CN117940414A - 用于靶向irak4蛋白降解的化合物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及式(A)化合物：IRAK—L—DSM(A),或其药学上可接受的盐，其中DSM为共价连接至接头L的降解信号传导部分，L为使IRAK共价连接至DSM的接头；并且IRAK为由式(I)表示的共价连接至接头L的IRAK4结合部分；

Description

用于靶向IRAK4蛋白降解的化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年7月7日提交的美国临时专利申请第63/219,160号和2022年6月21日提交的美国临时专利申请第63/354,017号的优先权。前述申请中每一者的整个内容通过引用明确地并入本文。

技术领域

提供了靶向白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)降解的某些剂，以及制备和使用此类剂的方法。

背景技术

蛋白质降解是维持细胞稳定状态的高度调控且必不可少的过程。选择性识别和去除受损、错误折叠或过量的蛋白质可经由泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现。UPP对于调整几乎所有细胞过程是重要的，所述细胞过程包括抗原加工，细胞凋亡，细胞器的生物发生，细胞周期，DNA转录和修复，分化和发育，免疫反应和炎症，神经和肌肉变性，神经网络的形态发生，细胞表面受体、离子通道和分泌途径的调节，对应激和细胞外调节剂的反应，核糖体生物发生和病毒感染。

通过E3泛素连接酶将多个泛素分子共价连接至末端赖氨酸残基上，标志着蛋白质经蛋白酶体降解，其中将蛋白质消化成小肽，并且最终转化为其用作新蛋白质的结构单元的组成氨基酸。存在超过600种促进体内不同蛋白质的泛素化的E3泛素连接酶，所述连接酶可分为四个家族：HECT-域E3、U-box E3、单体RING E3和多亚基E3。

已知泛素-蛋白酶体途径(UPP)可通过使用能够激活靶蛋白泛素化的嵌合化合物而用于治疗性干预，其中所述嵌合化合物包含共价连接至泛素化识别元件的靶蛋白结合元件。此类能够结合靶蛋白和泛素连接酶的嵌合化合物可导致靶蛋白经由UPP选择性降解。例如，沙利度胺(thalidomide)与cereblon E3泛素连接酶结合的发现导致了研究将沙利度胺和某些衍生物并入嵌合化合物中以靶向破坏蛋白质的研究。

蛋白激酶是由超过500种蛋白质组成的大的多基因家族，所述蛋白质在肿瘤学、神经学和免疫学中的许多人类疾病的发展和治疗中发挥关键作用。激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化并且在真核细胞生理学的所有方面发挥关键作用。尤其是，蛋白激酶和脂质激酶参与响应于细胞外介体或刺激物(如生长因子、细胞因子或趋化因子)而控制细胞的活化、生长、分化和存活的信号传导事件。一般来说，蛋白激酶分为两组：优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶。

激酶是抗炎药物开发的重要治疗靶标(Cohen,2009.Current Opinion in CellBiology 21,1-8)，例如参与协调适应性免疫反应和先天性免疫反应的激酶。许多疾病与由经激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。特别关注的激酶靶标是IRAK家族的成员。

白介素-1受体相关激酶(IRAK)至关重要地参与控制炎症的细胞内信号传导网络的调控(Ringwood和Li,2008.Cytokine 42,1-7)。IRAK在许多细胞类型中表达，并且可介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(TLR))的信号。

IRAK1最初是通过与IL-1 1型受体共免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生化纯化来鉴定(Cao等人,1996.Science 271(5252):1128-31)。IRAK2是通过在人类表达的序列标签(EST)数据库中搜索与IRAK1同源的序列来鉴定(Muzio等人,1997.Science 278(5343):1612-5)。IRAK3(也称为IRAKM)是使用编码与IRAK1具有显著同源性的多肽的鼠类EST序列鉴定的，以筛选人类植物血球凝集素活化的外周血白细胞(PBL)cDNA文库(Wesche等人,1999.J.Biol.Chem.274(27):19403-10)。IRAK4是通过数据库搜索IRAK样序列和通用cDNA文库的PCR鉴定的(Li等人,2002.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(8):5567-5572)。

IRAK4被视为在白介素-1(IL-1)受体和除TLR3以外的所有toll样受体(TLR)下游活化的初始蛋白激酶，并且经由快速活化IRAK1和较慢活化IRAK2来起始先天性免疫系统中的信号传导。

鉴于IRAK4在控制炎症的信号传导网络中发挥重要作用，因此极需要开发能够活化IRAK4蛋白泛素化和降解的嵌合化合物。本公开的一个目标是提供可用于经由泛素-蛋白酶体途径(UPP)体内选择性降解IRAK4蛋白的新化合物、方法、组合物和制造方法。

发明内容

在第一方面，本公开为一种式(A)化合物：

IRAK―L―DSM (A)，

或其药学上可接受的盐，其中：

DSM为共价连接至接头L的降解信号传导部分，

L为将IRAK共价连接至DSM的接头；并且

IRAK为由式(I)表示的共价连接至接头L的IRAK4结合部分；

其中：

A¹选自N、CH和CR³，并且A²选自N、CH和CR⁴，条件是A¹或A²中仅一者可为N；

B¹和B²中的一者为N，并且另一者为C；

R¹选自：

i.任选地被1至3个R⁵取代的苯基，

ii.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R⁵取代，

iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R⁵取代，

iv.可任选地被1至3个R⁵取代的部分或完全饱和的C_3-6环烷基，

v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述杂双环系统任选地被1至3个R⁵取代，和

vi.7至10元稠合碳双环系统，所述碳双环系统任选地被1至3个R⁵取代；

R²为氢、C_1-4烷基或卤素；

R³和R⁴各自独立地选自卤素、C_1-4烷基、腈和-OR⁶，其中所述C_1-4烷基任选地被C_1-4烷氧基或至少一个卤素取代；

R⁵在每次出现时独立地选自CN、羟基、C_1-4烷基、氧代基、卤素、-NR⁸R⁹、C_1-4烷氧基、-O-C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C_1-4烷基-C_3-6环烷基、C(O)NR¹⁰R¹¹、C_4-7杂环和具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C_1-4烷基任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)独立地选自CN、卤基、C_1-4烷氧基和羟基的取代基取代，所述C_3-6环烷基和杂芳基任选地被1至2独立地选自由C_1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或两个R⁵基团连同插入原子一起可形成选自苯基、C_4-6碳环、C_4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系的环，其中所述苯基、C_4-6碳环和C_4-6杂环各自任选地被1至2个C_1-4烷基、卤素或C_1-4卤代烷基取代；

R⁶为氢、C_1-5烷基、C_3-6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环、5至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至10元杂环；其中由R⁶表示的所述C_1-5烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R^6a取代：卤素、羟基、C_1-5烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_3-6环烷基、苯基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联杂环系统；其中由R⁶表示的所述C_3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基的取代基R^6b取代；其中由R⁶表示的所述4至7元部分或完全饱和的杂环、所述5至10元螺碳环和5至10元螺杂双环系统任选地被1至3个独立地选自C_1-4烷基和氧代基的基团R^6c取代；并且其中由R^6a表示的所述C_3-6环烷基、苯基、4至7元部分或完全饱和的杂环任选地被1至3个R⁷取代；

每个R⁷独立地选自氧代基、卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基；

R⁸和R⁹各自独立地选自氢、-C(O)C_1-4烷基和C_1-4烷基；或R⁸和R⁹可组合以形成任选地含有一个选自氮或氧的额外杂原子的4至6元饱和环，其中所述额外氮可任选地被C_1-4烷基取代；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢和C_1-4烷基；并且

-*表示与所述接头L的键。

在另一方面，本公开提供了治疗受试者的对IRAK4活性的调节和/或IRAK4的降解有反应的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所描述的化合物。本公开还包括至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗对IRAK4活性的调节和/或IRAK4的降解有反应的病症的药剂的用途。还提供了本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗对IRAK4活性的调节和/或IRAK4的降解有反应的病症。制备本文所描述的化合物和任何合成中间体的方法也包括于本公开中。

其他特征或优点根据以下若干实施方案的详细描述以及根据所附权利要求将是显而易见的。

附图说明

图1显示了在雄性比格犬中以5mg/kg IV和10mg/kg PO给药后化合物48的药物动力学曲线。

图2显示了在雄性比格犬中以5mg/kg IV和10mg/kg PO给药后化合物169的药物动力学曲线。

图3显示了在雄性比格犬PBMC中以10mg/kg PO施用媒介物、化合物48和化合物169后的IRAK4降解。

图4显示了在雄性食蟹猴中以5mg/kg IV和10mg/kg PO给药后化合物48的药物动力学曲线。

图5显示了在雄性食蟹猴中以5mg/kg IV和10mg/kg PO给药后化合物169的药物动力学曲线。

图6显示了在雄性食蟹猴PBMC中以10mg/kg PO给药媒介物、化合物48和化合物169后的IRAK4降解。

具体实施方式

如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐能够经由泛素-蛋白酶体途径(UPP)激活IRAK4蛋白的选择性泛素化并且引起IRAK4蛋白的降解。在一些实施方案中，如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可调节IRAK4活性。

本公开的化合物和其药学上可接受的制剂可用于治疗或预防通过IRAK4功能介导的疾患和/或病症，例如自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)、缺血性中风、脑缺血、缺氧症、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、癫痫、帕金森病(Parkinson's disease，PD)、多发性硬化(MS)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。

I.定义

使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与相关领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。

术语“一(a/an)”并不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。除非本文另外说明，否则值范围的列举仅旨在充当个别地引用落入所述范围内的每个单独值的简写方法，并且将每个单独值并入本说明书中，如同所述值在本文个别地列举一般。所有范围的端点都包括在范围内并且可独立组合。除非本文另外说明或与上下文明显矛盾，否则本文所描述的所有方法都可以适合的次序执行。除非另外要求，否则实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本公开，并且不对本公开的范围构成限制。

如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的支链或无支链烃部分。在一些实施方案中，烷基包含1至20个碳原子、1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含6至20个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基。类似地，烷氧基或卤代烷基的烷基部分(alkyl portion)(即，烷基部分(alkyl moiety))具有与上述相同的定义。当指示为“任选地被取代”时，烷烃基或烷基部分可未被取代或被一个或多个取代基(通常为一至三个取代基，但卤素取代基(如全氯烷基或全氟烷基)的情形除外)取代。

如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的完全饱和的支链或无支链烷基部分(即，--O--C_1-4烷基，其中C_1-4烷基如本文所定义)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。优选地，烷氧基具有约1-4个碳，更优选约1-2个碳。

如本文所用，术语“芳基”是指含有6-10个碳原子的碳环(全碳)芳族单环或双环系统。6-10元芳基的实例包括苯基和萘基。在一些实施方案中，芳基为苯基。

如本文所用，术语“桥联环系”是环的两个非相邻原子是通过一个或多个(优选一至三个)选自C、N、O和S的原子相连(桥联)的环系。在一个实施方案中，桥联环系具有6至8个环成员。

如本文所用，术语“稠合环系”是具有共享两个相邻环原子的两个环结构的环系。在一个实施方案中，稠合环系具有8至12个环成员。

如本文所用，术语“螺环系”是具有两个具有一个共同环原子的环结构的环系。在一个实施方案中，螺环系具有5至8个环成员。

术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子、3-6个碳原子或5-7个碳原子的部分或完全饱和的单环或双环或螺烃基。在一些实施方案中，环烷基为3至6元完全饱和的单环环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。

如本文所用，术语“碳环(carbocycle/carbocyclic ring)”是指具有例如3-10、3-8、3-7、3-5、3-6、4-6、5-7或7-10个碳原子的饱和或部分饱和的(即非芳族)单环或双环烃基。3至7元单环碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环丁二烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基和环庚三烯基。双环碳环包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环-[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、螺[2.2]庚烷基和螺[3.3]庚烷基。7至10元双环碳环包括但不限于双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[3.3.2]癸烷基和十氢萘基。

如本文所用，术语“桥联碳环”是指在碳环(例如，双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷和双环[3.2.1]辛烷)的两个非相邻环原子处相连的环部分。

如本文所用，术语“稠合双环系统”或“稠合碳双环系统”是指在碳环的两个非相邻环原子处相连的碳环。稠合双环系统包括但不限于：1,2,3,4-四氢萘、(1S,5R)-1-甲基双环[3.1.0]己烷、双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷和2,3-二氢-1H-茚。

如本文所用，术语“螺碳环”意指双环系统，其中两个环共享一个共同碳原子。螺碳环的实例包括螺[2.5]辛烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷等。

“卤素”或“卤基”可为氟、氯、溴或碘(作为取代基的优选卤素为氟和氯)。

如本文所用，术语“卤代烷基”或“被卤基取代的烷基”或是指如本文所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤原子代替。卤代烷基可为单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可在烷基内具有两个或更多个相同的卤原子或不同卤基的组合。通常，多卤代烷基含有至多9个、或8个、或7个、或6个、或5个、或4个、或3个、或2个卤基。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指全部氢原子都被卤原子代替的烷基。

如本文所用，术语“杂芳基”是指具有1至4个独立地选自O、N和S的杂原子的芳族5至6元单环或8至10元双环环系，并且其中N可被氧化(例如，N(O))或被季铵化，并且S可任选地被氧化成亚砜和砜。

“5或6元杂芳基”或“5至6元单环杂芳基”的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基等。在一些实施方案中，5至6元杂芳基选自吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基。在一些实施方案中，5至6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、2H-1,2,3-三唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基。

5元杂芳基的实例包括但不限于吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和四唑基。8至10元双环杂芳基的实例包括但不限于咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、吲唑基、2H-吲唑基、吲哚基、异吲哚基、2λ²-异吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、噻吩并吡啶基和噻吩并[3,2-b]吡啶基。9至10元双环杂芳基的实例包括但不限于咪唑并吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、2H-吲唑基、吲哚基、异吲哚基、2λ²-异吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、噻吩并吡啶基和噻吩并[3,2-b]吡啶基。

在一些实施方案中，5元杂芳基选自

在一些实施方案中，6元杂芳基选自

9至10元杂芳基的实例包括吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹噁啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基和1,5-萘啶基。在一些实施方案中，9至10元杂芳基选自吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基和2H-吲唑基。

在一些实施方案中，杂芳基为选自以下的8至9元双环杂芳基：

术语“杂环”或“单环杂环”是指部分或完全饱和的并且含有1至2个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子的单环。单环杂环包括但不限于氧杂环丁基(oxtanyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1二氧化物、四氢噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚烷基。

在一些实施方案中，单环杂环选自：

术语“双环杂环”是指部分或完全饱和的并且含有1至2个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子的双环。双环杂环包括但不限于2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。

术语“部分或完全饱和的杂环”是指部分或完全饱和的并且可以单环、双环(包括稠合杂环)或螺环的形式存在的非芳族环。除非另外说明，否则杂环通常是含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1个、2个或3个杂原子)的3至7元环。部分饱和或完全饱和的杂环包括例如以下的基团：环氧基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、1H-二氢咪唑基、六氢嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、噁唑烷基、噻唑烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。部分饱和的杂环还包括其中杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氢吲哚基)、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻唑基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基)。

在一些实施方案中，部分或完全饱和的杂环选自：

如本文所用，术语“桥联杂环系统”是指在5至10元环系内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或其组合)的杂环的两个非相邻环原子处相连的5至10元杂双环部分。“桥联杂环系统”的实例包括但不限于：2-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷和2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛烷。

如本文所用，术语“稠合杂双环系统”是指共享两个相邻环原子并且至少一个环含有作为选自O、N和S的杂原子的环原子的双环系统。稠合杂双环系统的实例包括但不限于：1,3-二氢异苯并呋喃、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃、1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、色满、异色满、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、1H-吡唑、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、3-氧杂双环[3.1.0]己烷或3-氮杂双环[3.1.0]己烷。部分饱和的杂环还包括其中杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氢吲哚基)、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪等。在一些实施方案中，“稠合杂双环系统”是指稠合双环杂芳基。

在一些实施方案中，术语“7至10元稠合杂双环系统”局限于7至10元双环杂芳基，例如吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、异噻唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶和1,5-萘啶。

如本文所用，术语“螺杂双环系统”意指其中两个环共享一个共同原子的双环系统。螺杂双环系统的实例包括氧杂螺[2.4]庚烷基、5-氧杂螺[2.4]庚烷基、4-氧杂螺[2.4]庚烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基、氧杂螺[2.5]辛烷基、氧杂螺[3.4]辛烷基、氧杂螺[双环[2.1.1]己烷-2,3'-氧杂环丁烷]-1-基、氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1'-环丁烷]-7-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[2.5]辛烷、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基等。

如本文所用，“羟基(Hydroxyl/Hydroxy)”是指基团-OH。

术语“氧代基”(＝O)是指通过双键连接至碳或硫原子的氧原子。实例包括羰基、亚磺酰基或磺酰基(--C(O)--、--S(O)--或--S(O)₂--)，例如酮、醛，或酸、酯、酰胺、内酯或内酰胺基团的部分等。

如本文所用，当基团/变量(例如，L、Z1、Z2等)被定义为“键”时，其意指连接至所述基团/变量的两个部分彼此直接相连。例如，当式(A)中的L为键时，其意指IRAK部分与DSM部分直接相连。

IRAK―L―DSM(A)。

如本文所用，短语“任选地被取代”与短语“被取代或未被取代”可互换地使用。一般来说，术语“任选地被取代”是指用指定取代基的基团代替给定结构中的氢基团。特定取代基在定义以及化合物和其实例的说明中阐述。除非另外指示，否则任选地被取代的基团可在所述基团的每个可取代位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置可被超过一个选自指定组的取代基取代时，所述取代基在每一位置处可相同或不同。

除非另外说明，否则术语“本公开的化合物”是指式(A)化合物，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、经同位素标记的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则还包括盐，特别是药学上可接受的盐。

本文所描述的化合物和中间体可经分离并且以化合物本身形式使用。或者，当存在能够形成盐的部分时，化合物或中间体可经分离并且以其相应盐形式使用。如本文所用，术语“盐(salt/salts)”是指本公开化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。

术语“药学上可接受的盐”是指保留本公开化合物的生物学效力和性质并且通常在生物学上或其他方面并非不期望的盐。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本公开的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。

药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可用无机碱和有机碱形成。

可衍生盐的无机碱包括例如铵盐和周期表第I至XII栏的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和缓血酸胺。

盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的化合物合成。通常，此类盐可通过使游离酸形式的这些化合物与化学计量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使游离碱形式的这些化合物与化学计量的适当酸反应来制备。此类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，期望使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。额外适合盐的列表可见于例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。

在一些实施方案中，本公开提供了氘代化合物，其中任何或多个由氢占据的位置可包括氘富集高于氘的天然丰度。例如，一个或多个氢原子被氘代替的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍，所述丰度为0.015％(即至少掺入50.1％氘)、至少3500(在每个指定氘原子处掺入52.5％氘)、至少4000(掺入60％氘)、至少4500(掺入67.5％氘)、至少5000(75％氘)、至少5500(掺入82.5％氘)、至少6000(掺入90％氘)、至少6333.3(掺入95％氘)、至少6466.7(掺入97％氘)、至少6600(掺入99％氘)或至少6633.3(掺入99.5％氘)。在一个实施方案中，氢以其天然丰度存在于所有位置处。

经同位素标记的式(A)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中所描述的那些方法类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替先前使用的未经标记的试剂来制备。

根据本公开的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些溶剂化物，例如D₂O、d_6-丙酮、d₆-DMSO。

本领域技术人员将认识到，本公开的化合物可含有手性中心，并且因此可以不同立体异构形式存在。如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于本公开的给定化合物可存在的各种立体异构体构型中的任一者。应理解，取代基可连接于碳原子的手性中心处。因此，本公开包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。

“对映异构体”是作为彼此互不重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。在适当情况下，所述术语用于命名外消旋混合物。当命名本公开的化合物的立体化学时，使用常规RS系统(例如(1S,2S))命名具有两个手性中心的已知相对和绝对构型的单一立体异构体；使用星号(例如(1R*,2R*))命名具有已知相对构型但绝对构型未知的单个立体异构体；并且使用两个字母命名外消旋物(例如，(1RS,2RS)为(1R,2R)和(1S,2S)的混合物；并且(1RS,2SR)为(1R,2S)和(1S,2R)的混合物)。

“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物根据在其旋转钠D线波长下的平面偏振光的方向(右旋或左旋)可命名为(+)或(-)。或者，拆分化合物可经由手性HPLC通过相应对映异构体/非对映异构体的相应保留时间来定义。

本文所描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和可按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构体形式。

除非另外说明，否则本公开的化合物意在包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-立体异构体和(S)-立体异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分(例如，在手性SFC或HPLC色谱柱(例如可从DAICEL Corp.获得的CHIRALPAK^RTM和CHIRALCEL^RTM)上使用适当溶剂或溶剂混合物分离以实现良好分离)。如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还旨在包括所有互变异构形式。

如本文所用，术语“抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)”是指降低或阻抑给定疾患、症状、或病症、或疾病，或显著降低生物学活性或过程的基线活性。

如本文所用，“患者”、“受试者”或“个体”可互换地使用，并且是指人类或非人类动物。所述术语包括哺乳动物如人类。通常，动物为哺乳动物。受试者也指例如灵长类动物(例如，男性或女性人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类、鸟类等。在某些实施方案中，受试者为灵长类动物。优选地，受试者为人类。

短语“药学上可接受的”指示所述物质、组合物或剂型必须在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。

如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”任何疾病或病症是指出于对抗疾病、疾患或病症的目的管理和护理患者，并且包括施用本公开的化合物以预防症状或并发症发作，从而减轻症状或并发症，或消除疾病、疾患或病症。

如本文所用，术语“中风”具有本领域中通常接受的含义。所述术语可广泛地指与血流受损相关的神经缺陷的发展，无论病因如何。潜在病因包括但不限于血栓形成、出血和栓塞。术语“缺血性中风”更具体地是指程度有限并且由于血流阻塞而导致的中风类型。

如本文所用，如果受试者将从治疗而在生物学、医学或生活质量上受益，则所述受试者“需要”所述治疗(优选地，人类)。

如本文所用，术语“共施用”是指个体的血液中存在两种活性剂。共施用的活性剂可并行或依序递送。

术语“组合疗法”或“与……组合”或“药物组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所描述的治疗性疾患或病症。此施用涵盖以基本上同时的方式，例如以具有固定比率的活性成分的单一胶囊形式共施用这些治疗剂。或者，此施用涵盖对于每个活性成分在多个或在分开的容器(例如，胶囊、散剂和液体)中共施用。散剂和/或液体可在施用之前重构或稀释至期望剂量。另外，此施用还涵盖在无特定时间限制的情况下，在彼此之前、并行或依序施用的每种类型的治疗剂的使用。在每种情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所描述的疾患或病症中的有益效应。

II.本公开的化合物

本公开的化合物包含可与E3连接酶(例如cereblon蛋白)结合的降解信号传导部分(DSM)、IRAK结合或靶向部分和任选地将DSM共价连接至IRAK结合或靶向部分的接头。

在第一实施方案中，本公开的化合物是一种式(A)化合物：

IRAK―L―DSM (A)，

或其药学上可接受的盐，其中式(A)中的IRAK、L和DSM部分如上文第一方面中所描述。在一些实施方案中，式(A)中的DSM、IRAK和接头部分如下文所描述。

A.IRAK4结合或靶向部分

在本公开的第二实施方案中，对于式(A)化合物，IRAK为由式(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分：

或其药学上可接受的盐；并且其他变量的定义是如第一实施方案中所定义。

在本公开的第三实施方案中，对于式(A)化合物，IRAK为由式(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分：

或其药学上可接受的盐；并且其他变量的定义是如第一实施方案中所定义。

在本公开的第四实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R¹选自任选地被1至3个R⁵取代的苯基；具有1至2个氮原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R⁵取代；具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R⁵取代；和具有1、2或3个氮原子的9至10元双环杂芳基，所述环系任选地被1至3个R⁵取代；并且其他变量的定义是如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在本公开的第五实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R¹选自任选地被1至2个R⁵取代的苯基；任选地被1至2个R⁵取代的吡唑；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶酮；任选地被1至2个R⁵取代的嘧啶；和任选地被1至2个R⁵取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶；并且其他变量的定义是如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在本公开的第六实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R¹选自任选地被1至2个R⁵取代的苯基；任选地被1至2个R⁵取代的吡唑；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶；任选地被1至2个R⁵取代的嘧啶；和任选地被1至2个R⁵取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶；并且其他变量的定义是如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在本公开的第七实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R¹由以下式中的一者表示：

其中m为0、1或2；并且其他变量的定义是如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在本公开的第八实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R¹由以下式中的一者表示：

其中m为0、1或2；并且其他变量的定义是如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在本公开的第九实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R¹由以下式中的一者表示：

并且其他变量的定义是如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在本公开的第十实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R¹由以下式中的一者表示：

并且其他变量的定义是如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在本公开的第十一实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R¹由以下式中的一者表示：

并且其他变量的定义是如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在本公开的第十二实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R¹由以下式中的一者表示：

并且其他变量的定义是如第一、第二或第三实施方案中所定义。

在本公开的第十三实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R²为氢；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二实施方案中所定义。

在本公开的第十四实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK4结合部分：

/>

并且其他变量的定义是如第一实施方案中所定义。

在本公开的第十五实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK4结合部分：

/>

并且其他变量的定义是如第一实施方案中所定义。

在本公开的第十六实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R³为C_1-4烷基或-OR⁶；其中C_1-4烷基任选地被至少一个卤素取代；并且R⁶为C_1-5烷基；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施方案中所定义。

在本公开的第十七实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R³为-CF₃或-O-CH(CH₃)₂；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施方案中所定义。

在本公开的第十八实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R³为-O-CH(CH₃)₂；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施方案中所定义。

在本公开的第十九实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R⁵在每次出现时独立地选自C_1-4烷基、卤素、C_1-4卤代烷基和C_3-4环烷基，并且其中所述C_3-4环烷基任选地被1个卤基取代；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八实施方案中所定义。

在本公开的第二十实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R⁵在每次出现时独立地选自C_1-4烷基、卤素和C_1-4卤代烷基；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八实施方案中所定义。

在本公开的第二十一实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R⁵在每次出现时独立地选自-CH₃、-CHF₂、-CF₃、F、环丙基和并且其他变量的定义是如第十九或第二十实施方案中所定义。

在本公开的第二十二实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)或(IC-4)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R⁵在每次出现时独立地选自-CH₃、-CHF₂、-CF₃和F；并且其他变量的定义是如第十九或第二十实施方案中所定义。

在本公开的第二十三实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK4结合部分：

/>

其中R⁵为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基或C_3-4环烷基，并且其中所述C_3-4环烷基任选地被1个卤基取代；并且其他变量的定义是如第一实施方案中所定义。

在本公开的第二十四实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK4结合部分：

其中R⁵为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；并且其他变量的定义是如第一实施方案中所定义。

在本公开的第二十五实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(IA-1a)、(IA-2a)、(IA-3a)、(IA-4a)、(IB-1a)、(IB-2a)、(IB-3a)、(IB-4a)、(IC-1a)、(IC-2a)、(IC-3a)或(IC-4a)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R⁵为CH₃、CHF₂、CF₃、环丙基或并且其他变量的定义是如第二十三或第二十四实施方案中所定义。

在本公开的第二十六实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，IRAK为由式(IA-1a)、(IA-2a)、(IA-3a)、(IA-4a)、(IB-1a)、(IB-2a)、(IB-3a)、(IB-4a)、(IC-1a)、(IC-2a)、(IC-3a)或(IC-4a)中的一者表示的IRAK4结合部分，其中R⁵为CH₃、CHF₂或CF₃；并且其他变量的定义是如第二十三或第二十四实施方案中所定义。

B.降解信号传导部分(DSM)

式(A)化合物或其药学上可接受的盐中的降解信号传导部分(DS M)可为与E3泛素连接酶(例如，cereblon蛋白)结合的适合的部分，例如以下中所描述的降解决定子或E3泛素连接酶结合或靶向部分：名称为“Tricyclic Degraders of Ikaros and Aiolos”的WO2020/210630；名称为“Heterocyclic Compounds for Medical Treatment”的WO2020/181232；名称为“Targeted Protein Degradation”的WO2020/132561；名称为“SpirocyclicCompounds”的WO2019/204354；名称为“Degrade rs and Degrons for Targeted ProteinDegradation”的WO2019/099868；名称为“N/O-Linked Degrons and Degronimers forProtein Degra dation”的WO2018/237026；名称为“Amine-Linked C3-GlutarimideDegronimers for Target Protein Degradation”的WO2017/197051；名称为“Heterocyclic Degronimers for Target Protein Degradation”的WO 2017/197055；名称为“Spirocyclic Degronimers for Target Protein Degradation”的WO2017/197036；名称为“C3-Carbon Linked Glutarimid e Degronimers for Target ProteinDegradation”的WO2017/197046；和名称为“Bromodomain Targeting Degronimers forTarget Protein Degradation”的WO2017/197056。可使用的其他降解信号传导部分或E3泛素连接酶结合或靶向部分为以下中所描述的那些部分：WO2015/160845；WO2016/105518；WO2016/118666；WO2016/149668；WO2016/197032；WO2016/197114；WO2017/007612；WO2017/011371；WO2017/011590；WO2017/030814；WO2017/046036；WO2017/176708；WO2017/176957；WO2017/180417；WO2018/053354；WO2018/071606；WO2018/102067；WO2018/102725；WO2018/118598；WO2018/119357；WO2018/119441；WO2018/119448；WO2018/140809；WO2018/144649；WO2018/119448；WO2018/226542；WO2019/023553；WO2019/195201；WO2019/199816；和WO2019/099926。上述PCT公开的全部教导内容都通过引用并入本文。

在本公开的第二十七实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)的降解信号传导部分：

其中表示与接头L的键；Y为CR^D1或N；Z¹选自键、-NR^D2-、-O-和-CH₂-；G¹选自6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环；其中由G¹表示的6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环各自任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^D3取代；G²选自Het₁、*-NR^D4-C_4-6环烷基-/>*-NR^D4-Het₁-/>*-NR^D4-Het₁-C_1-4烷基-/>*-C_1-4烷基-C(R^D1)＝Het₁-/>*-C(O)-C_1-4烷基-Het₁-/>*-Het₁-C_1-6烷基-/>*-Het₁-O-*-C(O)-C_1-4烷基-Het₁-C(O)-/>*-C(O)-Het₁-C(O)-/>*-C(O)-苯基-C_1-4烷基-NHC(O)-/>*-C(O)-C_1-6烷基-NR^D4-/>*-NR^D4-环烷基-**、*-O-Het₁-/>或*-NR^D4-C_1-4烷基-Het₁-/>其中*-表示与接头L的键，并且/>表示与G¹的键；Het₁为4至7元单环杂环或7至11元双环杂环，其各自任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^D5取代；R^D1选自H、C_1-6烷基或卤素；R^D2为H或C_1-3烷基；R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；R^D4为H或C_1-3烷基；并且R^D5在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六实施方案中所定义。

在本公开的第二十八实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)的降解信号传导部分：

其中―表示与接头L的键；Y为CR^D1或N；Z¹选自键、-NR^D2-、-O-和-CH₂-；G¹选自6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环；其中由G¹表示的6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环各自任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^D3取代；G²选自Het₁、*-NR^D4-Het₁-/>*-NR^D4-Het₁-C_1-4烷基-/>*-C_1-4烷基-C(R^D1)＝Het₁-/>*-C(O)-C_1-4烷基-Het₁-/>*-Het₁-C_1-6烷基-/>*-Het₁-O-/>*-C(O)-C_1-4烷基-Het₁-C(O)-/>*-C(O)-Het₁-C(O)-/>*-C(O)-苯基-C_1-4烷基-NHC(O)-/>其中*-表示与接头L的键，并且/>表示与G¹的键；Het₁为4至7元单环杂环或7至11元双环杂环，其各自任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^D5取代；R^D1选自H、C_1-6烷基或卤素；R^D2为H或C_1-3烷基；R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；R^D4为H或C_1-3烷基；并且R^D5在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六实施方案中所定义。

在本公开的第二十九个实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)的降解信号传导部分，其中Het₁为含有1或2个氮原子的4至7元单环饱和杂环或含有1或2个氮原子的7至8元饱和螺双环杂环，其各自任选地被1或2个R^D5取代；并且其他变量的定义是如第二十七或第二十八实施方案中所定义。

在本公开的第三十实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)的降解信号传导部分，其中Het₁为哌啶、哌嗪、1,4-二氮杂环庚烷、吗啉、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷或2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其各自任选地被1或2个R^D5取代；并且其他变量的定义是如第二十七或第二十八实施方案中所定义。

在本公开的第三十一实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)的降解信号传导部分，其中Het₁为哌啶、哌嗪、2-氮杂螺[3.3]庚烷或2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其各自任选地被1或2个R^D5取代；并且其他变量的定义是如第二十七或第二十八实施方案中所定义。

在本公开的第三十二个实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)的降解信号传导部分，其中Het₁由以下式中的任一者表示：

其中n为0、1或2，表示直接或间接与接头L的键，并且―*表示直接或间接与G¹，并且其他变量的定义是如第三十实施方案中所定义。

在本公开的第三十三实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分：

其中表示与接头L的键；Z¹选自键、-NR^D2-和-O-；G¹选自6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环；其中由G¹表示的6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环各自任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^D3取代；R^D2为C_1-3烷基；R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素和C_1-4烷基；R^D4为C_1-3烷基；R^D5为卤素；并且n为0、1或2；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二实施方案中所定义。

在本公开的第三十四实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D-I)、(D-II)、(D-III)或(D-IV)的降解信号传导部分：

其中―表示与接头L的键；Z¹选自键、-NR^D2-和-O-；G¹选自6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环；其中由G¹表示的6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环各自任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^D3取代；R^D2为C_1-3烷基；R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素和C_1-4烷基；R^D4为C_1-3烷基；R^D5为卤素；并且n为0、1或2；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二实施方案中所定义。

在本公开的第三十五实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分，其中G¹选自苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、吡嗪基、吲唑基和吲哚基，其各自任选地被1或2个R^D3取代；并且其他变量的定义是如第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四实施方案中所定义。

在本公开的第三十六实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分，其中G¹选自苯基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、吲唑基和吲哚基，其各自任选地被1或2个R^D3取代；并且其他变量的定义是如第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四实施方案中所定义。

在本公开的第三十七个实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分，其中G¹由以下式中的任一者表示：

其中o为0、1或2，表示与G²的键，并且―*表示与Z¹的键；并且其他变量的定义是如第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四实施方案中所定义。

在本公开的第三十八实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分，其中G¹为6至10元芳基或5至10元杂芳基；其中由G¹表示的6至10元芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个R^D3取代；并且其他变量的定义是如第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四实施方案中所定义。

在本公开的第三十九实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分，其中G¹由以下式中的任一者表示：

其中o为0、1或2，表示与G²的键，并且―*表示与Z¹的键；并且其他变量的定义是如第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四实施方案中所定义。

在本公开的第四十实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分，其中R^D1为H、-CH₃或F；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八或第三十九实施方案中所定义。

在本公开的第四十一实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分，其中R^D2为H；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九或第四十实施方案中所定义。

在本公开的第四十二实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分，其中R^D3在每次出现时独立地选自H、Cl、F和-CH₃；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十或第四十一实施方案中所定义。

在本公开的第四十三实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分，其中R^D4为-CH₃；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一或第四十二实施方案中所定义。

在本公开的第四十四实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM为式(D)、(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分，其中R^D5在每次出现时独立地选自F或OH；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二或第四十三实施方案中所定义。在本公开的第四十五实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，DSM表示连接至L的以下中的任一者：

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并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六实施方案中所定义。

C.接头

在本公开的第四十六实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，L为键、C_1-8烷基或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示：

(a)

(b)

(c)

其中Z²为键或任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)卤素取代的C_1-4烷基；Het₂为任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^L1取代的4至7元杂环；G³为C_3-7环烷基或4至7元杂环；其中由G³表示的C_3-7环烷基和4至7元杂环各自任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^L3取代；Z³为C_1-4烷基、-C(O)-或-C_1-4烷基-C(O)-*，其中/>表示连接至G³的键；-*为连接至DSM的键；并且C_1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；Z⁴为任选地被R^L4取代的C_1-4烷基；R^L1在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；R^L2为H或C_1-4烷基；R^L3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；R^L4为卤基、-OR^L5或任选地被卤素、C_3-7环烷基、苯基、4至7元单环饱和杂环或5至6元杂芳基取代的C_1-4烷基，其中C_3-7环烷基、苯基、4至7元单环饱和杂环和5至6元杂芳基各自任选地被一至三个独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基的取代基取代；R^L5为H、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；/>表示与IRAK结合部分的键；并且―*表示与降解信号传导部分DSM的键；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四或第四十五实施方案中所定义。

在本公开的第四十七实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，L为键、C_1-8烷基或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示：

(a)

(b)

(c)

其中Z²为键或任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)卤素取代的C_1-4烷基；Het₂为任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^L1取代的4至7元杂环；G³为C_3-7环烷基或4至7元杂环；其中由G³表示的C_3-7环烷基和4至7元杂环各自任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^L3取代；Z³为C_1-4烷基或-C_1-4烷基-C(O)-*，其中/>表示连接至G³的键；-*为连接至DSM的键；并且C_1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；Z⁴为任选地被R^L4取代的C_1-4烷基；R^L1在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；R^L2为H或C_1-4烷基；R^L3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；R^L4为卤基、-OR^L5或任选地被卤素、C_3-7环烷基、苯基、4至7元单环饱和杂环或5至6元杂芳基取代的C_1-4烷基，其中C_3-7环烷基、苯基、4至7元单环饱和杂环和5至6元杂芳基各自任选地被一至三个独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基的取代基取代；R^L5为H、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；/>表示与IRAK结合部分的键；并且―*表示与降解信号传导部分DSM的键；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四或第四十五实施方案中所定义。

在本公开的第四十八实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，L为键或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示，其中Z²为键或-CH₂-；Het₂选自氮杂环丁烷基、哌啶基和吡咯烷基；其中由Het₂表示的氮杂环丁烷基、哌啶基和吡咯烷基各自任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^L1取代；G³为环己基或哌啶基；其中由G³表示的环己基和哌啶基各自任选地被一个或多个(例如，1至6个、1至3个或1、2、3、4、5或6个)R^L3取代；Z³为-CH₂-或-CH₂-C(O)-*；并且Z⁴为任选地被R^L4取代的-CH₂-；并且其他变量的定义是如第四十六或第四十七实施方案中所定义。

在本公开的第四十九实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，L为键或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示，其中R^L1为H；R^L2为H；R^L3为H；并且R^L4为苄基；并且其他变量的定义是如第四十六、第四十七或第四十八实施方案中所定义。

在本公开的第五十实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-1)表示并且Het₂由以下式中的一者表示：

其中表示与Z²的键；并且―*表示与降解信号传导部分DSM的键；并且其他变量的定义是如第四十六、第四十七或第四十八实施方案中所定义。

在本公开的第五十一实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-2)表示并且G³由以下式中的一者表示：

其中表示与IRAK结合部分的键；并且―*表示与Z³的键；并且其他变量的定义是如第四十六、第四十七或第四十八实施方案中所定义。

在本公开的第五十二实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-1)表示并且Het₂为：

其中表示与Z²的键；并且―*表示与降解信号传导部分DSM的键；并且其他变量的定义是如第四十六、第四十七或第四十八实施方案中所定义。

在本公开的第五十三实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，L由式(L-2)表示并且G³由以下表示：

其中表示与IRAK结合部分的键；并且―*表示与Z³的键；并且其他变量的定义是如第四十六、第四十七或第四十八实施方案中所定义。

在本公开的第五十四实施方案中，对于式(A)化合物或其药学上可接受的盐，L由以下式中的任一者表示：

其中表示与IRAK结合部分的键；并且―*表示与降解信号传导部分DSM的键；并且其他变量的定义是如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、第三十九、第四十、第四十一、第四十二、第四十三、第四十四或第四十五实施方案中所定义。

在第五十五实施方案中，对于式(A)化合物，所述化合物由以下式中的一者表示：

/>

或其药学上可接受的盐，其中Z¹为键或-O-；G¹为苯基、6元杂芳基或9元部分饱和的双环杂环，其各自任选地被1或2个独立地选自卤基和C_1-2烷基的取代基取代；G²为Het₁、*-NR^D4-Het₁-或*-C(O)-C_1-2烷基-Het₁-/>其中*-表示与接头L的键，并且/>表示与G¹的键；Het₁为任选地被1或2个卤基或OH取代的哌啶；R⁵为任选地被1个卤基取代的C_3-4环烷基；R^D4为H或C_1-2烷基；并且其余变量如第一实施方案中所描述。

在第五十六实施方案中，对于式(A)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹为苯基、吡啶基、吲唑基或1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，其各自任选地被1或2个独立地选自卤基和C_1-2烷基的取代基取代；G²为Het₁、*-NH-Het₁-或*-C(O)-CH₂-Het₁-/>其中*-表示与接头L的键，并且/>表示与G¹的键；Het₁为任选地被1或2个卤基或OH取代的哌啶；并且其余变量如第五十五实施方案中所描述。

在第五十七实施方案中，对于式(A)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹为其中/>表示与G²的键，并且-*表示与Z¹的键；

Het₁为 其中#-表示与接头的键、-NH-或-C(O)-CH₂-，并且##-表示与G¹的键；

R⁵为环丙基或并且其余变量如第五十六实施方案中所描述。

在本公开的第五十八实施方案中，式(A)化合物或其药学上可接受的盐为如实施例1至199中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在本公开的一个实施方案中，式(A)化合物不为下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

III.药物组合物和使用方法

本公开的另一方面为一种药物组合物，其包含至少一种本文所描述的化合物(例如，上文所描述的实施方案中的任一者中所描述的化合物或其药学上可接受的盐)和至少一种药学上可接受的载体。

本公开的化合物通常以药物组合物(例如，本公开的化合物和至少一种药学上可接受的载体)形式使用。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员所知的通常视为安全(GRAS)的溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、缓冲剂(例如，马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等以及其组合(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的使用。出于本公开的目的，认为溶剂化物和水合物是包含本公开的化合物和溶剂(即溶剂化物)或水(即水合物)的药物组合物。

已发现本公开的化合物调节IRAK4活性，并且可有益于治疗神经疾病、神经变性疾病和其他额外疾病

在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，上文所描述的实施方案中的任一者中所描述的化合物或其药学上可接受的盐)可用于引起IRAK4蛋白的降解。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，上文所描述的实施方案中的任一者中所描述的化合物或其药学上可接受的盐)可用于调节(例如降低)IRAK4蛋白的水平。在一些实施方案中，本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，上文所描述的实施方案中的任一者中所描述的化合物或其药学上可接受的盐)可用于调节(例如降低)IRAK4的活性，或以其他方式影响IRAK4的特性和/或行为，例如稳定性、磷酸化、激酶活性、与其他蛋白质的相互作用等。

在一些实施方案中，本公开提供了降低IRAK4的蛋白质水平和/或IRAK4酶活性的方法。在一些实施方案中，此类方法包括使细胞与有效量的本文所描述的化合物(例如，上文所描述的实施方案中的任一者中所描述的化合物或其药学上可接受的盐)接触。

本公开的一个方面包括一种治疗受试者的对IRAK4降解和/或IRAK4活性抑制有反应的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所描述的化合物(例如，上文所描述的实施方案中的任一者中所描述的化合物或其药学上可接受的盐)或本文所描述的药物组合物。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的自身免疫疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病、眼部疾病和疾患和骨疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗所述受试者的自身免疫疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病、眼部疾病和疾患和骨疾病。

在一个实施方案中，所述心血管疾病选自中风和动脉粥样硬化。在一个实施方案中，所述中枢神经系统疾病为神经变性疾病。在一个实施方案中，所述皮肤疾病选自皮疹、接触性皮炎、牛皮癣、化脓性汗腺炎和特应性皮炎。在一个实施方案中，所述骨疾病选自骨质疏松症和骨关节炎。

在一个实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者的自身免疫病症、炎性病症和癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所描述的化合物(例如，上文所描述的实施方案中的任一者中所描述的化合物或其药学上可接受的盐)或本文所描述的药物组合物。

术语“自身免疫病症”包括涉及针对天然抗原的不当免疫反应的疾病或疾病，例如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、爱迪生氏病(Addison's disease)、斑秃、抗磷脂质抗体综合征(APS)、自身免疫溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮(BP)、腹腔疾病、皮肌炎、1型糖尿病、古德帕斯特综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)、桥本氏病(Hashimoto'sdisease)、特发性血小板减少性紫癫、红斑性狼疮、皮肤性红斑狼疮(CLE)、视神经脊髓炎(NMO)、混合型结缔组织疾病、多发性硬化、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、颞动脉炎和韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)。

在一个实施方案中，所述自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、全身性硬化和舍格伦综合征。在一个实施方案中，所述自身免疫疾病为1型糖尿病。

术语“炎症性病症”包括涉及急性或慢性炎症的疾病或病症，例如过敏、哮喘、前列腺炎、肾小球肾炎、骨盆腔炎性疾病(PID)、炎症性肠病(IBD，例如克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎)、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥和血管炎。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗类风湿性关节炎或狼疮的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗多发性硬化的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗全身性红斑狼疮或特应性皮炎的方法。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的炎性疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的炎性疾病。

在一个实施方案中，所述炎性疾病为肺病或气道疾病。在一个实施方案中，所述肺病和气道疾病选自成人呼吸性疾病综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、间质性肺病、哮喘、慢性咳嗽和过敏性鼻炎。

在一个实施方案中，所述炎性疾病选自移植排斥、CD14介导的败血症、非CD14介导的败血症、炎症性肠病、白塞综合征(Behcet'ssyndrome)、强直性脊柱炎、类肉瘤病和痛风。在一个实施方案中，所述炎症性肠病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗缺血性纤维化疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的缺血性纤维化疾病。在一个实施方案中，缺血性纤维化疾病选自中风、急性肺损伤、急性肾损伤、缺血性心脏损伤、急性肝损伤和缺血性骨骼肌损伤。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗器官移植后纤维化的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的器官移植后纤维化。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗高血压或糖尿病终器疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的高血压或糖尿病终器疾病。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗高血压肾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的高血压肾病。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的IPF。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗硬皮病或全身性硬化的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的硬皮病或全身性硬化。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗肝硬化的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的肝硬化。

本公开的一个实施方案包括一种用于治疗其中存在组织损伤和/或炎症的纤维化疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的其中存在组织损伤和/或炎症的纤维化疾病。所述纤维化疾病包括例如胰腺炎、腹膜炎、烧伤、肾小球肾炎、药物毒性并发症和感染后的瘢痕形成。

内部器官的瘢痕形成是一个重大的全球性健康问题，其是一段时间内器官亚临床损伤的结果，或者是急性严重损伤或炎症的后遗症。所有器官都可受到瘢痕形成的影响，并且目前存在极少特异性靶向瘢痕形成的演变的疗法。越来越多的证据指示，疤痕形成本身会引起器官功能的进一步下降、炎症和组织缺血。这可能直接由于损害例如心脏和脉管系统的收缩和松弛等功能的纤维化基质沉积，或肺的充气和放气受损引起，或通过增加微血管与器官被剥夺营养素的活细胞之间的空间和扭曲正常组织结构而引起。然而，最近研究显示，肌纤维母细胞本身是炎性细胞，产生促进损伤的细胞因子、趋化因子和自由基；并且肌纤维母细胞似乎是由于正常调养并维持微脉管系统的细胞(称为周皮细胞)的转变造成的。这种表型转变的结果是不稳定的微脉管系统，其导致异常的血管生成或疏松。

本公开涉及用于治疗、预防和/或减少器官疤痕形成的方法和组合物。更特定而言，本公开涉及用于治疗、预防和/或减少肾中的瘢痕形成的方法和组合物。器官的一些非限制性实例包括：肾、心脏、肺、胃、肝、胰腺、下丘脑、胃、子宫、膀胱、横膈膜、胰腺、肠、结肠等。

预期本文所描述的本公开内容、方法和组合物可用作抗纤维化药，或用于治疗、预防和/或减少纤维化的严重程度和损害。另外预期本文所描述的本公开内容、方法和组合物可用于治疗、预防和/或减少纤维化的严重程度和损害。

本公开的化合物(例如，上文所描述的实施方案中的任一者中所描述的化合物或其药学上可接受的盐)可用于治疗癌症，例如选自实性瘤癌症和造血癌的癌症。

术语“癌症”包括涉及异常细胞生长和/或增殖的疾病或病症，例如神经胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾细胞癌、淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓系白血病、T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤和结肠癌(例如高微卫星不稳定性结肠直肠癌)。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗白血病或淋巴瘤的方法。

实性瘤癌症的实例包括中枢神经系统癌、脑癌、乳腺癌、头颈癌、肺癌；食道和食道胃结合部癌、胃癌、结肠直肠癌、直肠癌、肛门癌、肝胆癌、胰腺癌、非黑素瘤皮肤癌、黑素瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、骨癌、神经内分泌癌、间皮瘤癌、睾丸癌、胸腺瘤和胸腺癌以及甲状腺癌。

造血癌的实例包括B细胞肿瘤(包括罕见B细胞恶性肿瘤)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增殖性病症、毛细胞白血病、组织细胞和树突状肿瘤。

B细胞肿瘤的实例包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、边缘区淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、雷特综合征(Richter Syndrome)和前体B淋巴母细胞淋巴瘤、原发性和继发性多发性骨髓瘤、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾脏边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、纵膈腔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出液淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿和急性淋巴母细胞白血病。

在一些实施方案中，癌症选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症。在一个实施方案中，癌症为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在另一个实施方案中，癌症为弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

在某些实施方案中，本公开涉及上文提及的方法，其中所述受试者为哺乳动物。在某些实施方案中，本公开涉及上文提及的方法，其中所述受试者为灵长类动物。在某些实施方案中，本公开涉及上文提及的方法，其中所述受试者为人类。

根据本公开，化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”为有效治疗上述疾病、病症或疾患中的一者或多者或减轻上述疾病、病症或疾患中的一者或多者的严重程度的量。向受试者施用的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐的有效剂量可为10μg-500mg。

可使用常规溶解和混合程序来制备制剂。例如，在一种或多种上文所描述的赋形剂存在下，将散装原料药(即，本公开的化合物或所述化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知络合剂的络合物))溶解于适合的溶剂中。通常将本公开的化合物配制成药物剂型，以提供易于控制的药物剂量并且给予患者美观且易于处理的产品。

取决于用于施用药物的方法，用于施加的药物组合物(或制剂)可以多种方式包装。通常，用于分发的制品包括其中沉积有适当形式的药物制剂的容器。适宜容器为本领域技术人员所熟知，并且包括例如瓶(塑料和玻璃)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器还可包括防篡改装配，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器在其上放置有阐述容器的内容物的标签。标签还可包括适当警告。

通常配制包含本公开的化合物的药物组合物，以用作肠胃外或口服施用或替代地为栓剂。

例如，本公开的口服药物组合物可制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、散剂或栓剂)，或制成液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)。药物组合物可经受常规医药操作如灭菌，和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。

通常，药物组合物为包含活性成分以及以下各物的片剂或明胶胶囊：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；视需要d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或发泡混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。片剂可根据本领域中已知的方法进行膜包衣或肠溶包衣。

适用于口服施用的组合物包括呈片剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散散剂或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的本公开的化合物。根据本领域中已知的用于制造药物组合物的任何方法制备旨在口服使用的组合物，并且此类组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的剂，以便提供药学上美观且可口的制剂。

片剂可含有与适合于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂为例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未经包衣或通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此在更长的时段内提供持续的作用。例如，可采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以硬明胶胶囊形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊形式提供，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

肠胃外组合物(例如，静脉内(IV)制剂)为等渗水溶液或悬浮液。肠胃外组合物可经灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调控渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可含有其他具有治疗价值的物质。组合物通常分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。

根据本公开的方法，化合物和组合物可使用有效治疗上述疾病、病症或疾患中的一者或多者或减轻上述疾病、病症或疾患中的一者或多者的严重程度的任何量和任何施用途径来施用。

向哺乳动物施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐包含任何适合的递送方法。向哺乳动物施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐包括向哺乳动物经局部、肠内、肠胃外、透皮、经粘膜、经由吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌内、皮下、皮内或玻璃体内施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。向哺乳动物施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐还包括向哺乳动物经局部、肠内、肠胃外、透皮、经粘膜、经由吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌内、皮下、皮内或玻璃体内施用一种在哺乳动物体内或体表上代谢成本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。

用于受试者(例如人类)的本公开的化合物或其药物组合物通常以小于或等于约100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、5.0mg/kg、3.0mg/kg、1.0mg/kg、0.5mg/kg、0.05mg/kg或0.01mg/kg，但优选不小于约0.0001mg/kg的治疗剂量经口或肠胃外施用。当经由输注静脉内施用时，剂量可取决于IV施用制剂的输注速率。一般来说，化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。具有普通技术的医师、药剂师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的活性成分中的每一者的有效量。

因此，如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可与药学上可接受的媒介物如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体组合来全身性施用，例如经口施用。其可封装于硬壳明胶胶囊或软壳明胶胶囊中，可压制成片剂，或者可直接与患者膳食的食物混合。对于口服治疗性施用，如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种赋形剂组合并且以可摄取片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆或薄片等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少约0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化，并且可宜在给定单位剂型重量的约2％至约60％之间。此类治疗上有用的组合物中活性化合物的量可使得将获得有效的剂量水平。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊等可包括以下：粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；或甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或调味剂。

在某些实施方案中，本公开涉及上文提及的方法，其中所述化合物是肌内、静脉内、皮下、经口、经肺、经直肠、鞘内、局部或鼻内施用的。活性化合物还可通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。在某些实施方案中，本公开涉及上文提及的方法，其中所述化合物是肠胃外施用的。在某些实施方案中，本公开涉及上文提及的方法，其中所述化合物是全身施用的。

用于注射或输注的示例性药物剂型可包括包含活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，所述医药剂型适用于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液。在所有情况下，最终剂型在制造和储存条件下均应为无菌的、流体的并且稳定的。

可通过将所需量的活性化合物并入具有各种上文所列举的其他成分的适当溶剂中，视需要接着过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可为真空干燥和冷冻干燥技术，其可产生活性成分以及存在于先前经灭菌过滤的溶液中的任何额外所要成分的粉末。

示例性固体载体可包括细粉状固体如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载体包括水、醇或乙二醇或水-醇/乙二醇掺合物，其中如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可以有效水平溶解或分散，任选地借助于无毒表面活性剂。

如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的适用剂量可通过比较其在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。用于将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法为本领域中已知的；例如，参见美国专利第4,938,949号，所述专利通过引用整体并入。

用于治疗所需的如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的量不仅可随所选特定盐而变化，而且还可随施用途径、所治疗疾患的性质以及患者的年龄和疾患而变化，并且最终由主治医师或临床医师决定。然而，一般来说，剂量可在每天约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重的范围内。

如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可宜以单位剂型施用；例如，每单位剂型含有0.01mg至10mg或0.05mg至1mg的活性成分。在一些实施方案中，5mg/kg或更少的剂量可为适合的。

期望剂量可宜以单一剂量或以适当间隔施用的分次剂量呈递。

所公开的方法可包括包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的药盒和可描述向细胞或受试者施用如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的指导材料。这应解释为包括本领域技术人员已知的药盒的其他实施方案，例如包含用于在向细胞或受试者施用如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物之前溶解或悬浮如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的(例如无菌)溶剂的药盒。在一些实施方案中，受试者可为人类。

IV.范例

A.本文所用的缩写词和首字母缩写词包括以下：

ACN：意指乙腈(CH₃CN)

AcOH：意指乙酸；

t-Amyl-OH：意指2-甲基丁-2-醇

Aq.：意指水溶液；

Ar：意指氩气；

br：意指宽峰；

tBuXPhos Pd G3意指[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)

℃：意指摄氏度；

CAN意指硝酸铈铵[(NH₄)₂Ce(NO₃)₆]

CDCl₃：意指氘代氯仿；

CDI：意指1,1'-羰基二咪唑；

CH₂Cl₂：意指二氯甲烷

CaCl₂：意指氯化钙；

Cs₂CO₃：意指碳酸铯；

d：意指双重峰；

dd：意指双重峰的双重峰；

δ：意指化学位移；

D₂O：意指氘化水；

DBU：意指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；

DCM：二氯甲烷；

DDQ意指2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌

DEA：二乙胺

戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)意指三乙酸3-氧代-1λ⁵,2-苯并碘氧杂戊环-1,1,1(3H)-三基酯

DIPEA：二异丙基乙胺；

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO：意指二甲亚砜；

DMSO-d₆：意指六氘代二甲亚砜；

ESI：电喷雾电离

Et：意指乙基；

Et₃N意指三乙胺

EtOH：乙醇；

EtOAc：意指乙酸乙酯；

g：意指克；

h：意指小时；

HATU：意指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐；

HBr：意指溴化氢；

HCO₂H：意指甲酸；

HCl：意指盐酸；

HPLC：意指高压液相色谱法；

¹H NMR：意指质子核磁共振；

H₂O：意指水；

IPA：意指异丙醇；

K₂CO₃：意指碳酸钾；

KOH：意指氢氧化钾；

L：意指升；

LC：意指液相色谱法；

LC-MS：意指液相色谱-质谱法；

LDA意指二异丙基氨基锂

m：意指多重峰；

M：意指摩尔浓度；

min：意指分钟；

mL：意指毫升；

μL：意指微升；

mmol：意指毫摩尔；

m/z：质荷比

mg：意指毫克；

Me：意指甲基；

MeCN：意指乙腈；

MeOH：意指甲醇；

MeOH-d₄：意指氘代甲醇；

MHz：意指兆赫兹；

Min：分钟

MS m/z：意指质谱峰；

MTBE：意指叔丁基甲基醚；

M/V：意指质量/体积比；

N2或N₂：意指氮气；

NH₃：意指氨；

NH₄Cl意指氯化铵

Na：意指钠；

NaH：意指氢化钠；

NaHCO₃：意指碳酸氢钠；

NaOH：意指氢氧化钠；

NaOCN意指氰酸钠

Na₂SO₄：意指硫酸钠；

NH₄Cl：意指氯化铵；

NH₄OAc意指乙酸铵

NH₄HCO₃：意指碳酸氢铵；

NH₄OH：为氢氧化铵；

Pd₂(dba)₃：意指三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；

Pd(dppf)Cl₂：意指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；

Pd-PEPPSI-IHeptCl意指二氯[1,3-双(2,6-二-4-庚基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)

Pd(t-Bu₃P)₂意指双(三-叔丁基膦)钯(0)

PE或Pet醚：意指石油醚；

Psi：意指磅/平方英寸；

PTSA意指对甲苯磺酸一水合物

q：意指四重峰；

R_f意指保留因子

RT：或意指室温；

RuPhos意指2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯

s：意指单峰；

sat.：意指饱和的；

soln.：意指溶液；

SFC：意指超临界流体色谱法；

t：意指三重峰；

TEA：意指三乙胺；

TFA：意指三氟乙酸；

THF：意指四氢呋喃；

TLC：意指薄层色谱法；

μmol：意指微摩尔；

UPLC意指超高效液相色谱法

V：体积

XPhos：意指2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯。

B.一般方法

除非另外描述，否则根据下文提及的纯化方法中的一者分析或纯化实施例的化合物。

当使用制备型TLC或硅胶色谱法时，本领域技术人员可选择溶剂的任何组合以纯化所要化合物。使用20-40μM(粒度)、100-200目、250-400目或400-632目硅胶，使用Teledyne ISCORF、/>Isolera One 3.3.0、/>Flash IsoleraPrime、Grace Reveleris X2与ELSD纯化、Gilson-281与ELSD纯化系统或使用加压氮(约10-15psi)驱动溶剂穿过柱(“快速色谱法”)，来进行硅胶柱色谱法。

除非另外说明，否则反应在氮气气氛下运行。在指示时，在真空下通过旋转蒸发来浓缩溶液和反应混合物。

C.分析方法

NMR

仪器规格：

Bruker AVANCE III 400

Bruker AVANCE III HD 400

Bruker AVANCE NEO 400

LC/MS

仪器规格：

具有DAD的Agilent 1200系列LC/MSD系统和Agilent LC\MS G6110A，质谱仪。

Agilent(脱气器：1200；泵：1260；Hip-ALS：1200；TCC：1200；DAD：1100)

具有DAD\ELSD的系列LC/MS系统和Agilent LC\MS G6110A，质谱仪。

Agilent(脱气器：1200；泵：1260；Hip-ALS：1100；TCC：1260；DAD：1100)

具有DAD的系列LC/MS系统和Agilent LC\MS G1956A，质谱仪。

Agilent(脱气器：1200；泵：1200；Hip-ALS：1100；TCC：1200；DAD：1200)

具有DAD的系列LC/MS系统和Agilent LC\MS G1956A，质谱仪。

Agilent 1290 Infinity II-6130四极MS(单一四极)

具有SPD-M20A的SHIMADZU LC-20AD系列LC/MS系统和SHIMADZU LC\MS LCMS-2020，质谱仪。

具有SPD-M20A\ELSD的SHIMADZU LC-20AD系列LC/MS系统和SHIMADZU LC\MSLCMS-2020，质谱仪

具有SPD-M40的SHIMADZU LC-20AD系列LC/MS系统和SHIMADZU LC\MS LCMS-2020，质谱仪。

具有SPD-M20A的SHIMADZU LC-20AB系列LC/MS系统和SHIMADZU LC\MS LCMS-2020，质谱仪。

具有SPD-M20A\ELSD的SHIMADZU LC-20AB系列LC/MS系统和SHIMADZU LC\MSLCMS-2020，质谱仪。

Waters Acquity UPLC H类SQ检测器2

Ultima 3000 Dionex UHPLC-Thermo LCQ fleet离子阱

HPLC

仪器规格：

具有SPD-M20A的SHIMADZU LC-20AD系列LC系统

具有SPD-M40的SHIMADZU LC-20AB系列LC系统

具有SPD-M20A的SHIMADZU LC-20AB系列LC系统

Waters Acquity HPLC(二元/四元泵)

具有PDA检测器的Agilent 1260 Infinity II LC系统

制备型HPLC

仪器规格：

具有自动取样器和自动级分收集器的Shimadzu Nexera制备型泵LC-20 AP

Gilson 331/332 HPLC泵系统

Waters-MS制备型QDA

SFC

仪器规格：

Waters 150/200纯化系统

Waters investigator

Waters UPC2

Sepiatec筛选系统

通常，式(A)化合物可根据下文提供的方案制备。以下实施例用于说明本公开而非限制其范围。下文描述了制备此类化合物的方法。

本公开还包括本发明方法的任何变体，其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式使用。本公开的化合物和中间体也可根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。

D.LC-MS方法

方法1

于水中的0.1％甲酸(水相)

100％乙腈(有机相)

模式：梯度％B(在3.7分钟内5至95)

运行时间：4.8分钟

柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18,1.7μm/2.5μm,2.1X50mm

流动速率：每分钟0.5mL/0.6mL

温度：40℃

方法2

于水中的10mM乙酸铵(水相)

100％乙腈(有机相)

模式：梯度％B(在3.7分钟内5至95)

运行时间：4.8分钟

柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18,1.7μm/2.5μm,2.1X50mm

流动速率：每分钟0.5mL/0.6mL

温度：40℃

方法3

于水中的0.1％ TFA(水相)

100％乙腈(有机相)

模式：梯度％B(在3.7分钟内5至95)

运行时间：4.8分钟

柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18,1.7μm/2.5μm,2.1X50mm

流动速率：每分钟0.5mL/0.6mL

温度：40℃

方法4

于水中的10mM碳酸氢铵(水相)

100％乙腈(有机相)

模式：梯度％B(在3.7分钟内5至95)

运行时间：4.8分钟

柱：Acquity UPLC BEH/X-Bridge BEH C18,1.7μm/2.5μm,2.1X50mm

流动速率：每分钟0.5mL/0.6mL

温度：40℃

方法5

流动相：A：于H₂O中的0.0375％ TFA v/v

B：于ACN中的0.01875％ TFA，v/v

柱：Kinetex EVO C18 30×2.1mm,5μm

流动速率：1.5mL/min

温度：50℃

梯度：在1.55min内5-95％ B、0-60％ B、30-90％ B或50-100％B

方法6

流动相：A：于H₂O中的0.025％ NH₃ H₂O，v/v

B：ACN

柱：Kinetex EVO C18 30×2.1mm,5μm

流动速率：1.5mL/min

温度：50℃

梯度：在1.55min内5-95％B、0-60％B、30-90％B或50-100％B

E.降解信号传导部分的合成

根据WO2018237026A1第267页中所描述的方法制备中间体3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。

3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮

步骤1：

将圆底烧瓶中1-溴-2-氟-4-硝基-苯(6g，27.27mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.43g，27.27mmol)于二噁烷(60mL)和水(15mL)中的溶液用氩气吹扫10分钟，接着添加粒状碳酸钾(11.31g，81.82mmol)。将溶液再用氩气吹扫20分钟，然后添加钯；三苯基磷烷(1.58g，1.36mmol)并且将反应物在90℃下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液，并且将粗产物用水稀释并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。将经合并的有机层真空浓缩并通过正相柱色谱法(Davisil二氧化硅，于石油醚中的5％乙酸乙酯)纯化，获得呈浅黄色固体的4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.95g，18.27mmol，67.01％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 267.15[M-tBu+H]⁺。

步骤2：

在室温下向4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3g，9.31mmol)于甲醇(70mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10％钯/碳(3g，28.19mmol)。将反应混合物在此温度下在氢气气氛下搅拌6小时，并且通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩滤液，得到呈紫色固体的化合物4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，5.95mmol，63.88％产率)，其不经纯化即用于下一步中。LC-MS(ES⁺):m/z 239.30[M-tBu+H]⁺。

步骤3：

在密封管中，将4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，8.49mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(4.08g，21.23mmol)于DMF(40mL)中的溶液搅拌10分钟，然后添加碳酸氢钠(3.57g，42.46mmol)并且将反应物在60℃下加热16小时。通过LC-MS和TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(Devisil二氧化硅，于石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈褐色固体的4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，3.64mmol，42.86％产率)。LC-MS(ES^-):m/z404.3[M-H]^-。

步骤4：

向4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，246.63μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在通过LC-MS确认反应完成后，去除溶剂并且将残余物溶解于MeCN(30mL)中，用NaHCO₃调整至pH＝7，并过滤。真空浓缩滤液，并且直接用于下一步骤中。获得呈白色固体的化合物3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(75mg，233.34μmol，94.61％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 306.2[M+H]⁺。

3-[3-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向1-溴-3-硝基苯(5g，24.75mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(8.42g，27.23mmol)于水(15mL)和二噁烷(50mL)中的溶液中添加碳酸钠(7.87g，74.26mmol)和乙酸钯(555.70mg，2.48mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。在LC-MS显示反应物消耗后，将反应混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物4-(3-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.5g，16.87mmol，68.17％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 249.1[M-tBu+H]⁺。

步骤2：

向4-(3-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4g,13.14mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加10重量％Pd/C(400mg)。将混合物在H₂气氛(15psi)下在25℃下搅拌5小时并且通过TLC监测反应。反应完成后，过滤反应混合物，并真空浓缩滤液。获得呈白色固体的化合物4-(3-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g，12.66mmol，96.35％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝6.91(t,J＝7.7Hz,1H),6.51-6.22(m,3H),4.92(s,2H),4.03(brd,J＝12.1Hz,2H),2.90 -2.64(m,2H),2.49-2.43(m,1H),1.68(br d,J＝12.6Hz,2H),1.40(s,10H)。

步骤3：

向4-(3-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，9.05mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(1.74g，9.05mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中添加NaHCO₃(2.28g，27.14mmol)并且将混合物在90℃下搅拌12小时。在通过LC-MS检测到73％所要产物后，将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，6.45mmol，71.33％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 332.0[M-tBu+H]⁺。

步骤4：

在0℃下，向4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，412.93μmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加于二噁烷中的4M HCl(4M，1.03mL)并且将反应物在室温下搅拌3小时。反应完成后，在减压下去除溶剂。将残余物用MTBE(10mL×2)洗涤并且然后在减压下干燥，得到呈淡黄色固体的粗制3-[3-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl盐(120mg，351.24μmol，85.06％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 288.4[M+H]⁺。

3-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向4-(5-硝基-2-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(10g，32.75mmol)于乙酸乙酯(100mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10重量％钯/碳(3.49g，32.75mmol)并且将反应物在氢气气氛下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩至干。将所得粗产物通过柱色谱法(硅胶60-120目，于石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化，得到4-(5-氨基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7g，23.47mmol，71.66％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 276.24[M-H]^-。

步骤2：

在密封管中，向4-(5-氨基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5g，23.44mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(13.50g，70.31mmol)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(19.69g，234.35mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，并且将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用冷盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到呈浅绿色固体的4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.84g，6.40mmol，27.32％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 387.28[M-H]^-。

步骤3：

在0℃下，向4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.57mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5.92g，51.92mmol，4mL)。将反应混合物搅拌3小时并且通过TLC和LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物蒸发，获得粗产物，将所述粗产物与乙醚一起湿磨并真空浓缩，得到呈绿色固体的3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮(700mg，2.03mmol，78.74％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 289.46[M+H]⁺。

3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向1-溴-4-硝基-苯(5g，24.75mmol，2.56mL)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(6.91g，27.23mmol)和乙酸钾(6.07g，61.88mmol)。将所得混合物用氩气吹扫30分钟，然后添加乙酸钯(166.71mg，742.55μmol)并且将反应物在60℃下回流6小时。通过TLC指示反应完成后，将混合物倒入冷水(100mL)中，并过滤所得固体并在高真空下干燥，得到呈黑褐色固体的4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(3.5g，9.84mmol，39.74％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),1.37(s,12H)。

步骤2：

在密封管中，在氩气气氛下向3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.0g，21.78mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(7.05g，28.32mmol)于1,4-二噁烷(80mL)中的溶液中添加碳酸钠(4.62g，43.56mmol)和环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(1.59g，2.18mmol)。将所得混合物在55℃下搅拌3小时，并且通过TLC和LC-MS监测反应进程。反应完成后，将其用水洗涤并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的EtOAc)纯化，得到呈胶状固体的3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.4g，11.64mmol，53.42％产率)。H NMR(400MHz,CDC13)δ8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(bs,1H),4.22(bs,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,2H)。

步骤3：

向3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(9.0g，26.45mmol)于乙酸乙酯(100mL)中的搅拌溶液中添加氧化铂(IV)(6.01g，26.45mmol)。将反应烧瓶抽真空并使用氢气囊回填充氢气，并且将反应物在氢气气氛下在室温下搅拌16小时。通过TLC显示反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且将滤液浓缩并通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体的4-(4-氨基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.4g，14.63mmol，55.31％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 257.2[M-tBu+H]⁺。

步骤4：

在室温下向4-(4-氨基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三酯(5.0g，16.01mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(9.22g，48.02mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(8.07g，96.04mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，将反应物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3x100 mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的15％ EtOAc)纯化，得到4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.17g，11.77mmol，73.54％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 422.24[M-H]^-。

步骤5：

在氮气气氛下向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.18mmol)于二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M，5mL)。将反应物在0-28℃下搅拌2小时并通过TLC和LC-MS监测。反应完成后，将反应混合物浓缩至干并用乙醚(10mL×2)洗涤，得到呈固体的3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl盐(0.4g，1.06mmol，89.45％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z324.09[M+H]⁺。

1-(4-(哌啶-4-基)苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

根据WO2020132561A1第353页所描述的方法制备中间体1-(4-(哌啶-4-基)苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将4-(4-哌啶基)苯酚HBr盐(2.00g，7.75mmol)于DCM(20mL)中的溶液添加至100mL圆底烧瓶中。添加叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(2.03g，9.30mmol，2.13mL)和三乙胺(3.92g，38.74mmol，5.40mL)并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后(通过TLC确认)，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗产物，将所述粗产物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的0-80％乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，6.45mmol，83.22％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 178.2[M-Boc+H]⁺。

步骤2：

在0℃下将氢化钠(93.78mg，3.61mmol)缓慢添加至4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.61mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中。添加后，将反应混合物在70℃下加热30分钟。将其再次冷却至0℃，然后极缓慢添加3-溴哌啶-2,6-二酮(553.83mg，2.88mmol)，此后将反应混合物在70℃下加热2小时。通过TLC监测反应进程。完成后，将反应物通过氯化铵淬灭并用乙酸乙酯萃取，在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化，得到4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.05mmol，29.17％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z411.41[M+Na]⁺。

步骤3：

在0℃下向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.55g，1.42mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(161.44mg，1.42mmol，109.08μL)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(20mL)一起湿磨，得到呈白色固体的3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.5g，1.13mmol，80.02％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 289.28[M+H]⁺。

3-[4-(2,5-二氮杂螺[3.4]辛-5-基甲基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200g，1.17mol)于乙醇(2000mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(162.37g，2.34mol，97.23mL)和无水乙酸钠(383.33g，4.67mol)。将反应混合物在75-80℃下搅拌2小时。通过TLC指示反应完成后，将反应物冷却至室温并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，并且将粗产物用乙酸乙酯萃取，用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到呈白色结晶固体的3-(羟基亚氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(198g，1.02mol，87.38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),4.50(d,J＝10.8Hz,4H),1.40(s,9H)。

步骤2：

向3-羟基亚氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(135g，725.00mmol)于乙腈(1800mL)中的搅拌溶液中添加尿素过氧化氢(409.20g，4.35mol)和磷酸氢二钠(617.52g，4.35mol)。然后缓慢添加(2,2,2-三氟乙酰基)2,2,2-三氟乙酸酯(456.82g，2.17mol，306.59mL)(观察到放热)并且将反应混合物在60-70℃下加热至回流持续3-4小时。通过TLC显示反应完成后，将反应物用冰冷水淬灭，并且将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水溶液洗涤，经干燥Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(于石油醚中的15-20％乙酸乙酯)纯化，得到3-硝基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60g，280.89mmol，38.88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.20-5.10(m,1H),4.43-4.30(m,4H),1.45(s,9H)。

步骤3：

将3-硝基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5g，24.73mmol)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。在0℃下向反应混合物中添加碳酸钾(5.13g，37.09mmol)，接着添加丙烯酸甲酯(2.55g，29.67mmol，2.67mL)，并且将反应混合物在此温度下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，于石油醚中的15-20％乙酸乙酯)纯化，得到呈褐色胶状固体的3-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)-3-硝基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4g，13.18mmol，53.31％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46(d,J＝10Hz,2H),4.04(d,J＝10Hz,2H),3.70(s,3H),2.56-2.52(m,2H),2.38-2.34(m,2H),1.44(s,9H)。

步骤4：将3-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)-3-硝基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40g,138.75mmol)于甲醇(400mL)中的溶液冷却至-10℃，并且添加硼氢化钠(15.75g，416.24mmol)。然后经1小时逐份添加98％氯化镍(II)六水合物(23.67g，83.25mmol)(溶液颜色从绿色变为黑色)。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时。在通过TLC显示反应完成后，在0℃下将反应物用碳酸钾溶液(76.6g于80mL水中)淬灭。将反应混合物在室温下搅拌2小时，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取并用盐水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。将有机层真空浓缩，获得褐色胶状液体。将粗产物与戊烷一起湿磨并蒸发，得到产物2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(25g，104.96mmol，75.65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),3.86(s,4H),2.23-2.15(m,4H),1.37(s,9H)。

步骤5：

向4-羟基苯甲醛(20g，163.77mmol，17.70mL)于ACN(300mL)中的溶液中添加碳酸铯(160.08g，491.32mmol)，并且将反应物在70℃下搅拌30分钟。然后将3-溴哌啶-2,6-二酮(73.11g，380.77mmol)添加至反应混合物中并在70℃下进一步搅拌18小时。通过TLC/LC-MS监测反应进程。反应完成后，在减压下去除溶剂，并将粗产物用水稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法(Davisil二氧化硅，于石油醚中的40％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲醛(10.26g，43.70mmol，26.68％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 234.35[M+H]⁺。

步骤6：

在密封管中，将4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯甲醛(0.250g，1.07mmol)、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(227.56mg，1.07mmol)、乙酸(0.250g，4.16mmol，238.10μL)于甲醇(3mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。然后将反应物升温至室温，并添加氰基硼氢化钠(134.72mg，2.14mmol)并在此温度下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将其用水淬灭。随后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过反相制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的5-[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]甲基]-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.150g，345.74μmol，32.25％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 430.42[M+H]⁺。

步骤7：

在0℃下向5-[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]甲基]-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.150g，349.24μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(398.20mg，3.49mmol，269.05μL)，并且将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(5mL)一起湿磨，得到呈褐色半固体的3-[4-(2,5-二氮杂螺[3.4]辛-5-基甲基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.150g，312.30μmol，89.42％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 330.08[M+H]⁺。

3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在氩气气氛下，在室温下向500mL圆底烧瓶中添加4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，29.39mmol)于1,4二噁烷(100mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(11.19g，44.08mmol)，接着添加乙酸钾(8.65g，88.17mmol)。将反应混合物用氩气脱气20分钟，然后添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯；铁(2.40g，2.94mmol)并且将反应物在100℃下加热6小时，同时用TLC和LC-MS监测。反应完成后，在减压下去除挥发物，并且将残余物用乙酸乙酯(200mL×3)和水(200mL)萃取。将经合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，含0-30％ EtOAc的石油醚)纯化，得到呈淡黄色固体的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，24.27mmol，82.58％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 332.41[M-56+H]⁺。

步骤2：

在氩气气氛下，在室温下向500mL圆底烧瓶中添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，25.82mmol)于1,4二噁烷(120mL)和水(30mL)中的溶液，接着添加2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(10.04g，27.11mmol)和无水磷酸三钾(16.44g，77.46mmol)。将反应混合物用氩气脱气20分钟，然后添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(1.89g，2.58mmol)并且将反应物在110℃下加热16小时，同时用TLC和LC-MS监测。反应完成后，通过硅藻土床过滤出催化剂并且将其用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤。将滤液用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶230-400目，于石油醚中的0-40％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色粘稠液体的所要产物，将所述所要产物与石油醚一起湿磨，得到呈白色固体的4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(7g，11.57mmol，44.80％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 551.43[M+H]⁺。

步骤3：向4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(14g，25.42mmol)于乙酸乙酯(420mL)中的溶液中添加10％wt.钯/炭(14g，25.42mmol)，并且将反应物在室温下在氢压力(70psi)下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土滤出催化剂并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。在减压下浓缩滤液并且将残余物在戊烷(100mL)和乙醚(100mL)中湿磨，干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体的4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.6g，23.05mmol，90.65％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 371.23[M-H]^-。

步骤4：

在0℃下向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，671.22μmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5.92g，51.92mmol，4mL)。将反应物搅拌2小时，并且通过LC-MS和TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚一起湿磨，获得呈褐色液体的所要产物3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(250mg，404.22μmol，60.22％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 371.23[M-H]^-。

3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成

程序基本上类似于3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮的那些程序，不同之处在于合成以4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯开始并且使用氢氧化钯代替步骤3的钯。LC-MS(ES⁺):m/z 291.37[M+H]⁺。

3-(2,5-二氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10g，32.34mmol)、1,4-二溴-2,5-二氟-苯(9.67g，35.57mmol)、环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(2.37g，3.23mmol)、碳酸铯(42.15g，129.36mmol)于二噁烷(100mL)和水(20mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫三次。在N₂气氛下将混合物在80℃下搅拌16小时。

在通过LC-MS确认反应完成后，将悬浮液通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(200mL×2)稀释，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化。获得呈白色固体的化合物4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.16g，11.31mmol，34.96％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 317.9[M-tBu+H]⁺。

步骤2：

向4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4.7g，12.56mmol)于水(10mL)和2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(5.24g，12.56mmol)中的溶液中添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(918.98mg，1.26mmol)和碳酸钾(5.21g，37.68mmol)。在氮气气氛下将混合物在80℃下搅拌16小时。在通过LC-MS确认反应物完全消耗后，将反应混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化。获得呈浅黄色固体的化合物4-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.4g，10.95mmol，87.16％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 585.3[M+H]⁺。

步骤3：

在N₂气氛下，向4-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.4g，10.95mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加Pd/C(1.75g，1.64mmol，0.1纯度)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫三次。在H₂(15Psi)下将混合物在25℃下搅拌5小时。在通过LC-MS指示反应物完全消耗后，过滤反应混合物并浓缩滤液，得到固体。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。获得呈灰白色固体的化合物4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，6.29mmol，57.49％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 353.1[M-tBu+H]⁺。

步骤4：

将4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，9.79mmol)和HCl(16.00g，438.83mmol，20mL)的溶液在25℃下搅拌2小时。在通过TLC显示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。获得呈灰白色固体的化合物3-(2,5-二氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮HCl盐(3.4g，9.76mmol，99.69％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 309.2[M+H]⁺。

3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向3,3-二氟哌啶-4-酮(0.5g，3.70mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(561.70mg，5.55mmol，773.69μL)，并且将反应混合物搅拌10分钟。然后添加叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(969.18mg，4.44mmol，1.02mL)并在室温下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，将反应物通过添加水(1 0mL)来淬灭并搅拌5min。然后将混合物用DCM(2×10mL)萃取，并且将有机层用10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得呈褐色胶状材料的粗产物。(700mg，48.25％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.38(s,2H),3.60(t,J＝11.6Hz,2H),3.37(bs,2H),1.68(bs,2H),1.39(s,9H)。化合物为水合物形式。

步骤2：

向3,3-二氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，21.26mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(6.45g，63.77mmol，8.89mL)并且将反应物在-30℃下搅拌1小时。接着添加三氟甲基磺酰基三氟甲磺酸酯(9.00g，31.88mmol，5.36mL)并且将反应物在-30℃下搅拌16小时并通过LC-MS和TLC监测。完成后，将反应物用水(3×50ml)淬灭并用DCM(3×50ml)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(Devisil二氧化硅，含7％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色胶状液体的化合物3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，4.42mmol，20.80％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 268.16[M-100+H]⁺。

步骤3：

向3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g，9.53mmol)和2,6-二苄氧基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]吡啶(5.64g，11.44mmol)于二噁烷(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(2.52g，23.82mmol)。在室温下，将混合物用N₂脱气并且添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(697.26mg，952.93μmol)。将反应物在60℃下搅拌12小时，并且通过TLC和LC-MS监测进程。反应完成后，将其用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(于石油醚中的20-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈褐色固体的4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，2.84mmol，29.80％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 585.44[M+H]⁺。

步骤4：

向4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(2g，3.42mmol)于THF(40mL)、乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中添加湿式10重量％钯/碳(1.82g，17.10mmol)和二氧化铂(932.15mg，4.11mmol)。将反应物在室温下在氢气气氛下搅拌12小时，并且通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，将反应混合物使用乙酸乙酯通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚一起湿磨。将乙醚层倾析，并在减压下干燥所要产物，得到4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(995mg，2.22mmol，64.92％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 407.12[M-H]^-。

步骤5：

在氮气下向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，244.84μmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(4.44g，38.94mmol，3mL)，并且将反应物在0-28℃下搅拌2小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，将反应物蒸干并用乙醚(10mL×2)洗涤，得到呈固体的3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(85mg，100.63μmol，41.10％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 309.00[M+H]⁺。

3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

/>

步骤1：

在室温下向4-溴-2,5-二氟-苯胺(5.2g，25.00mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(12.70g，50.00mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加乙酸钾(7.36g，75.00mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟并且添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯；铁(1.02g，1.25mmol)。将反应混合物用氩气再脱气5分钟并在100℃下搅拌12小时。随后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(davisil二氧化硅，于石油醚中的12％乙酸乙酯)纯化，得到呈淡黄色固体的2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(7g，11.36mmol，45.46％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 255.46[M+H]⁺。

步骤2：

在0℃下，向2,6-二苄氧基吡啶(6g，20.59mmol)于乙腈(200mL)中的搅拌溶液中缓慢添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(4.63g，20.59mmol)。然后将反应物升温并在80℃下搅拌2小时，同时通过LCMS和TLC监测。反应完成后，将反应混合物真空浓缩并用冷水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)萃取。将经合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制化合物用戊烷洗涤，得到呈淡黄色固体的产物2,6-二苄氧基-3-碘-吡啶(6g，9.06mmol，43.99％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 418.28[M+H]⁺。

步骤3：

在密封管中，在室温下向2,6-二苄氧基-3-碘-吡啶(10g，23.97mmol)和2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(7.34g，28.76mmol)于二噁烷(30mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加99％无水碳酸钾(9.94g，71.90mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(1.75g，2.40mmol)。将反应混合物用氩气再脱气5分钟并在110℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶200-400目，于石油醚中的10％乙酸乙酯)纯化，得到呈淡黄色固体的4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯胺(6g，12.90mmol，53.83％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 419.22[M+H]⁺。

步骤4：

将溴化铜(I)(2.06g，14.34mmol，436.72μL)、亚硝酸叔丁酯(2.96g，28.68mmol，3.41mL)于乙腈(50mL)中的溶液冷却至0℃。然后，在同一温度下将于乙腈(20mL)中的4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯胺(6g，14.34mmol)添加至反应混合物中。将反应物缓慢升温至25℃并搅拌16小时并通过TLC监测。反应完成后，向反应混合物中添加水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，并将有机层真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的2,6-二苄氧基-3-(4-溴-2,5-二氟-苯基)吡啶(4.4g，7.27mmol，50.70％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z482.28[M+H]⁺。

步骤5：

在密封管中，在室温下向2,6-二苄氧基-3-(4-溴-2,5-二氟-苯基)吡啶(4.4g，9.12mmol)和(4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(4.63g，18.25mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加乙酸钾(2.69g，27.37mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，并且添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(333.75mg，456.13μmol)。将反应混合物用氩气再脱气5分钟并且然后在110℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(Davisil二氧化硅，于石油醚中的10％乙酸乙酯)纯化，得到呈淡褐色油状物的2,6-二苄氧基-3-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]吡啶(5.6g，4.97mmol，54.52％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 530.46[M+H]⁺。

步骤6：

在密封管中，在室温下向3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，8.17mmol)和2,6-二苄氧基-3-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]吡啶(5.19g，9.80mmol)于二噁烷(120mL)中的溶液中添加无水乙酸钠(2.01g，24.50mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(298.83mg，408.40μmol)。将反应混合物用氩气再脱气5分钟并在110℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶200-400目，于石油醚中的12％乙酸乙酯)纯化，得到呈淡褐色固体的4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.6g，3.25mmol，39.79％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 621.43[M+H]⁺。

步骤7：

向4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.6g，4.19mmol)于THF(20mL)和乙酸乙酯(80mL)中的搅拌溶液中，将干燥的487型10％钯/碳(445.82mg，4.19mmol)、氧化铂(IV)水合物(1.03g，4.19mmol)添加至反应物中并且在H₂气球下搅拌混合物16小时。通过LC-MS监测反应。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈淡褐色粘稠物质的4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.46g，1.95mmol，46.58％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 443.41[M-H]^-。

步骤8：

向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.46g，3.29mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中，将三氟乙酸(1.87g，16.43mmol，1.27mL)添加至反应混合物中并在25℃下搅拌16小时。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，并且将粗产物用于石油醚中的50％乙酸乙酯(70mL)洗涤，得到3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.6475g，1.26mmol，38.34％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 345.15[M+H]⁺。

3-甲基-3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在氩气气氛下，在-78℃下向2-(4-溴苯基)乙腈(2g，10.20mmol，1.34mL)于THF(20mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，12.24mL)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后添加碘甲烷(1.59g，11.22mmol，698.61μL)，并且将混合物在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物通过添加氯化铵(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。将经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(10g二氧化硅，0-10％乙酸乙酯/石油醚，梯度为70mL/min)纯化，得到呈黄色油状物的2-(4-溴苯基)丙腈(1.41g，6.64mmol，65.13％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54-7.52(m,2H),7.27-7.24(m,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,1H),1.65-1.63(d,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2：

在0℃下向2-(4-溴苯基)丙腈(1g，4.76mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加40％w/w苄基三甲基氢氧化铵/甲醇(796.15mg，1.90mmol)和2-(4-溴苯基)丙腈(1g，4.76mmol)并且在25℃下搅拌混合物4小时。将反应混合物在0℃下通过添加氯化铵(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的4-(4-溴苯基)-4-氰基-戊酸甲酯(1.05g，3.51mmol，73.73％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47-7.45(m,2H),7.26-7.24(m,2H),3.56(s,3H),2.42-2.14(m,4H),1.66(s,3H)。

步骤3：

将4-(4-溴苯基)-4-氰基-戊酸甲酯(1.05g，3.55mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.32g，4.25mmol)、环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(129.71mg，177.27μmol)和氟铯(1.62g，10.64mmol，392.15μL)于水(2mL)和二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次，并且然后将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物通过添加水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将经合并的有机层用NaCl(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(10g二氧化硅，于石油醚中的0-20％乙酸乙酯，梯度为60mL/min)纯化，得到呈黄色油状物的4-[4-(1-氰基-4-甲氧基-1-甲基-4-氧代-丁基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，3.23mmol，91.09％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 299.1[M+H-Boc]⁺。

步骤4：

在氮气气氛下向4-[4-(1-氰基-4-甲氧基-1-甲基-4-氧代-丁基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，3.26mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液中添加5％钯/活性碳糊状物(347.17mg，3.26mmol)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫三次。将混合物在25℃下在氢气下搅拌4小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。产物4-[4-(1-氰基-4-甲氧基-1-甲基-4-氧代-丁基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，3.25mmol，99.50％产率)不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 423.3[M+Na]⁺。

步骤5：

向4-[4-(1-氰基-4-甲氧基-1-甲基-4-氧代-丁基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.7g，29.21mmol)于水(10mL)和甲醇(100mL)中的溶液中添加珠状氢氧化钠(2.34g，58.43mmol，1.10mL)并且将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH，用H2O(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将水层的pH用1MHCl调整至5，并用DCM(100mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈白色固体的4-[4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)苯基]-4-氰基-戊酸(9.5g，23.35mmol，79.94％产率)并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝12.57-12.04(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.15-4.00(m,2H),2.94-2.65(m,3H),2.33-2.13(m,3H),2.11-1.97(m,1H),1.75(br d,J＝12.5Hz,2H),1.67(s,3H),1.55-1.44(m,2H),1.42(s,9H)。

步骤6：

将4-[4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)苯基]-4-氰基-戊酸(6.5g，16.82mmol)、乙酸(52.50g，874.27mmol，50mL)和硫酸(1.65g，16.82mmol，10mL)在100℃下搅拌6小时。在减压下浓缩反应混合物，并且将残余物通过反相快速色谱法(流率：100mL/min；梯度：在15min内于乙腈中的100-50％水(具有HCl改性剂)；柱：330g Flash Column Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；120A)纯化，得到呈黄色固体的3-甲基-3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(4.40g，13.07mmol，77.73％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.94(s,1H),9.10-8.74(m,2H),7.28-7.21(m,4H),3.36(br s,2H),2.98(br t,J＝10.3Hz,2H),2.88-2.78(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.14-2.02(m,2H),1.93-1.82(m,4H),1.42(s,3H)。

3-氟-3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在0℃下向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.4g，22.55mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(6.87g，45.11mmol，6.73mL)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.64g，33.83mmol，5.99mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。反应完成后，将其冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的0-50％ EtOAc)纯化，得到呈黄色胶状液体的4-(4-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.2g，11.59mmol，51.40％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 501.36[M-H]^-。

步骤2：

在0℃下向4-(4-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.0g，11.94mmol)于THF(120mL)中的搅拌溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.99g，23.87mmol)和N-氟苯磺酰亚胺(3.76g，11.94mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物冷却至室温，用NH₄Cl溶液(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(500mL)萃取。将经合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色胶状液体的4-(4-(3-氟-2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.34g，1.78mmol，14.88％产率)。LC-MS(ES^-):m/z519.29[M-H]^-。

步骤3：

在0℃下向4-[4-[3-氟-2,6-二氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3-哌啶基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.580g，1.11mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(1.27g，11.14mmol，858.13μL)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(50mL)一起湿磨，得到呈灰白色半固体的3-氟-3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.580g，1.00mmol，90.14％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z291.22[M+H]⁺。

1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮的合成

步骤1：

将4-(4-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(15.0g，49.29mmol)于甲醇(300mL)中的溶液用氩气脱气10分钟。在室温下向反应混合物中添加10重量％钯/碳(10.49g，98.57mmol)并且使用帕尔装置(parr apparatus)在70psi下进行氢化16小时。通过LC-MS监测反应进程。完成后，将反应物通过硅藻土床过滤并用甲醇(4×20mL)洗涤。将有机层在45℃下在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的所要产物4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.8g，34.14mmol，69.26％产率)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 177.17[M-100+H]⁺。

步骤2：

将4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g，57.89mmol)、DBU乳酸(离子液体)(10.28g，34.74mmol)和丙烯酸乙酯(7.53g，75.26mmol，8.02mL)的混合物在90℃下搅拌3小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，将反应物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。分离水层，并且将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过使用于己烷中的5-10％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈胶状黄色液体的4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.5g，31.54mmol，54.48％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 321.2[M-tBu+H]⁺。

步骤3：

向4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g，39.84mmol)于苯(100mL)中的搅拌溶液中同时添加溴化氰(6.75g，63.75mmol，3.34mL)和碳酸氢钠(5.36g，63.75mmol)，并且将反应物在室温下搅拌24小时。在通过TLC监测起始材料完全消耗后，反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释。将有机相用水洗涤，分离，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗残余物，将所述粗残余物通过柱色谱法纯化，得到呈半固体的4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.5g，29.58mmol，74.24％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 402.2[M+H]⁺。

步骤4：

将4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.5g，31.13mmol)、三氯铟烷(2.07g，9.34mmol)和(1Z)-乙醛肟(5.52g，93.40mmol)于甲苯(100mL)中的搅拌溶液回流1小时。在通过TLC监测起始材料完全消耗后，将反应混合物真空浓缩并用戊烷洗涤，获得呈胶状液体的4-[4-[氨甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g，26.03mmol，83.61％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 364.4[M-tBu+H]⁺。

步骤5：

将4-[4-[氨甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g，28.60mmol)于乙腈(120mL)中的溶液在搅拌下在60℃下加热。将Triton B(40％于甲醇中)(17.94g，42.91mmol，19.50mL)添加至混合物中并且将反应物在同一温度下搅拌10分钟。在起始材料完全消耗后(通过TLC和LC-MS确认)，将反应混合物真空浓缩，并且将粗残余物通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体的4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8g，21.21mmol，74.14％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 318.1[M-tBu+H]⁺。

步骤6：

在0℃下向4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.50g，36.15mmol)于二噁烷(40mL)中的搅拌悬浮液中添加于二噁烷中的4M HCl(50mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。在由LC-MS证实反应完成后，在真空下去除挥发物，得到呈白色固体的1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮HCl盐(11.1g，34.77mmol，96.18％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 274.4[M+H]⁺。

3-[4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在50mL舒伦克管(Schlenk tube)中，将于甲苯(80mL)中的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(8.0g，40.35mmol)和1-溴-4-碘-苯(11.42g，40.35mmol)用氮气脱气15分钟。然后添加与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(3.30g，4.04mmol)和叔丁醇钠(19.39g，201.75mmol)并且将混合物进一步脱气5分钟。将反应混合物密封并在65℃下加热60小时并通过TLC和UPLC监测。在起始材料完全消耗后，在减压下去除溶剂并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，于石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的6-(4-溴苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(8.5g，22.85mmol，56.64％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 354.9[M+H]⁺。

步骤2：

在密封管中，向6-(4-溴苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5g，14.15mmol)于二噁烷(60mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(5.03g，19.82mmol)，接着添加乙酸钾(4.17g，42.46mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，接着添加Pd(dppf)Cl₂(1.16g，1.42mmol)，并且将混合物用氮气脱气10分钟，然后在90℃下加热16小时。通过TLC和UPLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并且将混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗制化合物，将所述粗制化合物通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化，得到呈白色固体的6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5.1g，12.35mmol，87.24％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 401.2[M+H]⁺。

步骤3：

向2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(0.5g，1.35mmol)和6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(648.75mg，1.62mmol)于二噁烷(4.00mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(389.36mg，4.05mmol)，并且将反应混合物脱气15分钟，然后添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(197.63mg，270.10μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在通过LC-MS确认反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在50℃下在减压下浓缩。将粗制化合物通过快速柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化，得到6-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.35g，596.33μmol，44.16％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z564.45[M+H]⁺。

步骤4：

在氮气气氛下向6-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.3g，532.21μmol)于乙醇(20mL)和THF(20mL)中的搅拌溶液中添加湿式10％钯/碳(0.3g，2.82mmol)。然后将反应混合物在氢气球下在室温下搅拌16小时。在通过LC-MS确认反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在45℃下在减压下浓缩。将粗制化合物通过快速柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化，得到6-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.15g，350.35μmol，65.83％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 386.36[M+H]⁺。

步骤5：

在0℃下向6-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.1g，259.43μmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(147.90mg，1.30mmol，99.93μL)。将反应混合物在室温搅拌6小时。在通过LC-MS确认反应完成后，将反应混合物在40℃下在减压下浓缩，得到3-[4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.1g，239.18μmol，92.19％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z286.32[M+H]⁺。

1-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮的合成

步骤1：

在室温下向4-溴-2-氟苯甲腈(25g，125.00mmol)于乙醇(500mL)中的搅拌溶液中添加甲基肼(85％水溶液)(51.83g，1.12mol)。将反应混合物在高压釜(1000ml)中在125℃下加热7小时。将反应混合物冷却至室温并倒入冰冷的水(2000ml)中并充分搅拌30分钟。过滤出固化的物质，用水洗涤，并充分干燥，得到呈灰白色固体的6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(25g，105.05mmol，84.05％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z291.37[M+H]⁺。

步骤2：

在室温下向6-溴-1-甲基-吲唑-3-胺(50g，221.17mmol)于HCl(2M水溶液)(500.00mL)中的搅拌溶液中添加溴化四丁铵(7.13g，22.12mmol)。将反应混合物加热至55℃(内部温度)并在此温度下滴加丙烯酸(23.91g，331.75mmol，22.77mL)。然后将反应物加热至100℃(外部)达12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用冰冷的水(1000ml)稀释。在充分搅拌下将其用2M NaHCO₃溶液(1000ml)中和至pH 6.5至7。过滤出固体沉淀，将其用过量冰冷的水洗涤，并充分干燥，得到呈灰白色固体的3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸(54g，163.30mmol，73.84％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 298.28[M+H]⁺。

步骤3：

向3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸(160g，536.67mmol)于乙酸(1.07kg，17.76mol，1.02L)中的搅拌溶液中添加95％氰酸钠(46.67g，717.88mmol)。将反应混合物在100℃下加热12小时并且通过TLC监测进程。完成后，将反应物冷却至室温并通过布氏漏斗(Büchner funnel)过滤并用水(2×500mL)洗涤。将产物完全干燥，得到呈灰白色固体的1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(175g，527.69mmol，98.33％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 323.27[M+H]⁺。

步骤4：

在室温下向1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(15g，46.42mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(18.66g，60.34mmol)于1,4-二噁烷(150mL)和水(30mL)中的溶液中添加无水乙酸钠(11.42g，139.26mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟并且添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(3.40g，4.64mmol)。将反应混合物用氩气再脱气5分钟，然后在90℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的70％乙酸乙酯)纯化，得到呈褐色固体的4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲基叔丁酯(18g，34.69mmol，74.73％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 426.44[M+H]⁺。

步骤5：

将4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.6g，8.46mmol)于乙醇(30ml)和DCM(10ml)中的溶液和催化量的冰醋酸(508.09mg，8.46mmol，3ml)添加至帕尔震荡氢化器中。在惰性气氛下将10重量％钯/碳(3.08g，25.38mmol)添加至此混合物中，并且将所得反应物在室温下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，将反应物通过硅藻土床过滤并用10％ MeOH/DCM洗涤。在减压下浓缩滤液，得到4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.6g，8.17mmol，96.55％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 428.45[M+H]⁺。

步骤6：

在0℃下向4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7g，6.32mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(22.20g，194.70mmol，15mL)。将反应物搅拌3小时，并且通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，蒸发反应混合物，获得粗产物，将所述粗产物与乙醚一起湿磨并真空浓缩，得到呈褐色固体的1-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮TFA盐(2.5g，4.92mmol，77.93％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 328.48[M+H]⁺。

1-[6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮的合成

步骤1：

在0℃下在5000mL四颈圆底烧瓶中，向4-氨基-2,5-二氟-苯甲腈(50g，324.43mmol)于冰水(150mL)和硫酸(150mL)中的溶液中添加乙腈(200mL)。在0℃下历经1小时时段添加于水(120mL)中的亚硝酸钠(40.29g，583.97mmol，18.57mL)，并且将所得混合物在此温度下进一步搅拌1小时。然后在0℃下添加于水(120mL)中的碘化钾(107.71g，648.86mmol)并搅拌80分钟。在0℃下将反应混合物用硫代硫酸钠淬灭，搅拌30分钟，过滤，用水(1000mL)洗涤并在减压下干燥。将粗制化合物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的2,5-二氟-4-碘-苯甲腈(45g，152.83mmol，47.11％产率)。产物直接用于下一步骤中。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.21-8.17(m,2H),8.02-7.99(m,2H)。

步骤2：

在环境温度下，在1000mL三颈圆底烧瓶中，向2,5-二氟-4-碘-苯甲腈(70g，264.15mmol)于乙醇(700mL)中的悬浮液中添加于水中的85％甲基肼(57.27g，1.06mol，65.83mL)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用水(1800mL)稀释。形成固体后，将其再搅拌30分钟，过滤，用水(1200mL)、石油醚(1200mL)洗涤并在减压下干燥，得到呈淡黄色固体的5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-胺(45g,147.52mmol,55.85％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 292.0[M+H]⁺。

步骤3：

在0℃下，在1000mL三颈圆底烧瓶中，向1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(36.98g，242.92mmol，36.26mL)的悬浮液中添加85％乳酸水溶液(21.88g，242.92mmol，18.24mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。在环境温度下，向上述反应混合物中添加5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-胺(57g，186.86mmol)和丁-3-烯酸乙酯(149.30g，1.31mol，158.83mL)。将所得混合物在80℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至0℃，用水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×400mL)萃取，用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制化合物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的20-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈淡黄色半固体的3-[(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸乙酯(55g，125.74mmol，67.29％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 392.0[M+H]⁺。

步骤4：

在环境温度下，向含有3-[(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸乙酯(55g，125.74mmol)于乙酸(550mL)中的充分搅拌悬浮液的1000mL三颈圆底烧瓶中添加氰酸钠(16.35g，251.48mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，冷却至0℃，用10％碳酸氢钠(1300mL)淬灭，并用二氯甲烷(600mL)萃取。将有机层用10％碳酸氢钠(500mL)、盐水(400mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制化合物通过快速柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的90-100％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的3-[氨甲酰基-(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸乙酯(40g，89.56mmol，71.23％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 435.0[M+H]⁺。

步骤5：

在环境温度下，向含有3-[氨甲酰基-(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸乙酯(67.4g，150.91mmol)于乙腈(330mL)中的充分搅拌溶液的1000mL单颈圆底烧瓶中添加于甲醇中的40％苄基三甲基氢氧化铵(18.93g，45.27mmol，20.58mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用石油醚(330mL)稀释，并且过滤所得固体，用石油醚(500mL)洗涤，在减压下干燥，得到呈灰白色固体的1-(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(50.67g，128.25mmol，84.98％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 389.0[M+H]⁺。

步骤6：

向含有1-(5-氟-6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(2.5g，6.44mmol)于二噁烷(20mL)中的搅拌溶液的250mL密封管中添加双(频哪醇合)二硼(7.07g，27.85mmol)和乙酸钾(5.47g，55.70mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，然后将Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(1.52g，1.86mmol)添加至反应混合物中，并且将反应混合物用氮气再脱气10分钟。将反应混合物在100℃下加热16小时，同时通过TLC和UPLC监测反应进程。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并且然后用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩有机层，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(Isolera，所要产物在于石油醚中的60％至65％乙酸乙酯下洗脱)纯化。获得呈灰白色固体的化合物1-[5-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(2g，3.13mmol，48.65％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 389.3[M+H]⁺。

步骤7：

向含有1-[5-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(1.0g，2.58mmol)和3,3-二氟-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基磺酰基氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.47g，2.83mmol)于1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)中的充分搅拌溶液的250mL密封管中添加碳酸钠(819.09mg，7.73mmol)。将混合物用氮气吹扫10分钟。然后添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(210.20mg，257.60μmol)并且将反应混合物用氮气再吹扫2分钟。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。反应完成后，将混合物冷却至室温，将反应物质用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制物。将所得粗产物通过快速柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的50-80％乙酸乙酯)纯化，得到呈浅褐色固体的4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，1.84mmol，71.25％产率)。LC-MS(ES+):m/z480.5[M+H]⁺。

步骤8：

在室温下，向含有4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，2.92mmol)于无水甲醇(5mL)中的充分搅拌溶液的25mL烧瓶中添加含50％水的20重量％氢氧化钯/碳(820.14mg，5.84mmol)。将内容物在氢气下在室温下搅拌16小时。通过UPLC和TLC监测反应进程。在起始材料完全转化后，将反应混合物在氮气气氛下通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(Isolera，所要产物在于DCM中的10％至15％甲醇下洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.06mmol，36.15％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z426.2[M-tBu+H]⁺。

步骤9：

在0℃下，向含有4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，145.39μmol)于DCM(10mL)中的溶液的50mL单颈圆底烧瓶中添加于1,4-二噁烷中的99％4M氯化氢(800.00mg，21.94mmol，1mL)，将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC和UPLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩并用乙醚洗涤，得到呈灰白色固体的产物1-[6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮HCl盐(60mg，119.77μmol，82.38％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z382.2[M+H]⁺。

1-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮的合成

步骤1：

在室温下，在100mL圆底烧瓶中，向1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(0.5g，1.55mmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(288.18mg，1.55mmol)和叔丁醇钠(297.40mg，3.09mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后添加Pd(t-Bu₃P)₂(79.07mg，154.73μmol)，然后再次脱气5分钟。将其在110℃下搅拌16小时，同时通过LC-MS监测反应进程。蒸发反应混合物，得到残余物，将所述残余物倒入水(20mL)中，并且将所得溶液用DCM(2×50mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并蒸发，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(30mL)一起湿磨，得到呈淡黄色固体的4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.310g，614.96μmol，39.74％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 429.50[M+H]⁺。

步骤2：

在0℃下向4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.3g，700.14μmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.48g，12.98mmol，1mL)，并且在室温下继续搅拌6小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，在真空下蒸发溶剂，获得粗产物。将粗制物在乙醚(20mL)中湿磨，并过滤固体并干燥，得到呈淡黄色固体的1-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(0.280g，591.28μmol，84.45％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 329.30[M+H]⁺。

1-(5-氟-1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮的合成

步骤1：

向4-溴-2,5-二氟-苯甲腈(10g，45.87mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加甲基肼硫酸(19.84g，137.62mmol)和Et₃N(18.57g，183.49mmol，25.61mL)。将混合物在80℃下搅拌12小时。LC-MS显示起始材料已完全消耗，并且检测到一个具有所要质量的主峰。将混合物冷却至30℃，添加水(300mL)。过滤混合物并且将滤饼用水(5mL×2)洗涤，并且然后在40℃下在真空下浓缩，得到呈黄色固体的6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-胺(6.5g，25.30mmol，55.16％产率，95％纯度)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-7.04(m,1H),5.68(s,2H),3.83(d,J＝0.8Hz,3H)。LC-MS(ES⁺):m/z 245[M+H]⁺。

步骤2：

向6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-胺(22g，90.14mmol)和丙烯酸(9.74g，135.21mmol，9.28mL)于2M HCl水溶液(220mL)中的溶液中添加溴化四丁铵(2.91g，9.01mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。LC-MS显示完全消耗并检测到一个具有所要质量的主峰。将所有反应混合物用饱和NaHCO₃溶液碱化至pH＝8。将溶液用乙酸酸化至pH＝5。沉淀出白色固体，将其过滤并用水(250ml)洗涤，然后在减压下干燥，得到呈白色固体的3-[(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸(28g，88.57mmol，98.26％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 318.2[M+H]⁺。

步骤3：

向3-[(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸(26g，82.25mmol)于AcOH(260mL)中的溶液中添加NaOCN(11.36g，164.49mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。向混合物中添加HCl(260mL)。将混合物在60℃下再搅拌3小时。LCMS显示起始材料已完全消耗，并检测到一个具有所要质量的主峰。将反应混合物冷却至室温并搅拌1小时，过滤并用水(250mL)洗涤。将滤饼在真空下干燥，得到呈白色固体的1-(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(18g，47.63mmol，57.91％产率，90.26％纯度)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.59(s,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.93-3.90(m,2H),2.77-2.73(m,2H)。

步骤4：

在N₂气氛下，在25℃下向1-(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(5g，14.66mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.19g，43.97mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl(427.40mg，439.71μmol)和Cs₂CO₃(14.33g，43.97mmol)。将反应混合物在N₂下在100℃下搅拌16小时。LC-MS显示完全消耗并检测到所要质量。将反应混合物用水(200mL)稀释，用EtOAc(100mL x 3)萃取。将经合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩成残余物，将所述残余物通过EtOAc:MTBE(1:5)湿磨。将悬浮液过滤并干燥，得到呈灰色固体的4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.4g，6.85mmol，46.76％产率)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.53(s,1H),7.38(d,J＝12.8Hz,1H),7.16(d,J＝6.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.89-3.87(m,2H),3.52(br s,4H),3.06-2.98(m,4H),2.75-2.73(m,2H),1.43(s,9H)。

步骤5：

将4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.4g，5.38mmol)于4M HCl/二噁烷(30mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应物消耗并且形成新点。将反应混合物浓缩成残余物，将所述残余物与MTBE(200mL)一起湿磨，过滤，并且将滤饼在真空下干燥，得到呈灰色固体的1-(5-氟-1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(2g，4.70mmol，87.47％产率)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.54(s,1H),9.22(br s,2H),7.41(d,J＝12.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.91-3.88(m,2H),3.31(br s,8H),2.76-2.72(m,2H)。

3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向于矿物油中的60％氢化钠分散液(呈油分散液)(53.51g，2.33mol)中添加THF(2300mL)并且将悬浮液冷却至5-10℃。在5-10℃下经20分钟添加2,6-二苄氧基吡啶-3-胺(230g，750.76mmol)于THF(1400mL)中的溶液，观测到放热。将所述温度保持30分钟。在5-10℃下经20分钟内向此溶液中添加于THF(1600mL)中的98％4-溴-1-氟-2-硝基苯(247.75g，1.13mol，138.41mL)。将溶液升温至室温并且保持所述温度达16小时。TLC(于石油醚中的20％ EtOAc)确认了产物形成。在低于10℃下，用于THF中的10％水(5V)淬灭反应物质，观测到放热。在低于15℃下添加饱和NaCl溶液(10V)并升温至室温。分离各层，并且将有机层在真空下浓缩。取出水层并且将其用DCM(15V)萃取并置于一旁。将有机层与粗制物合并并用水(5V)洗涤，并在45℃下在真空下完全浓缩。在45℃下将粗制物装入DCM(2.5V)中并保持15min直至溶解，然后在45℃下添加石油醚(10V)并在45℃下保持1小时。冷却至室温并保持30min。过滤并用石油醚(2*3V)洗涤，得到2,6-二苄氧基-N-(4-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(400g，686mmol，91％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 506.32[M+H]⁺。

步骤2：

将2,6-二苄氧基-N-(4-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(50g，98.75mmol)于ACN(450mL)和水(50mL)中的溶液冷却至0-5℃并且在60小时内逐份添加硼氢化钠(7.47g，197.49mmol，6.98mL)，在此期间保持室温达4小时。TLC用于监测反应进程。在0-5℃下添加硼氢化钠(7.47g，197.49mmol，6.98mL)并且保持温度达2小时。然后将反应物用10％ NH₄Cl溶液(5V)淬灭，添加水(5V)，接着添加DCM(10V)，然后在室温下搅拌15min。将水层用DCM(10V)萃取，并且将经合并的有机层用水(10V)洗涤并在40℃下在真空下完全浓缩。将石油醚用于汽提残余物(3V)，然后装入于石油醚中的10％ EtOAc(5V)中，形成粗制残余物并加热至45℃。将温度保持在45℃下30min，冷却至室温，并保持30min。过滤纯产物并用石油醚(3V)洗涤。LC-MS(ES⁺):m/z 476.33[M+H]⁺。

步骤3：

在25-35℃下向4-溴-N1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺(200g，419.85mmol)于DMF(800mL)中的搅拌溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(177.00g，1.09mol)，观测到放热。将CDI以单一批次添加。监测到初始温度为25℃，在15分钟时注意到最终温度为35℃。将反应物在室温下搅拌14小时。TLC显示起始材料的消耗。在室温下将反应物装入水(420mL)中。形成沉淀(注意：对于大量规模，缓慢添加需要最少1h)并且将混合物搅拌3小时。将固体过滤并用水和石油醚(2×35ml)洗涤。将产物在50℃下在真空下干燥7小时，得到6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(200g，391.43mmol，93.23％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 502.1[M+H]⁺。

步骤4：

在0-28℃下向6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(108g，214.99mmol)于DMF(1000mL)中的搅拌溶液中逐份添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(14.83g，644.96mmol)。将反应混合物搅拌1小时，接着经半小时滴加碘甲烷(储存于铜上)(31.16g，214.99mmol，13.37mL)。通过TLC和LC-MS监测反应进程。将反应混合物用冰冷的水稀释，并且获得所得固体，过滤并真空干燥。将固体用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗制化合物用戊烷洗涤，得到呈浅褐色固体的产物5-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(95g，183.81mmol，85.50％产率，99.91％纯度)。LC-MS(ES⁺):m/z 516.14[M+H]⁺。

步骤5：

向5-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(20g，38.73mmol)于1,4-二噁烷(160mL)和水(40mL)中的溶液中添加碳酸钠(12.32g，116.19mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(15.57g，50.35mmol)。将反应物用氮气吹扫20分钟，然后装入四(三苯基膦)钯(0)(2.24g，1.94mmol)并加热至90-100℃达5小时。TLC确认产物形成。将反应物冷却至室温并通过硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤。取出滤液并在45℃下在真空下完全蒸馏。将粗产物溶解于EtOAc(15V)中并用水(10V)分离。将有机层用水(5V)、盐水(5V)洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥。将有机层在45℃下真空浓缩，然后通过柱色谱法(100-200目硅胶，于石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化，得到4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(21g，33.06mmol，99％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 619.41[M+H]⁺。

步骤6：

向4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(40g，64.65mmol)于甲醇(1600mL)中的溶液中添加干燥的487型10％钯/碳(12.00g，112.76mmol)和镍(12.00g，204.45mmol)。施加氢气(10kg)并且将反应物保持在60-65℃下达16小时。将反应物质冷却至室温，然后过滤并用DCM和MeOH洗涤。取出滤液并在45℃下在真空下完全蒸馏。向粗残余物中添加IPA(3V)并加热至60℃达15分钟。添加石油醚(3V)并且将混合物冷却至室温，并在此温度下搅拌1小时。将固体过滤并用石油醚洗涤，得到4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(21g，44mmol，69％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 441.18[M-H]^-。

步骤7：

在0-5℃下向4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.5g，16.95mmol)于DCM(75mL)中的溶液中缓慢添加三氟乙酸(55.87g，490.03mmol，37.75mL)并且保持温度达15分钟。将反应物升温至室温并保持3小时。LCMS顺应了产物形成。在40℃下在真空下去除DCM和TFA，并用甲苯(2×5V)汽提粗制物并添加乙醚，观测到固体形成。在添加乙醚(3×5V)后，倾析反应物，然后在45℃下干燥。将粗制物溶解于MeOH(10V)中，搅拌10分钟，并通过烧结漏斗过滤并用MeOH洗涤，观测到轻微的未溶解颗粒。将经蒸馏的滤液在45℃下在真空下完全蒸发，得到3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(7.72g，16.5mmol，97％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 343.35[M-H]^-。

3-[5-(3,3-二氟-4-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在氩气下在室温下，在100mL密封管中，向5-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(1.5g，2.90mmol)于1,4二噁烷(1mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(1.11g，4.36mmol)和乙酸钾(855.25mg，8.71mmol)。将反应混合物用氩气脱气20分钟，然后添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯；铁(118.61mg，145.24μmol)并且将反应物在100℃下加热6小时，同时用TLC和LC-MS监测。反应完成后，在减压下去除溶剂并使用EtOAc(50mL×3)和水(50mL)萃取。将经合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(100-200目硅胶，于石油醚中的0-30％ EtOAc)纯化，得到呈淡黄色固体的1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯并咪唑-2-酮(1.3g，2.17mmol，74.66％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z264.36[M+H]⁺。

步骤2：

在氩气下在室温下，在密封管中，向1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯并咪唑-2-酮(1.2g，2.13mmol)于二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液中添加3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(938.67mg，2.56mmol)和乙酸钠(524.13mg，6.39mmol)。将反应混合物用氩气脱气20分钟。脱气后，添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(155.83mg，212.97μmol)并且将反应物在100℃下加热16小时，同时用TLC和LC-MS监测。将催化剂通过硅藻土过滤出并用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将滤液用水(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物通过柱色谱法(230-400目硅胶，于石油醚中的0-60％ EtOAc)纯化，得到呈无色粘稠液体的4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，1.97mmol，92.30％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 655.34[M+H]⁺。

步骤3：

向4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，1.99mmol)于乙酸乙酯(20mL)和乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10％钯/碳(975.00mg，9.16mmol)和二氧化铂(433.33mg，1.91mmol)。将反应物在氢气气氛下在室温下搅拌6小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。将反应混合物使用乙酸乙酯(50mL)通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物在乙醚(30mL)中湿磨，然后倾析并在减压下干燥，获得呈白色固体的产物4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.460g，922.91μmol，46.48％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 479.35[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下经5分钟向4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.45g，940.46μmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(3.33g，29.20mmol，2.25mL)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时，同时通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物浓缩并与甲苯(10ml)和乙醚(2×50ml)共蒸馏，得到呈黄色固体的3-[5-(3,3-二氟-4-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(0.3g，536.15μmol，57.01％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 379.53[M+H]⁺。

3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将2,6-二苄氧基吡啶-3-胺(50g，163.21mmol)用THF(500mL)溶解并冷却至-78℃。滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(40.96g，244.81mmol)，然后在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下滴加呈于THF(500mL)中的溶液形式的1-氟-3-碘-2-硝基-苯(43.58g，163.21mmol)，然后在-78℃下搅拌1小时。在通过TLC确认反应完成后，然后用10％氯化铵溶液(150mL)淬灭反应物。将溶剂蒸发成黑色胶状固体。添加石油醚并充分搅拌15分钟直至形成褐色固体，将其通过布氏漏斗过滤并用石油醚(2×300mL)洗涤。将滤饼在真空下干燥，得到2,6-二苄氧基-N-(3-碘-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(80g，144.57mmol)。LC-MS(ES⁺):m/z 554.20[M+H]⁺。

步骤2：

向2,6-二苄氧基-N-(3-碘-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(80g,144.57mmol)于乙腈(720mL)和水(80mL)中的溶液中添加98％氯化镍(II)六水合物(8.22g,28.91mmol)。将反应物冷却至0℃并且经1小时逐份添加硼氢化钠(13.67g，361.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在通过TLC确认反应完成后，将反应物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将有机层分离并用盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。蒸发有机层，获得黑色胶状固体。向此粗残余物中添加石油醚并且搅拌直至获得褐色固体。通过布氏漏斗过滤固体，然后用石油醚洗涤并在真空下干燥，得到N1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-碘-苯-1,2-二胺(36g，66mmol，45％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 524.23[M+H]⁺。

步骤3：

将N1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-碘-苯-1,2-二胺(5.58g,10.66mmol)于DCM(120mL)中的溶液冷却至0℃。滴加吡啶(8.43g，106.62mmol，8.62mL)并且将溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下以溶液形式滴加三光气(4.75g,15.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，同时通过TLC监测。完成后，用饱和NaHCO₃溶液淬灭反应物，在0℃下缓慢添加所述溶液并且观测到起泡。用DCM萃取反应物质，然后用盐水溶液洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。蒸发有机层，获得浅褐色固体。向所述粗固体中添加乙醚并充分搅拌，然后通过布氏漏斗过滤。将产物用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-7-碘-1H-苯并咪唑-2-酮(5.1g，8.9mmol，83％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 550.55[M+H]⁺。

步骤4：

将3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-7-碘-1H-苯并咪唑-2-酮(47.82g，87.06mmol)于DMF(410mL)中的溶液并冷却至0℃。逐份添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(5.60g，243.75mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下滴加碘甲烷(18.53g，130.58mmol，8.13mL)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC确认反应完成后，将反应物缓慢倒入冰冷的水中。沉淀出灰白色固体并通过布氏漏斗过滤，然后用冰冷的水洗涤并在真空下干燥。将所述固体与甲苯(2×200mL)共沸，获得淡褐色固体。添加石油醚并充分搅拌10分钟，然后通过布氏漏斗过滤固体并用石油醚(3×100mL)洗涤。将产物在真空下干燥，得到呈浅褐色固体的1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-4-碘-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(47g，83mmol，95％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 564.03[M+H]⁺。

步骤5：

向1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-4-碘-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(25g，44.37mmol)于二噁烷(210mL)和水(90mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(18.40g，133.12mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(20.58g，66.56mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，然后添加三苯基磷烷钯(5.13g，4.44mmol)。将反应物在100℃下搅拌4小时并通过TLC和LC-MS监测。将反应物质过滤并在真空下浓缩，然后通过柱色谱法(100-200目硅胶，于石油醚中的10-20％ EtOAc)纯化，得到呈黄色固体的4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(20g，31.63mmol，71.27％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 619.19[M+H]⁺。

步骤6：

向4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(21.00g，33.94mmol)于1,4-二噁烷(600mL)中的搅拌溶液中添加二羟基钯(5.72g，40.73mmol)。将反应混合物在60-65℃下在氢气和150psi下搅拌12小时。检查TLC和LC-MS以确认反应完成(于DCM中的10％甲醇，R_f值：0.4)。完成后，将反应物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚一起湿磨，得到4-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(10g，19.98mmol，58.86％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 441.54[M+H]⁺。

步骤7：

将4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，22.60mmol)于DCM(150mL)中的溶液冷却至0℃。添加三氟乙酸(25.77g，225.99mmol，17.41mL)并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。TLC确认反应完成(于DCM中的10％甲醇，R_f值：0.2)。完成后，蒸发反应溶剂，并且将乙醚(2×100mL)添加至粗混合物中。去除乙醚并且将产物在真空下干燥，得到呈灰白色固体的3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(10.71g，22.39mmol，99.06％产率，95.40％纯度，TFA盐)。LC-MS(ES⁺):m/z 343.33[M+H]⁺。

3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将2,6-二苄氧基吡啶-3-胺(2g，6.53mmol)于THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃。在-78℃下经15分钟向此溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.09g，6.53mmol，6.5mL)。将反应物在-78℃下保持1小时，然后滴加1-溴-3-氟-2-硝基-苯(1.44g，6.53mmol)。将反应混合物再搅拌2小时。通过TLC(20％ EtOAc/石油醚)和LC-MS确认反应完成。将反应混合物用10％氯化铵溶液稀释并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法(石油醚和乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的2,6-二苄氧基-N-(3-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(2.5g，4.08mmol，62.42％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 506.32[M+H]⁺。

步骤2：

向2,6-二苄氧基-N-(3-溴-2-硝基-苯基)吡啶-3-胺(20g，39.50mmol)于THF(65mL)和甲醇(65mL)中的搅拌溶液中添加锌(25.83g，394.99mmol，3.62mL)，接着添加盐酸氨(31.69g，592.48mmol)于水(65mL)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌2h并且通过TLC监测反应进程。反应完成后，使内容物穿过硅藻土床。将滤液在真空下浓缩并通过EtOAc(250ml)萃取。将有机层分离并经无水Na₂SO₄干燥，然后在真空下蒸发。将粗物质通过柱色谱法使用Devisil二氧化硅(洗脱溶剂为于己烷中的0-70％ EtOAc)纯化，得到呈褐色固体的3-溴-N1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺(15g，27.56mmol，69.78％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 398.46[M-Br+H]⁺。

步骤3：

在室温下向3-溴-N1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺(210g，440.84mmol)于DMF(1.17L)中的溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(200.15g，1.23mol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。TLC证实了起始材料的消耗(于石油醚中的40％乙酸乙酯，R_f值：0.4)。反应完成后，将混合物倒入冰冷的水中。沉淀出灰白色固体并通过布氏漏斗过滤。将湿固体用水洗涤并在真空下干燥，得到7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(220g，378.33mmol，85.82％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 500.41[M-H]^-。

步骤4：

在0℃下向7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮(220g，437.93mmol)于DMF(2200mL)中的搅拌溶液中添加于矿物油中的60％氢化钠分散液(28.19g，1.23mol)。将反应混合物升温至室温并保持1h。将反应物再次冷却至0℃并且在0-5℃下滴加碘甲烷(93.24g，656.90mmol，40.89mL)。使反应物质升温至室温并保持1h。追踪反应进程并通过TLC确认(20％乙酸乙酯:石油醚，Rf值：0.3)。完成后，将反应物在冰冷的水中淬灭并且沉淀出灰白色固体，将所述灰白色固体通过真空过滤和布氏漏斗分离，并用水(1000mL)洗涤。将获得的湿固体在真空下干燥，得到呈灰白色固体的4-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(221g，420.66mmol，96.05％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z516.09[M+H]⁺。

步骤5：

在密封管中，向4-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(0.5g，968.27μmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(207.50mg，968.27μmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(279.16mg，2.90mmol)。将反应物用氩气脱气15分钟，然后将tBuXPhos PdG3(76.88mg，96.83μmol)添加至反应混合物中并再脱气5分钟。然后将反应混合物在90℃下加热5小时。通过LC-MS监测反应进程。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且将滤液浓缩，得到粗制化合物，将所述粗制化合物通过柱色谱法(100-200目硅胶，于石油醚中的0-70％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色液体的N-[1-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.25g，307.80μmol，31.79％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z672.41[M+Na]⁺。

步骤6：

将N-[1-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.415g，638.68μmol)在乙醇(3mL)和甲醇(3mL)中溶剂化，并用氮气吹扫10分钟。向此溶液中添加干燥的487型10％钯/碳(67.97mg，638.68μmol)，并且将反应混合物在氢气气氛(橡胶囊)下在室温下搅拌5小时。通过TLC(10％甲醇DCM；Rf值：0.3)监测反应进程。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇(50mL x 2)洗涤，并将有机层浓缩，得到呈褐色固体的产物N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，610.75μmol，95.63％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 672.41[M+H]⁺。

步骤7：

在0℃下经10分钟向N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，636.20μmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TFA(72.54mg，636.20μmol，49.01μL)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时并且通过TLC(于DCM中的10％甲醇，R_f值：0.2)监测反应。反应完成后，将混合物浓缩并与甲苯(10ml)和乙醚(2×50ml)共蒸馏，得到呈褐色固体的产物3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.23g，447.87μmol，70.40％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z372.28[M+H]⁺。

3-[3-甲基-5-(4-哌啶基)吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在密封管中向5-溴-3-甲基-吲哚啉(5.5g，25.93mmol)于DMF(70mL)中的溶液中添加3-溴哌啶-2,6-二酮(7.47g，38.90mmol)和碳酸氢钠(6.54g，77.80mmol，3.03mL)。将反应混合物在70℃下在加热下搅拌48h。通过TLC和LC-MS监测反应，然后倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用于己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到3-(5-溴-3-甲基-吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.5g，7.43mmol，28.64％产率，96％纯度)。LC-MS(ES⁺):m/z 323.26[M+H]⁺。

步骤2：

在0℃下向化合物3-(5-溴-3-甲基-吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.5g，7.74mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DDQ(2.11g，9.28mmol)。添加后，在室温下继续搅拌1小时。通过LC-MS和TLC监测反应。在通过LC-MS确认产物形成后，将反应混合物用DCM萃取，并且将有机层用1M NaOH洗涤。然后将有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。将粗制物通过柱色谱法(硅胶，于己烷中的40％乙酸乙酯)纯化，得到3-(5-溴-3-甲基-吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(911.38mg，2.83mmol，36.58％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 321.11[M+H]⁺。

步骤3：

将3-(5-溴-3-甲基-吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(0.05g，155.68μmol)装入250mL圆底烧瓶中并在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中溶剂化。在室温下在氩气下添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(62.58mg，202.39μmol)和无水乙酸钠(38.31mg，467.04μmol)。将反应混合物用氩气脱气20分钟。脱气后，添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(11.39mg，15.57μmol)并且将反应物在80℃下加热6小时，同时通过TLC和LC-MS监测。将催化剂通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤。将滤液在减压下浓缩，获得粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰色固体的4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-吲哚-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.04g，49.11μmol，31.55％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 422.51[M-H]^-。

步骤4：

将4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-吲哚-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，236.13μmol)装入圆底烧瓶中并在乙酸乙酯(2mL)中溶剂化。向此搅拌溶液中添加干燥的487型10％钯/碳(25.13mg，236.13μmol)，然后从气囊施加H₂压力，并且将反应物在室温下连续搅拌16小时。通过LC-MS检查反应进程，然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)洗涤/将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与正戊烷(5mL)一起湿磨并在减压下浓缩，获得呈灰色固体的所要产物4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-吲哚-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.08g，131.60μmol，55.73％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 424.34[M-H]^-。

步骤5：

在0℃下向4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-吲哚-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.03g，70.50μmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(40.19mg，352.51μmol，27.16μL)。将反应物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，在真空下蒸发溶剂，获得粗产物，将所述粗产物在乙醚(10mL)中湿磨，并且然后过滤，得到呈灰色固体的3-[3-甲基-5-(4-哌啶基)吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.015g，29.36μmol，41.64％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 326.35[M+H]⁺。

3-[3-甲基-5-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在密封管中，向5-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(1g，1.94mmol)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(622.52mg，2.90mmol)于甲苯(60mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(558.30mg，5.81mmol)。将反应物用氩气脱气15分钟，然后将tBuXPhos PdG3(153.76mg，193.65μmol)添加至反应混合物中并且再次脱气5分钟。然后将反应混合物在90℃下加热16小时，并且通过LC-MS监测反应进程。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且将滤液真空浓缩，并且然后通过柱色谱法(100-200目硅胶，于石油醚中的0-70％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色液体的N-[1-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.02mmol，52.85％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 650.97[M+H]⁺。

步骤2：

将N-[1-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.6g，923.39μmol)于乙醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中的搅拌溶液用氢气吹扫，接着添加干燥的487型10％钯/碳(523.21mg，4.92mmol)和浓HCl(254.14mg，7.06mmol，2mL)。将反应混合物在氢气气氛(1atm压力)和室温下搅拌5小时。通过LC-MS监测反应进程。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇(50mL×2)洗涤。将滤液浓缩，得到呈黄色固体的N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.25g，334.01μmol，36.17％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 472.93[M+H]⁺。

步骤3：

在0℃下经10分钟向N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.32g，678.62μmol)的搅拌溶液中添加TFA(77.38mg，678.62μmol，52.28μL)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时并且通过TLC(于DCM中的10％甲醇，R_f值：0.2)监测反应。完成后，将反应混合物浓缩并与甲苯(10ml)和乙醚(2×50ml)共蒸馏，得到呈灰白色固体的产物3-[3-甲基-5-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.25g，475.69μmol，70.10％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z372.28[M+H]⁺。

3-[3-甲基-5-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向冷却至0℃的4-溴-2-氟-1-硝基-苯(10g，4.55mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中滴加甲胺(141.17g，4.55mmol，157.03μL)。将反应物加热至60℃达16小时，并且通过LC-MS和TLC(于石油醚中的10％ EtOAc；R_f＝0.7)监测反应进程。将反应浓缩，得到粗固体，将所述粗固体用戊烷洗涤两次并干燥，得到5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(600mg，2.49mmol，54.85％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 231.24[M+H]⁺。

步骤2：

向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(5g，10.82mmol)于乙醇(50mL)和水(50mL)中的搅拌溶液中添加铁(3.02g，54.10mmol)和98+％氯化铵(2.89g，54.10mmol)。将反应物加热至约90℃达16小时，并且通过LC-MS和TLC(于石油醚中的30％ EtOAc；R_f＝0.5)监测反应进程。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。将粗制物用乙醚和戊烷洗涤，得到呈深红色液体的4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(4g，954.92mmol，88.24％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 203.27[M+2H]⁺。

步骤3：

向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(5g，24.87mmol)于乙腈(40mL)中的搅拌溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(24.19g，149.21mmol)和吡啶(5.90g，74.60mmol，6.03mL)。将反应混合物加热至85℃达16小时，并且通过LC-MS和TLC(于石油醚中的50％ EtOAc)监测反应进程。将反应混合物倒入冷水中，过滤沉淀的粗产物，并且然后用过量的冷水洗涤以去除吡啶。将所获得的粗制化合物用乙醚和戊烷洗涤，得到呈灰白色固体的5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(5g，21.58mmol，86.78％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 227.17[M+H]⁺。

步骤4：

向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.5g，11.01mmol)于二噁烷(25mL)中的搅拌溶液中添加三氟(乙烯基)硼酸钾(1.47g，11.01mmol)和碳酸铯(3.59g，11.01mmol)。将反应物用氩气吹扫15分钟，接着添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯；铁(899.15mg，1.10mmol)。将反应物加热至90℃达4小时，并且通过LC-MS和TLC(于石油醚中的50％乙酸乙酯；R_f＝0.6)监测反应进程。将反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩溶剂，得到粗制物，将所述粗制物通过反相柱色谱法(1％乙酸铵/乙腈)纯化，得到呈灰白色固体的3-甲基-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.5g，7.75mmol，70.39％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 175.38[M+H]⁺。

步骤5：

将3-甲基-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.5g，8.61mmol)于1,4-二噁烷(15mL)和水(15mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且添加2,6-二甲基吡啶(1.85g，17.22mmol，2.00mL)。接着添加过碘酸钠(3.68g，17.22mmol)和四氧化锇(218.91mg，861.09μmol)。将反应物质在28℃下搅拌2小时，并且通过LC-MS和TLC(于石油醚中的50％ EtOAc，R_f＝0.5)监测反应进程。将反应混合物用EtOAc淬灭，过滤并浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过反相柱色谱法(1％乙酸铵/乙腈)纯化，得到呈褐色固体的3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(1g，5.62mmol，65.26％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 177.39[M+H]⁺。

步骤6：

向冷却至0℃的3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(2.0g，11.35mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(681.72mg，11.35mmol，649.26μL)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.43g，11.35mmol)和分子筛。将反应物加热至65℃保持4小时，然后冷却至0℃。经15分钟时段逐份添加氰基硼氢化钠(713.39mg，11.35mmol)。将反应物在28℃下搅拌16小时。通过LC-MS和TLC(于石油醚中的50％乙酸乙酯，R_f＝0.5)监测反应进程。将反应混合物用水(5ml)淬灭并浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过反相柱色谱法(1％乙酸铵/乙腈)纯化，得到经部分纯化的化合物N-甲基-N-[1-[(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g，3.63mmol，31.99％产率)。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 375.35[M+H]⁺。

步骤7：

将N-甲基-N-[1-[(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(2.5g，6.68mmol)于THF(无水)(25mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且逐份添加NaH(767.41mg，33.38mmol)，接着添加18-冠-6(882.28mg，3.34mmol，747.70μL)。将反应物质在28℃下搅拌2小时，冷却至0℃，并且添加3-溴哌啶-2,6-二酮(1.28g，6.68mmol)。将反应物在65℃下搅拌6小时，同时通过LC-MS和TLC(于石油醚中的50％ EtOAc，R_f＝0.5)监测反应进程。将反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到粗制化合物，将所述粗制化合物使用制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的N-[1-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.09mmol，16.29％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z486.95[M+H]⁺。

步骤8：

将N-[1-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，102.97μmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且添加TFA(117.41mg，1.03mmol，79.33μL)。将反应混合物在28℃下搅拌2小时；通过LC-MS和TLC(于DCM中的10％ MeOH，R_f＝0.4)监测反应进程。将反应混合物浓缩，以去除DCM和过量TFA。将粗产物分离并冷却至0℃并用冷乙醚(5ml×3)和戊烷洗涤，然后冻干，得到呈灰白色固体的3-[3-甲基-5-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(18mg，31.11μmol，30.21％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 386.32[M+H]⁺。

3-[4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向1-氟-4-硝基-苯(2g，14.17mmol，1.50mL)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(3.04g，14.17mmol)和粒状碳酸钾(3.92g，28.35mmol)，并且将反应物加热至80℃保持4小时。检查TLC(R f：0.4，于石油醚中的10％乙酸乙酯)和LC-MS，以确认反应完成。完成后，将反应物在真空下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过快速柱色谱法(硅胶)纯化，得到N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(2g，5.84mmol，41.23％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 336.28[M+H]⁺。

步骤2：

向N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(2g，5.96mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10％钯/碳(634.59mg，5.96mmol)并且将反应物在H2气氛下搅拌4小时。检查TLC(Rf：0.4，于石油醚中的50％乙酸乙酯)和LCMS，以确认反应完成。将反应物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。在真空下蒸发溶剂，并且将残余物用戊烷洗涤，得到N-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.67mmol，78.24％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z303.31[M+H]⁺。

步骤3：

将N-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1g，3.27mmol)溶解于DMF(10mL)中，并且添加3-溴哌啶-2,6-二酮(1.26g，6.55mmol)和碳酸氢钠(1.10g，13.10mmol)。将反应物加热至100℃达16小时。通过显示起始材料消耗的TLC(Rf：0.4，于石油醚中的50％乙酸乙酯)监测反应进程。然后将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤，然后经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法(100-200目硅胶，乙酸乙酯和石油醚)纯化，获得呈淡黄色固体的N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基酸叔丁酯(0.6g，1.35mmol，41.36％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 417.56[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基酸叔丁酯(0.5g，1.20mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加于二噁烷中的4M HCl(43.77mg，1.20mmol)，并且将反应物在0-25℃下搅拌2小时。检查TLC(Rf：0.4，于石油醚中的50％乙酸乙酯)和LCMS，以确认反应完成。完成后，将反应物在减压下浓缩并用戊烷和乙醚洗涤，得到3-[4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮HCl盐(0.35g，823.28μmol，68.58％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 317.37[M+H]⁺。

3-[4-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向4-溴苯甲醛(1g，5.40mmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.16g，5.40mmol)于甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(324.57mg，5.40mmol，309.12μL)。然后将反应混合物在N₂气氛下在室温下搅拌10分钟。然后缓慢添加氰基硼氢化钠(679.29mg，10.81mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。检查TLC和LC-MS，以确认反应完成。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩。然后通过使用EtOAc和水进行后处理。在减压下浓缩经合并的有机层。将粗制物使用硅胶快速柱色谱法进一步纯化，得到N-[1-[(4-溴苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.06，2.77mmol，51.16％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.49(dd,J＝8.4&8.2Hz 2H),7.23(dd,J＝8.4&3.2Hz 2H),4.65(s,2H),3.42(s,2H),2.90(m,2H),2.72(s,3H),2.04(m,2H),1.99(m,1H),1.72(m,2H),1.57(s,9H)。

步骤2：

在0℃下通过吹扫15分钟向N-[1-[(4-溴苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1g，2.61mmol)于1,4二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(626.78mg，6.52mmol)和氨气。此后接着添加tBuXPhos Pd G3(310.82mg，391.32μmol)并且将反应物在90℃下搅拌16小时。通过TLC(40％ EtOAc:PE，R_f值：0.3)和LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且将滤液浓缩成粗制物，将所述粗制物通过快速柱色谱法(中性氧化铝，于石油醚中的40％乙酸乙酯)纯化，得到N-[1-[(4-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基酸叔丁酯(0.750g，1.80mmol，69.12％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z320.44[M+H]⁺。

步骤3：

将N-[1-[(4-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1g，3.13mmol)溶解于DMF(40mL)中并且添加3-溴哌啶-2,6-二酮(1.80g，9.39mmol)和碳酸氢钠(788.97mg，9.39mmol)。将反应混合物加热至100℃达16小时。通过显示起始材料消耗的TLC监测反应进程。然后将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗制化合物通过反相制备型HPLC纯化，得到N-[1-[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，877.97μmol，28.05％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 431.32[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下经5分钟向N-[1-[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.15g，348.40μmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.48g，12.98mmol，1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时，并且通过TLC(于DCM中的10％甲醇，R_f值：0.2)监测反应。反应完成后，将混合物浓缩并与甲苯(10ml)和乙醚(2×50ml)共蒸馏，得到粗制化合物，将所述粗制化合物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的3-[4-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮(0.022g，62.48μmol，17.93％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 330.95[M+H]⁺。

3-[3-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向3-溴苯甲醛(5g，27.15mmol)于MeCN:MeOH(1:1比率，20mL)的混合物中的搅拌溶液中添加甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(6.95g，32.58mmol)，接着添加乙酸钠(6.68g，81.45mmol)和催化乙酸(0.1mL)。将反应物在100℃下搅拌3小时。3小时后，将反应混合物冷却至0℃，并且逐份添加氰基硼氢化钠(1.68g，27.15mmol)并且使其在室温下搅拌16小时。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用冷水淬灭。在减压下蒸发溶剂，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制化合物，将所述粗制化合物使用柱色谱法(硅胶100-200目，EtOAc和石油醚)纯化，得到(1-(3-溴苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.5g，10.91mmol，40.20％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 385.4[M+H]⁺。

步骤2：

在密封管中，向(1-(3-溴苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g，7.85mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加NaO^tBu(2.26g，23.54mmol)。将其用氨气吹扫20分钟，接着添加XPhos Pd G3(1.25g，1.57mmol)。将所得反应混合物在90℃下加热并搅拌16小时。通过LC-MS和薄层色谱法监测反应进程。在起始材料完全消耗后，过滤反应混合物并且将滤液浓缩至干。将粗制化合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-[1-[(3-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]丙酸叔丁酯(2g，1.24mmol，15.82％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 320.38[M+H]⁺。

步骤3：

向N-[1-[(3-氨基苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.28mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(1.58g，18.84mmol)，并且将溶液用氩气吹扫15分钟。然后添加3-溴哌啶-2,6-二酮(3.62g，18.84mmol)并且将所得反应混合物在90℃下在搅拌下加热16小时。通过LC-MS和薄层色谱法监测反应进程。在起始材料完全消耗后，将反应混合物浓缩至干并通过制备型HPLC纯化，得到(1-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯甲酸盐(0.4g，792.17μmol，12.61％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z320.38[M+H]⁺。

步骤4：

将(1-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯TFA盐(0.03g，55.09μmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且添加TFA(444.00mg，3.89mmol，0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过LC-MS和薄层色谱法(于DCM中的10％ MeOH，R_f值：0.3)监测反应进程。在起始材料完全消耗后，将反应混合物浓缩至干，得到呈浅红色固体的3-[3-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.023g，42.36μmol，76.89％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 331.51[M+H]⁺。

3-[3-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(5.30g，24.75mmol)于二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(4.76g，49.50mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.13g，1.12mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(286.44mg，495.04μmol)。将反应物搅拌15分钟，然后添加1-溴-3-硝基-苯(5.0g,24.75mmol,52.52μL)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，同时通过TLC(流动相：50％ EtOAc:石油醚；R_f(产物)：0.5)监测。完成后，将反应混合物用冰淬灭，并且将沉淀的固体过滤并在真空下干燥，得到呈黄色固体的N-甲基-N-[1-(3-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(5.0g，14.61mmol，59.02％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 336.2[M+H]⁺。

步骤2：

向N-甲基-N-[1-(3-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(5.0g，14.91mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加钯/碳(5.00g，46.98mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16小时，同时通过TLC(流动相：50％ EtoAc:石油醚R_f(产物)：0.5)监测。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将有机层在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(100至200目硅胶，于石油醚中的0至50％ EtOAc)纯化，得到呈黄色固体的N-[1-(3-氨基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，9.53mmol，63.91％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z306.18[M+H]⁺。

步骤3：

向N-[1-(3-氨基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，8.19mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(3.14g，16.37mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(2.75g，32.74mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，同时通过TLC监测。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(100至200目硅胶，于石油醚中的0至50％ EtOAc)纯化，得到呈黄色胶状液体的N-[1-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.3g，2.90mmol，35.46％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 417.53[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向N-[1-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80mg，192.07μmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(131.40mg，1.15mmol，88.79μL)并且在室温下搅拌2小时，同时通过TLC监测。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物与乙醚(2×100mL)一起湿磨。将沉淀的固体过滤并在真空下干燥，得到呈蓝色固体的3-[3-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(72mg，159.15μmol，82.86％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 317.52[M+H]⁺。

3-[3-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将(3-溴苯基)硼酸(1g，4.98mmol)、2,6-二苄氧基-3-碘-吡啶(2.08g，4.98mmol)、碳酸钾(2.06g，14.94mmol)、环戊基(二苯基)磷烷；二钯；铁(364.35mg，497.94μmol)和2,6-二苄氧基-3-碘-吡啶(2.08g，4.98mmol)于二噁烷:水(4:1比率，5mL)中的溶液在90℃下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用冷水稀释并用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物2,6-二苄氧基-3-(3-溴苯基)吡啶(1.500g，1.41mmol，28.35％产率)。LCMS(ES⁺):m/z446.2[M+H]⁺。

步骤2：

将2,6-二苄氧基-3-(3-溴苯基)吡啶(1.3g，2.91mmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(749.02mg，3.50mmol)、叔丁醇钠(559.82mg，5.83mmol)和tBuXPhos Pd G3(462.52mg，582.52μmol)于甲苯(15mL)中的溶液在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，用冷水稀释并用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到N-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，947.00μmol，32.51％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 580.3[M+H]⁺。

步骤3：

向N-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.10mmol)于乙酸乙酯:乙醇:THF＝1:5:4(30mL)的混合物中的搅拌溶液中添加10％钯/碳(487型，1.8g)。然后将反应混合物在H₂(1atm压力)下搅拌16小时。使反应混合物穿过硅藻土床，然后用甲醇洗涤并在减压下浓缩，获得所要粗制化合物。将粗物质通过反相柱色谱法(柱/尺寸：X-SELECT C18(19×250×5um)，流动相A：于水中的0.1％ FA(水溶液)，流动相B：ACN(有机)，梯度(时间/％B)：0/20、2/20、10/50、15/50、15.1/98、18/98、18.1/20、21/20。流动速率：16ml/min。溶解度：ACN+THF+水)纯化，得到化合物N-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g,，2.48mmol，79.92％产率)。LCMS(ES^-):m/z 400.3[M-H]⁺。

步骤4：

将N-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.040g，99.63μmol)和20％2,2,2-三氟乙酸(11.36mg，99.63μmol，7.68μL)于DCM(1mL)中的溶液在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并与乙醚一起湿磨，得到3-[3-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基l]哌啶-2,6-二酮TFA盐(27mg，64.16μmol，64.40％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 302.3[M+H]⁺。

3-[4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在密封管中，向(4-溴苯基)硼酸(4g，19.92mmol)和2,6-二苄氧基-3-碘-吡啶(8.31g，19.92mmol)于二噁烷和水(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(8.25g，59.75mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后添加Pd(dppf)Cl₂(1.46g，1.99mmol)并且将反应物在90℃下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物过滤并浓缩。然后将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，获得粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(60-120目硅胶，于石油醚中的0-4％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的2,6-二苄氧基-3-(4-溴苯基)吡啶甲酸盐(7g，9.93mmol，49.83％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 446.1[M+H]⁺。

步骤2：

向N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯TFA盐(1.47g，4.48mmol)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加(CH₃)₃CONa(861.24mg)。10分钟后，添加2,6-二苄氧基-3-(4-溴苯基)吡啶(2g，4.48mmol)，并且将所得反应混合物在加热下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。将反应粗制物过滤并浓缩。将粗混合物在乙酸乙酯中稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，得到N-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3g，3.83mmol，85.45％产率)。LCMS(ES⁺):m/z581.00[M+H]⁺。

步骤3：

在氢气气氛下，向N-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3g，5.17mmol)于EtOAc(10mL)和EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(3.14g，25.87mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。在起始材料消耗后，将所得粗制物过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱/尺寸：X-BRIDGE PHENYL-C18(19*250*5μm)，流动相A：于水中的5mM乙酸铵(溶液)，流动相B：ACN(有机))纯化，得到化合物N-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.7g，4.21mmol，81.37％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 402.5[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向N-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯甲酸盐(0.05g，111.73μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(12.74mg，111.73μmol，8.61μL)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(5mL)一起湿磨，得到呈浅褐色固体的3-[4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮甲酸盐(0.03g，84.15μmol，75.32％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 302.5[M+H]⁺。

3-[4-[3,3-二氟-4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在密封管中，向2,6-二苄氧基-3-(4-溴苯基)吡啶(1g，2.24mmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(645.93mg，6.72mmol)。10分钟后，添加N-苄基-3,3-二氟-N-甲基-哌啶-4-胺(646.04mg，2.69mmol)，并且将所得反应混合物在100℃下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法使用80％乙腈(200mL)和水(300mL)纯化，得到N-苄基-1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,3-二氟-N-甲基-哌啶-4-胺(0.4g，614.15μmol，27.41％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 606.5[M+H]⁺。

步骤2：

将N-苄基-1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,3-二氟-N-甲基-哌啶-4-胺(1g，1.65mmol)于EtOH(7mL)和乙酸乙酯(7mL)中的搅拌溶液用氩气脱气10分钟。将钯/碳(1.00g，8.25mmol)添加至反应混合物中并且在H₂气球下在室温下搅拌16小时。反应完成后，将其通过硅藻土床过滤，用EtOH和EtOAc洗涤。在减压下蒸发滤液，得到呈深绿色固体的3-[4-[3,3-二氟-4-(甲氨基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.45g，968.22μmol，58.65％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 338.5[M+H]⁺。

2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

在惰性气氛下，在-78℃下向含有乙酸叔丁酯(2.64g，22.70mmol，3.06mL)于无水THF(75mL)中的充分搅拌溶液的500mL多颈圆底烧瓶中添加(二异丙基氨基)锂(2M，22.70mL)。然后将所得内容物在-78℃下搅拌30分钟。稍后，在-78℃下将于THF(50mL)中的羟基-氧代-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]铵(5.02g，22.70mmol)添加至反应混合物中，并且使反应物升温至-20℃并在同一温度下搅拌3小时。在通过TLC指示起始材料消耗后，将反应物用饱和氯化铵(100mL)淬灭。将反应混合物在乙酸乙酯(250mL)与水(200mL)之间分配。将有机层分离，用盐水溶液(100mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗制物，将所述粗制物通过快速柱色谱法(硅胶60-120目，0-50％ EtOAc/正己烷)纯化，得到呈黄色固体的[4-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]苯基]-羟基-氧代-铵(3g，6.68mmol，29.41％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 337.4[M+H]⁺。

步骤2：

在室温下，在惰性气氛下向含有[4-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]苯基]-羟基-氧代-铵(3g，8.89mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的充分搅拌溶液的100mL单颈圆底烧瓶中添加10％钯/活性碳(具有水的50％湿式)(946.26mg，8.89mmol)。稍后，将反应物在氢气气氛下在室温下搅拌16小时。在通过TLC消耗起始材料后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将硅藻土垫用乙酸乙酯(300mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈灰白色固体的粗制2-[1-(4-氨基苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.5g，8.04mmol，90.42％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 307.2[M+H]⁺。

步骤3：

在氮气气氛下，在环境温度下向含有3-溴哌啶-2,6-二酮(1.57g，8.16mmol)和2-[1-(4-氨基苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.5g，8.16mmol)于DMF(30mL)中的充分搅拌溶液的100mL密封管中添加碳酸氢铵(2.06g，24.48mmol)。然后将反应物加热至70℃达16小时。在通过LCMS指示起始材料消耗后，将反应混合物倒入冷水(150mL)中。将反应混合物在乙酸乙酯(350mL)与水(100mL)之间分配。将有机层分离，用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗制物，将所述粗制物通过快速柱色谱法(硅胶60-120目，0-100％ EtOAc/正己烷)纯化，得到呈蓝色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2g，4.75mmol，58.24％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 418.4[M+H]⁺。

步骤4：

在氮气气氛下，在室温下向含有2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1g，2.40mmol)于DCM(5mL)中的充分搅拌溶液的单颈圆底烧瓶中添加于二噁烷中的氯化氢溶液(4M，10mL)，并且将反应内容物在同一温度下搅拌2小时。在通过TLC指示起始材料消耗后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制物，将所述粗制物与甲苯(2×15mL)共沸并与MTBE(2×20mL)一起湿磨，得到呈褐色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸HCl盐(900mg，2.05mmol，85.62％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 361.2[M+H]⁺。

2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-6-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

向2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(8g，37.16mmol)和1-氯-2,3-二氟-5-硝基-苯(6.54g，33.78mmol)于DMSO(80mL)中的溶液中添加碳酸钾(14.01g，101.34mmol)。将混合物在110℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至20℃并过滤。用水(200ml)淬灭滤液。将所得混合物在真空下过滤，并且将滤饼在真空下干燥，得到呈黄色固体的产物2-[1-(2-氯-6-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(13g，33.43mmol，98.97％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.07-8.06(m,1H),7.85-7.81(dd,1H),3.85(s,1H),3.65-3.52(t,2H),3.24-3.12(d,2H),2.46(s,2H),1.78-1.71(m,4H),1.49(s,9H)。

步骤2：

向2-[1-(2-氯-6-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(13g，33.43mmol)于水(40mL)、乙醇(200mL)中的混合物中添加氯化铵(8.94g，167.17mmol，5.84mL)和铁粉(11.20g，200.61mmol，1.43mL)。将混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至25℃并且进行硅藻土过滤。在减压下浓缩反应混合物以去除EtOH。将残余物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将经合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈橙色油状物的2-[1-(4-氨基-2-氯-6-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(11g，30.65mmol，91.69％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝6.50-6.49(m,1H),6.29-6.25(dd,1H),3.72-3.61(m,3H),3.43-3.32(m,2H),3.89-3.78(m,2H),2.45(s,2H),1.75-1.72(m,4H),1.48(s,9H)。

步骤3：

在25℃下，将2-[1-(4-氨基-2-氯-6-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(4.2g，11.70mmol)和2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(6.50g，17.56mmol)于二噁烷(45mL)中的搅拌溶液用氮气脱气15分钟，然后添加碳酸铯(11.44g，35.11mmol)、XPhos(557.97mg、1.17mmol)和Pd₂(dba)₃(1.07g，1.17mmol)。将混合物用氮气再脱气5分钟，并且然后在氮气气氛下加热至100℃达16小时。将混合物冷却至25℃并用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将经合并的有机层用盐水(300mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至5/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-6-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸乙酯(5.7g，8.79mmol，75.13％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 648.2[M+H]⁺。

步骤4-1：

在N₂气氛下，向2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-6-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸乙酯(5.6g，8.64mmol)于乙酸乙酯(57mL)中的混合物中添加Pd/C(570mg)和氯化锂(732.55mg，17.28mmol)。将混合物在25℃下在H₂(35Psi)下搅拌16小时。过滤混合物，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到残余物，将所述残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)纯化，得到呈蓝色固体的2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-6-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.9g，4.04mmol，46.80％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.79(s,1H),6.57(s,1H),6.46-6.41(dd,1H),6.21(d,1H),4.43(s,1H),4.35-4.30(m,1H),3.31-3.16(m,2H),2.78-2.63(m,3H),2.54-2.52(m,1H),2.33(s,2H),2.12-1.98(m,1H),1.91-1.68(m,3H),1.63-1.54(m,2H),1.41(s,9H)。LC-MS(ES⁺):m/z 470.1[M+H]⁺。

步骤4-2：

将2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-6-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.2g，4.68mmol)通过制备型SFC使用以下条件纯化。

样品制备：向样品中添加IPA和CH₂Cl₂ 100ml

仪器：Waters 80Q

流动相：50％ IPA(Neu)/超临界CO₂

流动速率：70g/min

循环时间：4.4min，总时间：550min

单次注射体积：1.5ml

背压：100巴，以将CO₂保持在超临界流动状态

获得呈蓝色固体的化合物2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-6-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(900mg，1.84mmol，39.27％产率)并通过HPLC和SFC确认。

获得呈蓝色固体的化合物2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-6-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1g，2.13mmol，45.45％产率)。

步骤5：

向2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-6-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.25g，531.99μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加于1,4二噁烷中的4M盐酸(3mL)。将混合物在20℃下搅拌16小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，并且将残余物与乙醚一起湿磨并过滤，得到呈蓝色固体的产物2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-6-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸HCl盐(240mg，522.33μmol，98.18％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 414.1[M+H]⁺。

2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

在密封管中，在氮气气氛和室温下，在搅拌下向6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.4g，2.80mmol)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(602.34mg，2.80mmol)和碳酸铯(2.73g，8.39mmol)。将反应混合物用氮气脱气15分钟，然后将RuPhos(130.56mg，279.78μmol)和RuPhosPdG3(234.00mg，279.78μmol)添加至反应混合物中。将混合物再次用氮气脱气5分钟并加热至100℃达2.5小时。通过TLC显示反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，用水(20.0ml)和盐水溶液(30.0mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的2-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.1g，1.64mmol，58.64％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 635.2[M+H]⁺。

步骤2：

向用氮气吹扫的2-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.0g，3.15mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加20重量％干重的氢氧化钯/碳(442.48mg,3.15mmol)并且将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶，于石油醚中的75％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.2g，2.59mmol，82.34％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 457.2[M+H]⁺。

步骤3：

向冷却至0℃的2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.2g，2.59mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中滴加于二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(648.58mmol)，并且将反应物在室温下搅拌50小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，用己烷(100mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的产物2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸HCl盐(1.15g，2.16mmol，83.40％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 401.2[M+H]⁺。

2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸的合成

步骤1：

将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(20g，139.68mmol，17.86mL)、1,4-二溴-2,5-二氟-苯(113.93g，419.04mmol)、碘铜(6.65g，34.92mmol，1.18mL)、碳酸钾(57.92g，419.04mmol)和(2S)-吡咯烷-2-甲酰胺(7.97g，69.84mmol)于DMSO(120mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫三次，并且然后将混合物在60℃下在N₂气氛下搅拌6小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(20g/>二氧化硅快速柱，在50mL/min下以0-10％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)纯化。获得呈白色固体的化合物8-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.8g，4.31mmol，3.09％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 334.0[M+H]⁺。

步骤2：

将8-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.8g，5.39mmol)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(3.37g，8.08mmol)、环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(394.15mg，538.67μmol)、K₂CO₃(2.23g，16.16mmol)于DMF(20mL)和水(4mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫三次。将混合物在N₂气氛下在25℃下搅拌0.5小时。然后将混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将经合并的有机层用CaCl₂溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。然后将其经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(40g/>二氧化硅快速柱，在60mL/min下以0-50％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)纯化。获得呈白色固体的化合物8-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.8g，2.46mmol，45.61％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 545.2[M+H]⁺。

步骤3：

向8-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.0g，1.36mmol)于丙酮(90mL)和水(21mL)中的溶液中添加PTSA(935.97mg，5.44mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以去除丙酮并且将残余物用NaHCO₃溶液(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(20mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈白色固体的化合物1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]哌啶-4-酮(1.03g，1.03mmol，75.72％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z501.2[M+H]⁺。

步骤4：

在-70℃下向LDA(1M，3.02mL)于THF(45mL)中的溶液中滴加乙酸叔丁酯(336.27mg，2.89mmol，389.65μL)。添加后，将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后经由漏斗滴加1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]哌啶-4-酮(1.8g，2.52mmol)于THF(45mL)中的溶液。在-70℃下30分钟后，将混合物在20℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物通过添加NH₄Cl溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(15mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(40g/>二氧化硅快速柱，在50mL/min下以0-40％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)纯化。获得呈黄色固体的2-(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(600mg，846.45μmol，33.63％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 617.3[M+H]⁺。

步骤5：

向2-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.6g，972.93μmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(590.83mg，486.47μmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以去除甲醇。粗产物2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(0.4g，912.28μmol，93.77％产率)不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z437.1[M-H]⁺。

步骤6：

向2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(0.4g，912.28μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl(12M，760.23μL)。将混合物在25℃下搅拌5小时。将残余物通过制备型HPLC(ACSWH-GX-U/Phenomenex Luna C18 150×40mm×15um；水(0.1％TFA)/ACN；10-40％梯度；时间(min)：11)纯化。获得呈白色固体的化合物2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸(0.1g，238.77μmol，26.17％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝12.53(s,1H),10.85(s,1H),7.10(dd,J＝7.2,13.2Hz,1H),6.85(dd,J＝7.2,12.0Hz,1H),4.43-4.12(m,1H),4.09-3.87(m,2H),3.15-2.95(m,3H),2.78-2.65(m,1H),2.53(br d,J＝3.6Hz,1H),2.40(s,2H),2.19(dq,J＝3.6,13.0Hz,1H),2.00-1.91(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.72-1.64(m,2H)。

2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

向1,2,4-三氟-5-硝基-苯(4g，22.59mmol，2.60mL)和2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(4.86g，22.59mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加TEA(85.72mg，847.07μmol，118.06μL)，然后将混合物在20℃下搅拌1小时。反应完成后，将混合物在减压下浓缩，得到残余物，将所述残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(5g，13.32mmol，58.97％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 373.2[M+H]⁺。

步骤2：

向2-[1-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2g，5.37mmol)于乙醇(20mL)和水(4mL)中的溶液中添加铁(1.20g，21.48mmol)和氯化铵(2.30g，42.97mmol)，然后将混合物在20℃下搅拌3小时。反应完成后，将混合物过滤并在减压下浓缩，得到呈褐色固体的2-[1-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.5g，4.24mmol，78.95％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 343.2[M+H]⁺。

步骤3：

向2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(1.47g，3.98mmol)和2-[1-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.5g，4.38mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.89g，11.95mmol)和tBuXPhos Pd G3(316.79mg，398.28μmol)。然后将混合物在N₂气氛下在90℃下搅拌16小时。完成后，将反应物用水(30mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化，得到呈褐色油状物的2-[1-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.3g，1.95mmol，49.05％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 632.5[M+H]⁺。

步骤4：

向2-[1-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.3g，2.06mmol)于乙酸乙酯(15mL)中的溶液中添加10％ Pd(219.00mg，205.79μmol)，并且将混合物在H₂(15psi)下在20℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到呈褐色油状物的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.8g，1.76mmol，85.72％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 454.3[M+H]⁺。

步骤5：

在0℃下向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.8g，1.76mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加盐酸(12M，1.47mL)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物用乙腈(5mL)稀释并且在25℃下搅拌15分钟。然后过滤，并且将滤饼在真空下干燥，得到呈紫色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸HCl盐(600mg，1.38mmol，78.40％产率)。LC-MS(ES+):m/z 398.1[M+H]⁺。

1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

向1,4-二氯-2-氟-5-硝基-苯(2g，9.52mmol，1.30mL)和2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(2.26g，10.48mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加TEA(1.45g，14.29mmol，1.99mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。产物不经纯化直接用于下一步骤中。获得呈黄色固体的化合物2-[1-(2,5-二氯-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(3.5g，8.48mmol，89.02％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 405.1[M+H]⁺。

步骤2：

向2-[1-(2,5-二氯-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(3.5g，8.64mmol)于乙醇(30mL)和水(6mL)中的溶液中添加铁(1.93g，34.54mmol，245.46μL)。将混合物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的2-[1-(4-氨基-2,5-二氯-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(3g，7.89mmol，91.32％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 375.1[M+H]⁺。

步骤3：

向2-[1-(4-氨基-2,5-二氯-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1g，2.66mmol)和2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(1.18g，3.20mmol)于t-Amyl-OH(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.60g，7.99mmol)和X-Phos-Pd G4(229.28mg，266.46μmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-[1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(550mg，723.94μmol，27.17％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 664.1[M+H]⁺。

步骤4：

向2-[1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(550mg，827.55μmol)于乙酸乙酯(6mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(50mg)，并且将混合物在H₂(15psi)下在25℃下搅拌6小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将材料取出为粗制物。获得呈黑色固体的化合物2-[1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(150mg，245.36μmol，29.65％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 486.2[M+H]⁺。

步骤5：

在0℃下向2-[1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(150mg，308.40μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加盐酸(12M，257.00μL)，然后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将所述残余物通过制备型HPLC(TFA条件)纯化，得到呈黑色固体的1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(90mg，180.51μmol，58.53％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 429.9[M+H]⁺。

2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

向哌啶-4-酮HCl盐(20g，147.50mmol)和1,2-二氟-4-硝基-苯(26.99g，169.63mmol，18.74mL)于DMSO(200mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(19.06g，147.50mmol，25.69mL)。将反应物在80℃下搅拌过夜并通过TLC监测。在16小时并且通过TLC观测到反应物完全消耗后，将冰冷的水添加至反应混合物中并且通过布氏漏斗过滤固体。将固体完全干燥，获得1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(28g，115.66mmol，78.41％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 237.1[M-H]^-。

步骤2：

在-78℃下向乙酸叔丁酯(7.31g，62.97mmol，8.47mL)于THF中的搅拌溶液中添加二异丙胺锂(13.49g，125.94mmol)。将混合物搅拌一小时，然后添加1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(15g，62.97mmol)。在氮气气氛下继续反应2小时。反应完成后，将混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，并且将产物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取并浓缩，得到粗产物。将粗产物使用快速柱色谱法(硅胶，于石油醚中的40％乙酸乙酯)纯化，得到呈胶状褐色液体的2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(17.6g，43.71mmol，69.41％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z355.2[M+H]⁺。

步骤3：

向2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(17.6g，49.67mmol)于乙醇(200mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10％钯/碳(15g，140.95mmol)。将反应物在室温下在氢气气氛下进行5小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物使用快速柱色谱法(硅胶，于石油醚中的45％乙酸乙酯)纯化，得到化合物2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(13g，38.99mmol，78.51％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 325.2[M+H]⁺。

步骤4：

向2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(13g，40.08mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(15.39g，80.15mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(6.73g，80.15mmol)。将反应物在65℃下进行过夜并通过TLC监测。反应完成后，将产物通过用乙酸乙酯和水后处理来萃取。将萃取的有机层经无水硫酸钠干燥并在高真空下浓缩，得到粗制物，将所述粗制物使用快速柱色谱法(硅胶，于石油醚中的45％乙酸乙酯)纯化，得到2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(11.5g，65.41％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 436.2[M+H]⁺。

步骤5：

在0℃下向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(411mg，943.77μmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加于1,4-二噁烷中的99％氯化氢(4M，4.72mL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时并通过UPLC监测。反应完成后，将反应混合物在减压下蒸发至干。将产物重新溶解于DCM中，并且添加MTBE，得到沉淀。离心以倾析固体。去除溶剂。将固体在高真空下干燥，得到呈灰色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸HCl盐(365mg，789.96μmol，83.70％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 380.3[M+H]⁺。

2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

向1,2-二氯-4-硝基-苯(5g，26.04mmol)和1,2-二氯-4-硝基-苯(5g，26.04mmol)于DMSO(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(10.80g，78.13mmol)。将混合物在110℃下搅拌1小时。将反应物冷却至20℃并倒入水(500mL)中，并且用EtOAc(200mL×3)萃取混合物。将经合并的有机相用盐水(200×2mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(9.4g，22.8mmol，87.6％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.65(s,1H),3.29(br d,J＝12.0Hz,2H),3.19-3.08(m,2H),2.39(s,2H),1.88-1.78(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.41(s,9H)。

步骤2：

向2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(9.4g，25.35mmol)于乙醇(190mL)和水(38mL)中的混合物中添加氯化铵(4.07g，76.05mmol)和铁粉(4.25g，76.05mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物过滤以去除铁粉，浓缩以去除溶剂。然后将其倒入水(400mL)中并且将混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。将经合并的有机相用盐水(200mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(8.64g，22.94mmol，90％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),4.96(br s,2H),4.43(s,1H),2.89-2.80(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.34(s,2H),1.82-1.72(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.41(s,9H)。

步骤3：

向2-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(6.4g，18.78mmol)于乙腈(100mL)中的搅拌溶液中添加TBAI(13g，9.39mmol)、NaHCO₃(4.41g，56.33mmol)。搅拌5分钟后，在室温下添加3-溴哌啶-2,6-二酮(3.61g，18.78mmol)。10分钟后，将反应温度升高至90℃，并且将反应持续约72小时。在减压下浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物用水(400mL)稀释并用EtOAc(150mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到呈蓝色固体的2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸氨基甲酸叔丁酯(4.0g，8.41mmol，44.8％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.78(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(s,1H),4.32-4.25(m,1H),2.91-2.83(m,2H),2.81-2.75(m,2H),2.74-2.68(m,1H),2.58(t,J＝4.0Hz,1H),2.35(s,2H),2.11-2.03(m,1H),1.85(dd,J＝4.4,12.0Hz,1H),1.81-1.73(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.41(s,9H)。LC-MS(ES⁺):m/z 452.2[M+H]⁺。

步骤4：

在氮气气氛下，在环境温度下向含有2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(150mg，331.90μmol)于无水DCM(2mL)中的充分搅拌溶液的25mL单颈圆底烧瓶中添加于1,4二噁烷中的4M HCl(331.90μmol，3mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体的2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸HCl盐(140mg，320.61μmol，96.60％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 396.1[M+H]⁺。

2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

在室温下，在氮气气氛下将3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.150g，388.23μmol)于乙腈(3mL)中的溶液在密封管中搅拌。在同一温度下向反应混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(150.53mg，1.16mmol，202.87μL)，接着添加2-溴乙酸叔丁酯(75.73mg，388.23μmol，56.94μL)。然后将反应混合物在70℃下搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下去除溶剂。将粗产物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并用盐水溶液洗涤。在减压下浓缩经合并的有机层，得到呈浅黄色固体的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.150g，319.69μmol，82.34％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z387.50[M+H]⁺。

步骤2：

在N₂气氛下，在0℃下向2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.2g，517.49μmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(885.08mg，7.76mmol，598.03μL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩，并且将残余物用乙醚(5mL)洗涤，得到呈黑色胶状物的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸TFA盐(0.14g，226.29μmol，43.73％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 331.46[M+H]⁺。

2-[4-[4-(3-二氟-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸的合成

程序类似于2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸的那些程序，不同之处在于合成以3-氟-3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮开始。

步骤1：

获得呈无色半固体的化合物2-[4-[4-(3-氟-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.070g，162.68μmol，29.90％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 405.31[M+H]⁺。

步骤2：

获得呈无色半固体的化合物2-[4-[4-(3-氟-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸TFA盐(0.060g，90.83μmol，52.48％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 349.65[M+H]⁺。

2-(4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸的合成

步骤1：

向3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮(130mg，450.85μmol)和2-溴乙酸叔丁酯(105.53mg，541.02μmol，79.34μL)于DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(364.97mg，3.61mmol，502.72μL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩以去除DMF，并且将残余物通过反相制备型HPLC(ACSWH-GX-O/Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um/水(0.1％TFA)-ACN/开始B:2-结束B:32/梯度时间(min)：7)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(90mg，223.61μmol，49.60％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 403.2[M+H]⁺。

步骤2：

向2-(4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(90mg，223.61μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl(12M,186.34μL)，并且将混合物在25℃下搅拌5小时。在通过LC-MS确认反应物完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩以去除DCM。获得呈白色固体的化合物2-(4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸HCl盐(60mg，156.72μmol，70.09％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 347.15[M+H]⁺。

2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸的合成

程序与2-(4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸的那些程序相同，不同之处在于合成以3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮开始。

步骤1：

获得呈白色固体的化合物2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(147mg，348.90μmol，33.77％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 405.2[M+H]⁺。

步骤2：

获得呈白色固体的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸HCl盐(130mg，337.81μmol，97.60％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 349.0[M+H]⁺。

2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸的合成

程序与2-(4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸的那些程序相同，不同之处在于合成以3-[2,5-二氟-4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮开始。

步骤1：

获得呈白色固体的化合物2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(240mg，568.10μmol，70.06％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 423.2[M+H]⁺。

步骤2：

获得呈灰白色固体的化合物2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸(200mg，545.91μmol，96.10％产率)。将粗产物通过TLC检查，并且不经纯化直接用于下一步骤中。

2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

向含有2-(4-哌啶基)乙酸叔丁酯(2g，10.04mmol)于DMF(30mL)中的充分搅拌溶液的100mL单颈圆底烧瓶中添加DIPEA(3.89g，30.11mmol，5.24mL)，接着添加2-氯-3-氟-5-硝基-吡啶(1.77g，10.04mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时并通过TLC监测。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用冷水(300mL)淬灭。将水层用EtOAc(3×100mL)萃取，并且将经合并的有机层用水(2×100mL)、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈深褐色固体的2-[1-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.5g，6.58mmol，65.52％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 340.2[M+H]⁺。

步骤2：

向含有2-[1-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1g，2.45mmol)于乙醇(25mL)和水(8mL)中的充分搅拌溶液的250mL单颈圆底烧瓶中添加氯化铵(656.50mg，12.27mmol，429.09μL)于水(3mL)中的溶液。接着在室温下逐份添加铁粉(685.39mg，12.27mmol)。将反应混合物加热至75℃并搅拌4小时。在通过LC-MS检测到58％产物后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。将反应混合物在减压下浓缩，用水(40mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将经合并的有机层用水(2×40mL)、盐水溶液(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，于石油醚中的65-70％ EtOAC)纯化，得到呈褐色胶状物的2-[1-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(570mg，1.76mmol，71.68％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 310.2[M+H]⁺。

步骤3：

向含有2-[1-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(780mg，2.43mmol)于乙腈(15mL)中的充分搅拌溶液的50单颈圆底烧瓶中添加碳酸氢钠(1.02g，12.13mmol)，接着添加3-溴哌啶-2,6-二酮(931.40mg，4.85mmol)，并且将所得反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应。约60％转化后，将3-溴哌啶-2,6-二酮(931.40mg，4.85mmol)添加至反应混合物中，并且将其再搅拌16小时。约65％转化后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，于石油醚中的65-80％ EtOAc)纯化，得到粗产物，将所述粗产物通过反相柱色谱法(使用于CAN中的0.1％NH₄OAc梯度的30g HP-C18柱，其中所要产物在49-53％0.1％NH₄OAc/ACN(10mL/min流动速率)下洗脱)进一步纯化，得到呈米黄色固体的2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(400mg，948.45μmol，39.11％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z421.2[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向含有2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(130mg，242.39μmol)于DCM(3mL)中的充分搅拌溶液的25mL单颈圆底烧瓶中滴加TFA(1.48g，12.98mmol，1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并通过LC-MS监测。反应完成后，在减压下蒸馏掉挥发物，得到褐色残余物，将所述残余物与MTBE(10mL)一起湿磨，得到呈褐色胶状物的粗制2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸TFA盐(102mg，183.36μmol，75.65％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 365.2(M+H)⁺。

3-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向5-溴-2-硝基-吡啶(15g，73.89mmol)于二噁烷(150mL)中的溶液中添加于水(30mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(25.13g，81.28mmol)、无水99％碳酸钾(30.64g，221.68mmol)。将混合物用氮气吹扫20分钟，然后添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(2.70g，3.69mmol)并且将反应物在80℃下回流4小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，将反应物用冷水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤并浓缩至干。将所得粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的4-(6-硝基-3-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(18g，57.18mmol，77.39％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 306.42[M+H]⁺。

步骤2：

向4-(6-硝基-3-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5g，16.38mmol)于乙酸乙酯(50mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10％钯/碳(4.36g，40.94mmol)。将反应物在氢气下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，将反应物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈固体的4-(6-氨基-3-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.4g，15.45mmol，94.35％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 278.46[M+H]⁺。

步骤3：

在氩气气氛下在密封管中，向4-(6-氨基-3-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，7.21mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(6.06g，72.11mmol)，接着添加3-溴哌啶-2,6-二酮(13.85g，72.11mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，并且通过TLC监测反应进程。将反应混合物倒入冰冷的水中并搅拌30分钟。将固体产物通过过滤分离并用水和石油醚洗涤。将滤液中的产物用乙酸乙酯萃取。然后将固体产物溶解于二氯甲烷/甲醇(5/1)中并与乙酸乙酯中的经萃取产物合并。将其经硫酸钠干燥，并蒸发至干，获得粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到呈浅灰黄色固体的4-[6-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，4.61mmol，63.97％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z389.25[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向4-[6-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.83mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(322.88mg，2.83mmol，218.16μL)，并且将反应物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩，获得粗产物，将所述粗产物与乙醚(50mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的3-[[5-(4-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(1.1g，2.05mmol，72.41％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 289.47[M+H]⁺。

步骤5：

向3-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-2,6-二酮(70mg，242.77μmol)和2-溴乙酸叔丁酯(52.09mg，267.04μmol，39.16μL)于DMF(1mL)中的溶液中添加TEA(196.52mg，1.94mmol，270.69μL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在通过LC-MS显示反应物完全消耗后，将混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物2-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(107mg，265.85μmol，109.51％产率)不进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 403.3[M+H]⁺。

步骤6：

向2-[4-[6-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(107mg，265.85μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl(12M，22.15μL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在通过LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物真空浓缩，并且粗产物2-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酸HCl盐(108mg，282.10μmol，106.11％产率)不进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 347.15[M+H]⁺。

2-(4-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)乙酸的合成

步骤1：

向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.53g，27.59mmol)和5-溴嘧啶-2-胺(4g，22.99mmol)于二噁烷(40mL)和水(4mL)中的溶液中添加碳酸铯(14.98g，45.98mmol)和环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯；铁(1.88g，2.30mmol)，并且将反应混合物在120℃下搅拌12小时。在通过LC-MS确认反应完成后，将混合物过滤并浓缩，得到残余物，将所述残余物通过快速柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/1)纯化。获得呈黄色固体的所要产物4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.27g，19.07mmol，82.96％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 277.2[M+H]⁺。

步骤2：

向4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，398.07μmol)和2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(176.86mg，477.68μmol)于二噁烷(5mL)中的混合物中添加(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；钯(36.45mg，39.81μmol)、二环己基(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1-联苯]-2-基)膦(42.73mg，79.61μmol)和碳酸铯(389.10mg，1.19mmol)，并且将反应物在100℃下搅拌12小时。在通过LC-MS确认反应完成后，将混合物通过快速柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化。获得呈黄色油状物的所要产物4-[2-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(181mg，260.14μmol，65.35％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 566.2[M+H]⁺。

步骤3：

向4-[2-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，1.76mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加20重量％氢氧化钯/碳(247.39mg，1.76mmol)。将混合物用H₂吹扫三次，并且在H₂气氛下在45℃下搅拌3小时。在通过LC-MS显示反应物消耗后，将混合物过滤并浓缩，得到残余物，将所述残余物通过制备型TLC纯化。(PE/EA＝1/2-0/1)。获得呈褐色固体的所要产物4-[2-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(315mg，680.23μmol，38.62％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 389.9[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向4-[2-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，256.77μmol)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加于乙酸乙酯中的1.0M氯化氢溶液(18.72mg，513.55μmol，23.41μL)。将反应物在25℃下搅拌2小时。在通过LC-MS显示反应物消耗后，将混合物浓缩，得到呈褐色固体的粗产物3-[[5-(4-哌啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-2,6-二酮HCl盐(43.2mg，132.60μmol，51.64％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 290.1[M+H]⁺。

步骤5：

向3-[[5-(4-哌啶基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-2,6-二酮(80mg，276.50μmol)和2-溴乙酸叔丁酯(59.33mg，304.15μmol，44.61μL)于DMF(2mL)中的溶液中添加TEA(223.83mg，2.21mmol，308.31μL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在通过LC-MS确认反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物2-(4-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(80mg，198.28μmol，71.71％产率)不进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 404.3[M+H]⁺。

步骤6：

向2-[4-[2-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]嘧啶-5-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(80mg，198.28μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl(12M，165.23μL)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。在通过LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物2-(4-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)乙酸HCl盐(95mg，247.51μmol，124.83％产率)，其不进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 348.15[M+H]⁺。

2-(4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸的合成

步骤1：

向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30g，149.06mmol)于DCM(300mL)中的溶液中添加三乙胺(150.83g，1.49mol，207.76mL)并搅拌5分钟。在0℃下将甲磺酰氯(25.61g，223.59mmol，17.31mL)添加至反应混合物中，并且将所得混合物在27℃下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并用DCM(100mL×3)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(40g，136.03mmol，91.26％产率，95％纯度)、4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(40g，136.03mmol，91.26％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.84-4.79(m,1H),3.63-3.57(m,2H),3.17-2.51(m,5H),1.93-1.88(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.40(s,9H)。

步骤2：

向3-硝基-1H-吡唑(10g，88.44mmol)和4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.06g，132.66mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加碳酸铯(86.44g，265.31mmol)，并且将反应物在65℃下搅拌16小时。然后，将反应混合物通过水淬灭并用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，并且将粗混合物通过柱色谱法(于石油醚中的30％-40％乙酸乙酯)纯化，得到呈白色半液体的4-(3-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，11.88mmol，13.43％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 241.2[[M-C(CH₃)₃]+H]+H]⁺。

步骤3：

向4-(3-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，13.50mmol)于THF(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液中添加于水(5mL)中的氨；盐酸盐(14.44g，269.98mmol)，接着添加锌(8.83g，134.99mmol)的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将混合物穿过硅藻土床，并且将滤液用水(50ml)稀释并通过乙酸乙酯(250ml)萃取。将有机层分离并经无水Na₂SO₄干燥。在真空下蒸发有机层，得到粗制化合物，将所述粗制化合物通过柱色谱法(Devisil二氧化硅，于己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到呈褐色固体的4-(3-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，6.57mmol，48.68％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 211.2[[M-C(CH₃)₃]+H]+H]⁺。

步骤4：

在密封管中，向4-(3-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，7.51mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(4.33g，22.53mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(6.31g，75.09mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌16小时。反应完成后，将混合物倒入冰冷的水中并使用乙酸乙酯萃取。将有机层用冷盐水溶液洗涤，得到粗产物。将其通过硅藻土反相色谱法使用于水中的10％甲酸纯化，得到呈浅灰色固体的4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.84mmol，37.83％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 378.3[M+H]⁺。

步骤5：

在0℃下向4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.900g，2.38mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(271.89mg，2.38mmol，183.71μL)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并与乙醚(100mL)一起湿磨，得到呈黑色固体的3-[[1-(4-哌啶基)吡唑-3-基]氨基]哌啶-2,6-二酮(0.900g，1.61mmol，67.51％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 278.5[M+H]⁺。

步骤6：

向3-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)哌啶-2,6-二酮(180mg，649.07μmol)和2-溴乙酸叔丁酯(139.26mg，713.97μmol，104.71μL)于DMF(2mL)中的溶液中添加TEA(525.43mg，5.19mmol，723.73μL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在通过LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。化合物2-(4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(120mg，288.95μmol，44.52％产率)不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺)：m/z 392.2[M+H]⁺。

步骤7：

向2-[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(120mg，306.54μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl(12M，255.45μL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在通过LC-MS确认反应物完全消耗后，将反应混合物真空浓缩。化合物2-(4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸HCl盐(140mg，376.53μmol，122.83％产率)不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 336.15[M+H]⁺。

2-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸的合成

步骤1：

在室温下向2,6-二苄氧基吡啶(57g，144.78mmol)于乙腈(500mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(25.77g，144.78mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌12小时。通过LC-MS和TLC监测反应进程。在通过TLC指示起始材料消耗后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物在EtOAc(2×250mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈灰白色固体的2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(60g，90.75mmol，62.68％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 292.2[M-Br+H]⁺。

步骤2：

在室温下向2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(35g，94.53mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(36.01g，141.80mmol)于二噁烷(400mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(27.83g，283.60mmol)。在室温下将反应混合物用氩气脱气10分钟并且添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯；铁(3.86g，4.73mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气5分钟并且将反应混合物在100℃下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(Davisil硅胶，于石油醚中的5％乙酸乙酯)纯化，得到呈浅绿色胶状物的2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(30g，38.21mmol，40.42％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 418.53[M+H]⁺。

步骤3：

向2-[2-(4-溴苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(0.5g，1.48mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(142.06mg，1.48mmol)，并且将反应混合物脱气15分钟。然后缓慢添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(216.33mg，295.65μmol)，并且将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在通过LC-MS确认反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在50℃下在减压下浓缩。将所得粗制物通过快速柱色谱法(硅胶100-200目，于DCM中的0-30％甲醇)纯化，得到2-[2-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(0.35g，603.08μmol，40.80％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 549.32[M+H]⁺。

步骤4：

向2-[2-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(0.2g，364.52μmol)于THF(10mL)和乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％钯/碳(193.96mg，1.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，同时通过LC-MS监测。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且然后在45℃下在减压下浓缩，得到2-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(0.2g，355.36μmol，97.49％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 371.14[M+H]⁺。

步骤5：

向2-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(0.15g，404.92μmol)于DCE(20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化三甲锡(439.31mg，2.43mmol)，并且将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在通过LC-MS确认反应完成后，将反应混合物用于二噁烷中的HCl(0.5mL)淬灭并在50℃下在减压下浓缩，得到2-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸(0.2g，277.93μmol，68.64％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 343.44[M+H]⁺。

2-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

在0℃下经10分钟时段，向6-溴-1H-吲唑(15g，76.13mmol)于DMF(120.00mL)中的悬浮液中逐份添加KOH(10.25g，182.71mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌15分钟。添加碘(19.63g，153.47mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。将反应混合物在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液和饱和硫代硫酸钠的1:1混合物之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体的6-溴-3-碘-1H-吲唑(19.5g，57.88mmol，76.03％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 323.19[M+H]⁺。

步骤2：

在氮气气氛下，在室温下向6-溴-3-碘-1H-吲唑(19g，58.84mmol)于丙酮(200.19mL)中的搅拌溶液。将反应混合物冷却至0℃，然后添加氢氧化钾(4.95g，88.25mmol)并保持在同一温度下。将反应混合物在此温度下搅拌30分钟。向反应混合物中滴加碘甲烷(8.35g，58.84mmol，3.66mL)。将反应混合物升温至室温，并且然后搅拌3小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。反应完成后，在减压下去除溶剂，用乙酸乙酯洗涤并过滤。在减压下浓缩滤液并且纯化粗产物(60-120目硅胶，于己烷中的30％乙酸乙酯)，得到呈黄色固体的6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(10.5g，29.99mmol，50.97％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z337.22[M+H]⁺。

步骤3：

在室温下将6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(3g，8.90mmol)、2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(7.43g，17.81mmol)于1,4二噁烷(85mL)、水(30mL)中的溶液用氩气脱气10分钟。在同一温度下，向反应混合物中添加磷酸三钾(5.67g，26.71mmol)和钯；三苯基磷烷(617.30mg，534.20μmol)。将反应混合物用氩气再脱气10分钟，并且然后在110℃下搅拌4小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。完成后，将反应混合物在减压下浓缩并用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(Davisil二氧化硅)纯化，得到呈浅黄色固体的6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1.5g，2.92mmol，32.75％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z500.40[M+H]⁺。

步骤4：

在室温下向6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(1g，2.00mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(507.48mg，2.00mmol)于1,4二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(588.40mg，6.00mmol)。将反应混合物用氩气脱气5分钟并且将环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯；铁(97.92mg，119.91μmol)添加至反应混合物中。将反应混合物用氩气脱气1分钟，然后在90℃下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将床用二噁烷洗涤。在减压下浓缩有机层，并且将所得残余物通过柱色谱法(Davisil二氧化硅，于石油醚中的40％乙酸乙酯)纯化，得到褐色固体的3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吲唑(0.9g，1.52mmol，75.94％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z548.45[M+H]⁺。

步骤5：

向3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(369.00mg，1.00mmol)和3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吲唑(0.5g，913.32μmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加粒状碳酸钾(378.69mg，2.74mmol)、环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(40.10mg，54.80μmol)。将反应混合物在室温下用氩气脱气15分钟，并且然后在85℃下搅拌3小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用二氯甲烷(3×20mL)洗涤。将经合并的有机层用盐水溶液(10mL)洗涤并在减压下在45℃下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(Davisil二氧化硅，于石油醚中的10％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色胶状液体的4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，682.09μmol，74.68％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 639.97[M+H]⁺。

步骤6：

在室温下将4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.51g，798.50μmol)于EtOAc(10mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液用氮气脱气10分钟并且添加钯/碳(934.73mg，8.78mmol)。将反应混合物在氢气气氛(气球压力)和室温下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用THF(50mL)和EtOAc(50mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈无色胶状物的4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，556.53μmol，69.70％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 463.48[M+H]⁺。

步骤7：

在0℃下向4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.220g，475.69μmol)于DCM(10.48mL)中的搅拌溶液中添加TFA(296.00mg，2.60mmol，0.2mL)并在室温下继续搅拌4小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，在真空下蒸发溶剂，获得粗产物。将粗产物在乙醚(10mL)中湿磨，并且将形成的固体过滤并干燥，得到呈灰色固体的3-[6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(0.180g，324.94μmol，68.31％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 363.43[M+H]⁺。

步骤8：

向3-[6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(75mg，206.97μmol)和2-溴乙酸叔丁酯(44.41mg，227.67μmol，33.39μL)于DMF(2mL)中的溶液中添加TEA(167.55mg，1.66mmol，230.78μL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。在通过LC-MS确认反应物消耗后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化。获得呈浅黄色油状物的化合物2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(52mg，87.30μmol，42.18％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 477.2[M+H]⁺。

步骤9：

在氮气气氛下，在0℃下向2-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.130g，272.81μmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(311.07mg，2.73mmol，210.18μL)，并且然后将反应混合物在25℃下搅拌1小时。反应完成后，在真空下蒸发DCM。将粗物质与乙醚一起湿磨，得到呈灰白色固体的2-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(88mg，148.62μmol，54.48％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 421.80[M+H]⁺。

2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

在密封管中，向6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(2g，3.68mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(202.04mg，220.63μmol)和X-Phos(175.30mg，367.72μmol)。将所得溶液用氮气吹扫20分钟，然后添加碳酸铯(3.59g，11.03mmol)。将密封的反应混合物在100℃温度下搅拌16小时。通过LC-MS和TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶，40％乙酸乙酯和60％石油醚)纯化，得到呈灰白色固体的2-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.82g，2.36mmol，64.15％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z619.2[M+H]⁺。

步骤2：

向用氮气吹扫的2-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2g，3.23mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加含50％水的20重量％氢氧化钯/碳(10.78mg，76.73μmol)。将反应混合物在氢气气氛和室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤并在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的产物2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.4g，3.03mmol，93.80％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 441.2[M+H]⁺。

步骤3：

向冷却至0℃的2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.4g，3.03mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中滴加于二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(757.94mmol)并在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物直接浓缩，用己烷(100mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的产物2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸HCl盐(1.25g，2.58mmol，85.22％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 385.2[M+H]⁺。

2-[1-[3-[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸和2-[1-[3-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸的合成

使用以下方法通过正相制备型HPLC对2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸(500mg，1.30mmol)进行手性分离，得到2-[1-[3-[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸(120mg，305.10μmol，23.46％产率)和2-[1-[3-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸(100mg，258.59μmol，19.88％产率)。

柱：Chiralpak IC(250x21mm)5μ

流动相：DCM/IPA：60/40

流动速率：18ml/min

运行时间：18.0min。

波长：250nm

溶解性：DCM+TFE

2-[1-[3-[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.10(bs,1H),10.85(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(bs,1H),4.26-4.23(m,1H),3.88(s,3H),3.76(d,J＝11.8Hz,2H),2.77-2.68(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.32-2.27(m,1H),2.21-2.13(m,3H),1.84-1.76(m,3H),1.35-1.33(m,2H)。

2-[1-[3-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.10(bs,1H),10.85(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.84(bs,1H),4.26-4.23(m,1H),3.88(s,3H),3.77-3.75(m,2H),2.77-2.68(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.32-2.27(m,1H),2.21-2.13(m,3H),1.84-1.76(m,3H),1.35-1.33(m,2H)。

3-((5-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基)哌啶-2,6-二酮

所述化合物是根据WO2021/127561A1第706页上所描述的方法制备。

3-[4-(3-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向4-溴苯酚(5g，28.90mmol)于水(2mL)和二噁烷(25mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.94g，28.90mmol)和碳酸铯(28.25g，86.70mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后添加与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.89g，2.31mmol)并且将所得混合物在100℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土短床过滤。将滤液用乙酸乙酯(2×150mL)稀释，用水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，于己烷中的0-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的5-(4-羟苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g，14.38mmol，49.76％产率)。LCMS(ES^-):m/z 274.32[M-H]^-。

步骤2：

在圆底烧瓶中，向5-(4-羟苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，9.08mmol)于THF(10mL)、甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加湿式10％钯/碳(2.50g，23.49mmol)并且将反应物在氢气气氛下在25℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用10％甲醇和二氯甲烷(70mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到3-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，7.70mmol，84.82％产率)。LCMS(ES^-):m/z 275.81[M-H]^-。

步骤3：

在0℃下向3-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，7.21mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中缓慢添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(904.25mg，21.63mmol)。然后在室温下搅拌1h，然后在0℃下缓慢添加3-溴哌啶-2,6-二酮(4.15g，21.63mmol)。将反应物在室温下再搅拌6h。反应完成后，将反应混合物用冰水(15体积)淬灭并用乙酸乙酯(3×30体积)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗制化合物通过反相柱色谱法(Reveleris C18 80g，0-60％于水中的0.05％碳酸氢铵/ACN)纯化，得到呈灰白色固体的3-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，2.01mmol，27.85％产率)。LCMS(ES^-):m/z 387.37[M-H]^-。

步骤4：

向3-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.050g，128.71μmol)于DCM(3.86mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(14.68mg，128.71μmol，9.92μL)并在室温下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，并且将残余物与乙醚一起湿磨，得到呈灰白色固体的3-[4-(3-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(0.04g，94.44μmol，73.37％产率，TFA盐)。LCMS(ES⁺):m/z 289.3[M+H]⁺。

3-[4-[[(3S)-吗啉-3-基]甲基]苯氧基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(40.0g，204.9mmol)于THF(609.8mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且滴加硼烷；四氢呋喃(1M，1.02L)。添加后，将反应混合物在65℃下搅拌12h。反应完成后，将反应混合物在0℃下用甲醇稀释。在减压下浓缩混合物，并且将所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)稀释，并用于DCM中的10％甲醇(3×250mL)萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(200mL)一起湿磨，得到呈白色固体的(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(18.5g，98.07mmol，47.86％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 182.34[M+H]⁺

步骤2：

将(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(18.5，102.08mmol)于THF(800mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后滴加TEA(30.99g，606.24mmol，42.68mL)和98％氯乙酰氯(11.53g，102.08mmol，8.14mL)。将反应物在室温下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(100mL)一起湿磨，得到呈橙色固体的(S)-2-氯-N-(1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)乙酰胺(4)(26g，30.1mmol，29.49％产率)。LCMS(ES^-):m/z 256.33[M-H]^-

步骤3：

在0℃下经10min时段向(S)-2-氯-N-(1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)乙酰胺(18.0g，69.85mmol)于THF(700mL)中的搅拌溶液中逐份添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(4.82g,，209.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用冷水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物(19g)，将所述粗产物通过柱色谱法(Davisil二氧化硅)使用于石油醚中的50％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的(S)-5-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮(9.5g，42.94mmol，61.48％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 222.2[M+H]⁺

步骤4：

将(S)-5-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮(9.5g，42.94mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且滴加氢化锂铝(2M，150.28mL)。将反应混合物在室温下搅拌10min，并且然后在65℃下加热16h。反应完成后，将反应混合物用冷的饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物(13g)，将所述粗产物与乙醚一起湿磨，得到呈胶状液体的(S)-3-(4-甲氧基苄基)吗啉(9.0g，37.38mmol，86.05％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 208.24[M+H]⁺

步骤5：

在0℃下向(S)-3-(4-甲氧基苄基)吗啉(9.0g，43.42mmol)于DCM(250mL)中的搅拌溶液中滴加三溴硼烷(1M，219.17mL)。将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，在0℃下用冷的饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭反应混合物，直至pH＝8。用于DCM中的10％甲醇(3×200mL)萃取碱性混合物。将有机层分离并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，获得粗产物，将所述粗产物与乙醚(100mL)一起湿磨，得到呈褐色胶状油状物的(S)-4-(吗啉-3-基甲基)苯酚(7)(9.0g，39.3mmol，39.30％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 194.28[M+H]⁺

步骤6：

在0℃下向(S)-4-(吗啉-3-基甲基)苯酚(9.0g，46.57mmol)于DCM(200mL)和TEA(7.07g，69.86mmol，9.74mL)中的搅拌溶液中滴加叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(10.16g，46.57mmol，10.69mL)。将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用冷水(100mL)淬灭并用DCM(3×200mL)萃取。将有机层分离并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，获得粗制油状物。将所获得的粗制物通过柱色谱法(Davisil二氧化硅)使用于石油醚中的30％乙酸乙酯纯化，得到呈无色胶状油状物的(S)-3-(4-羟基苄基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(7.0g，23.06mmol，49.5％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 292.70[M+H]⁺

步骤7：

向(S)-3-(4-羟基苄基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(7.0g，23.86mmol)于DMF(25mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(1.37g，59.65mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌30min。添加3-溴哌啶-2,6-二酮(6.87g，35.79mmol)并且将反应混合物在28℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用冷的饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭并且将反应混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物(10g)，将所述粗产物通过柱色谱法(Davisil二氧化硅)使用于石油醚中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的(3S)-3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苄基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.33g，13.09mmol，54.86％产率)。LCMS(ES^-):m/z 403.31[M-H]^-

步骤8：

在0℃下向(3S)-3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苄基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.0g，2.47mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中滴加99％三氟乙酸(5.64g，49.45mmol，3.81mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物(1g)，将所述粗产物与石油醚(50mL)和戊烷(50mL)一起湿磨，得到呈白色固体的3-[4-[[(3S)-吗啉-3-基]甲基]苯氧基]哌啶-2,6-二酮(0.8g，704.22μmol，28.48％产率，HCl盐)。LCMS(ES⁺):m/z 305.39[M+H]⁺

3-[4-[[(3R)-吗啉-3-基]甲基]苯氧基]哌啶-2,6-二酮

此化合物基本上是遵循3-[4-[[(3S)-吗啉-3-基]甲基]苯氧基]哌啶-2,6-二酮的合成，使用(2R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸作为起始材料来制备。LCMS(ES⁺):m/z305.19[M+H]⁺。

3-[4-(2-哌啶基甲基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在-78℃下向吡啶-2-甲醛(25g，233.41mmol)于THF(500mL)中的溶液中滴加溴-(4-甲氧基苯基)镁(1M，350.11mL，350mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物通过添加饱和氯化铵水溶液(500mL)来淬灭，并且然后用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(250mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。将混合物真空浓缩并与戊烷一起湿磨，得到呈淡黄色固体的(4-甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲醇(35g，139.66mmol，59.84％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 238.18[M+Na]⁺

步骤2：

向(4-甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲醇(35g，162.60mmol)于THF(500mL)中的混合物中添加三溴化磷(132.05g，487.81mmol，45.85mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h，并且然后在80℃下加热4h。反应完成后，在冰水浴中冷却后，通过添加水来淬灭反应物。通过添加饱和碳酸钠将混合物的pH调节至11，并且然后将混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法在100-200目硅胶(己烷:AcOEt＝3:1)上纯化，得到呈淡黄色油状物的2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶(18g，65.38mmol，40.21％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 200.19[M+H]⁺。

步骤3：

向2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶(18g，90.34mmol)于乙酸(180mL)中的搅拌溶液中添加二氧化铂(2.05g，9.03mmol)并在30psi下在帕尔振荡器中氢化48小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将硅藻土床用乙酸乙酯(500mL)洗涤并浓缩，得到呈淡褐色油状物的粗制化合物2-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶(18g，75.93mmol，84.05％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 206.13[M+H]⁺。

步骤4：

在室温下向2-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶(9g，43.84mmol)于DCM(90mL)中的搅拌溶液中添加三溴硼烷(1.0M，87.68mL)，并且将反应物在室温下搅拌16h。在起始材料消耗后，将反应混合物在0℃下用甲醇淬灭并搅拌30min。然后浓缩，得到粗制物，将所述粗制物与硅藻土一起制成浆液并且通过反相柱色谱法(于水中的0.1％ FA：ACN，80g RevelerisC18)纯化并浓缩，得到呈灰白色固体的4-(2-哌啶基甲基)苯酚(4.5g，19.29mmol，44.01％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 192.33[M+H]⁺。

步骤5：

在0℃下向4-(2-哌啶基甲基)苯酚(4.5g，23.53mmol)于甲醇(5mL)、DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(11.90g，117.64mmol，16.40mL)并且添加二碳酸二-叔丁酯(6.16g，28.23mmol，6.48mL)，将反应物在室温下搅拌16h。在起始材料消耗后，将混合物用饱和NaHCO₃(50mL)淬灭，用DCM(100mL×2)萃取并浓缩，得到粗制物，将所述粗制物与乙醚一起湿磨，得到呈灰白色固体的2-[(4-羟基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g)。LCMS(ES^-):m/z 290.34[M-H]^-。

步骤6：

在0℃下向2-[(4-羟基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.7g，19.56mmol)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(1.12g，48.90mmol)，并且将反应物在室温下搅拌30-40min。然后将反应混合物冷却至0℃并且逐批缓慢添加3-溴哌啶-2,6-二酮(5.63g，29.34mmol)并在室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用冰冷的饱和NH₄Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法(Davisil二氧化硅)使用于石油醚中的40％EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈白色固体的2-[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.07g，12.25mmol，62.63％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 347.32[M-^tBu+H]⁺

步骤7：

在0℃下向2-[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.49mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加于二噁烷中的4M HCl(10mL)，并且将反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(80mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的3-[4-(2-哌啶基甲基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(450mg，1.14mmol，76.19％产率，HCl盐)。LCMS(ES^-):m/z 303.26[M+H]⁺。

3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：

在室温下向4-溴-2-氟-1-碘-苯(10.0g，33.23mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(10.28g，33.23mmol)于二噁烷(918.58μL)mL)和水(367.43μL)中的溶液中添加碳酸钾(13.78g，99.70mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，并且添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(2.43g，3.32mmol)。将反应混合物用氩气再脱气5分钟并在100℃下搅拌16h。随后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法使用Davisil二氧化硅并使用于石油醚中的7％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈无色半固体的4-(4-溴-2-氟-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(6.5g，18.25mmol，54.90％产率)。

步骤2：

在室温下向4-(4-溴-2-氟-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，8.42mmol)和2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(5.27g，12.63mmol)于二噁烷(24mL)和水(6mL)中的溶液中添加无水磷酸三钾(5.36g，25.26mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，并且添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(616.21mg，842.15μmol)。将反应混合物用氩气再脱气5分钟并且然后在100℃下搅拌16h。随后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法使用Davisil二氧化硅并使用于石油醚中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈无色半固体的4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.25g，2.76mmol，32.72％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 567[M+H]⁺。

步骤3：

在室温下向4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2g，3.53mmol)于乙醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中添加10％钯/碳(4g)。将反应混合物在氢气气氛(气球)下搅拌16h。随后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(30mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈褐色液体的4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.08mmol，59.07％产率)。LCMS(ES⁺):m/z389[M-H]^-

步骤4：

向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.56mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2.96g，25.96mmol，2mL)并在0-25℃搅拌4h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制化合物，将所述粗制化合物用乙醚洗涤，得到呈灰色固体的3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(0.9g，1.96mmol，76.48％产率，TFA盐)。LCMS(ES⁺):m/z 291[M+H]⁺。

2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

在N₂气氛下，在0℃下经10min时段向2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙酸(50g，205.51mmol)于叔丁醇(500mL)中的搅拌溶液中滴加DMAP(2.51g，20.55mmol)和二碳酸二-叔丁酯(53.82g，246.61mmol，56.60mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。在起始材料完全消耗后，在真空下蒸发过量的叔丁醇，并且将残余物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。将经合并的有机层用水(200mL)、盐水溶液(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用于石油醚中的0-10％EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35g，111.05mmol，54.04％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ3.89(d,J＝13.6Hz,2H),2.67(s,2H),2.12(d,J＝7.2Hz,2H),1.77(m,1H),1.55(m,2H),1.38(s,18H),0.99(m,2H)。

步骤2：

在0℃下经15min时段向4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g，66.80mmol)于二噁烷(725.25mL)中的搅拌溶液中滴加于二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(83.50mL)，将所得混合物在0℃下搅拌5小时。起始材料完全消耗后，蒸发过量二噁烷，获得固体化合物，将所述固体化合物与乙醚(50mL)一起湿磨，得到2-(4-哌啶基)乙酸叔丁酯(12g，48.36mmol，72.39％产率，HCl盐)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.87(s,1H),8.62(s,1H),3.21(m,2H),2.84(m,2H),2.17(m,2H),1.92(m,1H),1.77(m,2H),1.40(m,10H)。

步骤3：

在120℃下向2-(4-哌啶基)乙酸叔丁酯(3g，12.73mmol，HCl盐)和5-溴-2,3-二氟-吡啶(2.47g，12.73mmol)于DMSO(13.15mL)中的搅拌溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(8.22g，63.63mmol，11.08mL)并搅拌4小时。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用冰冷的水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用于石油醚中的0-15％ EtOAc作为洗脱剂纯化，得到2-[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(3g，7.67mmol，60.31％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 373.55[M+H]⁺。

步骤4：

向2-[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(3g，8.04mmol)和2,6-二苄氧基-3-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(3.24g，8.04mmol)于水(5mL)和二噁烷(25mL)的混合物中的搅拌溶液中添加碳酸铯(7.86g，24.11mmol)。将所得混合物用氩气脱气15min，然后将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(589.53mg，802.96μmol)添加至反应物中并在80℃下加热16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将滤液用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱法使用于己烷中的5％至10％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈黄色液体的2-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2g，3.05mmol，37.94％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 584.4[M+H]⁺。

步骤5：

向2-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2g，3.43mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液中添加10％钯/碳(1.46g，13.71mmol，50％湿式)，将所得混合物用H₂(在气球压力下)氢化并在室温下剧烈搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤，将滤液浓缩并在高真空下干燥，得到粗制化合物，将所述粗制化合物通过与乙醚(10mL)一起湿磨来纯化，得到呈灰白色固体的2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯8(800mg，1.89mmol，55.28％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 406.3[M+H]⁺。

步骤6：

将2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.300g，739.90μmol)于DCM(1.62mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且经5分钟时段添加TFA(843.65mg，7.40mmol，570.04μL)，接着在室温下搅拌5h。在起始材料消耗后，将反应混合物在减压下浓缩并与甲苯(10mL)共蒸馏。将粗产物与乙醚(2×10mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸(0.250g，492.95μmol，66.62％产率，TFA盐)。LCMS(ES⁺):m/z 350.50[M+H]⁺。

2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸

此化合物基本上是遵循2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸的合成，在步骤3中使用5-溴-2-氟-吡啶代替5-溴-2,3-二氟-吡啶来制备。LCMS(ES⁺):m/z 332.35[M+H]⁺。

3-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在0℃下向4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，24.97mmol)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(9.68g，74.90mmol，13.05mL)、氯甲酸苄酯(5.11g，29.96mmol，4.26mL)。将反应混合物在25℃室温下搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭并用DCM(2×250mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法使用100-200目硅胶并使用于石油醚中的10-100％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到4-(苄氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.5g，21.61mmol，86.54％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 235.19[M+H]⁺。

步骤2：

在0℃下经5分钟时段向4-(苄氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.5g，25.42mmol)于1,4-二噁烷(80mL)中的溶液中添加于二噁烷中的4.0M HCl(85mL)，接着在室温下搅拌2h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩并与甲苯(10mL)和乙醚(20×5mL)共蒸馏，得到呈灰白色固体N-(4-哌啶基)氨基甲酸苄酯3(5.5g，19.91mmol，78.32％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 235.20[M+H]⁺。

步骤3：

向N-(4-哌啶基)氨基甲酸苄酯(3.38g，12.50mmol，HCl盐)和5-溴-2-氟-吡啶(2g，11.36mmol，1.17mL)于DMSO(15mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(4.41g，34.09mmol，5.94mL)。将反应物在80℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物通过冰冷的水(50mL)稀释并搅拌20min。在真空下过滤所得固体，得到呈淡黄色固体的N-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基甲酸苄酯(3.3g，7.86mmol，69.20％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 390.52[M+H]⁺。

步骤4：

在室温下向N-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基甲酸酯(1g，2.56mmol)和2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶于二噁烷(7.5mL)和水(2.5mL)的混合物中的溶液中添加碳酸铯(2.50g，7.69mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟并且添加PdCl₂(dppf)DCM(313.87mg，384.35μmol)，将所得反应混合物在100℃下搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，于己烷中的10-20％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的N-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酸苄酯(1g，1.38mmol，53.92％产率)。LCMS(ES⁺):m/z601.69[M+H]⁺。

步骤5：

向N-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酸苄酯(1.25g，2.08mmol)于乙酸乙酯(15mL)、THF(3mL)和乙醇(2mL)的混合物中的搅拌溶液中逐份添加10％钯/碳(2.5g,23.49mmol)，并且将所得混合物在室温下在氢气气氛(气球)下剧烈搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并在高真空下干燥。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到3-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(0.25g，0.86mmol，41％产率)。

制备型HPLC法：

柱：KINETEX C18 5μm(21.2x250mm)

流动相(A)：于H₂O中的5mM乙酸铵

流动相(B)：100％乙腈

流动速率：18mL/min

梯度(时间％B)：0/2、3/2、10/20、12/20、12.1/100、16/100、16.1/2、18/2

LCMS(ES⁺):m/z 289.19[M+H]⁺。

3-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-5-氟-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮

此化合物基本上是遵循3-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮的合成，在步骤3中使用5-溴-2,3-二氟-吡啶代替5-溴-2-氟-吡啶来制备。LCMS(ES⁺):m/z307.3[M+H]⁺。

3-[6-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮的合成

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步骤1：

将5-溴-2-氟-吡啶(2g，11.36mmol，1.17mL)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.56g，11.93mmol)、碳酸钠(3.01g，28.41mmol)和DMF(30.60mL)装入10mL微波小瓶中。将反应小瓶密封并且将混合物在微波反应器中在100℃下加热2h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物冷却至环境温度并用30mL EtOAc稀释。然后将混合物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得粗制物通过柱色谱法使用100-200目硅胶并使用于石油醚中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈浅黄色固体的N-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.2g，8.47mmol，74.52％产率)。LCMS(ES⁺):m/z372.38[M+H]⁺。

步骤2：

向2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(15g，40.51mmol)于1,4二噁烷(151.86mL)中的搅拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(15.43g，60.77mmol)和乙酸钾(9.94g，101.29mmol)。将混合物用氩气脱气20分钟并且添加环戊基(二苯基)磷烷二氯甲烷二氯钯铁(3.31g，4.05mmol)并加热至100℃达16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(150mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，并且将粗产物通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)并使用于石油醚中的0-10％ EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈淡黄色液体的2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(9g，16.61mmol，40.99％产率)。LCMS(ES⁺):m/z418.45[M+H]⁺。

步骤3：

在室温下向N-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯3(0.5g，1.35mmol)和2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶5(845.24mg，2.03mmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)的混合物中的搅拌溶液中添加无水磷酸三钾(859.88mg，4.05mmol)。将混合物用氩气脱气10分钟并且添加环戊基(二苯基)磷烷二氯钯铁(98.71mg，135.03μmol)。将反应混合物在100℃下加热并搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，并且将所获得的粗产物通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)并使用于石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈白色固体的N-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，413.28μmol，30.61％产率)。LCMS(ES⁺):m/z581.6[M+H]⁺。

步骤4：

向N-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，516.60μmol)于乙酸乙酯(20mL)、THF(5mL)和乙醇(2mL)的混合物中的搅拌溶液中逐份添加10％钯/碳(274.89mg，2.58mmol)，将所得混合物在室温下在氢气气氛(气球)下剧烈搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯和THF洗涤。将滤液浓缩并在高真空下干燥。将粗产物通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)并使用于石油醚中的0-100％ EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈灰褐色固体的N-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.12g，283.72μmol，54.92％产率)。LCMS(ES^-):m/z 401.27[M-H]^-。

步骤5：

在0℃下经1分钟时段向N-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.1g，248.46μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(95.71μL，1.24mmol)，接着在室温下搅拌5h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩并与甲苯(10mL)和乙醚(10mL)共蒸馏，得到呈白色固体的3-[6-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(70mg，199.25μmol，80.20％产率，甲酸盐)。LCMS(ES⁺):m/z303.16[M+H]⁺。

2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

经10min向2-(4-哌啶基)乙酸叔丁酯(5g，25.09mmol)和5-溴-2-氟-吡啶(4.01g，22.81mmol，2.35mL)于DMSO(40mL)中的搅拌溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(8.84g，68.43mmol，11.92mL)。将所得混合物加热至120℃并在此温度下搅拌4小时。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用冰冷的水(100ml)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。将经合并的有机层用冷盐水(200mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(5.5g，14.24mmol，62.45％产率)。LCMS(ES⁺):m/z355.3[M+H]⁺

步骤2：

向2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(7.05g，16.89mmol)和2-[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(5g，14.07mmol)于水(2mL)和二噁烷(15mL)的混合物中的搅拌溶液中添加碳酸铯(13.76g，42.22mmol)。将所得混合物用氩气脱气10分钟并且添加Pd(dppf)Cl₂(918.74mg，1.13mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(Davisil二氧化硅)使用于己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的2-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(2.4g，3.76mmol，26.71％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 566.6[M+H]⁺

步骤3：

将2-[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.1g，176.77μmol)于乙酸乙酯(0.5mL)中的搅拌溶液用氮气脱气10min。添加Pd/C(0.1g，176.77μmol)并且将所得混合物在室温下在氢气气氛(气球)下剧烈搅拌16h。在起始材料消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(10mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.04g，102.20μmol，57.82％产率)。LCMS(ES⁺):m/z388.58[M+H]⁺

步骤4：

在搅拌下将2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.030g，77.43μmol)于DCM(998.13μL)中的溶液冷却至0℃。经5min时段滴加三氟乙酸(8.83mg，77.43μmol，5.96μL)，接着在室温下搅拌5h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在真空下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈褐色半固体的2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸(0.009g，23.36μmol，30.17％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 332.5[M+H]⁺。

2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸

此化合物基本上是遵循2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸的合成，使用2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯和5-溴-2,3-二氟-吡啶作为起始材料来制备。LCMS(ES⁺):m/z 366.11[M+H]⁺。

3-[6-[4-(氨基甲基)-4-羟基-1-哌啶基]-5-氟-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(6.41g，278.66mmol，4.64mL)和98+％三甲基碘化氧硫鎓(51.89g，235.79mmol)于DMSO(5mL)中的溶液在10℃下搅拌10min。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈黄色液体的1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(50g，74.81mmol，34.90％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 248.17[M+H]⁺

步骤2：

将1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(51g，206.24mmol)和28％氢氧化铵溶液(550.80g，15.71mol，612.00mL)于DMSO(5mL)中的溶液在10℃下搅拌10min。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈黄色液体的4-(氨基甲基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(51g，94.54mmol，45.84％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 265.59[M+H]⁺

步骤3：

将4-(氨基甲基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(60g，227.00mmol)和二碳酸二-叔丁酯(49.54g，227.00mmol，52.09mL)于DCM(77.9mL)中的溶液在10℃下搅拌10min。反应完成后，将反应混合物用水(300ml)稀释并用乙酸乙酯(4×200)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈黄色液体的4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(60g，74.09mmol，32.64％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 265.2[M+H]⁺

步骤4：

向4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(60g，164.64mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加干燥的487型10％钯/碳(17.52g，164.64mmol)并且在氢气气氛下在室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。将滤液在减压下蒸发，得到呈黄色液体的粗N-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(31g，123.84mmol，75.22％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 231.25[M+H]⁺

步骤5：

向N-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(6.53g，28.35mmol)和5-溴-2,3-二氟-吡啶(5g，25.78mmol)于DMSO(47.88mL)中的搅拌溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(9.99g，77.33mmol，13.47mL)。将反应物在120℃下搅拌4小时。反应完成后，用冰冷的水(100ml)淬灭并用乙酸乙酯(100×4ml)萃取。将经合并的有机层用冷盐水(200ml)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到N-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-羟基-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g，13.49mmol，52.32％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 203.0[M+H]⁺

步骤6：

在室温下向N-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-羟基-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(5g，12.37mmol)和2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(7.74g，18.55mmol)于水(2mL)和二噁烷(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(12.09g，37.10mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟并且添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(807.37mg，989.43μmol)。将反应混合物用氩气再脱气5分钟并在100℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法使用Davisil二氧化硅并且使用于己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈黄色液体的N-[[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(4g，4.95mmol，39.99％产率)。LCMS(ES⁺):m/z615.4[M+H]⁺

步骤7：

将N-[[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(2g，3.25mmol)于EtOAc(10mL)中的搅拌溶液用氮气脱气10min。在25℃下添加10％钯/碳(346.25mg，3.25mmol)并且将反应物在此温度下在氢气气氛下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用THF:EtOAc(200mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到粗制物，将所述粗制物用乙醚洗涤，得到呈蓝色固体的N-[[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.750g，1.62mmol，49.64％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 437.4[M+H]⁺

步骤8：

在0℃下向N-[[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.83mmol)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加于二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(8mL)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(50mL)一起湿磨并在减压下干燥，得到呈灰白色固体的3-[6-[4-(氨基甲基)-4-羟基-1-哌啶基]-5-氟-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(0.6g，1.51mmol，82.54％产率，HCl盐)。LCMS(ES⁺):m/z 337.35[M+H]⁺

3-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

向4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS#496786-98-2)(5.3g，13.61mmol)和2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(4.20g，11.35mmol)于1,4-二噁烷(100mL)和水(25mL)中的搅拌溶液中添加碳酸二钾(3.14g，22.69mmol)并用氮气吹扫15min。然后添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(415.07mg，567.26μmol)并用氮气再吹扫5min。将反应混合物加热至90℃达16小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且将滤液真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(230-400目硅胶，以15％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体的4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.5g，6.92mmol，61.00％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 553.84[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.27(m,10H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),5.42(s,2H),5.35(s,2H),3.53(bs,8H),1.49(s,9H)。

步骤2：

向4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.5g，8.14mmol)于乙酸乙酯(100mL)和乙醇(100mL)中的搅拌溶液中添加钯/碳(4.50g，42.29mmol)。将反应混合物在氢气(气球)下在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，浓缩，并且通过柱色谱法使用230-400目硅胶和于石油醚中的95％乙酸乙酯纯化，得到4-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1g，5.33mmol，65.44％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 375.45[M+H]⁺。

步骤3：

在惰性气氛下，在0℃下向4-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.01mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(22.20g，194.70mmol，15mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，将混合物在减压下浓缩并与乙醚(2×100mL)一起湿磨，并干燥，获得呈灰白色固体的3-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)哌啶-2,6-二酮(1.5g，3.79mmol，94.49％产率，TFA盐)。LC-MS(ES⁺):m/z 275。[M+H]⁺。

2-[4-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸的合成

步骤1：

向2-[4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(3.0g，8.42mmol，WO9322303)和2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(5.27g，12.63mmol)于1,4-二噁烷(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(2.68g，25.26mmol，1.06mL)并用氩气充分吹扫。在惰性气氛下添加环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯；铁(687.68mg，842.09umol)。将所得混合物在100℃下加热16h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土短垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。将经合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(15-20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到2-[4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(3.5g，6.11mmol，72.51％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 567.0[M+H]⁺。

步骤2：

将2-[4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(3.5g，6.18mmol)溶解于乙酸乙酯(35mL)中，并且将溶液用氮气脱气15分钟。添加湿式10％钯/碳(3g，28.19mmol)并且将反应混合物在氢气气氛(氢气球)下搅拌20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将硅藻土床用乙酸乙酯洗涤并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(65％-70％乙酸乙酯-己烷，使用230-400目)纯化，得到呈红白色固体的2-[4-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(1.2g，3.02mmol，48.96％产率，97.88％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(bs,1H),7.95(bs,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),3.76-3.71(m,1H),3.47-3.42(m,4H),3.15(s,2H),2.71-2.62(m,1H),2.60-2.50(m,5H),2.21-2.13(m,1H),1.98-1.96(m,1H),1.41(s,9H)。

步骤3：

在0℃下向2-[4-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(500mg，1.29mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(146.76mg，1.29mmol，99.16μL)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。在起始材料消耗后，去除溶剂，得到残余物，将所述残余物与乙醚一起湿磨，得到固体沉淀物。倾析出乙醚层并且将固体在真空下干燥，得到呈褐色固体的2-[4-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸(500mg，940.91μmol，73.10％产率，TFA盐)。LCMS(ES⁺):m/z 333.29[M+H]⁺

3-[6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

将5-溴-2,3-二氟-吡啶(1.10g，5.68mmol)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.17g，5.17mmol)、K₂CO₃(2.14g，15.50mmol)和DMSO(10mL)装入圆底烧瓶中。将反应混合物在60℃下加热16h。在起始材料完全消耗后，将粗反应混合物冷却至环境温度并用30mLEtOAc稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法使用100-200目硅胶和于石油醚中的0-50％乙酸乙酯纯化，得到呈灰白色固体的7-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g，2.45mmol，47.39％产率)。LCMS(ES+):m/z 401.72[M+H]⁺

步骤2：

在室温下向7-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)和2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(4.1g，10.04mmol)于二噁烷(2mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加碳酸三钾(361.52mg，2.62mmol)。将所得混合物用氩气脱气10分钟并且添加环戊基(二苯基)磷烷二氯钯铁(91.40mg，124.91μmol)。然后将反应物在搅拌下在90℃下加热16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)并使用于石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的7-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，311.11μmol，24.91％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 611.52[M+H]⁺

步骤3：

向7-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1g，1.64mmol)于乙酸乙酯(18mL)和乙醇(2mL)中的搅拌溶液中逐份添加10％钯/碳(2.31g，9.82mmol)，并且将所得混合物在室温下在氢气气氛(气球)下剧烈搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯和THF洗涤。将滤液浓缩并与甲苯(10mL)共蒸馏，并且然后与乙醚(10mL)一起湿磨，得到呈灰色固体的7-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(600mg，1.37mmol，83.73％产率)。LCMS(ES^-):m/z 431.51[M-H]^-

步骤4：

将7-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1g，2.31mmol)于DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃并且经5分钟时段添加TFA(2.64g，23.12mmol，1.78mL)。将反应物在室温下搅拌2h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩并与甲苯(10mL)共蒸馏，并且然后与乙醚(10mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的3-[6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(1g，2.21mmol，95.66％产率，TFA盐)。LCMS(ES⁺):m/z 333.20[M+H]⁺

3-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-5-氟-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮

此化合物基本上是遵循3-[6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮的合成，使用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替步骤1中的2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯来制备。LCMS(ES⁺):m/z305.47[M+H]⁺。

2-[2-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸的合成

步骤1：

向2-二乙氧基磷酰基乙酸酯(7.96g,35.50mmol,7.07mL)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加于矿物油中的60％氢化钠(于油分散液中)分散液(2.36g，59.17mmol)，冷却至0℃。添加6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5g，23.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用饱和NaCl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL×2)萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(100-200目硅胶，以于石油醚中的10-20％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到6-(2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g，5.27mmol，22.27％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 282.36[M+H]⁺。

步骤2：

在100mL圆底烧瓶中，向6-(2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.5g，15.99mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加干式487型10％钯/碳(2.87g，26.99mmol)，并且将反应物在氢气气氛(气球)下在室温下搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到呈胶状物的6-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.5g，12.35mmol，77.22％产率)。

步骤3：

在室温下向6-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.5g，12.35mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加于二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(16.00g，438.84mmol，20.00mL)，并且将反应物搅拌2h。在起始材料完全消耗后，在减压下去除溶剂，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(20mL)一起湿磨，得到呈胶状物的2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸乙酯(2.5g，11.38mmol，92.12％产率)。

步骤4：

向5-溴-2-氟-吡啶(2.20g，12.52mmol，1.29mL)、N,N-二异丙基乙胺(7.35g，56.89mmol，9.91mL)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸乙酯(2.5g，11.38mmol)，并且将所得反应混合物在100℃下加热16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用冰冷的水(20mL)淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(100-200目SiO₂，以于石油醚中的10-20％EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色胶状固体的2-[2-(5-溴-2-吡啶基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸叔丁乙酯(2g，5.20mmol，45.70％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 340.62[M+H]⁺。

步骤5：

在密封管中向2-[2-(5-溴-2-吡啶基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(2g，5.90mmol)于二噁烷(16mL)和水(4mL)的混合物中的搅拌溶液中添加2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(3.20g，7.66mmol)和碳酸铯(5.76g，17.69mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)络合物(259mg，354μmol)并且将所得混合物加热至100℃并搅拌6h。在起始材料完全消耗后，然后将反应物冷却至室温并通过硅藻土短床过滤。将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(230-400目硅胶，以于己烷中的10-20％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈胶状液体的2-[2-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(2.9g，3.94mmol，66.76％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 550.79[M+H]⁺。

步骤6：

在0℃下向2-[2-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯(2.9g，5.28mmol)于THF(10mL)、甲醇(6mL)和水(4mL)的混合物中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(664.14mg，15.83mmol，0.44mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩，获得粗制物。将粗制物用水稀释并用2N HCl酸化，得到沉淀物。将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的2-[2-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸(2.1g，2.99mmol，56.61％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 522.44[M+H]⁺。

步骤7：

在圆底烧瓶中，向2-[2-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸10(0.5g，0.958mmol)于THF(2.5mL)、乙酸乙酯(2.5mL)和乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％钯/碳(0.5g，4.69mmol)，并且将反应物在H₂气氛下在室温下搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应材料通过硅藻土床过滤并用THF(50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并与乙醚(10mL)一起湿磨，得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡粉色固体的2-[2-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸(0.023g，0.067mmol，21.50％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.77(s,1H),7.88(d,J＝2Hz,1H),7.34(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.31(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,2H),3.80(s,2H),3.73-3.69(m,1H),2.71-2.62(m,1H),2.49-2.41(m,2H),2.34-2.29(m,4H),2.20-2.11(m,1H),1.97-1.86(m,3H)。LCMS(ES⁺):m/z 344.33[M+H]⁺。

1-[6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]六氢嘧啶-2,4-二酮的合成

步骤1：

将2-氯-3-氟-5-硝基-吡啶(0.100g，566.47μmol)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(163.74mg，623.11μmol，HCl盐)、碳酸钾(313.16mg，2.27mmol)于ACN(3mL)中的溶液在80℃下搅拌16h。将反应混合物用冷水和乙酸乙酯萃取，并且将经合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法纯化，得到呈浅黄色固体的7-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.125g，313.88μmol，55.41％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 367.32[M+H]⁺。

步骤2：

在室温下向7-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2g，5.46mmol)于乙酸乙酯(5mL)和乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加10％钯/碳(1.00g)。将反应混合物在氢气气氛(气球)下搅拌16h。随后，将所述反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(15mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到呈褐色半固体的7-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.75g，4.63mmol，84.82％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 337.64[M+H]⁺。

步骤3：

将7-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(13g，38.64mmol)和丙烯酸(2.78g，38.64mmol，2.65mL)于甲苯(100mL)中的溶液在110℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并且添加NaHCO3水溶液，直至溶液呈碱性。将水层用乙酸乙酯洗涤，并且将水层用2N HCl水溶液酸化并用DCM:甲醇(10％)萃取。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色液体的3-[[6-(2-叔丁氧基羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]氨基]丙酸(1.2g，2.47mmol，6.39％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 409[M+H]⁺。

步骤4：

将3-[[6-(2-叔丁氧基羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]氨基]丙酸(1.5g，3.67mmol)、尿素(1.10g，18.36mmol，826.06μL)于乙酸(25mL)中的溶液在90℃至100℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用NaHCO3淬灭并用冷水和DCM:甲醇(10％)萃取。将经合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。向残余物中添加2N HCl和THF(15mL)并且将混合物在60℃下搅拌12h。然后将其浓缩并用THF和乙醚洗涤，得到呈褐色固体的1-[6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-5-氟-3-吡啶基]六氢嘧啶-2,4-二酮(0.750g，1.52mmol，41.42％产率，HCl盐)。LCMS(ES⁺):m/z 334.38[M+H]⁺。

3-(6-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在室温下，向5-溴-2-氟-吡啶(9g，51.14mmol，5.26mL)于乙醇(150mL)中的搅拌溶液中添加1,4-二氮杂环庚烷-6-醇(3.96g，34.09mmol)。然后滴加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(19.83g，153.41mmol，26.72mL)。将反应混合物在氮气气氛下在85℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发。将残余物用冷水(50mL)稀释，并且将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得粗制物(12g)与石油醚(50mL)和戊烷(50mL)一起湿磨，得到呈褐色半固体的1-(5-溴-2-吡啶基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-醇(5g，9.19mmol，26.94％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 274.34[M+H]⁺。

步骤2：

在氮气气氛下将1-(5-溴-2-吡啶基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-醇(9g，35.07mmol)于DCM(180mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。在0℃下添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(5.35g，41.36mmol，7.20mL)和碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯(7.22g，33.07mmol，7.60mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用冷水(500mL)稀释，并且将水层用DCM(2×250mL)萃取。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制化合物(17g)通过柱色谱法(230-400目硅胶，以于石油醚中的50％乙酸乙酯作为流动相)纯化，得到呈褐色固体的4-(5-溴-2-吡啶基)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(8.7g，16.36mmol，49.47％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 374.40[M+H]⁺。

步骤3：

向4-(5-溴-2-吡啶基)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(5g，13.43mmol)和2,6-二苄氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(8.41g，20.15mmol)于二噁烷(80mL)中的搅拌溶液中添加于水(20mL)中的碳酸钠(4.27g，40.29mmol)，并且将混合物用氩气吹扫15min。然后添加环烷基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(982.80mg，1.34mmol)并用氩气再吹扫5min，然后将反应混合物在80℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将所获得的粗产物用冷水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制化合物(5g)通过反相柱(25％至35％ ACN/于水中的0.1％ FA)纯化并与戊烷一起湿磨，得到呈褐色固体的4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2g，2.77mmol，20.65％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 583.48[M+H]⁺。

步骤4：

向4-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，2.75mmol)于乙酸乙酯(10mL)和乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10％钯/碳(1g，9.40mmol)，并且将反应混合物在氢气气氛下在28℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(150mL)洗涤。在减压下浓缩经合并的有机层。将粗制化合物(1.5g)与乙醚(50mL)和戊烷(50mL)一起湿磨，得到呈褐色固体的4-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(265mg，625.71μmol，22.79％产率)。LCMS(ES^-):m/z 402.90[M-H]^-

步骤5：

在0℃下向4-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，618.11μmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加于二噁烷中的4MHCl(4M，1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗制化合物(0.25g)与乙醚(10mL)和戊烷(10mL)一起湿磨，并且过滤沉淀物并干燥，得到呈紫色固体的3-(6-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(205mg，571.98μmol，92.54％产率，HCl盐)。LCMS(ES^-):m/z 302.78[M-H]^-

3-[5-氟-6-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮

此化合物基本上是遵循3-(6-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮的合成，使用5-溴-2,3-二氟-吡啶代替步骤1中的5-溴-2-氟-吡啶来制备。LCMS(ES⁺):m/z 323.40[M+H]⁺。

5-[[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]戊酸的合成

步骤1：

向5-溴-2-氟-吡啶(3.8g，21.59mmol，2.22mL)、DIPEA(13.95g，107.96mmol，18.8mL)于DMSO(30mL)中的搅拌溶液中缓慢添加5-氨基戊酸叔丁酯(4.49g，25.91mmol)并在100℃下加热16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(230-400目SiO₂，于石油醚中的10-20％ EtOAc)纯化，得到呈灰白色固体的5-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]戊酸叔丁酯(1.5g，4.14mmol，19.16％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 330.16[M+H]⁺。

步骤2：

在密封管中，向5-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]戊酸叔丁酯(4.8g，14.58mmol)于二噁烷(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(8.52g，20.41mmol)和碳酸铯(14.25g，43.74mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后添加与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(714.37mg，874.76μmol)并在100℃下搅拌20h。在起始材料完全消耗后，然后将反应物冷却至室温并通过硅藻土短床过滤。将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)并使用于己烷中的10-20％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的5-[[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]氨基]戊酸叔丁酯(5.4g，7.54mmol，51.71％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 540.46[M+H]⁺。

步骤3：

向5-[[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-吡啶基]氨基]戊酸叔丁酯(0.2g，0.37mmol)于乙酸乙酯(2.25mL)、THF(2.25mL)和乙醇(0.5mL)中的搅拌溶液中逐份添加10％钯/碳(0.2g，1.88mmol)，并且将所得混合物在室温下在氢气气氛(气球)下剧烈搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并在高真空下干燥。将粗产物通过柱色谱法使用230-400目硅胶和于己烷中的100％乙酸乙酯纯化，得到呈灰白色固体的5-[[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]戊酸叔丁酯(0.03g，81.90μmol，22.10％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 362.39[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下经5分钟时段向5-[[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]戊酸叔丁酯(0.1g，276.68μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL,12.98mmol)，并且然后在室温下搅拌4h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩并与甲苯(10mL)和乙醚(20×5mL)共蒸馏。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈粉红色固体的5-[[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]戊酸(0.02g，55.70μmol，20.13％产率)。

制备型HPLC条件：

柱/尺寸：X-BRIDGEC8(19*250MM)

流动相A：于水中的5mM碳酸氢铵

流动相B：100％乙腈

梯度(时间/％B)：0/5、2/5、14.6/26、14.70/98、17.5/98、17.9/5、20/5

流动速率：17mL/min

溶解性：乙腈+THF+水。

LCMS(ES⁺):m/z 306.31[M+H]⁺。

4-[[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]丁酸

此化合物基本上是遵循5-[[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]氨基]戊酸的合成，使用4-氨基丁酸叔丁酯代替步骤1中的5-氨基戊酸叔丁酯来制备。LCMS(ES⁺):m/z292[M+H]⁺。

(3-[2-氧代-6-(4-哌啶基)-l,3-苯并噁唑-3-基]哌啶-2,6-二酮

所述化合物是根据WO2021127586A1第190-191页上所描述的方法制备。

2-[1-[7-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-9-甲基-8-氧代-嘌呤-2-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成

步骤1：

在氩气气氛下将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(50g，257.76mmol)于DCM(500mL)中的溶液冷却至0℃。添加于THF中的2M甲胺(2M，141mL)和DIPEA(39.98g，309.32mmol，53.88mL)，并且将反应物在室温下搅拌6h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，用水(500mL)淬灭并用EtOAc(500mL×2)萃取。将经合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与石油醚一起湿磨，过滤并干燥，得到呈橙色固体的2-氯-N-甲基-5-硝基-嘧啶-4-胺(40g，195.15mmol，75.71％产率)。LCMS(ES^-):m/z 186.95[M-H]^-。

步骤2：

将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，171.48mL)的溶液冷却至-78℃，然后添加于THF(200mL)中的乙酸叔丁酯(11.95g，102.89mmol，13.85mL)。在-78℃下搅拌1h后，添加4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(20g，85.74mmol，17.06mL)于THF(200mL)中的溶液并且将反应混合物在-78℃下搅拌1h并升温至室温达1h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。将经合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(17g，37.97mmol，44.28％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 292.31[M-56]⁺

步骤3：

将4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(16g，45.79mmol)于甲醇(160mL)中的搅拌溶液用氮气脱气10min。添加10％碳/钯(16g，45.79mmol)并且将反应物在室温和氮气气氛(气球)下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到呈白色固体的2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(6.5g，29.81mmol，65.10％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 216.21[M+H]⁺

步骤4：

向2-氯-N-甲基-5-硝基-嘧啶-4-胺(10g，53.03mmol)和2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(11.42g，45.35mmol，HCl盐)于DMF(60mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(20.56g，159.09mmol，27.71mL)并且将反应物在80℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(200mL)淬灭。将固体过滤并用过量的水洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的2-[4-羟基-1-[4-(甲氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(20g，50.63mmol，95.47％产率)。LCMS(ES^-):m/z 366.37[M-H]^-。

步骤5：

在0℃下向2-[4-羟基-1-[4-(甲氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(20g，54.44mmol)于甲醇(200mL)和THF(600mL)中的搅拌溶液中添加于水(200mL)中的氯化铵(58.24g，1.09mol)。然后逐份添加锌(35.60g，544.37mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用DCM(200mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，用水(200mL)淬灭并且然后用DCM(200mL×2)萃取。将经合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黑色胶状物的2-[1-[5-氨基-4-(甲氨基)嘧啶-2-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(15g，31.80mmol，58.42％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 338.53[M+H]⁺。

步骤6：

在氩气气氛下将2-[1-[5-氨基-4-(甲氨基)嘧啶-2-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(15g，44.46mmol)于THF(200mL)中的溶液冷却至0℃，并且逐份添加1,1'-羰基二咪唑(18.02g，111.14mmol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将有机层分离，用盐水溶液(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗制物通过柱色谱法(100-200目硅胶，以于石油醚中的0-80％EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体的2-[4-羟基-1-(9-甲基-8-氧代-7H-嘌呤-2-基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(7.6g，20.29mmol，45.63％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 364.58[M+H]⁺。

步骤7：

在氩气气氛下，在0℃下向2-[4-羟基-1-(9-甲基-8-氧代-7H-嘌呤-2-基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(6.0g，16.51mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中添加NaH(3.17g，132.08mmol)并搅拌1h。然后添加3-溴哌啶-2,6-二酮(15.85g，82.55mmol)并且将反应物在60℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用氯化铵溶液(200mL)淬灭并用EtOAc(200mL×2)萃取。将经合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物与乙酸乙酯一起湿磨，过滤，并干燥，得到呈灰色固体的2-[1-[7-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-9-甲基-8-氧代-嘌呤-2-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(3.0g，6.01mmol，36.38％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 475.66[M+H]⁺。

步骤8：

在0℃下向2-[1-[7-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-9-甲基-8-氧代-嘌呤-2-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.20g，421.49μmol)于DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(4M，2mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得粗制物与乙醚(50mL)一起湿磨并在减压下干燥，得到呈黄色固体的2-[1-[7-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-9-甲基-8-氧代-嘌呤-2-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(0.18g，317.79μmol，75.40％产率，TFA盐)。LCMS(ES⁺):m/z 419.20[M+H]⁺。

2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸的合成

步骤1：

向冷却至-15℃的苄醇(75.65g，699.53mmol)于THF(250mL)中的搅拌溶液中逐份添加叔丁醇钾(70g，621.80mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在-15℃下将此反应混合物滴加至6-二氯-3-硝基吡啶(50.0g，259.08mmol)于THF(250mL)中的溶液。将反应混合物在-15℃下搅拌2h，然后倒入冷水(1L)中并搅拌30min。将沉淀的固体过滤并用水(1L)洗涤，然后与乙醚(400mL)和戊烷(200mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的2,6-双(苄氧基)-3-硝基吡啶(2)(150g，423.68mmol，81.76％产率)。LCMS(ES^-):m/z 335.18[M-H]^-。

步骤2：

向2,6-双(苄氧基)-3-硝基吡啶(120g，356.78mmol)于DCM(1.0L)中的搅拌溶液中滴加硫酸铜(II)五水合物(17.82g，71.26mmol)于甲醇(1L)中的溶液。将反应混合物冷却至-10℃并且在-10℃下逐份添加硼氢化钠(53.99g，1.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后用冷水(1L)稀释并通过硅藻土床过滤。将滤液用DCM(2x1L)萃取。将经分离的有机层用水(2×500mL)和盐水(500mL)洗涤。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，并与石油醚(500mL)一起湿磨，得到呈黑色胶状液体的2,6-双(苄氧基)吡啶-3-胺(70.0g，62.12％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 307.25[M+H]⁺。

步骤3：

在室温下向2,6-双(苄氧基)吡啶-3-胺(0.25g，816.04μmol)于ACN(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.26g，2.04mmol)并搅拌10min，然后逐份添加5-溴-2-氟-3-硝基吡啶(0.19g，897.44μmol)。添加后，将反应混合物在80℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物冷却至室温并且倒入冷水(30mL)中并搅拌10min。将沉淀的固体过滤并用水(10mL)洗涤，并与乙醚(10mL)一起湿磨，得到呈淡红色固体的1-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-5-溴-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.32g，531.72μmol，65.16％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 507.24[M+H]⁺。

步骤4：

向冷却至0℃的1-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-5-溴-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.1g，197.11μmol)于甲醇(1mL)、THF(3mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中逐份添加锌粉(0.129g，1.97mmol)，接着在0℃下逐份添加氯化铵(0.21g，3.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将所述反应混合物用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤液在减压下蒸发，然后溶解于冷水(10mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，并用盐水(3×10mL)洗涤。将经合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。与石油醚(10mL)一起湿磨，得到呈淡红色胶状液体的N2-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-5-溴吡啶-2,3-二胺(0.07g，124.65μmol，63.24％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 478.31[M+H]⁺。

步骤5：

向冷却至0℃的N2-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-5-溴吡啶-2,3-二胺(20.0g，41.9mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中逐份添加CDI(27.17g，167.59mol)并且将反应混合物在80℃下搅拌8h。将反应混合物冷却至室温并用冷水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将经分离的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将经合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。与乙醚(3x100mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(19.0g，82.44％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 505.21[M+H]⁺。

步骤6：

向3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.5g，993.35μmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐份添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(46.7mg，1.99mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下滴加碘甲烷(92.76μL，1.49mmol)并且将反应混合物在28℃下搅拌1h。将反应混合物用冷的氯化铵水溶液(30mL)淬灭并搅拌30min。过滤出沉淀的固体并且将其用冷水(30mL)洗涤。将所获得的沉淀物在减压下干燥，然后与乙醚(10mL)一起湿磨，得到呈淡褐色固体的3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.3g，53.28％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 517.41[M+H]⁺。

步骤7：

在28℃下向3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(0.1g，193.28μmol)和2-(4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(85mg，394.82mmol)于甲苯(1mL)中的搅拌溶液中逐份添加碳酸铯(126mg，386.57μmol)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10min，然后添加RuPhos(20mg，42.86μmol)和RuPhos-Pd-G3(10mg，11.96μmol)。添加后，再次将反应物在氩气气氛下脱气10min并在110℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯(20mL)洗涤硅藻土床。将滤液用水(30mL)和盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱法(230-400目，以于石油醚中的0-40％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈褐色胶状液体的2-(1-(3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(10mg，11.3μmol，5.85％产率)。LCMS(ES⁺):m/z652.57[M+H]⁺。

步骤8：

将2-(1-(3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(0.19g，291.52μmol)于乙醇(10mL)和乙酸乙酯(3mL)中的搅拌溶液添加至帕尔振荡器容器中。添加10％钯/碳(50％湿基，0.19g)并且将反应混合物在70Psi氢气压下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙醇(10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并与乙醚(5mL)和戊烷(5mL)一起湿磨，得到呈褐色固体的2-(1-(3-(2,6-二氢哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(0.12g，148.86μmol，51.06％产率)。LCMS(ES⁺):m/z474.49[M+H]⁺。

步骤9：

在0℃下向2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(0.12g，253.42μmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈橙色胶状液体的2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸(29.5mg，55.18μmol，21.77％产率，TFA盐)。LCMS(ES⁺):m/z 418.25[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.02(bs,1H),11.08(s,1H),7.68(bs,1H),7.40(bs,1H),5.34-5,29(m,1H),3.39(bs,5H),3.38-3.27(m,2H),2.97-2.73(m,2H),2.68-2.655(m,2H),2.48(s,2H),2.17-2.08(bs,1H),1.99-1.89(bs,2H),1.77-1.29(bs,2H)。

制备型HPLC条件：

柱/尺寸：Sunfire C18(19*300，7um)

流动相A：于水中的0.05％ TFA

流动相B：乙腈

梯度(时间/％B)：0/5、3/5、10/20、10.1/100、13/100、13.1/5、13.5/5

流动速率：17mL/min。

溶解性：THF+水+CAN

1-(6-((3S,4S)-3-羟基哌啶-4-基)-1-甲基l-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

步骤1：

向6-溴-1-甲基-吲唑(10g，47.38mmol)于二噁烷(100mL)和水(40mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(17.58g，56.86mmol)。在氮气下在室温下添加无水磷酸三钾(30.17g，142.14mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。脱气后，添加PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(3.87g,4.74mmol)并且将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2X 100mL)萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的20-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈褐色液体的4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(8g，17.83mmol，37.62％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 314.27[M+H]⁺。

步骤2：

在-10℃下向4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(8g，25.53mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加于THF中的1.0M硼烷四氢呋喃复合物溶液(1M，63.82mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至-10℃并用35％过氧化氢(3.47g，102.11mmol，3.16mL)淬灭，接着用氢氧化钠(1M，51.05mL)淬灭并且再次将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩并通过柱色谱法(硅胶，于石油醚中的10-20％乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的(3S,4S)-3-羟基-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6g，17.28mmol，67.68％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 332.37[M+H]⁺。

步骤3：

在0℃下向(3S,4S)-3-羟基-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6g，18.1mmol)于DMSO(60mL)中的搅拌溶液中逐份添加N-碘代琥珀酰亚胺(6.11g，27.16mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物用冷水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(2X100mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩并通过柱色谱法(二氧化硅，100-200目，于石油醚中的20-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的(3S,4R)-3-羟基-4-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5g，12.93mmol，71.44％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 458.19[M+H]⁺。

步骤4：

在氮气下，在室温下向(3S,4R)-3-羟基-4-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6g，13.12mmol)和3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.61g，19.68mmol)于二噁烷(60mL)中的搅拌溶液中逐份添加磷酸三钾(5.57g，26.24mmol)和碘化铜(I)(1.25g，6.56mmol)以及反式-1,2-二氨基环己烷(749.1mg，6.56mmol)。将反应混合物用氩气再脱气10分钟并在100℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发。将所述物质用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发并通过硅胶柱色谱法(100-200目，以于石油醚中的30-50％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体的(3S,4S)-3-羟基-4-(3-(3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.5g，8.07mmol，61.54％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 564.52[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),4.84(s,3H),4.15(bs,1H),3.95(bs,1),3.93(s,3H),3.90(t,J＝6.8Hz,1H),3.89-3.86(m,1H).3.72(s,3H),3.62-3.57(m,1H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.86-2.56(bs,3H),1.75-1.63(m,2H),1.43(s.9H)。

步骤5：

将(3S,4S)-3-羟基-4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.66mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并且滴加99％三氟乙酸(910.33mg，7.98mmol，615.09μL)，并且然后将反应物在25℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并与乙醚(25mL)一起湿磨，得到呈白色固体的3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[1-甲基-6-[(3S,4S)-3-羟基-4-哌啶基]吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(0.055g，94.89μmol，3.57％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 464.34[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.81-8.73(bs,1H),8.64-8.52(bs,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.0(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),5.27(bs,1H),4.85(s,2H),4.01-3.86(m,6H),3.73(s,3H),3.39(bs,2H),3.04-2.82(m,3H),2.76-2.64(m,2H),1.94(bs,2H)。

步骤6：

向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[1-甲基-6-[(3S,4S)-3-羟基-4-哌啶基]吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(0.5g，0.865mmol，TFA盐)于TFA(4.70mL)中的搅拌溶液中滴加三氟甲磺酸(649.63mg，4.33mmol，380.34μL)。将反应混合物在65℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发并与乙醚(10mL)和戊烷(15mL)一起湿磨。将粗物质通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的1-(6-((3S,4S)-3-羟基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(22mg，48.05μmol，5.55％产率，TFA盐)。LCMS(ES⁺):m/z344.36[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.56(s,1H),8.76(brs,1H),8.55(brs,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.27(d,J＝6.0Hz,1H),3.98-3.90(m,6H),3.40-3.39(m,2H),3.0-2.97(m,1H),2.84-2.71(m,4H),1.94-1.86(m,2H)。

制备型HPLC纯化：

柱/尺寸：X-BRIDGE C18(19*250*5um)

流动相A：于水中的0.1％ TFA

流动相B：100％ ACN(有机)

梯度(时间/％B)：0/5、3/5、7/25、10/25、10.1/100、14/100、14.1/5、18/5

流动速率：18ml/min。

溶解性：乙腈+THF+水

3-(6-((3R,4S)-3-羟基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：

在0℃下向6-溴-1-甲基-吲唑(20g，94.76mmol)于DMSO(200mL)中的搅拌溶液中逐份添加N-碘代琥珀酰亚胺(25.58g，113.71mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。完成后，将反应混合物用冰冷的饱和硫代硫酸钠(200mL)溶液淬灭。过滤出固体沉淀物并干燥，得到呈黄色固体的6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(30g，58.56mmol，61.79％产率)。LCMS(ES⁺):m/z337.15[M+H]⁺。

步骤2：

在氮气下，在室温下向6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(15g，44.52mmol)于二噁烷(320mL)和水(80mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(18.58g，44.52mmol)和磷酸三钾(28.35g，133.55mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(5.14g，4.45mmol)并且将反应混合物在100℃下加热16h，同时用TLC和LCMS监测。完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发。将所获得的粗制物用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(250mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将粗物质通过硅胶柱色谱法(230-400目，以于石油醚中的0-30％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈黄色固体的6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(7g，11.89mmol,26.71％产率)。LCMS(ES⁺):m/z500.18[M+H]⁺。

步骤3：

向6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(4.5g，8.99mmol)于二噁烷(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.17g，13.49mmol)。在氮气下在室温下添加无水磷酸三钾(1.91g，8.99mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后添加PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(734.41mg，0.899mmol)并且将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 100mL)萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并通过柱色谱法(100-200目硅胶，于石油醚中的20-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈褐色液体的4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g，4.89mmol，54.35％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 603.43[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，7.47mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中滴加于THF中的1.0M硼烷四氢呋喃复合物溶液(1M，18.67mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并用35％过氧化氢(1.02g，29.86mmol，923.36μL)淬灭，接着用氢氧化钠(1M，14.93mL)淬灭，并且再次将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩并通过柱色谱法(100-200目硅胶，于石油醚中的10-20％乙酸乙酯)纯化，得到呈粘稠无色液体的(3S)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g，4.02mmol，53.86％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 621.49[M+H]⁺。

步骤5：

在0℃下向(3S)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，7.47mmol)和4-硝苯甲酸(1.62g，9.67mmol)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(3.38g，12.89mmol)并且将反应混合物搅拌10min，接着在0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.61g，12.89mmol，2.54mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(2X 100mL)萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并通过柱色谱法二氧化硅(100-200目，于石油醚中的20-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈淡黄色胶状液体的(3R)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-(4-硝苯甲酰基)氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，1.94mmol，60.25％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 770.2[M+H]⁺。

步骤6：

在0℃下向(3R)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-(4-硝苯甲酰基)氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，2.08mmol)于水(4mL)、THF(12mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(149.32mg，6.24mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2X 80mL)萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗物质与乙醚(100mL)一起湿磨，得到呈白色固体的(3R,4S)-4-(3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，1.80mmol，86.39％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 621.32[M+H]⁺。

步骤7：

向(3R,4S)-4-(3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.161mmol)于THF(3mL)、EtOAc(3mL)和乙醇(1.5mL)中的搅拌溶液中添加10％钯/碳(0.1g，0.939mmol)。在氢气囊压力下将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用DCM(50mL)洗涤。收集有机层并且将其在减压下蒸发。将粗物质与乙醚(100mL)一起湿磨，得到呈白色固体的(3R,4S)-4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，78.79μmol，48.91％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 443.33[M+H]⁺。

步骤8：

在0℃下向(3R,4S)-4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05g，0.112mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加于二噁烷中的4.0M HCl(4M，0.5ml，333.33μL)并且将反应混合物在室温下搅拌3h。在减压下蒸发反应混合物并且将粗物质在乙醚(15mL)和戊烷(10mL)中湿磨，得到呈灰白色固体的3-[1-甲基-6-[(3R,4S)-3-羟基-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(38mg，99.87μmol，88.39％产率，HCl盐)。产物为R,S和S,R对映异构体的混合物，并且立体化学是任意指定的。LCMS(ES⁺):m/z 343.33[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.85(s,1H),8.93(d,J＝10.4Hz,1H),8.33(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(br s,1H),4.36-4.32(m,1H),4.11(s,1H),3.98(s,3H),3.48-3.38(m,1H),3.21-3.20(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.73-2.58(m,2H),2.50-2.36(m,2H),2.19-2.16(m,1H),1.82-1.79(m,1H)。

3-[1-甲基-6-[(3R,4R)-3-羟基-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮的合成

步骤1：

在0℃下向6-溴-1-甲基-吲唑(20g，94.76mmol)于DMSO(200mL)中的搅拌溶液中逐份添加N-碘代琥珀酰亚胺(25.58g，113.71mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。完成后，将反应混合物用冰冷的饱和硫代硫酸钠(200mL)溶液淬灭。在减压下过滤反应混合物中的固体沉淀并将其干燥，得到呈黄色固体的6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(30g，58.56mmol，61.79％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 337.15[M+H]⁺。

步骤2：

在氮气下，在室温下向6-溴-3-碘-1-甲基-吲唑(15g，44.52mmol)于二噁烷(320mL)和水(80mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(18.58g，44.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.14g，4.45mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。脱气后，添加磷酸三钾(28.35g，133.55mmol)并且将反应物在100℃下继续加热16h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发。将所获得的粗制物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗制物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(230-400目，以于石油醚中的0-30％ EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到呈黄色固体的6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(7g，11.89mmol，26.71％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 502.19[M+H]⁺。

步骤3：

向6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(4.5g，8.99mmol)于二噁烷(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.17g，13.49mmol)。在氮气下在室温下添加无水磷酸三钾(1.91g，8.99mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。脱气后，添加PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(734.41mg，899.31μmol)并且将反应混合物在80℃下搅拌16h。在起始材料消耗后，将反应混合物在减压下浓缩。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2X 100mL)萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗制物。将粗制化合物通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的20-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈褐色液体的4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g，4.89mmol，54.35％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 603.43[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，7.47mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中滴加于THF中的1.0M硼烷四氢呋喃复合物溶液(1M，18.67mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至0℃并用35％过氧化氢(1.02g，29.86mmol，923.36μL)，接着用氢氧化钠(1M，14.93mL)淬灭，并且再次在室温下搅拌16h。在起始材料消耗后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，获得粗制物。将粗制化合物通过柱色谱法(100-200目硅胶，于石油醚中的10-20％乙酸乙酯)纯化，得到呈粘稠无色液体的(3R,4R)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g，4.02mmol，53.86％产率)。LCMS(ES⁺):m/z621.49[M+H]⁺。

步骤5：

向(3R,4R)-4-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g，5.16mmol)于THF(30mL)和乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加10％钯/碳(3.29g，30.93mmol)。在氢气囊压力下将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。收集有机层并且将其在减压下蒸发，得到粗产物。将所得粗制物与乙醚(30mL)一起湿磨，得到呈黄色固体的(3R,4R)-4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，5.62mmol，108.93％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.78(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.83(d,J＝6.8Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),4.17(bs,2H),3.96(s,3H),3.52(bs,1H),2.86-2.53(bs,4H),2.88-2.68(m,1H),2.21-2.09(m,1H),1.82-1.08(m,2H),1.43(s.9H)。LCMS(ES⁺):m/z 443.46[M+H]⁺

步骤6：

将(3R,4R)-4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.80g，1.81mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。滴加TFA(618.42mg，5.42mmol，417.85μL)并且将反应混合物在25℃下搅拌3h。完成后，将反应混合物在减压下蒸发，获得粗制化合物，将所述粗制化合物与乙醚一起湿磨，得到呈白色固体的3-[1-甲基-6-[(3R,4R)-3-羟基-4-哌啶基]吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(700mg，1.53mmol，84.49％产率，TFA盐)。产物为R,R和S,S对映异构体的混合物，并且立体化学是任意指定的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.83(s,1H),8.74-8.71(bs,1H),8.56-8.50(bs,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(bs,1H),4.38-4.31(m,1H),3.97(s,3H),3.82(bs,2H),3.48-3.22(bs,2H),3.07-2.91(m,1H),2.82-2.54(m,3H),2.42-2.39(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.92(bs,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 343.37[M+H]⁺

1-(6-((3R,4S)-3-羟基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

步骤1：

在-28℃下向4-溴-2-氟-苯甲腈(25.0g，125mmol)于EtOH(500mL)中的搅拌溶液中滴加于水中的85％甲基肼(65mL)。将反应混合物在1L高压釜中在125℃下进一步搅拌4h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用冷水(2L)稀释并搅拌30min。将沉淀物过滤并用冷水(1L)洗涤并充分干燥，得到呈灰白色固体的6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(21.0g，67.71％产率)。LCMS(ES^-):m/z 226.9[M-H]^-

步骤2：

在28℃下向6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(120.0g，530.8mmol)于HCl(2M)水溶液(1.2L)中的搅拌溶液中添加四丁基溴化铵(17.11g，53.08mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌并且在55℃下滴加丙烯酸(45.9g，636.96mmol，43.67mL)。将反应混合物在100℃下搅拌12h，同时通过LCMS和TLC监测进程。完成后，将反应混合物冷却至室温并用冷水(2.5L)稀释并搅拌30min。将水层通过使用碳酸氢钠水溶液(1L)碱化并搅拌1h。将沉淀的固体过滤并用冷水(1L)洗涤并充分干燥，得到呈灰白色固体的3-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丙酸(85.0g，48.28％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 297.57[M+H]⁺

步骤3：

在28℃下向3-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丙酸(50.0g，167.71mmol)于AcOH(700mL)中的搅拌溶液中添加氰酸钠(21.8g，335.42mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌12h。滴加HCl水溶液(4M，500mL)并且将反应物在75℃下搅拌4h。完成后，将反应混合物冷却至0℃并搅拌1h。将沉淀的固体过滤并充分干燥，得到呈灰白色固体的1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(26.0g，47.5％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 323.32[M+H]⁺

步骤4：

向1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5)(10.0g，30.95mmol)的搅拌溶液中添加于1,4二噁烷(196mL)和水(49mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(14.35g，46.42mmol)。在28℃下逐份添加无水乙酸钠(6.35g，77.36mmol)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10min。并且添加Pd(dppf)Cl₂ DCM(1.26g，1.55mmol)并再次在氩气气氛下脱气10min。将反应混合物在90℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯(300mL)洗涤硅藻土床。蒸发滤液，获得粗制物，将所述粗制物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。收集有机层并且将其经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，获得粗制物。将粗制物通过100-200目硅胶柱色谱法(于石油醚中的0-90％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，获得呈黄色固体的4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10.0g，58.69％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 426.39[M+H]⁺

步骤5：

在0℃下向4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.0g，4.7mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(1.62g，9.40mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)稀释并用DCM(2x30mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，收集并经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，获得粗制物。将所述粗制物与乙醚(60mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的6-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(1.08g，39.39％产率)。LCMS(ES⁺):m/z442.43[M+H]⁺

步骤6：

向6-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(5.0g，11.33mmol)于乙醇(200mL)中的搅拌溶液中添加50％湿基的10％钯/碳(5.0g，11.33mmol)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用于DCM中的10％ MeOH(100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(25mL)和戊烷(25mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的(3R,4S)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.9g，66.08％产率)。LCMS(ES^-):m/z 442.14[M-H]^-

步骤7：

在0℃下向(3R,4S)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.51mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.74g，22.55mmol)。将反应混合物在28℃下搅拌12h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物。将粗制化合物与乙醚(30mL)一起湿磨，并且将沉淀的固体过滤并干燥，得到呈灰白色固体1-(6-((3R,4S)-3-羟基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.91g，49.47％产率，TFA盐)。产物为R,S和S,R对映异构体的混合物，并且立体化学是任意指定的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.55(s,1H),8.72(bs,1H),8.30(bs,1H),7.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),5.41(bs,1H),4.13(bs,1H),3.99-3.88(m,5H),3.38-3.06(m,5H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),1.84(d,J＝8.8Hz,1H)。LCMS(ES⁺):m/z 343.92[M+H]⁺

1-[1-甲基-6-[(3R,4S)-3-甲氧基-4-哌啶基]吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮的合成

步骤1：

在0℃下向4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2g，4.70mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加间氯过氧苯甲酸(1.22g，7.05mmol)，并且在0℃下搅拌3h。将反应混合物用DCM(50体积)稀释，用饱和NaHCO₃亚硫酸氢盐(30体积)、饱和碳酸钾(30体积)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗物质。将粗制物通过反相柱色谱法(Reveleris C18，40g，A：于水中的乙酸铵，B：ACN，0-70％梯度)纯化，得到呈褐色固体的6-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(1g，1.90mmol，40.41％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 442.26[M+H]⁺。

步骤2：

将6-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(1g，2.27mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液用氮气脱气2min。向混合物中添加50％湿式10％钯/碳(500.00mg，4.70mmol)并且在氢气囊下在室温下搅拌12h。将混合物用1:1MeOH:DCM(100体积)稀释，通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩，得到粗制物。将粗制物通过反相柱色谱法(Reveleris C18，40g，0-50％ A：于水中的0.1％乙酸铵，B：ACN)纯化，得到呈灰白色固体的(3R,4S)-4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.55g，1.19mmol，52.59％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 444.62[M+H]⁺。

步骤3：

向(3R,4S)-4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，676.45μmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加于矿物油中的60％氢化钠分散液(81.17mg，2.03mmol)，然后将反应物在室温下搅拌1h，再次将反应混合物冷却至0℃，然后将碘甲烷(211.23mg，1.49mmol，92.65μL)添加至反应混合物中并在室温下继续搅拌4h。当通过TLC确认SM耗尽时，则将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液进一步洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并通过使用230-400目二氧化硅的柱色谱法(5-10％ MeOH-DCM)纯化，得到呈无色液体的(3R,4S)-4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，76.94μmol，11.37％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 480.55[M+Na]⁺。

步骤4：

在0℃下向(3R,4S)-4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，87.43μmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)，并且将所得悬浮液搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(5mL x 2)一起湿磨，得到1-[1-甲基-6-[(3R,4S)-3-甲氧基-4-哌啶基]吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(40mg，72.12μmol，82.49％产率，TFA盐)。产物为R,S和S,R对映异构体的混合物，并且立体化学是任意指定的。LCMS(ES⁺):m/z 358.17[M+H]⁺。

叔丁基1-[1-甲基-6-[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基]吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮的合成

步骤1：

在室温下向1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(1g，3.09mmol)和N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.09mmol)于二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(粒状)(1.28g，9.27mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟并且添加Pd(dppf)Cl₂(22.61mg，30.90μmol)。将反应混合物用氩气再脱气5分钟并在80℃下搅拌16小时。随后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3X 50mL)萃取。将经合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到物质，将所述物质通过柱色谱法使用Davisil二氧化硅并使用5％ EA:石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈白色固体的N-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.9g，1.99mmol，64.35％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 440.40[M+H]⁺。

步骤2：

向N-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.1g，227.53μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加mCPBA(78.53mg，455.06μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。随后，将反应混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并通过柱色谱法(Davisil二氧化硅，以50％ EA:石油醚作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体的N-[6-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.06g，84.16μmol，36.99％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 456.39[M+H]⁺。

步骤3：

在室温下向N-[6-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-基]氨基甲酸叔丁酯(5.4g，11.85mmol)于乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加50重量％的10％ Pd/C(5.4g，131.72μmol)。将反应混合物在氢气气氛下在25℃下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并在减压下浓缩，得到粗物质，将所述粗物质通过反相色谱法使用于水和ACN中的0.1％甲酸纯化，得到呈白色固体的N-[(1R,3R,4R)-4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-环己基]氨基甲酸叔丁酯(峰1，1g，1.69mmol，14.26％产率)和N-[(1S,3R,4R)-4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-环己基]氨基甲酸叔丁酯(峰2，0.5g，927.28μmol，7.82％产率)。

峰1：LCMS(ES⁺):m/z 458.35[M+H]⁺。

峰2：LCMS(ES⁺):m/z 458.20[M+H]⁺。

步骤4：

在氮气气氛下，在0℃下向N-[(1R,3R,4R)-4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3-羟基-环己基]氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.20mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.71g，15.03mmol，1.16mL)。将反应混合物升温至室温并搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将所述粗物质与乙醚(40mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的1-[1-甲基-6-[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基]吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(600mg，1.13mmol，94.37％产率，TFA盐)。产物的立体化学是任意指定的。LCMS(ES⁺):m/z358.14[M+H]⁺。

1-(5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

步骤1：

在室温下，在氩气气氛下向4-溴-2,5-二氟-苯甲腈(50g，229.36mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加甲基肼(12.68g，275.23mmol)。将所得混合物在85℃下加热12h。在起始材料消耗后，将反应混合物倒入冰冷的水(500mL)中，并且将沉淀物过滤并在真空下干燥，得到粗制化合物，将所述粗制化合物与正戊烷一起湿磨，得到呈灰白色固体的6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-胺(44g，167.66mmol，73.10％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 244.21[M+H]⁺。

步骤2：

在0℃下向6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-胺(25g，102.43mmol)于36％w/w盐酸水溶液(2M，256.08mL)中的搅拌悬浮液中添加四丁基溴化铵(3.30g，10.24mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌16h。在此温度下经10min时段向此混合物中添加丙烯酸(9.60g，133.16mmol，9.13mL)并且将反应物再搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物中和至pH 6-7，并且过滤沉淀物并将其在真空下干燥，得到呈灰白色固体的3-[(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸(24g，50.11mmol，48.92％产率)。

步骤3：

在室温下向3-[(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸(24g，75.92mmol)于乙酸(240mL)中的搅拌溶液中添加氰酸钠(9.87g，151.84mmol)。将所得反应混合物在75℃下加热12h，然后在75℃下经15min时段将氯化氢水溶液(4M，226.34mL)添加至反应混合物中并且在同一温度下搅拌反应物4h。在起始材料完全消耗后，在剧烈搅拌下将反应混合物缓慢冷却至0-5℃。过滤沉淀的固体，得到粗物质，将所述粗物质与石油醚(100mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的1-(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(10g，27.54mmol，36.28％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 342.7[M+H]⁺。

步骤4：

在室温下向1-(6-溴-5-氟-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(500mg，1.47mmol)于二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯6(679.81mg，2.20mmol)和乙酸钠(360.71mg，4.40mmol)。将所得混合物用氩气脱气20分钟并且添加PdCl₂(dppf)(107.25mg，146.57μmol)。将反应混合物在100℃下加热并搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗物质，将所述粗物质通过柱色谱法(Davisil二氧化硅)使用于石油醚中的50-60％ EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯7(300mg，608μmol，41.5％产率)。LCMS(ES⁺):m/z444.53[M+H]⁺。

步骤5：

在室温下向4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.25mmol)于乙酸乙酯(10mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液中添加PtO₂(153.62mg，676.48μmol)。将所得混合物在氢气气氛(气球)下在室温下剧烈搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将材料滤液浓缩并在高真空下干燥，得到粗物质，将所述粗物质与乙醚(10mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.59mmol，70.42％产率)。LCMS(ES^-):m/z 444.34[M-H]^-。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.53(s,1H),7.59(d,J＝5.9Hz,1H),7.37(d,J＝10.9Hz,1H),4.13(d,J＝11.2Hz,1H),3.99(s,1H),3.90(t,J＝6.7Hz,1H),3.06(t,J＝11.9Hz,1H),2.87(s,1H),2.75(t,J＝6.7Hz,1H),1.81(d,J＝12.3Hz,1H),1.64(m,1H),1.43(s,1H)。

步骤6：

将4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，112.24μmol)于DCM(2.5mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，并且经5分钟时段添加TFA(12.80mg，112.24μmol，8.65μL)，并且然后在室温下搅拌4h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩并与甲苯(10mL)共蒸馏，并与乙醚(10mL)一起湿磨，得到呈黄色固体的1-[5-氟-1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(40mg，81.47μmol，72.59％产率，TFA盐)。LCMS(ES⁺):m/z 346.80[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.55(s,1H),8.64(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(q,1H),4.01(s,1H),3.90(t,J＝6.6Hz,1H),3.15(m,1H),2.75(t,J＝6.6Hz,1H),1.95(m,1H)。

F.代表性化合物的合成

2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

步骤1：

在0℃下向2-氨基吡啶-4-醇(38g，345.10mmol)于DMF(400mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(134.93g，414.12mmol)。30min后，添加2-碘丙烷(50.17g，295.15mmol，29.51mL)并且将反应混合物在室温下搅拌4h。在通过TLC确认反应完成后，将反应混合物倒入水(10体积)中，用乙酸乙酯(2×10体积)萃取，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到4-异丙氧基吡啶-2-胺(34g，187.66mmol，54.38％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 153.38[M+H]⁺

步骤2：

将4-异丙氧基吡啶-2-胺(34g，223.40mmol)于乙腈(400mL)中的溶液冷却至0℃并且在30min后添加NBS(43.74g，245.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。通过TLC确认反应完成后，将反应混合物倒入水(10体积)中，用乙酸乙酯(2×10体积)萃取，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，70％ EA/石油醚)纯化，得到5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(22g，91.39mmol，40.91％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 231.09[M+H]⁺

步骤3：

在室温下向5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(5g，21.64mmol)于甲醇(100mL)中的搅拌溶液中添加TEA(10.95g，108.18mmol，15.08mL)并用氩气吹扫30min。接着添加PdCl₂(dppf)(1.90g,2.60mmol)。将反应物置于一氧化碳压力为400psi的高压釜中，并在100℃下加热48h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法使用中性氧化铝(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到6-氨基-4-异丙氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(3.25g，13.76mmol，63.59％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 211.24[M+H]⁺

步骤4：

在密封管中，将4-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯(37.5g，217.74mmol)、DIPEA(61.22g，473.65mmol，82.50mL)和溴甲苯(64.80g，378.87mmol，45.00mL)的溶液在130℃下搅拌8小时。反应完成后，将其用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗制化合物。然后将所述粗制化合物通过柱色谱法(于石油醚中的0至15％乙酸乙酯)纯化，得到4-(苄氧基甲基)环己烷甲酸甲酯(35g，133.41mmol，61.27％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.34(m,5H),4.49(s,2H),3.66(s,2H),3.28(d,J＝6.36Hz,2H),2.24(m,1H),1.99(t,J＝6.42Hz,2H),1.90(q,J＝5.18Hz,2H),1.62(m,2H),1.43(m,2H),1.00(m,2H)。

步骤5：

在25℃下向4-(苄氧基甲基)环己烷甲酸甲酯(40g，152.47mmol)于THF(1.28L)中的搅拌溶液中添加98％氯乙酸钠(71.04g，609.89mmol)和TEA(61.71g，609.89mmol，85.01mL)。将反应混合物在-10℃至-5℃下冷却，然后在-10℃至-5℃下缓慢添加于THF中的2.0M叔丁基氯化镁溶液(609.89mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌5分钟，并且然后升温至25℃并再搅拌5小时。反应完成后，将反应物用冷的饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色液体的产物1-[4-(苄氧基甲基)环己基]-2-氯-乙酮(35g，124.65mmol，81.75％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.34(m,5H).4.49(s,2H),4.32(s,1H),4.16(s,2H),3.29(d,J＝6.27Hz,2H),2.61(q,J＝8.11Hz,1H),1.93(d,J＝11.27Hz,3H),1.41(m,1H),1.64(m,2H),1.05(m,2H)。

步骤6：

在室温下向1-[4-(苄氧基甲基)环己基]-2-氯-乙酮(11.22g，39.96mmol)于乙醇(8mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-4-异丙氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(6g，28.54mmol)和DIPEA(55.33g，428.10mmol，74.57mL)，并且在密封管中在100℃下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物添加至10体积水中，用乙酸乙酯(2×10体积)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(中性氧化铝，30％ EA/石油醚)纯化，得到2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(7g，14.43mmol，50.57％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 437.52[M+H]⁺

步骤7：

在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(3g，6.87mmol)于甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加三甲基铝(990.83mg，13.74mmol)并且将反应物在110℃下加热8h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物添加至10体积水和NaHCO₃溶液(2体积)中，并且然后通过硅藻土过滤，将其用乙酸乙酯洗涤。分离有机层并且将水层用乙酸乙酯(2×10体积)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，40％ EA/石油醚)纯化，得到2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(2.0g，3.11mmol，45.20％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 567.85[M+H]⁺

步骤8：

在室温下向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(4g，7.06mmol)的溶液中添加于甲醇(50mL)中的钯/C(4g，7.06mmol)和HCl(1.29g，35.30mmol，1.61mL)，并且将反应混合物在氢气气氛(气球)下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将粗制物用NaHCO₃水溶液(5体积)碱化并用乙酸乙酯(2×10体积)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(3.2g，4.77mmol，67.54％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 477.42[M+H]⁺

2-((1r,4r)-4-((苄氧基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸的合成

步骤1：

将3-溴-4-氟-苯甲醛1(500g，2.46mol)装入配备有机械搅拌器的5升3颈RBF中。在室温下一次性添加硫酸(3L)并冷却至0℃。经1h时段滴加95％发烟硝酸(500mL)，在此期间反应混合物缓慢变成粘稠的褐色液体。将反应物在室温下搅拌2h时段。将反应混合物缓慢倒入冷水(10L)中并剧烈搅拌3h。过滤出沉淀的固体，并且将粗制化合物再次悬浮于水(10L)中，剧烈搅拌，过滤并在真空下干燥，得到粗产物(580g)。将粗制化合物(580g)悬浮于石油醚(4L)中，剧烈搅拌并过滤出。用石油醚(2x1L)再重复相同的操作2次并过滤，获得呈淡黄色固体的5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛2(372g，61％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.38(s,1H),8.22(d,J＝6.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H)。

步骤2：

在室温下向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(2)(250g，1.01mol)于DMSO(2.5L)中的搅拌溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(2L)并在80℃下搅拌3h。完成后，将反应混合物冷却至室温并用冷水(7L)缓慢淬灭。将水层用乙酸乙酯(2x2L)萃取，直至非极性杂质完全去除。将水层用2M HCl水溶液(5L)(P^H～2-3)酸化并且将产物用MTBE(2x2L)萃取。将经合并的有机层用水(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈褐色固体的5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛3(212g，85％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.39(bs,1H),10.03(s,1H),8.08(s,1H),7.52(s,1H)。

步骤3：

在室温下向5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛3(210g，853.61mmol)于DMF(1.5L)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(236g，1.71mol)，接着添加异丙基碘4(170mL，1.71mol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌12h。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(5L)中并剧烈搅拌1h。将沉淀的固体过滤并干燥，获得(262g)粗产物。将粗产物悬浮于乙醚(100mL)中，冷却至10℃，并且立即过滤浆液，得到5-溴-4-异丙氧基-2-硝基-苯甲醛(102g)作为第一批收获物。在减压下浓缩滤液，并且将粗制化合物(128g)再次悬浮于乙醚(50mL)中，冷却至10℃，并且立即过滤浆液，得到5-溴-4-异丙氧基-2-硝基-苯甲醛(68g)作为第二批收获物。将两批收获物掺混在一起，以产生呈黄色固体的5-溴-4-异丙氧基-2-硝基-苯甲醛5(170g，69％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 286.05[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.30(s,1H),8.21(s,1H),7.51(s,1H),4.81-4.73(m,1H),1.48(d,J＝6Hz,6H)。

步骤4：

在室温下向5-溴-4-异丙氧基-2-硝基-苯甲醛5(100g，347.11mmol)于甲苯(1L)中的搅拌溶液中添加(1r,4r)4-(苄氧基甲基)环己胺A(76g，347.11mmol)和分子筛(100g，347.11mmol)。将反应混合物在130℃下加热16h。在通过TLC确认形成希夫碱(Schiff base)后，将反应混合物冷却至0℃并且滴加三丁基膦(147g，728.93mmol，0.18L)，并将反应物在130℃(外部浴温)下再加热16h。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并使用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤液用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制化合物通过硅胶(100-200目，以于石油醚中的0-10％乙酸乙酯作为洗脱剂梯度)纯化，得到呈褐色固体的2-((1r,4r)-2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-5-溴-6-异丙氧基-吲唑6(80g，173.85mmol，50.09％产率)。LCMS(ES⁺):m/z457.97[M+H]⁺

步骤5：

在高压釜中，在室温下向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-5-溴-6-异丙氧基-吲唑6(80g，174.90mmol)于甲醇(600mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(88g，874.50mmol，0.122L)。将反应混合物通过吹扫用氩气脱气10min并且添加Pd(dppf)Cl₂(6.4g，8.75mmol)，并将反应混合物在一氧化碳(300PSI)气氛下在130℃下搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到粗产物。将所得粗制物通过硅胶(100-200目)使用于石油醚中的45％-60％乙酸乙酯作为流动相纯化，得到呈淡褐色粘性固体的2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯7(65g，133.78mmol，76.49％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 437.37[M+H]⁺

步骤6：

在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯7(50g，114.54mmol)于甲醇(377mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(19g，458.15mmol，12.73mL)于水(377mL)中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。完成后，将反应混合物在高真空下浓缩，得到粗产物。将所得粗制物用1N HCl酸化至约pH 2并用乙酸乙酯(2x1L)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥并在高真空下浓缩，得到粗产物。将所得粗制物与乙醚(200mL)一起湿磨，在高真空下干燥，得到呈灰白色固体的2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸8(38g，87.61mmol，76.49％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 423.48[M+H]⁺

2-((1r,4r)-4-((苄氧基)甲基)环己基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺的合成

步骤7：

在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸8(11g，26.03mmol)于DMF(110mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(10.09g，78.09mmol，13.60mL)，接着添加3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮B(4.69g，31.24mmol)和HATU(14.85g，39.05mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌1h。完成后，将反应混合物冷却至室温并用冷水(300mL)缓慢淬灭并且将水层用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物(15g)。将所得粗制物(15g)通过硅胶(100-200目，以于石油醚中的80％乙酸乙酯作为流动相)纯化，得到呈黄色固体的2-((1r,4r)-4-((苄氧基)甲基)环己基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺9(9g，14.28mmol，62.32％产率)。LCMS(ES⁺):m/z555.48[M+H]⁺

步骤8：

向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-N-(1-氯丙基-2-氧代-3-吡啶基)-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酰胺9(9g，16.23mmol)于甲醇(99.63mL)和乙醇(99.63mL)中的搅拌溶液中添加50％湿基的10％钯/碳(9g，16.23mmol)和36％w/w盐酸水溶液(591.60mg，16.23mmol，739.50μL)，将反应混合物在28℃下在氢气气氛下搅拌4h。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用于DCM中的10％甲醇(500mL)洗涤。将经合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物(10g)。将粗制化合物(10g)悬浮于乙醚(500mL)中，剧烈搅拌1h，并过滤沉淀的固体并将其干燥，得到呈灰白色固体的N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酰胺10(6.8g，12.59mmol，77.58％产率)。LCMS(ES⁺):m/z465.41[M+H]⁺

步骤9：

在0℃下向N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酰胺10(6.8g，14.64mmol)于DCM(70mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(15.52g，36.59mmol)，并且将反应混合物在28℃下搅拌1h。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用DCM(500mL)洗涤。将经合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物(8g)。将所得粗产物通过硅胶(100-200目，以于石油醚中的40％乙酸乙酯作为流动相)纯化，将所得级分在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-2-(4-甲酰基环己基)-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酰胺11(5g，6.16mmol，73％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 463.36[M+H]⁺

N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4S)-4-甲酰基环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺的合成

步骤1：

在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸1(1g，2.37mmol))于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(305.89mg，2.37mmol，412.25μL)，接着添加(1R)-3-氨基-1-[(2S)-2-氟环丙基]吡啶-2-酮2(801.46mg，2.84mmol，TFA盐)和HATU(899.92mg，2.37mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌1h。完成后，将反应混合物冷却至室温并用冷水(150mL)缓慢淬灭，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物(1.5g)。将所得粗制物(1.5g)通过硅胶(100-200目，以于石油醚中的25％乙酸乙酯作为流动相)纯化，将所要级分在减压下浓缩，得到呈黄色固体的2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-6-异丙氧基-N-[(1R)-2-氧代-1-[(2S)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺3(0.8g，377.18μmol，15.94％产率)。LCMS(ES⁺):m/z573.55[M+H]⁺

步骤2：

向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-6-异丙氧基-N-[(1R)-2-氧代-1-[(2S)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺3(0.8g，1.40mmol)于甲醇(4mL)和乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加50％湿基的10％钯/碳(0.8g)。将反应混合物在氢气气氛下在28℃下搅拌4h。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。在减压下浓缩经合并的有机层，得到粗产物(0.7g)。将粗制化合物(0.7g)悬浮于乙醚(10mL)中，剧烈搅拌10min，并且过滤沉淀的固体并将其干燥，得到呈灰白色固体的2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙氧基-N-[(1R)-2-氧代-1-[(2S)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]吲唑-5-甲胺4(0.4g，770.91μmol，55.18％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 483.41[M+H]⁺

步骤3：

在0℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙氧基-N-[(1R)-2-氧代-1-[(2S)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺4(3.5g，7.25mmol)于DCM(35mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(7.69g，18.13mmol)，并且将反应混合物在28℃下搅拌1h。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用DCM(500mL)洗涤。将经合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物(4g)。将所得粗产物通过硅胶(100-200目，以于石油醚中的60％乙酸乙酯作为流动相)纯化，将所要级分在减压下浓缩，得到呈黄色固体的N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4S)-4-甲酰基环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺5(2.3g，4.79mmol，65.99％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 481.57[M+H]⁺

2-((1r,4r)-4-甲酰基环己基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺的合成

步骤1：

在室温下向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯1(500mg，1.15mmol)于甲醇(10mL)和乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加10重量％的钯/活性碳(500mg，1.15mmol)和氯化氢(41.76mg，1.15mmol，0.6mL)。将反应混合物在氢气气氛(气球压力)下搅拌4h。随后，将所述反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇(200mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到无色凝胶，将其溶解于乙酸乙酯(200mL)中。将有机层用NaHCO₃溶液(100mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)并使用于石油醚中的0-60％ EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈白色固体的2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯2(330mg，781.13μmol，68.20％产率)。LCMS(ES⁺):m/z347.54(M+H)⁺

步骤2：

在0℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯2(320mg，923.73μmol)于甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺3(185.86mg，1.39mmol)和于甲苯中的2.0M三甲铝溶液(66.59mg，923.73μmol，1mL)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用NH₄Cl(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗制化合物通过(100-200目硅胶，并且产物用于石油醚中的0-60％乙酸乙酯-乙酸乙酯洗脱)柱色谱法纯化，得到2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲酰胺4(280mg，555.61μmol，60.15％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 449.66[M+H]⁺

步骤3：

向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲酰胺(270mg，601.98μmol)和氯仿(10mL)的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(510.65mg，1.20mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。随后，将反应混合物用NaHCO₃(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，将有机层真空浓缩，得到呈胶状油状物的2-(4-甲酰基环己基)-6-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲酰胺5(250mg，526.32μmol，87.43％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 447.64[M+H]+

2-(4-甲酰基环己基)-6-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)吲唑-5-甲酰胺

合成与2-((1r,4r)-4-甲酰基环己基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺的合成相同，不同之处在于在步骤2中使用6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。LCMS(ES⁺):m/z 461.59[M+H]+

N-[1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-2-氧代-3-吡啶基]-6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酰胺的合成

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步骤1：

在0℃下向2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(20g，47.90mmol)于水(40mL)中的搅拌溶液中添加98％氢氧化锂一水合物(8.04g，191.62mmol)于甲醇(160mL)中的溶液，并且将反应混合物在25℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物在高真空下浓缩，并且将残余物用1.5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在高真空下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚一起湿磨，得到呈灰白色固体的2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸(19g，46.53mmol，97.12％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 404.38[M+H]⁺

步骤2：

在0℃下向2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸(5g，12.39mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(4.80g，37.18mmol，6.48mL)，接着添加3-氨基-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]吡啶-2-酮(2.54g，12.39mmol，HCl盐)和HATU(7.07g，18.59mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(150×3mL)萃取。将经合并的有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(100-200目硅胶，以于石油醚中的80％乙酸乙酯作为流动相)纯化，得到呈黄色固体的4-[6-异丙氧基-5-[[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]氨甲酰基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.8g，6.45mmol，52.06％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 554.78[M+H]⁺

步骤3：

在0℃下向4-[5-[[1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-2-氧代-3-吡啶基]氨甲酰基]-6-异丙氧基-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，361.26μmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加于1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢的(2mL)，并且将反应物在25℃下搅拌2h。在起始材料消耗后，在减压下去除溶剂，获得粗制化合物，将所述粗制化合物在乙醚(5mL)中湿磨。倾析乙醚层并在减压下干燥产物，得到呈褐色固体的N-[1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-2-氧代-3-吡啶基]-6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酰胺(0.18g，351.10μmol，97.19％产率，HCl盐)。LCMS(ES⁺):m/z 454.47[M+H]⁺

6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲酰胺

合成与N-[1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-2-氧代-3-吡啶基]-6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酰胺的合成相同，不同之处在于在步骤2中使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。LCMS(ES⁺):m/z 421.39[M+H]⁺

4-[7-异丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

合成与4-(7-异丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成相同，不同之处在于在步骤2中使用咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。LC-MS(ES⁺):m/z 520.51[M+H]⁺。

4-[7-异丙氧基-6-[[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]氨甲酰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将3-氨基-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]吡啶-2-酮(2g，9.77mmol，HCl盐)、2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(4.34g，10.75mmol)于DCM(60mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后在此温度下添加吡啶(19.33g，244.34mmol，19.76mL)和三氯化磷酰(4.50g，29.32mmol，2.74mL)。将反应混合物在同一温度下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，2-3％ MeOH/DCM)纯化，得到呈褐色固体的4-[7-异丙氧基-6-[[2-氧代-1-[rac-(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]氨甲酰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.6g，4.63mmol，47.36％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 554.48[M+H]⁺

N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

合成与6-(二氟甲基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺的合成相同，不同之处在于在步骤4中使用3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮。LCMS(ES⁺):m/z 465.43[M+H]⁺

2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

合成与6-(二氟甲基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺的合成相同，不同之处在于在步骤4中使用3-氨基-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]吡啶-2-酮。LCMS(ES⁺):m/z483.68[M+H]⁺

1-[5-氟-1-甲基-6-[(3S,4R)-3-羟基-4-哌啶基]吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮

此化合物基本上是遵循1-(6-((3R,4S)-3-羟基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成来制备，不同之处在于使用4-溴-2,5-二氟-苯甲腈作为起始材料。LCMS(ES⁺):m/z 362.30[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.56(s,1H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝11.2Hz,1H),5.49(d,J＝4.4Hz,1H),4.08(s,1H),4.00(s,3H)3.90(t,2H),3.39(s,1H),3.27-3.11(m,4H)2.77(m,2H),2.42(m,1H),1.76(d,J＝11.2Hz,1H)。

2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

此化合物基本上是遵循6-(二氟甲基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺的合成，使用3-氨基-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]吡啶-2-酮代替步骤4中的6-(二氟甲基)吡啶-2-胺来制备。LCMS(ES⁺):m/z 483.48[M+H]⁺

2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸

此化合物基本上是遵循2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸的合成来制备，不同之处在于使用5-溴-2,3-二氟-吡啶作为起始材料。LCMS(ES⁺):m/z350.22[M+H]⁺

7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺的合成

步骤1：

在0℃下向4-氯嘧啶-2-胺(70g，540.34mmol)于THF中的搅拌溶液中添加于THF中的KHMDS(1M，2.16L)，接着添加丙-2-醇(162.36g，2.70mol，206.83mL)。将反应混合物在室温下搅拌8h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用氯化铵溶液(1L)淬灭并用乙酸乙酯(2×1L)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到呈褐色固体的4-异丙氧基嘧啶-2-胺(70g，411.28mmol，76.11％产率)。

步骤2：

向4-异丙氧基吡啶-2-胺(70g，457mol)于DCM(700mL)中的搅拌溶液中逐份添加NBS(65g，365mol)，同时保持温度<5℃。将反应混合物在室温下搅拌3h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用冷水(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物与DCM和石油醚(1:5)一起湿磨，得到呈褐色固体的5-溴-4-异丙氧基-嘧啶-2-胺(70g，274.48mmol，60.06％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 233.69[M+H]⁺

步骤3：

将5-溴-4-异丙氧基-嘧啶-2-胺(15g,64.63mmol)和4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(39.58g,129.27mmol)于乙醇中的搅拌溶液(140mL)用氮气吹扫10min。将所得反应混合物在钢高压罐中在60℃下搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(50mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的4-(6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲基叔丁酯(16g，35.69mmol，55％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 439.22[M+H]⁺

步骤4：

在高压釜中将4-(6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g，36.42mmol)于MeOH(160mL)中的搅拌溶液用N₂气体吹扫10min，接着添加Pd(dppf)Cl₂(2.66g，3.64mmol)、无水乙酸钠(5.97g，72.84mmol)。将反应混合物在CO气体(300psi)下在100℃下搅拌36h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)并使用于石油醚中的30％至60％ EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(8g，17.59mmol，48.29％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 419.64[M+H]⁺

步骤5：

将2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(5g，11.95mmol)于甲醇(25mL)、THF(40mL)和水(25mL)的混合物中的搅拌溶液冷却至0℃，接着添加氢氧化锂一水合物(2.51g，59.74mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将所述残余物用水(20mL)稀释并用柠檬酸溶液酸化，得到沉淀物，将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(4g，8.60mmol，72.01％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 405.33[M+H]⁺

步骤6：

向2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(2g，4.94mmol)、3-氨基-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]吡啶-2-酮(1.62g，7.91mmol，HCl盐)于DCM(19.43mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(9.78g，123.62mmol，10.00mL)并搅拌5分钟。然后在0℃下添加氯化磷酰(2.27g，14.83mmol，1.39mL)并在同一温度下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM(30mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的4-[7-异丙氧基-6-[[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]氨甲酰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，3.43mmol，69.28％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 555.58[M+H]⁺

步骤7：

在0℃下向4-[7-异丙氧基-6-[[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]氨甲酰基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，3.61mmol)于DCM(19.94mL)中的搅拌溶液中缓慢添加三氟乙酸(411.17mg，3.61mmol，277.82μL)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(1.9g，3.24mmol，89.90％产率，TFA盐)。LCMS(ES⁺):m/z 455.34[M+H]⁺

实施例1

2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

步骤1：

在0-5℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(1.50g，3.15mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(4.01g，9.44mmol)。将反应混合物升温至25℃并再搅拌3小时。通过LCMS/TLC监测反应进程。完成后，将反应物用饱和冷碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗制化合物，将所述粗制化合物通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化，得到2-(4-甲酰基环己基)-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.6g，1.10mmol，34.95％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 475.41[M+H]⁺。

步骤2：

向2-(4-甲酰基环己基)-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.07g，147.53μmol)和3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(74.24mg，177.04μmol)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(14.93mg，147.53μmol，20.56μL)。搅拌15分钟后，添加催化乙酸(2.21mg，36.88μmol)并且将反应混合物在60℃下加热4小时。然后，将反应混合物冷却至0℃并且添加氰基硼氢化钠(18.54mg，295.06μmol)。将反应物保持在室温下，直至通过TLC证明起始材料完全消耗。将反应混合物蒸发至干，并且使用制备型HPLC纯化。然后将收集的级分在减压下浓缩并冻干，得到2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺甲酸盐(22mg，25.23μmol，17.10％产率)。¹H NMR(401MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),10.78(s,1H),9.10(s,1H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(q,J＝8.9Hz,2H),7.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.11(s,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.44(q,J＝5.5Hz,2H),5.99(d,J＝7.7Hz,1H),4.95(m,1H),4.30(m,1H),3.32(s,2H),2.95(s,2H),2.66(m,1H),2.50(m,2H),2.11(m,2H),2.02(m,4H),1.89(m,4H),1.64(m,5H),1.44(m,6H),1.04(t,J＝12.5Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 302.33[M+H]⁺。

实施例2.实施例2的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),10.77(s,1H),9.11(s,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(t,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.62-6.53(t,J＝17.7Hz,2H),5.65(d,J＝7.4Hz,1H),4.96(q,J＝5.9Hz,1H),4.26(m,1H),3.31(d,J＝9.2Hz,2H),2.99(d,J＝9.2Hz,1H),2.67(m,3H),2.35(m,2H),2.30(t,J＝21.8Hz,1H),2.24(t,J＝21.8Hz,2H),2.08(m,5H),1.87(m,Hz,3H),1.66(m,5H),1.44(m,7H),1.04(d,J＝13.0Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 746.38[M+H]⁺。

实施例3实施例3的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),9.11(s,1H),8.46(m,4H),8.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.11(s,1H)7.05(m,3H),5.37(q,J＝5.9Hz,1H),4.95(t,J＝6.0Hz,1H),3.59(s,3H),2.98(d,J＝11.0Hz,3H),2.50(m,4H),2.08-2.07(m,2H)2.00(m,7H),1.77(m,4H),1.44(m,8H),1.23(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 801.41[M+H]⁺。

实施例4实施例4的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(401MHz,DMSO-d₆)δ11.04(s,1H),10.83(s,1H),9.13(s,1H),),8.94(s,1H),8.47(s,1H),8.18(s,1H),7.69(d,J＝7.1Hz,1H),7.32-7.10(m,2H),6.97(s,1H),4.96(s,1H),3.83(s,1H),3.62(s,2H),3.03(m,7H),2.13-2.03(m,14H),1.47(m,7H),1.22(m,3H)。LC-MS(ES⁺):m/z 729.16[M+H]⁺。

实施例5实施例5的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),10.98(s,1H),9.11(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(s,1H)7.05(t,J＝26.4Hz,2H),5.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.95(t,J＝5.9Hz,1H),3.59(s,3H),2.93-2.64(m,6H),2.63(m,4H),2.32-2.00(m,7H),1.90-1.79(m,1H)1.44-1.43(m,8H),1.23 -1.19(m,5H),0.86-0.84(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 801.12[M+H]⁺。

实施例6实施例6的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),9.12(s,1H),9.04(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.10(d,J＝9.6Hz,3H),6.98(s,1H),4.97(s,1H),3.91(m,1H),3.63(m,2H),3.16-3.03(m,5H),2.67(d,J＝45.4Hz,1H),2.08(m,11H),1.53(m,8H),1.38(m,3H)。LC-MS(ES⁺):m/z 749.32[M+H]⁺。

实施例7实施例7的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),9.61(d,J＝17.1Hz,2H),9.11(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(q,J＝12.2Hz,1H),7.68(d,J＝6.3Hz,2H),7.10(m,10H),6.78(d,J＝7.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.3Hz,2H),4.96(q,J＝6.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.62-3.57(m,4H),3.10(t,J＝27.7Hz,2H),2.94-2.84(m,3H),1.92(m,6H),1.44(m,7H),1.25-0.85(m,3H)。LC-MS(ES⁺):m/z 775.37[M+H]⁺。

实施例8实施例8的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[[1-[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.11(s,1H),10.82(s,1H),9.15(s,1H),8.47(s,1H),8.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(t,J＝23.1Hz,1H),7.10(m,J＝25.5Hz,7H),6.73(d,J＝7.8Hz,3H),6.24(s,1H),4.97(s,1H),4.37(s,1H),4.14(s,2H),2.79(q,J＝44.3Hz,4H),2.06(m,16H),1.45(m,11H)。LC-MS(ES⁺):m/z 789.19[M+H]⁺。

实施例9实施例9的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[[1-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.75(d,J＝6.4Hz,1H),9.09(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(d,J＝8.6Hz,1H),8.29(s,2H),8.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝5.4Hz,1H),7.12(d,J＝12.1Hz,1H),6.90(t,J＝7.8Hz,1H),6.60(s,1H),6.18-6.10(m,3H),5.60(t,J＝7.1Hz,1H),4.95(t,J＝5.9Hz,1H),4.28(d,J＝12.1Hz,1H),3.66(d,J＝9.8Hz,2H),2.50(m,5H),2.32(m,1H)2.21(m,5H),2.06(d,J＝10.2Hz,2H),1.89(m,3H),1.72(m,3H),1.43(m,8H),1.00-0.84(m,4H)。LC-MS(ES⁺):m/z 775.20[M+H]⁺。

实施例10实施例10的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.85(s,1H),9.08(s,1H),8.41(t,J＝21.5Hz,1H),8.34(t,J＝8.0Hz,1H),8.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(q,J＝34.5Hz,1H),7.02(t,J＝13.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),5.25(q,J＝5.9Hz,1H),4.94(t,J＝6.0Hz,1H),3.73(d,J＝10.6Hz,2H),3.47(d,J＝4.5Hz,3H),3.32(d,J＝6.8Hz,1H),3.15(m,3H),2.92(d,J＝6.8Hz,1H),2.73(m,2H),2.54(m,8H),2.00(m,1H),2.84(m,2H),1.76(m,2H),1.561.61(m,8H),1.38-1.44(m,2H),0.96(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 830.14[M+H]⁺。

实施例11实施例11的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),10.80(d,J＝5.7Hz,1H),9.12(s,1H),8.83(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(q,J＝7.5Hz,1H),7.68(t,J＝3.7Hz,2H),7.14(q,J＝11.0Hz,2H),6.84(q,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝7.1Hz,1H),6.52(s,1H),4.95(m,1H),3.85(s,3H),2.50(m,9H),1.97(m,12H),1.51(m,8H),1.44(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z760.16[M+H]⁺。

实施例12实施例12的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),9.10(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.36(s,2H),8.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝14.9Hz,2H),7.13-6.44(m,7H),5.71(d,J＝7.4Hz,1H),4.96(q,J＝5.8Hz,1H),4.33(s,1H),2.75(m,2H),2.60(m,1H),2.55(m,4H),2.33(s,1H),2.06(m,4H),1.80(m,8H),1.75-1.43(m,5H),1.02(d,J＝12.2Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 746.17[M+H]⁺。

实施例13实施例13的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),10.76(d,J＝4.6Hz,1H),9.10(d,J＝3.6Hz,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝9.3Hz,2H),7.69(t,J＝14.0Hz,2H),7.13(m,1H),7.08(m,1H),6.89(t,J＝8.3Hz,2H),6.52(s,5H),4.95(m,1H),3.72(q,J＝5.3Hz,3H),2.63(m,4H),2.36(q,J＝10.1Hz,3H),1.97(m,J＝10.4Hz,4H),1.56(d,J＝10.2Hz,4H),1.43(d,J＝6.0Hz,8H),1.04(t,J＝11.9Hz,2H),0.09(s,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 760.16[M+H]⁺。

实施例14实施例14的化合物是基本上遵循实施例1的合成来制备

2-[4-[[[1-[[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.20(s,1H),10.85(s,1H),9.72(s,1H),8.47(s,1H),8.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝16.1Hz,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.19(m,5H),6.72(t,J＝13.6Hz,3H),6.11(s,1H),4.99(d,J＝5.4Hz,1H),4.33(d,J＝6.7Hz,1H),4.18(s,2H),2.97(s,5H),2.75(m,6H),2.10(m,7H),1.94(m,8H),1.38(d,J＝17.2Hz,3H),1.19(d,J＝36.1Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 789.15[M+H]⁺。

6-(二氟甲基)吡啶-2-胺的合成

步骤1：

在0℃下经20分钟时段向6-溴吡啶-2-甲醛(25g，134.40mmol)于DCM(500mL)中的搅拌溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(36.60g，227.06mmol，30mL)。将反应混合物在此温度搅拌2小时并且通过LCMS和TLC监测反应进程。完成后，将反应物用NaHCO₃溶液(2×250mL)淬灭并用DCM(3×250mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的30-100％乙酸乙酯)纯化，得到呈胶状液体的2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(11.0g，51.83mmol，38.56％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.71(t,J＝7.73Hz,1H),7.62(d,J＝7.54Hz,2H),6.59(t,J＝55.11Hz,1H)。

步骤2：

向2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(12.0g，57.69mmol，7.06mL)于乙二醇(150mL)中的搅拌溶液中添加氧化铜(I)(0.620g，4.33mmol)、99％无水碳酸钾(0.750g，5.43mmol)和1,1-二甲基乙二胺(5.09g，57.69mmol)。然后在室温下经10分钟滴加氨水(57.69mmol，120mL)。将反应混合物在120℃下加热16小时并且通过LC-MS和TLC监测反应进程。完成后，将反应物用NaHCO₃溶液淬灭并用DCM(3×250mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗制化合物，将所述粗制化合物通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的30-100％乙酸乙酯)纯化，得到6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(7.2g，48.96mmol，84.86％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 145.20[M+H]⁺。

6-(二氟甲基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺

步骤1：

在N₂气氛下，向压力罐中装入于甲醇(400mL)中的5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(20g，86.55mmol)、三乙胺(72.60g，717.46mmol，100mL)和Pd(dppf)Cl₂(6.33g，8.65mmol)。将反应混合物用N₂脱气15分钟，然后用一氧化碳(600Psi)密封压力罐。将所得反应混合物在100℃下搅拌36小时并且通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将经合并的有机层在减压下浓缩并通过柱色谱法(硅胶100-200目，于石油醚中的0-40％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的6-氨基-4-异丙氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(7.2g，32.36mmol，37.39％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 211.46[M+H]⁺。

步骤2：

在密封管中，将6-氨基-4-异丙氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(20g，95.13mmol)、1-[4-(苄氧基甲基)环己基]-2-氯-乙酮(46.13g，164.30mmol)和DIPEA(35.62g，275.58mmol，48.00mL)的溶液在搅拌下在95℃下加热16小时。通过LCMS/TLC监测反应进程。在起始材料完全转化后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将所得粗产物通过柱色谱法(于石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色胶状物的2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(15g，31.96mmol，33.59％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 437.52[M+H]⁺。

步骤3：

在5℃下向冷却至0-5℃的2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.05g，114.54μmol)于水(999.35μL)、甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加98％氢氧化锂一水合物(4.81mg，114.54μmol，3.18μL)，搅拌4小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应物质浓缩并且将粗制化合物溶解于水中并用乙酸乙酯(150ml×2)洗涤。将水层用2N HCL酸化至pH＝5-6并用于DCM中的10％甲醇(500ml×2)萃取。然后将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到产物2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(0.05g，108.75μmol，94.95％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 423.49[M+H]⁺。

步骤4：

在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(3.5g，8.28mmol)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(1.2g，8.33mmol)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中滴加吡啶(11.74g，148.37mmol，12mL)，接着添加氧氯化磷(3.81g，24.85mmol，1.8mL)并且将反应物在15℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，添加水并用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机相用盐水溶液洗涤并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(100-200目硅胶，于石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的产物2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(2.5g，4.47mmol，53.91％产率)。LC-MS(ES^-):m/z547.26[M-H]^-。

步骤5：

将2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(3.00g，5.47mmol)于乙醇(50mL)和甲醇(50mL)中的搅拌溶液用氢气吹扫，接着添加干式487型10％钯/碳(1.57g，14.76mmol)和浓HCl(191.39mg，5.47mmol，1.0mL)。将反应物在氢气气氛(1atm)和室温下搅拌5小时。通过LC-MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇(50mL×2)洗涤并将有机层浓缩。将粗制化合物溶解于饱和碳酸氢盐溶液中并用于DCM中的10％甲醇萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗制化合物通过柱色谱法(硅胶，于DCM中的0-10％MeOH)纯化，得到呈黄色固体的产物N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(2g，3.97mmol，72.59％产率)。LC-MS(ES^-):m/z 457.26[M-H]^-。

实施例15N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

步骤1：

在0-5℃下向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(1g，2.18mmol)于氯仿(25mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(1.5g，3.54mmol)。然后将反应物升温至25℃并再搅拌4小时。通过LCMS/TLC监测反应进程。反应完成后，将反应物用冷的饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的产物N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-(4-甲酰基环己基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.8g，1.54mmol，70.71％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 457.47[M+H]⁺。

步骤2：

向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-(4-甲酰基环己基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(80.00mg，175.25μmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(47.73mg，123.53μmol)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(1.05mg，17.53μmol，1.00μL)，并且将反应混合物加热至60℃达2小时。然后将反应混合物冷却至室温并且添加氰基硼氢化钠(22.03mg，350.51μmol)并搅拌16小时。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺TFA盐(26mg，29.88μmol，17.05％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),10.84(s,1H),9.17(s,1H),8.86(s,1H),8.35(s,1H),8.09(t,J＝7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(m,1H),7.21(m,5H),6.99(q,J＝23.3Hz,2H),5.01(s,1H),3.84(q,J＝5.5Hz,3H),3.63(d,J＝10.8Hz,2H),3.06(m,3H),2.82(m,7H),2.52(mz,2H),2.05(m,2H),1.48(m,6H),1.22(m,3H),0.85(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 713.43[M+H]⁺。

实施例16实施例16的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),10.78(s,1H),9.18(s,1H),9.05(s,1H),8.34(s,1H),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.35(s,2H),7.01(q,J＝26.6Hz,3H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.28(q,J＝5.3Hz,1H),3.5(s,2H),3.02(s,4H),2.72(m,4H),2.11(m,3H),1.92(m,8H),1.47(m,8H),1.21(t,J＝9.3Hz,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 728.39[M+H]⁺。

实施例17实施例17的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),10.86(s,1H),9.11(s,1H),8.37(d,J＝7.9Hz,1H),8.05(q,J＝10.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(s,1H),7.00(q,J＝6.4Hz,3H),6.82(d,J＝54.9Hz,1H),5.37(q,J＝5.8Hz,1H),4.95(t,J＝6.0Hz,1H),3.59(s,3H),2.95(m,4H),2.67(m,3H),2.19(d,J＝7.1Hz,2H),1.99(m,7H),1.79(m,4H),1.58(s,1H),1.45(m,8H),1.28(m,1H),1.04(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 783.39[M+H]⁺。

实施例18实施例18的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.06(s,1H),10.80(s,1H),9.18(s,1H),8.95(s,1H),8.35(s,1H),8.09(t,J＝7.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.21-6.77(m,3H),6.49(t,J＝8.2Hz,2H),6.12(s,1H),5.01(s,1H),4.33(d,J＝9.0Hz,1H),3.5(m,1H),3.0(m,8H),2.86(m,11H),2.01(m,8H),1.34(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 746.41[M+H]⁺。

实施例19实施例19的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.11(s,1H),10.95(s,1H),9.15(s,1H),8.85(s,1H),8.35(s,1H),8.09(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.20-6.76(m,5H),6.52(s,1H),5.39(q,J＝6.1Hz,1H),4.99(s,1H),3.63(d,J＝4.1Hz,6H),2.88(d,J＝11.9Hz,2H),2.69(m,3H),2.03-2.11(m,11H),1.94(m,1H),1.47(m,8H),1.21(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z783.26[M+H]⁺。

实施例20实施例20的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),10.78(s,1H),9.18(s,1H),8.97(s,1H),8.35(s,1H),8.09(t,J＝7.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝32.4Hz,1H),6.29-6.77(q,J＝30.4Hz,4H),6.65(d,J＝7.9Hz,2H),5.01(s,1H),4.23(d,J＝7.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.16(s,1H),2.95(s,2H),2.75(m,5H),2.09(m,5H),1.86(m,5H),1.41-1.48(m,9H),1.24-1.27(m,3H)。LC-MS(ES⁺):m/z 757.18[M+H]⁺。

实施例21实施例21的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.10(s,1H),9.16(s,1H),8.89(s,1H),8.36(s,1H),8.09(t,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.50(d,J＝7.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.07-6.76(m,5H),5.36(t,J＝6.2Hz,1H),5.00(s,1H),3.66(s,3H),3.34(m,4H),2.50-2.95(m,8H),2.11-2.32(m,10H),2.01(m,8H),1.38(m,3H)。LC-MS(ES⁺):m/z 812.12[M+H]⁺。

实施例22实施例22的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.85(s,1H),10.78(s,1H),9.10(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(m,1H),6.43(d,J＝12.0Hz,1H),5.99(d,J＝7.7Hz,1H),4.96(q,J＝5.8Hz,1H),4.32(d,J＝11.7Hz,1H),2.92(d,J＝10.7Hz,2H),2.70(d,J＝27.2Hz,1H),2.59(m,4H),2.11(m,4H),1.89(m,8H),1.64(m,5H),1.45(m,8H),1.02(d,J＝10.9Hz,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 746.13[M+H]⁺。

实施例23实施例23的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.84(d,J＝7.0Hz,1H),9.10(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(t,J＝20.4Hz,1H),8.30(t,J＝20.4Hz,3H),8.07(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝31.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(q,J＝5.3Hz,1H),7.07(m,2H),6.82(d,J＝54.9Hz,1H),4.95(t,J＝6.0Hz,1H),3.86(q,J＝5.5Hz,1H),2.96(d,J＝10.7Hz,3H),2.64(t,J＝10.2Hz,1H),2.50(t,J＝10.2Hz,1H),2.18(t,J＝7.3Hz,3H),1.99(m,6H),1.73(m,6H),1.45(m,8H),1.03(d,J＝12.0Hz,1H),0.31(t,J＝88.5Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 731.26[M+H]⁺。

实施例24实施例24的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.85(s,1H),10.75(d,J＝6.3Hz,1H),9.09(d,J＝4.9Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝27.9Hz,1H),7.65(d,J＝27.9Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝12.3Hz,1H),6.89(m,2H),6.59(s,1H),6.10-6.26(m,3H),5.60(t,J＝7.1Hz,1H),4.95(m,1H),4.32(d,J＝6.8Hz,1H),3.66(d,J＝10.6Hz,2H),2.76(m,1H),2.22(m,1H),2.42(m,4H),1.90-2.08(m,5H),1.86(m,3H),1.73(m,3H),1.0-1.48(m,12H),0.99(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 757.22[M+H]⁺。

实施例25实施例25的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),9.10(d,J＝5.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝33.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝18.9Hz,2H),7.18(s,2H),7.13(d,J＝10.9Hz,1H),6.89(t,J＝54.8Hz,1H),4.95(t,J＝6.0Hz,1H),3.84(q,J＝5.5Hz,1H),3.31-2.62(m,4H),2.59(m,2H),2.20(m,7H),1.85(m,4H),1.59(m,1H),1.49(m,8H),1.39(m,1H),1.28(m,1H).1.11(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z749.16[M+H]⁺。

实施例26实施例26的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.81(d,J＝36.7Hz,1H),10.76(d,J＝36.7Hz,1H),9.11(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝11.9Hz,1H),6.96(m,1H),6.50(m,2H),5.74(d,1H),4.96(q,J＝5.9Hz,1H),4.33(s,1H),3.31-2.80(m,4H),2.67(m,4H),2.08(m,5H),1.91(t,J＝5.8Hz,4H),1.72(m,4H),1.45(m,9H),1.35(m,1H)(1.09(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 728.20[M+H]⁺。

实施例27实施例27的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.06(s,1H),10.85(s,1H),9.10(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝34.2Hz,1H),6.84(m,3H),6.64(m,2H),6.28(s,1H),5.28(m,1H),4.95(m,1H),3.64(d,J＝11.5Hz,2H),3.30(d,J＝11.5Hz,3H),2.60(m,1H),2.50(m,7H),2.24(m,5H),1.99(q,J＝26.7Hz,2H),1.77(d,J＝12.0Hz,2H),1.59(m,2H),1.44(m,8H),1.00(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 812.32[M+H]⁺。

实施例28实施例28的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.65(s,1H),10.93(s,1H),10.80(d,J＝5.1Hz,1H),9.14(s,1H),8.81(s,1H),8.36(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(q,J＝9.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,4H),7.12(m,J＝11.7Hz,1H),6.86(m,J＝13.0Hz,1H),6.59(q,J＝17.9Hz,1H),4.97(s,1H),3.80(m,J＝9.0Hz,1H),3.17(d,J＝5.3Hz,4H),2.95(t,J＝10.5Hz,5H),2.71(m,J＝8.2Hz,1H),2.11(m,7H),1.82(m,5H),1.43(m,8H),1.22(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 742.18[M+H]⁺。

实施例29实施例29的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.10(s,1H),10.86(s,1H),9.10(d,J＝3.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝31.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(m,2H),6.82(d,J＝54.9Hz,2H),6.61(s,3H),6.28(s,1H),5.36(q,＝6.0Hz,1H),4.95(m 1H),2.90(m,6H),2.66(m,1H),2.29(m,1H),2.05(m,7H),1.77(m,2H),1.61(s,1H),1.45(m,8H),1.06(s,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 819.10[M+H]⁺。

实施例30实施例30的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.81(t,J＝19.0Hz,1H),9.10(d,J＝2.3Hz,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝28.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.13-6.75(m,6H),6.5(s,1H),4.96(q,J＝6.0Hz,1H),3.74(m,3H),2.65(m,1H),2.59-2.32(m,4H),2.06(m,9H),1.89(m,4H),1.60(m,8H),1.44(d,J＝6.0Hz,2H),1.05(t,J＝8.1Hz,1H),0.53(s,1H),0.31(s,1H),0.09(s,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 742.18[M+H]⁺。

实施例31实施例31的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.91(s,1H),10.85(s,1H),9.10(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(q,J＝19.4Hz,3H),6.85(q,J＝25.8Hz,3H),6.54(s,1H),5.14(q,J＝5.3Hz,1H),4.95(m,1H),2.96(d,J＝10.9Hz,2H),2.63(m,1H),2.17(q,J＝7.4Hz,2H),2.04(m,8H),1.91(d,J＝11.8Hz,2H),1.66(m,4H),1.45(m,8H),1.03(q,J＝11.8Hz,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 729.16[M+H]⁺。

实施例32实施例32的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),10.78(s,1H),9.10(s,1H),8.42(m,2H),8.08(t,J＝8.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.89-6.60(m,8H),5.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.91(s,1H),4.28(s,1H),2.82(s,2H),2.60(m,2H),2.08(m,7H),1.81(m,5H),1.41(m,8H),1.20(m,7H)。LC-MS(ES⁺):m/z771.05[M+H]⁺。

实施例33实施例33的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),10.57(s,1H),9.17(d,J＝6.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝33.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.47(m,2H),7.25(d,J＝27.1Hz,1H),7.00(t,J＝36.9Hz,1H),6.77(s,1H),5.01(s,1H),4.03(d,J＝1.2Hz,3H),3.91(d,J＝6.4Hz,2H),3.07(m,4H),2.77(d,J＝6.6Hz,3H),2.11(t,J＝13.0Hz,1H),1.92(m,6H),1.71(m,3H),1.45-1.22(m,8H),1.15(s,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z822.08[M+H]⁺。

实施例34实施例34的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.81(t,J＝18.1Hz,1H),9.10(d,J＝2.7Hz,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.15-8.05(m,3H),7.69(d,J＝27.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.07(m,2H),6.82(d,J＝54.9Hz,1H),6.56(m,5H),5.83(d,J＝7.4Hz,1H),4.95(t,J＝6.0Hz,1H),4.30(d,J＝6.7Hz,1H),3.5(s,1H),3.0(s,3H),2.92(s,1H),2.70(m,3H),2.33(d,J＝1.7Hz,1H),1.99(m,13H),1.73(m,9H),1.44(d,J＝6.0Hz,1H),1.02(d,J＝12.8Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 771.17[M+H]⁺。

实施例35实施例35的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.82(d,J＝24.9Hz,1H),9.10(d,J＝4.2Hz,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.07(t,J＝7.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝30.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝11.7Hz,1H),6.95(t,J＝27.5Hz,3H),6.64(d,J＝85.3Hz,3H),5.92(d,J＝7.7Hz,1H),4.95(t,J＝5.9Hz,1H),4.34(s,1H),3.32(m,3H),2.97(s,1H),2.67(m,2H),2.50(s,2H),2.24(s,1H),2.07(m,3H),1.90(m,3H),1.67(m,6H),1.45(m,6H),1.05(s,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z760.16[M+H]⁺。

实施例36实施例36的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.82(d,J＝29.9Hz,1H),9.11(s,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝36.0Hz,3H),6.88(t,J＝51.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,2H),5.80(d,J＝7.5Hz,1H),4.95(m,1H),4.30(m,1H),3.03(q,J＝27.0Hz,1H),2.71(t,J＝15.3Hz,2H),2.59(t,J＝1.7Hz,4H),2.50(t,J＝1.7Hz,2H),2.25(t,J＝10.4Hz,3H),2.11(q,J＝9.2Hz,4H),1.90(t,J＝12.2Hz,3H),1.74(d,J＝8.9Hz,1H),1.46(m,1H),1.41 -1.45(m,8H),1.04(d,J＝12.1Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 764.20[M+H]⁺。

实施例37实施例37的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-[(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.85(s,1H),10.18(s,1H),9.10(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(q,J＝15.6Hz,1H),8.0(q,J＝15.6Hz,1H),7.70(d,J＝30.9Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,3H),7.17(t,J＝21.9Hz,1H),6.89(t,J＝54.9Hz,1H),6.55(s,1H),4.95(m,1H),4.47(s,2H),3.32(d,J＝10.3Hz,2H),2.96(m,3H),2.50(m,5H),2.19(t,J＝7.9Hz,2H),1.99(m,5H),1.67(m,6H),1.45(m,7H),1.03(q,J＝11.6Hz,1H)。LC-MS(ES^-):m/z 726.39[M-H]^-

实施例38实施例38的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),10.56(s,1H),9.19(d,J＝6.0Hz,1H),8.89(d,J＝3.0Hz,1H),8.34(t,J＝21.8Hz,1H),8.10(t,J＝8.1Hz,1H),7.94(d,J＝17.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J＝29.1Hz,1H),6.99(m,1H),5.02(s,1H),3.99(d,J＝1.3Hz,3H),3.92(t,J＝6.6Hz,2H),3.65(s,2H),3.13(m,6H),2.72(m,3H),2.04-1.53(m,9H),1.43(m,7H),1.20(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 766.47[M+H]⁺。

实施例39实施例39的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(401MHz,DMSO-d₆)δ11.06(s,1H),10.37(s,1H),9.18(s,1H),8.94(s,1H),8.35(s,1H),8.09(t,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝18.0Hz,1H),7.45(t,J＝26.7Hz,1H),7.29(q,J＝8.1Hz,1H),6.91(m,5H),5.01(s,1H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.20(m,3H),2.84(d,J＝11.2Hz,2H),2.69(q,J＝6.7Hz,2H),2.03(m,10H),1.17(t,J＝23.2Hz,1H),1.47(t,J＝23.2Hz,8H),1.21(d,J＝11.4Hz,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z714.31[M+H]⁺。

实施例40实施例40的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-异丙氧基-2-[4-[[4-[4-(3-甲基-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.87(d,J＝14.9Hz,1H),9.10(d,J＝5.5Hz,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.07(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝31.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(m,4H),6.94(m,1H),4.95(t,J＝5.9Hz,1H),3.33(d,J＝10.3Hz,3H),2.94(d,J＝10.3Hz,2H),2.40(t,J＝27.1Hz,3H),2.11(m,5H),1.94(m,4H),1.67(m,7H),1.44(m,9H),1.04(s,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 727.22[M+H]⁺。

实施例41实施例41的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),10.53(s,1H),9.37(s,1H),9.27(t,J＝35.9Hz,1H),8.23(d,J＝92.9Hz,1H),8.09(t,J＝7.9Hz,1H),7.95(d,J＝14.3Hz,1H),7.52(t,J＝8.9Hz,2H),7.31-6.98(m,3H),5.02(s,1H),3.91(q,J＝4.9Hz,8H),3.16(m,7H),2.75(t,J＝6.6Hz,2H),2.33(m,1H),2.07-1.90(m,3H),1.85(m,1H),1.48(m 8H),1.22(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 769.22[M+H]⁺。

实施例42实施例42的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.85(s,1H),10.78(s,1H),9.10(s,1H),8.45(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,3H),8.07(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(s,1H),7.04-6.74(m,4H),4.95(t,J＝6.0Hz,1H),3.77(m,3H),3.34(m,2H),2.83(m,1H),2.62(m,3H),2.58(m,3H),2.00(m,8H),1.44(m,9H),0.97(t,J＝12.2Hz,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 778.41[M+H]⁺。

实施例43实施例43的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[[1-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.10(s,1H),10.85(s,1H),9.11(s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝24.7Hz,1H),8.05(d,J＝24.7Hz,1H),7.69(d,J＝26.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(m,2H),6.82(d,J＝54.9Hz,1H),6.52(s,1H),5.37(q,J＝6.0Hz,1H),4.95(t,J＝6.1Hz,1H),3.52(d,J＝4.4Hz,2H),),3.31(m,3H),3.02(m,3H),2.65(m,4H),2.50(m,5H),1.95(m,14H),1.60(m,4H),1.39(m,3H),1.06(d,J＝9.8Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 826.30[M+H]⁺。

实施例44实施例44的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-吲哚-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),9.11(s,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝30.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),7.08(m,J＝11.9Hz,3H),6.82(d,J＝54.9Hz,1H),6.52(s,1H),5.50(q,J＝5.9Hz,1H),4.96(q,J＝6.0Hz,1H),3.13(d,J＝26.2Hz,2H),2.87(m,2H),2.64(m,6H),2.36-2.22(m,3H),2.09-1-81(m,11H),1.79(m,8H),1.45 1.23(m,1H),1.15(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 766.17[M+H]⁺。

实施例45实施例45的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[4-[4-(3-氟-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.37(s,1H),10.85(s,1H),9.10(s,1H),8.37(d,J＝10.8Hz,6H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(s,3H),7.20(d,J＝3.9Hz,1H),7.11(s,1H),6.89(t,J＝54.9Hz,1H),6.60(s,3H),4.95(s,1H),2.50(m,5H),2.95(d,J＝10.6Hz,3H),2.12(m,1H),1.93(m,6H),1.69(m,6H),1.45(d,J＝6.0Hz,1H),1.04(s,1H)。

LC-MS(ES⁺):m/z 731.21[M+H]⁺。

实施例46实施例46的化合物是基本上遵循实施例15的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[4-[[5-[[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]甲基]-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.88(d,J＝25.5Hz,1H),9.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.35(t,J＝12.9Hz,1H)8.31(s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝25.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(m,3H),5.16(q,J＝5.2Hz,1H),4.95(m,1H),3.76(d,J＝7.7Hz,2H),3.04(d,2H),2.66(m,2H),2.50(d,1H),2.29(m,2H),2.03(m,7H),1.86(d,2H)1.66(t,4H)1.44(m,10H),1.06(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 770.32[M+H]⁺。

实施例47

2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

步骤1：

在0-5℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.05g，111.48μmol)于氯仿(5mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(141.85mg，334.44μmol)。将反应混合物升温至25℃，搅拌4小时。通过LCMS/TLC监测反应进程。反应完成后，将反应物用冷的饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的产物2-(4-甲酰基环己基)-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.03g，50.39μmol，45.20％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 447.47[M+H]⁺。

步骤2：

在密封管中，将2-(4-甲酰基环己基)-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.06g，134.38μmol)、3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮TFA盐(70.64mg，174.69μmol)和TEA(13.60mg，134.38μmol，18.73μL)于THF(2mL)中的溶液在65℃下搅拌3小时。将反应混合物升温至室温并且添加氰基硼氢化钠(16.89mg，268.76μmol)。将反应物在此温度下进一步搅拌16小时，通过LC-MS监测。完成后，将反应物用水淬灭。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过反相制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(47.5mg，63.72μmol，47.42％产率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.52(d,J＝3.0Hz,1H),9.21(d,J＝3.3Hz,1H),9.10(d,J＝7.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(t,J＝1.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.75(d,J＝29.8Hz,1H),7.12(m,5H),5.05(t,J＝6.1Hz,1H),3.88(q,J＝5.5Hz,1H),3.53(d,J＝18.2Hz,1H),2.93(m,5H),2.50(d,J＝1.7Hz,2H),2.49-2.08(m,13H),1.55(m,8H),1.15(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 721.32[M+H]⁺。

实施例48实施例48的化合物是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),10.52(d,J＝2.8Hz,1H),9.18(d,J＝2.9Hz,1H),9.09(q,J＝2.8Hz,1H),8.77(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(q,J＝1.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.73(d,J＝30.0Hz,1H),7.18(d,J＝12.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.06(q,J＝3.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(s,1H),5.33(q,J＝6.0Hz,1H),5.05(t,J＝6.0Hz,1H),3.33(q,J＝14.1Hz,3H),2.91(q,J＝14.1Hz,3H),2.69(m,6H),2.07(m,2H),1.98(m,6H),1.74(m,5H),1.55(m,6H),1.04(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 773.21[M+H]⁺。

实施例49实施例49的化合物是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),10.52(d,J＝2.8Hz,1H),9.19(d,J＝3.1Hz,1H),9.09(q,J＝2.8Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(q,J＝1.7Hz,1H),8.37(s,1H),7.74(d,J＝31.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,2H),7.07-6.74(m,2H),5.36(q,J＝6.0Hz,1H),5.05(m,1H),3.34(m,4H),3.00(m,3H),2.85(m,1H),2.60(m,1H),2.31(q,J＝6.1Hz,2H),2.13(m,9H),1.98(q,J＝13.5Hz,1H),1.77(m,1H),1.54(m,8H),1.43(t,J＝11.8Hz,1H),1.05(t,J＝5.6Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 809.16[M+H]⁺。

实施例50实施例50的化合物是基本上遵循实施例47的合成来制备

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2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.91(s,1H),10.52(d,J＝2.5Hz,1H),9.18(d,J＝4.5Hz,1H),9.09(q,J＝2.8Hz,1H),8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.54(q,J＝1.8Hz,1H),8.30(s,2H),7.73(d,J＝31.1Hz,1H),7.17(q,J＝7.1Hz,3H),7.06(q,J＝3.7Hz,2H),6.93(t,J＝4.3Hz,1H),5.14(q,J＝5.3Hz,1H),5.04(q,J＝6.0Hz,1H),2.94(d,J＝10.6Hz,3H),2.64(m,1H),2.56(m,1H),2.42(m,1H),2.13(m,6H),1.92(t,J＝11.1Hz,3H),1.54(m,13H),1.03(d,J＝12.5Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z719.43[M+H]⁺。

实施例51实施例51的化合物是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),10.50(d,J＝2.7Hz,1H),9.17(d,J＝3.0Hz,1H),8.93(s,1H),8.67(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.22(s,1H),7.73(d,J＝30.1Hz,1H),7.15(t,J＝15.6Hz,2H),6.96(q,J＝13.8Hz,2H),5.33(q,J＝6.0Hz,1H),5.04(m,1H),3.34(s,3H),2.90(q,J＝13.2Hz,4H),2.67(m,4H),2.34(s,3H),2.06(m,8H),1.63(m,9H),1.42(m,4H),1.05(t,J＝10.8Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 787.43[M+H]⁺。

实施例52实施例52的化合物是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.92(s,1H),10.50(d,J＝2.8Hz,1H),9.20(d,J＝3.9Hz,1H),8.94(t,J＝0.9Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.17(d,J＝13.8Hz,3H),6.98(q,J＝3.6Hz,2H),6.52(s,1H),5.16(q,J＝5.2Hz,1H),5.03(s,1H),3.31(m,2H),2.75(m,5H),2.50(m,2H),2.34(s,3H),1.92(m,10H),1.54(t,J＝3.0Hz,8H),1.17(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 733.46[M+H]⁺。

实施例53实施例53的化合物是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.92(s,1H),10.52(d,J＝2.6Hz,1H),9.18(d,J＝4.4Hz,1H),9.09(q,J＝2.8Hz,1H),8.77(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(q,J＝1.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.74(d,J＝32.3Hz,1H),7.28(m,2H),7.18(d,J＝11.0Hz,1H),7.06(q,J＝3.7Hz,1H),5.05(m,1H),4.07(q,J＝5.7Hz,1H),3.32(m,2H),2.80(m,2H),2.60(m,1H),2.50(m,1H),2.34(m,1H),2.04(m,7H),1.91(d,J＝6.0Hz,2H),1.74(d,J＝6.0Hz,2H),1.59(m,7H),1.54(d,J＝6.0Hz,2H),1.04(d,J＝11.0Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 775.42[M+H]⁺。

实施例54实施例54的化合物是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-[4-[[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.92(s,1H),10.50(s,1H),9.17(d,J＝4.4Hz,1H),8.93(s,1H),8.67(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(m,3H),7.74(d,J＝32.3Hz,1H),7.24(m,2H),7.16(m,1H),5.04(t,J＝6.0Hz,1H),4.08(q,J＝5.7Hz,1H),3.37(m,2H),3.16(m,1H),2.92(m,1H),2.67(m,1H),2.50(m,2H),2.37(m,1H),2.26(m,6H),2.03(m,3H),1.91(m,2H),1.79(m,2H),1.54(m,7H),1.42(m,1H),1.04(d,J＝10.9Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 291.23[M+H]⁺。

2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯的合成

步骤1：

向2-氟-4-羟基-苯甲醛(20.00g，142.74mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加碳酸钾(39.46g，285.49mmol)和2-碘丙烷(26.69g，157.02mmol，15.70mL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用水(2000mL)稀释并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到呈无色油状物的2-氟-4-异丙氧基-苯甲醛(22g，120.62mmol，84.50％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 183.1[M+H]⁺。

步骤2：

在20℃下向2-氟-4-异丙氧基-苯甲醛(40g，219.55mmol)于乙酸(800mL)中的溶液中滴加分子溴(38.59g，241.50mmol)于乙酸(40mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。在通过TLC和LC-MS显示反应物消耗后，将混合物过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的5-溴-2-氟-4-异丙氧基-苯甲醛(50g，147.46mmol，67.16％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 260.9[M+H]⁺。

步骤3：

向5-溴-2-氟-4-异丙氧基-苯甲醛(50g，124.48mmol)于乙醇(500mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(8.65g，124.48mmol，5.18mL)和碳酸钾(18.92g，136.93mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。在通过LC-MS显示反应物消耗后，过滤反应混合物并且将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，所述粗产物不经纯化直接用于下一步骤中。获得呈黄色油状物的化合物(E)-5-溴-2-氟-4-异丙氧基苯甲醛肟(50g，139.44mmol，112.02％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 276.0[M+H]⁺。

步骤4：

向(E)-5-溴-2-氟-4-异丙氧基-苯甲醛肟(50g，181.09mmol)于DMA(500mL)中的溶液中添加水合肼(96.97g，1.94mol，94.15mL)。将反应混合物在140℃下搅拌16小时。在通过LC-MS确认反应物消耗后，将反应混合物用H₂O(1000mL)稀释并用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取。将经合并的有机层用NaCl水溶液(1000mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且将滤液蒸发至干。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑(17g，48.65mmol，26.86％产率)。

LC-MS(ES⁺):254.9m/z[M+H]⁺。

步骤5：

向5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑(14g，54.88mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加碳酸二铯(35.76g，109.76mmol)和4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.93g，71.34mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物完全消耗，并且在LCMS中观察到若干新峰，其中检测到27％所要化合物。将反应混合物用H2O(200mL)稀释并用EA(200mL*3)萃取。将经合并的有机层用盐水(200mL*2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(Biotage Isolera One，I.D.95mm×H365mm WelchUltimate XB_C18 20-40μm；120A流动相，MeCN/H₂O，梯度B％，30-80％30min；80％25min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-(5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，4.75mmol，8.66％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 438.2[M+H]⁺。

步骤6：

向4-(5-溴-6-异丙氧基-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，4.55mmol)于甲醇(75mL)中的溶液中添加N,N-二乙基乙胺(7.48g，73.95mmol，10.31mL)和环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(633.54mg，865.85μmol)。然后将混合物在80℃下在一氧化碳(50Psi)下搅拌22小时。在通过TLC显示反应物消耗后，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤。然后将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(1.0g，2.40mmol，52.62％产率)，将其直接用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z 418.1[M+H]⁺。

6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲酰胺的合成

步骤1：

将吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(321.29mg，2.40mmol)于甲苯(5mL)中的溶液脱气并用N₂吹扫三次，并且然后将混合物在N₂气氛下在25℃下搅拌0.5小时。然后，向其添加2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(1g，2.40mmol)于甲苯(5mL)中的溶液。在TLC显示反应物完全消耗后，通过在0℃下添加NaHCO₃溶液(20mL)来淬灭反应混合物，并且将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(40g/>二氧化硅快速柱，在30mL/min下以0-10％DCM/MeOH作为洗脱剂)纯化。获得呈橙色固体的化合物4-(6-异丙氧基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基氨甲酰基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.93g，1.49mmol，62.02％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z520.3[M+H]⁺。

步骤2：

向4-[6-异丙氧基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基氨甲酰基)吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.93g，1.79mmol)于二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M，4.47mL)。在通过LC-MS证实反应完成后，真空去除溶剂，并且将粗产物与乙醚一起湿磨，得到呈黄色固体的6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲酰胺HCl盐(800mg，1.42mmol，79.41％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 420.2[M+H]⁺。

实施例55

2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺的合成

向6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-吲唑-5-甲酰胺(120mg，263.19μmol)和2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶基-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸(201.00mg，526.39μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(340.16mg，2.63mmol，458.43μL)和HATU(200.15mg，526.39μmol)。将混合物在25℃下搅拌24小时。LC-MS显示试剂完全消耗并且检测到所要物质。将反应物直接通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(70.11mg，79.17μmol，30.08％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.77-10.82(m,1H)10.75(s,1H)9.44-9.59(m,1H)9.09(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H)8.81(s,1H)8.65(s,1H)8.62(s,1H)8.54(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H)7.27(s,1H)7.03-7.08(m,1H)6.99(d,J＝8.8Hz,2H)6.66(d,J＝8.4Hz,2H)5.01-5.10(m,1H)4.80-4.92(m,1H)4.33-4.60(m,4H)4.30(br dd,J＝11.2,4.4Hz,1H)3.83(br d,J＝14.0Hz,1H)3.59(br d,J＝11.2Hz,1H)3.34(t,J＝11.2Hz,2H)3.07-3.14(m,1H)2.91-3.04(m,1H)2.64-2.80(m,2H)2.60(dt,J＝17.6,4.0Hz,1H)2.20-2.30(m,2H)2.06-2.19(m,2H)1.80-2.06(m,6H)1.56(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 747.3[M+H]⁺。

实施例56实施例56的化合物是基本上遵循实施例55的合成来制备

2-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.84(s,1H)10.74(s,1H)9.56(br s,1H)9.08(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H)8.80(s,1H)8.65(s,1H)8.61(s,1H)8.53(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H)7.24-7.36(m,2H)7.19-7.24(m,3H)7.02-7.07(m,1H)4.94-5.13(m,1H)4.79-4.91(m,1H)4.48-4.60(m,2H)4.38-4.45(m,1H)3.77-3.96(m,2H)3.62(br d,J＝11.2Hz,2H)3.28-3.43(m,2H)3.06-3.22(m,2H)2.99(br t,J＝13.2Hz,1H)2.80-2.92(m,1H)2.63-2.72(m,1H)2.09-2.29(m,5H)1.97-2.09(m,5H)1.55(d,J＝5.99Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 732.5[M+H]⁺。

实施例57实施例57的化合物是基本上遵循实施例55的合成来制备

2-(1-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.85(s,1H),10.75(s,1H),9.07(dd,J＝1.2,7.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,2H),8.53(dd,J＝1.2,4.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.14-7.07(m,1H),7.04(dd,J＝4.0,7.0Hz,1H),6.87(dd,J＝7.4,12.0Hz,1H),5.08-4.97(m,1H),4.85-4.71(m,1H),4.61(br d,J＝12.4Hz,1H),4.27-4.15(m,1H),3.96(br dd,J＝4.8,12.8Hz,2H),3.31-3.23(m,1H),3.14(br d,J＝10.4Hz,2H),3.08-2.98(m,2H),2.82(br t,J＝12.8Hz,1H),2.78-2.71(m,1H),2.67(dt,J＝2.4,4.0Hz,1H),2.61(br d,J＝5.2Hz,2H),2.24-2.13(m,3H),2.08(br dd,J＝3.6,10.8Hz,1H),2.00-1.90(m,2H),1.83-1.67(m,4H),1.55(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 784.3[M+H]⁺。

6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺的合成

步骤1：

在25℃下，向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(194.15mg，1.20mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加三甲基铝烷(2M，598.81μL)。搅拌30分钟后，添加2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(0.5g，1.20mmol)，并且将混合物在120℃下在N₂气氛下搅拌4小时。在通过LC-MS确认反应完成后，通过在25℃下添加NH₄Cl溶液(20mL)来淬灭反应混合物。然后将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。将经合并的有机层用盐水(15mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(12g/>二氧化硅快速柱，在60mL/min下以10-100％乙酸乙酯/石油醚梯度作为洗脱剂)纯化。获得呈白色固体的化合物4-[6-异丙氧基-5-[[6-(三氟甲基)-2-鼻吡啶基]氨甲酰基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，849.21μmol，70.91％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z548.3[M+H]⁺。

步骤2：

向4-[6-异丙氧基-5-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酰基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，913.13μmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加于二噁烷中的HCl(4M，1.14mL)。在通过LC-MS确认反应完成后，将反应混合物真空浓缩，并且将粗产物与乙醚一起湿磨，得到呈白色固体的6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺(400mg，859.35μmol，94.11％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 448.2[M+H]⁺。

实施例58 2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺的合成

向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(33.65mg，93.12μmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加HATU(53.11mg，139.68μmol)和DIPEA(48.14mg，372.48μmol，64.88μL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，并且添加6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺(50mg，111.74μmol)，并在25℃下再搅拌2.5小时。在通过LC-MS显示反应物完全消耗后，将残余物通过制备型HPLC(ACSWH-GX-O/3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um，水(0.1％TFA)和乙腈；梯度：35-65％乙腈)纯化，得到呈绿色固体的2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺(19.72mg，21.79umol，23.40％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.19(s,1H),10.85(s,1H),8.64-8.59(m,1H),8.56-8.49(m,2H),8.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(br d,J＝7.8Hz,2H),7.25(s,1H),6.77(br d,J＝9.0Hz,2H),6.50-6.30(m,1H),5.52-5.13(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.86-4.74(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.47-4.35(m,1H),4.27-4.14(m,1H),3.72-3.61(m,3H),3.42(br d,J＝9.0Hz,2H),3.29(br t,J＝11.7Hz,1H),2.90-2.59(m,4H),2.23-2.04(m,6H),1.99-1.88(m,4H),1.46(s,3H),1.44(s,3H)。LC-MS(ES⁺):m/z 791.4[M+H]⁺。

实施例59实施例59的化合物是基本上遵循实施例58的合成来制备

2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.19(s,1H),10.84(s,1H),8.61(s,1H),8.55-8.49(m,2H),8.15(t,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(s,1H),6.68-6.47(m,2H),4.95(td,J＝6.1,12.1Hz,1H),4.86-4.74(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.42-4.31(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.35-3.22(m,2H),3.15-2.99(m,1H),2.88-2.57(m,5H),2.24-1.56(m,13H),1.45(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 809.4[M+H]⁺。

实施例60实施例60的化合物是基本上遵循实施例58的合成来制备

2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.18(s,1H),10.83(br s,1H),8.61(s,1H),8.56-8.50(m,2H),8.14(t,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.07-6.96(m,2H),4.94(td,J＝6.1,12.0Hz,1H),4.85-4.74(m,1H),4.51(br d,J＝13.0Hz,1H),4.29(br d,J＝12.6Hz,1H),3.85(dd,J＝4.9,12.0Hz,1H),3.31-3.10(m,3H),2.97(br s,2H),2.87-2.71(m,2H),2.71-2.60(m,1H),2.34-1.85(m,9H),1.81-1.63(m,4H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 778.4[M+H]⁺。

实施例61实施例61的化合物是基本上遵循实施例58的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.18(s,1H),10.80(s,1H),9.59-9.42(m,1H),8.60(s,1H),8.54-8.51(m,2H),8.17-8.12(m,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),6.98(brs,1H),6.52-6.43(m,2H),6.10(br d,J＝7.2Hz,1H),4.95(td,J＝6.0,12.4Hz,1H),4.88-4.77(m,1H),4.53(br d,J＝13.6Hz,1H),4.32(ddd,J＝4.8,7.2,14.0Hz,2H),3.93-3.47(m,2H),3.18-3.08(m,1H),3.03-2.86(m,2H),2.79-2.53(m,3H),2.44-2.35(m,1H),2.28-2.15(m,3H),2.14-1.74(m,8H),1.45(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 793.4[M+H]⁺。

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酰胺的合成

步骤1：

在N₂气氛下，在0℃下向2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(840mg，2.01mmol)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(869.91mg，6.04mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M，6.04mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后升温至25℃并再搅拌15小时。在LC-MS显示反应物消耗后，将反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用乙酸乙酯(4mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(20g/>二氧化硅快速柱，在50mL/min下以0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度作为洗脱剂)纯化。获得呈白色固体的化合物4-(5-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨甲酰基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.41mmol，70.04％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 530.4[M+H]⁺。

步骤2：

向4-[5-[[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-6-异丙氧基-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.51mmol)于二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M,5.66mL)。在通过LC-MS确认反应完成后，真空去除溶剂，并且将粗产物与乙醚一起湿磨，得到呈黄色固体的N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酰胺HCl盐(0.74g，1.58mmol，104.59％产率)。LC-MS(ES+):m/z 430.2[M+H]⁺。

实施例62N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酰胺的合成

向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酰胺(65.00mg，151.34μmol)和2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酸(50mg，151.34μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(156.48mg，1.21mmol，210.89μL)和HATU(86.32mg，227.01μmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS确认试剂完全消耗，并且检测到所要物质的一个主峰。将残余物通过制备型HPLC(中性条件)纯化。获得呈粉色固体的化合物N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(55.93mg，75.40μmol，49.82％产率)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.06(s,1H)10.81(br s,1H)8.61(s,1H)8.53(s,1H)8.42(d,J＝8.4Hz,1H)8.06(t,J＝8.0Hz,1H)7.45(d,J＝7.6Hz,1H)7.26(s,1H)7.18-7.23(m,2H)7.09-7.16(m,2H)6.73-7.03(m,1H)4.90-5.00(m,1H)4.74-4.84(m,1H)4.52(br d,J＝13.6Hz,1H)4.30(br d,J＝13.6Hz,1H)3.80(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H)3.11-3.31(m,3H)2.97(br s,2H)2.83(br t,J＝12.4Hz,1H)2.61-2.70(m,1H)2.44-2.48(m,1H)2.09-2.24(m,6H)1.91-2.06(m,2H)1.56-1.90(m,5H)1.46(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 742.4[M+H]⁺。

实施例63实施例63的化合物是基本上遵循实施例62的合成来制备

N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.05(s,1H)10.87(s,1H)9.54-9.68(m,1H)8.61(s,1H)8.54(s,1H)8.42(d,J＝8.4Hz,1H)8.06(t,J＝8.0Hz,1H)7.45(d,J＝7.6Hz,1H)7.26-7.33(m,1H)7.23(s,1H)7.08-7.15(m,2H)6.74-7.03(m,1H)4.91-5.00(m,1H)4.80-4.91(m,1H)4.54(br d,J＝13.2Hz,1H)4.31-4.51(m,2H)3.90(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H)3.78-3.86(m,1H)3.63(br d,J＝10.8Hz,2H)3.27-3.36(m,2H)3.08-3.25(m,3H)2.94-3.05(m,1H)2.64-2.73(m,1H)2.10-2.28(m,6H)1.93-2.07(m,4H)1.46(d,J＝5.6Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 760.4[M+H]⁺。

实施例64实施例64的化合物是基本上遵循实施例62的合成来制备

N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.05(s,1H)10.81(s,1H)9.46-9.63(m,1H)8.61(s,1H)8.54(s,1H)8.42(d,J＝8.4Hz,1H)8.06(t,J＝8.0Hz,1H)7.45(d,J＝7.6Hz,1H)7.23(s,1H)6.73-7.03(m,2H)6.46-6.55(m,2H)4.92-5.02(m,1H)4.80-4.91(m,1H)4.54(br d,J＝14.0Hz,1H)4.40-4.48(m,1H)4.34(br dd,J＝12.0,4.8Hz,2H)3.98

-4.03(m,1H)3.82(br d,J＝12.8Hz,1H)3.59(br d,J＝11.6Hz,1H)3.30

-3.37(m,1H)3.07-3.22(m,2H)2.89-3.05(m,2H)2.69-2.81(m,1H)2.55-2.63(m,1H)2.13-2.26(m,3H)1.97-2.11(m,4H)1.86-1.96(m,3H)1.47(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 775.4[M+H]⁺。

实施例65实施例65的化合物是基本上遵循实施例62的合成来制备

N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.05(s,1H),10.82(s,1H),8.65-8.58(m,1H),8.52(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.24(s,1H),7.04-6.85(m,1H),6.81-6.73(m,2H),6.45-6.30(m,1H),5.01-4.90(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.66-4.55(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.28-4.14(m,1H),3.76-3.59(m,2H),3.30-3.16(m,2H),2.88-2.77(m,1H),2.76-2.63(m,3H),2.45-2.25(m,2H),2.23-2.03(m,6H),2.00-1.86(m,4H),1.46(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 773.4[M+H]⁺。

实施例66实施例66的化合物是基本上遵循实施例62的合成来制备

/>

N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.05(s,1H),10.81(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.04-6.70(m,3H),4.95(td,J＝6.0,12.0Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),4.61(br d,J＝12.4Hz,1H),4.41-4.35(m,1H),4.21(br d,J＝13.2Hz,2H),3.27(br t,J＝12.0Hz,1H),3.04(br d,J＝0.8Hz,4H),2.87-2.56(m,5H),2.16(br s,2H),2.08-2.00(m,3H),1.94(brdd,J＝3.6,12.0Hz,1H),1.90-1.80(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.46(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 809.4[M+H]⁺。

实施例67实施例67的化合物是基本上遵循实施例62的合成来制备

N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,5-二氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.05(s,1H),10.85(s,1H),8.60(s,1H),8.51(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.11(dd,J＝6.8,13.2Hz,1H),7.03-6.73(m,2H),4.95(td,J＝6.0,12.0Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),4.61(br d,J＝13.6Hz,1H),4.26-4.17(m,1H),4.00-3.91(m,2H),3.32-3.22(m,1H),3.17-3.10(m,2H),3.08-2.99(m,2H),2.87-2.78(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.61(br d,J＝4.4Hz,2H),2.21-2.12(m,3H),2.10-2.04(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.81-1.67(m,4H),1.46(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 784.3[M+H]⁺。

4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

在-78℃下向4-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(50g，219.97mmol)于THF(500mL)中的溶液中滴加LDA(2M，131.98mL)。将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在此温度下在搅拌下添加氯三甲硅烷(47.80g，439.95mmol，55.84mL)。将反应物在-78℃下再搅拌一小时。在通过TLC显示反应物消耗后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(200mL)中并且将水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。然后将所得残余物溶解于THF(500mL)中，在0℃下添加碳酸氢钠(27.72g，329.96mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(58.73g，329.96mmol)，并且将溶液在25℃下搅拌2小时。在TLC显示完全转化后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(2L)中，并且将水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化。获得呈黄色油状物的化合物4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28g，64.31mmol，29.24％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z249.9[M-tBu+H]⁺。

5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺的合成

步骤1：

向2-氨基吡啶-4-醇(40g,363.26mmol)于DMF(500mL)中的悬浮液中添加碳酸铯(118.36g，363.26mmol)和2-碘丙烷(61.75g，363.26mmol，36.32mL)。将混合物在120℃下搅拌16小时。在通过TLC证明反应物消耗后，将反应混合物用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(300mL×4)萃取。将经合并的有机层用盐水300(150mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的产物4-异丙氧基吡啶-2-胺(29g，183.73mmol，50.58％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 153.1[M+H]⁺。

步骤2：

向4-异丙氧基吡啶-2-胺(29g，190.55mmol)于乙腈(300mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(30.52g，171.49mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在通过TLC显示反应物消耗后，将反应混合物用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL×5)萃取。将经合并的有机层用盐水(150mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(250g/>二氧化硅快速柱，在100mL/min下以于石油醚中的10-50％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化。获得呈橙色固体的化合物5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(42g，181.75mmol，95.38％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 230.9[M+H]⁺。

4-[7-异丙氧基-6-(苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

步骤1：

将4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(44.06g，143.88mmol)、5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(35g，151.46mmol)和碳酸氢钠(38.17g，454.37mmol)于乙醇(800mL)中的溶液用氩气脱气三次，并且将反应混合物在氩气气氛下在90℃下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(220g/>二氧化硅快速柱，在100mL/min下以0-40％丙酮/石油醚作为洗脱剂)纯化。获得呈褐色固体的化合物4-(6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35g，62.52mmol，41.28％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 440.1[M+H]⁺。

步骤2：

将4-(6-溴-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13g，29.66mmol)、环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(4.34g，5.93mmol)、DIPEA(45.99g，355.87mmol，61.99mL)于甲醇(450mL)中的溶液用N₂脱气三次，并且将混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌48小时。在反应物完全消耗后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(80g/>二氧化硅快速柱，在60mL/min下以于石油醚中的0-60％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化。获得呈褐色固体的化合物2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(12g，27.31mmol，92.07％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 418.2[M+H]⁺。

步骤3：

向苯胺(111.53mg，1.20mmol，109.34μL)于甲苯(10mL)中的溶液中添加三甲铝(2M，598.81μL)，并且将混合物用N₂脱气三次。然后在30℃下搅拌0.5小时，并且添加于甲苯(10mL)中的2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(500mg，1.20mmol)。将反应混合物在N₂气氛下在120℃下搅拌15.5小时。在通过LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。将经合并的有机层用盐水(15mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(15g/>二氧化硅快速柱，在60mL/min下以于石油醚中的10-100％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化。获得呈黄色油状物的化合物4-[7-异丙氧基-6-(苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，819.09μmol，68.39％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 479.3[M+H]⁺。

4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

合成与4-[7-异丙氧基-6-(苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成相同，不同之处在于在步骤3中使用6-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替苯胺。LC-MS(ES⁺):m/z 548.2[M+H]⁺。

4-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨甲酰基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

/>

合成与4-[7-异丙氧基-6-(苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成相同，不同之处在于在步骤3中使用6-(二氟甲基)吡啶-2-胺代替苯胺。LC-MS(ES⁺):m/z 530.3[M+H]⁺。

4-[7-异丙氧基-6-(2-吡啶基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

合成与4-[7-异丙氧基-6-(苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成相同，不同之处在于在步骤3中使用吡啶-2-胺代替苯胺。LC-MS(ES⁺):m/z480.2[M+H]⁺。

4-[6-[(3,4-二氟苯基)氨甲酰基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

向2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(160mg，396.56μmol)和2,4-二氟苯胺(51.20mg，396.56μmol，40.31μL)于乙腈(2mL)中的溶液中添加[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(166.90mg，594.84μmol)和1-甲基咪唑(97.67mg，1.19mmol，94.83μL)。将混合物在25℃下搅拌10小时。在通过LC-MS确认反应物完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将经合并的有机层用NaCl水溶液(10mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈褐色固体的化合物4-[6-[(2,4-二氟苯基)氨甲酰基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，184.62μmol，46.56％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 515.4[M+H]⁺。

4-(7-异丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

步骤1：

在密封管中，向2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(3.0g，7.19mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加98％氢氧化锂一水合物(753.78mg，17.96mmol)，并在室温下搅拌16小时。通过TLC和LC-MS监测反应进程。反应完成后，在减压下去除溶剂。将残余物用50％稀释的HCl溶液调整至pH＝4并通过于DCM中的10％甲醇萃取。将有机层分离并在减压下浓缩，得到呈灰色固体的2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(2.0g，4.56mmol，63.47％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 404.46[M+H]⁺。

步骤2：

向2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(630mg，1.56mmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(418.90mg，3.12mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加HATU(890.57mg，2.34mmol)和DIPEA(1.01g，7.81mmol，1.36mL)。将混合物在25℃下搅拌20小时，同时通过LC-MS监测。添加额外的HATU(890.57mg，2.34mmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(418.90mg，3.12mmol)，并且将混合物在25℃下再搅拌16小时，直至LC-MS确认反应物完全消耗。将反应混合物真空浓缩并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化。获得呈褐色固体的化合物4-(7-异丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.54mmol，98.60％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 520.3[M+H]⁺。

4-[7-异丙氧基-6-[(1-甲基吡唑-3-基)氨甲酰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

合成与4-(7-异丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成相同，不同之处在于使用1-甲基吡唑-3-胺代替步骤2中的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺。LC-MS(ES⁺):m/z 483.89[M+H]⁺。

实施例68N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

步骤1：

在0℃下向4-[6-[[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.200g，377.66μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(430.61mg，3.78mmol，290.95μL)，并且将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(5mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺TFA盐(0.200g，364.32μmol，96.47％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 430.23[M+H]⁺。

步骤2：

向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺TFA盐(0.180g，331.20μmol)和2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸TFA盐(147.18mg，331.20μmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(128.41mg，993.59μmol，173.06μL)，接着添加HATU(188.90mg，496.79μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应进程。在起始材料消耗后，将混合物在下浓缩以去除溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化并冻干，得到呈灰白色固体的N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺TFA盐(36.9mg，40.77μmol，12.31％产率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),9.49(s,1H),9.16(s,1H),8.35(s,1H),8.09(t,J＝7.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(m,5H),6.99(t,J＝34.8Hz,1H),5.00(d,J＝5.1Hz,1H),4.43(t,J＝16.4Hz,3H),3.38(m,5H),3.00(m,7H),2.10(m,8H),1.59(d,J＝5.0Hz,2H).1.43(m,J＝5.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 742.18[M+H]⁺。

实施例69实施例69的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.93-10.69(m,2H),9.12(s,1H),8.37(br d,J＝8.4Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.65(m,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),7.05-6.73(m,2H),6.50(m,1H),6.44-6.38(m,1H),5.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.03-4.88(m,2H),4.50(br d,J＝11.2Hz,1H),4.31-4.19(m,1H),4.11(m,1H),3.29-3.16(m,2H),2.95-2.83(m,4H),2.79-2.67(m,2H),2.57-2.55(m,2H),2.13-1.98(m,3H),1.90-1.82(m,1H),1.79-1.70(m,2H),1.69-1.59(m,3H),1.55-1.48(m,1H),1.45(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 791.3[M+H]⁺。

实施例70实施例70的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.10(s,1H),10.81(s,1H),9.18(s,1H),8.45-8.27(m,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.08-6.85(m,2H),6.74(dd,J＝8.4,14.4Hz,1H),5.09-4.92(m,1H),4.57(br d,J＝13.2Hz,1H),4.36(br dd,J＝6.0,10.8Hz,1H),4.18(br d,J＝13.6Hz,1H),3.37-3.10(m,3H),3.02-2.92(m,4H),2.82-2.65(m,2H),2.58(s,2H),2.12-1.98(m,4H),1.84-1.75(m,2H),1.72-1.54(m,4H),1.41(d,J＝3.6Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 809.2[M+H]⁺。

实施例71实施例71的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.07(s,1H),10.83(s,1H),9.18(s,1H),8.35(br s,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),6.77(br d,J＝8.8Hz,2H),5.03-4.93(m,1H),4.56(br d,J＝12.4Hz,1H),4.40(br dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),4.16(m,1H),3.36-3.07(m,5H),2.93-2.57(m,5H),2.16-2.04(m,5H),1.97-1.86(m,3H),1.67(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z773.3[M+H]⁺。

实施例72实施例72的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.21(s,1H),10.83(s,1H),9.18(s,1H),8.58-8.35(m,1H),8.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.23(m,3H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),5.05-4.92(m,1H),4.56(m,1H),4.40(br dd,J＝4.8,12Hz,1H),4.16(br d,J＝12.4Hz,1H),3.61-3.56(m,2H),3.25-3.13(m,4H),2.83-2.56(m,5H),2.22-2.03(m,6H),1.92(br dd,J＝4.2,12.4Hz,2H),1.70-1.54(m,2H),1.41(br d,J＝4.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 791.2[M+H]⁺。

实施例73实施例73的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-[1-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.10(s,1H)10.78(s,1H)9.18(s,1H)8.35(s,1H)8.10(t,J＝7.6Hz,1H)7.98(s,1H)7.51(d,J＝7.6Hz,1H)7.3(s,1H)7.04(br d,J＝8.4Hz,1H)6.77(d,J＝2.8Hz,1H)6.62(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H)4.98-5.06(m,1H)4.57(br d,J＝12.8Hz,1H)4.31(dd,J＝11.6,5.2Hz,2H)4.19(br d,J＝13.2Hz,2H)3.16-3.26(m,2H)2.85-3.03(m,4H)2.69-2.79(m,2H)2.59(s,2H)2.03-2.12(m,3H)1.76-1.91(m,3H)1.63-1.74(m,3H)1.56(dd,J＝12,3.2Hz,1H)1.41(d,J＝3.6Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 806.31[M+H]⁺。

实施例74实施例74的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.99(s,1H),10.80(s,1H),9.11(s,1H),8.49(br d,J＝8.4Hz,1H),8.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),6.85(dd,J＝8.0,12.8Hz,1H),6.77-6.65(m,1H),5.52-5.43(m,1H),5.02(s,1H),4.95(m,J1H),4.53-4.46(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.15-4.08(m,1H),2.90(br d,J＝5.2Hz,4H),2.80-2.66(m,4H),2.06-1.97(m,4H),1.80-1.68(m,3H),1.68-1.59(m,3H),1.54-1.48(m,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 827.2[M+H]⁺。

实施例75实施例75的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-[1-[2-[1-[2,5-二氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.86(s,1H),9.11(s,1H),8.37(br d,J＝8.3Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝6.0Hz,2H),7.04-6.74(m,2H),5.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.96(td,J＝6.0,12.4Hz,1H),4.54-4.43(m,2H),4.17-4.07(m,1H),2.93-2.79(m,6H),2.10-1.98(m,8H),1.80-1.60(m,6H),1.45(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 841.1[M+H]⁺。

实施例76实施例76的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.89(br s,1H)10.86(s,1H)9.11(s,1H)8.37(d,J＝8.0Hz,1H)8.08(t,J＝7.6Hz,1H)7.72(s,1H)7.47(d,J＝7.6Hz,1H)7.14-7.21(m,2H)7.13(s,1H)6.73-7.04(m,1H)4.90-5.02(m,1H)4.40(d,J＝12.8Hz,1H)4.17(d,J＝12.8Hz,1H)4.03(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H)3.26(br s,1H)3.11-3.22(m,2H)2.91-2.99(m,3H)2.68-2.82(m,4H)2.55(d,J＝3.2Hz,1H)2.21(dd,J＝13.2,3.6Hz,1H)2.11-2.18(m,2H)1.97-2.08(m,3H)1.65-1.76(m,5H)1.45(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 778.4[M+H]⁺。

实施例77实施例77的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.93(s,1H)10.51(s,1H)9.50-9.70(m,1H)9.36(s,1H)9.12(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H)8.75(s,1H)8.57(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H)8.00(s,1H)7.44(s,1H)7.22-7.29(m,1H)7.12-7.19(m,1H)7.06-7.12(m,1H)5.05-5.22(m,1H)4.46-4.52(m,1H)4.29-4.45(m,2H)4.07(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H)3.78(d,J＝13.2Hz,1H)3.27-3.35(m,1H)3.08-3.26(m,5H)2.90-2.98(m,1H)2.70-2.81(m,1H)2.56-2.60(m,1H)2.21-2.30(m,1H)2.07-2.18(m,4H)1.96-2.06(m,3H)1.66-1.91(m,2H)1.57-1.65(m,1H)1.55(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 768.4[M+H]⁺。

实施例78实施例78的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.09(d,J＝4.8Hz,1H)10.90(s,1H)9.19(d,J＝3.6Hz,1H)8.29-8.42(m,1H)8.10(t,J＝7.6Hz,1H)7.97(d,J＝11.6Hz,1H)7.68(d,J＝8.4Hz,1H)7.46-7.59(m,2H)7.33(s,1H)7.09(d,J＝8.4Hz,1H)6.73-7.06(m,1H)4.96-5.08(m,1H)4.48(d,J＝12.0Hz,1H)4.37(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H)4.02-4.08(m,1H)4.00(d,J＝1.6Hz,3H)3.12-3.31(m,4H)2.80-2.88(m,1H)2.61-2.75(m,3H)2.56-2.61(m,1H)2.31-2.45(m,4H)1.92-2.25(m,5H)1.52-1.76(m,2H)1.42(s,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 832.4[M+H]⁺。

实施例79实施例79的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.10(s,1H),10.86(s,1H),9.17(s,1H),8.41-8.28(m,1H),8.14-8.05(m,1H),7.97(s,1H),7.50(br d,J＝6.8Hz,2H),7.30(s,1H),7.08-6.77(m,3H),5.07-4.98(m,1H),4.60-4.52(m,1H),4.26(br dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),4.19-4.15(m,1H),3.90(s,3H),3.51(br d,J＝12.0Hz,2H),3.27-3.14(m,4H),2.80-2.72(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.62(br d,J＝6.0Hz,1H),2.59(br s,2H),2.33(br s,1H),2.31-2.24(m,1H),2.20-2.11(m,1H),2.06(br d,J＝12.0Hz,2H),1.86-1.76(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.65(br dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),1.58-1.51(m,1H),1.40(br d,J＝2.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z812.4[M+H]⁺。

实施例80实施例80的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.87-10.79(m,2H),9.12-9.09(m,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.10-8.05(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.13(s,1H),6.85(s,3H),4.99-4.91(m,1H),4.44-4.35(m,1H),4.17(br dd,J＝0.8,12.0Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.28-3.07(m,3H),3.00-2.89(m,3H),2.82-2.56(m,5H),2.30-2.08(m,3H),2.07-1.94(m,3H),1.78-1.47(m,5H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 760.4.[M+H]⁺。

实施例81实施例81的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.10(s,1H),10.81(s,1H),9.17(s,1H),8.40-8.29(m,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.31(s,1H),7.05-6.75(m,2H),5.01(b r d,J＝3.6Hz,1H),4.53(br d,J＝12.8Hz,1H),4.30(br d,J＝4.8Hz,1H),4.28(br d,J＝4.8Hz,2H),3.51(br d,J＝12.4Hz,2H),3.23-3.12(m,2H),2.76-2.67(m,4H),2.62-2.53(m,1H),2.33(br d,J＝6.4Hz,2H),2.12-2.00(m,3H),1.92-1.82(m,2H),1.75(br d,J＝12.0Hz,2H),1.63-1.50(m,2H),1.40(br d,J＝3.6Hz,6H),1.29-1.11(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 776.3[M+H]⁺。

实施例82实施例82的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-[1-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-6-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.94-10.72(m,2H),9.11(s,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.05-6.73(m,1H),6.58(s,1H),6.45(dd,J＝2.5,15.0Hz,1H),6.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.06-4.89(m,2H),4.54-4.45(m,1H),4.37-4.28(m,1H),4.11(br d,J＝12.8Hz,1H),3.29-3.15(m,3H),3.00-2.90(m,1H),2.82-2.67(m,4H),2.56-2.53(m,2H),2.10-1.98(m,3H),1.91-1.79(m,1H),1.74-1.57(m,5H),1.55-1.47(m,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 825.3[M+H]⁺。

实施例83实施例83的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.09(s,1H),10.82-10.77(m,1H),9.79-9.65(m,1H),9.20(s,1H),8.35(br s,1H),8.09(br t,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.55-7.42(m,3H),7.08-6.71(m,1H),5.64-5.57(m,1H),4.97(br d,J＝4.4Hz,1H),4.52-4.32(m,3H),4.21-4.14(m,1H),3.88-3.73(m,1H),3.61(br d,J＝8.8Hz,1H),3.42(br s,1H),3.16-3.00(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.74-2.60(m,1H),2.31-2.06(m,8H),1.94(dt,J＝4.4,12.4Hz,1H),1.77-1.65(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.41(br s,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 747.3[M+H]⁺。

实施例84实施例84的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.85(s,1H),10.78(s,1H),9.10(s,1H),8.37(br d,J＝8.0Hz,1H),8.10-8.04(m,1H),7.96(s,1H),7.72(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.03-6.73(m,4H),5.92(br d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.44-4.28(m,2H),4.26-4.15(m,1H),3.20-3.13(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.96-2.86(m,3H),2.80-2.70(m,2H),2.12-1.98(m,7H),1.95-1.85(m,2H),1.81-1.72(m,3H),1.70-1.61(m,4H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H),1.23(s,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 758.3[M+H]⁺。

实施例85实施例85的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[2-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]嘧啶-5-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.86(br s,1H),9.11(s,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,2H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13(s,1H),7.04-6.71(m,1H),4.95(td,J＝6.0,12.0Hz,1H),4.76-4.61(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.21-4.11(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.20-3.08(m,2H),2.99-2.90(m,2H),2.87-2.63(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.34-2.30(m,1H),2.09(dt,J＝3.6,12.8Hz,3H),2.04-1.94(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.66-1.56(m,2H),1.48(br s,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 759.3[M+H]⁺。

实施例86实施例86的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[6-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.85(s,1H),10.75(s,1H),9.11(s,1H),8.36(br d,J＝8.4Hz,1H),8.07(br t,J＝7.6Hz,1H),7.84(br s,1H),7.72(s,1H),7.47(br d,J＝7.6Hz,1H),7.33(br d,J＝6.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.92-6.84(m,1H),6.76-6.72(m,1H),6.56(br d,J＝8.8Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),4.77-4.66(m,1H),4.47-4.35(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.86-2.70(m,4H),2.09-1.96(m,6H),1.87-1.75(m,4H),1.58-1.48(m,2H),1.44(br d,J＝5.6Hz,6H),1.30-1.19(m,2H),1.05(br t,J＝6.8Hz,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z758.5[M+H]⁺。

实施例87实施例87的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),10.51(s,1H),9.50(s,1H),9.31(s,1H),9.11(q,J＝2.8Hz,1H),8.76(s,1H),8.56(q,J＝1.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.09(m,J＝15.4Hz,1H),6.9-7.3(m,6H),5.08(m,1H),4.40(m,2H),3.80(m,4H),3.55(d,J＝31.5Hz,4H),3.14(d,J＝19.0Hz,2H),2.80(m,J＝16.1Hz,1H),2.11(m,8H),1.54(m,8H)。LC-MS(ES⁺):m/z 732.24[M+H]⁺。

实施例88实施例88的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.85(s,1H),9.11(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(t,J＝7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(m,4H),7.04(s,1H),6.89(s,1H),4.95(m,1H),4.40(d,J＝12.8Hz,1H),4.19(d,J＝12.6Hz,1H),3.21(m,4H),2.91(m,2H),2.66(t,J＝1.7Hz,2H),2.50(t,J＝1.7Hz,2H),2.28(q,J＝4.1Hz,1H),2.09(m,4H),1.87(s,2H),1.75(s,2H),1.58(d,J＝51.5Hz,3H),1.44(m,7H)。LC-MS(ES⁺):m/z 760.26[M+H]⁺。

实施例89实施例89的化合物是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(401MHz,DMSO-d₆)δ11.39(s,1H),10.51(s,1H),9.50(s,1H),9.25(s,1H),9.10(t,J＝3.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.55(t,J＝1.9Hz,1H),7.5(m,1H),7.40(m,4H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(m,1H),5.07(t,J＝5.8Hz,1H),4.45(d,J＝12.8Hz,3H),3.87(m,1H),3.01(m,6H),2.69(d,J＝17.1Hz,1H),2.33(q,J＝8.6Hz,1H),2.07(m,5H),1.73(t,J＝11.3Hz,1H),1.55(d,J＝5.9Hz,7H),1.32(t,J＝13.7Hz,3H),0.88(t,J＝6.4Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 750.33[M+H]⁺。

实施例90N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

向2-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酸(0.12g，350.48μmol)和N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺TFA盐(150.52mg，276.95μmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(135.89mg，1.05mmol，183.14μL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在通过LC-MS确认反应完成后，将反应混合物在50℃下在Genevac下浓缩。将粗制化合物通过制备型HPLC使用以下方法纯化。

柱/尺寸：X-SELECT C18(19*250，5um)

流动相A：于水中的0.05％ TFA

流动相B：100％乙腈

梯度(时间/％B)：0/10、3/20、16.3/39.5、16.4/98、18.4/98、18.5/10、22/10

流动速率：17ml/min。

溶解性：THF+水。

然后将级分冻干，得到N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(15mg，19.87umol，5.67％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),10.74(s,1H),9.10(s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.89(m,3H),6.36(d,J＝8.4Hz,2H),4.95(m,1H),4.40(d,J＝12.5Hz,1H),3.92(d,J＝12.2Hz,1H),3.81(s,2H),3.68(s,3H),3.15(m,2H),3.05(m,2H),2.63(t,J＝1.7Hz,1H),2.50(t,J＝1.7Hz,1H),2.43(t,J＝1.7Hz,1H),2.01(m,6H),1.44(m,10H),0.91(s,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 754.16[M+H]⁺。

实施例91(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

向(R)-2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙酸(100mg，260.13μmol)和N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(111.71mg，260.13μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(118.69mg，312.15μmol)和DIPEA(168.10mg，1.30mmol，226.55μL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。在通过LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物通过反相制备型HPLC(乙腈/具有TFA的水)纯化，得到粗产物。将粗产物通过SFC(柱：(S,S)Whelk-O1 100×4.6mmI.D.,3.5um；流动相：相A为CO2并且相B为IPA+ACN(0.05％DEA)；梯度洗脱：于CO2中的60％IPA+ACN(0.05％ DEA)；流动速率：3mL/min；检测器：PDA，柱温度：35℃；背压：100巴)进一步纯化，得到呈灰色固体的(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(25.73mg，30.65μmol，11.78％产率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.86(s,2H)9.11(s,1H)8.38(d,J＝8.4Hz,1H)8.08(br t,J＝8.0Hz,1H)7.72(s,1H)7.48(d,J＝8.0Hz,2H)7.14(s,1H)6.76-7.03(m,3H)4.89-5.01(m,1H)4.48(br d,J＝12.8Hz,1H)4.21-4.30(m,1H)4.01(m,1H)3.89(s,3H)3.78(br d,J＝11.6Hz,2H)3.30-3.32(m,1H)3.16-3.22(m,1H)2.91-2.97(m,1H)2.71-2.77(m,3H)2.60-2.63(m,2H)2.31-2.36(m,3H)2.14-2.18(m,1H)1.99-2.07(m,2H)1.88-1.95(m,1H)1.80(d,J＝12.0Hz,2H)1.49-1.60(m,2H)1.45(d,J＝6.0Hz,6H)1.34-1.38(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 796.4[M+H]⁺。

实施例92(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

向(S)-2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙酸(70mg，182.09μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(103.85mg，273.13μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(117.67mg，910.44μmol，158.58μL)和N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(101.66mg，236.72μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。

在通过LC-MS确认反应完成后，将反应混合物通过反相制备型HPLC(GX-D，Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm，水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B:32，结束B:62，梯度时间(min)：8min)纯化，得到粗产物。将粗产物通过SFC(ACSWH-PREP-SFC-B，REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm×25mm,10um)，IPA-CAN，开始B:75，结束B:75，梯度时间(min)：13min)进一步纯化，得到呈灰色固体的(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(48.69mg，59.32μmol，32.58％产率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.92-10.76(m,2H),9.16-9.05(m,1H),8.38(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(t,J＝7.9Hz,1H),7.75(br d,J＝3.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(s,1H),7.05-6.72(m,3H),4.96(五重峰,J＝5.9Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.25(dd,J＝5.1,9.0Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),3.92-3.85(m,3H),3.82-3.74(m,2H),3.23-3.14(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.81-2.57(m,6H),2.37-2.19(m,4H),2.18-2.09(m,1H),2.07-1.97(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.84-1.75(m,2H),1.61-1.50(m,1H),1.47-1.43(m,6H),1.41-1.30(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 796.4[M+H]⁺。

实施例93 2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

步骤1：

向4-[7-异丙氧基-6-(苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，835.80μmol)的溶液中添加于二噁烷中的HCl(4M，1.04mL)，并且将反应混合物在30℃下搅拌0.5小时。在通过LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。产物7-异丙氧基-N-苯基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(317mg，816.57μmol，97.70％产率)不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ES⁺):m/z379.2[M+H]⁺。

步骤2：

向7-异丙氧基-N-苯基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(250mg，660.56μmol)和2-溴乙酸叔丁酯(154.61mg，792.67μmol，116.25μL)于DMF(5mL)中的溶液中添加三乙胺(334.21mg，3.30mmol，460.35μL)。将反应混合物在30℃下搅拌5小时。在通过LC-MS确认反应物完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用水(3mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将经合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(12g/>二氧化硅快速柱，在60mL/min下以于石油醚中的50-100％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[4-[7-异丙氧基-6-(苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(110mg，213.21μmol，32.28％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 493.3[M+H]⁺。

步骤3：

向2-[4-[7-异丙氧基-6-(苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸(70mg，160.37μmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加DIPEA(207.26mg，1.60mmol，279.32μL)。5分钟后，添加HATU(91.46mg，240.55μmol)。将反应混合物搅拌0.5小时，然后添加3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(55.30mg，192.44μmol)并且将混合物在25℃下再搅拌3小时。在通过LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩以去除DMF，并且将残余物通过制备型HPLC(ACSWH-GX-k/Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm/水(0.225％ FA)-ACN/开始B:8-结束B:38/梯度时间(min)：7)纯化。获得呈灰白色固体的化合物2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺甲酸盐(41.1mg，54.66μmol，34.09％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.76(s,1H),10.11(s,1H),8.91(s,1H),7.69(br d,J＝7.9Hz,2H),7.62(s,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,2H),7.17-7.03(m,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),5.67(br d,J＝7.4Hz,1H),4.84(td,J＝6.0,12.0Hz,1H),4.49(br d,J＝11.5Hz,1H),4.33-4.11(m,3H),3.38-3.33(m,1H),3.14-2.97(m,3H),2.92(br d,J＝7.6Hz,2H),2.77-2.71(m,1H),2.63-2.57(m,3H),2.25-2.13(m,2H),2.09(td,J＝4.3,8.5Hz,1H),1.98(br t,J＝13.5Hz,2H),1.91-1.81(m,1H),1.79-1.60(m,4H),1.53(br dd,J＝2.8,12.5Hz,1H),1.40(d,J＝5.9Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 706.4[M+H]⁺。

实施例94实施例94的化合物是基本上遵循实施例93的合成来制备

N-(2,4-二氟苯基)-2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.78(s,1H),10.23-10.11(m,1H),9.65-9.50(m,1H),9.33-9.20(m,1H),8.23-8.13(m,1H),8.07-7.94(m,1H),7.52-7.42(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.05-6.91(m,2H),6.69-6.59(m,2H),5.15-5.03(m,1H),4.58-4.48(m,1H),4.42-4.24(m,3H),3.78-3.69(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.82-2.53(m,4H),2.37-2.16(m,4H),2.12-1.99(m,3H),1.93-1.75(m,3H),1.62-1.52(m,1H),1.48-1.44(S,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 742.4[M+H]⁺。

实施例95实施例95的化合物是基本上遵循实施例93的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-甲基-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.10(s,1H)10.78(s,1H),9.51(s,1H)9.10(s,1H),8.42(s,1H),8.20-7.98(m,2H),7.65(s,1H),7.12(s,1H),6.68(t,J＝28.9Hz,2H),6.67(s,2H),4.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.50-4.36(m,4H),3.76(m,2H),2.82(m,4H),2.77-2.43(m,5H)2.25 -2.07(m,4H)1.81(m,3H),1.41-1.20(m,11H)。LC-MS(ES⁺):m/z 789.40[M+H]⁺。

实施例96实施例96的化合物是基本上遵循实施例93的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.83(s,1H),10.52(s,1H),9.77-9.56(m,1H),9.42-9.25(m,1H),9.12(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.57(dd,J＝1.2,4.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.46(s,1H),7.25-7.15(m,4H),7.10(dd,J＝4.0,7.0Hz,1H),5.17-5.06(m,1H),4.55(br d,J＝12.0Hz,1H),4.47-4.31(m,2H),3.90-3.79(m,4H),3.35-3.08(m,5H),2.91-2.75(m,2H),2.72-2.62(m,1H),2.40-2.15(m,4H),2.15-1.97(m,3H),1.92-1.77(m,2H),1.73-1.61(m,1H),1.55(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 732.2[M+H]⁺。

实施例97实施例97的化合物是基本上遵循实施例93的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(s,1H)10.92(br s,1H)9.59-9.79(m,1H)9.11-9.25(m,1H)8.25-8.43(m,1H)8.10(t,J＝7.6Hz,1H)8.00(br s,1H)7.51(d,J＝6.8Hz,1H)7.40(s,1H)7.13-7.28(m,2H)6.72-7.08(m,1H)4.92-5.05(m,1H)4.50-4.59(m,1H)4.33-4.47(m,2H)4.03-4.08(m,1H)3.66-3.67(m,1H)3.11-3.30(m,6H)2.65-2.91(m,3H)2.20-2.37(m,4H)1.95-2.14(m,3H)1.79-1.93(m,2H)1.67-1.77(m,1H)1.53-1.63(m,1H)1.43(br s,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 778.4[M+H]⁺。

实施例98实施例98的化合物是基本上遵循实施例93的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.36(s,1H),10.51(s,1H),9.18(s,1H),9.09(q,J＝2.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.54(q,J＝1.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.73(s,1H),7.39(q,J＝9.1Hz,3H),7.19(d,J＝9.2Hz,2H),7.06(q,J＝3.7Hz,1H),5.04(t,J＝6.0Hz,1H),4.52(d,J＝11.6Hz,1H),4.26(d,J＝10.4Hz,1H),3.08(d,J＝12.1Hz,2H),2.87(q,J＝15.7Hz,4H),2.68(q,J＝10.6Hz,4H),2.18(s,2H),2.03(d,J＝31.6Hz,2H),1.81(d,J＝14.1Hz,2H),1.66(m,3H),1.54(m,5H),1.45(t,J＝6.4Hz,1H),1.19(d,J＝35.2Hz,1H),0.85(d,J＝7.4Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z750.16[M+H]⁺。

实施例99实施例99的化合物是基本上遵循实施例93的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.84(d,J＝18.4Hz,2H),9.52(s,1H),9.12(s,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(t,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(q,J＝8.1Hz,1H),6.89(t,J＝54.9Hz,1H),6.52(s,1H),4.96(t,J＝5.8Hz,1H),4.53(d,J＝12.6Hz,1H),3.96(m,1H),2.99(t,J＝69.4Hz,6H),2.10(m,7H),1.84(m,2H),1.64(m,9H),1.44(m,7H)。LC-MS(ES^-):m/z 740.25[M-H]^-。

实施例100实施例100的化合物是基本上遵循实施例93的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,5-二氟-苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.94(s,1H)10.52(s,1H)9.59-9.74(m,1H)9.31-9.38(m,1H)9.12(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H)8.76(s,1H)8.57(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H)8.04(s,1H)7.44(s,1H)7.15-7.25(m,2H)7.07-7.12(m,1H)5.07-5.19(m,1H)4.55(d,J＝12.0Hz,1H)4.33-4.44(m,3H)4.06(dd,J＝12.4,4.4Hz,2H)3.78(d,J＝14.8Hz,1H)3.63-3.69(m,2H)3.39-3.51(m,1H)3.16(d,J＝3.6Hz,1H)2.78-2.91(m,2H)2.70-2.77(m,1H)2.57(d,J＝2.8Hz,1H)2.28-2.34(m,2H)2.20-2.26(m,2H)1.96-2.10(m,3H)1.80-1.91(m,2H)1.67-1.77(m,1H)1.55(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 768.3[M+H]⁺。

实施例101实施例101的化合物是基本上遵循实施例93的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.38(s,1H),10.97(s,1H),9.57(s,1H),9.16(d,J＝9.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.09(t,J＝7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.20-6.35(m,6H),5.08(m,J＝14.2Hz,2H),4.55(d,J＝12.1Hz,1H),4.37(q,J＝16.9Hz,2H),3.70(q,J＝22.1Hz,1H),2.83(m,J＝12.4Hz,2H),2.26(d,J＝15.6Hz,4H),2.05(t,J＝12.1Hz,4H),1.89(d,J＝12.8Hz,2H),1.66(d,J＝9.6Hz,2H),1.43-1.90(m,10H),1.24(s,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z760.16[M+H]⁺。

实施例102实施例102的化合物是基本上遵循实施例93的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-(3-氟-2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.38(s,1H),10.58(s,1H),9.62(d,J＝22.1Hz,1H),9.12(d,J＝13.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),6.96-7.65(m,J＝22.9Hz,6H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),4.98(q,J＝6.1Hz,1H),4.54(d,J＝12.1Hz,1H),4.37(q,J＝16.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.11-3.78(m,7H),2.83(m,4H),2.49-1.90(m,5H),1.66(d,J＝10.3Hz,1H),1.42(m,7H),1.23(d,J＝6.8Hz,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 713.51[M+H]⁺。

实施例103 2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

向2-[4-[7-异丙氧基-6-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]乙酸(70mg，138.48μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加N,N-二乙基乙胺(56.05mg，553.92μmol，77.21μL)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(110.15mg，207.72μmol，60重量％)和3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(59.69mg，207.72μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。反应物完全消耗后，将反应混合物真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(ACSWH-GX-N，Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm，水(0.1％TFA)-ACN，开始B:20，结束B:50，梯度时间(min)：10min)纯化。获得呈绿色固体的化合物2-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺TFA盐(54.91mg，61.78μmol，44.61％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.18(s,1H),10.77(s,1H),9.75-9.53(m,1H),9.20-9.15(m,1H),8.51-8.40(m,1H),8.19(t,J＝8.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(s,1H),6.96(br d,J＝8.0Hz,2H),6.63(br d,J＝8.4Hz,2H),5.02-4.93(m,1H),4.52-4.26(m,4H),3.79-3.72(m,2H),3.14(br s,2H),2.81-2.66(m,4H),2.35-2.22(m,3H),2.13-2.00(m,4H),1.92-1.74(m,4H),1.63-1.48(m,2H),1.41(br d,J＝4.8Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 775.2[M+H]⁺。

实施例104实施例104的化合物是基本上遵循实施例103的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.78(s,1H),10.52(s,1H),9.76-9.54(m,1H),9.40-9.31(m,1H),9.12(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.58(dd,J＝1.6,4.0Hz,1H),8.10-8.01(m,1H),7.47(s,1H),7.14-7.06(m,1H),6.97(br d,J＝8.4Hz,2H),6.64(br d,J＝8.4Hz,2H),5.20-5.07(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.44-4.34(m,2H),4.28(br dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.38-3.27(m,2H),3.20(br d,J＝12.0Hz,4H),2.84-2.62(m,4H),2.34-2.20(m,3H),2.13-1.98(m,3H),1.89-1.77(m,3H),1.90(br s,1H),1.55(d,J＝6.0Hz,6H),1.44-1.36(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 747.3[M+H]⁺。

实施例105实施例105的化合物是基本上遵循实施例103的合成来制备

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.11-11.00(m,1H),10.81-10.72(m,1H),9.75-9.55(m,1H),9.25-9.11(m,1H),8.44-8.30(m,1H),8.10(br t,J＝8.0Hz,1H),8.00-7.94(m,1H),7.51(br d,J＝7.6Hz,1H),7.35(br s,1H),6.98-6.91(m,2H),6.63(br d,J＝8.4Hz,2H),5.06-4.91(m,1H),4.55-4.27(m,4H),3.75-3.70(m,2H),3.23-3.06(m,5H),2.78-2.55(m,4H),2.34-2.18(m,3H),2.14-1.96(m,3H),1.90-1.77(m,3H),1.60-1.51(m,1H),1.42(d,J＝4.8Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 757.3[M+H]⁺。

实施例106实施例106的化合物是基本上遵循实施例103的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.78(s,1H),10.66(s,1H),9.70-9.54(m,1H),9.13-9.07(m,1H),8.21(br s,1H),7.95(br s,1H),7.88(br d,J＝8.4Hz,1H),7.65(br t,J＝8.1Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.00-6.92(m,2H),6.64(br d,J＝8.4Hz,2H),5.00-4.89(m,1H),4.53-4.24(m,4H),3.75-3.70(m,2H),3.25-3.08(m,5H),2.81-2.62(m,4H),2.35-2.19(m,3H),2.14-1.94(m,3H),1.92-1.76(m,3H),1.64-1.52(m,1H),1.41(br d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 774.3[M+H]⁺。

实施例107实施例107的化合物是基本上遵循实施例103的合成来制备

2-[1-[2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.14(br s,1H),10.55(s,1H),9.70-9.49(m,1H),9.24-9.08(m,1H),8.59-8.40(m,1H),8.19(t,J＝8.0Hz,1H),8.02-7.86(m,1H),7.78-7.68(m,1H),7.49-7.37(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.18-7.12(m,1H),5.05-4.91(m,1H),4.41(br s,2H),3.98-3.94(m,3H),3.91(br t,J＝6.8Hz,2H),3.80-3.72(m,3H),3.65(br dd,J＝2.7,9.0Hz,4H),3.14(br s,4H),2.75(br t,J＝6.8Hz,3H),2.37-2.19(m,3H),2.11-1.86(m,2H),1.42(br d,J＝5.6Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 834.3[M+H]⁺。

实施例108实施例108的化合物是基本上遵循实施例103的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.78(s,1H),10.63(br s,1H),9.75-9.54(m,1H),9.23-9.08(m,1H),7.98(br s,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.28(m,1H),6.97(br d,J＝8.4Hz,2H),6.70-6.58(m,3H),5.06-4.91(m,1H),4.52(br d,J＝12.4Hz,1H),4.44-4.24(m,4H),3.79(s,3H),3.24-3.13(m,4H),2.81-2.60(m,4H),2.37-2.18(m,4H),2.14-2.00(m,3H),1.82(br d,J＝12.4Hz,2H),1.72-1.55(m,2H),1.43(d,J＝6.0Hz,6H),1.00-0.92(m,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z 710.2[M+H]⁺。

实施例109实施例109的化合物是基本上遵循实施例103的合成来制备

2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.75(s,1H),10.62(s,1H),9.11(s,1H),8.38(br d,J＝4.6Hz,1H),8.25(br d,J＝8.2Hz,1H),7.86(br t,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.17(dd,J＝4.9,7.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.93(br d,J＝8.3Hz,2H),6.61(br d,J＝8.2Hz,2H),5.66(d,J＝7.5Hz,1H),4.96(五重峰,J＝6.0Hz,1H),4.55-4.43(m,1H),4.30-4.16(m,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,2H),3.03(br d,J＝8.1Hz,2H),2.90(br d,J＝10.6Hz,2H),2.78-2.68(m,1H),2.60(br d,J＝13.4Hz,3H),2.54(br d,J＝4.4Hz,1H),2.17-2.06(m,3H),1.97(br t,J＝13.8Hz,2H),1.88-1.81(m,1H),1.76-1.63(m,4H),1.52(br d,J＝12.2Hz,1H),1.45(s,3H),1.44(s,3H),1.39-1.32(m,1H),1.23(s,1H)。LC-MS(ES⁺):m/z707.4[M+H]⁺。

实施例110实施例110的化合物是基本上遵循实施例103的合成来制备

对于步骤3，使用DIPEA和DMF代替三乙胺和DCM。

N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[6-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),10.75(s,1H),9.11(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.89(q,J＝36.7Hz,2H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.95(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(s,2H),4.10(s,2H),3.94(s,3H),3.70(q,J＝5.3Hz,1H),3.0(m,3H),2.62(m,3H),2.03(m,4H),1.67(m,3H),1.46(m,9H),0.93(m,2H)。LC-MS(ES⁺):m/z 755.12[M+H]⁺。

实施例111N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-4-亚基)-2-氟乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

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步骤1：

在氮气气氛下在0℃下向2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(5g，11.98mmol)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(5.18g，35.93mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M，35.93mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至25℃并再搅拌3小时。在通过LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物4-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨甲酰基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.79g，8.32mmol，69.48％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 530.2[M+H]⁺。

步骤2：

通过LCMS，向4-[6-[[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.322g，608.03μmol)于二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M，1.52mL)。在通过LC-MS确认反应完成后，真空去除溶剂并且将粗产物与乙醚一起湿磨，得到呈固体的N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺HCl盐(280mg，600.96μmol，98.84％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z430.2[M+H]⁺。

步骤3：

向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(1g，2.33mmol)和4-(2-氯-1-氟亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(921.16mg，3.49mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(902.82mg，6.99mmol，1.22mL)。将混合物在25℃下搅拌20小时。然后将碳酸钾(482.72mg，3.49mmol)添加至反应物中，并且将混合物在25℃下再搅拌20小时。在LC-MS指示反应物完全消耗后，将反应混合物用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH＝100/1至10/1)纯化。获得呈褐色固体的产物4-(2-(4-(6-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨甲酰基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-基)-1-氟亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，1.67mmol，71.93％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 657.3[M+H]⁺。

步骤4：

向4-[2-[4-[6-[[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]氨甲酰基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-哌啶基]-1-氟-亚乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，1.67mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl(4M，10mL)，并且将反应混合物在25℃下搅拌1小时。在通过LC-MS确认反应物完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂，并且粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。获得呈褐色固体的化合物N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-氟-2-(哌啶-4-亚基)乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺HCl盐(1g，1.46mmol，87.02％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 557.3[M+H]⁺。

步骤5：

向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-氟-2-(4-亚哌啶基)乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(140mg，251.52μmol)和1-氟-4-硝基苯(106.47mg，754.55μmol，80.05μL)于DMF(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(104.28mg，754.55μmol)，并且将反应混合物在85℃下搅拌16小时。在通过LC-MS确认反应物完全消耗后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH＝100/1至10/1)纯化，得到呈黄色油状物的N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-氟-2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-亚基)乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(110mg，162.31μmol，64.53％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 678.6[M+H]⁺。

步骤6：

向N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-亚哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(100mg，147.55μmol)于H₂O(0.5mL)和EtOH(2mL)中的溶液中添加Fe(45.32mg，811.55μmol)和氯化铵(23.68mg，442.66μmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时，在此期间混合物由黄色变为褐色。在通过LC-MS显示反应物消耗后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH＝100/1至10/1)纯化，得到呈褐色油状物的化合物2-(1-(2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-亚基)-2-氟乙基)哌啶-4-基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(65mg，70.25μmol，47.61％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 648.4[M+H]⁺。

步骤7：

向2-[1-[2-[1-(4-氨基苯基)-4-亚哌啶基]-2-氟-乙基]-4-哌啶基]-N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(65mg，100.35μmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(28.90mg，150.53μmol)于CH₃CN(2mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(25.29mg，301.05μmol)，并且将混合物在80℃下搅拌4小时。然后添加3-溴哌啶-2,6-二酮(28.90mg，150.53μmol)并且将混合物在80℃下再搅拌20小时。在LC-MS显示反应物完全消耗后，将反应混合物通过反相制备型HPLC(H₂O/具有TFA的CH₃CN)纯化。获得呈灰色固体的化合物N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-4-亚基)-2-氟乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺TFA盐(61.79mg，70.79μmol，70.54％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.06(s,1H)10.82(s,1H)10.11-10.44(m,1H)9.17(s,1H)8.30-8.42(m,1H)8.10(t,J＝8.0Hz,1H)7.98(br s,1H)7.51(d,J＝7.6Hz,1H)7.39(s,1H)7.16(s,2H)6.77-7.06(m,1H)6.73(d,J＝8.4Hz,2H)4.92-5.04(m,1H)4.30-4.37(m,1H)4.16-4.26(m,2H)3.67(d,J＝9.2Hz,4H)3.40(br d,J＝12.47Hz,4H)3.07-3.28(m,4H)2.55-2.81(m,6H)2.27-2.39(m,2H)2.06-2.14(m,1H)1.83-2.02(m,3H)1.42(br d,J＝4.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 759.4[M+H]⁺。

实施例112N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-亚哌啶基]-2-氟-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

步骤1：

在250mL圆底烧瓶中，在室温下在氩气气氛下，向2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(15g，40.51mmol)于1,4二噁烷(151.86mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(15.43g，60.77mmol)和乙酸钾(9.94g，101.29mmol)。将反应混合物用氩气脱气20分钟，然后添加环戊基(二苯基)磷烷二氯甲烷二氯钯铁(3.31g，4.05mmol)并且将反应物在100℃下加热24小时，同时用TLC和LC-MS监测。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(150mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目，于石油醚中的0-10％ EtOAc)纯化，得到呈粘稠淡黄色液体的2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(9g，16.61mmol，40.99％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 417.49[M+H]⁺。

步骤2：

将2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(5g，11.98mmol)、5-溴-2,3-二氟吡啶(2.56g，13.18mmol)、环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(876.70mg，1.20mmol)、325目碳酸钾无水粉末(4.97g，35.95mmol)于二噁烷(50mL)和水(10mL)中的混合物用N₂脱气三次。然后在N₂气氛下将混合物在80℃下搅拌16小时。在通过LC-MS确认反应物完全消耗后，将混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水(80mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将所述残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至10/1)纯化。获得呈黄色油状物的2,6-双(苄氧基)-5',6'-二氟-3,3'-联吡啶(2.7g，6.68mmol，55.72％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 405.1[M+H]⁺。

步骤3：

在N₂气氛下向2,6-二苄氧基-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)吡啶(650mg，1.61mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加10重量％钯/碳(195.21mg，160.73μmol)。将悬浮液用H₂脱气三次，并且然后在H₂(15Psi)下在25℃下搅拌4小时。在通过TLC显示反应物完全消耗后，将反应混合物过滤并且将滤液真空浓缩，得到固体，将所述固体通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化。获得呈白色固体的化合物3-(5,6-二氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(400mg，1.44mmol，89.36％产率)。LC-MS(ES⁺):m/z 227.1[M+H]⁺。

步骤4：

在25℃下向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(2-氟-2-(哌啶-4-亚基)乙基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(123.05mg，221.06μmol)和二异丙基乙胺(85.71mg，663.19μmol，115.52μL)于DMSO(1mL)中的溶液中一次性添加3-(5,6-二氟-3-吡啶基)哌啶-2,6-二酮(50mg，221.06μmol)。将反应混合物在微波条件下在100℃下搅拌2小时。通过LC-MS监测反应进程。在检测到30％的所要产物后，过滤反应混合物并且将残余物通过反相制备型HPLC(流率：25mL/min；梯度：在7min内21-51％水(0.1％甲酸/TFA)/MeCN；柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um)纯化。获得呈褐色胶状物的化合物N-[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]-2-[1-[2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-亚哌啶基]-2-氟-乙基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺TFA盐(18.94mg，18.90μmol，8.55％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝11.05(br s,1H),11.00-10.95(m,1H),10.88(s,1H),9.16(s,1H),8.48-8.27(m,1H),8.14-8.01(m,2H),7.95-7.85(m,1H),7.95-7.88(m,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(br s,1H),7.07-6.71(m,1H),5.05-4.91(m,1H),4.28-4.14(m,2H),4.09-4.04(m,1H),3.88(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),3.58(br s,2H),3.22-3.09(m,4H),2.78-2.67(m,2H),2.61-2.55(m,2H),2.40-2.14(m,6H),2.09-1.86(m,4H),1.42(br d,J＝4.0Hz,6H)。LC-MS(ES⁺):m/z 763.3[M+H]⁺。

实施例113N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4r)-4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺的合成

向3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮2(1.05g，3.24mmol，HCl盐)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.19g，21.62mmol，3.01mL)，接着添加N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-2-(4-甲酰基环己基)-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酰胺1(1g，2.16mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.29g，10.81mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释并用于DCM中的10％甲醇(3x200mL)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物(1.5g)。将所得粗制物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-2-[4-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酰胺实施例113(439mg，560.09μmol，25.91％产率，甲酸盐)。

制备型HPLC条件：柱/尺寸：SUNFIRE C18(19*150，5um)；流动相A：于水中的0.05％TFA；流动相B：100％ACN；梯度(时间/％B)：0/15，2/15，13/39.2，13.1/98，16/98，16.1/15，18/15；流动速率：17mL/min。

LCMS(ES⁺):m/z 735.77[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.89(s,2H),8.55(d,J＝9.6Hz,2H),8.47-8.49(m,1H),8.20(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.25(t,J＝7.0Hz,1H),5.08-5.18(m,1H),4.92-5.02(m,1H),4.33-4.48(m,1H),3.48-3.50(m,1H),2.95(d,J＝10.8Hz,2H),2.67-2.68(m,1H),2.61(s,1H),2.43(s,1H),2.13-2.19(m,6H),1.90-2.00(m,6H),1.61-1.71(m,4H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.03-1.14(m,4H),0.90-0.91(m,2H)。

实施例114是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4r)-4-((4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.84(s,1H),10.74(s,1H),8.91(s,1H),8.70(s,1H),8.62(d,J＝11.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(t,J＝8.6Hz,2H),7.03(t,J＝9.4Hz,2H),5.03(m,1H),4.47(m,1H),3.86(q,1H),3.45(m,1H)2.99(d,J＝9.9Hz,2H),2.79(m,2H),2.66(m,1H),2.34(s,4H),2.22(m,4H),1.98-1.68(m,12H),1.54(d,J＝6.0Hz,6H),1.12(q,H)。LCMS(ES⁺):m/z 735.32[M+H]⁺。

实施例115是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4r)-4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.93(s,1H),10.75(s,1H),9.08(d,J＝7.0Hz,1H),8.80(s,1H),8.65(s,1H),8.61(d,J＝23.9Hz,1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,2H),7.05(m,3H),5.17(q,1H),5.04(t,J＝5.3Hz,1H),4.54(t,J＝26.7Hz,1H),3.70(m,2H),3.17(d,J＝3.3Hz,1H),3.06(s,3H),2.69(m,4H),2.20(m,4H),1.99(m,7H),1.78(d,J＝12.8Hz,1H),1.55(t,J＝3.0Hz,6H),1.29(q,2H)。LCMS(ES⁺):m/z719.40[M+H]⁺。

实施例116是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1S,4S)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.88(s,1H),10.56(s,1H),8.91-8.85(bs,1H),8.57(d,J＝14.8Hz,2H),8.52(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.34(t,J＝7.2Hz,1H),5.68-5.50(bs,1H),5.01-4.97(m,2H),4.99-4.97(bs,1H),4.38-4.28(bs,1H),3.98(s,3H),3.93-3.92(m,2H),3.53-3.50(m,3H),3.47-3.15(m,4H),3.14-2.98(m,1H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.69-2.57(m,1H),2.51(s,1H),2.33-2.29(bs,2H),2.00-1.90(m,6H),1.52-1.45(m,8H)。LCMS(ES⁺):m/z808.28[M+H]⁺。

实施例117是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4r)-4-((7-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.87(s,1H),10.75(s,1H),9.55(d,J＝7.2Hz,1H),9.08(d,J＝6.8Hz,1H),8.80(s,1H),8.64(d,J＝6.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.53(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.46(d,J＝14.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.05(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),5.03-5.01(m,1H),4.62-4.41(m,1H),4.10-4.09(m,2H),3.95-3.83(m,3H),3.59-3.18(m,5H),2.69-2.67(m,2H),2.33-2.19(m,3H),1.99-1.90(m,8H),1.56-1.28(m,10H)。LCMS(ES⁺):m/z 763.36[M+H]⁺

实施例118是基本上遵循实施例113的合成来制备

N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4r)-4-((3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

LCMS(ES+):m/z 735.36[M+H]⁺¹H-NMR(400MHz,DMSO D6)δ10.89(s,2H),8.55(s,1H),8.52(s,1H),8.48(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H)8.49-8.47(m,1H),7.28(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.25(t,J＝7.2Hz,1H),5.13(t,J＝5.2Hz,1H),4.97(t,J＝6.0Hz,1H),4.50-4.35(m,1H),3.51-3.48(m,1H),2.86-2.71(m,2H),2.70-2.62(m,3H),2.18-1.92(m,6H),1.91-1.88(m,6H),1.85-1.60(m,4H),1.51(d,J＝6.0Hz,6H),1.44-1.30(m,1H),1.12-1.02(m,4H),0.92-0.90(m,2H)。

实施例119是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.86(s,2H),8.71(bs,1H),8.58(s,1H),8.54-8.50(m,2H),7.85(bs,1H),7.48(d,J＝11.2Hz,1H),7.40(d,J＝6.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),6.14(bs,1H),5.17-4.93(m,2H),4.53-4.37(m,2H),4.10-3.35(m,10H),3.25-2.96(m,2H),2.73-2.53(m,2H),2.36-1.87(m,9H),1.69-1.54(m,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,6H),1.39-1.28(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 787.22[M+H]⁺。

实施例120是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.87(s,1H),10.84(s,1H),9.08-8.76(bs,1H),8.64-8.50(m,3H),8.03-7.93(m,1H),7.58-7.48(m,1H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.04-6.82(m,1H),6.32(d,J＝6.8Hz,1H),5.68(bs,1H),5.18-4.94(m,2H),4.55-4.36(bs,3H),4.12-3.72(bs,5H),3.49-2.93(m,7H),2.68(bs,1H),2.56(bs,1H),2.21(bs,3H),2.04 -1.82(bs,5H),1.69-1.57(m,2H),1.55(d,J＝7.2Hz,6H),1.35-1.27(m,2H)。LCMS(ES+):m/z 769.25[M+H]⁺

实施例121是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((7-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.87(s,2H),9.61(bs,1H),8.51-8.60(m,3H),7.88(s,1H),7.46(d,J＝14.4Hz,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),4.99-5.17(m,2H),4.46-4.58(m,1H),3.83-4.12(m,5H),3.18-3.46(m,7H),2.55-2.69(m,2H),2.18-2.26(m,3H),1.89-1.95(m,8H),1.27-1.58(m,12H)。LCMS(ES⁺):m/z 797.56[M+H]⁺。

实施例122是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

LCMS(ES⁺):m/z 843.20[M+H]⁺.1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.10(s,1H),10.88(s,1H),8.57(d,J＝12.4Hz,2H),8.52(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.15(br s,1H),7.08(br s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.30-5.45(m,1H),4.97-5.01(m,2H),4.43(br s,1H),2.91-3.17(m,7H),2.61-2.72(m,3H),1.91-1.99(m,6H),2.09-1.95(m,6H),1.52-1.65(m,2H),1.44(d,J＝8.4Hz,6H),1.36-1.340(m,1H),1.16-1.19(m,3H)。

实施例123是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4r)-4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.11(s,1H),10.76(s,1H),9.08(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.80(s,1H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.53(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.10-7.09(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.96(t,J＝10.0Hz,2H),5.40-5.36(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.48(br s,1H),3.51(s,3H),3.36(s,4H),3.18-3.16(m,2H),2.95-2.65(m,4H),2.42(s,1H),2.21-2.19(m,3H),2.01-1.99(m,6H),1.55(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS(ES⁺):m/z 809.19[M+H]⁺。

实施例124是基本上遵循实施例113的合成来制备

N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4r)-4-((7-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO D6)δ10.88(s,1H),10.86(s,1H),9.57(s,1H),8.58(dd,J＝11.8,5.8Hz,2H),8.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.45-7.48(m,1H),7.29(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.26(t,J＝7.2Hz,1H),4.99-5.03(m,1H),4.45-4.55(m,1H),4.08-4.12(m,2H),3.86-3.95(m,3H),3.46-3.52(m,3H),3.17-3.20(m,4H),2.54-2.55(m,2H),2.18-2.22(m,3H),1.89-1.99(m,8H),1.60(br s,2H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.24-1.26(m,2H),1.04-1.05(m,2H),0.90-0.91(m,2H)。LCMS(ES+):m/z 779.51[M+H]⁺

实施例125是基本上遵循实施例113的合成来制备

N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4r)-4-(((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.85(s,2H),8.55(d,J＝6.0Hz,2H),8.48(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.87(s,1H),7.43(dd,J＝14.4,1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.24(s,1H),6.25(t,J＝7.2Hz,1H),4.99-4.97(m,1H),4.45-4.38(m,1H),3.90-3.82(m,3H),3.51-3.48(m,1H),2.95-2.89(m,3H),2.69-2.63(m,5H),2.17-2.14(m,1H),1.99(d,J＝4.0Hz,2H),1.97-1.88(m,7H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.48(s,1H),1.17-1.14(m,2H),1.05-1.03(m,2H),1.02-0.98(m,2H),0.92-0.90(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z753.54[M+H]⁺。

实施例126是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((6-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.87(s,1H),10.83(s,1H),8.58(s,1H),8.56(s,1H),8.51(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.78(s,1H),7.39(s,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(s,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.16-4.92(m,2H),4.46-4.35(m,1H),4.13(s,4H),3.80(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),3.42-3.48(m,5H),2.51-2.68(m,3H),2.41(brs,1H),2.25 -2.15(m,3H),2.01-1.91(m,5H),1.68-1.54(m,2H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H),1.49-1.38(m,2H),1.12-1.16(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z769.68[M+H]⁺。

实施例127是基本上遵循实施例113的合成来制备

/>

N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4r)-4-(((3S)-3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苄基)吗啉基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.89(s,2H),8.56(d,J＝9.2Hz,2H),8.48(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝6.8,1.6Hz,2H),7.24(s,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(brs,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(t,J＝7.2Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),4.99-4.98(m,1H),4.50-4.45(m,1H),3.60(s,2H),3.51-3.47(m,1H),3.40-3.32(m,2H),2.71-2.51(m,7H),2.44-1.75(m,8H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.14-1.02(m,4H),0.92-0.90(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 751.24[M+H]⁺。

实施例128是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1R,4S)-4-(((3R)-3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苄基)吗啉基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.88(s,2H),8.57-8.48(m,3H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.14-4.97(m,3H),4.42(brs,1H),3.60(brs,2H),3.46-3.38(m,2H),3.32-3.25(m,1H),2.89-2.46(m,7H),2.23-2.12(m,6H),2.05-1.86(m,4H),1.68-1.56(m,2H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H),1.15-1.05(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 769.62[M+H]⁺。

实施例129是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1S,4S)-4-(((3S,4S)-4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.88(s,1H),10.87(s,1H),8.84(bs,1H),8.60(s,1H),8.56(s,1H),8.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,2H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.69-5.38(m,1H),5.16-4.94(m,2H),4.52(bs,1H),4.39-4.32(m,1H),4.06-3.97(m,3H),3.56(bs,4H),3.16(bs,3H),2.86-2.56(m,2H),2.47-2.10(m,5H),2.08-1.86(m,7H),1.69-1.53(m,2H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H),1.38-1.20(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 807.25[M+H]⁺。

实施例130是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.88(s,1H),10.57(s,1H),8.91(br s,1H),8.59(s,1H),8.56(s,1H),8.52(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.40-7.49(m,3H),7.23(s,1H),6.31(t,J＝7.2Hz,1H),5.18-5.00(m,2H),4.50(br s,1H),4.02(s,3H),3.89(t,J＝6.6Hz,2H),3.45-3.48(m,3H),3.17-3.22(m,3H),3.09(br s,2H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),1.98-2.33(m,11H),1.70-1.52(m,8H),1.29-1.32(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 810.14[M+H]⁺。

实施例131是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1R,4r)-4-(((3R)-3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苄基)吗啉基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.91(s,1H),10.75(s,1H),9.07(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.80(s,1H),8.62-8.52(m,3H),7.28(S,1H),7.13-6.93(m,5H),5.16-5.02(m,2H),4.45(m,1H),3.60(s,2H),3.41-3.25(m,2H),2.90-2.50(m,7H),2.29-1.89(m,10H),1.61-1.66(m,1H),1.55(d,J＝6.0Hz,6H),1.15(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 735.58[M+H]⁺。

实施例132是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1S,4S)-4-(((3S,4S)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.88(s,1H),10.54(s,1H),8.59(s,1H),8.56(s,1H),8.52(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(t,J＝7.2Hz,1H),4.95-5.12(m,2H),3.89-3.97(m,5H),3.80-3.82(m,1H),3.43-3.48(m,1H),2.90-3.20(m,2H),2.53-2.79(m,4H),2.10-2.50(m,5H),1.93-2.17(m,5H),1.57-1.89(m,3H),1.50-1.52(m,8H),1.17-1.24(m,3H)。LCMS(ES⁺):m/z 808.71[M+H]⁺

实施例133是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1R,4S)-4-(((3R,4S)-4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.88(br s,1H),10.89(s,2H),8.57(d,J＝7.2Hz,1H),8.52(dd,J＝7.2,1.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(dd,J＝6.4,0.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.00-4.97(m,2H),4.44-4.50(m,1H),4.34-4.31(m,1H),3.99-3.96(m,4H),3.83(br s,1H),3.50-3.46(m,1H),2.98(d,J＝10.4Hz,2H),2.67-2.61(m,1H),2.53-2.50(m,2H),2.36-2.32(m,8H),2.23-2.19(m,3H),2.06-2.04(m,2H),1.52-1.50(m,10H),1.15-1.10(m,2H)。LCMS(ES+):m/z 807.64[M+H]⁺

实施例134是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1R,4S)-4-(((3R,4S)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.85(s,1H),10.56(s,1H),8.95(br s,1H),8.59(s,1H),8.55(s,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.22(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(t,J＝7.2Hz,1H),5.18-5.00(m,2H),4.58-4.46(m,1H),3.99-3.88(m,7H),3.48-3.43(m,2H),3.24-3.12(m,7H),3.04-2.95(m,1H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.54-2.51(m,1H),2.33-2.20(m,2H),2.05-1.95(m,6H),1.52-1.32(m,10H)。LCMS(ES-):m/z 820.25[M-H]^-

实施例135是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1S,4S)-4-(((3S)-3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苄基)吗啉基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.92(s,1H),10.88(s,1H),8.57-8.51(m,3H),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.14-5.13(m,1H),5.01-4.97(m,2H),4.50-4.30(m,1H),3.72-3.69(bs,2H),3.54-3.38(m,2H),3.32-3.25(m,2H),2.88(d,J＝9.6Hz,1H),2.71-2.51(m,5H),2.22-2.12(m,6H),2.20-2.02(m,1H),1.93-1.88(m,3H),1.63-1.50(m,9H),1.49-1.33(m,2H)。LCMS(ES+):m/z 769.68[M+H]⁺

实施例136是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1S,4S)-4-(((3S,4S)-4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),10.85(s,1H),9.14(s,1H),8.50-8.59(m,3H),7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.90(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),6.41(s,1H),6.31(t,J＝7.2Hz,1H),4.97-5.00(m,3H),4.47-4.48(m,2H),4.10-4.11(m,1H),3.47-3.60(m,3H),2.98-3.09(m,4H),2.74-2.88(m,1H),2.58-2.68(m,2H),1.93-2.21(m,10H),1.45-1.52(m,8H),1.26-1.29(m,2H)。LCMS[ES+]:m/z 787.65[M+H]⁺

实施例137是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.10(s,1H),10.88(s,1H),8.84(br s,1H),8.59(s,1H),8.56(s,1H),8.52(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.04-7.09(m,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(t,J＝7.2Hz,1H),5.34-5.39(m,1H),5.01-5.20(m,1H),4.50(br s,1H),3.66(d,J＝11.6Hz,2H),3.35-3.46(m,4H),3.02-3.15(m,4H),2.87-2.91(m,2H),2.54-2.68(m,3H),2.20-2.23(m,2H),1.75-2.15(m,10H),1.35-1.70(m,8H),1.20-1.34(m,2H)。LCMS(ES+):m/z 807.77[M+H]⁺

实施例138是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1R,4S)-4-((((1R,3R,4R)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),10.55(s,1H),8.58(s,2H),8.51(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),8.23(br s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,2H),7.16(s,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.23(s,1H),5.01-4.96(m,2H),4.48(brs,1H),4.13(s,1H),3.97(s,3H),3.91(t,J＝6.6Hz,2H),3.65-3.46(m,2H),3.01-2.97(m,3H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.54(s,3H),2.54-2.50(m,1H),2.26-2.20(m,5H),1.97-1.91(m,5H),1.88-1.82(m,1H),1.67-1.65(m,2H),1.51(d,J＝3.6Hz,6H),1.29-1.24(m,2H)。LCMS(ES+):m/z 822.88[M+H]⁺

实施例139是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((2-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苄基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.88(d,J＝4.4Hz,2H),8.56(d,J＝10.0Hz,1H),8.52(dd,J＝7.4,1.4Hz,2H),7.41(d,J＝0.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.13-4.98(m,3H),4.56-4.52(m,1H),3.46-3.12(m,1H),3.02-2.97(m,2H),2.76-2.54(m,5H),2.39-2.14(m,6H),2.12-2.09(m,4H),1.60-1.41(m,13H),1.41-1.10(m,4H)。LCMS(ES+):m/z 766.96[M+H]⁺

实施例140是基本上遵循实施例113的合成来制备

N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4r)-4-(((3R,4S)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.89(s,1H),10.53(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,2H),8.48(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.28(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(t,J＝7.2Hz,1H),4.99-4.98(m,1H),4.45-4.38(m,1H),3.97(s,3H),3.90(t,J＝6.6Hz,2H),3.54-3.47(m,2H),3.32(s,1H),3.06(s,4H),2.82-2.80(m,1H),2.74(t,J＝6.8Hz,2H),2.20-1.92(m,11H),1.64-1.53(m,2H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.12-1.02(m,4H),0.92-0.90(m,2H)。LCMS(ES+):m/z 804.72[M+H]⁺

实施例141是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.93(s,1H),10.88(s,1H),8.88(br s,1H),8.60(d,J＝4.4Hz,1H),8.55(s,1H),8.52(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.16(m,3H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(t,J＝7.2Hz,1H),5.15-4.97(m,3H),4.49(br s,1H),3.64(d,J＝11.2Hz,2H),3.30-2.95(m,5H),2.72-2.58(m,4H),2.22-2.14(m,4H),2.10(brs,8H),1.70-1.40(m,8H),1.30-1.24(m,2H)。LCMS(ES+):m/z753.79[M+H]⁺

实施例142N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4r)-4-((4-(4-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺和实施例143N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4r)-4-((4-(4-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺的合成

将实施例113(0.200g)通过SFC分离，获得单一立体异构体。在SFC分离期间，由于SFC分离方法涉及使用碱性添加剂，因此将级分收集在TFA缓冲液中，以避免戊二酰亚胺开环。两种立体异构体的绝对构型未确定。来自SFC的早期洗脱峰(实施例142)被任意指定为S-异构体，而稍晚洗脱峰(实施例143)被任意指定为R-异构体。将来自SFC的级分通过制备型HPLC纯化，以去除三氟乙酸铵盐。

制备型SFC条件：

柱/尺寸：R,R-WHELK-01(30x250)mm,5μ

％CO：50％

％共溶剂：50％(于ACN:IPA中的0.2％7N甲醇氨)(1:1)

总流率：120g/min

背压：00巴

温度：30℃

UV：330nm

溶解性：MeOH+THF+ACN

制备型HPLC条件：

柱/尺寸：SUNFIRE C18(19*150,5um)

流动相A：于水中的0.05％TFA

流动相B：100％ACN

梯度(时间/％B)：0/15、2/15、13/39.2、13.1/98、16/98、16.1/15、18/15

流动速率：17ml/min

溶解性：THF+ACN+H2O

实施例142：

LCMS(ES⁺):m/z 735.74[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.93-10.89(m,2H),8.83(br s,1H),8.59-8.55(m,2H),8.48(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.0,1.4Hz,1H),7.23-7.21(m,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.09-6.96(m,2H),6.26(t,J＝7.2Hz,1H),5.19-5.15(m,1H),5.01-4.98(m,1H),4.42-4.52(m,1H),3.65-3.50(m,2H),3.49-3.46(m,1H),2.95-3.05(m,4H),2.72-2.69(m,1H),2.62(d,J＝4.4Hz,2H),2.22-2.14(m,4H),1.97-1.91(m,9H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.30-1.24(m,3H),1.05-1.04(m,2H),0.91-0.90(m,2H)。

实施例143：

LCMS(ES⁺):m/z 735.74[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.93-10.89(m,2H),8.82(br s,1H),8.59(s,1H),8.55(s,1H),8.48(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.29(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.01-6.96(m,3H),6.26(t,J＝7.2Hz,1H),5.19-5.15(m,1H),5.01-4.98(m,1H),4.50(br s,1H),3.66-3.63(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.06(br s,4H),2.72-2.67(m,1H),2.63-2.51(m,2H),2.22-2.14(m,4H),2.15-1.91(m,9H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.30-1.27(m,2H),1.05-1.04(m,2H),0.92-0.90(m,2H)。

实施例144是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.91(s,1H),8.54(dd,J＝18.2,7.4Hz,2H),8.17(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),4.99(dd,J＝11.6,5.6Hz,2H),4.44(s,1H),3.97-3.89(m,6H),3.46(s,1H),3.33-3.02(m,2H),3.33-3.02(m,3H),2.23-2.03(m,4H),2.03-1.59(m,12H),1.51(dd,J＝5.6,2.0Hz,7H),1.14(d,J＝11.2Hz,2H)。LCMS(ES+):m/z 792.64[M+H]⁺

实施例145是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.90(S,1H),10.40(s,1H),8.57(s,1H),8.55(s,1H),8.52(d,J＝6.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.13-4.97(m,2H),4.46-4.44(m,1H),3.74(t,J＝6.6Hz,2H),3.48-3.46(m,1H),3.32-3.12(m,4H),2.78-2.74(m,2H),2.55-2.50(m,4H),2.28-2.12(m,4H),2.02-1.89(m,4H),1.70-1.47(m,9H),1.21-1.11(m,2H)。LCMS(ES+):m/z 779.57[M+H]⁺

实施例146是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.60(S,1H),10.40(s,1H),8.57(s,1H),8.55(s,1H),8.52(d,J＝6.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝6.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.25(s,1H),6.89(d,J＝6.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.14-4.94(m,2H),4.46-4.44(m,1H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),3.48-3.46(m,1H),3.32-3.12(m,4H),2.78-2.74(m,2H),2.55-2.50(m,4H),2.28-2.12(m,4H),2.02-1.89(m,4H),1.74-1.39(m,9H),1.23-1.08(m,2H)。LCMS(ES+):m/z779.57[M+H]⁺

实施例147是基本上遵循实施例62的合成来制备

2-(1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.80(s,1H),10.75(s,1H),9.07(q,1H),8.80(s,1H),8.62(d,J＝3.3Hz,2H),8.53(q,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(q,1H),7.29(s,1H),7.04(q,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(m,1H),4.76(m,1H),4.57(m,1H),4.26(m,2H),4.09(m,1H),3.72(m,1H),3.22(m,1H),2.80(m,3H),2.66(m,1H),2.53(m,1H),2.34(m,2H),2.16(m,3H),1.96(m,4H),1.75(m,2H),1.55(m,6H),1.19(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 733.11[M+H]⁺

实施例148是基本上遵循实施例62的合成来制备

2-(1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.85(s,1H),10.75(s,1H),9.07(q,1H),8.80(s,1H),8.62(d,J＝2.2Hz,2H),8.53(q,1H),7.87(s,1H),7.43(q,1H),7.30(s,1H),7.04(q,1H),5.04(m,1H),4.76(m,1H),4.57(m,1H),4.10(m,1H),3.89(m,2H),3.24(m,1H),2.83(m,4H),2.69(m,1H),2.55(m,1H),2.35(m,2H),2.20(m,3H),1.98(m,4H),1.78(m,2H),1.55(m,6H),1.30(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 751.17[M+H]⁺

实施例149是基本上遵循实施例62的合成来制备

2-(1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(s,1H),10.79(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,2H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),5.17-4.92(m,2H),4.83-4.76(m,1H),4.59(d,J＝8.8Hz,1H),4.34-4.26(d,J＝9.2Hz,2H),4.09(d,J＝7.2Hz,1H),3.76-3.68(m,1H),3.49(m,1H),3.33(bs,1H),2.84-2.56(m,5H),2.36(m,2H),2.23-2.11(m,3H),2.04-1.86(m,4H),1.82-1.56(m,4H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.49-1.38(m,1H),1.28-1.14(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 767.39[M+H]⁺。

实施例150是基本上遵循实施例62的合成来制备

2-(1-(2-(1-(7-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-9-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.11(s,1H),10.87(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,2H),8.51(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.32-5.34(m,1H),5.01-5.18(m,2H),4.75(br s,1H),4.57(d,J＝12.4Hz,2H),3.99-4.05(m,2H),3.45-3.99(m,1H),3.24-3.45(m,4H),2.54-2.94(m,7H),2.34(d,J＝6.8Hz,2H),2.16(br s,2H),2.01-2.07(m,4H),1.77(d,J＝11.2Hz,2H),1.50-1.52(m,8H),1.16-1.19(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z838.37[M+H]⁺。

实施例151是基本上遵循实施例62的合成来制备

2-(1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.85(s,2H),8.59(d,J＝6.0Hz,2H),8.52(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(s,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.18-4.95(m,2H),5.0-4.97(m,1H),4.60-4.51(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.90(d,J＝12.4Hz,2H),3.84(dd,J＝12.6,4.6Hz,1H),3.43(s,1H),3.24(s,1H),2.89-2.79(m,4H),2.55-2.54(m,1H),2.36(d,J＝6.8Hz,2H),2.19-2.16(m,3H),2.01-1.97(m,4H),1.78(d,J＝11.6Hz,2H),1.52-1.50(m,1H),1.51-1.38(m,7H),1.50-1.30(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 785.18[M+H]⁺。

实施例152是基本上遵循实施例62的合成来制备

2-(1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.11(s,1H),10.87(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,2H),8.51(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.32-5.34(m,1H),5.01-5.18(m,2H),4.75(br s,1H),4.57(d,J＝12.4Hz,2H),3.99-4.05(m,2H),3.45-3.99(m,1H),3.24-3.45(m,4H),2.54-2.94(m,7H),2.34(d,J＝6.8Hz,2H),2.16(br s,2H),2.01-2.07(m,4H),1.77(d,J＝11.2Hz,2H),1.50-1.52(m,8H),1.16-1.19(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z838.37[M+H]⁺。

实施例153(5216)是基本上遵循实施例62(5911)的合成来制备

2-(1-(2-(1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.09(s,1H),10.87(s,1H),8.59(d,J＝2.8Hz,2H),8.52(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.28-5.32(m,1H),5.01-4.95(m,3H),4.77-4.70(bs,1H),4.69(d,J＝13.6Hz,1H),4.36(d,J＝5.6Hz,1H),3.46-3.42(m,1H),3.35(s,5H),3.32-3.26(m,1H),3.09(t,J＝10.2Hz,2H),2.94-2.81(m,3H),2.64 -2.51(m,3H),2.16 -2.02(m,5H),1.78 -1.69(m,5H),1.52 -1.45(m,7H)。LCMS(ES⁺):m/z 853.19[M+H]⁺。

实施例154 2-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨甲酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺的合成

在0℃下向N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(200mg，352.4μmol，TFA盐)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(136.64mg，1.06mmol，184.15μL)，接着添加二(咪唑-1-基)甲酮(68.57mg，422.88μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。添加3-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(177.76mg，422.88μmol，TFA盐)并且将反应混合物在25℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物(300mg)。将所得粗制物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的2-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨甲酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺实施例154(57.5mg，68.18μmol，19.35％产率，甲酸盐)。

制备型HPLC条件：柱/尺寸：LUNA OMEGA PS(19*250)；流动相A：于水中的0.05％FA；流动相B：100％ ACN(有机物)；梯度(时间/％B)：0/10、2/25、15.45/66、15.6/98、18/98、18.1/10、20.5/10；流动速率：17mL/min；溶解性：乙腈+THF+水

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.89(s,2H),8.58(d,J＝5.6Hz,2H),8.52(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.40(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.00-4.97(m,2H),4.70-4.62(m,1H),4.14(d,J＝12.8Hz,2H),3.98(d,J＝12.8Hz,2H),3.90-3.82(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.46-3.52(m,1H),2.96-2.69(m,4H),2.67-2.66(m,1H),2.55(s,1H),2.32(t,J＝1.6Hz,1H),2.09-2.07(m,2H),1.97-1.81(m,5H),1.51(d,J＝4.0Hz,6H),1.38-1.44(m,4H)。LCMS(ES⁺):m/z 786.06[M+H]⁺。

实施例155 2-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨甲酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺的合成

在-10℃下，在第一圆底烧瓶中，向3-[5-氟-6-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(0.20g，460.42μmol，TFA盐)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.19g，9.21mmol，1.60mL)。在-10℃下向冷的反应混合物中添加三光气(150.29mg，506.46μmol)，并且将反应混合物升温至室温并搅拌4h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用水(50mL)和盐水溶液(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到酰基中间体。

在-10℃下，在第二圆底烧瓶中，向6-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[rac-(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酰胺(208.80mg，426.16μmol，HCl盐)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.19g，9.21mmol，1.60mL)，并且将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。在-10℃下将所述反应混合物滴加至第一圆底烧瓶中的酰基中间体中。将所得混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的2-[1-[[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]-甲基-氨甲酰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]吲唑-5-甲酰胺实施例155(65mg，79.40μmol，17.25％产率)。

制备型HPLC条件：

柱/尺寸：X-SELECT C18(19*250，5um)

流动相A：于水中的0.1％ FA

流动相B：乙腈

梯度(时间/％B)：0/40、1/40、9.27/58.4、9.35/100、13/100、13.10/40、15/40。

流动速率：17ml/min

溶解性：ACN+THF

LCMS(ES+):m/z 800.65[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.86(s,2H),8.59(d,J＝7.2Hz,2H),8.52(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.46(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),4.99-4.97(m,2H),4.64-4.58(m,1H),4.04(d,J＝12.4Hz,2H),3.87-3.85(m,2H),3.46-3.45(m,2H),3.32-2.96(m,1H),2.96-2.87(m,4H),2.75(s,3H),2.56-2.55(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.07-2.06(m,4H),1.72-1.69(m,2H),1.52-1.50(m,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.47-1.42(m,1H),1.10-0.91(m,2H)。

实施例156 4-(5-((1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨甲酰基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基酯的合成

步骤1：

在0℃下向2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(20g，47.90mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加于二噁烷中的4M HCl(20mL)，并且将反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(200mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酸甲酯(16.5g，45.90mmol，95.82％产率，HCl盐)。LCMS(ES⁺):m/z 318.35[M+H]⁺

步骤2：

向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6g，29.81mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(6.94g，53.66mmol，9.35mL)并搅拌30min。然后在0℃下添加三光气(5.31g，17.89mmol)并在同一温度搅拌2h。在单独的烧瓶中，向于DCM(100mL)中的6-异丙氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-甲酸甲酯(10.55g，29.81mmol，HCl盐)中添加DIPEA(9.63g，74.53mmol，12.98mL)并搅拌1h，然后在0℃下缓慢添加上述溶液并在室温下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物用水(200mL)淬灭并用DCM(3×40mL)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥以得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(230-400目二氧化硅，于己烷中的40-50％乙酸乙酯)纯化，得到呈淡黄色胶状物的2-[1-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧基羰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(5.6g，7.63mmol，25.59％产率)。LCMS(ES⁺):m/z545.30[M+H]⁺

步骤3：

在0℃下向2-[1-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧基羰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(150mg，275.41μmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加于二噁烷中的4MHCl(3mL)，并且将反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物与乙醚(50mL)一起湿磨，得到呈灰白色固体的6-异丙氧基-2-[1-(4-哌啶基氧基羰基)-4-哌啶基]吲唑-5-甲酸甲酯(80mg，162.35μmol，58.95％产率，HCl盐)。LCMS(ES⁺):m/z 445.51[M+H]⁺

步骤4：

在室温下向6-异丙氧基-2-[1-(4-哌啶基氧基羰基)-4-哌啶基]吲唑-5-甲酸甲酯(310mg，644.51μmol，HCl盐)于MeCN(8mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(629.98mg，1.93mmol)并搅拌10min。向反应混合物中添加5-溴-2,3-二氟-吡啶(150.02mg，773.42μmol)并在80℃下搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将经合并的有机层在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法(230-400目二氧化硅，于己烷中的25-30％乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的2-[1-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]氧基羰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(176mg，243.73μmol，37.82％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 618.58,620.56[M,M+2]⁺

步骤5：

向2-[1-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]氧基羰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸甲酯(1.5g，2.43mmol)于甲醇(60mL)、水(30mL)、THF(30mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(194.01mg，4.85mmol)并在室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物真空浓缩并用水(20mL)淬灭并用乙醚(3×10mL)萃取。将经合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩，得到呈灰白色固体的2-[1-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]氧基羰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸(1.1g，1.69mmol，69.78％产率)。LCMS(ES⁺):m/z604.39,606.40[M,M+2]⁺

步骤6：

向2-[1-[[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]氧基羰基]-4-哌啶基]-6-异丙氧基-吲唑-5-甲酸(0.250g，413.59μmol)于DMF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(106.91mg，827.18μmol，144.08μL)，接着添加3-氨基-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]吡啶-2-酮(84.63mg，413.59μmol，HCl盐)和HATU(314.52mg，827.18μmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)稀释，过滤出固体，得到粗制物，将所述粗制物通过柱色谱法(230-400目硅胶，以于石油醚中的0-80％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体的4-[6-异丙氧基-5-[[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]氨甲酰基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]酯(0.400g，395.33μmol，31.86％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 755.67[M+H]⁺

步骤7：

向4-[6-异丙氧基-5-[[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]氨甲酰基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸[1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]酯(50mg，66.26μmol)和2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(82.95mg，198.78μmol)于水(1mL)和二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(27.47mg，198.78μmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟并且添加Pd(dppf)Cl₂(2.42mg，3.31μmol)。将反应混合物用氩气再脱气5分钟并且将反应混合物在90℃下搅拌16h。所要化合物被确认为4-[6-异丙氧基-5-[[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]氨甲酰基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]酯(50mg，22.28μmol，33.62％产率)。

步骤8：

向4-[6-异丙氧基-5-[[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]氨甲酰基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸[1-[5-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]酯(200.00mg，207.24μmol)于甲醇(1.5mL)和二噁烷(3.5mL)中的搅拌溶液中添加钯/碳(0.100g，939.67μmol)和PtO₂(0.100g，440.37μmol)。将反应混合物在氢气气氛下在150psi压力下和在25℃下搅拌48h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用于DCM中的10％甲醇(100mL)洗涤，在减压下浓缩，得到粗制物。将所述粗制物通过制备型HPLC纯化，得到呈褐色固体的4-[6-异丙氧基-5-[[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]氨甲酰基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]酯实施例156(12.44mg，13.52μmol，6.52％产率，TFA盐)。

制备型HPLC条件：

柱/尺寸：LUNA C18

流动相A：于水中的0.1％ TFA

流动相B：100％乙腈

梯度(时间/％B)：0/20、2/20、6/46、15.25/46、15.26/100、24/100、24.01/20、27/20

流动速率：18ml/min

溶解性：乙腈+THF+水

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.86(s,1H),10.83(s,1H),8.60(s,1H),8.57(s,1H),8.51(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.46(dd,J＝14.4,1.2Hz,1H),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.21-6.95(m,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.18-5.00(m,2H),4.86(br s,1H),4.18-4.15(m,2H),3.86-3.84(m,2H),3.66-3.64(m,1H),3.46-3.45(m,1H),3.35-3.30(m,2H),3.18-2.97(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.33-1.97(m,8H),1.71-1.50(m,10H)。LCMS(ES+):m/z 787.11[M+H]⁺

实施例157 2-[1-[[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨甲酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成

步骤1：

在0℃下向4-[7-异丙氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.7g，24.44mmol)于DCM(127mL)中的搅拌溶液中添加TFA(38.99g，341.95mmol，26.34mL)。将反应混合物升温至室温并搅拌16h。在起始材料消耗后，去除溶剂，得到残余物，将所述残余物与乙醚一起湿磨，得到固体沉淀物。倾析出乙醚层并且将固体干燥并在THF(100mL)中搅拌30分钟。然后过滤固体并将其干燥，得到呈黄色固体的7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(12g，21.10mmol，86.33％产率，三氟乙酸盐)。LCMS(ES⁺):m/z 420.33[M+H]⁺。

步骤2：

向3-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]哌啶-2,6-二酮(0.2g，693.62μmol)于THF(1mL)和DMF(1mL)以及DCM(1mL)的混合物中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(134.96mg，832.34μmol)、DIPEA(268.93mg，2.08mmol，362.44μL)并且将反应混合物搅拌10min。添加化合物7-异丙氧基-2-(4-哌啶基)-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(148.02mg，277.45μmol，TFA盐)，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗制物通过制备型HPLC纯化，得到2-[1-[[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨甲酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺实施例157(0.042g，52.82μmol，7.62％产率，甲酸盐)。

制备型HPLC条件：柱/尺寸：X BIRDGE C18(19*250)mm,5μm；流动相A：于水中的5mMAA；流动相B：乙腈；梯度(时间/％B)：0/20、2/20、15/52.2、15.1/98、18/98、18.1/20、21/20；流动速率：17ml/min；溶解性：ACN+水。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(s,1H),10.51(s,1H),9.18(s,1H),9.09(q,1H),8.77(s,1H),8.54(q,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.37(q,1H),7.18(s,1H),7.06(q,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(d,J＝7.8Hz,1H),5.05(m,1H),4.25(d,J＝11.3Hz,1H),4.02(d,J＝13.0Hz,1H),3.72(q,1H),2.83(m,1H),2.68(m1H),2.18(m,1H),1.95(m,1H),1.76(d,J＝8.6Hz,1H),1.60(s,1H),1.54(d,J＝6.0Hz,1H),1.24(d,J＝5.8Hz,1H)。LCMS(ES⁺):m/z 734.14[M+H]⁺。

实施例158是基本上遵循实施例157的合成来制备

2-(1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨甲酰基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.85(s,1H),10.51(s,1H),9.18(s,1H),9.09(q,J＝2.9Hz,1H),8.77(s,1H),8.53(m,1H),7.88(s,1H),7.74(s,1H),7.44(q,1H),7.18(s,1H),7.06(q,1H),6.28(d,J＝7.7Hz,1H),5.05(m,1H),4.00(q,1H),3.84(q,1H),3.70(t,J＝3.6Hz,1H),2.86(m,1H),2.69(m,1H),2.55(d,J＝4.9Hz,1H),2.24(m,1H),1.96(m,1H),1.80(d,J＝10.2Hz,1H),1.54(d,J＝6.0Hz,1H)。LCMS(ES⁺):m/z752.33[M+H]⁺。

实施例159是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-(1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:13.88(s,1H),10.82(s,1H),10.50(s,1H),9.30(s,1H),9.11(q,1H),8.75(s,1H),8.56(q,1H),7.93(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.31(s,1H),7.08(q,1H),6.88(s,1H),5.13(m,1H),4.51(m,1H),4.24(m,2H),4.03(m,1H),3.75(m,1H),3.18-3.15(m,2H),2.77(m,2H),2.54(m,3H),2.32(m,3H),2.19-2.01(m,4H),1.76(m,2H),1.54(m,8H),1.20(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 733.15[M+H]⁺。

实施例160是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-(1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.76(m,2H),9.20(s,1H),8.48(q,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.44(q,1H),7.36(q,1H),7.19(s,1H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),6.34(t,J＝7.2Hz,1H),5.05(m,2H),4.46(m,1H),4.25(d,J＝11.6Hz,2H),3.98(m,1H),3.72(m,1H),3.46(m,1H),3.17(m,1H),2.93(m,1H),2.72(m,4H),2.54(m,1H),2.30(m,2H),2.17(m,1H),1.98(m,4H),1.71-1.24(m,14H)。LCMS(ES⁺):m/z 767.73[M+H]⁺。

实施例161是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-(1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.85(s,1H),10.74(s,1H),9.17(s,1H),8.51(m,1H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.42(m,1H),7.16(s,1H),6.34(t,J＝7.2Hz,1H),5.05(m,2H),4.46(m,1H),3.91(m,4H),3.46(m,1H),3.18(m,1H),2.80-2.54(m,6H),2.27(m,3H),2.00(m,4H),1.75(m,2H),1.55(m,11H),1.29(m,2H)。LCMS(ES^-):m/z 783[M-H]^-。

实施例162是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-(1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.84(s,1H),10.51(s,1H),9.19(s,1H),9.09(q,1H),8.77(s,1H),8.54(q,1H),8.26(s,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.42(q,1H),7.19(s,1H),7.06(q,1H),5.05(m,1H),4.46(m,1H),3.91(m,4H),3.17(m,1H),2.81(m,5H),2.55(m,2H),2.27(m,3H),1.99(m,4H),1.76(m,2H),1.54(m,6H),1.29(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z751.73[M+H]⁺。

实施例163是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-(1-(2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.80(s,1H),10.74(s,1H),9.17(s,1H),8.47(q,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.41(m,2H),7.16(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(t,J＝7.2Hz,1H),5.05(m,2H),4.41(d,J＝12.6Hz,1H),4.16(d,J＝12.4Hz,1H),3.74(q,1H),3.45(d,J＝12.7Hz,6H),3.13(q,2H),2.94(s,1H),2.70(m,2H),2.49(s,3H),2.14(m,1H),1.97(m,3H),1.66(s,2H),1.51(m,10H)。LCMS(ES+):m/z 768.22[M+H]⁺

实施例164是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-(1-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)丁酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.74(d,2H),9.17(s,1H),8.48-8.46(dd,J＝2,7.6Hz,1H),7.78(d,J＝2Hz,1H),7.72(s,1H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.21(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.47(t,J＝5.4Hz,1H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(t,J＝7.2Hz,1H),5.03-5.01(m,2H),4.44(d,1H),3.92(d,1H),3.65-3.61(dd,J＝4.8,12Hz,1H),3.46-3.45(m,1H),3.25-3.15(m,3H),2.90(m,1H),2.76-2.59(m,2H),2.49-2.38(m,2H),2.18-1.95(m,3H),1.77-1.74(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.57-1.42(m,10H)。LCMS(ES+):m/z:727.61(M+H)⁺

实施例165是基本上遵循实施例68的合成来制备

2-(1-(5-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)戊酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.74(d,2H),9.17(s,1H),8.48-8.46(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),7.78(d,J＝2Hz,1H),7.72(s,1H),7.43(d,J＝6Hz,1H),7.19(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.45-6.40(m,2H),6.33(t,J＝7.2Hz,1H),5.01(m,2H),4.44(d,1H),3.92(d,1H),3.66-3.61(dd,J＝5,11.8Hz,1H),3.46-3.43(m,1H),3.24-3.15(m,3H),2.90(m,1H),2.79-2.58(m,2H),2.49-32(m,4H),2.19-1.95(m,4H),1.67(s,3H),1.65-1.42(m,10H)。LCMS(ES+):m/z 741.23[M+H]⁺

实施例166是基本上遵循实施例47的合成来制备

N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4r)-4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.91(s,1H),10.76(s,1H),9.17(s,1H),8.45(m,1H),8.14(s,1H),7.72(d,J＝30.7Hz,1H),7.31(q,J＝2.8Hz,1H),7.15(m,3H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.27(m,1H),5.15(m,1H),5.03(m,1H),3.49(m,1H),3.11(m,2H),2.71(m,6H),2.59(m,1H),2.15(m,5H),1.91(d,2H),1.72(m,5H),1.52(m,8H),1.05(m,3H),0.90(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 735.51[M+H]⁺。

实施例167是基本上遵循实施例47的合成来制备

N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4r)-4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:11.10(s,1H),10.68(s,1H),9.39(s,1H),8.86(s,1H),8.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.36(d,J＝6.9Hz,2H),7.21-7.00(m,3H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.36(m,1H),5.18(m,1H),3.64(m,2H),3.50(m,1H),3.35(m,3H),2.89(m,9H),2.14-1.79(m,11H),1.52(m,7H),1.21(m,1H),1.05(m,2H),0.91(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 789.54[M+H]⁺。

实施例168是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:11.10(s,1H),10.75(s,1H),9.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(m,J＝2.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(s,1H),7.43 -7.07(m,4H),6.34(t,J＝7.2Hz,1H),5.36(m,1H),5.05(m,2H),3.46(m,2H),3.14(m,4H),2.93(m,2H),2.66(m,2H),2.50(m,3H),2.05(m,4H),1.59(m,2H),1.52(m,2H),1.50(m,4H)1.45(m,9H),1.04(m,1H)。LCMS(ES⁺):m/z 843.73[M+H]⁺。

实施例169是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:11.10(s,1H),10.63(s,1H),9.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.97(s,1H),8.48(d,J＝7.4Hz,1H),8.06(d,J＝21.3Hz,1H),7.48(m,2H),7.07(m,2H),6.93(m,1H),6.38(t,J＝7.2Hz,1H),5.36(m,1H),5.10(m,2H),3.63(m,2H),3.47(m,1H),3.35(s,3H),3.05(m,4H),2.89(m,3H),2.69(m,2H),2.14-1.9(m,10H),1.70-1.57(m,9H),1.49-1.22(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 807.40[M+H]⁺。

实施例170是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4r)-4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)环己基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.57(s,1H),10.52(s,1H),9.19(s,1H),9.09(q,1H),8.77(s,1H),8.54(q,1H),7.77(m,2H),7.42(d,J＝10.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(m,1H),5.05(m,1H),4.03(s,3H),3.92(m,2H),3.52(m,1H),3.20(m,1H),3.03(m,1H),2.75(m,2H),2.62(m,1H),2.34(m,7H),1.93(m,2H),1.84(m,1H),1.54(m,9H),1.07(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 812.28[M+H]⁺

实施例171是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1S,4S)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.66(s,1H),10.56(s,1H),9.40(s,1H),8.88(s,1H),8.48(q,1H),7.95(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(m,3H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(t,J＝7.2Hz,1H),5.65(m,1H),5.16(m,2H),4.98(m,1H),4.22-3.95(m,5H),3.07(m,8H),2.76(m,3H),2.59(m,1H),2.13(m,2H),1.89(m,4H),1.56(m,9H),1.24(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 808.35[M+H]⁺。

实施例172是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.60(d,J＝24.5Hz,2H),9.43(d,J＝6.5Hz,1H),8.48(d,J＝7.4Hz,1H),8.06(d,J＝34.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.44(m,3H),6.37(t,J＝7.2Hz,1H),5.18(m,1H),4.97(m,1H),4.03(m,3H),3.92(m,2H),3.11(m,6H),2.77(m,3H),2.45(m,2H),2.00(m,2H),1.57(m,15H),1.19(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 846.31[M+H]⁺

实施例173是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4r)-4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:11.20(s,1H),10.52(d,J＝2.7Hz,1H),9.18(d,J＝4.2Hz,1H),9.09(q,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(q,1H),8.40(s,3H),7.73(d,J＝30.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.21-7.12(m,4H),5.34(m,1H),5.05(m,1H),2.92(m,4H),2.63(m,4H),2.21(m,4H),2.00(m,4H),1.81(m,9H),1.54(m,2H),1.41(m,1H)。LCMS(ES⁺):m/z760.25[M+H]⁺。

实施例174是基本上遵循实施例47的合成来制备

N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4r)-4-((4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.84(s,1H),10.66(s,1H),9.43(s,1H),8.92(s,1H),8.44(q,1H),7.94(d,J＝43.7Hz,2H),7.38-6.93(m,4H),6.43(d,J＝6.6Hz,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.20(m,1H),4.40(m,1H),3.56-3.09(m,8H),2.69(m,2H),2.11(m,1H),1.93(m,8H),1.57(m,9H),1.21(m,2H),1.06(m,2H),0.91(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 753.28[M+H]⁺。

实施例175是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:11.20(s,1H),10.75(s,1H),9.17(s,1H),8.48(d,J＝7.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.73(d,J＝30.5Hz,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.15(m,3H),6.34(t,J＝7.2Hz,1H),5.35(m,1H),5.05(m,2H),3.32(m,6H),2.89(m,5H),2.51 -1.75(m,20H),1.48(m,1H)。LCMS(ES⁺):m/z 794.19[M+H]⁺。

实施例176是基本上遵循实施例47的合成来制备

/>

2-[4-[[[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]甲氨基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.87(s,1H),10.50(s,1H),9.32(s,1H),9.12(q,1H),8.75(s,1H),8.57(q,1H),8.23(s,2H),7.92(d,J＝26.4Hz,2H),7.46(q,1H),7.37(s,1H),7.09(q,1H),5.25(s,1H),5.13(m,1H),3.86(m,1H),3.68(m,2H),3.32(m,2H),3.02(m,2H),2.78(m,4H),2.56(m,1H),2.25(m,1H),2.12(m,2H),1.97(m,4H),1.71-1.54(m,11H),1.20(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 767.17[M+H]⁺。

实施例177是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1S,4r)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)环己基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.53(m,2H),9.33(s,1H),9.12(q,1H),8.89(s,1H),8.76(d,J＝4.3Hz,1H),8.57(q,1H),7.94(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝30.0Hz,1H),7.11(m,2H),5.65(m,1H),5.14(m,1H),4.23(m,1H),3.95(m,3H),3.89(m,2H),3.10-2.76(m,10H),2.60(m,1H),2.14(m,2H),1.90(m,4H),1.55(m,8H),1.24(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 774.41[M+H]⁺。

实施例178是基本上遵循实施例47的合成来制备

N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4r)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)环己基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.76(s,1H),10.53(s,1H),9.16(s,1H),8.42(m,1H),7.72(d,J＝28.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.31(q,1H),7.13(m,2H),6.29(t,J＝7.2Hz,1H),5.03(m,1H),3.93(m,6H),3.82(m,1H),3.50(m,1H),2.97(m,2H),2.75(m,3H),2.58(m,1H),2.37(m,2H),2.19(m,3H),2.07(m,2H),1.97(m,3H),1.77(m,2H),1.52(m,6H),1.43(m,2H),1.04(m,3H),0.90(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 790.30[M+H]⁺。

实施例179是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((7-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.63(s,1H),10.46(s,1H),9.71(s,1H),9.45(d,J＝3.7Hz,1H),8.48(d,J＝7.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,2H),7.63(q,1H),7.50(d,J＝6.9Hz,1H),7.42(s,1H),6.38(t,J＝7.2Hz,1H),5.30-4.95(m,2H),4.08(q,2H),4.00-3.53(m,4H),3.65-3.35(m,3H),3.33-3.18(m,3H),3.16(t,J＝5.8Hz,1H),2.81(t,J＝12.2Hz,1H),2.71-2.66(m,2H),2.22-2.03(t,J＝9.3Hz,2H),2.00-1.82(m,5H),1.75-1.42(m,11H),1.32-1.13(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 798.81[M+H]⁺

实施例180是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4S)-4-((4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.84(s,1H),10.64(s,1H),9.46(s,1H),9.35(s,1H),8.48(q,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,2H),7.51(q,2H),7.43(s,1H),6.97(d,J＝8.9Hz,1H),6.38(t,J＝7.2Hz,1H),5.30-4.89(m,2H),4.37(d,J＝13.4Hz,2H),3.80(q,1H),3.76-3.61(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.21(t,J＝11.6Hz,2H),3.09(s,4H),2.83(t,J＝12.3Hz,1H),2.75-2.67(m,2H),2.35-2.15(m,3H),2.08-1.87(m,4H),1.72-1.41(m,9H),1.19(t,J＝11.9Hz,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 739.26[M+H]⁺

实施例181是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4r)-4-((7-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)环己基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.48(d,J＝13.3Hz,2H),9.68(s,1H),9.36(d,J＝5.5Hz,1H),9.12(d,J＝6.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.57(d,J＝3.7Hz,1H),8.02(t,J＝8.5Hz,2H),7.63(d,J＝14.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.10(q,1H),5.15(t,J＝5.8Hz,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.89(q,3H),3.41(s,2H),3.30(s,2H),3.22-3.17(m,3H),2.81(d,J＝11.1Hz,1H),2.72(d,J＝6.6Hz,2H),2.12(d,J＝11.1Hz,1H),1.92(d,J＝26.8Hz,6H),1.7-1.62(m,1H),1.54 -1.42(m,8H),1.18(t,J＝7.0Hz,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 764.25[M+H]⁺

实施例182是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-((1r,4r)-4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨甲酰基)环己基)-7-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.12(s,1H),9.50(d,J＝6.3Hz,1H),8.78(d,J＝7.7Hz,1H),8.38(d,J＝4.3Hz,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),6.81(m,1H),5.40(q,1H),5.18(d,J＝82.1Hz,1H),4.77(d,J＝18.5Hz,1H),4.16(d,J＝11.5Hz,1H),3.78(q,1H),2.75(m,1H),1.99(m,1H),1.72(s,1H),1.46(m,1H),0.98(s,1H)。LCMS(ES⁺):m/z 733.27[M+H]⁺

实施例183是基本上遵循实施例47的合成来制备

2-(1-(2-(2-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.79(s,1H),10.74(s,1H),9.17(s,1H),8.48-8.46(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.88(d,J＝2Hz,1H),7.74(s,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.35-6.31(m,2H),5.04(m,2H),4.44(d,1H),3.94(m,3H),3.81(s,2H),3.71(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.46-3.45(m,1H),3.15(t,1H),2.92(m,1H),2.71-2.66(m,2H),2.49(s,3H),2.33-2.30(m,2H),2.22-1.87(m,6H),1.59-1.42(m,11H)。LCMS(ES⁺):m/z 779.19[M+H]⁺

实施例184是基本上遵循实施例113的合成来制备

2-((1S,4S)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.86(s,1H),10.54(s,1H),8.51-8.57(m,3H),7.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.34-7.41(m,2H),7.25(s,1H),6.30(t,J＝7.0Hz,1H),5.20-4.99(m,2H),4.45(br s,1H),4.09(d,J＝7.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.89(t,J＝6.8Hz,2H),3.81-3.82(m,1H),2.98-3.05(m,4H),2.74(t,J＝7.0Hz,2H),1.91-2.23(m,10H),1.72-1.65(m,11H),1.12-1.15(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 826.59[M+H]⁺

实施例185是基本上遵循实施例15的合成来制备

2-((1S,4S)-4-(((3S,4R)-4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):10.66(s,1H),10.57(s,1H),9.41(s,1H),8.47(q,1H),8.76(s,1H),7.97(s,1H),7.49-7.38(m,4H),6.37(t,1H),5.74(s,1H),5.29-4.95(m,3H),4.17(s,1H),4.00(s,3H),3.93(m,2H),3.45-3.20(m,5H),3.05(m,2H),2.90-2.62(m,4H),2.15(m,2H),1.90(m,4H),1.70-1.40(m,11H),1.23(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 826.52[M+H]⁺

实施例186 2-(1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺的合成

在0℃下向7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(245.38mg，431.61μmol，TFA盐)和2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酸(0.200g，431.61μmol，TFA盐)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(167.35mg，1.29mmol，225.54μL)和HATU(180.52mg，474.77μmol)。将反应物升温至室温并在25℃下搅拌3h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的2-[1-[2-[1-[5-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氟-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(0.1g，127.10μmol，29.45％产率)。

制备型HPLC条件：

柱/尺寸：X-BRIDGE C18(19*250*5μ)

流动相A：于水中的10MM AA

流动相B：100％乙腈

梯度(时间％B)：0/10、2/20、13.50/58、13.60/98、16/98、16.10/10、19/10

流动速率：17mL/min

溶解性：水+乙腈

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.98(s,1H),10.68(s,1H),9.48(s,1H),8.45(m,1H),7.86(s,1H),7.63(s,1H),7.40(m,2H),6.34(t,J＝7.2Hz,1H),5.60(m,1H),5.00(m,1H),4.44(m,1H),3.91(m,3H),3.81(m,1H),3.47(m,1H),2.91(m,1H),2.50(m,7H),2.22(m,2H),1.96(m,4H),1.74(m,2H),1.47(m,10H),1.31(m,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 786.53[M+H]⁺

以下实施例以上文所列出的实施例类似地制得：

/>

/>

/>

/>

实施例197 2-[4-[[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-N-[1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-2-氧代-3-吡啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺的合成

步骤1：

将5-溴-4-异丙氧基-嘧啶-2-胺(50g，215.45mmol)、MeOH(700mL)装入帕尔高压釜(2L)中并用N₂气体吹扫10min。添加Pd(dppf)Cl₂(4.72g，6.46mmol)、三乙胺(26.16g，258.5mmol，36mL)并且将反应混合物充满CO气体(300psi)，并且将所得混合物在100℃搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将经合并的滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)并使用于石油醚中的30％至60％EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(31g，129.32mmol，60％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 212.32[M+H]⁺

步骤2：

在室温下将4-(羟乙基)环己烷甲酸甲酯(200g，1.16mol)、DIPEA(458mL，2.55mol)、溴甲苯(337.2g，1.97mol，234mL)装入2L高压釜中，并在130℃下搅拌8h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)并使用于石油醚中的5-10％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈黄色液体的4-(苄氧基-甲基)环己烷甲酸甲酯(230g，76％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.31(m,5H),4.43(s,2H),3.57(s,3H),3.23(d,J＝8,2H),2.23(m,1H),1.83(d,J＝11.6 2H),1.77(d,J＝11.6 2H),1.54(s,1H),1.29(m,2H),1.01(m,2H)。

步骤3：

在-20℃下向4-(苄氧基甲基)环己烷甲酸甲酯(100g，381.18mmol)于THF(1L)中的搅拌溶液中添加三乙胺(154.29g，1.52mol，212.52mL)和氯乙酸钠(177.60g，1.52mol)并搅拌1h。然后在同一温度下经1h时段滴加叔丁基氯化镁溶液(于THF中的2M，762mL)。将反应混合物在此温度下搅拌4h。在起始材料完全消耗后，将反应物用冷的饱和氯化铵溶液(400mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将经合并的有机层用盐水溶液(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈灰色固体的1-[4-(苄氧基甲基)环己基]-2-氯-乙酮(90g，85％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.31(m,5H),4.63(s,2H),4.45(d,J＝12,3H),3.25(m,2H),2.49(m,1H),1.85(m,4H),1.54(s,1H),1.29(m,2H),1.01(m,2H)。

步骤4：

向2-氨基-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酸甲酯(20g，94.69mmol)和1-[4-(苄氧基甲基)环己基]-2-氯-乙酮(60.00g，213.68mmol)于甲醇(140mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(8.39g，139.75mmol，8.00mL)，并且将混合物用氮气吹扫10min。将反应混合物在100℃下搅拌48h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制化合物，将所述粗制化合物通过反相柱色谱法(C18柱，0.1％甲酸/MeCN(0至65％))纯化。将级分合并并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到淡褐色半固体的2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(24g，42.70mmol，45％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 438.26[M+H]⁺

步骤5：

将2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(4g，9.14mmol)于甲醇(40mL)、THF(40mL)和水(20mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后添加98％氢氧化锂一水合物(1.15g，27.43mmol，762.13μL)并且将反应混合物在50℃下搅拌1h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物在减压下浓缩。将所获得的残余物溶解于水(40mL)中并用2N HCl酸化直至pH＝5-6，并用于DCM中的10％甲醇(3×50mL)萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(2.5g，5.35mmol，58.5％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 424.37[M+H]⁺

步骤6：

在0℃下向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(2.5g，5.90mmol)、3-氨基-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]吡啶-2-酮盐酸盐(1.45g，7.08mmol)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(4.58g，57.87mmol，4.68mL)，并且将反应混合物在0℃下搅拌5min。然后在0℃下添加三氯化磷酰(3.37g，21.96mmol)并在室温下搅拌2小时。在起始材料完全消耗后，将水(100mL)添加至反应混合物中并用DCM(100mL)萃取。将经合并的有机相用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈褐色固体的2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(8.0g，13.41mmol，62.96％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 574.51[M+H]⁺

步骤7：

向2-[4-(苄氧基甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(3.75g，6.54mmol)于甲醇(37.5mL)和乙醇(75mL)中的搅拌溶液中添加50％湿基的10％钯/碳(3.75g，35.23mmol)和36％w/w盐酸水溶液(238.34mg，6.54mmol，297.92μL)，并且将反应物在氢气气氛下在25℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土使用于DCM中的10％ MeOH(100mL)过滤并且将滤液在减压下浓缩。将所获得的粗产物溶解于DCM中的10％ MeOH(100mL)并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[rac-(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(2g，3.72mmol，56.95％产率)。LCMS(ES⁺):m/z 484.29[M+H]⁺

步骤8：

在0-5℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(1g，2.07mmol)于氯仿(10mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(1.43g，3.38mmol)并搅拌2h。在起始材料完全消耗后，将反应物用冷的饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将经合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物与乙醚(20mL)一起湿磨，得到呈黄色固体的2-(4-甲酰基环己基)-7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(0.8g，1.51mmol，73.10％产率)。LCMS(ES⁺):m/z482.64[M+H]⁺

步骤9：

向2-(4-甲酰基环己基)-7-异丙氧基-N-[2-氧代-1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-3-吡啶基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(125mg，259.60μmol)和1-(5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(119.26mg，259.60μmol，TFA盐)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加99％三乙胺(131.34mg，1.30mmol，180.91μL)并在65℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃，然后添加氰基硼氢化钠(81.56mg，1.30mmol)并在室温下搅拌16h。在起始材料完全消耗后，在减压下去除THF并且将水(5mL)添加至残余物中并搅拌约15min。然后将其过滤并且将所获得的固体通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的2-[4-[[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-N-[1-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-2-氧代-3-吡啶基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(0.05g，60.52μmol，23.31％产率)。

制备型HPLC法：

柱/尺寸：SUNFIRE c18(19*150mm*5μm)

流动相A：于水中的0.1％ FA

流动相B：乙腈

梯度(时间/％B)：0/10、2/10、8/30、12/30、12.10/100

流动速率：18mL/min

溶解性：MeCN+THF

LCMS(ES⁺):m/z 811.58[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝10.69(s,1H),10.54(s,1H),9.46(d,J＝4Hz,1H),8.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.36(d,J＝11.2Hz,1H)6.35(t,J＝7.2Hz,1H),5.65-5.63(m,1H),5.19-4.95(m,1H),3.99(s,3H),3.90(t,J＝6.6Hz,2H),3.48-3.45(m,1H),3.01(d,2H),2.98-2.84(m,1H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.65(m,1H),2.20-2.18(m,2H),2.08-1.80(m,10H),1.60-1.53(8H),1.47-1.41(m,3H),1.06-1.03(m,2H)。

实施例198是基本上遵循实施例113的合成来制备

N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4r)-4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.98(s,1H),10.55(s,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,2H),8.48(d,J＝6.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.61(d,J＝6.0Hz,1H),7.37(d,J＝10.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),6.27(t,J＝7.2Hz,1H),4.97(d,J＝6.0Hz,1H),4.51(s,1H),4.00(s,3H),3.90(t,J＝6.6Hz,2H),3.51(s,1H),3.00-2.51(m,5H),2.50-2.07(m,4H),2.05-1.67(m,11H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.14(d,J＝12.0Hz,4H),0.91(d,J＝6.8Hz,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 792.67[M+H]⁺。

实施例199是基本上遵循实施例197的合成来制备

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N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1r,4r)-4-((4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.71(s,1H),10.55(s,1H),9.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.43(q,1H),7.61(q,2H),7.35(m,2H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.62(m,1H),4.00(s,3H),3.90(t,J＝6.7Hz,2H),3.51(m,1H),3.00(d,J＝10.1Hz,2H),2.85(s,1H),2.75(t,J＝6.6Hz,2H),2.58(s,1H),2.21(q,2H),2.06(q,6H),1.93(d,J＝11.2Hz,3H),1.78(d,J＝19.7Hz,3H),1.55(t,J＝3.1Hz,6H),1.42(q,3H),1.05(q,2H),0.92(t,J＝4.6Hz,2H)。LCMS(ES⁺):m/z 793.59[M+H]⁺。

V.生物活性

测定1.IRAK4降解测定，HiBiT法

使用HiBiT法在IRAK4降解测定中测试所选化合物。DC₅₀值在表1中给出。

材料

不含酚红的杜尔贝科改良伊格尔培养基(Dulbecco's modified Eagle medium，DMEM)和胎牛血清(FBS)是购自Gibco(Grand Island,NY,USA)。HiBiT LyticAssay System是购自Promega(Madison,WI,USA)。细胞培养瓶和384孔微板是获自VWR(Radnor,PA,USA)。293T细胞系是通过将HiBiT融合标签敲入293T细胞(Synthego,RedwoodCity,CA,USA)中的IRAK4基因的C末端来工程化。

IRAK4降解分析

IRAK4降解是经由使用HiBiT Lytic Assay试剂盒对发光信号进行量化来测量的。使用11点半对数稀释系列将测试化合物一式两份地添加至384孔板中，其中最高剂量设定为10mM。然后将表达经HiBiT标记的IRAK4的293T细胞以每孔10,000个细胞的细胞密度添加至384孔板中。将板保持在37℃和5％ CO₂下达6小时。将仅用DMSO处理的细胞充当阴性对照；将仅含有测定介质的孔充当背景对照。温育6小时后，将/>HiBiTLytic Assay试剂添加至细胞中。使用EnVision^TM多标记读取器(PerkinElmer,SantaClara,CA,USA)获取发光。

表1显示了本公开的所选化合物在体外IRAK测定中的活性，其中每个化合物编号对应于本文描述的实施例1-196中所阐述的化合物编号。

“+++++”表示小于10nM的DC₅₀值。

“++++”表示10nM-100nM的DC₅₀值。

“+++”表示大于100nM-500nM的DC₅₀值。“++”表示大于500nM-1000nM的DC₅₀值。“+”表示大于1000nM的DC₅₀值。

表1

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测定2.IKZF1降解测定，HiBiT法

使用HiBiT法在IKZF1降解测定中测试本公开的所选化合物。结果列于表2中。

材料

不含酚红的RPMI培养基和胎牛血清(FBS)是购自Gibco(Grand Island,NY,USA)。HiBiT Lytic Assay System是购自Promega(Madison,WI,USA)。NCIH929(HiBiT-IKZF1)细胞系是在内部生成，经由来自NCIH929细胞(ATCC CRL-9068Manassas,VA,USA)的CRISPR内源性表达具有HiBiT融合标签的IKZF1。细胞培养瓶和384孔微板是获自VWR(Radnor,PA,USA)。

IKZF1降解分析

IKZF1降解是基于使用HiBiT Lytic Assay试剂盒对发光信号的量化来确定的。将本公开的测试化合物和作为阳性对照的泊马度胺(pomalidomide)(Bristol Myers Squibb,New York,NY,USA)从10μM最高浓度以11个点半对数滴定一式两份地添加至384孔板中。将表达经HiBiT标记的IKZF1的NCIH929细胞以每孔15000个细胞的细胞密度添加至384孔板中含有10％ FBS和0.05mM2-巯基乙醇的RPMI培养基中。将板保持在37℃和5％ CO₂达6小时。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞为阴性对照，并且仅含有培养基的孔为阳性对照。温育6小时后，将/>HiBiT LyticAssay试剂添加至指定孔中。在/>多标记读取器(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)上获取发光。

表2显示了本公开的所选化合物在体外IKZF1测定中的活性，其中每个化合物编号对应于本文所描述的实施例1-197中所阐述的化合物编号。

表2

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“N/A”表示在最高测试浓度下未检测到显著活性。

用浓度高达10μM的表2中所列的本公开的测试化合物处理NCIH929.11细胞6小时后未观测到对IKZF1蛋白水平的显著影响，而阳性对照泊马度胺在6小时以44nM DC₅₀诱导90％的IKZF1降解。

测定3.雄性比格犬的药物动力学(PK)

在单剂量IV(5mg/kg)和PO(10mg/kg)施用后测定雄性比格犬中本发明的两种化合物在血浆中的药物动力学(PK)概况。本研究是在非GLP条件下进行，并且除非另外说明，否则所有分析试剂都是标准实验室试剂级。

雄性比格犬是单独饲养的并且保持在受控环境中。每日提供一次标准狗粮(Pedigree India Private Ltd,Telangana,India)。可随意获得饮用水。动物房的环境控制设定为保持22-25℃的温度范围、40％-70％的相对湿度范围和12小时亮/12小时暗循环。选择由主治兽医认证的体重为10±1kg的正常健康动物，并且在研究开始前至少适应三天。通过在颈部区域插入芯片编号来识别犬。研究方案由机构动物伦理委员会(Institutional Animal Ethics Committee，IAEC)审查和批准。

如实施例48中所描述的2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(“化合物48”)和如实施例169中所描述的2-((1R,4S)-4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(“化合物169”)各自通过在搅拌下将化合物溶解于聚乙二醇(PEG400)(10％)中，接着缓慢添加于水中的11.11％2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)(90％)来配制。媒介物剂量为于水中的PEG400(10％)和11.11％ HP-β-CD(90％)。制剂和媒介物是在给药当天新鲜制备的并且在室温下储存直至使用。

所有动物均在药物施用前称重。对于每个测试化合物，将动物分为静脉内(IV)组和口服(PO)组，其中每个组3只动物。媒介物给药组还包括IV组和PO组，总计6组，每组3只动物，总计18只动物。将动物身体束缚胸骨仰卧在检查台上。IV剂量是通过静脉推注至头静脉中来施用，并且PO剂量是经由胃管施用。给药体积对于IV组为1mL/kg并且对于PO组为2mL/kg。给药浓度对于IV组和PO组分别为5mg/mL。将动物禁食整夜并且给药后4小时提供食物。施用后，定期观察动物是否具有任何疾病征象或对治疗的反应。除此之外，每日两次观察动物是否具有任何临床征象，如果有，则相应地记录下来。

在给药前以及在2、8、24、48、72和96小时时间点，从媒介物处理组收集全血用于外周血单核细胞(PBMC)分离。对于所测试化合物IV和PO给药组，在给药前以及0.033、0.083、0.167、0.33、1、2、4、6、8、24、48、72和96小时时间点收集全血用于血浆分离。所用抗凝剂溶液为6％(v/v)柠檬酸钠(200mM，pH 4.79)(预冷管)。对在给药前、2、8、24、48、72和96小时从IV和PO化合物处理给药组收集的全血进行PBMC分离。

如下文测定4中所描述，立即对在上文指定用于PBMC分离的特定时间点收集的全血进行PBMC分离程序。

对于样品制备，从外周静脉抽取大约1-2mL全血并将其收集于含有肝素锂的标记管中，然后储存在冰上。在15分钟内将血液样品在4℃下以1540g离心10分钟以分离血浆。将血浆分离并转移至预先标记的微量离心管中，并且立即在-80±10℃下冷冻，直至进行生物分析。将样品通过测试项目、组、动物编号和收集时间点进行识别。对于血液样品的收集，允许0.5小时±2分钟、1至8小时±5分钟和24小时±15分钟的时间窗口，并且不被视为偏差。

通过ExionLC^TM AD高压液相色谱法(HPLC)系统(AB Sciex LLC,Framingham,MA)，接着用SCIEX Triple Quad^TM 4500(AB Sciex LLC,Framingham,MA)进行串联质谱分析(MS/MS)来分析所有样品。在5μm EVO C18柱(50x4.6mm)(Phenomenex,Inc.,Torrance,CA)上使用于/>水(EMD Millipore,Burlington,MA)中具有0.1％甲酸的10mM乙酸铵作为水性(A)流动相并且使用100％甲醇作为有机(B)流动相解析样品。将流动速率设定为1mL/min。LC梯度程序包括0分钟时95％ A的初始条件，切换至1分钟时5％ A并保持直至2.5分钟，然后在2.6分钟返回至95％ A的初始条件，其中在95％ A下保持直至3.0分钟。

使用正电喷雾电离(ESI)法通过质谱检测分析物和内标物。化合物48的选择性反应监测(SRM)条件为Q1 m/z 773.1、Q3 m/z 389、去簇电位(DP)100V和碰撞能量(CE)57eV。化合物169的SRM条件为Q1 m/z 807.5、Q3 m/z 765.6、DP 80V和CE 49eV。TA和内标物的其他MS/MS条件包括碰撞池出口电位(CXP)10、碰撞气体(CAD)MEDIUM、气帘(CUR)40、雾化气(GS1)55、加热气(GS2)65、离子喷雾电压(V)5500、温度(TEM)550和界面加热器(IHE)ON。

对于样品生物分析，用于分析血浆样品的LC-MS/MS方法是按照生物分析指南开发的。在样品批次之前运行一组九个校准标准品。对于所有样品校准范围为1-1000ng/mL。如果反算浓度的偏差不超过20％，则校准标准品是可接受的。在排除了最低标准的情况下，所报告的研究样品的测量浓度必须高于下一个可接受的最低标准。如果排除最高标准，则所报告的最高校准标准品为第二高标准。如果研究样品浓度高于定量上限(ULOQ)，则研究样品用空白基质稀释，处理并分析。

质量对照(QC)样品至少制备三个浓度，即LQC(不超过最低标准浓度的5倍)、HQC(不低于最高标准浓度的75％)和MQC(介于低浓度与高浓度之间)。在样品批次之前和然后分析至少6个QC样品(三个浓度一式两份)和一组QC(LQC、MQC和HQC)样品。如果未进行研究前验证，则每个QC的反算浓度在标称浓度的20％以内。并未完全丢弃QC水平。为了接受分析运行，至少三分之二的校准标准品和QC符合规定的接受标准。

对于每个动物，通过非隔室模型使用软件8.1版(Certara,Princeton,NJ,USA)计算如AUC_0-24、AUC_last、AUC_0-inf、AUC_Extra(％)、C_max、C_{max_D}、T_1/2、T_max、MRT、C₀、Vd、Cl、％F的药物动力学参数。所计算参数的所有值都以四位有效数字的值±SD形式报告。

此PK研究的化合物48在雄性比格犬中的结果显示于下表3和表4以及图1中，并且化合物169的结果显示于下表5和表6以及图2中。

表3

在雄性比格犬中5mg/kg IV给药化合物48后所计算的药物动力学参数

表4

在雄性比格犬中10mg/kg PO给药化合物48后所计算的药物动力学参数

表5

在雄性比格犬中5mg/kg IV给药化合物169后所计算的药物动力学参数

表6

在雄性比格犬中10mg/kg PO给药化合物169后所计算的药物动力学参数

测定4.雄性比格犬的药效动力学(PD)

对来自测定3中所收集的全血时间点样品的雄性比格犬PMBC进行药效动力学(PD)生物标志物分析。

为了分离PBMC，立即处理上文测定3中所描述的全血时间点样品，以确保PBMC的高活力。所有样品都在18℃至20℃下处理。将新鲜收集的全血(2mL)与等体积的磷酸盐缓冲盐水混合。将此混合物倒置若干次，以确保充分混合。将(目录号10771,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)瓶倒置若干次，以确保培养基的均一性。使用无菌注射器吸取2mL培养基并添加至无菌离心管中。将全血-PBS样品(4ml)小心地分层堆积在培养基的顶部，无需混合。在关闭制动器的情况下，将管在18℃至20℃下以600g离心30至40min。使用无菌移液管缓慢吸取出含有血浆和血小板的上层，使PBMC细胞层在界面处不受干扰。使用无菌移液管将PBMC层转移至无菌离心管中。将PBMC用3体积(约6mL)汉克氏平衡盐溶液(Hank's balanced salt solution,HBSS)(Gibco,Grand Island,NY)在离心管中洗涤。通过将细胞轻轻吸入和吸出移液管来悬浮细胞。将管在18℃至20℃下以250g离心10至15分钟，并且弃去上清液。然后将PBMC再悬浮于6ml至8ml HBSS中。对于细胞计数，将细胞悬浮液用台盼蓝染料以1:1稀释并混合均匀。计数细胞数目(活的和死的)，并且计算细胞活力。记录每个PBMC样品的细胞数目和细胞活力。将管在18℃至20℃下以500g再次离心10min。去除上清液，并且将细胞团块在-80℃下冷冻。

将冷冻的犬PBMC细胞团块在两个团块体积的裂解缓冲液(100mM三乙基碳酸氢铵(TEAB)、4％ SDS、1x Roche蛋白酶抑制剂混合液)中，通过使用E220聚焦超声波处理器(Covaris,Woburn,MA,USA)在4℃水浴中以150瓦声波处理10秒来均质化。然后通过在4℃下以18,000g离心20分钟来澄清裂解物，并且通过二喹啉甲酸(BCA)测定法(ThermoFisherScientific,Waltham,MA,USA)来测定蛋白质浓度。

对于蛋白质消化，从每个样品中取出等量的蛋白质。将蛋白质在70℃下用10mMDTT还原10分钟，并且在黑暗中用25mM碘乙酰胺烷基化30分钟。用S-Trap^TM法(Protifi,Farmingdale,NY,USA)在37℃下进行胰蛋白酶消化过夜。简而言之，将样品与含有10％(w/w)胰蛋白酶的于100mM TEAB中的90％ MeOH混合并且装载于内部填充的S-Trap微柱上。将样品用于100mM TEAB中的90％ MeOH洗涤，并且在37℃下在100mM TEAB中消化16小时。将所得肽以各自2fmol掺入五种重标记的IRAK4肽(Vivitide,LLC,Gardner,MA,USA)(柱上样)，使用C18 StageTip脱盐，SpeedVac干燥，并保持在-80℃直至nanoLC-MS/MS分析。

肽分析是在由Q Exactive HF质谱仪耦合EASY-nLC 1200(ThermoFisherScientific)构成的nanoLC-MS/MS平台上进行。在50℃下，在EASY-Spray^TM C18柱(50cm×75μm,2μm)(ThermoFisher Scientific)上分离肽。流动相为于水中的0.1％甲酸(A)和80％乙腈、0.1％甲酸(B)。肽是用100-min方法在有效的2％至45％ B的80min梯度上以275nL/min的流动速率洗脱。用1,800V的喷雾电压电离肽。在平行反应监测(PRM)模式下获取质谱数据，包括五对轻和重IRAK 4肽(下表7)。MS2设定为具有5e5 AGC的30,000分辨率和150ms最大IT，并且分离窗口设定为1.0Th。(N)CE是使用重标记肽进行优化。

表7五对轻和重犬IRAK4肽

在Skyline中处理肽定量。选择至少五个跃迁并求和以产生峰强度。将每个肽的L/H强度比相对于对照的平均值进行归一化，并且对每个动物的所有肽取平均值，得到IRAK4相对丰度水平。

IRAK4定量的药效动力学分析结果显示于下表8和图3中。

表8

/>

测定5.雄性食蟹猴的药物动力学

在单剂量IV(5mg/kg)和PO(10mg/kg)施用后，测定雄性食蟹猴中本发明的两种化合物在血浆中的药物动力学(PK)概况。本研究是在非GLP条件下进行，并且除非另外说明，否则所有分析试剂都是标准实验室试剂级。所述研究是根据符合动物福利法、实验动物护理和使用指南的IACUC指南进行。

非幼稚雄性食蟹猴是可接受的物种，以支持打算用于人类的化合物的PK研究。动物由Hainan Jingang Laboratory Animal Co.Ltd(Nayangxintan Fucheng Town,Qiongshan District,Haikou Hainan Province,P.R.China)或其他合格来源提供。在生前，根据国家研究委员会“实验动物护理和使用指南”，将动物单独饲养在不锈钢网笼中。每日两次喂饲动物大约120g经认证的猴子饮食。这些量是必要时基于各组的食物消耗或各组或个体的个别体重变化和/或经认证饮食的变化进行调整。另外，动物每日喂饲营养丰富的水果，并且所有动物都可随意饮用反渗透(RO)水。RO水每三个月分析一次，并且每批饲料都在使用前进行分析。饲料和水分析记录保存于设施记录中。在10至20次空气更换/小时下，控制并监测一个或多个房间的相对湿度范围为40-70％(任何偏离此范围超过3小时的偏差记录为偏离的)并且温度范围为18-26℃(任何偏离此范围的偏差记录为偏离的)。房间为12小时亮/暗循环的，除非研究活动需要中断。选择体重≥2kg并且年龄≥2岁的正常健康动物进行研究。猴子是通过胸部独特的皮肤纹身来识别的。

如实施例48中所描述的2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-7-异丙氧基-N-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(“化合物48”)和如实施例169中所描述的2-((1R,4S)-4-((4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(“化合物169”)各自通过在搅拌下将化合物溶解于聚乙二醇(PEG400)(10％)中，接着缓慢添加于水中的11.11％2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)(90％)来配制。媒介物剂量为于水中的PEG400(10％)和11.11％ HP-β-CD(90％)。制剂和媒介物是在给药当天新鲜制备的并且在室温下储存直至使用。

所有动物都在药物施用前称重。对于每个测试化合物，将动物分为静脉内(IV)组和口服(PO)组，其中每个组3只动物。媒介物给药组包括IV组和PO组，总计6组，每组3只动物，总计18只动物。IV剂量是通过静脉推注至头静脉或隐静脉中来施用的。在给药后的前4小时内，用于给药的静脉不用于血样收集。PO剂量是通过鼻胃管来施用。使用3mL媒介物(大约为鼻胃管体积的3倍)冲洗鼻胃PO剂量。所有管的大小相等，并且在动物之间并无变化并切成相等的长度，以便冲洗体积相当。给药体积对于IV组为2.5mL/kg并且对于PO组为5mL/kg。给药浓度对于IV组和PO组为2mg/mL。PO组的喂饲条件为过夜禁食，IV组则不是。施用后，定期观察动物是否具有任何疾病征象或对治疗的反应。除此之外，每日两次观察动物是否具有任何临床征象，如果有，则相应地记录下来。

对于媒介物处理组，在2、8、24、48、72和96h时间点对全血和PBMC进行生物标志物分析。对于两种测试化合物，在0.033、0.083、0.167、0.33、1、2、4、6、8、24、48、72和96小时时间点从IV给药组并且在0.167、0.33、1、2、4、6、8、24、48、72和96小时时间点从PO给药组收集全血用于血浆分离。对于化合物处理组，在2、8、24、48、72和96小时时间点对全血和PBMC进行生物标志物分析。

如下文测定6中所描述，立即对在上文指定用于PBMC分离的特定时间点收集的全血进行PBMC分离程序。

对于样品制备，使用0.5mL血液进行PK生物分析；并且使用2mL进行PBMC分离和IRAK4分析。对于指定用于PBMC分离的血浆PK样品和全血，抗凝剂溶液为乙二胺四乙酸二钾盐(K2-EDTA)。

对于PK样品生物分析，将大约0.5mL全血收集于在冰上含有5μL 0.5M K2-EDTA的经标记管Protein LoBind管(Eppendorf,Enfield,CT,USA)中。在收集后一小时内，将样品在2℃至8℃下以3,200g离心10分钟。将所得0.2mL血浆样品转移到至含有2μL20％ Triton X-100的经标记/>Protein LoBind管中，并在-80℃下储存直至生物分析。将样品分成各自0.1mL的两个等分试样，一个进行生物分析，并且另一个保存备用。

对于PK样品生物分析，将所有样品都通过高压液相色谱法(HPLC)进行分析，接着使用SCIEX Triple Quad^TM 6500+(Sciex,Framingham,MA,USA)进行串联质谱分析(MS/MS)。在XSELECT CSH C18 2.5μm柱XP(2.1×50mm)(Waters,Milford,MA,USA)上使用于水/ACN(95:5v/v)中的2mM乙酸铵作为水性(A)流动相并使用于水/ACN(5:95v/v)中的2mM乙酸铵作为有机(B)相解析样品。将流动速率设定为0.6mL/min。LC梯度程序包括0min时95％ A的初始条件，保持直至0.2min，切换至1.2min时5％ A并保持直至1.4min，然后在1.41min时返回至95％ A的初始条件，在95％ A保持直至1.6min。柱温度保持在50.0℃。使用正电喷雾电离(ESI)法通过质谱检测分析物和内标物。化合物48的选择性反应监测(SRM)条件为Q1 m/z773.60、Q3 m/z 389.20、去簇电位(DP)100V和碰撞能量(CE)55eV。化合物169的SRM条件为Q1 m/z 807.60、Q3 m/z 423.30、去簇电位(DP)110V和碰撞能量(CE)55eV。维拉帕米(verapamil)的SRM条件为Q1 m/z 455.20、Q3 m/z 164.90。拉贝洛尔(labetalol)的SRM条件为Q1 m/z 329.10、Q3 m/z 161.90。TA和内标物的其他MS/MS条件包括碰撞池出口电位(CXP)16、碰撞气体(CAD)10、气帘(CUR)40、雾化气(GS1)50、加热气(GS2)50、离子喷雾电压(V)5500、温度(TEM)550和界面加热器(IHE)ON。

对于血浆样品生物分析，将所有血浆样品和空白基质都与于水中的20％ TritonX-100混合，在寿命工作源处Triton X-100的最终浓度为0.2％。将所有样品(即未知的、校准标准品、质量对照和稀释质量对照(如果存在)、单空白和双空白样品)的20μL等分试样在96孔板中用400μL内标物1(IS1)淬灭。IS1含有拉贝洛尔、甲苯磺丁脲、维拉帕米、地塞米松、格列本脲(glyburide)和塞来昔布(celecoxib)，其各自于乙腈(ACN)中的浓度为100ng/mL。将双空白样品用400μL ACN淬灭。将板在800rpm下涡旋10分钟，并且然后在4℃下以3220g离心15分钟。然后将50μL上清液等分试样转移至另一个干净的96孔板中，并在4℃下以3220g离心5分钟，并且将样品直接进行LC-MS/MS分析。

对于剂量制剂浓度验证，开发了一种LC-UV方法，其校准曲线由6个校准标准品组成。分析运行的可接受标准为，6个校准标准品中有5个应为通过使用LC-UV方法得到的标称值的±20％范围内。

对于PK样品生物分析，用于分析血浆样品的LC-MS/MS方法是按照用于非GLP顺应性的生物分析指南开发的。方法校准曲线由6个校准标准品组成，其中校准范围为1.00-3000ng/mL。具有至少6个非零校准标准品的校准曲线应用于所述方法中，包括定量下限(LLOQ)。≥75％校准标准品的线性度为其在血浆中的标称值的±20％内。如果校准曲线上的端点(如LLOQ和ULOQ)被消除，则校准曲线被截断。被截断的校准曲线应由至少75％初始STD组成。所述方法应用了一组由低浓度、中等浓度和高浓度组成的QC。≥67％ QC的准确度反算为其血浆标称值的±20％内。对于特异性接受标准，单空白基质中的平均计算浓度应≤50％ LLOQ。灵敏度接受标准是根据生物基质设定，对于血浆为≤2ng/mL，并且对于血浆以外的基质为≤4ng/mL。

对于个别动物，通过非隔室模型使用Phoenix WinNonlin 6.3软件程序计算如AUC_0-24、AUC_last、AUC_0-inf、AUC_Extra(％)、C_max、C_{max_D}、T_1/2、T_max、MRT、C₀、Vd、Cl和％F的药物动力学参数。所计算参数的所有值均以四位有效数字的值±SD形式报告。

所述PK研究的化合物48在雄性食蟹猴中的结果显示于下表9和表10以及图4中，并且化合物169的结果显示于下表11和表12以及图5中。

表9

在雄性食蟹猴中5mg/kg IV给药化合物48后所计算的药物动力学参数

表10

在雄性食蟹猴中10mg/kg PO给药化合物48后所计算的药物动力学参数

表11

在雄性食蟹猴中5mg/kg IV给药化合物169后所计算的药物动力学参数

表12

在雄性食蟹猴中10mg/kg PO给药化合物169后所计算的药物动力学参数

测定6.雄性食蟹猴的药效动力学(PD)

对于PBMC分离，将大约1mL的血液样品收集于具有K2-EDTA的BDEDTA管(目录号36643,Becton,Dickinson and Co.,Franklin Lakes,NJ,USA)中并储存于室温(RT)下。在室温下将血液用PBS以1:1稀释。通过向上和向下吸取5次轻轻混合管内容物。将PBS/血液混合物小心地分层堆积在15mL falcon管中的2ml/>Paque Plus(目录号17-1440-03,Cytiva,Marlborough,MA,USA)的顶部，然后在室温下以600g离心30分钟，其中加速度设定为6并且制动设定为0。将血浆与含有PBMC的/>Paque Plus之间的中间‘浑浊’界面转移至15mL管中并用10mL PBS洗涤一次，然后在室温下以250g离心10分钟。在不干扰细胞沉淀的情况下，弃去上清液。如果红细胞仍存在，则添加1mL裂解缓冲液，在室温下温育2分钟，然后添加10mL PBS以终止裂解，并且然后在室温下以250g离心5分钟。在不干扰细胞沉淀的情况下，弃去上清液，并储存于-80℃下，直至分析。

对于细胞计数，将细胞悬浮液用台盼蓝染料以1:1稀释并混合均匀。计数细胞数目(活的和死的)，并且计算细胞活力。记录每个PBMC样品的细胞数目和细胞活力。

对于用于MSD分析的样品制备，将200万个细胞通过在4℃下添加具有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的100μL RIPA裂解和提取缓冲液(目录号89900,ThermoScientific,Waltham,MA,USA)来裂解达30分钟。为了制备具有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的RIPA裂解和提取缓冲液，将1片cOmplete^TM、1片PhosSTOP^TM、各自100μL的磷酸酶抑制剂混合液2和3(所有目录号分别为11836153001、4906845001、P5726和P0044，Sigma Aldrich,St.Louis,MO,USA)与10mLRIPA缓冲液混合。将经裂解的PBMC样品储存于-80℃下直至分析。将样品完全解冻，然后进行MSD分析。为了比较，分别使用蛋白质浓度和PBMC细胞数目对数据进行归一化。

对于样品中的IRAK4的生物标志物检测，使用或Meso Scale/>生物标志物测定技术，所述技术是基于ELISA的方法。

对于捕获或涂布步骤，将100μL IRAK4单克隆抗体(2H9)(Fisher，目录号MA5-15883)添加至96孔MSD多阵列96孔板(MSD目录号L15XA-3，MSD多阵列96孔板)中。将板密封并在2-8℃下温育过夜。将板用tris缓冲盐水洗涤缓冲液以5x300μL/孔洗涤。添加300μL阻断缓冲液(含3％ BSA的0.1％ PBST)(Wuxi,目录号BB-20211112-YJC)。将板密封并且在不摇动的情况下，在室温下温育2h±10分钟。将板用tris缓冲盐水洗涤缓冲液以5x300μL/孔洗涤。将100μL标准品和样品添加至每个孔中。将板密封并在500rpm摇动下，在室温下温育1h±10分钟。将板用tris缓冲盐水洗涤缓冲液以5x300μL/孔洗涤。将100μL含有IRAK4抗体(目录号4363,Cell Signaling Technology,Danvers,MA,USA)的检测溶液添加至每个孔中。将板密封并在500RPM摇动下，在室温下温育1h±10min。将培养板用tris缓冲盐水洗涤缓冲液以5x300μL/孔洗涤。将100μL含有经Sulfo-Tag标记的抗兔抗体(山羊)(目录号R32AB-1,Meso Scale Diagnostics,Rockville,MD,USA)添加至每个孔中。将板密封并在500RPM摇动下，在室温下温育1h±10分钟。将板用tris缓冲盐水洗涤缓冲液以5x300μL/孔洗涤。在读取前将150μL MSD读取缓冲液(Meso Scale Diagnostics,Rockville,MD,USA)添加至每个孔中。

IRAK4定量的药效动力学分析结果显示于下表13和图6中。

表13

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Claims (62)

1.一种式(A)化合物：

IRAK―L―DSM(A)，

或其药学上可接受的盐，其中：

DSM为共价连接至接头L的降解信号传导部分；

L为将IRAK共价连接至DSM的接头；并且

IRAK为由式(I)表示的共价连接至接头L的IRAK4结合部分；

其中：

A¹选自N、CH和CR³，并且A²选自N、CH和CR⁴，条件是A¹或A²中仅一者可为N；

B¹和B²中的一者为N，并且另一者为C；

R¹选自：

i.任选地被1至3个R⁵取代的苯基，

ii.具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R⁵取代，

iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R⁵取代，

iv.可任选地被1至3个R⁵取代的部分或完全饱和的C_3-6环烷基，

v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述杂双环系统任选地被1至3个R⁵取代，和

vi.7至10元稠合碳双环系统，所述碳双环系统任选地被1至3个R⁵取代；

R²为氢、C_1-4烷基或卤素；

R³和R⁴各自独立地选自卤素、C_1-4烷基、腈和-OR⁶，其中所述C_1-4烷基任选地被C_1-4烷氧基或至少一个卤素取代；

R⁵在每次出现时独立地选自CN、羟基、C_1-4烷基、氧代基、卤素、-NR⁸R⁹、C_1-4烷氧基、-O-C_1-4烷基、C_3-6环烷基、-C_1-4烷基-C_3-6环烷基、C(O)NR¹⁰R¹¹、C_4-7杂环和具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C_1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自CN、卤基、C_1-4烷氧基和羟基的取代基取代，所述C_3-6环烷基和杂芳基任选地被1至2独立地选自由C_1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或两个R⁵基团连同插入原子一起可形成选自苯基、C_4-6碳环、C_4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥联环系的环，其中所述苯基、C_4-6碳环和C_4-6杂环各自任选地被1至2个C_1-4烷基、卤素或C_1-4卤代烷基取代；

R⁶为氢、C_1-5烷基、C_3-6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环、5至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的4至10元杂环；其中由R⁶表示的所述C_1-5烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R^6a取代：卤素、羟基、C_1-5烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_3-6环烷基、苯基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥联杂环系统；其中由R⁶表示的所述C_3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基的取代基R^6b取代；其中由R⁶表示的所述4至7元部分或完全饱和的杂环、所述5至10元螺碳环和5至10元螺杂双环系统任选地被1至3个独立地选自C_1-4烷基和氧代基的基团R^6c取代；并且其中由R^6a表示的所述C_3-6环烷基、苯基、4至7元部分或完全饱和的杂环任选地被1至3个R⁷取代；

每个R⁷独立地选自氧代基、卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基；

R⁸和R⁹各自独立地选自氢、-C(O)C_1-4烷基和C_1-4烷基；或R⁸和R⁹可组合以形成任选地含有一个选自氮或氧的额外杂原子的4至6元饱和环，其中所述额外氮可任选地被C_1-4烷基取代；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢和C_1-4烷基；并且

-*表示与所述接头L的键。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由式(IA)、(IB)或(IC)表示的IRAK4结合部分：

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由式(IA)或(IB)表示的IRAK4结合部分：

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自任选地被1至3个R⁵取代的苯基；具有1至2个氮原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R⁵取代；具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5或6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R⁵取代；和具有1、2或3个氮原子的9至10元双环杂芳基，所述环系任选地被1至3个R⁵取代。

5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自任选地被1至2个R⁵取代的苯基；任选地被1至2个R⁵取代的吡唑；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶酮；任选地被1至2个R⁵取代的嘧啶；和任选地被1至2个R⁵取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶。

6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自任选地被1至2个R⁵取代的苯基；任选地被1至2个R⁵取代的吡唑；任选地被1至2个R⁵取代的吡啶；任选地被1至2个R⁵取代的嘧啶；和任选地被1至2个R⁵取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶。

7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下式中的一者表示：

其中m为0、1或2。

8.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下式中的一者表示：

其中m为0、1或2。

9.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下式中的一者表示：

10.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下式中的一者表示：

11.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下式中的一者表示：

12.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹由以下式中的一者表示：

13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为氢。

14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK4结合部分：

15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK4结合部分：

16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R³为C_1-4烷基或-OR⁶，其中所述C_1-4烷基任选地被至少一个卤素取代；并且

R⁶为C_1-5烷基。

17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R³为-CF₃或-O-CH(CH₃)₂。

18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为-O-CH(CH₃)₂。

19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵在每次出现时独立地选自C_1-4烷基、卤素、C_1-4卤代烷基和C_3-4环烷基，并且其中所述C_3-4环烷基任选地被1个卤基取代。

20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵在每次出现时独立地选自C_1-4烷基、卤素和C_1-4卤代烷基。

21.如权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵在每次出现时独立地选自-CH₃、-CHF₂、-CF₃、F、环丙基和

22.如权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵在每次出现时独立地选自-CH₃、-CHF₂、-CF₃和F。

23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK结合部分：

其中R⁵为C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基或C_3-4环烷基，并且其中所述C_3-4环烷基任选地被1个卤基取代。

24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中IRAK为由以下式中的一者表示的IRAK结合部分：

其中R⁵为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基。

25.如权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为CH₃、CHF₂、CF₃、环丙基或

26.如权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为CH₃、CHF₂或CF₃。

27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM为式(D)的降解信号传导部分：

其中：

-表示与所述接头L的键；

Y为CR^D1或N；

Z¹选自键、-NR^D2-、-O-和-CH₂-；

G¹选自6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环；其中由G¹表示的所述6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环各自任选地被一个或多个R^D3取代；

G²选自Het₁、*-NR^D4-C_4-6环烷基*-NR^D4-Het₁-C_1-4烷基/>*-C_1-4烷基*-C(O)-C_1-4烷基/>*-Het₁-C_1-6烷基/>*-C(O)-C_1-4烷基 *-C(O)-苯基-C_1-4烷基/>*-C(O)-C_1-6烷基/> *-NR^D4-环烷基-**、/>或*-NR^D4-C_1-4烷基/>其中*-表示与所述接头L的键，并且/>表示与G¹的键；

Het₁为4至7元单环杂环或7至11元双环杂环，其各自任选地被一个或多个R^D5取代；

R^D1选自H、C_1-6烷基或卤素；

R^D2为H或C_1-3烷基；

R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；

R^D4为H或C_1-3烷基；并且

R^D5在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基。

28.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM为式(D)的降解信号传导部分：

其中：

―表示与所述接头L的键；

Y为CR^D1或N；

Z¹选自键、-NR^D2-、-O-和-CH₂-；

G¹选自6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环；其中由G¹表示的所述6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环各自任选地被一个或多个R^D3取代；

G²选自Het₁、*-NR^D4-Het₁-C_1-4烷基/>*-C_1-4烷基/>*-C(O)-C_1-4烷基/>*-Het₁-C_1-6烷基/> *-C(O)-C_1-4烷基*-C(O)-苯基-C_1-4烷基/>其中*-表示与所述接头L的键，并且/>表示与G¹的键；

Het₁为4至7元单环杂环或7至11元双环杂环，其各自任选地被一个或多个R^D5取代；

R^D1选自H、C_1-6烷基或卤素；

R^D2为H或C_1-3烷基；

R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；

R^D4为H或C_1-3烷基；并且

R^D5在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基。

29.如权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het₁为含有1或2个氮原子的4至7元单环饱和杂环或含有1或2个氮原子的7至8元饱和螺双环杂环，其各自任选地被1或2个R^D5取代。

30.如权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het₁为哌啶、哌嗪、1,4-二氮杂环庚烷、吗啉、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷或2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其各自任选地被1或2个R^D5取代。

31.如权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het₁为哌啶、哌嗪、2-氮杂螺[3.3]庚烷或2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其各自任选地被1或2个R^D5取代。

32.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het₁是由以下式中的任一者表示：

其中n为0、1或2，―表示直接或间接与所述接头L的键，并且―*表示直接或间接与G¹。

33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM为式(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分：

/>

其中：

―表示与所述接头L的键；

Z¹选自键、-NR^D2-和-O-；

G¹选自6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环；其中由G¹表示的所述6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环各自任选地被一个或多个R^D3取代；

R^D2为C_1-3烷基；

R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素和C_1-4烷基；

R^D4为H或C_1-3烷基；

R^D5为卤素；并且

n为0、1或2。

34.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM为式(D-I)、(D-II)、(D-III)、(D-IV)或(D-V)的降解信号传导部分：

其中：

―表示与所述接头L的键；

Z¹选自键、-NR^D2-和-O-；

G¹选自6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环；其中由G¹表示的所述6至10元芳基、5至10元杂芳基和部分饱和的4至11元杂环各自任选地被一个或多个R^D3取代；

R^D2为C_1-3烷基；

R^D3在每次出现时独立地选自H、卤素和C_1-4烷基；

R^D4为C_1-3烷基；

R^D5为卤素；并且

n为0、1或2。

35.如权利要求27至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹选自苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、吡嗪基、吲唑基和吲哚基，其各自任选地被1或2个R^D3取代。

36.如权利要求27至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹选自苯基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基和吲哚基，其各自任选地被1或2个R^D3取代。

37.如权利要求27至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹由以下式中的任一者表示：

其中o为0、1或2，―表示与G²的键，并且―*表示与Z¹的键。/>

38.如权利要求27至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹为6至10元芳基或5至10元杂芳基；其中由G¹表示的所述6至10元芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个R^D3取代。

39.如权利要求27至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹由以下式中的任一者表示：

其中o为0、1或2，―表示与G²的键，并且―*表示与Z¹的键。

40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^D1为H、-CH₃或F。

41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^D2为H。

42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^D3在每次出现时独立地选自H、Cl、F和-CH₃。

43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^D4为-CH₃。

44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^D5在每次出现时独立地为F或OH。

45.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中DSM表示连接至L的以下者中的任一者：

/>

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46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为键、C_1-8烷基或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示：

(a)/>

(b)

(c)

其中：

Z²为键或任选地被一个或多个卤素取代的C_1-4烷基；

Het₂为任选地被一个或多个R^L1取代的4至7元杂环；

G³为C_3-7环烷基或4至7元杂环；其中由G³表示的所述C_3-7环烷基和4至7元杂环各自任选地被一个或多个R^L3取代；

Z³为C_1-4烷基、-C(O)-或烷基-C(O)-*，其中/>表示连接至G³的键；-*为连接至所述DSM的键；并且所述C_1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；

Z⁴为任选地被R^L4取代的C_1-4烷基；

R^L1在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；

R^L2为H或C_1-4烷基；

R^L3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；

R^L4为卤基、-OR^L5或任选地被卤素、C_3-7环烷基、苯基、4至7元单环饱和杂环或5至6元杂芳基取代的C_1-4烷基，其中所述C_3-7环烷基、苯基、4至7元单环饱和杂环和5至6元杂芳基各自任选地被一至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基；

R^L5为H、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；

―表示与所述IRAK结合部分的键；并且

―*表示与所述降解信号传导部分DSM的键。

47.如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为键、C_1-8烷基或由式(L-1)、(L-2)或(L-3)表示：

(a)

(b)

(c)

其中：

Z²为键或任选地被一个或多个卤素取代的C_1-4烷基；

Het₂为任选地被一个或多个R^L1取代的4至7元杂环；

G³为C_3-7环烷基或4至7元杂环；其中由G³表示的所述C_3-7环烷基和4至7元杂环各自任选地被一个或多个R^L3取代；

Z³为C_1-4烷基或烷基-C(O)-*，其中/>表示连接至G³的键；-*为连接至所述DSM的键；并且所述C_1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；

Z⁴为任选地被R^L4取代的C_1-4烷基；

R^L1在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；

R^L2为H或C_1-4烷基；

R^L3在每次出现时独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；

R^L4为卤基、-OR^L5或任选地被卤素、C_3-7环烷基、苯基、4至7元单环饱和杂环或5至6元杂芳基取代的C_1-4烷基，其中所述C_3-7环烷基、苯基、4至7元单环饱和杂环和5至6元杂芳基各自任选地被一至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基；

R^L5为H、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；

―表示与所述IRAK结合部分的键；并且

―*表示与所述降解信号传导部分DSM的键。

48.如权利要求46或47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z²为键或-CH₂-；

Het₂选自氮杂环丁烷基、哌啶基和吡咯烷基；其中由Het₂表示的所述氮杂环丁烷基、哌啶基和吡咯烷基各自任选地被一个或多个R^L1取代；

G³为环己基或哌啶基；其中由G³表示的所述环己基和哌啶基各自任选地被一个或多个R^L3取代；

Z³为-CH₂-或并且

Z⁴为任选地被R^L4取代的-CH₂-。

49.如权利要求46至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R^L1为H；

R^L2为H；

R^L3为H；

R^L4为苄基。

50.如权利要求46至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L由式(L-1)表示并且Het₂由以下式中的一者表示：

其中：

―表示与Z²的键；并且

―*表示与所述降解信号传导部分DSM的键。

51.如权利要求46至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L由式(L-2)表示并且G³由以下式中的一者表示：

其中：

―表示与所述IRAK结合部分的键；并且

―*表示与Z³的键。

52.如权利要求46至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L由式(L-1)表示并且Het₂为：

其中：

―表示与Z²的键；并且

―*表示与所述降解信号传导部分DSM的键。

53.如权利要求46至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L由式(L-2)表示并且G³由以下表示：

其中：

―表示与所述IRAK结合部分的键；并且

―*表示与Z³的键。

54.如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L由以下式中的任一者表示：

其中：

―表示与所述IRAK结合部分的键；并且

―*表示与所述降解信号传导部分DSM的键。

55.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由以下式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z¹为键或-O-；

G¹为苯基、6元杂芳基或9元部分饱和的双环杂环，其各自任选地被1或2个独立地选自卤基和C_1-2烷基的取代基取代；

G²为Het₁、或*-C(O)-C_1-2烷基/>其中*-表示与所述接头L的键，并且表示与G¹的键；

Het₁为任选地被1或2个卤基或OH取代的哌啶；

R⁵为任选地被1个卤基取代的C_3-4环烷基；并且

R^D4为H或C_1-2烷基。

56.如权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

G¹为苯基、吡啶基、吲唑基或1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮，其各自任选地被1或2个独立地选自卤基和C_1-2烷基的取代基取代；

G²为Het₁、或/>其中*-表示与所述接头L的键，并且/>表示与G¹的键；

Het₁为任选地被1或2个卤基或OH取代的哌啶。

57.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

G¹为

其中―表示与G²的键，并且―*表示与Z¹的键；

Het₁为 其中#-表示与所述接头的键、-NH-或-C(O)-CH₂-，并且##-表示与G¹的键；

R⁵为环丙基或

58.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自实施例1至199中任一者的化合物或其药学上可接受的盐。

59.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

60.一种治疗受试者的IRAK4介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求59所述的药物组合物。

61.如权利要求60所述的方法，其中所述IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤性红斑狼疮、强直性脊柱炎、骨质疏松症、视神经脊髓炎、全身性硬化、牛皮癣、皮肌炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、高免疫球蛋白血症D、间歇热综合征、隐热蛋白相关周期性综合征、Schnitzler综合征、全身性幼年特发性关节炎、成人斯蒂尔病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯特曼病、败血症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、IL-1受体拮抗剂缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化和癌症。

62.如权利要求60所述的方法，其中所述IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、心血管疾病、过敏、哮喘、激素相关疾病、缺血性中风、脑缺血、缺氧症、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、癫痫、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化。