol)、HOBt(472mg，3.08mmol)和EDC(591mg，3.08mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在10℃下搅拌过夜，并且然后在减压下浓缩。将残余物用饱和NaHCO3(80mL，水溶液)和EtOAc(100mL)的混合物溶解。将水层用EtOAc(4×100mL)萃取。将有机层合并，并用H2O(3×75mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将所有的有机层合并，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法C(梯度：23％-35％)纯化。将异构体使用在己烷/DCM(在MeOH中的0.5％2M NH3)3/1中的30％MeOH作为流动相的等度运行，且以20mL/min的流速通过IA柱上的制备型手性HPLC(5μm，250×20ID mm)分离；
第一洗脱化合物给出了呈黄色固体的标题化合物异构体1实例199(0.030g，44％)；对于C23H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：436.1802，实测值：436.1798；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(t，1H)，8.54(d，1H)，7.83(d，1H)，7.43-7.24(m，3H)，5.40-5.25(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.27(qd，2H)，3.90-3.70(m，1H)，3.623.45(m，1H)，3.43-3.10(m，与溶剂重叠)，2.19-1.80(m，4H)，1.02-0.87(m，1H)，0.60-0.41(m，2H)，0.40-0.24(m，1H)，0.22-0.08(m，1H)；
且第二洗脱化合物给出了呈黄色固体的标题化合物异构体2实例200(0.025g，37％)；对于C23H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：436.1802，实测值：436.1796；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(t，1H)，8.54(d，1H)，7.83(d，1H)，7.50-7.20(m，3H)，5.82-5.25(m，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.35-4.19(m，2H)，3.90-3.74(m，1H)，3.53(t，1H)，3.45-3.10(m，与溶剂重叠)，2.17-1.71(m，4H)，1.05-0.85(m，1H)，0.58-0.40(m，2H)，0.40-0.27(m，1H)，0.23-0.08(m，1H)。
实例201：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R＊)-3-甲基-2-氧
代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1
实例202：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R＊)-3-甲基-2-氧
代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2
在15℃下将DIPEA(1874μL，10.73mmol)添加到rac-(R)-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体379(290mg，1.07mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(446mg，2.15mmol)、HOBt(822mg，5.36mmol)和EDC(1028mg，5.36mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌2h，并且然后在减压下浓缩。将残余物用饱和NaHCO3(60mL，水溶液)和EtOAc(100mL)的混合物溶解。将水层用EtOAc(5×100mL)萃取。将有机层合并，并用H2O(3×50mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(4×25mL)萃取。将所有的有机层合并，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：15％-35％)纯化。将异构体使用在己烷/DCM(在MeOH中的0.5％2M NH3)3/1中的50％MeOH作为流动相的等度运行，且以20mL/min的流速通过IE柱上的制备型手性HPLC(5μm，250×20ID mm)分离；
第一洗脱化合物给出了呈白色固体的标题化合物异构体1实例201(0.052g，49％)；对于C21H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1438，实测值：424.1438；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(t，1H)，8.90(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.08(d，1H)，7.56(d，1H)，5.40-5.30(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.33(d，2H)，3.98-3.74(m，2H)，3.44-3.35(m，与溶剂重叠)，2.78-2.65(m，1H)，2.42-2.31(m，1H)，1.85-1.65(m，1H)，1.20(d，3H)；
且第二洗脱化合物给出了呈白色固体的标题化合物异构体2实例202(0.048g，45％)；对于C21H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1438，实测值：424.1418；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(t，1H)，8.90(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.08(d，1H)，7.56(d，1H)，5.42-5.29(m，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.54-4.17(m，2H)，3.99-3.82(m，2H)，3.51-3.34(m，与溶剂重叠)，2.78-2.61(m，1H)，2.43-225(m，1H)，1.85-1.65(m，1H)，1.20(d，3H)。
实例203：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R＊)-3-甲基-2-氧
代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1
实例204：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R＊)-3-甲基-2-氧
代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2
在空气下将DIPEA(509mg，3.94mmol)添加到rac-(R)-6-(3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体381(280mg，0.98mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(337mg，1.97mmol)、T3P(在EtOAc中的50％，1253mg，3.94mmol)在DMF(5mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在25℃下搅拌6h。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，18∶1)纯化。将残余物通过制备型HPLC，制备方法B(梯度：18％-38％)进一步纯化。将异构体使用在己烷/DCM(在MeOH中的0.5％2M NH3)3/1中的50％MeOH作为流动相的等度运行，且以20mL/min的流速通过IE柱上的制备型手性HPLC(5μm，250×20ID mm)分离；
第一洗脱化合物给出了呈白色固体的标题化合物异构体1实例203(0.025g，25％)；对于C22H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：438.1594，实测值：438.1592；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.11(t，1H)，8.94(d，1H)，8.35-8.20(m，1H)，8.01(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.55(d，1H)，5.42-5.22(m，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.31(d，2H)，3.88-3.68(m，2H)，3.44-3.34(m，与溶剂重叠)，2.63-2.53(m，与溶剂重叠)，2.06-1.89(m，3H)，1.71-1.51(m，1H)，1.18(d，3H)；
且第二洗脱化合物给出了呈白色固体的标题化合物异构体2实例204(0.071g，71％)；对于C22H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：438.1594，实测值：438.1588；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.12(t，1H)，8.94(d，1H)，8.40-8.20(m，1H)，8.01(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.55(d，1H)，5.45-5.25(m，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.31(d，2H)，3.94-3.63(m，2H)，3.44-3.33(m，与溶剂重叠)，2.61-2.52(m，与溶剂重叠)，2.15-1.80(m，3H)，1.71-1.53(m，1H)，1.18(d，3H)。
实例205：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟哌啶-1-基)-喹
啉-4-甲酰胺
将DIPEA(6.11mL，35.0mmol)添加到6-(4-氟哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体383(600mg，0.87mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(363mg，1.75mmol)、EDC(839mg，4.37mmol)和HOBt(670mg，4.37mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的溶液中。将反应混合物在15℃下搅拌15h，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3(60mL，水溶液)稀释，并且用EtOAc(5×100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法I(梯度：40％-52％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.21g，56％)；对于C21H23FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：428.1550，实测值：428.1548；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，1H)，8.66(d，1H)，7.88(d，1H)，7.77-7.62(m，2H)，7.38(d，1H)，5.31(dd，1H)，5.01-4.54(m，3H)，4.43-4.16(m，2H)，3.70-3.33(m，与溶剂重叠)，2.13-1.90(m，2H)，1.89-1.71(m，2H)。
实例206：6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(927μL，5.31mmol)添加到6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸中间体385(368mg，0.53mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(221mg，1.06mmol)和HATU(604mg，1.59mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的溶液中。将反应混合物在10℃下搅拌过夜，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL，水溶液)稀释，并且用EtOAc(6×50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(5×200mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：15％-25％)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.132g，61％)；对于C21H22N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：408.1488，实测值：408.1486；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.92(t，1H)，8.56(d，1H)，7.83(d，1H)，7.35(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.23(d，1H)，5.74-5.31(m，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.27(d，2H)，3.75-3.55(m，2H)，3.39-3.32(m，与溶剂重叠)，1.82-1.60(m，2H)，0.85-0.65(m，1H)，0.35-0.15(m，1H)。
实例207：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-甲氧基-吡咯
烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
/>
将DIPEA(411μL，2.35mmol)添加到(S)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体387(160mg，0.59mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(101mg，0.59mmol)和HATU(335mg，0.88mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌2h并且然后在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH，18∶1)纯化并通过制备型HPLC，制备方法D(梯度：25％-33％)进一步纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.049g，19％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1584；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，1H)，8.56(d，1H)，7.86(d，1H)，7.39-7.19(m，3H)，5.31(dd，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.28(d，2H)，4.21-4.01(m，1H)，3.60-3.34(m，与溶剂重叠)，2.20-1.99(m，2H)。
实例208：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((1R，5S，6R)-6-(三
氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(742μL，4.25mmol)添加到6-((1R，5S，6r)-6-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-4-甲酸中间体389(349mg，0.42mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(176mg，0.85mmol)、EDC(407mg，2.12mmol)和HOBt(325mg，2.12mmol)在MeCN(9mL)和EtOAc(9mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌3h，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和NaHCO3(3×200mL，水溶液)和盐水(3×200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：20％-55％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.201g，99％)；对于C22H21F3N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：476.1362，实测值：476.1356；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.92(t，1H)，8.60(d，1H)，7.88(m，1H)，7.40-7.28(m，3H)，5.40-5.20(m，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.28(d，2H)，3.79(d，2H)，3.43-3.34(m，与溶剂重叠)，2.33-2.10(m，2H)，1.98-1.73(m，1H)。
实例209：(R)-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-
2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(560μL，3.21mmol)添加到6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)喹啉-4-甲酸中间体391(43mg，0.16mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(67mg，0.32mmol)、EDC(307mg，1.60mmol)和HOBt(245mg，1.60mmol)在MeCN(3mL)和EtOAc(3mL)中的悬浮液中。将反应混合物在10℃下搅拌过夜，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用饱和NaHCO3(100mL，水溶液)稀释，并且用EtOAc(6×100mL)萃取并用盐水(5×200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：10％-35％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.025g，37％)；对于C22H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1646，实测值：422.1658；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10-8.90(m，1H)，8.64(d，1H)，7.84(d，1H)，7.75-7.60(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.36(d，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.88(d，1H)，4.70(d，1H)，4.43(brs，2H)，4.28(d，2H)，3.41-3.36(m，与溶剂重叠)，1.85-1.64(m，4H)，1.58-1.35(m，4H)。
实例210：6-((1RS，4SR)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(2-((R)-4-氰基噻唑
烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
将TEA(291μL，2.08mmol)添加到6-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)喹啉-4-甲酸中间体393(75mg，0.10mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(43mg，0.21mmol)、EDC(100mg，0.52mmol)和HOBt(80mg，0.52mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在10℃下搅拌过夜，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物分配在饱和NaHCO3(50mL，水溶液)与EtOAc(100mL)之间，用EtOAc(4×100mL)萃取并用盐水(5×200mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：10％-40％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.13g)；对于C22H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1646，实测值：422.1658；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(t，1H)，8.51(d，1H)，7.81(d，1H)，7.40-7.10(m，3H)，5.40-5.20(m，1H)，4.87(d，1H)，4.70(d，1H)，4.45-4.15(m，3H)，3.60-3.34(m，与溶剂重叠)，2.85(d，1H)，2.61(s，1H)，1.80-1.42(m，5H)，1.40-1.15(m，1H)。
实例211：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(454mg，3.51mmol)添加到(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体395(150mg，0.59mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(150mg，0.88mmol)和HATU(445mg，1.17mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌3h，并且然后在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH；19∶1)纯化，并且通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：15％-32％)进一步纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(0.050g，21％)；对于C21H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：410.1646，实测值：410.1634；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(t，1H)，8.55(d，1H)，7.86(d，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.25(d，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.89(d，1H)，4.73(d，1H)，4.29(d，2H)，4.15-4.00(m，1H)，3.55-3.20(m，与溶剂重叠)，2.16-1.90(m，3H)，1.82-1.65(m，1H)，1.17(d，3H)。
实例212：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-2-(甲氧基甲
基)-吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(549μL，3.14mmol)添加到(S)-6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体397(150mg，0.52mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(163mg，0.79mmol)、EDC(201mg，1.05mmol)和HOBt(160mg，1.05mmol)在MeCN(4mL)和EtOAc(4mL)中的悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌3h，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc稀释并用H2o洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法P，(梯度：15％-25％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.205g，89％)；对于C22H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1750，实测值：440.1772；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(t，1H)，8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.27(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.87(d，1H)，4.70(d，1H)，4.27(d，2H)，4.06(brs，1H)，3.54-3.10(m，与溶剂重叠)，2.13-1.93(m，4H)。
实例213：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3S，4S)-3，4-三氟-
吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(279mg，2.16mmol)添加到6-((3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体399(100mg，0.36mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(92mg，0.54mmol)和HATU(273mg，0.72mmol)在MeCN(2mL)和EtOAc(2mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌3h，并且然后在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH；20∶1)纯化，并且通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：17％-35％)进一步纯化，以给出呈红色固体的标题化合物(0.063g，40％)；对于C20H20F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：432.1300，实测值：432.1310；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(t，1H)，8.75(d，1H)，8.00(d，1H)，7.50-7.25(m，3H)，5.70-5.25(m，3H)，4.91(d，1H)，4.72(d，1H)，4.45-4.25(m，2H)，3.95-3.65(m，4H)，3.47-3.33(m，与溶剂重叠)。
实例214：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R，4R)-3，4-二氟-
吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(557mg，4.31mmol)添加到rac-6-((3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体401(200mg，0.72mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(185mg，1.08mmol)和HATU(547mg，1.44mmol)在MeCN(4mL)和EtOAc(4mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌3h，并且然后在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH；20∶1)纯化，且将异构体使用在己烷/DCM(在MeOH中的0.5％2M NH3)3/1中的30％MeOH作为流动相的等度运行，且以20mL/min的流速通过CHIRAL ART Cellulose-SB柱上的制备型手性HPLC(5μm，250×20ID mm)分离；
第一洗脱化合物给出了呈黄色固体的标题化合物实例214(0.080g，26％)；对于C20H20F2N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：432.1300，实测值：432.1286；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(t，1H)，8.63(d，1H)，7.93(d，1H)，7.50-7.28(m，3H)，5.65-5.38(m，2H)，5.34(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.37-4.27(m，2H)，3.92-3.68(m，4H)，3.49-3.34(m，与溶剂重叠)。
实例215：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2，4-三甲基噁唑-5-
基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.078mL，0.45mmol)添加到6-(2，4-二甲基噁唑-5-基)喹啉-4-甲酸中间体402(30mg，0.11mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(23mg，0.11mmol)和HATU(47mg，0.12mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(23.22mg，0.11mmol)、HATU(14mg，0.04mmol)和DIPEA(0.025mL，0.15mmol)。将反应混合物搅拌2h并用DMSO稀释。将残余物通过制备型HPLC，制备方法SFC-C(梯度：20％-25％)纯化，以给出标题化合物(37mg，79％)。对于C21H20N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1282，实测值：422.1286；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.17(t，1H)，8.98(d，1H)，8.57(d，1H)，8.16(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.62(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.41-4.26(m，2H)，3.46-3.32(m，与溶剂重叠)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)。
实例216：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-
4-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.98mL，5.6mmol)添加到6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-4-甲酸中间体403(60mg，0.22mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(56mg，0.27mmol)和HATU(102mg，0.27mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(15mL)稀释并且用饱和NaHCO3(8mL，水溶液)洗涤，通过相分离器并浓缩。将残余物通过制备型HPLC，制备方法F，(梯度：5％-95％)纯化，以给出标题化合物(57mg，60％，经过两步)。对于C21H20N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：422.1282，实测值：422.1298；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.17(t，1H)，9.01(d，1H)，8.43(d，1H)，8.17(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.60(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.32(qd，2H)，3.42-3.34(m，与溶剂重叠)，2.54(s，6H)。
实例217：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-苯基-1H-咪唑-1-
基)喹啉-4-甲酰胺
将TEA(133μL，0.95mmol)添加到6-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)喹啉-4-甲酸中间体404(30mg，0.10mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(30mg，0.14mmol)、EDC(91mg，0.48mmol)和HOBt(64mg，0.48mmol)在MeCN(3mL)和EtOAc(3mL)中的悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌2h，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc(60mL)和饱和NaHCO3(30mL，水溶液)稀释，用EtOAc(5×75mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：5％-35％)纯化，以给出呈灰色固体的标题化合物(0.023g，52％)；对于C25H21N6O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：469.1442，实测值：469.1450；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20-9.00(m，2H)，8.41(d，1H)，8.14-8.04(m，1H)，7.68(d，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.38-7.20(m，6H)，5.32(dd，1H)，4.85(d，1H)，4.68(d，1H)，4.28(d，2H)，3.37-3.33(m，与溶剂重叠)。
实例218：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(3-苯基-1H-吡咯-1-
基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(417μL，2.39mmol)添加到6-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)喹啉-4-甲酸中间体405(150mg，0.48mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(149mg，0.72mmol)、EDC(183mg，0.95mmol)和HOBt(129mg，0.95mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌2h，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且用H2O(3×10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型TLC(DCM∶MeOH；10∶1)纯化，并且通过制备型HPLC，制备方法C(梯度：40％-60％)进一步纯化，以给出呈灰色固体的标题化合物(0.105g，47％)；对于C26H22N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：468.1488，实测值：468.1496；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.24(t，1H)，8.93(d，1H)，8.77-8.65(m，1H)，8.31-8.14(m，3H)，7.76-7.68(m，3H)，7.58(d，1H)，7.49-7.25(m，2H)，7.19(t，1H)，6.84-6.76(m，1H)，5.40(dd，1H)，4.94(d，1H)，4.74(d，1H)，4.55-4.23(m，2H)，3.52-3.37(m，与溶剂重叠)。
实例219：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4，5，6，7-四氢-1H-
吲哚-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(394μL，2.26mmol)添加到6-(4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基)喹啉-4-甲酸中间体406(50mg，0.15mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(47mg，0.23mmol)、EDC(144mg，0.75mmol)和HOBt(102mg，0.75mmol)在MeCN(4mL)和EtOAc(4mL)中的悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌2h，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc(60mL)和饱和NaHCO3(30mL，水溶液)稀释，用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×20mL)洗涤，合并水层并用EtOAc(3×20mL)萃取，且合并所有的有机层，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：40％-60％)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.020g，30％)；对于C24H24N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：446.1646，实测值：446.1636；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25-9.10(m，1H)，8.97(d，1H)，8.25(d，1H)，8.15(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.61(d，1H)，6.99(d，1H)，6.04(d，1H)，5.30(dd，1H)，4.87(d，1H)，4.71(d，1H)，4.40-4.20(m，2H)，3.38-3.35(m，与溶剂重叠)，2.80-2.52(m，与溶剂重叠)，1.78-1.66(m，4H)。
实例220：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((R)-3-(羟基甲基)-
吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(192μL，1.10mmol)添加到(R)-6-(3-(hydroxy甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体408(100mg，0.37mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(76mg，0.37mmol)、T3P(在EtOAc中的50％，934mg，1.47mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在20℃下搅拌5h，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：1％-25％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.027g，17％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1580；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(t，1H)，8.56(d，1H)，7.86(d，1H)，7.37(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.20(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.77-4.68(m，2H)，4.30(d，2H)，3.53-3.32(m，与溶剂重叠)，3.15(dd，1H)，2.50-2.42(m，与溶剂重叠)，2.14-2.02(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)。
实例221：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((S)-3-(羟基甲基)-
吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(231μL，1.32mmol)添加到(S)-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体410(120mg，0.44mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(92mg，0.44mmol)、T3P(在EtOAc中的50％，1.12g，1.76mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在20℃下搅拌5h，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：5％-23％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.032g，17％)；对于C21H24N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：426.1594，实测值：426.1596；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(t，1H)，8.56(d，1H)，7.86(d，1H)，7.37(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.20(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.80-4.65(m，2H)，4.30(d，2H)，3.50-3.32(m，与溶剂重叠)，3.15(dd，1H)，2.50-2.42(m，与溶剂重叠)，2.14-2.02(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)。
实例222：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1-硫杂-6-氮杂螺
[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(198μL，1.13mmol)添加到6-(1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)喹啉-4-甲酸中间体412(65mg，0.23mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(94mg，0.45mmol)、EDC(131mg，0.68mmol)和HOBt(92mg，0.68mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌2h，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc(80mL)和饱和NaHCO3(30mL，水溶液)稀释，用EtOAc(5×75mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法B(梯度：26％-46％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.055g，55％)；对于C21H22N5o2S2计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：440.1210，实测值：440.1218；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(t，1H)，8.62(d，1H)，7.86(d，1H)，7.39(d，1H)，7.20(d，1H)，7.09(dd，1H)，5.51-5.29(m，1H)，4.88(d，1H)，4.71(d，1H)，4.33-4.18(m，4H)，4.08(d，2H)，3.41-3.36(m，与溶剂重叠)，3.22-3.00(m，4H)。
实例223：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-4-苯基-哌啶-
1-基)喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(274μL，1.57mmol)添加到6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-基)喹啉-4-甲酸中间体415(110mg，0.31mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(98mg，0.47mmol)、EDC(120mg，0.63mmol)和HOBt(85mg，0.63mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌2h，并且然后在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用H2O(2×15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法B(梯度：59％-66％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.060g，38％)；对于C27H27FN5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：504.1864，实测值：504.1872；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.67(d，1H)，7.97(d，1H)，7.88(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.50-7.25(m，5H)，5.33(dd，1H)，4.88-4.68(m，与溶剂重叠)，4.41(d，2H)，4.17-3.99(m，2H)，3.58-3.33(m，与溶剂重叠)，2.48-2.03(m，4H)。
实例224：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((RS)-3，3-二氟-4-
羟基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺
将TEA(142μL，1.02mmol)添加到rac-(R)-6-(3，3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体417(100mg，0.34mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(71mg，0.34mmol)、EDC(98mg，0.51mmol)和HOBt(69mg，0.51mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在20℃下搅拌16h，用EtOAc(75mL)稀释，用饱和NaHCO3(3×25mL，水溶液)、H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：5％-30％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.055g，35％)；对于C20H20F2N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：448.1250，实测值：448.1242；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，1H)，8.64(d，1H)，7.93(d，1H)，7.40(d，1H)，7.38-7.30(m，2H)，6.17(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.40(brs，1H)，4.34-4.27(d，2H)，3.98-3.75(m，3H)，3.49-3.33(m，与溶剂重叠)。
实例225：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R＊，4R＊)-3，4-
二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体1
实例226：N-(2-((R)-4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-((3R＊，4R＊)-3，4-
二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酰胺异构体2
将DIPEA(1.17mL，6.70mmol)添加到rac-6-((3R，4R)-3，4-二甲基吡咯烷-1-基)喹啉-4-甲酸中间体419(410mg，0.67mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(209mg，1.00mmol)和HATU(762mg，2.01mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在4℃下搅拌15h，并且然后在减压下浓缩。将残余物用饱和NaHCO3(50mL，水溶液)和EtOAc(100mL)的混合物溶解。将水层用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机层合并，并用H2O(3×75mL)洗涤。将水层合并，并用EtOAc(4×25mL)萃取。将所有的有机层合并，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC，制备方法F(梯度：25％-40％)纯化。将异构体使用在己烷/MTBE(在MeOH中的0.5％2M NH3)中的50％MeOH作为流动相的等度运行，且以20mL/min的流速通过CHIRAL ART Cellulose-SB柱上的制备型手性HPLC(5μm，250×20ID mm)分离；
第一洗脱化合物给出了呈黄色固体的标题化合物异构体1实例225(0.088g，37％)；对于C22H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1802，实测值：424.1798；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(t，1H)，8.53(d，1H)，7.83(d，1H)，7.34(d，1H)，7.30-7.06(m，2H)，5.40-5.22(m，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.28(d，2H)，3.62(dd，2H)，3.42-3.33(m，与溶剂重叠)，2.98(t，2H)，2.00-1.78(m，2H)，1.08(d，6H)；
且第二洗脱化合物给出了呈黄色固体的标题化合物异构体2实例226(0.088g，37％)；对于C22H26N5O2S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1802，实测值：424.1808；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(t，1H)，8.53(d，1H)，7.83(d，1H)，7.34(d，1H)，7.29-7.09(m，2H)，5.40-5.27(m，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.40-4.20(m，2H)，3.70-3.53(m，2H)，3.45-3.34(m，与溶剂重叠)，2.98(t，2H)，2.00-1.78(m，2H)，1.08(d，6H)。
实例227：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，5-二氧杂-9-氮杂
螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酰胺
在15℃下将DIPEA(586μL，3.36mmol)添加到6-(1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸中间体424(220mg，0.67mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(209mg，1.01mmol)、HOBt(272mg，2.01mmol)和EDC(386mg，2.01mmol)在MeCN(10mL)和EtOAc(10mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌3h。在减压下去除溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3(水性，200mL)稀释。用EtOAc(3×200mL)萃取水相，并且将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法T，(梯度：14％-47％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.157g，49％)；对于C24H28N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：482.1856，实测值：482.1854；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.66(d，1H)，7.87(d，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.39(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.72(d，1H)，4.30(dd，2H)，3.87(t，4H)，3.45-3.34(m与溶剂重叠)，1.98-1.90(m，4H)，1.63(p，2H)。
实例228：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(1，4-二氧杂-8-氮杂
螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-4-甲酰胺
在15℃下将DIPEA(351μL，2.01mmol)添加到6-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]-癸烷-8-基)喹啉-4-甲酸中间体426(126mg，0.40mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(125mg，0.60mmol)、HOBt(544mg，4.02mmol)和EDC(771mg，4.02mmol)在MeCN(6.0mL)和EtOAc(6.0mL)中的溶液中。将反应混合物在N2(g)气氛下在15℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂，并将残余物用饱和NaHCo3(水性，250mL)稀释。用EtOAc(3×250mL)萃取水相，并且将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法C，(梯度：12％-22％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.065g，34％)；对于C23H26N5O4S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：468.1705，实测值：468.1723；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)，8.67(d，1H)，7.89(d，1H)，7.78-7.64(m，2H)，7.40(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.30(d，2H)，3.92(s，4H)，3.56-3.45(m，4H)，3.41-3.25(m，与溶剂重叠)，1.76(dd，4H)。
实例229：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧杂-7-氮杂螺
[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲酰胺
步骤a)6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲酸
将NaOH(88mg，2.19mmol)添加到6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲酸甲酯中间体427(137mg，0.44mmol)在MeOH(9.0mL)和水(3.0mL)中的溶液中，并将反应混合物在15℃下搅拌2h。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(20mL)稀释，并将pH用水性HCl(1M)调节至3。用EtOAc(10×50mL)萃取水相并且将合并的有机物经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，以给出呈粗橙色固体的标题化合物(0.55mg)；MS(ESI)m/z[M+H]+299.05。
步骤b)(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(2-氧杂-7-氮杂螺
[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲酰胺
在15℃下将DIPEA(754μL，4.32mmol)添加到在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的来自步骤a)的6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹啉-4-甲酸(541mg，0.43mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(134mg，0.65mmol)、HOBt(583mg，4.32mmol)和EDC(827mg，4.32mmol)中。将反应混合物在15℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3(水性，250mL)稀释。用EtOAc(3×250mL)萃取水相，并且将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法R，(梯度：88％-35％)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.171g，15％)；对于C23H26N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：452.1750，实测值：452.1724；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，8.67(d，1H)，7.87(d，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.39(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.90(d，1H)，4.71(d，1H)，4.31(s，4H)，4.30(dd，2H)，3.40-3.27(m，与溶剂重叠)，1.96-1.89(m，4H)。
实例230：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氧代哌啶-1-基)
喹啉-4-甲酰胺
在15℃下将DIPEA(189μL，1.08mmol)添加到6-(1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)喹啉-4-甲酸中间体424(71mg，0.22mmol)、(R)-3-氨基乙酰基噻唑烷-4-甲腈盐酸盐中间体4(67mg，0.32mmol)、HOBt(292mg，2.16mmol)和EDC(415mg，2.16mmol)在MeCN(5mL)和EtOAc(5mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3(水性，200mL)稀释。用EtOAc(3×200mL)萃取水相，并且将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过制备型HPLC，制备方法X，(梯度：14％-24％)纯化。收集含有产物的级分并蒸发且将残余物由水/MeCN的混合物中冻干(×3)，以给出呈黄色固体的标题化合物(57mg，61％)；对于C21H22N5O3S计算的HRMS(ESI)m/z[M+H]+为：424.1438，实测值：424.1450；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(t，1H)，8.68(d，1H)，7.94(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.40(d，1H)，5.32(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.71(d，1H)，4.37-4.24(m，2H)，3.82(t，4H)，3.50-3.34(m，与溶剂重叠)，2.49-2.46(m，与溶剂重叠)。
D.生物学数据
在实例中使用的hFAP蛋白质是商业来源或作为重组hFAP(Gp67-6HN-TEV-FAP(M39-A757)，MW 89086.7Da，或cd33-FAP(27-757)-6His，MW85926 Da)在昆虫细胞中产生。重组hFAP蛋白质由培养基中的Sf21细胞分泌，用亲和性(成批处理方式，Ni excel树脂，GE医疗公司(GE Healthcare))和尺寸排除色谱法(Superdex200，/>GE医疗公司)纯化，浓缩至19.5mg/mL，在液态N2中速冻且储存在-80℃中。
实例231：FAP抑制和结合测定
A.hFAP抑制测定
在使用0.24nM FAC的hFAP酶(Proteros，38-760(PR-0071))和20μM FAC的底物Ala-Pro-AMC(ARI-3144)的生化抑制测定中测试化合物。使用384低容积黑色板(Greiner#784076)。以10CR(从50μM FAC的3倍稀释系列)将4μL，0.48nM酶溶液(100mM Tris HCl，100mM NaCl，0.05％Chaps，pH 7.4)添加到40nL化合物(在DMSO中)中。在室温下在黑暗中温育板15min。向每个孔中添加4μL，40μM底物溶液(100mM Tris HCl，100mM NaCl，0.05％Chaps，pH 7.4)。将板在1000rpm下离心并在室温下在黑暗中温育30min。在具有340nm激发和460nm发射的读取器上读取这些板。在Genedata/>中分析数据。通过绘制％抑制对比log化合物浓度的图并且使用单位点剂量响应模型(one site doseresponse model)来确定IC50值。使用0.5％DMSO作为0％对照且在50μM下的参照化合物A(即，(S)-N-(2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺，如在J.Med.Chem[药物化学杂志].2014，57，3053中报告的)作为100％抑制剂对照归一化原始数据信号。所测试的化合物的数据报告于表1中。
B hFAP抑制测定(紧密的结合剂)
在使用2.4pM FAC的人成纤维细胞活化蛋白α(hFAP)酶(Proteros，38-760(PR-0071))和20μM FAC的底物Ala-Pro-AMC(ARI-3144)的生化抑制测定中测试化合物。使用384低容积黑色板(Greiner#784076)。以10CR(从50nM FAC的3倍稀释系列)将4μL，4.8pM酶溶液(100mM Tris HCl，100mM NaCl，0.05％Chaps，pH 7.4)添加到40nL化合物(在DMSO中)中。在室温下在黑暗中温育板15min。向每个孔中添加4μL，40μM底物溶液(100mM Tris HCl，100mMNaCl，0.05％Chaps，pH 7.4)。将板在1000rpm下离心并在室温下在黑暗中温育2.5h。在具有340nm激发和460nm发射的读取器上读取这些板。在Genedata/>中分析数据。通过绘制％抑制对比log化合物浓度的图并且使用单位点剂量响应模型来确定IC50值。使用0.5％DMSO作为0％对照且在50μM下的参照化合物A(即，(S)-N-(2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺，如在J.Med.Chem[药物化学杂志].2014，57，3053中报告的)作为100％抑制剂对照归一化原始数据信号。所测试的化合物的数据报告于表1中。
C.hFAP结合测定
在20℃下在使用8K表面等离子体共振生物传感器(GE医疗公司)的直接结合测定中测试化合物。在固定缓冲液(10mM HEPES，150mM NaCl，0.05％Tween20，pH 7.4)中使用标准的胺偶联程序进行hFAP(M39-A757)在CMD200M传感器芯片(Xantec)上的固定。在用EDC/NHS(GE医疗公司)活化之前，用10mM NaOH、1M NaCl洗涤表面，随后进行hFAP(在10mM乙酸盐中，pH 5.0)的固定。最后，通过乙醇胺使表面失活。hFAP的固定水平在4000-6000RU左右。参照点如所述处理，省略hFAP的注射。在运行缓冲液(20mM TRIS，150mM NaCl，0.05％Tween20，1％DMSO，pH 7.4)中，使用单循环动力学在固定蛋白质上以增加的浓度(2-500nM)注射化合物浓度系列。相互作用模型被整体地拟合到实验迹线上，使得能够确定kon、koff和Kd。所测试的化合物的数据报告于表1中。
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D.FAP血浆抑制测定
该测定改编自实例237中所述的用于检测血浆中FAP靶接合酶活性的方法。将血浆(抗凝剂K2EDTA)用作酶源：人血浆(汇集自AZ生物样本库)、小鼠血浆(AZ AST生物样本库)以及食蟹猴血浆(BioIVT，#NHP00PLK2FNN，批次CYN222895)。使用384-孔黑色荧光追踪(fluotrack)PS板(Greiner 781076)。将在缓冲液(PBS，0.1％BSA)中的20μL稀释的血浆(食蟹猴和人血浆稀释1∶40，小鼠血浆稀释1∶67)添加到0.6μL化合物(在DMSO中)中。使用10CR(从500nM FAC的3倍稀释系列)测试化合物。每个测定点在同一板上进行两次重复。在底物加入之前取荧光空白读数。将底物，Ala-Pro-AMC(ARI-3144)储备溶液(在DMSO中20mM)在缓冲液(PBS，0.1％BSA)中稀释至150μM浓度并加入20μL给出75μM FAC。在室温下在黑暗中温育板40min。在具有360nm激发和465nm发射的Beckman读取器上读取这些板。在Excel(IDBS XLfit插件)中使用单位点剂量响应模型(4参数逻辑拟合)来分析数据。通过绘制％抑制对比log化合物浓度图来确定IC50值。使用在稀释血浆中的1.5％DMSO作为0％对照且在缓冲液中的1.5％DMSO(没有血浆)作为100％抑制剂对照对原始数据信号归一化。所测试的化合物的数据报告于表2中。
表2
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1IC50是在单次测量(n＝1)后或作为多次测量(n＝4)的几何平均数报告。
2IC50是在单次测量(n＝1)后或作为多次测量(n＝4)的几何平均数报告。
3IC50是在单次测量(n＝1)之后报告。
实例232：hPrep抑制测定
在使用0.6nM FAC的脯氨酰内肽酶、脯氨酰寡肽酶(hPREP)酶(安迪生物公司(R&DSystems)，4308-SE)和50μM FAC的底物Z-Gly-Pro-氨基-甲基香豆素(巴亨公司(Bachem)，I-1145)的生化抑制测定中测试化合物。使用384低容积黑色板(Greiner#784076)。以10CR(从50μM FAC的3倍稀释系列)将4μL，1.2nM酶溶液(25mM Tris HCl，250mM NaCl，0.01％Triton X-100，5mM谷胱甘肽，pH 7.5)添加到40nL化合物(在DMSO中)中。在室温下在黑暗中温育板15min。向每个孔中添加4μL，100μM底物溶液(25mM Tris HCl，250mM NaCl，0.01％Triton X-100，5mM谷胱甘肽，pH 7.5)。将板在1000rpm下离心并在室温下在黑暗中温育20min。在具有340nm激发和460nm发射的读取器上读取这些板。在Genedata中分析数据。通过绘制％抑制对比log化合物浓度的图并且使用单位点剂量响应模型来确定IC50值。使用0.5％DMSO作为0％对照且在50μM下的参照化合物B(即，(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-7-甲基喹啉-4-甲酰胺)作为100％抑制剂对照归一化原始数据信号。所测试的化合物的数据报告于表3中。
表3
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1IC50是在单次测量(n＝1)后或作为多次测量(n＝2-9)的几何平均数报告。
2参照化合物B：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-7-甲基喹啉-4-甲酰胺
3参照化合物C：(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺
实例233：hDPP抑制测定
A.hDPP7抑制测定
在使用15nM FAC的人二肽基肽酶7(hDPP7)酶(BPS Bioscience，#80070)和5μMFAC的底物Ala-Pro-氨基-甲基香豆素(BPS Bioscience，#80305)的生化抑制测定中测试化合物。在50μL DPP测定缓冲液(BPS Bioscience，#80300)中在室温下一式二份地进行酶反应持续30min。在比最终浓度高十倍的测定缓冲液中制备10CR(3倍稀释系列)的化合物溶液(在DMSO中)，并将5μL的稀释液添加到50μL反应液中使得所有孔中的最高化合物浓度为100μM FAC且DMSO的浓度为1％。在具有340nm激发和460nm发射的Tecan Infinite M1000酶标仪上读取这些板。在Graph Pad Prism中分析数据。通过绘制％抑制对比log化合物浓度的图并且使用单位点剂量响应模型来确定IC50值。使用1％DMSO作为0％对照且无酶作为100％抑制剂对照对原始数据信号归一化。所测试的化合物的数据报告于表4中。
B.hDPP8抑制测定
在使用1.5nM FAC的人二肽基肽酶8(hDPP8)酶(BPS Bioscience，#80080)和5μMFAC的底物Ala-Pro-氨基-甲基香豆素(BPS Bioscience，#80305)的生化抑制测定中测试化合物。在50μL DPP测定缓冲液(BPS Bioscience，#80300)中在室温下一式二份地进行酶反应持续30min。在比最终浓度高十倍的测定缓冲液中制备10CR(3倍稀释系列)的化合物溶液(在DMSO中)，并将5μL的稀释液添加到50μL反应液中使得所有孔中的最高化合物浓度为100μM FAC且DMSO的浓度为1％。在具有340nm激发和460nm发射的Tecan Infinite M1000酶标仪上读取这些板。在Graph Pad Prism中分析数据。通过绘制％抑制对比log化合物浓度的图并且使用单位点剂量响应模型来确定IC50值。使用1％DMSO作为0％对照且无酶作为100％抑制剂对照对原始数据信号归一化。所测试的化合物的数据报告于表4中。
C.hDPP9抑制测定
在使用0.4nM FAC的人二肽基肽酶9(hDPP9)酶(BPSBioscience，#80090)和5μMFAC的底物Ala-Pro-氨基-甲基香豆素(BPS Bioscience，#80305)的生化抑制测定中测试化合物。在50μL DPP测定缓冲液(BPS Bioscience，#80300)中在室温下一式二份地进行酶反应持续30min。在比最终浓度高十倍的测定缓冲液中制备10CR(3倍稀释系列)的化合物溶液(在DMSO中)，并将5μL的稀释液添加到50μL反应液中使得所有孔中的最高化合物浓度为100μM FAC且DMSO的浓度为1％。在具有340nm激发和460nm发射的Tecan Infinite M1000酶标仪上读取这些板。在Graph Pad Prism中分析数据。通过绘制％抑制对比log化合物浓度的图并且使用单位点剂量响应模型来确定IC50值。使用1％DMSO作为0％对照且无酶作为100％抑制剂对照对原始数据信号归一化。所测试的化合物的数据报告于表4中。
表4
1IC50是在单次测量(n＝1)之后报告。
实例234：代谢稳定性测定
A.醛氧化酶(AO)代谢测定1
AO-介导的代谢基本上如Drug Metab.Disp[药物代谢与处置].2010，38，1322中所述测量。将在磷酸盐缓冲液pH 7.4中的人肝胞液(康宁生命科技公司(Corning lifesciences)，UltraPool人胞液150，产品452115)在37℃下以900rpm摇动预温育5min。通过加入预稀释的测试化合物(包括阳性对照、扎莱普隆)开始反应，并37℃下以最终浓度为2.5mg/mL人肝胞液级分、1μM测试化合物、0.01％DMSO和0.09％MeCN温育。将样品温育120min，其中时间点取0、10、30、60、90和120min。将等分试样(25μL)用含有内标物(4-((2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲氧基)-2-乙基喹啉，(J Med Chem[药物化学杂志]1992，35，4027))的100μL MeCN沉淀，以3500rpm离心10min并在LC-MS/MS分析之前将上清液用超纯HPLC水稀释(1/7(v/v))。所有温育一式二份地进行。使用Microsoft Excel表中的第1级衰减计算确定每个反应对应于母体化合物消耗的体外消除速率常数。在某些情况下，实验是在醛氧化酶抑制剂的存在下附加进行的：在加入测试化合物之前，将胞液混合物与3μM雷洛昔芬在37℃下以900rpm摇动预温育5min。所测试的化合物的数据报告于表5中。
B.醛氧化酶(AO)代谢测定2
AO-介导的代谢基本上如Drug Metab.Disp[药物代谢与处置].2010，38，1322中所述测量。将人肝胞液(BioreclamationIVT，在使用前储存在-80℃，蛋白质浓度2.5mg/mL)和pH 7.4的0.1M磷酸盐缓冲液(具有0.1mM EDTA)在37℃下预温育。通过添加测试化合物(最终底物浓度1μM，最终DMSO浓度0.3％且最终温育体积500μL)开始反应。使用酞嗪(已知被AO代谢)作为对照化合物。将测试化合物温育0、5、15、30、60和120min。通过在适当的时间点将温育液的等分试样移到含有内标物的有机溶剂中停止反应。将终止板在4℃下以2500rpm离心30min以沉淀蛋白质。将样品上清液在最高达四种化合物的盒中合并，并使用通用的LCMS/MS条件进行分析。由ln峰面积比(化合物峰面积/内标物峰面积)相对于时间的图确定线的斜率。随后，使用以下等式计算半衰期和固有清除率：
消除速率常数(k)＝(-斜率)
半衰期(t1/2)(min)＝0.693/k
固有清除率(CLint)(μL/min/mg蛋白质)＝V×0.693/t1/2
其中V＝温育体积(μL)/蛋白质(mg)
报告每个时间点剩余的母体化合物的百分比，以及固有清除率值(CLint)、半衰期和CLint的标准误差。所测试的化合物的数据报告于表5中。
表5
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1CLint是在单次测量(n＝1)之后报告。
2化合物A((S)-N-(2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺，J Med Chem[药物化学杂志]2014，57，3053)
3化合物C(R)-N-(2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺
C.人肝微粒体(HLM)
如J Comput Aided Mol Des[计算机辅助分子设计杂志]2015，29，795中所述测量HLM中的代谢稳定性。所测试的化合物的数据报告于表6中。
D.大鼠肝细胞(rHep)
如J Comput Aided Mol Des[计算机辅助分子设计杂志]2015，29，795中所述测量大鼠肝细胞中的代谢稳定性。所测试的化合物的数据报告于表6中。
E.人肝细胞(hHep)
如Xenobiotica[外来物]2010，40，637中所述测量人肝细胞中的代谢稳定性。所测试的化合物的数据报告于表6中。
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实例235：Caco-2细胞渗透性
如Mol Pharm[分子药物学]2017，14，1601中所述测量Caco-2细胞渗透性。所测试的化合物的数据报告于表7中。
/>
/>
实例236：动态溶解度
如Comput Aided Mol Des[计算机辅助分子设计]2015，29，795中所述测量动态溶解度。所测试的化合物的数据报告于表8中。
表8
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1在单次测量(n＝1)后或作为多次测量(n＝2-3)的平均数报告溶解度。
实例237：小鼠血浆中的FAP靶接合酶活性
在使用成纤维细胞活化蛋白α(FAP)特异性荧光基因的(fluorogenic)底物二肽-香豆素，Ala-Pro-AMC，(ARI-3144)的酶测定中评估测试化合物对小鼠血浆中的FAP酶活性的影响。在该测定中，FAP裂解了Ala-Pro-AMC以释放游离的AMC，其被测量为与酶活性相关的荧光信号。
将8周龄的雄性C57B1/6小鼠(德国查尔斯河)单独放在具有12小时光/暗循环(06:00-18:00光)的温控室中。小鼠随意饮水和啮齿动物饲料(R70，Lactamin，瑞典希姆斯塔德市)，并在到达后适应5天。适应后，所有小鼠均接受单剂量口服测试化合物(3或10mg/kg)。在口服给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采集全血化合物暴露测量的血样。在EDTA毛细管(20μL，K2E，REF 19.447)中收集样品，并转移到96深孔板(NUNC，Thermo DischerScientific)中，并储存在-20℃直到进行进一步分析。在给药后0、0.25、0.5、1、2、8和24小时采集血浆FAP酶活性测量的血样。在EDTACB 300(K2E，REF 16.444.100)管中收集25μL的全血，并以4,000x g离心5min。然后将10μL血浆转移到PCR管中并储存在-20℃下直至进行进一步的分析。所有血样均通过隐静脉穿刺采集。
重组人FAP(PB-17-1837，构建PL-17-0278，cd33-FAP(27-757)-6His，Mw 85926Da)用作该测定的标准物。蛋白质由培养基中的Sf21细胞(昆虫细胞)分泌，用亲和性(成批处理方式，Ni excel树脂)和尺寸排除色谱法(Superdex200)纯化，浓缩并等分以在液态N2中冷冻以在-80℃储存。将重组FAP在蛋白质缓冲液(25mM Tris/HCl，pH 7.6，150mM NaCl，5％丙三醇，1mM EDTA，0.25mM TCEP)中稀释并将5μL等分试样(0.1mg/mL，1.15μM)储存在-80℃下。使用2倍稀释步骤，8个浓度，4次重复(FAC：1.2nM、0.6nM、0.3nM…)制备标准物。在具有360nm激发和465nm发射的Beckman Paradigm读取器上读取板。荧光测量是在室温下每5分钟动力学读取持续60min来进行。在Excel(IDBS XLfit插件)中使用线性回归(y＝k*x+m)模型分析数据以制备人重组FAP标准曲线。
测定当天，将血浆在缓冲液(PBS，0.1％BSA)中稀释(1∶2)至20μL体积，并将7.5μL转移到测定板(384孔黑色，荧光追踪PS，Greiner 781076)。将Ala-Pro-AMC(在10mM DMSO中的储备溶液)在缓冲液(PBS，0.1％BSA)中稀释至150μM浓度(180μL储备溶液至12mL缓冲液)，并加入7.5μL至测定板，随后移液混合。在具有360nm激发和465nm发射的BeckmanParadigm读取器上读取板。荧光测量是在室温下每5分钟动力学读取持续60分钟来进行。如上所指出，FAP裂解Ala-Pro-AMC以释放游离的AMC，其被测量为荧光信号。
然后，通过将化合物的血浆暴露C与血浆中的靶接合E关联，使用以下等式估算出每种测试化合物的体内效力IC50：
其中E0是在给药之前血浆中的FAP基线且Imax是化合物的最大效应。每个靶接合实验的数据是单独考虑的，并且因此获得了每种化合物的FAP基线略有不同的估算。在较早的时间点，所有被测试的化合物都实现了完全抑制，并且因此所有化合物的参数Imax都固定为1。参数估算是在Phoenix WinNonlin Certara build 8.1.0.3530中使用算法“Naivepooled”作为参数估算方法完成的。测试化合物的体内IC50估算报告在表9中。
表9
＊＊＊
尽管以上已经描述了具体的实施例和实例，但这些实施例和实例仅是说明性的且不限制本披露的范围。在不背离如以下权利要求中定义的其更广泛方面的披露的情况下，可以根据本领域中的普通技术做出更改和修改。例如，任何在本文中描述的实施例可以与任何其他在本文中描述的合适的实施例组合，以提供附加实施例。
如技术人员将理解的，所有的数字(包括表示成分的量、特性(如分子量)、反应条件等的那些)都是近似值并被理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。这些值可以根据本领域技术人员利用本披露的呈现的传授内容寻求获得的期望特性而变化。还应理解的是，这样的值固有地含有由其相应的测试测量结果中发现的标准偏差所必然产生的可变性。
本领域技术人员还将容易地认识到，当将成员以常见的方式组合在一起(如在马库什组(Markush group)中)时，本披露不仅涵盖列出为整体的整个组，还单独地涵盖组中的每个成员以及主要组的所有可能的子组。此外，出于所有目的，本披露不仅涵盖该主要组，而且还涵盖缺少一个或多个组成员的主要组。本披露还设想在所要求保护的披露中明确排除或放弃任何组成员中的一个或多个。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有的目的，特别是在提供书面说明书方面，本文披露的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合以及构成该范围的单独的值，特别是整数值。任何列举的范围都可以被容易地认为是充分描述且使得同一范围能够分为至少相等的两等份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作为非限制性实例，本文论述的每个范围可以容易地分为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。例如，范围C(1-6)包括子范围C(2-6)、C(3-6)、C(3-5)、C(4-6)等，以及单独地C1(甲基)、C2(乙基)、C3(丙基)、C4(丁基)、C5(戊基)和C6(己基)。如本领域技术人员还将理解的，所有的语言，如“最高达”、“至少”、“大于”、“小于”、“多于”、“或更多”等都包括列举的数字并指的是可以随后分成如上所论述的子范围的范围。以相同的方式，本文披露的所有比率还包括落入较宽比率内的所有子比率。
本披露中提及“步骤”仅仅是出于方便的目的使用且不分类、定义或限制如本文所述的披露内容。
Claims (312)
1.一种具有式(I)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1选自由以下组成的组：-S-、-S(O)-、和-S(O)2-；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、C1-3-烷基和C1-6-烷氧基；
R2选自由以下组成的组：
(a)总共含有4至10个环原子的杂环基，其中该杂环基环：(i)是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或稠合的双环，(ii)具有一、二或三个氮环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代；
(b)总共含有5至10个环原子的杂环基，其中该杂环基环：(i)是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或稠合的双环，(ii)具有：(a)一个氮环原子和一个氧环原子且剩余的环原子是碳，或(b)一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代；和
(c)总共含有6至11个环原子的螺杂环基，其中该螺杂环基：(i)包含两个饱和的环，(ii)具有：(a)一个或两个氮环原子且剩余的环原子是碳，(b)一个或两个氮环原子和一个或两个氧环原子且剩余的环原子是碳，或(c)一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基；
R3选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基；
R4选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基；
R5选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基；并且
R6选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(II)的结构：
其中X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6是如权利要求1中所定义的。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1是-S-。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1是-S(O)-。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1是-S(O)2-。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自由以下组成的组：氢、氯、氟、和甲基。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢。
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氯。
10.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氟。
11.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是甲基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自由以下组成的组：氢、氯、氟、和甲基。
14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是氢。
15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是氯。
16.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是氟。
17.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是甲基。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基。
19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是氢。
20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是氯。
21.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是氟。
22.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是甲基。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自由以下组成的组：氢、氯、氟、和甲基。
25.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5是氢。
26.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5是氟。
27.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5是氯。
28.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5是甲基。
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-3-烷基。
30.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6选自由以下组成的组：氢、氯、氟、和甲基。
31.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6是氢。
32.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6是氯。
33.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6是氟。
34.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6是甲基。
35.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：卤素和C1-3-烷基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
36.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
37.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯和氟，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
38.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个是甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
39.如权利要求35至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(III-A)的结构：
其中R1和R2是如权利要求1中所定义的。
40.如权利要求35至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(III-B)的结构：
其中R2和R3是如权利要求1中所定义的。
41.如权利要求35至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(III-C)的结构：
其中R2和R4是如权利要求1中所定义的。
42.如权利要求35至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(III-D)的结构：
其中R2和R5是如权利要求1中所定义的。
43.如权利要求35至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(III-E)的结构：
其中R2和R6是如权利要求1中所定义的。
44.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的至少两个独立地选自由以下组成的组：卤素和C1-3-烷基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
45.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的两个独立地选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的至少一个是氯。
47.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的至少一个是氟。
48.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和Rb取代基中的至少一个是甲基。
49.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(IV)的结构：
其中R2是如权利要求1中所定义的。
50.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(IV-A)的结构：
其中R2是如权利要求1中所定义的。
51.如权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是总共含有4至10个环原子的杂环基，其中该杂环基环：(i)是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或稠合的双环，(ii)具有一、二或三个氮环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代。
52.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是饱和的单环。
53.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是部分饱和的单环。
54.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是完全不饱和的单环。
55.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是饱和的稠合双环。
56.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是部分饱和的稠合双环。
57.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是完全不饱和的稠合双环。
58.如权利要求51至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环具有一个氮环原子且剩余的环原子是碳。
59.如权利要求51至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环具有两个氮环原子且剩余的环原子是碳。
60.如权利要求51至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环具有三个氮环原子且剩余的环原子是碳。
61.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环选自由以下组成的组：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代。
62.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环选自由以下组成的组：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代。
63.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环选自由以下组成的组：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中：(a)该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基苯基-C1-3-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代，并且(b)该C1-6-烷基可以进一步被一个或多个羟基取代。
64.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、和四氢氧杂环庚烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
65.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基、和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基、和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
66.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中该四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
67.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个卤素取代。
68.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个氯取代。
69.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个氟取代。
70.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个羟基取代。
71.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个氧代基取代。
72.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个氰基取代。
73.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，并且其中该C1-3-烷基可以进一步被一个或多个独立选自卤素和羟基的取代基取代。
74.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C3-6-环烷基取代，并且其中该C3-6-环烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
75.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C3-6-环烷基-C1-3-烷基取代，并且其中该C3-6-环烷基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
76.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基取代，并且其中该C1-3-烷氧基可以进一步被一个或多个卤素取代。
77.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C3-6-环烷氧基取代，并且其中该C3-6-环烷氧基可以进一步被一个或多个卤素取代。
78.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基-C1-3-烷基取代，并且其中该C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
79.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基取代，并且其中该C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基可以进一步被一个或多个卤素取代。
80.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基取代，并且其中该C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
81.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基羰基取代，并且其中该C1-3-烷基羰基可以进一步被一个或多个卤素取代。
82.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C3-6-环烷基羰基取代，并且其中该C3-6-环烷基羰基可以进一步被一个或多个卤素取代。
83.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基取代，并且其中该C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
84.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基取代，并且其中该C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
85.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基和苯基-C1-3-烷基，并且其中该苯基、甲苯基和苯基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
86.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉基，并且其中该氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基可以进一步被一个或多个卤素取代。
87.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中该四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
88.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、甲基羰基氨基甲基、甲基磺酰基甲基、吗啉基和四氢吡喃基。
89.如权利要求51至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟丙基、环丙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和甲氧基甲基。
90.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基和吗啉基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、C1-3-烷氧基苯基、苯基-C1-3-烷基和吗啉基可以进一步被一个或多个卤素取代。
91.如权利要求90所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。
92.如权利要求90所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、三氟丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、甲基酰胺基甲基、甲基磺酰基甲基和吗啉基。
93.如权利要求90所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲氧基甲基、甲氧基甲基、甲基酰胺基甲基和吗啉基。
94.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
95.如权利要求94所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。
96.如权利要求94所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、羟基甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。
97.如权利要求94所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、氟甲基、羟基甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
98.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
99.如权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。
100.如权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。
101.如权利要求98所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
102.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中该C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
103.如权利要求102所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基和四氢吡喃基可以进一步被一个或多个卤素取代。
104.如权利要求102所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和四氢吡喃基。
105.如权利要求102所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、环丙基和四氢吡喃基。
106.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
107.如权利要求106所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢氧杂环庚烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基和四氢吡喃基可以进一步被一个或多个卤素取代。
108.如权利要求106所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和四氢吡喃基。
109.如权利要求106所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、环丙基和四氢吡喃基。
110.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基和C1-3-烷氧基苯基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基和C1-3-烷氧基苯基可以进一步被一个或多个卤素取代。
111.如权利要求110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、环丙基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、环丙基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。
112.如权利要求110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。
113.如权利要求110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氟乙氧基。
114.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基和苯基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基和苯基可以进一步被一个或多个卤素取代。
115.如权利要求114所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代基、C1-3-烷基、环丙基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、环丙基、环丙基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。
116.如权利要求114所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代基、甲基、乙基、异丙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。
117.如权利要求114所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
118.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
119.如权利要求118所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。
120.如权利要求118所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。
121.如权利要求118所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
122.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
123.如权利要求122所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。
124.如权利要求122所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。
125.如权利要求122所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
126.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
127.如权利要求126所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。
128.如权利要求126所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。
129.如权利要求126所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
130.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷基氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷基氧基-C1-3烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷基氧基和C1-3-烷氧基-C2-3-烷基氧基-C1-3烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
131.如权利要求130所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、C1-3-烷基、羟基-C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、环丙基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个氟取代。
132.如权利要求130所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。
133.如权利要求130所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲氧基甲基。
134.如权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是总共含有5至10个环原子的杂环基，其中该杂环基环：(i)是饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或稠合的双环，(ii)具有：(a)一个氮环原子和一个氧环原子且剩余的环原子是碳，或(b)一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
135.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是饱和的单环。
136.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是部分饱和的单环。
137.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是完全不饱和的单环。
138.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是饱和的稠合双环。
139.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是部分饱和的稠合双环。
140.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是完全不饱和的稠合双环。
141.如权利要求134至140中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环具有一个氮环原子和一个氧环原子且剩余的环原子是碳。
142.如权利要求134至140中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环具有一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳。
143.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环选自由以下组成的组：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
144.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环选自由以下组成的组：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
145.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环选自由以下组成的组：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
146.如权利要求134至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-5-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、C3-5-环烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
147.如权利要求134至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-2-烷基、C3-4-环烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷氧基-C1-3-烷基、C1-2-烷基羰基-C1-2-烷基和C1-2-烷基磺酰基-C1-2-烷基，并且其中该C1-2-烷基、C3-4-环烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷氧基-C1-2-烷基、C1-2-烷基羰基-C1-2-烷基和C1-2-烷基磺酰基-C1-2-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
148.如权利要求134至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个卤素取代。
149.如权利要求134至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个氟取代。
150.如权利要求134至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代，并且其中该C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
151.如权利要求134至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C3-6-环烷基取代，并且其中该C3-6-环烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
152.如权利要求134至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基-C1-3-烷基取代，并且其中该C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
153.如权利要求134至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基取代，并且其中该C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
154.如权利要求134至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基和甲基磺酰基甲基。
155.如权利要求134至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
156.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
157.如权利要求156所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-5-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-5-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
158.如权利要求156所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基和甲基磺酰基甲基。
159.如权利要求156所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、三氟甲基、二氟丙基、甲氧基、三氟甲氧基和甲氧基甲基。
160.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
161.如权利要求160所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
162.如权利要求160所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。
163.如权利要求160所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
164.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
165.如权利要求164所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
166.如权利要求164所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。
167.如权利要求164所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
168.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
169.如权利要求168所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
170.如权利要求168所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。
171.如权利要求168所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
172.如权利要求168所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
173.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
174.如权利要求173所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
175.如权利要求173所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。
176.如权利要求173所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
177.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
178.如权利要求177所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
179.如权利要求177所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。
180.如权利要求177所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
181.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
182.如权利要求181所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
183.如权利要求181所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。
184.如权利要求181所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
185.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
186.如权利要求185所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
187.如权利要求185所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。
188.如权利要求185所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
189.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
190.如权利要求189所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
191.如权利要求189所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。
192.如权利要求189所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
193.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
194.如权利要求193所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
195.如权利要求193所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。
196.如权利要求193所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
197.如权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环是：
其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、氧代基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
198.如权利要求197所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基，并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代。
199.如权利要求197所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氰基、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、和甲基磺酰基甲基。
200.如权利要求197所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟丙基、甲氧基和三氟甲氧基。
201.如权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是总共含有6至11个环原子的螺杂环基，其中该螺杂环基：(i)包含两个饱和的环，(ii)具有：(a)一个或两个氮环原子且剩余的环原子是碳，(b)一个或两个氮环原子和一个或两个氧环原子且剩余的环原子是碳，或(c)一个氮环原子和一个硫环原子且剩余的环原子是碳，并且(iii)任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
202.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是具有以下的螺杂环基：(a)一个或两个氮环原子且剩余的环原子是碳，或(b)一个或两个氮环原子和一个或两个氧环原子且剩余的环原子是碳。
203.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基具有一个或两个氮环原子和任选地一个或两个氧环原子且剩余的环原子是碳。
204.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基具有一个氮环原子且剩余的环原子是碳。
205.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基具有两个氮环原子且剩余的环原子是碳。
206.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基具有一个氮环原子和一个氧环原子且剩余的环原子是碳。
207.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基具有一个氮环原子和两个氧环原子且剩余的环原子是碳。
208.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和的环选自由以下组成的组：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
209.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和的环选自由以下组成的组：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
210.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和的环选自由以下组成的组：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
211.如权利要求201至210中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
212.如权利要求201至210中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个卤素取代。
213.如权利要求201至210中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个氟取代。
214.如权利要求201至210中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基取代。
215.如权利要求201至210中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个C1-3-卤代烷基取代。
216.如权利要求201至210中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷氧基取代。
217.如权利要求201至210中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个C1-3-卤代烷氧基取代。
218.如权利要求201至210中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个C1-3-烷基羰基取代。
219.如权利要求201至210中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、乙基羰基和异丙基羰基。
220.如权利要求201至210中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
221.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
222.如权利要求221所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
223.如权利要求221所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。
224.如权利要求221所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
225.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
226.如权利要求225所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
227.如权利要求225所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和甲基羰基。
228.如权利要求225所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲基羰基。
229.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
230.如权利要求229所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
231.如权利要求229所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。
232.如权利要求229所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
233.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
234.如权利要求233所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
235.如权利要求233所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。
236.如权利要求233所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
237.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
238.如权利要求237所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
239.如权利要求237所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。
240.如权利要求237所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
241.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
242.如权利要求241所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
243.如权利要求241所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。
244.如权利要求241所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
245.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
246.如权利要求245所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
247.如权利要求245所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。
248.如权利要求245所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
249.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
250.如权利要求249所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
251.如权利要求249所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。
252.如权利要求249所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
253.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
254.如权利要求253所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
255.如权利要求253所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。
256.如权利要求253所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
257.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
258.如权利要求257所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
259.如权利要求257所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。
260.如权利要求257所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
261.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
262.如权利要求261所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
263.如权利要求261所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。
264.如权利要求261所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
265.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
266.如权利要求265所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
267.如权利要求265所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。
268.如权利要求265所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
269.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
270.如权利要求269所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
271.如权利要求269所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和三氟乙氧基。
272.如权利要求269所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
273.如权利要求201所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，这两个饱和环是：
其中这些环中的一个或两个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基和C1-6-烷基羰基。
274.如权利要求273所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-卤代烷氧基和C1-3-烷基羰基。
275.如权利要求273所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基羰基、和乙基羰基。
276.如权利要求273所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该螺杂环基环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、和三氟甲基。
277.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(V)的结构：
其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R20a和R20b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；
R20c和R20d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、苯基、甲苯基、苯基-C1-3-烷基、吗啉基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基；并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、苯基和苯基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代；并且
R20e和R20f独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基。
278.如权利要求277所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
279.如权利要求277所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6都是氢。
280.如权利要求277至279中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R20a和R20b独立地选自由以下组成的组：氢和甲基；
R20c和R20d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、吗啉基、C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基；并且其中该C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C1-3-烷氧基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基可以进一步被一个或多个卤素取代；并且
R20e和R20f独立地选自由以下组成的组：氢和甲基。
281.如权利要求280所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R20c和R20d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、吗啉基和C1-3-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基；并且其中该C1-3-烷基和C1-3-烷氧基可以进一步被一个或多个卤素取代。
282.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(VI)的结构：
其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R30a和R30b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基；
R30c和R30d独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基；
R30e和R30f独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基和C1-3-烷基磺酰基-C1-3-烷基；并且
R30g和R30h独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷基。
283.如权利要求282所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
284.如权利要求282所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6都是氢。
285.如权利要求282至284中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R30a和R30b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；
R30c和R30d独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基、C1-2-烷氧基-C1-2-烷基和C1-2-烷基磺酰基-C1-2-烷基；
R30e和R30f独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基、C1-2-烷氧基-C1-2-烷基和C1-2-烷基磺酰基-C1-2-烷基；并且
R30g和R30h独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基-C1-2-烷基。
286.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(VII)的结构：
其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R40a和R40b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基；
R40c和R40d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；
R40e和R40f独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、氧代基、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、环丙基和C1-3-烷氧基；
R40g和R40h独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；并且
R40i和R40j独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基。
287.如权利要求286所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
288.如权利要求286所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6都是氢。
289.如权利要求286至288中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R40a和R40b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基和卤代-C1-2-烷基；
R40c和R40d独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；
R40e和R40f独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；
R40g和R40h独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；并且
R40i和R40j独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基和卤代-C1-2-烷基。
290.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(VIII)的结构：
其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R50a和R50b独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；
R50c和R50d独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基、或者合起来为氧代基；
R50e选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C2-3-烷基、C1-3-烷基-羰基和C3-6-环烷基-羰基；
R50f和R50g独立地选自由以下组成的组：氢、C1-3-烷基和卤代-C1-3-烷基、或者合起来为氧代基；
R50h和R50i独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；并且
R50j选自由以下组成的组：氢和氟。
291.如权利要求290所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
292.如权利要求290所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6都是氢。
293.如权利要求290至292中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氟和甲基；
R50a和R50b独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；
R50c和R50d独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基和卤代-C1-2-烷基；
R50e选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基-C2-3-烷基；
R50f和R50g独立地选自由以下组成的组：氢、C1-2-烷基和卤代-C1-2-烷基；
R50h和R50i独立地选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；并且
R50j选自由以下组成的组：氢和氟。
294.如权利要求290至293中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R50a、R50b、R50h、R50i和R50j中的至少一个是氟。
295.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(IX)的结构：
其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R60a和R60b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；
R60c和R60d独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；并且
R60e和R60f独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基。
296.如权利要求295所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
297.如权利要求295所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6都是氢。
298.如权利要求295所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4是甲基，并且
R1、R3、R5和R6都是氢。
299.如权利要求295所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氟和甲基；
R60a和R60b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基；
R60c和R60d独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基；并且
R60e和R60f独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基。
300.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(X)的结构：
其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R70a和R70b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；
R70c和R70d独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；
R70e和R70f独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基；并且
R70g和R70h独立地选自由以下组成的组：氢和C1-3-烷基。
301.如权利要求300所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
302.如权利要求300所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6都是氢。
303.如权利要求300至302中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氟和甲基；
R70a和R70b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基；
R70c和R70d独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基；
R70e和R70f独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基；并且
R70g和R70h独立地选自由以下组成的组：氢和C1-2-烷基。
304.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(XI)的结构：
其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟和甲基；
R80a选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；
R80b选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；
R80c选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基；并且
R80d选自由以下组成的组：氢、氟、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基和C1-3-烷氧基。
305.如权利要求304所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6取代基中的一个选自由以下组成的组：氯、氟和甲基，并且剩余的R1、R3、R4、R5和R6取代基都是氢。
306.如权利要求304所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3、R4、R5和R6都是氢。
307.如权利要求304至306中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3、R4、R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氟和甲基；
R80a选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；
R80b选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；
R80c选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基；并且
R80d选自由以下组成的组：氢、氟、C1-2-烷基、卤代-C1-2-烷基和C1-2-烷氧基。
308.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至307中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
309.一种治疗患有FAP-介导的病症或预防易患该FAP-介导的病症的受试者的该FAP-介导的病症的方法，该方法包括对该受试者施用治疗有效量的如权利要求1至307中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
310.如权利要求309所述的方法，其中，该FAP-介导的病症选自由以下组成的组：肝病、2型糖尿病、心血管病症、肥胖症、肥胖症相关病症、纤维化、瘢痕疙瘩障碍、炎症和癌症。
311.如权利要求310所述的方法，其中该FAP-介导的病症是肝病。
312.如权利要求311所述的方法，其中该肝病是非酒精性脂肪性肝炎。
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