JP2022525199A - Ｅｅｄおよびｐｒｃ２調節物質としての大環状アゾロピリジン誘導体 - Google Patents

Ｅｅｄおよびｐｒｃ２調節物質としての大環状アゾロピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：【化１】TIFF2022525199000583.tif13389の大環状アゾロピリジン誘導体およびその組成物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に記載の通りである）である、ＥＥＣおよびＰＲＣ２に関連する障害および疾患の治療において有用な、胚性外胚葉発生（EED）および／またはポリコーム抑制複合体２（PRC2）の調節物質に関する。

Description

関連出願
[0001] 本出願は、そのそれぞれの内容全体が参照により組み込まれる、２０１９年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／８１９，０６４号の利益およびそれに対する優先権を主張する。
電子的に提出されたテキストファイルの説明
[0002] 本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出された、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年３月１１日に作成されたこのＡＳＣＩＩコピーは、「ＦＵＬＣ－０３４－０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔ」という名であり、サイズは６ＫＢである。
[0003] 本開示は、大環状アゾロピリジン誘導体、これらの化合物を含む組成物、胚性外胚葉発生（EED）および／またはポリコーム抑制複合体２（PRC2）に関連する疾患または障害を、例えば遺伝子発現を調節することにより、治療する方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
[0004] ポリコーム群（PcG）タンパク質は、遺伝子発現において重要な役割を果たすクロマチン修飾酵素の一ファミリーであり、多くのヒト疾患において調節不全である。ＰｃＧファミリーは、２種のポリコーム抑制複合体（PRC）、すなわちポリコーム抑制複合体１（PRC1）およびポリコーム抑制複合体２（PRC2）を含む。ＰＲＣ２は、ＳＵＺ１２（zeste 12のサプレッサー）、ＥＥＤ（胚性外胚葉発生）、および触媒サブユニットであるＥＺＨ２（zesteホモログ２のエンハンサー）を含み、遺伝子のプロモーター領域およびその周辺のヒストンＨ３リシン２７（H3K27me3）をメチル化することにより遺伝子を抑制する。クロマチン制御のこの決定的な要素は、遺伝子転写の調節に関与し、発生、分化および再生において極めて重要な機能を果たす。ＥＺＨ２は触媒サブユニットであるが、ＰＲＣ２は、そのメチルトランスフェラーゼ活性のためにＥＥＤおよびＳＵＺ１２を最低限必要とする。ＥＥＤ、ＳＵＺ１２およびＥＺＨ２は、肝細胞癌、乳がん、前立腺がんなどが含まれるがこれらに限定されない多くのがんにおいて過剰発現されることが見出されている。ＥＺＨ２における活性化変異が、ＦＬ（濾胞性リンパ腫）およびＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）患者において見出されている。ＥＥＤは通常、ＰＲＣ２のＥＺＨ２活性をアロステリックに活性化するヒストン３のジメチル化およびトリメチル化リシン２７に結合することにより遺伝子活性の抑制を媒介する。ＥＥＤは、ＰＲＣ１をＨ３Ｋ２７ｍｅ３部位にリクルートし、ＰＲＣ１を媒介したＨ２ＡユビキチンＥ３リガーゼ活性を高めることも報告されている。
[0005] まとめると、ＥＥＤは、胎児オーソログ（すなわちガンマグロビン）、Ｈｏｘ遺伝子、Ｘ染色体不活性化などを含むがこれらに限定されない、発生に関与する遺伝子および遺伝子クラスターの発現のサイレンシングにおけるＰＲＣ２の決定的な制御因子である。したがって、ＥＥＤは、血液中および他の組織中の特定の標的遺伝子の転写に影響する疾患または障害の治療のための薬理学的標的となる。ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２を調節する小分子が必要とされている。
[0006] 本発明の第１の態様は、式Ｉ：
Figure 2022525199000002
 （式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＮまたはＣ（Ｒ５）であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべてＮであることはなく、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つがＮであり、
Ａ１は、結合、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、－ＮＲ８、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ２－であり、
Ａ２およびＹは、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、－ＮＲ８、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ２－であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ９は一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、
Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されており、または
２個のＲ６が組み合わさって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されており、
Ｒ７は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ８は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されており、
Ｒ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されており、
またはＲ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｒ１０で任意選択により置換されており、
Ｒ１０は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体および互変異性体に関する。
[0007] 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含んでよい。
[0008] 本発明の別の態様は、胚性外胚葉発生（EED）の調節に関連する疾患または障害を治療する方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
[0009] 本発明の別の態様は、ポリコーム抑制複合体２（PRC2）の調節に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
[0010] 本発明はさらに、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫、神経膠腫、膠芽腫および星状細胞腫を含む脳腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍ならびに軟部組織肉腫から選択されるがんを治療する方法を提供する。
[0011] 本発明はさらに、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）（例えば、急性前骨髄球性白血病、APL）、アミロイド症、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、深部静脈血栓症（DVT）、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症（DKC）、好酸球性障害、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球性（LGL）白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍（MPN）、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間血色素尿症（PNH）、悪性貧血（B12欠乏）、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性障害（PTLD）、肺塞栓症（PE）、シュバッハマン・ダイアモンド症候群（SDS）、鎌状赤血球症（SCD）、サラセミア（例えば、β－サラセミア）、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、静脈血栓塞栓症、フォンウィルブランド病およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）から選択される血液障害の方法を提供する。
[0012] 本発明はさらに、鎌状赤血球症（SCD）またはβ－サラセミアを治療する方法を提供する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
[0013] 本発明はさらに、胸部大動脈瘤、冠動脈心疾患、狭窄疾患、肺動脈高血圧症（PAH）、肝線維症、アレルギー性炎症、網膜色素変性症、敗血症性ショック、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、α－サラセミア、家族性心房細動、分類不能型免疫不全症、動脈瘤－変形性関節炎症候群および後天性免疫不全症候群を治療する方法を提供する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
[0014] 本発明はさらに、胚性外胚葉発生（EED）の調節に関連する疾患または障害を治療するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
[0015] 本発明はさらに、ポリコーム抑制複合体２（PRC2）の調節に関連する疾患または障害を治療するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
[0016] 本発明はさらに、胚性外胚葉発生（EED）に関連する障害または疾患を治療するための医薬の製造における使用のための式Ｉの化合物を提供する。
[0017] 本発明はさらに、ポリコーム抑制複合体２（PRC2）に関連する障害または疾患を治療するための医薬の製造における使用のための式Ｉの化合物を提供する。
[0018] ＥＥＤは、ＰＲＣ２のメチルトランスフェラーゼ活性をアロステリックに活性化するヒストン３のジメチル化およびトリメチル化リシン２７に結合することにより遺伝子活性の抑制を媒介したり、ＰＲＣ１をＨ３Ｋ２７ｍｅ３部位にリクルートするように機能したり、ＰＲＣ１を媒介したＨ２ＡユビキチンＥ３リガーゼ活性を高めたり、発生に関与する遺伝子および遺伝子クラスター、すなわちＨｏｘ遺伝子の発現のサイレンシングおよびＸ染色体不活性化においてＰＲＣ２を制御したりする。したがって、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２は、転写に影響する、がんを含む疾患または障害のための薬理学的標的を提供する。
[0019] ヘモグロビンは、脊椎動物の全身にわたる酸素輸送に関与する極めて重要なタンパク質である。ヘモグロビンは、赤血球中に見出され、２個のαサブユニットおよび２個のβサブユニットからなる。ヘモグロビンの構成は発生的に制御され、ここで、別個の発生段階の間に発現される複数種のこれらのタンパク質をヒトゲノムがコードする（参照により本明細書に組み込まれるBlobel et al., Exp. Hematol. 2015;参照により本明細書に組み込まれるStamatoyannopoulos G, Exp. Hematol. 2005）。一般に、胎児ヘモグロビン（HbF）は、ヘモグロビンγ（HBγ）の２個のサブユニットおよびヘモグロビンα（HBα）の２個のサブユニットから構成され、成人ヘモグロビン（HbA）は、ヘモグロビンβ（HBβ）の２個のサブユニットおよびＨＢαの２個のサブユニットから構成される。したがって、発生の胎児期中に利用されるβサブユニットは（HBγ）であり、出生後にヘモグロビンβ（HBβ）に切り替わる。鎌状赤血球症（SCD）およびβ－サラセミアのような赤血球障害は、ヘモグロビンβ（HBβ）サブユニットの遺伝子内の変化によって引き起こされる。ＳＣＤは、ＨＢＢ遺伝子の両コピーにおける単一変異（E6V）によって引き起こされる常染色体劣性疾患である。ＨＢβの胎児オーソログであるヘモグロビンγ（HBγ）は、必要なヘモグロビンαサブユニットとの複合体を形成することにもより、これらの障害における疾患関連の病態生理を反転させることができる（参照により本明細書に組み込まれるPaikari and Sheehan, Br. J. Haematol. 2018;参照により本明細書に組み込まれるLettre and Bauer, Lancet 2016）。β様グロビン発現は、生後間もなく成人オーソログ（β）の増加と同時に起こる胎児オーソログ（γ）の減少を伴って、発生的に制御されるため、抗鎌状化γオーソログの発現を維持することは、小児および成人において治療上の利益になり得ると仮定されている。
[0020] β様サブユニットの発現の発生制御は、数十年間、精力的な研究の焦点となってきた（参照により本明細書に組み込まれるLi et al. Blood 2002）。ヒトにおける５個すべてのβ様サブユニットが第１１染色体上に存在し、ここで、それらのゲノム位置は、それらの経時的な発現パターンに対応する。遺伝子座調節領域（LCR）と呼ばれるエンハンサーエレメントの遠位のクラスターは、βグロビン遺伝子座における発現パターンを協調させ、ここで、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＫＬＦ１、ＫＬＦ２およびＭＹＢを含む複数の転写因子とＴＡＬ１とが、発生中の特定の時点においてＬＣＲ内の特定の部位において結合する。５個のヒトβ様サブユニットは、イプシロン（HBE1;ε）、ガンマＧ（HBG2;γ）、ガンマＡ（HBG1;γ）、デルタ（HBD;δ）およびベータ（HBB;β）である。ＨＢＥ１は、胚発生中に発現され、ＨＢＧ１およびＨＢＧ２は、胎児発生中に発現され、ＨＢＤおよびＨＢＢは、成人において発現される。ＨＢＧ１およびＨＢＧ２遺伝子は、残基１３６における単一のアミノ酸変化（HBG1=gly;HBG2=ala）を除いて同じタンパク質をコードする。しかし、機能的に、いずれの遺伝子の発現上昇は変異または異常成人ＨＢβを補償することができる。
[0021] 鎌状赤血球症（SCD）は、結果として変異ヘモグロビンタンパク質（HbS）を生じるＨＢＢ遺伝子産物中のホモ接合変異（E6V）によって引き起こされる。脱酸素条件下、ＨｂＳタンパク質は重合し、これは異常赤血球形態をもたらす。この異常形態は、血管閉塞、疼痛発作、肺高血圧症、臓器損傷および脳卒中を含む複数の病的症状を招く可能性がある。胎児ヘモグロビンタンパク質の発現は、ＨｂＳ重合と形態的に異常な赤血球を阻害することにより、ＳＣＤの病態生理を反転させることができる。ＳＣＤは、世界中で数百万人の人々に影響を与え、米国内で最も一般的な遺伝性血液障害である（70,000～80,000人のアメリカ人）。ＳＣＤは、アフリカ系アメリカ人において発生率が高く、５００人に１人で発生すると推定される。β－サラセミアは、ＨＢＢ遺伝子における変異によって引き起こされ、ヘモグロビン産生減少の結果である。ＨＢＢ遺伝子における変異は典型的に成人β－グロビンタンパク質の産生を減少させ、これは成人ヘモグロビン、ＨｂＡのレベルを低下させる。これにより、赤血球が不足し、全身にわたって酸素が分布しなくなる。β－サラセミアを有する患者は、脱力、疲労を有し得、血液凝固異常を発症するリスクがある。毎年、β－サラセミアを有する乳児が数千人生まれ、症状は典型的に生後２年以内に認められる。胎児ヘモグロビンの発現上昇は、ＳＣＤにおける変異ＨｂＳタンパク質またはβ－サラセミアにおけるＨｂＡの欠乏を補償し得るので、胎児ヘモグロビンの発現を制御する因子の同定は、ＳＣＤおよびβ－サラセミアの治療に有用な標的であり得る。
[0022] 臨床および前臨床研究に基づいて、ヘモグロビンγ（HBγ）の発現上昇は、パルモリドミド（palmolidomide）およびヒドロキシウレアを含む化合物ならびにＥＨＭＴ１／ＥＨＭＴ２およびＬＳＤ１を含む標的に対する提案機序である（参照により本明細書に組み込まれるMoutouh-de Parseval et al. J. Clin. Invest. 2008;参照により本明細書に組み込まれるLetvin et al. NEJM 1984;参照により本明細書に組み込まれるRenneville et al. Blood 2015;参照により本明細書に組み込まれるShi et al. Nature Med. 2015）。本発明者らは、ＥＥＤサブユニットを標的にすることを通じたポリコーム抑制複合体２（PRC2）機能の阻害剤による治療がＨＢγの発現上昇につながることを発見した。
[0023] ＰＲＣ２複合体は、遺伝子発現の抑制において機能する、進化的に保存されたマルチサブユニットのクロマチン制御複合体である（参照により本明細書に組み込まれるMargueron and Reinberg, Nature 2011）。４個のコアＰＲＣ２サブユニットは、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８およびＥＺＨ１またはＥＺＨ２である。ＥＺＨ１およびＥＺＨ２は、メチルトランスフェラーゼ活性を含み、ヒストンＨ３上のリシン２７（H3K27me3）のトリメチル化を触媒する。ＥＥＤサブユニットは、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３マークに結合でき、そしてＥＺＨ２メチルトランスフェラーゼ活性を刺激することができる。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３マークされたクロマチンドメインの形成につながるゲノムの特定領域のクロマチン上の複合体の局在に影響し得るＰＲＣ２と追加のサブユニットが会合することができる。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３修飾の蓄積は典型的に遺伝子発現の抑制に関連する。
[0024] 本発明は、とりわけ、ＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２の調節物質、ならびにＥＥＤおよび／またはＰＲＣ２に関連する疾患および障害を治療するための予防手段を提供する。
[0025] 第１の態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022525199000003
 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体および互変異性体を提供する。
[0026] 本発明の詳細が、以下の付随する説明に記載される。本明細書に記載の方法および材料と類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料がここで記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈により特に明確に定められない限り、複数形も含む。特に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
定義
[0027] 冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の１つまたは１つを超える（すなわち、少なくとも１つの）文法的目的語を指すために本開示において使用される。例として、「要素（an element）」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
[0028] 「および／または」という用語は、特に示されない限り「および」または「または」のいずれかを意味するために本開示において使用される。
[0029] 「任意選択により置換される」という用語は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合され得る（ただし、結合される必要はない）ことを意味すると理解される。例えば、任意選択により置換されているアルキル基は完全飽和アルキル鎖（例えば、純炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意選択により置換されたアルキル基は、水素と異なる置換基を有し得る。例えば、これは、鎖に沿った任意の点において、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の他の任意の置換基に結合され得る。したがって「任意選択により置換される」という用語は、所与の化学的部分が他の官能基を含む可能性を有するが、任意のさらなる官能基を必ずしも有さないことを意味する。記載された基の任意選択の置換において使用される適した置換基には、限定することなく、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が含まれる。
[0030] 特に具体的に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式基または二環式基を含む、１～２個の芳香族環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香族環を含む場合（二環式など）、アリール基の芳香族環は、１点で結合されてよく（例えば、ビフェニル）、または縮合されてよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、１個または複数の置換基、例えば、１～５個の置換基で、任意の結合点で任意選択により置換されてよい。例示的な置換基には、－Ｈ、－ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が含まれるが、これらに限定されない。置換基はそれ自体が任意選択により置換され得る。さらに、２個の縮合環を含むとき、本明細書に定義されたアリール基は、完全飽和環と縮合された不飽和環または部分不飽和環を有してよい。これらのアリール基の例示的な環系には、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロベンゾアヌレニルが含まれる。
[0031] 特に具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」は、５～１０個の環原子の一価の単環式芳香族基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは複数の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである多環式芳香族基を意味する。本明細書に定義の通りのヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳから選択される二環式複素環式芳香族基も意味する。芳香族基は、本明細書に記載の１個または複数の置換基で独立して任意選択により置換されている。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリルおよびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。さらに、２個の縮合環を含むとき、本明細書に定義されたアリール基は、完全飽和環と縮合された不飽和環または部分不飽和環を有してよい。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジンおよびジヒドロベンゾオキサニルが含まれる。
[0032] ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
[0033] アルキルは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
[0034] 「アルコキシ」は、鎖内に末端「Ｏ」を含む、１～１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。アルコキシ基の例には、限定することなく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基またはペントキシ基が含まれる。
[0035] 「アルケニル」は、２～１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖内に少なくとも１個の二重結合を含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉｓｏ－ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルが含まれる。
[0036] 「アルキニル」は、２～１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖内に少なくとも１個の三重結合を含む。アルケニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、ｉｓｏ－ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルが含まれる。
[0037] 本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲンで置換されている、本明細書に定義の通りのアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
[0038] 「シクロアルキル」は、３～１８個の炭素原子を含む単環式または二環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、限定することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニルが含まれる。
[0039] 「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＢから選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含むヘテロ原子とを含み、かつ環炭素原子またはヘテロ原子の間で共有された非局在π電子（芳香族性）が存在しない３～２４員環の単環式または多環式基を意味する。ヘテロシクリル環には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニルおよびホモトロパニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明によれば、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子が内部に存在する飽和または部分飽和非芳香族環構造を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリル内の１個または複数のヘテロ原子は、酸化された状態（例えば、
Figure 2022525199000004
 ）で提示される。
[0040] 「スピロシクロアルキル」または「スピロシクリル」は、単一原子を通じて結合された両環を有するカルボゲニック（carbogenic）二環系を意味する。環は、大きさおよび性質が異なり得、または大きさおよび性質が同じであり得る。例には、スピロペンタン、スピロヘキサン（spriohexane）、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナンまたはスピロデカンが含まれる。スピロ環内の環のうちの一方または両方が、別の炭素環式環、複素環式環、芳香族環または複素環式芳香族環に縮合され得る。スピロ環内の炭素原子のうちの１個または複数が、ヘテロ原子（例えば、O、N、SまたはP）で置換され得る。（Ｃ５－Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、５～１２個の間の炭素原子を含むスピロ環である。炭素原子のうちの１個または複数が、ヘテロ原子で置換され得る。
[0041] 「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクリル」という用語は、環のうちの１個の中の原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子であるスピロ環を意味すると理解される。一部の実施形態では、環のうちの１個の中の原子のうちの少なくとも１個が、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰである。
[0042] 本明細書において使用される「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。
[0043] 「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒により生成された、可変の化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害してはならない。適した溶媒の例には、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＡｃＯＨが含まれるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水を含む組成物、ならびに不定量の水を含む組成物を含む。
[0044] 「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。構造的な違いは、構成（幾何異性体）または偏光面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関して、式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在し得る。立体異性体という用語はアトロプ異性体を包含してもよく、これは、単結合周りの束縛回転によって、例えば置換ビフェニル部分を有する化合物において、生じる。
[0045] 本開示は、有効量の開示されている化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含む。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート（benzonate）、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラリエート（clavulariate）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシレート（esylate）、フィウナレート（fiunarate）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エンボン酸塩（einbonate））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩および吉草酸塩などの水溶性および非水溶性塩が含まれる。
[0046] 「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。
[0047] 「有効量」は、化合物に関連して使用されるとき、本明細書に記載の通りの対象における疾患の治療または防止に有効な量である。
[0048] 「担体」という用語は、本開示において使用されるとき、担体、賦形剤および希釈剤を包含し、対象のある器官、または身体の部分から別の器官、または身体の部分への医薬剤の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの材料、組成物またはビヒクル(vehicle)を意味する。
[0049] 対象に関して「治療する」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することには、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に寛解することが含まれる。
[0050] 「障害」という用語は、特に記載のない限り、疾患、状態または疾病という用語を意味するために本開示において使用され、これらと同義で使用される。
[0051] 本開示において使用される「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、対象の体内で等量の活性化合物を生成することができる、開示されている化合物または開示されている化合物の薬学的に許容される塩またはある組成物を対象に直接投与すること、あるいは化合物または化合物もしくは組成物の薬学的に許容される塩のプロドラッグ誘導体または類似体を対象に投与することのいずれかを指す。
[0052] 「プロドラッグ」という用語は、本開示において使用されるとき、代謝的手段（例えば、加水分解）によって開示されている化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換可能である化合物を意味する。
[0053] 一実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣ（Ｒ５）である。一実施形態では、Ｘ１はＮである。一実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ５）である。一実施形態では、Ｘ２はＮである。一実施形態では、Ｘ２はＣ（Ｒ５）である。一実施形態では、Ｘ３はＮである。一実施形態では、Ｘ３はＣ（Ｒ５）である。
[0054] 一実施形態では、Ａ１は、結合、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、－ＮＲ８－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ２－である。
[0055] 一実施形態では、Ａ２およびＹは、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、－ＮＲ８－または－ＳＯ２－である。
[0056] 一実施形態では、Ａ１は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、－ＮＲ８－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ２－である。一実施形態では、Ａ１は結合である。一実施形態では、Ａ１は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－または－Ｏ－である。一実施形態では、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。一実施形態では、Ａ１は－Ｏ－である。一実施形態では、Ａ１は－ＮＲ８－である。一実施形態では、Ａ１は－Ｓ－である。一実施形態では、Ａ１は－Ｓ（Ｏ）－である。一実施形態では、Ａ１は－ＳＯ２－である。
[0057] 一実施形態では、Ａ２は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、－ＮＲ８－または－ＳＯ２－である。一実施形態では、Ａ２は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－または－Ｏ－である。一実施形態では、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。一実施形態では、Ａ２は－Ｏ－である。一実施形態では、Ａ２は－ＮＲ８－である。一実施形態では、Ａ２は－Ｓ－である。一実施形態では、Ａ２は－Ｓ（Ｏ）－である。一実施形態では、Ａ２は－ＳＯ２－である。
[0058] 一実施形態では、Ｙは、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、－ＮＲ８－または－ＳＯ２－である。一実施形態では、Ｙは、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－または－Ｏ－である。一実施形態では、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。一実施形態では、Ｙは－Ｏ－である。一実施形態では、Ｙは－ＮＲ８－である。一実施形態では、Ｙは－Ｓ－である。一実施形態では、Ｙは－Ｓ（Ｏ）－である。一実施形態では、Ｙは－ＳＯ２－である。
[0059] 一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は－ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ１は－Ｐ（ＯＲ８）（ＯＲ９）である。一実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。一実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ１は－ＣＮである。一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ１はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１はＣ２－Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｒ１はＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１はＣ５－Ｃ８シクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ１はＣ３－Ｃ８スピロシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１はスピロヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ１はアリールである。一実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。
[0060] 一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたＣ５－Ｃ８シクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ８スピロシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたスピロヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたアリールである。一実施形態では、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールである。
[0061] 別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022525199000005
 である。
[0062] 別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022525199000006
 である。
[0063] 別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022525199000007
 である。
[0064] 別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022525199000008
 である。
[0065] 別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022525199000009
 である。
[0066] 一実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022525199000010
 である。
[0067] 一実施形態では、Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｒ２はＨである。一実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２は－ＯＨである。一実施形態では、Ｒ２は－ＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ２は－ＣＮである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0068] 一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0069] 一実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｒ３はＨである。一実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３は－ＯＨである。一実施形態では、Ｒ３は－ＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ３は－ＣＮである。一実施形態では、Ｒ３はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ３はＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ３はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ３はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0070] 一実施形態では、Ｒ３は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ３は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ３は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0071] 一実施形態では、Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｒ４はＨである。一実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ４は－ＯＨである。一実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ４は－ＣＮである。一実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ４はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0072] 一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0073] 一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0074] 一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成することができる。一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニルを形成することができる。一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、アリールを形成することができる。一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロアリールを形成することができる。
[0075] 一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成することができる。一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ５－Ｃ８シクロアルケニルを形成することができる。一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘテロシクリルを形成することができる。一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたアリールを形成することができる。一実施形態では、Ｒ４およびＲ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘテロアリールを形成することができる。
[0076] 一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0077] 一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５はＨである。一実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ５はＣＮである。一実施形態では、Ｒ５は－ＯＲ８である。一実施形態では、Ｒ５は－ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。一実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である。一実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ５は－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）Ｒ８である。一実施形態では、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である。一実施形態では、Ｒ５は－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ５はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ５はＣ２－Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｒ５はＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５はＣ５－Ｃ８シクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ５はヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ５はアリールである。一実施形態では、Ｒ５はヘテロアリールである。
[0078] 一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0079] 一実施形態では、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ５はメチルである。一実施形態では、Ｒ５はエチルである。一実施形態では、Ｒ５はプロピルである。一実施形態では、Ｒ５はブチルである。一実施形態では、Ｒ５はペンチルである。一実施形態では、Ｒ５はヘキシルである。
[0080] 一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたメチルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたエチルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたプロピルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたブチルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたペンチルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたヘキシルである。
[0081] 一実施形態では、Ｒ５はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５はハロメチルである。一実施形態では、Ｒ５はハロエチルである。一実施形態では、Ｒ５はハロプロピルである。一実施形態では、Ｒ５はハロブチルである。一実施形態では、Ｒ５はハロペンチルである。一実施形態では、Ｒ５はハロヘキシルである。
[0082] 一実施形態では、Ｒ５はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ５はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0083] 一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0084] 一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ５－Ｃ８シクロアルケニルである。
[0085] 一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ５－Ｃ８シクロアルケニルであり、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0086] 一実施形態では、Ｒ５はＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、単環式（monocylic）Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５は二環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５は多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
[0087] 一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換された単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換された二環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換された多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
[0088] 一実施形態では、Ｒ５はＣ５－Ｃ８シクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５はヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ５はアリールである。一実施形態では、Ｒ５はフェニルである。
[0089] 一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ５－Ｃ８シクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたアリールである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたフェニルである。
[0090] 一実施形態では、Ｒ５はヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５はピリジンである。一実施形態では、Ｒ５はイミダゾリルである。一実施形態では、Ｒ５はピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ５はピリミジニルである。
[0091] 一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたピリジンである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたイミダゾリルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたピリミジニルである。
[0092] 一実施形態では、Ｒ５は－ＣＦ３である。一実施形態では、Ｒ５は－ＣＨＦ２である。一実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２Ｆである。
[0093] 一実施形態では、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ６はオキソである。一実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ６はＣＮである。一実施形態では、Ｒ６はＯＨである。一実施形態では、Ｒ６は－ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ６は－ＯＲ８である。一実施形態では、Ｒ６は－ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。一実施形態では、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である。一実施形態では、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ６は－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ６は－Ｓ（Ｏ）Ｒ８である。一実施形態では、Ｒ６は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である。一実施形態では、Ｒ６は－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ６は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ６はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ６はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ６はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ６はＣ２－Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｒ６はＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ６はＣ５－Ｃ８シクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ６はヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ６はアリールである。一実施形態では、Ｒ６はヘテロアリールである。
[0094] 一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ５－Ｃ８シクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたアリールである。一実施形態では、Ｒ６は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘテロアリールである。
[0095] 別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してよい。別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成してよい。別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニルを形成してよい。別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、ヘテロアリールを形成してよい。別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、ヘテロシクリルを形成してよい。別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、アリールを形成してよい。別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成してよく、シクロアルキルは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニルを形成してよく、シクロアルケニルは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、ヘテロアリールを形成してよく、ヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、ヘテロシクリルを形成してよく、ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。別の実施形態では、２個のＲ６が組み合わさって、アリールを形成してよく、アリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0096] 一実施形態では、Ｒ７は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0097] 一実施形態では、Ｒ７は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲンまたは－ＣＮである。一実施形態では、Ｒ７はオキソである。一実施形態では、Ｒ７はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。一実施形態では、Ｒ７は、ＦまたはＣｌである。一実施形態では、Ｒ７はＦである。一実施形態では、Ｒ７はＣｌである。一実施形態では、Ｒ７は－ＣＮである。
[0098] 一実施形態では、Ｒ７は、それぞれ独立して－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ７は－ＯＲ８である。一実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。一実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である。一実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ７は－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ７は－Ｓ（Ｏ）Ｒ８である。一実施形態では、Ｒ７は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である。一実施形態では、Ｒ７は－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。一実施形態では、Ｒ７は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９である。
[0099] 一実施形態では、Ｒ７は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0100] 一実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ７はメチルである。一実施形態では、Ｒ７はエチルである。一実施形態では、Ｒ７はプロピルである。一実施形態では、Ｒ７はブチルである。一実施形態では、Ｒ７はペンチルである。一実施形態では、Ｒ７はヘキシルである。
[0101] 一実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ７はハロメチルである。一実施形態では、Ｒ７はハロエチルである。一実施形態では、Ｒ７はハロプロピルである。一実施形態では、Ｒ７はハロブチルである。一実施形態では、Ｒ７はハロペンチルである。一実施形態では、Ｒ７はハロヘキシルである。
[0102] 一実施形態では、Ｒ７はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ７はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0103] 一実施形態では、Ｒ７は、それぞれ独立してＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ７はＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ７はヘテロシクリルである。
[0104] 一実施形態では、Ｒ７は、それぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ７はアリールである。一実施形態では、Ｒ７はヘテロアリールである。
[0105] 一実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0106] 一実施形態では、Ｒ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0107] 一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0108] 一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨである。
[0109] 一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0110] 一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0111] 一実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0112] 一実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0113] 一実施形態では、Ｒ８はＨである。
[0114] 一実施形態では、Ｒ８はハロゲンである。
[0115] 一実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0116] 一実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0117] 一実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0118] 一実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0119] 一実施形態では、Ｒ８はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ８はメチルである。一実施形態では、Ｒ８はエチルである。一実施形態では、Ｒ８はプロピルである。一実施形態では、Ｒ８はブチルである。一実施形態では、Ｒ８はペンチルである。一実施形態では、Ｒ８はヘキシルである。
[0120] 一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたメチルである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたエチルである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたプロピルである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたブチルである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたペンチルである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘキシルである。
[0121] 一実施形態では、Ｒ８はＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ８はメトキシである。一実施形態では、Ｒ８はエトキシである。一実施形態では、Ｒ８はプロポキシである。一実施形態では、Ｒ８はブトキシである。一実施形態では、Ｒ８はペントキシである。一実施形態では、Ｒ８はヘキソキシである。
[0122] 一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたメトキシである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたエトキシである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたプロポキシである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたブトキシである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたペントキシである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘキソキシである。
[0123] 一実施形態では、Ｒ８はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ８はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0124] 一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0125] 一実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立してＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0126] 一実施形態では、Ｒ８は、それぞれ独立してＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0127] 一実施形態では、Ｒ８はＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ８はヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ８はアリールである。一実施形態では、Ｒ８はヘテロアリールである。
[0128] 一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたアリールである。一実施形態では、Ｒ８は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘテロアリールである。
[0129] 一実施形態では、Ｒ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0130] 一実施形態では、Ｒ９は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0131] 一実施形態では、Ｒ９はＨである。
[0132] 一実施形態では、Ｒ９はハロゲンである。
[0133] 一実施形態では、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0134] 一実施形態では、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0135] 一実施形態では、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0136] 一実施形態では、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0137] 一実施形態では、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ９はメチルである。一実施形態では、Ｒ９はエチルである。一実施形態では、Ｒ９はプロピルである。一実施形態では、Ｒ９はブチルである。一実施形態では、Ｒ９はペンチルである。一実施形態では、Ｒ９はヘキシルである。
[0138] 一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたメチルである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたエチルである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたプロピルである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたブチルである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたペンチルである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘキシルである。
[0139] 一実施形態では、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ９はメトキシである。一実施形態では、Ｒ９はエトキシである。一実施形態では、Ｒ９はプロポキシである。一実施形態では、Ｒ９はブトキシである。一実施形態では、Ｒ９はペントキシである。一実施形態では、Ｒ９はヘキソキシである。
[0140] 一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたメトキシである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたエトキシである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたプロポキシである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたブトキシである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたペントキシである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘキソキシである。
[0141] 一実施形態では、Ｒ９はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ９はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0142] 一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0143] 一実施形態では、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0144] 一実施形態では、Ｒ９は、それぞれ独立してＣ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されている。
[0145] 一実施形態では、Ｒ９はＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ９はヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ９はアリールである。一実施形態では、Ｒ９はヘテロアリールである。
[0146] 一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたアリールである。一実施形態では、Ｒ９は、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたヘテロアリールである。
[0147] 一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは複素環を形成し、シクロアルキルまたは複素環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている。
[0148] 一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、シクロアルキルは、Ｒ１０で任意選択により置換されている。一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、シクロプロピルを形成し、シクロプロピルは、Ｒ１０で任意選択により置換されている。一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、シクロプロピルを形成する。
[0149] 一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、複素環を形成し、複素環は、Ｒ１０で任意選択により置換されている。一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、Ｒ１０で任意選択により置換された４員複素環を形成する。一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、Ｒ１０で任意選択により置換されたアゼチジニルを形成する。一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、Ｒ１０で任意選択により置換されたオキセタニルを形成する。
[0150] 一実施形態では、Ｒ１０は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0151] 一実施形態では、Ｒ１０は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0152] 一実施形態では、Ｒ１０は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲンまたは－ＣＮである。一実施形態では、Ｒ１０はオキソである。一実施形態では、Ｒ１０はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。一実施形態では、Ｒ１０は、ＦまたはＣｌである。一実施形態では、Ｒ１０はＦである。一実施形態では、Ｒ１０はＣｌである。一実施形態では、Ｒ１０は－ＣＮである。
[0153] 一実施形態では、Ｒ１０は、それぞれ独立して－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ１０は－ＯＲ１１である。一実施形態では、Ｒ１０は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。一実施形態では、Ｒ１０は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。一実施形態では、Ｒ１０は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ１０は－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ１０は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１である。一実施形態では、Ｒ１０は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１である。一実施形態では、Ｒ１０は－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。一実施形態では、Ｒ１０は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２である。
[0154] 一実施形態では、Ｒ１０は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0155] 一実施形態では、Ｒ１０はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１０はメチルである。一実施形態では、Ｒ１０はエチルである。一実施形態では、Ｒ１０はプロピルである。一実施形態では、Ｒ１０はブチルである。一実施形態では、Ｒ１０はペンチルである。一実施形態では、Ｒ１０はヘキシルである。
[0156] 一実施形態では、Ｒ１０はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１０はハロメチルである。一実施形態では、Ｒ１０はハロエチルである。一実施形態では、Ｒ１０はハロプロピルである。一実施形態では、Ｒ１０はハロブチルである。一実施形態では、Ｒ１０はハロペンチルである。一実施形態では、Ｒ１０はハロヘキシルである。
[0157] 一実施形態では、Ｒ１０はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１０はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0158] 一実施形態では、Ｒ１０は、それぞれ独立してＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ１０はＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１０はヘテロシクリルである。
[0159] 一実施形態では、Ｒ１０は、それぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ１０はアリールである。一実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリールである。
[0160] 一実施形態では、Ｒ１０は－ＯＨである。
[0161] 一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0162] 一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨである。
[0163] 一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0164] 一実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0165] 一実施形態では、Ｒ１１はＨである。
[0166] 一実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0167] 一実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0168] 一実施形態では、Ｒ１１はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１１はメチルである。一実施形態では、Ｒ１１はエチルである。一実施形態では、Ｒ１１はプロピルである。一実施形態では、Ｒ１１はブチルである。一実施形態では、Ｒ１１はペンチルである。一実施形態では、Ｒ１１はヘキシルである。
[0169] 一実施形態では、Ｒ１１はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１１はハロメチルである。一実施形態では、Ｒ１１はハロエチルである。一実施形態では、Ｒ１１はハロプロピルである。一実施形態では、Ｒ１１はハロブチルである。一実施形態では、Ｒ１１はハロペンチルである。一実施形態では、Ｒ１１はハロヘキシルである。
[0170] 一実施形態では、Ｒ１１はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１１はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0171] 一実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ１１はＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１１はヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ１１はアリールである。一実施形態では、Ｒ１１はヘテロアリールである。
[0172] 一実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0173] 一実施形態では、Ｒ１２はＨである。
[0174] 一実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
[0175] 一実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0176] 一実施形態では、Ｒ１２はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１２はメチルである。一実施形態では、Ｒ１２はエチルである。一実施形態では、Ｒ１２はプロピルである。一実施形態では、Ｒ１２はブチルである。一実施形態では、Ｒ１２はペンチルである。一実施形態では、Ｒ１２はヘキシルである。
[0177] 一実施形態では、Ｒ１２はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１２はハロメチルである。一実施形態では、Ｒ１２はハロエチルである。一実施形態では、Ｒ１２はハロプロピルである。一実施形態では、Ｒ１２はハロブチルである。一実施形態では、Ｒ１２はハロペンチルである。一実施形態では、Ｒ１２はハロヘキシルである。
[0178] 一実施形態では、Ｒ１２はＣ２－Ｃ６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１２はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
[0179] 一実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ１２はＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１２はヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ１２はアリールである。一実施形態では、Ｒ１２はヘテロアリールである。
[0180] 一実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩ：
Figure 2022525199000011
 （式中、
－－－－－－は、存在するとき芳香族を形成することができる任意選択の二重結合を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立してＣ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＣ（Ｒ１０）であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０は、本明細書に記載の通りである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体によって表される。
[0181] 一実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2022525199000012
 （式中、
真っ直ぐなまたは曲がった－－－－－－は、存在するとき部分不飽和環または芳香族環を形成する任意選択の二重結合を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立してＣ、Ｎ、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＣ（Ｒ１０）であり、ただし、－－－－－－が存在し、かつ芳香族であるとき、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がすべてＮまたはＮ（Ｒ１０）であることはなく、ただし、３つのＮまたはＮ（Ｒ１０）が隣接せず、ただし、－－－－－－が存在し、かつ芳香族であるとき、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＯではなく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０は、本明細書に記載の通りである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体によって表される。
[0182] 一実施形態では、化合物は、式Ｉａ：
Figure 2022525199000013
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0183] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｂ：
Figure 2022525199000014
 （式中、Ｄ環は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0184] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｃ：
Figure 2022525199000015
 （式中、Ｄ環は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表し、Ｔ環は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0185] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｄ：
Figure 2022525199000016
 （式中、Ｔ環は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0186] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｅ：
Figure 2022525199000017
 （式中、Ｔ環は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0187] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｆ；
Figure 2022525199000018
 （式中、Ｄ環は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表し、Ｔ環は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0188] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｇ：
Figure 2022525199000019
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0189] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｈ：
Figure 2022525199000020
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0190] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｈ－ａ：
Figure 2022525199000021
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0191] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｉ：
Figure 2022525199000022
 （式中、Ｔ環は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0192] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｉ－ａ：
Figure 2022525199000023
 （式中、Ｔ環は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0193] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｉ（式中、Ｔ環はヘテロシクリルを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0194] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｉ－ａ（式中、Ｔ環はヘテロシクリルを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0195] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｊ：
Figure 2022525199000024
 （式中、Ｔ環は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0196] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｊ（式中、Ｔ環はヘテロシクリルを表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0197] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｋ：
Figure 2022525199000025
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0198] 一実施形態では、化合物は、式Ｉｋ－ａ：
Figure 2022525199000026
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体である。
[0199] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0200] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0201] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0202] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0203] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0204] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0205] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0206] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0207] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0208] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0209] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0210] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0211] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｓ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0212] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0213] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｓ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0214] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0215] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｓ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0216] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0217] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｓ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0218] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0219] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｓ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0220] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0221] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｓ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0222] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0223] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0224] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0225] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0226] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である。
[0227] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0228] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0229] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0230] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0231] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0232] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0233] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0234] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｓ（Ｏ）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0235] 一実施形態では、Ａ１、Ａ２およびＹのうちの少なくとも１つは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はハロゲンである）である。
[0236] 一実施形態では、Ａ１、Ａ２およびＹのうちの少なくとも１つは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はＦである）である。
[0237] 一実施形態では、Ａ１、Ａ２およびＹのうちの少なくとも２つは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はハロゲンである）である。
[0238] 一実施形態では、Ａ１、Ａ２およびＹのうちの少なくとも２つは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はＦである）である。
[0239] 一実施形態では、Ａ１、Ａ２およびＹは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はハロゲンである）である。
[0240] 一実施形態では、Ａ１、Ａ２およびＹは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はＦである）である。
[0241] 一実施形態では、Ａ１は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はハロゲンである）である。
[0242] 一実施形態では、Ａ１は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はＦである）である。
[0243] 一実施形態では、Ａ２は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はハロゲンである）である。
[0244] 一実施形態では、Ａ２は、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はＦである）である。
[0245] 一実施形態では、Ｙは、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はハロゲンである）である。
[0246] 一実施形態では、Ｙは、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－（式中、Ｒ８およびＲ９はＦである）である。
[0247] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、Ｈ、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されている。
[0248] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、Ｈ、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されている。
[0249] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、Ｈ、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されている。
[0250] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、Ｈ、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されている。
[0251] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されている。
[0252] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されている。
[0253] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されている。
[0254] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されている。
[0255] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。
[0256] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。
[0257] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。
[0258] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。
[0259] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールである。
[0260] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールである。
[0261] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールである。
[0262] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールである。
[0263] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ（at each occurance）独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0264] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0265] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0266] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0267] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0268] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0269] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0270] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0271] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0272] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0273] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0274] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0275] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨである。
[0276] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨである。
[0277] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨである。
[0278] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨである。
[0279] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨである。
[0280] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨである。
[0281] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨである。
[0282] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨである。
[0283] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨである。
[0284] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨである。
[0285] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨである。
[0286] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨである。
[0287] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンである。
[0288] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンである。
[0289] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンである。
[0290] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンである。
[0291] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンである。
[0292] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンである。
[0293] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンである。
[0294] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンである。
[0295] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンである。
[0296] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンである。
[0297] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンである。
[0298] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンである。
[0299] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0300] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0301] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0302] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0303] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0304] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0305] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0306] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0307] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0308] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0309] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0310] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
[0311] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0312] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0313] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0314] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0315] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0316] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0317] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0318] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0319] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0320] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0321] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0322] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
[0323] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0324] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0325] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0326] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0327] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0328] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0329] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0330] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0331] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0332] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0333] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0334] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0335] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0336] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0337] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0338] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0339] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0340] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0341] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0342] 一実施形態では、ＸはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0343] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0344] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0345] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0346] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0347] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0348] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0349] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0350] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0351] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0352] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0353] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0354] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0355] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0356] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0357] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0358] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されている。
[0359] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0360] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0361] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0362] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0363] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0364] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0365] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0366] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0367] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0368] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0369] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0370] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0371] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0372] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0373] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0374] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0375] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0376] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0377] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0378] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0379] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0380] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0381] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0382] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0383] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0384] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0385] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0386] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0387] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0388] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0389] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0390] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0391] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0392] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0393] 一実施形態では、ＸはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0394] 一実施形態では、ＸはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0395] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0396] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0397] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0398] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0399] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0400] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0401] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0402] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0403] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0404] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0405] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0406] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0407] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0408] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0409] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0410] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0411] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0412] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0413] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0414] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0415] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0416] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0417] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0418] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0419] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0420] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0421] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0422] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0423] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0424] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0425] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0426] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0427] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0428] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0429] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0430] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。
[0431] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0432] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0433] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0434] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0435] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0436] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0437] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0438] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0439] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0440] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0441] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0442] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0443] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0444] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0445] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0446] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0447] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0448] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0449] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0450] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0451] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0452] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0453] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0454] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0455] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0456] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0457] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0458] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0459] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0460] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0461] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0462] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0463] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0464] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0465] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0466] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0467] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0468] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0469] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0470] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0471] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0472] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0473] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0474] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0475] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0476] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0477] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0478] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0479] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0480] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0481] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0482] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0483] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0484] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0485] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0486] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0487] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0488] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0489] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0490] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0491] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0492] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0493] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0494] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0495] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0496] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0497] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0498] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0499] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0500] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0501] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0502] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0503] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0504] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0505] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0506] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0507] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0508] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0509] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0510] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0511] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0512] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0513] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0514] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0515] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0516] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0517] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0518] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0519] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0520] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0521] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0522] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0523] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0524] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0525] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0526] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0527] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0528] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0529] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0530] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0531] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0532] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0533] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0534] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0535] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0536] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0537] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0538] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＨである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0539] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0540] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0541] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0542] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0543] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0544] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0545] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0546] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0547] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0548] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0549] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）（式中、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0550] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0551] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0552] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0553] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0554] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0555] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0556] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0557] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0558] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0559] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0560] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0561] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0562] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0563] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0564] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0565] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0566] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0567] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0568] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0569] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0570] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0571] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0572] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0573] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0574] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0575] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８ シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0576] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0577] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0578] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0579] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0580] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0581] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0582] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0583] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0584] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0585] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0586] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0587] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0588] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0589] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0590] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0591] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0592] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0593] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0594] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0595] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0596] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0597] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0598] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0599] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0600] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0601] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0602] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0603] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0604] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0605] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0606] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0607] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0608] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0609] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0610] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0611] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0612] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0613] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0614] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0615] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0616] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0617] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0618] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0619] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0620] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0621] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0622] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0623] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0624] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0625] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0626] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0627] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0628] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0629] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0630] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0631] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0632] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0633] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0634] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0635] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0636] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0637] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0638] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0639] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0640] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0641] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0642] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0643] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0644] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0645] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0646] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されてよく、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0647] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0648] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0649] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0650] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0651] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0652] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0653] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0654] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0655] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0656] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0657] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0658] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４はＨである。
[0659] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0660] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0661] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0662] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0663] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0664] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0665] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0666] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0667] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0668] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0669] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0670] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0671] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0672] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0673] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0674] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0675] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0676] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0677] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0678] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0679] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0680] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0681] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0682] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
[0683] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0684] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0685] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0686] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0687] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0688] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0689] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0690] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0691] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0692] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0693] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0694] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0695] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0696] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0697] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0698] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0699] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0700] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0701] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0702] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0703] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0704] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0705] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0706] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0707] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0708] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0709] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0710] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0711] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0712] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0713] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0714] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0715] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0716] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0717] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｏ－であり、Ａ２は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0718] 一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの１つはＣ（Ｒ５）であり、Ａ１は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、Ｒ１は、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、それぞれ独立して１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ９は、ヘテロシクリルを形成することができる。
[0719] 一実施形態では、本開示の好適な化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体および互変異性体は、表１に記載されている。
Figure 2022525199000027
Figure 2022525199000028
Figure 2022525199000029
Figure 2022525199000030
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Figure 2022525199000032
Figure 2022525199000033
Figure 2022525199000034
Figure 2022525199000035
Figure 2022525199000036
Figure 2022525199000037
Figure 2022525199000038
Figure 2022525199000039
[0720] 本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、鏡像異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、（S）－鏡像異性体である。他の実施形態では、化合物は、（R）－鏡像異性体であってもよい。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物は、（+）または（-）鏡像異性体であってよい。
[0721] 本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの構造を形成する原子の同位体を含有する。本明細書における同位体は、プロトンを同数含有するが、その核に中性子を異なる数含有するので、相対的原子質量の点で異なる同一元素の２つ以上の形態のそれぞれ（例えば、ＨおよびＤ、１２Ｃおよび１３Ｃ）を意味する。
[0722] すべての異性体形態が、その混合物を含めて本発明内に含まれることは理解されるべきである。化合物が、二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置内にあり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。すべての互変異性型が含まれることも意図している。
開示されている化合物を使用する方法
[0723] 本発明の別の態様は、胚性外胚葉発生（EED）および／またはポリコーム抑制複合体２（PRC2）の調節に関連する疾患または障害の方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与する工程を伴う。
[0724] 本発明の別の態様は、胚性外胚葉発生（EED）の調節に関連する疾患または障害の方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与する工程を伴う。
[0725] 本発明の別の態様は、ポリコーム抑制複合体２（PRC2）の調節に関連する疾患または障害を治療する方法を対象とする。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与する工程を伴う。
[0726] 本発明の別の態様は、ポリコーム抑制複合体２（PRC2）の調節に関連する疾患または障害を治療する方法を対象とする。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与する工程を伴う。
[0727] 一実施形態では、疾患または障害は、血液障害である。
[0728] 一実施形態では、血液障害は、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）（例えば、急性前骨髄球性白血病、APL）、アミロイド症、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、深部静脈血栓症（DVT）、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症（DKC）、好酸球性障害、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球性（LGL）白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、モノクローナルガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍（MPN）、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間血色素尿症（PNH）、悪性貧血（B12欠乏）、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性障害（PTLD）、肺塞栓症（PE）、シュバッハマン・ダイアモンド症候群（SDS）、鎌状赤血球症（SCD）、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、静脈血栓塞栓症、フォンウィルブランド病またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）である。
[0729] 一実施形態では、血液障害は、鎌状赤血球症である。
[0730] 一実施形態では、血液障害は、サラセミア（例えば、β－サラセミア）である。
[0731] 一実施形態では、疾患または障害は、がんである。一実施形態では、疾患または障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫、神経膠腫、膠芽腫および星状細胞腫を含む脳腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍ならびに軟部組織肉腫から選択される。
[0732] 本発明は、鎌状赤血球症（SCD）またはβ－サラセミアを治療する方法をさらに提供する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、投与により、患者の血液における胎児オルソログ（例えば、胎児ヘモグロビン（例えば、HbFまたはα2γ2））のＥＥＤ制御発現の調節が引き起こされる。一実施形態では、調節により、成人ヘモグロビンＡ（α2β2）におけるβ－グロビン遺伝子に影響を与える１つまたは複数の変異の機能に対する補償が引き起こされる。
[0733] 一実施形態では、疾患または障害は、別の疾患または別の組織において発生的に制御される胎児オルソログを再活性化することにより治療することが可能な疾患または障害である。
[0734] 本発明は、鎌状赤血球症（SCD）またはβ－サラセミアを治療する方法をさらに提供する。その方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、投与により、患者の血液における胎児オルソログ（例えば、胎児ヘモグロビン（例えば、HbFまたはα2γ2））のＥＥＤ制御発現の調節が引き起こされる。一実施形態では、調節により、成人ヘモグロビンＡ（α2β2）におけるβ－グロビン遺伝子に影響を与える変異の１つまたは複数の機能に対する補償が引き起こされる。
[0735] 本発明は、胸部大動脈瘤、冠動脈心疾患、狭窄疾患、肺動脈高血圧症（PAH）、肝線維症、アレルギー性炎症、網膜色素変性症、敗血症性ショック、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、α－サラセミア、家族性心房細動、分類不能型免疫不全症、動脈瘤－変形性関節炎症候群、および後天性免疫不全症候群を治療する方法をさらに提供する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。
[0736] 一実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする患者に、少なくとも１種の追加の治療剤を有効量投与する工程をさらに含む。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、抗がん剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、制吐薬、鎮静薬、細胞保護剤またはそれらの組合せから選択される。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、ヒドロキシウレア、Ｌ－グルタミン、遺伝子治療法（例えば、CRISPRおよびAAVまたは他のウイルスのHBG送達）、ＰＤＥ９阻害剤、ＲＢＣ抗接着療法（例えば、P-セレクチン）または転写制御を標的とする他の化合物である。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、ＥＺＨ２阻害剤である。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－４’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（タゼメトスタット）、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド（バレメトスタット、DS-3201b）、Ｎ－［（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－２－メチル－１－［（１Ｒ）－１－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］エチル］インドール－３－カルボキサミド（ＣＰＩ－１２０５）、（Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－メチル－６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（ＧＳＫ２８１６１２６）、または（Ｒ）－５，８－ジクロロ－７－（メトキシ（オキセタン－３－イル）メチル）－２－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＰＦ－０６８２１４９７）、もしくはＳＨＲ２５５４、またはそれらの組合せである。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、ヒドロキシウレアである。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、２－ヒドロキシ－６－（（２－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（ボクセロトール、GBT-440）、Ｐ－セレクチン抗体もしくはＬ－グルタミン、またはそれらの組合せである。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、抗接着剤から選択される。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、クリザンリズマブ（SEG101）、（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンゾイルオキシ－２－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（２，４－ジオキソ－１Ｈ－ピリミジン－６－カルボニル）アミノ］－５－［２－［［２－［２－［２－オキソ－２－［（３，６，８－トリスルホナフタレン－１－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エチルカルバモイル］－２－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メチルオキサン－２－イル］オキシシクロヘキシル］オキシ－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－４－イル］オキシ－３－シクロヘキシルプロパン酸（リバピンセル、GMI-1070）、セブパリン、６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－５Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（PF-04447943）、インクラクマブ（LC1004-002）もしくは３－［３－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－５－フェニルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（ミランセルチブ、ARQ092）、またはそれらの組合せである。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、他の抗鎌状化剤から選択される。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、２－ヒドロキシ－６－（（２－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（ボクセロトール、ＧＢＴ－４４０）もしくは６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（２－ピリミジニルメチル）－３－ピロリジニル］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８（７Ｈ）－オン（IMR-687）、またはそれらの組合せである。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、解毒剤から選択される。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、ＬＪＰＣ－４０１である。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、抗炎症剤、抗血栓剤またはそれらの組合せから選択される。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［７－｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝－５（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］－５－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール（ブリリンタ、トリカグレロール）、（２Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－［［［５－フルオロ－２－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－５－（１，２－オキサゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］メチル］－２－ヒドロキシプロパンアミド（オリンシグアト）もしくはＮＫＴＴ１２０、またはそれらの組合せである。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、サングイネートである。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、ＰＲＣ２の妨害を引き起こす。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、ＡＺＤ９２９１である。
[0737] 本発明の別の態様は、赤血球細胞における胎児ヘモグロビン（ヘモグロビンｇ（HBg）またはHbF）発現を誘導する方法を対象とする。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与する工程を伴う。
[0738] 一実施形態では、式Ｉの組成物または化合物は、ｍＲＮＡレベルの上方制御（例えば、本明細書で示されているシークエンスを有するHBG1またはHBG2）、または胎児ヘモグロビンタンパク質（HBg）の上方制御を誘導し、これにより、ＨｂＦタンパク質の上昇が引き起こされる。
[0739] 一実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、ＨｂＦを上方制御し、かつ／または、ＳＣＤおよび／もしくはβ－サラセミアの１種もしくは複数の症状（例えば、血管閉塞および貧血）を弱める、もしくは緩和する１種または複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。
[0740] ヘモグロビンサブユニットガンマ－１（HBG1）シークエンス（配列番号１）：
ＭＧＨＦＴＥＥＤＫＡＴＩＴＳＬＷＧＫＶＮＶＥＤＡＧＧＥＴＬＧＲＬＬＶＶＹＰＷＴＱＲＦＦＤＳＦＧＮＬＳＳＡＳＡＩＭＧＮＰＫＶＫＡＨＧＫＫＶＬＴＳＬＧＤＡＩＫＨＬＤＤＬＫＧＴＦＡＱＬＳＥＬＨＣＤＫＬＨＶＤＰＥＮＦＫＬＬＧＮＶＬＶＴＶＬＡＩＨＦＧＫＥＦＴＰＥＶＱＡＳＷＱＫＭＶＴＡＶＡＳＡＬＳＳＲＹＨ
[0741] ヘモグロビンサブユニットガンマ－２（HBG2）シークエンス（配列番号２）：
ＭＧＨＦＴＥＥＤＫＡＴＩＴＳＬＷＧＫＶＮＶＥＤＡＧＧＥＴＬＧＲＬＬＶＶＹＰＷＴＱＲＦＦＤＳＦＧＮＬＳＳＡＳＡＩＭＧＮＰＫＶＫＡＨＧＫＫＶＬＴＳＬＧＤＡＩＫＨＬＤＤＬＫＧＴＦＡＱＬＳＥＬＨＣＤＫＬＨＶＤＰＥＮＦＫＬＬＧＮＶＬＶＴＶＬＡＩＨＦＧＫＥＦＴＰＥＶＱＡＳＷＱＫＭＶＴＧＶＡＳＡＬＳＳＲＹＨ
[0742] ヘモグロビンサブユニットアルファ－１（HBA1）アミノ酸シークエンス（配列番号３）：
ＭＶＬＳＰＡＤＫＴＮＶＫＡＡＷＧＫＶＧＡＨＡＧＥＹＧＡＥＡＬＥＲＭＦＬＳＦＰＴＴＫＴＹＦＰＨＦＤＬＳＨＧＳＡＱＶＫＧＨＧＫＫＶＡＤＡＬＴＮＡＶＡＨＶＤＤＭＰＮＡＬＳＡＬＳＤＬＨＡＨＫＬＲＶＤＰＶＮＦＫＬＬＳＨＣＬＬＶＴＬＡＡＨＬＰＡＥＦＴＰＡＶＨＡＳＬＤＫＦＬＡＳＶＳＴＶＬＴＳＫＹＲ
[0743] ヘモグロビンサブユニットアルファ－２（HBA2）アミノ酸シークエンス（配列番号４）
ＭＶＬＳＰＡＤＫＴＮＶＫＡＡＷＧＫＶＧＡＨＡＧＥＹＧＡＥＡＬＥＲＭＦＬＳＦＰＴＴＫＴＹＦＰＨＦＤＬＳＨＧＳＡＱＶＫＧＨＧＫＫＶＡＤＡＬＴＮＡＶＡＨＶＤＤＭＰＮＡＬＳＡＬＳＤＬＨＡＨＫＬＲＶＤＰＶＮＦＫＬＬＳＨＣＬＬＶＴＬＡＡＨＬＰＡＥＦＴＰＡＶＨＡＳＬＤＫＦＬＡＳＶＳＴＶＬＴＳＫＹＲ
[0744] 本発明の別の態様は、胚性外胚葉発生（EED）および／またはポリコーム抑制複合体２（PRC2）の調節に関連する疾患または障害を治療するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。
[0745] 本発明の別の態様は、胚性外胚葉発生（EED）の調節に関連する疾患または障害を治療するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。
[0746] 本発明の別の態様は、ポリコーム抑制複合体２（PRC2）の調節に関連する疾患または障害を治療するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。
[0747] 本発明の別の態様は、胚性外胚葉発生（EED）および／またはポリコーム抑制複合体２（PRC2）に関連する障害または疾患を治療するための医薬の製造に使用するための式Ｉの化合物を対象とする。
[0748] 本発明の別の態様は、胚性外胚葉発生（EED）に関連する障害または疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式Ｉの化合物を対象とする。
[0749] 本発明の別の態様は、ポリコーム抑制複合体２（PRC2）に関連する障害または疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式Ｉの化合物を対象とする。
[0750] 本発明の開示されている化合物は、障害を治療もしくは防止する、および／または対象におけるその発症を防止する有効量で投与され得る。
[0751] 開示されている化合物の投与は、治療剤のいかなる投与様式を経由して達成してもよい。これらの様式は、全身または局部投与、例えば経口(oral)、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、口腔(buccal)、直腸または局所投与様式を含む。
[0752] 意図されている投与様式に応じて、開示されている組成物は、場合により単位用量で、従来の薬務と一致する、固体、半固体または液体剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、時限放出カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、エマルション剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁液剤であってよい。同じくこれらは、静脈内（ボーラスおよび輸液の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内の形態、および医薬品業界における当業者に周知の使用形態すべてで投与されてもよい。
[0753] 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含み得る。
[0754] 一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、他の抗がん剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、制吐薬、鎮静薬、細胞保護剤、およびそれらの組合せから選択される。一実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、ヒドロキシウレア、Ｌ－グルタミン、遺伝子治療法（例えば、CRISPRおよびAAVまたは他のウイルスのHBG送達）、ＰＤＥ９阻害剤、ＲＢＣ抗接着療法（例えば、P-セレクチン）および転写制御を標的とする他の化合物から選択される。
[0755] 例証としての医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、例えばａ）希釈剤、例として精製水、トリグリセリド油、例として水素化もしくは部分的水素化植物油、またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例としてＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリド、またはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例として、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合はまた；ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、炭酸マグネシウム、天然糖、例としてグルコースまたはベータ－ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、例としてアカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、ワックスならびに／またはポリビニルピロリドン、必要に応じて；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料；ｆ）乳化剤または分散剤、例えばＴｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳまたは他の許容される乳化剤；と／あるいはｇ）化合物の吸収を向上させる作用剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
[0756] 液体、特に注射可能な組成物は、例えば溶解、分散により調製され得、例えば、開示されている化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、生理食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、エタノールに溶解されて、またはそれと混合されて、それにより注射可能な等張液または懸濁液が形成される。タンパク質、例えばアルブミン、カイロミクロン粒子または血清タンパク質は、開示されている化合物を可溶化するために使用され得る。
[0757] 開示されている化合物は、ポリアルキレングリコール、例えばプロピレングリコールを担体として使用して、脂肪族エマルションまたは懸濁液から調製され得る坐剤としても製剤化され得る。
[0758] 開示されている化合物は、リポソーム送達系、例えば小さい一枚膜小胞、大きい一枚膜小胞および多重膜小胞の形態でも投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する多彩なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和されて、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されているように薬物を封入する脂質層を形成する。
[0759] 開示されている化合物は、開示されている化合物が連結する個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することによっても送達され得る。開示されている化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーにも連結し得る。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、開示されている化合物は、薬物の徐放を達成するのに有用な、ある分類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに連結し得る。一実施形態では、開示されている化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
[0760] 非経口注射剤の投与は、一般的に、皮下、筋肉内または静脈内注射および輸液に使用される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液、または注射前に液体に溶解するのに好適な固体形態として、従来の形態で調製され得る。
[0761] 組成物は、従来の混合、顆粒化またはコーティング方法にそれぞれ従って調製され得、本医薬組成物は、重量または体積に対して約０．１％～約９９％、約５％～約９０％または約１％～約２０％の開示されている化合物を含有し得る。
[0762] 開示されている化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎臓または肝臓機能；ならびに用いられる特定の開示されている化合物を含む多彩な要因に従って選択される。当該分野の医師または獣医は、状態の進展を防止する、無効にする、または止めるために必要な薬物の有効量を容易に判定および処方できる。
[0763] 開示されている化合物の有効な投与量は、指し示されている効果に使用される場合、状態を治療する必要に応じて、約０．１ｍｇ～約５０００ｍｇの開示されている化合物の範囲である。ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで使用するための組成物は、約０．１、０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００もしくは５０００ｍｇ、または用量の列挙におけるある量から別の量の範囲の開示されている化合物を含有し得る。一実施形態では、組成物は、切れ目が入っていてよい錠剤の形態である。
化合物を合成する方法
[0764] 本発明の化合物は、標準化学を含む多彩な方法によって作られ得る。好適な合成経路は、以下に示されているスキームで描写されている。
[0765] 式Ｉの化合物は、以下の合成スキームにより一部記載されている、有機合成当業界で公知の方法により調製され得る。以下に記載されているスキームでは、不安定な基または反応性の高い基に対する保護基は、一般原理または化学に従って必須な場合、用いられることが十分理解される。保護基は、標準的な有機合成方法（T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Wiley、New York １９９９年）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかになる方法を使用して化合物合成の都合のよい段階で除去される。選択プロセスおよび反応条件、ならびにそれらの実行順序は、式Ｉの化合物の調製と一致するものとする。
[0766] 当業者は、式Ｉの化合物に立体中心が存在する場合、認識する。したがって、本発明は、両方の考えられる立体異性体（別途指定のない限り合成において）を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体も同様に含む。化合物が、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として望ましい場合、これは、立体特異的合成法により、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割により得られる。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当業界で公知の任意の好適な方法により影響を受ける。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ著「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Wiley-lnterscience、１９９４年）を参照されたい。
[0767] 本明細書に記載されている化合物は、市販の出発材料から作られ得、または公知の有機、無機および／または酵素プロセスを使用して合成され得る。
化合物の調製
[0768] 本発明の化合物は、有機合成業者に周知であるいくつかの手法で調製され得る。例として、本発明の化合物は、合成有機化学業界で公知の合成方法、または当業者により認識されているそれらに対する変形と共に、以下に記載されている方法を使用して合成され得る。一般的方法は、以下に記載されている方法を含むが、それらに限定されない。さらに、当業者が容易に利用でき、当業者により公知である好適な出発材料は、本開示の特定の化合物に達するように選択され得る。本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１～４で概説されている後続の工程により合成され得、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで定義されている。出発材料は、市販されている、または報告されている文献で公知の、もしくは例証されている手順により作られる。
Figure 2022525199000040
[0769] 共通中間体１ｇを調製する一般的な手法は、スキーム１で概説されており、Ｒ２およびＲ３は、式１で定義されている。１ａの脱プロトン化、続いてホルミル化剤、例えばＤＭＦとの反応により中間体１ｂが得られ、これを、三臭化ホウ素で処理して、フェノール部分を脱保護して、１ｃを得ることができる。アルデヒドの保護により、中間体１ｄが生じ、これを市販のエポキシド１ｅと反応させて、１ｆを得ることができる。強塩基、例えばｎ－ブチルリチウムでの処理により、共通中間体１ｇが得られ、これをいくつかの手法で最終化合物に変換できる。
Figure 2022525199000041
[0770] 標的化合物２ｌを調製する一般的な手法は、スキーム２で概説されており、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式１で定義されている。５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロピリジン－３－オール（実施例２）は、光延条件下でアルコール１ｇと反応させる。ニトロ基還元、続いてアルデヒド脱保護工程により、中間体２ｄが得られ、これをアルコールに、続いて脱離基、例えば塩化物２ｆに変換できる。環化工程は、例えば、炭酸セシウムおよびテトラブチルアンモニウムヨージドで実施できる。Ｂｏｃ保護により中間体２ｈが得られ、これを次いでヒドラジン水和物と反応させて、中間体２ｉを得ることができる。トリアゾール環の形成は、例えば、オルトギ酸トリエチルによって達成され得るので、共通中間体２ｊが得られる。Ｂｏｃ基は、酸性条件下で除去して、続いて、多彩な試薬を用いたカップリング工程で最終生成物２ｌを生じることができる。あるいは、カップリング工程をＢｏｃ－保護中間体２ｊを用いて行い、後続のＢｏｃ－脱保護工程を行ってもよい。
Figure 2022525199000042
[0771] 環化前駆体２ｅを調製する別の一般的な手法は、スキーム３で概説されており、Ｒ２およびＲ３は、式１で定義されている。ヨウ化物３ｂは、Ｎ－ヨードスクシンイミドによって５－ブロモ－６－クロロピリジン－２－アミンから得られ、アミノ基は、例えば、ｐ－メトキシベンジルクロリドを用いたアルキル化により保護される。生じた中間体３ｃを、例えば銅介在条件下で１ｇのアルコールに連結させることができる。ジオキソラン部分は、例えばＨＣｌ水溶液を用いて酸性条件下で切断され、生じたアルデヒドは、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いてアルコール３ｆに変換される。強酸、例えばＴＦＡを用いたアミノ基の完全な脱保護により、中間体２ｅが生じ、これを次いで、スキーム２に記載されているように最終生成物に変換できる。
Figure 2022525199000043
[0772] 共通中間体２ｋを調製する別の一般的な手法は、スキーム４で概説されており、Ｒ２およびＲ３は、式１で定義されている。中間体２ｃにおけるアミノ基のノシル保護と後続のアルデヒド脱保護により、化合物４ｂが得られ、これを還元して、アルコール４ｃを得ることができる。環化は、光延条件下で達成して、中間体４ｄを生じさせることができる。ＰｈＳＨを用いたノシル保護基の除去により、共通中間体２ｋが得られ、これを次いで、スキーム２に記載されているように最終生成物に変換できる。
[0773] 本開示は、以下の実施例および合成スキームによりさらに例示され、以下の実施例および合成スキームが、範囲または趣旨において、本開示を本明細書に記載されている特定の手順に限定されると解釈されないものとする。実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供されるもので、これにより本開示の範囲が限定されることを意図しないことを理解されたい。本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、その変化形、および同等物に対して方策がなされ得ることをさらに理解されたい。
以下の実施例および本明細書の他の箇所で使用されている略語は以下の通りである：
２３℃ 室温；
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ 酢酸
ａｑ 水溶性
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢＯＰ アンモニウム４－（３－（ピリジン－３－イルメチル）ウレイド）ベンゼンスルフィネート
（Ｂｐｉｎ）２ ビス（ピナコラト）ジボロン；
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ 重水素化メタノール
Ｃｏｍｉｎｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｎ－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；
δ 化学シフト
ＤＢＤＭＨ １，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン
ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス－マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ｅｅ エナンチオ過剰率
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ． 当量
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸塩
Ｆｅ 鉄
ｈまたはｈｒ 時間
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＡＴＵ ２－（３Ｈ－［１，２，3］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨＯＢＴ １Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，3］トリアゾール－１－オール水和物
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ 分
（Ｍ＋１） 質量＋１
ｍ－ＣＰＢＡ ｍ－クロロ過安息香酸
ＭＢＴＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＭｇＢｒ メチルマグネシウムブロミド
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析法
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｎｓ ノシル（４－ニトロベンゼンスルホニル）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
パラジウムテトラキス テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＭＢ パラ－メトキシベンジル
ｔＲ 保持時間
ｓａｔ． 飽和した
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＩ テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ トリメチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＨＦＩＰ ヘキサフルオロイソプロパノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＯＴｆ トリフルオロメタンスルホネート
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
一般的方法
[0774] すべての温度は、摂氏温度（℃）で示され、補正されていない。試薬等級の化学物質および無水溶媒は商業源から購入し、他に述べられていない限り、さらなる精製なしで使用した。シリカゲルクロマトグラフィーは、溶離液流速範囲１５～２００ｍＬ／分を用いた、予めパッケージされた使い捨てＳｉＯ２固定相カラム、ＵＶ検出（２５４および２８０ｎｍ）を使用して、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ装置で実施した。水（０．０３％の（ＮＨ４）２ＣＯ３／０．３７５％のＮＨ４ＯＨ）中のＭｅＣＮまたは水（０．１％のＨＣＯＯＨ）中のＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム、ＵＶ検出（２１４および２５４ｎｍ）を使用して逆相分取ＨＰＬＣを行った。ＤＡＤ検出器（１９０ｎｍ～３００ｎｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置を使用して、分析ＨＰＬＣクロマトグラムを実施した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ検出器を用いて１３０℃にて記録した。質量分析器は正イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備え、スキャン時間０．３秒で、ｍ／ｚ１５０～７５０の間でスキャンするよう設定した。他に特定されていない限り、生成物および中間体は、３．５分間の作動に対して、１．８ｍＬ／分で２．５分間にわたり水（０．０３％の（ＮＨ４）２ＣＯ３／０．３７５％のＮＨ４ＯＨ）中５％～１００％のＭｅＣＮの高いｐＨ緩衝液勾配を使用するＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ（５μＭ、２．０×３０ｍｍ）（Ｂ０５）において、および３．５分間の作動に対して、２．２ｍＬ／分で２．５分間にわたり水（０．１％ＨＣＯＯＨ）中５％～１００％のＭｅＣＮの低いｐＨ緩衝液勾配を使用するＥＶＯ Ｃ１８（５μＭ、３．０×５０ｍｍ）において（Ａ０５）、ＨＰＬＣ／ＭＳにより分析した。他に特定されていない限り、以下の溶離液を使用してｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製を実施した：「中性条件」方法に対してＭｅＣＮ／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液，「ＨＣｌ条件」方法に対してＭｅＣＮ／０．０４％のＨＣｌ水溶液、および「ＦＡ条件」方法に対してＭｅＣＮ／０．２％ＨＣＯＯＨ水溶液。１Ｈ ＮＭＲ化学シフトとは溶媒ピークについて言及するもので、溶媒ピークは、１Ｈ ＮＭＲにおいて、ＣＤＣｌ３に対して７．２６ｐｐｍで出現し、ＤＭＳＯ－ｄ６に対して２．５０で出現し、ＣＤ３ＯＤに対して３．３１ｐｐｍで出現する。
実施例１
５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－オール
Figure 2022525199000044
 [0775] 水（８０．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３１．９ｇ、４６２０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の混合物を、Ｈ２ＳＯ４（５６７ｇ、２．８９モル、３０８ｍＬ、５０％純度、７．５０ｅｑ）中の５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－アミン（８０．０ｇ、３８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の氷冷却溶液に、０℃にて添加し、次いで混合物を２５℃にて３０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（４００ｍＬ）に１００℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を氷水（２０００ｍＬ）に添加し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を使用してｐＨを６～７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で脱水し、濾過、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Rf＝０．５６）により精製した。５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－オール（５２．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２
５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロピリジン－３－オール
Figure 2022525199000045
 [0776] 反応を２つの別個のバッチで設定した。Ｈ２ＳＯ４（１３８ｍＬ、９８％純度）中の５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－オール（４６．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を０℃にて７５分間撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（４２．３ｇ、４２３ｍｍｏｌ、２３．０ｍＬ、９８％純度、１．９２ｅｑ）および発煙性ＨＮＯ３（１９．３ｇ、２９４ｍｍｏｌ、１３．８ｍＬ、９６％純度、１．３３ｅｑ）を反応混合物に０℃にて添加した。混合物を０℃にて２時間撹拌した。２時間撹拌後、混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、少量の５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－オールが残ったことが示され、望ましい質量が検出された。２つの反応混合物を合わせ、氷水（３０００ｍＬ）に添加し、２０℃にて１時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧下で乾燥させて、５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロピリジン－３－オール（８３．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３
２－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド
Figure 2022525199000046
 [0777] 反応を３つの別個のバッチで設定した。ＴＨＦ（２５００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－１－メトキシベンゼン（１７０ｇ、８２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、４５６ｍＬ、１．１０ｅｑ）を－７８℃にて、窒素下で添加した。混合物を－７８℃にて１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１２１ｇ、１．６６モル、１２８ｍＬ、２．００ｅｑ）を－６５℃下で添加した。反応混合物を－６５℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Rf＝０．６）は、より大きな極性を有する１つの主要な新規スポットを検出した。水（７００ｍＬ）の添加により各バッチをクエンチし、次いで有機溶媒を濃縮させた。残留する水相の３つのバッチを合わせ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）でトリチュレーションし、濾過して、２－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（６００ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ １０．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１９～７．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４
２－ブロモ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2022525199000047
 [0778] 反応を３つの別個のバッチで設定した。Ｎ２下で内部温度を０～１０℃の間に保ちながら、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１６５ｇ、７０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＢＢｒ３（４０８ｇ、１．６３モル、１５７ｍＬ、２．３０ｅｑ）を０．５時間にわたり滴下添加した。混合物をＮ２下で２５℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Rf＝０．２５）は、より高い極性を有する１つの主要な新規スポットを検出した。反応混合物を水（２５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。３つのバッチから得た有機層を合わせた、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１、６００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、フィルターケーキを真空内で乾燥させて、２－ブロモ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（４０８ｇ、１．８６モル、８７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２８～７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１５～７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５
２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェノール
Figure 2022525199000048
 [0779] トルエン（２０００ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１３６ｇ、６２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、エチレングリコール（１９３ｇ、３．１０モル、１７３ｍＬ、５．００ｅｑ）の溶液に、ＴｓＯＨ（１０．７ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物をＮ２下で１３０℃にて８時間撹拌した。３つの平行した反応を設定した。ＬＣ－ＭＳにより、２－ブロモ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒドが残らなかったことが示された。いくつかの新規ピークがＬＣ－ＭＳに示され、望ましい質量が検出された。反応混合物の各バッチを室温に冷却し最初の容量の３分の１に濃縮した。次いで残留する溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を固体として得た。３つのバッチを合わせ、残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）でトリチュレーションし、濾過し、フィルターケーキは２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェノールであった。２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェノール（３５５ｇ、１．３５モル、７２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．０８～６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．３３～４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．１４～４．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例６
（Ｒ）－２－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－１，３－ジオキソラン
Figure 2022525199000049
 [0780] ＮａＨ（１８．２ｇ、４５６ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェノール（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃にて滴下添加した。混合物を２５℃まで温め、０．５時間撹拌した。次いでＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（９８．６ｇ、３８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃にて滴下添加し、混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、一部の２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェノールが残ったことが示された。追加のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（１９．７ｇ、７６．０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を２５℃にて滴下添加し、混合物を２５℃にて４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－フルオロフェノールが残らなかったことが示された。混合物を水（２５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過し、フィルターケーキを減圧下で乾燥させた。次いで母液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、固体へと濃縮した。固体およびフィルターケーキを合わせ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）でトリチュレーションし、濾過して、（Ｒ）－２－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－１，３－ジオキソラン（１０５ｇ、３２９ｍｍｏｌ、８６％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．０６～６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９９～６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４～４．２１（ｍ，３Ｈ）、４．１３～３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｔｄｄ，Ｊ＝５．３，４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９～２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７
（Ｓ）－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メタノール
Figure 2022525199000050
 [0781] ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－１，３－ジオキソラン（１１３ｇ、３５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５Ｍ、１６９ｍＬ、１．２０ｅｑ）を－７８℃にて滴下添加した。混合物をＮ２下で－７８℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Rf＝０．２４）は、より高い極性を有する１つの主要な新規スポットを検出した。ＬＣ－ＭＳにより、（Ｒ）－２－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）フェニル）－１，３－ジオキソランが残らなかったことが示された。０℃にての水（５００ｍＬ）の添加により、反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メタノール（８５ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．０５～６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５～４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９９～３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７０～３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２５～３．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例８
（Ｒ）－３－（（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メトキシ）－５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロピリジン
Figure 2022525199000051
 [0782] 反応を平行した複数のバッチで設定した。トルエン（１８００ｍＬ）中の（Ｓ）－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メタノール（４５．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロピリジン－３－オール（４１．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ、０．８８ｅｑ）の溶液に、ＰＰｈ３（７３．７ｇ、２８１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加した。次いでＤＩＡＤ（４５．５ｇ、２２５ｍｍｏｌ、４３．７ｍＬ、１．２０ｅｑ）を２０℃にて混合物に添加した。混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが指し示された。これら２つのバッチを合わせた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１；石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Rf＝０．７２）により精製した。（Ｒ）－３－（（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メトキシ）－５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロピリジン（３００ｇ、粗製物）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．８０（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．７５～４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５４～４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２０～４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１１～３．９９（ｍ，４Ｈ）。
実施例９
（Ｒ）－３－（（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メトキシ）－５－ブロモ－６－クロロピリジン－２－アミン
Figure 2022525199000052
 [0783] ＡｃＯＨ（１２５０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メトキシ）－５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロピリジン（１５０ｇ、３１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｆｅ（１７６ｇ、３．１５モル、１０．０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を３５℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－３－（（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メトキシ）－５－ブロモ－６－クロロピリジン－２－アミン（９０．０ｇ、粗製物）を黒色油状物として得た。
実施例１０
（Ｒ）－３－（（（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボアルデヒド
Figure 2022525199000053
 [0784] ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メトキシ）－５－ブロモ－６－クロロピリジン－２－アミン（９０．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ（１．５Ｍ、２４０ｍＬ、１．７８ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を残渣に添加し、および混合物を２０℃にて１０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を残渣に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、ｐＨを８～９に調整した。有機層を分離し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－３－（（（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボアルデヒド（４０．０ｇ、粗製物）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４５～７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７～７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１～４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９～３．８０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１
（Ｒ）－（３－（（（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure 2022525199000054
 [0785] ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボアルデヒド（２９．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４．１０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。残渣を水（４００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。（Ｒ）－（３－（（（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（３２．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５～４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．６３～４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２～４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０３～３．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２
（Ｒ）－５－ブロモ－６－クロロ－３－（（４－（クロロメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 2022525199000055
 ＴＨＦ（３１０ｍＬ）中の（Ｒ）－（３－（（（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（３０．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１３．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ、８．０９ｍＬ、１．５ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Rf＝０．５６）により精製した。（Ｒ）－５－ブロモ－６－クロロ－３－（（４－（クロロメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－アミン（３０．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．４８～７．５３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２～６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．８２～４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．６２～４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．２８～４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．９８～４．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３
（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－６，７，１３，１３ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000056
 [0786] 反応を４つの平行したバッチで設定した。ＣＨ３ＣＮ（１６００ｍＬ）中の（Ｒ）－５－ブロモ－６－クロロ－３－（（４－（クロロメチル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－アミン（７．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．３ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、３．６７ｅｑ）およびＴＢＡＩ（１．２１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、０．１８ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を６５℃にて３．５時間撹拌した。４つのバッチを合わせ、水（１０００ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去し、水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Rf＝０．７６）により精製した。（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－６，７，１３，１３ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン（１２．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．８８～６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５～４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２～３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８０～３．７１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000057
 [0787] ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－６，７，１３，１３ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン（５．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４４１ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、０．２４ｅｑ）、ＴＥＡ（４．５７ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、６．２８ｍＬ、３．００ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（１９．７０ｇ、９０．２５ｍｍｏｌ、２０．７３ｍＬ、６ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を５０℃にて１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１、Rf＝０．６５）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（６．６０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、９０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．００～４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．４６～４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８～４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１２～４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９４～３．８１（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
実施例１５
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－５－フルオロ－９－ヒドラジニル－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000058
 [0788] 反応を４つの平行したバッチで設定した。ｎ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．６０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４．２１ｇ、８２．４ｍｍｏｌ、４．０８ｍＬ、９８％純度、２５ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。４つのバッチを合わせ、生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Rf＝０．１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－５－フルオロ－９－ヒドラジニル（hydrazineyl）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４．２０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、６６％収率）を白色固体として得た。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．７ｇ、粗製物）を黄色油状物として回収した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．８８～６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８～４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１０～４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９６～３．８７（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
実施例１６
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000059
 [0789] ＣＨ（ＯＥｔ）３（４０．１ｇ、２７１ｍｍｏｌ、４５．０ｍＬ、３１ｅｑ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－５－フルオロ－９－ヒドラジニル－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４．２０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（４９．８ｍｇ、４３６μｍｏｌ、３２．３μＬ、０．０５ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を１００℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、Rf＝０．２８）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（４．２０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、９７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３０～７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７０～６．５５（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７８～４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．５３～４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３～３．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
実施例１７
（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000060
 [0790] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２．５０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２５ｍＬ）を２５℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Rf＝０．１０）により精製した。（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１．６０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、８０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７～６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８～４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．５７～４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１～３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９～３．７８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８
（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－アセチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000061
 [0791] ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、２０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（６５．４ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１．３ｅｑ）、ＮａＨＣＯ３（８５．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３９．６μＬ、５．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．９ｍｇ、２０．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２０℃にて添加し、混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－アセチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、７３％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オールギ酸塩
Figure 2022525199000062
 [0792] トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－アセチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１３２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、トリメチルアルマン(trimethylalumane)（２Ｍ、２１７μＬ、３．３ｅｑ）を２０℃にて添加し、混合物を５０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－アセチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。水（３ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-micro Kromasil C18 １００×３０ｍｍ５μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：１０％～４５％、１２分）により精製した。（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２５．０ｍｇ、５０．６μｍｏｌ、３８％収率、９９．９％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６～７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．９７～４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．６０～４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３０～４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０９～３．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９
一般的手順Ｄ．（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンの調製物
Figure 2022525199000063
 [0793] ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５５．０ｍｇ、１４１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５１．６ｍｇ、１８３μｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．３ｍｇ、１４．１μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（５９．１ｍｇ、７０３μｍｏｌ、２７．３μＬ、５．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで窒素雰囲気下で８０℃にて３時間撹拌した。反応進行をＬＣ－ＭＳでモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１２．７ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、１８％収率、９６．７％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９９～６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７～４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１～４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
[0794] 適切な出発材料、前駆体、中間体、および試薬を使用して、一般的手順Ｄに従い、化合物２２および３０を調製した。
Figure 2022525199000064
実施例２０
（Ｓ）－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロ－ピリジン－３－オール
Figure 2022525199000065
 [0795] ５－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－３－オール（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（１５．０ｍＬ）に０℃にて少しずつ添加した。７５分後、濃Ｈ２ＳＯ４（９８％）および発煙硝酸（４．００ｍＬ、２．５０／１．５０（ｖ／ｖ））の混合物を、滴下漏斗を用いて、激しい撹拌下で５分間にわたり添加した。０℃にて２時間撹拌後、混合物を１６時間室温に温めた。混合物を３００ｇの氷水（２／１）にゆっくりと注ぎ入れ、混合物を１時間撹拌した。混合物を、ブフナー漏斗を通して濾過し、フィルターケーキを水（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロ－ピリジン－３－オール（３．９８ｇ、６５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ ５００ＭＨｚ、δ８．０２（ｓ，１Ｈ）。
工程２：２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェノール
Figure 2022525199000066
 [0796] ｐ－トルエンスルホン酸（８５７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２２５ｍＬ）中の２－ブロモ－３－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１３．９ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５時間還流で撹拌した。混合物を室温に冷却し、最初の容量の３分の１に濃縮した。残留する溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェノール（８．５３ｇ、７０％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．２９～７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０～７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．２２～４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．１３～４．０６（ｍ，２Ｈ）。
工程３：２－［２－ブロモ－３－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メトキシ］フェニル］－１，３－ジオキソラン
Figure 2022525199000067
 [0797] ＣｓＦ（１０．６ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェノール（８．５３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル３－ニトロベンゼンスルホネート（９．０２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（３０～８０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ）により精製して、２－［２－ブロモ－３－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メトキシ］フェニル］－１，３－ジオキソラン（６．１１ｇ、５８％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５～４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１１～４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．４３～３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４：［（３Ｓ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メタノール
Figure 2022525199000068
 [0798] ｎ－ＢuＬｉ（８．９３ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５０Ｍ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－［２－ブロモ－３－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メトキシ］フェニル］－１，３－ジオキソラン（６．１１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃にて滴下添加した。混合物を３時間にわたり室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ）により精製して、［（３Ｓ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メタノール（１．９３ｇ、４３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６２～４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．２４～４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．１０～４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８５～３．６８（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．０；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝１．３９分。
工程５：３－ブロモ－２－クロロ－５－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－６－ニトロ－ピリジン
Figure 2022525199000069
 [0799] ＤＩＡＤ（１．９２ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロ－ピリジン－３－オール（２．１９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、［（３Ｓ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メタノール（１．８１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（３．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて滴下添加した。混合物を室温にて２０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ）により精製して、表題化合物を得、これを、水（０．５％ギ酸を添加）／ＡＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８、８０ｇカートリッジ）でさらに精製して、３－ブロモ－２－クロロ－５－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－６－ニトロ－ピリジン（３．３８ｇ、９１％）を固体として得た、１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６～７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５～４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１９～４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．１２～４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０６～３．９６（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．８６；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝２．１１分。
工程６：５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022525199000070
 [0800] Ｆｅ（３．７４ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（６０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－５－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－６－ニトロ－ピリジン（３．０７ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温にて少しずつ添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～７０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０．０ｇカートリッジ）により精製して、５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］ピリジン－２－アミン（２．３９ｇ、８４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８～４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３４～４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１９～４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．１１～４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０４～３．９７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．１６；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝２．０２分。
工程７：Ｎ－［５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－２－ピリジル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022525199000071
 [0801] ２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．７１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］ピリジン－２－アミン（１．５９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温にて添加した。混合物を６０℃に２４時間加熱した。混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を、ブフナー漏斗を通して濾過し、固体を水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ）により精製して、モノＮｓ保護生成物を固体（６５７ｍｇ、２９％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：６１３．９３、ＨＰＬＣｔＲ（Ａ０５）＝２．１０分（工程８を参照されたい）およびビスＮｓ保護生成物（１．０４ｇ、３５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２～８．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８９～７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７２～７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７～４．０９（ｍ，３Ｈ）、４．０８～４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７～３．４８（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：７９８．６４、ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．１８分。
工程８：Ｎ－［５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－２－ピリジル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022525199000072
 [0802] ＰｈＳＨ（２７．９μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－５－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－６－ニトロピリジン（２１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～７０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、カートリッジ）により精製して、Ｎ－［５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－２－ピリジル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ、７８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８１～７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．６３～４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８～４．１０（ｍ，４Ｈ）、４．０８～４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：６１３．５６、ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝１．７８分。
工程９：Ｎ－［５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－ホルミル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－２－ピリジル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022525199000073
 [0803] ＨＣｌ水溶液（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．００Ｍ）を、ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中のＮ－［５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－２－ピリジル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１．２８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで（１５ｍＬ）洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することによってＮ－［５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－ホルミル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－２－ピリジル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１．１８ｇ、９９％）を固体として得、これを次の工程で、精製なしで直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．９１、ＨＰＬＣｔＲ（Ａ０５）＝２．１６分。
工程１０：Ｎ－［５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－２－ピリジル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022525199000074
 [0804] ＮａＢＨ４（０．１１８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の３－［（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル）オキシメチル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボアルデヒド（１．１９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物に室温にて少しずつ添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（８．００ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（４×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン（０～６０％）中ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、カートリッジ）により精製して、Ｎ－［５－ブロモ－６－クロロ－３－［［（３Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－２－ピリジル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（８７７ｍｇ、７４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝２７．５，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６～４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９～３．９９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７１．５９、ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝１．７１分。
工程１１：（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－６，７，１３，１３ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000075
 [0805] トルエン（４０．０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．３９８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（３００ｍＬ）中のＮ－［５－ブロモ－６－クロロ－３－［［４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］メトキシ］－２－ピリジル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（７７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６３７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて１時間にわたり滴下添加した。混合物を室温にて１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン（０～５０％）中ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、カートリッジ）により精製して、（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－６，７，１３，１３ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン（６００ｍｇ、８１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ８．４２～８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．７９～７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７～３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １２５ＭＨｚ、１５９．７１、ＨＰＬＣ １４９．６９、ＨＰＬＣ １４８．３８、ＨＰＬＣ １４１．６５、ＨＰＬＣ １４１．１１、ＨＰＬＣ １３４．７１、ＨＰＬＣ １３４．６０、ＨＰＬＣ １３３．８９、ＨＰＬＣ １３３．７６、ＨＰＬＣ １３２．２７、ＨＰＬＣ １３１．６４、ＨＰＬＣ １３０．０４、ＨＰＬＣ １２７．６５、ＨＰＬＣ １２３．８７、ＨＰＬＣ １２２．６２、ＨＰＬＣ １１７．３９、ＨＰＬＣ １０９．８０、ＨＰＬＣ ７８．１１、ＨＰＬＣ ７２．０９、ＨＰＬＣ ５０．９９、ＨＰＬＣ ４０．８７；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３．４４、ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝２．４２分。
工程１２：（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－６，７，１３，１３ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000076
 [0806] ＰｈＳＨ（０．０１８７ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）中の（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－６，７，１３，１３ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン（６５．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水（１０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～７０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、カートリッジ）により精製して、（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－６，７，１３，１３ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン（４３．０ｍｇ、９９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０～３．７９（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．９７；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝２．７３分。
工程１３：
Figure 2022525199000077
 [0807] Ｂｏｃ無水物（４．０５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－６，７，１３，１３ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン（１．０８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２３ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９０．０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃にて８時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（３０～８０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．３７ｇ、９９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２～４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１～３．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ－Ｂｏｃ］＋：３６７．６；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝２．８７分。
工程１４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－ヒドラジニル－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000078
 [0808] ヒドラジン一水和物（０．５１９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１００℃に７２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－ヒドラジニル－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１７８ｍｇ、９０％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋：４６３．７７、ＨＰＬＣｔＲ（Ｂ０５）＝２．５９分。
工程１５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000079
 [0809] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－ヒドラジニル－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２１．３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（２．７０μＬ、０．０３５６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に１時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（３１５ｍｇ、９３％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋：４７３．７４；ＨＰＬＣｔＲ（Ｂ０５）＝２．５１分間。
工程１６：（Ｓ）－４－ブロモ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000080
 [0810] ＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液を油浴内で３時間１００℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～２０％）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）を精製して、（Ｓ）－４－ブロモ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（４４．０ｍｇ、５１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ、δ９．２４（ｓ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１～３．９１（ｍ，Ｊ＝１３．１，８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６～３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３～１．２７（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋：３７３．８０；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝２．３５分。
工程１７：（Ｓ）－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000081
 [0811] ジオキサン（３．００ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）を、（Ｓ）－４－ブロモ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（４４．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３１．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．６３ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（４９．５ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で逐次的に添加した。混合物を９０℃に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）により精製し、ＨＰＬＣ（BEH ３０×１００ｍｍ ACN/AmForm ３１～５１％）でさらに精製して、（Ｓ）－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３０．０ｍｇ、６６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ、δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７～４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７～４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７～３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．９１；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝２．３０分。
実施例２１
（Ｓ）－１－（４－（７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
工程１：（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
[0812] （Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンを実施例２０、工程１５に従い合成した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000082
 [0813] ジオキサン（２．００ｍＬ）、水（０．４００ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３（０．６３４ｍｍｏｌ、５３．２ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（０．１２７ｍｍｏｌ、６０．０ｍｇ）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エタノン（０．１３３ｍｍｏｌ、３３．３ｍｇ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１２７ｍｍｏｌ、９．２８ｍｇ）の混合物にＮ２下で添加した。混合物を１００℃に２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（６３．０ｍｇ、９６％）を固体として。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．８；ＨＰＬＣｔＲ（Ｂ０５）＝２．４２分。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000083
 [0814] ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（０．１２２ｍｍｏｌ、６３．０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０．０％、２４．３μｍｏｌ、２５．９ｍｇ）の混合物に室温にて添加した。反応容器を真空状態にし、Ｈ２でパージした。溶液を室温にて１２時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、セライトのパッドをＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、次の工程で、さらなる精製なしで直接使用した（６３ｍｇ、定量的収量）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．９７。ＨＰＬＣｔＲ（Ｂ０５）＝２．３６分。
工程４：（Ｓ）－１－（４－（７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 2022525199000084
 [0815] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（０．１２１ｍｍｏｌ、６３．０ｍｇ）の溶液を１００℃に３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（BEH ３０×１００ｍｍ、ACN/AmBicarb、２７～４７％）により精製して、（Ｓ）－１－（４－（７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３２．０ｍｇ、６３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ ５００ＭＨｚ、δ９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９～４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．５７～４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５～４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００～３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５～３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．６６～２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．９７～１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２～１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６７～１．５３（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．８；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝２．２２分。
実施例２２
１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン塩酸塩
工程１：メチル２－ブロモ－６－フルオロ－安息香酸塩
Figure 2022525199000085
 [0816] ２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸（１２．５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）および濃硫酸（６０．０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を８０℃に１２時間加熱した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２０％、５００ｍＬ）の溶液に０℃にてゆっくりと添加した。水相をＤＣＭ（３×１７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－ブロモ－６－フルオロ－安息香酸塩（７．０６ｇ、５３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）。
工程２：メチル２－アリル－６－フルオロ－安息香酸塩
Figure 2022525199000086
 [0817] ジオキサン（５０．０ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）を、メチル２－ブロモ－６－フルオロ－安息香酸塩（５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．００ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で逐次的に添加した。２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．０４ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に２４時間加熱した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過し（セライト）、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）の勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、カートリッジ）により精製して、メチル２－アリル－６－フルオロ－安息香酸塩（２．１２ｇ、５１％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．４０～７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔｑ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３：（２－アリル－６－フルオロ－フェニル）メタノール
Figure 2022525199000087
 [0818] ＤＩＢＡＬ－Ｈ（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中のメチル２－アリル－６－フルオロ－安息香酸塩（２．１０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて添加した。混合物を室温にて１４時間撹拌した。水（１．６０ｍＬ）を０℃にて滴下添加し、これに続いてＮａＯＨ（１．６０ｍＬ、１．００Ｍ）および追加の水（１．６０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、セライトを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をさらなる精製なしで直接使用した（１．７９ｇ、＞９９％）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．３，１０．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｑ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｑ，Ｊ＝１７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４：（２－アリル－６－フルオロ－フェニル）メトキシ－トリイソプロピル－シラン
Figure 2022525199000088
 [0819] ＴＩＰＳ－Ｃｌ（３．５２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３６．０ｍＬ）中の（２－アリル－６－フルオロ－フェニル）メタノール（２．１０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．５８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３０．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて、窒素下で添加した。混合物を室温にて１８撹拌した。溶液を水（１２５ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）およびヘキサン（２×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、カートリッジ）により精製して、（２－アリル－６－フルオロ－フェニル）メトキシ－トリイソプロピル－シラン（３．９７ｇ、９７％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ７．１９～７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．６，１０．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｔｑ，Ｊ＝１７．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０～１．０７（ｍ，３Ｈ）、１．０６～１．００（ｍ，１８Ｈ）。
工程５：２－［３－フルオロ－２－（トリイソプロピルシリルオキシメチル）フェニル］アセトアルデヒド
Figure 2022525199000089
 [0820] ＮａＩＯ４（１０．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）および水（１６．０ｍＬ）の混合物中のＯｓＯ４（４．００％、０．５００ｍＬ、０．０７８７ｍｍｏｌ）および（２－アリル－６－フルオロ－フェニル）メトキシ－トリイソプロピル－シラン（３．９７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で添加した。混合物を室温にて１２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらなる精製なしで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ９．７４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０～７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０３～６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７～１．１１（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，１８Ｈ）。
工程６：２－［３－フルオロ－２－（トリイソプロピルシリルオキシメチル）フェニル］エタノール
Figure 2022525199000090
 [0821] ＮａＢＨ４（７００ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の２－［３－フルオロ－２－（トリイソプロピルシリルオキシメチル）フェニル］アセトアルデヒド（３．９８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を室温にて３０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～４０％）の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、カートリッジ）により精製して、２－［３－フルオロ－２－（トリイソプロピルシリルオキシメチル）フェニル］エタノール（２．４４ｇ、２工程にわたり６１％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．３０～７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７～１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１８Ｈ）。
工程７：［２－［２－［（５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３－フルオロ－フェニル］メトキシ－トリイソプロピル－シラン
Figure 2022525199000091
 [0822] ＤＩＡＤ（１．００ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３９．０ｍＬ）中の２－［３－フルオロ－２－（トリイソプロピルシリルオキシメチル）フェニル］エタノール（１．２０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロ－ピリジン－３－オール（１．０２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて滴下添加した。混合物を室温にて４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～５％、８０ｇ、カートリッジ）の勾配およびヘキサン中エーテル（０～１０％、４０ｇ、カートリッジ）の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで２回精製して、［２－［２－［（５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３－フルオロ－フェニル］メトキシ－トリイソプロピル－シラン（４８０ｍｇ、２３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０～１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．０９～１．０４（ｍ，１８Ｈ）。
工程８：５－ブロモ－６－クロロ－３－［２－［２－フルオロ－６－（トリイソプロピルシリルオキシメチル）フェニル］エトキシ］ピリジン－２－アミン
Figure 2022525199000092
 [0823] Ｆｅ（１．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（１８．０ｍＬ）中の［２－［２－［（５－ブロモ－６－クロロ－２－ニトロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３－フルオロ－フェニル］メトキシ－トリイソプロピル－シラン（１．０９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、カートリッジ）により精製して、５－ブロモ－６－クロロ－３－［２－［２－フルオロ－６－（トリイソプロピルシリルオキシメチル）フェニル］エトキシ］ピリジン－２－アミン（９７８ｍｇ、９５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．２６～７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９～１．１１（ｍ，３Ｈ）、１．０９～０．９７（ｍ，１８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ－ＯＴＩＰＳ］＋：３５９．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝３．０７分。
工程９：［２－［２－［（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３－フルオロ－フェニル］メタノール
Figure 2022525199000093
 [0824] ＴＢＡＦ（１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－３－［２－［２－フルオロ－６－（トリイソプロピルシリルオキシメチル）フェニル］エトキシ］ピリジン－２－アミン（０．１５８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～２０％）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、カートリッジ）により精製して、［２－［２－［（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３－フルオロ－フェニル］メタノール（０．１０５ｍｇ、９４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ、δ７．３１～７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０～３．２６（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．０；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．４６分。
工程１０：５－ブロモ－６－クロロ－３－［２－［２－（クロロメチル）－６－フルオロ－フェニル］エトキシ］ピリジン－２－アミン；塩酸塩
Figure 2022525199000094
 [0825] ＳＯＣｌ２（０．２５０ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の［２－［２－［（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３－フルオロ－フェニル］メタノール（０．６７０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を次の工程で、さらなる精製なしで直接使用した（６３６ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ、δ７．３４～７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９～３．２７（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．０９；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．６６分。
工程１１：３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－６，７，１２，１３－テトラヒドロピリド［２，３－ｃ］［５，２］ベンゾオキサゾニン
Figure 2022525199000095
 [0826] Ｃｓ２ＣＯ３（１．５９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（０．６３６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－３－［２－［２－（クロロメチル）－６－フルオロ－フェニル］エトキシ］ピリジン－２－アミン（６３６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて、窒素下で添加した。混合物を７０℃に５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～２０％）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、カートリッジ）により精製して、３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－６，７，１２，１３－テトラヒドロピリド［２，３－ｃ］［５，２］ベンゾオキサゾニン（３０７ｍｇ、５３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０～６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．０；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝２．６１分。
工程１２：Ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－７，１２－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］［５，２］ベンゾオキサゾニン－１３－カルボキシレート
Figure 2022525199000096
 [0827] Ｂｏｃ２Ｏ（３．８５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－７，１２－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］［５，２］ベンゾオキサゾニン－１３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．９２ｍＬ、２１．０モル）、およびＤＭＡＰ（０．０１０２ｇ、０．０８３９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温にて１２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（０～１００％）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、カートリッジ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－７，１２－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］［５，２］ベンゾオキサゾニン－１３－カルボキシレート（２９３ｍｇ、７６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１～６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ－ｔＢｕ］＋：４０３．０２；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．７０分。
工程１３：Ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１１－フルオロ－２－ヒドラジノ－７，１２－ジヒドロ－６Ｈピリド［２，３－ｃ］［５，２］ベンゾオキサゾニン－１３－カルボキシレート
Figure 2022525199000097
 [0828] ヒドラジン一水和物（０．７７６ｍＬ、０．０１６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－７，１２－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］［５，２］ベンゾオキサゾニン－１３－カルボキシレート（２９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０５℃にて３６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１５％）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、カートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１１－フルオロ－２－ヒドラジノ－７，１２－ジヒドロ－６Ｈピリド［２，３－ｃ］［５，２］ベンゾオキサゾニン－１３－カルボキシレート（２３２ｍｇ、８０％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋：３９９．０２；ＨＰＬＣｔＲ（Ａ０５）＝２．３９分。
工程１４：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000098
 [0829] ＴＦＡ（１．９０μＬ、０．０２５６ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（１５．０ｍＬ、９０．２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１１－フルオロ－２－ヒドラジノ－７，１２－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］［５，２］ベンゾオキサゾニン－１３－カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１００℃に１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～３０％）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、カートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート（２１８ｍｇ、９２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，１Ｈ）、１．４６～１．３０（ｍ，９Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋：４０９．０１；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．３７分。
工程１５：ｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000099
 [0830] ジオキサン（１．７０ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２８．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．０ｍｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（５０．０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で逐次的に添加した。混合物を９０℃に３時間加熱した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、カートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート（５１．３ｍｇ、＞９９％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋：４２０．１４、ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．２９分。
工程１６：１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン塩酸塩
Figure 2022525199000100
 [0831] ＨＦＩＰ（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート（２５．８ｍｇ、０．０５４３ｍｍｏｌ）の溶液を油浴内で、１００℃にて６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gemini C18 ３０×１００ｍｍ、AmBicarb/ACN ３０～５０％）により精製して、遊離形態の１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン塩酸塩（１６．２ｍｇ、８０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５～６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．１、ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝１．２１分。
[0832] ＨＣｌ（０．０５３５ｍｍｏｌ、１３．４μＬ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ／０．３００ｍＬ）中の１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン（１６．２ｍｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン塩酸塩（２３．３ｍｇ、７４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ ５００ＭＨｚ、δ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８～６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．１、ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝１．２１分。
実施例２３
１－（４－（１２－フルオロ－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンビスメシレート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000101
 [0833] １，４－ジオキサン（１．８０ｍＬ）および水（０．３５０ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート（実施例２２からのもの；５０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エタノン（２８．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．８ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（３０．０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で逐次的に添加した。混合物を９０℃にて２．５時間撹拌した。混合物を、短いシリカパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２．０ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート（６６．１ｍｇ、９７％、８０％純度）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋：５５２．２；ＨＰＬＣｔＲ（Ｂ０５）＝２．２８分。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000102
 [0834] ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート（５４．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を投入したフラスコに窒素雰囲気下で室温にて添加した。フラスコを真空状態にし、Ｈ２で３回パージした。混合物を２３℃にて６２時間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート固体として（２５．８ｍｇ、４７％）を得、これを次の工程で、さらなる精製なしで直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．３；ＨＰＬＣｔＲ（Ａ０５）＝２．２６分。
工程３：１－（４－（１２－フルオロ－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 2022525199000103
 [0835] ＨＦＩＰ（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート（２５．８ｍｇ、０．０５０６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（BEH C18 ３０×１５０ｍｍ AmBicarb/ACN ２５～４５％）により精製して、１－（４－（１２－フルオロ－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１１．１ｍｇ、５３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ ５００ＭＨｚ、δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２～４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０～３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０５～１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９７～１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７５～１．５７（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．２；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝１．１２分。
工程５：１－（４－（１２－フルオロ－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンビスメシレート
Figure 2022525199000104
 [0836] ＭｓＯＨ（３．５２μＬ、０．０５４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５０ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中の１－（４－（１２－フルオロ－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１１．１ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加した。混合物を１４時間撹拌し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１３．５ｍｇ、８３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ ５００ＭＨｚ、δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７～６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，４．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１２～４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９～３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．７６～２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，６Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９７～１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１２．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．２；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝１．１３分。
実施例２４
１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン塩酸塩
工程１：５－ブロモ－６－クロロ－３－ヨード－ピリジン－２－アミン
Figure 2022525199000105
 [0837] 酢酸（１００ｍＬ）を、５－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－２－アミン（１０．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびＮ－ヨードスクシンイミド（１２．４ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃にて３時間撹拌した。混合物をクラッシュアイスに注ぎ入れ、水相を水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）でｐＨ１０に希釈した。固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、５－ブロモ－６－クロロ－３－ヨード－ピリジン－２－アミン（１６．４ｇ、９８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ７．９９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．９。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．４６分。
工程２：５－ブロモ－６－クロロ－３－ビニル－ピリジン－２－アミン
Figure 2022525199000106
 [0838] ＤＭＥ（６０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）を、５－ブロモ－６－クロロ－３－ヨード－ピリジン－２－アミン（６．６７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（２．６８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１．６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を８５℃に１８時間加熱した。２３℃に冷却後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、セライトを通して濾過した。濾液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ）により精製し、これに続いてヘキサン（５０．０ｍＬ）でトリチュレーションすることによって、５－ブロモ－６－クロロ－３－ビニル－ピリジン－２－アミン（２．５１ｇ；５４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．６８（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｂｒ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．９。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３８分。
工程３：５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ビニル－ピリジン－２－アミン
Figure 2022525199000107
 [0839] ５－ブロモ－６－クロロ－３－ビニル－ピリジン－２－アミン（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。鉱油中６０重量％のＮａＨ（０．３４３ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を０℃にて１０分間撹拌した。４－メトキシベンジルクロリド（０．６３９ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて１時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を滴下添加し、混合物を０℃にて５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）により精製して、５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ビニル－ピリジン－２－アミン（０．８５９ｇ；８５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．１６～７．０８（ｍ，４Ｈ）、６．８７～６．８１（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５～５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．９８分。
工程４：２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－３－カルボアルデヒド
Figure 2022525199000108
 [0840] １，４－ジオキサン（２１．０ｍＬ）および水（７．００ｍＬ）を、５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ビニル－ピリジン－２－アミン（０．８４５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に添加した。０℃に冷却後、２，６－ルチジン（０．４１５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）、水中４重量％のＯｓＯ４（０．５６８ｍＬ、０．０８９２ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（０．７６３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃に温め、１８時間撹拌した。水（２０．０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５．０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）により精製して、２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－３－カルボアルデヒド（０．６７５ｇ；８０％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．１３～７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．８９～６．７９（ｍ，４Ｈ）、４．６２（ｓ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．１。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．８４分。
工程５：［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル］メタノール
Figure 2022525199000109
 [0841] ２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－３－カルボアルデヒド（０．６７０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）の混合物に溶解した。ＮａＢＨ４（６．５１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を２３℃にて３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）を滴下添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５．０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇカートリッジ）により精製し、［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル］（０．５５８ｇ；８３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１８～７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．８５～６．７９（ｍ，４Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．３。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．７２分。
工程６：メチル２－（ブロモメチル）－６－フルオロ－安息香酸塩
Figure 2022525199000110
 [0842] 過酸化ベンゾイル（７５．０％、１．１５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２００ｍＬ）中のメチル２－フルオロ－６－メチル－安息香酸塩（６．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６．９９ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶媒を介して窒素を１５分間バブリングすることにより、混合物を脱気した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。ブライン（１００ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ）により精製して、メチル２－（ブロモメチル）－６－フルオロ－安息香酸塩（５．７０ｇ、６５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．４４～７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、イオン化せず。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．４０分。
工程７：メチル２－［［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル］メトキシメチル］－６－フルオロ－安息香酸塩
Figure 2022525199000111
 [0843] ［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル］メタノール（２．００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。鉱油中６０重量％のＮａＨ（３３５ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物２３℃に温めた。１０分間撹拌後、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のメチル２－（ブロモメチル）－６－フルオロ－安息香酸塩（１．５５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を１２時間還流させた。０℃に冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）を滴下添加し、混合物を０℃にて５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ）により精製して、メチル２－［［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル］メトキシメチル］－６－フルオロ－安息香酸塩（２．１０ｇ；７８％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４１～７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２１～７．００（ｍ，６Ｈ）、６．８９～６．７４（ｍ，４Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，４Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：６４３．１。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．９６分。
工程８：［２－［［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル］メトキシメチル］－６－フルオロ－フェニル］メタノール
Figure 2022525199000112
 [0844] メチル２－［［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル］メトキシメチル］－６－フルオロ－安息香酸塩（２．１０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、混合物を－７８℃に冷却した。ＰｈＭｅ中の１．０Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１３．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。ロッシェル塩を添加した（５０．０ｍＬ）。混合物を２３℃に温め、溶液が透明になるまで撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ）により精製して、［２－［［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル］メトキシメチル］－６－フルオロ－フェニル］メタノール（１．９０ｇ；９５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２８～７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１５～７．０９（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６～６．７８（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：６１７．０。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．８４分。
工程９：［２－［（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル）メトキシメチル］－６－フルオロ－フェニル］メタノール
Figure 2022525199000113
 [0845] ［２－［［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル］メトキシメチル］－６－フルオロ－フェニル］メタノール（１．８７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（４．００ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２３℃にて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。２．０Ｎ ＮａＯＨ（５０．０ｍｌ）を残渣に添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（０～５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ）により精製して、［２－［（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル）メトキシメチル］－６－フルオロ－フェニル］メタノール（１．００ｇ；８７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３４～７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１５～７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．０。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３９分。
工程１０：３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－５，７，１２，１３－テトラヒドロベンゾ［ｇ］ピリド［３，２－ｃ］［１，５］オキサゾニン
Figure 2022525199000114
 [0846] ［２－［（２－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－３－ピリジル）メトキシメチル］－６－フルオロ－フェニル］メタノール（９８４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解した。ＳＯＣｌ２（１．６０ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に４０分間加熱した（気体発生）。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで繰り返し希釈し、濃縮して、あらゆる微量のＳＯＣｌ２を除去した。中間体（m/z(ES+)、[M-Cl]+：３９４．９。HPLC(A05)ｔＲ＝２．６０分）を高真空下で３０分間乾燥させた。ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）を固体に添加し、これに続いてＴＢＡＩ（９６８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて５０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（５０．０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ）により精製して、３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－５，７，１２，１３－テトラヒドロベンゾ［ｇ］ピリド［３，２－ｃ］［１，５］オキサゾニン（７５３ｍｇ；６４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ、δ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３０～７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．０。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．６３分。
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－７，１２－ジヒドロベンゾ［ｇ］ピリド［３，２－ｃ］［１，５］オキサゾニン－１３（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000115
 [0847] 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４４３ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－５，７，１２，１３－テトラヒドロベンゾ［ｇ］ピリド［３，２－ｃ］［１，５］オキサゾニン（１１５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１３４ｍＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９．８２ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃に１５時間加熱した。水（５．００ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～４５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－７，１２－ジヒドロベンゾ［ｇ］ピリド［３，２－ｃ］［１，５］オキサゾニン－１３（５Ｈ）－カルボキシレート（９１．０ｍｇ；６２％）を固体として得た。複雑なＮＭＲ（回転異性体）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：４０２．９。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．７１分。
工程１２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１１－フルオロ－２－ヒドラジニル－７，１２－ジヒドロベンゾ［ｇ］ピリド［３，２－ｃ］［１，５］オキサゾニン－１３（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000116
 [0848] ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－クロロ－１１－フルオロ－７，１２－ジヒドロベンゾ［ｇ］ピリド［３，２－ｃ］［１，５］オキサゾニン－１３（５Ｈ）－カルボキシレート（９１．０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．５００ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて１８時間加熱した。２３℃に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１１－フルオロ－２－ヒドラジニル－７，１２－ジヒドロベンゾ［ｇ］ピリド［３，２－ｃ］［１，５］オキサゾニン－１３（５Ｈ）－カルボキシレート（８２．０ｍｇ；９１％）を固体として得た。複雑なＮＭＲ（回転異性体）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：３９７．０。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．４０分。
工程１３：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000117
 [0849] ＴＦＡ（０．０１ｍＬ）を、オルトギ酸トリエチル（５．４２ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１１－フルオロ－２－ヒドラジニル－７，１２－ジヒドロベンゾ［ｇ］ピリド［３，２－ｃ］［１，５］オキサゾニン－１３（５Ｈ）－カルボキシレート（８２．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１００℃に１．５時間加熱した。２３℃に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（６６．０ｍｇ；７８％）を固体として得た。複雑なＮＭＲ（回転異性体）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：４６５．０。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３２分。
工程１４：ｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000118
 [0850] １，４－ジオキサン（１．５０ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（６６．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．４ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（３５．９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加した。混合物を９０℃に２時間加熱した。２３℃に冷却後、混合物を、シリカプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（６０．０ｍｇ；８９％）を固体として得た。複雑なＮＭＲ（回転異性体）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．２４分。
工程１５：ｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート塩酸塩
Figure 2022525199000119
 [0851] ＨＦＩＰ（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（５３．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１５時間加熱した。２３℃に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０～１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ）により精製して、表題化合物の遊離塩基（２８．０ｍｇ；６７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３～７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（１８．６μＬ、０．０７４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５００ｍＬ）中の５－フルオロ－１５－（２－メチル－３－ピリジル）－１１－オキサ－２，１７，１８，２０－テトラアザテトラシクロ（tetrazatetracyclo）[１１．７．０．０４，９．０１６，２０］イコサ－１（１３），４（９），５，７，１４，１６，１８－ヘプタエン（２８．０ｍｇ、０．０７４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加することによって、化合物を塩酸塩に変換した。混合物を２３℃にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ、８１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ ５００ＭＨｚ、δ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３～７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３８～７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．５。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．０３分。
実施例２５
１－（４－（１２－フルオロ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000120
 [0852] １，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）および水（０．８００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（実施例２４；１１３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エタノン（６７．４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．８ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（６１．５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加した。混合物を９０℃で２．５時間加熱した。混合物を２３℃に冷却し、シリカプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレートを固体（１４１ｍｇ；８０％純粋、９１％）として得た。複雑なＮＭＲ（回転異性体）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．１。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．２２分。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000121
 [0853] ＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（７４．０ｍｇ、０．０６９５ｍｍｏｌ）を投入したフラスコに窒素雰囲気下で２３℃にて添加した。フラスコを真空状態にし、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物を２３℃にて１時間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（７１．０ｍｇ、８０％）を固体として得た。複雑なＮＭＲ（回転異性体）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．２。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．２０分。
工程３：１－（４－（１２－フルオロ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンメタンスルホニル塩
Figure 2022525199000122
 [0854] ＨＦＩＰ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（８５．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて１２時間加熱した。２３℃に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）により精製して、１－（４－（１２－フルオロ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの遊離塩基（４０．０ｍｇ；５９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．４４～９．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３３～７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．７２～４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９～３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３０～３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２～１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭｅＳＯ３Ｈ（３．０１μＬ、０．０４６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中の１－（４－（１２－フルオロ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１９．０ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加することによって、化合物をメタンスルホニル塩に変換した。混合物を２３℃にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２１．０ｍｇ、８９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ ５００ＭＨｚ、δ９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９～７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，４Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６～３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２４～３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８４～２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０６～１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．１。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．０４分。
実施例２６
１２－フルオロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン
工程１（１２－フルオロ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－４－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール
Figure 2022525199000123
 [0855] ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（０．５４０ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（実施例２４；９３．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃にて、窒素下で滴下添加した。混合物を－７８℃にて１０分間撹拌し、０℃まで３０分間温めた。ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の１－メチルピラゾール－４－カルボアルデヒド（８８．４ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて滴下添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、室温に２時間温めた。混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）により精製して、（１２－フルオロ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－４－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（３１ｍｇ、３１％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．１３分。
工程２：１２－フルオロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン
Figure 2022525199000124
 [0856] トリエチルシラン（０．４００ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１８６ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２．５０ｍＬ）中の（１２－フルオロ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－４－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（３１．０ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃にて３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Torus-2PIC １０×２５０ｍｍ MeOH／ＣＯ２ ５～５５％のMeOH）により精製して、表題化合物（７．４７ｍｇ、３１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．１；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．０５分。
実施例２７
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000125
 [0857] ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２．４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ；実施例１７で調製した通り）の混合物に、ＴＦＡ（９．２４ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、６ｍＬ、１６．６ｅｑ）を１８℃にて一度に添加した。混合物を１８℃にて１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Rf＝０．２）は、より大きな極性を有する１つの主要な新規スポットを検出した。混合物を濃縮させて、生成物を得た。残渣に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、ｐＨ＝８に塩基性化した。沈殿物を生成した。混合物を濾過し、フィルターケーキを１０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させて、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１．７８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、９３％収率）を灰色固体として得た。Ｎ２
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000126
 [0858] ジオキサン（１８１ｍＬ）および水（３９．０ｍＬ）を、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２．５９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．７４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８４ｍｇ、６６２μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（２．７８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、５．００ｅｑ）の混合物にＮ２下で２０℃にて逐次的に添加した。混合物を９０℃に２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳにより、いかなる（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンも残留しなかったことが示された。いくつかの新規ピークがＬＣ－ＭＳ上に示され、望ましい質量が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を他の２つのバッチ（１．８２の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンおよび１．０ｇの（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンから得たもの）と合わせ、残渣（１８ｇ）に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびシリカ－チオール（７００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを２００ｍＬのＭｅＯＨおよび２０ｍＬのＤＭＳＯで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件：カラム：Phenomenex luna C18 ２５０ｍｍ×１００ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１％～３１％、２５分）により精製した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣの画分を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを３０℃にて除去し、残渣を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（４．１ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、９９．７％純度、１００％ｅｅ、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８６～８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．６４～８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．５４～８．４９（ｍ，１Ｈ）、７．９８～７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８２～７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．０３～６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．００～４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８～４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２５～４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１１～４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９５～３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８
（Ｓ）－１－（４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000127
 [0859] ジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；０．１２２モル、６０．０ｍｇ）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エタノン（０．１２８ｍｍｏｌ、３２．１ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１２２ｍｍｏｌ、８．９４ｍｇ）、およびＮａＨＣＯ３（０．３６６ｍｍｏｌ、３０．８ｍｇ）の混合物にＮ２下で添加した。混合物を９０℃にて２．５時間撹拌した。混合物を、短いシリカパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５３．６ｍｇ、８２％）を固体として得た。ＥＳ＋［Ｍ］＋：５３５．６３；ＬＣ－ＭＳ（Ｂ０５）；ｔＲ＝２．２３分。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000128
 [0860] ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９９．０μｍｏｌ、５３．０ｍｇ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１９．８μｍｏｌ、２１．１ｍｇ，１０．０％）を投入したフラスコに、窒素雰囲気下で室温にて添加した。フラスコを真空状態にし、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物を室温にて２０時間撹拌し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×８ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣（５３ｍｇ）を次の工程で、さらなる精製なしで直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋：５３７．７５。ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．０９分。
工程３：（Ｓ）－１－（４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 2022525199000129
 [0861] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９８．６μｍｏｌ、５３．０ｍｇ）の溶液を１００℃に３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（BEH C18 ３０×１５０ｍｍ、AmBicarb/ACN ２５～４５％）により精製して、表題化合物（２２．７ｍｇ、５３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ ５００ＭＨｚ、δ９．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９７～６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８～４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２～３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６～３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．６７～２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．９８～１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８０～１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６７～１．５３（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．６１、ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．９１分。
実施例２９
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１ ｔｅｒｔ－ブチル（７ａＳ）－１２－フルオロ－４－（ヒドロキシ（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000130
 [0862] ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；０．１２２ｍｍｏｌ、６０．０ｍｇ）の溶液を－７８℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ ０．４２７ｍｍｏｌ、０．３２９ｍＬ）を滴下添加した。混合物を－７８℃にて１０分間撹拌し、０℃に３０分間温めた。１－メチルピラゾール－４－カルボアルデヒド（０．４８８ｍｍｏｌ、５３．８ｍｇ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）中溶液を０℃にて滴下添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、室温に２時間温めた。混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（５×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（７ａＳ）－１２－フルオロ－４－（ヒドロキシ（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートを（１０．５ｍｇ、１７％）固体として得た。ＬＣ－ＭＳｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．８８；（Ａ０５）ｔＲ＝２．０２分。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000131
 [0863] ＭｅＣＮ（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（ヒドロキシ（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（０．０２０１ｍｍｏｌ、１０．５ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．８０４ｍｍｏｌ、０．０５９７ｍＬ）およびＴＦＡ（０．８０４ｍｍｏｌ、０．１２８ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃にて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（BEH C18 ３０×１５０ｍｍ、AmBicarb/ACN２５～４５％）により精製して、表題化合物（５．２ｍｇ、６４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ、δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７～４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４～３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９８～３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８０～３．７２（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．６２、ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．９３分。
実施例３０
（Ｓ）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンおよび（Ｓ）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000132
 [0864] 窒素（Ｃ２Ｈ５）３ＳｉＨ（７．９３ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）およびＴＦＡ（７．９３ｍｍｏｌ、０．５８９ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（実施例３０；０．１９８ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を６０℃に３時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（BEH ３０×１５０ｍｍ ACN/AmBicarb ３０～３５％）により精製して、（Ｓ）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（８．００ｍｇ、１０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１１～７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９～４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９～３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．９５；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝２．２６分。
[0865] 前述の精製から、（Ｓ）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（９．００ｍｇ、１５％）を固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４～４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８～３．８１（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１
（Ｓ）－４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000133
 [0866] ジオキサン（１．５０ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；０．１２２ｍｍｏｌ、６０．０ｍｇ）、２，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（０．１４７ｍｍｏｌ、３４．３ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１２２ｍｍｏｌ、８．９４ｍｇ）、およびＮａＨＣＯ３（０．３６６ｍｍｏｌ、３０．８ｍｇ）の混合物にＮ２下で添加した。混合物を９０℃にて４時間撹拌した。混合物を、シリカパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（６０ｍｇ、９５％）を固体として得た。ＥＳ＋［Ｍ］＋：５１８．４７；ＬＣ－ＭＳ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．１０分。
工程３：（Ｓ）－４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000134
 [0867] ＨＦＩＰ（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１５Ｒ）－２１－フルオロ－１０－（２，４－ジメチルピリミジル）－１３，１７－ジオキサ－３，５，７，８－テトラアザペンタシクロ（tetrazapentacyclo）［１３．６．１．０４，１２．０５，９．０１８，２２］ドコサ－１（２１），４（１２），６，８，１０，１８（２２），１９－ヘプタエン－３－カルボキシレート（０．１１６ｍｍｏｌ、６０．０ｍｇ）の溶液を１００℃に４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（BEH C18 ３０×１５０ｍｍ AmForm/ACN ３５～４５％＿１３分）により精製して、（Ｓ）－４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１１．２ｍｇ、２３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ、δ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．０４～６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０～４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．８８；ＬＣ－ＭＳ（Ａ０５）ｔＲ＝１．９１分。
実施例３２
４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン、３ＭｓＯＨ
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000135
 [0868] ジオキサン（１．３３ｍＬ）および水（０．２６５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；５０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、２、４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３５．４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．８ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２７．２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で逐次的に添加した。混合物を９０℃にて３時間撹拌した。混合物を、短いシリカパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、カートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジメチルピリミジンピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート固体として（６０．０ｍｇ，７５％純度、８５％）を得、これを次の工程で直接使用した。ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．２１；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．２５分。
工程２：４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000136
 [0869] ＨＦＩＰ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン－１４（７Ｈ）－カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（BEH C18 ３０×１５０ｍｍ AmBicarb/ACN ２５～４５％）により精製して、４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン（１４．７ｍｇ、４１％）を固体として得た。ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．２；ＨＰＬＣｔＲ＝２．０８分。
工程３：４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン、３ＭｓＯＨ
Figure 2022525199000137
 [0870] ４－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゾニン（１４．７ｍｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）に溶解した。ＭｓＯＨ（７．３４μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２０．６ｍｇ、８１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ ５００ＭＨｚ、δ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３～６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，９Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．１；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．１５分。
実施例３３
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000138
 [0871] フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；０．１２ｇ、２４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３０．１ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＫ３ＰＯ４（１０４ｍｇ、４８８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を１５℃にて投入し、Ｎ２でパージした。別のフラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．２ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびジｔｅｒｔ－ブチル－［２，３，４，５－テトラメチル－６－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１１．７ｍｇ、２４．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、トルエン（２ｍＬ）およびジオキサン（０．４ｍＬ）を１５℃にて投入し、次いで窒素でパージし、１２０℃にて０．０５時間加熱した。次いでこれを１５℃に冷却した。得た混合物（触媒ごとに）を、シリンジを介して第１の混合物に添加した。生じた混合物を１２０℃にて１０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによりｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（４０ｍｇ）および（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１５ｍｇ）を得た。これらをＬＣＭＳでそれぞれ確認した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（０．０４ｇ、８１．２２μｍｏｌ、３３％収率）を褐色固体として得、次の工程で直接使用した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）（カラム：Luna C18 １００×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：１０％～２５％、１２分）でさらに精製して、純粋な（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３．２０ｍｇ、７．１５μｍｏｌ、２％収率、９７．９７４％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得、これを他のバッチ（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートのｄｅ－Ｂｏｃ）と合わせた。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン塩酸塩
Figure 2022525199000139
 [0872] ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（０．０３０ｇ、６０．９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、２２２ｅｑ）を１５℃にて添加した。混合物を１５℃にて１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。反応混合物を窒素流で吹き付け乾燥した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）（カラム：Luna C18 １００×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：１％～３０％、１２分）により精製した。画分をバッチ（ギ酸塩として、過去の工程で得た（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン、３．２ｍｇ）と合わせ、一緒に凍結乾燥させた。次いで６ＮのＨＣｌ水溶液を１滴添加し、再度凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１１．５ｍｇ、２６．５μｍｏｌ、９８．８％純度、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．８２（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．６６，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０６～３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４
メチル（Ｓ）－４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートメシレート塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000140
 [0873] ジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；０．２０４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．３０５ｍｍｏｌ、９４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２０４ｍｍｏｌ、１４．９ｍｇ）、およびＮａＨＣＯ３（０．６１１ｍｍｏｌ、５１．３ｍｇ）の混合物にＮ２下で添加した。混合物を９０℃にて２時間撹拌した。混合物を、シリカパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１０２ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳ＋［Ｍ］＋：５９３．４８；ＬＣ－ＭＳ（Ａ０５）；ｔＲ＝２．４９分。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000141
 [0874] ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１７２μｍｏｌ、１０２ｍｇ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（３４．４μｍｏｌ、３６．６ｍｇ、１０．０％）を投入したフラスコに、窒素雰囲気下、室温にて添加した。フラスコを真空状態にし、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物を室温にて２０時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×８ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８１．２ｍｇ、７９％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋：５９６．３２、ＬＣ－ＭＳ、（Ａ０５）ｔＲ＝２．５２分。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000142
 [0875] ＴＦＡ（２．７３ｍｍｏｌ、０．２０９ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３６μｍｏｌ、８１．２ｍｇ）の溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて８．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次の工程で、さらなる精製なしで直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋：３９５．５４；ＬＣ－ＭＳ（Ａ０５）、ｔＲ＝１．６９分。
工程５：メチル（Ｓ）－４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022525199000143
 [0876] クロロギ酸メチル（１５０μｍｏｌ、１４．２ｍｇ、１１．６μＬ）を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１３６μｍｏｌ、５３．９ｍｇ）およびトリエチルアミン（８１８μｍｏｌ、８２．８ｍｇ、１１４μＬ）の溶液に０℃にて滴下添加した。混合物を０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Gemini C18 ３０×１００ｍｍ AmBiCarb/ACN ３６～５６％）により精製して、メチル（Ｓ）－４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０．５ｍｇ、４９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ ５００ＭＨｚ、δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５～４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０２～３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．２２～３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．８９（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６～１．６０（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋：４５３．２５；ＬＣ－ＭＳ（Ａ０５）；ｔＲ＝２．１７分。
工程６：メチル（Ｓ）－４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートメシレート塩
Figure 2022525199000144
 [0877] ＭｅＳＯ３Ｈ（０．０５２９ｍｍｏｌ、３．４４μＬ）を、ＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０５２９ｍｍｏｌ、２４．０ｍｇ）の撹拌溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２６．３ｍｇ、９０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ ５００ＭＨｚ、δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１～４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６～１．５０（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ－ＭｓＯＨ］＋：４５３．５２；ＬＣ－ＭＳ（Ａ０５）ｔＲ＝２．０４分。
実施例３５
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチルピリミジン－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン
Figure 2022525199000145
 [0878] ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチルピリミジン（７００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液に、ＫＯＡｃ（７９４ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９６ｍｇ、４０５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて添加し、次いで混合物を窒素下で、８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了し、出発材料が消費されことが示され、望ましい標的ＭＳが検出された。混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と共に溶解し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、次いで酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１／０～０／１）により精製した。４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（０．８００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、８９％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチルピリミジン－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000146
 [0879] ジオキサン（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）中の４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（５６．３ｍｇ、２５６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５０．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＮａＨＣＯ３（５３．７ｍｇ、６３９μｍｏｌ、２４．９μＬ、５．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．３５ｍｇ、１２．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて添加し、次いで混合物を８０℃にて６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了し、出発材料が消費されたことが示され、望ましい標的質量が検出された。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18 １００×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：２０％～５０％、１２分）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチルピリミジン－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１９．８ｍｇ、４８．２μｍｏｌ、３７％収率、９８．５％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６９～７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８～４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２～４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５～３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリミジン－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000147
 [0880] ジオキサン（３．００ｍＬ）および水（０．６０ｍＬ）中の２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（４５．０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（４０．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（４３．０ｍｇ、５１１μｍｏｌ、１９．９μＬ、５．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．４８ｍｇ、１０．２μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で１５℃にて添加した。生じた混合物を９０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリミジン－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（８．２０ｍｇ、１９．５μｍｏｌ、１９％収率、９６．０％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．４８（ｓ，３Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９～３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７
（Ｓ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022525199000148
 [0881] 反応を２つの別個のバッチとして設定した。ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボアルデヒド（４５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．３０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ、６ｅｑ）を０℃にて添加し、次いで混合物を窒素雰囲気下で２０℃にて５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、完全な変換が指し示された。バッチを合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％、６ｍＬ）を氷浴の冷却下で反応液に滴下添加して、ｐＨを７～８に調整し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１；石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Rf＝０．４）により精製した。４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（８３０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、８２％収率）を淡褐色油状物として得た。
工程２：（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸
Figure 2022525199000149
 [0882] ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５Ｍ、９１０μＬ、１．２ｅｑ）を－７８℃にて添加し、混合物を－７８℃にて０．５時間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル（１．０７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、３．００ｅｑ）を混合物に－７８℃にて添加し、混合物を－７８℃にて１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールが完全に消費され、望ましい質量が検出されたことが示された。水（１０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで混合物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Xbridge １５０×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％TFA）～ACN］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）により精製した。（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１１０ｍｇ、６２５μｍｏｌ、３２％収率）を白色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000150
 [0883] ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（６０．０ｍｇ、１５３．４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（６７．５ｍｇ、３８３μｍｏｌ、２．５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．２ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（６４．４ｍｇ、７６７μｍｏｌ、２９．８μＬ、５．００ｅｑ）を２０℃にて添加し、混合物をＮ２下で、８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンが完全に消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18 １００×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２％FA)～ACN］；Ｂ％：３５％～４５％、１２分）により精製した。（Ｓ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２５．０ｍｇ、５６．０μｍｏｌ、３６％収率、９９．１％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３～４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．５７～４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８９～３．８０（ｍ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、６．９２～６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３～５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．８８～４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．７０～４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９７～３．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８
（Ｓ）－４－（（Ｓ）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピペリジン－２－オンおよび（Ｒ）－４－（（Ｓ）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピペリジン－２－オン
工程１：１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022525199000151
 [0884] ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（９５０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．４９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．８０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４１３ｍｇ、５０５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１１０℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、望ましいＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝０：１～１：０）により精製した。１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ７．２７～７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）。
工程２：（Ｓ）－４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022525199000152
 [0885] ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３９７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１９３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、８９．５μＬ、３．００ｅｑ）、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（実施例１７；３００ｍｇ、７６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．１ｍｇ、７６．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を８０℃にて８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、望ましいＭＳが検出された。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を次の工程で、さらなる精製なしで使用した。（Ｓ）－４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２８０ｍｇ、粗製物）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．０４～３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．０４～３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）。
工程３：（Ｓ）－４－（（Ｓ）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピペリジン－２－オンおよび（Ｒ）－４－（（Ｓ）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピペリジン－２－オン
Figure 2022525199000153
 [0886] ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、４５３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１０．５ｇ、１７５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、３８６ｅｑ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、５０％純度）を２０℃にて添加した。混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、５０℃にて５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、大部分の出発材料が消費されたことが示され、望ましいＭＳが検出された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製して、４－（（Ｓ）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピペリジン－２－オン（１２０ｍｇ）を得た。ジアステレオマーをキラルＳＦＣで分離した。カラム条件：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ８０Ｑ ＳＦＣ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ ｉ．ｄ．１０ｕ；ＣＯ２に対する移動相Ａ；ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）～ＣＨ３ＣＮ（２：１）に対する移動相Ｂ；勾配、Ｂ％＝５０％；流速、８０ｇ／分；４０℃；１００バール。
[0887] （Ｓ）－４－（（Ｓ）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピペリジン－２－オン（５４．４ｍｇ、１２６．６μｍｏｌ、２７％収率、９８．６％純度）（Ｒｔ＝１．７１分）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７～４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．７５～４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４～３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８４～３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４９～３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３２～３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６～２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
[0888] （Ｒ）－４－（（Ｓ）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピペリジン－２－オン（４１．６ｍｇ、９３．６４μｍｏｌ、２０％収率、９５．２５４％純度）（Ｒｔ＝２．４４分）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＥＴ１５７１５－７７３－Ｐ２Ｂ２ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３～４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８５～３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２～３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６０～２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８～２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９
メチル４－（１２－フルオロ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートメタンスルホニル塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（１－（メトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000154
 [0889] １，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１２－フルオロ－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（実施例２４からのもの；９９．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、メチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６８．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．６ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（５３．９ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加した。混合物を９０℃に２．５時間加熱した。２３℃に冷却後、混合物を、シリカプラグを通して濾過し、これを次いでＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（１－（メトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（１０７ｍｇ、７７％）を固体として得た。複雑なＮＭＲ（回転異性体）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．２。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３７分。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000155
 [0890] ＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（１－（メトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（１０２ｍｇ、１５６μｍｏｌ）の溶液を、２３℃にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５．９ｍｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ）を投入したフラスコに窒素雰囲気下で添加した。フラスコを真空状態にし、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物を２３℃にて１．５時間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（６９．０ｍｇ、８４％）を固体として得た。複雑なＮＭＲ（回転異性体）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．２。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３３分。
工程３：メチル４－（１２－フルオロ－６，８，１３，１４－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートメシレート
Figure 2022525199000156
 [0891] ＨＦＩＰ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１２－フルオロ－４－（１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－８，１３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｃ］ベンゾ［ｇ］［１，５］オキサゾニン－１４（６Ｈ）－カルボキシレート（６９．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１２時間加熱した。２３℃に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）により精製して、表題化合物の遊離塩基（４８．０ｍｇ；８６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２９～３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０８～２．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭｅＳＯ３Ｈ（３．３６μＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中の遊離塩基（２２．０ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加することによって、化合物をメタンスルホニル塩に変換した。混合物を２３℃にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２４．０ｍｇ、８９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ ５００ＭＨｚ、δ９．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０～７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１９～３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０６～２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．５。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．１５分。
実施例４０
（Ｓ）－４－エチル－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－ビニル－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000157
 [0892] ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、２５５．６３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（７８．７ｍｇ、５１１μｍｏｌ、８６．７μＬ、２．００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（１０７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４９．７μＬ、５．００ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．７０ｍｇ、２５．５６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて添加した。生じた混合物を窒素下で、８０℃にて２．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc:MeOH＝２０：１）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－ビニル－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－４－エチル－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000158
 [0893] ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－１２－フルオロ－４－ビニル－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（９０．０ｍｇ、２６６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ、５０％純度）を２５℃にて添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃にて１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18 １００×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：１０％～５０％、１２分）により精製した。（Ｓ）－４－エチル－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１１．７ｍｇ、３２．９μｍｏｌ、１２％収率、９５．６％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ８．６８（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８０～６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８～４．４５（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６～３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．９７～２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000159
 [0894] フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（０．１２０ｇ、２４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１Ｈ－ピラゾール（２４．９ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＫ３ＰＯ４（１０４ｍｇ、４８８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を１５℃にて投入し、Ｎ２でパージした。別のフラスコにＰｄ２（ｄｂａ）３（１１．２ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、０．０５００ｅｑ）およびジｔｅｒｔ－ブチル－［２，３，４，５－テトラメチル－６－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１１．７ｍｇ、２４．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を投入し、トルエン（２．００ｍＬ）およびジオキサン（０．４００ｍＬ）を１５℃にて添加し、次いで窒素でパージし、１２０℃にて０．０５時間加熱し、次いでこれを１５℃に冷却した。得た混合物（触媒ごとに）を、シリンジを介して第１の混合物に添加した。生じた混合物を１２０℃にて１０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、完全な変換が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（０．０７０ｇ、１４６μｍｏｌ、５９％収率）を褐色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000160
 [0895] ＨＦＩＰ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（０．０７００ｇ、１４６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を窒素流で吹き付け乾燥した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１５．３ｍｇ、３４．９μｍｏｌ、２３％収率、９６．８％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，３．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５～４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．８２～４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４１，３．０６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９２～３．８１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２
（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000161
 [0896] ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および１，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８５．２ｍｇ、３８３μｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物に、ＫＯＡｃ（５０．２ｍｇ、５１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン；ジクロロパラジウム（１８．１ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、１８．１μＬ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で２５℃にて一度に添加した。混合物をＮ２下で、８０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによりいかなる（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンも残留しないことが示された。いくつかの新規ピークがＬＣ－ＭＳ上に示され、望ましいＭＳが検出された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製した。（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１３．２１ｍｇ、３２．１３μｍｏｌ、１２％収率、９８．９％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０１～６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２～４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．７９～４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１～３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９２～３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３
（Ｓ）－４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：２，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022525199000162
 [0897] ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジメチルピリジン（０．８１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＫＯＡｃ（８５５ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．２１ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２０ｍｇ、４３７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で１８℃にて一度に添加した。混合物を１１０℃にて１５時間撹拌した。混合物を濃縮させて、生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１、Rf＝０．０６）により精製した。２，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３９％収率）を白色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000163
 [0898] ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５０ｍｇ、１２７．８１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＮａＨＣＯ３（５３．７ｍｇ、６３９μｍｏｌ、２４．９μＬ、５．００ｅｑ）および２，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８９．４ｍｇ、３８３．４μｍｏｌ、３．００ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．３５ｍｇ、１２．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で１５℃にて一度に添加した。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮させて、粗生成物を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Nano-micro Kromasil C18 １００×３０ｍｍ ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：３５％～５２％、１０分）により精製した。（Ｓ）－４－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２５．７ｍｇ、６１．２μｍｏｌ、４７％収率、９９．４％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００～６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８４～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９０～３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２～３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000164
 [0899] ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５０．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（９０．１ｍｇ、３８３μｍｏｌ、３．００ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２７．１ｍｇ、２５６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．７７ｍｇ、１２．７８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を９０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、いかなる（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンも残留しないことが示された。いくつかの新規ピークがＬＣ－ＭＳ上に示され、望ましいＭＳが検出された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１９．１０ｍｇ、４４．３３μｍｏｌ、３４％収率、９７．４％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４～４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．８３～４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０～３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５
（Ｓ）－４－（６－エチル－４－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－ブロモ－２－エチル－４－メチルピリジン
Figure 2022525199000165
 [0900] ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－４－メチルピリジン（２．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）およびＺｎＥｔ２（１Ｍ、４．７８ｍＬ、０．６ｅｑ．）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２．１ｍｇ、７９．７μｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）をＮ２下で０℃にて添加した。生じた混合物を７０℃にて１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～５／１）により精製した。５－ブロモ－２－エチル－４－メチルピリジン（７２０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、４５％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：２－エチル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022525199000166
 [0901] ジオキサン（１５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－エチル－４－メチルピリジン（２９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）およびＫＯＡｃ（２８５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２３７ｍｇ、２９０μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を１５℃にて、Ｎ２下で添加した。生じた混合物を８０℃にて８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、５－ブロモ－２－エチル－４－メチルピリジンが消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／１～EtOAc/MeOH＝１／１）により精製した。２－エチル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２００ｍｇ、８０９μｍｏｌ、５５％収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ８．７６（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．２７～１．２５（ｍ，１５Ｈ）。
工程３：（Ｓ）－４－（６－エチル－４－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000167
 [0902] ジオキサン（４．００ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）中の２－エチル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１２６ｍｇ、５１１μｍｏｌ、４．００ｅｑ）、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５０．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（５３．７ｍｇ、６３９μｍｏｌ、２４．９μＬ、５．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．３５ｍｇ、１２．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を１５℃にて、Ｎ２下で添加した。生じた混合物を９０℃にて５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。（Ｓ）－４－（６－エチル－４－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２１．７ｍｇ、４９．４μｍｏｌ、３８％収率、９８．１％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０２～６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６～４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８３～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９１～３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６
（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン
Figure 2022525199000168
 [0903] ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－ブロモピコリンアルデヒド（１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．７３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ、２．００ｅｑ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、３－ブロモピコリンアルデヒドが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。水（２０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１；石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Rf＝０．４）により精製した。３－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（４８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、４２％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：２－（ジフルオロメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022525199000169
 [0904] ジオキサン（６ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（４８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７６２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、ＫＯＡｃ（４５３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６９ｍｇ、２３１μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて窒素雰囲気下で添加した。混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、残留する出発材料の存在が示された。混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５８６．００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＫＯＡｃ（４５２．９６ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６９ｍｇ、２３１μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて、窒素雰囲気下で添加した。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより変換の完了が示された。混合物を真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Rf＝０．５）により精製した。２－（ジフルオロメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ８．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３～７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
工程３：（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000170
 [0905] ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５６ｍｇ、６１４μｍｏｌ、４．００ｅｑ）の溶液に、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（６０．０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＮａＨＣＯ３（６４．４ｍｇ、７６７μｍｏｌ、２９．８μＬ、５．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．２ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２５℃にて添加した。混合物を８０℃にて５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、２－（ジフルオロメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で乾燥させた。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Waters Xbridge１５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：２５％～３５％、１０分）により精製した。（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（７．６４ｍｇ、１７．２μｍｏｌ、１１％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７～４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９３～３．８３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７
（Ｓ）－４－（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンギ酸塩
Figure 2022525199000171
 [0906] 水（０．３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および２，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８９．４ｍｇ、３８３μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の溶液に、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（１８．１ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、１８．１μＬ、０．１００ｅｑ）およびＫＯＡｃ（５０．２ｍｇ、５１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。（Ｓ）－４－（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（４．００ｍｇ、８．４８μｍｏｌ、３％収率、９８．３％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ、δ＝ｐｐｍ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５～６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１～３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９５～３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンギ酸塩
Figure 2022525199000172
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000173
 [0907] ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－メチルピリジン（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、３３１μＬ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５Ｍ、１．７４ｍＬ、１．５ｅｑ）を－７０℃にて添加し、混合物を－７０℃にて０．５時間撹拌し、次いでトリブチル（クロロ）スタンナン（３．７８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ、４．００ｅｑ）を混合物に－７０℃にて添加し、次いで混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１ Rf＝０．５）およびＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。残渣を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１～７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．７０～１．５１（ｍ，１２Ｈ）、１．４３～１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．９５～０．８７（ｔｄ，Ｊ＝１６．９，７．４Ｈｚ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000174
 [0908] ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（４６７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）、ＣｕＩ（２３．３ｍｇ、１２２μｍｏｌ、０．４ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２５．９ｍｇ、６１１μｍｏｌ、１２．５μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５．３ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を濃縮させて、粗生成物を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製した。Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１２０ｍｇ、２３８μｍｏｌ、７８％収率）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000175
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２１８．４６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、ＴＦＡ（５．０８ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、３．３０ｍＬ、２０４ｅｑ）を一度に１８℃にて添加した。混合物を１８Ｃで１．５時間撹拌した。混合物を濃縮させ、粗生成物を得た。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件；カラム：Welch Xtimate C18 １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：１０％～５０％，１２分）を精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、大部分のＭｅＣＮを３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５４．７ｍｇ、１２０μｍｏｌ、５４％収率、９８．３％純度、ギ酸塩）をオレンジ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ １２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８２～７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７～４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９５～３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９
（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：６，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン
Figure 2022525199000176
 [0909] トルエン（３０ｍＬ）中の６，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（５．９５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、６．１１ｍＬ、１．００ｅｑ）および１，２，４－トリアゾール－４－アミン（５．００ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、ＴｓＯＨ．水（５６．６ｍｇ、２９７μｍｏｌ、０．００５ｅｑ）を一度に１８℃にて添加した。混合物を１２０℃にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝５／１Rf＝０．５）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮させて、粗生成物を得た。残渣を、ＥｔＯＨ／ＴＢＭＥ（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／５）からの再結晶化により精製して、純粋な生成物を得た。６，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（６．６０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、７４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）
工程２：４，６－ジメチルピリダジン－３－アミン
Figure 2022525199000177
 [0910] ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の６，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（６．６０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、２－ブロモ－１－フェニルエタン－１－オン（８．８７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を一度に１８℃にて添加した。混合物を８５℃にて６時間撹拌した。溶媒の大部分を濃縮により除去し、水（２７ｍＬ）を残渣に添加し、これに続いてＮａＯＨ（３．００ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、１．６８ｅｑ）を一度に１８℃にて添加した。混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、望ましい生成物の形成が指し示された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキを水（４０ｍＬ×２）で５０℃にて洗浄した。濾液を１８℃に冷却し、得た沈殿物を濾別した。フィルターケーキを３０ｍＬの水で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。４，６－ジメチルピリダジン－３－アミン（２．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、３６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。
工程３：３－ブロモ－４，６－ジメチルピリダジン
Figure 2022525199000178
 [0911] ＨＢｒ（２６．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ、１８．０ｍＬ、４８％純度、１０．９ｅｑ）中の４，６－ジメチルピリダジン－３－アミン（１．８０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、水（８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．０２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を一度に０℃にて添加した。次いで混合物に、ＨＢｒ（２６．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ、１８．０ｍＬ、４８％純度、１０．９ｅｑ）中のＣｕＢｒ（２．９４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、６２３μＬ、１．４０ｅｑ）を一度に０℃にて添加した。混合物を１００℃にて５時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１０％）を用いて、ｐＨ＝１０になるまで水相をアルカリ性にした。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１．２０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、４３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ７．５７（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000179
 [0912] ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、３－ブロモ－４，６－ジメチルピリダジン（６６．７ｍｇ、３５６μｍｏｌ、１．０６μＬ、２．５０ｅｑ）、ＣｕＩ（１０．９ｍｇ、５７．０μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１２．１ｍｇ、２８５μｍｏｌ、５．８４μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．５ｍｇ、１４．３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて、窒素雰囲気下で添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮させて、生成物を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc:MeOH＝１０：１）により精製した。Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、９６．４２μｍｏｌ、６７％収率）を黄色固体として得た。
工程５：（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンギ酸塩
Figure 2022525199000180
 [0913] ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１１６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、ＴＦＡ（２．６９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、２０４ｅｑ）を１８℃にて一度に添加した。混合物を１８℃にて１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、約０％のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが残ったことが示された。いくつかの新規ピークがＬＣＭＳ上に示され、望ましい質量を有する生成物の約７４％が検出された。混合物を別のバッチ（５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートから得たもの）と合わせ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を酸性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件；カラム：Welch Xtimate C18 １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：１％～４０％、１２分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大部分を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１９．５ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、９６．９６％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７～４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９２～３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピラジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピラジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000181
 [0914] ジオキサン（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２－ブロモ－３－メチルピラジン（４４．４ｍｇ、２５７μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＣｕＩ（１６．３ｍｇ、８５．５μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１８．１ｍｇ、４２８μｍｏｌ、８．７６μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４．７ｍｇ、２１．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了し、望ましい質量が検出されことが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製した。Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピラジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９０．００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピラジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンギ酸塩
Figure 2022525199000182
 [0915] ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５００ｍＬ、３７．９ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を他のバッチ（９６．３％純度を有する１２ｍｇの最終標的）と合わせた。混合物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、酸性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）を精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大部分を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピラジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３０．０ｍｇ、６５．７μｍｏｌ、３６％収率、９８．６％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．６２～８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．０４～６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６～４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８４～４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５７～４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８８～３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－フルオロ－３－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000183
 [0916] ２－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（６９０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、４３７μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２２ｍｇ、１０５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を、Ｎ２下で１８℃にて、ジオキサン（１０ｍＬ）中で、マイクロ波チューブに入れた。封管をマイクロ波下で、１１０℃にて３時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをジオキサン（１ｍＬ）で洗浄した。ジオキサン（１１ｍＬ）中の５－フルオロ－３－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（２８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９９％収率）を、次の工程で、さらなる精製なしで使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000184
 [0917] ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０７．０８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ジオキサン（１１ｍＬ）中の５－フルオロ－３－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（２８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．５９ｅｑ）、ＣｕＩ（３１．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（３４．５ｍｇ、８１４μｍｏｌ、１６．７μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７．０ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示された。いくつかの新規ピークがＬＣＭＳ上に示され、望ましい質量が検出された。混合物を減圧下で濃縮させて、粗生成物を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３８４μｍｏｌ、９４％収率）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンギ酸塩
Figure 2022525199000185
 [0918] ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４７．０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝０：１）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を濃縮させ、酸性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件；カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：１５％～４５％、１２分）を精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮに大部分を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３３．４ｍｇ、７８．７μｍｏｌ、２７％収率、９９．３％純度、ギ酸塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２～７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５～６．６５（ｍ，１Ｈ）、４．９７～４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．８４～４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．２８～４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８９～３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２
一般的手順Ａ．（Ｓ）－４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンの調製
Figure 2022525199000186
 [0919] ジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（８０．０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（５７．６ｍｇ、４０９μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３．４ｍｇ、４０９μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．０ｍｇ、２０．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応進行をＬＣ－ＭＳでモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（５００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮させ、中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Nano-micro Kromasil C18 ８０×２５ｍｍ ３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分）を精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大部分を３０℃にて除去し、残渣を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５８．０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、６８％収率、９８．４％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８３～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５６～４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９２～３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）
[0920] 適切な出発材料、前駆体、中間体、および試薬を使用して、一般的手順Ａに従い、化合物４９、５８、７２、７７～７８、９１、９４、９６、１０３、１０５～１０６、１０８～１０９、１１１～１１２、１１４～１１８、および１４２を調製した。
Figure 2022525199000187
Figure 2022525199000188
Figure 2022525199000189
Figure 2022525199000190
Figure 2022525199000191
Figure 2022525199000192
実施例５３
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000193
 [0921] ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および３－フルオロ－２－ヨード－ピリジン（６２．０ｍｇ、２７８μｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の溶液に、ＬｉＣｌ（１８．１ｍｇ、４２８μｍｏｌ、８．７６μＬ、２．００ｅｑ）、ＣｕＩ（１６．３ｍｇ、８５．５μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４．７ｍｇ、２１．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得た固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、８２ｍｇの生成物を得た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc:MeOH＝１０：１）により精製して、追加の１０ｍｇの生成物を得、これを第１のバッチと合わせた。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９２．０ｍｇ、１８１μｍｏｌ、８４％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンギ酸塩
Figure 2022525199000194
 [0922] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９２．０ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＨＦＩＰ（５ｍＬ）の混合物を８０℃にて８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大部分を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２３．０ｍｇ、５０．３μｍｏｌ、２７％収率、９９．２％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５６～７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３～４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５７～４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．２５～４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８８～３．７５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンメシレート塩
工程１：工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000195
 [0923] トリブチル（２－ピリジル）スタンナン（５６．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５．３ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加した。混合物を１１５℃にて１６時間撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するシリカによるゲル（１２ｇカートリッジ）によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート化合物（３１．３ｍｇ、６３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５～７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８～４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９７～３．８６（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１１。ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．４４分。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000196
 [0924] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（３１．３ｍｇ、０．０６３９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（BEH C18 ３０×１５０ｍｍ AmBicarb/ACN ３５～５５％）により精製して、（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１３．０ｍｇ、５２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｔｄｄ，Ｊ＝１６．６，１１．３，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．２。ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．７３分。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンモノメシレート
Figure 2022525199000197
 メタンスルホン酸（０．００２１７ｍＬ、０．０３３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１３．０ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得た（１５．２ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６～８．４７（ｍ，３Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９～７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝２５．９，１５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ－ＭｓＯＨ］＋：３９３．２、ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝１．３３分。
実施例５５
一般的手順Ｅ．（Ｓ）－１２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボキサミドの調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－ビニル－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000198
 [0925] 真空とし、窒素を再充填することにより、１，４－ジオキサン／水（５．００／０．５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；３００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（１６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４．７ｍｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２５６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱酸素化した。２つの追加の脱酸素化サイクルを適用した。混合物を９０℃にて４時間撹拌した。混合物を室温にて、水（１５．０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（４×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－ビニル－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（０．２５８ｇ、９６％）を固体として得た。ＥＳ＋［Ｍ］＋：４３８．３７；ＨＰＬＣｔＲ（Ａ０５）＝２．２７分。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－ホルミル－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000199
 [0926] ＮａＩＯ４（７５５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）および２，６－ルチジン（０．１３７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン／水（６．００ｍＬ／２．００ｍＬ）中のＯｓＯ４水溶液（０．１８７ｍＬ、２９．４μｍｏｌ、４．００％）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－ビニル－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２５８ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で逐次的に添加した。混合物を室温にて４．５時間撹拌した。水（１５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン（１０～９０％）中ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－ホルミル－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５９ｍｇ、６１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、６．７２～６．４７（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ｂｓ，１Ｈ）、４．７４（ｂｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６～３．８５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．６２；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．１３分。
工程３：（Ｓ）－１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボン酸
Figure 2022525199000200
 [0927] ２－メチル－２－ブテン（０．３７３ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ（４．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－ホルミル－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水（３．００ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（９５．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（７６．０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（１０．０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（４×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（８．００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～３０％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、カートリッジ）により精製して、（Ｓ）－１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボン酸（１２８ｍｇ、８０％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋：４５６．７３；ＨＰＬＣｔＲ（Ａ０５）＝１．９８分
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000201
 [0928] Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．９μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０６５７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（８．０４ｍｇ、０．０９８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＨＡＴＵ（５０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。反応物完了をクロマトグラフィーでモニターした。混合物を減圧下で濃縮した。水（１０．０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（８．００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、カートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２５．０ｍｇ、７９％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．７８；ＨＰＬＣｔＲ（Ａ０５）＝２．０５分。
工程５：（Ｓ）－１２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボキサミド
Figure 2022525199000202
 [0929] ＨＦＩＰ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２５．０ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gemini C18 ３０×１００ｍｍ AmBicarb/ACN ２５～４５％）により精製して、表題化合物（４．５０ｍｇ、２３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２～３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋：３８３．３８；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝１．８３分。
[0930] 適切な出発材料、前駆体、中間体、および試薬を使用して、一般的手順Ｅに従い、化合物３８および６４を調製した。
Figure 2022525199000203
実施例５６
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンメシレート
工程１：トリブチル－（１－メチルピラゾール－３－イル）スタンナン
Figure 2022525199000204
 [0931] ＴＨＦ（０．９６０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、２．５０Ｍ）中のｎ－ＢuＬｉを、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．３２２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃にて滴下添加した。混合物を－７８℃にて３０分間撹拌した。トリブチルスズクロリド（０．６５１ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を－７８℃にて１時間撹拌し、室温に温め、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）により精製して、表題化合物（０．１４２ｇ、１９％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、１．６０～１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．３８～１．２８（ｍ，６Ｈ）、１．１０～１．０４（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋：３７１．０６（複数のＳｎ同位体）、ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝３．０３分。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000205
 [0932] トルエン（１．５０ｍＬ）中のトリブチル－（１－メチルピラゾール－３－イル）スタンナン（５１．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．５ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加した。混合物を１１０℃にて２０時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（３７．０ｍｇ、７４％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．４９；ＨＰＬＣｔＲ（Ａ０５）＝２．２１分。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000206
 [0933] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（３７．０ｍｇ、７５．１μｍｏｌ）の溶液を１００℃にて１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Gemini C18 ３０×１００ｍｍ AmBicarb/ACN ２７～４７％）により精製して、脱保護した材料（２０．８ｍｇ、７１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５～４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６～３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．３８；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝１．９７分。
工程４：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンメシレート塩
Figure 2022525199000207
 メタンスルホン酸（１．９０μＬ、２９．３μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５０ｍＬ）中の（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１１．５ｍｇ、２９．３μｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３．５ｍｇ、９４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９～４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０１～３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ－ＭｅＳＯ３Ｈ］＋：３９２．１；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｂ０５）＝１．５３分。
実施例５７
一般的手順Ｂ．（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンの調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000208
 [0934] ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、２－ブロモ－３，５－ジフルオロ－ピリジン（５５．３ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣｕＩ（２１．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３．０ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（２４．２ｍｇ、５７０μｍｏｌ）を添加した。反応の完了をＬＣ－ＭＳでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000209
 [0935] ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を１５℃にて添加した。混合物を１５℃にて２時間撹拌した。反応の完了をＬＣ－ＭＳでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡシステム）により精製した。（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５０ｍｇ、１０４．５９μｍｏｌ、４５％収率、９８．６０７％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＥＴ２０９７０－３１０－Ｐ１Ｃ１１ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８～４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８７～４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６０～４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９２～３．７９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
[0936] 適切な出発材料、前駆体、中間体、および試薬を使用して、一般的手順Ｂに従い化合物８３、９３、９５、１０１、１２３、１３５、１４４、および１４９を調製した。
Figure 2022525199000210
Figure 2022525199000211
実施例５８
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：２－ヨード－５－メチルピリミジン
Figure 2022525199000212
 [0937] ＨＩ（１３．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、４７％純度、６．４２ｅｑ）中の２－クロロ－５－メチルピリミジン（１．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を、窒素雰囲気下で０℃にて１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発材料の一部が残ったことが示された。混合物を１５℃にて追加の２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって、反応混合物を、ｐＨ８～９に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで残渣をフラッシュシリカゲル（PE／MTBE＝１／１）により精製して、２－ヨード－５－メチルピリミジン（４００ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000213
 [0938] ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＣｕＩ（１６．３ｍｇ、８５．５μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、２－ヨード－５－メチルピリミジン（５６．５ｍｇ、２５７μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．７ｍｇ、２１．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（１８．１ｍｇ、４２８μｍｏｌ、８．７６μＬ、２．００ｅｑ）を１５℃にて添加した。混合物を、窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５５．０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン塩酸塩
Figure 2022525199000214
 [0939] ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５５．０ｍｇ、１０９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１２４ｅｑ）を１５℃にて添加した。混合物を１５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18 １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：１０％～５０％、１２分）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２９．５ｍｇ、４６．１μｍｏｌ、４２％収率、９９．１％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。化合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１５％～５０％、１０分）でさらに精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２５．０ｍｇ、５６．５μｍｏｌ、５１％収率、９９．６％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５～４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．７０～４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０４～３．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９
（Ｓ）－４－（３，５－ジメチルピラジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３，５－ジメチルピラジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2022525199000215
 [0940] ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３，５－ジメチルピラジン－２－オール（２００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＴＥＡ（３２６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、４４８μＬ、２．００ｅｑ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（６８２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３９９μＬ、１．５０ｅｑ）を窒素雰囲気下で０℃にて添加した。混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、次いで２５℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、３，５－ジメチルピラジン－２－オールは完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。氷水（５ｍＬ）の添加により、反応混合物をクエンチし、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、窒素流でブ吹き付け乾燥した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Rf＝０．５）により精製した。３，５－ジメチルピラジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、７８１μｍｏｌ、４８％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３，５－ジメチルピラジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000216
 [0941] ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３，５－ジメチルピラジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（１１０ｍｇ、４２８μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＬｉＣｌ（３６．３ｍｇ、８５５μｍｏｌ、１７．５μＬ、３．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３．０ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２５℃にて、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１７時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより出発材料の存在が示された。混合物を１００℃にて７時間撹拌した。反応は、ＬＣ－ＭＳにより依然として不完全であった。混合物に、３，５－ジメチルピラジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（１１０ｍｇ、４２８μｍｏｌ、１．５００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（３６．３ｍｇ、８５５μｍｏｌ、１７．５μＬ、３．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３．０ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２５℃にて添加した。混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）の添加により、反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Rf＝０．５）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３，５－ジメチルピラジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２５１μｍｏｌ、８７％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（３，５－ジメチルピラジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンギ酸塩
Figure 2022525199000217
 [0942] ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３，５－ジメチルピラジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２３１．４２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を２５℃にて、窒素で３回パージすることによって脱気し、次いで混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件：カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：１０％～４０％、１２分）により精製した。（Ｓ）－４－（３，５－ジメチルピラジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２４．５ｍｇ、５２．２μｍｏｌ、２２％収率、９９．０％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５～４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７～３．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例６０
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000218
 [0943] Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５．９ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；５５．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（５０．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（４７．０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を介して、窒素を５分間バブリングした。混合物を１１０℃にて３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５６．０ｍｇ、８７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ３）（回転異性体、部分的に特性決定）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．５。ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．１８分。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000219
 [0944] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５６．０ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）の溶液を１００℃にて５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ）により精製して、表題化合物４（３７．０ｍｇ、８０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．１。ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．０３分。
実施例６１
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000220
 [0945] トルエン（２．００ｍＬ）およびジオキサン（０．４００ｍＬ）を、封管内で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．８５ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２，３，４，５－テトラメチル－６－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（９．７９ｍｇ、２０．４μｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を介して窒素をバブリングした。混合物を１２０℃にて４分間加熱し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；１００ｍｇ、２０４μｍｏｌ）、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２５．３μＬ、３０５μｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（８６．４ｍｇ、４０７μｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加した。混合物を１２０℃にて７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５６．０ｍｇ、５６％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．８、ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．３９分。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000221
 [0946] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（４５．０ｍｇ、９１．４μｍｏｌ）の溶液を１００℃にて５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ）により精製して、表題化合物（２６．０ｍｇ、７３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９～４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．１。ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．１６分。
実施例６２
（Ｓ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン塩酸塩
Figure 2022525199000222
 [0947] ジオキサン（４．００ｍＬ）および水（０．８００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１２０ｍｇ、３０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３６ｍｇ、６１４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（１２９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．５ｍｇ、３０．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で、１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンが残ったことが示され、望ましい質量が検出された。混合物を８０℃にて６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンが残ったことが示された。混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１００ｅｑ）をＮ２で、１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物に、シリカ－チオール（４００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を１５℃にて添加し、１５℃にて４時間撹拌した。懸濁液を濾別し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮してＭｅＣＮの大部分を３０℃にて、除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２５．８ｍｇ、５６．８μｍｏｌ、１８％収率、９７．５％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ １０．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９～４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６２～４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．２７～４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３
（Ｓ）－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000223
 [0948] ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）、水（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、４－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．１３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１１．５ｅｑ）、Ｐｄ（Amphos）２Ｃｌ２（２７．２ｍｇ、３８．３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＫＯＡｃ（７５．３ｍｇ、７６７μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、完全な変換が指し示された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（６００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮させた。残渣を中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge Prep OBD C18 １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（４０．０ｍｇ、８７．９μｍｏｌ、２２％収率、９６．７％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１～４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８７～４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６１～４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９６～３．８６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４
（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000224
 [0949] ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）および水（０．５６０ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１０４ｍｇ、３８３μｍｏｌ、２．５０ｅｑ）の溶液に、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（１０．９ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（６０．０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＫＯＡｃ（４５．２ｍｇ、４６０μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を２０℃にて窒素雰囲気下で添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されことが示され、望ましいＭＳが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（１００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、次いで中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３０．０ｍｇ、６５．４μｍｏｌ、４２％収率、９９．１％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９１～６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０～４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１～３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８６～３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000225
 [0950] ジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３０ｍｇ、６７２μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（９４．９ｍｇ、８９６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．８ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素下で２５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて、窒素下で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、不完全な変換が指し示された。混合物に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３０ｍｇ、６７２μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．８ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて、窒素下で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc:MeOH＝５：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000226
 [0951] ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、３３４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の混合物を２５℃にて０．５時間撹拌した。２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５８．２ｍｇ、２５１μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加し、混合物を２５℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（６５．０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000227
 [0952] ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８５．０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＴＦＡ（０．５００ｍＬ）を１５℃にて添加した。混合物を１５℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、次いで酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：２０％～４５％、１２分）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２２．７ｍｇ、４３．８μｍｏｌ、２８％収率、９７．７％純度、ギ酸塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５～７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９１～６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６７～６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．１２～５．０１（ｍ，３Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９９～３．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６６
（Ｓ）－４－（４－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000228
 [0953] ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、４－（ジフルオロメチル）－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（６９０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）、ＫＯＡｃ（５０．２ｍｇ、５１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）および４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（１８．１ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２５℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（２６０ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４００、粒径分布４５．０～７５．０μｍ）を２５℃にて添加し、２５℃にて３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、ＦＡｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １００×３０．０ｍｍ×５．００μｍ；移動相：［水（０．２００％FA）～ACN］；Ｂ％：２０．０％～４５．０％、１２．０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（４－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２９．６ｍｇ、５８．６μｍｏｌ、２２％収率、９９．０％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ １Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９～４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０～３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９５～３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５５．１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６７
（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン
Figure 2022525199000229
 [0954] ５－ブロモピリミジン－２－オール（５．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ナトリウム；２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセテート（８．７１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（８．２９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）に、ＤＭＦ（３３．３ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で６５℃にて１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、５－ブロモピリミジン－２－オールが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン（１９１ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ）
工程２：２－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン
Figure 2022525199000230
 [0955] ５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン（１９０ｍｇ、８４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４２９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６９．０ｍｇ、８４．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＫＯＡｃ（１６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）に、ジオキサン（３．００ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を脱気、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（２００ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000231
 [0956] （Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１８０ｍｇ、４６０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（２００ｍｇ、７３６μｍｏｌ、１．６０ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（９７．５ｍｇ、９２０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．７ｍｇ、４６．０μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）に、ジオキサン（３．００ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（５００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２３．５ｍｇ、４５．２μｍｏｌ、９％収率、９６．７％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４９（ｓ，２Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４～６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．９６～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８５～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．６０～４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．２７～４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０９～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９８～３．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000232
 [0957] ジオキサン（５．００ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（９０．０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、（６－メトキシ－４－メチル－３－ピリジル）ボロン酸（７６．８ｍｇ、４６０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．８ｍｇ、２３．０μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（４８．８ｍｇ、４６０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンが完全に消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（６００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：２５％～４５％、１２分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（６５．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ、５８％収率、１００％純度、ギ酸塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ。δ＝ｐｐｍ ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０３～６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７５～６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７～４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８２～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８３～３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９
（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022525199000233
 [0958] ジオキサン（２．５０ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オン（１２０ｍｇ、５１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（５４．２ｍｇ、５１２μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．７ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で、１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc/MeOH=４／１）により精製して、粗生成物を得、粗生成物を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１８．８ｍｇ、３９．６μｍｏｌ、１５％収率、９８．１％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２～４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．８１～４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５７～４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７～３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９７～３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000234
 [0959] ジオキサン（３．６０ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（６７．７ｍｇ、６３９μｍｏｌ、２．５０ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．７ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２５℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンが残ったことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。混合物に、［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（９７．６ｍｇ、５１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（６７．７ｍｇ、６３９μｍｏｌ、２．５０ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．７ｍｇ、２５．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２５℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物（５０ｍｇの（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンからの別のバッチと合わせた）を濾過し、濾液を高真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（５４０ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２５℃にて添加し、２５℃にて３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：２０．０％～５０．０％、１２分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２４．２ｍｇ、４６．６μｍｏｌ、１８％収率、９６．９％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９～４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８３～４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８８～３．７０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000235
 [0960] ２つの平行した反応を設定した（それぞれ１００ｍｇの（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン）。水（０．４００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２－メトキシ－４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１２７ｍｇ、５１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の溶液に、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（３６．２ｍｇ、５１．１μｍｏｌ、０．２００ｅｑ）、ＫＯＡｃ（７５．３ｍｇ、７６７μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を２５℃にて添加し、次いで混合物をＮ２下で、８０℃にて１２時間撹拌した。バッチを合わせた。生じた混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（４０．０ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge Prep OBD C18 １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：３０％～４０％、８分）により精製した。次いで画分を窒素流で吹き付け乾燥して、ＭｅＣＮの大半を除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２５．０ｍｇ、５６．７μｍｏｌ、１１％収率、９８．３％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０８～８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．４６～７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００～６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７３～６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．９４～４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．８０～４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５７～４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４～４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０７～３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，１．５Ｈ）、３．７１（ｓ，１．５Ｈ）、２．０３（ｓ，１．５Ｈ）、１．９２（ｓ，１．５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７２
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸
Figure 2022525199000236
 [0961] ＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３．５９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、いかなる５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールも残留しないことが示された。いくつかの新規ピークがＬＣ－ＭＳ上に示され、望ましいｍ／ｓが検出された。反応混合物を濾過し、濾液を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（９０．０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18 ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：０％～２０％、２０分）により精製した。（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（２００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（９００ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ７．９３～７．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７３～６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．２７～５．１９（ｍ，２Ｈ）。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000237
 [0962] ジオキサン（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（９０．０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１８．８ｍｇ、２３．０μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（７３．２ｍｇ、６９０μｍｏｌ、３．００ｅｑ）、（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（８９．２ｍｇ、４６０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）および水（０．５００ｍＬ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（５０．０ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００－２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過した、濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）で精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（６５．０ｍｇ、１４１μｍｏｌ、６１％収率、９９．７％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７～５．２４（ｍ，２Ｈ）、４．９７～４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８５～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９３～３．８１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７３
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－フルオロ－２－メチル－６－（トリメチルスタンニル）ピリジン
[0963] ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（３．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０８ｍｇ、５２６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加し、混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて４時間撹拌した。得た、ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチル－６－（トリメチルスタンニル）ピリジン（１．４４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ理論的収率）の溶液を次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000238
 [0964] ジオキサン中の３－フルオロ－２－メチル－６－（トリメチルスタンニル）ピリジン（２．８５ｍｍｏｌ、７．００当量、過去の工程の理論的収率に基づく）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７．０ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＣｕＩ（３１．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（３４．５ｍｇ、８１４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８８μｍｏｌ、７０％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000239
 [0965] ＴＦＡ（３．００ｍＬ）およびＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２６８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）に溶解した。溶液を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：２０％～５０％、１２分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３３．０ｍｇ、７０．３μｍｏｌ、２６％収率、９９．６％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７～４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０～４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８５～３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７４
（Ｓ）－４－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000240
 Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４．３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィンヨウ化水素酸塩（１４９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５０ｍＬ）中の３，４－ジメチル－１，２，４－トリアゾール（７４．１ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、（実施例１６；１５０．０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（３１．２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１２０℃にて６時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートを固体（６６．０ｍｇ、３０％、７０％純度）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．１９（ｂｒ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．７４～６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５～５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．７２～４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８～４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０８～４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．５６～１．３３（ｍ，９Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．６；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝２．０１分。
工程２：（Ｓ）－４－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000241
 [0966] ＨＦＩＰ（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（６６．０ｍｇ、７０％純粋、９１．０μｍｏｌ）の溶液を１００℃にて１５時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮させた後、残渣をＨＰＬＣ（Gemini C18 ３０×１００ｍｍ AmBicarb/ACN ２３～４３％）により精製して、表題化合物（１６．３ｍｇ、４４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．４８～９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．０２～６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１～４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．９１～３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．６；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝１．８０分。
実施例７５
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000242
 [0967] Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィンヨウ化水素酸塩（１５７ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５０ｍＬ）中の２－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（６８．０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；１５９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（３３．１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１２０℃にて６時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９９．０ｍｇ、４３％、７０％純度）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．４；（Ａ０５）ｔＲ＝２．０９分。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000243
 [0968] ＨＦＩＰ（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９９．０ｍｇ、７０％純粋、１４０μｍｏｌ）の溶液を、１００℃にて１５時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮させた後、残渣を、ＨＰＬＣ（BEH C18 ３０×１５０ｍｍ ACN/AmBic ２５～４５％）により精製して、表題化合物（１８．６ｍｇ、３４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．０３～６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９～４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．９０～４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６～４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０９～４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９４～３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．５；ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａ０５）＝１．８８分。
実施例７６
（Ｓ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－ブロモ－２－メチル－６－ビニルピリジン
Figure 2022525199000244
 [0969] ジオキサン（９０．０ｍＬ）および水（１８．０ｍＬ）中の３，６－ジブロモ－２－メチルピリジン（８．６０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．２８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（７．２７ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で、１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～１／１）により精製した。３－ブロモ－２－メチル－６－ビニルピリジン（５．７０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、８４％収率）を無色油状物として得た。
工程２：５－ブロモ－６－メチルピコリンアルデヒド
Figure 2022525199000245
 [0970] オゾン（１５ｐｓｉ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチル－６－ビニルピリジン（５．７０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に－７８℃にて０．５時間バブリングした。過剰のＯ３をＯ２で０．５時間パージした後、混合物に、Ｍｅ２Ｓ（３５．８ｇ、５７６ｍｍｏｌ、４２．３ｍＬ、２０．０ｅｑ）を－７８℃にて添加した。生じた混合物を１５℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～１０／１）により精製した。５－ブロモ－６－メチルピコリンアルデヒド（１．６０ｇ、８．００ｍｍｏｌ、２７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。
工程３：３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン
Figure 2022525199000246
 [0971] ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチルピコリンアルデヒド（１．６０ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（２．８４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、２．３２ｍＬ、２．２０ｅｑ）をＮ２下で、－７８℃にて添加した。生じた混合物を１５℃にて１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、混合物をｐＨ＝７～８に塩基性化し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～１／１）により精製した。３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン（１．４０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、７８％収率）を無色油状物として得た。
工程４：６－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000247
 [0972] ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン（１．３０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、２．５８ｍＬ、１．１０ｅｑ）を－７８℃にて窒素下で添加し、混合物を－７８℃にて０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。次いでトリブチル（クロロ）スタンナン（５．７２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ、３．００ｅｑ）を混合物に、窒素雰囲気下で－７８℃にて添加し、生じた混合物をＮ２下で、－７８℃にて２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～１／１）により精製した。６－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３９％収率）を黄色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000248
 [0973] ジオキサン（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、６－（ジフルオロメチル）－２－メチル－３－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２６３ｍｇ、６０９μｍｏｌ、２．３０ｅｑ）、ＣｕＩ（２０．２ｍｇ、１０６μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（２２．４ｍｇ、５２９μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０．６ｍｇ、２６．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で、１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程６：（Ｓ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000249
 [0974] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３６１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（３．００ｍＬ）を１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物質が消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。画分を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去して、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１５．２ｍｇ、３１．６μｍｏｌ、８％収率、９４．２％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３～７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８４～４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５７～４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９～３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９１～３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７７
（Ｓ）－４－（５－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：６－ブロモ－２－メチルニコチンアルデヒド
Figure 2022525199000250
 [0975] Ｅｔ２Ｏ（２３０ｍＬ）中の３，６－ジブロモ－２－メチルピリジン（１０．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、１８．３ｍＬ、１．１５ｅｑ）を－７８℃にて添加し、反応混合物を－７８℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１０／１）により、３，６－ジブロモ－２－メチルピリジンが完全に消費され、新規スポットが形成されたことが示された。混合物に、ＤＭＦ（５．１５ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、５．４２ｍＬ、１．７７ｅｑ）を－７８℃にて添加し、反応混合物を－７８℃にて１時間撹拌した。次いで混合物を１５℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１０／１）により、中間体が完全に消費され、新規スポットが形成されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～１／１）により精製した。６－ブロモ－２－メチルニコチンアルデヒド（５．２０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、６５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ １０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。
工程２：６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン
Figure 2022525199000251
 [0976] ＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチルニコチンアルデヒド（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（３．５５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、２．９１ｍＬ、２．２０ｅｑ）をＮ２下で－７８℃にて添加した。生じた混合物１５℃にて１２時間を撹拌した。ＬＣＭＳにより、６－ブロモ－２－メチルニコチンアルデヒドが消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で混合物をｐＨ＝７～８に塩基性化し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～１／１）により精製した。６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン（１．７０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－６－（トリメチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000252
 [0977] ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（１．４９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、９４３μＬ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ、２２５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２５℃にて添加した。封管をマイクロ波照射下で、１１０℃にて３時間加熱した。セライトゲルのパッドを通して、懸濁液を濾過し、フィルターケーキをジオキサン（１．００ｍＬ）で洗浄した。３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－６－（トリメチルスタンニル）ピリジン（６８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色油状物（１６．０ｍＬのジオキサン中）として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000253
 [0978] ジオキサン（８．００ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－６－（トリメチルスタンニル）ピリジン（３４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、５．４６ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、２０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１７．３ｍｇ、４０７μｍｏｌ、８．３４μＬ、２．００ｅｑ）、ＣｕＩ（１５．５ｍｇ、８１．４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．５ｍｇ、２０．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で１５℃にて添加した。混合物を８０℃にて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程５：（Ｓ）－４－（５－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000254
 [0979] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（４．００ｍＬ）を１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。画分を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（５－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１４．０ｍｇ、２９．７μｍｏｌ、１１％収率、９６．１％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８～４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１～４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１０～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９５～３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７８
（Ｓ）－４－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２－メチルブタン－２－オール
工程１：４－（３－ブロモピリジン－２－イル）－２－メチルブタン－３－イン－２－オール
Figure 2022525199000255
 [0980] ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－ヨードピリジン（２．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（６５２ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ、７５７μＬ、１．１０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９４ｍｇ、７０４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＣｕＩ（１３４ｍｇ、７０４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で７０℃にて１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。４－（３－ブロモピリジン－２－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール（１．５１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、８９％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：３－ブロモ－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン
Figure 2022525199000256
 [0981] ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の４－（３－ブロモピリジン－２－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール（６００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２，６－ジメチルピリジン（５３５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、５８２μＬ、２．００ｅｑ）の溶液に、ＴＢＤＭＳ－ＯＴｆ（１．０６ｇ、４．００ｍｍｏｌ、９１９μＬ、１．６０ｅｑ）を０℃にて添加した。次いで混合物を窒素雰囲気下で６０℃にて１２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製した。３－ブロモ－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－３－（トリブチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000257
 [0982] ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、１．２４ｍＬ、１．１０ｅｑ）を窒素雰囲気下で－７０℃にて添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で－７０℃にて０．５時間撹拌し、次いでトリブチル（クロロ）スタンナン（２．７６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、３．００ｅｑ）を窒素雰囲気下で添加し、生じた混合物を窒素雰囲気下で－７０℃にて２時間撹拌した。反応液を水（１０．０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製した。２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－３－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．３０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000258
 [0983] ジオキサン（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２４０ｍｇ、４８８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－３－（トリブチルスタンニル）ピリジン（５５１ｍｇ、９７６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＣｕＩ（３７．２ｍｇ、１９５μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（４１．４ｍｇ、９７７μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６．５ｍｇ、４８．９μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ、４３７μｍｏｌ、８９％収率）を黄色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000259
 [0984] ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４０８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．００Ｍ、８１５μＬ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を４０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。水（１０．０ｍＬ）を反応液に添加し、混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２３０ｍｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000260
 [0985] ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ、５０％純度）を窒素雰囲気下で２０℃にて添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、４０℃にて３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程７：（Ｓ）－４－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２－メチルブタン－２－オール
Figure 2022525199000261
 ＨＦＩＰ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３４７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが残ったことが示され、望ましい質量が検出された。混合物を１００℃にて３．５時間撹拌し、この時点でＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）に溶解した。溶液を中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２－メチルブタン－２－オール（２４．０ｍｇ、４９．４μｍｏｌ、１４％収率、９７．９％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８～４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９～４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１～３．６３（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７９
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２，４－ジオキソペンタン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000262
 [0986] トルエン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｍｇ、５０９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ペンタン－２，４－ジオン（５０９ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、５２３μＬ、１０．０ｅｑ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２．００Ｍ、５０９μＬ、２．００ｅｑ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．４ｍｇ、５０．９μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc:MeOH＝１０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２，４－ジオキソペンタン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５９．７ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000263
 [0987] ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２，４－ジオキソペンタン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５９．７ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、メチルヒドラジン（２６９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３０８μＬ、２０．０ｅｑ）を２０℃にて添加した。次いで混合物を８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc:MeOH＝５：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンギ酸塩
Figure 2022525199000264
 [0988] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５．０ｍｇ、２８．８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートを完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５．００ｍｇ、１０．６μｍｏｌ、３６％収率、９８．６％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９１～６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７０～６．６４（ｍ，１Ｈ）、５．１９～５．００（ｍ，１Ｈ）、４．８９～４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．７２～４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．３２～４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９８～３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８６～３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０
（Ｓ）－１－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
工程１：１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オン
Figure 2022525199000265
 [0989] １－クロロプロパン－２－オン（２０．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、１．５０ｅｑ）中の１Ｈ－ピラゾール（１０．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、３．０１ｅ－１ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を９０℃にて６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、いかなる１Ｈ－ピラゾールも残らなかったことが示され、より低い極性を有する１つの新規スポットが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オン（５．３０ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022525199000266
 [0990] トルエン（１００ｍＬ）中の１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オン（５．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ａｌ（ＣＨ３）３（２．００Ｍ、６０．４ｍＬ、３．００ｅｑ）をＮ２下で０℃にて添加した。混合物を５０℃にて６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の０℃にての添加により、反応混合物をクエンチし、次いで混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／２）により精製した。２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（２．８０ｇ、粗製物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）。
工程３：２－メチル－１－（５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022525199000267
 [0991] ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の２－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、１．１４ｍＬ、２．００ｅｑ）およびＴＭＥＤＡ（３３２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、４３１μＬ、２．００ｅｑ）をＮ２下で－７０℃にて添加した。混合物を－７０℃にて３０分間撹拌した。次いでトリブチル（クロロ）スタンナン（６９７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、５７６μＬ、１．５０ｅｑ）を混合物に－７０℃にて添加し、混合物を０℃にて１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）の０℃にての添加により、反応混合物をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製した。２－メチル－１－（５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（３５０ｍｇ、粗製物）を黄色の液体として得た。
工程４：（Ｓ）－１－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022525199000268
 [0992] ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（９０．０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＬｉＣｌ（１９．５ｍｇ、４６０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６．６ｍｇ、２３．０μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＣｕＩ（１８．４ｍｇ、９６．６μｍｏｌ、０．４２０ｅｑ）および２－メチル－１－（５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（１４８ｍｇ、３４５μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を２０℃Ｎ２下で添加した。混合物を８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：１５％～４５％、１２分）により精製した。（Ｓ）－１－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（２８．０ｍｇ、５５．４μｍｏｌ、２４％収率、９８．３％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．９６～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８４～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０～３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．９０～３．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）。
実施例８１
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－（トリフルオロメチル）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000269
 [0993] ジオキサン（８．００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（６９６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４４０μＬ、２．００ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１．４ｍｇ、５３．１μｍｏｌ、０．０５００ｅｑ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンが完全に消費されたことが示され、望ましいＭＳが検出された。５－（トリフルオロメチル）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（３２９ｍｇ、粗製物）を黄色の液体（８．００ｍＬのジオキサン中）として得、これを次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000270
 [0994] ジオキサン（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５８ｍｇ、３２２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、５－（トリフルオロメチル）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（３２９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３．３０ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２７．３ｍｇ、６４３μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＣｕＩ（２４．５ｍｇ、１２９μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７．２ｍｇ、３２．２μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、不完全な変換が指し示された。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７．２ｍｇ、３２．２μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を混合物に窒素雰囲気下で添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝１：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000271
 [0995] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、８９．７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）の混合物を８０℃にて８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより少量の出発材料が残ったことが指し示された。混合物を１００℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、完全な変換が指し示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。ＱＣにより不十分な純度が示された。材料をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）で再精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２２．３ｍｇ、４３．５μｍｏｌ、４８％収率、９８．２％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３６～８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３～４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０～４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９８～３．８４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８２
（Ｓ）－１－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
工程１：１－（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オン
Figure 2022525199000272
 [0996] ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（６．７２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）および１－クロロプロパン－２－オン（１．４３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を６０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 ２５０×５０ｍｍ×１５μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：５％～３５％、２０分）により精製した。１－（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オン（３８５ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。１－（５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オン（３１０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ７．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
工程２：１－（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022525199000273
 [0997] トルエン（１０．０ｍＬ）中の１－（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オン（３８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＡｌＭｅ３（２．００Ｍ、３．８０ｍＬ、５．００ｅｑ）を２０℃Ｎ２下で添加した。混合物を６０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、１－（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オンの一部が残ったことが示された。ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）の０℃にての添加により、反応混合物をクエンチした。次いで混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１）により精製した。１－（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（１２７ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000274
 [0998] ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、１－（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（８３．５ｍｇ、３１４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１３．３ｍｇ、３１４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．１ｍｇ、１５．７μｍｏｌ、９．９９ｅ－２ｅｑ）およびＣｕＩ（１１．９ｍｇ、６２．５μｍｏｌ、３．９８ｅ－１ｅｑ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－１－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022525199000275
 [0999] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：１０％～５０％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させて、黄色固体を得た。材料をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：２０％～４０％、１０分）でさらに精製した。（Ｓ）－１－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（４．００ｍｇ、７．８０μｍｏｌ、５％収率、９６．８％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８１～７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９９～６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３～４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．８２～４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．５９～４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９１～３．８０（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８３
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000276
 [1000] ジオキサン（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、２－ブロモ－１－メチル－イミダゾール（９１．８ｍｇ、５７０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３．０ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＣｕＩ（２１．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２４．２ｍｇ、５７０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc:MeOH＝１０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000277
 [1001] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２６．２ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、２１％収率、１００％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０～４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０４～３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８４
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000278
 [1002] ４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジン（１５０ｍｇ、７８９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（５１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３２７μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９１．２ｍｇ、７８．９μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物に、ジオキサン（３．００ｍＬ）をＮ２下で２０℃にて添加した。次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジンが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。得た５－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジンの溶液を次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000279
 [1003] ジオキサン（３．００ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジン（２１６ｍｇ、７８９μｍｏｌ、３．２３ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８．２ｍｇ、２４．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２０．７ｍｇ、４８８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＣｕＩ（１８．６ｍｇ、９７．７μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000280
 [1004] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５７．３ｍｇ、１２２μｍｏｌ、４９％収率、９９．６％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．７９（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７～５．２１（ｍ，１Ｈ）、５．１３～４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９２～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．６８～４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３８～４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１９～３．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８５
（Ｓ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン
Figure 2022525199000281
 [1005] ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチルピコリンアルデヒド（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ、４．００ｅｑ）を－７８℃にて添加した。混合物を－７８℃にて３０分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８０．０ｍＬ）の０℃にての添加により、反応混合物をクエンチし、水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１５／１）により精製した。５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン（８１２ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：２－（ジフルオロメチル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022525199000282
 [1006] ジオキサン（２．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン（２００ｍｇ、９０１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３４３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＫＯＡｃ（２６５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．９ｍｇ、９０．１μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製した。２－（ジフルオロメチル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１８０ｍｇ、６６９μｍｏｌ、７４％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000283
 [1007] ジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（実施例１７；８０．０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および２－（ジフルオロメチル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１６５ｍｇ、６１４μｍｏｌ、３．００ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６５．０ｍｇ、６１４μｍｏｌ、３．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．０ｍｇ、２０．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（２０．０ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（６－（ジフルオロメチル）－４－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３２．８ｍｇ、６２．７μｍｏｌ、３０％収率、９５．４％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝６０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３～６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８～４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．９４～３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８６
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000284
 [1008] ジオキサン（３．００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン（７０．０ｍｇ、３６８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（２４１ｍｇ、７３７μｍｏｌ、１５３μＬ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２．６ｍｇ、３６．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で１５℃にて添加した。生じた混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。３－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジン（１００ｍｇ、粗製物）を褐色の液体（３．００ｍＬのジオキサン中）として得、これを次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000285
 [1009] ジオキサン（３．００ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリジン（１００ｍｇ、３６５μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８９．７ｍｇ、１８３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１５．５ｍｇ、３６５μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＣｕＩ（１３．９ｍｇ、７３．０μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１．１ｍｇ、１８．３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で１５℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000286
 [1010] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製した。画分を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。表題化合物（７．１０ｍｇ、１４．９μｍｏｌ、１３％収率、９８．１％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４～７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．００～６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５～４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８５～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５５～４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２２～４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０９～３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９０～３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．８４～８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．４１～８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．０７～７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．５８～７．５２（ｍ，１Ｈ）、６．９２～６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７２～６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．１９～５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９８～４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．６９～４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３１～４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９５～３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８７
（Ｓ）－１－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
工程１：１－（３－ブロモピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022525199000287
 [1011] ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中のＮ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７６５ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、１．３０ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、２．７９ｍＬ、１．２０ｅｑ）をＮ２下で－７０℃にて添加し、－７０℃にて０．５時間撹拌した。３－ブロモ－２－メチルピリジン（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を混合物に－７０℃にて添加し、－７０℃にて０．５時間撹拌した。アセトン（６７５ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、８５４μＬ、２．００ｅｑ）を混合物に－７０℃にて添加し、０℃にて１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（７．００ｍＬ）の０℃にての添加により、反応混合物をクエンチした。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）により精製した。１－（３－ブロモピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（１．００ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）。
工程２：２－メチル－１－（３－（トリブチルスタンニル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022525199000288
 [1012] ＴＨＦ（９．００ｍＬ）中の１－（３－ブロモピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、１．７４ｍＬ、２．００ｅｑ）およびＴＭＥＤＡ（５０４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、６５４μＬ、２．００ｅｑ）をＮ２下で－７０℃にて添加した。混合物を－７０℃にて３０分間撹拌した。Ｓｎ（ｎ－Ｂｕ）３Ｃｌ（１．０６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、８７７μＬ、１．５０ｅｑ）を－７０℃にて添加し、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）の０℃にての添加により、反応混合物をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製した。２－メチル－１－（３－（トリブチルスタンニル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（１９０ｍｇ、粗製物）を黄色の液体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000289
 [1013] ジオキサン（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、２－メチル－１－（３－（トリブチルスタンニル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（１８８ｍｇ、４２７μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２４．２ｍｇ、５７１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６．２ｍｇ、３１．３μｍｏｌ、０．１１０ｅｑ）およびＣｕＩ（２１．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－１－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2022525199000290
 [1014] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：１％～２５％、１２分）により精製した。表題化合物（２３．０ｍｇ、４５．３μｍｏｌ、４２％収率、９９．９％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７～７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．００～６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９７～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８５～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９０～３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８８
（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンメシレート
工程１：（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000291
 [1015] ジオキサン（２０．０ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（８５２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（５４２ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８７ｍｇ、２５６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）およびシリカ－チオール（１．２０ｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を混合物に１５℃にて添加し、１５℃にて１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（４８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、４６％収率）を白色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンメシレート
Figure 2022525199000292
 [1016] ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（４８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１１４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、８４．１μＬ、１．００ｅｑ）を１５℃にて添加した。水（５０．０ｍＬ）を混合物に１５℃にて添加した。溶液を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９９％収率、９９．１％純度、０．４ｅｑ。ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．９９～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９～３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，１．２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８９
（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート
Figure 2022525199000293
 [1017] ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（３４５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、４７５μＬ、２．００ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（８９３ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、９４０μＬ、２．４０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を８０℃にて６時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（２７０ｍｇ、９７８μｍｏｌ、５７％収率）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022525199000294
 [1018] ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（２７０ｍｇ、９７８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、ＮａＨ（７８．２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、６０．０％純度、２．００ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて０．５時間撹拌した。次いでＭｅＩ（２７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１２２μＬ、２．００ｅｑ）を混合物０℃にて添加し、混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。水（５．００ｍＬ）を反応液に添加し、混合物を酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、５１７μｍｏｌ、５２％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート
Figure 2022525199000295
 [1019] ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、５１７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、６２０μＬ、３．００ｅｑ）を－７０℃にて添加した。混合物を－７０℃にて０．５時間撹拌した。次いでトリブチル（クロロ）スタンナン（６７３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、５５６μＬ、４．００ｅｑ）を混合物に窒素雰囲気下で－７０℃にて添加し、混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。水（５．００ｍＬ）を反応液に添加し、混合物を酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、４００μｍｏｌ、７７％収率）を黄色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000296
 [1020] ジオキサン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、２０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（１７５ｍｇ、３５０μｍｏｌ、１．７２ｅｑ）、ＣｕＩ（１５．５ｍｇ、８１．４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（１７．３ｍｇ、４０７μｍｏｌ、２．００ｅｑ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．５ｍｇ、２０．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で９０℃にて１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９３μｍｏｌ、９４％収率）を黄色固体として得た。加えて、６０ｍｇの粗生成物および３０ｍｇの粗製の脱保護した材料を得た。
工程５：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2022525199000297
 [1021] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ）の混合物を、２０℃にて１２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）に溶解した。懸濁液を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１５％～４０％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３７．０ｍｇ、７６．６μｍｏｌ、３９％収率、９４．８％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０２～６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７～３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９０
（Ｒ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000298
 [1022] ジオキサン（４．００ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（実施例１７のエナンチオマー；実施例６手順の（Ｒ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネートを使用して、同じ順序を介して得た）（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２２４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．４ｍｇ、５１．１μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（８５．９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３９．８μＬ、２．００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。シリカ－チオール（１００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を反応混合物に２０℃にて添加し、２０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）に溶解し、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：２０％～４０％、１０分）により精製した。画分を凍結乾燥させた。（Ｒ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（６８．５ｍｇ、１５５μｍｏｌ、３０％収率、９９．８％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２～８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．０６～６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２～４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８９～４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．６０～４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２～４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９２～３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
実施例９１
（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
工程１：５－ブロモ－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2022525199000299
 [1023] ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および３７％のＨＣＨＯ水溶液（３６９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、３３８μＬ、４．００ｅｑ）の溶液に、ＡｃＯＨ（６．８２ｍｇ、１１４μｍｏｌ、６．５０μＬ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１７９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を混合物に添加し、混合物を２０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（８．００ｍＬ）と共に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製した。５－ブロモ－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１８０ｍｇ、８８２μｍｏｌ、７７％収率）を薄黄色油状物として得た。
工程２：Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2022525199000300
 [1024] ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１８０ｍｇ、８８２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、５２９μＬ、１．５０ｅｑ）を－７８℃にて滴下添加した。混合物を－７８℃にて０．５時間撹拌した。次いでトリブチル（クロロ）スタンナン（８６１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、７１２μＬ、３．００ｅｑ）を混合物に－７８℃にて添加し、混合物を－７８℃にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．００ｍＬ）で０℃にてクエンチし、次いで水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製した。Ｎ，Ｎ－１－トリメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２００ｍｇ、４８３μｍｏｌ、５４％収率）を無色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000301
 [1025] ジオキサン（５．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ，１－トリメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１９４ｍｇ、４６８μｍｏｌ、１．１５ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２５．９ｍｇ、６１１μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＣｕＩ（３８．８ｍｇ、２０４μｍｏｌ、０．５００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．５ｍｇ、２０．４μｍｏｌ、０．０５００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝８：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３７３μｍｏｌ、９１％収率）を黄色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2022525199000302
 [1026] ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３７３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、１０９ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）（カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％FA）～ACN］；Ｂ％：２０％～５０％、１２分）により精製した。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１０２ｍｇ、２１０μｍｏｌ、５６％収率、９９．６％純度、ギ酸塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６７～７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．９４～４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．８３～４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９２～３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：２－メトキシ－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000303
 [1027] ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の２－ブロモ－６－メトキシピリジン（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１９６μＬ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、１．２８ｍＬ、２．００ｅｑ）を－７８℃にて添加した。次いで混合物を－７８℃にて０．５時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（７７９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、６４４μＬ、１．５０ｅｑ）を混合物に添加し、混合物を－７８℃にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．００ｍＬ）で０℃にてクエンチし、次いで水（６．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製した。２－メトキシ－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン（３００ｍｇ、７５３μｍｏｌ、４７％収率）を無色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000304
 [1028] ジオキサン（４．００ｍＬ）中の２－メトキシ－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１４６ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１９．４ｍｇ、４５８μｍｏｌ、９．３８μＬ、１．５０ｅｑ）、ＣｕＩ（２９．１ｍｇ、１５３μｍｏｌ、０．５００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．６ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、０．０５００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２５０μｍｏｌ、８２％収率）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000305
 [1029] ＨＦＩＰ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３４．９ｍｇ、７４．５μｍｏｌ、３８％収率、９９．３％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８５～７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．０１～６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８～４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９８～３．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９３
（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート
Figure 2022525199000306
 [1030] ２つの平行した反応を設定した。ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（４０３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、５５４μＬ、２．００ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、２．４０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。バッチを合わせ、得た混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（７６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、６９％収率）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－５－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート
Figure 2022525199000307
 [1031] ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、８６９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（５７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３６１μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、８６．９μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメートが残ったことが示され、望ましい質量が検出された。ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－５－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、粗製物）を褐色液体として次の工程で直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000308
 [1032] ジオキサン（１４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－５－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（３００ｍｇ、８３３μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２０５ｍｇ、４１７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８．１ｍｇ、４１．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＣｕＩ（３１．７ｍｇ、１６７μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（３５．３ｍｇ、８３３μｍｏｌ、１７．１μＬ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２７０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程４：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2022525199000309
 [1033] ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２７０ｍｇ、４４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を２０℃にて６時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解し、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge Prep OBD C18 １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２０．３ｍｇ、４９．７μｍｏｌ、１１％収率、９９．７％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、４．９７～４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８４～４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９１～３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９４
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000310
 [1034] ２つの平行した反応を設定した。ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール（８２．６ｍｇ、５１３μｍｏｌ、３．００ｅｑ）、パラジウムトリｔｅｒｔ－ブチルホスファン（８．７４ｍｇ、１７．１μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて４時間撹拌した。バッチを合わせた。反応混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc:MeOH＝５：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000311
 [1035] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１６．０ｍｇ、３７．１μｍｏｌ、３６％収率、９９．３％純度、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１０～８．００（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３～４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、４．５６～４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８８～３．８０（ｍ，１Ｈ）。１ＨＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．６０（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０～４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９８～３．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９５
（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：１，２－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022525199000312
 [1036] ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、１．１４ｍＬ、２．００ｅｑ）を窒素雰囲気下で－７８℃にて添加した。混合物を－７８℃にて０．５時間撹拌した。次いでトリブチル（クロロ）スタンナン（１．８６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、４．００ｅｑ）を混合物に窒素雰囲気下で－７８℃にて添加し、混合物を窒素雰囲気下で－７８℃にて１時間撹拌した。次いで混合物をゆっくりと２０℃に温めた。混合物を窒素雰囲気下で２０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４．００ｍＬ）で０℃にてクエンチし、次いで水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。１，２－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、粗製物）を黄色の粘性物質として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000313
 [1037] ジオキサン（６．００ｍＬ）中の１，２－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール（４７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１９．４ｍｇ、４５８μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＣｕＩ（２９．１ｍｇ、１５３μｍｏｌ、０．５００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．６ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、０．０５００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１／０～３／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２９６μｍｏｌ、９７％収率）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000314
 [1038] ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート３（１３０ｍｇ、２５７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、７８．９ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（７９．５ｍｇ、１７４μｍｏｌ、６７％収率、９９．２％純度、ギ酸塩）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．０２～６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）４．９９～４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８７～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．６０～４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９６
（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 2022525199000315
 [1039] ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジメチルピリジン（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、１．１２ｍＬ、１．３０ｅｑ）を－６５℃にて添加し、－６５℃にて０．５時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（８０９ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、９８９μＬ、２．００ｅｑ）を溶液に添加し、反応混合物を－６５℃にて１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）を溶液に添加し、混合物を濃縮した。（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）ボロン酸（４００ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000316
 [1040] ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）ボロン酸（１１６ｍｇ、７６７μｍｏｌ、３．００ｅｑ）の溶液に、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＫＯＡｃ（７５．３ｍｇ、７６７μｍｏｌ、３．００ｅｑ）および４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（１８．１ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、１８．１μＬ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（２０．０ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２６．０ｍｇ、５６．１μｍｏｌ、２２％収率、１００％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５～４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．８２～４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５７～４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０～３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９７
（Ｓ）－４－（４－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－ブロモ－４－ヨード－２－メチルピリジン
Figure 2022525199000317
 [1041] ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリジン－４－アミン（２．０５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびジヨードメタン（５．８７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．７７ｍＬ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（２．８２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、３．２５ｍＬ、２．２０ｅｑ）を０℃にて添加した。生じた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで６０℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～３／１）により精製した。５－ブロモ－４－ヨード－２－メチルピリジン（１．５０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、４５％収率）を黄色固体として得た。
工程２：５－ブロモ－２－メチル－４－ビニルピリジン
Figure 2022525199000318
 [1042] ジオキサン（２０．０ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－ヨード－２－メチルピリジン（１．５０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（６２０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、６８３μＬ、０．８００ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６９ｍｇ、５０４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、不完全な変換が指し示された。混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１００ｅｑ）を１５℃にて、Ｎ２下で添加した。生じた混合物を８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、５－ブロモ－４－ヨード－２－メチルピリジンが完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～３／１）により精製した。５－ブロモ－２－メチル－４－ビニルピリジン（９００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：５－ブロモ－２－メチルイソニコチンアルデヒド
Figure 2022525199000319
 [1043] オゾン（１５ｐｓｉ）を、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－４－ビニルピリジン（９００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に－７８℃にて０．５時間バブリングした。過剰のＯ３をＯ２（１５ｐｓｉ）で０．５時間パージした後、混合物にＭｅ２Ｓ（５．６５ｇ、９０．９ｍｍｏｌ、６．６７ｍＬ、２０．０ｅｑ）を－７８℃にて添加した。生じた混合物を１５℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～１／１）により精製した。５－ブロモ－２－メチルイソニコチンアルデヒド（４５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、４９％収率）を白色固体として得た。
工程４：５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン
Figure 2022525199000320
 [1044] ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルイソニコチンアルデヒド（４５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（７９８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、６５４μＬ、２．２０ｅｑ）をＮ２下で－７８℃にて添加した。生じた混合物を１５℃にて１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、混合物をｐＨ＝７～８に塩基性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～３／１）により精製した。５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン（２１０ｍｇ、９４６μｍｏｌ、４２％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
工程５：４－（ジフルオロメチル）－２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000321
 [1045] ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン（１９０ｍｇ、８５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、３７７μＬ、１．１０ｅｑ）を－７８℃にて、窒素下で添加し、混合物を－７８℃にて０．５時間Ｎ２下で撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（８３６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、６９１μＬ、３．００ｅｑ）を混合物に窒素雰囲気下で－７８℃にて添加し、生じた混合物を－７８℃にて２時間Ｎ２下で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～１／１）により精製した。４－（ジフルオロメチル）－２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１２０ｍｇ、２７８μｍｏｌ、３２％収率）を黄色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000322
 [1046] ジオキサン（４．００ｍＬ）中の４－（ジフルオロメチル）－２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１２０ｍｇ、２７８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３６ｍｇ、２７８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（２１．２ｍｇ、１１１μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２３．５ｍｇ、５５５μｍｏｌ、１１．４μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２．１ｍｇ、２７．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて、Ｎ２下で添加した。生じた混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程７：（Ｓ）－４－（４－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000323
 [1047] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（３．００ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。ＨＰＬＣ分析により不十分な純度が示された。材料を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ）でさらに精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（４－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２０．９ｍｇ、４５．５μｍｏｌ、１６％収率、９８．６％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８５～４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７～３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９３～３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９８
（Ｓ）－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン
工程１：（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール
Figure 2022525199000324
 [1048] ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５．２０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．００Ｍ、４７．５ｍＬ、２．００ｅｑ）を－６５℃にて、Ｎ２下で添加し、－６５℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により、反応が完了したことが示された。混合物を滴下添加した飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２００ｍＬ）、２０℃にて０．５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（４．５０ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボアルデヒド
Figure 2022525199000325
 [1049] ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（４．５０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＤＭＰ（２０．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、１４．６ｍＬ、２．００ｅｑ）を０℃にて添加し、２０℃にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボアルデヒド（２．７０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、６０％収率）を白色固体として得た。
工程３：５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボアルデヒドオキシム
Figure 2022525199000326
 [1050] ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボアルデヒド（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７３５ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＴＥＡ（２．１４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、２．９５ｍＬ、４．００ｅｑ）を２０℃にて添加し、混合物を２０℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により、反応が完了したことが示された。水（５．００ｍＬ）を溶液に添加し、混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボアルデヒドオキシム（１．１５ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程４：（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン
Figure 2022525199000327
 [1051] ＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボアルデヒドオキシム（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｚｎ（３．２１ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を２０℃にて添加し、混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）を溶液に添加し、次いでこれを濾過し、濾液を濃縮した。（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンを含む、１．２０ｇの粗製の（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（ＡｃＯＨ塩）を黄色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート
Figure 2022525199000328
 [1052] ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（１．２０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＯＡｃ）の溶液に、ＴＥＡ（３．８８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、５．３４ｍＬ、８．００ｅｑ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ、１．５０ｅｑ）を２０℃にて添加し、次いで混合物を２０℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２１％収率）を黄色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート
Figure 2022525199000329
 [1053] ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、８６２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、６８９μＬ、２．００ｅｑ）を－６５℃Ｎ２下で添加し、反応混合物を－６５℃にて０．５時間撹拌した。Ｓｎ（ｎ－Ｂｕ）３Ｃｌ（１．１２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、９２７μＬ、４．００ｅｑ）を溶液に－６５℃にて添加し、混合物を－６５℃にて１時間Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４．００ｍＬ）を溶液に添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（４．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（４３０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000330
 [1054] ジオキサン（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）カルバメート（４３０ｍｇ、８５９μｍｏｌ、１．９２ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＬｉＣｌ（１．９０ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＣｕＩ（８．５３ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１．７ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加し、混合物を８０℃にて１２時間Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２６０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程８：（Ｓ）－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン
Figure 2022525199000331
 [1055] ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）およびＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を２０℃にて１時間撹拌した。混合物を濃縮した。混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１０％～４５％、１０分）により精製した。画分を窒素流で吹き付け乾燥して、ＭｅＣＮの大半を除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（４５．０ｍｇ、９８．０μｍｏｌ、６０％収率、９９．７％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９８～７．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９～４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．８０～４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．１３～４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９７～３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９９
（Ｓ）－１－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2022525199000332
 [1056] ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（８６．１ｍｇ、１６１μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＴＦＡ）の溶液に、ＡｃＯＨ（９６．６ｕｇ、１．６１μｍｏｌ、０．０９２０ｍＬ、０．０１００ｅｑ）、ホルムアルデヒド（２６．１ｍｇ、３２２μｍｏｌ、２３．９μＬ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加し、２０℃にて０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２０．２ｍｇ、３２１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を溶液に２０℃にて添加し、２０℃にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮した。混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）により精製し、画分を窒素流で吹き付け乾燥して、ＭｅＣＮの大半を除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（３５．０ｍｇ、６９．７μｍｏｌ、４３％収率、９６．７％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７．３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．６８～４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２～４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９８～３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１００
（Ｓ）－４－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：４－シクロプロピル－５－（トリメチルスタンニル）ピリミジン
Figure 2022525199000333
 [1057] ジオキサン（８．００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－シクロプロピルピリミジン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（６５８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、４１７μＬ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、１００μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて２時間撹拌した。４－シクロプロピル－５－（トリメチルスタンニル）ピリミジン（２８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、９９％収率）をジオキサン中の黄色の液体（８．００ｍＬ）として得、これを次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000334
 [1058] ジオキサン（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１６４ｍｇ、３３５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４－シクロプロピル－５－（トリメチルスタンニル）ピリミジン（２８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２８．４ｍｇ、６６９μｍｏｌ、１３．７μＬ、２．００ｅｑ）、ＣｕＩ（２５．５ｍｇ、１３４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８．７ｍｇ、３３．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水（３．００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝３：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８３μｍｏｌ、８４％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000335
 [1059] ＨＦＩＰ（４．００ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２０℃にて添加し、次いで混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge BEH C18 １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：２８％～４８％、１０分）により精製した。５０．０ｍｇの生成物を得、これを次いでｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：１０％～４５％、１０分）により精製した。（Ｓ）－４－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３３．６ｍｇ、７７．４μｍｏｌ、２７％収率、９９．２％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０２～６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８～４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９３～３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．００～１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０１
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022525199000336
 [1060] ジオキサン（４．００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン（１００ｍｇ、５２６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２００ｍｇ、７８９μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１０３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．５ｍｇ、５２．６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加し、１００℃にて２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を濃縮した。３－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１２４ｍｇ、粗製物）を黒色油状物として得た。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000337
 [1061] ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（９６．９ｍｇ、４０９μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（８０．０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（１４．５ｍｇ、２０．５μｍｏｌ、１４．５μＬ、０．１００ｅｑ）の溶液に、ＫＯＡｃ（４０．１ｍｇ、４０９μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加し、反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。残渣をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（１００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge BEH C18 １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）により精製した。画分を窒素流で吹き付け乾燥して、ＭｅＣＮの大半を除去し、水相を凍結乾燥させ、次いで生成物をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ水溶液（２．００ｍＬ、１．００Ｍ）を溶液に添加し、次いで凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２３．８ｍｇ、５０．１μｍｏｌ、２４％収率、９６．３％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１～４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．８７～４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６８～４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２～３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０２
（Ｓ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022525199000338
 [1062] ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボアルデヒド（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５１２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、４１９μＬ、２．００ｅｑ）を－７８℃にて添加した。混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．００ｍＬ）の添加により、反応混合物をクエンチし、減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去し、およびＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022525199000339
 [1063] ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、７１５μＬ、１．３０ｅｑ）を－７８℃Ｎ２下で添加した。混合物を－７８℃にて０．５時間撹拌した。混合物に、トリブチル（クロロ）スタンナン（１．７９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、４．００ｅｑ）をＮ２下で－７８℃にて添加した。混合物を－７８℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールが完全に消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．００ｍＬ）の添加により、反応混合物をクエンチした。ＴＨＦ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（５７０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000340
 [1064] ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（５６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２６１ｍｇ、５３２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１．５ｍｇ、５３．２μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＣｕＩ（４０．５ｍｇ、２１３μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（４５．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２１．８μＬ、２．００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて窒素で３回パージした。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２３０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000341
 [1065] ＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３６９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２０℃にて添加し、混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）に溶解した。混合物を中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：３５％～６０％、１０分）により精製した。画分を凍結乾燥させた。７０ｍｇの粗生成物を得、ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）に溶解した。得た試料を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：２０％～６０％、１０分）により精製した。（Ｓ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５８．３ｍｇ、１２６μｍｏｌ、３４％収率、９５．９％純度）を、凍結乾燥により白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６～４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８６～４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６０～４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２４～４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１０～３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９３～３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０３
（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ボロン酸
Figure 2022525199000342
 [1066] ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の４－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（８００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、３．６６ｍＬ、２．００ｅｑ）をＮ２下で０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。次いでホウ酸トリイソプロピル（２．５８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ、３．００ｅｑ）を混合物に０℃にて添加し、０℃にて１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）の０℃にての添加により、反応混合物をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）により精製した。（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ボロン酸（４５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000343
 [1067] ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１９７ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ボロン酸（２８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ複合体（６５．３ｍｇ、８０．０μｍｏｌ、０．２００ｅｑ）、水（０．５００ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．９８μＬ、２．５０ｅｑ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／MeOH＝１０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000344
 [1068] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を１００℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：１０％～３５％、１０分）により精製した。（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（９．５０ｍｇ、２０．８μｍｏｌ、１３％収率、９９．１％純度、ギ酸塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４１～７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６～４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．２８～４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９０～３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０７．１６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０４
（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：４－ブロモ－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022525199000345
 [1069] ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＭｅＩ（２．１２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、９２８μＬ、１．２０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製した。４－ブロモ－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ６．９７（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000346
 [1070] ジオキサン（１．００ｍＬ）中の４－ブロモ－１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（６０．０ｍｇ、３４３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（Ex.１６；２４１ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１７．６ｍｇ、３４．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝５／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、５１％収率）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000347
 [1071] ＨＦＩＰ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１５．５ｍｇ、３４．１μｍｏｌ、１９％収率、９７．５％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０５
（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－ブロモ－２－ヨード－６－メチルピリジン
Figure 2022525199000348
 [1072] ＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）中のＩ２（５．４３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、４．３１ｍＬ、２．００ｅｑ）、ＣｕＩ（２．６５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、亜硝酸イソペンチル（１．８８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ、１．５０ｅｑ）の溶液に、３－ブロモ－６－メチルピリジン－２－アミン（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を６０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３約３０．０ｇで、２０℃にてクエンチし、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製した。３－ブロモ－２－ヨード－６－メチルピリジン（１．６０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、５０％収率）を黄色固体として得た。
工程２：３－ブロモ－６－メチル－２－ビニルピリジン
Figure 2022525199000349
 [1073] ジオキサン（２０．０ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－ヨード－６－メチルピリジン（１．６０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（７４４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、８２０μＬ、０．９００ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９６ｍｇ、２６９μｍｏｌ、０．０５００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製した。３－ブロモ－６－メチル－２－ビニルピリジン（６００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：３－ブロモ－６－メチルピコリンアルデヒド
Figure 2022525199000350
 [1074] オゾンを、ＤＣＭ（３５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－メチル－２－ビニルピリジン（６００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に－７８℃にて０．５時間バブリングした。過剰のＯ３をＯ２でパージした後、Ｍｅ２Ｓ（２．８２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、３．３４ｍＬ、１５．０ｅｑ）を混合物に２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、３－ブロモ－６－メチル－２－ビニルピリジンが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。混合物を濃縮し、水（１０．０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ISCO（登録商標）；12g Sepa Flash（登録商標）Silica Flash Column、溶離液０～１１％酢酸エチル／石油エーテル勾配、４０ｍＬ／分で）により精製した。３－ブロモ－６－メチルピコリンアルデヒド（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、４１％収率）を白色固体として得た。
工程４：３－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン
Figure 2022525199000351
 [1075] ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモ－６－メチルピコリンアルデヒド（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＤＡＳＴ（４０３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、３３０μＬ、２．００ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１０時間撹拌した。冷水（２．００ｍＬ）を溶液に添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製した。３－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン（１００ｍｇ、４５０μｍｏｌ、３６％収率）を黄色の粘性物質として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000352
 [1076] ジオキサン（１．００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン（７０．０ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２２１ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１６．１ｍｇ、３１．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ、４５％収率）を黄色固体として得た。
工程６：（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000353
 [1077] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。１Ｈ ＮＭＲにより、不十分な純度が示された。生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）でさらに精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１８．０ｍｇ、３８．０μｍｏｌ、２６％収率、９５．６％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２～６．６５（ｍ，１Ｈ）、４．９６～４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８２～４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９１～３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０６
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000354
 [1078] ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メチルピリジン（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、２．８１ｍＬ、１．２１ｅｑ）をＮ２下で－７０℃にて添加した。混合物を－７０℃にて０．５時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（２．８４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ、１．５０ｅｑ）を混合物に－７０℃にて添加し、混合物を０℃にて１時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）の２０℃にての添加により、反応混合物をクエンチし、ＰＥ（１５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）により精製した。５－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（５００ｍｇ、粗製物）を黄色の液体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000355
 [1079] ジオキサン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、５－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（３１１ｍｇ、８１４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７．０ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、９．９９ｅ－２ｅｑ）およびＬｉＣｌ（４０．０ｍｇ、９４４μｍｏｌ、１９．３μＬ、２．３２ｅｑ）、ＣｕＩ（３０．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ、３．８７ｅ－１ｅｑ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000356
 [1080] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１０％～３５％、１０分）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３８．０ｍｇ、８４．１μｍｏｌ、４２％収率、９７．３％純度、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０７～４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０９～６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．００～３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０７
（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022525199000357
 [1081] ジオキサン（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－メチルピリジン（１５０ｍｇ、７２７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３６９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３．２ｍｇ、７２．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＫＯＡｃ（１４３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２００ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000358
 [1082] ＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中の３－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５５ｍｇ、６１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）に、ＫＯＡｃ（８９．９ｍｇ、９１６μｍｏｌ、３．００ｅｑ）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（２１．６ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、２１．６μＬ、０．１００ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000359
 [1083] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。（Ｓ）－４－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３０．４ｍｇ、６８．８μｍｏｌ、３０％収率、９９．１％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．８１（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９～４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．８９～４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２～４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１９～３．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３８．１／４４０．０（Ｍ＋Ｈ）／（Ｍ＋３）。
実施例１０８
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000360
 [1084] ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（９０．０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、（２－メチル－４－ピリジル）ボロン酸（４７．３ｍｇ、３４５μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（１６．３ｍｇ、２３．０μｍｏｌ、１６．３μＬ、０．１００ｅｑ）、ＫＯＡｃ（４５．０ｍｇ、４５９μｍｏｌ、１．９９ｅｑ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて８時間撹拌した。残渣をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（２００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００－２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１５％～４０％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（５４．３ｍｇ、１２３μｍｏｌ、５３％収率、９９．４％純度、ＨＣｌ塩）をオレンジ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４～３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０９
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000361
 [1085] ジオキサン（６．００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メトキシピリジン（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４６ｍｇ、２１３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（１．３９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、８８２μＬ、２．００ｅｑ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を１００℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、いかなる２－ブロモ－３－メトキシピリジンも残留しないことが示された。いくつかの新規ピークがＬＣ－ＭＳ上に示され、望ましいｍ／ｓが検出された。反応混合物を濾過し、濾液を収集した。３－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（５７８ｍｇ、粗製物）をジオキサン（６．００ｍＬ）に溶解し、次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000362
 [1086] ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ジオキサン（６．００ｍＬ）中の３－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（５７８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、５．２２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７．０ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＣｕＩ（３８．８ｍｇ、２０４μｍｏｌ、０．５００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（３４．５ｍｇ、８１４μｍｏｌ、１６．７μＬ、２．００ｅｑ）を２０℃にて、Ｎ２下で添加した。混合物を１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８５．０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000363
 [1087] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８５．０ｍｇ、１６４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を、１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メトキシピリジン－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２３．０ｍｇ、４８．９μｍｏｌ、２９％収率、９７．０％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４２～８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．８０～７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６～４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９～４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１０
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000364
 [1088] ジオキサン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、４－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２１０ｍｇ、５６９μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２．９ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２４．２ｍｇ、５７１μｍｏｌ、１１．７μＬ、２．００ｅｑ）およびＣｕＩ（２１．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、粗製物）を緑色固体として得た。
工程２：実施例１５１：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000365
 [1089] ＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）に溶解し、混合物を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：２５％～４０％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（ピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３６．２ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、２９％収率、１００％純度、ＨＣｌ塩）をオレンジ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７～４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．６９～４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７～４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０５～３．９６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１１
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Ｓｔｅｐ１：４－メチル－６－（トリメチルスタンニル）ピリミジン
Figure 2022525199000366
 [1090] ジオキサン（４．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メチルピリミジン（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（７５７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、４７９μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、１１６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、４－ブロモ－６－メチルピリミジンが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。得た４－メチル－６－（トリメチルスタンニル）ピリミジン（２９７ｍｇ、粗製物）の溶液を次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000367
 [1091] ジオキサン（４．００ｍＬ）中の４－メチル－６－（トリメチルスタンニル）ピリミジン（２９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．８４ｅｑ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣｕＩ（３１．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（３４．５ｍｇ、８１４μｍｏｌ、１６．７μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７．０ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝１：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000368
 [1092] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２４．９ｍｇ、５５．９μｍｏｌ、１５％収率、９８．９％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ。δ＝ｐｐｍ ９．６０（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６～６．６６（ｍ，１Ｈ）、５．３５～５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．７０～４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４２～４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１９～３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１２
（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オール
Figure 2022525199000369
 [1093] ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル３－オキソペンタノエート（５．００ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、４．７６ｍＬ、１．００ｅｑ）、メチルヒドラジン（１．８６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ、０．４２０ｅｑ）、ＨＣｌ（１２．０Ｍ、１６０μＬ、０．０５００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ISCO（登録商標）；40g SepaFlash（登録商標）Silica Flash Column、溶離液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、５０ｍＬ／分）により精製した。３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（１．９０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、３９％収率）を薄赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ １０．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2022525199000370
 [1094] ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．７０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ、２．００ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ISCO（登録商標）；12g SepaFlash（登録商標）Silica Flash Column、溶離液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、３０ｍＬ／分）により精製した。３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（７００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、６８％収率）を無色油状物として得た。
工程３：３－エチル－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022525199000371
 [1095] ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＫＯＡｃ（５７０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４２ｍｇ、１９４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で９０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。３－エチル－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５６％収率）を薄黄色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000372
 [1096] ジオキサン（５．００ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中の３－エチル－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２７ｍｇ、５３８μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（９４．９ｍｇ、８９５μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．８ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、４７％収率）を褐色固体として得た。
工程５：（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000373
 [1097] ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３６．６ｍｇ、７９．９μｍｏｌ、３７％収率、９９．８％純度、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３～４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２～４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９７～３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１３
（Ｓ）－４－（５－クロロピリミジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－クロロ－４－ヨードピリミジン
Figure 2022525199000374
 [1098] ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）中の５－クロロピリミジン－４－アミン（７６０ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＣＨ２Ｉ２（３．１４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、９４６μＬ、２．００ｅｑ）の溶液に、ＭｅＣＮ（３．００ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（１．５１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、２．２０ｅｑ）を窒素雰囲気下で０℃にて添加した。混合物を０℃にて３時間撹拌した。次いで混合物を窒素雰囲気下で６０℃にて３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により精製した。５－クロロ－４－ヨードピリミジン（５７０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、４０％収率）を薄黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロピリミジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000375
 [1099] ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、５－クロロ－４－ヨードピリミジン（１３７ｍｇ、５７０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１４．６ｍｇ、２８．６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロピリミジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２５ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（５－クロロピリミジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000376
 [1100] ＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロピリミジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２５ｍｇ、２３８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより低い変換が示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ）に窒素雰囲気下で２５℃にて溶解し、混合物を２５℃にて１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１０％～３０％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（５－クロロピリミジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２２．０ｍｇ、４６．９μｍｏｌ、１９％収率、９８．３％純度、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．６５（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２５．０／４２７．０（Ｍ＋Ｈ）／（Ｍ＋３）。
実施例１１４
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－フルオロ－４－ヨードピリミジン
Figure 2022525199000377
 [1101] ＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中の５－フルオロピリミジン－４－アミン（２５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＣＨ２Ｉ２（１．１８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、３５７μＬ、２．００ｅｑ）の溶液に、ＭｅＣＮ（０．５００ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（５７０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、６５５μＬ、２．２０ｅｑ）を０℃添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌した。次いで混合物を６０℃に温めた。混合物を６０℃にて１時間撹拌した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製した。５－フルオロ－４－ヨードピリミジン（８０．０ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１６％収率）を黄色固体として得た。
工程２：５－フルオロ－４－（トリメチルスタンニル）ピリミジン
Figure 2022525199000378
 [1102] ジオキサン（３．００ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨードピリミジン（８０．０ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（２３４ｍｇ、７１５μｍｏｌ、１４８μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１．３ｍｇ、３５．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、２０℃にて窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、５－フルオロ－４－ヨードピリミジンが完全に消費されことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。３．００ｍＬのジオキサン中の５－フルオロ－４－（トリメチルスタンニル）ピリミジン（９３．２ｍｇ、粗製物）を次の工程で直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000379
 [1103] ジオキサン（３．００ｍＬ）中の５－フルオロ－４－（トリメチルスタンニル）ピリミジン（９３．２ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１７６ｍｇ、３５８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２２．７ｍｇ、５３５μｍｏｌ、１１．０μＬ、１．５０ｅｑ）、ＣｕＩ（３４．０ｍｇ、１７９μｍｏｌ、０．５００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１．３ｍｇ、３５．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）のジオキサン（１．００ｍＬ）中混合物を脱気し、２０℃にて、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000380
 [1104] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１９．６ｍｇ、４３．７μｍｏｌ、２９％収率、９９．２％純度、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．６２（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６～５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．１３～４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．７０～４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４３～４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１７～４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０６～３．８９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１５
（Ｓ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022525199000381
 [1105] ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中のＮａＨ（７４５ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２０ｅｑ）の溶液に、ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃にて添加し、混合物を２０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物に、ＭｅＩ（３．３１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、１．５０ｅｑ）を２０℃にて滴下添加した。混合物を２０℃にて１６時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）の添加により、反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製した。５－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（５４０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１９％収率）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ７．４７（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000382
 [1106] 反応を２つのバッチで設定した。ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、５－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（６８．０ｍｇ、３８９μｍｏｌ、３．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１３．３ｍｇ、２６．０μｍｏｌ、０．２０１ｅｑ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１６時間撹拌した。バッチを合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（３００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：４０％～６５％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３ｍｇ、２５．７μｍｏｌ、９％収率）を無色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000383
 [1107] １，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３．０ｍｇ、２５．７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて３６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、５２６ｅｑ）を２０℃にて滴下添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi C18 １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。得た生成物を別のバッチ５ｍｇと合わせた。１Ｈ ＮＭＲにより、不十分な純度が示された。生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１０．１ｍｇ、２２．７μｍｏｌ、８８％収率、９９．６％純度、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５７（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１６
（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：２－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022525199000384
 [1108] ２つの平行した反応を設定した。ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール（６００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（２９８ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ、６０％純度、２．００ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で０℃にて０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（１．０６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、４６４μＬ、２．００ｅｑ）を混合物に０℃にて添加し、混合物を窒素雰囲気下で２０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、２－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－イミダゾールが完全に消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により、２つの新規スポットが形成されたことが示された。バッチを合わせ、水（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。２－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（４５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３４％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000385
 [1109] ジオキサン（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、２－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（９９．８ｍｇ、５７０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＣｕＩ（２１．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２４．２ｍｇ、５７０μｍｏｌ、１１．７μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３．０ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（７．００ｍＬ）に溶解し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：２５％～４５％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２５３μｍｏｌ、８８％収率、ギ酸塩）を緑色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000386
 [1110] ＨＦＩＰ（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２５３μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＦＡ）の混合物を１００℃にて６時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）に溶解した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge Prep OBD C18 １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：１５％～５５％、１０分）を精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。得た生成物を水（２．００ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（１２．０Ｍ、０．０１００ｍＬ）を混合物に添加し、溶液を再凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１７．１ｍｇ、３８．４μｍｏｌ、１５％収率、９９．４％純度、ＨＣｌ塩）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ＋Ｄ２Ｏ中ＨＣｌを１滴 ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０５～６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１７
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリミジン
Figure 2022525199000387
 [1111] ジオキサン（８．００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチルピリミジン（２５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（９４６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、５９９μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６７ｍｇ、１４５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を１００℃にて３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、４－ブロモ－２－メチルピリミジンが完全に消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。得た２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリミジンの溶液を次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000388
 [1112] ジオキサン（８．００ｍＬ）中の２－メチル－４－（トリメチルスタンニル）ピリミジン（１５７ｍｇ、６１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．３ｍｇ、３０．６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＣｕＩ（２３．３ｍｇ、１２２μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（２５．９ｍｇ、６１１μｍｏｌ、１２．５μＬ、２．００ｅｑ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５４ｍｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000389
 [1113] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５４ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）に溶解した。懸濁液を中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge BEH C18 １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）により精製した。生成物を凍結乾燥で単離した。生成物（３０．０ｍｇ）を、不十分な純度を有する黄色固体として得た。材料をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）に溶解した。懸濁液を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：２５％～３７％、１０分）で２回精製した。生成物を含有する分画を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２１．１ｍｇ、４６．９μｍｏｌ、１５％収率、９７．９％純度、ＨＣｌ ａｌｔ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０６～３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１８
（Ｓ）－４－（３－クロロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－クロロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000390
 [1114] ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－クロロピリジン（６．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、１３．７ｍＬ、１．１０ｅｑ）を－７８℃にて窒素下で添加し、混合物を－７８℃にて０．５時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（２０．３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１６．８ｍＬ、２．００ｅｑ）を混合物に窒素雰囲気下で－７８℃にて添加し、生じた混合物を－７８℃にて１．５時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～３／１）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。３－クロロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（８０．０ｍｇ、１９９μｍｏｌ、６．３７ｅ－１％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－クロロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000391
 [1115] ジオキサン（２．００ｍＬ）中の３－クロロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（７３．８ｍｇ、１８３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１８３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣｕＩ（１４．０ｍｇ、７３．３μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１５．５ｍｇ、３６６μｍｏｌ、７．５０μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１．２ｍｇ、１８．３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で２５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－クロロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１７２μｍｏｌ、９３％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（３－クロロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000392
 [1116] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－クロロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１７２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２５℃にて添加し、混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）により精製した。（Ｓ）－４－（３－クロロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２５．３ｍｇ、５３．７μｍｏｌ、３１％収率、９７．７％純度、ＨＣｌ塩）をオレンジ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８～６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４～４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３～３．９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１９
（Ｓ）－４－（５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－クロロ－３－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン
Figure 2022525199000393
 [1117] ジオキサン（５．００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－３－メチルピリジン（１５０ｍｇ、７２７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（４７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、３０１μＬ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４．０ｍｇ、７２．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。得た５－クロロ－３－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの溶液を、次の工程で、さらなる精製なしで使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000394
 [1118] ジオキサン（５．００ｍＬ）中の５－クロロ－３－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（２１１ｍｇ、７２７μｍｏｌ、２．３８ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．３ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１９．４ｍｇ、４５８μｍｏｌ、９．３７μＬ、１．５０ｅｑ）およびＣｕＩ（２９．１ｍｇ、１５３μｍｏｌ、０．５００ｅｑ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２７ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000395
 [1119] ＴＦＡ（２．００ｍＬ）およびＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を窒素雰囲気下で２５℃にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：２０％～４５％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１７．１ｍｇ、３６．０μｍｏｌ、１６％収率、９９．９％純度、ＨＣｌ塩）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７～４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０２～３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２０
（Ｓ）－４－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－クロロ－５－フルオロ－２－ヨードピリジン
Figure 2022525199000396
 [1120] ＭｅＣＮ（８．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－アミン（４５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＣｕＩ（１．１７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）の溶液に、ＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（７９１ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、９１０μＬ、２．２０ｅｑ）を窒素雰囲気下で０℃にて添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで混合物を窒素雰囲気下で６０℃にて１２時間撹拌した。反応物を濾過し、水（１０．０ｍＬ）を濾液に添加した。得た溶液を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製した。３－クロロ－５－フルオロ－２－ヨードピリジン（２３０ｍｇ、８９３μｍｏｌ、２９％収率）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000397
 [1121] ジオキサン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、３－クロロ－５－フルオロ－２－ヨードピリジン（１４７ｍｇ、５７０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３．０ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＣｕＩ（２１．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（２４．２ｍｇ、５７０μｍｏｌ、１１．７μＬ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000398
 [1122] ＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を、１００℃にて３時間を撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）に溶解した。懸濁液を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：２０％～４５％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１２．５ｍｇ、２６．１μｍｏｌ、１７％収率、９９．８％純度、ＨＣｌ）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７～３．８９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２１
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022525199000399
 [1123] ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）の溶液に、ＮａＨ（３７７ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ、６０％純度、２．５０ｅｑ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、２１９μＬ、０．９３４ｅｑ）を混合物に２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）の０℃にての添加により、反応混合物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge Prep OBD C18 １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：１％～１５％、１０分）により精製した。１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、粗製物）を黄色の液体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000400
 [1124] 撹拌棒を備えたマイクロ波チューブ内に、ジオキサン（２．００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、９０８μｍｏｌ、２．２３ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、０．２６３ｅｑ）、ＰＰｈ３（５６．０ｍｇ、２１４μｍｏｌ、０．５２４ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をアルゴン下で添加した。チューブをケイ素セプタムで密閉し、１５０℃にて２時間撹拌しながら、マイクロ波照射に供した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000401
 [1125] ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Lun aC18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：２０％～４０％、１０分）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（６５．０ｍｇ、１４１μｍｏｌ、７３％収率、９９．４％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．００～６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４～４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０１～３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２２
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：５－メチルピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2022525199000402
 [1126] ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５－メチルピリミジン－４－オール（３００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（７０４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、９４９μＬ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．１７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を２５℃にて添加した。生じた混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。混合物に、水（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１０／１）により精製した。５－メチルピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２４０ｍｇ、９９１μｍｏｌ、３６％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000403
 [1127] ジオキサン（５．００ｍＬ）中の５－メチルピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２４０ｍｇ、９９２μｍｏｌ、３．４８ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＣｕＩ（２１．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２４．２ｍｇ、５７０μｍｏｌ、１１．７μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３．０ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で２５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２３８μｍｏｌ、８３％収率）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000404
 [1128] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２３８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（４．００ｍＬ）を２５℃にて添加した。混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－メチルピリミジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３４．４ｍｇ、７６．２μｍｏｌ、３２％収率、９７．６％純度、ＨＣｌ塩）をオレンジ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５７（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０３～６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５～４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７～４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０５～３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２３
（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール
工程１：メチル２－（５－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート
Figure 2022525199000405
 [1129] メチルヒドラジン（６．６１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、７．５６ｍＬ、水中４０．０％、１．００ｅｑ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のジメチル３－オキソペンタンジオエート（１０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、８．２６ｍＬ、１．００ｅｑ）に２０℃にて添加し、この間反応温度は６５℃に上昇した。添加完了後、混合物をさらに２時間撹拌し、次いでＮａＯＭｅ（１０．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０．０％、１．００ｅｑ）を６５℃にて添加した。反応はわずかに発熱性であった。反応混合物をさらに４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により、いかなるジメチル３－オキソペンタンジオエートも残っていないことが示され、より大きな極性を有する１つの主要な新規スポットが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、残渣を水（４０．０ｍＬ）に溶解した。氷酢酸でｐＨ＝５に酸性化した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、収集した。メチル２－（５－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート（４．５０ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
工程２：メチル２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート
Figure 2022525199000406
 [1130] ２０の平行した反応を設定した。ＭｅＣＮ（４．００ｍＬ）中のメチル２－（５－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート（１００ｍｇ、５８８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＰＯＢｒ３（８４２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２９９μＬ、５．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。すべてのバッチを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）の０℃にての添加により、クエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（７０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。メチル２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート（１．２０ｇ、粗製物）を黄色の液体として得た。
工程３：２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール
Figure 2022525199000407
 [1131] ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のメチル２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．００Ｍ、９．０１ｍＬ、３．５０ｅｑ）をＮ２下で０℃にて添加した。混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）の０℃にての添加により、反応混合物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／EtOH＝１／０～２０／１）により精製した。２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール（２００ｍｇ、粗製物）を黄色の液体として得た。
工程４：２－（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール
Figure 2022525199000408
 [1132] ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール（２００ｍｇ、９７５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、８１９μＬ、２．１０ｅｑ）をＮ２下で－７０℃にて添加した。混合物を－７０℃にて０．５時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（４７６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３９３μＬ、１．５０ｅｑ）を混合物に－７０℃にて添加し、これを次いで－７０℃にて１時間撹拌した。飽和ＫＦ水溶液（１．００ｍＬ）の０℃にての添加により、反応混合物をクエンチした。混合物をＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。２－（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール（３５０ｍｇ、粗製物）を黄色の液体として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000409
 [1133] ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、２－（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール（３３８ｍｇ、８１４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７．０ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＣｕＩ（３１．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）およびＬｉＣｌ（３４．５ｍｇ、８１４μｍｏｌ、１６．７μＬ、２．００ｅｑ）をＮ２下で２０℃にて添加した。混合物を９０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程６：（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール
Figure 2022525199000410
 [1134] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge BEH C18 １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：２０％～４５％、１０分）により精製した。（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オール（５３．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、５３％収率、９９．１％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．９６～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８４～４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９～４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９～３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９３～３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２４
（Ｓ）－４－（２，５－ジメチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：４－ヨード－２，５－ジメチルピリジン
Figure 2022525199000411
 [1135] ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の２，５－ジメチルピリジン－４－アミン（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣｕＩ（１．０１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の溶液に、ＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（７１９ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、８２６μＬ、１．５０ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を６０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製した。４－ヨード－２，５－ジメチルピリジン（３２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３３％収率）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２，５－ジメチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000412
 [1136] ジオキサン（２．００ｍＬ）中の４－ヨード－２，５－ジメチルピリジン（７３．１ｍｇ、３１４μｍｏｌ、１．１０ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（Ｅｘ．１６；２００ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＣｕＩ（２１．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２４．２ｍｇ、５７１μｍｏｌ、１１．７μＬ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３．０ｍｇ、２８．６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加し、次いで混合物を８０℃にて１２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２，５－ジメチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、４７％収率）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（２，５－ジメチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000413
 [1137] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２，５－ジメチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２０℃にて添加し、混合物を１００℃にて２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。（Ｓ）－４－（２，５－ジメチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２４．７ｍｇ、５４．３μｍｏｌ、４０％収率、９９．７％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４～４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２５
（Ｓ）－４－（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－クロロ－２－メチルピリジン－４－アミン
Figure 2022525199000414
 [1138] ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の２－メチルピリジン－４－アミン（３．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中のＮＣＳ（４．０７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。３－クロロ－２－メチルピリジン－４－アミン（２．０１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、５０％収率）を灰色固体として得た。
工程２：３－クロロ－４－ヨード－２－メチルピリジン
Figure 2022525199000415
 [1139] ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の３－クロロ－２－メチルピリジン－４－アミン（２．０１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣｕＩ（３．４９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の溶液に、ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（２．４８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、２．８５ｍＬ、１．５０ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を６０℃にて２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製した。３－クロロ－４－ヨード－２－メチルピリジン（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、９％収率）を黄色固体として得た。
工程３：（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸
Figure 2022525199000416
 [1140] ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヨード－２－メチルピリジン（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、－７８℃にてｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、８２９μＬ、１．５０ｅｑ）を添加した。混合物を－７８℃にて０．５時間撹拌した。混合物に、ホウ酸トリイソプロピル（７７９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、９５２μＬ、３．００ｅｑ）を－７８℃にて添加した。混合物を－７８℃にて１時間、Ｎ２下で撹拌した。ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）の－７８℃にての添加により、反応混合物をクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮した。（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸（２３５ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000417
 [1141] ジオキサン（５．００ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中の（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸（２３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２２２ｍｇ、４５２μｍｏｌ、０．３３０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．０ｍｇ、１３．７μｍｏｌ、０．０１００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（２３０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を８０℃にて１２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝１：３）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（７２．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、９％収率）を黄色固体として得た。
工程５：（Ｓ）－４－（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000418
 [1142] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２０℃にて添加し、混合物を８０℃にて１２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。（Ｓ）－４－（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１５．９ｍｇ、３２．９μｍｏｌ、２５％収率、９８．０％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３～４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０１～３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２６
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－ブロモ－５－クロロ－２－メチルピリジン
Figure 2022525199000419
 [1143] ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－アミン（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＣｕＣｌ（２．１２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、５１１μＬ、２．００ｅｑ）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（３．１３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、２．５０ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌した。混合物を８０℃にて１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して、３－ブロモ－５－クロロ－２－メチルピリジン（８５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：５－クロロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022525199000420
 [1144] ジオキサン（７．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－２－メチルピリジン（６００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＰｉｎ２Ｂ２（８８６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１３ｍｇ、２９１μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＫＯＡｃ（５７０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を８０℃にて２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、５－クロロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．００ｇ、粗製物）を黒色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000421
 [1145] ジオキサン（４．００ｍＬ）および水（０．８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、２０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および５－クロロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４３．２ｍｇ、４０７μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．９ｍｇ、２０．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を８０℃にて１２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を他のバッチ（１００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートから）と合わせた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程４：（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000422
 [1146] ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４８．４ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（４３．６ｍｇ、９０．５μｍｏｌ、３２％収率、９８．４％純度、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ １０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．０７～６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９～４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８９～４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７～４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９７～３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２７
（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン
工程１：（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルメタンスルホン酸
Figure 2022525199000423
 [1147] ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（１．８０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（１．４３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ、１．５０ｅｑ）およびＭｓＣｌ（２．１６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、２．００ｅｑ）を０℃にて添加した。次いで混合物を０℃にて３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を混合物に添加して、ｐＨを中性に調整した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルメタンスルホン酸（２．２０ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトニトリル
Figure 2022525199000424
 [1148] 反応を１０の平行したバッチで設定した。ＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルメタンスルホン酸（２２０ｍｇ、８１７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＴＭＳＣＮ（１２２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１５４μＬ、１．５１ｅｑ）およびＴＢＡＦ（１．００Ｍ、１．２３ｍＬ、１．５０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。１０のバッチを合わせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、これに続いて水（２０．０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝１：１）により精製した。２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトニトリル（７４０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン
Figure 2022525199000425
 [1149] ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトニトリル（８００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、添加したＢＨ３．ＴＨＦ（１．００Ｍ、２４．０ｍＬ、６．００ｅｑ）を０℃にて滴下添加した。混合物を窒素雰囲気下で６０℃にて１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を減少した中で濃縮した。２－（５Ｂブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン（８００ｍｇ、粗製物）を無色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート
Figure 2022525199000426
 [1150] ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン（８００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．７１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、２．００ｅｑ）に、ＴＥＡ（７９２ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝１：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（４３０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000427
 [1151] ジオキサン（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（１８２ｍｇ、５９９μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２８０ｍｇ、３９９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、パラジウムトリｔｅｒｔ－ブチルホスファン（２０．４ｍｇ、３９．９μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、部分的な変換が示された。混合物を８０℃にて追加で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、不完全な反応が示された。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）カルバメート（５０．０ｍｇ、１６４μｍｏｌ、４．１２ｅ－１ｅｑ）およびパラジウムトリｔｅｒｔ－ブチルホスファン（２０．４ｍｇ、３９．９μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を混合物に添加した。混合物を１００℃にて１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAC）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程６：（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン
Figure 2022525199000428
 [1152] ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＴＦＡ（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３００ｍＬ、２１．５ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡを混合物に添加して、ｐＨを７～８に調整した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物（９０．０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程７：（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン
Figure 2022525199000429
 [1153] 反応を７つの平行したバッチで設定した。ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－アミン（２０．０ｍｇ、４５．９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびホルムアルデヒド（１８．６ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１７．１μＬ、５．００ｅｑ）に、ＡｃＯＨ（２．７６ｍｇ、４５．９μｍｏｌ、２．６３μＬ、１．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５．７７ｍｇ、９１．９μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を各混合物に添加し、これを２０℃にて２時間撹拌した。バッチを合わせた。混合物を濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（塩基性の条件）により精製して、生成物を遊離塩基として得た。生成物に、ＨＣｌ水溶液（０．０５ｍＬ、３７％）を添加し、得た塩を凍結乾燥させた。（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（１３．６ｍｇ、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１～５．００（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５～４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９７～３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２８
（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：１４－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル（Ｓ）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４，１４（８Ｈ）－ジカーボキシレート
Figure 2022525199000430
 [1154] ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（４．５０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（９．２７ｇ、９１．６ｍｍｏｌ、１２．８ｍＬ、１０．０ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７０ｍｇ、９１６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加し、６０℃にて１２時間、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、水（５０．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）を溶液に添加した。褐色沈殿物を濾別し、乾燥させて、１４－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル（Ｓ）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４，１４（８Ｈ）－ジカーボキシレート（３．８ｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボン酸
Figure 2022525199000431
 [1155] ＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）、水（２０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の１４－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル（Ｓ）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４，１４（８Ｈ）－ジカーボキシレート（４．１０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（６９７ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加し、２０℃にて１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０．０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ＨＣｌ（１Ｍ）で水相をｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。すべての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した。（Ｓ）－１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボン酸（３．２０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－カルバモイル－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000432
 [1156] ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボン酸（２．００ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＤＩＰＥＡ（２．２７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、３．０６ｍＬ、４．００ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．１９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＥＤＣＩ（１．６８ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて５分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（４７０ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を混合物に２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、（Ｓ）－１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボン酸が完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。ワークアップのため、混合物を試験的バッチ（同じ反応物、２００ｍｇの（Ｓ）－１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボン酸からのもの）と合わせた。水（１０．０ｍＬ）を混合物に添加し、これを酢酸エチル（２０．０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－カルバモイル－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１．８６ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（（１－（ジメチルアミノ）エチリデン）カルバモイル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000433
 [1157] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－カルバモイル－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１．８６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２１．２ｇ、１５９ｍｍｏｌ、２３．３ｍＬ、３９．０ｅｑ）を２０℃にて添加した。次いで混合物を９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（（１－（ジメチルアミノ）エチリデン）カルバモイル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２．００ｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000434
 [1158] ＡｃＯＨ（２１．０ｇ、３５０ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、９１．７ｅｑ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（（１－（ジメチルアミノ）エチリデン）カルバモイル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、メチルヒドラジン（１．３２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ、３．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を６０℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（（１－（ジメチルアミノ）エチリデン）カルバモイル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。水（１０．０ｍＬ）を混合物に添加し、次いでこれを酢酸エチル（５０．０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１．２０ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程６：（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000435
 [1159] ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＴＦＡ（５．１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ、１８．９ｅｑ）を２０℃にて添加した。次いで混合物を２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２８０ｍｇ、６８７μｍｏｌ、２９％収率、純度Ｎ／Ａ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９～４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８８～４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０～３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
工程７：（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンメシレート
Figure 2022525199000436
 [1160] ＭｅＣＮ（１．８４ｍＬ）中の遊離塩基（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２５７ｍｇ、６３１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＭｅＣＮ（０．２７６ｍＬ）中のＭｓＯＨ（６１．２ｍｇ、６３７μｍｏｌ、４５．４μＬ、１．０１ｅｑ）を５０℃にて滴下添加した。次いで混合物を５０℃にて１時間撹拌し、次いで混合物を１時間の間に３０℃に冷却し、混合物を３０℃にて２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去した。水（１０．０ｍＬ）を混合物に添加し、これに続いて凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３１２ｍｇ、５９９μｍｏｌ、９５％収率、９６．７％純度、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ塩）を黄色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５７～８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９～４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４～４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２９
（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（（１－イミノプロピル）カルバモイル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000437
 [1161] ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、６５７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＤＩＰＥＡ（３４０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４５８μＬ、４．００ｅｑ）を添加し、混合物を２０℃にて５分間撹拌した。次いでＥＤＣＩ（２５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を混合物に２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて５分間撹拌し、これに続いてプロパンアミド（propanamidine）（１４３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ、ＨＣｌ塩）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、（Ｓ）－１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－カルボン酸が完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。得た材料を次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000438
 [1162] ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（（１－イミノプロピル）カルバモイル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（６５６μｍｏｌ理論的収率、１．００ｅｑ）に、ＡｃＯＨ（３１５ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、３００μＬ、７．９９ｅｑ）およびメチルヒドラジン（１１３ｍｇ、９８１μｍｏｌ、１２９μＬ、１．５０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を６０℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（（１－イミノプロピル）カルバモイル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。水（５．００ｍＬ）を混合物に添加した。反応混合物を酢酸エチル（ethly acetate）（５．００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000439
 [1163] ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＴＦＡ（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３００ｍＬ、１７．６ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。（Ｓ）－４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１３．７ｍｇ、２９．２μｍｏｌ、１２％収率、９７．６％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１～４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８０～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．６８～４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１～４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．９９～３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３０
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－クロロ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000440
 [1164] ２つの平行した反応を設定した。ジオキサン（８．００ｍＬ）および水（０．８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（実施例１６；５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３９５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ、ＨＣｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５．３ｍｇ、１０３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（４３２ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。バッチを合わせ、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－クロロ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－アミノ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000441
 [1165] ジオキサン（１５．０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－クロロ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４５０ｍｇ、９０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＮａＮ３（８２３ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１４．０ｅｑ）およびアスコルビン酸ナトリウム（２１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の混合物に、ＣｕＩ（２４１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）および（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２５７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で１１０℃にて１６時間撹拌した。水（１５．０ｍＬ）を反応液に添加し、混合物を酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－アミノ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、８３６μｍｏｌ、９２％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－５－フルオロ－９－（（（ヒドロキシアミノ）メチレン）アミノ）－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000442
 [1166] ｉ－ＰｒＯＨ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－アミノ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、８３６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２４９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２７８μＬ、２．５０ｅｑ）を２０℃にて添加し、混合物を窒素雰囲気下で９０℃にて５時間撹拌した。次いでＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１４５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を混合物に２０℃にて添加し、混合物を５０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－５－フルオロ－９－（（（ヒドロキシアミノ）メチレン）アミノ）－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３９０ｍｇ、７４８μｍｏｌ、８９％収率）を黄色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000443
 [1167] ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－５－フルオロ－９－（（（ヒドロキシアミノ）メチレン）アミノ）－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４６０ｍｇ、８８２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡＡ（９２６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、６１３μＬ、５．００ｅｑ）を０℃にて添加し、混合物を窒素雰囲気下で５０℃にて１６時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を反応液に添加し、混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程５：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000444
 [1168] ２つの平行した反応を設定した。ＨＦＩＰ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、９９３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。バッチを合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解した。混合物を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１０％～－４０％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１１％収率、１００％純度、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、６．９４～６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２～４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０～３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３１
（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル
工程１：（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルメタンスルホン酸
Figure 2022525199000445
 [1169] ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（１．６０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＴＥＡ（１．７０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、２．００ｅｑ）およびＭｓＣｌ（１．９２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、２．００ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に添加して、ｐＨを７．０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルメタンスルホン酸（２．００ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトニトリル
Figure 2022525199000446
 [1170] 反応を２０の平行したバッチで設定した。ＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）中の（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルメタンスルホン酸（１００ｍｇ、３７２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＴＭＳＣＮ（５５．３ｍｇ、５５７μｍｏｌ、６９．７μＬ、１．５０ｅｑ）およびＴＢＡＦ（１．００Ｍ、５５７μＬ、１．５０ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルメタンスルホン酸が完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。バッチを合わせ、減圧下で濃縮した。水（３０．０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトニトリル（８００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程３：２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2022525199000447
 [1171] ＮａＨ（３９０ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ、６０％純度、３．００ｅｑ）に、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）を２５℃にて添加した。混合物を脱気し、窒素で３回パージし、混合物を０℃にて１０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトニトリル（６５０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を混合物に０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で０℃にて０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（１．８４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、８０９μＬ、４．００ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で０℃にて１時間撹拌した。水（５．００ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝２：１）により精製した。２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（５５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程４：２－メチル－２－（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンニトリル
Figure 2022525199000448
 [1172] ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２２０ｍｇ、９６５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．３０Ｍ、１．４８ｍＬ、２．００ｅｑ）をＮ２下で－７８℃にて添加した。次いで混合物を０℃にて０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。次いでトリブチル（クロロ）スタンナン（６２８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、５１９μＬ、２．００ｅｑ）を混合物にＮ２下で０℃にて添加した。混合物を０℃にて１時間Ｎ２下で撹拌した。水（５．００ｍＬ）を混合物に添加した。次いで混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。２－メチル－２－（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンニトリル（４５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000449
 [1173] ジオキサン（３．００ｍＬ）中の２－メチル－２－（１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンニトリル（２６８ｍｇ、６１１μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７．０ｍｇ、４０．７μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（３４．５ｍｇ、８１４μｍｏｌ、１６．７μＬ、２．００ｅｑ）およびＣｕＩ（３１．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を８０℃にて１２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程６：（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2022525199000450
 [1174] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３２２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２５℃にて添加し、混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。混合物を、２０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートからの別のバッチと合わせた。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。（Ｓ）－２－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルプロパンニトリル（７４．３ｍｇ、１４３μｍｏｌ、９７．５％純度、ギ酸塩）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．９７～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８５～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．６０～４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０～３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９４～３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３２
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022525199000451
 [1175] ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のＮａＨ（４８８ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ、６０％純度、３．００ｅｑ）に、３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（３５０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を窒素雰囲気下で０℃にて添加した。混合物を０℃にて０．５時間Ｎ２下で撹拌した。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のＭｅＩ（２．３１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、４．００ｅｑ）を混合物に０℃にて添加し、混合物を窒素雰囲気下で０℃にて１時間撹拌した。水（５．００ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ７．１５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。
工程２：３－フルオロ－１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022525199000452
 [1176] ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４５０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、３．６０ｍＬ、２．００ｅｑ）をＮ２下で－７８℃にて添加した。混合物を－７８℃にて３０分間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（２．９３ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ、２．００ｅｑ）を混合物にＮ２下で－７８℃にて添加した。混合物を－７８℃にて１時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製した。３－フルオロ－１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（３５０ｍｇ、８９９μｍｏｌ、２０％収率）を無色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000453
 [1177] ジオキサン（１．００ｍＬ）中の３－フルオロ－１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（１７８ｍｇ、４５８μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．３ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２５．９ｍｇ、６１１μｍｏｌ、１２．５μＬ、２．００ｅｑ）およびＣｕＩ（２３．３ｍｇ、１２２μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程４：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000454
 [1178] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２５℃にて添加した。混合物を１００℃にて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３９．６ｍｇ、８８．６２μｍｏｌ、３７％収率、１００％純度、ＨＣｌ塩）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、４．７６～４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９～３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９３～３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３３
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，２，４－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（７ａＳ）－１２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシプロピル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000455
 [1179] 反応を２つの平行したバッチで設定した。ＴＨＦ（７．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．３０Ｍ、１．５７ｍＬ、２．００ｅｑ）を－７８℃にて窒素下で添加し、混合物を０℃にて０．５時間撹拌した。混合物に、プロパナール（２３６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、２９６μＬ、４．００ｅｑ）をＮ２下で－７８℃にて添加した。生じた混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。バッチを合わせた。生じた混合物に、水（２０．０ｍＬ）を添加し、これをＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１０／１～１／２）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（７ａＳ）－１２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシプロピル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１．２０ｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－プロピオニル－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000456
 [1180] ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（７ａＳ）－１２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシプロピル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（２．１６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、２．００ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／２）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－プロピオニル－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２４０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－１２－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシイミノ）プロパノイル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートおよび（Ｓ，Ｚ）－１－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）プロパン－１－オン
Figure 2022525199000457
 [1181] ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－プロピオニル－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２４０ｍｇ、５１２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（５５．７ｍｇ、５１２μｍｏｌ、６５．０μＬ、１．００ｅｑ）を－２０℃にて添加した。冷却した溶液に、亜硝酸イソアミル（６０．０ｍｇ、５１２μｍｏｌ、６８．９μＬ、１．００ｅｑ）を滴下添加した。混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc/MeOH＝２０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－１２－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシイミノ）プロパノイル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。（Ｓ，Ｚ）－１－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）プロパン－１－オン（５０．０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド
Figure 2022525199000458
 [1182] ＡｃＯＨ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）－１－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）プロパン－１－オン（５０．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＨＯ（５．５４ｍｇ、１２６μｍｏｌ、７．０６μＬ、１．００ｅｑ）およびＭｅＮＨ２（９．７７ｍｇ、１２６μｍｏｌ、３０．２μＬ、４０％水溶液、１．００ｅｑ）を２５℃にて添加した。生じた混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（５５．０ｍｇ、粗製物）を黄色の液体として得、これを次の工程で直接使用した。
工程５：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，２，４－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000459
 [1183] ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール３－オキシド（５５．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（３０．０ｍｇ）をＮ２下で２５℃にて添加した。生じた混合物を５０℃にて１２時間、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で再度精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１，２，４－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２．００ｍｇ、４．２６μｍｏｌ、３％収率、９７．４％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４～４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．６８～４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４～４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９５～３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ １４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０４～６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１～４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８８～４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４９～４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２～４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３４
（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2022525199000460
 [1184] ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボン酸（５５．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２０．３ｍｇ、３７９μｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１９８μＬ、９．００ｅｑ）およびＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：４０％～６０％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキサミド（８．７０ｍｇ、１８．４μｍｏｌ、１４％収率、９９．３％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６～４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２～３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８８～３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３５
（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボン酸
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－クロロ－５－フルオロ－１０－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000461
 [1185] ジオキサン（２０．０ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、（２－メチルピラゾール－３－イル）ボロン酸（７８０ｍｇ６．１９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０２ｍｇ４１３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で９０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレートが残ったことが示され、望ましい質量を有する１つのピークが検出された。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０２ｍｇ、４１３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を混合物に窒素雰囲気下で２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で９０℃にて１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。水（１５．０ｍＬ）および酢酸エチル（１５．０ｍＬ）を混合物に添加し、濾過し、濾液を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－クロロ－５－フルオロ－１０－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、４９％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－アミノ－５－フルオロ－１０－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000462
 [1186] ジオキサン（１２．０ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－クロロ－５－フルオロ－１０－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（９５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＮａＮ３（２．６６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、２１．０ｅｑ）、アスコルビン酸ナトリウム（６９６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）の溶液に、ＣｕＩ（７８０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）および（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（８３２ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で１１０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより不完全な変換が示された。ジオキサン（１８．０ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）中のＮａＮ３（１．０１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、８．００ｅｑ）、アスコルビン酸ナトリウム（３８７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣｕＩ（３７２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を混合物に窒素雰囲気下で２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で１１０℃にて１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０．０ｍＬ）を混合物に添加して、ｐＨを約１０に調整し、混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＮａＣｌＯ（２０．０ｍＬ、１４％）を水相に滴下添加して、撹拌しながらＮａＮ３をクエンチし、ＮａＯＨ（２Ｍ）を混合物に添加して、ｐＨ＝１０に調整した。混合物を終夜静置させた。濃縮させた有機相からの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－アミノ－５－フルオロ－１０－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、８１％収率）を褐色油状物として得た。
工程３：エチル（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキシレート
Figure 2022525199000463
 [1187] ＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－アミノ－５－フルオロ－１０－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、エチル３－ブロモ－２－オキソ－プロパノエート（７７２ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、４９５μＬ、２．５０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を１２０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）を混合物に添加し、これに続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０．０ｍＬ）を添加して、ｐＨを９に調整した。混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／MeOH＝２０／１）により精製した。エチル（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４７５μｍｏｌ、３０％収率）をピンク色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボン酸
Figure 2022525199000464
 [1188] ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）および水（８．００ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４７５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（５７．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物２０℃にて５時間を撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５．００ｍＬ）を反応混合物に滴下添加して、ｐＨを３～４に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、４７０ｍｇの粗生成物を得た。２０．０ｍｇの粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させて、（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボン酸（１２．０ｍｇ、２５．４μｍｏｌ、９９．８％純度、ＨＣｌ）を黄色の粘性物質として得た。粗生成物の残留するバッチを次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２～４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９７～３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３６
（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボニトリル
Figure 2022525199000465
 [1189] ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキサミド（１８０ｍｇ、４１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１６１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１７μＬ、３．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡＡ（１７４ｍｇ、８２９μｍｏｌ、１１５μＬ、２．００ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）を混合物に添加し、Ｎａ２ＣＯ３（８．００ｍｇ）を混合物に添加して、ｐＨを８に調整した。ＬＣ－ＭＳにより、中間体が完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つのピークが検出された。残渣をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に溶解した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：３０％～６０％、８分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキサミド（１３．１ｍｇ、２８．１６μｍｏｌ、６％収率、９９．４％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９～４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．８５～４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５９～４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９５～３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３７
（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボン酸
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－クロロ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000466
 [1190] ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－フルオロ－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５８６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、２０６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（８６５ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４００μＬ、５．００ｅｑ）を窒素雰囲気下で２０℃にて添加し、混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。水（１５．０ｍＬ）を反応液に添加し、混合物を酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－クロロ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（８３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－アミノ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000467
 [1191] ジオキサン（６．００ｍＬ）および水（１．２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－クロロ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４１５ｍｇ、８３３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＮａＮ３（７５９ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１４．０ｅｑ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の混合物に、ＣｕＩ（２２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）および（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２３７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加し、次いで混合物を窒素雰囲気下で１１０℃にて１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５．０ｍＬ）を混合物に添加して、ｐＨを約９に調整し、次いで混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。ＮａＣｌＯ（２０ｍＬ、１４％）を水相に滴下添加して、撹拌下でＮａＮ３をクエンチし、混合物を終夜静置させた。有機の残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－アミノ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２６０ｍｇ、５４３μｍｏｌ、６５％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：エチル（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキシレート
Figure 2022525199000468
 [1192] ＡｃＯＨ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－９－アミノ－５－フルオロ－１０－（２－メチルピリジン－３－イル）－１３，１３ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、２０９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、エチル３－ブロモ－２－オキソ－プロパノエート（１０２ｍｇ、５２２μｍｏｌ、６５．３μＬ、２．５０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を１２０℃にて２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（５％、８．００ｍＬ）を混合物に添加して、ｐＨを７～８に調整し、次いで混合物を酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製した。エチル（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、８４．３μｍｏｌ、４０％収率）を黄色油状物として得た。
工程４：（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボン酸
Figure 2022525199000469
 [1193] 水（２．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、８４．３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０．１ｍｇ、２５３μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。反応物を濃縮した。ＨＣｌ水溶液（１．００Ｍ、１．５０ｍＬ）を混合物に添加して、ｐＨを３～４に調整し、反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物（４０．０ｍｇ）を得た。２０．０ｍｇの粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Luna Omega 5u Polar C18 １００Ａ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１６％～３４％、７分）により精製した。（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボン酸（７．００ｍｇ、１４．３μｍｏｌ、９８．４％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０１～７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２～３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３８
（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキサミド
Figure 2022525199000470
 [1194] ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボン酸（２０．０ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（７．１９ｍｇ、１３４μｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（５２．１ｍｇ、４０３μｍｏｌ、７０．２μＬ、９．００ｅｑ）およびＨＡＴＵ（２５．６ｍｇ、６７．２μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Luna Omega 5u Polar C18 １００Ａ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）～ACN］；Ｂ％：１７％～３５％、７分）により精製した。（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキサミド（６．１ｍｇ、１２．６μｍｏｌ、２８％収率、９９．６％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９８～３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３９
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンの調製のための一般的手順Ｃ
Figure 2022525199000471
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000472
 [1195] ２つのバッチを設定した。ジオキサン（５０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２１．５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および（２－メチルピラゾール－３－イル）ボロン酸（７．１６ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．２０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（９．２８ｇ、８７．５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を８０℃にて１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。ワークアップするため、２つのバッチを一緒に合わせた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（３６．４ｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000473
 [1196] ３つのバッチを設定した。ＤＣＭ（１０８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＴＦＡ（６０．１ｇ、５２７ｍｍｏｌ、３９．０ｍＬ、２０．０ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主要ピークが検出された。ワークアップするため、３つのバッチを一緒に合わせた。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ：１０．０ｍＬ）と共に溶解した。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２５％）を混合物に添加して、ｐＨ＝７．００～８．００に調整し、混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧下で乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３０．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、９６．６％収率）を白色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000474
 [1197] （Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２７．０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ｉ－ＰｒＯＨ（８０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を２５℃にて添加し、混合物を８０℃にて１時間撹拌した。混合物を２５℃にゆっくりと冷却し、２５℃にて１２時間置いた。混合物を濾過し、フィルターケーキを真空で乾燥させて、１６．０ｇの純粋な生成物を得た。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相ＭＰＬＣ（中性条件）により精製した。画分を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、沈殿物を濾過し、フィルターケーキを真空で乾燥させて、２．００ｇの純粋な生成物を得た。全部で１８．０ｇの（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニンを白色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000475
 [1198] ＭｅＣＮ（６０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３．５０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＭｅＣＮ（３．００ｍＬ）中のＭｓＯＨ（８５７ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ、６３５μＬ、１．００ｅｑ）を５０℃にて滴下添加し、混合物を５０℃にて１時間撹拌した。混合物を１時間の間に３０℃に冷却し、混合物を３０℃にて２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、別のバッチの生成物（２５．０ｇ、５０．６６ｍｍｏｌ、６９．０２％収率、９９．１％純度、ＭｓＯＨ塩）を一緒に合わせ、次いでＨ２Ｏ（６００ｍＬ）を混合物に添加し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２９．１ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、９９．４％純度、ＭｓＯＨ）を黄色の結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＥＴ２０８５７－６５３－Ｐ１Ｄ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９８～３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
[1199] 適切な出発材料、前駆体、中間体、および試薬を使用して、一般的手順Ｃに従い化合物１７、７５、１００、および１７１を調製した。
Figure 2022525199000476
実施例１４０
（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000477
 [1200] 反応を１０の平行したバッチで設定した。ジオキサン（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５．３０ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を窒素で３回脱気した。Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３．００ｍｇ、３．８１μｍｏｌ、１．３４ｅ－１ｅｑ）を２５℃にて添加し、生じた溶液を１１０℃にて窒素下で１２時間撹拌した。バッチを合わせた。得た混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＴＬＣ（PE:EtOAc＝１：２）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、７７．３μｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
工程２：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2022525199000478
 [1201] ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、３８．７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４．００Ｍ、１．００ｍＬ）を１５℃にて添加した。生じた混合物を１５℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製した。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１．１０ｍｇ、２．２５μｍｏｌ、５％収率、９４．９％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０６～７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９～４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．６３～４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９１～３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４１
（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボニトリル
Figure 2022525199000479
 [1202] ２つの平行した反応を設定した。ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキサミド（５５．０ｍｇ、１２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、メトキシカルボニル－（トリエチルアンモニオ）スルホニル－アザニド（４４．１ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を０℃にて添加し、混合物を２０℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキサミドが残ったことが示され、望ましい質量が検出された。混合物を２０℃にて１２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより、（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボキサミドが残ったことが示され、望ましい質量が検出された。２つのバッチを合わせた。水（２．００ｍＬ）を混合物に添加し、次いで反応物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）に溶解した。溶液を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：２０％～６０％、８分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲにより、生成物が純粋ではないことが示されたので、生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge BEH C18 １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ACN］；Ｂ％：２５％～６０％、１０分）～ACN］；Ｂ％：２０％～６０％、８分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－フルオロ－１２－（２－メチルピリジン－３－イル）－６，７，１５，１５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］イミダゾ［１’，２’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゾニン－１０－カルボニトリル（１４．０ｍｇ、３２．１μｍｏｌ、１３％収率、９７．９％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２～５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７０～４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００～３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８８～３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４２
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000480
 [1203] ジオキサン（３．００ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（９５．７ｍｇ、４５７μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（６４．７ｍｇ、６１０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．３ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、５３％収率）を黄色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000481
 [1204] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１４１．８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を１５℃にて添加した。溶液を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：３０％～７０％、８分）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２３．０ｍｇ、５１．９μｍｏｌ、３６％収率、９９．１％純度、ギ酸塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．９８～６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３～４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７～４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２～３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９５～３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ＋ＨＣＬ（１２Ｍ）を１滴 ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９６～６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７２～６．６５（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２～４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７～４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９９～３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４３
（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000482
 [1205] ＥｔＯＨ（２．１０ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、（５－フルオロ－６－メトキシ－３－ピリジル）ボロン酸（７８．３ｍｇ、４５７μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびＫＯＡｃ（５９．９ｍｇ、６１０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の撹拌溶液に、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（２１．６ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、２１．６μＬ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で１５℃にて添加した。生じた混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝１：２）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８６μｍｏｌ、６１％収率）を黄色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000483
 [1206] ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）を２５℃にて添加した。溶液を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％FA）～ACN］；Ｂ％：４５％～６５％、８分）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（３６．１ｍｇ、７２．４μｍｏｌ、４３％収率、９７．０％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３～４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．８３～４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７～３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９７～３．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４４
（Ｓ）－４－（２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン－４－オール
Figure 2022525199000484
 [1207] 反応を２つの平行したバッチで設定した。ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のメチル３－オキソブタノエート（４．８１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ、１．００ｅｑ）、シクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩（５．００ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＭｅＯＮａ（１４．９ｇ、８２．９ｍｍｏｌ、５４．４ｍＬ、３０％純度、２．００ｅｑ）の混合物を２５℃にて１８時間撹拌した。バッチを合わせた。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５０．０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２．００Ｍ）で、ｐＨ＝４に調整した。沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させた。２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン－４－オール（１１．４ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
工程２：５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン－４－オール
Figure 2022525199000485
 [1208] 反応を２つの平行したバッチで設定した。水（６０．０ｍＬ）中の２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン－４－オール（５．２０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＫＯＨ（１．９４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｂｒ２（５．５３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ、１．００ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を３０℃にて１８時間撹拌した。バッチを合わせた。沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させた。５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン－４－オール（１１．２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、７０％収率）を白色固体として得た。
工程３：５－ブロモ－４－クロロ－２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン
Figure 2022525199000486
 [1209] 反応を２つの平行したバッチで設定した。トルエン（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン－４－オール（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＤＭＦ（１．９９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、２．５０ｅｑ）の混合物に、トルエン（２５．０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．５１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ、１．５０ｅｑ）を０℃にて滴下添加し、混合物を３０℃にて３時間撹拌した。バッチを合わせた。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１．００Ｍ、１５０ｍＬ）に添加し、これを次いでＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。５－ブロモ－４－クロロ－２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン（５．６０ｇ粗製物）を黄色油状物として得た。
工程４：Ｎ’－（５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド
Figure 2022525199000487
 [1210] 反応を２つの平行したバッチで設定した。ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン（３．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（７．６７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の混合物を９０℃にて１０時間撹拌した。バッチを合わせた。沈殿物を濾別し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。Ｎ’－（５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（６．６１ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
工程５：５－ブロモ－２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン
Figure 2022525199000488
 [1211] Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５６Ｍ、８９．１ｍＬ、３．００ｅｑ）中のＮ’－（５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（６．６１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を９０℃にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。５－ブロモ－２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン（２．４７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、６９％収率）を褐色油状物として得た。
工程６：（２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸
Figure 2022525199000489
 [1212] ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢuＬｉ（２．５０Ｍ、１．０３ｍＬ、１．１０ｅｑ）をＮ２下で－７８℃にて添加し、混合物を－７８℃にて３０分間撹拌した。Ｂ（ＯＭｅ）３（７３２ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ、７９５μＬ、３．００ｅｑ）を混合物に－７８℃にて添加し、混合物を２５℃にて窒素下で５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＭＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。（２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、７１％収率）を黄色油状物として得た。
工程７：（Ｓ）－４－（２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000490
 [1213] ジオキサン（３．００ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中の（２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸（１５０ｍｇ、８４３μｍｏｌ、２．００ｅｑ）および（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１６５ｍｇ、４２１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．８ｍｇ、４２．１μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（８９．３ｍｇ、８４３μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２５℃にて添加し、混合物を窒素下で９０℃にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（３．００ｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコーンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酸性のｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）により精製し、画分を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１２．４ｍｇ、２５．３μｍｏｌ、６％収率、１００％純度、ギ酸塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．９０～６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０～４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９２～３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２５～２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．１５～１．０８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４５：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピリダジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：６－メチルピリダジン１－オキシドおよび３－メチルピリダジン１－オキシド
Figure 2022525199000491
 [1214] ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－メチルピリダジン（５．００ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、４．８５ｍＬ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１．５ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、８０．０％純度、１．００ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物を２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ISCO（登録商標）、80g SepaFlash（登録商標）Silica Flash Column、溶離液５～１８％EtOH/石油エーテル勾配、４０ｍＬ／分）により精製した。３－メチルピリダジン１－オキシド（１．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２５％収率）、Ｒｆ＝０．３８を薄黄色の粘性物質として得た。６－メチルピリダジン１－オキシド（２．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、３４％収率）、Ｒｆ＝０．４３を薄黄色固体として得た。３－メチルピリダジン１－オキシドおよび６－メチルピリダジン１－オキシドの混合物（２．５０ｇ、粗製物）を褐色の粘性物質として得た。
工程２：３－メチル－４－ニトロピリダジン１－オキシド
Figure 2022525199000492
 [1215] Ｈ２ＳＯ４（４５．０ｍＬ）中の３－メチルピリダジン１－オキシド（４．００ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＨＮＯ３（１５．９ｇ、２４２ｍｍｏｌ、１１．４ｍＬ、９６．０％純度、６．６７ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を９０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を０℃の氷水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣（約２．５０ｇ）を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ISCO（登録商標）、40g SepaFlash（登録商標）Silica Flash Column、溶離液５０～８０％ジクロロメタン/石油エーテル勾配、４０ｍＬ／分）により精製した。３－メチル－４－ニトロピリダジン１－オキシド（９００ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１６％収率）を黄色の粘性物質として得た。
工程３：３－メチルピリダジン－４－アミン
Figure 2022525199000493
 [1216] ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の３－メチル－４－ニトロピリダジン１－オキシド（９００ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１．００ｇ）およびＡｃＯＨ（３．１５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、９．０４ｅｑ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。３－メチルピリダジン－４－アミン（１．００ｇ、粗製物、ＨＯＡｃ）を緑色固体として得た。
工程４：４－ヨード－３－メチルピリダジン
Figure 2022525199000494
 [1217] ＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）中の３－メチルピリダジン－４－アミン（１．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＯＡｃ）およびＣＨ２Ｉ２（７．９２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ、５．００ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で、ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（１．５２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、２．２０ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ISCO（登録商標）、12g SepaFlash（登録商標）Silica Flash Column、溶離液０～５０％酢酸エチル/石油エーテル勾配、４０ｍＬ／分）により精製した。ジオキサン１０．０ｍＬを、生成物を含有する分画に添加した。次いで混合物を減圧下で、残留体積約３ｍＬ（大半がジオキサン）まで濃縮した。３－メチルピリダジン－４－アミン（２００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３１％収率）を褐色固体として回収した。注記：シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、分画を完全に濃縮した場合、生成物は分解した。収率を推測し、材料をジオキサン中の溶液として使用した。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピリダジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000495
 [1218] 反応を７つの平行したバッチで設定した。ジオキサン（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、４２．８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４－ヨード－３－メチルピリダジン（１８．８ｍｇ、８５．５μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２．７２ｍｇ、６４．２μｍｏｌ、１．３１μＬ、１．５０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．９４ｍｇ、４．２８μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）およびＣｕＩ（４．０７ｍｇ、２１．４μｍｏｌ、０．５００ｅｑ）の混合物を脱気し、２５℃にて窒素で３回パージし、混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。バッチを合わせた。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートは完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主ピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル/MeOH＝６／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピリダジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程６：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピリダジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000496
 [1219] ＨＦＩＰ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピリダジン－４－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、１９８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ギ酸条件）により精製した。（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチルピリダジン－４－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２１．１ｍｇ、５１．６μｍｏｌ、２６％収率、９８．９％純度）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１～７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０２～６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９～４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８７～４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９４～３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４６：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール
Figure 2022525199000497
 [1220] 反応を２つの平行したバッチで設定した。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のオキサゾール（１．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、９２６μＬ、１．００ｅｑ）の撹拌した溶液に、Ｎ２下でｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、６．３７ｍＬ、１．１０ｅｑ）を－３０℃にて添加した。生じた混合物を－３０℃にて０．５時間撹拌した。混合物に、Ｎ２下でＴＩＰＳ－ＯＴｆ（４．８８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、４．２８ｍＬ、１．１０ｅｑ）を－１０℃にて添加した。生じた混合物を１５℃にて１２時間撹拌した。バッチを合わせた。生じた混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０．０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。混合物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～１／１）により精製して、２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、４６％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：（２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル）ボロン酸
Figure 2022525199000498
 [1221] ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、７８１μＬ、１．１０ｅｑ）を－７８℃にて滴下添加した。反応混合物を－７８℃にて１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（６６８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、８１６μＬ、２．００ｅｑ）を－７８℃にて添加した。混合物を－７８℃にて１時間、次いで１５℃にて０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより完全な変換が指し示された。ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）を添加し、混合物を真空下で濃縮して、（２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル）ボロン酸（４７７ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得、これを次の工程で、さらなる精製なしで直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000499
 [1222] ジオキサン（６．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および（２－トリイソプロピルシリルオキサゾール－５－イル）ボロン酸（２０５ｍｇ、７６３μｍｏｌ、２．５０ｅｑ）の溶液に、ＫＯＡｃ（５９．９ｍｇ、６１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．３ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を添加した。生じた溶液を、窒素下で９０℃にて１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝３：２）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、５６％収率）を黄色油状物として得た。
工程４：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000500
 [1223] ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を１５℃にて添加し、生じた溶液を１５℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、不完全な変換が指し示された。追加のＴＦＡ（２．００ｍＬ）を添加し、生じた溶液を１５℃にて３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を窒素流下で濃縮乾固した。粗生成物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（FA）により精製して、（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（オキサゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２８．５ｍｇ、６７．０μｍｏｌ、３８％収率、１００％純度、ギ酸塩）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５～６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．２４～５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．１２～５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９０～４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６７～４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２８～４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９１～３．８７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４７：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチルオキサゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：４－メチル－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール
Figure 2022525199000501
 [1224] ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の４－メチルオキサゾール（１．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、７．９４ｍＬ、１．１０ｅｑ）を－３０℃にて添加した。生じた溶液を－３０℃にて０．５時間撹拌した。ＴＩＰＳ－ＯＴｆ（６．０８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、５．３４ｍＬ、１．１０ｅｑ）を、Ｎ２下で－１０℃にて添加し、生じた溶液を２５℃にて１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５．０ｍＬ）を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濾過した。粗生成物を、塩基性Ａｌ２Ｏ３上のカラムクロマトグラフィー（PE:EtOAc＝１：０～１０：１）により精製した。４－メチル－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール（３．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ７．４９（ｓ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．４４～１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１８Ｈ）。
工程２：４－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール
Figure 2022525199000502
 [1225] ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の４－メチル－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール（０．２００ｇ、８３５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、３６８μＬ、１．１０ｅｑ）を－７８℃にて滴下添加し、生じた溶液を－７８℃にて０．５時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（２９９ｍｇ、９１９μｍｏｌ、２４７μＬ、１．１０ｅｑ）を－７８℃にて添加し、生じた溶液を－７８℃にて１時間、次いで１５℃にて２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）を添加し、混合物を真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（PE:EtOAc＝１０：１）により精製した。４－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール（３２０ｍｇ、６０６μｍｏｌ、７２％収率）を無色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000503
 [1226] ジオキサン（５．００ｍＬ）中の４－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール（１９４ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．３ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（２５．９ｍｇ、６１１μｍｏｌ、１２．５μＬ、２．００ｅｑ）およびＣｕＩ（２３．３ｍｇ、１２２μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）を添加した。生じた溶液を８０℃にて１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（PE:EtOAc＝１：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、９０％収率）を黄色油状物として得た。
工程４：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチルオキサゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000504
 [1227] ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチル－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を１５℃にて添加し、生じた溶液を１５℃にて４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（FA）により精製して、（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－メチルオキサゾール－５－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（２９．１ｍｇ、６４．７μｍｏｌ、２３％収率、９７．７％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９～６．６６（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１５～５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．９０～４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６８～４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．２９～４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．９４～３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４８：（Ｓ）－４－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000505
 [1228] ジオキサン（５．００ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、窒素雰囲気下で２－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、６０９μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（６４．７ｍｇ、６１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．３ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２６０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：（Ｓ）－４－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000506
 [1229] ＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１６０ｍｇ、３０２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を１００℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、不完全な変換が指し示された。混合物を１００℃にてさらに６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）に溶解した。混合物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Welch Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相:［水（０．２％FA）－ACN］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－４－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（６７．６ｍｇ、１４２μｍｏｌ、４６％収率、９９．５％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５～４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．５８～４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９～３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２９～２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１０～１．０２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４９：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－２－メチルピリジン－３－アミン
工程１：２－メチル－３－ニトロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022525199000507
 [1230] ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－３－ニトロピリジン（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、窒素雰囲気下で４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＫＯＡｃ（９０５ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３７ｍｇ、４６１μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を、酢酸エチル（８．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。２－メチル－３－ニトロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．１５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色固体として得た。
工程２：２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2022525199000508
 [1231] ＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中の２－メチル－３－ニトロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．１５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３２ｇ、５０．０％純度）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で５回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃にて４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、２－メチル－３－ニトロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンは完全に消費されたことが示され、望ましい質量を有する１つの主ピークが検出された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－アミン（８５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000509
 [1232] 水（０．７００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４．９０ｍＬ）中の２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－アミン（１４３ｍｇ、６１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）の溶液に、窒素雰囲気下でｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＫＯＡｃ（５９．９ｍｇ、６１０μｍｏｌ、２．００ｅｑ）および４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン、ジクロロパラジウム（２１．６ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、２１．６μＬ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル/MeOH＝１０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１３８ｍｇ、２６６μｍｏｌ、８７％収率）を黄色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－２－メチルピリジン－３－アミン
Figure 2022525199000510
 [1233] ＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２１２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を１００℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）に溶解した。混合物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Phenomenex Gemini-NX ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相:［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ACN］、Ｂ％：１０％～４０％、８分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－２－メチルピリジン－３－アミン（３７．３ｍｇ、８９．１μｍｏｌ、４２％収率、９９．９％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．９５～４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．５９～４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５～３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５０：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－オール
工程１：６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オール
Figure 2022525199000511
 [1234] ジオキサン（１２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－オール（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、窒素雰囲気下で４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＫＯＡｃ（１．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９０ｍｇ、５３３μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。水（１５．０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オール（６９０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000512
 [1235] ジオキサン（５．００ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、窒素雰囲気下で６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オール（２３０ｍｇ、９７７μｍｏｌ、４．００ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（５１．８ｍｇ、４８９μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．９ｍｇ、２４．４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが残ったことが示され、望ましい質量を有する１つの主ピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル/MeOH＝５／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９５．０ｍｇ、１８３μｍｏｌ、７４％収率）を黄色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－オール
Figure 2022525199000513
 [1236] ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（６－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、７０．２ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）に溶解した。混合物を、酸性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Luna Omega 5u Polar C18 100A、移動相:［水（０．０４％ＨＣｌ）－ACN］、Ｂ％：１５％～４０％、７分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－オール（１０４ｍｇ、２２８μｍｏｌ、５９％収率、１００％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８～６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７２～６．６４（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３～４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９５３～３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５１：（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン
Figure 2022525199000514
 [1237] ３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．０４９２ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でトルエン（０．６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（実施例１７;１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．８１ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０１９３ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１１５℃にて１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２．０ｇカートリッジ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートを固体（６０ｍｇ、３１％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．１６。ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．７８分。
[1238] 固体をＨＦＩＰ（３．００ｍＬ）で希釈し、８０℃にて１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（BEH C18 ３０×１５０ ACN/AmBicarb １９分、３５～５５％）により精製して、表題化合物を固体（５．７７ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８～４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９～３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．２。ＨＰＬＣ（ＢＥＨ Ｃ１８ ５～１００％ ＡＣＮ／ＡｍＦｏｒｍ １０ｍＭ ｐＨ４）ｔＲ＝１．４６分。
実施例１５２：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
工程１：５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 2022525199000515
 [1239] ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモピコリン酸（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ－メチルメタンアミン（４８４ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ、ＨＣｌ塩）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、２．００ｅｑ）およびＨＡＴＵ（２．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、５－ブロモピコリン酸は完全に消費されたことが示され、生成物が検出された。混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝１：０～PE:EtOAc＝１：１）により精製した。５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（５６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４９％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリンアミド
Figure 2022525199000516
 [1240] ジオキサン（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８３１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の溶液に、窒素雰囲気下でＫＯＡｃ（６４３ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８９．１ｍｇ、１０９μｍｏｌ、０．０５００ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE:EtOAc＝１：０～EtOAc:MeOH＝５：１）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 2022525199000517
 [1241] ジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリンアミド（７４．１ｍｇ、２６８μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（７０．０ｍｇ、１７９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（７５．２ｍｇ、８９５μｍｏｌ、３４．８μＬ、５．００ｅｑ）の溶液に、窒素下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．１ｍｇ、１７．９μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて添加した。生じた混合物を、窒素下で８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（１８０ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、混合物を２０℃にて３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣を、酸性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Phenomenex Luna C18 １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相:［水（０．０４％ＨＣｌ）－ACN］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（４０．６ｍｇ、８０．５６μｍｏｌ、４５％収率、９８．６％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．６２（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３～４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．８５～４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１～４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０２～３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５３：（Ｓ）－３－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－４－（６－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000518
 [1242] ジオキサン（８．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アクリレート（６７８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３．５０ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ、６１１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４．７ｍｇ、６１．１μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を１５℃にて添加した。生じた混合物をＮ２下で８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、不完全な変換が指し示された。混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を真空で濃縮した。混合物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、PE/EtOAc＝１／０～０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－４－（６－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３２μｍｏｌ、５４％収率）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000519
 [1243] ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－４－（６－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２９９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌した溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、５０％純度）を１５℃にて添加した。生じた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程３：（Ｓ）－３－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸
Figure 2022525199000520
 [1244] 水（１．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－２－メチルピリジン－３－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（１９．９ｍｇ、４９７μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を１５℃にて添加した。生じた混合物を１５℃にて１２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水相をＨＣｌ水溶液（２．００Ｍ）でｐＨ＝２～３に酸性化し、水層を真空で濃縮した。（Ｓ）－３－（５－（１４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸（１３０ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－３－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2022525199000521
 [1245] ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）プロパン酸（１２０ｍｇ、２５２μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ塩）、メタンアミン塩酸塩（３４．１ｍｇ、５０５μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１９６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２６４μＬ、６．００ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、５０５μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を１５℃にて添加した。生じた混合物を３０℃にて１２時間撹拌した。混合物を、中性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 １５０×４０ｍｍ×１０μｍ、移動相:［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ACN］、Ｂ％：１０％～４０％、８分）により精製した。（Ｓ）－３－（５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（３７．７ｍｇ、７５．９μｍｏｌ、３０％収率、９８．３％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８～５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１～４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２～３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８８～３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５４：
工程１：３－ブロモ－２－メチルピリジン－４－アミン
Figure 2022525199000522
 [1246] ４０．０％ＨＢｒ（３０．０ｍＬ）水溶液中の２－メチルピリジン－４－アミン（３．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を７０℃にて撹拌し、Ｈ２Ｏ２（１２．６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１０．７ｍＬ、１５．０％純度、２．００ｅｑ）の溶液を、１時間の期間をかけて、反応混合物の温度が７０℃にて留まるような速度で滴下添加した。混合物を７０℃にてさらに１時間撹拌した。混合物をクラッシュアイス（４０．０ｇ）に注いだ。ｐＨを固体ＮａＨＣＯ３で７に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。３－ブロモ－２－メチルピリジン－４－アミン（３．００ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ７．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。
工程２：３－ブロモ－２－メチルピリジン－４－オール
Figure 2022525199000523
 [1247] Ｈ２ＳＯ４（２．１０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、４．００ｅｑ）（９８％純度）および３－ブロモ－２－メチルピリジン－４－アミン（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、Ｈ２Ｏ（８．００ｍＬ）に０℃にて連続して添加し、次いでＨ２Ｏ（８．００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５５３ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を滴下添加して、０～５℃の間の温度を維持した。１５℃にて１時間撹拌した後で、反応混合物を９５℃にてさらに２時間加熱した。混合物をクラッシュアイス（２０．０ｇ）に注ぎ、ｐＨを固体ＮａＨＣＯ３で８に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１／０～０／１、次いで酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）により精製した。３－ブロモ－２－メチルピリジン－４－オール（１．８０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000524
 [1248] 反応を２つの平行したバッチで設定した。ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、７１．３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（５．０５ｍｇ、７．１３μｍｏｌ、５．０５μＬ、０．１００ｅｑ）および３－ブロモ－２－メチルピリジン－４－オール（２６．８ｍｇ、１４３μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２０℃にて添加した。混合物をＮ２下で１１０℃にて１２時間撹拌した。バッチを合わせ、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル/MeOH＝５／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程４：（Ｓ）－３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－２－メチルピリジン－４－オール
Figure 2022525199000525
 [1249] ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１５４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７５０ｍＬ）を２０℃にて添加した。混合物を２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Welch Xtimate C18 １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相:［水（０．０４％ＨＣｌ）－ACN］、Ｂ％：２０％～４０％、８分）により精製した。（Ｓ）－３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－２－メチルピリジン－４－オール（２８．０ｍｇ、６１．４μｍｏｌ、４０％収率、１００％純度、ＨＣｌ塩）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８～４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，１．５Ｈ）、２．５３（ｓ，１．５Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ １４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１～４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５９～４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３０～４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２００：
工程１：５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－アミン
Figure 2022525199000526
 [1250] ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチル－５－ニトロピリジン（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（６．２５ｇ、１１７ｍｍｏｌ、５．０７ｅｑ）の溶液に、Ｆｅ（５．１５ｇ、９２．２ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を２５℃にて添加し、混合物を９０℃にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、３－ブロモ－２－メチル－５－ニトロピリジンは完全に消費されたことが示され、望ましい質量が検出された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次いでＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－アミン（３．９１ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程２：５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オール
Figure 2022525199000527
 [1251] ５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－アミン（３．４０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリフルオロボランヒドロフルオリド（２１．６ｇ、９８．３ｍｍｏｌ、１５．３ｍＬ、４０．０％純度、５．４１ｅｑ）およびＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の溶液を０℃にて滴下添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌した。水（１５．０ｍＬ）を混合物に添加し、これを、次いで１００℃にて１２時間撹拌した。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３で８に調整した。沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させた。５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オール（３．３４ｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程３：６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－オール
Figure 2022525199000528
 [1252] ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オール（３．３４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．７７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＫＯＡｃ（３．４９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）を２５℃にて添加した。混合物を窒素下で１００℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを次の工程で直接使用した。６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－オール（４．２０ｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000529
 [1253] 反応を５つの平行したバッチで設定した。Ｈ２Ｏ（０．３００ｍＬ）およびジオキサン（２．００ｍＬ）中の６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－オール（１２０ｍｇ、５０９μｍｏｌ、５．００ｅｑ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２０．０ｍｇ、２０４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（１０．８ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、１０．８μＬ、０．１５０ｅｑ）を２５℃にて添加し、混合物を窒素下で９０℃にて１２時間撹拌した。バッチを合わせた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３８５μｍｏｌ、７６％収率）を褐色固体として得た。
工程５：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－３－オール
Figure 2022525199000530
 [1254] ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を１００℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（４．００ｍＬ）に溶解し、混合物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ、移動相:［水（０．２％FA）－ACN］、Ｂ％：１％～５０％、８分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（６５．０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、３６．３％収率、１００％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００～６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８４～４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９～３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９１～３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５５：（Ｓ）－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）メタノール
工程１：３－（トリブチルスタンニル）ピコリンアルデヒド
Figure 2022525199000531
 [1255] 反応を２つの平行したバッチで設定した。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（５７２ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ、７２８μＬ、１．２０ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．８７ｍＬ、１．００ｅｑ）を窒素下で－２０℃にて添加した。生じた溶液を－２０℃にて１５分撹拌し、続いてピリジン－２－カルバルデヒド（０．５００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を－２０℃にて添加した。溶液を－２０℃にて１５分撹拌した。さらにｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、２．８０ｍＬ、１．５０ｅｑ）を－２０℃にて添加し、生じた溶液を－２０℃にて０．５時間撹拌し、トリブチル（クロロ）スタンナン（４．５６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ、３．００ｅｑ）を－４０℃にて添加した。反応混合物を－４０℃にて１時間撹拌した。反応バッチを合わせ、得られた混合物を冷した（０℃）ＨＣｌ（１．００Ｍ、１０．０ｍＬ）中に注ぎ、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（PE:EtOAc＝１：０～１０：１）により精製した。３－（トリブチルスタンニル）ピコリンアルデヒド（２．２０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、５９．５％収率）を黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－ホルミルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000532
 [1256] 反応を９つの平行したバッチで設定した。ジオキサン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、２０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および粗３－（トリブチルスタンニル）ピコリンアルデヒド（２４２ｍｇ、６１１μｍｏｌ、３．００ｅｑ）の溶液にＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１５．６ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、０．１５０ｅｑ）を添加し、生じた溶液を窒素下で１２０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートが残ったことが示され、望ましいｍｓがＬＣＭＳで検出された。平行な反応を合わせ、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、EtOAc:MeOH＝１０：１）により精製した。粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－ホルミルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレートを褐色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000533
 [1257] ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－ホルミルピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２１３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９．６５ｍｇ、２５５μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を１０℃にて添加し、生じた溶液を１０℃にて０．５時間撹拌した。混合物の溶液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、粗製物）を褐色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
工程４：（Ｓ）－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2022525199000534
 [1258] ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ、４．００Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２６９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を１０℃にて１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これを、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Phenomenex luna C18 ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相:［水（０．０４％ＨＣｌ）－ACN］；Ｂ％：１３％～２７％）により精製した。ＱＣにより不十分な純度が指し示され、材料を、再度ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Phenomenex luna C18 ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相:［水（０．０４％ＨＣｌ）－ACN］、Ｂ％：１０％～２５％）により精製して、（Ｓ）－（３－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（２１．４ｍｇ、４５．９μｍｏｌ、１７％収率、９７．７％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６～８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９５～６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３～５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９８～４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．７７～４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３～４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１３～４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９５～３．９２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５６：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オール
工程１：１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール
Figure 2022525199000535
 [1259] ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．００Ｍ、１６．０ｍＬ、２．００ｅｑ）およびＨ２Ｏ２（５．４５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、４．６２ｍＬ、３０％純度、２．００ｅｑ）を０℃にて添加し、混合物を０℃にて３時間撹拌した。混合物にＨＣｌ（１２．０Ｍ、３．７２ｍＬ）を添加し、混合物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１、４０．０ｍＬ×４）の混合物で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（５．１０ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。
工程２：４－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022525199000536
 [1260] ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（２．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＮａＨ（８１５ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ、６０％純度、１．００ｅｑ）を０℃にて添加し、混合物を２５℃にて３０分撹拌した。ＢｎＢｒ（５．２３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、３．６３ｍＬ、１．５０ｅｑ）を混合物に２５℃にて添加し、混合物を２５℃にて２時間撹拌した。水（２０．０ｍＬ）を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。４－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２１％収率）を黄色油状物として得た。
工程３：（４－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸
Figure 2022525199000537
 [1261] ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（７５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．５９ｍＬ、１．００ｅｑ）を窒素下で－７８℃にて滴下添加した。反応混合物を－７８℃にて１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（７４９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、９１６μＬ、１．００ｅｑ）を－７８℃にて添加し、生じた溶液を窒素下で－７８℃にて１時間、次いで１５℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、不完全な変換が指し示された。混合物にｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．５９ｍＬ、１．００ｅｑ）を窒素下で－７８℃にて滴下添加し、生じた溶液をＮ２下で－７８℃にて１時間撹拌し、続いてホウ酸トリイソプロピル（７４９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、９１．０μＬ、１．００ｅｑ）を－７８℃にて添加した。反応混合物を窒素下で－７８℃にて１時間、次いで１５℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、変換が完了したことが示された。ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮して、（４－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（１．２４ｇ、粗製物）を白色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000538
 [1262] ２つの平行した反応を設定した。ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の（４－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（３５４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（３２．４ｍｇ、４５．８μｍｏｌ、３２．４μＬ、０．１５０ｅｑ）およびＫＯＡｃ（５９．９ｍｇ、６１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を２５℃にて添加し、反応混合物をＮ２下で９０℃にて１２時間撹拌した。バッチを合わせた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル:メタノール＝２０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000539
 [1263] ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４６８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、５０％純度）を２５℃にて添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素（１５Ｐｓｉ）下で４０℃にて１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２２０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
工程６：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オール
Figure 2022525199000540
 [1264] ＤＣＭ（１．００ｍＬ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４３２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液を２５℃にて１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（４．００ｍＬ）に溶解し、混合物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ、移動相:［水（０．２％FA）－ACN］、Ｂ％：１０％～５０％、８分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オール（５０．０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、２５．４％収率、１００％純度、ホルメート）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２～４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５～３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９２～３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５７：（Ｓ）－１－（４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン
工程１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン
Figure 2022525199000541
 [1265] ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．００Ｍ、１０．０ｍＬ、１２．４ｅｑ）を０℃にて添加し、混合物を２５℃にて２時間撹拌した。反応を濃縮して、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（８２０ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
工程２：１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン
Figure 2022525199000542
 [1266] ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（８２０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、４．００ｅｑ）および塩化アセチル（３９３ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、３５７μＬ、１．５０ｅｑ）を０℃にて添加し、混合物を２０℃にて１２時間撹拌した。反応を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（８５０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－１－（４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン
Figure 2022525199000543
 [1267] ジオキサン（２．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（１２８ｍｇ、５１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（５４．２ｍｇ、５１１μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．７ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）をＮ２下で２０℃にて添加し、混合物をＮ２雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。反応を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に溶解し、シリカ－チオール（３００ｍｇ、Ｐｄを排除するための修飾シリコンゲル、不規則なシリカゲル、１００～２００メッシュ、塩化物（Ｃｌ）、％≦０．００４、粒径分布４５～７５μｍ）を２０℃にて添加し、２０℃にて１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、酸性ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム:Phenomenex Luna C18 ２００×４０ｍｍ×１０μｍ、移動相:［水（０．２％FA）－ACN］、Ｂ％：２０％～６０％、８分）により精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を３０℃にて除去し、水相を凍結乾燥させた。（Ｓ）－１－（４－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（６６．４ｍｇ、１３８μｍｏｌ、５４％収率、１００％純度、ホルメート）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２１～７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９１～６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１～４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７９～４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３～４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９～３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５８：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール
工程１：１－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022525199000544
 [1268] ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オール（５００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびイミダゾール（６９４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）に、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．３４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、１．５０ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物をＮ２下で１０℃にて４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭの大半を除去し、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）を添加した。混合物を、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１／０～２／１）により精製した。１－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール（１．１０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、８５％収率）を無色油状物として得た。
工程２：１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－オール
Figure 2022525199000545
 [1269] ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の１－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール（９００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ｔ－ＢｕＬｉ（１．３０Ｍ、８．１６ｍＬ、３．００ｅｑ）をＮ２下で－７８℃にて添加した。混合物をＮ２下で－７８℃にて０．５時間撹拌した。次いでトリブチル（クロロ）スタンナン（３．４５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．８５ｍＬ、３．００ｅｑ）を混合物中に添加し、これを次いでＮ２下で－７８℃にて１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）を混合物に添加し、これを減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製した。１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－オール（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、４３．８％収率）を無色油状物として得た。
工程３：１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022525199000546
 [1270] ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－オール（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびイミダゾール（２１１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）に、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７１２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、６２５μＬ、１．５０ｅｑ）を０℃にて添加した。混合物をＮ２下で１０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、最小限の変換が示された。追加のトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７１２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、６２５μＬ、１．５０ｅｑ）をＮ２下で混合物に添加し、これを１０℃にて１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル:酢酸エチル＝１：１）により、完全な変換が指し示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭの大半を除去し、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を混合物中に添加し、これを次いで酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、粗製物）を無色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2022525199000547
 [1271] 反応を２つの平行したバッチで設定した。ジオキサン（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－ブロモ－１２－フルオロ－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、８１．４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール（６６．４ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．４１ｍｇ、８．１４μｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、ＬｉＣｌ（６．９０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、３．３３μＬ、２．００ｅｑ）およびＣｕＩ（６．２０ｍｇ、３２．６μｍｏｌ、０．４００ｅｑ）を１０℃にて添加した。混合物をＮ２下で１００℃にて１２時間撹拌した。バッチを合わせた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル＝１／３）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、８３％収率）を黄色油状物として得た。
工程５：（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール
Figure 2022525199000548
 [1272] ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７ａ，１３－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－１４（８Ｈ）－カルボキシレート（１５５ｍｇ、２３３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、５７．９ｅｑ）を１０℃にて添加した。混合物を１０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。（Ｓ）－５－（１２－フルオロ－７ａ，８，１３，１４－テトラヒドロ－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［３，２－ｂ］ベンゾフロ［４，３－ｆｇ］［１，４］オキサゾニン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（４０．３ｍｇ、９０．２μｍｏｌ、３９％収率、９９．６％純度、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ δ＝ｐｐｍ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１～４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９７～３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５９：ヒストンメチルトランスフェラーゼアッセイ
[1273] 本開示の化合物の、ＥＺＨ２／ＰＲＣ２複合体メチルトランスフェラーゼの機能的活性に対する効果は、Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｋ．Ｙ．ら、Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．１１（４）：２２７～３６（２０１３年）により記載されている放射性同位体に基づくホットスポットアッセイを使用して測定した。簡潔には、Ａｓｓｉｓｔ Ｐｌｕｓ（Integra Biosciences）リキッドハンドラーを使用して、化合物をＥＣＨＯ ｑｕａｌｉｆｉｅｄプレート中の１０ｍＭストックから、ＤＭＳＯ中での１０段階の３倍段階希釈で調製した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、０．０１％Brij35、１ｍＭ EDTA、１ｍＭ DTT、１％DMSO）中のＥＺＨ２／ＰＲＣ２複合体（１２．５ｎＭ）およびコアヒストン基質（０．０６２５ｍｇ／ｍＬ）ミックスの４マイクロリットルを、手作業で３８４ウェルアッセイプレート中に移した。各化合物の濃度シリーズのナノリットル量を、（Echo 550、LabCyte Inc. Sunnyvale、CA）アコースティックディスペンサーを使用して酵素／基質ミックス中に移し、室温にて２０分プレインキュベーションした。メチル化反応は、５μＭ Ｓ－アデノシル－Ｌ－［メチル－３Ｈ］メチオニン（3H-SAM）１μｌを添加することにより開始し、３０℃にて１時間インキュベーションした。ＥＺＨ２／ＰＲＣ２複合体、コアヒストン基質および３Ｈ－ＳＡＭの最終濃度はそれぞれ、１０ｎＭ、０．０５ｍｇ／ｍｌおよび１μＭであった。テスト試料の％活性は、プレートでの正（化合物なし）および負（EZH2/PRC2なし）の対照を参照し、Ｅｘｃｅｌ（Microsoft）を使用して計算した。生じた値をＰｒｉｓｍ（GraphPadソフトウェア）にエクスポートして、濃度反応曲線を、また、４パラメーターロジスティック方程式を使用してＩＣ５０値を生成した。
実施例１６０：ＥＥＤ結合ＳＰＲアッセイ
ビオチン化ＥＥＤタンパク質生成
[1274] ビオチン化されたＡＶＩタグ付きＥＥＤは、標準的な分子生物学技術を使用して生成した。ＧＳＴ－ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ切断部位－ＡＶＩ－ＥＥＤ（７６－４４１）シークエンスを有するｐＧＥＸプラスミドをＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（DE3）細胞に導入し、ｐＧｒｏ７と同時発現させた。Ｅ．ｃｏｌｉを、３７℃にて１１０ｒｐｍでのアンピシリンを含むＬＢ中での振とうフラスコにおいて、ＯＤ６００＝０．７に増殖させた。このとき、温度を１５℃に低下させ、ＩＰＴＧを０．３ｍＭに添加した。細胞を終夜発現させた。細胞を次いで採取した。
[1275] 精製のために、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞ペレットを、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロールおよび５ｍＭ ＤＴＴの緩衝液中で溶解した。溶解物をＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅが提供しているＧＳＴｒａｐ ＦＦカラムに充填した。洗浄後、結合したタンパク質を５０ｍＭトリスｐＨ ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭ ＤＴＴおよび１５ｍＭ ＧＳＨで溶出した。収集した分画を合わせ、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ酵素と４℃にて終夜インキュベーションした。切断したタンパク質は、次いで５０ｍＭトリスｐＨ ８．０、５００ ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロールおよび５ｍＭ ＤＴＴの緩衝液中で、ＧＳＴｒａｐ ＦＦカラムを通過させた。切断されたタンパク質は、質量分析を通して確認した。ＡＶＩ－ＥＥＤ（７６－４４１）は、次いで５０ｍＭ Ｂｉｃｉｎｅ ｐＨ８．３、１０ｍＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび５０μＭ Ｄ－ビオチンに緩衝液交換した。ＢｉｒＡ酵素３ｍｇを系に添加し、４℃にて２時間インキュベーションして、ＡＶＩ－ＥＥＤ（７６－４４１）をビオチン化した。ビオチン化－ＡＶＩ－ＥＥＤ（７６－４４１）を、次いで２０ｍＭトリスｐＨ８．０および４００ｍＭ ＮａＣｌに緩衝液交換し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １６／６０ Ｉｎｃｒｅａｓｅのサイズ排除カラムを通過させた。精製したモノマービオチン化－ＡＶＩ－ＥＥＤ（７６－４４１）は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ＬＣ－ＭＳおよび分析サイズ排除クロマトグラフィーを通して確認した。
表面プラズモン共鳴アッセイ
[1276] 表面プラズモン共鳴（SPR）アッセイはすべて、ＧＥ Ｂｉｏｔｉｎ ＣＡＰｔｕｒｅチップを利用し、ＧＥ Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ２００を使用して行った。ＣＡＰ試薬の捕捉は、２μＬ／分の流量で９０秒行った。タンパク質の補足では、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０および２％ＤＭＳＯ（泳動緩衝液）中のビオチン化ＡＶＩタグ付きＥＥＤ（７６－４４１）５０μｇ／ｍＬの溶液に、チップ上を流量５μＬ／分で接触時間３０秒にわたり流れさせた。最終の読み取り値は、２２００～２４００ＲＵであった。化合物では、９６ウェルマイクロプレートにおける合計３００μＬの各濃縮物のために、泳動緩衝液を使用して、３種の希釈液を用いて７種の濃縮物を作った。結合実験中、流量５０μＬを、会合時間９０秒、続いて解離時間１８０秒にわたり使用した。庫内温度を１０℃にセットし、チップは２５℃であった。再生中、流量は３０秒で３０μＬ／分にセットした。１：１結合モデルを使用して、すべてのフィッティングを行った。
実施例１６１：Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３およびＨｂＦ免疫細胞化学アッセイおよびヘモグロビンＥＬＩＳＡアッセイ
Ｐ－ｇｐ発現ＨＥＫ２９３Ｔ細胞株の生成
ＣＭＶプロモーターのコントロール下でヒトＡＢＣＢ１遺伝子をコードするプラスミドは、Ｏｒｉｇｅｎｅ（Ｃａｔ＃ＲＣ２１６０８０）から購入した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、ＡＴＣＣ（Ｃａｔ＃ＣＲＬ－３２１６）から購入し、増殖のために推奨条件で培養した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に、製造者の推奨に従ってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００（ThermoFisher Scientific、Ｃａｔ＃Ｌ３０００００８）を使用して、ｐＣＭＶ－ＡＢＣＢ１プラスミド２μｇをトランスフェクトした。２４時間後、細胞を解離し、５０００細胞を１０ｃｍ組織培養皿において播種した。翌日、ビンブラスチン（Sigma、Ｃａｔ#Ｖ１３７７）５ｎＭを含有する新たな培地を添加し、化合物を含有する培地を７２時間ごとに再補充した。生存細胞がコンフルエントに達した後で、細胞を継代させ、さらなる特徴付けまでビンブラスチン２．５ｎＭの存在下で細胞株を維持した。
組織培養
[1277] Ｐ－ｇｐ発現ＨＥＫ２９３Ｔ、ＨＵＤＥＰ２およびヒト動員末梢血液初代ＣＤ３４＋細胞を、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３免疫細胞化学アッセイに使用するために培養した。ＨＵＤＥＰ２およびヒト動員末梢血液初代ＣＤ３４＋細胞を、ＨｂＦ免疫細胞化学アッセイに使用するために培養した。Ｐ－ｇｐ発現ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を維持し、ＤＭＥＭ（ThermoFisher＃１０５６６０１６）、１０％ウシ胎仔血清（ThermoFisher＃Ａ３１６０５０２）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ThermoFisher＃１５１４０１２２）および２．５ｎＭビンブラスチン（Sigma＃Ｖ１３７７）からなる２９３継代培地６ｍＬを含有するＴ－２５培養フラスコに３００，０００生細胞を植え付けることにより３～４日ごとに継代させた。本開示の化合物の阻害効果、およびＰ－ｇｐ媒介流出を経由したその脳浸透性を評価するために、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３免疫細胞化学アッセイを、Ｐ－ｇｐ阻害剤エラクリダール２５０ｎＭの存在下または非存在下で実施した。脳浸透性が低い化合物は、エラクリダールの存在下でより高い効力を示すと予想された。しかし、脳浸透性化合物は、エラクリダールが存在する、または存在しないかどうかに関わりなく同様の効力を示すと考えられる。これらの実験では、エラクリダールを有さないプレートに、Ｐ－ｇｐ発現ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ＤＭＥＭ（ThermoFisher＃１０５６６０１６）、１０％ウシ胎仔血清（ThermoFisher＃Ａ３１６０５０２）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ThermoFisher＃１５１４０１２２）からなる４５μＬの２９３アッセイ培地中に、ポリ－ｄ－リシンでコーティングした３８４ウェルプレート（Corning Ｃａｔ＃３５６６９７）のウェル当たり１０００生細胞で播種した。プレートの複製セットに、エラクリダール２５０ｎＭを補充した２９３アッセイ培地４５μＬを用いる同一の条件下で播種して、Ｐ－ｇｐ活性を阻害した。化合物を２９３培地で１０×濃度にて段階希釈し、５μＬを、両方のプレートセットのウェルそれぞれに、ウェル当たりの合計体積５０μＬで移した。続けてＩＣＣ Ｆｉｘおよび染色プロトコールを行う前に、化合物で処理したＨＥＫ２９３Ｔ細胞を３７℃、８５％相対湿度および５％ＣＯ２にて４日間インキュベーションした。
[1278] ＨＵＤＥＰ２細胞を維持し、ＳｔｅｍＳｐａｎ ＳＦＥＭ（Stemcell Technologies＃０９６５０）、５０ｎｇ／ｍＬヒト幹細胞因子（Stemcell Technologies＃７８０６２．２）、３ＩＵ／ｍＬエリスロポエチン（ThermoFisher＃ＰＨＣ２０５４）、１μＭデキサメタゾン（Sigma＃Ｄ２９１５）および１μｇ／ｍＬドキシサイクリン（Sigma＃Ｄ３０７２）からなるＨＵＤＥＰ２増殖培地を含有する培養フラスコにおいて、３００，０００生細胞／ｍＬを播種することにより２～３日ごとに継代させた。ＨＵＤＥＰ２細胞は、Ｉｓｃｏｖｅ改変ダルベッコ培地（Stemcell Technologies＃３６１５０）、１％Ｌ－グルタミン（ThermoFisher＃２５０３００８１）、２％ペニシリン－ストレプトマイシン（ThermoFisher＃１５１４０１２２）、３３０μｇ／ｍＬホロヒトトランスフェリン（Sigma＃Ｔ０６６５）、２ＩＵ／ｍＬヘパリン（Stemcell Technologies＃０７９８０）、１０μｇ／ｍＬ組換えヒトインスリン（Sigma＃９１０７７Ｃ）、３ＩＵ／ｍＬエリスロポエチン（ThermoFisher＃ＰＨＣ２０５４）、１００ｎｇ／ｍＬヒト幹細胞因子（Stemcell Technologies＃７８０６２．２）および４％ウシ胎仔血清（ThermoFisher＃Ａ３１６０５０２）からなるＨＵＤＥＰ２分化培地１３５μＬを含有する９６ウェルＶ底プレート（Corning＃３８９４）において、２５，０００生細胞／ウェルで播種することにより赤血球細胞系統に分化させた。処理のための化学プローブを、Ｉｓｃｏｖｅ改変ダルベッコ培地（Stemcell Technologies＃３６１５０）１００μＬ中で、１０×濃度に再懸濁し、１０×濃縮した化学プローブ１５μＬを、合計ウェル体積１５０μＬで各ウェルに添加した。ＨＵＤＥＰ２細胞を放置して、３７℃、８５％相対湿度および５％ＣＯ２にて３日間インキュベーションした。３日目に、ＨＵＤＥＰ２細胞を含有するアッセイプレートを５００×ｇで５分遠心分離した。遠心分離後、細胞をウェルの底に沈殿させ、培地１００μＬをウェルから、細胞を乱さずに吸引した。次いで、新たなＨＵＤＥＰ２分化培地９０μＬおよび１０×濃縮した化学プローブ１０μＬを各ウェルに再度添加した。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３アッセイのために、細胞を処理の４日目に採取した。ＨＵＤＥＰ２細胞を５００×ｇで５分遠心分離し、すべての培地をウェルから吸引した。次いでリン酸緩衝生理食塩水（ThermoFisher＃１００１００２３）１５０μＬを各ウェルに添加して、細胞を再懸濁した。最終的に、続けてＩＣＣ Ｆｉｘおよび染色プロトコールを行う前に、各ウェルからのＨＵＤＥＰ２細胞懸濁液５０μＬを、ポリ－ｄ－リシンでコーティングした３８４ウェルプレート（Corning Ｃａｔ＃３５６６９７）に移し、１０００×ｇで５分遠心分離した。ＨｂＦアッセイのアッセイプレートは、５日目までインキュベーターへ戻し、培地を交換し、化学プローブを３日目のように正確に添加した。続けてＩＣＣ Ｆｉｘおよび染色プロトコールを行う前に、ＨｂＦアッセイの７日目に、ＨＵＤＥＰ２細胞をＨ３Ｋ２７ｍｅ３アッセイについて記載したものと同一の要領で採取した。
[1279] ヒト動員末梢血液初代ＣＤ３４＋細胞を、ＳｔｅｍＳｐａｎ ＳＦＥＭＩＩ（Stemcell Technologies＃０９６５５）、１％赤血球増殖サプリメント（Stemcell Technologies＃０２６９２）および１μＭデキサメタゾン（Sigma＃Ｄ２９１５）からなるＣＤ３４＋増殖培地を含有する培養フラスコにおいて、１００，０００生細胞／ｍＬを播種することにより、解凍から増殖させた。細胞は、解凍後３日目にさらなる１Ｘ培養体積のＣＤ３４＋増殖培地を添加することにより補充した。増殖の７日後、初代ＣＤ３４＋細胞は、ＳｔｅｍＳｐａｎ ＳＦＥＭＩＩ（Stemcell Technologies＃０９６５５）、３％正常ヒト血清（Sigma＃Ｈ４５２２）、３ＩＵ／ｍＬエリスロポエチン（ThermFisher＃ＰＨＣ２０５４）からなるＣＤ３４＋分化培地１３５μＬを含有する９６ウェルＶ底プレート（Corning＃３８９４）において、１５，０００生細胞／ウェルで播種することにより赤血球細胞系統に分化させた。処理のための化学プローブをＩｓｃｏｖｅ改変ダルベッコ培地（Stemcell Technologies＃３６１５０）１００μＬ中で１０×濃度に再懸濁し、１０×濃縮した化学プローブ１５μＬを、合計ウェル体積１５０μＬで各ウェルに添加した。初代ＣＤ３４＋細胞を放置して、３７℃、８５％相対湿度および５％ＣＯ２にて３日間インキュベーションした。３日目に、初代ＣＤ３４＋細胞を含有するアッセイプレートを５００×ｇで５分遠心分離した。遠心分離後、細胞をウェルの底に沈殿させ、培地１００μＬをウェルから、細胞を乱さずに吸引した。次いで新たなＣＤ３４＋分化培地９０μＬおよび１０×濃縮した化学プローブ１０μＬを各ウェルに再度添加した。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３アッセイのために、細胞を処理の４日目に採取した。初代ＣＤ３４＋細胞を５００×ｇで５分遠心分離し、すべての培地をウェルから吸引した。次いでリン酸緩衝生理食塩水（ThermoFisher＃１００１００２３）１５０μＬを各ウェルに添加して、細胞を再懸濁した。最終的に、続けてＩＣＣ Ｆｉｘおよび染色プロトコールを行う前に、各ウェルからの初代ＣＤ３４＋細胞懸濁液５０μＬを、ポリ－ｄ－リシンでコーティングした３８４ウェルプレート（Corning Ｃａｔ＃３５６６９７）に移し、１０００×ｇで５分遠心分離した。ＨｂＦアッセイのアッセイプレートは、５日目までインキュベーターへ戻し、培地を交換し、化学プローブを３日目のように正確に添加した。続けてＩＣＣ Ｆｉｘおよび染色プロトコールを行う前に、ＨｂＦアッセイの７日目に、初代ＣＤ３４＋細胞をＨ３Ｋ２７ｍｅ３アッセイについて記載したものと同一の要領で収穫した。
[1280] Ｆｉｘおよび染色プロトコールは、検出に使用される特異的一次および二次抗体を除いて、ＨＥＫ２９３Ｔ、ＨＵＤＥＰ２および初代ＣＤ３４＋細胞アッセイで同一であった。４日間の化合物処理に続き、それぞれのプレートをＰＢＳ（ThermoFisher＃１００１００２３）２５μＬで１回洗浄し、４％パラホルムアルデヒド（ThermoFisher＃２８９０８）２５μＬで室温にて１０分固定した。プレートを次いでＰＢＳ２５μＬで３回洗浄した。これに引き続き、細胞を、１×ＰＢＳ、１％ウシ血清アルブミン（ThermoFisher＃Ａ３２９４）、１０％ウシ胎仔血清（ThermoFisher＃Ａ３１６０５０２）、０．３Ｍグリシン（Sigma＃Ｇ７１２６）および０．１％ｔｗｅｅｎ－２０（Sigma＃Ｐ７９４９）からなる透過処理／ブロッキング緩衝液２５μＬ中で室温にて１時間透過処理およびブロッキングし、これに、ＰＢＳ中の０．１％ｔｗｅｅｎ ２５μＬを用いた追加のプレートの洗浄を続けた（３回）。
[1281] Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３アッセイのために、細胞を、ＰＢＳ中の０．１％ｔｗｅｅｎ－２０中で１：２００に希釈した、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３一次抗体（Cell Signaling＃９７３３）２５μＬと４℃にて終夜インキュベーションした。翌日、細胞をＰＢＳ中の０．１％ｔｗｅｅｎ－２０ ２５μＬで３回再度洗浄し、ＰＢＳ中の０．１％ｔｗｅｅｎ中で１：２０００に希釈した、ロバ抗ウサギ４８８（ThermoFisher＃Ａ２１２０６）およびＨｏｅｃｈｓｔ（ThermoFisher＃Ｈ３５７０）からなる二次抗体溶液２５μＬと、室温にて暗中で１時間インキュベーションした。最終的に細胞をＰＢＳ２５μＬで３回洗浄し、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＣＸ７で撮像するためにホイル（BioRad＃ＭＳＢ１００１）で封をした。
[1282] ＨｂＦアッセイのプレートは、ＰＢＳ中の０．１％ｔｗｅｅｎ－２０中で１：４０に希釈したＨｂＦ一次抗体（ThermoFisher＃ＭＨＦＨ０１－４）およびＰＢＳ中の０．１％ｔｗｅｅｎ－２０中で１：２０００に希釈したＨｏｅｓｃｈｔ（ThermoFisher＃Ｈ３５７０）が検出に使用されることを除いて、上記と同様に処理した。
Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３およびＨｂＦ免疫細胞化学アッセイ
[1283] プレートを次いでＣＸ７で１０×倍率にてスキャンし、ウェル当たり画像９点を取得した。ソフトウェアアルゴリズムにより、次いで核が識別され、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色を使用して、チャネル１で、核の合計カウントが計算された。核が識別された後で、アルゴリズムにより、チャネル２でのＨ３Ｋ２７ｍｅ３またはＨｂＦ染色の平均核強度が計算された。核の合計カウントについてのデータは、負の対照のパーセンテージ（％ＤＭＳＯ）として報告された。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３またはＨｂＦの平均核強度についてのデータは、正規化された対照のパーセント阻害（（σＰｏｓ－試料ｉ／σＰｏｓ－σＮｅｇ）×１００）として報告された。ＨｂＦ陽性に対する閾値をセットし、ＨｂＦデータを、％ＨｂＦで＋細胞の合計数からも報告した。
ヘモグロビンＥＬＩＳＡアッセイ
[1284] ＨＵＤＥＰ２細胞を上記のように培養した。簡潔には、１００，０００細胞を分化培地中で成長させ、培地と化合物で７日間処理し、化合物を３日目および５日目に変化させた。細胞を遠心分離（９００×ｇ、５分）により沈殿させ、溶解緩衝液（５０ｍＭトリス緩衝生理食塩水、ｐＨ８．０、０．０５％Tween 20（Sigma Chemical＃Ｔ９０３９）１００μＬ中で再懸濁して、細胞溶解物を生成し、－８０℃にて冷凍した。細胞溶解物は、ビシンコニン酸（BCA）アッセイ（Pierce BCA kit＃２３２２５）を使用してウェル当たりのタンパク質含有量、酵素結合免疫吸着測定（ELISA）アッセイ（Bethyl Laboratories＃Ｅ８０－１３４）を使用してウェル当たりの合計ヘモグロビン含有量、およびＥＬＩＳＡアッセイ（Bethyl Laboratories＃Ｅ８０－１３６）を使用してウェル当たりの胎児ヘモグロビン（HbF）含有量について分析した。
[1285] ＢＣＡアッセイを実行して、合計タンパク質含有量を計算し、合計ヘモグロビンおよびＨｂＦアッセイに充填する溶解物の量を判定した。一般に、ＢＣＡ緩衝液１００μＬを透明９６ウェルプレートのウェルに添加した。細胞溶解物２μＬをウェルに充填した。試料を摂氏３７度にて３０分インキュベーションし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（PerkinElmer）で分析した。タンパク質含有量は、ウシ血清アルブミンを標準として使用して計算した。
[1286] 合計ヘモグロビンおよびＨｂＦ ＥＬＩＳＡアッセイを、製造者が推奨する以下のプロトコールに従って行った。一般に、各試料を合計ヘモグロビンおよびＨｂＦ含有量について分析した。ＥＬＩＳＡプレートにおいてコーティングされる各ウェルで、親和性精製抗体（合計ヘモグロビン:A80-134A、HbF:A80-136A）１μｌ対コーティング緩衝液（水中０．０５Ｍ炭酸塩－炭酸水素塩）１００μｌ（例：１００ウェルでは、１００μｌ～１０ｍｌ希釈する）。プレートを室温にて６０分インキュベーションした。ウェルを次いで洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス緩衝生理食塩水、ｐＨ８．０、０．０５％Tween 20）１００μＬで５回洗浄した。ブロッキング緩衝液（５０ｍＭトリス緩衝生理食塩水、ｐＨ８．０、１％ウシ血清アルブミン）２００μＬを各ウェルに添加し、室温にて１時間インキュベーションした。ウェルを次いで洗浄緩衝液１００μＬで５回洗浄した。細胞溶解物を、５０ｍＭトリス緩衝生理食塩水、ｐＨ８．０、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、１％ウシ血清アルブミン中で希釈し、適切な量の材料を、合計ヘモグロビンまたはＨｂＦの標準曲線（合計ヘモグロビンキャリブレーター：Bethyl ＲＣ８０－１３５－５、胎児ヘモグロビンキャリブレーター：Bethyl ＲＣ８０－１３５－５）の直線範囲内で添加した。試料を、振とうしながら（３００ｒｐｍ）室温にて１時間インキュベーションした。ウェルを次いで洗浄緩衝液１００μＬで５回洗浄した。検出抗体（合計ヘモグロビン:A80-134PおよびHbF:A80-136P）を、５０ｍＭトリス緩衝生理食塩水、ｐＨ８．０、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、１％ウシ血清アルブミン中で１：１００，０００に希釈し、対応するウェル当たり１００μＬを添加した。試料を振とうしながら（３００ｒｐｍ）室温にて１時間インキュベーションした。ウェルを次いで洗浄緩衝液１００μＬで５回洗浄した。ＴＭＢ Ｏｎｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ＨＲＰ試薬１００μＬをウェルに添加し、暗中で室温にて１５分インキュベーションした。停止溶液（Bethyl Laboratories＃Ｅ１１５）１００μＬを次いで各ウェルのＴＭＢ溶液中に直接添加した。吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで４５０ｎｍにて測定した。
[1287] 以下の表２は、式Ｉの化合物のＨＭＴ酵素に対する阻害効果について記載しており、「＋＋＋＋＋」は、測定したＩＣ５０値＜０．０２５μＭを指し示し、「＋＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値０．０２５μＭ～０．０５０μＭを指し示し、「＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値０．０５０μＭ～０．１０μＭを指し示し、「＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値０．１０μＭ～０．５０μＭを指し示し、「＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値＞０．５０μＭを指し示す。
Figure 2022525199000549
[1288] 以下の表３は、式Ｉの化合物の表面プラズモン共鳴（SPR）により測定した平衡解離定数（KD）について記載し、「＋＋＋＋＋」は、測定したＫＤ濃度＜０．００２５μＭを指し示し、「＋＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＫＤ濃度０．００２５μＭ～０．００５０μＭを指し示し、「＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＫＤ濃度０．００５０μＭ～０．０１０μＭを指し示し、「＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＫＤ濃度０．０１０μＭ～０．０５０μＭを指し示し、「＋」は、開示されている化合物の、測定したＫＤ濃度＞０．０５０μＭを指し示す。
Figure 2022525199000550
[1289] 以下の表４は、式Ｉの化合物の、ヒトＰ－糖タンパク質ＨＥＫ細胞（HEK-P-gp）に対する阻害活性について記載しており、「＋＋＋＋＋」は、測定したＩＣ５０値＜０．０２５μＭを指し示し、「＋＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値０．０２５μＭ～０．０５０μＭを指し示し、「＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値０．０５０μＭ～０．１０μＭを指し示し、「＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値０．１０μＭ～０．５０μＭを指し示し、「＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値＞０．５０μＭを指し示す。
Figure 2022525199000551
[1290] 以下の表５は、式Ｉの化合物の、エラクリダールで前処理したヒトＰ－糖タンパク質ＨＥＫ細胞（HEK-P-gp）に対する阻害活性について記載しており、「＋＋＋＋＋」は、測定したＩＣ５０値＜０．０２５μＭを指し示し、「＋＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値０．０２５μＭ～０．０５０μＭを指し示し、「＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値０．０５０μＭ～０．１０μＭを指し示し、「＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値０．１０μＭ～０．５０μＭを指し示し、「＋」は、開示されている化合物の、測定したＩＣ５０値＞０．５０μＭを指し示す。
Figure 2022525199000552
[1291] 以下の表６は、ＨＵＤＥＰ２細胞の胎児ヘモグロビン（HbF）上方制御アッセイにおける、式Ｉの化合物の半最大有効濃度（EC50）について記載しており、「＋＋＋＋＋」は、測定したＥＣ５０値＜０．０２５μＭを指し示し、「＋＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＥＣ５０値０．０２５μＭ～０．０５０μＭを指し示し、「＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＥＣ５０値０．０５０μＭ～０．１０μＭを指し示し、「＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＥＣ５０値０．１０μＭ～０．５０μＭを指し示し、「＋」は、開示されている化合物の、測定したＥＣ５０値＞０．５０μＭを指し示す。
Figure 2022525199000553
[1292] 以下の表７は、ＣＤ３４＋細胞の胎児ヘモグロビン（HbF）上方制御アッセイにおける式Ｉの化合物の半最大有効濃度（EC50）について記載しており、「＋＋＋＋＋」は、測定したＥＣ５０値＜０．０２５μＭを指し示し、「＋＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＥＣ５０値０．０２５μＭ～０．０５０μＭを指し示し、「＋＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＥＣ５０値０．０５０μＭ～０．１０μＭを指し示し、「＋＋」は、開示されている化合物の、測定したＥＣ５０値０．１０μＭ～０．５０μＭを指し示し、「＋」は、開示されている化合物の測定したＥＣ５０値＞０．５０μＭを指し示す。
Figure 2022525199000554
均等物
[1293] 当業者は、日常的な実験、本明細書で具体的に記載されている実施形態に特定の多数の均等物のみを使用して認識する、または確かめることができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図している。

Claims (62)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022525199000555
     （式中、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＮまたはＣ（Ｒ５）であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべてＮではなく、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの少なくとも１つがＮであり、
    Ａ１は、結合、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、－ＮＲ８、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ２－であり、
    Ａ２およびＹは、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、－ＮＲ８、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ２－であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ６で任意選択により置換されており、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、
    またはＲ４およびＲ９は一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してよく、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されており、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されており、
    Ｒ６は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されており、または
    ２個のＲ６が組み合わさって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してよく、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されており、
    Ｒ７は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ８は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されており、
    Ｒ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意選択により置換されており、
    またはＲ８およびＲ９は一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｒ１０で任意選択により置換されており、
    Ｒ１０は、それぞれ独立してオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体。
  2. Ｘ１、Ｘ２またはＸ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１、Ｘ２またはＸ３がＣ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がヘテロアリールである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１がヘテロシクリルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が
    Figure 2022525199000556
     から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロゲンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａ１が、－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ａ２が、－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｙが、－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－または－ＮＲ８Ｒ９である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４およびＲ９が、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してよい、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３がＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ４が、１個または複数のＲ７で任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式Ｉａ：
    Figure 2022525199000557
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  17. 式Ｉｂ：
    Figure 2022525199000558
     （式中、Ｄ環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  18. 式Ｉｃ：
    Figure 2022525199000559
     （式中、Ｄ環およびＴ環は独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  19. 式Ｉｄ：
    Figure 2022525199000560
     （式中、Ｔ環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  20. 式Ｉｆ；
    Figure 2022525199000561
     （式中、Ｄ環およびＴ環は独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  21. 式Ｉｇ：
    Figure 2022525199000562
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  22. 式Ｉｉ：
    Figure 2022525199000563
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  23. 式Ｉｉ－ａ：
    Figure 2022525199000564
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  24. 式Ｉｉ：
    Figure 2022525199000565
     （式中、Ｔ環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  25. 式Ｉｉ－ａ：
    Figure 2022525199000566
     （式中、Ｔ環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  26. 前記Ｔ環がヘテロシクリルを表す、請求項２４から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 式Ｉｊ：
    Figure 2022525199000567
     （式中、Ｔ環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  28. 前記Ｔ環がヘテロシクリルを表す、請求項２７に記載の化合物。
  29. 式Ｉｋ：
    Figure 2022525199000568
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  30. 式Ｉｋ－ａ：
    Figure 2022525199000569
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  31. Figure 2022525199000570
    Figure 2022525199000571
    Figure 2022525199000572
    Figure 2022525199000573
    Figure 2022525199000574
    Figure 2022525199000575
    Figure 2022525199000576
    Figure 2022525199000577
    Figure 2022525199000578
    Figure 2022525199000579
    Figure 2022525199000580
    Figure 2022525199000581
    Figure 2022525199000582
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  32. 請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  33. 少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記追加の治療剤が、抗がん剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、制吐薬、鎮静薬、細胞保護剤、抗鎌状化剤またはそれらの組合せから選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記追加の治療剤がＥＺＨ２阻害剤である、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  36. 前記追加の治療剤が、Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－４’－（モルホリノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（タゼメトスタット）、（２Ｒ）－７－クロロ－２－［４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－２，４－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド（バレメトスタット、DS-3201b）、Ｎ－［（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－２－メチル－１－［（１Ｒ）－１－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］エチル］インドール－３－カルボキサミド（ＣＰＩ－１２０５）、（Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－メチル－６－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（ＧＳＫ２８１６１２６）、（Ｒ）－５，８－ジクロロ－７－（メトキシ（オキセタン－３－イル）メチル）－２－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＰＦ－０６８２１４９７）、ＳＨＲ２５５４またはそれらの組合せから選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
  37. 前記追加の治療剤がヒドロキシウレアである、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  38. 前記追加の治療剤が、２－ヒドロキシ－６－（（２－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（ボクセロトール（voxelotor）、GBT-440）、Ｐ－セレクチン抗体、Ｌ－グルタミンまたはそれらの組合せから選択される、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  39. 前記追加の治療剤が抗接着剤から選択される、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  40. 前記追加の治療剤が、クリザンリズマブ（SEG101）、（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンゾイルオキシ－２－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［（２，４－ジオキソ－１Ｈ－ピリミジン－６－カルボニル）アミノ］－５－［２－［［２－［２－［２－オキソ－２－［（３，６，８－トリスルホナフタレン－１－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エチルカルバモイル］－２－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メチルオキサン－２－イル］オキシシクロヘキシル］オキシ－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－４－イル］オキシ－３－シクロヘキシルプロパン酸（リビパンセル、GMI-1070）、セブパリン（sevuparin）、６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－５Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（PF-04447943）、インクラクマブ（LC1004-002）、３－［３－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－５－フェニルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（ミランセルチブ（miransertib）、ARQ 092）またはそれらの組合せから選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 前記追加の治療剤が抗鎌状化剤から選択される、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  42. 前記追加の治療剤が、２－ヒドロキシ－６－（（２－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（ボクセロトール、GBT-440）、６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（２－ピリミジニルメチル）－３－ピロリジニル］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８（７Ｈ）－オン（IMR-687）またはそれらの組合せから選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. 前記追加の治療剤が解毒剤から選択される、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  44. 前記追加の治療剤がＬＪＰＣ－４０１である、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 前記追加の治療剤が、抗炎症剤、抗血栓（anti-thrombiotic）剤またはそれらの組合せから選択される、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  46. 前記追加の治療剤が、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［７－｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝－５（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］－５－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール（ブリリンタ、トリカグレロール（tricagrelor））、（２Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－［［［５－フルオロ－２－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－５－（１，２－オキサゾール－３－イル）ピラゾール－３－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］メチル］－２－ヒドロキシプロパンアミド（オリンシグアト（olinciguat））、ＮＫＴＴ１２０またはそれらの組合せから選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. 前記追加の治療剤がサングイネート（sanguinate）である、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  48. 前記追加の治療剤が、ＰＲＣ２の破壊を引き起こす、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  49. 前記追加の治療剤がＡＺＤ９２９１である、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  50. 胚性外胚葉発生（EED）の調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体を投与することを含む方法。
  51. ポリコーム抑制複合体２（PRC2）の調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体を投与することを含む方法。
  52. 前記疾患または障害が血液障害である、請求項５０または５１に記載の方法。
  53. 前記血液障害が、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、アミロイド症、貧血、再生不良性貧血、骨髄不全症候群、慢性リンパ性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、深部静脈血栓症（DVT）、ダイアモンド・ブラックファン貧血、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、先天性角化異常症（DKC）、好酸球性障害、本態性血小板血症、ファンコニ貧血、濾胞性リンパ腫、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、血友病、遺伝性球状赤血球症、ホジキンリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、遺伝性骨髄不全症候群、鉄欠乏性貧血、ランゲルハンス細胞組織球症、大顆粒リンパ球性（LGL）白血病、白血病、白血球減少症、肥満細胞症、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍（MPN）、非ホジキンリンパ腫、発作性夜間血色素尿症（PNH）、悪性貧血（B12欠乏）、真性多血症、ポルフィリン症、移植後リンパ増殖性障害（PTLD）、肺塞栓症（PE）、シュバッハマン・ダイアモンド症候群（SDS）、鎌状赤血球症（SCD）、β－サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、静脈血栓塞栓症、フォンウィルブランド病およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記血液障害が鎌状赤血球症（SCD）である、請求項５２または５３に記載の方法。
  55. 前記血液障害がβ－サラセミアである、請求項５２または５３に記載の方法。
  56. 前記疾患または障害ががんである、請求項５０または５１に記載の方法。
  57. 前記がんが、中皮腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫、神経膠腫、膠芽腫および星状細胞腫を含む脳腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍ならびに軟部組織肉腫から選択される、請求項５６に記載の方法。
  58. 胸部大動脈瘤、冠動脈心疾患、狭窄疾患、肺動脈高血圧症（PAH）、肝線維症、アレルギー性炎症、網膜色素変性症、敗血症性ショック、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、α－サラセミア、家族性心房細動、分類不能型免疫不全症、動脈瘤－変形性関節炎症候群および後天性免疫不全症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、異性体もしくは互変異性体を投与することを含む方法。
  59. 胚性外胚葉発生（EED）の調節に関連する疾患または障害を治療するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  60. ポリコーム抑制複合体２（PRC2）の調節に関連する疾患または障害を治療するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  61. 胚性外胚葉発生（EED）に関連する障害または疾患を治療するための医薬の製造における使用のための請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
  62. ポリコーム抑制複合体２（PRC2）に関連する障害または疾患を治療するための医薬の製造における使用のための請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
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