CN113423711A - 作为udp糖基转移酶抑制剂的噻吩并[3,2-b]吡啶衍生物及其使用方法 - Google Patents

作为udp糖基转移酶抑制剂的噻吩并[3,2-b]吡啶衍生物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了如本文所述的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。本文还公开了组合物和此类组合物在治疗多种疾病和病症、特别是克拉伯氏病(KD)和异染性脑白质营养不良(MLD)的方法中的用途。

Description

作为UDP糖基转移酶抑制剂的噻吩并[3,2-B]吡啶衍生物及其 使用方法
本申请是要求2018年10月1日提交的美国临时申请号62/739,405的优先权和权益的国际申请，将此文献的内容通过引用以其整体特此并入。
背景技术
UDP糖基转移酶8(UGT8)是UDP-糖基转移酶酶家族中的酶。UGT8催化半乳糖转化为神经酰胺，这是半乳糖神经酰胺的生物合成中关键的酶步骤。这些分子是中枢和外周神经系统的髓鞘质膜的丰富的鞘脂。半乳糖脑苷脂也作为鞘糖脂生物合成途径中的前体并且进一步被脑苷脂磺基转移酶(将半乳糖脑苷脂转化为硫苷脂的酶)修饰。硫苷脂也是中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的重要组分，作为髓鞘质的组分，所述髓鞘质是围绕轴突呈双层膜的至关重要的绝缘鞘(insulator sheath)。硫苷脂的不适当循环可能导致髓鞘质结构的改变，从而影响神经细胞之间电脉冲的生理传输。
克拉伯(Krabbe)氏病(KD)是一种溶酶体贮积障碍，其中由于半乳糖神经酰胺酶的缺乏，半乳糖神经酰胺(一种特定的半乳糖脑苷脂)和鞘氨醇半乳糖苷不能被充分地降解。为了允许纠正在半乳糖神经酰胺和鞘氨醇半乳糖苷的形成与降解之间的平衡，通过抑制UGT8来减少鞘糖脂的生物合成被认为是经过验证的治疗方法。
异染性脑白质营养不良(MLD)是一种由芳基硫酸酯酶A(ASA)的缺乏导致的常染色体隐性溶酶体贮积障碍，芳基硫酸酯酶A是将包括3-O-硫酸半乳糖神经酰胺和3-O-硫酸乳糖神经酰胺的硫苷脂的3-O酯键水解的溶酶体硫酸酯酶。MLD中表达的缺乏导致硫苷脂在CNS和PNS中的积累(buildup)。为了允许纠正所产生的硫苷脂积累，已经提出了一种经由抑制UGT8(以及所得的硫苷脂的产生)的治疗方法，类似于对克拉伯氏病。
尽管对克拉伯氏和MLD进行了认识和研究，但是这些致命和衰弱的疾病仍无法治愈。因此，需要鉴定新的治疗化合物和新的治疗方法，以及治疗或减轻患者的克拉伯氏、MLD和与UGT8相关的其他病症和疾病的严重程度的新方法。
发明内容
在一方面，本申请涉及一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003076337330000021
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)X2是CR2或N；
(b)X5是CR7或N；
(c)X6是CR1或N；
(d)Y是-CN、C1-4烷基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、杂芳基或-S(O)2NRaRb，其中所述C1-4烷基或杂芳基可以被0-3次出现的Rz取代；
(e)每个Ra独立地是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基-C3-9环烷基或C3-9环烷基；
(f)每个Rb独立地是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9环烷基或C1-4烷基-C1-4烷氧基；或
当Y是-C(O)NRaRb时，Ra和Rb可以与它们均附接的氮原子一起形成被0-3次出现的Rx取代的杂环烷基环；
(g)R7是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2-NRaRb-或杂芳基；
(h)R1是氢、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-NH3、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-9环烷基或杂环烷基，其中每个-NH(C1-4烷基)、环烷基或杂环烷基被0-5次出现的Rx取代；
(i)R2是氢、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9环烷基；
(j)A1是键、C1-4亚烷基、-O-、-O-C1-4亚烷基、-C2-4亚烯基、-C2-4亚炔基、-NRa、-NRa-C1-4亚烷基-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；
(k)L是芳基、杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基，其中每一个可以被0-3次出现的Rx取代；
(l)A2是键、-O-、-NRa-、-C1-4-烷基-NRa-、-C(O)-、-C1-4烷基-C(O)-、-O-C(O)-、-C1-4烷基-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C1-4烷基-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-S(O)2-、-NRa-S(O)-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)-、-NRa-S(O)2-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)2-、-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-、-C1-4-烷基-NRa-C(O)-、-O-C(O)-NRa-、-C1-4-烷基-O-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-O-或-NRa-C(O)-NRa-、-NRa-CH2-C(O)-NRa-、-O-CH2-C(O)-NRa-、-C(O)-O-CH2-C(O)-、-C(O)-NRa-CH2-C(O)-；
(m)R4是氢、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中R4的每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被0-5次出现的R5取代；
(n)R5是OH、卤基、CO2H、C1-4烷基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基、-N-(Ra)-S(O)2-C1-4烷基、-NO2、-CN、-CH2CN、C3-9环烷基、-O-C3-9环烷基、-C1-4烷基-C3-9环烷基、-O-C1-4烷基-C3-9环烷基、-C1-4烷基-O-C1-4卤代烷基、杂环烷基、-C1-4烷基-杂环烷基、芳基、-O-芳基、杂芳基、-O-杂芳基、C1-4-烷基-杂芳基、芳烷基或-O-芳烷基，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代；
(o)每个Rw独立地是卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-C1-4烷氧基；
(p)每个Rx独立地是卤基、-OH、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)-N(Ra)2、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、杂环烷基、-O-杂环烷基、-O-芳基或-O-杂芳基；并且
(q)每个Rz独立地是氢、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9环烷基。
本文描述了本申请的多种实施方案。应认识到，在每个实施方案中指定的特征可以与其他指定的特征组合以提供进一步的实施方案。
在本公开文本的一些实施方案中，式I的化合物可以是式Ia的化合物，如下所示：
Figure BDA0003076337330000041
在本公开文本的一些实施方案中，式I的化合物可以是式Ib的化合物，如下所示：
Figure BDA0003076337330000042
在本公开文本的一些实施方案中，式I的化合物可以是式Ic的化合物，如下所示：
Figure BDA0003076337330000043
在本公开文本的一些实施方案中，式I的化合物可以是式Id的化合物，如下所示：
Figure BDA0003076337330000044
在本公开文本的一些实施方案中，式I的化合物可以是式Ie的化合物，如下所示：
Figure BDA0003076337330000045
在本公开文本的一些实施方案中，式I的化合物可以是式If的化合物，如下所示：
Figure BDA0003076337330000051
在本公开文本的一些实施方案中，式I的化合物可以是式II、IIa、IIb、或IIc的化合物，如下所示：
Figure BDA0003076337330000052
在本公开文本的一些实施方案中，式I的化合物可以是式III、IIIa、IIIb、或IIIc的化合物，如下所示：
Figure BDA0003076337330000053
具体实施方式
以下是对本申请的实施方案的描述。
在一方面，本申请涉及一种式(I)的化合物(化合物1)：
Figure BDA0003076337330000061
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)X2是CR2或N；
(b)X5是CR7或N；
(c)X6是CR1或N；
(d)Y是-CN、C1-4烷基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、杂芳基或-S(O)2NRaRb，其中所述C1-4烷基或杂芳基可以被0-3次出现的Rz取代；
(e)每个Ra独立地是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-C3-9环烷基或C3-9环烷基；
(f)每个Rb独立地是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9环烷基或-C1-4烷基-C1-4烷氧基；或当Y是-C(O)NRaRb时，Ra和Rb可以与它们均附接的氮原子一起形成被0-3次出现的Rx取代的杂环烷基环；
(g)R7是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2-NRaRb-或杂芳基；
(h)R1是氢、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-NH3、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-9环烷基或杂环烷基，其中每个-NH(C1-4烷基)、环烷基或杂环烷基被0-5次出现的Rx取代；
(i)R2是氢、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9环烷基；
(j)A1是键、C1-4亚烷基、-O-、-O-C1-4亚烷基、-C2-4亚烯基、-C2-4亚炔基、-NRa、-NRa-C1-4亚烷基-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；
(k)L是芳基、杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基，其中每一个可以被0-3次出现的Rx取代；
(l)A2是键、-O-、-NRa-、-C1-4-烷基-NRa-、-C(O)-、-C1-4烷基-C(O)-、-O-C(O)-、-C1-4烷基-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C1-4烷基-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-S(O)2-、-NRa-S(O)-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)-、-NRa-S(O)2-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)2-、-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-、-C1-4-烷基-NRa-C(O)-、-O-C(O)-NRa-、-C1-4-烷基-O-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-O-或-NRa-C(O)-NRa-、-NRa-CH2-C(O)-NRa-、-O-CH2-C(O)-NRa-、-C(O)-O-CH2-C(O)-、-C(O)-NRa-CH2-C(O)-；
(m)R4是氢、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中R4的每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被0-5次出现的R5取代；
(n)R5是OH、卤基、CO2H、C1-4烷基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基、-N-(Ra)-S(O)2-C1-4烷基、-NO2、-CN、-CH2CN、C3-9环烷基、-O-C3-9环烷基、-C1-4烷基-C3-9环烷基、-O-C1-4烷基-C3-9环烷基、-C1-4烷基-O-C1-4卤代烷基、杂环烷基、-C1-4烷基-杂环烷基、芳基、-O-芳基、杂芳基、-O-杂芳基、C1-4-烷基-杂芳基、芳烷基或-O-芳烷基，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代；
(o)每个Rw独立地是卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-C1-4烷氧基；
(p)每个Rx独立地是卤基、-OH、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)-N(Ra)2、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、杂环烷基、-O-杂环烷基、-O-芳基或-O-杂芳基；并且
(q)每个Rz独立地是氢、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9环烷基。
在第一方面的特定的实施方案中，本申请进一步提供了：
1.1化合物1，其中X6是N。
1.2化合物1，其中X6是CR1。
1.3化合物1、1.1或1.2，其中X2是N。
1.4化合物1、1.1或1.2，其中X2是CR2。
1.5化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中X2是CR2并且X6是N(式Ia)。
1.6化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中X2是N并且X6是CR1(式Ib)。
1.7化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中X2是CR2并且X6是CR1(式Ic)。
1.8化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中X2是CR2并且X6是N并且X5是CR7(式Id)。
1.9化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中X2是N并且X6是CR1并且X5是CR7(式Ie)。
1.10化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中X2是CR2并且X6是CR1并且X5是CR7(式If)。
1.11化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R2是氢、C1-4烷基(例如，甲基)或卤基(例如，氟、氯或溴)。
1.12化合物1、或1.1-1.11中的任一个，其中R2是氢。
1.13化合物1、或1.1-1.11中的任一个，其中R2是卤基，任选地其中R2选自氟、氯和溴。
1.14化合物1、或1.1-1.11中的任一个，其中R2是C1-4烷基，任选地其中R2是甲基。
1.15化合物1、或1.1-1.11中的任一个，其中R2是C1-4烷氧基，任选地其中R2是甲氧基。
1.16化合物1、或1.1-1.11中的任一个，其中R2是C3-9环烷基，任选地其中R2是环丙基。
1.17化合物1、或1.1-1.11中的任一个，其中R2是羟基。
1.18化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R7是C1-4烷基，任选地其中R7是甲基。
1.19化合物1、或1.1-1.17中的任一个，其中R7是氢。
1.20化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中Y是CN。
1.21化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中Y是-C(O)Ra。
1.22化合物1.21，其中Ra是氢。
1.23化合物1.21，其中Ra是C1-4烷基，任选地其中Ra是甲基或Ra是乙基。
1.24化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中Y是-NRa-C(O)-Rb。
1.25化合物1.24，其中Ra是氢并且Rb是C1-4烷基或C1-4烷氧基。
1.26化合物1.24，其中Ra是氢并且Rb是C1-4烷基，任选地其中Rb是甲基。
1.27化合物1.24，其中Ra是氢并且Rb是C1-4烷氧基，任选地其中Rb是甲氧基或Rb是叔丁氧基。
1.28化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中Y是被0-3次出现的R2取代的杂芳基，例如，其中Y是被0次出现的R2取代的杂芳基，或Y是被1次出现的R2取代的杂芳基，任选地其中R2中的任一个或多个是相同的或不同的。
1.29化合物1.28，其中Y是被1次出现的R2取代的噁唑基(例如，2-噁唑基)，任选地其中Y是4-甲基-2-噁唑基或5-甲基-2-噁唑基。
1.30化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中Y是-C(O)ORa。1.31化合物1.30，其中Ra是氢。
1.32化合物1.30，其中Ra是C1-4烷基(例如，甲基或叔丁基)，任选地其中Y是-C(O)OMe。
1.33化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中Y是被0-3次出现的R2取代的C1-4烷基，任选地其中R2中的任一个或多个是相同的或不同的。
1.34化合物1.33，其中Y是被0次出现的R2或被1次出现的R2取代的C1-4烷基(例如，甲基或丙基)，任选地其中Y是被0次出现的R2或被1次出现的R2取代的甲基或丙基。
1.35化合物1.34，其中R2是-OH，任选地其中Y是1-羟丙基。
1.36化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中Y是-C(O)NRaRb。
1.37化合物1.36，其中Ra是C1-4烷基(例如，甲基)并且Rb是C1-4烷基(例如，甲基)。
1.38化合物1.36，其中Ra和Rb与它们均附接的氮原子一起形成被0-3次出现的Rx，任选地0或1次出现的Rx取代的杂环烷基环。
1.39化合物1.38，其中Ra和Rb与它们均附接的氮原子一起形成被0或1次出现的Rx取代的氮杂环丁烷环、或形成被0或1次出现的Rx取代的吗啉环。
1.40化合物1.38或1.39，其中Rx是卤基(例如，氯)。
1.41化合物1.38或1.39，其中Rx是C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。
1.42化合物1.38或1.39，其中Rx是-O-杂芳基(例如，-O-2-吡啶基)。
1.43化合物1.36，其中Ra是氢并且Rb是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9环烷基、或C1-4烷基-C1-4烷氧基。
1.44化合物1.43，其中Ra是氢并且Rb是C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。
1.45化合物1.43，其中Ra是氢并且Rb是C3-9环烷基(例如，环丙基)。
1.46化合物1.43，其中Ra是氢并且Rb是C1-4烷基-C1-4烷氧基(例如，2-甲氧基乙基)。
1.47化合物1.43，其中Ra是氢并且Rb是C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或正丁基)，任选地其中Ra是氢并且Rb是乙基，或Ra是氢并且Rb是异丙基，或Ra是氢并且Rb是正丁基，或Ra是氢并且Rb是甲基。
1.48化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中X2是CR2，X6是CR1，X5是CR7并且R7是氢，并且Y是-C(O)NRaRb并且Ra是氢并且Rb是甲基(式II)。
1.49化合物1.48，其中R2是氢(式IIa)。
1.50化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中X2是CR2，X6是CR1，X5是CR7并且R7是氢，并且Y是-C(O)ORa并且Ra是甲基(式IIb)。
1.51化合物1.50，其中R2是氢(式IIc)。
1.52化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R1是氢、卤基(例如，氯)、C1-4卤代烷基(例如，二氟甲基或三氟甲基)。
1.53化合物1.52，其中R1是氢。
1.54化合物1.52，其中R1是卤基，任选地，其中R1是氯。
1.55化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R1是-OH。
1.56化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R1是-NH(C1-4烷基)(例如，-NHMe)。
1.57化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R1是-N(C1-4烷基)2(例如，-N(Me)2)。
1.58化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R1是被0-3次出现的Rx取代的C3-9环烷基，任选地其中R1是被0次出现的Rx取代的C3-9环烷基。
1.59化合物1.58，其中R1是被0次出现的Rx取代的环丙基或环戊基。
1.60化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R1是被0-3次出现的Rx取代的杂环烷基(例如，氮杂环丁基)。
1.61化合物1.60，其中R1是被0-3次出现的Rx取代的氮杂环丁基，任选地其中R1是被0或2次出现的Rx取代的氮杂环丁基。
1.62化合物1.58-1.61中的任一个，其中每个Rx独立地是卤基(例如，氟)，例如，其中R1是2,2-二氟氮杂环丁基。
1.63化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R1是C1-4烷基(例如，甲基、异丙基或叔丁基)，任选地其中R1是甲基，或R1是异丙基，或R1是叔丁基。
1.64化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R1是C1-4烷氧基，任选地其中R1是甲氧基。
1.65化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R1是C1-4卤代烷氧基(例如，二氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基)，任选地其中R1是二氟甲氧基或其中R1是2,2,2-三氟乙氧基。
1.66化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R1是C1-4卤代烷基，任选地其中R1是三氟甲基或二氟甲基或1,1-二氟乙基。
1.67化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中X2是CR2，X6是CR1并且R1是三氟甲基，X5是CR7并且R7是氢，并且Y是-C(O)NRaRb并且Ra是氢并且Rb是甲基(式III)。
1.68化合物1.67，其中R2是氢(式IIIa)。
1.69化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中X2是CR2，X6是CR1并且R1是三氟甲基，X5是CR7并且R7是氢，并且Y是-C(O)ORa并且Ra是甲基(式IIIb)。
1.70化合物1.69，其中R2是氢(式IIIc)。
1.71化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中A1是-O-、C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基、键、-O-C(O)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、C2-4亚炔基、-NRa-或-NRa-C1-4亚烷基。
1.72化合物1.71，其中A1是键、-O-、-O-C1-4亚烷基或C1-4亚烷基。
1.73化合物1.72，其中A1是键或-O-。
1.74化合物1.73，其中A1是键。
1.75化合物1.73，其中A1是-O-。
1.76化合物1.72，其中A1是C1-4亚烷基，任选地其中A1是-CH2-或-CH(CH3)-。
1.77化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中A1是-O-C(O)-。
1.78化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中A1是-S-，或A1是-S(O)2-，或A1是-S(O)-。
1.79化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中A1是C2-4亚炔基，任选地其中A1是-C≡C-或-C≡C-CH2-。
1.80化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中A1是-NRa-。
1.81化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中A1是-NRa-C1-4亚烷基-。
1.82化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中A1是-NRa-CH2-。
1.83化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是芳基或杂芳基，各自任选地被0-3次出现的Rx取代。
1.84化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是C3-12环烷基，任选地被0-3次出现的Rx取代。
1.85化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基，任选地被0-3次出现的Rx取代。
1.86化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L选自：
Figure BDA0003076337330000121
Figure BDA0003076337330000131
Figure BDA0003076337330000132
并且其中所述L部分各自被0-5次出现的Rx取代。
1.87化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L被1次出现的Rx、或被2次出现的Rx、或被3次出现的Rx、或被4次出现的Rx取代。
1.88化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L选自以下任一个：
Figure BDA0003076337330000133
1.89化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L选自以下任一个：
Figure BDA0003076337330000134
Figure BDA0003076337330000141
1.90化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L选自以下任一个：
Figure BDA0003076337330000142
1.91化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L选自以下任一个：
Figure BDA0003076337330000143
Figure BDA0003076337330000151
1.92化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L选自以下任一个：
Figure BDA0003076337330000152
1.93化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000153
1.94化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000154
1.95化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000155
1.96化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000156
1.97化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000157
1.98化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000158
1.99化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000159
1.100化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA00030763373300001510
1.101化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA00030763373300001511
1.102化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA00030763373300001512
1.103化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000161
1.104化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000162
1.105化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000163
1.106化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000164
1.107化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000165
1.108化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000166
1.109化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000167
1.110化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000168
1.111化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA0003076337330000169
1.112化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中L是
Figure BDA00030763373300001610
1.113化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中A2是键、-C(O)-O-、-OC(O)-NRa-、-OC(O)-、-O-、-C(O)-、-NRa-C(O)-O-、-NRa-C(O)-NRa-、-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-O-C(O)-NRa-、-O-C(O)-O-、-NRa-C(O)-、-NRa-、-S(O)2-、-C1-4烷基-C(O)-、-C1-4烷基-NRa-、-C1-4烷基-NRa-S(O)-或-C1-4烷基-C(O)-O-。
1.114化合物1.113，其中A2是键、-C(O)-O-、-OC(O)-NRa-、-OC(O)-、-O-、-NRa-C(O)-O-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-O-C(O)-NRa-或-NRa-。
1.115化合物1.113，其中A2是-O-C(O)-O。
1.116化合物1.113，其中A2是-NRa-C(O)-，任选地其中Ra是H。
1.117化合物1.113，其中A2是-NRa-，任选地其中Ra是H。
1.118化合物1.113，其中A2是-S(O)2-。
1.119化合物1.113，其中A2是-C(O)-NRa-，任选地其中Ra是H，或任选地其中Ra是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。
1.120化合物1.119，其中A2是-C(O)-NH-、-C(O)-N(Me)-、或-C(O)-N(Et)-。
1.121化合物1.113，其中A2是-NRa-C(O)-NRa-，任选地其中Ra均是H。
1.122化合物1.113，其中A2是-C1-4烷基-C(O)-，任选地其中A2是-CH2-C(O)-或A2是-CH(CH3)-C(O)-。
1.123化合物1.113，其中A2是-C1-4烷基-NRa-。
1.124化合物1.123，其中Ra是H，例如其中A2是-CH2-NH-。
1.125化合物1.123，其中Ra是C1-4烷基，任选地其中Ra是甲基，例如，其中A2是-C1-4烷基-N(Me)-，例如，A2是-CH2-N(Me)-。
1.126化合物1.113，其中A2是-C1-4烷基-NRa-S(O)-，任选地其中Ra是H，例如，其中A2是-CH2-NH-S(O)-。
1.127化合物1.113，其中A2是-C1-4烷基-C(O)-O-，任选地其中A2是-CH2-C(O)-O-或-CH(CH3)-C(O)-O-。
1.128化合物1.113，其中A2是-C1-4烷基-O-C(O)-NRa-，任选地其中Ra是H，例如，其中A2是-CH2-O-C(O)-NH-。
1.129化合物1.113，其中A2是-C1-4烷基-C(O)-NRa-。
1.130化合物1.129，其中Ra是H，例如，其中A2是-CH2-C(O)-NH-或A2是-CH(CH3)-C(O)-NH-或A2是-C(CH3)2-C(O)-NH-或A2是-CH(CH2CH3)-C(O)-NH-。
1.131化合物1.129，其中Ra是C1-4烷基(例如，甲基)，例如，其中A2是-CH2-C(O)-N(Me)-，
1.132化合物1.113，其中或A2是-C(O)-。
1.133化合物1.113，其中A2是-O-。
1.134化合物1.113，其中A2是-NRa-C(O)-O-，任选地其中Ra是H，或其中Ra是C1-4烷基，例如，其中A2是-N(Me)-C(O)-O-。
1.135化合物1.113，其中A2是键。
1.136化合物1.113，其中A2是-O-C(O)-。
1.137化合物1.113，其中A2是-O-C(O)-NRa-，任选地其中Ra是H，或其中Ra是C1-4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)，例如，其中A2是-O-C(O)-N(Me)-，或A2是-O-C(O)-N(Et)-，或A2是-O-C(O)-N(iPr)-。
1.138化合物1.113，其中A2是-C(O)-O-。
1.139化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R4是氢。
1.140化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R4是-OH。
1.141化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R4是C1-6烷基、C2-6炔基、杂环烷基、C3-9环烷基或杂芳基，各自任选地被0-5次出现的R5取代，任选地其中R5中的任一个或多个是相同的或不同的。
1.142化合物1.141，其中R4是被0-5次出现的R5取代的C1-6烷基。
1.143化合物1.142，其中R4是被0次出现的R5、或被1次出现的R5、或被2次出现的R5、或被3次出现的R5、或被4次出现的R5、或被5次出现的R5取代的C1-6烷基。
1.144化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、3,3-二甲基丁基或4-甲基戊-2-基。
1.145化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是甲基。
1.146化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是乙基。
1.147化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是正丙基。
1.148化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是异丙基。
1.149化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是异丁基。
1.150化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是仲丁基。
1.151化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是叔丁基。
1.152化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是异戊基。
1.153化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是正戊基。
1.154化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是新戊基。
1.155化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是4-甲基戊-2-基。
1.156化合物1.142或1.143，其中R4的C1-6烷基是3,3-二甲基丁基。
1.157化合物1.144-1.156中的任一个，其中R4的所述C1-6烷基被0次出现的R5取代。
1.158化合物1.144-1.156中的任一个，其中R4的所述C1-6烷基被1次出现的R5取代。
1.159化合物1.144-1.156中的任一个，其中R4的所述C1-6烷基被2次出现的R5取代。
1.160化合物1.144-1.156中的任一个，其中R4的所述C1-6烷基被3次出现的R5取代。
1.161化合物1.141，其中R4是被0-5次出现的R5取代的C2-6炔基。
1.162化合物1.161，其中R4是被0次出现的R5、或被1次出现的R5、或被2次出现的R5、或被3次出现的R5、或被4次出现的R5、或被5次出现的R5取代的C2-6炔基。
1.163化合物1.161或1.162，其中R4的C2-6炔基选自乙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、和1-己-1,3-二炔基。
1.164化合物1.161或1.162，其中R4的C2-6炔基是乙炔基。
1.165化合物1.161或1.162，其中R4的C2-6炔基是2-丙炔基。
1.166化合物1.161或1.162，其中R4的C2-6炔基是1-丁炔基。
1.167化合物1.161或1.162，其中R4的C2-6炔基是2-丁炔基。
1.168化合物1.161或1.162，其中R4的C2-6炔基是2-戊炔基。
1.169化合物1.161或1.162，其中R4的C2-6炔基是1-己-1,3-二炔基。
1.170化合物1.163-1.169中的任一个，其中R4的所述C2-6炔基被0次出现的R5取代。
1.171化合物1.163-1.169中的任一个，其中R4的所述C2-6炔基被1次出现的R5取代。
1.172化合物1.163-1.169中的任一个，其中R4的所述C2-6炔基被2次出现的R5取代。
1.173化合物1.163-1.169中的任一个，其中R4的所述C2-6炔基被3次出现的R5取代。
1.174化合物1.141，其中R4是被0-5次出现的R5取代的C3-9环烷基。
1.175化合物1.174，其中R4是被0次出现的R5、或被1次出现的R5、或被2次出现的R5、或被3次出现的R5、或被4次出现的R5、或被5次出现的R5取代的C3-9环烷基。
1.176化合物1.174或1.175，其中R4的C3-9环烷基选自环丙基、环丁基和环己基。
1.177化合物1.174或1.175，其中R4的C3-9环烷基是环丙基。
1.178化合物1.174或1.175，其中R4的C3-9环烷基是环丁基。
1.179化合物1.174或1.175，其中R4的C3-9环烷基是环己基。
1.180化合物1.176-1.179中的任一个，其中R4的所述C3-9环烷基被0次出现的R5取代。
1.181化合物1.176-1.179中的任一个，其中R4的所述C3-9环烷基被1次出现的R5取代。
1.182化合物1.176-1.179中的任一个，其中R4的所述C3-9环烷基被2次出现的R5取代。
1.183化合物1.141，其中R4是被0-5次出现的R5取代的芳基。
1.184化合物1.183，其中R4是被0次出现的R5、或被1次出现的R5、或被2次出现的R5、或被3次出现的R5、或被4次出现的R5、或被5次出现的R5取代的芳基。
1.185化合物1.183或1.184，其中R4的芳基是苯基。
1.186化合物1.185，其中所述芳基是被0次出现的R5取代的芳基。
1.187化合物1.185，其中所述芳基是被1次出现的R5取代的芳基。
1.188化合物1.185，其中所述芳基是被2次出现的R5取代的芳基。
1.189化合物1.141，其中R4是被0-5次出现的R5取代的杂芳基。
1.190化合物1.189，其中R4是被0次出现的R5、或被1次出现的R5、或被2次出现的R5、或被3次出现的R5、或被4次出现的R5、或被5次出现的R5取代的杂芳基。
1.191化合物1.189或1.190，其中R4的杂芳基选自咪唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、和噻吩基。
1.192化合物1.189或1.190，其中R4的杂芳基是咪唑基，例如，2-咪唑基。
1.193化合物1.189或1.190，其中R4的杂芳基是嘧啶基，例如，2-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、或5-嘧啶基。
1.194化合物1.189或1.190，其中R4的杂芳基是吡啶基，例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
1.195化合物1.189或1.190，其中R4的杂芳基是吡嗪基，例如，2-吡嗪基。
1.196化合物1.189或1.190，其中R4的杂芳基是噁二唑基，例如，2-(1,3,4-噁二唑基)。
1.197化合物1.189或1.190，其中R4的杂芳基是噻二唑基，例如，5-(1,2,4-噻二唑基)。
1.198化合物1.189或1.190，其中R4的杂芳基是噻唑基，例如，2-噻唑基、或4-噻唑基。
1.199化合物1.189或1.190，其中R4的杂芳基是噻吩基，例如，2-噻吩基。
1.200化合物1.191-1.199中的任一个，其中R4的所述杂芳基被0次出现的R5取代。
1.201化合物1.191-1.199中的任一个，其中R4的所述杂芳基被1次出现的R5取代。
1.202化合物1.191-1.199中的任一个，其中R4的所述杂芳基被2次出现的R5取代。
1.203化合物1.141，其中R4是被0-5次出现的R5取代的杂环烷基。
1.204化合物1.203，其中R4是被0次出现的R5、或被1次出现的R5、或被2次出现的R5、或被3次出现的R5、或被4次出现的R5、或被5次出现的R5取代的杂环烷基。
1.205化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基选自氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、氮杂螺[2.3]己基、二氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.4]辛基、二氧杂氮杂螺[3.4]辛基、氧杂氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂双环[4.1.0]庚基、3-(四氢噻吩-1,1-二氧化物)、2-(八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)、7-(5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5]吡嗪基)、5-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5]吡嗪基、7-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5]吡嗪基、7-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2]吡嗪基、3-吡咯烷-2-酮基、和3-(噁唑烷-2-酮基)。
1.206化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是氮杂环丁基，例如，2-氮杂环丁基或3-氮杂环丁基。
1.207化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是氧杂环丁基，例如，2-氧杂环丁基或3-氧杂环丁基。
1.208化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是吡喃基，例如，4-吡喃基。
1.209化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是吡咯烷基，例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、或3-吡咯烷基。
1.210化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是3-吡咯烷-2-酮基。
1.211化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是哌啶基，例如，3-哌啶基或4-哌啶基。
1.212化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是哌嗪基，例如，哌嗪-3-酮基。
1.213化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是四氢呋喃基，例如，2-四氢呋喃基或3-四氢呋喃基。
1.214化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是二噁烷基，例如，5-(1,3-二噁烷基)。
1.215化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是吗啉基，例如，2-吗啉基。
1.216化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是氮杂螺[2.3]己基，例如，5-(5-氮杂螺[2.3]己基)。
1.217化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是氧杂螺[3.3]庚基，例如，6-(2-氧杂螺[3.3]庚基)。
1.218化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是二氮杂螺[3.3]庚基，例如，6-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚基)、或1-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚基)、或2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚基)。
1.219化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是氧杂氮杂螺[3.3]庚基，例如，6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基)、或1-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基)、或6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基)。
1.220化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是二氮杂双环[4.1.0]庚基，例如，2-(2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚基)。
1.221化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是氧杂氮杂螺[3.4]辛基，例如，2-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基)。
1.222化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是二氧杂氮杂螺[3.4]辛基，例如，2-(5,8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基)。
1.223化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是氧杂氮杂螺[3.5]壬基，例如，7-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基)。
1.224化合物1.203或1.204，其中R4的杂环烷基是硫代吗啉基，例如，硫代吗啉基-1-氧化物或硫代吗啉基-1,1-二氧化物。
1.225化合物1.205-1.224中的任一个，其中R4的所述杂环烷基被0次出现的R5取代。
1.226化合物1.205-1.224中的任一个，其中R4的所述杂环烷基被1次出现的R5取代。
1.227化合物1.205-1.224中的任一个，其中R4的所述杂环烷基被2次出现的R5取代。
1.228化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中每个R5独立地选自OH、卤基、CO2H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基、-NO2、-CN、-CH2CN、C3-9环烷基、-C1-4烷基-C3-9环烷基、-O-C1-4烷基-C3-9环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、和-O-芳烷基，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代，任选地其中Rw中的任一个或多个是相同的或不同的。
1.229化合物1.228，其中R5是卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、O-C1-4卤代烷基、-CN、C3-9环烷基、C1-4烷基-C3-9环烷基、-O-C1-4烷基-C3-9环烷基、-C1-4烷基-O-C1-4卤代烷基、或杂环烷基，并且其中每个所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.230化合物1.228，其中每个R5独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基、N(Ra)2、-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基、-CN、C3-9环烷基、-C1-4烷基-C3-9环烷基、-O-C1-4烷基-C3-9环烷基、和杂环烷基，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.231化合物1.228，其中每个R5独立地选自卤基、OH、C1-4烷氧基、-O-C1-4卤代烷基、N(Ra)2、-CH2-N(Ra)2、-CN、C3-9环烷基、-C1-4烷基-C3-9环烷基、杂芳基、和杂环烷基，其中每个烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.232化合物1.228，其中每个R5独立地选自OH、CO2H、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-N(Ra)2、C3-9环烷基、杂环烷基、杂芳基，其中每个烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.233化合物1.228，其中R5独立地选自OH、卤基、-CN、C1-4烷氧基、S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、C3-9环烷基、杂环烷基、和杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基被0-3次出现的Rw取代。
1.234化合物1.228，其中每个R5独立地选自卤基、OH、C1-4烷氧基、-O-C1-4卤代烷基、N(Ra)2、-S(O)2-C1-4烷基、-CN、和O-芳烷基，其中每个烷基或芳基被0-3次出现的Rw取代。
1.235化合物1.228，其中每个R5独立地选自OH、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、N(Ra)2、和O-杂环烷基，其中每个烷基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.236化合物1.228，其中R5独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、C3-9环烷基、和杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂芳基被0-3次出现的Rw取代。
1.237化合物1.228，其中R5独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2CN、和-S(O)2-C1-4烷基，其中每个烷基、环烷基或杂芳基被0-3次出现的Rw取代。
1.238化合物1.228，其中R5独立地选自OH、卤基、C1-4烷基、-CN、-CH2CN、和杂芳基，其中每个烷基或杂芳基被0-3次出现的Rw取代。
1.239化合物1.228，其中R5独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C3-9环烷基，其中每个烷基或环烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.240化合物1.228，其中R5独立地选自C1-4卤代烷基、C3-9环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.241化合物1.228，其中R5独立地选自C3-9环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.242化合物1.228，其中每个R5独立地选自卤基、C1-4烷氧基、和-O-C1-4卤代烷基，其中每个烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.243化合物1.228，其中每个R5独立地选自OH、C1-4烷基、和C3-9环烷基，其中每个烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.244化合物1.228，其中每个R5独立地选自C1-4卤代烷基和-O-C1-4烷氧基，其中每个烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.245化合物1.228，其中R5独立地选自C3-9环烷基和杂芳基，其中每个环烷基或杂芳基被0-3次出现的Rw取代。
1.246化合物1.228，其中每个R5独立地选自OH和C1-4烷基，其中每个烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.247化合物1.228，其中每个R5独立地选自C1-4烷基、C3-9环烷基、和C1-4烷基-C3-9环烷基，其中每个烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.248化合物1.228，其中每个R5独立地选自C1-4烷基和C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中每个烷基被0-3次出现的Rw取代。
1.249化合物1.228，其中R5独立地是OH。
1.250化合物1.228，其中R5独立地是卤基，任选地选自氟、氯或溴。
1.251化合物1.228，其中R5独立地是CO2H。
1.252化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的C1-4烷基，任选地其中所述C1-4烷基选自甲基、乙基、和异丙基。
1.253化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的C1-4烷氧基，任选地其中所述C1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
1.254化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的C1-4卤代烷基，任选地其中所述C1-4卤代烷基选自三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2,-三氟乙基、3-氟丙基、1,1,1-三氟异丙基、和1,3-二氟异丙基。
1.255化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-O-C1-4卤代烷基，任选地其中所述-O-C1-4卤代烷基选自氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、三氟甲氧基、和2,2,2-三氟乙氧基。
1.256化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-C1-4烷基-O-C1-4烷基，任选地其中所述-C1-4烷基-O-C1-4烷基是CH2-O-CH3。
1.257化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-C1-4烷基-O-C1-4卤代烷基，任选地其中所述-C1-4烷基-O-C1-4卤代烷基是CH2-O-CF3。
1.258化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-S-C1-4烷基，任选地其中所述-S-C1-4烷基是-S-CH3。
1.259化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-S(O)2-C1-4烷基，任选地其中所述-S(O)2-C1-4烷基是-S(O)2-CH3。
1.260化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-S(O)-C1-4烷基，任选地其中所述-S(O)-C1-4烷基是-S(O)-CH3。
1.261化合物1.228，其中R5独立地是-N(Ra)2。
1.262化合物1.261，其中每个Ra独立地是H、C1-4烷基、或C3-9环烷基，任选地其中所述Ra是甲基或环丙基，并且进一步任选地其中每个Ra是相同的或每个Ra是不同的。
1.263化合物1.228，其中R5独立地是-CH2N(Ra)2。
1.264化合物1.263，其中每个Ra独立地是H、C1-4烷基、或C3-9环烷基，任选地其中所述Ra是甲基或环丙基，并且进一步任选地其中每个Ra是相同的或每个Ra是不同的。
1.265化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基，任选地其中所述-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基是-N(Ra)-S(O)-叔丁基。
1.266化合物1.228，其中R5独立地是-NO2。
1.267化合物1.228，其中R5独立地是-CN。
1.268化合物1.228，其中R5独立地是-CH2CN。
1.269化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的C3-9环烷基，任选地其中所述C3-9环烷基选自环丙基、环丁基、和环己基。
1.270化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-C1-4烷基-C3-9环烷基，任选地其中所述-C1-4烷基-C3-9环烷基是甲基环丙基。
1.271化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-O-C1-4烷基-C3-9环烷基，任选地其中所述-O-C1-4烷基-C3-9环烷基是O-甲基-环丙基。
1.272化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的杂环烷基，任选地其中所述杂环烷基选自氮杂环丁基(例如，2-氮杂环丁基或3-氮杂环丁基)、氧杂环丁基(例如，2-氧杂环丁基或3-氧杂环丁基)、四氢呋喃基(例如，2-四氢呋喃基)、吡咯烷基、二噁烷基(例如，1,4-二噁烷基)、吗啉基(例如，2-吗啉基)、哌啶基、和二氢噁唑基(例如，2-(4,5-二氢噁唑基))。
1.273化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的芳基，任选地其中所述芳基是苯基。
1.274化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的杂芳基，任选地其中所述杂芳基选自咪唑基(例如，2-咪唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、或4-噁唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基或4-噻唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、2-吡唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、噻吩基(例如，2-噻吩基)、噁二唑基(例如，2-(1,3,4-噁二唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、和嘧啶基(例如，2-嘧啶基、或4-嘧啶基)。
1.275化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-O-杂芳基，任选地其中所述O-杂芳基是O-吡啶基(例如，O-3-吡啶基)。
1.276化合物1.228，其中R5独立地是被0、1、2或3次出现的Rw取代的-O-芳烷基，任选地其中所述-O-芳烷基是O-苄基(苄氧基)。
1.277化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R4被2次出现的R5取代，并且两次出现的R5是相同的。
1.278化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R4被2次出现的R5取代，并且两次出现的R5是不同的。
1.279化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R4被3次出现的R5取代，并且所有三次出现的R5是相同的。
1.280化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R4被3次出现的R5取代，并且所有三次出现的R5中的两次是相同的。
1.281化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中R4被3次出现的R5取代，并且所有三次出现的R5是彼此不同的。
1.282化合物1、或1.1及后续项中的任一个，其中任何R5的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基独立地被0个Rw、或被1个Rw、或被2个Rw、或被3个Rw取代。
1.283化合物1.282，其中每个Rw独立地是卤基，任选地选自氟、氯和溴。
1.284化合物1.282，其中每个Rw独立地是-OH。
1.285化合物1.282，其中每个Rw独立地是C1-4烷基，任选地选自甲基、乙基、和异丙基。
1.286化合物1.282，其中每个Rw独立地是C1-4烷氧基，任选地选自甲氧基和异丙氧基。
1.287化合物1.282，其中每个Rw独立地是C1-4卤代烷基，任选地选自三氟甲基和2,2-二氟乙基。
1.288化合物1.282-1.287中的任一个，其中任一个或多个R5被2次出现的Rw取代，并且在R5上两次出现的Rw是相同的。
1.289化合物1.282-1.287中的任一个，其中任一个或多个R5被2次出现的Rw取代，并且在R5上两次出现的Rw是彼此不同的。
1.290化合物1.282-1.287中的任一个，其中任一个或多个R5被3次出现的Rw取代，并且在R5上三次出现的Rw是相同的。1.291化合物1.282-1.287中的任一个，其中任一个或多个R5被3次出现的Rw取代，并且在R5上三次出现的Rw中的两个是相同的。
1.292化合物1.282-1.287中的任一个，其中任一个或多个R5被3次出现的Rw取代，并且在R5上所有三次出现的Rw是彼此不同的。
1.293化合物1或1.1-1.292中的任一个，其中：X2是CR2和R2是氢、卤基(例如，氟)或C1-4烷基(例如，甲基)；X5是CR7和R7是氢；X6是CR1和R1是C1-4卤代烷基(例如，三氟甲基)；Y是-C(O)NRaRb，并且Ra是H，并且Rb是C1-4烷基(例如，甲基)，或Ra和Rb与它们均附接的氮原子一起形成被0次出现的Rx取代的杂环烷基环(例如，Ra和Rb形成1-氮杂环丁基)；A1是键、C1-4亚烷基(例如，CH2)或-O-；L是被0、1或2次出现的Rx取代的3-12元杂环烷基，并且Rx是卤基(例如，氟)或C1-4烷基(例如，甲基)；A2选自-O-、-NRa-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、CH2-C(O)-NRa、-O-C(O)-NRa、和NRa-C(O)-O-，并且Ra是氢；R4是C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、或丁基)、C3-9环烷基(例如，环丙基或环己基)、杂环烷基(例如，氮杂环丁基)、或杂芳基(例如，2-吡啶基)，各自被0或1次出现的R5取代，并且每个R5独立地选自卤基(例如，氟)、C1-4烷基(例如，甲基或异丙基)、C1-4烷氧基(例如，甲氧基)、C1-4卤代烷基(例如，三氟甲基)、-OC1-4卤代烷基(例如，三氟甲氧基)、CN、C3-9环烷基(例如，环丙基)、杂芳基(例如，2-噻唑基)、或杂环烷基(例如，1-吡咯烷基)并且所述杂芳基或杂环烷基被0、1、或2个卤基(例如，氟)或C1-4烷基(例如，异丙基)取代。
1.294化合物1.293，其中L选自以下部分中的一个，各自被0、1或2次出现的Rx取代，并且其中Rx是卤基(例如，氟)或C1-4烷基(例如，甲基)：
Figure BDA0003076337330000301
1.295化合物1.294，其中L是被0次出现的Rx取代的以下部分：
Figure BDA0003076337330000302
1.296化合物1.295，其中X2是CR2并且R2是氢；X5是CR7并且R7是氢；X6是CR1并且R1是三氟甲基；Y是-C(O)NRaRb，并且Ra是H，并且Rb是甲基；A1是键；A2选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、CH2-C(O)-NRa、-O-C(O)-NRa、和NRa-C(O)-O-，并且Ra是氢；R4是C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、或丁基)、C3-9环烷基(例如，环丙基或环己基)、或杂环烷基(例如，氮杂环丁基)，各自被0或1次出现的R5取代，并且每个R5独立地选自卤基(例如，氟)、C1-4烷基(例如，甲基或异丙基)、C1-4烷氧基(例如，甲氧基)、C1-4卤代烷基(例如，三氟甲基)、-OC1-4卤代烷基(例如，三氟甲氧基)、和C3-9环烷基(例如，环丙基)。
1.297化合物1.296，其中A2选自-O-C(O)-NRa、和NRa-C(O)-O-，并且Ra是氢；
1.298化合物1.296或1.297，其中R4是C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、或丁基)、C3-9环烷基(例如，环丙基或环己基)，各自被0或1次出现的R5取代，并且每个R5独立地选自卤基(例如，氟)、C1-4烷基(例如，甲基或异丙基)、C1-4烷氧基(例如，甲氧基)、C1-4卤代烷基(例如，三氟甲基)、-OC1-4卤代烷基(例如，三氟甲氧基)、和C3-9环烷基(例如，环丙基)。
1.299化合物1.298，其中R4被0次出现的R5取代。
1.300化合物1或1.1-1.298中的任一个、或此类化合物的任何组，所述组包含实施例1至实施例870的化合物中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、任六个、任七个、任八个、任九个、或任十个。
在进一步的实施方案中，本申请提供了化合物1或化合物1.1至1.300中的任一个，其中所述化合物选自下表1中表示的一种或多种以下化合物：
表1
Figure BDA0003076337330000311
Figure BDA0003076337330000321
Figure BDA0003076337330000331
Figure BDA0003076337330000341
Figure BDA0003076337330000351
在进一步的实施方案中，本申请提供了化合物1或化合物1.1至1.300中的任一个，其中所述化合物选自下表2中表示的一种或多种以下化合物：
表2
Figure BDA0003076337330000352
Figure BDA0003076337330000361
在进一步的实施方案中，本申请提供了化合物1或化合物1.1至1.300中的任一个，其中所述化合物选自以下命名的以下化合物：
N-甲基-5-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(4-甲基戊酰基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(4-甲基戊基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸异丁酯；
N-甲基-5-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丁基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-5-(4-(1-(异丙基氨基)-1-氧代丁-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(1-(异丙基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯；
(+/-)-2-(4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯；
(+/-)-2-(4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙酸异丙酯；
(+/-)-5-(4-(1-(异丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酸异丙酯；
5-(4-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-5-(4-(1-(异丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(4-(1-(异丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-((6-甲基吡嗪-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-5-(4-(2-(环丙基甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-5-(4-(1-(环丙基甲氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(环丙基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-环丙氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-异丙氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-异丙氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(1-异丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-5-(3-异丙基-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-5-(3-乙基-4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(8-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-1,4-二氮杂环庚-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-异丙基-2-(4-(3-异丙基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
2-(4-(3-(羟基甲基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸；
氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-戊-2-基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(3-甲基丁-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-仲丁基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
环丁基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2-(三氟甲氧基)乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
5-氮杂螺[2.3]己烷-5-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(1R,6S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(1S,6R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-环丙基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
异丙基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丁基甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基(S)-丁-3-炔-2-基酯；
(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-2-甲基哌啶-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-氰基乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
异丙基(甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸(1α,5α,6α)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基酯；
3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-((三氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
异丙基氨基甲酸3,3-二氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
4-环丙基哌嗪-1-甲酸3,3-二氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸3,3-二氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
4-甲基哌嗪-1-甲酸3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-(噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-2-乙基-4-甲基哌嗪-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(R)-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(R)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
吡咯烷-1-基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)(甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
4-(环丙基甲基)哌嗪-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2-异丙氧基乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
4-甲基哌嗪-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(R)-3,4-二甲基哌嗪-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-3,4-二甲基哌嗪-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-3-甲基吗啉-4-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
顺式-3-羟基环丁基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-氰基丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸4-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
异丙基氨基甲酸4-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
异丙基氨基甲酸4-(甲氧基甲基)-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-氰基丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(二甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-氰基丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-(环丙基甲基)氨基甲酸3-(二甲基氨基)-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-顺式-4-甲基哌嗪-1-甲酸3-甲基-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(甲氧基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-顺式-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
5-(3-异丙基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-异丙基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
异丙基氨基甲酸1-(7-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸1-(7-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
N-甲基-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((6-乙基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-N-甲基-5-(顺式-3-甲基-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-N-甲基-5-(反式-3-甲基-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((3-环丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸1-(6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-氰基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-((1,3-二甲氧基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-1-甲氧基丙-2-基(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)碳酸酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)碳酸异丙酯；
(R)-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-环丙基乙酯；
(S)-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-环丙基乙酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
3,3-二氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-甲基-5-((1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-氰基乙酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-异丙氧基乙酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(叔丁氧基)乙酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸(3-氟氮杂环丁-3-基)甲酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁-3-基酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-(氰基甲基)氮杂环丁-3-基酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
4-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
4-((6-溴-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
4-((6-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯；
(2R,4S)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(3S,4R)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(3S,4R)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(3R,4S)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(3R,4S)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(2R,4S)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸1-(7-(甲基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸1-(7-(甲基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯；
(S)-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸1-(7-(甲基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯；
1-(3-丙酰基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯二盐酸盐；
5-(3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-((3-氟吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
3-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸异戊酯；
3-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5基)氮杂环丁烷-1-甲酸环丙基甲酯；
6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸异丙酯；
6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-氟丙-2-基酯；
丙-2-基6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-甲氧基-2-甲酯；
6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2,2-二氟乙酯；
6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸氧杂环丁-3-基甲酯；
6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸环丙酯；
6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸氧杂环丁-3-基酯；
6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(R)-6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-环丙基乙酯；
(S)-6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-环丙基乙酯；
5-((2-(3-氟-2,2-二甲基丙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-((2-(2,2-二甲基-3-(三氟甲氧基)丙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-((2-异丁酰基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-((2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-((2-(6-氟吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
2-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯；
6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
6-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-6-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-环丙基乙酯；
((1s,3s)-3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸环丙基甲酯；
((1s,3s)-3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸异丙酯；
(S)-1-环丙基乙基((1s,3R)-3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯；
(R)-1-环丙基乙基((1s,3S)-3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯；
((1r,3r)-3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸环丙基甲酯；
(2R,4R)-4-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(2S,4S)-4-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
4-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(2R,4R)-4-((6-氟-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-6-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-环丙基乙酯；
6-((2-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
5-(顺式-3-(3-(环丙基甲基)脲基)环丁氧基)-N,2-二甲基-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-((1s,3R)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸1-环丙基乙酯；
(R)-((1s,3S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸1-环丙基乙酯；
(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸氧杂环丁-3-基酯；
(S)-(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸1-甲氧基丙-2-基酯；
(R)-(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸1-甲氧基丙-2-基酯；
(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯；
(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙酯；
(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸噻唑-2-基甲酯；
(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸环丙基甲酯；
(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸异丙酯；
(+/-)-反式-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯；
(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸2-氯乙酯；
顺式-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
顺式-(2-(三氟甲氧基)乙基)氨基甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
顺式-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
顺式-(S)-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
顺式-((S)-1-环丙基乙基)氨基甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
顺式-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
顺式-3-氯氮杂环丁烷-1-甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
顺式-(S)-3-甲基吗啉-4-甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
顺式-(环丙基甲基)氨基甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
N-甲基-5-(顺式-3-(吡啶-2-基氧基)环丁氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
3-甲基-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
3-甲基-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸3-(三氟甲氧基)丙酯；
3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
2-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸(1-(三氟甲基)环丙基)甲酯；
(反式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸环丙基甲酯；
反式-(环丙基甲基)氨基甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁酯；
4-(3,3,3-三氟丙氧基)哌啶-1-甲酸3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基酯；
1-(叔丁基)4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯；
(2R,4R)-4-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
6-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
6-((2-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
6-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
3-甲基-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
4-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-((5-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
6-氟-5-((1-((2-(三氟甲氧基)乙氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-((6-氟-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸异丁酯；
5-(1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸苄酯；
N-甲基-5-(1-(4-甲基戊基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-(2-(苄基氧基)乙基)哌啶-4-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸异戊酯；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸异丙氧基乙酯；
2,6-二甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2S,4r,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2S,4r,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(+/-)-(2R,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-(2R,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-三氟甲氧基)乙酯；
(2R,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(2S,6S)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(2S,4r,6R)-2,6-二甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯；
4-((7-甲氧基-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-(4-(((环丙基甲基)氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-((环丙基氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-((7-甲氧基-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸异丁酯；
4-((7-羟基-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
4-((7-(二氟甲氧基)-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸异丁酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸环丙基甲酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸新戊酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸异丁酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸环丙基甲酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸新戊酯；
甲基(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
甲基(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸异丁酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(7-环戊基-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(1-(7-环戊基-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(7-(叔丁基)-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(7-异丙基-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
4-氟-4-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-氟-4-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丁酯；
4-氟-4-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯；
4-氟-4-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
3-氟-3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
3-氟-3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸异丁酯；
3-氟-3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯；
3-氟-3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
3-甲基-3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
3-甲基-3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸异丁酯；
3-甲基-3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯；
3-甲基-3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
4-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯；
4-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
4-甲基-4-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-甲基-4-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(2r,4s)-2-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯；
(2s,4r)-2-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯；
(2s,4r)-2-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(2r,4s)-2-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(3aR,5r,6aS)-5-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)六氢环戊烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
(3aR,5r,6aS)-5-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)六氢环戊烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
反式-(2R,4R)-4-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3-(三氟甲氧基)环丁酯；
反式-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸3-((三氟甲氧基)甲基)环丁酯；
反式-(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸3-(三氟甲氧基)环丁酯；
顺式-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸3-羟基环丁酯；
反式-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸3-(三氟甲氧基)环丁酯；
顺式-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸3-(三氟甲氧基)环丁酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸氧杂环丁-3-基酯；
N-甲基-5-(6-(2-吗啉代乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-甲基氧杂环丁-3-基酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-环丙基乙酯；
(R)-5-(6-(2-甲氧基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-5-(6-(2-甲氧基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-甲氧基丙-2-基酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸氧杂环丁-3-基甲酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-甲基哌啶-3-基酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)乙酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-甲基氮杂环丁-3-基酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-氰基丙-2-基酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-(2-氟乙基)氮杂环丁-3-基酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-(氰基甲基)氮杂环丁-3-基酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
5-(4-((1-异丙基吡咯烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((1-(2-氟乙基)氮杂环丁-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)氮杂环丁-3-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(反式-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-(2-吗啉代乙氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((6-异丙基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-反式-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-反式-2-(三氟甲氧基)乙基-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(+/-)-顺式-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-顺式-2-(三氟甲氧基)乙基-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(S)-1-环丙基乙基(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(S)-1-环丙基乙基(2S,4S)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2S,4S)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(2S,4S)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(+/-)-反式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-反式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-(3R,4R)-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-环丙基乙酯；
(S)-(3S,4S)-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-环丙基乙酯；
(+/-)-顺式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-顺式-2-(三氟甲氧基)乙基-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(S)-1-环丙基乙基(3R,4S)-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(S)-1-环丙基乙基(3S,4R)-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(3S,4R)-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(3R,4S)-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(3S,4R)-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(3R,4S)-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(+/-)-顺式-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-顺式-2-(三氟甲氧基)乙基-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(2R,4R)-2-乙基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2R,4R)-2-乙基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(2R,4S)-2-乙基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(三氟甲氧基)乙基-(2R,4S)-2-乙基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-羟基乙酯；
7-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯；
(R)-5-(4-(2-环丙氧基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-5-(4-(2-环丙氧基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(顺式-4-(2-环丙氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(1-((4-甲氧基环己基)氨基)-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-(1-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-((2-吗啉代乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-((3-吗啉代丙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(环丙基甲基)-2-(2-甲基-4-(3-丙酰基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(环丙基甲基)-2-(2-甲基-4-(3-丙酰基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N,2-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(1-羟基-2-吗啉代乙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-羟丙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-羟丙基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(2-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-(2,2-二氟乙氧基)丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-((S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
N-异丙基-7-(三氟甲基)-5-(3-((4-(三氟甲基)环己基)氨基)吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
7-环丙基-N-乙基-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
正丁基-7-环丙基-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
叔丁基氨基甲酸1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
叔丁基氨基甲酸1-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
叔丁基氨基甲酸1-(3-((3-氯丙基)氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯盐酸盐；
2-(4-(3-乙酰胺基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-乙酰胺基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-乙酰基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
5-(4-(((环丙基甲基)氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(乙基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(环丙基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
2-(4-(3-乙酰基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸1-(3-丙酰基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((S)-1-环丙基乙基)氨基甲酸1-(3-(1-羟丙基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
7-(3-乙酰基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯；
1-(7-(3-乙酰基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基丁-1-酮；
3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-氯氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-氯氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(3-氯氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-异丙基氨基甲酸1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氟哌啶-4-基酯；
7-环丙基-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
7-乙基-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
7-氯-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲氧基-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
7-(二氟甲基)-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
7-(二甲基氨基)-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(7-氯-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(7-(二甲基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
异丙基氨基甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
环丙基氨基甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
异丙基氨基甲酸1-(7-甲氧基-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-基酯三氟乙酸盐；
5-(3-(2,2-二乙氧基乙氧基)氮杂环丁-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)氮杂环丁-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-(3-(2-(环丙基甲氧基)乙氧基)氮杂环丁-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(环丙基甲基)氨基甲酸(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-基)甲酯；
(1-氰基丙-2-基)氨基甲酸(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-基)甲酯；
5-(3-((2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-((2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-(3-(叔丁基)脲基)吡咯烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-(((5-异丙基噁唑-2-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(3-(((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基酯；
5-(4-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；
5-(4-(3-(叔丁基)脲基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(1-(环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
叔丁基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
环丙基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯三氟乙酸盐；
((+/-)-顺式-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-3,4-二基双((环丙基甲基)氨基甲酸酯)；
(+/-)-顺式-(环丙基甲基)氨基甲酸4-羟基-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基酯；
(+/-)-顺式-(环丙基甲基)氨基甲酸3-羟基-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-顺式-(环丙基甲基)氨基甲酸3-甲氧基-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-氰基吗啉-4-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((1,4-二噁-2-基)甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯三氟乙酸盐；
3-氯氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-二异丙基氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-氧杂环丁-3-基氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-异丙基氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-环丙基氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-4-甲基哌嗪-1-甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-((S)-1-环丙基乙基)氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(3R,4R)-3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基异丙基氨基甲酸酯；
(3S,4S)-3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基异丙基氨基甲酸酯；
(+/-)-反式-(3-氟环丁基)氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-顺式-异丙基氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-环丙基氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-(2-(三氟甲氧基)乙基)氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(3R,4R)-3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基环丙基氨基甲酸酯；
(3S,4S)-3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基环丙基氨基甲酸酯；
(+/-)-反式-(2-(三氟甲氧基)乙基)氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸2-氰基乙酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸3-氰基环丁酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1-氰基丙-2-基酯；
4-甲基-N-(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1-甲氧基丙-2-基酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1,3-二甲氧基丙-2-基酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸(1,4-二噁-2-基)甲酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸辛-3-基甲酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸(4-甲基吗啉-3-基)甲酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1-甲基吡咯烷-3-基酯三氟乙酸盐；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸氧杂环丁-3-基酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸4-甲基戊-2-基酯；
(S)-(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1-环丙基乙酯；
(R)-(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1-环丙基乙酯三氟乙酸盐；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1-环丙基丙-2-基酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
N-甲基-5-(4-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((4,5-二甲基噁唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((5-异丙基噁唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((4,5-二甲基-1H-咪唑并l-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((1-((4,5-二甲基-1H-咪唑并l-2-基)甲基)-4,5-二甲基-1H-咪唑并l-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((4-异丙基噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-(1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-(1-(5-甲基噻唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(4-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((2-(环丙基氨基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-(4-((2-异丙氧基乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((2-(环丙基甲氧基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((2-(环丙基(甲基)氨基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-(4-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-(4-(2-异丙氧基乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(1-(环丙基甲氧基)-3-羟基丙-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(3-甲酰胺基丙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(双(环丙基甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(3-(环丙烷甲酰胺基)丙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-(4-(2-(环丙基甲氧基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-(异丙基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((4-异丙基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-(4-((3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)甲基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-((3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-羟基丙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(2-羟基-3-异丙氧基丙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-((5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸1-环丙基乙酯；
7-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸环丙酯；
7-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸氧杂环丁-3-基酯；
7-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸异丙酯；
5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-(1-(1-(环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；
(S)-4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸1-环丙基乙酯；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸4-甲基戊-2-基酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-3-烯-1-基酯；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸2-环丙基乙酯；
(3S,4S)-3,4-二羟基-4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸2-环丙基-2-氧代乙酯；
(环丙基甲基)氨基甲酸4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基酯；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
2-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯；
6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
2-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)亚磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-(4-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(环丙基甲基)氨基甲酸(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-咪唑并l-4-基)甲酯；
3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-((1-(环丙基氨基甲酰基)氮杂环丁-3-基)甲氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-((1-((环丙基甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(R)-5-((1-((环丙基甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-5-((1-((环丙基甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸环丙基甲酯；
(3S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸1-甲氧基丙-2-基酯；
(3R)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸1-氰基乙酯；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸1,3-二氟丙-2-基酯；
3-羟基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯；
(S)-1-环丙基乙基(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸3-(三氟甲氧基)丙酯；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯；
(+/-)-反式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-反式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(+/-)-反式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸环丙基甲酯；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-环丙基乙酯；
(+/-)-顺式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-顺式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸环丙基甲酯；
(+/-)-顺式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸3,3,3-三氟丙酯；
(3S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸(2,2-二氟环丙基)甲酯；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸4,4,4-三氟丁酯；
(+/-)-反式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-4-吗啉代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)甲酯；
(R)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
((+/-)-反式-3-(二甲基氨基)-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-反式-3-(二甲基氨基)-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-反式-3-甲氧基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
((+/-)-反式-3-甲氧基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-((1-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(+/-)-顺式-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
(+/-)-顺式-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环己基)氨基甲酸异丙酯；
(+/-)-内切7-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯；
(+/-)-内切7-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(+/-)-外切-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯；
(+/-)-内切3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
5-(4-((环丙基甲基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(+/-)-外-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；6-氯-5-[4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
6-氯-5-[4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
[1-[6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(环丙基甲基)氨基甲酸酯；
[1-[6-氟-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[(1S)-1-环丙基乙基]氨基甲酸酯；
[1-[6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-环丙基氨基甲酸酯；
[1-[6-氟-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-环丙基氨基甲酸酯；
N-[1-[3-(异丙基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-异丙基-2-[4-[3-(5-甲基噁唑-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-5-[4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-异丙基-2-[4-[3-(4-甲基噁唑-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
2-[4-[3-(1-羟丙基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]-N-异丙基-乙酰胺；
N-异丙基-2-[4-[3-丙酰基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
2-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]-N-异丙基-乙酰胺；
N-异丙基-2-[4-[3-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-异丙基-2-[4-[3-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
[1-[3-丙酰基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(环丙基甲基)氨基甲酸酯；
[1-[3-(三氘代甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-环丙基氨基甲酸酯；
7-(1,1-二氟乙基)-5-[4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
[1-[7-(1,1-二氟乙基)-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(环丙基甲基)氨基甲酸酯盐酸盐；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-异丙基氨基甲酸酯；
5-[3-(4-羟基-4-甲基-戊-2-炔基氧基)氮杂环丁-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[3-[3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-[3-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡咯烷-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[3-(2-异丙氧基乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[3-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(叔丁氧羰基氨基)-1-哌啶基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-[4-[2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(3-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(环丙基甲基)氨基甲酸酯盐酸盐；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(2-氟-1-甲基-乙基)氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-四氢呋喃-3-基氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(氧杂环丁-3-基)氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]3-甲基硫代吗啉-4-甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]3-甲基-1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]3-甲基-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[(1S)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[(1S)-1-甲基-2-甲基亚磺酰基-乙基]氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[(1S)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]3-(3-吡啶基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]3-(2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(1-环丙基-1-氘代-乙基)氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(1-氘代-1-甲基-乙基)氨基甲酸酯；
[2,2,6,6-四氘代-1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-环丙基氨基甲酸酯；
[2,2,6,6-四氘代-1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-异丙基氨基甲酸酯；
[(1R,5S)-8-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]N-环丙基氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[(1S)-2,2-二氘代-1-甲基-2-(三氘代甲氧基)乙基]氨基甲酸酯；
[(1R,5S)-8-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]N-环丙基氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[(1R)-2-氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[(1S)-2-氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[环丙基(二氘代)甲基]氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氨基甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]6-羟基-8-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]6-[(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)氨基]-8-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯；
[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
[2-氟-1-(氟甲基)乙基]N-[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]氨基甲酸酯；
5-[4-[(2-乙基噻唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-[4-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-[4-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(异丁基氨基甲酰基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(2-羟基-4,4-二甲基-戊基)哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-[1-(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-[3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1-基]-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(2-羟基-3-异丙氧基-丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(2-异丙氧基乙基氨基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(3-叔丁氧基-2-羟基-丙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(3-异丙氧基吡咯烷-1-基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(4-羟基-4-甲基-戊-2-炔基)哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(5-羟基-5-甲基-己-1,3-二炔基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(4-羟基-4-甲基-戊-2-炔基氧基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
[1,1-二甲基-4-[[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]氧基]丁-2-炔基]乙酸酯；
5-[4-羟基-4-(5-羟基-5-甲基-己-1,3-二炔基)-1-哌啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-(环丙基甲氧基)-4-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-4-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-羟基-4-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[6-(环丙基甲氧基)-8-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-7-(三氟甲基)-5-[6-[(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)氨基]-8-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
2-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯；
7-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯；
5-[6-(2-叔丁氧基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-(2-叔丁氧基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯；
5-[7-(2-叔丁氧基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-[2-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-(环丙基甲基氨基甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
7-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸环丙基甲酯；
N-甲基-5-[2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-羰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-(2-羟基-3,3-二甲基-丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-甲基-5-[2-[2-(三氟甲氧基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-(2-甲氧基丙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)7-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯；
N-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-5-[2-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
(3-羟基-3-甲基-丁基)4-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌啶-1-甲酸酯；
7-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯；
4-[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]乙基]哌嗪-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
7-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
5-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-[(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)氨基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基氨基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-[2-(2-异丙基噻唑-4-基)乙基氨基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[2-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)乙炔基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-羟基-4-[2-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
[(1S)-1-环丙基乙基]3-[[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
6-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
2-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]氧基-4-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
N-甲基-5-[5-[3-(3-吡啶基)氮杂环丁烷-1-羰基]-3-呋喃基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)哌嗪-1-基]苯基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[6-(6-氯-3-吡啶基)-3-吡啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；
5-[6-(3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)-3-吡啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；三氟乙酸盐；
5-[6-[2-(1-羟基环己基)乙炔基]-3-吡啶基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺；三氟乙酸盐；
(1-(1H-咪唑并l-1-基)丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-环丙基丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(R)-(1-环丙基丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(氧杂环丁-3-基甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((3-氟氧杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(R)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
5,8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S)-3-环丙基-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3S)-3-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸环丙基甲酯；
(2-氟乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2,2-二氟乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(甲基-d3)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(3-甲氧基环丁基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-((1r,3r)-3-氰基环丁基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-((1s,3s)-3-氰基环丁基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(3-乙氧基环丁基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基((1r,3r)-3-(甲基磺酰基)环丁基)氨基甲酸酯；
(+/-)-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基((1s,3s)-3-(甲基磺酰基)环丁基)氨基甲酸酯；
(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸环丙酯；
(2S,3S)-3-(二甲基氨基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3R)-3-(二甲基氨基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(1-(氧杂环丁-3-基)乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(R)-(1-(氧杂环丁-3-基)乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
[1,3'-二氮杂环丁烷]-1'-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2'S,3'S)-2'-甲基-[1,3'-二氮杂环丁烷]-1'-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3R)-3-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3S)-3-羟基-2,3-二甲基吡咯烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3S)-3-氰基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
6-(氰基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3R)-3-(氰基甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3S)-3-(氰基甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-戊-3-炔-2-基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(R)-戊-3-炔-2-基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3S)-1,2-二甲基吡咯烷-3-基(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(S)-(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基酯；
6-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3R)-2-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-(5-羟基-5-甲基己-3-炔-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(R)-(5-羟基-5-甲基己-3-炔-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1-甲基氮杂环丁-3-基酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸异丙酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1-(1,3-二氟丙-2-基)氮杂环丁-3-基酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲基-d3酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸2-氟乙酯；
(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸1-氟丙-2-基酯；
(+/-)-顺式-(1s,3s)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基氧杂环丁-3-基氨基甲酸酯；
(1s,3s)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((S)-1-((S)-氧杂环丁-2-基)乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
((R)-1-((S)-氧杂环丁-2-基)乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(2S,3R)-3-氰基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(S)-1-((S)-氧杂环丁-2-基)乙基(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(S)-1-((R)-氧杂环丁-2-基)乙基(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(+/-)-顺式-(1s,3s)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基异丙基氨基甲酸酯；
(+/-)-顺式-(1s,3s)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
(+/-)-顺式-(1s,3s)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
(+/-)-顺式-(1s,3R)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基((S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯；
(+/-)-顺式-(1s,3s)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
3-(1H-咪唑并l-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-顺式-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
1-环丙基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
1-乙基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯；
(+/-)-反式-3-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(+/-)-顺式-3-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(R)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
2,2-二甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(S)-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯；
(R)-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯；
(S)-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)丙酯；
(R)-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)丙酯；
(S)-6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯；
(S)-(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯；
(3S,4S)-3-甲基-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基异丙基氨基甲酸酯；
(3R,4R)-3-甲基-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
(S)-2-(三氟甲氧基)丙基(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯；
(R)-2-(三氟甲氧基)丙基(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯；
(S)-6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)丙酯；
(R)-6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)丙酯；
2,2-二甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯；
(3R,4S)-3-甲基-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基异丙基氨基甲酸酯；
(3R,4S)-3-甲基-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
(S)-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-氰基丙-2-基酯；
(S)-1-氰基丙-2-基(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(S)-1-环丙基乙基(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯；
(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-羟基-2-甲基丙酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基酯；
4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(氟甲氧基)乙酯；或
(S)-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)丙-2-基(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯。
在另一方面，本申请涉及一种药物组合物，其包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体或佐剂。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
在另一方面，本申请涉及一种治疗患者的异染性脑白质营养不良或减轻其严重程度的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的药物组合物。
在另一方面，本申请涉及一种降低或减少患者的硫苷脂的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的药物组合物。
在另一方面，本申请涉及一种治疗患者的克拉伯氏病或减轻其严重程度的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的药物组合物。
定义
除非另有说明，否则应用以下定义。
如本文所用，本公开文本中的任何地方的任何组成型变量的每次出现都旨在从其所指示的选项中独立地选择。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指当前公开的化合物的药学上可接受的酸加成盐或药学上可接受的碱加成盐，所述盐可以被施用而不产生任何一种或多种实质性不希望的生物作用或不产生与可能含有它的药物组合物的任何其他组分的任何一种或多种有害相互作用。
如本文所用，术语“前药”意指母体药物分子的药理学衍生物，其需要在生物体内自发或酶促地进行生物转化以释放活性药物。例如，前药是具有在某些代谢条件下可裂解的基团的式I或1.1-1.300中的任一个的化合物的变体或衍生物，其当裂解时变为式I或1.1-1.300中的任一个的化合物。然后，当此类前药经历在生理条件下的溶剂分解或经历酶促降解时，则它们在体内具有药学活性。本文的前药化合物可以被称为单、双、三重的等，这取决于在生物体内释放活性药物所需的生物转化步骤的数量以及以前体类型形式存在的官能团的数量。前药形式在哺乳动物生物体内通常提供溶解性、组织相容性、或延迟释放的优点(参见Bundgard,Design of Prodrugs,第7-9,21-24页,Elsevier,Amsterdam 1985和Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,第352-401页,Academic Press,加利福尼亚州圣地亚哥,1992)。本领域通常已知的前药包括熟知的酸衍生物，例如像由母体酸与合适的醇反应制备的酯、由母体酸化合物与胺反应制备的酰胺、碱性基团反应以形成酰化的碱衍生物等。当然，其他前药衍生物可以与本文公开的其他特征组合以增强生物利用度。因此，本领域技术人员应理解，本发明公开的具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧酸基团的某些化合物可以转化为前药。前药包括具有氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物，所述氨基酸残基通过肽键与本发明公开的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接。所述氨基酸残基包括通常由三个字母符号指定的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括具有与本文公开的以上任何取代基共价键合的碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺或烷基酯部分的化合物。
如本文所用，药学上可接受的载体或赋形剂(佐剂)是指为了在配制品中式I或1.1-1.300中的任一个的化合物的递送、稳定性或溶解性而与所述化合物一起包含的成分，包括但不限于如针对所希望的特定剂型适合的溶剂、稀释剂、或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等中的任一种和全部。
如本文所用，当在组合疗法中向患者递送时，酶或小分子的“有效量”是足以改善溶酶体贮积疾病的临床过程的量，其中临床改善是通过本领域技术人员熟知的各种定义参数中的任一种来测量的。
如本文所用，术语“患者”、“受试者”和“人”可互换使用。
如本文所用，“UGT8”意指UDP糖基转移酶8-与辅因子皂化蛋白(Saposin)1一起催化半乳糖从UDP-半乳糖转移到神经酰胺以制造半乳糖神经酰胺(GalCer)(也称为半乳糖脑苷脂)的酶。UGT8的其他名称包括UDP-半乳糖-神经酰胺半乳糖基转移酶、2-羟基酰基鞘氨醇1-β半乳糖基转移酶、神经酰胺UDP半乳糖基转移酶、神经酰胺半乳糖基转移酶和脑苷脂合酶。进而，GalCer是半乳糖-3-O-磺基转移酶1(GAL3ST1)的底物，半乳糖-3-O-磺基转移酶1将硫酸酯转移到GalCer，产生硫苷脂(SFT)，所述硫苷脂是髓鞘的主要组分。此酶的其他名称包括半乳糖神经酰胺磺基转移酶。具有芳基硫酸酯酶A(ARSA)突变的患者不能将SFT降解回GalCer和硫酸酯，这导致异染性脑白质营养不良(MLD)病。因此MLD患者积累SFT，这导致脱髓鞘。类似地，具有半乳糖脑苷脂酶(GalC)突变的患者不能将GalCer分解为半乳糖和神经酰胺，这导致克拉伯病。克拉伯患者积累鞘氨醇半乳糖苷并且在较小程度上积累GalCer，这也导致脱髓鞘。对于这两种疾病，底物减少疗法(SRT)由以下组成：通过UGT8抑制GalCer的生物合成，从而分别防止作为疾病表现的原因的毒性产物SFT和鞘氨醇半乳糖苷的积累。
如本文所用，术语“组合治疗”意指在轮换的、交替的和/或同时的治疗方案中用两种或更多种治疗平台(例如，酶替代疗法和小分子疗法)治疗患者。治疗方案的例子可以包括但不限于：(1)酶替代疗法，然后小分子疗法；(2)小分子疗法，然后酶替代疗法；(3)酶替代疗法与小分子疗法同时进行，以及(4)和前述的任何组合。如有需要，组合疗法可以提供治疗平台的时间重叠，这取决于给定受试者的给定贮积疾病的临床过程。
如本文所用，术语“酶替代疗法”或“ERT”意指向有需要的患者施用外源产生的天然或重组酶。在溶酶体贮积疾病的情况下，例如，由于负责代谢底物的酶的缺乏或缺陷或由于适当酶功能所需的酶激活剂的缺乏，患者在溶酶体中积累有害水平的底物(即，材料贮积)。向患者提供酶替代疗法以降低在受影响的组织中累积的底物的水平(即，减消(debulk))。用于治疗溶酶体贮积疾病的酶替代疗法是本领域已知的。
可以同时或顺序地向患者施用所公开的组合的组分。应认识到，所述组分可以存在于相同的药学上可接受的载体中并且因此同时施用。可替代地，活性成分可以存在于可以同时或顺序施用的单独的药物载体中，诸如常规口服剂型。
如本文所用，“MLD”(异染性脑白质营养不良)是指在芳基硫酸酯酶A(ARSA)中具有突变的患者的疾病，所述突变导致不能将SFT降解回GalCer和硫酸酯。结果是，SFT在中枢和外周神经组织中积累，这引起导致脱髓鞘和死亡的神经病理学。
如本文所用，“克拉伯病”是指在半乳糖脑苷脂酶(GalC)中具有突变的患者的疾病，所述突变导致不能将GalCer降解回半乳糖和神经酰胺。UGT8和鞘氨醇半乳糖苷(GalC的另一种底物)在中枢和外周神经系统中的积累还诱导导致脱髓鞘和死亡的神经病变。
如本文所用，术语“烷基”是指至多20个碳原子和相应数量的氢原子的单价饱和脂族自由基。烃链可以是直链的或支链的。术语“C1-6烷基”意指基本上由1至6个碳原子和相应数量的氢原子组成的饱和直链或支链自由基。示例性“C1-6烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。当然，考虑到本公开文本的益处，其他“C1-6烷基”对于本领域技术人员来说将是显而易见的。术语“烷基”还包括如以下进一步所述的“环烷基”。
如本文所用，术语“环烷基”意指形成至少一个环的非芳族饱和或不饱和自由基，所述至少一个环基本上由3至10个碳原子和相应数量的氢原子组成。因此，术语“环烷基”包括环烯基，如以下进一步定义。因此，环烷基可以是单环的或多环的。除了共价键取代之外，此类多环的环烷基的单独环可以具有不同的连接性，例如，稠合、桥接、螺等。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基、双环[3.2.1]辛基、八氢-戊搭烯基、螺[4.5]癸基、环丙基、金刚烷基、被环丁基取代、被环戊基取代的环丁基、被环丙基取代的环己基等。当然，考虑到本公开文本的益处，其他环烷基对于本领域技术人员来说将是显而易见的。如本文所用，术语“杂环烷基”意指具有形成至少一个环的3至10个原子(即，环原子)的非芳族自由基，其中2至9个环原子是碳并且剩余的一个或多个环原子(即，一个或多个杂环原子)选自氮、硫和氧。因此，杂环烷基可以是单环的或多环的。除了共价键取代之外，此类多环的杂环烷基的单独环可以具有不同的连接性，例如，稠合、桥接、螺等。示例性杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、硫代吡喃基、吖丙啶基、氮杂环丁基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、巴比妥基(barbituryl)、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢吖庚因基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二噁烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬基、7-氮杂双环[2.2.2]庚基、八氢-1H-吲哚基等。一般来说，杂环烷基典型地经由碳原子或氮原子与主结构附接。当然，考虑到本公开文本的益处，其他杂环烷基对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
如本文所用，术语“杂芳基”意指具有形成至少一个环的5至10个原子(即，环原子)的芳族自由基，其中2至9个环原子是碳并且剩余的一个或多个环原子(即，一个或多个杂环原子)选自氮、硫和氧。因此，杂芳基可以是单环的或多环的。除了共价键取代之外，此类多环的杂芳基的单独环可以具有不同的连接性，例如，稠合等。示例性杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、喋啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基等。一般来说，杂芳基典型地经由碳原子与主结构附接，
然而，本领域技术人员将意识到在何时某些其他原子(例如，杂环原子)可以与主结构附接。当然，考虑到本公开文本的益处，其他杂芳基对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
如本文所用，术语“芳基”意指苯基或萘基。
如本文所用，“烯基”意指具有特定碳原子数并且具有至少一个双键的直链或支链自由基。
如本文所用，术语“环烯基”意指具有至少一个双键的烯基自由基，所述双键包含在碳原子的闭合环中但是不具有芳族特征。至少一个环烯基环可以基本上由3至10个碳原子和相应数量的氢原子组成。因此，环烯基可以是单环的或多环的。除了共价键取代之外，此类多环的环烯基的单独环可以具有不同的连接性，例如，稠合、桥接、螺等。示例性环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基和1,5-环辛二烯基，其中每一个可以或不可以被进一步取代。当然，考虑到本公开文本的益处，其他环烯基对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
如本文所用，“炔基”意指具有特定碳原子数并且具有至少一个三键的直链或支链自由基。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”意指氟、氯、溴、或碘。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指至多20个碳原子和相应数量的氢原子的单价饱和脂肪族自由基，其中一个或多个氢原子被卤素原子替代。烃链可以是直链的或支链的。“C1-6卤代烷基”意指基本上由1至6个碳原子和相应数量的氢原子组成的饱和直链或支链自由基，其中一个或多个氢原子被卤素原子替代。示例性“C1-6卤代烷基”包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基等。当然，考虑到本公开文本的益处，其他卤代烷基对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
如本文所用，术语“氨基”意指具有氮原子和0、1或2个氢原子的自由基。因此，术语氨基通常是指伯胺和仲胺。在这方面，如本文和所附权利要求中使用的，叔胺由通式RR'N-表示，其中R和R'是可以相同或可以不相同的碳自由基。然而，术语“氨基”通常可以在本文中用于描述伯胺、仲胺、或叔胺，并且在本公开文本中使用此术语的上下文的情况下本领域技术人员将能够容易地确定所述氨基的身份。
尽管本公开文本的特定的实施方案现在将参考制备和方案进行描述，但是应当理解，此类实施方案仅通过举例的方式，并且仅对可以表示本公开文本的原理的应用的许多可能的特定的实施方案中的少量进行说明。考虑到本公开文本的益处，多种变化和修饰对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且如在所附权利要求中进一步定义的，所述多种变化和修饰被认为是在本公开文本的精神和范围内。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开文本所属的领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管在实践或测试中可以使用其他化合物或方法，但是现在在以下制备和方案的上下文中描述某些优选的方法。
将许多合成方案用于生产本文所述的化合物。这些合成方案(参见下文的方案)具有共同的交叉部分，并且可以可替代地用于本文所述化合物的合成。
方案1
Figure BDA0003076337330000991
方案1提供了一种通用方案以达到本文所述的化合物。使适当的乙酰乙酸酯(G-1-2)与(2-取代)-4-氨基噻吩-3-甲酸酯(G-1-1)在130℃下反应以提供吡啶酮G-1-3。用POCl3的氯化提供噻吩并吡啶G-1-4。使G-1-4的甲酯经历用适当的胺胺化以提供G-1-5。将酯(G-1-6)通过金属氢氧化物水解以得到酸(G-1-7)，将所述酸与适当的胺偶联，提供多种酰胺(G-1-8)。
方案2
Figure BDA0003076337330000992
方案2提供了一种通用方案以达到本文所述的化合物。使适当的乙酰乙酸酯(G-2-2)与4-氨基异噻唑-3-甲酸甲酯(G-2-1)反应以提供吡啶酮G-2-3。用POCl3的氯化提供噻吩并吡啶G-2-4。
方案3
Figure BDA0003076337330001001
方案3提供了一种通用方案以达到本文所述的化合物。使(4-甲基噻吩-3-基)氨基甲酸叔丁酯(G-3-1)与2,2,2-三氟-N,N-二甲基乙酰胺(G-3-2)反应以提供三氟乙酰基噻吩G-3-3。脱Boc噻吩与异氰酸酯(G-3-4)的环化提供噻吩并嘧啶G-3-5。用POCl3氯化和甲基的氧化提供醛(G-3-6)。将嘧啶基氯(G-3-6)用适当的羟基化含氮杂环(G-3-7)亲核芳族取代提供G-3-8。用单过硫酸氢钾(oxone)的氧化提供酸(G-3-9)，将所述酸与适当的胺偶联以提供酰胺(G-3-10)。
方案4
Figure BDA0003076337330001002
方案4提供了一种通用方案以达到本文所述的化合物。使丙二酸(G-4-2)与3-氨基噻吩-4-甲酸酯(G-4-1)反应以提供二氯噻吩并吡啶G-4-3。用适当的胺的胺化并且用胺/醇的取代提供G-4-4。将吡啶酮(G-4-5)用NCS氯化以提供氯吡啶酮(G-4-6)。用POCl3的氯化提供二氯-噻吩并吡啶G-4-7。
方案5
Figure BDA0003076337330001011
方案5提供了一种通用方案以达到本文所述的化合物。将甲酯(G-5-1)用金属氢化物还原以提供醇G-5-2。用戴斯-马丁过碘化物(Dess-Martin Periodinate)氧化并且使相应的醛与适当的格氏试剂(G-5-3)反应提供仲醇G-5-4。使G-5-1的甲酯经历用适当的金属氢氧化物的水解以提供G-5-6。在叔丁醇的存在下，用叠氮化钠将酸(G-5-6)重排为氨基甲酸酯(G-5-7)。BOC保护基团的去除和酰化提供G-5-8。将G-5-6与适当的氨基醇(G-5-9)偶联为酰胺G-5-10。用DMP的氧化提供酮(G-5-11)，将所述酮通过脱水试剂环化以提供噁唑(G-5-12)。
方案6
Figure BDA0003076337330001012
方案6提供了一种通用方案以达到本文所述的化合物。将吡啶基氯(G-6-1)用适当的含氮杂环(G-6-2)亲核芳族取代提供N-取代的G-6-3。用金属碘化物的碘化提供碘-吡啶G-6-4。在钯催化剂的存在下，将G-6-4的碘与适当的锌试剂(G-6-5)偶联以提供C-取代的G-6-6。吡啶基氯(G-6-1)与适当的芳基硼酸(G-6-7)或炔烃(G-6-8)的Pd-催化的偶联反应提供芳基(炔烃)-取代的G-6-9。通过吡啶基氯(G-6-1)的烷基化或吡啶酮G-6-12的光延反应制备O-取代的G-6-11。吡啶基氯(G-6-1)用适当的硫醇(G-6-13)的亲核芳族取代提供S-取代的G-6-13，将其氧化以提供亚砜和砜(G-6-14)。
方案7
Figure BDA0003076337330001021
方案7提供了一种通用方案以达到本文所述的化合物。将含氮杂环(G-7-1)用碳二咪唑(carbodiimidazole)(CDI)或氯甲酸4-硝基-苯氧基酯进行羟基活化提供G-7-2，使其与适当的胺试剂(G-7-3)反应以提供G-7-4。将含氮杂环(G-7-5/6)的羧酸或氨基与适当的氯甲酸酯、磺酰基氯、酰基氯、异氰酸酯、或胺试剂(G-7-7/8/9/10)偶联以提供相应的产物(G-7-11/12/13)。将含氮杂环(G-7-14)的哌嗪与适当的氯甲酸酯、酮/醛、烷基卤、或环氧试剂(G-7-15/16/17)偶联以提供相应的产物(G-7-18/19/20/21)。
方案8
Figure BDA0003076337330001022
方案8提供了一种通用方案以达到本文所述的化合物。将O-连接的含氮杂环(G-8-1)或C-连接的含氮杂环(G-8-2)的胺与适当的氯甲酸酯或酰基卤(G-8-3)偶联以提供相应的产物(G-8-4/5)。
除非另有说明，否则本文描绘的结构也意在包括所述结构的所有异构体形式。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，并且可以产生异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、外消旋体和可以根据绝对化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本公开文本意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。本申请意在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。
本申请的一种或多种化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式(例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型)存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量。如果可能，在具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本申请的化合物可以呈可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体(antipode))、外消旋体或其混合物。
可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶将任何所得的异构体的混合物分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知的方法(例如，通过分离其非对映异构体盐(用光学活性酸或碱获得)并且释放光学活性的酸性或碱性化合物)将任何所得的最终产物或中间体的外消旋体拆分为光学对映体。特别地，因此可以使用碱性部分以例如通过与光学活性酸(例如，酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分级结晶，将本申请的化合物拆分为其光学对映体。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))进行拆分。
由于本申请的化合物旨在用于药物组合物，因此将容易理解的是，它们各自优选地以基本纯，例如，至少60％纯、更合适地至少75％纯、和优选至少85％，尤其至少98％纯(％是以重量/重量为基础)的形式提供。化合物的不纯制剂可以用于制备药物组合物中使用的更纯的形式；这些化合物的稍不纯制剂应含有至少1％、更合适地至少5％、和优选从10％至59％的本文所述的化合物。
本申请的化合物以游离形式或以其盐形式获得。
当碱性基团和酸性基团均存在于相同分子中时，本文所述的化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
构成本公开文本的化合物的原子还旨在包括此类原子的同位素形式。
在本申请的方面中，描述了含有同位素标记形式的式I或1.1-1.300中的任一个的化合物。式I或1.1-1.300中的任一个的化合物的同位素标记形式与此化合物的结构相同，除了以下事实：所述化合物的一个或多个原子已经被具有与通常以更大的自然丰度出现的原子的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的一个或多个原子替代。同位素的例子(其易于商购并且可以通过熟知的方法掺入式I或1.1-1.300中的任一个的化合物中)包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别是2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。式I或1.1-1.300中的任一个的化合物或其前药、或任一种的药学上可接受的盐(其含有一种或多种上述同位素和/或其他原子的其他同位素)旨在成为本申请的一部分。同位素标记的式I或1.1-1.300中的任一个的化合物可以以许多有益的方式使用。例如，其中已掺入例如放射性同位素(诸如14C)的同位素标记的式I的化合物适用于药物和/或底物组织分布测定。由于制备简单和可检测性优异，这些放射性同位素(即氚(3H)和碳-14(14C))是特别优选的。由于此同位素标记的化合物具有较高的代谢稳定性，将较重的同位素(例如，氘(2H))掺入式I的化合物中可能具有治疗优势。较高的代谢稳定性可以直接翻译为体内半衰期的增加或剂量需求的减少或治疗指数的改善。同位素标记的式I的化合物通常可以通过进行本文本中的合成方案和相关描述中、实施例部分中、和制备部分中公开的程序来制备，将非同位素标记的反应物用易于获得的同位素标记的反应物替代。
也可以将氘(2H或D)掺入到式I或1.1-1.300中的任一个的化合物中，以便通过一级动力学同位素效应来操纵化合物的氧化代谢。一级动力学同位素效应是由同位素核交换引起的化学反应速率的变化，所述同位素核交换进而是由在此同位素交换后共价键形成所必需的基态能量的变化引起的。较重同位素的交换通常导致化学键基态能量的降低，并且因此导致速率限制键断裂的减少。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区域中或附近，则所述产物分布比率可以大大改变。为了解释：如果氘在不可交换的位置处与碳原子键合，则典型的速率差为kM/kD＝2-7。如果将此速率差成功地应用于易于氧化的式I或1.1-1.300中的任一个的化合物，则此化合物在体内的药效学曲线可以得到极大的改善，并且导致改善的药代动力学特性。关于进一步的讨论，参见S.L.Harbeson和R.D.Tung,DeuteriumIn Drug Discovery and Development,Ann.Rep.Med.Chem.2011,46,403-417；Foster,A.B.,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”Trends inPharmacological Sciences,5:524-527(1984)和Foster,A.B.,“Deuterium IsotopeEffects in the Metabolism of Drugs and Xenobiotics:Implications for DrugDesign,”Advances in Drug Research,14:1-40(1985)，将它们通过引用以其整体并入本文。
当发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试优化药代动力学参数，同时保留所希望的体外特性。在一些情况下，药代动力学特性差的化合物容易受到氧化代谢的影响。关于此类型的氧化代谢过程，目前可用的体外肝微粒体测定可以提供有价值的信息，这进而可能允许合理设计氘代的式I的化合物，所述化合物通过对此类氧化代谢的抵抗而具有改善的稳定性。式I的化合物的药代动力学曲线的显著改善从而是可能的，并且可以在体内半衰期(t1/2)、在最大治疗效果下的浓度(C最大)、剂量反应曲线下面积(AUC)和生物利用度的增加的方面以及在清除率、剂量和材料成本的减少的方面来定量地表示。
式I或1.1-1.300中的任一个的化合物中的氘-氢交换也可以用于实现对起始化合物的代谢物谱的有利修饰，以便减少或消除不希望的毒性代谢物。例如，如果通过氧化碳-氢(C-H)键裂解产生有毒代谢物，则有可能的是氘代类似物将极大地减少或消除不需要的代谢物的产生，即使特定的氧化不是速率决定步骤。现有技术的关于氘-氢交换的进一步信息可以发现于，例如in Hanzlik等人,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990、Reider等人,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985、Gillette等人,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994、和Jarman等人Carcinogenesis 16(4),683-688,1993中。应当理解，在此上下文中的氘被认为是式I或1.1-1.300中的任一个的化合物中的取代基。这种较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指特定的同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本文所述的化合物中的取代基表示为氘，则此类化合物对每个指定的氘原子具有至少3500(在每个指定的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
以下旨在说明上述内容：式I或1.1-1.300中的任一个的化合物(具有多个潜在的氧化代谢攻击位点(例如，苄基氢原子和与氮原子键合的氢原子))可以制备为一系列类似物，其中氢原子的各种组合被氘原子替代，使得这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子替代。半衰期确定能够有利并且准确地确定抗氧化代谢的改善程度。以此方式，可以确定这种类型的氘-氢交换的结果是母体化合物的半衰期可以延长高达100％。
如前所述，MLD病是由负责将硫苷脂(SFT)转化为半乳糖神经酰胺(GalCer)和硫酸酯的芳基硫酸酯酶A基因的突变所导致的。导致ARSA活性的降低>90％的ARSA突变导致SFT的积累，这进而诱导脱髓鞘和死亡。通过抑制SFT的生物合成，本文所述的化合物可以防止导致MLD病的SFT积累。类似地，克拉伯病是由半乳糖脑苷脂酶(GalC)(负责将GalCer转化为半乳糖和神经酰胺的酶)的突变引起的。突变破坏了GalC的两个等位基因，导致GalC的完全失活和随后的GalCer和鞘氨醇半乳糖苷(GalC的另一个底物)的积累。通过抑制GalCer的生物合成，本文所述的化合物可以防止导致克拉伯病的GalCer和鞘氨醇半乳糖苷的积累。
本文所述的化合物可以与用于治疗MLD、克拉伯病和MLD-或克拉伯相关的疾病和病症的其他UGT8调节剂或治疗剂组合使用。对于MLD，其他治疗方式聚焦于ARSA(在MLD患者中有缺陷的酶)。它们包括酶替代疗法(ERT)、基因替代疗法和基因转导造血干细胞移植。对于ERT，将具有完全酶活性的重组人ARSA经由体循环或通过直接输注到脑内来输注到MLD患者中。在MLD中，基因替代疗法由以下组成：将ARSA基因的功能形式全身性或直接递送到脑内，以加强导致MLD的缺陷(或缺失)突变酶。在基因转导的干细胞转移中，将造血干细胞与功能齐全的ARSA基因拷贝一起转导，并且然后全身性地施用回患者。将本文所述的UGT8抑制剂化合物与这些方式中的任一种组合使用的优点是，在其他治疗剂完全有效之前，所述抑制剂将立即防止有毒底物(诸如SFT和鞘氨醇半乳糖苷)的进一步积累。
实施例
化合物的制备
以下描述了根据本公开文本的示例性化合物的制备。在本公开文本范围内的其他化合物可以根据上文所述的通用方案以及根据与下文详细描述的那些类似的方法和程序并且结合本领域的技术来制备。
分析方法
除非另有说明，否则在具有ASW 5mm探针的Gemini 400或Varian Mercury 400光谱仪上在400MHz下运行1H NMR光谱，并且通常在氘代溶剂(诸如D2O、DMSO-d6或CDCl3)中在环境温度下记录。化学位移值(δ)以百万分率(ppm)表示，参考作为内标的四甲基硅烷(TMS)。
使用以下方法之一进行高压液相色谱-质谱法(LCMS)实验以确定保留时间(RT)和相关质量离子。
使用Micromass质谱仪记录质谱(MS)。通常，所用的方法是正电喷雾电离，扫描质量m/z为从100至1000。在Hewlett Packard 1100系列二元泵&脱气器上进行液相色谱法；所用的辅助检测器是：Hewlett Packard 1100系列UV检测器，波长＝220nm、和Sedere SEDEX75蒸发光散射(ELS)检测器温度＝46℃，N2压力＝4巴。
LCT：梯度(AcN+0.05％TFA):(H2O+0.05％TFA)＝5:95(0min)至95:5(2.5min)至95:5(3min)。柱：YMC Jsphere 33x2 4μM，1ml/min。
MUX：柱：YMC Jsphere 33x2，1ml/min。
梯度(AcN+0.05％TFA):(H2O+0.05％TFA)＝5:95(0min)至95:5(3.4min)至95:5(4.4min)。
LCT2：YMC Jsphere 33x2 4μM，(AcN+0.05％TFA):(H2O+0.05％TFA)＝5:95(0min)至95:5(3.4min)至95:5(4.4min)。
QU：YMC Jsphere 33x2 1ml/min，(AcN+0.08％甲酸):(H2O+0.1％甲酸)＝5:95(0min)至95:5(2.5min)至95:5(3.0min)。
中间体的制备
中间体1：5-氧代-7-(三氟甲基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001081
将3-氨基噻吩-4-甲酸甲酯盐酸盐(180g，929mmol)和4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(540mL，3.69mol)的搅拌混合物在130℃下加热18小时。通过LCMS分析反应并且发现反应完成。将混合物浓缩并且将所得的湿润的棕色固体用叔丁基甲基醚(约300mL)一起研磨。将悬浮的固体通过抽滤收集，用另外的叔丁基甲基醚(2x约50mL)冲洗并且在室真空(housevacuum)下在玻璃料上进行风干。获得呈黄色固体的标题化合物(200g，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(br s,1H),8.88(s,1H),6.98(s,1H),3.92(s,3H)ppm。
中间体3：5-氯-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001082
将中间体1(100g，361mmol)和三氯氧磷(500mL，5.4mol)的搅拌混合物在110℃下加热五小时。将混合物冷却至室温并且然后缓慢倒入剧烈搅拌的和冷却的(0℃)水(约2L)中。将所得的悬浮液用二氯甲烷(2x约1L)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，通过二氧化硅垫抽滤并且在减压下浓缩。然后将残余物与甲醇(约300mL)一起研磨并且通过抽滤再次收集。将滤饼在室真空下在玻璃料上风干以得到呈白色固体的标题化合物(91.0g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.62(s,1H),4.00(s,3H)ppm.MS:296m/z(M+H+)。
中间体4：5-氯-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003076337330001091
向中间体3(40.0g，136mmol)在四氢呋喃(300mL)中的搅拌溶液中添加一水氢氧化锂(12.0g，286mmol)在水(300mL)中的溶液。在室温下30分钟后，通过TLC分析反应并且发现反应完成。将混合物用水(500mL)稀释并且然后通过添加1.0N盐酸酸化(至pH 2-3)。将所得的悬浮液用乙酸乙酯(3x约500mL)萃取并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩。得到呈淡红色固体的粗标题化合物(不经纯化使用)(38.0g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.11(br s,1H),8.98(s,1H),7.71(s,1H)ppm.MS:281m/z(M+H+)。
中间体5：5-氯-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001092
方法1(从中间体3)：
将中间体3(9.00g，30.4mmol)和甲胺在甲醇中的2.0N溶液(75.0mL，150mmol)合并在配备有搅拌棒的压力容器中。将容器密封并且将搅拌的溶液在50℃下加热90分钟。将混合物在室温下搅拌另外的一小时并且然后浓缩。使残余物经受自动快速色谱法(Combiflash仪器；在氯仿中的0％至1％甲醇；220g二氧化硅柱)以得到部分纯化的呈浅琥珀色固体的产物(Rf＝0.25，用99:1氯仿/甲醇作为洗脱液)(6.83g，76％)。将此材料与乙醚(约40mL)一起研磨并且通过抽滤再次收集。将滤饼用另外的醚(2x约10mL)冲洗并且然后在室真空下在玻璃料上风干以得到呈灰白色固体的标题化合物(6.51g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01-8.80(m,2H),7.62(s,1H),3.12(d,J＝4.9Hz,3H)ppm。
方法2(从中间体4)：
向中间体3(38.0g，135mmol)在二氯甲烷(350mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中缓慢添加草酰氯(18.0mL，213mmol)，然后添加2-3滴N,N-二甲基甲酰胺。将冷却浴移除并且允许将反应温热至室温。一小时后，将反应溶液浓缩以得到呈油状物的粗酰基氯。向此材料在二氯甲烷(300mL)中的搅拌溶液中缓慢添加甲胺在四氢呋喃中的2.0M溶液(254mL，510mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟并且然后在二氯甲烷(500mL)和饱和的氯化铵水溶液(500mL)之间分配。将有机层去除，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈黄色固体的粗产物。将此材料与乙腈(约300mL)一起研磨，通过抽滤再次收集并且在室真空下在玻璃料上风干。得到呈浅黄色固体的标题化合物(36.18g，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(br s,1H),8.87(s,1H),7.60(s,1H),3.10(d,J＝4.8Hz,3H)ppm.MS:295m/z(M+H+)。
中间体6：N-甲基-5-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001101
步骤1：5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应容器中装载中间体3(2.50g，8.46mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.76g，14.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.00mL，17.2mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)。同样地制备第二20mL微波小瓶并且然后将两个容器均密封并且在微波反应器中在130℃下加热1.5小时。将两种反应混合物合并并且用水(约50mL)稀释。使所得的悬浮液经受超声和剧烈搅拌的组合(约30min)以分散较大固体聚集体。将所得的浅棕色沉淀物抽滤出并且用另外的水(2x约25mL)冲洗。将滤饼在室真空下在玻璃料上部分干燥并且然后用乙醚(3x约20-25mL)冲洗。然后将固体在真空烘箱(约50℃)中干燥以得到呈棕褐色固体的标题化合物(6.14g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),6.99(s,1H),3.96(s,3H),3.79-3.70(m,4H),3.64-3.56(m,4H),1.50(s,9H)ppm。
步骤2：4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应容器中装载步骤1产物(3.11g，6.98mmol)和甲胺在甲醇溶液中的2.0N溶液(12.0mL，24.0mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在90℃下加热1.5小时。TLC分析指示仍存在少量的酯起始材料。添加另外的2.0N甲胺溶液(4.0mL，8.0mmol)并且将反应在90℃下加热另外的一小时。然后将反应混合物浓缩以得到呈棕褐色固体的标题化合物(3.04g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(br s,1H),8.67(s,1H),7.04(s,1H),3.66(s,8H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),1.51(s,9H)ppm。
步骤3：N-甲基-5-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将氯化氢气体鼓泡通过步骤2产物(4.06g，9.13mmol)在乙酸乙酯(120mL)中的搅拌的溶液持续大约五分钟。将所得的浓稠黄色悬浮液在室温下搅拌一小时并且然后浓缩。将残余物在碳酸钠水溶液(约100mL)和4:1氯仿/异丙醇(约40mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(4:1氯仿/异丙醇，3x约40mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。得到呈浅黄色固体的标题化合物(3.18g，101％；1H NMR分析指示少量残余的异丙醇说明了过量产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(br s,1H),8.66(s,1H),7.04(s,1H),3.69-3.56(m,4H),3.14-3.01(m,7H)ppm。
中间体7：5-(4-羟基哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001111
步骤1：5-(4-羟基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3甲酸甲酯
向中间体3(10.0g，33.8mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(60mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-醇(6.00g，59.3mmol，1.75当量)和N,N-二异丙基乙胺(11.8mL，67.7mmol，2.00当量)。将反应在130℃下加热三小时并且然后留下在室温下搅拌过夜。LCMS分析指示反应完成。将混合物浓缩以得到湿润的棕色固体。将此材料吸收在水(约200mL)中并且将悬浮的固体通过刮铲搅动和超声的组合进行分散。当获得几乎均匀的悬浮液时，则将混合物抽滤。将滤饼用水(2x约40mL)和乙醚(2x约25mL)冲洗并且然后在室真空下在玻璃料上风干。将滤饼在真空烘箱(约60℃)中进一步干燥以得到呈浅棕色固体的标题化合物(10.90g，89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.02(s,1H),4.30-4.20(m,2H),4.08-3.88(m,4H),3.48-3.29(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.67-1.56(m,2H)ppm。
步骤2：5-(4-羟基哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向步骤1的产物(10.85g，30.11mmol)在甲胺在甲醇中的2.0N溶液(75mL，150.00mmol)中的搅拌悬浮液中添加氰化钠(0.221g，4.51mmol)。将容器密封并且在50℃下加热过夜。此时间后，通过LCMS分析反应并且发现反应完成。将混合物在冰浴室中冷却(反应从澄清溶液变为重悬浮液)。将冷悬浮液抽滤并且将收集的固体用冷的甲醇(1x约30mL)、水(2x约40mL)、和最终乙醚(2x约30mL)冲洗。将滤饼在真空烘箱(约50℃)中进一步干燥以得到呈棕褐色固体的标题化合物(9.60g，89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.65(s,1H),7.07(s,1H),4.10-3.99(m,3H),3.48-3.38(m,2H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.11-2.01(m,2H),1.78-1.64(m,3H)ppm。
中间体8：5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001121
步骤1：5-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌的20mL微波小瓶中添加中间体3(0.750g，2.54mmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.920g，3.81mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.90mL，5.2mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)。将容器密封并且在80℃下在微波反应器中加热两小时。然后将混合物冷却并且抽滤以去除固体，随后将所述固体用乙酸乙酯冲洗。将合并的滤液浓缩并且将残余物溶解于4:1氯仿/异丙醇(50mL)中。将此溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗产物通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在二氯甲烷中的0.3％至3％甲醇洗脱液；80g二氧化硅柱)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.677g，58％)。LC/MS：保留时间＝1.44min；MS：458m/z(M+H+)。
步骤2：5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向步骤1产物(0.450g，0.984mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌悬浮液中添加三氟乙酸(2.0mL，26mmol)。在室温下一小时后，将反应浓缩。将所得的胶状物用固体碳酸氢钠(400mg)处理并且然后吸收在98:2二氯甲烷/甲醇溶液(30mL)中。将悬浮液剧烈搅拌几分钟并且然后抽滤以去除固体。将滤饼用4:1氯仿/异丙醇溶液(约10mL)冲洗并且将合并的滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.300g，85％)。LC/MS：保留时间＝0.91min；MS：358m/z(M+H+)。
中间体11：2-(三氟甲氧基)乙基1H-咪唑-1-甲酸酯
Figure BDA0003076337330001131
向2-(三氟甲氧基)乙-1-醇(1.20g，9.23mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(2.09g，12.9mmol)。允许将反应在室温下进行过夜并且然后用氯仿(约30mL)洗涤到分液漏斗中。将溶液用0.1N盐酸(1x约75mL)和碳酸氢钠水溶液(1x约75mL)洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈无色油状物的粗标题化合物(2.23g，108％；由残余溶剂膨胀的产率)。将粗产物不经纯化用于后续反应中并且储存于冰箱中。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.46-7.41(m,1H),7.10(s,1H),4.69-4.61(m,2H),4.35-4.27(m,2H)ppm.MS:225m/z(M+H+)。
中间体12：(S)-1H-咪唑-1-甲酸1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
Figure BDA0003076337330001132
步骤1：(S)-(((1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
反应基于：Liu,J.-B.,Xu,X.-H.,Qing,F.-L.Org.Lett.2015,17,5048。将(S)-2-(苄氧基)丙-1-醇(9.70g，58.4mmol)、三氟甲烷磺酸银(30.29g，116.7mmol)、氟化钾(10.27g，175.1mmol)和SelectFluor(31.01g，87.53mmol)合并在1L反应烧瓶中。然后添加乙酸乙酯(275mL)并且将混合物搅拌几分钟，然后添加2-氟吡啶(10.1mL，117mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(17.6mL，117mmol)。将反应(在第一个小时内缓慢变暗)在室温下搅拌过夜。在此时间后，将混合物通过硅胶垫抽滤。将二氧化硅用乙酸乙酯(6x约50mL)冲洗并且将合并的滤液浓缩以得到棕色半固体(38.97g)。将此材料吸收在乙酸乙酯(约100mL)中并且超声直到获得均匀的悬浮液。将固体抽滤出并且然后用乙酸乙酯(2x约25mL)冲洗。将合并的滤液浓缩到约80g硅胶上，并且使浸渍的介质经受自动快速色谱法(Combiflash仪器；在庚烷中的0％至15％乙酸乙酯；330g二氧化硅柱)。获得部分纯化的呈无色油状物的标题化合物(通过1H NMR分析，纯度估计为90％-95％；在85:15庚烷/乙酸乙酯中的Rf约0.6)(5.07g，37％)。为了避免经由蒸发的任何可能的产物损失，将油状物仅短暂地暴露于高真空(产物接受一些少量残余的溶剂)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.26(m,5H),4.64-4.56(m,2H),3.98(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),3.90(dd,J＝10.1,4.4Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
步骤2：(S)-1H-咪唑-1-甲酸1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
将部分纯化的步骤1产物(5.05g，<21.6mmol)与10％钯碳(50％水)(2.00g，0.940mmol)合并并且吸收在乙酸乙酯(150mL)中。将搅拌的悬浮液在真空与氮气气氛之间循环三次。然后最后一次将反应容器排空并且用氢气重新填充(经由气球)。将反应在氢气气氛下搅拌过夜并且然后通过硅藻土塞抽滤。将过滤剂用另外的乙酸乙酯(5x约30mL)冲洗并且将合并的滤液在室温下搅拌并且用1,1’-羰基二咪唑(5.24g，32.3mmol)处理。将反应搅拌过夜并且然后转移到分液漏斗中并且用0.1M盐酸(1x约150mL)和碳酸氢钠水溶液(1x约150mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩(仅短暂在高真空下)以得到淡琥珀色油状物(3.41g，67％)。1HNMR分析指示酰化反应不完全(观察到所希望的产物与羟基中间体约7:3的比率)。将油状物吸收在四氢呋喃(80mL)中，在室温下搅拌并且用另外的1,1’-羰基二咪唑(2.00g，12.3mmol)处理。然后将反应放置在预热的(50℃)油浴中。三小时后，将反应样品去除，浓缩并且通过1H NMR分析。确定反应完全。将混合物浓缩并且将残余物在碳酸氢钠水溶液(约100mL)和氯仿(约60mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约60mL)合并，干燥（Na2SO4）并且浓缩以得到呈淡琥珀色油状物的粗标题化合物（3.41g，67%，共两个步骤）。尽管观察到少量杂质污染所希望的产物（通过1HNMR），但是认为所述材料足够纯从而不经纯化用于后续反应中。将中间体储存在冰箱中以抑制分解。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.10-7.08(m,1H),5.39-5.29(m,1H),4.19-4.08(m,2H),1.49(d,J=6.6Hz,3H)ppm.MS:239m/z(M+H+)。
中间体13：6-甲基-5-氧代-7-(三氟甲基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001151
将4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯（8.23g，52.36mmol）、4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯（16.5mL，104.76mmol）和水（10mL，28mmol）的搅拌混合物在130℃下加热过夜。然后将反应（LCMS分析指示为所希望的产物和未环化的酰胺或环化的水合物中间体的混合物）冷却至室温并且浓缩。将残余物溶解于浓硫酸（8mL）中。将溶液在室温下搅拌45分钟后，通过LCMS分析反应并且发现反应完成。将混合物连同反应容器的乙酸乙酯冲洗液（约100mL）倒入搅拌的碎冰/水浆料（约400mL）中。冰完全融化后，将有机层去除并且与另外的乙酸乙酯萃取物（3x约100mL）合并。将合并的萃取物干燥（Na2SO4）并且浓缩以得到湿润的、脏的橙色固体。将此材料吸收在庚烷（约85mL）和乙酸乙酯（约15mL）的混合物中并且超声几分钟以分散较大块的固体。然后将悬浮液抽滤并且将收集的固体用庚烷（3x约25mL）冲洗。将滤饼在真空烘箱（约50℃）中进一步干燥以得到呈琥珀色固体的标题化合物（7.85g，52%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(br s,1H),8.29(s,1H),3.97(s,3H),2.40(q,J=2.4Hz,3H)ppm.MS:292m/z(M+H+)。
中间体14：5-氯-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001161
将中间体13(11.00g，37.77mmol)在三氯氧磷(55.0mL，590mmol，17.5当量)中的搅拌悬浮液在110℃下加热五小时。将混合物冷却至室温并且然后经由移液管缓慢添加到搅拌的和冷却的(0℃)水(500mL)中。将所得的悬浮液用二氯甲烷(2x约200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，通过硅胶垫过滤并且浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(10.00g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),4.00(s,3H),2.68(s,3H)ppm。
中间体15：5-氯-N,6-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001162
向中间体14(15.00g，48.4mmol)在2-甲基四氢呋喃(60mL)中的搅拌悬浮液中添加甲胺在甲醇中的2.0M溶液(57.0mL，114mmol)。将所得的悬浮液在室温下搅拌24小时并且然后在氯化铵水溶液(约500mL)和二氯甲烷(约300mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(二氯甲烷，1x约300mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗产物通过与乙腈(约40mL)一起研磨纯化以得到呈白色固体的标题化合物(19.60g，85％)。1HNMR(400MHz CDCl3)δ8.88(br,s,1H),8.70(s,1H),3.04(d,J＝4.8Hz,3H),2.61(s,3H)ppm.MS:308m/z(M+H+)。
中间体16：5-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001163
步骤1：3-乙氧基丙烯酸
向3-乙氧基丙烯酸乙酯(20.00g，138.7mmol)在水(160mL)中的搅拌混合物中添加固体氢氧化钠(13.32g，332.9mmol)。将反应在回流下加热两小时并且然后冷却至室温。伴随搅拌，将混合物用足够的浓盐酸处理以获得pH 2-3(约30mL)。将所得的黄色悬浮液用乙酸乙酯(4x约100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈亮黄色固体的粗产物(9.21g，57％)。将此材料不经纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝12.6Hz,1H),5.18(d,J＝12.6Hz,1H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤2：4-(3-乙氧基丙烯酰氨基)噻吩-3-甲酸甲酯
向步骤1粗产物(9.21g，79.3mmol)在甲苯(130mL)中的搅拌悬浮液中添加亚硫酰氯(7.0mL，96mmol)。将混合物在回流下加热三小时并且然后冷却至室温并且浓缩。得到呈棕色油状物的粗酰基氯。将此材料吸收在二氯甲烷(50mL)中并且将所得的溶液经由移液管缓慢添加到4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐(10.24g，52.88mmol)和吡啶(12.8mL，159mmol)在二氯甲烷(250mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并且然后用约0.2N盐酸(1x约200mL)洗涤。将水相用氯仿(2x约40mL)反萃取并且将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(1x约200mL)洗涤。然后将有机溶液干燥(Na2SO4)并且浓缩以提供粗产物，使所述粗产物经受自动快速色谱法(Combiflash仪器；在庚烷中的0％至25％乙酸乙酯；330g二氧化硅柱)。获得呈脏黄色固体的标题化合物(10.38g，从氨基噻吩起始材料为77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(br s,1H),8.03(s,2H),7.65(d,J＝12.2Hz,1H),5.37(d,J＝12.2Hz,1H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤3：5-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将步骤2产物(10.37g，40.62mmol)吸收在浓硫酸(10mL)中并且在室温下搅拌。一小时后，通过LCMS分析反应并且发现反应完成。将反应倒入冰水(约600mL)中并且将所得的悬浮液搅拌直到冰完全融化。然后将混合物用氯仿(4x约150mL)萃取并且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩。将所得的琥珀色固体吸收在乙醚(约60mL)中并且超声直到获得几乎均匀的悬浮液。然后将悬浮液抽滤并且将收集的固体用另外的乙醚(2x约20mL)洗涤。将滤饼在室真空下在玻璃料上风干以得到呈棕褐色固体的标题化合物(7.90g，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(br s,1H),8.29(s,1H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),6.60(d,J＝9.6Hz,1H),3.96(s,3H)ppm.MS:210m/z(M+H+)。
中间体17：N-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001181
步骤1：4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体5(8.00g，27.2mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.56g，32.58mmol)在四氢呋喃(150mL)中的搅拌溶液放置在环境温度水浴中并且用叔丁醇钠(3.39g，35.3mmol)一次性处理。将混合物在室温下搅拌两小时并且然后浓缩。将残余物在碳酸氢钠水溶液(约300mL)和氯仿(约150mL)之间分配。将有机层与第二萃取物(氯仿，1x约100mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩到二氧化硅(约40g)上。使浸渍的介质经受自动快速色谱法(Combiflash仪器；在庚烷中的20％至50％乙酸乙酯；330g二氧化硅柱)。获得呈胶状固体的目标组分(Rf＝0.24，用1:1庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)。将此材料与乙醚共蒸发以得到呈淡琥珀色泡沫状固体的标题化合物(10.43g，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12-8.98(m,1H),8.75(s,1H),7.12(s,1H),5.21(tt,J＝7.4,3.6,1H),3.87-3.75(m,2H),3.46-3.35(m,2H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.18-2.03(m,2H),1.98-1.84(m,2H),1.49(s,9H)ppm。
步骤2：N-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向步骤1产物(10.41g，22.66mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(25.0mL，326mmol)。一小时后，将混合物浓缩并且将所得的油状物在氯仿(约100mL)和碳酸钠水溶液(约150mL)之间分配。将有机层与第二萃取物(氯仿，1x100mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到浅棕色固体。将此材料吸收在乙醚(约60mL)中并且超声直到获得均匀的悬浮液。将固体抽滤出，用另外的乙醚(2x约20mL)冲洗并且在室真空和氮气漏斗下在玻璃料上风干。获得呈砂色固体的标题化合物(7.93g，97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26-9.06(br s,1H),8.73(s,1H),7.11(s,1H),5.17-5.06(m,1H),3.34-3.14(m,2H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.88-2.75(m,2H),2.27-2.10(m,2H),1.92-1.74(m,2H),1.70(br s,1H)ppm.MS:360m/z(M+H+)。
中间体18：(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐
Figure BDA0003076337330001191
步骤1：(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
反应基于：Liu,J.-B.,Xu,X.-H.,Qing,F.-L.Org.Lett.2015,17,5048。将N-Boc-L-丙氨醇(5.00g，28.5mmol)、三氟甲烷磺酸银(14.8g，57.1mmol)、氟化钾(5.02g，85.6mmol)、和SelectFluor(15.2g，42.8mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的搅拌悬浮液用2-氟吡啶(4.90mL，57.0mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(8.60mL，57.0mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过二氧化硅垫抽滤。将滤液浓缩并且使残余物经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的0％至20％乙酸乙酯；120g二氧化硅柱；将茚三酮染色溶液用于可视化TLC板)。获得呈无色油状物的标题化合物(2.20g，32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58(s,1H),4.00-3.87(m,3H),1.45(s,9H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。
步骤2：(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐
将氯化氢气体鼓泡到步骤1产物(2.20g，9.05mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的搅拌溶液中持续大约三分钟。将反应在室温下维持另外的30分钟并且然后浓缩以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(br s,3H),4.29-4.12(m,2H),3.55(br s,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.
中间体19：5-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001192
步骤1：2-甲基-5-氧代-7-(三氟甲基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将4-氨基-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐(5.00g，24.1mmol)和4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(25.2g，137mmol)的搅拌混合物在130℃下加热过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到湿润的棕色固体。将此粗产物与乙酸乙酯(约20mL)一起研磨。当获得均匀的悬浮液时，将固体通过抽滤收集，用另外的乙酸乙酯冲洗并且在室真空下在玻璃料上风干。获得呈黄色固体的标题化合物(5.00g，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(br s,1H),6.78(s,1H),3.97(s,3H),2.81(s,3H)ppm.MS:292m/z(M+H+)。
步骤2：5-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将步骤1产物(10.00g，34.33mmol)吸收在三氯氧磷(43mL，460mmol)中并且伴随搅拌在110℃下加热五小时。将混合物冷却至室温并且缓慢添加到搅拌的和冷却的(0℃)水(约200mL)中。将所得的悬浮液用二氯甲烷(3x150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩。将所得的粗产物通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在石油醚中的1％至5％乙酸乙酯；330g二氧化硅柱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(9.22g，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),4.00(s,3H),2.87(s,3H)ppm.MS:310m/z(M+H+)。
中间体20：5-氯-N,2-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001201
将中间体19(2.00g，6.46mmol)和甲胺在甲醇中的2.0N溶液(24.0mL，48.0mmol)合并在配备有搅拌棒的压力容器中。将容器密封并且将搅拌的溶液在50℃下加热几小时并且然后允许冷却至室温并且搅拌另外的两天。此时间后，将混合物浓缩并且使残余物经受自动快速色谱法(Combiflash仪器；在庚烷中的5％至25％乙酸乙酯；80g二氧化硅柱)。获得呈白色固体的标题化合物(1.66g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),7.54(s,1H),3.16-3.03(m,6H)ppm.MS:309m/z(M+H+)。
中间体21：1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基(4-硝基苯基)碳酸酯
Figure BDA0003076337330001202
向中间体7(5.00g，13.9mmol)和三乙胺(2.30mL，16.5mmol)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯酯(2.89g，14.3mmol)然后添加若干个4-(二甲基氨基)吡啶颗粒。将反应在室温下搅拌几小时并且然后用足够的二氯甲烷稀释以完全溶解所有固体(约200mL)。然后将澄清的溶液浓缩到约25g二氧化硅上，并且使浸渍的介质经受自动快速色谱法(Combiflash仪器；在庚烷中的30％至100％乙酸乙酯；120g Gold二氧化硅柱)。获得呈浅棕色固体的目标组分(Rf约0.6，用7:3乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液)(3.60g)。将此材料通过与乙醚(约50mL)和乙酸乙酯(约5mL)的混合物一起研磨进一步纯化。将固体经由抽滤重新收集，用另外的乙醚(1x约25mL)冲洗并且然后在室真空下在玻璃料上风干。获得呈棕褐色固体的标题化合物(3.44g，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(br s,1H),8.69(s,1H),8.35-8.23(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.10(s,1H),5.15-5.07(m,1H),4.06-3.93(m,2H),3.72-3.57(m,2H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.30-2.16(m,2H),2.12-1.96(m,2H)ppm。
中间体22：4-((氯羰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001211
向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.00g，29.8mmol)在四氢呋喃(60mL)中的搅拌溶液中添加光气在甲苯中的15％(w/w)溶液(37.0mL，51.9mmol)。将反应在室温下搅拌90分钟并且然后浓缩以得到呈无色油状物的粗标题化合物(8.04g，102％)。1H NMR分析指示所述材料足够纯以不经纯化用于后续反应中。将中间体储存于冰箱中，在冰箱中所述中间体固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.06-4.97(m,1H),3.78-3.64(m,2H),3.34-3.22(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.46(s,9H)ppm。
中间体23：4-((氯羰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0003076337330001212
向4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(5.00g，21.3mmol)在四氢呋喃(60mL)中的搅拌溶液中添加光气在甲苯中的15％(w/w)溶液(31.0mL，43.4mmol)。将反应在室温下搅拌90分钟并且然后浓缩以得到呈无色油状物的粗标题化合物(6.50g，103％)。1H NMR分析指示所述材料足够纯以不经纯化用于后续反应中。将中间体储存于冰箱中，在冰箱中所述中间体固化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.29(m,5H),5.13(s,2H),5.08-4.99(m,1H),3.83-3.70(m,2H),3.46-3.34(m,2H),2.04-1.89(m,2H),1.87-1.71(m,2H)ppm。
中间体24：(环丙基甲基)氨基甲酸哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001221
步骤1：4-(((环丙基甲基)氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向中间体22(31.65g，120.0mmol)在氯仿(400mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中添加(氨基甲基)环丙烷(10.3mL，120mmol)，然后添加三乙胺(25.1mL，180mmol)。允许将混合物缓慢温热至室温并且继续搅拌过夜。然后将溶液用0.5N盐酸(2x约200mL)和碳酸氢钠水溶液(1x约400mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈灰白色固体的粗标题化合物(38.57g，108％；由残余氯仿溶剂膨胀的产率)。将此材料不经纯化用于下一步骤。
步骤2：哌啶-4-基(环丙基甲基)氨基甲酸酯
向步骤1产物在二氯甲烷(300mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(100mL，1.31mmol)。在室温下90分钟后，将反应浓缩以得到接近无色的糖浆。将此材料在1.0N氢氧化钠水溶液(约300mL)和氯仿(约200mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，4x约200mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈灰白色固体的粗标题化合物(23.58g，99％总产率)。认为此中间体足够纯以不经纯化用于后续反应中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.96-4.55(m,2H),3.17-2.95(m,4H),2.82-2.64(m,2H),2.36(br s,1H),2.03-1.85(m,2H),1.68-1.46(m,2H),1.03-0.90(m,1H),0.58-0.43(m,2H),0.26-0.12(m,2H)ppm。
中间体25：5-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001222
步骤1：6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向中间体5（2.03g，6.89mmol）和6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯（2.17g，9.64mmol）在四氢呋喃（30mL）中的搅拌混合物中添加叔丁醇钾（0.928g，8.27mmol）。将反应在70℃下加热两小时并且然后冷却至室温并且浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯中并且将溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将有机层干燥（Na2SO4）并且浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过自动快速色谱法（Biotage系统；在庚烷中的20%至100%乙酸乙酯，然后是在二氯甲烷中的5%甲醇；100g二氧化硅柱）纯化。获得呈泡沫状白色固体的标题化合物（2.69g，83%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(br s,1H),8.75(s,1H),7.08(s,1H),5.13(p,J=6.9Hz,1H),4.04(s,2H),3.98(s,2H),3.11(d,J=4.9Hz,3H),2.93-2.70(m,2H),2.59-2.36(m,2H),1.45(s,9H)ppm.MS:472m/z(M+H+)。
步骤2：5-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向步骤1产物（2.28g，4.84mmol）在二氯甲烷（5mL）中的搅拌的和冷却的（0℃）溶液中添加三氟乙酸（3.7mL，48mmol）。允许将反应温热至室温并且然后搅拌另外的一小时，然后浓缩。将残余物在二氯甲烷（200mL）和1.0N氢氧化钠水溶液（100mL）之间分配。将有机层与水层的反萃取物（二氯甲烷，1x约50mL）合并，干燥（MgSO4）并且浓缩以得到呈米色固体的粗标题化合物（1.60g，89%）。认为此中间体足够纯以不经纯化用于后续反应中。MS：372m/z(M+H+)。
中间体27：5-(顺式-3-氨基环丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001231
步骤1：(顺式-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体5（2.47g，8.38mmol）和(顺式-3羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯（1.88g，10.1mmol）在四氢呋喃（60mL）中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(1.03g，9.22mmol)。将反应在90℃下加热一小时，冷却至室温并且浓缩。将残余物在乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过自动快速色谱法(Combiflash仪器；在二氯甲烷中的0％至100％乙酸乙酯；120g二氧化硅柱)纯化。获得呈白色固体的标题化合物(2.50g，67％)。MS：446m/z(M+H+)。
步骤2：5-(顺式-3-氨基环丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向步骤1产物(1.89g，4.24mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中添加三氟乙酸(3.3mL，42mmol)。允许将反应温热至室温并且搅拌另外的两小时，然后浓缩。将残余物在二氯甲烷(200mL)和0.5N氢氧化钠水溶液(100mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(二氯甲烷，2x约100mL)合并，干燥(MgSO4)并且浓缩以得到呈白色固体的粗标题化合物(1.13g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H),8.15(s,3H),7.46(s,1H),5.20(q,1H),3.71-3.55(m,1H),2.99(d,J＝4.9Hz,3H),2.96-2.77(m,1H),2.42-2.30(m,2H)ppm。
中间体28：顺式-1H-咪唑-1-甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基酯
Figure BDA0003076337330001241
步骤1：5-(顺式-3-(苄氧基)环丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向顺式-3-(苄氧基)环丁醇(0.921g，5.17mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(502mg，4.47mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟并且然后经由注射器添加到中间体5(1.16g，3.94mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中。将反应在回流下加热一小时并且然后冷却至室温并且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(约100mL)中并且用氯化铵水溶液(1x约100mL)和盐水(1x约100mL)洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过自动快速色谱法(Combiflash仪器；在二氯甲烷中的0％至100％乙酸乙酯，然后是在二氯甲烷中的0％至5％甲醇；40g二氧化硅柱)纯化以得到呈琥珀色油状物的标题化合物(1.30g，76％)。MS：437m/z(M+H+)。
步骤2：5-(顺式-3-羟基环丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将步骤1产物(1.30g，2.98mmol)、乙醇(30mL)、乙酸(171μL，2.98mmol)和20％氢氧化钯碳(50％水)(0.500g)的搅拌混合物在真空和氮气气氛之间循环三次。将容器最后一次排空并且用氢气重新填充(经由气球)。将反应在氢气气氛下搅拌过夜并且然后通过硅藻土塞抽滤并且浓缩。将残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层与另外的萃取物(乙酸乙酯)合并，干燥(MgSO4)并且浓缩。将粗产物通过自动快速色谱法(Biotage系统；在二氯甲烷中的0％至100％乙酸乙酯；25g二氧化硅柱)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.495g，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(br s,1H),8.74(s,1H),7.11(s,1H),4.99-4.73(m,1H),4.36-4.17(m,1H),3.10(d,J＝4.9Hz,3H),3.08-2.99(m,2H),2.34-2.21(m,2H),1.98(d,J＝6.0Hz,1H)ppm.MS:347m/z(M+H+)。
步骤3：顺式-1H-咪唑-1-甲酸3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基酯
向步骤2产物(0.495g，1.43mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.301g，1.86mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时并且然后用二氯甲烷稀释并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩以提供粗产物。将此材料通过快速色谱法(Combiflash仪器；在二氯甲烷中的0％至100％乙酸乙酯，然后是在二氯甲烷中的2％至5％甲醇；25g二氧化硅柱)纯化。获得呈白色固体的标题化合物(0.458g，73％)。MS：441m/z(M+H+)。
中间体29：N-甲基-5-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003076337330001251
步骤1：4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载实施例274的标题化合物(0.633g，1.42mmol)和在甲醇溶液中的2.0N甲胺(14.0mL，28.0mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在90℃下加热三小时。然后将混合物浓缩以得到呈泡沫状棕色固体的粗标题化合物(0.631g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(br s,1H),8.82(s,1H),7.49(s,1H),4.33(br s,2H),3.12(d,J＝5.1Hz,3H),3.06-3.18(m,1H),2.84-3.00(m,2H),2.01-2.10(m,2H),1.76-1.90(m,2H),1.51(s,9H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.0(s)ppm.MS:444m/z(M+H+)。
步骤2：N-甲基-5-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
向步骤1产物(0.463g，1.04mmol)在甲醇(3.0mL)中的搅拌溶液中添加氯化氢在甲醇中的1.2M溶液(15.0mL，18.0mmol)。允许将反应在室温下进行经周末的时间并且然后浓缩以得到黄色油状物。将此材料重新溶解于甲醇(2.0mL)中并且将所述溶液添加到剧烈搅拌的乙醚(50mL)中。将所得的悬浮液短暂超声以分散聚集的固体并且然后抽滤。将收集的固体用另外的乙醚(约10mL)冲洗并且然后在真空下干燥以得到呈浅黄色固体的标题化合物(0.338g，85％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.92(s,1H),7.83(s,1H),3.60(d,J＝12.5Hz,2H),3.48(tt,J＝11.8,3.5Hz,1H),3.18-3.33(m,3H),2.28-2.39(m,2H),2.11-2.26(m,2H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.4(s)ppm.MS:344m/z(M+H+)。
中间体31：(+/-)-5-(反式-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001261
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载中间体5(1.20g，4.07mmol)、(+/-)-反式-3-氟哌啶-4-醇盐酸盐(0.824g，5.29mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(14mL)和N,N-二异丙基乙胺(2.1mL，12mmol)。将容器密封并且在150℃下在微波反应器中加热三小时。然后将混合物冷却并且吸收在乙酸乙酯(80mL)中。将溶液用水(4x20mL)和氯化铵水溶液(1x20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩，产出呈棕色固体的粗产物。将此材料吸收在乙醚中并且将所得的悬浮液超声和抽滤。将收集的固体在室真空下在玻璃料上风干以得到呈微红色固体的标题化合物(1.26g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.68(s,1H),7.08(d,J＝1.2Hz,1H),4.53(dddd,J＝49.0,8.4,7.1,4.3Hz,1H),4.44-4.30(m,1H),4.21-3.99(m,2H),3.53-3.31(m,2H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.48(d,J＝3.8Hz,1H),2.33-2.11(m,1H),1.76(dtd,J＝13.7,9.7,4.2Hz,1H)ppm.MS:378m/z(M+H+)。
中间体32：5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001271
将4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐(2.55g，13.2mmol)和丙二酸(1.37g，13.2mmol)吸收在三氯氧磷(40mL，430mmol)中。将搅拌的混合物在90℃下加热过夜并且然后冷却至室温并且缓慢添加到碎冰和水的剧烈搅拌的浆料(约250mL)中。冰完全融化后，将混合物通过缓慢分批添加碳酸氢钠中和。将所得的悬浮液用二氯甲烷(3x75mL)萃取。将合并的有机层用水(1x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤。将活性炭(约1.0g)添加到溶液中并且将混合物在室温下搅拌20分钟。经由通过硅藻土的抽滤去除碳后，将溶液浓缩。将粗棕色固体通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的0％至80％乙酸乙酯；120g二氧化硅柱)纯化以得到呈淡琥珀色固体的标题化合物(1.97g，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.44(s,1H),4.00(s,3H)ppm.MS:263m/z(M+H+)。
中间体33：5,7-二氯-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001272
将中间体32(3.10g，11.8mmol)与甲胺在甲醇中的2.0N溶液(25.0mL，50.0mmol)合并在密封的反应烧瓶中。将混合物在室温下搅拌20小时并且然后浓缩。将所得的固体通过自动快速色谱法(Biotage系统；在庚烷中的0％至70％乙酸乙酯；120g二氧化硅柱)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.93g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.79(s,1H),7.43(s,1H),3.10(d,J＝4.8Hz,3H)ppm.MS:262m/z(M+H+)。
中间体34：5-氯-7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001281
向配备有搅拌棒的20mL微波反应容器中装载4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.281g，1.45mmol)、4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(0.482g，2.90mmol)和三氯氧磷(2.0mL，21mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在90℃下加热六小时。将黑色混合物冷却至室温并且经由移液管缓慢添加到碎冰和水的剧烈搅拌的浆料(约40mL)中。冰完全融化后，将混合物通过缓慢分批添加碳酸氢钠中和。将所得的悬浮液用乙酸乙酯(1x40mL)萃取。将有机层用水(2x20mL)和盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤。将活性炭(约0.5g)添加到溶液中并且将混合物在室温下搅拌20分钟。经由通过硅藻土的抽滤去除碳后，将溶液浓缩。将获得的粗材料通过自动快速色谱法(Biotage系统；在庚烷中的0％至40％乙酸乙酯；40g二氧化硅柱)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.125g，31％)。MS：278m/z(M+H+)。
化合物的制备
实施例10：5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001282
步骤1：5-(4-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向中间体3(0.642g，2.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加2-(哌嗪-1-基)乙酸苄酯二氢盐酸盐(800mg，2.60mmol)，然后添加碳酸钾(0.900g，6.51mmol)。将反应在90℃下加热过夜并且然后浓缩。将残余物在碳酸氢钠水溶液(约60mL)和乙酸乙酯(约40mL)之间分配。将有机层与水层的反萃取物(乙酸乙酯，1x约40mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗产物通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的30％至50％乙酸乙酯；40g二氧化硅柱)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(Rf约0.25，用1:1庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)(0.611g，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.44-7.29(m,5H),6.98(s,1H),5.19(s,2H),3.95(s,3H),3.88-3.77(m,4H),3.35(s,2H),2.82-2.69(m,4H)ppm。
步骤2：2-(4-(3-(甲氧基羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酸
向步骤1产物(0.610g，1.24mmol)在甲醇(25mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合物中的搅拌溶液中添加10％钯碳(50％水；0.300g)。将混合物在真空和氮气气氛之间循环三次，然后最后一次排空并且用氢气(经由气球)回填反应容器。30分钟后，通过TLC分析反应并且发现反应完成。将反应通过硅藻土塞抽滤，随后将所述硅藻土塞用甲醇冲洗。将合并的滤液浓缩以得到呈浅黄色固体的粗标题化合物(0.489g，98％)。认为此材料具有足够的纯度以不经进一步处理用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.89(s,1H),7.37(s,1H),3.86(s,3H),3.82-3.71(m,4H),3.24(s,2H),2.78-2.61(m,4H)ppm。
步骤3：5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向步骤2产物(0.100g，0.247mmol)和异丙胺(0.021g，0.355mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU；0.104g，0.274mmol)。将混合物冷却至0℃并且用三乙胺(0.15mL，1.1mmol)经由逐滴添加进行处理。将冷却浴移除并且允许将反应缓慢温热至室温。继续搅拌过夜。此时间后，将反应浓缩并且将残余物在碳酸钠水溶液(约50mL)和乙酸乙酯(约40mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(乙酸乙酯，1x约40mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗产物通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在乙酸乙酯中的5％至10％甲醇；40g Gold二氧化硅柱)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(Rf约0.65，用9:1乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液)(0.038g，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.01(s,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),4.19-4.08(m,1H),3.96(s,3H),3.83-3.75(m,4H),3.06(s,2H),2.74-2.65(m,4H),1.19(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.MS:445m/z(M+H+)。
实施例25：5-(4-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001301
步骤1：5-(4-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
使用实施例10的步骤3中所述的HATU介导的酰胺偶联的程序，将实施例10的步骤2产物与乙胺盐酸盐缩合以得到呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.12(br s,1H),7.01(s,1H),3.95(s,3H),3.83-3.75(m,4H),3.41-3.32(m,1H),3.09(s,2H),2.73-2.66(m,4H),1.18(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
步骤2：5-(4-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并-[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载步骤1产物(0.150g，0.348mmol)和甲胺在甲醇中的2.0N溶液(8.0mL，16mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在90℃下加热一小时。TLC分析指示反应完成。将反应混合物浓缩并且将残余物通过自动快速(Combiflash系统；在二氯甲烷中的0％至5％甲醇；40g Gold二氧化硅柱)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(Rf约0.35，用19:1二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)(0.129g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(br s,1H),8.68(s,1H),7.11-6.99(m,2H),3.73-3.66(m,4H),3.42-3.32(m,2H),3.12(s,2H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.79-2.71(m,4H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.MS:430m/z(M+H+)。
实施例39.(+/-)-5-(4-(2-(环丙基甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001302
步骤1：(+/-)-4-(2-(环丙基甲氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-羟丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.750g，3.07mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠在矿物油中的60％分散体(0.147g，3.68mmol)。将悬浮液在室温下搅拌一小时，然后经由注射器添加(溴甲基)环丙烷(0.45mL，4.6mmol)。将反应在回流下加热过夜。如通过相对点强度(通过碘染色可视化)判断，TLC分析指示反应含有约相等部分的起始材料和产物。将另外的氢化钠(0.123g，3.08mmol)和烷基溴(0.30mL，3.09mmol)添加(间隔约30分钟)到搅拌的反应中。将混合物返回回流持续另一个晚上。此时间后，将反应浓缩并且在碳酸钠水溶液(约40mL)和氯仿(约40mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约40mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使残余物经受自动快速色谱法(Combiflash系统；等度的3％2N氨/在二氯甲烷中的甲醇；40g Gold二氧化硅柱)以得到呈无色油状物的纯化的标题化合物(Rf约0.4，用19:1二氯甲烷/在甲醇中的2N氨作为洗脱液)(0.781g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.65-3.57(m,1H),3.45-3.39(m,4H),3.35(dd,J＝10.1,6.8Hz,1H),3.27(dd,J＝10.1,6.8Hz,1H),2.55-2.37(m,4H),2.30(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),1.46(s,9H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H)ppm。
步骤2：(+/-)-1-(2-(环丙基甲氧基)丙基)哌嗪
向步骤1产物(0.780g，2.61mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(4.0mL，52mmol)。2小时后，通过TLC分析反应并且发现反应完成。将混合物浓缩并且将残余物在碳酸钠水溶液(约40mL)和氯仿(约40mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，3x约40mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈无色油状物的粗标题化合物(0.527g，102％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.68-3.56(m,1H),3.35(dd,J＝10.1,6.8Hz,1H),3.28(dd,J＝10.1,6.9Hz,1H),2.88(t,J＝4.9Hz,3H),2.57-2.37(m,5H),2.27(dd,J＝12.9,5.1Hz,1H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H),1.10-0.99(m,1H),0.57-0.47(m,2H),0.22-0.16(m,2H)ppm。
步骤3：(+/-)-5-(4-(3-环丙氧基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载中间体5(0.250g，0.848mmol)、步骤2产物(0.294g，1.48mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)。将容器密封并且在微波反应器中在130℃下加热两小时。TLC分析指示反应完成。将混合物浓缩并且将残余物在氯仿(约30mL)和碳酸钠水溶液(约50mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约30mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；等度的，在二氯甲烷中的2.5％甲醇；40g Gold二氧化硅柱)，提供了呈粘稠红棕色油状物的目标组分(Rf约0.4，用19:1二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)。将此材料与乙酸乙酯共蒸发并且真空烘箱干燥(约70℃)以得到呈红棕色胶状物的标题化合物(0.266g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(br s,1H),8.65(s,1H),7.03(s,1H),3.74-3.58(m,5H),3.39(dd,J＝10.1,6.9Hz,1H),3.31(dd,J＝10.1,6.9Hz,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.80-2.65(m,4H),2.60(dd,J＝13.0,6.8Hz,1H),2.41(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),1.12-1.02(m,1H),0.59-0.50(m,2H),0.25-0.17(m,2H)ppm.MS:457m/z(M+H+)。
实施例44.5-(4-(2-异丙氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001321
步骤1：4-(2-溴乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-溴乙酰溴(1.72mL，19.8mmol)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中经约20分钟逐滴添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.75g，41.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。然后将冷却浴移除并且允许将反应搅拌另外的两小时，然后连同反应烧瓶的二氯甲烷冲洗液(约30mL)转移到分液漏斗中。将溶液用1.0N盐酸(2x约50mL)和碳酸氢钠水溶液(1x约50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈澄清淡琥珀色胶状物的标题化合物(5.68g，93％)。认为此粗中间体足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.87(s,2H),3.63-3.57(m,2H),3.55-3.41(m,6H),1.48(s,9H)ppm。
步骤2：4-(2-异丙氧基乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向步骤1产物(2.00g，6.51mmol)和异丙醇(0.50mL，6.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中添加氢化钠在矿物油中的60％分散体(0.290g，7.25mmol)。允许将混合物缓慢温热至室温并且搅拌过夜。然后将反应浓缩并且在水(约100mL)和乙酸乙酯(约50mL)之间分配。将有机层与第二萃取物(乙酸乙酯，1x约30mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到淡琥珀色胶状物。使粗产物经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的50％至75％乙酸乙酯；80g Gold二氧化硅柱)以得到呈无色胶状物的纯化的标题化合物(Rf约0.6，用3:1乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液)，将所述标题化合物缓慢固化为白色固体(0.515g，28％；低产率是由于化合物的弱UV性而引起的自动级分收集失败导致的)。1HNMR(400MHz,CDCl3)4.13(s,2H),3.67(hept,J＝6.1Hz,1H),3.61-3.51(m,4H),3.48-3.39(m,4H),1.47(s,9H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)ppm。
步骤3：2-异丙氧基-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮
向步骤2产物(0.504g，1.76mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的搅拌溶液中鼓泡氯化氢气体大约五分钟。两小时后，通过1H NMR分析反应并且发现反应完成。将反应浓缩并且将残余物在碳酸钠水溶液(约50mL)和氯仿(约30mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，3x约30mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈粘稠淡琥珀色油状物的标题化合物(0.317g，97％)。认为此粗中间体足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(s,2H),3.63-3.57(m,2H),2.98-2.86(m,4H),1.19(d,J＝6.1Hz,6H)ppm。
步骤4：5-(4-(2-异丙氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用实施例39的步骤3中所述的条件，使中间体5经受用哌嗪衍生物(本实施例的步骤3产物)的SNAr置换，以得到呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(br s,1H),8.69(s,1H),7.06(s,1H),4.22(s,2H),3.89-3.80(m,4H),3.77-3.64(m,5H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),1.23(d,J＝6.1Hz,6H)ppm.MS:445m/z(M+H+)。
实施例47.5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001331
步骤1：4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.85g，31.4mmol)和2-溴-N-异丙基乙酰胺(5.94g，33.0mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(4.99g，47.1mmol)。将混合物在回流下加热过夜并且然后冷却至室温。TLC分析指示反应完成。将混合物抽滤以去除固体，然后将所述固体用乙酸乙酯(3x约25mL)冲洗。将合并的滤液浓缩以得到油状物。将此材料在碳酸钠水溶液(约100mL)和乙酸乙酯(约150mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(乙酸乙酯，2x约100mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈灰白色固体的粗产物(8.70g，97％)。认为此材料具有足够的纯度以不经进一步处理用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(d,J＝6.2Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.51-3.38(m,4H),2.98(s,2H),2.54-2.38(m,4H),1.46(s,9H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H)ppm。
步骤2：N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
将粗步骤1产物溶解于乙酸乙酯(300mL)中。向此搅拌的溶液中鼓泡氯化氢持续大约五分钟。另外的两小时后，通过TLC分析反应并且发现仍含有小部分的N-叔丁氧羰基保护的起始材料。如前所述将反应混合物用氯化氢气体饱和并且搅拌另外的一小时。然后将混合物浓缩并且将残余物在氯仿(约100mL)和碳酸钠水溶液(约200mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，5x约100mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈灰白色固体的粗产物。使此材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在氯仿中的10％甲醇直到洗脱出杂质点，并且然后是10％至15％2N氨/在氯仿中的甲醇；120g二氧化硅柱)以得到呈淡黄色固体的纯化的标题化合物(Rf约0.2，用9:1氯仿/在甲醇中的2N氨作为洗脱液)(4.41g，77％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,J＝8.1Hz,1H),3.95-3.79(m,1H),2.81(s,2H),2.76-2.62(m,4H),2.38-2.24(m,4H),2.13(br s,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,6H)ppm。
步骤3：5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载中间体14(0.300g，0.969mmol)、步骤2产物(0.314g，1.69mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.0mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在130℃下加热两小时。LCMS分析指示显著的步骤2产物保持未反应。将另外的N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(0.180g，0.972mmol)添加到反应中并且继续微波加热另外的两小时。然后将反应浓缩并且将残余物在碳酸钠水溶液(约25mL)和氯仿(约25mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，1x约25mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在乙酸乙酯中的0％至3％甲醇；40g Gold二氧化硅柱)，提供呈棕褐色固体的纯化的标题化合物(Rf约0.4，用97:3乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液)(0.208g，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),4.18-4.07(m,1H),3.97(s,3H),3.41-3.28(m,4H),3.08(s,2H),2.82-2.71(m,4H),2.56-2.50(m,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,6H)ppm。
步骤4：5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基-7-(三氟甲基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用针对实施例25的步骤2所述的程序，将步骤3产物的甲酯官能团转化为相应的N-甲基甲酰胺，得到呈棕褐色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(br s,1H),8.64(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.21-4.08(m,1H),3.37-3.21(m,4H),3.18-3.03(m,5H),2.87-2.72(m,3H),2.61-2.49(m,2H),1.20(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.MS:458m/z(M+H+)。
实施例48.5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001351
步骤1：7-甲基-5-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中装载4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(4.99g，31.8mmol)、乙酰乙酸乙酯(7.70mL，60.9mmol)和水(1mL)。添加混合物并且在室温下搅拌几分钟并且然后放置在预热的油浴(125℃)中。为反应烧瓶安装回流冷凝器(没有循环的冷却剂，所以在冷凝器充分温热后，挥发性组分可以逸出)。六小时后，将另外部分的乙酰乙酸乙酯(2.00mL，15.8mmol)和水(1.0mL)添加到混合物中并且允许将反应进行一个周末(总共约64小时)。此时间后，将反应通过LCMS分析并且发现反应完成。将混合物在氯仿(约200mL)和碳酸氢钠水溶液(约200mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约100mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到湿润的锈色固体。将此材料吸收在庚烷(约120mL)和乙酸乙酯(约20mL)的混合物中并且超声直到获得均匀的悬浮液。将悬浮的固体抽滤出并且然后用另外的庚烷(2x约20mL)冲洗。将滤饼在室真空下在玻璃料上风干，得到琥珀色固体。将此材料通过与乙醚(约75mL)和乙酸乙酯(约20mL)的混合物一起研磨进一步纯化。再次，将悬浮的固体通过抽滤收集并且在室真空下在玻璃料上风干。得到呈鲑鱼色固体的标题化合物(3.34g，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(br s,1H),8.69(s,1H),6.33(s,1H),3.90(s,3H),2.37(s,3H)ppm。
步骤2：7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向步骤1产物(3.28g，14.7mmol)在吡啶(40mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中经4-5分钟逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(3.10mL，18.4mmol)。允许将混合物缓慢温热至室温并且搅拌过夜。然后将反应浓缩并且将残余物在水(约125mL)和氯仿(约75mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约75mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈浅棕色固体的粗标题化合物(5.26g，100％)。1H NMR分析指示所述材料足够纯以不经纯化用于后续反应中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.06(s,1H),3.99(s,3H),2.69(s,3H)ppm。
步骤3：5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的10mL微波反应小瓶中装载步骤2产物(0.400g，1.13mmol)、N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(0.375g，2.02mmol；如实施例47的步骤2所述制备)、N-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.40mL，2.3mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在90℃下加热两小时。TLC分析指示反应完成。将混合物浓缩并且将残余物在乙酸乙酯(约25mL)和碳酸氢钠水溶液(约50mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(乙酸乙酯，2x约25mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在乙酸乙酯中的0％至10％甲醇；40g Gold二氧化硅柱)，得到呈琥珀色固体的纯化的标题化合物(Rf约0.2，用96:4二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)(0.330g，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.63(s,1H),4.18-4.08(m,1H),3.95(s,3H),3.76-3.69(m,4H),3.05(s,2H),2.72-2.62(m,4H),2.51(s,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,6H)ppm。
步骤4：5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用针对实施例25的步骤2所述的程序，将步骤3产物的甲酯官能团转化为相应的N-甲基甲酰胺，得到呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(br s,1H),8.64(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.21-4.08(m,1H),3.37-3.21(m,4H),3.18-3.03(m,5H),2.87-2.72(m,3H),2.61-2.49(m,2H),1.20(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.MS:390m/z(M+H+)。
实施例49.5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001371
步骤1：4-(2-(异丙基不氨基)-2-氧代乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.67mmol)和2-溴-N-异丙基乙酰胺(0.882g，4.90mmol)在丁腈(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(0.742g，7.00mmol)。将混合物在回流下加热过夜。TLC分析指示反应完成。将混合物冷却至室温并且抽滤以去除固体。将滤饼用乙酸乙酯(约30mL)冲洗并且将合并的滤液浓缩。使残余物经受自动快速色谱法(Combiflash系统；0％至5％2N氨/在二氯甲烷中的甲醇；80g Gold二氧化硅柱)，得到呈灰白色固体的纯化的标题化合物(Rf约0.4，用19:1二氯甲烷/在甲醇中的2N氨作为洗脱液)(1.37g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.13-4.03(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.20(br s,2H),2.96(br s,2H),2.54-2.47(m,2H),1.46(s,9H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H),1.01(s,6H)ppm。
步骤2：2-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺
使用实施例44的步骤3所述的程序，使用氯化氢的乙酸乙酯溶液裂解步骤1产物的N-叔丁氧羰基胺保护基团。获得呈淡琥珀色胶状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(br s,1H),4.12-4.03(m,1H),2.96(br s,2H),2.93-2.87(m,2H),2.66(s,2H),2.53-2.46(m,2H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H),1.04(s,6H)ppm。
步骤3：5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载中间体3(0.400g，1.35mmol)、步骤2产物(0.460g，2.16mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)、和N,N-二异丙基乙胺(0.47mL，2.7mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在130℃下加热两小时。TLC分析指示反应几乎完成。然后将反应浓缩并且将残余物在碳酸氢钠水溶液(约60mL)和乙酸乙酯(约30mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(乙酸乙酯，2x约30mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的25％至60％乙酸乙酯；40g Gold二氧化硅柱)，提供了呈琥珀色固体的纯化的标题化合物(Rf约0.3，用6:4庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)(0.287g，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(s,1H),4.17-4.07(m,1H),3.96(s,3H),3.89-3.80(m,2H),3.50(br s,2H),3.05(br s,2H),2.75-2.69(m,2H),1.19(d,J＝6.5Hz,6H),1.13(s,6H)ppm。
步骤4：5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用针对实施例25的步骤2所述的程序，将步骤3产物的甲酯官能团转化为相应的N-甲基甲酰胺，得到呈淡金色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(br s,1H),8.67(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),4.18-4.08(m,1H),3.74-3.67(m,2H),3.47(s,2H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),3.07(s,1H),2.81-2.74(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,6H),1.15(s,6H)ppm.MS:472m/z(M+H+)。
实施例60.氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001381
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载中间体21(0.200g，0.381mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)、氮杂环丁烷(77μL，1.14mmol)、三乙胺(0.21mL，1.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(6mg，49μmol)。将容器密封并且在微波反应器中在90℃下加热一小时。然后将混合物浓缩并且将残余物在氯仿(约20mL)和碳酸钠水溶液(约40mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约20mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在二氯甲烷中的0-2％甲醇；40g Gold二氧化硅柱)。获得呈淡金色膜的目标组分(Rf约0.2，用98:2二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)。将此材料与乙酸乙酯共蒸发并且真空烘箱干燥(约60℃)以得到呈淡金色固体的标题化合物(0.144g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),5.02-4.93(m,1H),4.10-3.99(m,4H),3.96-3.85(m,2H),3.64-3.51(m,2H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.33-2.20(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.90-1.77(m,2H)ppm.MS:443m/z(M+H+)。
实施例63.(S)-仲丁基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001391
将氮杂环丁烷交换为(S)-仲丁基胺，将实施例60中所述的反应程序用于制备呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(br s,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),5.10-4.90(m,1H),4.60-4.28(m,1H),4.02-3.85(m,2H),3.76-3.44(m,3H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),1.94-1.74(m,2H),1.56-1.42(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),0.99-0.88(m,3H)ppm.MS:459m/z(M+H+)。
实施例76.异丙基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001392
将氮杂环丁烷交换为异丙胺，将实施例60中所述的反应程序用于制备呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(br s,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),4.97(br s,1H),4.53(br s,1H),4.00-3.73(m,3H),3.64-3.36(m,2H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.14-2.02(m,2H),1.92-1.74(m,2H),1.18(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.MS:445m/z(M+H+)。
实施例87.3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001401
步骤1：1H-咪唑-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向中间体7(2.50g，6.96mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌悬浮液中添加1,1'-羰基二咪唑(2.26g，13.9mmol)。混合物快速澄清为琥珀色溶液。在室温下继续搅拌过夜。此时间后，将混合物用另外的二氯甲烷(约100mL)稀释并且用0.1N盐酸(1x约100mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈泡沫状淡金色固体的粗标题化合物(3.26g，103％)。认为此粗中间体足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(br s,1H),8.69(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.44(t,J＝1.4Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),5.38-5.30(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.31-2.21(m,2H),2.10-1.98(m,2H)ppm。
步骤2：3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载步骤1产物(0.250g，0.551mmol)和乙腈(10mL)。向此搅拌的溶液中添加3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷(0.082g，0.666mmol)，然后添加N-羟基琥珀酰亚胺(0.076g，0.660mmol)。将容器密封并且在60℃下在微波反应器中加热一小时。LCMS分析指示反应完成。通过LCMS分析反应并且发现反应完成。将混合物浓缩并且在氯仿(约30mL)和碳酸氢钠水溶液(约50mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约30mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使残余物经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的40％至70％乙酸乙酯；40g Gold二氧化硅柱)。获得呈几乎无色的膜的目标组分(Rf约0.4，用7:3乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液)。将此材料真空烘箱干燥(约60℃)并且用刮刀研磨以得到呈淡金色固体的标题化合物(0.270g，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(brs,1H),8.67(s,1H),7.06(s,1H),6.25(t,J＝73Hz,1H),5.04-4.90(m,2H),4.28(dd,J＝9.9,6.8Hz,2H),4.07(dd,J＝10.2,4.4Hz,2H),3.98-3.85(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.13-2.01(m,2H),1.90-1.77(m,2H)ppm.MS:509m/z(M+H+)。
实施例88.3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001411
将3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷交换为等摩尔量的3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐和三乙胺，将实施例87的步骤2所述的相同的反应程序用于制备呈淡金色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(br s,1H),8.66(s,1H),7.07(s,1H),5.07-4.90(m,2H),4.32(dd,J＝10.2,6.7Hz,2H),4.14(dd,J＝10.2,4.2Hz,2H),4.02-3.86(m,2H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),1.92-1.76(m,2H)ppm.MS:527m/z(M+H+)。
实施例90.(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001412
将3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷交换为等摩尔量的中间体18和三乙胺，将实施例87的步骤2所述的相同的反应程序用于制备呈淡金色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(br s,1H),8.67(s,1H),7.07(s,1H),5.07-4.92(br s,1H),4.87-4.71(br s,1H),4.13-3.84(m,5H),3.62-3.49(m,2H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.16-2.02(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H)ppm.MS:529m/z(M+H+)。
实施例91.异丙基氨基甲酸3,3-二氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001421
步骤1：5-(3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载中间体3(1.35g，4.57mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(12mL)、3,3-二氟哌啶-4-醇(1.02g，7.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.2mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在130℃下加热五小时。通过LCMS分析指示反应未完成(通过相对峰面积，产物与起始材料的比率约73:27)。将反应在130℃下加热另外的五小时。LCMS分析指示反应充分进行以进行后处理(产物与起始材料的比率约85/12)。将溶液浓缩并且将残余物在氯仿(约75mL)和碳酸氢钠水溶液(约100mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约50mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的40％至60％乙酸乙酯；120g二氧化硅柱)以得到呈金色固体的标题化合物(Rf约0.4，用6:4庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)(1.07g，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.04(s,1H),4.25-3.79(m,8H),2.30(d,J＝3.7Hz,1H),2.20-2.09(m,1H),2.05-1.95(m,1H)ppm。
步骤2：5-(3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用针对实施例25的步骤2所述的程序，将步骤1产物的甲酯官能团转化为相应的N-甲基甲酰胺，得到呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(br s,1H),8.69(s,1H),7.08(br s,1H),4.21-4.06(m,2H),4.03-3.69(m,3H),3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.78(br s,1H),2.22-2.11(m,1H),2.10-2.00(m,1H)ppm。
步骤3：1H-咪唑-1-甲酸3,3-二氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向步骤2产物(0.905g，2.29mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌悬浮液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.557g，3.44mmol)。在室温下继续搅拌过夜。此时间后，将反应用氯仿(约80mL)稀释。将溶液用0.1N盐酸(1x100mL)和碳酸氢钠水溶液(1x约80mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈泡沫状淡金色固体的标题化合物(1.12g，100％)。认为此材料足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(m,1H),8.73(s,1H),8.21-8.18(m,1H),7.47(t,J＝1.4Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),5.52-5.43(m,1H),4.31-4.18(m,1H),4.07-3.92(m,2H),3.83-3.73(m,1H),3.10(d,J＝4.9Hz,3H),2.46-2.37(m,1H),2.34-2.23(m,1H)ppm。
步骤4：异丙基氨基甲酸3,3-二氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
将实施例87的步骤1产物交换为本实施例的步骤3产物并且将3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷交换为异丙胺，将实施例87的步骤2所述的反应程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(br s,1H),8.70(s,1H),7.08(s,1H),5.30-5.14(m,1H),4.83-4.69(m,1H),4.16-3.67(m,5H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.30-2.01(m,2H),1.20(t,J＝6.5Hz,6H)ppm.MS:481m/z(M+H+)。
实施例95.6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001431
步骤1：6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸哌啶-4-基酯
向中间体22(1.35g，5.12mmol)在氯仿(40mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中添加4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪二氢盐酸盐(1.00g，5.12mmol)，然后添加三乙胺(2.9mL，21mmol，4.1当量；将利用中间体22的相似的反应中所用的三乙胺的量调整为比通过胺组分(如果以盐形式)引入的酸当量数多至少两当量)。将冰浴移除并且允许将反应温热至室温并且搅拌过夜。然后将混合物用氯仿(约20mL)冲洗到分液漏斗中并且用碳酸钠水溶液(约50mL)洗涤。将有机层与水层的另外的萃取物(氯仿，2x约40mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈淡琥珀色胶状物的粗氨基甲酸酯(2.13g，119％)。将此材料溶解于二氯甲烷(21mL)中，搅拌并且用三氟乙酸(7.0mL，92mmol；将用中间体22的相似的反应中所用的二氯甲烷的体积和三氟乙酸的当量数进行调整，使得使用总共17-20当量的3.0-3.5M三氟乙酸溶液)处理。两小时后，将反应浓缩并且将残余物在氯仿(约50mL)和1.0N氢氧化钠水溶液(约50mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，3x约50mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈淡琥珀色胶状物的粗标题化合物(1.28g，100％)。认为此材料足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),6.08(s,1H),4.88-4.78(m,1H),4.72(s,2H),4.27-4.17(m,2H),3.99-3.90(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.80-2.68(m,2H),2.01-1.89(m,1H),1.68-1.51(m,3H)ppm。
步骤2：6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载步骤1产物(0.340g，1.36mmol)、中间体5(0.200g，0.679mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在130℃下加热两小时。将反应浓缩并且将残余物在氯仿(约30mL)和碳酸氢钠水溶液(约50mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约30mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在乙酸乙酯中的3％至8％甲醇；40g Gold二氧化硅柱)。获得呈橙黄色膜的目标组分(Rf约0.2，用19:1乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液)组分(0.339g，98％)。将此材料与乙醚/乙酸乙酯(约1:1；约25mL)一起研磨并且经由抽滤重新收集。将滤饼用另外的乙醚(1x约10mL)冲洗，并且在室真空和氮气漏斗下在玻璃料上风干以得到呈黄色固体的标题化合物(0.274g，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(br s,1H),8.67(s,1H),7.50(s,1H),7.08(s,1H),6.08(br s,1H),5.15-5.02(m,1H),4.75(s,2H),4.33-4.16(m,2H),4.08-3.87(m,4H),3.67-3.51(m,2H),3.08(d,J＝4.7Hz,3H),2.21-2.07(m,2H),1.96-1.81(m,2H)ppm.MS:509m/z(M+H+)。
实施例109.(S)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001451
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪二氢盐酸盐交换为(S)-1-环丙基乙-1-胺，将针对实施例95中所述的合成序列用于制备呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(br s,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),4.97(br s,1H),4.72(br s,1H),4.02-3.85(m,2H),3.62-3.45(m,2H),3.22-3.02(m,1H),3.07(d,J＝4.7Hz,3H),2.16-2.00(m,2H),1.91-1.68(m,2H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H),0.88-0.76(m,1H),0.57-0.30(m,3H),0.28-0.14(m,1H)ppm.MS:471m/z(M+H+)。
实施例115.((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001452
步骤1：4-((((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
向中间体23(1.46g，4.89mmol)在氯仿(30mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中添加2-(氨基甲基)-4-甲基吗啉(0.636g，4.89mmol)，然后添加三乙胺(1.40mL，10.0mmol，2.05当量；将利用中间体23的相似的反应中所用的三乙胺的量进行调整为比通过胺组分(如果以盐形式)引入的酸当量数多至少2.0当量)。将冰浴移除并且允许将反应温热至室温并且搅拌过夜。然后将混合物用氯仿(约20mL)冲洗到分液漏斗中并且用碳酸钠水溶液(约50mL)洗涤。将有机层与水层的另外的萃取物(氯仿，2x约40mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈淡琥珀色胶状物的粗标题化合物(2.01g，105％；由残余甲苯膨胀的产率)。认为此材料足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.28(m,5H),5.13(s,2H),5.08-4.99(m,1H),4.90-4.79(m,1H),3.95-3.55(m,5H),3.41-3.25(m,3H),3.18-3.09(m,1H),2.74-2.60(m,2H),2.28(s,3H),2.09(td,J＝11.5,3.4Hz,1H),1.95-1.79(m,3H),1.71-1.53(m,2H)ppm。
步骤2：((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸哌啶-4-基酯
将粗步骤1产物与10％钯碳(0.400g)合并并且吸收在甲醇(50mL)中。将搅拌的混合物在真空和氮气气氛之间循环三次。最后一次将反应容器排空并且用氢气重新填充(经由气球)。将反应在室温下搅拌过夜并且然后通过1H NMR分析(去除几滴沉降的悬浮液并且浓缩以提供样品)并且发现反应完成。将混合物通过硅藻土垫抽滤，随后将所述垫用另外的甲醇(约80mL)冲洗。将合并的滤液浓缩以得到呈发粘无色玻璃的粗产物(1.32g，100％)。认为所述粗胺足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.21-5.07(m,1H),4.88-4.77(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.70-3.56(m,2H),3.41-3.30(m,1H),2.98-2.86(m,2H),2.73-2.61(m,2H),2.28(s,3H),2.10(td,J＝11.5,3.3Hz,1H),2.09-1.99(m,2H),1.85(t,J＝10.7Hz,1H),1.80-1.69(m,2H)ppm。
步骤3：((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载中间体5(0.200g，0.679mmol)、步骤2产物(0.306g，1.19mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在130℃下加热两小时。将反应浓缩并且将残余物在氯仿(约25mL)和碳酸钠水溶液(约40mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约25mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在氯仿中的0至10％甲醇；80g Gold二氧化硅柱)。获得呈泡沫状固体的目标组分(Rf约0.36，用9:1氯仿/甲醇作为洗脱液)。将此材料与乙酸乙酯共蒸发以得到呈琥珀色固体的标题化合物(0.159g，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48-9.39(m,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),5.17-4.88(m,2H),3.99-3.83(m,3H),3.74-3.49(m,4H),3.46-3.35(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.74(d,J＝11.2Hz,1H),2.66(d,J＝11.6Hz,1H),2.30(s,1H),2.17-2.01(m,3H),1.92-1.77(m,3H)ppm.MS:516m/z(M+H+)。
实施例142.(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001471
步骤1：5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将实施例48的步骤1产物交换为中间体16，将针对实施例48的步骤2所述的反应程序用于制备呈棕色固体的标题化合物。认为此材料足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),3.99(s,3H)ppm。
步骤2：(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸哌啶-4-基酯
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪二氢盐酸盐交换为中间体18，将针对实施例95的步骤1所述的O-(哌啶-4-基)氨基甲酸酯制备用于制备呈蜡状灰白色固体的粗标题化合物。认为此材料足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.99-4.57(m,2H),4.09-3.82(m,3H),3.06(dt,J＝12.7,4.5Hz,2H),2.76-2.64(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.62-1.39(m,2H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。
步骤3：(S)-5-(4-(((1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的10mL微波反应小瓶中装载步骤2产物(0.220g，0.814mmol)、步骤1产物(0.200g，0.586mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)。将反应容器密封并且在微波反应器中在90℃下加热五小时。通过LCMS分析反应并且发现反应未完成(三氟甲磺酸酯和推定的产物的大约1:1混合物，如通过相对峰大小判断的)。在90℃下继续加热另外的一小时，但是通过LCMS观察到无反应进度。然后将混合物浓缩并且将残余物在氯仿(约30mL)和碳酸氢钠水溶液(约50mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约15mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的0％至40％乙酸乙酯；40g Gold二氧化硅柱)以得到呈无色固体的标题化合物(Rf约0.35，用6:4庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)(0.099g，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),6.81(d,J＝9.1Hz,1H),5.00-4.87(m,1H),4.85-4.71(m,1H),4.16-3.87(m,8H),3.56-3.39(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.26(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
步骤4：(S)-(1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用针对实施例25的步骤2所述的程序，将步骤3产物的甲酯官能团转化为相应的N-甲基甲酰胺，得到呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72-9.62(m,1H),8.54(s,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),6.83(d,J＝9.1Hz,1H),5.04-4.86(s,2H),4.10-3.83(m,5H),3.54-3.40(m,2H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),2.12-1.99(m,2H),1.90-1.72(m,2H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H)ppm.MS:461m/z(M+H+)。
实施例145.N-甲基-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001481
使用针对实施例115的步骤3所述的条件，使中间体5经受用哌啶衍生物(2-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶)的SNAr置换，以得到呈棕褐色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56-9.45(m,1H),8.66(s,1H),7.47(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.2Hz,1H),5.42(tt,J＝7.2,3.6Hz,1H),3.96(ddd,J＝13.2,7.8,3.7Hz,2H),3.67(ddd,J＝13.2,7.7,3.7Hz,2H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.45(s,3H),2.22-2.09(m,2H),2.03-1.91(m,2H)ppm.MS:451m/z(M+H+)。
实施例151.(S)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸1-(6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001482
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪二氢盐酸盐交换为(S)-1-环丙基乙-1-胺并且将中间体5交换为中间体15，将针对实施例95所述的合成序列用于制备呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60-9.44(m,1H),8.62(s,1H),5.03-4.84(m,1H),4.80-4.56(m,1H),3.49-3.33(m,2H),3.28-2.90(m,6H),2.54(q,J＝2.2Hz,3H),2.25-2.05(m,2H),2.00-1.81(m,2H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),0.90-0.76(m,1H),0.57-0.32(m,3H),0.28-0.17(m,1H)ppm.MS:485m/z(M+H+)。
实施例171.4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001491
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载中间体11(0.200g，0.892mmol)和乙腈(10mL)。向此搅拌的溶液中添加中间体17(0.400g，1.11mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.125g，1.09mmol)。将容器密封并且在60℃下在微波反应器中加热一小时。LCMS分析指示反应完成。将混合物浓缩并且将残余物在碳酸氢钠水溶液(约100mL)和氯仿(约75mL)之间分配。将有机层与第二萃取物(氯仿，1x约50mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的40％至60％乙酸乙酯；80g Gold二氧化硅柱)。获得呈无色泡沫的目标组分(Rf约0.25，用6:4乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液)。将此材料进行真空烘箱干燥(约60℃)以得到呈无色固体的标题化合物(0.392g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07-8.96(m,1H),8.76(s,1H),7.13(s,1H),5.26(tt,J＝7.1,3.5Hz,1H),4.42-4.32(m,2H),4.23-4.16(m,2H),3.81(ddd,J＝13.7,7.9,3.8Hz,2H),3.54(ddd,J＝13.7,7.5,3.9Hz,2H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.18-1.90(m,4H)ppm.MS:516m/z(M+H+)。
实施例175.(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0003076337330001492
步骤1：(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向中间体5(1.35g，4.58mmol)和(2R,4R)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.64mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(0.668g，5.95mmol)。将混合物在70℃下加热三小时并且然后通过LCMS分析。检测到很少或没有检测到起始的氯吡啶。将反应浓缩并且将残余物在碳酸氢钠水溶液(约100mL)和氯仿(约60mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约40mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的20％至50％乙酸乙酯；80g Gold二氧化硅柱)以得到呈浅琥珀色固体的标题化合物(Rf约0.3，用1:1庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)(1.31g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08-9.01(m,1H),8.75(s,1H),7.11(s,1H),5.38(p,J＝3.1Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),4.00(ddd,J＝13.8,4.7,1.8Hz,1H),3.29(td,J＝13.4,2.8Hz,1H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.18-2.01(m,3H),1.97-1.85(m,1H),1.49(s,9H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤2：N-甲基-5-(((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向步骤1产物(1.30g，2.75mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(3.0mL，39mmol)。75分钟后，将反应通过1H NMR分析(将几滴反应溶液浓缩并且在碳酸钠水溶液和氯仿之间分配；将有机层浓缩以提供样品)并且发现反应完成。将反应浓缩并且将所得的油状物在氯仿(约40mL)和碳酸钠水溶液(约60mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约40mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈浅琥珀色固体的粗标题化合物(1.05g，102％)。认为此材料足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22-9.10(m,1H),8.73(s,1H),7.09(s,1H),5.02(tt,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.28(ddd,J＝12.6,4.4,2.6Hz,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.89-2.78(m,2H),2.34-2.20(m,2H),1.66(dq,J＝12.2,4.4Hz,1H),1.37(q,J＝11.4Hz,1H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H)ppm。
步骤3：(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
将中间体17交换为步骤2的产物并且将中间体11交换为中间体12，将实施例171中所述的反应程序用于制备呈玻璃状无色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(q,J＝4.8Hz,1H),8.76(s,1H),7.11(s,1H),5.40(p,J＝3.2Hz,1H),5.14-5.04(m,1H),4.56-4.45(m,1H),4.12-3.96(m,3H),3.43-3.31(m,1H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),2.21-2.02(m,3H),1.99-1.86(m,1H),1.40-1.30(m,6H)ppm.MS:544m/z(M+H+)。
实施例176.(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0003076337330001511
步骤1：5-(((2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向中间体13(2.00g，6.87mmol)、(2R,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.59g，12.0mmol)和三苯基膦(3.96g，15.1mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中经15分钟逐滴添加双-(2-甲氧基乙基)重氮基-1,2-二甲酸酯(3.22g，13.7mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液。允许将冰浴缓慢融化并且将反应在室温下搅拌过夜。LCMS分析指示反应完成。将混合物用乙酸乙酯(约40mL)冲洗到分液漏斗中并且然后用水(2x约100mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩。使粗材料经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的0至20％乙酸乙酯；120g二氧化硅柱)。获得呈白色固体的标题化合物(Rf约0.3，用8:2庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)(3.08g，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),5.65(p,J＝3.2Hz,1H),4.47-4.38(m,1H),4.00-3.90(m,4H),3.26(td,J＝13.3,2.7Hz,1H),2.48(q,J＝1.9Hz,3H),2.19-2.00(m,3H),1.92-1.81(m,1H),1.48(s,9H),1.33(d,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤2：6-甲基-5-(((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
使用实施例175的步骤2所述的程序，使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解步骤1产物的N-叔丁氧羰基胺保护基团。认为所述粗产物足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),5.29(tt,J＝11.1,4.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.22(ddd,J＝12.5,4.5,2.4Hz,1H),2.94-2.82(m,2H),2.43(q,J＝2.0Hz,3H),2.37-2.29(m,2H),1.63-1.45(m,2H),1.29(q,J＝11.5Hz,1H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)ppm。
步骤3：N,6-二甲基-5-(((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用针对实施例25的步骤2所述的程序，将步骤3产物的甲酯官能团转化为相应的N-甲基甲酰胺。将粗产物经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在氯仿中的0至10％在甲醇溶液中的2N氨；80g Gold二氧化硅柱)。获得呈玻璃状无色固体的目标组分(Rf约0.4，用9:1氯仿/在甲醇中的2N氨作为洗脱液)。将此材料与乙醚共蒸发以得到无色泡沫，然后将所述无色泡沫用刮刀研磨以提供呈白色固体的标题化合物(2.34g，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27-9.18(m,1H),8.61(s,1H),5.01(tt,J＝11.1,4.4Hz,1H),3.29(ddd,J＝12.5,4.5,2.5Hz,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.91-2.78(m,2H),2.44(q,J＝2.0Hz,3H),2.33-2.23(m,2H),1.73-1.62(m,1H),1.39(q,J＝11.5Hz,1H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H)ppm。
步骤4：(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
将中间体17交换为步骤3的产物并且将中间体11交换为中间体12，将实施例171中所述的反应程序用于制备呈白色固体的标题化合物(0.238g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(q,J＝4.9Hz,1H),8.64(s,1H),5.40(p,J＝3.2Hz,1H),5.14-5.05(m,1H),4.58-4.48(m,1H),4.12-3.96(m,3H),3.36(tt,J＝13.5,2.7Hz,1H),3.06(d,J＝4.9Hz,3H),2.51(q,J＝2.0Hz,3H),2.24-2.07(m,3H),1.99-1.87(m,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)ppm.MS:558m/z(M+H+)。
实施例180.(3S,4R)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001521
在步骤1中将(2R,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯交换为(3S,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，并且在步骤4中将中间体12交换为中间体11，将实施例176中所述的四步合成序列用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(q,J＝4.9Hz,1H),8.66(s,1H),5.44-5.28(m,1H),4.95(br d,J＝47.6Hz,1H),4.38(q,J＝4.2Hz,2H),4.26-4.11(m,3H),4.05-3.81(m,1H),3.78-3.57(m,1H),3.54-3.37(m,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.51(q,J＝1.9Hz,3H),2.35-2.23(m,1H),2.12-2.00(m,1H)ppm.MS:548m/z(M+H+)。
实施例181.(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(3S,4R)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0003076337330001531
在步骤1中将(2R,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯交换为(3S,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，将实施例176中所述的四步合成序列用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(q,J＝4.9Hz,1H),8.65(s,1H),5.43-5.29(m,1H),5.14-5.05(m,1H),4.94(br d,J＝47.7Hz,1H),4.22-3.54(m,5H),3.54-3.35(m,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.51(q,J＝1.9Hz,3H),2.34-2.22(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.35(dd,J＝6.6,1.5Hz,3H)ppm.MS:562m/z(M+H+)。
实施例183.(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基(3R,4S)-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0003076337330001532
在步骤1中将(2R,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯交换为(3R,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，将实施例176中所述的四步合成序列用于制备呈泡沫状白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(q,J＝4.9Hz,1H),8.65(s,1H),5.45-5.27(m,1H),5.14-5.05(m,1H),4.94(br d,J＝47.5Hz,1H),4.24-3.54(m,5H),3.54-3.36(m,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.51(q,J＝1.8Hz,3H),2.35-2.22(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.35(dd,J＝6.6,1.5Hz,3H)ppm.MS:562m/z(M+H+)。
实施例186.(S)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸1-(7-(甲基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001541
步骤1：(4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-甲基噻吩-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.63g，26.4mmol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌的和冷却的(-25℃至-30℃)溶液中经15分钟逐滴添加正丁基锂在己烷中的2.5M溶液(25.0mL，62.5mmol)。添加后，将混合物在-20℃下搅拌另外的一小时，然后冷却至-25℃至-30℃并且经20分钟逐滴添加2,2,2-三氟-N,N-二甲基乙酰胺(6.4mL，55mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液。然后允许将反应缓慢温热至室温并且搅拌过夜。为了淬灭任何剩余的正丁基锂，将乙酸乙酯(10mL)缓慢添加到搅拌的溶液中。然后将混合物在乙酸乙酯(约100mL)和氯化铵水溶液(约150mL)之间分配。将有机层用盐水(2x约150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩到约25g的二氧化硅上。使浸渍的介质经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的0％至10％乙酸乙酯；220g二氧化硅柱)。获得呈淡琥珀色固体的纯化的标题化合物(Rf约0.42，用9:1庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)(3.89g，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(br s,1H),7.46(s,1H),2.27(d,J＝0.7Hz,3H),1.52(s,9H)ppm。
步骤2：1-(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
向步骤1产物(4.85g，15.7mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的搅拌溶液中鼓泡氯化氢气体大约五分钟。将所得的悬浮液搅拌1.25小时并且然后浓缩。将残余物在氯仿(约75mL)和碳酸氢钠水溶液(约100mL)之间分配。将有机层与第二萃取物(氯仿，1x约75mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈灰绿色固体的粗标题化合物(3.21g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),6.59(br s,2H),2.10(s,9H)ppm。
步骤3：2-氯-7-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
向步骤2产物(3.20g，15.30mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中添加2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(2.5mL，20.98mmol)。2-3分钟后，反应变为灰白色固体的浓稠悬浮液。去除冰浴并且允许将反应温热至室温并且然后搅拌另外的一小时。此时间后，将混合物浓缩以得到呈灰紫色固体的粗酰基脲。将粗中间体连同氨在甲醇中的2.0N溶液(130mL，260.00mmol)装载到压力容器中。将容器密封并且在70℃下加热30分钟并且然后允许冷却至室温。然后将混合物浓缩以得到湿润的灰紫色固体。将此材料与乙酸乙酯(约60mL)一起研磨并且将悬浮的固体通过抽滤再次收集并且在室真空下风干以得到呈灰白色固体的7-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮中间体的水合物。将此材料吸收在三氯氧磷(15.0mL，161mmol)中并且伴随搅拌在105℃下加热。在此温度下两小时后，将混合物冷却至室温并且经由移液管缓慢添加到碳酸氢钠(50g)在水(200mL)中的搅拌悬浮液中。添加后，将混合物转移到分液漏斗中并且用乙酸乙酯(3x约80mL)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩到约15g的二氧化硅上。使浸渍的介质经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的0％至10％乙酸乙酯；120g二氧化硅柱)。获得呈无色结晶固体的标题化合物(Rf＝0.4，用9:1庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)(2.86g，三步总共74％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(q,J＝1.2Hz,1H),2.55(d,J＝1.2Hz,3H)ppm。
步骤4：2-氯-7-(二溴甲基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
向步骤3产物(2.85g，11.3mmol)在四氯化碳(50mL)中的搅拌溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(4.62g，26.0mmol)和过氧化苯甲酰(0.273g，1.13mmol)。将混合物在80℃油浴中加热两小时。将反应冷却至室温并且从悬浮液中取出小部分澄清溶液样品并且浓缩以得到1HNMR样品。所获得的光谱的分析指示起始材料已经被完全消耗，并且在其位置观察到相应的单和二溴甲基衍生物(分别约17:83的摩尔比率)的混合物。将另外一部分过氧化苯甲酰(0.050g，0.206mmol，1.8摩尔％)添加到反应中并且继续加热(80℃)另外的1.5小时。然后将反应冷却至室温并且抽滤。将滤饼用乙醚(3x约20mL)冲洗后，将合并的滤液浓缩到约15g的二氧化硅上。使浸渍的介质经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的0％至10％乙酸乙酯；120g二氧化硅柱)以得到呈粘稠淡琥珀色油状物的部分纯化的标题化合物(4.42g，96％)。将材料不经进一步纯化带入下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝0.6Hz,1H),7.25(d,J＝0.6Hz,1H)ppm。
步骤5：1-(2-氯-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙-1-酮
向不纯的步骤4产物(4.40g，10.72mmol)在2:1乙腈/水(60mL)中的搅拌溶液中添加硝酸银(5.46g，32.2mmol)。将所得的悬浮液在预热的油浴(80℃)中加热30分钟，冷却并且通过硅藻土垫抽滤。将过滤剂/灰绿色固体混合物用乙酸乙酯冲洗直到滤液的UV活性(如通过TLC点判断)变微弱。将合并的滤液用碳酸氢钠水溶液(1x约150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩到约10g的二氧化硅上。使浸渍的介质经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的0％至10％乙酸乙酯；120g二氧化硅柱)以得到呈白色固体的纯化的标题化合物(Rf约0.2，用9:1庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)(2.17g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.50(s,1H),9.07(s,1H)ppm。
步骤6：(S)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸哌啶-4-基酯
将2-(氨基甲基)-4-甲基吗啉交换为(S)-1-甲氧基丙-2-胺，将实施例115的步骤1和2中所述的O-(哌啶-4-基)氨基甲酸酯制备用于制备呈灰色胶状物的粗标题化合物。将此材料不经表征或纯化用于下一步骤中。
步骤7：(S)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸1-(7-甲酰基-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应小瓶中装载步骤5产物(0.250g，0.938mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(6mL)、步骤6产物(0.355g，1.64mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.33mL，1.9mmol)。将容器密封并且在微波反应器中在90℃下加热一小时。LCMS分析指示反应完成。将混合物浓缩并且将残余物在碳酸氢钠水溶液(约40mL)和氯仿(约40mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(氯仿，2x约30mL)合并，干燥(Na2SO4)并且浓缩到约4g的二氧化硅上。使浸渍的介质经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的20％至40％乙酸乙酯；80gGold二氧化硅柱)以提供呈黄色固体的纯化的标题化合物(Rf约0.4，用6:4庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)(0.332g，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),8.74(s,1H),5.09-4.77(m,2H),4.38-4.21(m,2H),3.98-3.64(m,3H),3.45-3.25(m,5H),2.10-1.91(m,2H),1.84-1.63(m,2H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。
步骤8：(S)-2-(4-(((1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸
向步骤7产物(0.302g，0.676mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加单过硫酸氢钾(0.523g，0.851mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过LCMS分析并且发现大约88％完成，如通过起始材料和推定的产物的相对峰面积所确定的。添加另外的单过硫酸氢钾(0.208g，0.338mmol)并且继续搅拌另一晚(尽管这导致反应没有明显的进展)。将混合物浓缩并且将残余物吸收在水(约30mL)中。将所得的悬浮液超声直到未溶解的固体被判断为是均匀的。将固体通过抽滤收集并且用另外的水冲洗。将滤饼真空烘箱(约50℃)干燥以得到呈棕褐色固体的粗标题化合物(0.280g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(br s,1H),9.14(s,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),4.92-4.71(m,1H),4.43-4.05(m,2H),3.75-3.47(m,2H),3.27(dd,J＝9.4,6.7Hz,1H),3.15(dd,J＝9.4,6.3Hz,1H),2.06-1.86(m,2H),1.71-1.45(m,2H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。
步骤9：(S)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸1-(7-(甲基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
使用实施例10的步骤3中所述的HATU介导的酰胺偶联的程序，将步骤8产物与甲胺盐酸盐缩合。将所得的粗产物通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在乙酸乙酯中的0％至1％甲醇；80g Gold二氧化硅柱；关于TLC参见所附的pdf)纯化。获得呈灰白色膜的目标组分(Rf约0.40，用99:1乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液)。将此材料用刮刀研磨并且真空烘箱干燥(约60℃)以得到呈米色固体的标题化合物(0.226g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07-8.94(m,1H),8.85(s,1H),5.10-4.70(m,2H),4.30-4.10(m,2H),3.90(br s,1H),3.80-3.65(m,2H),3.45-3.30(m,5H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.11-1.97(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H)ppm.MS:476m/z(M+H+)。
实施例187.1-(7-(甲基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基-(S)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330001581
步骤1：(S)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸哌啶-4-基酯
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪二氢盐酸盐交换为(S)-1-环丙基乙-1-胺，将实施例95的步骤1中所述的O-(哌啶-4-基)氨基甲酸酯制备用于制备呈灰白色固体的粗标题化合物。认为此材料足够纯以不经纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.83-4.50(m,2H),3.19-2.98(m,3H),2.69(ddd,J＝12.4,10.2,2.8Hz,2H),2.01-1.84(m,2H),1.68-1.38(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),0.80(qt,J＝8.2,5.0Hz,1H),0.53-0.40(m,2H),0.40-0.30(m,1H),0.25-0.16(m,1H)ppm。
步骤2-4：(S)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸1-(7-(甲基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯
将(S)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸哌啶-4-基酯交换为步骤1产物，将实施例186的步骤7-9中所述的反应序列用于制备呈淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06-8.95(m,1H),8.85(s,1H),4.98(br s,1H),4.78-4.56(m,1H),4.31-4.13(m,2H),3.82-3.63(m,2H),3.22-3.02(m,4H),2.11-1.99(m,2H),1.86-1.70(m,2H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(qt,J＝8.0,4.9Hz,1H),0.56-0.42(m,2H),0.42-0.31(m,1H),0.28-0.18(m,1H)ppm.MS:472m/z(M+H+)。
实施例190.5-(3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001582
步骤1：3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将5-氟吡啶-3-醇(0.489g，4.33mmol)和3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.500g，2.89mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌混合物用氮气喷射1-2分钟。添加(三丁基磷烷基)乙腈(1.1mL，4.3mmol)并且将混合物在90℃下加热14小时。此时间后，将反应用乙酸乙酯(150mL)稀释并且用稀释的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将有机溶液干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到粗产物。将此材料通过自动快速色谱法(Biotage Isolera系统；在庚烷中的20％至100％乙酸乙酯；4g二氧化硅柱)纯化以得到呈棕色油状物的标题化合物(0.460g，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(br s,1H),6.82(dt,J＝9.8,2.4Hz,1H),4.99-4.87(m,1H),4.40-4.27(m,2H),4.09-3.95(m,2H),1.45(s,9H)ppm.。
步骤2：3-(氮杂环丁-3-基氧基)-5-氟吡啶
将步骤1产物(0.460g，1.71mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液用三氟乙酸(1.3mL，17mmol)处理。一小时后，将混合物浓缩。使用磺化聚苯乙烯树脂柱将残余物通过MPLC纯化，将所述磺化聚苯乙烯柱用二氯甲烷预调节并且用在甲醇溶液中的4M氨洗脱以得到呈琥珀色油状物的标题化合物(0.274g，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),6.81(dt,J＝10.0,2.4,2.4Hz,1H),5.02(p,1H),4.03-3.90(m,2H),3.90-3.74(m,2H),2.05(s,1H)ppm.MS:427m/z(M+H+)。
步骤3：5-(3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向5mL微波反应小瓶中装载中间体5(0.100g，0.339mmol)、步骤2产物(0.114g，0.679mmol)、N,N-二异丙基乙胺(118μL，0.679mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.8mL)。将容器密封并且在150℃下在微波反应器中加热1.5小时。将混合物倒入碎冰和水的剧烈搅拌的浆料中。冰完全融化后，将沉淀物经由过滤收集并且通过反相HPLC(C18，30x150mm，5μmWaters SunFire OBD柱；20％至100％乙腈/水梯度)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.046g，28％)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37-9.24(m,1H),8.77(s,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.26-8.17(m,1H),7.45(dt,J＝10.8,2.4,2.4Hz,1H),7.07(s,1H),5.46-5.30(m,1H),4.81-4.61(m,2H),4.34-4.17(m,2H),2.93(d,J＝4.8Hz,3H)ppm.MS:427m/z(M+H+)。
实施例204.(R)-6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-环丙基乙酯
Figure BDA0003076337330001601
步骤1：(R)-(4-硝基苯基)碳酸1-环丙基乙酯
在0℃下，向(R)-1-环丙基乙-1-醇(197mg，2.29mmol)和三乙胺(319μL，2.29mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(461mg，2.29mmol)。将悬浮液在室温下搅拌24小时并且然后浓缩。将残余物通过自动快速色谱法纯化以得到呈澄清无色油状物的标题产物(330mg，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.23(m,2H),7.45-7.33(m,2H),4.47-4.19(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H),1.22-1.06(m,1H),0.69-0.60(m,2H),0.58-0.48(m,1H),0.38-0.26(m,1H)ppm。
步骤2：(R)-6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-环丙基乙酯
在微波反应器中，将中间体25(150mg，0.404mmol)、步骤1产物(101mg，0.404mmol)和三乙胺(56μL，0.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将反应浓缩并且将残余物通过反相HPLC(C18，30x150mm，5μm Waters SunFire OBD柱；20％至100％乙腈/水梯度)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(109mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(br s,1H),8.75(s,1H),7.08(s,1H),5.14(p,1H),4.25-4.20(m,1H),4.09-4.04(m,4H),3.11(d,J＝4.9Hz,3H),2.90-2.73(m,2H),2.59-2.39(m,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H),0.99-0.93(m,1H),0.58-0.18(m,4H)ppm.MS:484m/z(M+H+)。
实施例212.6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001602
步骤1：6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯
向中间体5(265mg，0.899mmol)和6-羟基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯(249mg，1.17mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌混合物中添加叔丁醇钾(131mg，1.17mmol)。将反应在60℃下搅拌两小时，冷却至室温并且浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中并且将此溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗材料通过自动快速色谱法(BiotageIsolera系统；在二氯甲烷中的0％至100％乙酸乙酯；10g二氧化硅柱)纯化以得到呈米色固体的标题化合物(0.254g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(br s,1H),8.74(s,1H),7.08(s,1H),4.97(p,J＝7.2Hz,1H),3.96-3.80(m,2H),3.48-2.84(m,5H),2.72(s,2H),2.42-2.23(m,2H),1.48(s,9H)ppm.MS:472m/z(M+H+)。
步骤2：5-((1-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用实施例190的步骤2中所述的程序，将步骤1产物进行N脱保护以得到呈米色固体的标题化合物。MS：372m/z(M+H+)。
步骤3：6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
将步骤2产物(0.167g，0.450mmol)、中间体11(0.100g，0.450mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.053g，0.40mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物在38℃下搅拌过夜。然后将反应浓缩并且将残余物吸收在二氯甲烷(20mL)中。将溶液用水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将粗材料通过自动快速色谱法(Biotage Isolera系统；在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯；4g二氧化硅柱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.142g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(br s,1H),8.74(s,1H),7.10(br s,1H),4.98(p,1H),4.55-3.83(m,6H),3.11(d,J＝4.9Hz,5H),2.76(s,2H),2.52-2.34(m,2H)ppm.MS:528m/z(M+H+)。
实施例218.((1S,3S)-3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸环丙基甲酯
Figure BDA0003076337330001611
步骤1：5-((1s,3s)-3-氨基环丁氧基)-N,6-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将中间体5交换为中间体15并且将6-羟基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯交换为((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯，将实施例212的步骤1和2中概述的反应序列用于制备标题化合物。MS：460m/z(M+H+)。
步骤2：((1s,3s)-3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸环丙基甲酯
向步骤1产物(74mg，0.208mmol)和三乙胺(57μL，0.415mmol)在氯仿(4mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸环丙基甲酯(33mg，0.250mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟并且然后浓缩。将残余物通过自动快速色谱法(Biotage Isolera系统；在庚烷中的20％至100％乙酸乙酯；4g二氧化硅柱)部分纯化。将所得的固体与乙醚一起研磨并且在室真空下在玻璃料上风干以得到呈乳膏状固体的标题化合物(65mg，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(br d,1H),8.52(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),4.84(p,1H),3.68(q,1H),3.54(d,J＝7.2Hz,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.70-2.54(m,2H),2.31-2.22(m,3H),2.02-1.86(m,2H),0.85-0.74(m,1H),0.35-0.10(m,4H)ppm.MS:458m/z(M+H+)。
实施例220.(S)-1-环丙基乙基((1S,3R)-3-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330001621
将中间体27交换为实施例218的步骤1产物并且将(R)-1-环丙基乙-1-醇交换为(S)-1-环丙基乙-1-醇，将实施例204中概述的反应序列用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(br s,1H),8.63(s,1H),4.96(p,1H),4.88(br s,1H),4.23(br s,1H),4.08(br s,1H),3.26-2.96(m,5H),2.47(q,3H),2.28-2.06(m,2H),1.30(d,J＝6.3Hz,3H),1.05-0.89(m,1H),0.66-0.15(m,4H)ppm.MS:472m/z(M+H+)。
实施例254.3-甲基-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001631
步骤1：N-甲基-5-((3-甲基氮杂环丁-3-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用实施例190的步骤2中所述的程序将实施例269的标题化合物的N-叔丁氧羰基保护基团用在二氯甲烷中的三氟乙酸裂解以得到呈米色固体的标题化合物。MS：346m/z(M+H+)。
步骤2：3-甲基-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
向步骤1产物(188mg，0.544mmol)和中间体11(134mg，0.599mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌混合物中添加N-羟基琥珀酰亚胺(63mg，0.544mmol)。在室温下两小时后，将反应浓缩并且将粗材料通过反相HPLC(C18，30x150mm，5μm Waters Sunfire OBD柱；20％至100％乙腈/水)纯化以得到呈棕褐色固体的标题化合物(43mg，16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,1H),8.72(d,1H),7.17-7.08(m,1H),4.43(d,2H),4.32(s,2H),4.22-4.08(m,4H),3.10(d,3H),1.92(s,3H)ppm.MS:502m/z(M+H+)。
实施例256.3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001632
步骤1：3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯交换为3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，将实施例269中所述的相同的合成程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-8.76(m,2H),7.18(s,1H),5.46-5.36(m,1H),4.44-4.34(m,2H),4.16-4.12(m,2H),3.12(d,J＝4.9Hz,3H),1.47(s,9H)ppm.MS:432m/z(M+H+)。
步骤2-3：3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
将实施例269的标题化合物交换为本实施例的步骤1产物，将实施例254中所述的两步反应序列用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(br s,1H),8.74(s,1H),7.19(s,1H),5.52-5.41(m,1H),4.56-4.42(m,2H),4.42-4.28(m,2H),4.28-4.10(m,4H),3.12(d,J＝4.9Hz,3H)ppm.MS:488m/z(M+H+)。
实施例269.3-甲基-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001641
向中间体5(276mg，0.937mmol)和3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(277mg，1.40mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌混合物中添加叔丁醇钾(158mg，1.40mmol)。将混合物在70℃下加热三小时并且然后冷却并且浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯(约50mL)中并且将此溶液用氯化铵水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗材料通过自动快速色谱法(Biotage Isolera系统；在二氯甲烷中的50％至100％乙酸乙酯；25g二氧化硅柱)纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(710mg，74％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(br s,2H),7.12(s,1H),4.41-4.25(m,2H),4.11-3.94(m,2H),3.10(d,J＝4.9Hz,3H),1.89(s,3H),1.46(s,9H)ppm.MS:446m/z(M+H+)。
实施例274.5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001642
步骤1：5-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向中间体3(2.00g，6.77mmol)和(1-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频哪醇酯(2.44g，7.49mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(35mL)中的搅拌溶液中添加2.0M碳酸钠水溶液(7.0mL，14mmol)。将混合物用氮气喷射约10分钟并且然后用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.473g，0.639mmol)处理。将暗红棕色混合物用氮气喷射两次并且然后加热至回流。19小时后，通过LCMS分析反应并且发现含有可比较量的所希望的产物，相应的羧酸(经由伴随的酯水解)。将混合物冷却至室温并且然后通过硅藻土垫抽滤。将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用水(2x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩。将残余物通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的0％至30％乙酸乙酯；120g二氧化硅柱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.33g，44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.70(s,1H),6.82-6.89(m,1H),4.17-4.25(m,2H),4.01(s,3H),3.66-3.76(m,2H),2.79-2.89(m,2H),1.50(s,9H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.0(s)ppm.MS:443m/z(M+H+)。
步骤2：5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将步骤1产物(1.27g，2.87mmol)和10％钯碳(0.303g)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌悬浮液在真空和氮气气氛之间重复循环。将反应烧瓶最后一次排空并且然后用氢重新填充(经由气球)。24小时后，通过LCMS分析反应并且发现反应未完成。添加另外的钯碳(0.440g)并且如前重新开始反应。过夜搅拌后，将反应再次分析并且发现反应几乎完成或反应完成。将悬浮液通过硅藻土垫抽滤，随后将所述硅藻土垫用另外的四氢呋喃冲洗。将合并的滤液浓缩并且使所得的暗绿色粘稠油状物经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的0％至20％乙酸乙酯；80g二氧化硅柱)。得到呈黄色泡沫状的纯化的标题化合物(0.633g，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.47(s,1H),4.17-4.43(m,2H),4.00(s,3H),3.19(tt,J＝11.8,3.7Hz,1H),2.80-3.02(m,2H),2.00-2.15(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.50(s,9H)ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.0(s)ppm.MS:445m/z(M+H+)。
实施例297.(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸异丁酯
Figure BDA0003076337330001661
步骤1：5-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的10mL微波反应容器中装载4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(1.53g，7.50mmol)、中间体3(1.48g，5.00mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.31mL，7.50mmol)。将容器密封并且在100℃下在微波反应器中加热七小时。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并且然后过滤以去除固体。将滤饼用另外的乙酸乙酯冲洗并且将合并的滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液(1x100mL)和盐水(1x100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩。将所得的固体通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在二氯甲烷中的0％至10％甲醇；二氧化硅柱)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.70g，74％)。MS：460m/z(M+H+)。
步骤2：(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的10mL微波反应容器中装载步骤1产物(200mg，0.435mmol)和甲胺在甲醇中的2.0M溶液(2.1mL，4.2mmol)。将容器密封并且在100℃下在微波反应器中加热两小时。然后将溶液浓缩并且将残余物与乙酸乙酯和庚烷的混合物一起研磨以得到呈黄色固体的标题化合物(199mg，100％)。MS：459m/z(M+H+)。
步骤3：5-(4-氨基哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
向步骤2产物(199mg，0.435mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.67mL，8.7mmol)。将反应在室温下搅拌过夜并且然后浓缩。将残余物与乙酸乙酯和庚烷的混合物一起研磨以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，97％)。MS：359m/z(M+H+)。
步骤4：(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸异丁酯
向步骤3产物(100mg，0.212mmol)和N,N-二异丙基乙胺(85μL，0.487mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸异丁酯(32mg，0.233mmol)。将反应在室温下维持过夜并且然后在碳酸氢钠水溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)之间分配。将有机层用盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将所得的粗材料通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在二氯甲烷中的0％至20％乙酸乙酯；二氧化硅柱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(40mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(br,1H),8.75(s,1H),7.50(s,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),4.29(d,J＝13.1Hz,2H),3.77-3.71(m,2H),3.69-3.60(m,1H),3.27-3.12(m,2H),2.94(d,J＝4.5Hz,3H),1.96-1.76(m,3H),1.54-1.33(m,2H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H)ppm.MS:459m/z(M+H+)。
实施例300.(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001671
将4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶交换为3-氮杂环丁基氨基甲酸叔丁酯，将实施例297的步骤1-2中概述的两步反应序列用于制备呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(br,1H),8.76(s,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),4.56-4.47(m,1H),4.41(t,J＝8.1Hz,2H),4.03-3.94(m,2H),2.93(d,J＝4.7Hz,3H),1.40(s,9H)ppm.MS:431m/z(M+H+)。
实施例339.6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸氧杂环丁-3-基酯
Figure BDA0003076337330001672
步骤1：氧杂环丁-3-基碳酸4-硝基苯酯
向氧杂环丁-3-醇(0.500g，6.75mmol)和三乙胺(1.42mL，10.1mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸对硝基苯酯(1.43g，7.09mmol)。在室温下四小时后，将混合物用二氯甲烷稀释并且然后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈粘稠澄清黄色油状物的粗产物。此材料无需纯化使用。
步骤2：5-(6-((氧杂环丁-3-基氧基)羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的20mL微波反应容器中装载中间体8(0.150g，0.420mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、步骤1产物(0.151g，0.630mmol)、三乙胺(0.23mL，1.7mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(7mg，59μmol)。将容器密封并且然后在50℃下在微波反应器中加热一小时。然后将混合物浓缩并且将残余物在4:1氯仿/异丙醇和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗材料通过自动快速色谱法(Combiflash系统；乙酸乙酯/庚烷；二氧化硅柱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(118mg，62％)。MS：458m/z(M+H+)。
步骤3：6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸氧杂环丁-3-基酯
向配备有搅拌棒的5mL微波反应容器中装载步骤2产物(0.118g，0.258mmol)和甲胺在甲醇中的2.0N溶液(0.64mL，1.29mmol)。将容器密封并且在60℃下在微波反应器中加热五小时。然后将混合物浓缩并且将残余物通过自动快速色谱法(Combiflash系统；甲醇/二氯甲烷；二氧化硅柱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(83mg，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(br s,1H),8.72(s,1H),6.62(s,1H),5.46-5.36(m,1H),4.94-4.83(m,2H),4.70-4.59(m,2H),4.44-4.17(m,8H),3.07(d,J＝4.7Hz,3H)ppm.MS:457m/z(M+H+)。
实施例350.6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-氰基丙-2-基酯
Figure BDA0003076337330001681
将氧杂环丁-3-醇交换为3-羟基丁腈，将实施例339中概述的三步反应序列用于制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.69(s,1H),6.61(s,1H),5.06-4.94(m,1H),4.41-4.16(m,8H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),2.83-2.71(m,1H),2.66-2.50(m,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.MS:468m/z(M+H+)。
实施例361.5-(4-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001691
步骤1：4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，1.35mmol)和三乙胺(377μL，2.69mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中经五分钟逐滴添加甲烷磺酰基氯(136μL，1.75mmol)。允许将反应缓慢温热至室温并且搅拌过夜。然后将混合物浓缩并且将残余物吸收在二氯甲烷中。将此溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并且然后干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈澄清淡黄色油状物的粗甲磺酸酯(0.360g，83％)。
步骤2：4-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向粗步骤1产物(0.360g，1.11mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.0mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.383g，2.67mmol)。将混合物在室温下搅拌两天并且然后浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷中并且将此溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩。将所得的粗材料通过自动快速色谱法(Combiflash系统；甲醇/二氯甲烷；二氧化硅柱)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(0.108g，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82-3.68(m,2H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.50-3.38(m,1H),3.15-3.03(m,2H),2.97(t,J＝13.4Hz,2H),2.84-2.65(m,4H),2.32-2.19(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.57-1.40(m,11H)ppm。
步骤3：4-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶二氢盐酸盐
向步骤2产物(0.108g，0.323mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加氯化氢在乙醚中的2.0M溶液(2mL)。将反应在室温下搅拌两小时并且然后浓缩以得到呈发粘的红色胶状物的粗标题化合物(0.099g，100％)。
步骤4：5-(4-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将实施例115的步骤2产物交换为本实施例的粗步骤3产物，并且将所用的N,N-二异丙基乙胺碱的当量从2.1增加至4.2，将实施例115的步骤3中所述的中间体5的亲核芳族取代的程序用于制备呈红黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(br s,1H),8.65(s,1H),7.06(s,1H),3.98-3.88(m,2H),3.70-3.60(m,3H),3.53-3.42(m,2H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.99(t,J＝13.4Hz,2H),2.87-2.69(m,4H),2.34-2.19(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.84-1.71(m,2H)ppm.MS:493m/z(M+H+)。
实施例368.(+/-)-反式-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001701
将(2R,4R)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯交换为(+/-)-反式-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，将实施例175的步骤1中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.76(s,1H),7.08(s,1H),5.43-5.33(m,1H),4.69-4.56(m,1H),4.21(d,J＝14.2Hz,1H),3.22-2.95(m,4H),2.29-2.18(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.83(td,J＝12.1,5.8Hz,1H),1.75-1.62(m,1H),1.49(s,9H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.MS:474m/z(M+H+)。
实施例369.(+/-)-反式-2-(三氟甲氧基)乙基-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0003076337330001702
步骤1：N-甲基-5-((反式-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向实施例368的标题化合物的标题化合物(0.090g，0.190mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的搅拌溶液中鼓泡氯化氢气体持续大约两分钟。将混合物搅拌另外的20分钟并且然后浓缩以得到呈白色固体的粗标题化合物(0.078g，100％)。MS：374m/z(M+H+)。
步骤2：(+/-)-反式-2-(三氟甲氧基)乙基-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
向步骤1产物(0.075g，0.183mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(33μL，0.24mmol)、中间体11(0.049g，0.220mmol)在乙腈(2mL)中的溶液和N-羟基琥珀酰亚胺(0.026g，0.220mmol)。将混合物在50℃下加热两小时并且然后冷却并且浓缩。将残余物在二氯甲烷(20mL)和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(二氯甲烷，2x20mL)合并并且用盐水洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗材料通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的5％至35％乙酸乙酯；12g二氧化硅柱)纯化以得到呈玻璃状无色固体的标题化合物(0.058g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.77(s,1H),7.09(s,1H),5.41(tt,J＝11.3,4.4Hz,1H),4.69(s,1H),4.41-4.15(m,5H),3.21-3.04(m,4H),2.31-2.23(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.85(td,J＝12.4,5.8Hz,1H),1.81-1.67(m,1H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.MS:530m/z(M+H+)。
实施例370.(+/-)-顺式-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001711
将(2R,4R)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯交换为(+/-)-顺式-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，将实施例175的步骤1中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.75(s,1H),7.11(s,1H),5.40-5.34(m,1H),4.50-4.39(m,1H),3.99(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),3.29(td,J＝13.4,2.9Hz,1H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.16-2.01(m,3H),1.98-1.86(m,1H),1.49(s,9H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.MS:474m/z(M+H+)。
实施例371.(+/-)-顺式-2-(三氟甲氧基)乙基-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0003076337330001721
将实施例368的标题化合物交换为实施例370的标题化合物，将实施例369中概述的两步反应序列用于制备呈玻璃状无色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.76(s,1H),7.12(s,1H),5.47-5.35(m,1H),4.60-4.45(m,1H),4.42-4.30(m,2H),4.19(t,J＝4.6Hz,2H),4.05(dd,J＝14.2,4.7Hz,1H),3.39(td,J＝13.5,2.8Hz,1H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.22-2.03(m,3H),1.99-1.88(m,1H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.MS:530m/z(M+H+)。
实施例373.(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001722
将实施例175的步骤1中所述的程序用于制备呈淡琥珀色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.08-9.01(m,1H),8.75(s,1H),7.11(s,1H),5.38(p,J＝3.1Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),4.00(ddd,J＝13.8,4.7,1.8Hz,1H),3.29(td,J＝13.4,2.8Hz,1H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.18-2.01(m,3H),1.97-1.85(m,1H),1.49(s,9H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.MS:474m/z(M+H+)。
实施例375.(2R,4R)-2-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001723
将实施例368的标题化合物交换为实施例373的标题化合物，将实施例369中概述的两步反应序列用于制备呈玻璃状无色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.76(s,1H),7.12(s,1H),5.47-5.34(m,1H),4.57-4.44(m,1H),4.45-4.28(m,2H),4.19(t,J＝4.6Hz,2H),4.05(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),3.39(td,J＝13.5,2.9Hz,1H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.22-2.02(m,3H),1.99-1.86(m,1H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.MS:530m/z(M+H+)。
实施例387.(+/-)-顺式-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001731
步骤1：5-((顺式-1-(叔丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向中间体13(0.300g，1.03mmol)、(+/-)-顺式-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.339g，1.55mmol)和三苯基膦(0.405g，1.55mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的搅拌溶液中添加双-(2-甲氧基乙基)重氮基-1,2-二甲酸酯(0.362g，1.55mmol)。在室温下四小时后，将混合物用另外的乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到残余物，然后将所述残余物通过自动快速色谱法(Combiflash系统；在庚烷中的20％至55％乙酸乙酯；12g二氧化硅柱)纯化。获得呈白色固体的标题化合物(0.360g，71％)。MS：493m/z(M+H+)。
步骤2：(+/-)-顺式-3-氟-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用实施例339的步骤3中所述的程序，将步骤1产物与甲胺缩合以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(br s,1H),8.65(s,1H),5.40-5.28(m,1H),4.91(d,J＝47.4Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.94-3.73(m,1H),3.71-3.54(m,1H),3.44-3.33(m,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.51(s,3H),2.32-2.20(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.50(s,9H)ppm.MS:492m/z(M+H+)。
实施例389.4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001741
步骤1：5-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-6-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将(+/-)-顺式-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸酯交换为4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，将实施例387的步骤1中所述的程序用于制备标题化合物。MS：475m/z(M+H+)。
步骤2：4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用实施例339的步骤3中所述的程序，将步骤1产物与甲胺缩合以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(br s,1H),8.63(s,1H),5.29-5.16(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.52-3.43(m,2H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.47(s,3H),2.14-2.04(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.49(s,9H)ppm.MS:474m/z(M+H+)。
实施例390.4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001742
将实施例368的标题化合物交换为实施例389的标题化合物，将实施例369中所概述的两步反应序列用于制备呈玻璃状无色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(br s,1H),8.64(s,1H),5.30-5.24(m,1H),4.42-4.31(m,2H),4.24-4.13(m,2H),3.83-3.71(m,2H),3.65-3.56(m,2H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.48(s,3H),2.15-2.05(m,2H),2.05-1.93(m,2H)ppm.MS:530m/z(M+H+)。
实施例408.5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N,2-二甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001751
使用实施例39的步骤3中所述的条件，使中间体20经受用哌嗪衍生物(实施例47的步骤2产物(N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺)的SNAr置换以得到呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(br s,1H),6.97(s,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),4.20-4.08(m,1H),3.70-3.61(m,4H),3.09(s,2H),3.07-3.00(m,6H),2.78-2.69(m,4H),1.20(d,J＝6.6Hz,6H)ppm.MS:458m/z(M+H+)。
实施例415.(环丙基甲基)氨基甲酸1-(2-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001752
使用实施例39的步骤3中所述的条件，使中间体20经受用胺组分(中间体24)的SNAr置换，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(br s,1H),6.99(s,1H),4.97(br s,1H),4.79(br s,1H),3.98-3.83(m,2H),3.51(t,J＝10.7Hz,2H),3.12-2.96(m,7H),2.14-2.02(m,2H),1.90-1.73(m,2H),1.02-0.91(m,1H),0.58-0.46(m,2H),0.26-0.13(m,2H)ppm.MS:471m/z(M+H+)。
实施例418.(+/-)-反式-((S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001753
步骤1：(+/-)-反式-1H-咪唑-1-甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向中间体31(0.126g，0.334mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.100g，0.617mmol)。将反应在室温下搅拌五小时并且然后用另外的二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到呈无色油状物的粗标题化合物(157mg，100％)。MS：472m/z(M+H+)。
步骤2：(+/-)-反式-((S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向步骤1产物(0.157g，0.333mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加中间体11(0.075g，0.416mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(0.046g，0.400mmol)和三乙胺(60μL，0.43mmol)。将反应在45°℃下加热过夜并且然后浓缩。将残余物在二氯甲烷(20mL)和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物(二氯甲烷，2x20mL)合并，用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。然后将溶液浓缩并且使所得的残余物经受自动快速色谱法(Combiflash系统；在二氯甲烷中的0.2％至3％甲醇；12g二氧化硅柱)。获得呈白色固体的标题化合物(0.101g，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(br s,1H),8.72(s,1H),7.08(s,1H),5.07(br s,1H),4.85(br s,1H),4.76-4.59(m,1H),4.20(t,J＝16.3Hz,1H),4.11-3.99(m,2H),3.98-3.83(m,2H),3.72-3.54(m,2H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.38-2.27(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)ppm.MS:547m/z(M+H+)。
实施例419.N-异丙基-7-(三氟甲基)-5-(3-((4-(三氟甲基)环己基)氨基)吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001761
步骤1：5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-异丙基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
向配备有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装载实施例642(0.200g，423μmo)和在甲醇中的2N盐酸(8mL)。将所得的溶液在室温下搅拌4小时并且浓缩至干以得到呈黄色固体的产物(0.173g，100％)。MS：373m/z(M+H+)。
步骤2：N-异丙基-7-(三氟甲基)-5-(3-((4-(三氟甲基)环己基)氨基)吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向配备有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中装载步骤1产物(0.050g，120μmol)、二氯乙烷(8mL)、N,N-二异丙基乙胺(32μL，180μmol)、4-(三氟甲基)环己-1-酮(0.040g，240μmol)和乙酸(14μL，240μmol)。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.077g，370μmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并且然后用乙酸乙酯(40mL)稀释并且用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到白色固体，将所述白色固体与醚一起研磨以得到呈白色固体的产物(0.035g，55％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.85(d,J＝7.5Hz,1H),8.73(s,1H),7.09(d,J＝3.0Hz,1H),4.44-4.24(m,2H),4.24-4.06(m,1H),4.00-3.88(m,1H),3.85-3.67(m,2H),3.48(s,1H),2.75-2.60(m,1H),2.45-2.34(m,2H),2.17(s,1H),2.10-1.85(m,4H),1.63-1.42(m,2H),1.39(dd,J＝6.5,1.1Hz,6H)ppm.MS:523m/z(M+H+)。
实施例420.7-环丙基-N-乙基-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001771
步骤1：7-环丙基-5-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中装载3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(7.95g，50mmol)和4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(4.00g，25mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌10分钟。将混合物放置在预热的油浴(125℃)中并且每30分钟(至多4小时)经由注射器添加水(0.20mL)。在125℃(浴温)下6小时后，添加1.0mL三氟乙酸并且在135℃下搅拌过夜。将溶液冷却至室温以得到黑色固体，将所述黑色固体用乙酸乙酯(80mL)、1克活性炭和水(40mL)处理，并且在室温下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤以得到棕色溶液，将所述棕色溶液用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩以得到残余物，将所述残余物使用在庚烷中的0-100％乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈固体的标题化合物(0.349g，5％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)8.60(s,1H),6.01(s,1H),3.98(s,3H),2.01(m,1H),1.15(m,2H),0.95(m,2H)ppm.MS:250m/z(M+H+)。
步骤2：7-环丙基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向步骤1产物(0.349g，1.40mmol)在吡啶(10mL)中的搅拌的和冷却的(0℃)溶液中经20分钟逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(940μL，6mmol)。允许将反应缓慢温热至室温并且搅拌过夜。然后将反应浓缩并且将残余物在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)之间分配。将有机层与另外的萃取物合并，干燥(MgSO4)并且浓缩以得到呈棕色固体的标题产物(0.515g，96％)。
步骤3：7-环丙基-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的25mL微波反应容器中装载步骤2产物(0.515g，1.4mmol)、N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(0.300g，1.6mmol)、1-甲基吡咯烷-2-酮(8mL)和N,N-二异丙基乙胺(940μL，5mmol)。将反应密封并且在微波反应器中在90℃下加热6小时。将溶液用乙酸乙酯(60mL)稀释并且用水(4x20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗产物通过自动快速色谱法(Combiflash仪器；在庚烷中的50％-100％乙酸乙酯)纯化以得到呈琥珀色固体的标题化合物(0.448g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.00(d,1H),6.37(s,1H),4.26-4.06(m,1H),3.94(d,J＝2.5Hz,4H),3.70(dd,J＝6.2,3.9Hz,4H),3.04(s,2H),2.66(t,J＝5.0Hz,4H),2.17-1.98(m,2H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H),1.15-1.09(m,2H),0.95-0.88(m,2H)ppm.MS:417m/z(M+H+)。
步骤4：7-环丙基-N-乙基-5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向配备有搅拌棒的25mL微波反应容器中装载步骤3产物(0.100g，240μmol)和乙胺在甲醇中的2.0M溶液(5.0mL，10mmol)。将反应密封并且在微波反应器中在90℃下加热3小时。将溶液浓缩以得到固体，将所述固体与甲醇一起研磨以得到呈琥珀色固体的标题化合物(0.056g，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(br t,J＝5.1Hz,1H),8.54(s,1H),7.05-6.76(m,1H),6.39(s,1H),4.28-4.03(m,1H),3.72-3.52(m,6H),3.07(s,2H),2.82-2.62(m,4H),2.08(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,6H),1.17-1.12(m,2H),0.96-0.91(m,2H)ppm.MS:430m/z(M+H+)。
实施例422.叔丁基氨基甲酸1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001791
步骤1：5-(4-羟基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向中间体3(10.0g，33.4mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(60mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-醇(6.00g，59mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.8mL，68mmol)。将溶液在130℃下加热3小时并且然后留下在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且将棕色固体吸收在水(约200mL)中。将悬浮的固体的块用刮铲搅动和超声分散。当获得几乎均匀的悬浮液时，将混合物过滤。将滤饼用水(2x40mL)和乙醚(2x25mL)冲洗并且然后在室真空下干燥。将滤饼在真空烘箱(60℃)中进一步干燥以得到呈浅棕色固体的标题化合物(10.90g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.02(s,1H),4.30-4.20(m,2H),4.08-3.88(m,4H),3.48-3.29(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.67-1.56(m,2H)ppm.MS:360m/z(M+H+)。
步骤2：5-(4-((叔丁基氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的25mL微波小瓶中装载步骤1产物(0.510g，1.4mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、和异氰酸叔丁酯(1.40g，16.8mmol)。将混合物在微波反应器中在130℃下加热6小时。添加另外的异氰酸叔丁酯(0.550g，6.62mmol)并且将反应在140℃下加热5天。将溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(4x20ml)、饱和氯化铵(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到棕色固体，将所述棕色固体使用在庚烷中的0-100％乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈微黄色固体的标题化合物(0.800g，100％)。MS：460m/z(M+H+)。
步骤3：5-(4-((叔丁基氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
向配备有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装载步骤2产物(0.350g，760μmol)、甲醇(8mL，四氢呋喃(8mL)、水(8mL)和氢氧化锂(0.046g，1.9mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时并且然后浓缩，用水稀释并且用2N盐酸酸化至pH＝4-5以得到沉淀物，将所述沉淀物过滤并且用水洗涤并且在真空中干燥以得到呈淡黄色固体的产物(0.338g，100％)。MS：446m/z(M+H+)。
步骤4：叔丁基氨基甲酸1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向配备有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装载步骤3产物(0.120g，270μmol)、氮杂环丁烷(0.046g，808μmol)、四氢呋喃(5mL)、和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(0.342g，540μmol)并且在室温下在氮气下搅拌18小时。将溶液用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到固体，将所述固体使用在庚烷中的0-100％乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.100g，771H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.99(s,1H),4.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.64(s,1H),4.27(t,J＝7.8Hz,2H),4.21-4.14(m,2H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H),4.10-4.02(m,2H),3.49(s,2H),2.38-2.26(m,2H),2.09-1.99(m,3H),1.34(s,9H)ppm.MS:485m/z(M+H+)。
实施例428.5-(4-(((环丙基甲基)氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330001801
向配备有搅拌棒的25mL微波反应容器中装载中间体3(0.510g，1.7mmol)、中间体24(0.598g，3.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(602μL，3.5mmol)和乙腈(12mL)。将容器密封并且在微波反应器中在130℃下加热5小时。将溶液用乙酸乙酯(40mL)处理并且用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到棕色残余物，将所述棕色残余物使用在庚烷中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.474g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.02(s,1H),5.04-4.89(m,1H),4.86-4.73(m,1H),4.18-4.04(m,2H),3.95(d,J＝0.9Hz,3H),3.62-3.46(m,2H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.16-2.01(m,2H),1.90-1.67(m,2H),1.09-0.90(m,1H),0.61-0.43(m,2H),0.24-0.11(m,2H)ppm.MS:458m/z(M+H+)。
实施例441.(+/-)-反式-异丙基氨基甲酸1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氟哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001811
步骤1：5-((+/-)-反式-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向配备有搅拌棒的25mL微波小瓶中装载中间体5(3.75g，13mmol)、(+/-)-反式-3-氟哌啶-4-醇盐酸盐(1.80g，11.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.49g，35mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(14mL)。将混合物在微波反应器中在140℃下加热3小时。将溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(4x20mL)和饱和的氯化铵(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到棕色固体，将所述棕色固体与醚一起研磨以得到呈米色固体的产物(3.50g，80％)。MS：404m/z(M+H+)。
步骤2：氮杂环丁-1-基(5-((+/-)-反式-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)甲酮
向配备有搅拌棒的25mL微波小瓶中装载步骤1产物(0.198g，520μmol)、氮杂环丁烷(0.299g，5mmol)和甲醇(4mL)。将混合物在100℃下搅拌3小时兵器蒸发掉以得到棕色固体，将所述棕色固体使用在二氯甲烷中的0-10％甲醇作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的产物(0.040g，19％)。MS：404m/z(M+H+)。
步骤3.(+/-)-反式-异丙基氨基甲酸1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氟哌啶-4-基酯
向配备有搅拌棒的25mL微波小瓶中装载步骤2产物(0.040g，100μmol)、1,1'-羰基二咪唑(0.032g，200μmol)和二氯甲烷(8mL)。将混合物在室温下搅拌3小时并且然后浓缩以得到固体，将所述固体用乙腈(10mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.023g，200μmol)处理。将溶液在室温下搅拌15分钟，然后添加异丙胺(42μL，500μmol)，并且在40℃下搅拌16小时。将溶液浓缩以得到残余物。将残余物用乙酸乙酯(50mL)处理，用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)过滤并且浓缩以得到固体，将所述固体使用在庚烷中的0-100％乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的产物(0.034g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.00(s,1H),5.02(s,1H),4.60(d,J＝42.1Hz,2H),4.37-4.22(m,3H),4.22-4.05(m,2H),4.01-3.80(m,2H),3.79-3.66(m,1H),3.63-3.49(m,1H),2.42-2.27(m,2H),1.70(s,2H),1.19(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.MS:489m/z(M+H+)。
实施例449.(环丙基甲基)氨基甲酸1-(7-氯-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001821
使用中间体33和中间体24，将实施例420的步骤3中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(br s,1H),8.59(s,1H),6.66(s,1H),5.11-4.85(m,2H),3.80-3.67(m,2H),3.54-3.34(m,2H),3.17-3.01(m,5H),2.21-2.04(m,2H),2.01-1.80(m,2H),1.07-0.92(m,1H),0.60-0.48(m,2H),0.29-0.15(m,2H)ppm.MS:423m/z(M+H+)。
实施例452.异丙基氨基甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001822
步骤1：异丙基氨基甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用中间体34和异丙基氨基甲酸哌啶-4-基酯，将实施例420的步骤3中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),6.97-6.57(m,2H),4.93(br s,1H),4.49(br s,1H),4.10(br d,J＝12.9Hz,2H),3.95(s,3H),3.80(br s,2H),3.52(br s,2H),2.15-1.99(m,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H).ppm.MS:428m/z(M+H+)。
步骤2：异丙基氨基甲酸1-(7-(二氟甲基)-3-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
使用步骤1产物和甲胺，将实施例420的步骤4中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(br s,1H),8.60(s,1H),7.05-6.63(m,2H),4.96(br s,1H),4.68(br s,1H),4.04-3.74(m,3H),3.63-3.39(m,2H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-1.93(m,2H),1.80(s,2H),1.18(d,J＝6.7Hz,6H)ppm.MS:427m/z(M+H+)。
实施例473.环丙基氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001831
使用中间体7和异氰酸基环丙烷，将实施例422的步骤2中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),4.99(br s,2H),4.00-3.86(m,2H),3.55(br s,2H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),2.60(d,J＝7.8Hz,1H),2.15-1.97(m,2H),1.82(br s,2H),0.86-0.70(m,2H),0.62-0.43(m,2H)ppm.MS:443m/z(M+H+)。
实施例474.(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001832
使用中间体5和中间体24，将实施例420的步骤3中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(br s,1H),8.66(s,1H),7.07(s,1H),5.18-4.91(m,1H),4.91-4.74(m,1H),4.06-3.86(m,2H),3.71-3.49(m,2H),3.16-3.01(m,5H),2.20-2.02(m,2H),1.95-1.73(m,2H),1.09-0.89(m,1H),0.63-0.43(m,2H),0.20(t,J＝5.3Hz,2H)ppm.MS:457m/z(M+H+)。
实施例475.(环丙基甲基)氨基甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯三氟乙酸盐
Figure BDA0003076337330001841
使用中间体7和(异氰酸基甲基)环丙烷，将实施例422的步骤2中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.59(s,1H),7.25(s,1H),4.97-4.88(m,1H),4.06-3.88(m,2H),3.71-3.53(m,2H),3.03(s,3H),3.00(d,J＝6.9Hz,2H),2.19-2.01(m,2H),1.91-1.71(m,2H),1.12-0.90(m,1H),0.58-0.41(m,2H),0.34-0.13(m,2H)ppm.MS:457m/z(M+H+)。
实施例488.(+/-)-反式-二异丙基氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001842
步骤1：(+/-)-反式-1H-咪唑-1-甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向1,1’-羰基二咪唑(0.772g，4.76mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中经20分钟逐滴添加中间体31(1.33g，3.52mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜并且然后用水(3x20mL)和盐水(1x10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩以得到呈淡粉色固体的粗标题化合物(1.56g，94％)。MS：472m/z(M+H+)。
步骤2：(+/-)-反式-二异丙基氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向配备有搅拌棒的100mL圆形烧瓶中装载粗步骤1产物(0.300g，640μmol)、乙腈(20mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.088g，760μmol)，在室温下搅拌10分钟，然后在氮气下添加二异丙胺(0.257g，2.6mmol)并且在40℃下搅拌2天。将反应混合物浓缩以得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并且用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到残余物，将所述残余物使用在庚烷中的0-100％乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈白色固体的产物(0.240g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(brs,1H),8.68(s,1H),7.08(s,1H),5.24-5.08(m,1H),4.92-4.63(m,1H),4.27-4.02(m,2H),3.96-3.75(m,3H),3.75-3.58(m,2H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.46-2.27(m,1H),1.93-1.73(m,1H),1.25(d,J＝6.7Hz,12H)ppm.MS:504m/z(M+H+)。
实施例490.(+/-)-反式-异丙基氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001851
将二异丙胺交换为异丙基胺，将实施例488中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(br s,1H),8.68(s,1H),7.06(s,1H),5.18-4.97(m,1H),4.84-4.54(m,2H),4.24-4.00(m,1H),3.99-3.67(m,3H),3.67-3.50(m,1H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.47-2.20(m,1H),1.88-1.66(m,1H),1.19(d,J＝6.6Hz,6H)ppm.MS:463m/z(M+H+)。
实施例492.(+/-)-反式-环丙基氨基甲酸3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330001852
将二异丙胺交换为环丙基胺，将实施例488中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(br s,1H),8.67(s,1H),7.06(s,1H),5.32-4.96(m,2H),4.88-4.51(m,1H),4.26-4.03(m,1H),3.95-3.53(m,3H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.72-2.52(m,1H),2.49-2.21(m,1H),1.88(s,1H),0.95-0.67(m,2H),0.67-0.48(m,2H)ppm.MS:461m/z(M+H+)。
实施例495和实施例496.(3R,4R)-3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基异丙基氨基甲酸酯和(3S,4S)-3-氟-1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基异丙基氨基甲酸酯(已知绝对立体化学的分开的对映异构体)
Figure BDA0003076337330001861
通过使实施例490的标题化合物经受手性SFC分离(10x250mm CHIRALPAK IA柱；含0.1％二乙胺添加剂的20％甲醇改性剂)获得标题化合物。通过将手性SFC保留时间与从已知立体化学的光学活性氟-哌啶-4-醇起始材料(可商购)制备的真实对映异构体的保留时间比较来确定各自的对映异构体的绝对构型。
将早洗脱级分浓缩以得到呈白色固体的(3R,4R)-对映异构体(实施例495)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(br s,1H),8.67(s,1H),7.05(s,1H),5.18-4.96(m,1H),4.96-4.54(m,2H),4.21-3.98(m,1H),3.98-3.68(m,3H),3.68-3.55(m,1H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.43-2.25(m,1H),1.92-1.72(m,1H),1.20(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.MS:463m/z(M+H+)。
将晚洗脱级分浓缩以得到呈白色固体的(3S,4S)-对映异构体(实施例496)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(br s,1H),8.68(s,1H),7.06(s,1H),5.25-4.96(m,1H),4.87-4.51(m,2H),4.27-4.02(m,1H),3.97-3.70(m,3H),3.70-3.55(m,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.45-2.24(m,1H),1.88-1.65(m,1H),1.19(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.MS:463m/z(M+H+)。
实施例505.(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸2-氰基乙酯
Figure BDA0003076337330001862
向配备有搅拌棒的25mL微波反应小瓶中装载3-羟基丙腈(0.079g，1.10mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.23g，1.8mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.337g，1.70mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌两天并且然后用实施例297的步骤3产物(0.080g，220μmol)处理。将混合物在90℃下加热两小时并且然后冷却并且用EtOAc(50mL)稀释。将溶液用水(2x20mL)和盐水(1x10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到残余物，将所述残余物通过自动快速色谱法(在庚烷中的0-100％EtOAc；二氧化硅柱)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.042g，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(br s,1H),8.65(s,1H),7.06(s,1H),5.15-4.87(m,1H),4.43-4.19(m,4H),4.00-3.77(m,1H),3.34-3.15(m,2H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.27-2.13(m,2H),1.69-1.48(m,2H)ppm.MS:456m/z(M+H+)。
实施例520.(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001871
将3-羟基丙腈交换为2-(三氟甲氧基)乙-1-醇，将实施例505中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(br s,1H),8.63(s,1H),7.05(s,1H),5.22-4.98(m,1H),4.39-4.29(m,2H),4.29-4.09(m,4H),3.95-3.80(m,1H),3.39-3.15(m,2H),3.05(d,J＝4.9Hz,3H),2.31-2.09(m,2H),1.75-1.49(m,2H)ppm.MS:515m/z(M+H+)。
实施例528.5-(4-((4-异丙基噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001872
向中间体6(0.110g，260μmol)的盐酸盐在甲醇中的搅拌溶液中添加4-异丙基噻唑-2-甲醛(0.122g，790μmol)、N,N-二异丙基乙胺(184μl，0.106mmol)、乙酸(45μl，0.79mmol)和氰基硼氢化钠(0.049g，790μmol)。将反应在60℃下加热过夜并且然后冷却并且浓缩。将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间分配。将有机层用盐水(10mL)洗涤并且浓缩。将所得的粗材料通过自动快速色谱法(在庚烷中的0-100％EtOAc；二氧化硅柱)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.095g，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(br s,1H),8.66(s,1H),7.04(s,1H),6.86(d,J＝0.9Hz,1H),3.94(s,2H),3.70(dd,J＝4.5,2.7Hz,3H),3.24-3.02(m,4H),2.80(dd,J＝6.0,4.2Hz,4H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)ppm.MS:484m/z(M+H+)。
实施例552.5-(4-((4-异丙基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003076337330001881
步骤1：2-((4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在室温下在氮气下，向配备有搅拌棒的25mL微波小瓶中装载中间体6的盐酸盐(0.300g，660μmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)、2-(溴甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.260g，920μmol)和N,N-二异丙基乙胺(577μL，3.3mmol)。将溶液在90℃下搅拌2.5天。将溶液用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(4x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到残余物，将所述残余物使用在乙酸乙酯中的20％丙酮作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈泡沫状固体的标题化合物(0.136g，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49-9.34(m,1H),8.66(s,1H),7.03(s,1H),4.09-3.79(m,3H),3.79-3.60(m,5H),3.60-3.46(m,1H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),2.94(d,J＝13.7Hz,1H),2.78-2.56(m,6H),2.42(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H),1.48(s,9H)ppm.MS:544m/z(M+H+)。
步骤2：N-甲基-5-(4-(吗啉-2-基甲基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下，向配备有搅拌棒的50mL圆形烧瓶中装载步骤1产物(0.136g，250μmol)、氯化氢在甲醇中的2.0M溶液(10mL)。将溶液在室温下搅拌18小时并且然后蒸发至干以得到呈白色固体的标题化合物(0.120g，87％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.50(s,1H),4.70-4.38(m,3H),4.33-4.16(m,1H),4.02(t,J＝12.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.62(d,J＝17.5Hz,2H),3.54-3.20(m,9H),3.14-3.01(m,4H)ppm.MS:444m/z(M+H+)。
步骤3：5-(4-((4-异丙基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸
向配备有搅拌棒的100mL圆形烧瓶中装载步骤2产物(0.060g，110μmol)、甲醇(4mL)、丙-2-酮(0.025g，430μmol)、乙酸(6μL，110μmol)和N,N-二异丙基乙胺(94μL，540μmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后添加氯化锌(0.030g，220μmol)和氰基硼氢化钠(0.014g，210μmol)在甲醇(1mL)中的溶液。将溶液在室温下搅拌3天。将溶液浓缩至干至残余物，将所述残余物用乙酸乙酯(40mL)处理，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到固体，将所述固体使用在水(0.1％三氟乙酸)中的10％-100％乙腈作为洗脱液通过反相HPLC纯化以得到呈固体的标题化合物(0.008g，10％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(s,1H),7.49(s,1H),4.55-4.41(m,1H),4.32-4.22(m,1H),4.14-3.91(m,5H),3.75-3.40(m,9H),3.27-3.16(m,1H),3.11-2.95(m,4H),1.41(d,J＝6.4Hz,6H).ppm.MS:600m/z(M+H+)。
实施例566.(S)-4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸1-环丙基乙酯
Figure BDA0003076337330001891
向配备有搅拌棒的25mL微波小瓶中装载(S)-1-环丙基乙-1-醇(0.068g，790μmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.159g，790μmol)、1-甲基吡咯烷-2-酮(5mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.136g，1.0mmol)。将混合物在30℃下搅拌2天，然后添加中间体29(0.100g，260μmol)并且在90℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用水(3x20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到残余物，将所述残余物使用在庚烷中的0-80％乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化以得到标题化合物(0.049g，41％)。1HNMR(400MHz,CDCl3),9.51(br s,1H),8.82(s,1H),7.50(s,1H),4.52-4.24(m,3H),3.07(d,3H),3.05-2.88(m,2H),2.12-2.05(m,2H),1.96-1.76(m,2H),1.31(d,3H),1.08-0.96(m,1H),0.92-0.83(m,1H),0.63-0.38(m,3H),0.33-0.18(m,1H)ppm.MS:456m/z(M+H+)。
实施例574.6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001901
步骤1：5-碘-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向100mL圆形烧瓶中装入搅拌棒、冷凝器、中间体5(2.00g，6.79mmol)和碘化钠(0.051g，339μmol)。将混合物悬浮于丙腈(20mL)中。向其中添加碘三甲基硅烷(1.93mL，14mmol)以得到暗琥珀色混合物。将混合物在90℃下搅拌2h。添加水(60mL)和固体亚硫酸氢钠(0.900g)以去除过量的碘，同时剧烈搅拌。将所得的黄色沉淀物经由过滤收集，用水冲洗并且风干。将固体转移到烧瓶中并且用乙酸乙酯(80mL)溶解，干燥(Na2SO4)，过滤并且将溶剂蒸发以得到白色固体，将所述白色固体使用在庚烷中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈白色固体的产物(1.523g，58％)。MS：387m/z(M+H+)。
步骤2：6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向10mL微波小瓶中装入搅拌棒、6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.502g，1.6mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)。将小瓶保持在氮气环境下并且在65℃下加热。然后向其中一次性添加锌(0.101g，1.6mmol)粉末并且在65℃下搅拌20min。向单独的10-20mL微波小瓶装入搅拌棒、步骤1产物(0.200g，520μmol)碘化铜(I)(0.002g，13μmol)、钯Cl2(dppf)2(0.0019g，30μmol)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)。将小瓶用隔膜密封并且在氮气下在85℃下加热。在第二小瓶加热的同时，将第一个小瓶的反应混合物抽入到注射器中并且添加到第二小瓶中。加成反应后，颜色变为浅琥珀色，然后变回暗琥珀色混合物。将溶液倒入饱和的氯化铵(50ml)中并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x30ml)和盐水(10mL)再次洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩至暗色油状物。将粗油状物在10g二氧化硅上纯化，用在庚烷中的0-80％乙酸乙酯洗涤以得到呈白色固体的标题化合物(0.125g，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(br s,1H),8.82(s,1H),7.40(s,1H),4.12(s,2H),3.93(s,2H),3.78(p,J＝8.6Hz,1H),3.13(d,J＝4.9Hz,3H),2.90-2.68(m,2H),2.68-2.51(m,2H),1.46(s,9H)ppm.MS:456m/z(M+H+)。
实施例576.6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001911
步骤1：N-甲基-5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
向10mL微波小瓶中装入搅拌棒和实施例574(0.108g，237μmol)和氯化氢在甲醇中的5％-10％溶液(4mL)。将溶液在室温下搅拌16小时和浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(0.94g，100％)。MS：356m/z(M+H+)。
步骤2：6-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
使用步骤1产物和2-(三氟甲氧基)乙-1-醇，将实施例566中所述的程序用于制备呈淡琥珀色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(br s,1H),8.83(s,1H),7.41(s,1H),4.30(t,J＝4.6Hz,2H),4.21(s,2H),4.20-4.11(m,2H),4.02(s,2H),3.80(p,J＝8.7Hz,1H),3.13(d,J＝4.9Hz,3H),2.84-2.73(m,2H),2.68-2.56(m,2H)ppm.MS:512m/z(M+H+)。
实施例585.3-(((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001912
向配备有搅拌棒的10mL微波小瓶中装载中间体5(0.500g，1.7mmol)、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.381g，2.0mmol)、碳酸铯(0.663g，2.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)。将反应混合物在微波下在150℃下搅拌2.5小时，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释并且用水(4x15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到固体，将所述固体使用在庚烷中的10％-100％乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈白色固体的产物(0.428g，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(br s,1H),8.76(s,1H),7.14(s,1H),4.56(d,J＝6.5Hz,2H),4.16(t,J＝8.5Hz,2H),4.06-3.67(m,3H),3.10(d,J＝4.9Hz,3H),1.45(d,J＝12.9Hz,9H)ppm.MS:446m/z(M+H+)。
实施例589.3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001921
将3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯交换为3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将实施例585中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(br s,1H),8.76(s,1H),7.13(s,1H),5.60-5 48(m,1H),3.90-3.74(m,2H),3.74-3.50(m,2H),3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.44-2.26(m,2H),1.48(s,9H)ppm.MS:446m/z(M+H+)。
实施例590.5-((1-((环丙基甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001922
步骤1：N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
向配备有搅拌棒的25mL微波小瓶中装载实施例589(0.440g，988μmol)和在甲醇中的2N盐酸(15mL)。将溶液在80℃下搅拌3小时和浓缩至干以得到呈白色固体的产物(0.420g，>99％)。MS：346m/z(M+H+)。
步骤2：5-((1-((环丙基甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用步骤1产物和(异氰酸基甲基)环丙烷，将实施例422的步骤2中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(s,1H),7.29(s,1H),5.73(br s,1H),3.95-3.74(m,2H),3.74-3.50(m,2H),3.08(d,J＝1.0Hz,3H),3.03(d,J＝6.8Hz,2H),2.52-2.35(m,2H),1.07-0.91(m,1H),0.57-0.33(m,2H),0.29-0.11(m,2H)ppm.MS:443m/z(M+H+)。
实施例593.(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001931
将3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯交换为(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，将实施例585中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(br s,1H),8.77(s,1H),7.13(s,1H),5.68-5.44(m,1H),3.95-3.49(m,4H),3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.49-2.14(m,2H),1.48(s,9H)ppm.MS:446m/z(M+H+)。
实施例594.(S)-5-((1-((环丙基甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003076337330001932
步骤1：(S)-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
使用实施例593和在甲醇中的2N盐酸，将实施例590的步骤1中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。MS：346m/z(M+H+)。
步骤2：(S)-5-((1-((环丙基甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
使用步骤1产物和(异氰酸基甲基)环丙烷，将实施例422的步骤2中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(s,1H),7.28(s,1H),5.87-5.61(m,1H),3.94-3.76(m,2H),3.75-3.50(m,2H),3.39-3.29(m,1H),3.08(s,3H),3.06(s,2H),2.47-2.35(m,2H),1.12-0.91(m,1H),0.60-0.36(m,2H),0.36-0.12(m,2H)ppm.MS:443m/z(M+H+)。
实施例595.(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸环丙基甲酯
Figure BDA0003076337330001941
向配备有搅拌棒的25mL微波小瓶中装载环丙基甲醇(0.250g，3.5mmol)、1-甲基吡咯烷-2-酮(8mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.089g，690μmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(1.05g，5.2mmol)。将溶液在20℃下搅拌2天。添加实施例594的步骤1产物(0.080g，230μmol)并且在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用水(3x20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到残余物，将所述残余物使用在庚烷中的0-100％乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化以得到呈白色固体的产物(0.095g，92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(br s,1H),8.77(s,1H),7.13(s,1H),5.72-5.43(m,1H),4.01-3.89(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.10(d,J＝4.8Hz,3H),2.48-2.20(m,2H),1.79(s,1H),1.22-1.06(m,1H),0.65-0.46(m,2H),0.38-0.21(m,2H)ppm.MS:444m/z(M+H+)。
实施例600.(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001942
将环丙基甲醇交换为3-(三氟甲氧基)乙-1-醇，将实施例595中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(br s,1H),8.77(s,1H),7.13(s,1H),5.66-5.48(m,1H),4.48-4.27(m,2H),4.27-4.14(m,2H),3.97-3.61(m,4H),3.10(d,J＝4.9Hz,3H),2.53-2.25(m,2H)ppm.MS:502m/z(M+H+)。
实施例609.(+/-)-顺式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001951
将3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯交换为(+/-)-反式-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将实施例585中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(br s,2H),7.25(s,1H),5.51-5.29(m,2H),4.18-4.01(m,1H),3.95-3.56(m,3H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),1.50(s,9H)ppm.MS:464m/z(M+H+)。
实施例610.(+/-)-顺式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸环丙基甲酯
Figure BDA0003076337330001952
步骤1：5-(((+/-)-顺式-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐。
使用实施例609和在甲醇中的2N盐酸，将实施例590的步骤1中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。MS：364m/z(M+H+)。
步骤2：(+/-)-顺式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
使用步骤1产物和环丙基甲醇，将实施例595中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(br s,2H),7.25(s,1H),5.58-5.23(m,2H),4.29-4.10(m,1H),3.98(d,J＝1.4Hz,1H),3.97-3.56(m,4H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),1.23-1.03(m,1H),0.65-0.52(m,2H),0.46-0.22(m,2H)ppm.MS:462m/z(M+H+)。
实施例611.(+/-)-顺式-3-氟-4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001953
使用实施例610的步骤1产物和3-(三氟甲氧基)乙-1-醇，将实施例595中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.71(br s,1H),7.25(s,1H),5.59-5.34(m,2H),4.51-4.30(m,2H),4.30-4.07(m,3H),4.04-3.66(m,3H),3.08(t,J＝4.4Hz,3H)ppm.MS:520m/z(M+H+)。
实施例628.(+/-)-内切7-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001961
向配备有搅拌棒的10mL微波小瓶中装载中间体5(0.200g，680μmol)、(+/-)-内切7-羟基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.165g，680μmol)、四氢呋喃(8mL)和2-甲基丙-2-醇酸钾(0.084g，750μmol)。将溶液在70℃下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(40mL)稀释并且用水(40mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到红色残余物，将所述残余物使用在水中的20％-100％乙腈作为洗脱液通过反相HPLC色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.038g，11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(brs,1H),8.74(s,1H),7.13(t,J＝0.8Hz,1H),5.22-5.05(m,1H),4.39-4.25(m,1H),4.25-4.11(m,1H),3.85-3.61(m,4H),3.13(d,J＝4.8Hz,3H),2.71-2.55(m,1H),2.55-2.37(m,1H),2.23-1.97(m,2H),1.50(s,9H).ppm.MS:502m/z(M+H+)。
实施例629.(+/-)-内切7-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001962
步骤1：(+/-)-5-((内切-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
使用实施例552的步骤2中所述的程序，使用氯化氢在甲醇中的2.0M溶液，将实施例628的标题化合物的N-叔丁氧羰基保护基团裂解。
步骤2：(+/-)-内切-7-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
向配备有搅拌棒的25mL圆形烧瓶中装载2-(三氟甲氧基)乙-1-醇(0.026g，200μmol)、1,1’-羰基二咪唑(0.033g，200μmol)和二氯甲烷(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并且然后浓缩。将残余物吸收在乙腈(6mL)中。向此搅拌的溶液中按顺序添加N-羟基琥珀酰亚胺(0.023g，210μmol)、步骤1产物(0.030g，70μmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.009g，70μmol)。将反应在40℃下加热过夜并且然后冷却并且浓缩。将粗残余物使用在庚烷中的0-100％EtOAc作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.030g，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(br s,1H),8.74(s,1H),7.14(s,1H),5.30-5.06(m,1H),4.44-4.38(m,2H),4.35-4.29(m,1H),4.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.23-4.18(m,2H),3.83-3.76(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.67-2.53(m,1H),2.52-2.40(m,1H),2.27-2.07(m,2H)ppm.MS:558m/z(M+H+)。
实施例632.4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
Figure BDA0003076337330001971
步骤1：N-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
使用实施例634和在甲醇中的2N盐酸，将实施例590的步骤1中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。MS：358m/z(M+H+)。
步骤2：4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯
使用步骤1产物和3-(三氟甲氧基)乙-1-醇，将实施例629中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(br s,1H),8.82(s,1H),7.43(s,1H),4.32(t,J＝4.6Hz,2H),4.29-4.03(m,4H),3.12(d,J＝4.8Hz,3H),3.00(d,J＝7.1Hz,2H),2.96-2.72(m,2H),2.18-2.00(m,1H),1.73(d,J＝12.0Hz,2H),1.45-1.21(m,2H)ppm.MS:514m/z(M+H+)。
实施例634.4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330001981
将6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯交换为4-(碘甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将实施例574中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73-9.29(br s,1H),8.81(s,1H),7.42(s,1H),4.29-4.02(m,2H),3.12(d,J＝4.8Hz,3H),2.99(d,J＝7.1Hz,2H),2.71(t,J＝12.6Hz,2H),2.10-1.92(m,1H),1.81-1.64(m,2H),1.46(s,9H),1.42-1.22(m,2H)ppm.MS:458m/z(M+H+)。
实施例636和实施例637.6-氯-5-[4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺和6-氯-5-[4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(分离自一个反应的两种化合物)
Figure BDA0003076337330001982
步骤1：5,6-二氯-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺和5,6-二氯-2-甲氧基-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中放置中间体3(800mg，2.71mmol)、1-氯吡咯烷-2,5-二酮(3.25g，24.35mmol)、和乙酸(5mL)。将混合物在130℃下加热20小时，浓缩并且用乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)稀释。将有机层分离，用饱和的碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到残余物，将所述残余物与乙腈一起研磨以得到300mg产物，在LCMS中出现6-氯-5-羟基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(MS：311m/z(M+H+))和2,6-二氯-5-羟基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(MS：346m/z(M+H+))。将混合物不经进一步纯化用于下一步骤。在20mL小瓶中放置以上羟基吡啶(300mg)和POCl3(2.24mL，24.06mmol)的混合物。将混合物在110℃下加热2小时并且倒入二氯甲烷和冰水的溶液中。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到氯化产物(约320mg)、5,6-二氯-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(MS：330m/z(M+H+))和2,5,6-三氯-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(MS：364m/z(M+H+))的混合物，将所述混合物不经进一步纯化用于下一步骤。在50mL圆底烧瓶中放置以上氯化产物(约320mg)和在甲醇中的甲胺(4.81mL，9.63mmol)(2M)的混合物。在20℃下12小时后，将混合物浓缩以得到标题化合物的混合物(约320mg)，将所述混合物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：6-氯-5-[4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺和6-氯-5-[4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
在10mL微波小瓶中放置N,N-二异丙基乙胺(636μL，3.65mmol)、实施例47的步骤2中制备的N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(202mg，1.09mmol)、步骤1的产物(约320mg)、和N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)。在微波反应器中将混合物在150℃下加热1小时并且用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)稀释。将有机层分离，用水(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩以得到残余物，将所述残余物通过自动快速色谱法(硅胶装载，5:1乙酸乙酯:庚烷至10:1乙酸乙酯:甲醇；12S柱)纯化以得到产物的混合物，将所述混合物通过HPLC进一步纯化以得到标题化合物。实施例636(48mg，100μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31-9.19(m,1H),8.73(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.22-4.08(m,1H),3.49(t,J＝4.9Hz,4H),3.14-3.07(m,5H),2.81(t,J＝4.8Hz,4H),1.20(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.MS：478m/z(M+H+)和实施例637(30mg，60μmol，6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.6-8.52(m,1H),7.18-6.94(m,1H),4.19-4.04(m,1H),3.93(s,3H),3.55-3.43(m,4H),3.15(d,J＝5.2Hz,3H),3.07(s,2H),2.74(t,J＝4.9Hz,4H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H)ppm.MS:508m/z(M+H+)。
实施例638.[1-[6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(环丙基甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330002001
在5mL小瓶中放置实施例669(20mg，40μmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)。在20℃下添加3-氯过氧苯甲酸(15mg，60μmol)。在20℃下1小时后，使混合物直接经受反相HPLC用于纯化以得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(brs,1H),8.70(s,1H),4.97(brs,1H),4.82(brs,1H),3.68-56(m,2H),3.30(t,J＝10.8Hz,2H),3.07-3.1(m,5H),2.15(brs,2H),1.94(brs,2H),1.06-0.93(m,1H),0.59-0.42(m,2H),0.23-0.21(m,2H)ppm.MS:491m/z(M+H+)。
实施例639.[1-[6-氟-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[(1S)-1-环丙基乙基]氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330002002
在5mL小瓶中放置实施例109(62mg，131μmol)和乙腈(2mL)。在20℃下添加1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(140mg，395μmol)。在20℃下15小时后，使混合物直接经受反相HPLC，提供冻干后呈固体的标题化合物(2mg，5μmol，3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(brs,1H),8.62(s,1H),4.95(brs,1H),4.69(brs,1H),3.87-3.75(m,2H),3.47-3.3(m,2H),3.25-3.11(m,1H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.10(brs,2H),1.94-1.81(m,2H),1.32-1.11(m,3H),0.88-0.75(m,3H),0.56-0.43(m,2H)ppm.MS:489m/z(M+H+)。
实施例640.[1-[6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330002003
在5mL小瓶中放置实施例473(100mg，226μmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)。在0℃下添加在二噁烷(4M)中的氯化氢(113μL，452μmol)并且在室温下10分钟后，在0℃下添加3-氯过氧苯甲酸(83mg，339μmol)。在室温下1小时后，使混合物直接经受反相HPLC以得到冻干后呈固体的标题化合物(52mg，109μmol，48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(brs,1H),8.85(s,1H),7.32(brs,1H),4.82(brs,1H),3.63-3.5(m,5H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H),2.12-2.01(m,2H),1.87-0.62(m,2H),0.57(td,J＝7.0,4.7Hz,2H),0.45-0.38(m,2H)ppm.MS:477m/z(M+H+)。
实施例641.[1-[6-氟-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330002011
使用实施例473，将实施例639中所述的程序用于制备冻干后呈固体的标题化合物(8mg，18μmol，8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(brs,1H),8.62(s,1H),5.02-4.9(m,2H),3.88-3.70(m,2H),3.52-3.37(m,2H),3.07(d,J＝4.9Hz,3H),2.61(brs,1H),2.19-2.06(m,2H),1.94-1.7(m,2H),0.76-0.68(m,2H),0.62-0.51(m,2H)ppm.MS:461m/z(M+H+)。
实施例642.N-[1-[3-(异丙基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003076337330002012
使用5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(其中将实施例659中的酯通过氢氧化锂水解)和丙-2-胺，将实施例649中所述的程序用于制备呈固体的标题化合物(200mg，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(d,J＝7.5Hz,1H),8.58(s,1H),6.68(s,1H),5.49(brs,1H),4.44(brs,1H),4.34-4.17(m,1H),3.88-3.7(m,1H),3.74-3.53(m,2H),3.45(dd,J＝10.6,4.3Hz,1H),2.45-2.31(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.47(s,9H),1.35-1.16(m,6H)ppm.MS:473m/z(M+H+)。
实施例649.2-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]-N-异丙基-乙酰胺
Figure BDA0003076337330002021
步骤1：5-(4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸
在100mL圆底烧瓶中放置实施例10(143mg，321μmol)、甲醇(3mL)、四氢呋喃(3mL)、和氢氧化锂(77mg，3.22mmol)。在60℃下3小时后，将混合物浓缩并且用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，并且将其pH用稀释的盐酸溶液调节至1-2。将不溶的产物过滤并且溶解于甲醇/二氯甲烷中。将溶液干燥(Na2SO4)并且与萃取的后处理溶液合并。将滤液的有机相分离，用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩以得到标题化合物(110mg，255μmol，79％产率)。MS：431m/z(M+H+)。
步骤2：2-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]-N-异丙基-乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中放置步骤1产物(110mg，255μmol)、N,N-二异丙基乙胺(357μL，2.04mmol)、和乙腈(10mL)。在20℃下添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(169mg，511μmol，10分钟后，然后添加氮杂环丁烷(44mg，767μmol)。在20℃下2小时后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)和饱和的碳酸氢钠(20mL)稀释。将有机层分离，用氯化铵(20mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩以得到残余物，将所述残余物通过自动快速色谱法(1:1庚烷/乙酸乙酯至0:100庚烷/乙酸乙酯；12S柱，硅胶上样)纯化以提供呈固体的标题化合物(63mg，134μmol，52％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.01(s,1H),6.94(d,J＝8Hz,1H),4.28(t,J＝7.8Hz,2H),4.22-4.06(m,3H),3.84-3.64(m,4H),3.07(s,2H),2.79-2.62(m,4H),2.37-2.29(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,6H)ppm.MS:470m/z(M+H+)。
实施例653.[1-[3-(三氘代甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330002031
在20mL微波小瓶中放置5-(4-((环丙基氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(120mg，270μmol)(通过如实施例428中相似的程序制备)和甲醇(5mL)。在室温下将甲-d3-胺(92mg，2.71mmol)鼓泡到反应混合物中持续2-3分钟。在80℃下2小时后，LCMS显示一些产物(约50％转化率)和剩余的起始材料。将混合物用甲胺-d3再次鼓泡并且在40℃下加热2天(反应完成)。将混合物浓缩以得到残余物，将所述残余物悬浮于乙腈和水中并且冻干以得到呈固体的标题化合物(101mg，228μmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.75(s,1H),7.51(s,1H),7.33(s,1H),4.82(brs,1H),4.02(brs,2H),3.50(brs,2H),2.50-2.42(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.73-1.50(m,2H),0.57(dt,J＝6.9,3.3Hz,2H),0.48-0.28(m,2H)ppm.MS:446m/z(M+H+)。
实施例659.5-[3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基]-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003076337330002032
在10mL微波小瓶中放置N,N-二异丙基乙胺(472μL，2.71mmol)、中间体3(400mg，1.35mmol)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(377mg，2.03mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)。在微波反应器下在130℃下30分钟后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离，用水(3x20mL)和饱和的氯化铵(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩以得到固体，将所述固体通过自动快速色谱法(5:1庚烷/乙酸乙酯至1:5庚烷/乙酸乙酯；12S柱，固体上样)纯化以得到标题化合物(480mg，1.08mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),6.72(s,1H),4.70(brs,1H),4.41(brs,1H),3.96(s,3H),3.89(dd,J＝10.9,6.1Hz,1H),3.74-3.70(m,2H),3.51(dd,J＝11.0,4.2Hz,1H),2.44-2.25(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.46(s,9H)ppm.MS:446m/z(M+H+)。
实施例669.[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(环丙基甲基)氨基甲酸酯盐酸盐
Figure BDA0003076337330002041
在50mL圆底烧瓶中放置实施例474(35mg，76μmol)和乙腈(5mL)。将混合物用在4M二噁烷中的盐酸(958μL，3.83mmol)处理并且浓缩以得到残余物，将所述残余物用乙腈和水稀释并且冻干以得到呈固体的标题化合物(32mg，65μmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(q,J＝4.8Hz,1H),8.75(s,1H),7.50(s,1H),7.21(t,J＝5.8Hz,1H),4.88-4.77(m,1H),4.12-3.97(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.56-3.45(m,1H),2.95(d,J＝4.7Hz,3H),2.88(t,J＝6.3Hz,2H),2.1-1.94(m,2H),1.73-1.6(m,2H),0.94-0.8(m,1H),0.45-0.32(m,2H),0.15(d,J＝4.9Hz,2H)ppm.MS:493m/z(M+H+)。
实施例670.[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330002042
在5mL小瓶中放置5-(4-羟基哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg，138μmol)(在实施例422的步骤1中制备)、N,N-二异丙基乙胺(121μL，693μmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(55mg，277μmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)。在20℃下15小时后，在室温下添加1,1-二氟丙-2-胺盐酸盐(54mg，416μmol)。在室温下2小时后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)和饱和的碳酸氢钠(20mL)稀释。将有机层分离，用水(3x15mL)、氯化铵(15mL)、和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到残余物，将所述残余物通过自动快速色谱法(5:1庚烷/乙酸乙酯至1:1庚烷/乙酸乙酯；4g柱)纯化以得到5-(4-(((1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(60mg，124μmol，89％产率)。MS：482m/z(M+H+)。
在25mL圆底烧瓶中放置以上甲酯(60mg，124μmol)和在甲醇中的甲胺(6.23mL，12.46mmol)(2M)。在50℃下5小时后，将混合物浓缩以得到残余物，将所述残余物通过反相HPLC纯化以得到呈固体的标题化合物(27mg，57μmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(q,J＝4.8Hz,1H),8.75(s,1H),7.52-7.51(m,2H),5.91(td,J＝56.1,3.2Hz,1H),4.94-4.81(m,1H),4.09-4.0(m,2H),3.89(brs,1H),3.59-3.48(m,2H),2.95(d,J＝4.7Hz,3H),2.00(brs,2H),1.75-1.63(m,2H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H)ppm.MS:481m/z(M+H+)。
实施例671.[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-(2-氟-1-甲基-乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330002051
使用1-氟丙-2-胺盐酸盐，将实施例670中所述的程序用于制备呈固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30-9.22(m,1H),8.75(s,1H),7.51(s,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),4.84(brs,1H),4.28(dd,J＝46.7,5.1Hz,2H),4.07-4.02(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.56-3.46(m,2H),2.95(d,J＝4.7Hz,3H),1.99(brs,2H),1.68-1.62(m,2H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H)ppm.MS:463m/z(M+H+)。
实施例692和实施例693.[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[(1R)-2-氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸酯和[1-[3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]-4-哌啶基]N-[(1S)-2-氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸酯(已知绝对构型的分开的对映异构体)
Figure BDA0003076337330002052
通过使外消旋实施例671经受手性SFC(4.6x250mm CHIRALPAK IC柱；15:85乙醇/含0.1％二乙胺添加剂的庚烷改性剂)获得标题化合物。通过将手性SFC保留时间与从已知立体化学的光学活性的(S)-1-氟丙-2-胺盐酸盐起始材料(可商购)制备的真实的对映异构体的手性SFC保留时间比较来确定各自的对映异构体的绝对构型。
第1洗脱级分实施例692，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝4.9Hz,1H),8.75(s,1H),7.51(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.83(brs,1H),4.28(dd,J＝48,4Hz,2H),4.13-4.01(m,2H),3.88-3.72(m,1H),3.56-3.31(m,2H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H),2.12-1.94(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.07(dd,J＝6.9,1.4Hz,3H)ppm.MS:463m/z(M+H+)。
第2洗脱级分实施例693，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(q,J＝4Hz,1H),8.76(s,1H),7.51(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.84(brs,1H),4.28(dd,J＝48,4Hz,2H),4.13-4.01(m,2H),3.89-3.71(m,1H),3.56-3.31(m,2H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H),2.13-1.93(m,2H),1.69-1.55(m,2H),1.07(dd,J＝6.9,1.4Hz,3H)ppm.MS:463m/z(M+H+)。
实施例780.4-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸环丙基甲酯
Figure BDA0003076337330002061
使用中间体6和环丙基甲醇，将实施例793的步骤3中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物(160mg，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(br,1H),8.70(s,1H),7.05(s,1H),3.99(d,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.75(m,8H),3.10(d J＝4.4Hz,3H),1.15-1.19(m,1H),0.61(q,J＝5.6Hz,2H),0.34(q,J＝5.2Hz,2H)ppm.MS:443m/z(M+H+)。
实施例793和实施例794.(2S,3S)-3-(二甲基氨基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯和(2S,3R)-3-(二甲基氨基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯(已知绝对构型的分开的对映异构体)
Figure BDA0003076337330002071
步骤1：(2S)-3-(二甲基氨基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
将(S)-2-甲基-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(205mg，1.0mmol)和二甲胺(150mg，3.0mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。添加乙酸(2滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(736mg，3.0mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)稀释。将有机层分离并且用饱和的氯化铵溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗材料通过纯化硅胶柱色谱法(戊烷/乙酸乙酯v/v＝3:1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(150mg，60％)。MS；(M+1)249.1。
步骤2：(2S)-N,N,2-三甲基氮杂环丁-3-胺
向步骤1产物(150mg，0.6mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中添加钯碳(50mg，10％)。将反应混合物在室温下在H2下搅拌过夜。反应完成后，将钯碳过滤并且将滤液浓缩以得到呈白色固体的粗标题化合物(100mg，粗品)。
步骤3：(2S,3S)-3-(二甲基氨基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯和(2S,3R)-3-(二甲基氨基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
向中间体7(300mg，0.84mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(215mg，1.67mmol)、4-二甲基氨基吡啶(105mg，0.84mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(217mg，1.08mmol)。然后将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将溶剂去除以得到粗中间体。将中间体溶解于干N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(325mg，2.46mmol)和(2S)-N,N,2-三甲基氮杂环丁-3-胺(430mg，粗品)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将所得的混合物倒入水中并且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的萃取物在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化以得到顺式标题化合物(19mg，4％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(br,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),4.99(s,1H),4.30(s,1H),3.90-3.59(m,4H),3.60(s,2H),3.07-3.01(m,4H),2.10-2.02(m,8H),1.83(s,2H),1.43(s,3H)ppm.MS:500m/z(M+H+)。
和反式标题化合物(46mg，11％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(br,1H),8.66(s,1H),7.06(s,1H),4.99(s,1H),4.12(s,1H),3.94-3.85(m,3H),3.73-3.70(m,1H),3.60(s,2H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),2.54(s,1H),2.16(s,6H),2.06-2.01(m,2H),1.89-1.80(m,4H),1.42(s,3H)ppm.MS:500m/z(M+H+)。
实施例806.1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003076337330002081
使用中间体7和1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，将实施例793的步骤3中所述的程序用于制备呈棕色油状物的标题化合物(203mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),8.67(s,1H),7.07(s,1H),4.96(s,1H),4.26(d,J＝9.3Hz,2H),3.95(d,J＝9.9Hz,2H),3.90(d,J＝7.7Hz,1H),3.61-3.51(m,2H),3.18(s,2H),3.08(d,J＝4.9Hz,2H),2.38(s,2H),2.35(d,J＝7.1Hz,2H),2.04(s,3H)ppm..0％；MS:498m/z(M+H+)。
实施例809.(2S,3S)-1,2-二甲基吡咯烷-3-基(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330002082
步骤1：(2S,3S)-2-甲基吡咯烷-3-醇
将(2S,3S)-3-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(300mg，1.28mmol)和在甲醇(20mL)中的10％钯碳(100mg)的混合物用氢气气氛冲洗并且在室温下搅拌过夜。将所得的混合物通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(130mg，>100％)。LCMS UV吸收弱；MS：102m/z(M+H+)。
步骤2：(2S,3S)-3-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃-10℃下，向步骤1产物(110mg，1.09mmol)、三乙胺(221mg，2.18mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加焦碳酸二叔丁酯(262mg，1.20mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(320mg，>100％)。MS：m/z 146(M+H+)。
步骤3：(2S,3S)-2-甲基-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将步骤2产物(320mg，1.09mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(285mg，1.42mmol)、N,N-二异丙基乙胺(281mg，2.18mmol)和4-二甲基氨基吡啶(133mg，1.09mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在25℃下搅拌4小时。将所得的混合物浓缩并且通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(194mg，42％)。MS：311m/z(M-55)。
步骤4：(2S,3S)-2-甲基-3-(((1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将实施例297的步骤3产物(750mg，0.80mmol)、步骤3产物(194mg，0.53mmol)、N,N-二异丙基乙胺(340mg，1.60mmol)、和4-二甲基氨基吡啶(105mg，0.53mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将所得的混合物倒入水中并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并且通过反相HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(35mg，6％)。MS：586m/z(M+H+)。
步骤5：(2S,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向步骤4产物(35mg，0.06mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下搅拌过夜后，将所得的混合物在真空中浓缩并且用氨-甲醇溶液调节至pH＝9-10。将溶液浓缩并且通过硅胶色谱法(用二氯甲烷/甲醇洗脱，v/v，1/2)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(136mg，>100％)。MS：486m/z(M+H+)。
步骤6：(2S,3S)-1,2-二甲基吡咯烷-3-基(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
将步骤5产物(136mg，0.28mmol)、37％甲醛水溶液(68mg，0.84mmol)和氰基硼氢化钠(53mg，0.84mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过反相HPLC纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(10mg，9％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.69(s,1H),7.36(s,1H),5.14(s,1H),4.33(d,J＝13.4Hz,2H),3.74(d,J＝10.5Hz,1H),3.26(d,J＝13.7Hz,2H),3.15(t,J＝8.4Hz,1H),3.07(s,3H),2.40-2.22(m,5H),2.23-2.13(m,1H),2.07(d,J＝9.8Hz,2H),1.76(dd,J＝20.2,9.2Hz,1H),1.59(dd,J＝20.3,10.7Hz,2H),1.14(t,J＝14.1Hz,3H)ppm.MS:500m/z(M+H+)。
实施例816.(1-(3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸异丙酯
Figure BDA0003076337330002101
使用实施例297的步骤3产物和丙-2-醇，将实施例809中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物(82mg，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.41(br,1H),8.66(s,1H),7.05(s,1H),4.92(s,1H),4.60(s,1H),4.21(d,J＝13.2Hz,2H),3.80(s,1H),3.21(m,2H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H),2.15(d,J＝18Hz,2H),1.54(m,2H),1.24(d,J＝6Hz,6H)ppm.MS:445m/z(M+H+)。
实施例822.(+/-)-顺式-(1S,3S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基氧杂环丁-3-基氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330002102
步骤1：(+/-)-顺式-(1s,3s)-3-(苄氧基)环丁-1-醇
在-78℃下向3-(苄氧基)环丁-1-酮(10g，57.0mmol)在四氢呋喃(75mL)中的溶液中逐滴添加三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(62.5mL，62.5mmol)并且在-78℃下搅拌1小时。然后将混合物温热至室温1小时。添加碳酸氢钠的饱和溶液(30mL)并且然后冷却至0℃并且添加30％过氧化氢(10mL)。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥并且浓缩以得到呈白色固体的粗标题化合物(11.2g，100％)。MS：179m/z(M+H+)。
步骤2：(+/-)-顺式-5-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向中间体5(12g，40.8mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加步骤1产物(11.2g，粗品)和叔丁醇钾(12g，107mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(100mL)洗涤并且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(5.3g，30％)。MS：347m/z(M+H+)。
步骤3：(+/-)-顺式-5-((1s,3s)-3-羟基环丁氧基)-N-甲基-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
向步骤2产物(5.3g，12.2mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中添加钯碳(500mg，10％)和乙酸(1mL)。将反应混合物在室温下在H2下搅拌过夜。反应完成后，将钯碳过滤并且将滤液浓缩以得到呈白色固体的粗标题化合物(4.6g)。
步骤4：(+/-)-顺式-(1s,3s)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基氧杂环丁-3-基氨基甲酸酯
使用步骤3产物和氧杂环丁-3-胺，将实施例793的步骤3产物中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物(59mg，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(br,1H),8.75(s,1H),7.10(s,1H),5.38(s,1H),4.94-4.85(m,5H),4.53(s,2H),3.10-3.08(m,6H),2.40-2.34(m,2H)ppm.MS:445m/z(M+H+)。
实施例833.(+/-)-顺式-(1S,3R)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环丁基((S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003076337330002111
使用中间体28，将实施例822中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物(60mg，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.08(br,1H),8.76(s,1H),7.11(s,1H),4.95-4.87(m,3H),4.02-3.92(m,3H),3.11(d,J＝4.8Hz,3H),3.09-3.05(m,1H),2.42-2.35(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.MS:516m/z(M+H+)。
实施例835.4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0003076337330002121
步骤1：4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-3-基酯
向中间体17(205mg，1.00mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(387mg，3.00mmol)、4-二甲基氨基吡啶(122mg，1.00mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(200mg，1.00mmol)。在室温下4小时后，将混合物浓缩，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中并且用N,N-二异丙基乙胺(387mg，3.00mmol)和3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(433mg，0.95mmol)处理。在90℃下搅拌过夜后，将所得的混合物倒入水中并且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的萃取物在真空中浓缩以得到残余物，将所述残余物通过硅胶柱色谱法(戊烷/乙酸乙酯v/v＝1:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(267mg，47％)。纯度：>92％MS；591m/z(M+H+)。
步骤2：4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸4-氟吡咯烷-3-基酯
向步骤1产物(267mg，0.46mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌过夜后，将所得的混合物在真空中浓缩并且将甲醇溶液用氨-甲醇溶液调节至pH＝9-10。将溶液浓缩与二氯甲烷一起研磨并且过滤。将滤液浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物(205mg，92％)。MS：491m/z(M+H+)，纯度：92％。)
步骤3：4-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基酯
将步骤2产物(205mg，0.42mmol)、37％甲醛水溶液(102mg，1.26mmol)、氰基硼氢化钠(80mg，1.26mmol)、和甲醇(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩并且通过反相HPLC纯化以得到呈白色固体的标题化合物(86mg，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.05(s,1H),8.78(s,1H),7.15(s,1H),5.22(m,3H),3.83(m,2H),3.56(m,2H),3.18(m,5H),2.83(m,1H),2.77(m,1H),2.45(s,3H),2.11(m,4H)ppm.MS:505m/z(M+H+)。
实施例853.(S)-6-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1-(三氟甲氧基)丙-2-基酯
Figure BDA0003076337330002131
使用中间体25和(S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-醇，将实施例835的步骤1中所述的程序用于制备呈白色固体的标题化合物(36mg，12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.13(s,1H),8.76(s,1H),7.10(s,1H),5.19(m,1H),5.04(m,1H),4.03(m,6H),3.13(d,J＝5.2Hz,3H),2.38(m,2H),1.35(m,3H)ppm.MS:542m/z(M+H+)。
实施例858.(R)-2-(三氟甲氧基)丙基(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯
Figure BDA0003076337330002132
步骤1：(R)-1H-咪唑-1-甲酸2-(三氟甲氧基)丙基酯
将(R)-2-(三氟甲氧基)丙-1-醇(260mg，1.81mmol)和1,1'-羰基二咪唑(440mg，2.72mmol)的混合物溶解于二氯甲烷(5mL)中。在25℃下16小时后，将反应混合物用饱和的氯化铵(30mL)淬灭并且用二氯甲烷(30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩并且以得到标题化合物(300mg，粗品)，将所述标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。MS：239m/z(M+H+)。
步骤2：(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(477mg，2.6mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中一次性添加叔丁醇钾(286mg，2.6mmol)。10分钟后，添加中间体5(500mg，1.7mmol)并且将反应混合物在回流下搅拌1小时。将反应通过添加水(10mL)淬灭并且将混合物用饱和的水性碳酸氢钠(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩以得到黄色油状物，将所述油状物通过在硅胶上的柱色谱法(戊烷/乙酸乙酯：1/1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(655mg，87％)。MS：346m/z(M+H+)。
步骤3：(S)-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
将步骤2产物(655mg，1.47mmol)和盐酸二噁烷溶液(10mL，40mmol，4M)的混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩后，将残余物在室温下在醚(20mL)中搅拌1小时以得到固体，将所述固体过滤。将固体溶解于二氯甲烷(20mL)中并且将其pH用碳酸氢钠水溶液调节至8。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物(195mg，产率：64％)。MS：346m/z(M+H+)。
步骤4：(R)-2-(三氟甲氧基)丙基(S)-3-((3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸酯
将步骤3产物(195mg，0.565mmol)、步骤1产物(135mg，0.565mmol)、和N-羟基琥珀酰亚胺(97mg，0.85mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌6小时。冷却至室温后，将溶剂在真空中去除并并且将残余物通过反相HPLC纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(84mg，产率：24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(d,J＝3.4Hz,1H),8.77(s,1H),7.13(d,J＝4.1Hz,1H),5.57(s,1H),4.65-4.47(m,1H),4.32-3.97(m,2H),3.94-3.54(m,4H),3.10(d,J＝4.8Hz,3H),2.32(m,2H),1.45-1.28(m,3H)ppm.MS:516m/z(M+H+)。
实施例866.(S)-1-环丙基乙基(2R,4R)-2-甲基-4-((6-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0003076337330002141
使用N,6-二甲基-5-(((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(MS：388m/z(M+H+))(如在中间体17中从制备中间体15和(2R,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备的)和(S)-1-环丙基乙基1H-咪唑-1-甲酸酯，将实施例858中所述的程序用于制备呈无色油状物的标题化合物(43mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(br,1H),8.65(s,1H),5.41-5.40(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.10(d,J＝7.2Hz,3H),2.51(s,3H),2.21-2.06(m,3H),1.99-1.90(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.04-0.98(m,1H),0.55-0.40(m,3H),0.23-0.26(m,1H)ppm.MS：未检测到所希望的质量。
UGT8活性
用于检测和测量化合物的UGT8抑制特性的测定
实施例871：用于硫苷脂(SFT)合成抑制的体外测定：
为了进行培养基通量筛选，将文库化合物分散到CellBIND 384孔板中至10μM的最终浓度。将OE19细胞(Sigma)在RPMI 1640+L-谷氨酰胺和XX％Hyclone中生长至70％-90％融合；将其胰蛋白酶化以获得悬浮液并且将其以2,500个细胞/孔等分，总孔体积50μl。在5％CO2中在37℃下将板孵育72h；将上清液去除并且将板干燥，热密封并且在-20℃下储存直到分析。
对于IC50确定，进行相同的程序，不同之处在于将测定化合物以一式三份剂量递减添加到板中以获得浓度响应曲线。
硫苷脂(SFT)的质谱分析：
将测定板解冻并且85μl流动相B(5mM甲酸铵+在50:50甲醇:乙腈中的0.2％甲酸)。将15μl在流动相B中的20ng/ml C17SFT作为内标。
使用对接至配备有四个泵的Thermo Scientific Multiplex系统(LX-4)的Applied Biosystems API-4000三重四级杆质谱仪分析SFT。使用具有1.7um粒度的WatersAcquity UPLC BEH C8 2.1x50mm柱对OE19细胞样品或用化合物处理的2B5小鼠细胞进行色谱法。使用以下流动相进行色谱法。流动相A(MPA)：0.2％甲酸和在去离子水中的5mM甲酸铵；MPB：参见上文。对于4个顺序运行的柱使用95％MPB和5％MPA以等度模式运行LC方法，其中用1ml/min的流速和60℃的柱温。
在负离子模式中运行三重四级杆质谱仪，监测以下MRM转换并且使用以下参数：
电喷雾电压是-4500kV，并且源温度是550℃。
Figure BDA0003076337330002161
半乳糖神经酰胺(GalCer)的质谱分析：
使用对接至配备有四个泵的Thermo Scientific Multiplex系统(LX-4)的Applied Biosystem API-5000MS/MS系统分析GalCer和葡萄糖神经酰胺(GlcCer)。使用Waters Cortecs HILIC 2.7um，2.1x100mm柱在以下条件下进行用化合物处理的细胞的色谱：流动相A(MPA)：96％乙腈、1％去离子水、2％甲醇、1％乙酸和5mM乙酸铵；流动相B：80％甲醇、20％去离子水、1％乙酸和5mM乙酸铵。
对于4个顺序运行的柱，开发了液相色谱(LC)方法。初始梯度以100％MPA开始，在2分钟内降至75％MPA，然后在75％MPA下柱洗涤0.08分钟，并且在2.28分钟返回至初始条件。将柱平衡2.54分钟，总运行时间4.82分钟。流速是0.5ml/min并且将柱维持在室温下。
MS/MS方法：正离子模式；参数：
Figure BDA0003076337330002162
电喷雾电压是4500kV，并且源温度是50℃。
以下在表3中提供了本文公开的化合物的IC50确定结果：
表3
Figure BDA0003076337330002163
Figure BDA0003076337330002171
Figure BDA0003076337330002181
Figure BDA0003076337330002191
Figure BDA0003076337330002201
Figure BDA0003076337330002211
Figure BDA0003076337330002221
Figure BDA0003076337330002231
化合物的效力，体外SFT
效力范围：A<0.1uM；0.1uM<B<1uM；1uM<C
实施例872：急性体内模型：小鼠肾脏中的靶接合
在从头合成抑制的成年小鼠肾脏模型评估中初步评估体内靶接合。选择此模型是因为肾脏中高速率的GalCer和SFT合成和转化有助于开发急性一日模型，其评估以不同的剂量单次施用的化合物的效果。通过测量掺入GalCer和SFT中的13C6半乳糖(13C-Gal；CIL，目录号CLM-1570-pk)的量确定从头合成的抑制。
将5只雌性C57Bl/6小鼠(6-9周龄)(Charles River Laboratories)的组维持在ALAAC认证的具有食物和水的动物饲养所中并且允许在开始研究前适应一周。3至5个剂量组接受以临床上可接受的配制品配制的测试物品，通过口服强饲施用；对照组仅接受媒介物。在施用测试物品后1h，动物接受腹膜内(i.p.)注射13C-Gal(3g/kg)；在施用测试物品后5h，将动物进行安乐死并且取出肾脏并且分为两个纵向样品，将其速冻并且在-80℃下储存直到进行测试物品组织暴露和脂质分析(GalCer和SFT)。典型地，还收集脑和血浆样品用于测试物品暴露。针对单独的化合物的所得的肾脏组织暴露和脂质分析呈现于下表4中。
实施例873：急性体内模型：小鼠脑中的靶接合
因为MLD是中枢神经系统(CNS)的主要疾病，所以有必要证明在脑中靶接合。在成年小鼠的髓鞘质中的SFT生物合成和转化非常低，需要开发从头合成抑制的短期急性模型。为了做到这一点，我们利用了以下事实：与灵长类动物(大多数发育的髓鞘形成在子宫内发生)不同，在啮齿类动物中，在出生后第14天(P14)与P22之间发生峰髓鞘形成。
将5只寿龄匹配在P14与P21之间的新生小鼠的组接受配制在临床上可接受的配制品中的测试物品，通过口服强饲施用；对照组仅接受媒介物。在施用测试物品后1h，动物接受i.p.注射13C-Gal(3g/kg)；在施用测试物品后5h，将动物进行安乐死，取出脑并且解剖以恢复中脑和后脑，将其速冻并且在-80℃下储存直到分析。还收集血浆样品用于测试物品暴露分析。针对单独化合物的所得的脑暴露和脂质分析呈现于下表4中。
SFT的质谱分析
使用液相色谱与串联质谱分析(LC-MS/MS)进行鞘脂(SL)的定量分析。简言之，为了提取葡萄糖神经酰胺(GlcCer)、半乳糖神经酰胺(GalCer)、和硫苷脂(ST)，将10μL的小鼠组织匀浆的等分试样(在水中100mg/ml)与1mL的提取溶液(0.2％甲酸；在具有内标(IS)的(50:50)甲醇:乙腈(v/v)中的5mM甲酸铵)混合。将C17-ST和D35标记的C18-GalCer用于IS。将混合物涡旋并且离心。将所得的上清液转移至HPLC小瓶用于LC-MS/MS分析。将GlcCer和GalCer使用Waters Acquity UPLC和Atlantis HILIC二氧化硅柱(2.1mmx150mm，3μm颗粒，Waters Corp.，马萨诸塞州米尔福德)分离并且通过API 5000三重四级杆质谱仪(AppliedBiosystems，加利福尼亚州福斯特城)以MRM模式进行分析。将ST使用Waters Acquity UPLC和BEH C18柱(2.1mmx50mm，1.7μm颗粒，Waters Corp.，马萨诸塞州米尔福德)分析并且通过API 6500三重四级杆质谱仪(Applied Biosystems，加利福尼亚州福斯特城)以MRM模式进行分析。
用于MLD化合物的分析方法
使用探索性液相色谱与串联质谱(LC-MS/MS)方法确定来自MLD程序的测试化合物的血浆和组织浓度。简言之，首先将组织样品与20％乙腈在水中的溶液以1:4(1.00g的组织与4.00mL的溶液)的比率均匀化。然后经由内部标准溶液(在乙腈中的RP-107)使用蛋白质沉淀处理血浆和组织匀浆样品。使用Phenomenex Kinetex C8柱进行色谱分离。用串联质谱(MS/MS)监测多个质量转换。在空白对照血浆或组织匀浆中制备校正标准品和质量控制样品。使用峰面积比率(分析物与IS)相对于分析物浓度的加权线性回归分析(1/x2)生成校正曲线。将针对每种分析物的适当的校正曲线用于计算分析物在血浆或组织样品中的浓度。
表4
Figure BDA0003076337330002251
化合物的效力，体内GalCer和硫苷脂抑制
效力范围：A>80％；40％<B<80％；C<40％
给药
本文所述的化合物针对单一疗法和组合疗法的剂量方案通常由熟练的临床医师确定并且预期根据特定的受影响的个体的临床状态而变化显著。确定用于治疗囊性纤维化或(和/或)CFTR调节的剂量方案的通用原则是本领域技术人员熟知的。针对剂量方案的指导可以从关于此话题的本领域中的许多熟知的参考文献中的任一个来获得。尤其可以从本文引用的具体参考文献的综述获得进一步的指导。在某些实施方案中，此类剂量范围可以是每天从一至五次通过腹膜内、口服或等效施用从约0.5mg/kg至约300mg/kg，例如，从约5mg/kg至约60mg/kg(例如，5mg/kg、10mg/kg、15、mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg和60mg/kg)。此类剂量范围可以是每天从一至五次通过腹膜内、口服或等效施用从约5mg/kg至约5g/kg，优选从约10mg/kg至约1g/kg。在一个实施方案中，剂量范围是从约约10mg/天至约500mg/天(例如，10mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、1 80mg/天、190mg/天、200mg/天、210mg/天、220mg/天、230mg/天、240mg/天、250mg/天、260mg/天、270mg/天、280mg/天、290mg/天、300mg/天)。特别优选的
口服剂量范围是从约50mg至约100mg，其中例如每天一次施用所述剂量。针对本文所述的化合物的特定的口服剂量范围是从约5mg/kg/天至约600mg/kg/天。在针对本文所述的化合物的特定的口服剂量范围中是从约1mg/kg/天至约120mg/kg/天，例如，1mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、15mg/kg/天、20mg/kg/天、25mg/kg/天、30mg/kg/天、35mg/kg/天、40mg/kg/天、45mg/kg/天、50mg/kg/天、55mg/kg/天或60mg/kg/天、65mg/kg/天、70mg/kg/天、75mg/kg/天、80mg/kg/天、85mg/kg/天、90mg/kg/天、95mg/kg/天、100mg/kg/天、105mg/kg/天、1 10mg/kg/天、1 15mg/kg/天或120mg/kg/天。
将本文中引用的所有专利、公开申请和参考文献的教导都通过引用以其整体并入。
虽然已参考本发明的实例性实施方案特定地显示并且描述了本文所述的实施方案，但本领域技术人员应理解，在不背离由随附权利要求书所涵盖的范围的情况下，可以在本文中作出各种形式和细节的变化。

Claims (22)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003076337320000011
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)X2是CR2或N；
(b)X5是CR7或N；
(c)X6是CR1或N；
(d)Y是-CN、C1-4烷基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-C(O)ORa、-C(O)Ra、杂芳基或-S(O)2NRaRb，其中所述C1-4烷基或杂芳基可以被0-3次出现的Rz取代；
(e)每个Ra独立地是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-C3-9环烷基或C3-9环烷基；
(f)每个Rb独立地是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-9环烷基或-C1-4烷基-C1-4烷氧基；或当Y是-C(O)NRaRb时，Ra和Rb可以与它们均附接的氮原子一起形成被0-3次出现的Rx取代的杂环烷基环；
(g)R7是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2-NRaRb-或杂芳基；
(h)R1是氢、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-NH3、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2、C3-9环烷基或杂环烷基，其中每个-NH(C1-4烷基)、环烷基或杂环烷基被0-5次出现的Rx取代；
(i)R2是氢、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9环烷基；
(j)A1是键、C1-4亚烷基、-O-、-O-C1-4亚烷基、-C2-4亚烯基、-C2-4亚炔基、-NRa、-NRa-C1-4亚烷基-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；
(k)L是芳基、杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基，其中每一个可以被0-3次出现的Rx取代；
(l)A2是键、-O-、-NRa-、-C1-4-烷基-NRa-、-C(O)-、-C1-4烷基-C(O)-、-O-C(O)-、-C1-4烷基-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C1-4烷基-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-S(O)2-、-NRa-S(O)-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)-、-NRa-S(O)2-、-C1-4-烷基-NRa-S(O)2-、-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-、-C1-4-烷基-NRa-C(O)-、-O-C(O)-NRa-、-C1-4-烷基-O-C(O)-NRa-、-NRa-C(O)-O-或-NRa-C(O)-NRa-、-NRa-CH2-C(O)-NRa-、-O-CH2-C(O)-NRa-、-C(O)-O-CH2-C(O)-、-C(O)-NRa-CH2-C(O)-；
(m)R4是氢、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中R4的每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被0-5次出现的R5取代；
(n)R5是OH、卤基、CO2H、C1-4烷基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、-N(Ra)-S(O)-C1-4烷基、-N-(Ra)-S(O)2-C1-4烷基、-NO2、-CN、-CH2CN、C3-9环烷基、-O-C3-9环烷基、-C1-4烷基-C3-9环烷基、-O-C1-4烷基-C3-9环烷基、-C1-4烷基-O-C1-4卤代烷基、杂环烷基、-C1-4烷基-杂环烷基、芳基、-O-芳基、杂芳基、-O-杂芳基、C1-4-烷基-杂芳基、芳烷基或-O-芳烷基，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代；
(o)每个Rw独立地是卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-C1-4烷氧基；
(p)每个Rx独立地是卤基、-OH、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)-N(Ra)2、-O-C(O)-N(Ra)2、-N(Ra)2、-CH2N(Ra)2、杂环烷基、-O-杂环烷基、-O-芳基或-O-杂芳基；并且
(q)每个Rz独立地是氢、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-9环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式Ia-If中任一项的化合物：
Figure FDA0003076337320000021
Figure FDA0003076337320000031
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是氢、C1-4烷基(例如，甲基)或卤基(例如，氟、氯或溴)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R7是C1-4烷基(例如，甲基)或氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y是CN、-C(O)Ra、C1-4烷基、-NRa-C(O)-Rb、杂芳基，Y是-C(O)ORa、或-C(O)NRaRb。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式II、IIa、IIb或IIc的化合物：
Figure FDA0003076337320000032
Figure FDA0003076337320000041
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是氢、-OH、卤基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-9环烷基或杂环烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物：
Figure FDA0003076337320000042
Figure FDA0003076337320000051
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述A1是-O-、C1-4亚烷基、键、-O-C(O)-、-C(O)-、-NRa-或-NRa-C1-4亚烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中L是以下部分之一：
Figure FDA0003076337320000052
其中每一个被0-5次出现的Rx取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中L是以下部分之一：
Figure FDA0003076337320000061
12.根据权利要求11所述的化合物，其中L是以下部分之一：
Figure FDA0003076337320000062
Figure FDA0003076337320000071
13.根据权利要求12所述的化合物，其中L是以下部分之一：
Figure FDA0003076337320000072
14.根据权利要求13所述的化合物，其中L是以下部分之一：
Figure FDA0003076337320000073
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A2是键、-C(O)-O-、-OC(O)-NRa-、-OC(O)-、-O-、-C(O)-、-NRa-C(O)-O-、-NRa-C(O)-NRa-、-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-O-C(O)-NRa-、-O-C(O)-O-、-NRa-C(O)-、-NRa-、-S(O)2-、-C1-4烷基-C(O)-、-C1-4烷基-NRa-、-C1-4烷基-NRa-S(O)-或-C1-4烷基-C(O)-O-。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中A2是键、-C(O)-O-、-OC(O)-NRa-、-OC(O)-、-O-、-NRa-C(O)-O-、-C1-4烷基-C(O)-NRa-、-C1-4烷基-O-C(O)-NRa-或-NRa-。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4是氢、-OH、被0-5次出现的R5取代的C1-6烷基、杂环烷基、环烷基或杂芳基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R5是卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基、氰基、C3-9环烷基、C1-4烷基-C3-9环烷基、-O-C1-4烷基-C3-9环烷基或杂环烷基，其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基被0-3次出现的Rw取代。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物和一种或多种其药学上可接受的盐。
20.一种治疗疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用药学有效量的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病或障碍是克拉伯氏病(KD)。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病或障碍是异染性脑白质营养不良(MLD)。
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