CN112739343A - 大环mcl-1抑制剂和使用方法 - Google Patents

大环mcl-1抑制剂和使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了式(I)化合物
Figure DDA0002450174980000011
其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y具有说明书中定义的任何值，和其药学上可接受的盐，可用作治疗包含癌症在内的疾病和病状的药剂。还提供了包括式(I)化合物的药物组合物。

Description

大环MCL-1抑制剂和使用方法
技术领域
本公开涉及诱导骨髓性白血病细胞分化蛋白(MCL-1)的抑制剂、含有本文所述化合物的组合物和其治疗方法。
背景技术
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，它对于正常发育和细胞稳态的维持来说是至关重要的。细胞凋亡的失调被认为在各种疾病的发展中起重要作用。例如，细胞凋亡信号传导的阻滞是肿瘤形成、肿瘤维持和化学抗性普遍需要的(Hanahan,D.等人《细胞(Cell)》2000,100,57)。根据死亡信号的起源，细胞凋亡途径可以分为内源性和外源性两类。内源性途径或线粒体细胞凋亡途径是由细胞内信号引发的，最终引起线粒体外膜通透(MOMP)、胱天蛋白酶激活和细胞死亡。
内源性线粒体细胞凋亡途径受到高度调控，并且在促细胞凋亡(例如BAX、BAK、BAD、BIM、NOXA)与抗细胞凋亡(例如BCL-2、BCL-XL、MCL-1)BCL-2家族成员之间的动态结合相互作用控制着细胞死亡(Youle,R.J.等人《自然·评论·分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.)》2008,9,47)。BAK和BAX是必不可少的介体，它们在构象激活后会引起MOMP，这是一种不可逆的事件，随后会导致细胞色素c释放、胱天蛋白酶激活和细胞死亡。抗细胞凋亡的BCL-2家族成员(例如BCL-2、BCL-XL和MCL-1)可以结合并隔离其促细胞凋亡对应物，从而防止BAX/BAK激活并促进细胞存活。
BCL-2在一些经常过度表达的血液系统恶性肿瘤的存活中起着主导作用，而BCL-XL是某些血液肿瘤和实体瘤中的关键存活蛋白。相关抗细胞凋亡蛋白MCL-1与介导大量原发性肿瘤类型中的恶性细胞存活相关联(Ashkenazi,A.等人《自然·评论·药物发现(Nature Rev Drug Discovery)》2017,16,273)。人类癌症中经常发现MCL-1基因扩增，这些癌症包含乳腺癌和非小细胞肺癌(Beroukhim,R.等人《自然(Nature)》2010,463,899)，并且已显示MCL-1在多发性骨髓瘤(Derenn,S.等人《血液(Blood)》2002,100,194)、急性骨髓性白血病(Glaser,S.等人《基因与发育(Genes Dev)》2012,26,120)和MYC驱动的淋巴瘤(Kelly,G.等人《基因与发育》2014,28,58)的模型中介导存活。广泛地抑制基因转录的特定化合物(例如CDK9抑制剂)对肿瘤细胞发挥其细胞毒性作用，至少部分地通过下调MCL-1(Kotschy,A.等人《自然》2016,538,477)；阿维西地(alvocidib)(Kim,W.等人《血液》2015,126,1343)和地那西力(dinaciclib)(Gregory,G.等人《白血病(Leukemia)》2015,29,1437)是已经在血液系统恶性肿瘤患者中证明临床概念验证的两个实例。文献数据支持MCL-1作为如吉西他滨(gemcitabine)、长春新碱(vincristine)和紫杉醇(taxol)的抗癌疗法的抗性因子的作用(Wertz,I.E.等人《自然》2011,471,110)。因此，在治疗领域中需要抑制MCL-1蛋白活性的化合物。
发明内容
在实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450174970000021
其中
A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；
RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3；
X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未取代的环丙基；
Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0个、1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；
m为2、3、4或5；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
q为1或2；并且
r为1或2；其中q与r的和为2或3；
Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；并且
Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；或
Rya和Ryb连同其连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立选择的Rs基团取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时各自独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤代烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)组成的群组的取代基取代；
G1在每次出现时为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啉基或氧杂环丁烷基；其中各G1任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-(C1-C6亚烷基)-G2和Rs组成的群组的取代基取代；
G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、氧杂环丁烷基或吗啉基；其中各G2任选地经1个独立选择的Rt基团取代；
R2独立地为氢、卤素、CH3或CN；
R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中各GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中各GA任选地经1个、2个或3个Ru基团取代；
R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个-ORm或G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基或2-氧杂螺[3.3]庚烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代；
A7为N或CR7；
A8为N或CR8；
A15为N或CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；或
R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；并且
R14和R15连同其连接的碳原子一起形成选自由苯、环丁烷、环戊烷和吡啶组成的群组的单环；其中所述单环任选地经1个、2个或3个独立地选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)组成的群组的取代基取代；
R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure BDA0002450174970000052
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)；
R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或R10A和R10B连同其连接的碳原子一起形成环丙基；其中所述环丙基任选地经一个或两个独立地选自由卤素和CH3组成的群组的取代基取代；
W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-SR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡咯基或吡咯烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；
L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；
s为0或1；
G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或哌嗪；其中各G5任选地经1个独立选择的-ORm或Rz基团取代；
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-SRj、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或-(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2；
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-ORk或C1-C6卤代烷基；并且
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防能够通过抑制MCL-1治疗的病症的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的单独或与药学上可接受的载体组合的式(I)化合物。
在实施方案中，一些方法是针对治疗或预防癌症。也就是说，在实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防癌症的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的单独或与药学上可接受的载体组合的式(I)化合物。
在实施方案中，本公开涉及治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在实施方案中，本公开提供了式(I)化合物的用途，单独式(I)化合物或与至少一种另外的治疗剂组合的式(I)化合物用于在有或无药学上可接受的载体下制备供治疗或预防本文公开的病状和病症的药物。
还提供了药物组合物，所述药物组合物包括单独或与至少一种另外的治疗剂组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
在实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450174970000081
其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y在上面发明内容中和下面具体实施方式中定义。此外，还包含包括此类化合物的组合物以及使用此类化合物和组合物治疗病状和病症的方法。
本文包含的化合物可以含有一个或多个在本文任何取代基或式中出现超过一次的变量。每次出现时变量的定义独立于另一次出现时变量的定义。此外，仅当取代基的组合产生稳定的化合物时才允许这类组合。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。
定义
注意，如在本说明书和预期的权利要求书中所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包含复数对象。因此，例如，提及“化合物”包含单一化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提及“药学上可接受的载体”是指单一药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等等。
如说明书和所附权利要求书中所用，除非相反说明，否则下列术语具有所指示的含义：
如本文所用，术语“烯基”意指含有2至10个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C6烯基”和“C2-C4烯基”意指分别含有2-6个碳原子和2-4个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包含丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。除非另有说明，否则本文所用的术语“烯基”、“C2-C6烯基”和“C2-C4烯基”是未取代的。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”表示，其中x是取代基中的最小碳原子数，而y是最大碳原子数。因此，例如，“C1-C6烷基”意指含有1至6个碳原子的烷基取代基，“C1-C4烷基”意指含有1至4个碳原子的烷基取代基，而“C1-C3烷基”意指含有1-3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基和1,2,2-三甲基丙基。除非另有说明，否则本文使用的术语“烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”是未取代的。
术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”是指衍生自直链或支链饱和烃链的二价基团，例如具有1至10个碳原子或具有1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1-4个碳原子(C1-C4亚烷基)或1-3个碳原子(C1-C3亚烷基)或2-6个碳原子(C2-C6亚烷基)。亚烷基的实例包含但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用，术语“C2-C6炔基”和“C2-C4炔基”意指分别含有2至6个碳原子和2至4个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。C2-C6炔基和C2-C4炔基的代表性实例包含但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。除非另有说明，否则本文使用的术语“炔基”、“C2-C6炔基”和“C2-C4炔基”是未取代的。
如本文所用的术语“C6-C10芳基”意指苯基或双环芳基。双环芳基为萘基，或与C3-C6单环环烷基稠合的苯基，或与C4-C6单环环烯基稠合的苯基。芳基的非限制性实例包含二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。
如本文所用，术语“C3-C11环烷基”意指含有3-11个碳原子、零个杂原子和零个双键的烃环基。C3-C11环烷基可以是单环(单环)或具有两个或更多个环(多环或双环)。单环环烷基通常含有3至8个碳环原子(C3-C8单环环烷基)或3至7个碳环原子(C3-C7单环环烷基)，甚至更通常为3-6个碳环原子(C3-C6单环环烷基)。单环环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基含有两个或多个环，而双环环烷基含有两个环。在某些实施方案中，多环环烷基包含2个或3个环。多环和双环环烷基内的环可以处于桥连、稠合或螺环取向，或其组合。在螺环环烷基中，一个原子为两个不同的环所共有。螺环环烷基的一个实例是螺[4.5]癸烷。在桥连环烷基中，这些环共享至少两个不相邻的原子。桥连环烷基的实例包含但不限于双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、三环[3.3.1.03,7]壬基(八氢-2,5-甲桥戊烯基或降金刚烷基)、三环[3.3.1.13,7]癸基(金刚烷基)和三环[4.3.1.13,8]十一烷基(高金刚烷基)。在稠环环烷基中，环共享一个共同的键。稠环环烷基的实例包含但不限于萘烷(十氢萘基)。
如本文所用，术语“C3-C7单环环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文所用，术语“C4-C11环烯基”是指单环或双环烃环基。单环环烯基具有四个、五个、六个、七个或八个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键，五元或六元环系统具有一个或两个双键，而七元或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性实例包含但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环和双环环烯基环可以含有一个或两个亚烷基桥，每个亚烷基桥由一个、两个或三个碳原子组成，并且每个亚烷基桥连接环系统的两个不相邻的碳原子。双环环烯基的代表性实例包含但不限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘和1,6-二氢-戊烯。除非另有说明，否则单环和双环环烯基，包含示例性环，是任选取代的。单环环烯基和双环环烯基通过环系统内所含的任何可取代原子连接至母分子部分。
如本文所用，术语“C3-C6单环环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“C3-C4单环环烷基”意指环丙基和环丁基。
如本文所用，术语“C4-C6单环环烯基”意指环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”意指Cl、Br、I和F。
如本文所用，术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素置换。术语“C1-C6卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C6烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素置换。术语“C1-C4卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C4烷基，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素置换。术语“C1-C3卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C3烷基，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素置换。卤代烷基的代表性实例包含但不限于氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基和三氟丙基。除非另有说明，否则本文所用的术语“卤代烷基”、“C1-C6卤代烷基”、“C1-C4卤代烷基”和“C1-C3卤代烷基”是未取代的。
如本文所用，术语“5-11元杂芳基”是指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基是五元或六元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自O、N和S的杂原子置换。五元环含有两个双键。五元环可以具有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选地一个氧原子或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的实例包含但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环C3-C6环烷基稠合的单环杂芳基、或与C4-C6单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与4-7元单环杂环稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的代表性实例包含但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。
如本文所用，术语“4-11元杂环”意指具有4-11个碳环原子的烃环基，其中至少一个碳环原子被独立地选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的群组的原子置换。所述4-11元杂环可以是单环(单环)或具有两个或多个环(双环或多环)。在某些实施方案中，单环杂环为四元、五元、六元或七元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的群组的原子置换。在某些实施方案中，单环杂环是4-6元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的群组的原子置换。四元单环杂环含有零个或一个双键和被选自由O、N和S组成的群组的原子置换的一个碳环原子。五元单环杂环含有零个或一个双键和一个、两个或三个被选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的群组的原子置换的碳环原子。五元单环杂环的实例包含在环中含有如下原子的五元单环杂环：1O；1S；1N；1P(＝O)；1Si；2N；3N；1S和1N；1S和2N；1O和1N；或1O和2N。5元单环杂环基的非限制性实例包含1,3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡唑啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基和噻唑烷基。六元单环杂环含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个被选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的群组的杂原子置换的碳环原子。六元单环杂环的实例包含在环中含有如下原子的六元单环杂环：1P(＝O)；1Si；1O；2O；1S；2S；1N；2N；3N；1S、1O和1N；1S和1N；1S和2N；1S和1O；1S和2O；1O和1N；以及1O和2N。六元单环杂环的实例包含1,3-氧氮杂环己烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,6-二氢哒嗪基、1,2-二氢嘧啶基、1,6-二氢嘧啶基、二噁烷基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢硫代吡喃基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基和三噻烷基。七元和八元单环杂环含有零个、一个、两个或三个双键以及一个、两个或三个被选自由O、N和S组成的群组的杂原子置换的碳环原子。单环杂环的实例包含但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、1,6-二氢哒嗪基、1,2-二氢嘧啶基、1,6-二氢嘧啶基、六氢嘧啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、异吲哚啉基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、噁唑啉基、1,3-噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、1,2-二氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吡喃基和三噻烷基。多环杂环基含有两个或多个环，而双环杂环含有两个环。在某些实施方案中，多环杂环基含有2个或3个环。多环和双环杂环基内的环处于桥连、稠合或螺环取向，或其组合。在螺环杂环中，一个原子为两个不同的环所共有。螺环杂环的非限制性实例包含4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷。在稠环杂环中，环共享一个共同的键。稠合双环杂环的实例为与苯基稠合的4-6元单环杂环，或与单环C3-C6环烷基稠合的4-6元单环杂环，或与C4-C6单环环烯基稠合的4-6元单环杂环，或与4-6元单环杂环稠合的4-6元单环杂环。稠合双环杂环的实例包含但不限于六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、六氢-1H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、六氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑基、六氢环戊并[c]吡咯-3a(1H)-基和3-氮杂双环[3.1.0]己烷基。在桥连杂环中，这些环共享至少两个不相邻的原子。这类桥连杂环的实例包含但不限于氮杂双环[2.2.1]庚基(包含2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧戊烯、六氢-1H-1,4-甲桥环戊并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。
如本文所用，术语“4-7元单环杂环”意指如上文所定义的四元、五元、六元或七元单环杂环。
除非另有说明，否则苯基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环，包含示例性的环，是任选取代的；并且通过环系统内所含的任何可取代原子连接至母分子部分。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮、氧和硫。
如本文所用，术语“氧代基”是指＝O基团。
术语“放射性标记”意指至少一个原子是放射性原子或放射性同位素的本发明化合物，其中所述放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正电子。此类放射性原子的实例包含但不限于3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I和125I。
当非氢基团代替一个部分的任何可取代原子的氢基团时，所述部分被描述为“取代的”。因此，例如，取代的杂环部分是至少一个非氢基团代替杂环上的氢基团的杂环部分。应当认识到，如果在一个部分上有超过一个的取代，那么每个非氢基可以相同或不同(除非另有说明)。
如果一个部分被描述为“任选取代的”，那么所述部分可以是(1)未被取代或(2)被取代。如果一个部分被描述为任选地经最多特定数目的非氢基团取代，那么所述部分可以是(1)未取代的；或(2)被最多所述特定数目的非氢基团或被最多所述部分上最大数目的可取代位置取代，取较小者。因此，例如，如果一个部分被描述为任选地经最多3个非氢基团取代的杂芳基，那么具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被最多与杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例说明，四唑基(仅具有一个可取代的位置)将任选经最多一个非氢基团取代。进一步举例说明，如果将氨基氮描述为任选地经最多2个非氢基团取代，那么伯氨基氮将任选地经最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选地经最多仅仅1个非氢基团取代。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指改善受试者可能无法辨别的至少一个物理参数。在又一个实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如物理参数的稳定)或两方面改善疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减慢疾病或病症的进展。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状的发作或阻止受试者患病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包含延迟疾病和/或其伴随症状的发作以及降低受试者患病或显现疾病或病症的风险。
短语“治疗有效量”意指化合物或其药学上可接受的盐在特定受试者或受试者群体中单独施用或与另一种治疗剂联合施用以进行治疗时足以预防所治疗病状或病症的显现或在某种程度上减轻所治疗病状或病症的一种或多种症状的量。“治疗有效量”可以根据化合物、疾病和其严重程度以及要治疗的受试者的年龄、体重、健康状况等而变化。例如，在人或其它哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床环境中通过实验确定，或者可以是美国食品和药物管理局或同等的外国机构的指导方针针对特定疾病和接受治疗的对象所要求的量。
术语“受试者”在本文中定义为是指动物，例如哺乳动物，包含但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等等。在一个实施方案中，受试者是人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文可互换使用。
化合物
本公开的化合物具有如上所述的通式(I)。
变量组的特定值如下。这类值可以在适当的情况下与上文或下文中定义的任何其它值、定义、权利要求书或实施方案一起使用。
式(I)
一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450174970000161
其中
A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；
RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3；
X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未取代的环丙基；
Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0个、1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；
m为2、3、4或5；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
q为1或2；并且
r为1或2；其中q与r的和为2或3；
Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；并且
Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；或
Rya和Ryb连同其连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立选择的Rs基团取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时各自独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤代烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)组成的群组的取代基取代；
G1在每次出现时为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啉基或氧杂环丁烷基；其中各G1任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-(C1-C6亚烷基)-G2和Rs组成的群组的取代基取代；
G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、氧杂环丁烷基或吗啉基；其中各G2任选地经1个独立选择的Rt基团取代；
R2独立地为氢、卤素、CH3或CN；
R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中各GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中各GA任选地经1个、2个或3个Ru基团取代；
R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个-ORm或G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基或2-氧杂螺[3.3]庚烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代；
A7为N或CR7；
A8为N或CR8；
A15为N或CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；或
R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；并且
R14和R15连同其连接的碳原子一起形成选自由苯、环丁烷、环戊烷和吡啶组成的群组的单环；其中所述单环任选地经1个、2个或3个独立地选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)组成的群组的取代基取代；
R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure BDA0002450174970000191
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)；
R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或R10A和R10B连同其连接的碳原子一起形成环丙基；其中所述环丙基任选地经一个或两个独立地选自由卤素和CH3组成的群组的取代基取代；
W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-SR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡咯基或吡咯烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；
L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；
s为0或1；
G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或哌嗪；其中各G5任选地经1个独立选择的-ORm或Rz基团取代；
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-SRj、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或-(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2；
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-ORk或C1-C6卤代烷基；并且
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I)的一个实施方案中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或A2为N，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；或A2为CR2，A3为C，A4为O或S并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CH，A3为N，A4为CH，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，A6为C，R2为H，并且R4a为卤素。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，A6为C，R2为H，并且R4a为Cl。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为N，A3为C，A4为O，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为N，A3为C，A4为S，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为C，A4为O，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为C，A4为S并且A6为C。
在式(I)的一个实施方案中，RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3。在式(I)的另一个实施方案中，RA为氢。
在式(I)的一个实施方案中，X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未取代的环丙基。在式(I)的另一个实施方案中，X为O。
在式(I)的一个实施方案中，Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0个、1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；并且m为2、3、4或5。在式(I)的另一个实施方案中，Y为(CH2)m；其中1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)或NC(O)Rya置换；并且m为3或4。在式(I)的另一个实施方案中，Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；并且m为3。在式(I)的另一个实施方案中，Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地被O置换并且1个CH2基团被C(Rya)(Ryb)置换；并且m为4。在式(I)的另一个实施方案中，Y为
Figure BDA0002450174970000221
在式(I)的另一个实施方案中，Y为
Figure BDA0002450174970000222
在式(I)的一个实施方案中，Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；并且Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；或Rya和Ryb连同其连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立选择的Rs基团取代；并且Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时各自独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤代烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，Rya在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1个或2个独立地选自由-N(Ryd)(Rye)、G1和-ORyf组成的群组的取代基取代；并且Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1个或2个独立地选自由-N(Ryd)(Rye)、G1和-ORyf组成的群组的取代基取代；并且Ryd、Rye和Ryf在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh和SO2Ryh组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，Rya在每次出现时独立地为氢；并且Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基经1个G1取代。
在式(I)的一个实施方案中，G1在每次出现时为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啉基或氧杂环丁烷基；其中各G1任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-(C1-C6亚烷基)-G2和Rs组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，G1为任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-(C1-C6亚烷基)-G2和Rs组成的群组的取代基取代的哌嗪基。在式(I)的另一个实施方案中，G1为任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2和Rs组成的群组的取代基取代的哌嗪基。在式(I)的另一个实施方案中，G1为经1个Rs取代的哌嗪基。在式(I)的另一个实施方案中，G1为经1个Rs取代的哌嗪基；并且Rs为C1-C6烷基。在式(I)的另一个实施方案中，G1为经1个Rs取代的哌嗪基；并且Rs为CH3。
在式(I)的一个实施方案中，G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、氧杂环丁烷基或吗啉基；其中各G2任选地经1个独立选择的Rt基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基。在式(I)的另一个实施方案中，G2在每次出现时为吗啉基。在式(I)的另一个实施方案中，G2在每次出现时为氧杂环丁烷基。
在式(I)的一个实施方案中，R2独立地为氢、卤素、CH3或CN。在式(I)的另一个实施方案中，R2独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中各GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中各GA任选地经1个、2个或3个Ru基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R4a在每次出现时独立地为卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R4a在每次出现时独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代；并且G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基或2-氧杂螺[3.3]庚烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个-ORm或G3取代；G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基或2-氧杂螺[3.3]庚烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基；其中各G3任选地经1个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为苯基；其中各G3任选地经1个Rv基团取代；并且Rv为卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为苯基；其中G3任选地经1个Rv基团取代；并且Rv为Cl。
在式(I)的一个实施方案中，A7为N或CR7；A8为N或CR8；并且A15为N或CR15。在式(I)的另一个实施方案中，A7为CR7；A8为CR8；并且A15为CR15。在式(I)的另一个实施方案中，R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；并且R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，R7、R12和R16各自独立地为氢或C1-C4烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R7、R12和R16各自独立地为氢。在式(I)的另一个实施方案中，A7为CR7；A8为CR8；A15为CR15；R7、R12和R16各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基或-OR8a。
在式(I)的一个实施方案中，A8为CR8；A15为CR15；R8与R15相同；并且R13与R14相同。在式(I)的一个实施方案中，A8为CR8；A15为CR15；R8和R15为Cl；并且R13和R14为C1烷基。
在式(I)的一个实施方案中，R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；并且R14和R15连同其连接的碳原子一起形成选自由苯、环丁烷、环戊烷和吡啶组成的群组的单环；其中所述单环任选地经1个、2个或3个独立地选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，R8和R13各自独立地为氢，并且R14和R15连同其连接的碳原子一起形成苯。
在式(I)的一个实施方案中，R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure BDA0002450174970000261
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)。在式(I)的另一个实施方案中，R9为-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)。在式(I)的另一个实施方案中，R9为
Figure BDA0002450174970000262
在式(I)的另一个实施方案中，R9为-OH。
在式(I)的一个实施方案中，R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或R10A和R10B连同其连接的碳原子一起形成环丙基；其中所述环丙基任选地经一个或两个独立地选自由卤素和CH3组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，R10A和R10B各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，
RA为氢；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)。在式(I)的另一个实施方案中，W为-O-CHF-或-L1-CH2-；其中L1在每次出现时独立地为O。在式(I)的另一个实施方案中，W为-L1-CH2-；其中L1在每次出现时独立地为O。
在式(I)的一个实施方案中，R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个独立选择的Rw基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，W为-O-CH2-，并且R11为任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代的嘧啶基。在式(I)的另一个实施方案中，W为-O-CH2-；并且R11为任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代的嘧啶基；并且Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11a、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b或-(C1-C6亚烷基)-G4。
在式(I)的一个实施方案中，R11a和R11c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；并且R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4。在式(I)的另一个实施方案中，R11a和R11c在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-(C2-C6亚烷基)-G4；并且R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基。
在式(I)的一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡咯基或吡咯烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；并且L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基或吡咯烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为苯基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为单环杂芳基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为C3-C11环烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为C4-C11环烯基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为氧杂环丁烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为四氢呋喃基、四氢吡喃基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时为吗啉基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为哌嗪基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为哌啶基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为氮杂环丁烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为二氢吡喃基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为四氢吡啶基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为吡咯烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为任选地经1个-OCH3取代的苯基。
在式(I)的一个实施方案中，G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或哌嗪；其中各G5任选地经1个独立选择的-ORm或Rz基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，G5在每次出现时独立地为苯基、C3-C7单环环烷基或哌嗪；其中各G5任选地经1个独立选择的Rz基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，G5在每次出现时独立地为任选地经1个独立选择的Rz基团取代的苯基。在式(I)的另一个实施方案中，G5在每次出现时独立地为任选地经1个独立选择的Rz基团取代的C3-C7单环环烷基。在式(I)的另一个实施方案中，G5在每次出现时独立地为任选地经1个独立选择的Rz基团取代的哌嗪。
在式(I)的一个实施方案中，Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-SRj、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6亚烷基)-CN。在式(I)的另一个实施方案中，Rs、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代基、P(O)(Rk)2、-SRj、-S(O)2Rk、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2。
在式(I)的一个实施方案中，Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或-(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2。在式(I)的另一个实施方案中，Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-(C2-C6亚烷基)-ORj。
在式(I)的一个实施方案中，Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-ORk或C1-C6卤代烷基；并且Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)的另一个实施方案中，Ryh和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-ORk或C1-C6卤代烷基；并且Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为N；
A3为C；
A4为O；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为N；
A3为C；
A4为S；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为N；
A3为C；
A4为S；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；并且
m为3。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为N；
A3为C；
A4为S；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地被O置换并且1个CH2基团被C(Rya)(Ryb)置换；并且
m为4。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；
m为3；并且
G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地被O置换并且1个CH2基团被C(Rya)(Ryb)置换；
m为4；并且
G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；
m为3；
G1为经1个Rs取代的哌嗪基；
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地被O置换并且1个CH2基团被C(Rya)(Ryb)置换；
m为4；
G1为经1个Rs取代的哌嗪基；
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；
m为3；
G1为经1个Rs取代的哌嗪基；
W为-L1-CH2-；
L1独立地为O；
W为-O-CH2-，并且
R11为任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代的嘧啶基。
一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；
RA为氢；
X为O；
Y为(CH2)m；其中1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)或C(O)、NC(O)Rya置换；
m为3或4；
Rya在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1个-N(Ryd)(Rye)、G1或-ORyf取代；并且
Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1个或2个独立地选自由-N(Ryd)(Rye)和G1组成的群组的取代基取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh和-SO2Ryh组成的群组的取代基取代；
G1在每次出现时为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啉基或氧杂环丁烷基；其中各G1任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2和Rs组成的群组的取代基取代；
G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、氧杂环丁烷基或吗啉基；
R2独立地为氢；
R4a在每次出现时独立地为氢或卤素；
R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或氧杂环丁烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代；
A7为CR7；
A8为CR8；
A15为CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基或-OR8a；或
R8和R13各自独立地为氢；并且
R14和R15连同其连接的碳原子一起形成苯；
R9为-OH、O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)或
Figure BDA0002450174970000381
R10A和R10B各自独立地为氢；
W为-O-CHF-或-L1-CH2-；其中L1在每次出现时独立地为O；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11a、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-(C2-C6亚烷基)-G4；
R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基；
G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基或吡咯烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G5、Ry和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；
L2为O或C(O)O；
s为0或1；
G5在每次出现时独立地为苯基或C3-C7单环环烷基；其中各G5任选地经1个独立选择的Rz基团取代；
Rs、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代基、P(O)(Rk)2、-SRj、-S(O)2Rk、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2或-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2；
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-(C2-C6亚烷基)-ORj 2；
Ryh和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-ORk或C1-C6卤代烷基；并且
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基。
一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A2为N，A3为C，A4为S并且A6为C；
RA为氢；
X为O；
Y为(CH2)m；其中3个CH2基团各自独立地被O或C(Rya)(Ryb)置换；
m为4；
Rya在每次出现时独立地为氢；并且
Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基经G1取代；
G1为哌嗪基；其中G1经Rs取代；
R5独立地为G3；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基；其中G3经Rv取代；
A7为CR7；
A8为CR8；
A15为CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
R8、R13、R14和R15各自独立地为卤素或C1-C4烷基；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
W为-L1-CH2；其中L1在每次出现时独立地为O；
R11为5-11元杂芳基；其中各R11经Rw取代；
Rw在每次出现时独立地为G4；
G4在每次出现时独立地为苯基；其中G4经1个-ORm取代；
Rs和Rv各自独立地为C1-C6烷基或卤素；并且
Rm为C1-C6烷基。
式(I)的示例性化合物包含但不限于：
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(5R)-21-(4-氟苯基)-8-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-13-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5,6,13,14-四氢-12H-15,20-乙烯桥-11,7-(亚甲桥)-4-氧杂-22-硫杂-1,3,13-三氮杂苯并[16,17]环十八并[1,2,3-cd]茚-5-甲酸；
(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18,19-二甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18,19-二氟-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-氧代基-16-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氟-1-(4-氟苯基)-19-甲氧基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20R)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-16-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(2-甲氧基乙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-16-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-16-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸(5-甲基-2-氧代基-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸(5-甲基-2-氧代基-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{[3-(吗啉-4-基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[(噁烷-4-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-15-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-N-羟基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酰胺；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(3-羟基丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15,19-二甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20R)-18-氯-15-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21R)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{2-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-20-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-16-[2-(3-氧代基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-15-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-氧代基-16-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯；
(7S,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-氧代基-16-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20R)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6-氧杂-2a,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-10-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6-氧杂-2a,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21R)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-[(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-基)甲氧基]-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-22-氯-1-(4-氟苯基)-21-甲基-10-[(2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-17-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[2-(甲烷磺酰基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(2-甲氧基乙基)氧杂环丁烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-10-[(2-{(2S)-1-[(苯甲氧基)羰基]吡咯烷-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)-吡咯烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺酰基)甲基]-4-甲基哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺酰基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(1,1-二氧代基-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-10-{[2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(4-甲基噁烷-4-基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-10-({2-[2-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({[2-(甲烷磺酰基)乙基](甲基)氨基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(二甲基氨基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{(R)-氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{(S)-氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7S,16R,21R)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7S,16R,21S)-19-氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21R)-23-氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-({甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-16-{[双(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-23-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20R)-18-氯-10-{[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7S,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19-氯-1-环丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-10-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2R)-噁烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2S)-噁烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,15S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-噁烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{2-甲氧基-5-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[(3S)-3-羟基丁基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羟基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7S,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-噁烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(噁烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2R*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-1-溴-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(噁烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-({2-[(2R*,5S*)-5-甲基氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羟基甲基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19-氯-1-环戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19-氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(1-羟基环己基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羟基环己基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟环己基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-10-({2-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-10-{[2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羟基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-羟基-3-(丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羟基甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-环丁基嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2-甲氧基乙氧基)环戊基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羟基环戊基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-氧代基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-10-{[2-(4-氨甲酰基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二氟环丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-10-({2-[4-(2-氨基-2-氧代基乙基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟环己基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二甲基环丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙烯基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-1-烯-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-1-(丁-3-烯-1-基)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-1-(5-甲基呋喃-2-基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(哒嗪-4-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-2-烯-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟噻吩-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
19,23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-1-[3,3-双(羟基甲基)环丁基]-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[1-(4-氟苯基)乙烯基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二甲基环丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-碘-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-氰基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二氟环丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(甲烷磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1,20,22-三甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-丙基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氯呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(吡啶-3-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环丁基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[(4-氟苯基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-10-{[2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(2S)-4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；以及其药学上可接受的盐。
式(II)
一个实施方案涉及式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450174970000811
其中A7、A8、A15、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y如本文式(I)的实施方案中所述。
式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的示例性化合物包含但不限于：实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309和其药学上可接受的盐。
式(III)
一个实施方案涉及式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450174970000821
其中A8、A15、R5、R11、R13、R14、W和Y如本文式(I)的实施方案中所述。
式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)的示例性化合物包含但不限于：实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309和其药学上可接受的盐。
式(IV)
一个实施方案涉及式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450174970000841
其中A8、A15、R5、R13、R14、Rw和Y如本文式(I)的实施方案中所述。
一个实施方案涉及式(IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)的化合物，其中Rw为任选地经一个Ry取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基。
一个实施方案涉及式(IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)的化合物，其中Rw为任选地经一个-OCH3取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基。
一个实施方案涉及式(IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)的化合物，其中Rw为任选地经一个-OCH3取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；并且R5为4-氟苯基或环丙基。
式((IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)的示例性化合物包含但不限于：实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、199、200、201、202、203、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、283、284、285、286、287、290、291、292、293、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309和其药学上可接受的盐。
式(V)
一个实施方案涉及式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450174970000861
其中A8、A15、R5、R13、R14、Rw和Y如本文式(I)的实施方案中所述。
式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)的示例性化合物包含但不限于：实施例1、3、4、5、6、7、8、10、11、13、15、16、17、18、20、21、22、23、24、25、27、28、29、30、31、32、33、34、35、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、48、50、51、52、54、55、56、57、58、59、60、61、62、64、65、66、67、68、69、71、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、107、108、109、113、114、115、118、119、122、123、124、125、130、131、132、133、134、135、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、153、156、157、158、159、160、161、162、163、169、175、178、180、185、186、189、210、211和其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及式(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的化合物，其中Rw为任选地经一个Ry取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基。
一个实施方案涉及式(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的化合物，其中Rw为任选地经一个-OCH3取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基。
一个实施方案涉及式(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的化合物，其中Rw为任选地经一个-OCH3取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；并且R5为4-氟苯基或环丙基。
化合物名称是使用Advanced Chemical Development的Name 2016.1.1(文件版本N30E41，内部版本86668)或Name 2017.2.1(文件版本N40E41，内部版本96719)命名算法或者作为
Figure BDA0002450174970000871
ULTRA版本12.0.2.1076或专业版本15.0.0.106的一部分的Struct＝Name命名算法来分配的。
当由于空间张力或其它因素引起的能量差产生足够高的旋转障碍以允许分离单个构象异构体时，根据本公开的化合物可以呈由于绕单键的旋转受阻而产生的阻转异构体存在。参见例如Bringmann,G.等人,《轴手性联芳基化合物的阻转选择性合成(Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds)》.《应用化学国际版(Angew.Chem.,Int.Ed.)》,2005,44:5384-5428。在一些情况下，旋转障碍足够高，使得可以例如通过在手性固定相上进行色谱法来分开和分离不同的阻转异构体。应了解，仅仅当化合物经过分析为纯的(至少95％)或主要是(至少80％)一种异构体时，阻转异构体的立体化学才包含在化合物名称中。在没有针对化合物描述阻转异构体立体化学的情况下，应了解是立体化学尚未确定，或确定为阻转异构体的几乎相等的混合物。此外，如果化合物名称与表1中的结构有差异，那么以表1中描绘的结构为准。
本公开的化合物可以呈存在不对称或手性中心的立体异构体存在。这些立体异构体为“R”或“S”，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。本文所用的术语“R”和“S”是如在《纯化学和应用化学(PureAppl.Chem.)》,1976,45:13-30的《E部分基本立体化学的IUPAC1974推荐(IUPAC 1974 Recommendations for Section E,FundamentalStereochemistry)》中定义的构型。本公开涵盖各种立体异构体和其混合物，并且这些立体异构体和其混合物特定地包含在本公开的范围内。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本公开化合物的各个立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售起始物质合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员众所周知的拆分方法来制备。这些拆分方法的示例如下：(1)将对映异构体的混合物连接到手性助剂上，通过沉淀或色谱法分离所得非对映异构体的混合物，并根据需要从助剂释放光学上纯的产物，如Furniss,Hannaford,Smith和Tatchell,《沃格氏实用有机化学教程(Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry)》,第5版(1989),Longman Scientific&Technical,Essex CM20 2JE,England中所述；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体混合物；或(3)分步重结晶法。应了解，在手性化合物的结构中特定立体中心的星号(*)表示所述立体中心的立体化学构型的任意分配。此外，在此类化合物的名称中在立体化学描述符之后的星号(*)表示所述立体中心的立体化学构型的任意分配。
本公开的化合物可以呈顺式或反式异构体的形式存在，其中环上的取代基可以呈使它们相对于彼此在环的同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的方式连接。例如，环丁烷可以呈顺式或反式构型存在，并且可以呈单一异构体或顺式与反式异构体的混合物形式存在。本公开化合物的各个顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化法由市售起始物质合成制备，或者通过纯化顺式与反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。此类方法是本领域普通技术人员众所周知的，并且可以包含通过沉淀或色谱法分离异构体。
应了解，本公开的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本公开的一个方面。
本公开内容包含式(I)的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与在自然界中占优势的原子质量或质量数不同的原子置换。适用于包含在本发明化合物中的同位素的实例包含氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；以及硫，例如35S。式(I)的某些同位素标记化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素容易掺入和易于检测的手段，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)尤其适用于达成此目的。用较重的同位素(例如氘(即2H))取代可能会因更高的代谢稳定性(例如体内半衰期延长或剂量要求降低)而提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层显像(PET)研究中，以检查底物受体的占有率。式(I)的同位素标记化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的未标记的试剂来制备。
因此，本说明书中的化学式图只能代表可能的互变异构、几何或立体异构形式之一。应了解，本公开涵盖任何互变异构、几何或立体异构形式以及其混合物，而不仅仅限于在化学式图中使用的任何一种互变异构、几何或立体异构形式。
式(I)的示例性化合物包含但不限于下表1中所示的化合物。应了解，当本文中发现的化合物的名称与在表1中发现的结构之间有差异时，以表1中的结构为准。另外，应了解，在结构中特定立体中心的星号(*)表示所述立体中心的立体化学构型的任意分配。
表1.
Figure BDA0002450174970000901
Figure BDA0002450174970000911
Figure BDA0002450174970000921
Figure BDA0002450174970000931
Figure BDA0002450174970000941
Figure BDA0002450174970000951
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Figure BDA0002450174970000981
Figure BDA0002450174970000991
Figure BDA0002450174970001001
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Figure BDA0002450174970001251
Figure BDA0002450174970001261
Figure BDA0002450174970001271
Figure BDA0002450174970001281
Figure BDA0002450174970001291
Figure BDA0002450174970001301
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Figure BDA0002450174970001601
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Figure BDA0002450174970001651
一个实施方案涉及实施例73和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450174970001661
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例116和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450174970001662
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例165和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450174970001671
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例170和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450174970001672
即，在实施方案中，所述式I化合物为(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例174和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450174970001681
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例202和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450174970001682
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例209和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450174970001691
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例219和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450174970001692
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例234和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450174970001701
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例247和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450174970001702
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以呈药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相称的盐。
已经在S.M.Berge等人《药学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,1977,66:1-19中描述药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以含有碱性或酸性官能团或两者，并且在需要时可以通过使用合适的酸或碱转化成药学上可接受的盐。所述盐可以在本公开化合物的最终分离和纯化过程中当场制备。
酸加成盐的实例包含但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、苹果酸、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一碳酸盐。可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包含如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸，以及如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
碱加成盐可以在本公开的化合物的最终分离和纯化过程中通过使含羧酸的部分与合适的碱，如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应而当场制备。药学上可接受的盐包含但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包含铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的有机胺的其它实例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
合成
本文所述的化合物，包含通式(I)的化合物和具体实施例，可以例如通过方案1-9中描述的反应路线来制备。除非另外指出，否则以下方案中使用的变量A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R15、R16、W、X和Y具有在发明内容部分和具体实施方式部分中阐述的含义。
可以在方案描述和具体实施例中使用的缩写具有下表中列出的含义。
Figure BDA0002450174970001721
Figure BDA0002450174970001731
方案1
Figure BDA0002450174970001732
方案1描述了式(5)的噻吩并嘧啶中间体的合成。其中RA如本文所述的式(1)的噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮可以用高碘酸和碘处理，得到式(2)的6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。反应通常在例如60℃至70℃的高温下在例如但不限于乙酸、硫酸和水的溶剂体系中进行。式(3)的4-氯-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶可以通过用氧氯化磷处理式(2)的6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮来制备。反应通常在升高的温度下在例如但不限于N,N-二甲基苯胺的溶剂中进行。式(4)的5-溴-4-氯-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶可以通过在四氟硼酸-二甲醚络合物存在下用N-溴代琥珀酰亚胺处理式(3)的4-氯-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶来制备。反应通常在环境温度下在例如但不限于乙腈的溶剂中进行。式(5)化合物可以通过使用本领域技术人员众所周知或文献中广泛使用的本文所述的铃木偶合条件(SuzukiCoupling)使式(4)的5-溴-4-氯-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶与式(6)的硼酸(或同等的硼酸酯)反应来制备，其中R5为如本文所述的G3。
方案2
Figure BDA0002450174970001741
方案2描述了式(9)的噻吩并嘧啶中间体的合成。其中RA如本文所述的式(1)的噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮可以用高碘酸和碘处理，得到式(7)的5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。反应通常在例如60℃至100℃的高温下在例如但不限于乙酸、硫酸和水的溶剂体系中进行。式(8)的4-氯-5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶可以通过用氧氯化磷处理式(7)的5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮来制备。反应通常在升高的温度下在例如但不限于N,N-二甲基苯胺的溶剂中进行。式(8)的4-氯-5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶可以用叔丁基氯化镁处理，得到式(9)化合物。反应通常在低温下在例如但不限于四氢呋喃的溶剂中进行。
方案3
Figure BDA0002450174970001742
方案3描述了式(13)的呋喃并嘧啶中间体的合成。其中RA如本文所述的4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶(10)可以在例如但不限于四氢呋喃的溶剂中先后用二异丙基氨基锂和用碘处理，得到式(11)的4-氯-6-碘呋喃并[2,3-d]嘧啶。反应通常通过首先在例如-78℃的低温下将式(10)化合物与二异丙基氨基锂一起温育，然后加入碘并随后升温至环境温度来进行。式(12)化合物可以通过使式(11)的4-氯-6-碘呋喃并[2,3-d]嘧啶与式(6)的硼酸(或同等的硼酸酯)在本领域技术人员众所周知或文献中广泛使用的本文所述的铃木偶合条件下反应来制备。式(12)化合物可以用N-溴代琥珀酰亚胺处理，得到式(13)化合物。反应通常在环境温度下在例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方案4
Figure BDA0002450174970001751
方案4描述了式(22)的吡咯并吡嗪中间体的合成，其中RA和R5如本文所述。式(15)化合物可以通过使4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(14)与式(6)的硼酸(或同等的硼酸酯)在本领域技术人员众所周知或文献中广泛使用的本文所述的铃木偶合条件下反应来制备。可以在氢氧化铵水溶液存在下加热式(15)化合物，得到式(16)化合物。式(17)化合物可以通过在例如但不限于碳酸铯的碱存在下用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷处理式(16)的吡咯来制备。反应通常在例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中在80℃至90℃的高温下进行。式(17)化合物可以在例如但不限于二氯甲烷的溶剂中用氯化氢处理，得到式(18)的化合物。式(19)化合物可以通过使中间体(18)与氧氯化磷在例如但不限于N,N-二异丙基乙胺的碱存在下反应来制备。反应通常在例如在100℃至115℃的范围内的高温下进行。可以在例如但不限于四氢呋喃的溶剂体系中用N-氯代琥珀酰亚胺处理式(19)化合物，得到式(20)化合物。反应通常在高温下进行。式(21)化合物可以通过使式(20)化合物与N-碘代琥珀酰亚胺在高温下在例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中反应来制备。式(21)化合物可以用四甲基氟化铵处理，得到式(22)化合物。反应通常在环境温度下在例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方案5
Figure BDA0002450174970001761
方案5描述了式(30)的丙酸酯中间体的合成。可以用叔丁基氯二甲基硅烷处理2,5-二羟基苯甲醛(23)，得到单硅烷基化的中间体(24)。反应通常在环境温度下在例如但不限于咪唑的碱存在下在例如但不限于二氯甲烷的溶剂中进行。单硅烷基化的中间体可以与苯甲基溴反应，得到2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛(25)。反应通常在例如但不限于碳酸钾的碱存在下在例如但不限于丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中进行。反应通常在室温下引发，然后加热至高温。2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛(25)可以用2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯处理，得到(E)/(Z)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸乙酯(26)。反应通常在例如但不限于碳酸铯的碱存在下在溶剂例如但不限于四氢呋喃、甲苯或其混合物的碱中进行。(E)/(Z)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸乙酯(26)可以与催化剂(R,R)-Rh EtDuPhos(1,2-双[(2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I))在氢气气氛下在例如但不限于甲醇的溶剂中反应，得到2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸乙酯(27)。反应通常在35℃下在50psi氢气下进行。(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基苯基)丙酸乙酯(28)可以通过使(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸乙酯(27)在氢解条件下，例如在5％钯/碳存在下在50psi氢气下在例如但不限于乙醇的溶剂中在例如但不限于35℃的高温下反应来制备。(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基苯基)丙酸乙酯(28)可以与其中R11如本文所述的式(31)化合物在本领域技术人员已知或文献中广泛利用的本文所述的光延条件(Mitsunobu condition)下反应，得到式(29)化合物。式(29)化合物可以在例如但不限于碳酸钾或乙醇钠的碱存在下用乙醇处理，得到式(30)化合物。
方案6
Figure BDA0002450174970001781
方案6描述了式(35)的丙酸酯中间体的合成。可以使用类似于方案5中对式(28)化合物所述的方法或使用本文所述的方法制备(R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(32)，可以用如N-溴代琥珀酰亚胺的溴化剂进行处理，得到(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-羟基苯基)丙酸乙酯(33)。反应通常在例如-30℃至0℃的低温下在例如但不限于四氢呋喃的溶剂中进行，然后升温至环境温度。(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-羟基苯基)丙酸乙酯(33)可以与其中R11如本文所述的式(31)化合物在本文或文献中所述的光延条件下反应，得到式(34)化合物。可以在环境温度下在例如但不限于碳酸钾或乙醇钠的碱存在下用乙醇处理式(34)化合物，得到式(35)化合物。
方案7
Figure BDA0002450174970001791
方案7描述了代表式(I)化合物的式(46)的大环化合物的合成。式(5)的中间体可以与其中A7、R11、R12、R16如本文所述并且RE为烷基的式(36)化合物在例如但不限于碳酸铯的碱存在下反应，得到式(37)化合物。反应通常在例如但不限于65℃的高温下在例如但不限于叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中进行。式(39)化合物可以通过使式(37)化合物与式(38)的硼酸酯(或同等的硼酸)在本文或文献中所述的铃木偶合条件下反应来制备。式(39)化合物可以在例如二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物的溶剂体系中用四丁基氟化铵处理，得到式(40)化合物。在例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中用例如但不限于碳酸铯的碱处理式(40)化合物，将得到式(41)化合物。反应通常在高温下或更优选在环境温度下进行。式(41)化合物可以使用本文所述或文献中可利用的程序脱除保护基，得到式(42)化合物。例如，式(41)化合物可以在环境温度下在例如但不限于二氯甲烷和甲醇的溶剂系统中用甲酸处理，得到式(42)化合物。可以在例如但不限于三乙胺或DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)的碱存在下，用对甲苯磺酰氯处理式(42)化合物，得到式(43)化合物。反应通常在低温下进行，然后在例如但不限于二氯甲烷的溶剂中升温至室温。式(43)化合物可以与式(44)的胺亲核试剂反应，其中两个Rx与它们所连接的氮一起任选地形成杂环，得到式(45)的中间体。反应通常在环境温度下在例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行，然后加热至35℃至40℃。可以通过用氢氧化锂处理式(45)化合物来制备式(46)化合物。反应通常在环境温度下在例如但不限于四氢呋喃、甲醇、水或其混合物的溶剂中进行。
方案8
Figure BDA0002450174970001811
方案8描述了式(39)的中间体的替代合成。式(48)化合物可以通过使式(37)化合物与式(47)的硼酸酯(或同等的硼酸)在本文所述或文献中可利用的铃木偶合条件下反应来制备。式(48)化合物可以与式(49)化合物在本文所述或文献中可利用的光延条件下反应，得到式(39)化合物。式(39)化合物可以如方案7所述或使用本文所述的方法进一步处理，得到代表式(I)化合物的式(46)的大环化合物。
方案9
Figure BDA0002450174970001821
方案9描述了式(56)化合物的合成。式(50)化合物可以通过使式(9)化合物与式(49)的硼酸酯(或同等的硼酸)在本文所述或文献中可利用的铃木偶合条件下反应来制备。可以用例如但不限于二异丙基氨基锂的强碱处理式(50)化合物，然后加入碘，得到式(51)化合物。反应通常在降低的温度下在例如但不限于四氢呋喃的溶剂中进行，然后升温至环境温度。式(52)化合物可以通过使式(51)化合物与式(6)的硼酸酯(或同等的硼酸)在本文所述或文献中已知的铃木偶合条件下反应来制备。式(52)化合物可以用三氯化铝处理，得到式(53)化合物。反应通常在例如60℃至70℃的高温下，在例如但不限于1,2-二氯乙烷的溶剂中进行。式(53)化合物可以在本文所述或文献中可利用的光延条件下用式(54)化合物处理，得到式(55)化合物。式(55)化合物可以在例如但不限于碳酸铯的碱存在下与式(36)化合物反应，得到式(56)化合物。反应通常在高温下在例如叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中进行。可以如本文后续步骤中所述使用式(56)化合物，得到式(I)化合物。
应了解，如在合成实施例部分中所示的合成方案和具体实施例是说明性的，并且不应被理解为是对本公开范围的限制，范围如所附权利要求书中所定义。合成方法和具体实施例的所有替代、修改和等同形式都包含在权利要求书的范围内。
各个步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。合成实施例部分提供了具体程序。可以按常规方式处理反应，例如通过从残余物中去除溶剂并根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法。除非另有说明，否则起始物质和试剂可购得，或者可以由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法由市售物质制备。
反应条件、试剂和合成路线顺序的操作、与所述反应条件不相容的任何化学官能团的保护以及在所述方法的反应顺序中的适当时刻脱除保护基都包含在本公开的范围内。合适的保护基和使用这种合适的保护基保护不同取代基和脱除保护基的方法是本领域技术人员众所周知的；例如，其实例可以在T.Greene和P.Wuts,《有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)》(第3版),John Wiley&Sons,NY(1999)中找到，所述文献以全文引用的方式并入本文中。本公开的化合物的合成可以通过类似于上文描述的合成方案和具体实施例中描述的方法的方法来完成。
如果起始物质无法购得，那么可以通过选自标准有机化学技术、类似于合成已知的结构相似的化合物的技术、或类似于上述方案或合成实施例部分中描述的程序的技术的程序制备。
当需要化合物的旋光形式时，可以通过使用旋光起始物质(例如通过适当的反应步骤的不对称诱导制备)进行本文所述的程序之一得到，或者通过使用标准程序(例如色谱分离、重结晶或酶促拆分)将化合物或中间体的立体异构体的混合物拆分得到。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始物质进行上述程序之一来制备，或者通过使用如色谱分离等标准程序拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。
药物组合物
当用作药物时，本公开的化合物通常呈药物组合物的形式施用。一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。短语“药物组合物”是指适用于医学或兽医用途的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指无毒的惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或配制助剂。
使用方法
可以将式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用于患有与MCL-1过度表达或上调相关的病症或病状的受试者。术语“施用”是指使化合物与受试者接触的方法。取决于病症或症状的性质，可以使用式(I)化合物来预防、短期和长期治疗与MCL-1过度表达或上调相关的病症或病状。通常，在这些方法的每一种中，宿主或受试者是人，尽管其它哺乳动物也可以从式(I)化合物的施用中受益。
在实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其实施方案，有或没有药学上可接受的载体。在实施方案中，癌症为MCL-1介导的疾病或病症。“MCL-1介导的病症或病状”的特征在于MCL-1参与一种或多种症状或疾病标志的发作和/或表现、病症或病状的维持、严重性或进展。在实施方案中，本公开提供了一种用于治疗多发性骨髓瘤的方法。所述方法包括以下步骤：在有或无药学上可接受的载体下向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其优选实施方案。
在实施方案中，本公开提供了用于药物中的本公开的化合物或包括本公开的化合物的药物组合物。在实施方案中，本公开提供了用于治疗如上所述的疾病或病症的本公开的化合物或包括本公开的化合物的药物组合物。
一个实施方案涉及根据式(I)化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途。药物可以任选地包括至少一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述药物用于治疗上文所述的疾病和病症。
本公开还涉及根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗如上所述的疾病和病症的药物中的用途。药物可以任选地包括至少一种另外的治疗剂。
式(I)化合物可以作为单独的活性剂施用，或者可以与其它治疗剂共同施用，所述其它治疗剂包含其它表现出相同或相似治疗活性并且确定这种组合施用安全有效的化合物。术语“共同施用”意指以单一药物组合物或以分开的药物组合物的形式向受试者施用的两种或更多种不同的治疗剂或治疗(例如放射治疗)的施用。因此，共同施用包括将包括两种或更多种不同治疗剂的单一药物组合物同时施用，或者将两种或更多种不同组合物在相同或不同时间施用于同一受试者。
实施例
以下实施例可以用于说明性目的，并且不应被认为缩小了本公开的范围。
除非另有说明，所有试剂均为商品级试剂，无需进一步纯化即可直接使用。市售的无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另有说明，否则在所有其它情况下都使用试剂级溶剂。1H NMR谱的化学位移(δ)相对于作为内标的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰，即CHCl3(δ7.27)以百万分率(ppm)报告。多重性以单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出。
实施例1
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例1A
6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在搅拌下将乙酸(312mL)、硫酸(9.37mL)和水(63mL)组合。依次加入噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(50g)、高碘酸(37.4g)和碘(75g)，并且混合物变得轻度吸热。加入加热套并且将反应混合物升温至60℃。中途，将温度升温至68-69℃。去除加热套，并通过自加热将温度维持在70℃下约45分钟。LC/MS指示与标题化合物对应的单个峰。使反应混合物冷却至室温。将所得悬浮液过滤，并用5:1乙酸:水(三次)和乙醚(5次)洗涤，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步中。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.80-12.41(m,1H),8.10(s,1H),7.66(s,1H)。MS(ESI)m/z 277.9(M-H)-。
实施例1B
4-氯-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶
将氧氯化磷(37mL)和N,N-二甲基苯胺(11.5mL)组合，并且在几分钟内加入实施例1A(25g)。将反应混合物在约105℃下搅拌1.5小时。通过LC/MS分析等分试样，其表明反应混合物完成。使悬浮液冷却至5-10℃，过滤，并用庚烷洗涤。在快速搅拌下将粗滤饼倒入冰水中。将混合物搅拌约30分钟，过滤，并用另外的水(3次)和乙醚(3次)洗涤。物质在滤床上干燥过夜，得到标题化合物并且未经进一步纯化即用于下一步中。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(s,1H),7.95(s,1H)。
实施例1C
5-溴-4-氯-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶
使实施例1B(20.5g)溶解于乙腈(173mL)中，并加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.54g)，随后加入四氟硼酸-二甲醚络合物(2mL)。在搅拌反应混合物的同时，温度缓慢上升，在30分钟后达到25.5℃。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外0.4当量的N-溴代琥珀酰亚胺，随后加入四氟硼酸-二甲醚络合物(2mL)，并将反应混合物再搅拌5小时。将反应混合物在冰浴中冷却至约5℃(内部)并过滤。将所述物质用乙腈洗涤(两次)，并在滤床上干燥过夜。标题化合物未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.93(s,1H)。
实施例1D
5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
将(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))(7.32g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(7.47g)、磷酸三钾(181g)、(4-氟苯基)硼酸(89g)和实施例1C(200g)在装有水冷凝器、热电偶/JKEM、顶置搅拌和氩气入口的三颈5L圆底烧瓶中组合。将所述物质用氩气清洗40分钟。将四氢呋喃(1705mL)和水(426mL)组合至3L圆底烧瓶中。将内容物用氩气喷气30分钟。将溶剂混合物通过插管插入含所述物质的烧瓶中。观察到温度急剧升高至37℃。温度设定为64℃(内部)，并且将反应混合物在轻度正流量氩气下在64℃下搅拌过夜(16小时)。反应混合物冷却至38℃，并且在搅拌(顶部)下加入200mL水。继续搅拌2小时，并将物质过滤并用水洗涤。从滤液中获得第二批，并与第一批合并。使合并的物质溶解于热的四氢呋喃(2L)中，与20g硫代硅胶和20g木炭一起搅拌30分钟，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.86(s,1H),7.75-7.58(m,2H),7.22(t,2H)。MS(ESI)m/z 344.8(M+H)+。
实施例1E
2-甲氧基苯甲脒盐酸盐
向干燥的12L五颈烧瓶装入氯化铵(86g)，所述烧瓶配有机械搅拌器、带通向氮气调节器的管道的进气口、带通向鼓泡器的管道的进气口接头和内部温度探头(由J-KEM控制)。将所述物质在氮气下与无水甲苯(2L)混合。在冰/甲醇浴中将混合物冷却至-12.3℃。通过插管向混合物中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(800mL)。加入三甲基铝后，混合物立即开始冒烟并放出气体。在添加过程中，反应混合物的温度升至-0.4℃的高度，并且添加总共花费约60分钟。加入所有三甲基铝后，将混合物在20℃下搅拌3小时。向混合物中加入呈液体形式(已经在约45℃的浴中熔融)的2-甲氧基苯甲腈(107g)。一旦加入2-甲氧基苯甲腈，就使用由J-KEM控制的加热套将反应混合物在90℃下加热过夜。反应烧瓶装有维格罗冷凝器(vigreux condenser)。在50％乙酸乙酯/庚烷中的薄层色谱表明主要的基线产物。在冰/甲醇浴中反应混合物冷却至-8.7℃，并经由加料漏斗向冷混合物中逐滴加入4L甲醇。所述添加放出气体并且放热。反应混合物的温度达到7.9℃的高度，并且添加总共花费约一小时。加入所有甲醇后，将混合物在20℃下搅拌三小时。将反应混合物在台式过滤器上通过滤纸过滤。将收集的物质用另外的甲醇(2L)洗涤。浓缩滤液。将粗物质与500mL乙酸乙酯混合。将混合物超声处理30分钟，并再搅拌30分钟。滤出所述物质并用更多的乙酸乙酯洗涤。将收集的物质风干1小时，然后在高真空下干燥2小时，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.23(bs,2H),7.69(bs,1H),7.63(ddd,1H),7.55(dd,1H),7.25(dd,1H),7.12(td,1H),3.87(s,3H)。MS(DCI)m/z 151.0(M+H)+。
实施例1F
4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶
向烘箱干燥的5L三颈烧瓶装入实施例1E(126.9g)和(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(177g)，所述烧瓶配有机械搅拌器、连至回流冷凝器的氮气进口和连至鼓泡器的出口以及内部温度探头(由J-KEM控制)。加入无水甲醇(1360mL)。在室温下在氮气下于20分钟内向混合物中分批加入固体甲醇钠(257g)。在添加过程中，反应温度从18.6℃上升至35.7℃。一旦放热停止，将反应混合物加热至65℃，过夜。将反应混合物冷却，并浓缩。将残余物与乙酸乙酯(800mL)混合，并小心地加入水(1L)。将两相混合物超声处理约30分钟以溶解所有物质。分离各层，并将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将合并的水性萃取液用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于少量的二氯甲烷(30mL)中，并在已用40％乙酸乙酯/庚烷平衡过的3L布氏漏斗(Buchner funnel)中加载到2.0L二氧化硅塞上。将所需产物用40％至50％乙酸乙酯/庚烷洗脱。合并含所需产物的洗脱份，并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.93(d,1H),7.54(dd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.16(dd,1H),7.06(td,1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),3.38(s,6H)。MS(DCI)m/z 261.0(M+H)+。
实施例1G
(2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将实施例1F(14.7g)于110mLHCl的二噁烷溶液(4M混合物)和110mL水中的混合物在50℃下加热14小时。将混合物冷却至0℃，并分批加入研磨的NaOH(17.60g)。使用10％K2CO3水性混合物将pH值调节至8。分批加入NaBH4(4.27g)。将混合物在0℃下搅拌45分钟。将混合物用150mL饱和NH4Cl水溶液小心地淬灭，并在0℃下搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(5×150mL)萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在30mL乙醇中湿磨，得到第一批标题化合物。浓缩滤液，并将残余物在硅胶柱上纯化(120g，庚烷中55-100％乙酸乙酯，干装载)，得到第二批标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.84(d,1H),7.49(m,2H),7.44(ddd,1H),7.13(dd,1H),7.04(td,1H),5.65(t,1H),4.60(dd,2H),3.75(s,3H)。MS(DCI)m/z 217.0(M+H)+。
实施例1H
2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯
在室温下在氮气下向配有内部温度探头的2L三颈圆底烧瓶中装入2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(86g)和无水四氢呋喃(1L)。向混合物中一次性加入碳酸铯(100g，307mmol)。将反应混合物搅拌约20分钟，并一次性加入2-(苯甲氧基)苯甲醛(50g)。在室温下将浆液剧烈搅拌过夜。在10％乙酸乙酯/庚烷中的薄层色谱法表明反应完成约60％至70％。加入另外0.5当量的2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯和碳酸铯，并将反应混合物搅拌过夜。薄层色谱法表明反应混合物完成。在冰浴中将反应混合物冷却至约0℃，并分批用水(500mL)淬灭反应混合物。加入水以使反应混合物的温度保持低于10℃。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并将混合物搅拌30分钟。将混合物倒入分液漏斗中，并进一步用乙酸乙酯和水稀释至总体积为2.6L。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶解在2:1庚烷/二氯甲烷中，并在用100％庚烷平衡的2L硅胶塞上纯化。用5％至10％乙酸乙酯/庚烷洗脱所述物质。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。NMR表明所述物质是E异构体和Z异构体的约2:1混合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.71(m,2H),7.50-7.25(m,12H),7.20(dd,1H),7.11(dd,0.5H),7.04(m,1H),6.94(m,1H),5.22(s,2H),5.14(s,1H),4.20(q,2H),4.01(q,1H),2.30(s,3H),2.21(s,1.5H),1.24(t,3H),0.99(t,1.5H)。MS(ESI)m/z 340.8(M+H)+。
实施例1I
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将含实施例1H(1.0kg)的甲醇(5.0L)用鼓泡的氩气脱气30分钟，然后转移至2加仑的帕尔不锈钢反应器(Parr stainless steel reactor)中。用氩气吹扫反应器30分钟。那时，加入四氟硼酸1,2-双((2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)铑(I)(17.8g)，并且将容器密封并进一步用氩气吹扫。用氢气将容器加压至120psi。将混合物在120psi氢气下搅拌，无需施加外部加热。70小时后，将反应器放空并用氩气吹扫4次。HPLC表明完全转化为所需产物。将混合物转移至烧瓶中，并浓缩溶剂。向残余物中加入1:1的庚烷/乙酸乙酯，并且透明物质变成混浊的混合物。旋转烧瓶，并沉淀出污泥。随着旋转，许多污泥粘附在烧瓶的侧面。将物质倒过二氧化硅塞(1L)，用1:1庚烷/乙酸乙酯洗脱。浓缩含标题化合物的滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.47(m,2H),7.39(m,2H),7.32(m,1H),7.19(m,2H),6.90(m,2H),5.31(dd,1H),5.12(m,2H),4.13(qq,2H),3.35(dd,1H),3.06(dd,J＝13.8,9.2Hz,1H),2.03(s,3H),1.17(t,3H)。MS(ESI)m/z 360.0(M+NH4)+。
实施例1J
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯
将含实施例1I(896g)的乙醇(4.3L)加入2加仑帕尔不锈钢反应器中的湿5％钯/碳催化剂(399.7g)中。用氩气吹扫反应器，并将混合物在25℃下在50psi氢气下在600RPM下搅拌12小时。LC/MS指示与标题化合物对应的单个峰。将混合物通过滤纸过滤，然后通过0.2微米的聚丙烯膜过滤。将混合物浓缩以产生在静置过夜时形成沉淀的物质。将沉淀转移至配有机械搅拌器和温度探头(J-KEM控制)的12L三颈圆底烧瓶中。将物质混合在5L(约0.5M)庚烷中。将混合物加热至约74℃。向热的混合物中加入乙酸异丙酯。以100mL等分试样加入乙酸异丙酯，直至约500mL。物质几乎全部溶解。以10mL等分试样加入乙酸异丙酯，直到形成澄清的混合物。总共使用630mL的乙酸异丙酯。将混合物加热至约80℃，保持约10分钟。关闭加热，但保留加热套。搅拌减慢到低速。使混合物缓慢冷却过夜。将混合物过滤，并将物质用庚烷洗涤，并干燥数小时。浓缩滤液，并在相同条件下对残余物重复所述过程以产生另外的标题化合物。合并两批标题化合物。在Gilson HPLC系统上使用ChiralPak AD-H柱(4.6mm×250mm，3uM)和15分钟内5％至50％乙醇/庚烷梯度对合并的物质进行手性HPLC，指示保留时间为8.9分钟的单个峰。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.53(s,1H),7.06(m,2H),6.79(m,1H),6.71(td,1H),5.11(dd,J＝8.3,6.0Hz,1H),4.05(q,2H),3.07(dd,1H),2.95(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)。MS(DCI)m/z 270.0(M+NH4)+。
实施例1K
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-羟基苯基)丙酸乙酯
向干燥的5L三颈夹套烧瓶装入实施例1J(200g)，所述烧瓶配有机械搅拌器和由Huber Ministat 230冷却器控制的内部温度探头。在室温下在氮气下向其中加入无水四氢呋喃(3.3L)。使用冷却器将混合物冷却至-20.4℃。向冷却的混合物中加入浓硫酸(4.23mL)。反应温度升至-19.8℃。在10分钟内分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(143g)。在添加期间，温度从-20.3℃上升至-20.0℃。将反应混合物在-20℃下搅拌过夜。LC/MS表明反应混合物完成约70％。使用冷却器使反应混合物升温至0℃，并在0℃下搅拌5小时。LC/MS表明反应混合物完成超过90％。使用冷却器使反应混合物升温至20℃。在20℃下放置1小时后，LC/MS没有显示出起始物质和一种主要产物的迹象。使用冷却器将反应混合物冷却至0℃。用500mL水淬灭反应混合物，并且温度从0℃升至约8℃。将反应混合物用乙酸乙酯(1.0L)稀释，并将两相混合物搅拌约20分钟。将两相混合物倒入6L分液漏斗中。加入一升水，震荡混合物，并分离各层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯反萃取一次。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将二氯甲烷(300mL)加入残余物中。将混合物超声处理60分钟。过滤所述物质，用最少量的二氯甲烷洗涤，并干燥一小时，得到标题化合物。过滤在滤液中形成的物质，并用乙酸乙酯洗涤。合并两批物质，并在50℃的真空烘箱中干燥5小时，得到标题化合物。在Gilson HPLC系统上使用ChiralPak AD-H柱(4.6mm×250mm，3μM)和30分钟内5-50％乙醇/庚烷梯度对此物质进行手性HPLC，指示保留时间为10.6分钟的单个峰。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.89(s,1H),7.22(m,2H),6.76(dt,1H),5.11(dd,1H),4.06(qq,2H),3.05(dd,1H),2.97(dd,1H),2.02(s,3H),1.10(t,3H)。MS(ESI)m/z 332.8(M+H)+。
实施例1L
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在氮气下向配有温度探头(J-KEM控制)和搅拌棒的2L三颈圆底烧瓶中装入实施例1K(40g)和实施例1G(31.3g)。使所述物质在室温下溶解于无水四氢呋喃(604mL)中，并将反应混合物在冰浴中冷却至2.3℃。向混合物中加入三苯基膦(63.4g)。约15分钟后，一次性加入(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(41.6g)。反应温度没有明显升高(温度保持在2.5℃下)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在50％乙酸乙酯/庚烷中的薄层色谱法表明起始物质已消耗掉，并且形成了单一的主要产物。通过烧结布氏漏斗过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤收集的物质。浓缩滤液。使残余物溶于二氯甲烷(150mL)中，并装载至在3L烧结布氏漏斗中已经在30％乙酸乙酯/庚烷中平衡的2.2L硅胶上。用庚烷中30-60％乙酸乙酯的梯度洗脱标题化合物。早期洗脱份是纯净的，但后来的洗脱份则被三苯基氧化膦污染。合并纯洗脱份并浓缩，得到标题化合物。合并不纯洗脱份并浓缩。使残余物溶于二氯甲烷(50mL)中，并在Grace
Figure BDA0002450174970001931
X2 MPLC上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970001932
Rf gold 750g硅胶柱用30-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化。将来自所述柱的纯洗脱份与来自较早柱的纯物质合并。将所述物质与乙醚(50mL)混合。将混合物超声处理30分钟，并再搅拌10分钟。滤出所述物质，用乙醚洗涤，并干燥，得到标题化合物。在HP/Aurora系统上使用ChiralcelOD-H柱(4.6mm×100mm，5μM)和10分钟内5％至50％甲醇梯度对所述物质进行手性SFC，指示保持时间为5.0分钟的单个峰。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.94(d,1H),7.55(m,2H),7.45(m,3H),7.16(m,1H),7.06(m,2H),5.27(d,2H),5.18(dd,1H),4.07(q,2H),3.77(s,3H),3.29(dd,1H),3.13(dd,1H),2.02(s,3H),1.10(t,3H)。MS(ESI)m/z 529.1(M+H)+。
实施例1M
(R,E)-2-乙酰氧基-3-(5-(己-1-烯-1-基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向配有搅拌棒和内部温度探头(J-KEM控制)的1L三颈圆底烧瓶中装入实施例1L(41g)、((E)-己-1-烯-1-基硼酸(19.82g)、乙酸钯(II)(1.74g)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(SPhos)(4.45g)和CsF(35.3g)。将烧瓶用隔膜密封，并且通过在搅拌下向所述物质上吹氮气对所述物质喷气60分钟。同时，在单独的500mL圆底烧瓶中加入无水1,4-二噁烷(620mL)，并在表面下将混合物用氮气喷气60分钟。然后将喷气的溶剂经由套管转移至带有所述物质的烧瓶中，并将反应在室温下搅拌。温度从约17.4℃稳定缓慢地上升到约33℃。达到高温约5分钟后，温度开始下降。在室温下30分钟后，反应混合物的LC/MS产生对应于所需产物的单个峰。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将两相混合物与约3.8g(约3.0当量，基于钯的摩尔数)APDTC(吡咯烷二硫代氨基甲酸铵)钯清除剂一起搅拌约30分钟。将混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液倒入分液漏斗中，并分离各层。将有机层用盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯反萃取一次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Grace
Figure BDA0002450174970001941
X2 MPLC上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970001942
Rf gold 750g硅胶柱用30％至40％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化。合并含产物的洗脱份，并浓缩溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.93(d,1H),7.55(m,2H),7.47(ddd,1H),7.25(m,2H),7.16(dd,1H),7.05(m,2H),6.31(m,1H),6.14(dt,1H),5.26(d,2H),5.18(dd,1H),4.07(q,2H),3.77(s,3H),3.28(dd,1H),3.11(dd,1H),2.16(m,2H),2.01(s,3H),1.37(m,4H),1.09(t,3H),0.89(t,3H)。MS(ESI)m/z 533.3(M+H)+。
实施例1N
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向配有搅拌棒和内部温度探头(J-KEM控制)的2L三颈圆底烧瓶中装入实施例1M(41g)和碘苯二乙酸酯(57.0g)。加入四氢呋喃(733mL)和水(36.7mL)。向混合物中加入2,6-二甲基吡啶(22.41mL)，然后加入固体四氧化锇(249mg)。反应温度从19.7℃升至33℃。5分钟后混合物的LC/MS表明形成了与所需产物相对应的单一产物。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(500mL)淬灭，并进一步用乙酸乙酯稀释。将混合物倒入分液漏斗中，并分离各层。将有机层用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，并将洗涤液与第一次硫代硫酸钠洗涤液合并。将合并的硫代硫酸盐洗涤液用二氯甲烷反萃取，并将二氯甲烷萃取物与原始有机萃取物合并。然后将合并的有机萃取物用硫酸铜水溶液混合物(两次)和盐水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Grace
Figure BDA0002450174970001951
X2 MPLC上使用TeledyneIsco
Figure BDA0002450174970001952
Rf gold 750g硅胶柱用50％至60％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化。合并含产物的洗脱份，并浓缩。使残余物溶于二氯甲烷中，并将混合物装载至500mL一次性塑料布氏漏斗中的硅胶塞上(300mL-干装载)。用50％至60％至70％的乙酸乙酯/庚烷洗脱所需产物。合并纯洗脱份并浓缩，得到标题化合物。在Gilson HPLC系统上使用CHIRALCEL OD-H柱(4.6mm×250mm，5μM)和30分钟内20％至100％的乙醇/庚烷梯度进行手性HPLC，指示保留时间为29.0分钟的单个峰。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.89(s,1H),8.95(d,1H),7.87(dd,1H),7.80(d,1H),7.57(m,2H),7.47(ddd,1H),7.32(d,1H),7.16(dd,1H),7.06(td,1H),5.42(m,2H),5.22(dd,1H),4.07(q,2H),3.77(s,3H),3.38(dd,1H),3.22(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)。MS(ESI)m/z 479.3(M+H)+。
实施例1O
(R)-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
在500mL圆底烧瓶中装入实施例1N(14.7g)。将物质与无水乙醇(219mL)混合。在室温下向混合物中加入21％乙醇钠于乙醇中的混合物(0.573mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LC/MS表明形成了与所需产物相对应的单一产物。将反应混合物用乙酸(0.352mL)淬灭，并浓缩。使残余物溶于二氯甲烷中，并装载至500mL塑料一次性玻璃布氏漏斗中的硅胶塞上(300mL-干装载)。用50％至60％至70％的乙酸乙酯/庚烷洗脱所需产物。合并含所需产物的洗脱份，并浓缩，得到标题化合物。在Gilson HPLC系统上使用ChiralCel OD-H柱(4.6mm×250mm,5μM)和20分钟内10％至100％乙醇/庚烷梯度进行手性HPLC，显示保留时间为19.2分钟的单个峰。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.88(s,1H),8.94(d,1H),7.80(m,2H),7.58(m,2H),7.47(ddd,1H),7.29(d,1H),7.17(dd,1H),7.06(td,1H),5.61(d,1H),5.40(d,2H),4.39(ddd,1H),4.07(q,2H),3.77(s,3H),3.23(dd,1H),2.95(dd,1H),1.12(t,3H)。MS(ESI)m/z 437.2(M+H)+。
实施例1P
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向装有搅拌棒和温度探头(J-KEM控制)的500mL圆底烧瓶中装入实施例1O(9.2g)和实施例1D(7.60g)。加入无水叔丁醇(162mL)。搅拌混合物以形成浆液。向浆液中加入碳酸铯(27.5g)，并将混合物加热至65℃。加热4小时后，在50％乙酸乙酯/庚烷中的薄层色谱法表明一种主要产物，没有剩余起始物质。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液、盐水和水的混合物中。将烧瓶用乙酸乙酯清洗，并将更多的乙酸乙酯加入水性淬灭液中。加入甲醇以溶解大部分物质。分离各层，并将水层再用10％甲醇/乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于二氯甲烷中，并在Grace
Figure BDA0002450174970001971
X2 MPLC上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970001972
Rf gold 330g硅胶柱用庚烷中50-70％乙酸乙酯洗脱来纯化。收集纯洗脱份，并用50-70％乙酸乙酯/二氯甲烷洗涤柱。从洗涤液中收集不纯洗脱份，将它们合并并浓缩。将粗物质在Grace
Figure BDA0002450174970001973
X2 MPLC上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970001974
Rf gold 220g硅胶柱用10-30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱来纯化。将来自两个柱的含产物的洗脱份合并，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.89(s,1H),8.92(d,1H),8.60(s,1H),8.06(d,1H),7.86(dd,1H),7.73(m,2H),7.61(d,1H),7.44(m,4H),7.33(d,1H),7.11(d,1H),6.99(t,1H),5.78(dd,1H),5.42(m,2H),4.17(q,2H),3.75(s,3H),3.66(dd,1H),3.40(m,1H),1.15(t,3H)。MS(ESI)m/z 743.2(M+H)+。
实施例1Q
2-(4-溴-2-氯苯基)-1,3-二噁烷
向配有迪安-斯达克分水器(Dean-Starktrap)和回流冷凝器的3L三颈圆底烧瓶装入4-溴-2-氯苯甲醛(200g)、甲苯(1519mL)、丙-1,3-二醇(110mL)和对甲苯磺酸一水合物(1.1g)。在迪安-斯达克条件下将反应混合物加热到回流(112℃内部)，在约2小时内产生18mL水。使反应混合物冷却至室温，并倒入饱和碳酸氢钠水性混合物(600mL)和乙酸乙酯(500mL)中。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(500mL，一次)萃取。将合并的有机物干燥(无水MgSO4)，并在搅拌下用木炭处理过夜。通过硅藻土塞过滤混合物，并通过旋转蒸发浓缩滤液，得到标题化合物。将标题化合物放置在50℃真空烘箱中过夜，并且未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.57(d,1H),7.51(d,1H),7.42(dd,1H),5.74(s,1H),4.29-4.19(m,2H),4.05-3.91(m,2H),2.31-2.13(m,1H),1.43(dtt,1H)。
实施例1R
2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯基)-1,3-二噁烷
5L的5颈圆底反应器配有顶置搅拌、热电偶/JKEM、加料漏斗和氮气入口。用加热枪在氮气下干燥装配好的反应器。在氮气流下，向反应器中加入N,N-二异丙胺(138mL)和四氢呋喃(1759mL)。将混合物冷却至约-76℃(内部)并且正丁基锂(369mL，923mmol)以保持温度低于-68℃所需的速率经由加料漏斗加入。将混合物在-76℃下搅拌45分钟以生成二异丙基氨基锂(LDA)的混合物。实施例1Q(244.08g)于四氢呋喃(500mL)中的混合物以保持温度低于-68℃所需的速率(在45分钟内)经由加料漏斗逐滴加入至LDA混合物。将混合物在-76℃下搅拌2小时。经由加料漏斗在1小时内逐滴加入碘甲烷(57.7mL)(高度放热)，并且在添加过程中温度保持低于70℃。使反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌过夜。早晨，将水和饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯(1L)一起加入。通过泵分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取(两次)，将顶层泵入分液漏斗中。将合并的有机物干燥(无水MgSO4)，通过硅藻土过滤，并通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物。GC-MS表明11.71分钟(3％，起始物质)、12.82分钟(8.2％，+Me)和12.5分钟的产物(88.8％)。使所述物质(246g)在550mL异丙醇中形成浆液。将混合物加热至约80℃。在搅拌下，使混合物缓慢冷却至室温。形成大量物质，并将烧瓶放入冰箱(-16℃)中。1小时后，将物质分解，并加入400mL冰冷的异丙醇。使混合物形成浆液并通过纸过滤，用冷的异丙醇快速洗涤。使所述物质在滤床上干燥并放入真空烘箱中5小时(50℃)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.50(d,1H),7.41(d,1H),5.77(s,1H),4.25(ddd,2H),4.01(td,2H),2.53(s,3H),2.34-2.13(m,1H),1.44(ddt,1H)。MS(ESI)m/z 308.0(M+NH4)+。
实施例1S
2-(3-氯-4-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在正流量氮气下向装有热电偶/JKEM、干冰丙酮浴、顶置搅拌、氮气入口和出口以及加料漏斗的5L的3颈圆底烧瓶中装入实施例1R(100g)和四氢呋喃(1715mL)。将混合物冷却至-76℃(内部)并经由加料漏斗逐滴加入正丁基锂(151mL，377mmol)，观察到温度升高5-8℃。混合物保持透明和无色并在-76℃下搅拌10分钟。以保持温度低于-68℃的速率逐滴加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(84mL)(混合物变成放热的)。将混合物在-76℃下搅拌约30分钟，升温至室温，并搅拌3小时。通过薄层色谱法(3:1庚烷:乙酸乙酯)，认为反应混合物完成。通过旋转蒸发浓缩反应混合物。除去挥发物后，将水浴设定为80℃，并且蒸发器被切换到高真空1小时。将水和乙酸乙酯加入残余物中，并分离各层。用乙酸乙酯(一次)萃取水层，并将合并的有机物干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩。将所述物质用冰冷的甲醇湿磨，通过滤纸过滤，并在滤床上和真空烘箱(50℃)下干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.59(d,1H),7.45(d,1H),5.76(s,1H),4.14(ddd,2H),3.96(td,2H),2.53(s,2H),2.09-1.94(m,1H),1.50-1.39(m,1H),1.31(s,9H)。MS(ESI)m/z339.3(M+H)+。
实施例1T
(R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向500mL圆底烧瓶中装入实施例1P(8.9g，11.97mmol)、实施例1S(4.86g)、磷酸钾(7.62g)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.847g)。密封烧瓶，并通过在搅拌下向所述物质上吹氮气对所述物质喷气60分钟。单独在250mL圆底烧瓶中加入四氢呋喃(100mL)和水(25mL)。在搅拌下通过氮气鼓泡通入，在表面下对混合物喷气60分钟。经由套管将喷过气的混合物与所述物质一起转移至烧瓶中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。LC/MS表明形成了与所需产物相对应的单一产物。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。加入吡咯烷二硫代氨基甲酸铵(APDTC，600mg，3当量，基于钯的摩尔数)作为钯清除剂，并将混合物搅拌60分钟。将混合物倒入分液漏斗中，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于二氯甲烷中并在Grace
Figure BDA0002450174970002001
X2 MPLC上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002002
Rf gold 330g硅胶柱用20-40％(乙酸乙酯中25％乙醇)/庚烷洗脱来纯化。合并含所需产物的洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1H NMR指示比率为8:1的阻转异构体。在HP Agilent仪器上使用Thermo Scientific HPLC柱(Hypersil Gold AQ，3.0um，150×4.6mm)和在三氟乙酸缓冲液中从10％至90％乙腈进行30分钟的梯度，对所述物质进行分析型HPLC，指示主要阻转异构体占所述物质的82％，保留时间为20.2分钟，并次要阻转异构体占所述物质的10％，保留时间为20.8分钟。粗物质未经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)m/z 875.2(M+H)+。
实施例1U
(R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲酰基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向配有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中装入实施例1T(2.98g)。使所述物质在室温下溶于二氯甲烷(6.81mL)。向混合物中加入三氟乙酸(10mL)和水(0.123mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在20％乙酸乙酯/二氯甲烷中的薄层色谱法表明反应混合物完成。在50℃浴和室内真空下浓缩溶剂。使得到的物质溶于乙酸乙酯中，并倒入水中。将混合物进一步用乙酸乙酯和水稀释，并分离各层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液混合物和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于二氯甲烷中，并在Grace
Figure BDA0002450174970002003
X2 MPLC上使用Grace
Figure BDA0002450174970002004
120g硅胶柱用30分钟10-30％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱来纯化。合并含所需产物的洗脱份，并浓缩溶剂，得到标题化合物。1H NMR表明为8:1的阻转异构体混合物。在HP Agilent仪器上使用Thermo Scientific HPLC柱(Hypersil Gold AQ，3.0um，150×4.6mm)和三氟乙酸缓冲液中从10-90％乙腈进行30分钟的梯度，对所述物质进行分析型HPLC，指示主要的阻转异构体占所述物质的87％，保留时间为19.3分钟，并且次要阻转异构体占所述物质的12％，保留时间为19.8分钟。粗物质未经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)m/z 817.2(M+H)+。
实施例1V
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在室温下在氮气下向配有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中装入实施例1U(1.96g)和无水二氯甲烷(160mL)。将混合物在冰浴中冷却至0℃，并经由注射器加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(0.395mL)。将混合物在0℃下搅拌25分钟，并加入固体形式的三乙酰氧基硼氢化钠(156mg)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，并加入粉末状的活性3埃分子筛(1.96g)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后搅拌并缓慢升温至室温过夜。LC/MS指示质量与所需产物相对应的一个主峰。将反应混合物用二氯甲烷和水淬灭。分离各层，并将水层用二氯甲烷和10％甲醇/二氯甲烷萃取。用饱和NaHCO3水溶液混合物中和水层，并用10％甲醇/二氯甲烷再萃取一次。将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于二氯甲烷中，并在Grace
Figure BDA0002450174970002011
X2 MPLC上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002012
Rf gold 750g硅胶柱用40分钟内0-20％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化。在Grace
Figure BDA0002450174970002013
X2 MPLC上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002014
Rf gold 330g硅胶柱用40分钟内0-15％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化混合的洗脱份，以收集另外的标题化合物。合并来自两个柱的物质，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.61(m,2H),7.47(m,2H),7.39(d,1H),7.17(m,7H),7.04(td,1H),6.96(dd,1H),6.67(d,1H),6.51(d,1H),5.84(dd,1H),5.06(m,2H),4.07(ddq,2H),3.90(d,1H),3.75(s,3H),3.68(dd,2H),3.50(d,1H),3.17(m,1H),3.08(m,1H),2.90(m,2H),2.65-2.20(m,10H),2.14(s,3H),1.67(s,3H),1.09(t,3H)。MS(ESI)m/z 928.4(M+H)+。
实施例1W
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装入实施例1V(1.07g)。使所述物质溶于四氢呋喃(5mL)中。在室温下向混合物中加入水(5.00mL)、固体LiOH(0.552g)和甲醇(1mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC/MS表明反应混合物完成约60％。加入另外的500mg LiOH以及另外的1mL甲醇和2mL水。在室温下放置六小时后，LC/MS指示质量与所需产物相对应的一个主峰。用水稀释反应混合物，并加入乙酸乙酯。将混浊的两相混合物搅拌10分钟。分离各层。水层的pH值约为9，并用饱和NH4Cl水溶液混合物中和至pH 7。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于含有约2％甲醇的二氯甲烷中，并在Grace
Figure BDA0002450174970002021
X2 MPLC上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002022
Rf gold 40g硅胶柱用20分钟内10-40％甲醇/二氯甲烷的梯度、然后10分钟内40-60％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化。在第二梯度期间，大部分所需产物被洗脱。合并含所需产物的洗脱份，并将溶剂浓缩，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.54(m,2H),7.46(m,2H),7.38(d,1H),7.26(d,1H),7.15(m,4H),7.03(m,3H),6.90(dd,1H),6.59(m,2H),5.87(dd,1H),5.08(d,1H),4.95(d,1H),3.90-3.30(m,5H),3.74(s,3H),3.26(dd,1H),3.03(dd,1H),2.87(m,2H),2.60-2.40(m,10H),2.25(s,3H),1.55(s,3H)。MS(ESI)m/z 900.42(M+H)+。
实施例2
(5R)-21-(4-氟苯基)-8-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-13-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5,6,13,14-四氢-12H-15,20-乙烯桥-11,7-(亚甲桥)-4-氧杂-22-硫杂-1,3,13-三氮杂苯并[16,17]环十八并[1,2,3-cd]茚-5-甲酸实施例2A
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例1P(1.2g)于二氯乙烷(10mL)中的混合物中加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(359mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(800mg)。将混合物在室温下搅拌3小时，并通过加入饱和碳酸氢钠水性混合物淬灭。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩滤液，得到残余物，将其溶于四氢呋喃(20mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(0.45g)，然后加入催化量的4-N,N-二甲基氨基吡啶。将混合物在室温下搅拌2小时。LC/MS显示反应完成。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩滤液，得到残余物，将其通过硅胶色谱法在Grace
Figure BDA0002450174970002031
X2MPLC和Grace
Figure BDA0002450174970002032
80g硅胶柱上用二氯甲烷中5％7N铵的甲醇溶液洗脱来纯化，提供标题化合物。MS(ESI)m/z 972.0(M+H)+。
实施例2B
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((6-(4-氟苯基)-5-(4-甲酰基萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将(4-甲酰基萘-1-基)硼酸(24mg)、实施例2A(98mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(7.15mg)和碳酸钾(42mg)放在20mL小瓶中。加入四氢呋喃(8mL)和水(3mL)，并将反应混合物用氩气吹扫。将反应混合物在室温下搅拌一个周末。将混合物在真空下浓缩。使残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一反应。MS(ESI)m/z 1046.43(M+H)+。
实施例2C
(5R)-21-(4-氟苯基)-8-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-13-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5,6,13,14-四氢-12H-15,20-乙烯桥-11,7-(亚甲桥)-4-氧杂-22-硫杂-1,3,13-三氮杂苯并[16,17]环十八并[1,2,3-cd]茚-5-甲酸
使实施例2B(120mg)溶于二氯甲烷和三氟乙酸(10mL，1:1)中。将混合物在室温下搅拌1小时。LC/MS显示完成脱除保护基。真空蒸发溶剂，并使残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中。将混合物用饱和碳酸氢钠水性混合物和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液，提供残余物，使其溶于二氯甲烷(20mL)中。加入硫酸镁(无水，2.0g)，并将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(140mg)。将混合物搅拌1小时。混合物分配在饱和碳酸氢钠水性混合物(100mL)与乙酸乙酯(200mL)之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液，得到残余物，使其溶于四氢呋喃/甲醇/水(2:1:1，10mL)中。加入LiOH水(300mg)。将混合物搅拌4小时，直到LC/MS显示皂化完成。将混合物在真空下浓缩。使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(5mL)中，并用三氟乙酸酸化。将混合物过滤并装载至Gilson HPLC(
Figure BDA0002450174970002041
250×50mm，C-18柱)上。将柱用35分钟内水(0.1％三氟乙酸)中20％至85％乙腈洗脱，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(d,1H),8.69(s,1H),8.01(d,1H),7.80(d,1H),7.55-7.43(m,5H),7.38(t,1H),7.24-7.13(m,4H),7.05(dt,4H),6.56(d,1H),5.74(s,1H),5.66(dd,1H),5.06(d,1H),4.97(d,1H),4.90(d,1H),4.25(s,2H),3.76(s,3H),3.10(q,3H),2.81(s,3H),2.50(m,10H)。MS(ESI)m/z902.2(M+H)+。
实施例3
(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18,19-二甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例3A
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((6-(4-氟苯基)-5-(4-甲酰基-2,3-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例2B中所述，通过用(4-甲酰基-2,3-二甲基苯基)硼酸代替(4-甲酰基萘-1-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1024.32(M+H)+。
实施例3B
(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18,19-二甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例2C中所述，用实施例3A代替实施例2B来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.77(d,1H),8.68(s,1H),7.54(dd,1H),7.47(ddd,1H),7.37(d,2H),7.28(ddd,3H),7.15(td,3H),7.11-7.01(m,2H),6.95(d,1H),6.15(d,1H),5.96(dd,1H),5.32-5.14(m,2H),4.24(d,2H),3.77(s,3H),3.71-2.91(m,5H),2.79(s,3H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。MS(ESI)m/z 880.2(M+H)+。
实施例4
(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例4A
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((6-(4-氟苯基)-5-(4-甲酰基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例2B中所述，通过用(4-甲酰基-2-甲基苯基)硼酸代替(4-甲酰基萘-1-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1010.22(M+H)+。
实施例4B
(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例2C中所述，通过用实施例4A代替实施例2B来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.71(d,1H),8.61(d,1H),8.52(d,1H),7.58-7.43(m,3H),7.38-7.25(m,4H),7.23-7.08(m,7H),7.05-6.98(m,2H),6.71(s,1H),6.62-6.56(m,1H),5.93(dd,1H),5.25-5.07(m,3H),4.62-4.26(m,5H),3.74(d,13H),3.69-2.97(m,18H),2.80(s,4H),2.34(s,1H),1.57(s,3H)。MS(ESI)m/z 866.2(M+H)+。
实施例5
(7R,20S)-18,19-二氟-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例5A
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(2,3-二氟-4-甲酰基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例2B中所述，通过用(2,3-二氟-4-甲酰基苯基)硼酸代替(4-甲酰基萘-1-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1032.33(M+H)+。
实施例5B
(7R,20S)-18,19-二氟-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例2C中所述，通过用实施例5A代替实施例2B来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.62(s,1H),8.52(d,1H),7.51-7.41(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.22-7.12(m,3H),7.08(d,1H),7.03(td,2H),6.85(d,1H),6.78(d,1H),6.67(t,1H),6.41-6.31(m,1H),5.97(dd,1H),5.22-5.06(m,2H),4.41(d,1H),4.09-3.82(m,7H),3.73(s,3H),3.50(dd,1H),3.18(d,5H),2.81(s,3H)。MS(ESI)m/z 888.1(M+H)+。
实施例6
(7R,20S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例6A
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(2-氯-4-甲酰基-3-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例2B中所述，通过用(2-氯-4-甲酰基-3-甲基苯基)硼酸代替(4-甲酰基萘-1-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1044.72 M+H)+。
实施例6B
(7R,20S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例2C中所述，通过用实施例6A代替实施例2B来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.62-8.56(m,2H),7.53-7.40(m,2H),7.28-7.21(m,3H),7.19-7.10(m,3H),7.08-6.94(m,2H),6.80(t,2H),6.55-6.40(m,2H),5.83(dd,1H),5.15(s,2H),4.42(d,1H),3.95(d,2H),3.74(s,3H),3.46(dd,1H),3.39-2.91(m,4H),2.79(s,3H),2.67(s,3H)。MS(ESI)m/z 900.2(M+H)+。
实施例7
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-氧代基-16-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例7A
4-(二甲氧基甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶
在室温下在氮气下向配有搅拌棒和内部温度探头(J-KEM控制)的干燥的1L三颈圆底烧瓶中装入固体甲醇钠(24.95g)。将烧瓶在NaCl-冰水浴中冷却，同时加入无水甲醇(257mL)。通过J-KEM监测的内部温度表明加入甲醇后温度升高约7℃。将得到的无色浆状物冷却至约3.6℃。在约5分钟的过程中，向混合物中分批加入硫脲(26.4g)。所述添加略微吸热，温度降至2.4℃。将反应混合物在约1.0℃下搅拌60分钟。经由加料漏斗向1.6℃的混合物中加入(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(40g)。添加耗费约10分钟，并且观察到温度从1.6℃轻微升高至3.6℃。除去冷却浴，并将反应混合物加热至约65℃。加热三小时后，在5％甲醇/二氯甲烷中的薄层色谱法表明反应混合物几乎完成。将反应混合物再加热1小时。除去加热块，并将反应在冰浴中冷却至约3.5℃。经由加料漏斗逐滴加入碘甲烷(19.49mL)。温度升至9.4℃，并且添加耗费约10分钟。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，并将收集的物质用另外的甲醇洗涤。浓缩溶剂，并使残余物溶于乙酸乙酯中。将有机层用水(两次)和盐水洗涤。将合并的水层用乙醚反萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物混合在1:1二氯甲烷/庚烷中，并倒在已经在3L烧结布氏漏斗中用10％乙酸乙酯/庚烷平衡的二氧化硅垫(约1.4L二氧化硅)的顶部上。用庚烷中10％至20％至30％乙酸乙酯洗脱标题化合物。收集标题化合物的纯洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.66(d,1H),7.21(d,1H),5.20(s,1H),3.31(s,6H),2.50(s,3H)。MS(DCI)m/z 200.9(M+H)+。
实施例7B
(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲醇
向配有内部温度探头(J-KEM控制)和搅拌棒的2L烧瓶中装入实施例7A(17.4g)。在室温下向混合物中加入2N HCl水溶液(261mL)。添加是轻微放热的。将混合物加热至60℃，保持三小时。停止加热，并在反应混合物冷却至37℃时，加入1,4-二噁烷(260mL)。在冰/甲醇浴中将混合物冷却至-9.7℃。在约一小时内分批加入粉末状的NaOH(19.11g)。添加期间温度升至约1.3℃。搅拌反应混合物直至所有固体NaOH溶解(此时pH值为约2)。以10mL为一份分批添加NaOH混合物(1N水溶液)，直至用pH试纸测得pH值约为8。添加期间温度升至4.3℃。使反应混合物冷却至-0.9℃，并在约5分钟内向混合物中分批加入固体NaBH4(6.57g)，在此期间反应温度升至4.5℃。将反应混合物在冷浴中搅拌1小时。向反应混合物中加入100mL的30％甲醇/二氯甲烷。将两相混合物搅拌约15分钟。分离各层，并将水层用100mL的30％甲醇/二氯甲烷萃取一次。水层的薄层色谱法仍表明仍然有所需产物。将另外的100mL的30％甲醇/二氯甲烷加入水层中，并将两相混合物搅拌过夜。分离各层，并将水层用100mL的30％甲醇/二氯甲烷萃取一次。水层的薄层色谱法仍表明有一些所需产物。将盐水加入水层中，并加入100mL的40％甲醇/二氯甲烷。将两相混合物搅拌两小时。分离各层，并将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质预先吸附在50g硅胶上，并在Grace
Figure BDA0002450174970002091
X2 MPLC上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002092
Rf gold 220g硅胶柱用30分钟内0％至40％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化。合并纯洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.61(d,1H),7.25(dt,1H),5.63(t,1H),4.50(m,2H),2.50(s,3H)。MS(DCI)m/z 156.9(M+H)+。
实施例7C
4-(二甲氧基甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶
使实施例7B(117g)溶于1L甲醇中，并装入连接到Huber 230循环器并装有顶置搅拌和热电偶的5L全夹套圆底烧瓶中。加入水(1L)，并将温度设定为0℃。当反应温度达到约2.0℃时，在约20分钟内分批加入
Figure BDA0002450174970002101
(过氧单硫酸钾，467g)，注意温度轻微而容易控制地所有上升(2-3℃，反应)。将浆液在0℃下搅拌过夜。将反应器温度升高至20℃，并且将甲醇在真空下除去(减压蒸馏)，将烧瓶温度升高至40℃，在干冰/丙酮浴冷却的接收烧瓶中收集大约750mL甲醇。剩余的浆液通过纸过滤。将所述物质用二氯甲烷洗涤两次，并将两相滤液分离。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.16(d,1H),7.88(d,1H),5.46(s,1H),3.45(s,3H),3.40(s,6H)。MS(ESI)m/z 250.0(M+NH4)+。
实施例7D
4-(二甲氧基甲基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶
将实施例7C(128g)、碳酸钾(152g)和乙腈(1837mL)在配有机械搅拌、JKEM/热电偶、回流冷凝器和轻氮气流的5L圆底烧瓶中组合。3,3,3-三氟丙-1-醇(35.5mL)在无溶剂下加入，并且将反应混合物加热至58℃下过夜。加入另外的40g 3,3,3-三氟丙-1-醇，并将混合物在80℃下再次加热过夜。薄层色谱法表明单个斑点(1:1乙酸乙酯:庚烷)，只剩余一点点起始物质。使反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液用木炭处理，搅拌60分钟，通过硅藻土塞过滤，并通过旋转蒸发浓缩。使残余物通过硅胶塞(1.5L硅胶)，用乙酸乙酯:庚烷(1:1)洗脱。收集的洗脱份通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.68(d,1H),7.23(d,1H),5.23(s,1H),4.55(t,2H),3.34(d,6H),2.98-2.73(m,2H)。MS(DCI)m/z 267.0(M+H)+。
实施例7E
(2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲醇
将实施例7D(137g，515mmol)和乙腈(1.715L)在5L圆底烧瓶中组合。加入HCl水溶液(2N，1L)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物在冰浴中冷却，达到约5℃的内部温度，并加入2NNaOH水溶液(0.901L)，接着加入固体K2CO3直至pH值为约8。分批加入硼氢化钠。1小时后，LC/MS的单个峰表明有产物形成。加入乙酸乙酯(1L)，并分离各层。用乙酸乙酯萃取水层(三次)。将木炭和MgSO4加入合并的有机层中，并将混合物搅拌过夜。通过短的二氧化硅塞过滤混合物，以除去许多颜色。浓缩滤液，得到粗物质，将其研磨并装瓶，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.45(d,1H),7.05(dd,1H),4.69(d,2H),4.58(t,2H),3.67(t,1H),2.76-2.51(m,2H)。MS(DCI)m/z 223.0(M+H)+。
实施例7F
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
实施例7F根据针对实施例1L所述的程序，用实施例7E替代实施例1G制得。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.68(d,1H),7.52-7.36(m,2H),7.29(d,1H),7.01(d,1H),5.25-5.10(m,3H),4.54(t,2H),4.07(q,2H),3.26(dd,1H),3.11(dd,1H),2.93-2.72(m,2H),2.02(s,3H),1.10(t,3H)。MS(ESI-)m/z 534.9(M+H)+。
实施例7G
4-溴-2-氯-3-甲基苯胺
向2-氯-3-甲基苯胺(1.83g)和乙酸铵(100mg)于乙腈(64.6mL)中的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.42g)，并将混合物在室温下搅拌。如薄层色谱法指示反应完成后，将混合物浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002111
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002112
Rf gold 80g硅胶柱(用0-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 222.3(M+H)+。
实施例7H
2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
向25mL烧瓶中加入乙酸钾(2.44g)，并将容器用隔片盖上并在高真空下加热至100℃，保持1小时。冷却至环境温度后，快速加入双(频哪醇根基)二硼(4.22g)、实施例7G(1.83g)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.119g)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.196g)。再次将容器盖好，抽空并用氮气回填3次。经由注射器引入新鲜脱气的2-甲基四氢呋喃(83mL；在加入前将氮气鼓泡通入溶剂30分钟)。将搅拌的混合物抽空，并再次用氮气回填两次。将混合物在75℃下搅拌6小时，并冷却至环境温度。将混合物通过硅藻土床过滤，用20mL乙酸乙酯洗脱，并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002121
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002122
Rf gold 24g硅胶柱(用0-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 268.2(M+H)+。
实施例7I
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-烯丙基-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向配有搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中装入实施例7F(2g)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.458g)和氟化铯(2.55g)。将烧瓶用隔片盖上并用氮气喷气。加入脱气的无水四氢呋喃，然后加入2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.57g)。将混合物抽空并用氮气回填两次，在75℃下搅拌4小时，然后冷却至环境温度。将所得混合物通过一英寸厚的硅藻土垫过滤，并将滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970002123
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002124
Rf gold 120g硅胶柱(用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 497.2(M+H)+。
实施例7J
(R)-2-(3-(2-乙酰氧基-3-乙氧基-3-氧代基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
在室温下向实施例7I(1.51g)于四氯化碳(18.1mL)和乙腈(18.1mL)中的混合物中加入三水合氯化钌(III)(0.119g)和高碘酸钠(3.25g)于水(27.2mL)中的混合物。将混合物在环境温度下剧烈搅拌90分钟。将混合物用50mL水稀释，倒入分液漏斗中，并用三份50mL二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。在
Figure BDA0002450174970002131
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002132
Rf gold 120g硅胶柱(用溶剂A＝2:1乙酸乙酯:乙醇和溶剂B＝庚烷洗脱；10-100％A至B)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 515.2(M+H)+。
实施例7K
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例7J(500mg)加入25mL的微波容器中，并用3mL乙酰乙酸叔丁酯处理。加入硫酸(10μL)。盖上烧瓶，并将混合物在40℃下搅拌48小时。冷却至-10℃后，去除盖，并将混合物浓缩，再溶解到二氯甲烷中，并浓缩到硅胶上。在
Figure BDA0002450174970002133
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002134
Rf gold 24g硅胶柱(用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 571.2(M+H)+。
实施例7L
(R)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向实施例7K(0.2g)于乙醇(2.29mL)中的混合物中加入无水碳酸钾(0.194g)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入含有水(30mL)的分液漏斗中，并用三份二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。在
Figure BDA0002450174970002141
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002142
Rf gold 24g硅胶柱(用0-70％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 529.3(M+H)+。
实施例7M
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向含实施例7L(135mg)的50mL圆底烧瓶中加入实施例1D(114mg)、碳酸铯(283mg)和叔丁醇(2.5mL)。将小瓶盖上，并将混合物在65℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，将混合物浓缩以除去大部分叔丁醇。将残余物重新溶于乙酸乙酯(25mL)中，并倾入分液漏斗中。用水和饱和盐水洗涤所得混合物，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。在
Figure BDA0002450174970002143
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002144
Rf gold 12g硅胶柱(用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z835.1(M+H)+。
实施例7N
(R)-2-((5-((1S)-4-氨基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向配有搅拌棒和隔片的20mL微波容器中装入实施例7M(50mg)、实施例7H(20.8mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(4.24mg)和碳酸铯(58.5mg)。将容器盖上并抽空，并用氮气回填两次。引入新鲜脱气的四氢呋喃(0.6mL)，然后引入水(0.15mL)，并将反应混合物抽空并在搅拌下再次用氮气回填两次。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物倒入分液漏斗中，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。在
Figure BDA0002450174970002151
Teledyne Isco系统上通过Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002152
Rf gold 12g硅胶柱(用10-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 896.2(M+H)+。
实施例7O
2-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-氨基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-氧代基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
使实施例7N(17.5mg)溶于0.5mL二氯甲烷中，并加入0.5mL三氟乙酸。将反应混合物在环境温度下搅拌75分钟并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 839.9(M+H)+。
实施例7P
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例7O(16.8mg)溶于二氯甲烷(2mL)中并依次加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(11.4mg，HATU)、1-羟基苯并三唑水合物(2.3mg，HOBT)、4-二甲基氨基吡啶(0.2mg)和N,N-二异丙基乙胺(21μL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，并使残余物溶于少量二氯甲烷中，并装载在0.5mm厚的20×20cm制备型薄层色谱板上(用75％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 822.1(M+H)+。
实施例7Q
(7R,20S)-16-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基}-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向配有搅拌棒和隔片的4mL小瓶中装入实施例7P(9.5mg)、4-(2-溴甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.8mg)和碳酸铯(11.3mg)。加入N,N-二甲基甲酰胺(116μL)，并将混合物在环境温度下搅拌。在LC/MS指示反应完成后(约30分钟)，将混合物倒入水中并用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过制备型薄层色谱法(0.5mm厚，20×20cm，用100％乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z1034.4(M+H)+。
实施例7R
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-氧代基-16-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使实施例7Q(11mg)溶于0.5mL的二氯甲烷中，并用0.5mL三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅拌10分钟并浓缩。使粗残余物溶于0.3mL四氢呋喃中，并加入0.3mLLiOH水溶液(1摩尔浓度)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。除去挥发物，并用几滴三氟乙酸酸化水性混合物。将乙腈加入混合物中以溶解所述物质，并将所得混合物直接在Gilson反相制备型LC(Zorbax，C-18，250×2.54柱，移动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；10-100％B至A梯度)上纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm2.15(s,3H),2.70-2.90(m,3H),2.92-3.21(m,7H),3.33(q,2H),3.70(dd,1H),4.06(s,4H),4.30-4.38(m,1H),4.53(t,2H),5.12-5.24(m,2H),5.94(d,1H),6.42(t,1H),6.91(d,1H),7.06(dd,1H),7.13(d,1H),7.15-7.24(m,3H),7.25-7.33(m,2H),7.46(d,1H),8.61(d,1H),8.78(s,1H),8.85(s,2H)。LC/MS(APCI)m/z 906.2(M+H)+。
实施例8
(7R,20S)-18-氟-1-(4-氟苯基)-19-甲氧基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例8A
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3-氟-4-甲酰基-2-甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例2B中所述，通过用2-氟-3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛代替(4-甲酰基萘-1-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1044.33(M+H)+。
实施例8B
(7R,20S)-18-氟-1-(4-氟苯基)-19-甲氧基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例2C中所述，通过用实施例8A代替实施例2B来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.67-8.59(m,2H),8.52(d,1H),7.54-7.41(m,3H),7.29-7.12(m,11H),7.06-7.00(m,1H),6.93-6.78(m,3H),6.46(t,1H),6.28(d,1H),5.96(ddd,2H),5.19(s,2H),4.57(d,1H),4.35-4.01(m,8H),3.94(d,J＝2.1Hz,3H),3.82-3.41(m,22H),3.10(s,3H),2.81(s,3H)。MS(ESI)m/z 900.3(M+H)+。
实施例9
(7R,20R)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使实施例7Q(36mg)溶于0.5mL二氯甲烷中，并用0.5mL三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅拌10分钟并浓缩。使残余物溶于四氢呋喃(696μL)中，并加入约37％甲醛水性混合物(10μL)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.1mg)。在环境温度下搅拌所得混合物直至LC/MS指示反应完成(约30分钟)。加入氢氧化锂水溶液(1M，696μL)，然后加入0.2mL甲醇，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。除去挥发物，并通过逐滴加入三氟乙酸将所得水性混合物酸化。加入乙腈(1mL)以溶解所述物质，并将混合物直接在Gilson反相HPLC(Zorbax，C-18，250×2.54mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；10-100％B至A梯度)上纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.13(s,3H),2.57-2.72(m,4H),2.74(s,3H),2.76-2.86(m,2H),2.98-3.11(m,2H),3.12-3.25(m,4H),3.30(q,2H),3.69(dd,1H),4.30(dt,1H),4.51(t,2H),5.10-5.21(m,2H),5.93(d,1H),6.41(t,1H),6.90(d,1H),7.04(dd,1H),7.10(d,1H),7.13-7.23(m,4H),7.24-7.32(m,2H),7.40(d,1H),8.59(d,1H),8.76(s,1H)。LC/MS m/z(APCI)m/z 920.2(M+H)+。
实施例10
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例10A
4-溴-2-氯-3-甲基苯甲醛
向实施例1R(4.5g)于四氢呋喃(27.0mL)中的混合物中缓慢加入50mL1摩尔浓度HCl水性混合物，并使混合物回流4小时。冷却至环境温度后，将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分配在两相之间。除去水层，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.53(s,3H),7.60(d,1H),7.79(d,1H),10.32(s,1H)。
实施例10B
4-溴-2-氯-3-甲基苯甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例10A(265mg)于二氯甲烷(12mL)与2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(195mg)中的混合物中加入乙酸(0.325mL)、氰基硼氢化钠(143mg)和甲醇(3.03mL)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，并加入二碳酸二叔丁酯(0.395mL)。继续搅拌另外两小时。加入三乙胺(1mL)。加入甲醇(5mL)后，使物质溶解。将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970002191
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002192
Rf gold 24g硅胶柱(用溶剂A＝2:1乙酸乙酯:乙醇，含3％三乙胺；溶剂B＝按3％三乙胺的庚烷洗脱；0-100％A至B)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 462.2(M+H)+。
实施例10C
基2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
如实施例7H中所述，用实施例10B替代实施例7G来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 508.4(M+H)+。
实施例10D
(R)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((叔丁氧羰基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例7N中所述，用实施例10C替代实施例7H来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1136.4(M+H)+。
实施例10E
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例10D(74mg)溶于1mL二氯甲烷中，并用1mL三氟乙酸处理。将混合物在环境温度下搅拌10分钟并浓缩。使残余物溶于二氯甲烷(6.5mL)中并依次加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(37.1mg，HATU)、1-羟基苯并三唑水合物(7.5mg)、4-二甲基氨基吡啶(0.8mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.23mL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970002201
TeledyneIsco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002202
Rf gold 12g硅胶柱(用溶剂A＝2:1甲醇:水；溶剂B＝乙酸乙酯洗脱；0-50％A至B)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 962.3(M+H)+。
实施例10F
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使实施例10E(43.3mg)溶于四氢呋喃(0.6mL)中，并加入1摩尔浓度氢氧化锂水溶液(0.6mL)，然后加入0.25mL甲醇。将混合物在环境温度下搅拌4小时。浓缩混合物以除去挥发物，并将所得水性混合物用三氟乙酸酸化直至pH值接近1。加入1mL乙腈，使形成的沉淀重新溶解。所得混合物直接通过Gilson反相制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；10-100％B至A梯度)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.82(s,3H),2.66-2.77(m,5H),2.79-2.91(m,5H),3.10-3.18(m,5H),3.20-3.36(m,2H),3.44(d,1H),3.73-3.86(m,1H),4.09-4.20(m,1H),4.42(d,1H),4.48-4.54(m,2H),4.67-4.83(m,2H),4.87-4.96(m,1H),5.53-5.63(m,1H),6.51(d,1H),6.72(d,1H),6.83(d,1H),6.87(d,1H),7.01-7.11(m,5H),7.20-7.28(m,2H),8.41(d,1H),8.47(s,1H)。LC/MS(APCI)m/z 934.1(M+H)+。
实施例11
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例11A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
通过将氮气鼓泡通入混合物中3分钟，使实施例1L(2.65g)、2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌(0.5摩尔浓度于乙醚中；12mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.275g)和1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁(0.355g，QPHOS)于无水四氢呋喃(14.7mL)中的混合物脱气。将混合物在70℃下搅拌90分钟。冷却至环境温度后，将混合物倒入分液漏斗中，并用乙酸乙酯稀释。分离各层，并将有机混合物用水和饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002211
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002212
Rf gold 24g硅胶柱(用10-75％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 565.3(M+H)+。
实施例11B
(R)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
如实施例7L中所述，用实施例11A替代实施例7K来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 523.2(M+H)+。
实施例11C
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例7M中所述，用实施例11B替代实施例7L来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 831.1(M+H)+。
实施例11D
(R)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((叔丁氧羰基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例7N中所述，用实施例11C替代实施例7M并用实施例10C替代实施例7H来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1130.4(M+H)+。
实施例11E
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例10E中所述，用实施例11D替代实施例10D来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 956.3(M+H)+。
实施例11F
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例10F中所述，用实施例11E替代实施例10E来制备标题化合物。1H NMR(120℃)(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.82(s,3H),2.74(s,3H),2.81-2.95(m,5H),3.10-3.21(m,4H),3.23-3.42(m,2H),3.45(d,1H),3.74(s,3H),3.76-3.86(m,1H),4.09-4.21(m,1H),4.42(d,1H),4.77-4.99(m,3H),5.60-5.65(m,1H),6.51(d,1H),6.77(d,1H),6.84(d,1H),6.99-7.13(m,7H),7.18-7.26(m,2H),7.35-7.45(m,1H),7.51-7.58(m,1H),8.49(s,1H),8.66(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z928.3(M+H)+。
实施例12
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
标题化合物在合成实施例11F期间获得并通过Gilson反相制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×2.54柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；10-100％B至A梯度)分离。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.25(s,3H),2.55(dd,1H),2.69-2.79(m,5H),2.79-2.89(m,4H),2.96-3.08(m,1H),3.08-3.18(m,4H),3.37-3.49(m,2H),3.74(s,3H),3.79(d,1H),3.97-4.09(m,1H),4.48-4.57(m,1H),4.88(d,1H),5.00-5.17(m,2H),6.16(dd,1H),6.20-6.28(m,1H),6.40(d,1H),6.46(d,1H),6.82(d,1H),6.98-7.08(m,3H),7.08-7.15(m,3H),7.18-7.26(m,2H),7.37-7.45(m,1H),7.53(dt,1H),8.44(s,1H),8.55-8.63(m,1H)。LC/MS(APCI)m/z 928.3(M+H)+。
实施例13
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例13A
(R)-2-((5-((1S)-4-氨基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例7N中所述，用实施例11C替代实施例7M来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 890.3(M+H)+。
实施例13B
2-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-氨基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-氧代基丙基)-4-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
如实施例7O中所述，用实施例13A替代实施例7N来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 834.2(M+H)+。
实施例13C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例7P中所述，用实施例13B替代实施例7O来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 816.2(M+H)+。
实施例13D
(7R,20S)-16-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基}-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例7Q中所述，用实施例13C替代实施例7P来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1028.4(M+H)+。
实施例13E
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例9中所述，用实施例13D替代实施例7Q来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.12(s,3H),2.75(s,5H),2.96-3.52(m,12H),3.64-3.74(m,1H),3.74(s,3H),4.31(dt,1H),5.18-5.29(m,2H),5.93(d,1H),6.41(t,1H),6.94(d,1H),6.99-7.08(m,2H),7.08-7.20(m,3H),7.22-7.30(m,2H),7.38-7.44(m,2H),7.46(d,1H),7.53(dd,2H),8.75(s,1H),8.84(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 914.3(M+H)+。
实施例14
(7R)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例10F中所述，用实施例13C替代实施例10E来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.17(s,3H),3.01(dd,1H),3.12(d,1H),3.35-3.44(m,1H),3.51-3.57(m,4H),3.78(s,3H),5.17-5.30(m,2H),5.92(s,1H),6.33(t,1H),6.96(d,1H),6.98-7.29(m,6H),7.30-7.40(m,3H),7.42-7.50(m,2H),7.57(d,1H),8.77(s,1H),8.87(d,1H),9.21(s,1H)。LC/MS(APCI)m/z 788.1(M+H)+。
实施例15
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例15A
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例7Q中所述，用实施例13C替代实施例7P并用3-(N-甲基哌嗪)丙基溴二氢溴酸盐替代4-(2-溴甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 956.3(M+H)+。
实施例15B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-15-氧代基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例10F中所述，用实施例15A替代实施例10E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.64-1.79(m,2H),2.12(s,3H),2.82(s,3H),2.88-3.63(m,14H),3.66-3.73(m,1H),3.74(s,3H),4.11(dt,1H),5.23(s,2H),5.95(d,1H),6.41(t,1H),6.94(d,1H),6.98-7.09(m,2H),7.09-7.19(m,4H),7.22-7.30(m,2H),7.34-7.49(m,3H),7.53(dd,1H),8.75(s,1H),8.84(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 928.2(M+H)+。
实施例16
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-16-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例16A
2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛
向2L圆底烧瓶中装入2,5-二羟基苯甲醛(30g)、咪唑(29.6g)和二氯甲烷(543mL)。将烧瓶放在水浴中，并加入固体叔丁基氯二甲基硅烷(32.7g)。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，此时薄层色谱法表明起始物质完全消耗。将反应混合物倒入带有200mL水的分液漏斗中。震荡两相混合物，并分离各层。将水层用100mL二氯甲烷洗涤，并将有机层合并。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将所述物质用于下一步。向配有内部温度探头、回流冷凝器和搅拌棒的1L三颈圆底烧瓶中装入含5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基苯甲醛(45g，178mmol)的丙酮(297mL)。加入固体K2CO3(27.1g)，然后逐滴加入纯净的苄基溴(21.21mL)。将混合物在环境温度下搅拌10分钟，并加热至55℃。将反应混合物搅拌过夜。使反应混合物冷却至环境温度，然后倒在冷水(200mL)上。然后将混合物转移至1L分液漏斗中。将粗产物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过在Grace
Figure BDA0002450174970002261
系统上于330g柱上(0-5％乙酸乙酯/庚烷洗脱梯度)进行硅胶色谱法来纯化。合并含所需产物的洗脱份，浓缩并真空干燥，获得标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 10.35(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.22(d,1H),7.15(dd,1H),7.11(d,,1H),5.21(s,2H),0.93(s,10H),0.16(s,7H)。
实施例16B
(E)/(Z)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸乙酯
将2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(37.1g)称入50mLErlenmyer烧瓶中，并经无水MgSO4干燥。将混合物在0.5英寸二氧化硅床上过滤，并用甲苯(50mL)洗涤至1L圆底烧瓶中。浓缩甲苯混合物，并加入200mL四氢呋喃，然后加入Cs2CO3(42.8g)。将混合物在环境温度下搅拌20分钟。加入实施例16A(15g)的四氢呋喃混合物(15mL+50mL洗涤液)，并将反应混合物在环境温度下搅拌66小时。过滤反应混合物，并将滤液转移至具有200mL水的分液漏斗中。分离各层。将水层用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤，并将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过在Grace
Figure BDA0002450174970002271
系统上在330g柱上(0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱梯度)进行硅胶色谱法来纯化。合并含所需产物的洗脱份，浓缩并真空干燥，获得呈不可分离的E/Z混合物形式的标题化合物。发现E/Z比对于随后的步骤无关紧要。Z异构体(暂时分配)的1H NMR:1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.63(s,1H),7.48-7.32(m,5H),7.15(d,1H),7.10(d,1H),6.92(dd,1H),5.13(s,2H),4.20(q,2H),2.27(s,3H),1.23(t,3H),0.94(s,9H),0.16(s,6H)。E异构体(暂时分配)的1H NMR：1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.48-7.29(m,5H),6.98(d,1H),6.88(s,1H),6.80(d,2H),5.05(s,2H),4.02(q,2H),2.20(s,3H),1.03(t,3H),0.94(s,9H),0.15(s,6H)。MS(ESI)m/z 488.0(M+NH4)+。
实施例16C
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向100mL帕尔不锈钢反应器中装入脱气的甲醇(37.5mL)和实施例16B(10.5g)。在充满氮气的手套箱中，向小瓶中装入(1,2-双[(2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(0.45g)，并加入脱气的甲醇(4mL)。将催化剂混合物盖上并移至手套箱外，并经由注射器加入反应器中。将反应混合物在35℃下在50psi氢气下搅拌8小时。使反应混合物冷却至环境温度并过滤。浓缩滤液。粗物质在硅胶塞上用20％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂来纯化。合并含所需产物的洗脱份并浓缩，获得标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.48-7.43(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.35-7.29(m,1H),6.93(dt,1H),6.72-6.66(m,2H),5.12(dd,1H),5.09-5.00(m,2H),4.03(qd,2H),3.16(dd,1H),2.96(dd,1H),1.97(s,3H),1.07(t,3H),0.93(s,9H),0.14(s,6H)。MS(DCI)m/z 490.2(M+NH4)+。用以下方法确定对映异构体过量：向小瓶中装入实施例16C(8mg)和四氢呋喃(1mL)。一次性加入1M的四丁基氟化铵混合物。5分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(1mL)稀释并倒在水(1mL)上。剧烈搅拌两相混合物，分离各层，并经由移液管除去有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。分析型SFC：5-50％甲醇，ChiralPak IC柱，R对映异构体的保留时间＝2.28分钟，S对映异构体的保留时间＝2.08分钟。确定样品的对映异构体过量>99％。
实施例16D
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基苯基)丙酸乙酯
将含实施例16C(10.2g)的乙醇(70mL)加入250mL压力瓶中的5％Pd/C(湿JM#9)(0.517g)中。将混合物在35℃下在50psi氢气(g)下搅拌7.5小时。使反应混合物冷却至环境温度并过滤。浓缩滤液，获得标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.08(s,1H),6.68-6.60(m,1H),6.59-6.49(m,2H),5.09(dd,1H),4.05(q,2H),3.02(dd,1H),2.87(dd,1H),1.99(s,3H),1.11(t,3H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。MS(ESI)m/z 399.8(M+NH4)+。分析型SFC：5-50％甲醇，Whelk-O1(S,S)柱，R对映异构体的保留时间＝1.828分钟，S对映异构体的保留时间＝1.926分钟。确定样品的对映异构体过量>99％。
实施例16E
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向烘箱干燥的500mL圆底烧瓶中加入实施例16D(8g)、三苯基膦(10.97g)、实施例7E(5.58g)和四氢呋喃(105mL)。将反应混合物放于冰浴中。当将反应冷却至3℃的内部温度时，加入固体(E)-N,N,N',N'-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(7.20g)(未观察到放热)，并且使反应混合物升温至环境温度过夜。约2分钟后，观察到沉淀。第二天早上薄层色谱法表明起始物质完全消耗。将反应混合物转移至500mL单颈圆底烧瓶中并浓缩。加入乙酸乙酯(100mL)，并将混合物搅拌约30分钟并过滤。浓缩滤液，并将粗物质在Grace
Figure BDA0002450174970002291
系统上使用220g硅胶柱使用0-25％乙酸乙酯/庚烷来纯化。合并含有纯产物的洗脱份并浓缩，获得标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.66(d,1H),7.30(d,1H),6.89(d,1H),6.73(d,1H),6.69(dd,1H),5.14(dd,1H),5.09(d2H),4.52(t2H),4.06(qd,2H),3.23(dd,1H),3.02(dd1H),2.81(qt,2H),1.99(s,3H),1.10(t,3H),0.93(s,9H),0.14(s,6H)。MS(ESI)m/z 387.1(M+H)+。
实施例16F
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向实施例16E(3.2g)于乙醇(60mL)中的混合物中加入无水碳酸钾(3.015g)，并将混合物在室温下搅拌并通过LC/MS监测。2小时后，LC/MS显示起始物质完全消耗，主要峰与所需产物一致。将混合物倒入水(100mL)中，并将混合物用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物未经纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z545.0(M+H)+。
实施例16G
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向含实施例16F(2.97g)的250mL圆底烧瓶中加入实施例1D(1.873g)、碳酸铯(5.33g)和叔丁醇(50mL)。盖上烧瓶，并将混合物在65℃下搅拌2小时。将混合物倒入分液漏斗中，并用乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 853.2(M+H)+。
实施例16H
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在室温下在氮气下使实施例16G(2.440g)溶解于四氢呋喃(24mL)中。逐滴加入四丁基氟化铵(5.73mL，1.0M的四氢呋喃溶液)。将混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物倒入分液漏斗中，并用乙酸乙酯和1:1水:饱和NH4Cl混合物稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogixIntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法(己烷中0-30％乙酸乙酯，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 739.2(M+H)+。
实施例16I
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将含实施例16H(1000mg)与碳酸铯(884mg)的N-N-二甲基甲酰胺(9mL)在0℃下剧烈搅拌，并用溴乙酸叔丁酯(0.238mL)处理。除去冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物倒入分液漏斗中，并用乙酸乙酯稀释。将混合物用水(两次)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 853.3(M+H)+。
实施例16J
(R)-2-((5-((1S)-4-氨基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例16I(300mg)、实施例7H(123mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(24.94mg)和碳酸铯(344mg)放在25mL压力小瓶中，并将反应混合物脱气并用氮气吹扫。经由注射器加入四氢呋喃(3.0mL)和水(0.75mL)，并将反应混合物脱气并用氮气吹扫。将反应混合物加热至40℃，保持3小时。向混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行快速色谱法(己烷中5-50％乙酸乙酯，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 912.2(M+H)+。
实施例16K
(3-[(2R)-2-{[5-((1S)-4-氨基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-乙氧基-3-氧代基丙基]-4-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯氧基)乙酸
使实施例16J(80mg)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，并加入0.5mL的三氟乙酸。3小时后，浓缩混合物。粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 856.2(M+H)+。
实施例16L
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例16K(51.4mg)溶于二氯甲烷(6mL)中。加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(34.2mg，HATU)、1-羟基苯并三唑水合物(6.89mg)、4-二甲基氨基吡啶(7.3mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.062mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2天。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离有机物，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法(10-100％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 838.1(M+H)+。
实施例16M
(7R,21S)-17-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例16L(67.1mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)。加入4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35.2mg)和碳酸铯(78.0mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌40分钟。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法(50-100％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1050.3(M+H)+。
实施例16N
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-氧代基-17-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例16M(90mg)溶于二氯甲烷(0.7mL)。加入三氟乙酸(0.7mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。LC/MS显示完全转化为一个与所需产物一致的峰。将混合物在减压下浓缩。粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 950.2(M+H)+。
实施例16O
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-16-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例16N(69mg)溶于四氢呋喃(1mL)中，并先后加入甲醛(18mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(46mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠混合物(水中0.1M)洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 964.3(M+H)+。
实施例16P
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-16-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例16O(70.4mg)于四氢呋喃(0.50mL)和甲醇(0.50mL)中的混合物中加入氢氧化锂混合物(水中1.0M)(1.10mL)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物浓缩，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并用三氟乙酸酸化。将混合物在Gilson反相HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)中5％至90％乙腈)上纯化，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.76(s,1H),8.57(d,1H),7.28(d,1H),7.20(d,1H),7.16-7.07(m,4H),6.99(d,1H),6.75(d,1H),6.56(dd,1H),6.10(t,1H),6.02(d,1H),5.11-4.98(m,2H),4.83(d,1H),4.57(d,1H),4.53(t,2H),4.42-4.28(m,1H),3.50(dd,1H),3.42-3.27(m,2H),3.25-3.09(m,2H),3.10-2.90(m,4H),2.90-2.80(m,2H),2.78(s,3H),2.43-2.23(m,4H),2.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 936.2(M+H)+。
实施例17
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例17A
4-溴-2-氯-N-(2-氯乙基)-3-甲基苯胺
向实施例7G(1.00g)和氯乙醛(0.691mL)于含0.78mL 1:16M HCl:甲醇的甲醇(10mL)中的搅拌混合物中加入氰基硼氢化钠(314mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌1天并浓缩。将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠混合物(1M水溶液)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 283.6(M+H)+。
实施例17B
2-氯-N-(2-氯乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
向100mL烧瓶中加入乙酸钾(1.040g)。将烧瓶用隔片盖上并在高真空下加热至100℃，保持1小时。冷却至环境温度后，快速加入双(频哪醇根基)二硼(1.795g)、实施例17A(1.00g)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(50.5mg)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(83mg)。将烧瓶盖上并抽空，并用氮气回填三遍。经由注射器引入新鲜脱气的2-甲基四氢呋喃(35mL)(在加入前将氮气鼓泡通入溶剂30分钟)。将搅拌的混合物抽空，并再次用氮气回填两次。将混合物在65℃下搅拌30小时。冷却至环境温度后，将混合物通过硅藻土床过滤，并用100mL乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法(庚烷中0-30％乙酸乙酯，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 329.8(M+H)+。
实施例17C
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-((2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例16H(700mg)、实施例17B(407mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(67.2mg)和碳酸铯(928mg)放在5mL小瓶中，脱气并用氮气吹扫。经由注射器向混合物中加入四氢呋喃(6.0mL)和水(1.5mL)，并且将反应容器脱气并用氮气吹扫。将反应混合物加热至55℃，保持1小时。将混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。浓缩有机物，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法来纯化(己烷中5-60％乙酸乙酯，线性梯度洗脱)，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 860.1(M+H)+。
实施例17D
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例17C(550mg)、碘化钠(96mg)和碳酸铯(416mg)于N,N-二甲基甲酰胺(55mL)中的混合物在45℃下搅拌18小时。向混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过在AnaLogixIntelliFlash280系统上进行硅胶快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 824.1(M+H)+。
实施例17E
(7R,21S)-19-氯-17-(2-氯乙基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例17D(115mg)和氯乙醛(0.035mL)于含0.1mL 1:16M HCl:甲醇的甲醇溶液(1mL)中的搅拌混合物中加入氰基硼氢化钠(17.54mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌1天。将混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠混合物(水中1M)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法(己烷中5-60％乙酸乙酯，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 886.1(M+H)+。
实施例17F
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例17E(58mg)于丙腈(0.5mL)中的搅拌混合物中加入1-甲基哌嗪(10.48mg)、碘化钠(15.69mg)和碳酸钠(11.09mg)。将反应混合物在75℃下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，用乙醇/甲醇(10/1)清洗，并在减压下浓缩。粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 950.2(M+H)+。
实施例17G
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例17F(38.0mg)于四氢呋喃(0.40mL)和甲醇(0.40mL)中的混合物中加入氢氧化锂(0.60mL，水中1.0M)。将混合物在环境温度下搅拌6小时。将混合物浓缩，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并用三氟乙酸酸化。将混合物在Gilson制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)中5％至90％乙腈)上纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s,1H),8.62(d,2H),7.27(d,1H),7.24-7.11(m,5H),6.91(d,1H),6.82(d,1H),6.74(dd,1H),6.13(dd,1H),5.65(d,1H),5.06(d2H),4.53(t,2H),4.40(dd,1H),4.08-3.91(m,1H),3.81(dd,1H),3.67-3.55(m,3H),3.31-3.15(m,5H),2.93-2.78(m,5H),2.76(s,3H),2.65(d,3H),2.20(s,3H)。MS(ESI)m/z922.2(M+H)+。
实施例18
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例17D(34mg)于四氢呋喃(0.50mL)和甲醇(0.50mL)中的混合物中加入氢氧化锂(0.619mL，水中1.0M)。将混合物在环境温度下搅拌1天并浓缩。使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并用三氟乙酸酸化。将混合物在Gilson制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)中5％至90％乙腈)上纯化，在冻干后得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.76(s,1H),8.67(s,1H),8.60(d,1H),7.35-7.27(m,2H),7.25(d,1H),7.23-7.16(m,2H),6.95-6.67(m,4H),5.99(dd,1H),5.84(d,1H),5.25(s,1H),5.01(s,2H),4.52(t,2H),4.42-4.27(m,1H),3.97-3.81(m,2H),3.76(dd,1H),3.24-3.13(m,1H),2.89-2.66(m,3H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/z 796.1(M+H)+。
实施例19
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例18的合成过程中分离出标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm13.23(s,1H),8.61-8.53(m,2H),7.41(d,1H),7.36-7.31(m,2H),7.24-7.12(m,2H),6.81-6.69(m,2H),6.63(d,1H),6.43(d,1H),6.12(d,1H),5.94(s,1H),5.72(dd,1H),5.08(q,2H),4.57-4.43(m,2H),4.29-4.15(m,1H),3.90(ddd,1H),3.78(d,1H),3.53-3.44(m,2H),2.79(qt,2H),2.46-2.39(m,1H),2.38(s,3H)。MS(ESI)m/z 796.0(M+H)+。
实施例20
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例20A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-氰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
用氮气吹扫实施例1L(3g)、氰化锌(0.799g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.65g)于无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物，并在70℃下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(己烷中60％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 476(M+H)+。
实施例20B
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例20A(0.5g)于含60％乙酸的水(25mL)中的混合物用雷尼镍(RaneyNickel)(100mg)处理。将混合物在室温在氢气下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。残余物通过硅胶色谱法(己烷中60％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(DCI)m/z479(M+H)+。
实施例20C
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-N-吗啉基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例20B(300mg)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入2-N-吗啉基乙胺(98mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(199mg)。将混合物在室温下搅拌4小时，并通过加入饱和碳酸氢钠水性混合物淬灭。反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与盐水(100mL)之间。浓缩有机相，并溶于四氢呋喃(5mL)中。向混合物中加入二碳酸二叔丁酯(151mg)和4-二甲基氨基吡啶(0.8mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱法纯化(己烷中60％乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(DCI)m/z693(M+H)+。
实施例20D
(R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-N-吗啉基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
实施例20D是根据针对实施例1O所述的程序，用实施例20C替代实施例1N来制备。
实施例20E
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-N-吗啉基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向含实施例20D(300mg)、碳酸铯(300mg)和无水叔丁醇(5mL)的烧瓶中加入实施例1D(170mg)。将混合物在65℃下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并将物质过滤。浓缩有机相，并通过硅胶色谱法(乙酸乙酯中20％甲醇)来纯化，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 958(M+H)+。
实施例20F
(4-溴-2-氯-3-甲基苯基)甲醇
向冷(0℃外浴)的实施例10A(20g)于甲醇(200mL)中的混合物中分批加入硼氢化钠(4.86g)。使反应升温至室温过夜，并通过加入1M HCl水溶液(150mL)、水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)淬灭。分离各层，并将水层用另外的乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于随后的步骤。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.5(d,1H),7.2(d,1H),4.75(d,1H),和2.55(s,3H)。
实施例20G
((4-溴-2-氯-3-甲基苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向实施例20F(170mg)和1H-咪唑(74mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物加入叔丁基氯二甲基硅烷(163mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，并分离各层。将有机相用盐水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷中5％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 350(M+H)+。
实施例20H
叔丁基((2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基)氧基)二甲基硅烷
将实施例20G(1.1g)于四氢呋喃(10mL)中的混合物冷却至-78℃，向反应中加入正丁基锂(2.4mL，己烷中2.5M)，并将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。向混合物中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(696mg)，并使混合物升温至室温。反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与盐水(100mL)之间。浓缩有机相，并通过硅胶柱色谱法(庚烷中10％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 397(M+H)+。
实施例20I
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-N-吗啉基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将实施例20E(130mg)、实施例20H(81mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(10mg)和碳酸铯(88mg)的混合物抽空并用氩气填充。向混合物中加入脱氢的四氢呋喃(6mL)与水(1.8mL)的混合物。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法(用庚烷中60-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 1148(M+H)+。
实施例20J
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-N-吗啉基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲酰基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将实施例20I(110mg)于四氢呋喃(5mL)中的混合物冷却至0℃，并加入四丁基氟化铵(0.2mL，1M四氢呋喃溶液)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。浓缩有机相，并使其重新溶于二氯甲烷(5mL)中。向混合物中加入含戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(41mg)的二氯甲烷(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌约30分钟。浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱法(用100％乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 1032(M+H)+。
实施例20K
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向含实施例20J(80mg)的二氯甲烷(2mL)中加入三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。浓缩混合物，并分配在乙酸乙酯(100mL)与碳酸氢钠混合物(30mL)之间。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使中间体溶于二氯甲烷(5mL)中，并加入硫酸镁(500mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(46mg)。将混合物再搅拌20分钟，并在真空下浓缩。反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与盐水之间。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使粗产物溶于四氢呋喃(4mL)、水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中。加入氢氧化锂一水合物(8mg)。将反应混合物在室温下搅拌两天。通过加入三氟乙酸将混合物酸化并浓缩。残余物通过反相HPLC(Zorbax C-18，含0.1％v/v三氟乙酸的水中10％至50％乙腈)来纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.63(s,1H),8.61(d,1H),7.49(dd,1H),7.45(ddd,1H),7.40(d,1H),7.27-7.16(m,5H),7.13(ddd,3H),7.03(td,2H),6.73(d,1H),6.35(d,1H),5.91(dd,1H),5.20-4.97(m,2H),4.00-3.56(m,5H),3.74(s,3H),3.44(t,2H),3.32(t,4H),3.19(dtd,3H),2.48(p,4H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z 888(M+H)+。
实施例21
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯
将实施例11F(120mg)、碘化钠(29.6mg)和碳酸铯(300mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)并加入特戊酸氯甲酯(35mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。加入水(2.5mL)，并用三份乙酸乙酯萃取沉淀物。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶制备型薄层色谱法(20×20cm；1mm厚；用乙酸乙酯中40％2:1甲醇:水洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.03(s,9H),1.23(s,3H),1.83(s,3H),2.13(s,3H),2.22-2.44(m,3H),2.45-2.50(m,1H),2.55-2.64(m,1H),3.04-3.58(m,8H),3.74(s,3H),3.82(d,1H),3.93-4.03(m,1H),4.48(d,1H),4.87(d,1H),4.93(d,1H),5.73-5.79(m,2H),6.46-6.67(m,1H),6.79(d,1H),7.03-7.11(m,3H),7.12-7.21(m,4H),7.22-7.31(m,3H),7.44-7.50(m,1H),7.50-7.54(m,1H),8.47(s,1H),8.74(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 1042.5(M+H)+。
实施例22
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(2-甲氧基乙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例22A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例20C中所述通过用2-甲氧基乙胺代替2-N-吗啉基乙胺来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 638(M+H)+。
实施例22B
(R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
如实施例1O中所述，通过用实施例22A代替实施例1N来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 596(M+H)+。
实施例22C
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-N-吗啉基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例20E中所述，通过用实施例22B代替实施例20D来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 902(M+H)+。
实施例22D
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例20I中所述，通过用实施例22C代替实施例20E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1093(M+H)+。
实施例22E
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲酰基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例20J中所述，通过用实施例22D代替实施例20I来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 977(M+H)+。
实施例22F
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(2-甲氧基乙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例20K中所述，通过用实施例22E代替实施例20J来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 10.35(s,1H),8.67-8.61(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.50(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.50-7.38(m,1H),7.38-7.08(m,10H),7.03(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.58-6.53(m,1H),5.98(m,1H),5.29-5.16(m,1H),5.08(d,J＝14.9Hz,1H),4.63-4.48(m,1H),4.37(m,1H),4.29(d,J＝13.8Hz,1H),3.92(q,J＝4.6,4.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.37(s,3H),3.23(d,J＝13.9Hz,3H),2.96(d,J＝6.7Hz,1H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 833(M+H)+。
实施例23
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例1U(100mg)于二氯甲烷(5mL)和乙酸(1mL)的混合物中加入2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(39mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(186mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，并通过加入饱和碳酸氢钠水性混合物淬灭。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤混合物，并在减压下去除溶剂。使残余物溶于三氟乙酸/四氢呋喃/水(3/3/0.5)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并通过加入饱和碳酸氢钠水性混合物淬灭。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取反应混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物溶于二氯甲烷(5mL)中，并加入硫酸镁(500mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)。将混合物搅拌20分钟，并通过加入乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水性混合物(30mL)淬灭。分离各层，并将有机层用另外的饱和碳酸氢钠水性混合物和盐水(30mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。使残余物溶于四氢呋喃(8mL)、水(4mL)和甲醇(4mL)的混合溶剂系统中，并加入固体氢氧化锂一水合物(10mg)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并将混合物用三氟乙酸(0.1mL)酸化并在减压下浓缩。使残余物溶于二甲亚砜/甲醇中，并通过反相HPLC(Zorbax C-18，含0.1％v/v三氟乙酸的水中10％至80％乙腈)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.64-8.55(m,2H),7.53-7.35(m,4H),7.24-7.16(m,4H),7.12(ddd,3H),7.08-6.97(m,2H),6.74(d,1H),6.33(d,1H),5.90(dd,1H),5.18-4.96(m,2H),4.03-3.74(m,5H),3.72(s,3H),3.43(dt,3H),3.35-3.05(m,2H),2.47(p,4H),2.28(dp,4H),1.72(s,3H)。MS(ESI)m/z 922(M+H)+。
实施例24
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例23中所述的程序，用2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺替代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65-8.59(m,2H),7.50-7.38(m,5H),7.31(dtd,4H),7.25-7.07(m,2H),7.00(qd,2H),6.82(d,1H),6.02-5.88(m,1H),5.54-5.43(m,1H),5.24(d,1H),4.60-4.39(m,2H),3.95(dd,2H),3.72(s,3H),3.66-3.55(m,4H),3.53-3.44(m,2H),3.43-3.38(m,2H),3.17(s,3H),3.03-2.85(m,2H),2.71-2.59(m,1H),1.89(s,3H)。MS(ESI)m/z 877(M+H)+。
实施例25
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-16-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例25A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代基丙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例11A中所述，用(3-(叔丁氧基)-3-氧代基丙基)溴化锌(II)(乙醚混合物中0.5摩尔浓度)替代2-叔丁氧基-2-氧代基乙基氯化锌来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 579.3(M+H)+。
实施例25B
(R)-3-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代基丙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
如实施例7L中所述，用实施例25A替代实施例7K来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 523.2(M+H)+。
实施例25C
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代基丙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例7M中所述，用实施例25B替代实施例7L来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 843.1(M+H)+。
实施例25D
(R)-2-((5-((1S)-4-氨基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代基丙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例7N中所述，用实施例25C替代实施例7M来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 904.0(M+H)+。
实施例25E
3-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-氨基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-氧代基丙基)-4-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸
如实施例7O中所述，用实施例25D替代实施例7N来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 848.2(M+H)+。
实施例25F
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例7P中所述，用实施例25E替代实施例7O来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 830.2(M+H)+。
实施例25G
(7R,21S)-17-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例7Q中所述，用实施例25F替代实施例7P来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1042.4(M+H)+。
实施例25H
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-16-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例9中所述，用实施例25G替代实施例7Q来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.11(s,3H),2.18-2.31(m,1H),2.33-2.45(m,1H),2.57(t,2H),2.63-2.73(m,1H),2.76(s,3H),2.87-3.50(m,12H),3.58(dd,1H),3.72(s,3H),4.02-4.14(m,1H),5.08-5.19(m,2H),5.85-5.97(m,1H),6.25(d,1H),6.79(d,1H),6.89(dd,1H),7.01(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.09-7.22(m,5H),7.30(d,1H),7.39-7.47(m,2H),7.47-7.55(m,2H),8.72(s,1H),8.85(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 928.2(M+H)+。
实施例26
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-16-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
标题化合物作为实施例25H的合成过程中的副产物获得，并通过Gilson反相制备型反相HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；10-100％B至A梯度)分离。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.89-2.05(m,1H),2.07-2.19(m,1H),2.32-2.60(m,8H),2.63-2.73(m,1H),2.88-3.51(m,12H),3.71(s,3H),4.08(dd,1H),5.10-5.24(m,2H),6.08(dd,1H),6.27(d,1H),6.79-6.87(m,1H),6.88-6.96(m,2H),6.96-7.03(m,1H),7.07-7.23(m,5H),7.26(d,1H),7.37-7.44(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.53(d,1H),8.72(s,1H),8.84(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z928.2(M+H)+。
实施例27
(7S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸(5-甲基-2-氧代基-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
如实施例21中所述，用4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮替代特戊酸氯甲酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.88(s,3H),2.06(s,3H),2.83(s,3H),2.97-3.57(m,15H),3.71(s,3H),3.76(d,1H),4.29-4.39(m,1H),4.49(d,1H),4.75-4.92(m,2H),4.93-5.04(m,2H),6.47-6.66(m,1H),6.76(d,1H),6.97-7.30(m,10H),7.40-7.54(m,2H),8.39(s,1H),8.70(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 1040.3(M+H)+。
实施例28
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基
-16-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸(5-甲基-2-氧代基-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
在实施例27的合成过程中分离出标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm1.88(s,3H),2.06(s,3H),2.20(s,3H),2.95-3.50(m,10H),3.54-3.66(m,5H),3.71(s,3H),4.21-4.34(m,1H),4.46(d,1H),4.72(s,2H),4.77-4.90(m,2H),4.91-5.05(m,2H),6.44-6.59(m,1H),6.76(d,1H),6.98-7.29(m,10H),7.40-7.52(m,2H),8.39(s,1H),8.70(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 1040.3(M+H)+。
实施例29
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{[3-(吗啉-4-基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例23中所述的程序，用(3-N-吗啉基氧杂环丁烷-3-基)甲胺替代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.68-8.58(m,2H),7.58-7.35(m,3H),7.35-7.16(m,5H),7.13(td,3H),7.00(dtd,2H),6.79(d,1H),6.32(d,1H),5.98(dd,1H),5.13(dd,2H),4.28-3.75(m,5H),3.72(s,3H),3.53(t,4H),3.36-3.07(m,5H),2.88(dd,1H),2.72(dd,1H),2.40(tt,4H),1.77(s,3H)。MS(ESI)m/z 930(M+H)+。
实施例30
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[(噁烷-4-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例23中所述的程序，用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65(d,2H),7.68-7.39(m,3H),7.37-7.17(m,5H),7.13(td,3H),7.02(td,2H),6.90(s,1H),6.50-6.36(m,1H),6.10-5.84(m,1H),5.29-5.01(m,2H),4.12(s,6H),3.86(dt,2H),3.73(s,3H),3.55-3.09(m,5H),1.96-1.73(m,2H),1.72(s,3H),1.46-1.23(m,2H)。MS(ESI)m/z 873(M+H)+。
实施例31
(7R,20S)-15-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例23中所述的程序，用1-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)乙酮替代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65-8.56(m,2H),7.54-7.35(m,3H),7.30-7.18(m,5H),7.19-7.10(m,3H),7.03(t,2H),6.74(d,1H),6.34(d,1H),5.91(dd,1H),5.26-4.93(m,2H),3.94-3.77(m,9H),3.74(s,3H),3.42(t,2H),3.37-3.18(m,6H),3.13(dd,1H),2.04(s,3H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 929(M+H)+。
实施例32
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例23中所述的程序，用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙-1,2-二胺替代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.64-8.57(m,2H),7.53-7.38(m,3H),7.25-7.15(m,4H),7.13(ddd,3H),7.03(t,2H),6.72(d,1H),6.39(d,1H),5.91(dd,1H),5.24-4.93(m,2H),3.73(s,3H),3.73-3.55(m,9H),3.41(dt,3H),3.30(s,3H),3.27-3.12(m,3H),2.90(s,3H),1.70(s,3H)。MS(ESI)m/z 890(M+H)+。
实施例33
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-N-羟基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酰胺
向实施例1W(25mg)、盐酸羟胺(2.1mg)和1-苯并三唑基水合物(4.5mg)于N,N-二甲基甲酰胺(0.57mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.006mL)，并在环境温度下搅拌反应1.5小时。通过加入乙酸(0.1mL)和水(1mL)淬灭反应。溶液通过反相HPLC(
Figure BDA0002450174970002511
LunaTM C18 250×50mm柱)用30分钟内0.1％三氟乙酸/水中5％至85％乙腈洗脱来纯化。将含产物的洗脱份冻干，得到标题产物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 10.80(s,1H),8.90(s,1H),8.62(s,1H),8.56(d,1H),7.55-7.44(m,4H),7.16(dtd,8H),7.08-7.03(m,1H),6.79(d,1H),6.61(d,1H),5.98(dd,1H),5.17(d,1H),4.99(d,1H),4.37(s,2H),4.19(s,2H),3.75(s,3H),3.44-3.39(m,8H),3.22(dd,1H),3.11-3.00(m,4H),2.80(s,3H),1.57(s,3H)。MS(ESI)m/z 915.4(M+H)+。
实施例34
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例34A
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例1T(60mg)于二氯甲烷(3mL)和乙酸(0.3mL)中的混合物中加入1-(2-氨基乙基)哌啶-4-醇(10mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(44mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水性混合物和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于随后步骤。MS(ESI)m/z 1003.64(M+H)+。
实施例34B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例34A(73mg)于二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(1mL)中的混合物中加入几滴水。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水性混合物和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到残余物，使其溶于二氯甲烷(4mL)中。加入硫酸镁(无水，1g)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(232mg)。将混合物进一步搅拌1小时。反应混合物分配在乙酸乙酯(300mL)与饱和碳酸氢钠水性混合物(100mL)之间。将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到残余物，使其溶于四氢呋喃/甲醇/水(2:1:1，4mL)。加入氢氧化锂一水合物(50mg)。将混合物在室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂，并使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并用三氟乙酸(0.5mL)中和。通过在Gilson HPLC(
Figure BDA0002450174970002521
250×50mm，C18柱)上用35分钟内含0.1％三氟乙酸的水中20％乙腈至含0.1％三氟乙酸的水中75％乙腈洗脱进行反相色谱法来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65-8.54(m,2H),7.50(d,1H),7.45(t,1H),7.33-7.26(m,1H),7.23(dd,2H),7.19-7.10(m,3H),7.03(t,1H),6.88(d,1H),6.81(d,1H),6.75(d,1H),6.54(d,1H),6.43(d,1H),5.87(dd,1H),5.22-5.09(m,2H),4.18(d,1H),3.76(d,6H),3.24-3.09(m,2H),2.45(s,3H)。MS(ESI)m/z 901.3(M+H)+。
实施例35
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例35A
(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)于四氢呋喃(16mL)中的混合物中加入三乙胺(221mg)，然后加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(506mg)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，并在减压下浓缩。使残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(二氯甲烷中5-18％甲醇，线性梯度)上进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 312.1(M+H)+。
实施例35B
2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙胺
向实施例35A(100mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，并在减压下浓缩。粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 212.4(M+H)+。
实施例35C
2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛
将烘箱干燥的乙酸钾(4.20g)、双(频哪醇根基)二硼(5.98g)、实施例10A(5g，21.41mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.392g)都放入烘箱干燥的500mL圆底烧瓶中。加入干燥的维格罗柱，并用氩气将系统惰化45分钟。同时，将2-甲基四氢呋喃(107mL)用氩气喷气40分钟，并转移至含所述物质的反应烧瓶中。将混合物在90℃下搅拌(外部)，使反应回流。5小时后，使反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将滤液与木炭和硫代硅胶一起搅拌30分钟，并通过小的硅胶垫过滤，得到淡得多的滤液，将其通过旋转蒸发浓缩。使所述物质溶解于二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法(Grace系统，120g
Figure BDA0002450174970002541
Gold，30分钟内0-50％乙酸乙酯:庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.56(t,1H),7.80-7.65(m,2H),2.65(d,3H),1.38(d,13H)。
实施例35D
(2R)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲酰基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将实施例7M(1000mg)、实施例35C(403mg)、4-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺(19.05mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32.9mg)和碳酸铯(585mg)放于25mL压力小瓶中。通过在搅拌下向所述物质上吹氮气对所述物质喷气60分钟。同时，通过将氮气鼓泡通过，将无水1,4-二噁烷和水在搅拌下分别喷气60分钟。将喷过气的1,4-二噁烷(8.0mL)和水(1.0mL)分别经由套管转移至具有所述物质的小瓶中。将反应混合物在40℃下搅拌1天。通过硅藻土过滤反应混合物，并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用己烷中5-65％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 909.2(M+H)+。
实施例35E
(2R)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
通过使48g乙酸和36g三水合乙酸钠溶于甲醇中并加入甲醇以达到1L的体积来制备pH 4的缓冲液混合物。将实施例35D(100mg)和实施例35B(54.8mg)于1.0mL乙酸/乙酸钠pH 4甲醇混合物中的混合物在环境温度下搅拌25分钟。加入氰基硼氢化钠(8.29mg)。将混合物在环境温度下搅拌45分钟。浓缩混合物，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(二氯甲烷中1-5％甲醇，线性梯度)上进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1104.3(M+H)+。
实施例35F
2-(3-((2R)-2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-氧代基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
向实施例35E(45mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌50分钟，并在减压下浓缩。粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 1048.3(M+H)+。
实施例35G
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例35F(51mg)溶于二氯甲烷(4mL)中。然后加入1-双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(18.83mg)、1-羟基苯并三唑水合物(3.79mg)、4-二甲基氨基吡啶(4.03mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.034mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法(二氯甲烷中1-5％甲醇，线性梯度)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1031.1(M+H)+。
实施例35H
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例35G(18mg)于四氢呋喃(0.26mL)和甲醇(0.26mL)中的混合物中加入氢氧化锂(0.262mL，1.0M水溶液)。将混合物在环境温度下搅拌5小时，并在减压下浓缩。使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并用三氟乙酸酸化。将混合物在Gilson制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)中5％至90％乙腈)上纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.31(s,1H),8.52-8.41(m,2H),7.26(t,2H),7.15(t,2H),7.04(dd,1H),6.92-6.75(m,2H),6.72(d,1H),6.64(s,1H),4.89(d,1H),4.65(d,1H),4.48(dq,5H),3.87(d,1H),3.77-3.24(m,9H),3.22-3.02(m,5H),2.88-2.64(m,5H),1.84(s,3H)。MS(ESI)m/z 1002.3(M+H)+。
实施例36
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例35G的合成过程中分离出标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm9.19(s,1H),8.49(s,1H),8.28(s,1H),7.29-7.23(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.02(dd,1H),6.75(d,2H),6.50(d,2H),6.04(d,1H),5.13(s,1H),4.99(d,1H),4.78(s,1H),4.56(d,1H),4.48(td,2H),4.36(s,1H),3.96(s,1H),3.70-3.21(m,8H),3.09(d,5H),2.87-2.63(m,6H),2.31(s,3H)。MS(ESI)m/z 1002.2(M+H)+。
实施例37
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例23中所述的程序，用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺替代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.62-8.55(m,2H),7.52-7.39(m,4H),7.25-7.17(m,3H),7.17-7.07(m,5H),7.04-6.93(m,2H),6.70(d,1H),6.40(d,1H),5.91(dd,1H),5.19-4.88(m,2H),3.77(q,3H),3.72(s,3H),3.63-3.47(m,1H),3.45-3.25(m,2H),3.26-3.01(m,3H),2.87(s,6H),1.68(s,3H)。MS(ESI)m/z 846(M+H)+。
实施例38
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(3-羟基丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例38A
(R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((3-羟基丙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例1T(520mg)于二氯甲烷(10mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物中加入3-氨基-1-丙醇(134mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(378mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。LC/MS显示预期产物为主要峰。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水性混合物和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 934.2(M+H)+。
实施例38B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(3-羟基丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例34B中所述，用实施例38A代替实施例34A来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.73-8.57(m,2H),7.58(s,2H),7.54-7.44(m,4H),7.21-7.13(m,6H),7.09-7.02(m,4H),6.91(d,1H),6.55(d,1H),6.01(s,1H),5.31-5.02(m,2H),4.22(d,20H),3.76(s,3H),3.64(s,4H),3.20(d,2H),2.89(s,3H),2.73(s,3H)。MS(ESI)m/z832.2(M+H)+。
实施例39
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15,19-二甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例39A
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲酰基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((3-羟基丙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
使实施例38A(320mg)溶于三氟乙酸/四氢呋喃/水(3/3/0.5)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，并使残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用饱和碳酸氢钠水性混合物和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 934.2(M+H)+。
实施例39B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(3-羟基丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例39A(320mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，并加入无水硫酸镁(1.75g)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(232mg)。将混合物进一步搅拌1小时。将反应混合物加入乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠水性混合物(100mL)中。将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 860.1(M+H)+。
实施例39C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15,19-二甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在-78℃下向二甲亚砜(0.5mL)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入草酰氯(0.2mL)。将混合物在-78℃下搅拌20分钟，并通过注射器加入实施例39B(300mg)于二氯甲烷(5mL)中的混合物。40分钟后，将三乙胺(0.5mL)加入混合物中。将混合物搅拌过夜，并使温度升至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到作为次要成分的标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z858.1(M+H)+。
实施例39D
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15,19-二甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例39C(256mg)于四氢呋喃(10mL)和甲醇(5mL)和水(5mL)中的混合物中加入LiOH一水合物(120mg)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应混合物用三氟乙酸酸化，并在真空下浓缩。使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，并通过在Gilson HPLC(
Figure BDA0002450174970002591
250×50mm，C18柱)上用水(0.1％三氟乙酸)中20％至75％乙腈洗脱进行反相色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.69-8.58(m,2H),7.60-7.43(m,5H),7.37-7.10(m,11H),7.05(t,1H),6.88(d,1H),6.66(s,1H),6.09-5.98(m,1H),5.30-4.99(m,3H),4.68-4.18(m,4H),3.76(s,3H),3.21(s,3H),1.64(s,3H)。MS(ESI)m/z 788.2(M+H)+。
实施例40
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例40A
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在实施例39C的合成过程中，分离出作为次要产物的实施例40A。MS(ESI)m/z802.2(M+H)+。
实施例40B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例40A(256mg)于四氢呋喃(10mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)的混合物中加入LiOH(120mg)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应混合物用三氟乙酸酸化，并在真空下浓缩。使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，并通过在Gilson HPLC(
Figure BDA0002450174970002601
250×50mm，C18柱)上用35分钟内水(0.1％三氟乙酸)中20％至75％乙腈洗脱进行反相色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.67(s,2H),8.75(d,1H),8.71(s,1H),7.54(dd,1H),7.52-7.46(m,2H),7.37(dd,1H),7.32-7.25(m,4H),7.23-7.13(m,3H),7.09-6.97(m,2H),6.27(d,1H),6.12(dd,1H),5.37-5.09(m,2H),4.36(dd,2H),4.09(d,1H),3.77(s,5H),3.18(dd,1H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 774.1(M+H)+。
实施例41
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例41A
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例1T(300mg)于二氯甲烷(6mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物中加入乙醇胺(64mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(220mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水性混合物和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于最后一步。MS(ESI)m/z 920.1(M+H)+。
实施例41B
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-羟基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
向实施例41A(400mg)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(190mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用1N HCl水性混合物、饱和碳酸氢钠水性混合物和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 1020.33(M+H)+。
实施例41C
(2R)-3-(5-(((叔丁氧羰基)(2-氧代基乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
在-78℃下向二甲亚砜(0.5mL)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入草酰氯(0.2mL)。将混合物在-78℃下搅拌20分钟，并通过注射器加入实施例41B(650mg)于二氯甲烷(10mL)中的混合物。40分钟后，将三乙胺(0.5mL)加入混合物中，并将混合物搅拌过夜，同时使温度升至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 1018.0(M+H)+。
实施例41D
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲酰基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例41C(53mg)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中加入1-环丙基哌嗪(24mg)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(33mg)。将混合物在室温下搅拌40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一反应。MS(ESI)m/z 1027.4(M+H)+。
实施例41E
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例34B中所述，用实施例41D代替实施例34A来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65(d,1H),7.58-7.44(m,3H),7.34-7.11(m,7H),7.05(t,1H),6.86-6.77(m,4H),6.46-6.39(m,3H),5.94(dd,1H),5.24-5.00(m,2H),4.14(s,2H),3.46-2.94(m,18H),1.76(s,3H),1.24(s,1H),0.69-0.53(m,5H)。MS(ESI)m/z 926.3(M+H)+。
实施例42
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例42A
5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
4颈2L圆底烧瓶装有机械搅拌、回流冷凝器和热电偶/JKEM并将其放于冰浴中。在搅拌下加入乙酸(175mL)、硫酸(5.18mL)和水(36mL)。内部温度为约14℃。依次加入实施例1A(50g)、高碘酸(20.9g)和碘(48g)，并且混合物略微吸热。除去冰浴。加入加热罩，并将反应混合物加热至60℃并搅拌1小时。中途，温度上升至68-69℃。除去加热套，并使温度保持在68-70℃，无外部加热(注意)。等分试样的LC/MS表明与产物相对应的单个峰。使反应混合物冷却至室温(再次放在冰浴中以加速降温)，并将所得悬浮液过滤，用5:1乙酸:水(三次)和乙醚(五次)洗涤，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.60(s,1H),8.13(d,1H)。MS(ESI)m/z 405.0(M+H)+。
实施例42B
4-氯-5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶
向装有磁力搅拌、加热套、温度探头和通向氮气鼓泡器的回流冷凝器的250mL烧瓶中装入三氯氧化磷(57.3mL)和N,N-二甲基苯胺(17.64mL)。在5分钟内向混合物中加入实施例42A(56.22g)。将所得悬浮液加热至105℃，因此反应变得难以搅拌。将混合物加热0.5小时，并且停止加热。将物质尽可能地破碎，并与庚烷一起转移至布氏漏斗中。将所述物质压下并用庚烷洗涤，直到将大部分非常深的颜色过滤到滤瓶中，剩下较淡的物质。将物质缓慢地倒入迅速搅拌的冰冷水(1.2℃，600mL)中，并将混合物搅拌15分钟。将悬浮液过滤，并将物质用水洗涤，并单独用乙醚(200mL)洗涤。将所述物质风干，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.9(s,1H)。
实施例42C
4-氯-5-碘-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
将实施例42B(22g)、碘化铜(i)(0.992g)和双(三苯基膦)二氯化钯(1.828g)在圆底烧瓶中用氩气惰化约20分钟。加入N,N-二异丙胺(207mL)，并将混合物用氩气喷气约10分钟。向反应中鼓入1-丙炔(2.087g)，并将反应混合物在氩气下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将物质用水湿磨，过滤并风干，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 334.8(M+H)+。
实施例42D
(R)-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-碘-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将实施例1O(865mg)、碳酸铯(323mg)和实施例42C(663mg)于20mL叔丁醇中的混合物加热至65℃，保持3小时。使反应混合物冷却至室温，并分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。浓缩滤液，并且残余物通过硅胶色谱法用庚烷中40-80％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z735.0(M+H)+。
实施例42E
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将装入实施例42D(760mg)、实施例1S(420mg)、碳酸铯(1011mg)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(73.3mg)的圆底烧瓶抽空并用氮气回填2个循环。加入无水四氢呋喃(12mL)和脱气水(4mL)。将所得混合物用氮气喷气10分钟，并在65℃下加热5小时。混合物分配在乙酸乙酯与盐水之间。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相经硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，并且残余物通过硅胶色谱法用庚烷中60-90％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 819.2(M+H)+。
实施例42F
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲酰基-2-甲基苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在室温下将实施例42E(670mg)于6mL二氯甲烷中的混合物用10mL三氟乙酸和20滴水处理。将所得到的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩。将混合物用冰水浴冷却，并将残余物用饱和碳酸氢钠水性混合物缓慢中和。混合物分配在盐水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相经硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 761.2(M+H)+。
实施例42G
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在0℃下向实施例42F(100mg)于13mL二氯甲烷中的混合物中加入50mg
Figure BDA0002450174970002651
分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(84mg)，然后加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(19.68μL)。将混合物在室温下搅拌3小时，并分配在饱和碳酸氢钠水性混合物与二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相经硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，并且残余物通过硅胶色谱法用二氯甲烷中5-12％甲醇洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 872.3(M+H)+。
实施例42H
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将实施例42G(35mg)于0.5mL四氢呋喃和0.5mL甲醇中的混合物用氢氧化锂(602μL，1N水性混合物)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，在冰水浴冷却下用1N HCl水溶液将pH值调节至6，并用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在反相HPLC(含1％三氟乙酸水中5-75％乙腈)上纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物，其为两种阻转异构体的混合物，基于1H NMR，比例为3:1。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.69-8.50(m,2H),7.57-7.42(m,3H),7.29-7.11(m,4H),7.04(t,1H),6.85(d,0.75H),6.78(d,0.25H),6.65(d,0.25H),6.53(d,0.75H),5.92-5.81(m,1H),5.22-5.00(m,2H),4.42(m,2H),4.18(m,2H),3.76(s,3H),3.70-2.95(m,14H),2.78(s,3H),1.96(s,3H),1.86(s,3H)。MS(ESI)m/z 844.4(M+H)+。
实施例43
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例23中所述的程序来，用实施例35B替代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.66-8.61(m,2H),7.54-7.36(m,3H),7.29-7.11(m,7H),7.09-6.99(m,2H),6.74(d,1H),6.34(d,1H),5.91(dd,1H),5.24-4.95(m,2H),4.05-3.75(m,4H),3.75(s,3H),3.60(d,1H),3.48-3.05(m,11H),2.97-2.81(m,5H),1.76(s,3H)。MS(ESI)m/z 969(M+H)+。
实施例44
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例1T(200mg)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(84mg)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(104mg)和
Figure BDA0002450174970002671
分子筛(250mg)。将反应混合物搅拌过夜，并通过加入饱和碳酸氢钠水性混合物和乙酸乙酯淬灭。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于二氯甲烷(5mL)中，并加入三氟乙酸(5mL)。1小时后，将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(Zorbax C-18，含0.1％v/v三氟乙酸的水中10％至50％乙腈)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.01(s,1H),8.77-8.56(m,2H),7.63-7.37(m,3H),7.34-7.08(m,8H),7.03(td,1H),6.85(d,1H),6.41(d,1H),5.95(dd,1H),5.32-4.88(m,2H),4.46-3.84(m,6H),3.74(s,3H),3.61-3.35(m,2H),3.20(dt,8H),3.04(q,4H),1.75(s,3H),1.00(t,3H)。MS(ESI)m/z 915(M+H)+。
实施例45
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例45A
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲酰基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例41D中所述，通过用吡咯烷-3-醇代替1-环丙基哌嗪来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 988.42(M+H)+。
实施例45B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例34B中所述，通过用实施例45A代替实施例34A来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.71-8.58(m,2H),7.57-7.36(m,3H),7.28-7.12(m,7H),7.10-6.96(m,2H),6.73(d,1H),6.38(d,1H),5.92(dd,1H),5.23-4.97(m,2H),4.46(h,1H),3.76(s,6H),3.29-3.08(m,3H),2.17(s,2H),1.90(dt,1H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 887.3(M+H)+。
实施例46
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例46A
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例42F(100mg)于13mL二氯甲烷中的混合物中加入
Figure BDA0002450174970002681
分子筛(50mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(61.3mg)和1-(2-氨基乙基)哌啶-4-醇(18.94mg)于1mL二氯甲烷中的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜，并分配在饱和碳酸氢钠水性混合物与二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相经硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，并且残余物通过硅胶色谱法用二氯甲烷中30-60％甲醇洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 873.4(M+H)+。
实施例46B
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将实施例46A(35mg)于0.5mL四氢呋喃和0.5mL甲醇中的混合物用LiOH(601μL，1N水性混合物)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用10mL水稀释，并用乙酸将pH值调节至约5-6。将混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液。使残余物溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，并通过反相HPLC(具有1％三氟乙酸的水中5-75％乙腈)纯化，得到作为可分离的阻转异构体的标题化合物和实施例47。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65(s,1H),8.59(d,1H),7.53-7.42(m,4H),7.22-7.11(m,3H),7.08-6.99(m,2H),6.74(d,1H),6.37(s,1H),5.84(dd,1H),5.18-4.96(m,2H),3.95(d,1H),3.76(s,3H),3.82-3.0(m,16H),1.97(s,3H),1.90(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z 845.6(M+H)+。
实施例47
(7R,20R)-18-氯-15-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例46B的合成过程中分离出标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.60(s,1H),8.55(d,1H),7.52-7.41(m,3H),7.23(d,1H),7.13(d,1H),7.03(dt,3H),6.91(d,1H),6.76(t,2H),6.56(s,1H),5.80(dd,1H),5.13(s,2H),4.22(d,1H),3.85-3.02(m,16H),3.73(s,3H),2.27(s,3H),1.96(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z 845.6(M+H)+。
实施例48
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例23中所述的程序，用2-(1-甲基哌啶-4-基)乙胺替代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.63(d,2H),7.71-7.38(m,3H),7.40-7.10(m,9H),7.04(t,1H),6.87(s,1H),6.63(s,1H),5.98(s,1H),5.31-4.96(m,2H),4.69-4.15(m,3H),3.75(s,3H),3.74-3.62(m,4H),3.52-3.06(m,4H),3.00-2.68(m,5H),2.04-1.81(m,4H),1.70(s,3H),1.44(t,2H)。MS(ESI)m/z 900(M+H)+。
实施例49
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲
桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例49A
4-氯-6-碘呋喃并[2,3-d]嘧啶
在-78℃下在约5分钟内向4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶(1g)于四氢呋喃(30.8mL)中的混合物中加入二异丙基氨基锂(1M四氢呋喃/己烷溶液，7.1mL)，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。在10分钟内加入碘(1.8g)于四氢呋喃(15.4mL)中的混合物，并搅拌反应混合物。15分钟后除去冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用10％硫代硫酸钠混合物淬灭反应混合物，冷却至0℃，并搅拌1小时。将混合物过滤，并将物质用水和戊烷洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 281.0(M+H)+。
实施例49B
4-氯-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶
向两个20mL微波小瓶中装入实施例49A(770mg)、(4-氟苯基)硼酸(500mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg)和2-二叔丁基膦基-2'-4'-6'-三异丙基联苯(47mg)，并用氮气吹扫30分钟。用氮气吹扫四氢呋喃(8.8mL)和水(2.2mL)，并加入小瓶中。将每个小瓶在微波辐射下(
Figure BDA0002450174970002701
Initiator)在80℃下加热2小时。将反应冷却，合并，用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002712
Rf+(庚烷中0-20％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 249.3(M+H)+。
实施例49C
5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶
在室温下向实施例49B(1.2g)于N,N-二甲基甲酰胺(23.5mL)中的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.2g)，并将反应混合物搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取(3次)。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002713
Rf+(庚烷中0-15％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 329.0(M+H)+。
实施例49D
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例49C(200mg)和实施例68B(330mg)于叔丁醇(6.1mL)中的混合物中加入碳酸铯(600mg)，并将反应混合物在65℃下加热4小时。冷却后，在真空下除去一些叔丁醇，并将混合物用水和盐水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(三次)，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002711
Rf+(庚烷中5-60％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 829.2(M+H)+。
实施例49E
(2R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向含有实施例49D(200mg)、实施例64K(230mg)、碳酸铯(240mg)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(17mg)的小瓶中加入脱气的四氢呋喃(2.4mL)和水(600μL)，并将反应混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入1-吡咯烷二硫代甲酸铵盐(4mg)，并将混合物搅拌30分钟。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水和盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002721
Rf+(二氯甲烷中0-6％甲醇)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1350.5(M+H)+。
实施例49F
(2R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3-氯-4-(((R)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
向实施例49E(150mg)于二氯甲烷(600μL)和甲醇(600μL)中的混合物加入甲酸(630μL)，并将反应混合物搅拌90分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠混合物缓慢淬灭，并用乙酸乙酯萃取(三次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 1047.3(M+H)+。
实施例49G
(2R)-2-((5-(3-氯-4-(((R)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在室温下向实施例49F(114mg)于四氢呋喃(1mL)中的混合物中加入氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液，330μL)，并将反应混合物搅拌40分钟。用饱和氯化铵淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(三次)。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002722
Rf+(二氯甲烷中1-10％甲醇)上进行正相MPLC，然后在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10μm)(含有0.1％三氟乙酸的水中5-75％乙腈)进行反相HPLC来纯化。合并含产物的洗脱份，并用饱和碳酸氢钠中和。将混合物用二氯甲烷萃取(三次)，并且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈阻转异构体的混合物形式的标题化合物，含有未知量的四丁基铵盐。MS(ESI)m/z 933.4(M+H)+。
实施例49H
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例49G(57mg)于甲苯(6.1mL)中的混合物中加入三苯基膦(48mg)，然后加入N,N,N'N'-四甲基偶氮二甲酰胺(32mg)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10μm)(含有0.1％三氟乙酸的水中5-70％乙腈)进行反相HPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 915.4(M+H)+。
实施例49I
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例49H(39mg)于四氢呋喃(375μL)和甲醇(375μL)中的混合物中加入氢氧化锂(16mg)于水(375μL)中的混合物，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用三氟乙酸(65μL)淬灭并通过反相HPLC在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10μm)(含有0.1％三氟乙酸的水中5-65％乙腈)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.51(s,1H),7.59(d,1H),7.57-7.40(m,4H),7.30-7.17(m,3H),7.13(d,1H),7.03(t,1H),6.95(d,1H),6.85(d,1H),6.77(dd,1H),6.11(d,1H),5.61(dd,1H),5.25-5.08(m,3H),4.32-4.24(m,1H),4.13(dd,1H),3.74(s,3H),3.08-2.90(m,2H),2.81(s,3H),2.76-2.63(m,1H),2.43(s,3H)。MS(ESI)m/z 887.3(M+H)+。
实施例50
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例1T(65mg)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中加入3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺(24mg)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(33mg)。将混合物在室温下搅拌40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到粗产物，使其溶于二氯甲烷(8mL)、三氟乙酸(2mL)和几滴水中。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩。使残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，并用饱和碳酸氢钠水性混合物(50mL)和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到残余物，使其溶于四氢呋喃(5mL)中。加入十硼烷(30mg)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物加入甲醇(10mL)与1N HCl水溶液(30mL)的混合物中，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用固体K2CO3碱化，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水性混合物和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到残余物，使其溶于四氢呋喃(4mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中。加入氢氧化锂一水合物(50mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。LC/MS显示皂化已完成，并将混合物用三氟乙酸酸化并在真空下浓缩。使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，并通过在Gilson HPLC(
Figure BDA0002450174970002741
250×50mm，C18柱)上用35分钟内水(0.1％三氟乙酸)中20％至80％乙腈洗脱进行反相色谱法来纯化，得到标题化合物。1HNMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.64(q,2H),7.57-7.43(m,3H),7.30(d,1H),7.28-7.21(m,3H),7.19-7.11(m,4H),7.05(t,1H),6.86(d,1H),6.56(d,1H),5.95(dd,1H),5.23-4.88(m,2H),4.43-4.02(m,4H),3.76(s,3H),3.29-3.10(m,2H),2.79(s,3H),2.71(s,2H),2.10(s,2H),1.71(s,3H)。MS(ESI)m/z 914.3(M+H)+。
实施例51
(7R,21S)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例51A
(R)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
根据针对实施例35E所述的程序，用2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙-1-胺替代实施例35B制得标题化合物。MS(APCI)m/z 1057.42(M)+。
实施例51B
(R)-2-(3-(2-((5-((1S)-3-氯-4-(((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-氧代基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
根据针对实施例35F所述的程序，用实施例51A替代实施例35E制得标题化合物。
实施例51C
(7R,21S)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
根据针对35G所述的程序，用实施例51B替代实施例35F合成标题化合物。MS(APCI)m/z 1001.2(M+H)+。
实施例51D
(7R,21S)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据针对35H所述的程序，用实施例51C替代实施例35G合成标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.68(s,1H),8.49(s,1H),8.46(d,1H),7.27(t,2H),7.16(t,,2H),7.04(dd,1H),6.86-6.76(m,1H),6.73(d,1H),6.69-6.54(m,2H),4.91(d,1H),4.66(d,1H),4.55-4.40(m,5H),3.88(d,),3.70-3.02(m,13H),2.82(qt,2H),2.44-2.21(m,2H),1.86(s,3H)。MS(ESI)m/z 955.2(M+H)+。
实施例52
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例50中所述，通过用2-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)乙醇代替3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ8.73-8.61(m,2H),7.56-7.45(m,4H),7.35-7.12(m,12H),7.05(t,1H),6.86(d,1H),6.56(d,1H),5.95(dd,1H),5.27-4.99(m,2H),4.49-4.10(m,6H),3.75(d,6H),3.24-3.04(m,6H),2.79(d,3H),2.12(dd,3H),1.72(s,3H)。MS(ESI)m/z 944.2(M+H)+。
实施例53
(7R,21R)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例51D的合成过程中分离出作为次要组分的标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.56(s,1H),8.50(s,1H),8.28(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.19-7.11(m,2H),7.03(dd,1H),6.75(d,2H),6.50(d,1H),6.05(d,1H),5.14(s,1H),4.99(d,1H),4.78(d,,1H),4.58(d,1H),4.52-4.43(m,2H),4.36(s,1H),3.97(s,1H),3.88-3.00(m,15H),2.80(qt,2H),2.31(s,3H)。MS(ESI)m/z955.2(M+H)+。
实施例54
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{2-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-20-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例54A
(R)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
根据针对实施例35E所述的程序，用2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-胺替代实施例35B制得标题化合物。MS(APCI)m/z 1100.5(M+H)+。
实施例54B
(R)-2-(3-(2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-氧代基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
如实施例35F中所述，用实施例54A替代实施例35E来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1044.2(M+H)+。
实施例54C
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{2-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-20-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例35G中所述，用实施例54B替代实施例35F来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1026.2(M+H)+。
实施例54D
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{2-[4-(甲烷磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-20-甲基-15-氧代基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据针对35H所述的程序，用实施例54C替代实施例35G合成标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.52(s,1H),8.50(s,1H),8.47(d,1H),7.26(d,2H),7.16(t,2H),7.04(dd,1H),6.83(s,1H),6.73(d,1H),6.71-6.48(m,2H),4.90(d,1H),4.66(d,1H),4.48(qp,5H),3.88(d,1H),3.60-3.36(m,15H),3.04(s,3H),2.82(qt,2H),1.88(s,3H)。MS(ESI)m/z 998.3(M+H)+。
实施例55
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-16-[2-(3-氧代基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例55A
(R)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(3-氧代基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例35E中所述，用4-(2-氨基乙基)哌嗪-2-酮替代实施例35B来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1036.3(M+H)+。
实施例55B
(R)-2-(3-(2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(3-氧代基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-氧代基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
如实施例35F中所述，用实施例55A替代实施例35E来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 980.2(M+H)+。
实施例55C
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-16-[2-(3-氧代基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例35G中所述，用实施例55B替代实施例35F来制备标题化合物MS(APCI)m/z962.01(M+H)+。
实施例55D
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-氧代基-16-[2-(3-氧代基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例35H中所述，用实施例55C替代实施例35G来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.50(s,1H),8.48-8.44(m,2H),7.62(s,1H),7.26(q,2H),7.21-7.13(m,2H),7.04(td,1H),6.69-6.40(m,2H),6.83(s,1H),6.72(dd,1H),4.90(d,1H),4.67(d,1H),4.56-4.35(m,4H),3.97-3.77(m,2H),3.68-2.97(m,12H),2.96-2.86(m,2H),2.81(ddt,2H),1.85(s,3H)。MS(ESI)m/z934.2(M+H)+。
实施例56
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例56A
(1-(2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)乙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-溴乙基)氨基甲酸苯甲酯(500mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物加入三乙胺和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(623mg)。将混合物加热至50℃下过夜。薄层色谱法显示起始物质已消耗。将反应混合物用碳酸氢钠混合物淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。浓缩有机相，并通过在
Figure BDA0002450174970002801
Teledyne Isco系统上用100％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
实施例56B
(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例56A(160mg)于甲醇(5mL)中的混合物中添加Pd/C(10％，40mg)。将混合物脱气并填充H2，并在室温下于H2下搅拌过夜。薄层色谱法显示起始物质已消耗。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物，其未经纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/z 258(M+H)+。
实施例56C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例1U(50mg)于二氯甲烷(5mL)和乙酸(1mL)中的混合物中加入实施例56B(23mg)。加入分子筛(
Figure BDA0002450174970002802
50mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(26mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠水性混合物淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤混合物，并去除溶剂，得到粗产物，使其溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)中。将混合物搅拌30分钟，用水淬灭，并分配在水与乙酸乙酯之间。浓缩有机相。使残余物溶于四氢呋喃(2mL)、水(1mL)和甲醇(1mL)的混合物中。加入氢氧化锂(5mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用三氟乙酸酸化并浓缩。残余物通过在GilsonHPLC(
Figure BDA0002450174970002811
250×50mm，C18柱)上用35分钟内水(0.1％三氟乙酸)中20-80％乙腈洗脱进行反相色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.92-8.73(m,1H),8.65-8.52(m,2H),7.61-7.31(m,3H),7.34-7.07(m,8H),7.05-6.91(m,2H),6.70(d,1H),6.33(d,1H),5.88(dd,1H),5.23-4.94(m,2H),3.81(d,1H),3.72(s,3H),3.49(s,7H),3.13(dtd,6H),2.62-2.49(m,4H),2.19(d,2H),1.83-1.71(m,2H),1.71(s,3H)。MS(ESI)m/z 915(M+H)+。
实施例57
(7R,20S)-18-氯-15-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例57A
(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯
向N,N-二甲基哌啶-4-胺(217mg)于二氯甲烷(5mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物加入(2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(658mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水性混合物淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。浓缩有机相，并将粗物质通过在
Figure BDA0002450174970002812
Teledyne Isco系统上用100％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 306(M+H)+。
实施例57B
1-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
向实施例57A(150mg)于甲醇(5mL)中的混合物中加入Pd/C(10％，40mg)。将混合物脱气，填充H2并在室温下在H2下搅拌过夜。薄层色谱法显示起始物质已消耗。将反应混合物过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/z 171(M+H)+。
实施例57C
(7R,20S)-18-氯-15-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例23中所述，用实施例57B替代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺来制备实施例57C。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.71-8.45(m,2H),7.55-7.29(m,3H),7.29-7.06(m,8H),7.06-6.90(m,2H),6.71(d,1H),6.33(d,1H),5.89(dd,1H),5.22-4.90(m,2H),3.93-3.73(m,8H),3.72(s,3H),3.38(t,2H),3.30-2.95(m,5H),2.77(s,6H),2.22(d,2H),1.95-1.77(m,2H),1.71(s,3H)。MS(ESI)m/z 929(M+H)+。
实施例58
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例58A
(2-(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯
向(2-溴乙基)氨基甲酸苯甲酯(500mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物加入三乙胺和1-甲基哌嗪-2-酮(623mg)。将混合物加热至50℃，保持16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水性混合物淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。浓缩有机相，并通过在
Figure BDA0002450174970002821
Teledyne Isco系统上用100％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 292(M+H)+。
实施例58B
4-(2-氨基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮
向实施例58A(320mg)于甲醇(5mL)中的混合物中加入Pd/C(10％，40mg)。将混合物脱气，填充H2并在氢气气氛下于室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/z 158(M+H)+。
实施例58C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例23中所述的程序，用实施例58B替代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺来制备实施例58C。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.61(d,1H),7.45(dtd,3H),7.25-7.16(m,4H),7.11(td,4H),7.02(t,2H),6.79(d,1H),6.35(d,1H),5.91(dd,1H),5.21-4.99(m,2H),4.21-3.74(m,9H),3.72(s,3H),3.50-3.06(m,8H),2.85(s,3H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 915(M+H)+。
实施例59
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-氧代基-16-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
实施例59A
4-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-溴-2-氯-3-甲基苯甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例10A(3.13g)与4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.69g)于二氯甲烷(143mL)中的混合物加入乙酸(3.84mL)、氰基硼氢化钠(1.685g)和甲醇(35.7mL)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入氯甲酸9-芴基甲酯(4.16g)，并继续再搅拌一小时。加入三乙胺(15mL)，并将形成的物质用甲醇(50mL)重新溶解。将所得混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970002841
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002842
Rf gold 220g硅胶柱(用0-70％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 670.1(M+H)+。
实施例59B
4-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(4-溴-2-氯-3-甲基苯甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
使实施例59A(5.16g)溶于二氯甲烷(38.6mL)中，并加入三氟乙酸(38.6mL)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟并浓缩。加入饱和碳酸氢钠水性混合物(40mL)和40mL四氢呋喃。在搅拌混合物的同时，逐滴加入氯甲酸苄酯(2.65mL)。在环境温度下搅拌1小时后，将混合物倒入500mL分液漏斗中，并用200mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠水性混合物稀释。分配混合物，并除去水层。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002843
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002844
Rfgold 220g硅胶柱(用0-60％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 704.1(M+H)+。
实施例59C
4-(2-((4-溴-2-氯-3-甲基苯甲基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
使实施例59B(4.88g)溶于四氢呋喃(34.7mL)和甲醇(34.7mL)中。向混合物中加入1摩尔浓度的氢氧化锂水溶液(69.4mL)，并在环境温度下继续搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水性混合物(70mL)和二碳酸二叔丁酯(2.42mL)，并将混合物在环境温度下再搅拌90分钟。将混合物倒入500mL分液漏斗中，并用200mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠水性混合物稀释。分配混合物，并除去水层。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002845
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002851
Rf gold 220g硅胶柱(用10-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 582.1(M+H)+。
实施例59D4-(2-((叔丁氧羰基)(2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
如实施例7H中所述，用实施例59C替代实施例7G来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 628.3(M+H)+。
实施例59E4-(2-((4-((S)-4-(((R)-3-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-1-乙氧基-1-氧代基丙烷-2-基)氧基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氯-3-甲基苯甲基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
如实施例7N中所述，用实施例59D替代实施例7H并用实施例11C替代实施例7M来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1150.5(M-Boc+H)+。
实施例59F
(7R,21S)-16-(2-{4-[(苯甲氧基)羰基]哌嗪-1-基}乙基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-氧代基-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例10E中所述，用实施例59E替代实施例10D来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1076.3(M+H)+。
实施例59G
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-氧代基-16-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例59F(405mg)溶于甲醇(3.8mL)中，并加入氢氧化钯/碳(20重量％
Figure BDA0002450174970002861
类型；264mg)。将搅拌的混合物抽空并用氮气回填两次，然后抽空并用氢气回填(使用氢气球)。将混合物在氢气下搅拌过夜。混合物通过0.45uM PTFE过滤器过滤，并将滤液浓缩。残余物在Gilson反相制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；10-100％B至A梯度)上纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.13(t,3H),1.87(s,3H),3.06-3.65(m,15H),3.76(s,3H),3.84(d,1H),4.15(q,2H),4.39-4.62(m,2H),4.75-4.88(m,2H),4.93(d,1H),6.55-6.76(m,2H),6.79(d,1H),6.96-7.12(m,4H),7.12-7.22(m,3H),7.21-7.30(m,2H),7.45-7.58(m,2H),8.53(s,1H),8.73(d,1H),9.27(s,2H)。LC/MS(APCI)m/z942.2(M+H)+。
实施例60
(7S,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例73K的合成过程中分离出作为次要组分的标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.53(s,1H),8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.62(d,1H),7.50(dd,1H),7.44(ddd,1H),7.25-7.15(m,4H),7.13(d,1H),7.02(td,1H),6.97-6.89(m,2H),6.76(dd,1H),6.71(d,1H),5.85(d,1H),5.74(dd,1H),5.25-5.12(m,2H),4.87-4.79(m,1H),4.24(dd,1H),4.14(dd,1H),3.74(s,3H),3.48-3.41(m,8H),3.22-2.97(m,2H),2.97-2.76(m,5H),2.47(s,3H)。MS(ESI)m/z903.2(M+H)+。
实施例61
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例61A
2-(苯甲氧基)-5-(羟基甲基)苯甲醛
向2-羟基-5-(羟基甲基)苯甲醛(2.48g)(通过遵循《斯多纳和贝恩工艺(Stoernerand Behn process)》,Ber.1901,34,2455-2460获得)和碳酸钾(2.5g)于N,N-N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌悬浮液中加入苄基溴(2mL)。将混合物在40℃下搅拌14小时。使混合物冷却至室温，并加入二氯甲烷/水的混合物(100mL，1:1)。分离各层，并将水层用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤。通过
Figure BDA0002450174970002872
Isolute相分离柱过滤有机物。减压除去有机溶剂。残余物通过使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970002873
系统和ISCO SF40-80g柱用0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 240.8(M-H)-。
实施例61B
2-(苯甲氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲醛
向实施例61A(3g)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.5g)和咪唑(1.048g)的混合物中加入二氯甲烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌14小时。过滤混合物，并将物质用二氯甲烷(2.5mL×2)洗涤。将混合物在减压下浓缩。反应混合物通过使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970002871
系统和ISCO SF40-120g柱用0-5％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 379.2(M+Na)+。
实施例61C
2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)丙烯酸乙酯
向冰浴冷却的2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.35g)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中加入氯化锂(0.73g)和1,1,3,3-四甲基胍(2.1mL)。在0℃下搅拌15分钟后，加入含实施例61B(6g)的四氢呋喃(20mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，并通过加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)淬灭。反应混合物通过
Figure BDA0002450174970002881
Isolute相分离柱过滤，并用二氯甲烷(5mL)洗涤。在减压下去除溶剂，并且残余物通过使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970002882
系统和ISCO SF40-120g柱用0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 501.9(M+NH4)+。
实施例61D
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)丙酸乙酯
在手套箱中将1,2-双[(2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(0.976g)称重到小瓶中，并除去容器。在300mL不锈钢反应器中，制备实施例61C(14.06g)于甲醇(150mL)中的混合物，并用氮气脱气。将反应器封闭，并经由注射器加入1,2-双[(2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)于甲醇(13mL)中的混合物。用氢气将反应混合物加压至50psi。19小时后，将混合物过滤并浓缩。反应混合物通过使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970002883
系统和ISCO SF65-330g柱用0-45％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 503.9(M+NH4)+。
实施例61E
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-羟基苯基)丙酸乙酯
在100mL帕尔搅拌反应器中，将含实施例61D(5.7g)的乙醇(66.2mL)加入5％Pd/C(1.001g)中。用氮气吹扫反应器。将混合物在25℃下在50psi氢气下以1600RPM搅拌6小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。使残余物溶于二氯甲烷中，并装载至干燥硅胶柱上，将其在减压下干燥。反应混合物通过使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970002884
系统和ISCO SF60-330g柱用0-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z413.9(M+NH4)+。
实施例61F
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例61E(1.1g)和三苯基膦(1.33g)于甲苯(15mL)中的搅拌悬浮液中加入(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(0.87g)。将混合物在50℃下搅拌2小时。将悬浮液过滤并用甲苯(5mL×2)洗涤。将甲苯混合物直接装载至
Figure BDA0002450174970002891
Rf SF40-80g硅胶柱上，并使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970002892
系统用10-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 595.4(M+H)+。
实施例61G
(R)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向实施例61F(1.5g)于无水乙醇(10mL)中的搅拌混合物中加入乙醇钠(0.05mL)(乙醇中21％w/w)。将混合物在室温下搅拌1小时，并加入乙酸(0.015mL)。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释，并将混合物通过
Figure BDA0002450174970002893
Isolute相分离柱过滤，并用二氯甲烷(5mL×3)洗涤。在减压下去除溶剂，并且标题化合物未经进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI)m/z553.3(M+H)+。
实施例61H
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例61G(1.4g)和碳酸铯(2.5g)于叔丁醇(10mL)中的搅拌悬浮液中加入实施例1D(1.0g)。将混合物在65℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，并加入二乙醚(100mL)。将混合物过滤，并将物质用二乙醚(10mL×3)洗涤。将合并的乙醚滤液减压浓缩。使残余物溶于二氯甲烷(5mL)中，装载至干燥硅胶柱(
Figure BDA0002450174970002901
Gold,SF 40-80g)上，并在减压下干燥。反应混合物通过使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970002902
系统用1-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 859.2(M+H)+。
实施例61I
(2R)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
通过三次减压/氮气回填循环使实施例61H(0.2g)、实施例20G(0.15g)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.02g)和磷酸钾(0.15g)于四氢呋喃(1mL)和水(0.3mL)中的搅拌悬浮液脱气。将悬浮液在室温下搅拌20小时。加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，并将混合物通过
Figure BDA0002450174970002903
Isolute相分离柱过滤。通过减压去除溶剂，并且反应混合物通过使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970002904
系统和
Figure BDA0002450174970002905
SF15-40g Gold柱用10-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1049.3(M+H)+。
实施例61J
(R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(羟基甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(羟基甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例61I(0.174g)于四氢呋喃(1mL)中的搅拌混合物中加入四-N-丁基氟化铵(0.5mL，1M四氢呋喃溶液)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(30mL)，并将混合物用盐水洗涤。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。合并的有机相通过
Figure BDA0002450174970002906
Isolute相分离柱过滤，并在减压下去除溶剂。残余物通过使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970002907
系统和
Figure BDA0002450174970002908
Rf SF40-120g Gold柱用20-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 821.3(M+H)+。
实施例61K
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例61J(0.067g)和2-(三丁基亚磷烷基)乙腈(0.1g)的混合物溶于甲苯(5mL)中，并在75℃下搅拌3小时。将反应混合物直接装载至
Figure BDA0002450174970002911
SF15-24g Gold柱上，并使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970002912
系统用10-70％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 803.3(M+H)+。
实施例61L
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将实施例61K(13.5mg)和氢氧化锂水合物混合物(1mL水中5mg在)于甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂后，将乙腈(1mL)和三氟乙酸(10μL)加入残余物中。反应混合物通过使用Gilson系统(LunaTM柱，250×30mm，流速50毫升/分钟)使用30分钟内具有0.1％三氟乙酸的水中50％至100％乙腈的梯度洗脱进行反相HPLC来纯化。将含产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.59(m,2H),7.43(m,4H),7.20(m,4H),7.11(m,3H),7.00(m,2H),6.73(d,1H),6.41(d,1H),5.85(dd,1H),5.08(q,2H),4.79(d,1H),4.52(m,3H),3.72(s,3H),3.11(m,2H),1.66(s,3H)。MS(ESI)m/z775.2(M+H)+。
实施例62
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例44(26mg)于四氢呋喃(230μL)和甲醇(230μL)中的混合物加入氢氧化锂(7.4mg)于水(230μL)中的混合物，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用三氟乙酸(40μL，25当量)淬灭，并用二甲亚砜(600μL)稀释。混合物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-70％乙腈)进行反相HPLC来纯化，在冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.02(br s,1H),8.70-8.61(m,2H),7.57-7.40(m,3H),7.33-7.09(m,9H),7.05(t,1H),6.85(d,1H),6.45(d,1H),5.96(dd,1H),5.14(dd,2H),4.30(dd,2H),4.13(s,2H),3.75(s,3H),3.57-3.40(m,2H),3.31-2.97(m,12H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 886.4(M+H)+。
实施例63
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例68G的制备过程中分离出标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm9.55(br s,1H),8.85(d,1H),8.61(s,1H),7.65(d,1H),7.50(dd,1H),7.49-7.40(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.24-7.17(m,2H),7.13(dd,1H),7.07-7.00(m,2H),6.84(d,1H),6.75(dd,1H),6.63(d,1H),6.04(d,1H),5.75(dd,1H),5.25-5.08(m,3H),4.38(d,1H),4.07(dd,1H),3.74(s,3H),3.32-3.17(m,3H),3.08(s,2H),2.90(td,2H),2.79(s,3H),2.55(m,2H),2.46(s,3H)。
实施例64
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例64A
(4-溴-2-氯苯氧基)三异丙基硅烷
向4-溴-2-氯苯酚(570g)于二氯甲烷(4.5L)中的混合物中加入三异丙基氯硅烷(582mL)和咪唑(187g)，并将混合物在25℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷(3×2000mL)萃取。合并有机层，用盐水(1×2000mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法用石油醚洗脱来纯化，获得标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.12(d,18H),1.27-1.35(m,3H),6.78(d,1H),7.21(dd,1H),7.49(d,1H)。
实施例64B
(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)三异丙基硅烷
将配有顶置搅拌、氮气入口和出口、三个加料漏斗、热电偶和Claisen接头的5L 3颈圆底烧瓶用喷火器和加热枪干燥两次，并在氮气下冷却。向反应烧瓶中装入N,N-二异丙胺(69.2mL)和四氢呋喃(2110mL)。将混合物在氮气下冷却至-78℃。经由加料漏斗缓慢添加正丁基锂(177mL，2.5M己烷溶液)，并且观察到温度略有升高。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，此时在30分钟内加入实施例64A(153.5g)于四氢呋喃(200mL)中的混合物。将反应混合物在-76℃下搅拌约6.5小时。经由加料漏斗逐滴加入碘甲烷(31.7mL)，保持温度低于-62℃。使反应混合物缓慢温热过夜至室温。通过旋转蒸发除去挥发物。将乙酸乙酯(1.5L)和水(1.5L)加入残余物中，并分离各层。将有机物用盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(500mL)萃取一次。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并通过旋转蒸发浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱法(1500g SiO2，庚烷)来纯化，得到标题化合物。
实施例64C
4-溴-2-氯-3-甲基苯酚
向实施例64B(500g)于四氢呋喃(5L)中的混合物中加入四-N-丁基氟化铵(381g)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。用水(3L)稀释反应混合物，并用叔丁基甲基醚(3×2L)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用10％(w/w)氢氧化钠水溶液(8L)稀释，并用石油醚/叔丁基甲基醚的混合物(v/v＝10/1，3×3L)洗涤。丢弃有机层。用3NHCl水溶液将水层调节至pH＝3，并用石油醚/叔丁基甲基醚的混合物(v/v＝10/1，3×4L)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物与石油醚(1.5L)一起湿磨，并将物质在高真空下干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.51(s,3H)5.60(s,1H)6.80(d,1H)7.37(d,1H)。
实施例64D
苯甲酸(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲酯
将(S)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇(3.0g)在吡啶(92mL)中搅拌。加入苯甲酸酐(10.3g)和4-二甲基氨基吡啶(0.92g)。将混合物在环境温度下在氮气下搅拌90分钟。浓缩混合物以除去大部分吡啶，并使其溶于乙醚(～80mL)中。加入5％氢氧化铵水溶液(100mL)，并将两相混合物在环境温度下剧烈搅拌10分钟。将混合物倒入分液漏斗中，并用5％氢氧化铵水溶液(200mL)和乙醚(200mL)稀释。混合物分配在两相之间。除去水层。将有机层用1摩尔浓度的盐酸水性混合物和饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002941
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002942
Rf gold 220g硅胶柱(用0-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.29(d,6H),3.73-3.87(m,1H),4.01-4.11(m,1H),4.20-4.32(m,1H),4.31-4.45(m,2H),7.45-7.59(m,2H),7.60-7.70(m,1H),7.92-8.03(m,2H)。
实施例64E
苯甲酸(R)-2,3-二羟基丙酯
将三氯化锑(1.45g)和水(0.76mL)加入实施例64D(5.0g)于乙腈(212mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002951
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002952
Rf gold 220g硅胶柱(用0-60％2:1乙酸乙酯:乙醇/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 197.4(M+H)+。
实施例64F
苯甲酸(R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-羟基丙酯
使实施例64E(4.14g)溶于吡啶(129mL)中，并加入N,N-二异丙基乙胺(8.84mL)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(1.3g)。在40分钟内向搅拌混合物中缓慢加入4,4'-二甲氧基三苯甲基氯(10.7g)于吡啶(64.5mL)中的混合物。在环境温度下继续搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，并使残余物溶于乙酸乙酯。将混合物用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002953
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002954
Rf gold 220g硅胶柱(用0-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。在Aurora A5 SFC Fusion和在Agilent Chemstation软件控制下运行的Agilent 1100系统上进行分析型SFC。SFC系统包含10通柱切换器、CO2泵、调节泵、烘箱和背压调节器。流动相由饮料级CO2气瓶提供的超临界CO2与改性剂于甲醇中的混合物以3毫升/分钟的流速构成。烘箱温度为35℃，并且出口压力为150巴。流动相梯度以5％的改性剂开始，并以1毫升/分钟的流速保持0.1分钟，然后将流速升至3毫升/分钟并保持0.4分钟。在接下来的8分钟内，改性剂以3毫升/分钟的速度从5％升至50％，然后在50％改性剂(3毫升/分钟)下保持1分钟。在0.5分钟内(3毫升/分钟)，梯度从50％的改性剂下降到5％。仪器配有ChiralCel OJ-H柱，尺寸为4.6mm内径×150mm长，5μm颗粒。5.1分钟后洗脱出次要对映异构体(S)，而6.1分钟后洗脱出主要对映异构体(R)。使用所述测定法，标题化合物的对映异构体纯度确定为97％ee(对映异构体过量)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 3.03(d,2H),3.67(d,6H),3.90-4.00(m,1H),4.23-4.39(m,2H),5.20(d,1H),6.74-6.84(m,4H),7.14-7.26(m,7H),7.33-7.40(m,2H),7.44-7.51(m,2H),7.59-7.66(m,1H),7.79-7.86(m,2H)。
实施例64G
苯甲酸(S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙酯
向装有搅拌棒和隔片的500mL圆底烧瓶中装入实施例64F(5.62g)、实施例64C(3.25g)、偶氮二羧酸二叔丁酯(3.89g)和三苯基膦(4.43g)。将烧瓶抽空并用氮气回填两次。经由注射器引入四氢呋喃(113mL)，并将烧瓶抽空并再次用氮气回填两次，并在45℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，将混合物浓缩至硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970002961
TeledyneIsco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002962
Rf gold 330g硅胶柱(用0-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)来纯化，得到标题化合物。在Aurora A5 SFC Fusion和在Agilent Chemstation软件控制下运行的Agilent 1100系统上进行分析型SFC。SFC系统包含10通柱切换器、CO2泵、调节泵、烘箱和背压调节器。流动相由饮料级CO2气瓶提供的超临界CO2与改性剂于甲醇中的混合物以3毫升/分钟的流速构成。烘箱温度为35℃，并且出口压力为150巴。流动相梯度以40％改性剂开始，以1毫升/分钟的流速保持0.1分钟，然后将流速升至3毫升/分钟并保持0.4分钟。在接下来的8分钟内，改性剂以3毫升/分钟的速度从40％增至50％，然后在50％改性剂(3毫升/分钟)下保持1分钟。在0.5分钟内(3毫升/分钟)，梯度从50％的改性剂下降到5％。仪器配有ChiralCel OJ-H柱，尺寸为4.6mm内径×150mm长，5μm颗粒。3.8分钟后，次要对映异构体(R)洗脱，而5.7分钟后，主要对映异构体(S)洗脱。使用所述测定法，标题化合物的对映异构体纯度确定为97％ee(对映异构体过量)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm2.41(s,3H),3.32(s,2H),4.57(d,2H),4.99(p,1H),6.75-6.86(m,4H),7.11(d,1H),7.15-7.28(m,7H),7.31-7.38(m,2H),7.42-7.52(m,3H),7.58-7.68(m,1H),7.70-7.78(m,2H)。
实施例64H
(R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙-1-醇
向实施例64G(6.75g)的四氢呋喃(96mL)混合物中加入氢氧化锂(96mL，1M)，然后加入20mL甲醇，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水性混合物(一次)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002971
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002972
Rf gold 120g硅胶柱(用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.45(s,3H),3.21(d,2H),3.51-3.67(m,2H),3.70(d,6H),4.57(p,1H),4.88(t,1H),6.78-6.85(m,4H),7.05(d,1H),7.14-7.20(m,5H),7.21-7.28(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.49(d,1H)。
实施例64I4-甲基苯磺酸(S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙酯
用冰水浴冷却实施例64H(3.18g)和三乙胺(1.11mL)于二氯甲烷(53mL)中的混合物，并一次性加入对甲苯磺酰氯(1.2g)。除去冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970002973
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002974
Rf gold 120g硅胶柱(用0-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.33(s,3H),2.41(s,3H),3.16(d,2H),3.69(d,6H),4.19-4.31(m,2H),4.75(p,1H),6.74-6.86(m,5H),7.06-7.12(m,4H),7.13-7.20(m,1H),7.20-7.25(m,4H),7.31-7.37(m,2H),7.39(d,1H),7.61-7.70(m,2H)
实施例64J
(R)-1-(3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪
向实施例64I(3.7g)和三乙胺(2.057mL)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中一次性加入1-甲基哌嗪(2.7mL)，并将反应混合物在80℃下搅拌12小时。冷却至环境温度后，将反应混合物倒入分液漏斗中，并用乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002981
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002982
Rf gold120g硅胶柱(用10-100％2:1乙酸乙酯:乙醇/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.07(s,3H),2.10-2.25(m,4H),2.30-2.43(m,4H),2.45(s,3H),2.58(dd,1H),2.66(dd,1H),3.16(dd,1H),3.25(dd,1H),3.71(d,6H),4.60-4.75(m,1H),6.77-6.85(m,4H),7.02(d,1H),7.15-7.21(m,5H),7.21-7.27(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.45(d,1H)。
实施例64K
(R)-1-(3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪
如实施例7H中所述，用实施例64J替代实施例7G来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.26(s,12H),2.05(s,3H),2.08-2.22(m,4H),2.27-2.44(m,4H),2.51(s,3H),2.57(dd,1H),2.66(dd,1H),3.13(dd,1H),3.22(dd,1H),3.68(d,6H),4.69(p,1H),6.71-6.82(m,4H),6.97(d,1H),7.11-7.25(m,7H),7.27-7.32(m,2H),7.47(d,1H)。
实施例64L
(R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例7N中所述，用实施例16G替代实施例7M并且还用实施例64K替代实施例7H来制备标题化合物。从所述反应混合物获得不可分离的3:1的阻转异构体混合物，主要异构体为标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1070.4(M-二甲氧基三苯甲基+H)+。
实施例64M
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(((R)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
向实施例64L(115mg)于二氯甲烷(0.8mL)和甲醇(0.8mL)的搅拌混合物中加入0.8mL甲酸，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物小心地倒入10mL饱和碳酸氢钠水性混合物中。将所得混合物倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释并分配在两相之间。除去水层，并将有机层用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970002991
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970002992
Rf gold 12g硅胶柱(用0-20％2:1乙酸乙酯:水/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z1069.3(M+H)+。
实施例64N
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例64M(20mg)和三乙胺(8μL)于二氯甲烷(200μL)中的搅拌混合物在冰水浴中冷却，并一次性加入对甲苯磺酰氯(7mg)。除去冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌四小时。浓缩反应混合物以除去大部分二氯甲烷，并用四-N-丁基氟化铵(1摩尔浓度的四氢呋喃溶液，300μL)处理。将混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过硅胶制备型薄层色谱法(0.5mm厚，20×20cm，用乙酸乙酯中15％2:1甲醇:水洗脱)纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 937.1(M+H)+。
实施例64O
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例10F中所述，用实施例64N替代实施例10E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.18(s,3H),2.54(s,3H),2.71-2.97(m,6H),2.98-3.55(m,8H),3.80(dd,1H),3.97(t,1H),4.40(d,1H),4.53(t,2H),4.92-5.26(m,2H),5.79(d,1H),6.28(dd,1H),6.70(dd,1H),6.83(d,1H),6.93(d,1H),7.13-7.29(m,6H),8.62(d,1H),8.74(s,1H)。LC/MS(APCI)m/z 909.1(M+H)+。
实施例65
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例65A
2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈
向2-羟基苯甲腈(82g)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5L)中的混合物中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(96g)和氟化铯(299g)。将混合物在25℃下搅拌12小时。过滤混合物，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于随后的反应。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.63-7.38(m,2H),7.05-6.92(m,2H),4.22-4.19(m,2H),3.811-3.76(m,2H),3.49-3.38(m,3H)。
实施例65B
2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒
在-50℃下向实施例65A(50g)于甲醇(500mL)中的混合物中鼓入HCl气体0.5小时。将反应混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。在减压下蒸发溶剂，得到中间产物，使其溶于甲醇(400mL)中，并在-50℃下用氨气鼓泡0.5小时。将反应混合物在25℃下搅拌24小时。将混合物过滤，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 210(M+H)+。
实施例65C
(4-(二甲氧基甲基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶
向实施例65B(40g)于甲醇(250mL)中的混合物中加入(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(38.5g)和甲醇钠(12.02g)，并将混合物在75℃下搅拌12小时。将混合物冷却至25℃，并在减压下浓缩。用水(500mL)稀释残余物，并用二氯甲烷(3×400mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于随后的步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.83(d,1H),7.68(d,1H),7.42(d,1H),7.35(t,1H),7.07-6.97(m,2H),5.30(s,1H),4.22-4.10(m,2H),3.66(t,2H),3.42(s,6H),和3.29(s,3H)。
实施例65D
(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在25℃下向实施例65C(25g)于HCl/1,4-二噁烷(4M，140mL)中的混合物中加入水(210mL)。将混合物加热至50℃，保持16小时。将反应混合物冷却至0℃，并在0℃下分批加入固体氢氧化钠(33.6g)。用10％碳酸钾将pH值调节至8，并加入硼氢化钠(6.22g)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。用200mL水稀释混合物并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上用1:5石油醚:乙酸乙酯洗脱进行柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.85-8.62(m,1H),7.81(dd,1H),7.43-7.34(m,1H),7.12(d,1H),7.09-6.99(m,2H),4.74(br.s.,2H),4.25-4.13(m,3H),3.74-3.65(m,2H),3.35(s,3H)。
实施例65E
4-(氯甲基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶
在0℃下向实施例65D(300mg)于无水二氯甲烷(20mL)中的混合物加入三苯基膦(393mg)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，并加入N-氯代琥珀酰亚胺(169mg)。使反应混合物温热至室温，保持3小时，并且直接装载至硅胶柱上，用庚烷中20-60％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 278(M+H)+。
实施例65F
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)丙酸乙酯
在0℃下使4-甲氧基苄醇(6.51g)、三苯基膦(12.36g)、实施例1K(12.0g)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(8.11g)的混合物溶于无水甲苯(200mL)中。将混合物在0℃下搅拌2小时，并温热至室温过夜。将反应混合物直接通过硅胶色谱法(330g
Figure BDA0002450174970003021
Gold柱，己烷中10-40％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 470(M+NH4)+。
实施例65G
(R,E)-2-乙酰氧基-3-(2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(pent-1-en-1-基)苯基)丙酸乙酯
将500mL圆底烧瓶中实施例65F(10.12g)、(E)-戊-1-烯--1-基硼酸(5.11g)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(1.289g)、乙酸钯(II)(0.503g)和氟化铯(10.22g)的混合物用氮气吹扫。在氮气下加入无水1,4-二噁烷(200mL)。再次用氮气吹扫混合物，并在室温下搅拌4小时。混合物分配在乙酸乙酯(400mL)与盐水(500mL)之间。将有机相用盐水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(庚烷中5-30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 458(M+NH4)+。
实施例65H
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-甲酰基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例65G(9.68g)和碘苯二乙酸酯(15.78g)于四氢呋喃(170mL)和水(8.5mL)中的混合物中加入2,6-二甲基哌啶(6.55mL)和四氧化锇(0.1M水溶液，4.26mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物分配在乙酸乙酯与盐水之间。将有机相用盐水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(庚烷中5-40％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z418(M+NH4)+。
实施例65I
(R)-3-(5-甲酰基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
用21％乙醇钠于乙醇(0.336mL)中的混合物处理实施例65H(7.22g)于无水乙醇(160mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过加入乙酸(0.103mL)淬灭。除去挥发物，并且残余物分配在乙酸乙酯与盐水之间。将有机相用盐水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(庚烷中5-50％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 376(M+NH4)+。
实施例65J
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)丙酸乙酯
在氮气下使实施例65I(5.28g)和实施例1D(5.32g)的混合物悬浮在160mL无水叔丁醇中。加入碳酸铯(16.32g)，并将混合物在65℃下搅拌5小时。冷却后，反应混合物分配在乙酸乙酯与盐水之间。将有机相用盐水洗涤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(庚烷中10-60％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 666(M+H)+。
实施例65K
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向250mL圆底烧瓶中装入实施例65J(9.32g)、实施例1S(6.16g)、磷酸钾(8.92g)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(992mg)。用氮气吹扫烧瓶，并加入四氢呋喃(100mL)和水(25mL)。再次用氮气吹扫反应混合物，并在室温下搅拌过夜。反应混合物分配在乙酸乙酯与盐水之间。将有机相用盐水洗涤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(庚烷中10-60％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 797(M+H)+。
实施例65L
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例65K(8.8g)于无水二氯甲烷(100mL)与乙酸(20mL)的混合物中的混合物中加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(3.16g)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.02g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去挥发物，并使残余物溶于四氢呋喃(45mL)和水(7.5mL)中。将混合物冷却至0℃，并加入三氟乙酸(45mL)中。加入后，除去冷却浴，并将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释。将混合物用预冷的稀氢氧化钠混合物(含约60mL的50％氢氧化钠，pH 10)和盐水洗涤。浓缩有机相。使残余中间体溶于无水二氯甲烷(100mL)。加入无水硫酸镁(25g)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.02g)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物过滤，并将滤液直接通过硅胶色谱法(二氯甲烷中0-20％甲醇，含有3％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 850(M+H)+。
实施例65M
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-羟基-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例65L(2.9g)溶于无水三氟乙酸(60mL)中，并将混合物在45℃下加热1小时。加入无水甲苯(60mL)，并将混合物浓缩。将残余物再次用甲苯浓缩，并在真空下干燥2小时。加入无水乙醇(100mL)，并将混合物在室温下搅拌一个周末。除去挥发物，并将残余物用三乙胺(2.5mL)处理，并装载至硅胶柱上。用二氯甲烷中含有3％氢氧化铵的0-20％甲醇洗脱柱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 731(M+H)+。
实施例65N
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例65M(50mg)、实施例65E(38.2mg)和碳酸铯(89mg)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物分配在乙酸乙酯与盐水之间。将有机相用盐水洗涤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷中含有3％氢氧化铵的0-20％甲醇)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 972(M+H)+。
实施例65O
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例65N(45mg)于四氢呋喃(1.5mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(4mg)于水(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌2天，然后加入三氟乙酸(0.04mL)。将混合物浓缩。残余物通过反相HPLC(Zorbax，C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：含0.1％三氟乙酸的CH3CN；0-70％梯度)来纯化。将含产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.71-8.61(m,3H),7.61-7.52(m,3H),7.50-7.41(m,2H),7.33-7.00(m,12H),6.84(dd,2H),6.49(s,2H),5.96(dd,2H),5.19(d,1H),5.15-5.04(m,2H),4.37(q,4H),4.19(s,2H),4.11(q,3H),3.23-2.92(m,4H),2.79(d,6H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z 944(M+H)+。
实施例66
18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例66A
3-甲基异烟腈
向3-氯异烟腈(50g)于甲苯(1.5L)中的混合物中加入K3PO4(306g)，并将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入甲基硼酸(32.4g)和三环己基膦(10.12g)。5分钟后，加入150mL水，并将混合物在25℃下搅拌5分钟。在氮气气氛下加入二乙酰氧基钯(2.431g)。将所得混合物在100℃下搅拌10小时。如上所述建立十一个另外的反应。在冷却至20℃后，将所有十二个反应混合物合并。向混合物中加入5L水，并分离各层。有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，其通过使用庚烷中1-20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.68(s,1H),8.60(d,1H),7.46(d,1H),2.56(s,3H)。
实施例66B
3-甲基异烟酰胺亚胺
在0℃下于30分钟内向氨盐酸盐(22.64g)于甲苯(500mL)中的悬浮液中逐滴加入三甲基铝(211.5mL)(在甲苯中的2M混合物)(在添加结束时形成许多气泡，悬浮液几乎变成了混合物)。加入后，将混合物在25℃下搅拌直至不再有气体逸出。分批加入实施例66A(25g)。将所得混合物在100℃(内部温度)下加热12小时。在冷却至20℃后，将甲醇(1.5L)逐滴加入混合物中。搅拌30分钟后，将混合物过滤。减压浓缩滤液，并将残余物用二氯甲烷(600mL)湿磨，并过滤，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm9.81-9.20(m,4H),8.69-8.57(m,2H),7.50(d,1H),2.36(s,3H)。
实施例66C
4-(二甲氧基甲基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶
向实施例66B(50g)于甲醇(500mL)中的混合物中加入(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(50.5g)和甲醇钠(26.8g)。将混合物在75℃下搅拌12小时。冷却到25℃后，将反应混合物减压浓缩。用水(500mL)稀释残余物，并用二氯甲烷(3×400mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过用石油醚和乙酸乙酯(100/1至5/1)洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.92(d,1H),8.57(d,2H),7.79(d,1H),7.54(d,1H),5.36-5.32(m,1H),3.47(s,6H),2.57(s,3H)。
实施例66D
(2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)甲醇
在25℃下向实施例66C(40g)于1,4-二噁烷(280mL)中的混合物中加入4NHCl水溶液(280mL)。将混合物在50℃下搅拌12小时。冷却至0℃后，在0℃下逐滴加入氢氧化钠(44.8g)于水(200mL)中的混合物。用10％碳酸钾水溶液(50mL)将混合物的pH值调节至8。分批加入四氢硼酸钠(12.34g)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。在反应完成后，将所有五个反应混合物合并，用水(2L)稀释，并用二氯甲烷(3×1L)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过用二氯甲烷和甲醇(1000/1至20/1)洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,(氯仿-d)δppm 8.85(d,1H),8.60-8.50(m,2H),7.77(d,1H),7.40(d,1H),4.87(s,2H),4.14(br s,1H),2.56(s,3H)。
实施例66E
4-(氯甲基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶
在0℃下向实施例66D(300mg)于无水二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入三苯基膦(508mg)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，并加入N-氯代琥珀酰亚胺(219mg)。使反应混合物升温至室温，保持3小时。将混合物直接装载至硅胶柱上，用庚烷中20-70％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。产物在室温下不稳定，立即用于下一步。MS(DCI)m/z 220(M+H)+。
实施例66F
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例65N中所述，用实施例66E替代实施例65E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z914(M+H)+。
实施例66G
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例65O中所述，用实施例66F替代实施例65N来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.84(d,1H),8.66-8.57(m,3H),7.82(d,1H),7.51(d,1H),7.41(d,1H),7.31-7.11(m,6H),6.87(d,1H),6.51(d1H),5.92(dd,2H),5.26(d,2H),5.09(d,2H),4.42-4.21(m,3H),4.20-4.08(m,2H),2.97(s,12H),2.79(s,5H),1.72(s,3H)。MS(ESI)m/z 885(M+H)+。
实施例67
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-氧代基-16-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-7,8,14,15,16,17-六氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,16-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例59G(30mg)于四氢呋喃(260μL)和甲醇(260μL)中的混合物中加入氢氧化锂(8.4mg)于水(260μL)中的混合物，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用三氟乙酸(45μL)淬灭并用二甲亚砜(600μL)稀释。通过反相HPLCGilson PLC 2020使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-70％乙腈在)来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.18(br s,1H),8.70(d,1H),8.52(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.30-6.98(m,10H),6.77(d,1H),4.99-4.71(m,4H),4.49(d,1H),4.45-4.32(m,1H),3.85(d,1H),3.75(s,3H),3.49-3.10(m,12H),1.83(br s,3H)。MS(ESI)m/z914.3(M+H)+。
实施例68
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例68A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向烘箱干燥的500mL圆底烧瓶中加入实施例16D(8g)、三苯基膦(13.71g)、实施例1G(6.78g)和四氢呋喃(105mL)。将反应烧瓶在冰浴中冷却。加入固体(E)-N,N,N',N'-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(9g)，并使反应混合物升温至环境温度，并搅拌过夜。约2分钟后，观察到沉淀。48小时后，薄层色谱法表明起始物质完全消耗。将反应混合物浓缩。将乙酸乙酯(50mL)加入物质中，并将混合物搅拌约30分钟并过滤。将滤液浓缩并通过在GraceReveleris系统上使用120g硅胶柱利用0-25％乙酸乙酯/庚烷进行硅胶色谱法来纯化。合并含所需产物的洗脱份并浓缩，获得标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.92(d,1H),7.59-7.50(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.95(d,1H),6.77-6.68(m,2H),5.25-5.11(m,3H),4.07(qd,2H),3.76(s,3H),3.26(dd,2H),3.05(dd,1H),1.99(s,3H),1.10(t,3H),0.93(s,9H),0.15(s,6H)。MS(ESI)m/z 581.4(M+H)+。
实施例68B
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向实施例68A(12.60g)于无水乙醇(220mL)中的混合物中加入无水碳酸钾(11.99g)，并将混合物在室温下搅拌并通过LC/MS监测。1小时后，LC/MS显示起始物质完全消耗，主要峰与所需产物一致。将混合物过滤，并将物质用乙酸乙酯清洗。减压浓缩滤液。向残余物中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离各层，并用三份乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 539.2(M+H)+。
实施例68C
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例68B(11.10g)和实施例1D(7.08g)的混合物中加入无水碳酸铯(20.14g)。将混合物抽空并用氮气回填，并加入无水叔丁醇(180mL)。将混合物在65℃下搅拌5小时，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(10-70％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 847.1(M+H)+。
实施例68D
(2R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例68C(5.580g)、实施例64K(7.34g)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.701g)和碳酸铯(6.45g)的混合物抽空并用氮气回填两次。引入新鲜脱气的四氢呋喃(50mL)，然后加入水(12.50mL)，并将反应混合物抽空并在搅拌下再次用氮气回填两次。将混合物在40℃下搅拌1天。反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间。收集有机层，并用两份乙酸乙酯萃取水层。合并有机物，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(溶剂A＝2:1乙酸乙酯:乙醇；溶剂B＝庚烷；20-100％A至B)进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1366.6(M+H)+。
实施例68E
(2R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(((R)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
使实施例68D(8.62g)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)。向所得搅拌混合物中加入甲酸(13.94g)，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至中和。将混合物用150mL水稀释，并用三份乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(溶剂A＝2:1甲醇:水；溶剂B＝乙酸乙酯，4-30％A至B)进行硅胶色谱法来纯化。LC/MS(APCI)m/z 1063.0(M+H)+。
实施例68F
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(((R)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
用四丁基氟化铵(25mL，1M四氢呋喃溶液)处理实施例68E(4500mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，并在减压下浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(洗脱，溶剂A＝2:1甲醇:水；溶剂B＝乙酸乙酯；2-30％A/B)进行硅胶色谱法来纯化，获得标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 949.2(M+H)+。
实施例68G
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例68F(2600mg)、三苯基膦(1006mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(660mg)的混合物抽空并用氮气回填两次。加入甲苯(150mL)，并将容器抽空并用氮气回填。将混合物在50℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(二氯甲烷中0-7％甲醇)进行硅胶色谱法来纯化，得到呈异构体混合物形式的标题化合物。MS(ESI)m/z 931.3(M+H)+。
实施例68H
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例68F(1390mg)于四氢呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合物中加入氢氧化锂(1.0M水溶液)(20.15mL)。将混合物在环境温度下搅拌1天。向混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，并将混合物用三氟乙酸酸化。混合物在Gilson RP HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)中5％至90％乙腈)上纯化，冻干后得到标题化合物。还从所述反应混合物中分离出实施例63和实施例73。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.73(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.27-7.13(m,6H),7.06(t,1H),6.93(d,1H),6.88(d,1H),6.71(dd,1H),6.29(dd,1H),5.80(d,1H),5.24-5.06(m,3H),4.44-4.30(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.83(dd,1H),3.77(s,3H),3.72-3.00(m,9H),2.99-2.83(m,2H),2.79(s,3H),2.18(s,3H)。MS(ESI)m/z903.4(M+H)+。
实施例69
(7R,20R)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6-氧杂-2a,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例69A
4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向具有内部温度探头、冷凝器和搅拌棒的3L三颈烧瓶中加入K3PO4(94g)、(4-氟苯基)硼酸(49.4g)、4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(60g)、水(60mL)和甲苯(490mL)。将混合物用氮气喷气30分钟。在另一个250mL烧瓶中，加入Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，2.69g)和XPhos(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯，5.89g)，然后加入50mL已经用氮气喷气30分钟的甲苯。将混合物在氮气下加热至70℃，并搅拌15分钟。使用套管将250mL烧瓶的内容物转移至3L烧瓶，并将3L烧瓶加热至85℃并在氮气下搅拌过夜。第二天早晨，使反应混合物冷却至环境温度。随着反应冷却，均匀反应混合物变成淤浆。将浆液倒入2L分液漏斗中。用水(400mL)和乙酸乙酯(400mL)洗涤反应容器。将洗液倒入分液漏斗中，并分离各层。将水层用200mL乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层干燥(盐水和硫酸镁)，过滤并浓缩。向残余物中加入10％乙酸乙酯/庚烷(200mL)，并将混合物搅拌20分钟，并在布氏漏斗上过滤。用10％乙酸乙酯/庚烷(800mL)洗涤漏斗中的物质并干燥。对浓缩滤液后获得的物质重复所述过程，并将物质合并，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.07(bs,1H),7.68-7.61(m,2H),7.49(d,1H),7.17(d,1H),7.16-7.10(m,2H),3.78(s,3H)。MS(ESI)m/z 218.0(M-H)+。
实施例69B
4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
向250mL的帕尔不锈钢反应器中加入实施例69A(15.25g)，然后加入氢氧化铵混合物(28％w/w，318mL)。将反应器在设定为1200RPM的搅拌下在100℃下密封加热。4小时后停止反应混合物。使反应混合物冷却至环境温度，并过滤以分离出物质，将其在真空烘箱(30毫巴，50℃)中干燥过夜，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 11.58(bs,1H),7.62-7.46(m,2H),7.30(dd,1H),7.18-7.13(m,2H),7.11(dd,1H),7.01(bs,1H)。MS(ESI)m/z 205.1(M+H)+。
实施例69C
7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-醇
向配备有搅拌棒、内部温度探头和回流冷凝器的2L三颈圆底烧瓶中加入实施例69B(35g)、N,N-二甲基甲酰胺(400mL)、碳酸铯(84g)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(30.4mL)。将反应混合物加热至90℃，并搅拌过夜。第二天早晨，使反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(400mL)稀释，并倒入含有400mL水和100mL氢氧化铵的分液漏斗中。分开两层。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水层。用水(4×100mL)和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将物质溶于二氯甲烷(300mL)中，并一次性加入盐酸(浓，14.25mL)。将反应混合物在环境温度下剧烈搅拌。10分钟后，开始出现一种物质。3小时后，将混合物过滤，并将物质用二氯甲烷(2×100mL)洗涤。浓缩滤液以获得浆液，向其中加入100mL的1:1乙酸乙酯/庚烷。沉淀出物质，将其过滤，并将漏斗中的物质用200mL的1:1乙酸乙酯/庚烷洗涤。合并物质，并将其放于真空烘箱(30毫巴，50℃)中过夜，获得标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 10.48(bs,1H),7.86(d,1H),7.75-7.67(m,2H),7.28(d,1H),7.26(d,1H),7.24-7.17(m,2H),6.59(t,1H)。MS(ESI)m/z 229.0(M+H)+。
实施例69D
1-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪
向配备有搅拌棒、内部温度探头和回流冷凝器的1L三颈圆底烧瓶中加入实施例69C(20g)、甲苯(400mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(18.32mL)。逐滴加入纯净的三氯氧磷(9.80mL)。在添加过程中，在烧瓶中观察到烟雾，并且内部温度上升了1℃。将反应烧瓶加热至111℃，并搅拌过夜。第二天早晨，使反应混合物冷却至环境温度，并将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。粗物质在二氧化硅塞(5“宽，2”高)上，利用10-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱梯度来纯化。合并含所需产物的洗脱份，浓缩并真空干燥，获得标题化合物。1HNMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.32(d,1H),8.29(dd1H),7.88-7.83(m,2H),7.36(d,1H),7.29(dd,1H),7.29-7.24(m,2H)。MS(ESI)m/z 247.1(M+H)+。
实施例69E
1,6-二氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪
向实施例69D(6g)于四氢呋喃(300mL)中的混合物中加入N-氯代琥珀酰亚胺(16.2g)。将混合物在50℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水(2×200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶上用50:1-10:1石油醚:乙酸乙酯洗脱进行柱色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 280.8(M+H)+。
实施例69F
1,6-二氯-7-(4-氟苯基)-8-碘吡咯并[1,2-a]吡嗪
向实施例69E(5g)于N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中，加入(60mL)，加入N-碘琥珀酰亚胺(12.01g)。将混合物在50℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用硫代硫酸钠水溶液(2×150mL)和水(2×200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶上用50:1-10:1石油醚:乙酸乙酯洗脱进行柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.36-8.24(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,2H)和7.41-7.32(m,2H)。MS(ESI)m/z 406.8(M+H)+。
实施例69G
6-氯-1-氟-7-(4-氟苯基)-8-碘吡咯并[1,2-a]吡嗪
向实施例69F(3.6g)于N,N-二甲基甲酰胺(27mL)中的混合物中加入四甲基氟化铵(1.63g)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003161
Rf+(庚烷中0-15％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 390.9(M+H)+。
实施例69H
(R)-2-((6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例69G(164mg)和实施例1O(175mg)于叔丁醇(7.1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.900mL)中的混合物中加入碳酸铯(392mg)，并将反应混合物温热到38℃过夜。将反应混合物冷却，浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物先用正相MPLC(庚烷中20-90％乙酸乙酯)纯化，再用反相HPLC Gilson PLC 2020使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(含有0.1％三氟乙酸的水中25-100％乙腈)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 807.0(M+H)+。
实施例69I
(2R)-2-((6-氯-8-((3-氯-4-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例69H(163mg)、实施例1S(82mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(14.3mg)和碳酸铯(197mg)组合在小瓶中，并用氮气吹扫3次。加入四氢呋喃(1.5mL)和水(470μL)，并将反应混合物温热至65℃。3分钟后，使反应混合物冷却至室温，并搅拌过夜。加入1-吡咯烷二硫代甲酸铵盐(3.3mg)，并将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003171
Rf+上(庚烷中20-100％乙酸乙酯)进行正相MPLC来纯化，得到残余物，将其进一步通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003172
Rf+(二氯甲烷中的0-30乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 891.2(M+H)+。
实施例69J
(2R)-2-((6-氯-8-((3-氯-4-甲酰基-2-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙酸乙酯
向2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(7.2mg)和实施例69I(41mg)于二氯甲烷中的混合物中加入乙酸(10.5μL)，并将反应混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(19.5mg)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其未经进一步纯化即可使用。将四氢呋喃(1mL)、三氟乙酸(1mL)和水(333μL)的混合物加入粗物质，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠混合物缓慢淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过反相HPLC GilsonPLC 2020使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(含有0.1％三氟乙酸的水中5-80％乙腈)来纯化。合并适当的洗脱份，用饱和碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 960.3(M+H)+。
实施例69K
(7R,20R)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6-氧杂-2a,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例69J(28mg)于二氯甲烷(2.9mL)中的混合物中加入无水硫酸镁(250mg)，并将反应混合物搅拌1小时。向悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(18.5mg)，并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，用饱和碳酸氢钠稀释，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC Gilson PLC 2020使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(含有0.1％三氟乙酸的水中5-70％乙腈)来纯化，并冻干，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 944.3(M+H)+。
实施例69L
(7R,20S)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6-氧杂-2a,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在实施例69K的合成过程中获得作为次要产物的标题化合物。MS(ESI)m/z944.3(M+H)+。
实施例69M
(7R,20R)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6-氧杂-2a,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例69K(19.7mg)于四氢呋喃(200μL)和甲醇(200μL)中的混合物中加入氢氧化锂(7.3mg)的混合物，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用三氟乙酸(30μL)淬灭并通过反相HPLC Gilson PLC 2020使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(含有0.1％三氟乙酸的水中5-65％乙腈)来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.53(d,1H),7.90(d,1H),7.54-7.42(m,3H),7.33-7.00(m,10H),6.79(d,1H),6.67(br s,1H),5.80(dd,1H),5.18(d,1H),4.98(d,1H),4.62-4.44(m,2H),4.37-4.22(m,2H),3.75(s,3H),3.33-3.22(m,2H),3.16-2.91(m,5H),2.81(s,3H),1.50(s,3H)。MS(ESI)m/z916.2(M+H)+。
实施例70
(7R,20S)-10-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例70A
1-丁基-5-(氯甲基)-1H-吡唑
在0℃下向(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(500mg)于无水二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入三苯基膦(1.1g)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，并加入N-氯代琥珀酰亚胺(476mg)。使反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物直接装载至硅胶柱上，用庚烷中20-60％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 173(M+H)+。
实施例70B
(7R,20S)-10-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
根据针对实施例65N所述的程序，用实施例70A替代65E来制备实施例70B。MS(APCI)m/z 866.24(M+H)+。
实施例70C
(7R,20S)-10-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据针对实施例65O所述的程序，用实施例70B替代实施例65N来制备实施例70C。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.68(s,1H),7.51(d,2H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.18(m,3H),7.14(t,2H),6.96(d,1H),6.49(s,1H),6.13(s,1H),5.73(dd,1H),5.06(d,2H),4.96(d,2H),4.39-4.23(m,2H),4.16(s,2H),3.87(td,3H),3.13-2.92(m,8H),2.80(s,3H),1.69(s,3H),1.61(p,3H),1.12(h,3H),0.78(t,3H)。MS(ESI)m/z 838(M+H)+。
实施例71
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例71A
4-(氯甲基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶
在0℃下向实施例7E(400mg)于无水二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入三苯基膦(614mg)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，并加入N-氯代琥珀酰亚胺(264mg)。使反应混合物升温至室温2小时，然后直接装载至硅胶柱上，用庚烷中10-50％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 257(M+NH4)+。
实施例71B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
根据针对实施例65N所述的程序，用实施例71A替代65E来制备实施例71B。MS(APCI)m/z 934.21(M+H)+。
实施例71C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据针对实施例65O所述的程序，用实施例71B替代实施例65N来制备实施例71C。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65(s,1H),8.41(d,1H),7.51(d,2H),7.32-7.10(m,5H),6.95(d,1H),6.79(d,1H),6.48(d,1H),5.91(dd,1H),5.08(t,2H),4.97(d,2H),4.48(t,2H),4.32(t,2H),4.15(s,2H),3.26-2.97(m,11H),2.86-2.73(m,6H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 906(M+H)+。
实施例72
(7R,20S)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6-氧杂-2a,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例69L(3.2mg)于四氢呋喃(150μL)和甲醇(150μL)中的混合物中加入氢氧化锂(1.2mg)于水(150μL)中的混合物，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用三氟乙酸(8.6μL)淬灭并通过反相HPLC Gilson PLC 2020使用LunaTM柱(250×30mm，10mm)(含有0.1％三氟乙酸的水中5-60％乙腈)来纯化，冻干后得到标题化合物。MS(ESI)m/z 916.3(M+H)+。
实施例73
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例73A
4-甲基苯磺酸(S)-2,3-二羟基丙酯
向搅拌下的4-甲基苯磺酸(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲酯(9g)于36mL甲醇中的混合物中缓慢加入42mL的1M HCl水性混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物减压浓缩以除去大部分甲醇。将混合物小心地倒入225mL的饱和碳酸氢钠水性混合物中。用三份乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970003211
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003212
Rf gold 330g硅胶柱(用庚烷中10-80％2:1乙酸乙酯:乙醇洗脱)进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物，其快速进入下一步。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.42(s,3H),3.18-3.27(m,1H),3.29-3.34(m,1H),3.61(ttd,1H),3.84(dd,1H),3.97-4.05(m,1H),4.68(t,1H),5.10(d,1H),7.48(d,2H),7.73-7.85(m,2H)。LC/MS(APCI)m/z 247.3(M+H)+。
实施例73B
4-甲基苯磺酸(S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-羟基丙酯
在0℃下向搅拌下实施例73A(6.3g)于128mL二氯甲烷中的混合物中一次性加入4,4'-二甲氧基三苯甲基氯(9.10g)。在15分钟内向混合物中逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(4.69mL)。将反应混合物在0℃搅拌一小时，并用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭。分离各层，并用两份二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970003221
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003222
Rf gold330g硅胶柱(用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.39(s,3H),2.84(dd,1H),2.94(dd,1H),3.74(s,6H),3.76-3.81(m,1H),3.96(dd,1H),4.02-4.09(m,1H),5.28(d,1H),6.82-6.92(m,4H),7.12-7.18(m,4H),7.19-7.25(m,1H),7.28(d,4H),7.45(d,2H),7.71-7.79(m,2H)。
实施例73C
4-甲基苯磺酸(R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙酯
在装有搅拌棒和温度计的500mL圆底烧瓶中装入实施例73B(10.2g)、实施例64C(4.94g)和三苯基膦(7.31g)。加入四氢呋喃(186mL)，并在保持温度低于25℃的同时，分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(6.42g)。在加入后，将烧瓶盖上，抽空并用氮气回填两次。将反应混合物放于45℃的预热油浴中，并将混合物搅拌90分钟。冷却至环境温度后，将混合物浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970003223
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003224
Rfgold 330g硅胶柱(用5-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到产物与肼副产物的混合物。通过快速色谱法，使用相同的仪器和柱，但是使用10-100％二氯甲烷/庚烷梯度，进行另外的纯化，获得标题化合物。在AuroraA5SFC Fusion和在AgilentChemstation软件控制下运行的Agilent 1100系统上进行分析型SFC。SFC系统包含10通柱切换器、CO2泵、调节泵、烘箱和背压调节器。流动相由饮料级CO2气瓶提供的超临界CO2与改性剂于甲醇中的混合物以3毫升/分钟的流速构成。烘箱温度为35℃，并且出口压力为150巴。流动相梯度以5％的改性剂开始，以1毫升/分钟的流速保持0.1分钟，然后将流速升至3毫升/分钟并保持0.4分钟。在接下来的8分钟内，改性剂以3毫升/分钟的速度从5％升至50％，然后在50％改性剂(3毫升/分钟)下保持1分钟。在0.5分钟内(3毫升/分钟)，梯度从50％的改性剂下降到5％。仪器配有Whelk-01(S,S)柱，尺寸为4.6mm内径×150mm长，5μm颗粒。次要对映异构体(R)在7.3分钟后洗脱，而主要对映异构体(S)在7.8分钟后洗脱。使用所述测定法，标题化合物的对映异构体纯度确定为96％ee(对映异构体过量)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.33(s,3H),2.41(s,3H),3.16(d,2H),3.69(d,6H),4.19-4.31(m,2H),4.75(p,1H),6.74-6.86(m,5H),7.06-7.12(m,4H),7.13-7.20(m,1H),7.20-7.25(m,4H),7.31-7.37(m,2H),7.39(d,1H),7.61-7.70(m,2H)。
实施例73D
4-甲基苯磺酸(R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酯
使用实施例7H中所述的条件，用实施例73C替代实施例7G来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.30(s,12H),2.35(s,3H),2.53(s,3H),3.20(d,2H),3.72(d,6H),4.22-4.38(m,2H),4.77-4.90(m,1H),6.74-6.87(m,5H),7.10-7.17(m,4H),7.17-7.30(m,5H),7.32-7.38(m,2H),7.43(d,1H),7.65-7.71(m,2H)。
实施例73E
(R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷
-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
使用实施例7N中所述的条件，用实施例68C替代实施例7M，并用实施例73D替代实施例7H来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm0.02-0.06(m,6H),0.86(s,9H),0.93(t,3H),1.97(s,3H),2.26-2.32(m,1H),2.35(s,3H),2.40-2.47(m,1H),2.73(dd,1H),3.08-3.26(m,2H),3.64(d,6H),3.73(s,3H),3.86-3.99(m,1H),4.15-4.30(m,2H),4.67-4.78(m,1H),5.04-5.09(m,2H),5.55(t,1H),6.22(d,1H),6.65(td,1H),6.70-6.76(m,3H),6.84-6.95(m,2H),7.01(td,1H),7.08-7.32(m,11H),7.31-7.41(m,4H),7.41-7.60(m,2H),7.63-7.70(m,2H),8.60(s,1H),8.80(d,1H)。
实施例73F
(R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
使实施例73E(1.76g)溶于二氯甲烷(61.2mL)中，并在环境温度下用四丁基氟化铵(1.224mL，1M的四氢呋喃溶液)处理15分钟。将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970003241
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003242
Rf gold 80g硅胶柱(用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.00(t,3H),1.93(s,3H),2.35(s,3H),2.71(dd,1H),3.09(dd,1H),3.24(dd,1H),3.65(d,6H),3.73(s,3H),3.95-4.07(m,2H),4.19-4.35(m,2H),4.72-4.86(m,1H),4.97-5.09(m,2H),5.40(dd,1H),5.93(d,1H),6.56(dd,1H),6.69-6.77(m,4H),6.78-6.85(m,2H),6.88-6.95(m,1H),7.01(td,1H),7.05-7.28(m,12H),7.31-7.40(m,4H),7.41-7.47(m,2H),7.50(dd,1H),7.66-7.75(m,2H),8.59(s,1H),8.81(s,1H),8.83(d,1H)。
实施例73G
(7R,16S,21S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例73F(535mg)于N,N-二甲基甲酰胺(53.9mL)中的混合物中加入碳酸铯(1317mg)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时。使混合物冷却至环境温度，倒入分液漏斗中，并用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，并用两份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970003251
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003252
Rf gold 40g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1151.1(M+H)+。
实施例73H
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例73G(350mg)用甲醇(1.5mL)、二氯甲烷(1.5mL)和甲酸(1.5mL)的混合物处理15分钟。然后将混合物小心地倒入50mL的饱和碳酸氢钠水性混合物中，并用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970003253
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003254
Rf gold24g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 849.3(M+H)+。
实施例73I
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例73H(183mg)和三乙胺(90μL)于二氯甲烷(2.2mL)中的混合物中一次性加入对甲苯磺酰氯(82mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970003261
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003262
Rf gold 24g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1003.1(M+H)+。
实施例73J
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向20mL的小瓶中装入实施例73I(670mg)、1-甲基哌嗪(2.0g)和N,N-二甲基甲酰胺(2.2mL)。将小瓶盖上并在45℃下搅拌24小时。将混合物倒入30mL水中，并将获得的沉淀超声处理几分钟。将物质过滤并用50mL水洗涤。收集物质并在高真空下干燥，获得标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 931.1(M+H)+。
实施例73K
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使实施例73J(560mg)溶解于甲醇(8mL)和四氢呋喃(16mL)中，并将混合物冷却至0℃。向所得搅拌的混合物中缓慢加入1摩尔浓度的氢氧化锂水溶液(12mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩混合物以除去挥发物，并将水性混合物用乙酸处理直至pH值为弱酸性。加入5mL乙腈使形成的沉淀溶解。混合物通过使用Gilson 2020系统(LunaTM，C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B:乙腈；5-75％B至A梯度，70毫升/分钟)进行反相制备型LC来纯化，获得标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.23(s,3H),2.70-2.77(m,2H),2.79(s,3H),2.83-2.95(m,1H),2.95-3.24(m,4H),3.28-3.47(m,4H),3.77(s,3H),3.87(dd,1H),4.36(dd,1H),4.47(d,1H),4.59(q,1H),5.18(q,2H),5.67(d,1H),6.16(dd,1H),6.84(dd,1H),6.88-6.93(m,1H),6.97(d,1H),7.06(t,1H),7.13-7.24(m,6H),7.47(td,1H),7.51-7.58(m,2H),8.75(s,1H),8.89(d,1H)。MS(ESI)m/z 903.2(M+H)+。
实施例74
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例74A
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(羟基甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例61J中所述，用实施例61H替代实施例61I来制备标题化合物。MS(ESI)m/z747.1(M+H)+。
实施例74B
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((N-(叔丁氧羰基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
通过注射器向实施例74A(0.257g)、(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(0.12g)和三苯基膦(0.15g)于四氢呋喃(2mL)中的冷(冰浴)混合物中逐滴加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(0.12g，1mL)于四氢呋喃中的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，并使残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中。依次用水和盐水洗涤乙酸乙酯混合物，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下去除溶剂，并将反应混合物通过使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970003281
系统和
Figure BDA0002450174970003282
Rf SF40-80g柱用0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1010.0(M+H)+。
实施例74C
(2R)-3-(5-((N-(叔丁氧羰基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
如实施例61I中所述，用实施例74B替代实施例61H来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1084.2(M+H)+。
实施例74D
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(羟基甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺基)甲基)苯基)丙酸乙酯
向实施例74C(0.124g)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌24小时。在减压下去除溶剂，并将残余物用二氯甲烷/水(10:1，5mL)处理。加入固体碳酸氢钠(100mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。加入二氯甲烷(10mL)和水(5mL)，并将混合物通过
Figure BDA0002450174970003283
Isolute相分离柱过滤。浓缩二氯甲烷混合物。残余物通过使用Teledyne ISCO
Figure BDA0002450174970003284
系统和
Figure BDA0002450174970003285
Rf SF25-40g柱，用二氯甲烷中1-10％甲醇洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 984.3(M+H)+。
实施例74E
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(三甲基甲硅烷基)乙烷磺酰基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例61K中所述，用实施例74D替代实施例61J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z966.3(M+H)+。
实施例74F
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例61J中所述，用实施例74E替代实施例61I来制备标题化合物。MS(ESI)m/z802.2(M+H)+。
实施例74G
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸(6mg)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物中加入3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸(5mg)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入实施例74F(10mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用N,N-二甲基甲酰胺/水(1:1，1mL)稀释，并通过使用Gilson系统(LunaTM柱，250×30mm，流速50毫升/分钟)使用30分钟内含有0.1％v/v三氟乙酸的水中20-100％乙腈的梯度洗脱进行反相HPLC来纯化。将含所需产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。MS(ESI)m/z956.4(M+H)+。
实施例74H
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例1W中所述，用实施例74G替代实施例1V来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.61(m,2H),7.45(m,2H),7.26(m,5H),7.08(m,5H),6.79(d,1H),6.21(s,1H),5.85(m,1H),5.12(m,3H),4.67(m,1H),4.43(m,1H),3.72(s,3H),2.67(m,4H),1.62(s,3H)。MS(ESI)m/z 928.3(M+H)+。
实施例75
(7R,16R,21R)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例75A
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)丙酸乙酯
将实施例68B(152mg)、实施例69G(116mg)和碳酸铯(276mg)于叔丁醇(5.6mL)中的混合物在27℃下温热24小时。将反应混合物用水和盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003301
Rf+(庚烷中5-70％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 909.0(M+H)+。
实施例75B
(2R)-2-((8-((1R)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例64K(110mg)、实施例75A(106mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(8.3mg)和碳酸铯(114mg)于脱气的四氢呋喃(1.2mL)和水(290μL)中的混合物搅拌46小时。加入1-吡咯烷甲酸铵盐(1.9mg)，并将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003302
Rf+(二氯甲烷中0-6.5％甲醇)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1382.3(M+H)+。
实施例75C
(R)-2-(((R)-6-氯-8-((1R)-3-氯-4-(((R)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例75B(23mg)于二氯甲烷(100μL)和甲醇(100μL)中的混合物中加入甲酸(96μL)，并且将反应混合物搅拌90分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠混合物缓慢淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物，其未经进一步纯化即可使用。向含残余物的四氢呋喃(300μL)中加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，50μL)，并将反应混合物搅拌45分钟。将反应混合物用饱和氯化铵混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。粗残余物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10μm，含有0.1％三氟乙酸的水中5-80％乙腈)进行反相HPLC，得到纯化的标题化合物。MS(ESI)m/z967.1(M+H)+。
实施例75D
(7R,16R,21R)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将实施例75C(20.6mg)、三苯基膦(11.2mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(7.3mg)的混合物在50℃下加热过夜。加入更多的三苯基膦(11mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(7.3mg)，并继续加热过夜。加入另外的三苯基膦(11mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(7.3mg)，并继续加热4小时。加入另外的三苯基膦(11mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(7.3mg)，并继续加热2天。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩，得到粗物质。向粗物质于四氢呋喃(240μL)和甲醇(240μL)中的混合物中加入含氢氧化锂(7.7mg)的水(240μL)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用三氟乙酸(33μL)淬灭并通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×30mm，10μm)(含有0.1％三氟乙酸的水中5-70％乙腈)进行反相HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),7.99(d,1H),7.57-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.34(d,1H),7.21-7.11(m,6H),7.09-7.03(m,2H),6.93-6.85(m,2H),6.78(dd,1H),6.11-6.05(m,1H),5.75(d,1H),5.16(dd,2H),4.66-4.57(m,1H),4.44(d,1H),4.31(dd,1H),3.85-3.72(m,4H),3.15-2.85(m,6H),2.78(s,3H),3.75-2.67(m,2H),2.14(s,3H)。MS(ESI)m/z921.3(M+H)+。
实施例76
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-[(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-基)甲氧基]-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例76A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例61E(2.5g)、(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲醇(1.54g)和三苯基膦(3.3g)于甲苯(50mL)中的混合物中加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(1.3g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去物质。浓缩滤液，并且残余物通过硅胶色谱法用庚烷中30％乙酸乙酯来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 535(M+NH4)+。
实施例76B
(R)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向实施例76A(2.7g)于乙醇(50mL)中的混合物中加入乙醇钠(1.7g，乙醇中20％)。将混合物在室温下搅拌30分钟。用水(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。浓缩有机相，并通过硅胶色谱法用己烷中40％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 493(M+NH4)+。
实施例76C
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例1D(0.9g)和实施例76B(0.9g)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入叔丁醇(10mL)和碳酸铯(0.7g)，并将混合物在65℃下搅拌过夜。反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间。浓缩有机相，并且残余物通过硅胶色谱法用乙酸乙酯中10％甲醇洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 800(M+NH4)+。
实施例76D
(2R)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将实施例76C(1.4g)、叔丁基((2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基)氧基)二甲基硅烷(0.77g)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(124mg)和K3PO4(0.9g)的混合物抽空并填充氮气。向混合物中加入脱气的四氢呋喃(50mL)和水(12mL)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。用水(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。浓缩有机相，并且残余物通过硅胶色谱法用庚烷中30％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 990(M+NH4)+。
实施例76E
(R)-2-(((S)-5-((1S)-3-氯-4-(羟基甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(羟基甲基)-2-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例76D(1.3g)于四氢呋喃(20mL)中的混合物冷却至0℃，并加入四丁基氟化铵(1.5mL，1M的四氢呋喃溶液)。将混合物在室温下搅拌3小时。用水(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。浓缩有机相，并且残余物通过硅胶色谱法用庚烷中80％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 762(M+NH4)+。
实施例76F
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(580mg)于甲苯(6mL)中的混合物抽空，填充氮气，并冷却至0℃。向所述混合物中加入三丁基膦(465mg)。使混合物升温至室温，并在室温下搅拌10分钟。将实施例76E(350mg)于甲苯(1mL)中的混合物加入反应中，并将混合物搅拌过夜。用水(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。浓缩有机相，并且残余物通过硅胶色谱法用庚烷中80％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z744(M+NH4)+。
实施例76G
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-[(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-基)甲氧基]-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在密封的微波管中将实施例76F(30mg)、(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)硼酸(21mg)、四(三苯基膦)钯(0)(9mg)和噻吩-2-甲酸铜(I)(31mg)于无水四氢呋喃(1mL)中的混合物脱气并填充氩气。将反应混合物在
Figure BDA0002450174970003341
Initiator微波反应器中于90℃下处理30分钟。将反应混合物直接装载至硅胶柱上，并用30-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到中间体，使所述中间体溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶剂中。加入LiOH一水合物(30mg)，并将混合物搅拌过夜。将三氟乙酸(1mL)加入反应中。反应混合物通过使用Gilson系统和具有0.1％三氟乙酸的水中30％至100％乙腈的梯度进行反相HPLC来纯化。将含所需产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,甲醇-d4)δppm 8.60(d,1H),8.43(s,1H),8.02-7.89(m,2H),7.45-7.32(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.19-7.05(m,4H),7.02-6.87(m,2H),6.74(d,1H),6.66(d,1H),6.01(dd,1H),5.16(d,1H),5.10-4.92(m,2H),4.29(td,2H),3.42-3.31(m,2H),3.30(p,8H),3.17-2.96(m,7H),2.87(s,2H),1.60(s,3H)。MS(ESI)m/z 888(M+H)+。
实施例77
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例77A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例61E(2.5g)、实施例7B(0.985g)和三苯基膦(3.3g)于甲苯(50mL)中的混合物中加入四甲基偶氮二甲酰胺(1.3g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去物质。浓缩滤液，并通过快速色谱法，用庚烷中30％乙酸乙酯来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 535(M+H)+。
实施例77B
(R)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向实施例77A(2.7g)于乙醇(50mL)中的混合物中加入乙醇钠(1.7g，乙醇中20％)。将混合物在室温下搅拌30分钟。用水(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(200×2)萃取。浓缩有机相，并通过快速色谱法用己烷中40％乙酸乙酯来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 493(M+H)+。
实施例77C
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例77B(0.9g)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入实施例1D(0.9g)。向所得混合物中加入叔丁醇(10mL)和Cs2CO3(0.7g)，并将反应混合物在65℃下搅拌过夜。反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间。浓缩有机相，并通过快速色谱法用乙酸乙酯中10％甲醇来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 800(M+H)+。
实施例77D
(2R)-3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将含有实施例77C(430mg)、实施例20G(320mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(38mg)和K3PO4(285mg)的烧瓶脱气并填充氩气。向所述混合物中加入经过脱气和氩气喷气的四氢呋喃(12mL)与水(3mL)的混合物，并将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，在二氯甲烷(2mL)中稀释，并通过快速色谱法(庚烷中30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 990(M+H)+。
实施例77E
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(羟基甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(羟基甲基)-2-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向在冰浴中冷却的实施例77D(700mg)于四氢呋喃(10mL)中的混合物中加入四丁基氟化铵(1.4mL，1M的四氢呋喃溶液)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物分配在水(100mL)与乙酸乙酯(200mL)之间。浓缩有机相，并通过快速色谱法(庚烷中50％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 762(M+H)+。
实施例77F
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例77E(270mg)于甲苯(10mL)中的混合物加热至70℃过夜。冷却至室温后，将反应混合物装载至硅胶柱上，并通过快速色谱法(庚烷中30％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 744(M+H)+。
实施例77G
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氢-14H,16H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,15-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在密封的微波管中将实施例77F(40mg)、(3-甲氧基苯基)硼酸(16mg)、四(三苯基膦)钯(0)(12mg)和铜(I)-噻吩-2-甲酸盐(41mg)于四氢呋喃(1mL)中的混合物脱气并填充氩气。将反应混合物在
Figure BDA0002450174970003371
Initiator微波反应器中在T＝90℃下处理30分钟。将反应混合物通过快速色谱法(庚烷中50％乙酸乙酯)来纯化，得到中间体，使其溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶剂中。加入LiOH(30mg)，并将混合物搅拌过夜。将三氟乙酸(1mL)加入反应中，并将混合物浓缩。残余物通过HPLC(Zorbax，C-18，250×4.6mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的H2O；B：含0.1％三氟乙酸的CH3CN；0-70％梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,甲醇-d4)δppm 8.66(d,J＝5.4Hz,1H),8.49(s,1H),7.74(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.6,7.4,1.8Hz,1H),7.49(d,J＝5.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.14(m,3H),7.14-7.07(m,2H),6.99-6.93(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝2.2Hz,1H),6.02(dd,J＝10.4,3.9Hz,1H),5.20(d,J＝15.3Hz,1H),5.08(d,J＝15.3Hz,1H),5.01(d,J＝12.8Hz,1H),4.68-4.60(m,3H),3.88(s,3H),3.39(dd,J＝15.0,3.9Hz,1H),3.10(dd,J＝15.1,10.5Hz,1H),1.62(s,3H)。MS(ESI)m/z776(M+H)+。
实施例78
(7R,20S)-22-氯-1-(4-氟苯基)-21-甲基-10-[(2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例78A
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例65M(90mg)、4-(氯甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶(43mg)和碳酸铯(161mg)于无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物分配在乙酸乙酯与盐水之间。将有机相用盐水洗涤，并浓缩。通过快速色谱法(CH2Cl2中含有3％NH4OH的0-20％甲醇)分离残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 868(M+H)+。
实施例78B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-[(2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将微波小瓶中实施例78A(40mg)、(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)硼酸(24.33mg)、(四(三苯基膦)钯(0))(5.33mg)和铜(I)噻吩-2-甲酸盐(17.57mg)于无水四氢呋喃(3mL)中的混合物用氮气吹扫。将反应混合物在微波照射(
Figure BDA0002450174970003391
Initiator)下在90℃下加热35分钟。冷却后，反应混合物分配在乙酸乙酯与碳酸氢钠水性混合物之间。将有机相用盐水洗涤，并浓缩。通过快速色谱法(CH2Cl2中含有3％NH4OH的0-20％甲醇)分离残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1041(M+H)+。
实施例78C
(7R,20S)-22-氯-1-(4-氟苯基)-21-甲基-10-[(2-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例78B(12mg)于四氢呋喃(1.5mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(4.84mg)于水(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌1天，并加入三氟乙酸(0.02mL)。浓缩混合物，并通过HPLC分离残余物(Zorbax，C-18，250×4.6mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的H2O；B：含0.1％三氟乙酸的CH3CN；0-70％梯度)。将所需洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.59(s,1H),7.97-7.87(m,2H),7.54-7.41(m,3H),7.33-7.07(m,7H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝2.1Hz,1H),5.92(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),5.31-5.03(m,4H),4.41-4.00(m,8H),3.42-2.90(m,20H),2.78(d,J＝5.7Hz,6H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 1012(M+H)+。
实施例79
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例79A
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将三氟乙酸与水的混合物(9:1，2.3mL)加入实施例68C(200mg)中，并将反应混合物在室温下搅拌。90分钟后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003401
Rf+(庚烷中10-80％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 731.2(M+H)+。
实施例79B
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例79A(169mg)和2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(81mg)于甲苯(2.3mL)中的混合物中加入三苯基膦(121mg)，随后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(80mg)并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003402
Rf+(庚烷中10-75％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 891.1(M+H)+。
实施例79C
2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚
将实施例64C(20g)、双(频哪醇根基)二硼(22.9g)、乙酸钾(17.7g)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(7.37g)在500mL配有热电偶、回流冷凝器和搅拌棒的3颈圆底烧瓶中组合。将系统在氮气流下脱气1小时。经由套管加入二噁烷(200mL)。将所得混合物加热至80℃的内部温度过夜。将反应混合物冷却，并倒入冰水(1000mL)中。加入甲基叔丁基醚(500mL)，并将混合物通过硅藻土过滤，用甲基叔丁基醚清洗。分离各层，并将水层用500mL甲基叔丁基醚再萃取两次。用水(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于1:1甲基叔丁基醚-甲苯中，并通过二氧化硅塞过滤，用1:1甲基叔丁基醚-甲苯洗脱，直到UV活性点完成洗脱。真空浓缩所得混合物。将残余物用庚烷湿磨。依次浓缩庚烷混合物，并使残余物溶于1:1甲基叔丁基醚:甲苯中，并再用庚烷湿磨两次，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 266.9(M-H)-。
实施例79D
(2R)-3-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
向用氮气吹扫的实施例79B(142mg)、实施例79C(51.4mg)、磷酸三钾(102mg)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(11.30mg)的混合物中加入脱气的四氢呋喃(1.3mL)和水(320μL)，并将反应混合物搅拌过夜。加入1-吡咯烷二硫代甲酸铵盐(2.62mg)，并将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并在硅藻土上过滤。加入盐水和水，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使所得残余物再次经受相同的反应和后处理条件，并且粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003411
Rf+上(庚烷中0-60％乙酸乙酯)进行正相MPLC来纯化。MS(ESI)m/z 951.1(M+H)+。
实施例79E
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-羟基乙氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例79D(75mg)于四氢呋喃(525μL)中的混合物中加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，158μL)，并将反应混合物搅拌。消耗起始物质后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和水淬灭，并将水性混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003421
Rf+上(庚烷中25-100％乙酸乙酯)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 837.2(M+H)+。AQ23
实施例79F
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例79E(51mg)于甲苯(6mL)中的混合物中加入三苯基膦(32.0mg)，然后加入四甲基偶氮二甲酰胺(20.98mg)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003422
Rf+上(庚烷中15-80％乙酸乙酯)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 819.3(M+H)+。
实施例79G
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例79F(12.6mg)于四氢呋喃(200μL)和甲醇(200μL)中的混合物中加入含氢氧化锂(7.3mg)的水(200μL)，并将反应混合物搅拌五小时。将反应混合物用三氟乙酸(30μL)淬灭并用水稀释。将水性混合物用二氯甲烷萃取三次，并合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使粗残余物溶于二甲亚砜(700μL)中，并在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(含有0.1％三氟乙酸的水中15-100％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.73(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.28-7.13(m,6H),7.06(dt,1H),6.95(d,1H),6.88(d,1H),6.75(d,1H),6.22(dd,1H),5.76(d,1H),5.20-5.08(m,2H),4.85-4.76(m,1H),4.44-4.37(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.83(dd,1H),3.77(s,3H),2.94-2.86(m,1H),2.17(s,3H)。MS(ESI)m/z 791.2(M+H)+。
实施例80
(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例80A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
使实施例1L(2g)、双(频哪醇根基)二硼(1.151g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.154g)和乙酸钾(1.112g)溶解于20mL二噁烷中。将混合物经受几次高真空和氮气吹扫循环，并在65下搅拌24小时。将混合物冷却并倒入乙醚中，并将混合物用水清洗两次，并浓缩。使粗硼酸盐溶于100mL四氢呋喃中，并向混合物中加入30mL的pH 7缓冲液混合物和30％H2O2混合物(0.579mL)。将混合物搅拌3小时。添加固体Na2S2O3(3g)，然后加入NaH2PO4混合物至pH 5，并将所得混合物用200mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上使用庚烷中5-50％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.01(s,1H),8.92(d,1H),7.55(m,2H),7.45(m,1H),7.16(d,1H),7.06,(t,1H),6.89,(d,1H),6.60(m,2H),5.15,(m,3H),4.06(q,2H),3.77(s,3H),3.21(dd,1H),3.03(dd,1H),2.01,(s,3H),1.11(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 467.3(M+H)+。
实施例80B
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例80A(1.4g)、三异丙基氯硅烷(0.954mL)和咪唑(0.347g)在20mLN,N-二甲基甲酰胺中在45℃下搅拌24小时，过夜。将反应混合物冷却，并倒入乙醚中。将有机物用水和盐水洗涤3次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上使用庚烷中10-40％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.01ppm(s,1H),8.93(d,1H),7.57(d,1H),7.54(d,1H),7.45(dd,1H),7.15(d,1H),7.04,(t,1H),6.96(d,1H),6.77(d,1H),5.17(d,1H),5.15(m,2H),4.06(q,2H),3.76(s,3H),3.25(dd,1H),3.03(dd,1H),1.99,(s,3H),1.01-1.27(m,24H)。LC/MS(APCI)m/z 623.2(M+H)+。
实施例80C
(R)-2-羟基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸甲酯
将含实施例80B(2.6g)和LiOH-H2O(0.772g)的70mL四氢呋喃和20mL水搅拌过夜。将混合物用1M HCl水溶液酸化，并用200mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使粗物质溶于100mL 1:1甲醇/乙酸乙酯中。加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(4.60mL，2M的乙醚溶液)。将反应混合物搅拌10分钟并浓缩。粗物质直接用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 567.3(M+H)+。
实施例80D
4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氯-3-甲基苯胺
将实施例7G(8.4g)、2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(7.97g)和三乙酰氧基硼氢化钠(11.30g)在200mL二氯甲烷中搅拌过夜。将混合物用400mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上使用庚烷中10％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.43(d,1H),6.69(d,1H),5.35(t,1H),3.67(t,2H),3.32(dt,2H),2.59(s,3H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 263.1(M+CH3CN+H)+。
实施例80E
N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
使实施例80D(8g)、双(频哪醇根基)二硼(6.97g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.68g)和乙酸钾(6.22g)溶解于120mL二噁烷中并且使混合物进行数次高真空和氮气吹扫的循环。将混合物在65℃下搅拌24小时。将混合物冷却并倒入乙酸乙酯中，并将混合物用水清洗两次，并浓缩。粗物质在硅胶柱上使用庚烷中1-10％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.43(d,1H),6.58(d,1H),5.46(t,1H),3.74(t,2H),3.25(dt,2H),2.46(s,3H),1.25(s,6H),1.15(s,6H),0.84(s,9H),0.01(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 426.3(M+H)+。
实施例80F
N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯胺
使实施例1D(1.775g)、实施例80E(2g)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.333g)和磷酸钾(2.492g)进行数次真空/氮气冲洗循环。加入二噁烷/水(40mL的7:1混合物)，并将混合物再进行数次真空/氮气冲洗循环。将反应混合物搅拌两天。将混合物用200mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上使用庚烷中10-30％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.95(s,1H),7.36(dd,2H),7.21(dd,2H),6.96(d,1H),6.65(d,1H),5.32(t,1H),3.78(t,2H),3.25(dt,2H),1.99(s,3H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 562.1(M+H)+。
实施例80G
(2R)-2-((5-(3-氯-4-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯
将实施例80F(115mg)、实施例80C(127mg)和Cs2CO3(120mg)在4mL无水叔丁醇中在65℃下搅拌五天。将混合物用100mL乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质包含酯与酸产物的混合物。使粗物质溶于50mL 1:1甲醇/乙酸乙酯中，并加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.5mL，2M的乙醚溶液)。将反应混合物搅拌10分钟并浓缩。使粗物质溶于50mL四氢呋喃中，并加入四丁基氟化铵(2mL，1M的四氢呋喃溶液)。将反应混合物搅拌10分钟。将混合物用200mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上使用庚烷中10-50％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.91(m,2H),8.57(s,1H),7.57(d,1H),7.47(d,1H),7.37(m,2H),7.23(dd,2H),7.15(dd,2H),7.04(m,2H),6.82(dd,2H),6.67(m,2H),5.47(t,1H),5.22(t,1H),5.15(m,2H),4.82,(t,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.60(s,2H),3.58(m,2H),3.17(dd,1H),3.09(dd,1H),1.99(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 822.1(M+H)+。
实施例80H
(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将三苯基膦(62.2mg)和偶氮二甲酸二乙酯(94μL)在2mL四氢呋喃中搅拌10分钟。将一半的混合物加入含实施例80G(65mg)的2mL四氢呋喃中，并将混合物搅拌过夜。加入水(1mL)，加入LiOH-H2O(1.9mg)，并将混合物搅拌过夜。然后使混合物溶解于50mL二氯甲烷中，并加入4mLNaH2PO4水溶液。分离各层，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于二甲基甲酰胺中，并在Grace Reveleris X2 MPLC上使用
Figure BDA0002450174970003461
LunaTM 10μM150×30mm C18柱用40分钟内15％至75％乙腈/含0.1％三氟乙酸的水的梯度洗脱来纯化。合并含产物的洗脱份，并通过加入1mL Na2CO3水溶液进行游离碱化。将水层用二氯甲烷萃取两次，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 14.70(br s,1H),8.83(s,1H),8.42(s,1H),7.58(d,1H),7.49(m,2H),7.39(m,1H),7.30(d,1H),7.13(m,4H),7.01(d,1H),6.73(dd,2H),6.59(m,2H),5.47(t,1H),5.13(m,1H),4.32(m,2H),3.75(m,2H),3.69(s,3H),3.53(dd,1H),3.10(m,1H),2.33(m,1H),2.13(m,1H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z 790.0(M+H)+。
实施例81
(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-17-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例81A
N-(2-氯-3-甲基苯基)-2-N-吗啉基乙酰胺
在0℃下使2-氯-3-甲基苯胺(20g)、2-N-吗啉基乙酸(22.55g)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，61.8g)和N,N-二异丙基乙胺(29.6mL)溶解于200mLN,N-二甲基甲酰胺中。使混合物升温至室温，并搅拌过夜。使混合物溶于2L水中，并用500mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤3次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 269.2(M+H)+。
实施例81BN-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-(2-氯-3-甲基苯基)-2-N-吗啉基乙酰胺
将NaH(0.179g，矿物油中60％)加入含实施例81A(1g)的12mLN,N-二甲基甲酰胺中，并将混合物搅拌30分钟。加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.068g)，并将反应混合物搅拌24小时。使混合物溶于300mL乙酸乙酯中，用水洗涤3次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上使用庚烷中10-50％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.48(dd,1H),7.41(m,2H),4.19(m,1H),3.81(m,1H),3.70(m,1H),3.53(m,4H),3.20,(m,1H),2.88(q,2H),2.49(s,3H),2.32(t,4H),0.89(s,6H),0.08(s,9H)。LC/MS(APCI)m/z 427.3(M+H)+。
实施例81C
2-((2-氯-3-甲基苯基)(2-N-吗啉基乙基)氨基)乙醇
将硼烷-四氢呋喃(72mL，1M的四氢呋喃溶液)加入含实施例81B(11g)的50mL四氢呋喃中，并将混合物在45℃下搅拌两天。将混合物用冰水冷却，并经由注射器缓慢加入甲醇，直到停止放出气体(约30mL)。将所得混合物倒入200mL 1M HCl水溶液中，并将混合物搅拌过夜。加入饱和Na2CO3水溶液直至混合物为碱性。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上使用庚烷中10-50％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm7.19(m,2H),7.15(dd,1H),4.51(br s,1H),3.54(m,4H),3.47(t,2H),3.27(t,2H),3.18(t,2H),2.36(m,9H)。LC/MS(APCI)m/z 299.2(M+H)+。
实施例81D
2-((4-溴-2-氯-3-甲基苯基)(2-N-吗啉基乙基)氨基)乙醇
将实施例81C(3.8g)和乙酸铵(0.098g)在90mL乙腈中在0℃下搅拌，并在10分钟内分三份加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.490g)。使反应混合物升温至室温过夜。加入饱和硫代硫酸钠混合物(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上，使用10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，然后用5％甲醇的乙酸乙酯溶液和1％三甲胺作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.49(d,1H),7.12(d,1H),4.49(br s,1H),3.48(m,4H),3.42(t,2H),3.24(t,2H),3.15(t,2H),2.45(s,3H),2.30(m,6H)。LC/MS(APCI)m/z 379.1(M+H)+。
实施例81E
2-((2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(2-N-吗啉基乙基)氨基)乙醇
使实施例81D(1.9g)、双(频哪醇根基)二硼(1.66g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.288g)和乙酸钾(1.48g)溶解于25mL二噁烷中，并进行数次高真空和氮气吹扫的循环，并在70℃下搅拌24小时。粗物质在硅胶柱上，使用含1％三乙胺的乙酸乙酯中0-5％甲醇作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.51(d,1H),7.12(d,1H),4.49(br s,1H),3.49(m,4H),3.44(m,2H),3.28(t,2H),3.19(t,2H),2.50(s,3H),2.31(m,6H),1.44(s,12H)。LC/MS(APCI)m/z 425.1(M+H)+。
实施例81F
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸甲酯
将实施例1D(1.67g)、实施例80C(2.3g)和Cs2CO3(2.380g)在25mL无水叔丁醇中在65℃下搅拌过夜。将混合物冷却，倒入乙酸乙酯中，用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上使用庚烷中10-30％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.91(d,1H),8.62(s,1H),7.71(m,2H),7.61(d,1H),7.51(d,1H),7.43(m,3H),7.13(d,1H),7.03,(t,1H),6.98(d,1H),6.92(d,1H),6.69(dd,1H),5.90(d,1H),5.20(q,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.62(dd,1H),3.24(dd,1H),1.99,(s,3H),1.21(m,3H),0.88(m,18H)。LC/MS(APCI)m/z 873.1(M+H)+。
实施例81G
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯
将实施例81F(1.0g)在15mL四氢呋喃中搅拌，并逐滴加入四丁基氟化铵(四正丁基氟化铵，1.144mL，1M的四氢呋喃溶液)，并将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物倒入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上使用庚烷中10-100％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 718.9(M+H)+。
实施例81H
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-((2-羟基乙基)(2-N-吗啉基乙基)氨基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯
将实施例81G(400mg)、实施例81E(237mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(39.5mg)和磷酸钾(355mg)放入5mL压力小瓶中，并将混合物重复脱气并用氮气吹扫。经由注射器加入四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)，并将混合物重复脱气并用氮气吹扫。将反应混合物搅拌过夜。粗物质在硅胶柱上，使用含1％三乙胺的乙酸乙酯中0-10％甲醇作为洗脱剂纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.94(m,2H),8.67(s,1H),7.55(m,4H),7.41(m,2H),7.25(m,5H),7.17(dd,1H),6.92(dd,1H),6.55(d,1H),5.49(t,1H),5.16(q,2H),4.52(br s,1H),3.81(s,3H),3.56(s,3H),3.46(m,4H),3.42(m,2H),3.27(t,2H),3.20(t,2H),2.89(m,1H),2.66(m,1H),2.39(m,2H),2.24(m,4H),2.01(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 934.9(M+H)+。
实施例81I
(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-17-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7,8,16,17-四氢-15H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14-二氧杂-2-硫杂-3,5,17-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将三苯基膦(101mg)和偶氮二甲酸二乙酯(152μL)在2mL四氢呋喃中一起搅拌10分钟，此时将一半混合物加入含实施例81H(120mg)的2mL四氢呋喃中。将混合物搅拌过夜。加入水(1mL)，然后加入LiOH-H2O(15.3mg)，并将混合物搅拌过夜。使混合物溶于250mL二氯甲烷中，并加入4mL NaH2PO4水溶液。分离各层，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于二甲基甲酰胺中，并在Grace Reveleris X2 MPLC上使用
Figure BDA0002450174970003501
LunaTM 10μM 150×30mm C18柱用55分钟内25％至65％乙腈/含0.1％三氟乙酸的水的梯度洗脱来纯化。合并含产物的洗脱份，并通过加入1mL Na2CO3水溶液将其游离碱化。将水层用二氯甲烷萃取两次，并将合并的萃取物用Na2SO4干燥。过滤并浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 10.47(br s,1H),8.90(s,1H),8.76(s,1H),7.57(m,3H),7.47(m,1H),7.26(m,1H),7.18(m,4H),7.07(m,1H),6.98(m,1H),6.89(m,1H),6.79(s,1H),6.17(s,1H),5.70(s,1H),5.16(q,2H),4.44(m,1H),4.15(s,1H),4.05(s,1H),3.98-3.60(m,5H),3.77(s,3H),3.50(m,2H),3.23(d,2H),3.14(m,2H),2.94(m,1H),2.68(m,1H),2.21(m,2H),1.99(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 903.4(M+H)+。
实施例82
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[2-(甲烷磺酰基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例82A
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[2-(甲烷磺酰基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
根据针对实施例73J所述的程序，用1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪替代1-甲基哌嗪来制备实施例82A。LC/MS(APCI)m/z 1023.2(M+H)+。
实施例82B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[2-(甲烷磺酰基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使实施例82A(140mg)溶于甲醇(0.9mL)和四氢呋喃(1.8mL)中，并向所得搅拌的混合物中缓慢加入1摩尔浓度的氢氧化锂水溶液(2.0mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩混合物以除去挥发物，并将水性混合物用乙酸处理直至pH值为弱酸性。通过加入2mL乙腈使形成的沉淀溶解。混合物通过使用Gilson 2020系统(LunaTM，C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：乙腈；5-75％B至A梯度，70毫升/分钟)进行反相制备型LC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.23(s,3H),2.33-2.47(m,8H),2.54-2.63(m,2H),2.67(t,J＝6.7Hz,2H),2.88(d,J＝16.9Hz,1H),3.01(s,3H),3.19-3.28(m,2H),3.77(s,3H),3.83-3.93(m,1H),4.31(dd,J＝13.2,8.6Hz,1H),4.48(d,J＝12.9Hz,1H),4.52-4.63(m,1H),5.17(q,J＝15.1Hz,2H),5.61-5.70(m,1H),6.13(dd,J＝5.3,2.9Hz,1H),6.78(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.11-7.25(m,6H),7.43-7.50(m,1H),7.50-7.58(m,2H),8.73(s,1H),8.88(d,J＝5.1Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 995.2(M+H)+。
实施例83
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(2-甲氧基乙基)氧杂环丁烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例83A
2-(亚氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯
在0℃下，向3-氧杂环丁酮(1mL)于二氯甲烷(31.2mL)中的混合物中加入(碳乙氧基亚甲基)三苯基磷烷(5.98g)。使混合物经16小时升温至室温，并浓缩。将混合物通过24g硅胶(2:1庚烷/乙酸乙酯)过滤，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 5.60(m,1H),5.47(m,2H),5.27(m,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。LC/MS(APCI)m/z 143.2(M+H)+。
实施例83B
2-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯
在室温下，向实施例83A(1.32g)于乙腈(93mL)中的混合物中加入丙酮氰醇(1.696mL)、氰化钾(1.209g)和18-冠-6醚(4.91g)。搅拌18小时后，真空浓缩混合物，并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化(4:1庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 5.01(d,J＝6.6Hz,2H),4.55(d,J＝6.6Hz,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.08(s,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例83C
3-(2-羟基乙基)氧杂环丁烷-3-甲腈
在0℃下将正丁基锂的己烷溶液(2.483mL，2.5M的THF溶液)加入二异丁基氢化铝(6.21mL，1M THF溶液)于无水四氢呋喃(14.78mL)中的混合物中，并将混合物搅拌30分钟。将实施例83B(0.5g)于无水四氢呋喃(15mL)中的混合物在-78℃下用酸根型络合物处理1小时。然后将反应混合物在-78℃下搅拌3小时，然后逐滴加入硼氢化钠(0.291g)于无水乙醇(7.5mL)中的混合物。使混合物经1小时升温至室温，并用盐酸水溶液(1M)中和。将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并浓缩。粗产物通过在24g硅胶柱上进行快速柱色谱法(0-5％甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.98(d,J＝6.3Hz,2H),4.68(d,J＝6.3Hz,2H),3.95(td,J＝5.8,3.7Hz,2H),2.29(t,J＝5.9Hz,2H),1.51(t,J＝4.2Hz,1H)。
实施例83D
3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氧杂环丁烷-3-甲腈
使实施例83C(230mg)溶于无水二氯甲烷(2.4mL)中。加入咪唑(160mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(230mg)，并将所得反应混合物在室温下搅拌20小时。将混合物用水(5mL)淬灭，并用二氯甲烷(3×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)和水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(0-10％乙酸乙酯/庚烷)分离标题化合物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 4.93(d,J＝6.3Hz,2H),4.67(d,J＝6.3Hz,2H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.21(t,J＝5.7Hz,2H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 242.4(M+H)+。
实施例83E
3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氧杂环丁烷-3-甲脒
在氮气气氛下在0℃下，将2 M三甲基铝于甲苯中的混合物(1.01mL)缓慢加入磁力搅拌的氯化铵(109mg)于甲苯(3.8mL)中的悬浮液中。加入后，将混合物温热至25℃，并搅拌2小时，直到气体停止放出。加入含实施例83D(273mg)的甲苯(1.9mL)，并将混合物在氮气下加热至80℃，保持12小时。将混合物冷却至0℃，用10mL甲醇小心淬灭，并且在20℃下搅拌2小时。将物质过滤并用甲醇洗涤几次。将滤液真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。LC/MS(APCI)m/z 259.4(M+H)+。
实施例83F
2-(3-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)氧杂环丁烷-3-基)乙醇
使实施例83E(0.292g)和(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(0.392g)溶解于甲醇(3.77mL)中，并分批加入甲醇钠(0.367g)。将混合物在80℃下加热20小时。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物与乙酸乙酯(15mL)混合，并小心地添加水(20mL)。将混合物搅拌15分钟以溶解所有物质。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法来纯化(10-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.76(d,J＝5.0Hz,1H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),4.31(dd,J＝7.6,5.9Hz,1H),4.19-4.03(m,4H),3.98(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),3.90(dd,J＝11.3,7.5Hz,1H),3.45(t,J＝0.9Hz,6H),2.50(ddd,J＝12.6,8.0,6.3Hz,1H),2.13(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 255.4(M+H)+。
实施例83G
4-(二甲氧基甲基)-2-(3-(2-甲氧基乙基)氧杂环丁烷-3-基)嘧啶
使实施例83F(90mg)溶于四氢呋喃(1.1mL)中。在0℃下将氢化钠(18.40mg)加入混合物中。20分钟后，将碘甲烷(44.1μL)加入反应混合物中，并将混合物在35℃下搅拌18小时。将反应混合物在冰浴中冷却，用饱和碳酸氢钠混合物(5mL)淬灭，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。浓缩合并的有机层。将粗产物通过硅胶色谱法(10-50％乙酸乙酯/庚烷)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 269.3(M+H)+。
实施例83H
(2-(3-(2-甲氧基乙基)氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
在室温下，将2N盐酸水性混合物(1.1mL)与实施例83G(95mg)在20mL小瓶中混合，并将混合物在60℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，并加入1,4-二噁烷(1.2mL)。将混合物进一步冷却至0℃。在约10分钟内分批加入氢氧化钠粉末(85mg)。搅拌反应混合物直至所有固体氢氧化钠溶解。加入氢氧化钠混合物(1N)，直到将pH值调节至约8。将固体硼氢化钠(26.8mg，0.708mmol)立即添加到混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用水淬灭，再搅拌30分钟，并用二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机层，并进行柱色谱法(50-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.66(d,J＝5.1Hz,1H),7.12(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),4.75(d,J＝4.3Hz,2H),4.29(d,J＝9.0Hz,1H),4.07-3.96(m,2H),3.91(td,J＝8.3,6.6Hz,1H),3.80(s,2H),3.49(t,J＝5.0Hz,1H),3.28(s,3H),2.62(ddd,J＝12.6,8.1,5.9Hz,1H),2.20(ddd,J＝12.7,8.0,6.7Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 225.3(M+H)+。
实施例83I
4-(氯甲基)-2-(3-(2-甲氧基乙基)氧杂环丁烷-3-基)嘧啶
在0℃下，向实施例83H(40mg)于无水二氯甲烷(1.8mL)中的混合物中加入三苯基膦(60.8mg)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，并加入N-氯代琥珀酰亚胺(26.2mg)。使反应混合物升温至室温，保持2小时。将反应混合物直接装载至12g硅胶柱上，用庚烷中0-50％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,氯仿-d)δppm 8.75(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.1Hz,1H),4.61(s,2H),4.28(d,J＝9.0Hz,1H),4.05-3.95(m,2H),3.90(q,J＝7.7Hz,1H),3.79(d,J＝2.4Hz,2H),3.27(d,J＝1.2Hz,3H),2.62(ddd,J＝13.3,8.2,6.0Hz,1H),2.18(dt,J＝13.2,7.4Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 243.3(M+H)+。
实施例83J
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(2-甲氧基乙基)氧杂环丁烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例65M(55mg)、实施例83I(36.6mg)和碳酸铯(98mg)于无水二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物分配在乙酸乙酯与盐水之间。分离有机相并浓缩。通过快速色谱法(0-20％甲醇/含有1％三乙胺的二氯甲烷)分离残余物，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 936.1(M+H)+。
实施例83K
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(2-甲氧基乙基)氧杂环丁烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将氢氧化锂水溶液(1N，0.7mL)加入实施例83J(65.6mg)于乙醇(1.15mL)、四氢呋喃(0.35mL)和甲醇(0.35mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4天。然后将反应混合物用1N盐酸水溶液淬灭以将pH值调节至7。用50％甲醇/二氯甲烷(5mL×5)萃取混合物，并将合并的有机层浓缩。残余物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×30mm，10mm)(10-60％乙腈/水和0.1％三氟乙酸)进行反相HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(dt,J＝8.3,5.6Hz,4H),6.98-6.93(m,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.10-4.91(m,2H),4.35-4.05(m,7H),4.01-3.95(m,2H),3.89(q,J＝7.8Hz,2H),3.78(s,2H),3.74-3.44(m,6H),3.27(s,3H),3.22-2.90(m,6H),2.79(s,3H),2.63-2.50(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 908.3(M+H)+。
实施例84
(7R,20S)-10-[(2-{(2S)-1-[(苯甲氧基)羰基]吡咯烷-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例84A
((苯甲氧基)羰基)-D-脯氨酸
在0℃下向D-脯氨酸(25g)于二氯甲烷(500mL)中的混合物中加入三乙胺(26.4g)。将氯甲酸苯甲酯(48.2g)加入反应中。将反应混合物在15℃下搅拌2小时。反应混合物通过加入饱和NH4Cl水溶液(250mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3×250mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.39-7.17(m,5H),5.18-5.01(m,2H),4.35-4.24(m,1H),3.64-3.54(m,1H),3.52-3.38(m,1H),2.25-2.09(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.85-1.74(m,1H)。
实施例84B
(R)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在20℃下向实施例84A(25g)于四氢呋喃(250mL)中的混合物中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(48.8g)，并将反应混合物搅拌2小时。在0℃下将饱和氢氧化铵混合物(200mL)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物用二氯甲烷(5×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到残余物，将其通过在硅胶上(用二氯甲烷:甲醇＝100:1至40:1)进行柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.33(br s,5H),5.18-5.11(m,2H),4.32(br s,1H),3.61-3.35(m,2H),2.35-1.76(m,4H)。
实施例84C
(R)-2-(亚氨基(甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在0℃下向实施例84B(27g)于二氯甲烷(500mL)中的混合物中加入四氟硼酸三甲基氧鎓(24.1g)且将反应混合物在20℃下搅拌12小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭反应混合物。将混合物用二氯甲烷(3×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.27-7.19(m,5H),5.09-5.00(m,2H),4.21-4.29(m,1H),3.71-3.60(m,3H),3.48-3.32(m,2H),2.14-1.94(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.81-1.65(m,2H)。
实施例84D
(R)-2-甲脒基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在10℃下向实施例84C(18g)于甲醇(300mL)中的混合物中加入氯化铵(4.99g)并将反应混合物在80℃下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物，使其溶于二氯甲烷(50mL)。过滤物质，并通过加入稀盐酸水溶液(2N)将滤液酸化至pH 4。将水相的pH值调节至12，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.08(br s,2H),7.41-7.29(m,5H),6.59(br s,1H),5.16-5.01(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.49-3.31(m,2H),2.43-2.20(m,1H),1.98-1.60(m,3H)。
实施例84E
2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在15℃下向实施例84D(28g)于甲醇(200mL)中的混合物中加入实施例100A(29.4g)并且将反应混合物在80℃下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.59-8.78(m,1H),7.29-7.45(m,3H),7.18(br d,J＝2.20Hz,2H),6.96(br d,J＝3.06Hz,1H),5.10-5.18(m,2H),4.98-5.06(m,1H),4.84-4.93(m,1H),3.61-3.89(m,2H),3.31-3.46(m,6H),2.32-2.55(m,1H),2.01-2.08(m,2H),1.87-1.97(m,1H)。
实施例84F
(R*)-2-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在15℃下向实施例84E(18g)于1,4-二噁烷(250mL)中的混合物中加入盐酸水溶液(250mL，4N)并将反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃，并缓慢加入NaOH水溶液(200mL，4N)。然后通过加入10％的K2CO3水溶液将混合物的pH值调节至8。在0℃下加入NaBH4(3.75g)，并将反应混合物搅拌1小时。用水(200mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到外消旋混合物。在Thar SFC80制备型SFC系统上使用ChiralpakAD-H 250×30mm内径5u柱，流速为65g/min，系统背压为100巴，柱温为40℃，并且流动相为CO2中35％甲醇(0.1％NH3H2O)来分离对映异构体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜)δppm8.66(d,J＝5.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.25(br s,4H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),5.00-4.91(m,2H),4.50(br d,J＝5.3Hz,2H),3.69-3.52(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.00-1.83(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z 314(M+H)+。
实施例84G
(S*)-2-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在实施例84F的合成过程中也分离出标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜)δppm8.66(d,J＝5.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.38(d,J＝5.3Hz,1H),7.35-6.74(m,4H),5.32(t,J＝5.5Hz,1H),5.00-4.91(m,2H),4.50(br d,J＝4.4Hz,2H),3.68-3.51(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.02-1.81(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z 314(M+H)+。
实施例84H
(S*)-2-(4-(氯甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在0℃下向实施例84G(500mg)于无水CH2Cl2(10mL)中的混合物中加入三苯基膦(544mg)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，并加入N-氯代琥珀酰亚胺(234mg)。使反应混合物温热至室温过夜，并直接装载至硅胶柱上，用庚烷中20-60％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。物质立即用于下一步。
实施例84I
(7R,20S)-10-[(2-{(2S*)-1-[(苯甲氧基)羰基]吡咯烷-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例65M(79mg)、实施例84H(71.8)和碳酸铯(141mg)于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物分配在乙酸乙酯与盐水之间。将有机相用盐水洗涤，并浓缩。通过快速色谱法(CH2Cl2中含有3％NH4OH的0-20％甲醇)分离残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1025(M+H)+。
实施例84J
(7R,20S)-10-[(2-{(2S*)-1-[(苯甲氧基)羰基]吡咯烷-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例84I(90mg)于四氢呋喃(1.5mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(30mg)于水(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌1天，然后加入三氟乙酸(0.2mL)。将混合物浓缩。残余物通过HPLC(Zorbax，C-18，250×5.0柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的H2O；B：含0.1％三氟乙酸的CH3CN；0-70％梯度)分离。将所需洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.99(d,J＝5.0Hz,1H),8.93(d,J＝5.0Hz,1H),8.67(d,J＝4.5Hz,2H),8.60-8.56(m,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.47(dd,J＝11.4,5.1Hz,1H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.1,3.5Hz,2H),7.40-7.28(m,4H),7.28-7.22(m,2H),7.21-7.07(m,4H),6.87-6.77(m,3H),6.65(s,1H),6.52-6.45(m,2H),6.01-5.93(m,2H),5.18-4.87(m,5H),4.75(dd,J＝12.9,6.1Hz,2H),4.51-4.30(m,2H),4.22(s,2H),3.26-2.93(m,4H),2.81(d,J＝3.6Hz,3H),2.44-2.31(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.75(d,J＝4.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z 997(M+H)+。
实施例85
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例85A
四氢呋喃-2-甲酰胺
在15℃下向四氢呋喃-2-甲酸(12g)于四氢呋喃(200mL)中的混合物中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(53.3g)并搅拌反应混合物2小时。在0℃下将氢氧化铵(100mL)加入反应中，并将反应混合物在15℃下搅拌2小时。将反应混合物分离，并将水相用二氯甲烷(5×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，得到残余物，将其通过在硅胶上柱色谱法(用二氯甲烷:甲烷＝200:1至30:1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.86-1.95(m,2H),2.08(td,J＝13.37,6.14Hz,1H),2.23-2.34(m,1H),3.85-4.00(m,2H),4.35(dd,J＝8.55,5.92Hz,1H),5.97(br s,1H),6.61(br s,1H)。
实施例85B
四氢呋喃-2-碳酰亚胺酸甲酯
在0℃下向实施例85A(16g)于二氯甲烷(200mL)中的混合物中加入四氟硼酸三甲基氧鎓(22.6g)。将反应混合物在15℃下搅拌12小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液(1L)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.17-1.29(m,1H),1.78-2.05(m,3H),2.12-2.28(m,1H),3.69-3.77(m,3H),3.81-4.01(m,1H),3.81-4.01(m,1H),3.83-4.02(m,1H),4.22-4.30(m,1H),4.44(dd,J＝8.31,5.26Hz,1H),4.99-5.23(m,1H),4.99-5.23(m,1H),5.05(s,1H),7.59(br s,1H)。
实施例85C
四氢呋喃-2-甲脒
在10℃下向实施例85B(24.5g)于甲醇(100mL)中的混合物中加入氯化铵(15.2g)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到残余物，将其用二氯甲烷(50mL)稀释并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 1.75-1.93(m,3H),2.07-2.45(m,1H),2.10-2.20(m,1H),3.40(s,1H),3.62(s,1H),3.73-3.83(m,1H),3.93-4.02(m,1H),4.59(br s,1H),4.39(dd,J＝8.38,4.85Hz,1H),4.59-4.66(m,1H),9.01(br s,2H)。
实施例85D
4-(二甲氧基甲基)-2-(四氢呋喃-2-基)嘧啶
在0℃下向实施例85C(20g)于甲醇(1L)中的混合物中加入甲醇钠(105mL)。将(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(50.6g)加入反应中。将反应混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物通过加入饱和NH4Cl水性混合物(500mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，并且粗物质通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.99-2.16(m,3H),2.39-2.48(m,1H),3.43(d,J＝8.60Hz,6H),3.99-4.07(m,1H),4.23(q,J＝6.61Hz,1H),5.15(br t,J＝6.61Hz,1H),5.29(s,1H),7.43(brd,J＝4.63Hz,1H),8.80(br s,1H)。
实施例85E
(R*)-(2-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
在15℃下向实施例85D(3.5g)于1,4-二噁烷(70mL)中的混合物中加入4M盐酸水溶液(70mL)并将反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过逐渐加入饱和NaOH水溶液将pH值调节至约七。在0℃下加入NaBH 4(1.18g)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水(250mL)稀释，并用二氯甲烷(10×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷洗脱:甲烷＝50:1至10:1)来纯化粗物质，得到标题化合物。在Thar SFC80制备型SFC系统上使用ChiralpakAD-H 250×30mm内径5μm柱，流速为46g/min，系统背压为100巴，柱温为40℃，并且流动相为CO2中13％甲醇(0.1％NH3H2O)来分离对映异构体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.99-2.18(m,3H),2.38-2.49(m,1H),4.03(td,J＝7.70,5.62Hz,1H),4.17-4.24(m,1H),4.77(s,2H),5.12(dd,J＝7.46,5.99Hz,1H),7.20(d,J＝5.14Hz,1H),8.69(d,J＝5.13Hz,1H)。
实施例85F
(S*)-(2-(四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
在实施例85E的合成过程中分离出标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.97-2.19(m,3H),2.34-2.50(m,1H),3.56(br s,1H),4.01-4.05(m,1H),4.17-4.20(m,1H),4.76(s,2H),5.11(dd,J＝7.52,6.05Hz,1H),7.21(d,J＝5.14Hz,1H),8.68(d,J＝5.14Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z 181(M+H)+。
实施例85G
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2R*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例84H-J的方案，用实施例85E代替实施例84G来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.66(s,1H),8.61-8.55(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.28-7.10(m,6H),6.84(t,J＝9.1Hz,1H),6.48(s,1H),5.92(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),5.20-4.98(m,4H),4.89(dt,J＝7.9,5.7Hz,2H),4.37(q,J＝14.0Hz,2H),4.19(s,2H),4.03-3.91(m,2H),3.84(td,J＝7.6,5.3Hz,2H),3.23-2.94(m,4H),2.81(s,3H),2.24(tdd,J＝10.0,5.0,2.7Hz,2H),2.07-1.82(m,4H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z 864(M+H)+。
实施例86
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例84H-J的方案，用实施例85F替代实施例84G来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.66(s,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.27-7.11(m,6H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),5.94(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),5.20-4.99(m,4H),4.88(dd,J＝7.6,5.4Hz,2H),4.35(s,2H),4.17(s,2H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.84(td,J＝7.7,5.1Hz,2H),3.27-2.96(m,6H),2.80(s,3H),2.26(tdd,J＝10.4,5.3,2.7Hz,2H),2.13-1.87(m,4H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z864(M+H)+。
实施例87
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)-吡咯烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使实施例84J的混合物(32mg)溶于甲醇(10mL)中。用氮气吹扫混合物，并加入20mg钯/碳(10％)。用氢气吹扫反应混合物，并在室温下搅拌过夜。将物质滤出。将滤液浓缩并且残余物通过HPLC(Zorbax，C-18，250×5.0柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的H2O；B：含0.1％三氟乙酸的CH3CN；0-70％梯度来纯化。将所需洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.81(s,1H),8.96(s,0H),8.73(d,J＝5.2Hz,1H),8.65(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.31-7.20(m,3H),7.20-7.11(m,3H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),5.95(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),5.16(d,J＝15.2Hz,2H),5.04(d,J＝15.3Hz,2H),4.88(s,2H),4.21(s,3H),4.04(s,3H),3.25-2.96(m,8H),2.78(s,3H),2.13-1.94(m,4H),1.72(s,3H),1.23(s,2H)。MS(ESI)m/z 864(M+H)+。
实施例88
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例88A
4-甲基苯磺酸(R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)丙酯
向实施例73B(300mg)和4-溴-2,6-二氯苯酚(172mg)于四氢呋喃(5.5mL)中的混合物中加入三苯基膦(215mg)和偶氮甲酸二叔丁酯(189mg)。将反应混合物加热至45℃。2.5小时后，再加入三苯基膦(72mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(63mg)，并将反应混合物再加热1小时。将反应混合物冷却并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003651
Rf+上进行正相MPLC(庚烷中5-45％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物，其被一些2-(叔丁氧基)肼甲酸叔丁酯污染。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(d,2H),7.39-7.12(m,13H),6.86-6.73(m,4H),4.51-4.29(m,3H),3.80(s,6H),3.52-3.35(m,2H),2.43(s,3H)。
实施例88B
4-甲基苯磺酸(R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酯
向含有乙酸钾(97mg，在100℃下真空加热至少一小时)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(20.14mg)和双(频哪醇根基)二硼(150mg)的小瓶中加入2-甲基四氢呋喃(2.5mL)和4-甲基苯磺酸(R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)丙酯(381mg)。将混合物用氮气吹扫并在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003661
Rf+上进行正相MPLC(庚烷中0-25％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70(d,2H),7.62(s,2H),7.33-7.13(m,11H),6.83-6.71(m,4H),4.52-4.30(m,3H),3.79(s,6H),3.53-3.37(m,2H),2.42(s,3H),1.35(s,12H)。
实施例88C
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将含有实施例88B(233mg)、实施例68C(185mg)、碳酸铯(214mg)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(15.49mg)的小瓶抽空并回填氮气几次。向小瓶中加入脱气的四氢呋喃(1.8mL)和水(440μL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1-吡咯烷二硫代甲酸铵盐(3.59mg)，并将反应搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并在硅藻土上过滤。加入盐水和水，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003662
Rf+(庚烷中5-65％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1456.4(M+H)+。
实施例88D
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例88C(263mg)于四氢呋喃(1.8mL)中的混合物中加入四丁基氟化铵(180μL，1M的四氢呋喃溶液)，并搅拌反应混合物。25分钟后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003672
Rf+(庚烷中10-75％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1344.6(M+H)+。
实施例88E
(7R,16S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例88D(200mg)和碳酸铯(485mg)于四氢呋喃(18mL)中的混合物在65℃下加热过夜。冷却反应混合物，并用水和乙酸乙酯转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯萃取水层三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003671
Rf+上进行正相MPLC(庚烷中15-90％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可进入下一步。MS(ESI)m/z 1171.3(M+H)+。
实施例88F
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例88E(152mg)于二氯甲烷(650μL)和甲醇(650μL)中的混合物中加入甲酸(647μL)，并搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003681
Rf+上进行正相MPLClai(庚烷中30-100％乙酸乙酯)来纯化，并浓缩含所需产物的洗脱份，并通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱进行RP-HPLC(250×50mm，10mm)(30分钟内含0.1％三氟乙酸的水中20-100％乙腈)来纯化。用饱和碳酸氢钠水溶液中和含产物的洗脱份，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 869.0(M+H)+。
实施例88G
(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例88F(79mg)和三乙胺(38.0μL)于二氯甲烷(900μL)中的混合物中加入对甲苯磺酰氯(34.6mg)，并搅拌反应混合物。4小时后，加入另外的对甲苯磺酰氯(5.8mg)，并将反应混合物再搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷和水稀释。用二氯甲烷萃取水层三次，并合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003682
Rf+上进行正相MPLC(庚烷中20-80％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1023.2(M+H)+。
实施例88H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例88G(75mg)和1-甲基哌嗪(243μL)于二甲基甲酰胺(240μL)中的混合物在45℃下加热过夜。将反应混合物冷却，溶于二甲亚砜(600μL)中，并通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)进行RP-HPLC(30分钟内0.1％三氟乙酸的水中5-85％乙腈)来纯化，冻干后得到标题化合物。MS(ESI)m/z 951.4(M+H)+。
实施例88I
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在0℃下，向实施例88H(26.4mg)于四氢呋喃(310μL)和甲醇(310μL)中的混合物中加入氢氧化锂(13.40mg)于水(310μL)中的混合物，并允许反应混合物在0℃下静置过夜。将反应混合物用三氟乙酸(51.7μL)淬灭，溶于二甲亚砜中，并通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)进行RP-HPLC(45分钟内0.1％三氟乙酸的水中5-65％乙腈)来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ8.90(d,1H),8.75(s,1H),7.58(d,1H),7.54(dd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.41(d,1H),7.32-7.20(m,4H),7.15(d,1H),7.09-7.02(m,1H),6.92(d,1H),6.81(dd,1H),6.31(dd,1H),5.96(d,1H),5.25-5.10(m,2H),5.01-4.91(m,1H),4.41-4.31(m,2H),3.76(s,3H),3.73(d,1H),3.48-3.15(m,4H),3.14-2.95(m,4H),2.92-2.74(m,5H)。MS(ESI)m/z 923.3(M+H)+。
实施例89
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例89A
2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
使2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(2.4g)和(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(2.0g)溶解于二噁烷(20mL)中。加入三甲胺(4.0mL)，并将反应在50℃下在氮气下搅拌过夜。反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。将有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤后，粗残余物通过硅胶色谱法用30/70庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 235.9(M+H)+。
实施例89B
(2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)甲醇
在氮气下使实施例89A溶解于甲醇(48mL)中，冷却至-13℃，并在10分钟内分四批加入硼氢化钠(1.6g)。将反应混合物在-13℃下搅拌2.5小时，并小心地加入饱和氯化铵水溶液(25mL)。将反应混合物搅拌5分钟。反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。将有机层用盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，并过滤。粗残余物通过硅胶色谱法用97.5/2.5乙酸乙酯/甲醇洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 208.0(M+H)+。
实施例89C
甲烷磺酸(2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)甲酯
使实施例89B(104mg)溶于二氯甲烷(2.5mL)中。加入三乙胺(0.092mL)，并将反应混合物冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.051mL)。将反应混合物冷搅拌5分钟，除去浴，并将反应在室温下搅拌75分钟。反应混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间。将有机层用盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯萃取，并且合并的有机层经硫酸钠干燥。粗产物未经进一步纯化即可进入下一步。
实施例89D
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
通过在实施例65N中用实施例89C替代实施例65E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z919.5(M+H)+。
实施例89E
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例65O中用实施例89D替代实施例65N来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.57(s,1H),7.91(d,1H),7.38(d,1H),7.24(d,1H),7.15(m,2H),7.07(m,2H),6.90(d,1H),6.59(s,1H),6.52(d,1H),6.31(d,1H),5.84(m,1H),4.84(brd,3H),4.69(d,1H),4.62(d,1H),3.76(m,2H),3.64(m,4H),3.47(m,4H),3.40(m,4H),3.33(m,2H),2.97(m,1H),2.88(m,2H),2.61(m,2H),2.26(s,3H),1.84(m,2H),1.54(s,3H)。MS(ESI)m/z 891.3(M+H)+。
实施例90
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例90A
(R)-2-(3-甲基-N-吗啉基)嘧啶-4-甲酸甲酯
通过在实施例89A中用(R)-3-甲基吗啉代替(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷来制备标题化合物。MS(DCI)m/z 238.0(M+H)+。
实施例90B
(R)-(2-(3-甲基-N-吗啉基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例89B中用实施例90A替代实施例89A来制备标题化合物。MS(DCI)m/z210.0(M+H)+。
实施例90C
甲烷磺酸(R)-(2-(3-甲基-N-吗啉基)嘧啶-4-基)甲酯
通过在实施例89C中用实施例90B替代实施例89B来制备标题化合物。MS(DCI)m/z287.9(M+H)+。
实施例90D
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
通过在实施例65N中用实施例90C替代实施例65E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z921.2(M+H)+。
实施例90E
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例65O中用实施例90D替代实施例65N来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65(s,1H),8.09(d,1H),7.54(d,1H),7.32(d,1H),7.23,(m,3H),7.14(m,2H),6.81(d,1H),6.54(s,1H),6.37(d,1H),5.93(dd,1H),4.97(d,1H),4.82(d,1H),4.55(m,2H),4.49(d,1H),4.39(d,1H),4.25(s,1H),4.19(d,2H),3.91(m,1H),3.70(d,2H),3.57(m,6H),3.40(m,4H),3.21(m,1H),3.10(m,4H),2.82(s,3H),1.70(s,3H),1.16(d,3H)。MS(ESI)m/z 893.4(M+H)+。
实施例91
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例91A
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
根据针对实施例73J所述的程序，用2-甲氧基-N-甲基乙胺替代1-甲基哌嗪来制备实施例91A。LC/MS(APCI)m/z 920.2(M+H)+。
实施例91B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据针对实施例82B所述的程序，用实施例91A替代实施例82A来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.22(d,J＝6.6Hz,6H),2.51-2.58(m,2H),2.60-2.70(m,2H),2.88(d,J＝16.7Hz,1H),3.21(s,3H),3.35-3.41(m,2H),3.77(s,3H),3.82-3.92(m,1H),4.31(dd,J＝13.1,8.7Hz,1H),4.47(d,J＝12.9Hz,1H),4.50-4.61(m,1H),5.08-5.25(m,2H),5.63(d,J＝2.9Hz,1H),6.11(dd,J＝5.3,2.9Hz,1H),6.80(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.02-7.08(m,1H),7.11-7.23(m,6H),7.42-7.49(m,1H),7.51-7.57(m,2H),8.74(s,1H),8.88(d,J＝5.1Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z892.3(M+H)+。
实施例92
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺酰基)甲基]-4-甲基哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例92A
(R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯
向搅拌下的(R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.46g)和三乙胺(4.46mL)于二氯甲烷(160mL)中的混合物中加入氯甲酸苯甲酯(2.5mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970003741
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003742
Rf gold 120g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 351.3(M+H)+。
实施例92B
(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯
向搅拌下的实施例92A(3.98g)和三乙胺(4.75mL)于4.1mL二氯甲烷中的混合物中加入甲烷磺酰氯(1.3mL)，并将混合物在环境温度下搅拌20分钟。将混合物浓缩到硅胶上，然后通过在
Figure BDA0002450174970003743
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003744
Rf gold120g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 329.0(M+H-BOC)+。
实施例92C
(R)-2-((甲基硫基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯
在装有搅拌棒的8mL小瓶中装入实施例92B(4.7g)和甲硫醇钠(2.3g)。将小瓶盖上隔片并抽空并用氮气回填。经由注射器加入N,N-二甲基甲酰胺(73.1mL)，并再次将混合物抽空并用氮气回填。将混合物在45℃下搅拌60分钟，冷却至环境温度，并倒入含有500mL水的分液漏斗中。用两份乙醚萃取水性混合物，并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970003745
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003746
Rf gold 220g硅胶柱(用5-60％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化。LC/MS(APCI)m/z381.3(M+H)+。
实施例92D
(R)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-叔丁酯
使实施例92C(2.8g)溶于甲醇(147mL)中，并将混合物在冰浴中搅拌。一次性加入过氧单硫酸钾(6.79g)，除去冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将甲醇蒸发并将所得到的混合物用乙酸乙酯稀释并倒入分液漏斗中。将有机混合物用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970003751
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003752
Rf gold 80g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 413.2(M+H)+。
实施例92E
(R)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使实施例92D(2.25g)溶于甲醇(54.5mL)中，并加入氢氧化钯/碳(0.766g，占碳
Figure BDA0002450174970003753
型的20％wt)。将反应混合物抽空并用氮气回填两次，然后抽空并用氢气回填。将反应混合物在氢气下(用氢气球)在室温下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩，再次通过PTFE膜过滤并浓缩，得到标题化合物。粗胺未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 279.3(M+H)+。
实施例92F
(R)-4-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使实施例92E(95mg)溶于四氢呋喃(3.4mL)中，并加入37％甲醛水溶液(76μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(217mg)。将混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970003754
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970003755
Rf gold 12g硅胶柱(用50-100％2:1乙醇:乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 293.2(M+H)+。
实施例92G
(R)-1-甲基-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪
使实施例92F(95mg)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，并加入1mL三氟乙酸。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，并浓缩，得到粗三氟乙酸盐。首先用50％甲醇/二氯甲烷(50mL)洗涤20G MEGA BE-SCX Bond
Figure BDA0002450174970003761
树脂滤筒，并将得到的粗残余物以1:1甲醇:二氯甲烷混合物(约2mL)的形式装载。用50％甲醇/二氯甲烷(50mL)洗涤树脂。除去滤液，并用空的收集瓶代替。用200mL的2摩尔浓度氢氧化铵于甲醇中的混合物洗涤滤筒。浓缩滤液，得到呈游离碱形式的标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 193.4(M+H)+。
实施例92H
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺酰基)甲基]-4-甲基哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
根据针对实施例73J所述的程序，用实施例92G替代1-甲基哌嗪来合成实施例92H。LC/MS(APCI)m/z 1023.2(M+H)+。
实施例92I
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺酰基)甲基]-4-甲基哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据针对实施例82B所述的程序，用实施例92H替代实施例82A来合成实施例92I。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.22(s,3H),2.57-3.05(m,10H),3.15(s,3H),3.20-3.30(m,2H),3.38-3.64(m,2H),3.77(s,3H),3.80-3.87(m,2H),4.38(dd,J＝13.3,8.7Hz,1H),4.50(d,J＝13.0Hz,1H),4.63-4.75(m,1H),5.12-5.25(m,2H),5.68(d,J＝2.8Hz,1H),6.19(dd,J＝5.0,3.2Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.11-7.23(m,6H),7.44-7.50(m,1H),7.52-7.58(m,2H),8.76(s,1H),8.89(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 995.2(M+H)+。
实施例93
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺酰基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例93A
(R)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪
根据针对实施例92G所述的程序，用实施例92E替代实施例92F来合成实施例93A。LC/MS(APCI)m/z 179.2(M+H)+。
实施例93B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺酰基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
根据针对实施例73J所述的程序，用实施例92A替代1-甲基哌嗪来合成实施例93B。LC/MS(APCI)m/z 1010.1(M+H)+。
实施例93C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺酰基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据针对实施例82B所述的程序，用实施例93B替代实施例82A来合成实施例93C。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.21(s,3H),2.52-2.64(m,1H),2.69-3.10(m,7H),3.16(s,3H),3.18-3.24(m,1H),3.25-3.36(m,2H),3.46(dd,J＝14.6,4.7Hz,1H),3.55-3.68(m,2H),3.77(s,3H),3.79-3.85(m,2H),4.37(dd,J＝13.3,8.7Hz,1H),4.50(d,J＝12.9Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),5.13(d,J＝15.1Hz,1H),5.21(d,J＝15.0Hz,1H),5.67(d,J＝2.7Hz,1H),6.17-6.21(m,1H),6.87(d,J＝3.0Hz,1H),6.90(d,J＝9.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.11-7.25(m,6H),7.47(ddd,J＝8.7,7.4,1.8Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),8.75(s,1H),8.89(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 981.2(M+H)+。
实施例94
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(1,1-二氧代基-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例94A
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(1,1-二氧代基-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
根据针对实施例73J所述的程序，用硫代吗啉1,1-二氧化物替代1-甲基哌嗪来合成实施例94A。LC/MS(APCI)m/z 965.9(M+H)+。
实施例94B
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(1,1-二氧代基-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据针对实施例82B所述的程序，用实施例94A替代实施例82A来合成实施例94B。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.23(s,3H),2.75-3.28(m,11H),3.77(s,3H),3.88(dd,J＝17.1,5.4Hz,1H),4.35(dd,J＝13.2,8.6Hz,1H),4.51(d,J＝12.9Hz,1H),4.54-4.64(m,1H),5.10-5.28(m,2H),5.66(d,J＝2.5Hz,1H),6.16(dd,J＝5.2,2.9Hz,1H),6.87-6.93(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.22(m,6H),7.44-7.50(m,1H),7.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.88(d,J＝5.1Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 938.0(M+H)+。
实施例95
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使用实施例73J和实施例82B中所述的条件，用1-甲基哌嗪-2-酮替代1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.88(d,J＝5.1Hz,1H),8.73(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.47(ddd,J＝9.0,7.3,1.8Hz,1H),7.26-7.11(m,6H),7.06(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.12(dd,J＝5.3,2.9Hz,1H),5.65(d,J＝2.8Hz,1H),5.17(q,J＝15.0Hz,2H),4.59(q,J＝6.5Hz,1H),4.46(d,J＝12.9Hz,1H),4.35(dd,J＝13.2,8.6Hz,1H),3.87(dd,J＝16.9,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.25-2.84(m,5H),2.81(s,3H),2.71-2.61(m,4H),2.23(s,3H)。MS(ESI)m/z 917.0(M+H)+。
实施例96
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例96A
2-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
通过在实施例89A中用(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐替代(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷来制备标题化合物。MS(DCI)m/z 250.0(M+H)+。
实施例96B
(2-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-基)甲醇
标题化合物通过在实施例89B中用实施例96A替代实施例89A来制备。MS(DCI)m/z222.0(M+H)+。
实施例96C
甲烷磺酸(2-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-基)甲酯
通过在实施例89C中用实施例96B替代实施例89B来制备标题化合物。MS(DCI)m/z299.9(M+H)+。
实施例96D
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
通过在实施例65N中用实施例96C代替实施例65E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z933.2(M+H)+。
实施例96E
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例65O中用实施例96D替代实施例65N来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.66(s,1H),8.07(d,1H),7.53(d,1H),7.32(d,1H),7.22(m,3H),7.14(m,2H),6.79(d,1H),6.54(s,1H),6.38(s,1H),5.94(m,1H),4.97(d,1H),4.83(d,1H),4.55(br s,3H),4.42(m,2H),4.22(br s,3H),3.56(m,8H),3.21(m,2H),3.08(m,6H),2.81(s,3H),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.67(s,3H)。MS(ESI)m/z 903.1(M-H)-.
实施例97
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例97A
2-(2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
通过在实施例89A中用2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷替代(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷来制备标题化合物。MS(DCI)m/z 280.0(M+H)+。
实施例97B
(2-(2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例89B中用实施例97A替代实施例89A来制备标题化合物。MS(DCI)m/z252.0(M+H)+。
实施例97C
甲烷磺酸(2-(2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基)甲酯
通过在实施例89C中用实施例97B替代实施例89B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z329.7(M+H)+。
实施例97D
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
通过在实施例65N中用实施例97C替代实施例65E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z963.5(M+H)+。
实施例97E
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例65O中用实施例97D替代实施例65N来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.64(s,1H),8.09(dd,1H),7.50(d,1H),7.30(d,1H),7.22(m,3H),7.14(m,2H),6.76(d,1H),6.53(s,1H),6.40(dd,1H),5.90(dd,1H),4.97(d,1H),4.79(d,1H),4.32(v br s,2H),4.18(v br s,2H),3.78(m,4H),3.71(s,2H),3.66(m,8H),3.57(m,4H),3.21(m,2H),3.08(m,4H),2.79(s,3H),1.97(m,1H),1.83(m,1H),1.68(s,3H)。MS(ESI)m/z 935.2(M+H)+。
实施例98
(7R,20S)-10-{[2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例98A
双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(4g)于二氯甲烷(40mL)中的混合物中加入亚硫酰氯(4.7mL)。将反应混合物加热至回流，保持18小时。将混合物冷却至0℃并在0℃下加入氢氧化铵水溶液(9mL)中，保持30分钟。过滤所得混合物，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.16(br s,1H),6.85(br s,1H),2.37-2.32(m,1H),1.89(s,6H)。
实施例98B
双环[1.1.1]戊烷-1-碳酰亚胺酸甲酯
在0℃下向实施例98A(4g)于二氯甲烷(2L)中的混合物中加入四氟硼酸三甲基氧鎓(13.3g)并且在氮气气氛下将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理至pH 8并分离。用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.88(br s,1H),3.68(s,3H),2.42(s,1H),2.01-1.93(m,6H)。
实施例98C
双环[1.1.1]戊烷-1-甲脒盐酸盐
向实施例98B(6g)于甲醇(60mL)中的混合物中加入氯化铵(2.9g)。将反应混合物在70℃下搅拌18小时。将所得混合物过滤并冷却至0℃，并用4M HCl的甲醇溶液处理直至pH＝2。将混合物在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷(20mL)湿磨，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.98(br d,J＝11.5Hz,4H),2.48-2.46(m,1H),2.11(s,6H)。
实施例98D
2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向实施例98C(6g)于甲醇(60mL)中的混合物中加入甲醇钠(61.4mL，123mmol)。10分钟后，加入(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(10.6g，61.4mmol)，并将反应混合物在氮气下加热至70℃，保持18小时。将反应混合物在真空下浓缩。用水(100mL)稀释所得残余物，并用二氯甲烷(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油:乙酸乙酯＝30:1至5:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.66(d,J＝5.1Hz,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),5.19(s,1H),3.44-3.31(s,6H),2.49(s,1H),2.20(s,6H)。
实施例98E
(2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在15℃下，向实施例98D(8.5g)于1,4-二噁烷(190mL)中的混合物中分批加入盐酸水溶液(193mL，4N)。将混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，并在0℃下逐份加入氢氧化钠(26.2g)。然后使用30％氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH值调节至8。在0℃下在搅拌下将硼氢化钠(2.9g)分批加入所得混合物中，历时2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用100:1至3:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.60(d,J＝5.1Hz,1H),7.11(d,J＝5.3Hz,1H),4.71(d,J＝4.0Hz,2H),3.88(t,J＝4.4Hz,1H),2.57-2.53(m,1H),2.29-2.19(m,6H)。LC/MS(ESI)m/z177.1(M+H)+。
实施例98F
(7R,20S)-10-{[2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
根据实施例84H-J的方案，用实施例98E替代实施例84G来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.64(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.18-7.09(m,3H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),5.92(dd,J＝8.5,4.7Hz,1H),5.17-4.94(m,4H),4.36(t,J＝14.7Hz,3H),4.19(s,3H),3.26-2.99(m,8H),2.81(s,3H),2.17-2.12(m,6H),1.75(s,3H),1.25(d,J＝12.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z 861(M+H)+。
实施例99
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(4-甲基噁烷-4-基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例99A
2-(四氢-4H-亚吡喃-4-基)乙酸乙酯
在0℃下，向氢化钠(24g)于甲苯(250mL)中的混合物中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(134g)。在氮气下于0℃搅拌30分钟后，加入四氢-4H-吡喃-4-酮(30g)并将混合物在25℃下搅拌12小时。通过在0℃下添加NH4Cl水溶液(1L)来淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(2×1L)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 5.72(s,1H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(td,J＝5.4,17.6Hz,4H),2.88(br t,J＝5.2Hz,2H),2.29(brt,J＝5.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例99B
2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯
在0℃下向碘化亚铜(I)(63.8g)于乙醚(200mL)中的悬浮液中分批加入甲基锂于乙醚(419mL，1.6M)中的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。减压蒸发溶剂。在0℃下在氮气下加入二氯甲烷(200mL)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。再次蒸发溶剂。在0℃下在氮气下加入二氯甲烷(200mL)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。在-78℃下向混合物中加入三甲基氯硅烷(36.4g)和实施例99A(30g)于二氯甲烷(200mL)中的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌12小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液(250mL)淬灭混合物，并用二氯甲烷(3×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法(石油:乙酸乙酯＝30:1-5:1)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.76-3.59(m,4H),2.30(s,2H),1.66-1.56(m,2H),1.49-1.40(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(s,3H)。
实施例99C
2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
在0℃下向实施例99B(20g)于乙醇(80mL)、四氢呋喃(80mL)和水(20mL)的混合物中加入氢氧化钠(11.6g)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水层。用4M HCl水溶液将水层的pH值调节至1。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.08(br s,1H),3.79-3.61(m,4H),2.36(s,2H),1.72-1.60(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.17(s,3H)。
实施例99D
2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氯
将实施例99C(15g)于亚硫酰氯(60mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物冷却至25℃。浓缩混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.76-3.60(m,4H),2.95(s,2H),1.64(ddd,J＝4.3,8.7,13.4Hz,2H),1.51(td,J＝4.2,13.3Hz,2H),1.22(s,3H)。
实施例99E
2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
在0℃下向实施例99D(16.5g)于二氯甲烷(120mL)中的混合物中加入氢氧化铵(90mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。分离混合物，并将水层用二氯甲烷(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.62-5.14(m,2H),3.85-3.56(m,4H),2.20(s,2H),1.67(ddd,J＝4.3,8.7,17.8Hz,2H),1.49(td,J＝3.7,13.7Hz,2H),1.18(s,3H)。
实施例99F
2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰亚胺酸甲酯
在0℃下，向实施例99E(12g)于二氯甲烷(150mL)中的混合物中加入四氟硼酸三甲基氧鎓(16g)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)淬灭混合物。分离混合物，并将水层用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm6.87(br s,1H),3.76-3.61(m,7H),2.25(s,2H),1.57(ddd,J＝4.2,8.9,13.4Hz,2H),1.39(td,J＝3.7,13.6Hz,2H),1.11-1.03(m,3H)。
实施例99G
2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰脒盐酸盐
在0℃下向实施例99F(9g)于甲醇(100mL)中的混合物中加入氯化铵(4g)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到残余物。将残余物用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物过滤并将滤饼用甲醇(100mL)洗涤，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.91(br s,4H),3.64(td,J＝4.1,11.8Hz,2H),3.54-3.43(m,2H),2.35(s,2H),1.61-1.48(m,2H),1.26(brd,J＝13.5Hz,2H),1.06(s,3H)。
实施例99H
4-(二甲氧基甲基)-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶
在25℃下向实施例99G(6g)于甲醇(30mL)中的混合物中加入(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(6.15g)和甲醇钠(29.6mL)。将反应混合物在80℃的油浴中搅拌12小时。将混合物浓缩并用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱法来纯化(石油:乙酸乙酯＝15:1～5:1)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.71(d,J＝5.1Hz,1H),7.38(d,J＝5.1Hz,1H),5.26(s,1H),3.84-3.76(m,2H),3.66(ddd,J＝3.3,8.5,11.7Hz,2H),3.41(s,6H),3.02(s,2H),1.69(ddd,J＝4.0,8.8,13.2Hz,2H),1.40(td,J＝4.0,14.1Hz,2H),1.04(s,3H)。
实施例99I
(2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4-基)甲醇
在25℃下向实施例99H(4g)于二噁烷(25mL)中的混合物中加入盐酸(25mL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温，并通过加入2M NaOH水溶液将反应混合物的pH值调节至8。在0℃下将硼氢化钠(1.08g)分批加入反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到残余物。用水(25mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油:乙酸乙酯＝30:1-3:1)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.69(d,J＝5.1Hz,1H),7.38(d,J＝5.1Hz,1H),5.57(t,J＝5.9Hz,1H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),3.72-3.61(m,2H),3.59-3.47(m,2H),2.84(s,2H),1.59-1.47(m,2H),1.28(ddd,J＝3.4,5.9,13.4Hz,2H),0.94(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z 223(M+H)+。
实施例99J
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(4-甲基噁烷-4-基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例84H-J所述，用实施例99I替代实施例84G来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.64(s,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(qd,J＝7.2,6.4,2.6Hz,3H),7.18-7.10(m,3H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),5.91(dd,J＝9.5,4.2Hz,1H),5.13(d,J＝14.8Hz,2H),4.95(d,J＝14.7Hz,2H),4.34(d,J＝17.1Hz,3H),4.18(s,3H),3.31-2.96(m,12H),2.80(s,3H),1.69(s,3H),1.50(ddt,J＝12.1,7.7,3.7Hz,4H),1.26(ddt,J＝14.3,6.3,3.9Hz,4H),0.91(s,3H)。MS(ESI)m/z 907(M+H)+。
实施例100
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例100A
(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮
将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(15g)和1,1-二甲氧基丙-2-酮(14.9g)在250mL烧瓶中混合并将混合物在110℃下搅拌3小时。薄层色谱法显示起始物质已消耗。通过蒸馏连续除去形成的甲醇。将反应混合物在高真空下蒸馏(将压力缓慢降低至30毫巴)以除去副产物和起始物质。在0.1毫巴下蒸馏剩余的粗产物。在107～118℃头温度(浴温160-165℃)之间收集洗脱份，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.78(s,3H),3.09(s,3H),3.26(s,6H),4.42(s,1H),5.18(d,J＝12.35Hz,1H),7.59(d,J＝12.79Hz,1H)。
实施例100B
2-碘苯甲脒
在0℃下向氯化铵(14g)于甲苯(200mL)中的混合物中分批加入三甲基铝(131mL，2M于甲苯中的混合物)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下一次性加入2-碘苯甲腈(25g)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过加入200mL甲醇淬灭。将所得到的混合物过滤。过滤后，将滤液在真空下浓缩，得到粗产物，其从500mL乙酸乙酯中沉淀，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.47(br s,3H),8.00(m,1H),7.55(m,2H),7.34(ddd,J＝7.88,6.89,2.21Hz,1H)。
实施例100C
4-(二甲氧基甲基)-2-(2-碘苯基)嘧啶
在25℃下，向实施例100B(3.75g)于甲醇(30mL)中的混合物中一次性加入甲醇钠(1.56g)和实施例100A(2.51g)，并将混合物在70℃下搅拌12小时。将所得到的混合物在真空下浓缩。用水(50mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝30:1至10:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.01(d,J＝5.26Hz,1H),8.02(dd,J＝7.89,0.66Hz,1H),7.62(m,1H),7.51-7.59(m,2H),7.24(d,J＝1.53Hz,1H),5.36(s,1H),3.38(s,6H)。
实施例100D
(2-(2-碘苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在15℃下，向实施例100C(3.75g)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中一次性加入4M盐酸水溶液(20mL)。将混合物在60℃下搅拌12小时。通过缓慢加入2MNaOH水溶液将反应混合物的pH值调节至8。在0℃下将NaBH4(0.79g)分批加入反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将所得到的混合物在真空下浓缩。用水(15mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到粗产物，将其用15mL二氯甲烷和10mL甲醇洗涤，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.92(d,J＝5.07Hz,1H),8.00(dd,J＝7.94,0.88Hz,1H),7.59-7.63(m,1H),7.57(d,J＝5.29Hz,1H),7.51(td,J＝7.50,1.10Hz,1H),7.21(td,J＝7.61,1.76Hz,1H),5.73(t,J＝5.95Hz,1H),4.63(d,J＝5.95Hz,2H)。MS(ESI)m/z 312.9(M+H)+。
实施例100E
2-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)苯甲腈
向实施例100D(156mg)、碘化铜(I)(9.52mg)和氰化钾(65.1mg)于脱气的乙腈(1.25mL)中的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0)(28.9mg)。将混合物加热至回流过夜。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，并且残余物通过在
Figure BDA0002450174970003911
Teledyne Isco系统上用庚烷中0-50％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.85(d,1H),8.54(ddd,1H),7.88(ddd,1H),7.75(ddd,1H),7.61(td,1H),7.28(dt,1H),4.92(dd,2H),3.77(t,1H)。MS(ESI)m/z 212.0(M+H)+。
实施例100F
2-(4-(氯甲基)嘧啶-2-基)苯甲腈
向冷却至0℃的实施例100E(78mg)和三苯基膦(126mg)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中加入N-氯代琥珀酰亚胺(54.2mg)。使混合物升温至室温，并搅拌1小时。将混合物直接装载至硅胶柱上，并使用
Figure BDA0002450174970003912
Teledyne Isco系统，用庚烷中0-50％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.96(d,1H),8.41(dd,1H),7.86(dd,1H),7.73(td,1H),7.65-7.53(m,2H),4.75(s,2H)。MS(ESI)m/z 230.0(M+H)+。
实施例100G
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例100F(15.72mg)和实施例65M(50mg)于N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的混合物中加入碳酸铯(66.9mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸(40μL)淬灭反应混合物并用含50％乙腈的水(2mL)稀释。混合物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1三氟乙酸的水中5-85％乙腈)进行反相HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.56(s,1H),8.30(dd,1H),8.01(dd,1H),7.87(td,1H),7.76(td,1H),7.49(d,1H),7.43(d,1H),7.27(d,1H),7.24-7.20(m,3H),7.19-7.09(m,2H),6.90(d,1H),6.48(d,1H),5.93(dd,1H),5.26(d,1H),5.09(d,1H),4.34(bs,2H),4.16(bs,2H),4.11-4.00(m,2H),3.22-3.10(m,2H),3.04(bs,5H),2.79(s,3H),1.72(s,3H),1.03(t,3H)。MS(ESI)m/z 923.4(M+H)+。
实施例100H
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例100G(29mg)于甲醇(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)中的混合物中加入含氢氧化锂(11.28mg)的水(0.3mL)，并将反应混合物搅拌过夜。用乙酸40μL)淬灭反应混合物，并用甲醇(2mL)稀释。混合物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-85％乙腈)进行反相HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.84(d,1H),8.57(s,1H),8.30(dd,1H),8.00(dd,1H),7.87(td,1H),7.75(td,1H),7.46(d,1H),7.42(d,1H),7.27(d,1H),7.25-7.18(m,2H),7.21-7.08(m,2H),6.87(d,1H),6.52-6.48(m,1H),5.92(dd,1H),5.26(d,1H),5.07(d,1H),4.28(bs,2H),4.10(bs,2H),3.28-3.21(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.02(bs,6H),2.78(s,3H),1.71(s,3H)。MS(ESI)m/z 895.3(M+H)+。
实施例101
(7R,20S)-18-氯-10-({2-[2-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例101A
(2-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
向实施例100D(312mg)、二甲基氧化膦(137mg)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨，28.9mg)和磷酸三钾(233mg)于脱气的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液中加入乙酸钯(II)(11.2mg)。将混合物加热至120℃过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并通过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液，并将残余物用乙腈(3mL)稀释，并通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)进行反相HPLC(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-85％乙腈)来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.79(d,1H),8.20(ddd,1H),8.07(ddd,1H),7.67(dtt,2H),7.36(d,1H),4.84(s,2H),1.88(d,6H)。MS(ESI)m/z 263.1(M+H)+。
实施例101B
甲烷磺酸(2-(2-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲酯
向冷却至0℃的实施例101A(44mg)和三乙胺(0.070mL)于二氯甲烷(1.6mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.017mL)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 340.4(M+H)+。
实施例101C
(7R,20S)-18-氯-10-({2-[2-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例101B(23.30mg)和实施例65M(50mg)于N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的混合物中加入碳酸铯(66.9mg)。将混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸(40μL)淬灭反应混合物并用含50％乙腈的水(2mL)稀释。混合物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(45分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中10-75％乙腈)进行反相HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d,1H),8.62(s,1H),8.00(ddd,1H),7.78(ddd,2H),7.67(pt,2H),7.52(d,1H),7.34(d,1H),7.33-7.18(m,4H),7.21-7.11(m,2H),6.87(d,1H),6.43(d,1H),5.95(t,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.35(bs,2H),4.16(bs,2H),4.14-3.98(m,2H),3.19(d,2H),3.05(bs,4H),2.80(s,3H),2.61(bs,1H),1.80(s,3H),1.68(d,3H),1.65(d,3H),1.03(t,3H)。MS(ESI)m/z 974.2(M+H)+。
实施例101D
(7R,20S)-18-氯-10-({2-[2-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例101C(23mg)于甲醇(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)中的混合物中加入氢氧化锂(8.48mg)于水(0.3mL)中的混合物，并将反应混合物搅拌过夜。用乙酸(30μL)淬灭反应混合物，并用甲醇(2mL)稀释。混合物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-85％乙腈)进行反相HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.78(d,1H),8.62(s,1H),7.99(dd,1H),7.79(dd,1H),7.73-7.62(m,2H),7.53(d,1H),7.32(d,1H),7.29(d,1H),7.29-7.19(m,3H),7.20-7.06(m,2H),6.87(d,1H),6.44(d,1H),5.91(dd,1H),5.19(d,1H),5.09(d,1H),4.35(d,2H),4.17(bs,2H),3.19(d,1H),3.03(bs,4H),2.80(s,3H),2.46(bs,1H),1.79(s,3H),1.69(d,3H),1.67(d,3H)。MS(ESI)m/z 946.2(M+H)+。
实施例102
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({[2-(甲烷磺酰基)乙基](甲基)氨基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使用实施例82A和实施例82B中所述的条件，用2-(甲基氨基)-1-(甲基磺酰基)乙烷替代1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.88(d,J＝5.2Hz,1H),8.73(s,1H),7.57-7.42(m,3H),7.25-7.11(m,6H),7.06(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),6.82(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.11(dd,J＝5.3,3.0Hz,1H),5.65(d,J＝2.7Hz,1H),5.24-5.07(m,2H),4.57(q,J＝6.6Hz,1H),4.45(d,J＝12.9Hz,1H),4.35(dd,J＝13.2,8.7Hz,1H),3.86(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.98(s,3H),3.30-3.20(m,1H)2.94-2.76(m,4H),2.68(d,J＝6.0Hz,2H),2.22(s,6H)。MS(ESI)m/z 940.1(M+H)+。
实施例103
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(二甲基氨基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使用实施例82A和实施例82B中所述的条件，用二甲胺盐酸盐替代1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.88(d,J＝5.1Hz,1H),8.74(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.47(ddd,J＝8.4,7.4,1.8Hz,1H),7.24-7.11(m,6H),7.06(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.93(dd,J＝19.5,8.7Hz,2H),6.81(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.10(dd,J＝5.3,2.9Hz,1H),5.63(d,J＝2.9Hz,1H),5.29-5.05(m,2H),4.55(q,J＝7.3Hz,1H),4.45(d,J＝12.9Hz,1H),4.32(dd,J＝13.2,8.7Hz,1H),3.87(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.87(dd,J＝17.2,2.8Hz,1H),2.59-2.52(m,2H)2.24(s,3H),2.16(s,6H)。MS(ESI)m/z848.3(M+H)+。
实施例104
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{(R)-氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例104A
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例73I(100mg)于乙腈(600μL)中的混合物中加入N-氟代苯磺酰亚胺(80mg)，并将混合物放于55℃的预热的pi型区块中。将混合物在55℃下搅拌18小时，并通过制备型薄层色谱法(20×20cm；0.5mm厚；75％乙酸乙酯/庚烷)来纯化，得到标题化合物。获得在苄基位置单氟化产物的2.5:1混合物，并且未确定次要和主要的绝对构型。LC/MS(APCI)m/z 1021.2(M+H)+。
实施例104B
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
根据针对实施例73J所述的程序，用实施例104A替代实施例73I来合成实施例104B。获得在苄基位置单氟化产物的2.5:1混合物；未确定次要和主要的绝对构型。LC/MS(APCI)m/z 949.2(M+H)+。
实施例104C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{(R)-氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例82B所述，用实施例104B替代实施例82A来合成标题化合物。纯化得到两种非对映异构体，标题化合物和实施例105。两者都是单氟化产物的非对映异构体。未确定绝对构型，因此苄基氟可以读为R或S。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.19(d,J＝5.1Hz,1H),8.80(s,1H),7.89(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.58(td,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.35-7.23(m,6H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.00-6.83(m,2H),6.23(dd,J＝5.0,3.2Hz,1H),5.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.72(d,J＝7.0Hz,1H),4.66(d,J＝13.0Hz,1H),4.43(dd,J＝13.2,8.5Hz,1H),3.87(s,4H),3.00(dd,J＝17.6,3.1Hz,1H),2.76-2.62(m,2H),2.57-2.38(m,8H),2.28(s,3H),2.24(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 921.0(M+H)+。
实施例105
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{(S)-氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例104C的纯化过程中，分离出标题化合物，作为次要非对映异构体。标题化合物和实施例104C均为单氟化产物的非对映异构体。未确定绝对构型，因此苄基氟可以是R或S。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.10(d,J＝5.0Hz,1H),8.69(s,1H),7.81(d,J＝5.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.15(m,6H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.77(d,J＝61.0Hz,1H),6.14-6.04(m,1H),5.74(d,J＝2.7Hz,1H),4.66-4.49(m,2H),4.35(dd,J＝13.2,8.5Hz,1H),3.83-3.71(m,4H),2.84(d,J＝16.9Hz,1H),2.67-2.53(m,2H),2.48-2.32(m,8H),2.22(s,3H),2.18(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 921.0(M+H)+。
实施例106
(7R,16R,21S)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例75D的合成和纯化过程中分离出作为次要产物的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.84(d,1H),7.88(d,1H),7.63(d,1H),7.55-7.49(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.27-7.08(m,6H),7.07-6.91(m,2H),6.83(d,1H),6.73(dd,1H),6.53(d,1H),5.98(d,1H),5.58(dd,1H),5.27-5.00(m,3H),4.32(d,1H),4.03(dd,1H),3.74(s,3H),3.07(br s,6H),2.92-2.81(m,2H),2.78(s,3H),2.64-2.50(m,2H),2.44(s,3H)。MS(ESI)m/z 919.3(M+H)+。
实施例107
(7S,16R,21R)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例75D的合成和纯化过程中分离出作为次要产物的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),7.93(d,1H),7.60(d,1H),7.54-7.49(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.26(d,1H),7.19-7.09(m,6H),7.07-7.00(m,2H),6.88(d,1H),6.83(d,1H),6.70(dd,1H),6.61(d,1H),5.88(d,1H),5.68(dd,1H),5.23-5.08(m,3H),4.84(br s,2H),4.19-4.11(m,2H),3.76(s,3H),3.05(br s,4H),2.92-2.81(m,3H),2.78(s,3H),2.69-2.50(m,2H),2.40(s,3H)。MS(ESI)m/z919.2(M+H)+。
实施例108
(7R,16R,21S)-19-氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例108A
5-溴-4-氯-6-环丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶
将100mL烧瓶中实施例1C(520mg)、环丙基硼酸(178mg)、磷酸三钾(882mg)、三环己基膦(38mg)和乙酸钯(II)(15mg)的混合物用氩气喷气10分钟，并加入甲苯(10mL)和水(2mL)。将反应混合物在100℃下加热24小时，冷却并过滤。浓缩滤液。残余物通过快速色谱法来纯化，并用庚烷中0.5％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 291.0(M+H)+。
实施例108B
(R)-2-((5-溴-6-环丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例108A(1.055g)和实施例68B(1.635g)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入碳酸铯(1.978g)和叔丁醇(10mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法用庚烷中0-50％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 793.1(M+H)+。
实施例108C
(2R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-环丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例108B(0.991g)、实施例73D(1g)和Pd(amphos)Cl2(双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)，0.133g)的混合物中加入磷酸钾(0.797g)于四氢呋喃(25mL)和水(5mL)中的混合物。将混合物用氮气喷气10分钟，在环境温度下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法用庚烷中0-66％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1384.5(M+H)+。
实施例108D
(2R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-环丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在冰浴中冷却的含实施例108C(1.39g)的CH2Cl2(10mL)用1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.306mL)处理10分钟。将混合物直接装载至硅胶柱上，并用庚烷中0-70％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1270.4(M+H)+。
实施例108E
(7R,16R,21S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例108D(1.15g)于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的混合物中加入碳酸铯(1.475g)。将混合物在环境温度下搅拌2天，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法用庚烷中0-66％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1097.5(M+H)+。
实施例108F
(7R,16R,21S)-19-氯-1-环丙基-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例108E(0.82g)于CH2Cl2(4mL)和甲醇(4mL)中的混合物中加入甲酸(3.67mL)。将混合物在环境温度下搅拌10分钟，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法用庚烷中0-70％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 795.4(M+H)+。
实施例108G
(7R,16R,21S)-19-氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例108F(267mg)于CH2Cl2(4mL)中的混合物中加入三乙胺(0.140mL)和对甲苯磺酰氯(128mg)。将混合物在环境温度下搅拌22小时，并直接装载至60g硅胶滤筒上，用庚烷中0-70％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 949.4(M+H)+。
实施例108H
(7R,16R,21S)-19-氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例108G(280mg)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中加入1-甲基哌嗪(1.079mL)。将混合物在环境温度下在40℃下搅拌24小时，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 877.2(M+H)+。
实施例108I
(7R,16R,21S)-19-氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将含实施例108H(280mg)的四氢呋喃(5mL)在冰浴中冷却20分钟，并加入1M LiOH水溶液(5.74mL)和甲醇(5mL)的冷混合物。将混合物在环境温度下搅拌2.5天，并将反应混合物用乙酸(0.913mL)淬灭。将所得混合物浓缩。残余物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)用含0.1％三氟乙酸的水中30％-45％乙腈洗脱进行RP HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.70(s,br,1H),9.42(s,br,1H),8.88(d,1H),8.63(s,1H),7.59-7.44(m,3H),7.34(d,1H),7.24(d,1H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),6.91(d,1H),6.84(dd,1H),6.11(dd,1H),5.70(d,1H),5.17(q,2H),4.61(d,1H),4.50(d,1H),4.42(dd,1H),3.83(dd,1H),3.77(s,3H),3.17-2.70(m,10H),2.12(s,3H),1.75(tt,1H),0.99(ttd,2H),0.85-0.75(m,1H),0.75-0.64(m,1H)。MS(APCI)m/z850.3(M+H)+。
实施例109
(7S,16R,21S)-19-氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例108H的合成和纯化过程中分离出作为次要产物的标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.48(s,1H),8.85(d,1H),8.55(s,1H),7.60(d,1H),7.50(dd,1H),7.46-7.41(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.91(d,1H),6.77(dd,1H),5.87(d,1H),5.74(dd,1H),5.26-5.11(m,2H),4.89(m,1H),4.28(dd,1H),4.20(dd,1H),3.74(s,3H),3.42-3.33(m,3H),3.24-2.76(m,10H),2.33(s,3H),1.77-1.68(m,1H),0.97(dddd,2H),0.82-0.72(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。MS(APCI)m/z 850.3(M+H)+。
实施例110
(7R,16R,21R)-23-氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例108H的合成和纯化过程中分离出作为次要产物的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.21(s,br,1H),9.47(s,br,1H),8.83(d,1H),8.50(s,1H),7.62(d,1H),7.50(dd,1H),7.44(ddd,1H),7.21(d,1H),7.13(d,1H),7.02(td,1H),6.95(d,1H),6.85(d,1H),6.78(dd,1H),6.03(d,1H),5.70(dd,1H),5.17(q,4H),4.43(d,1H),4.10(dd,1H),3.74(s,3H),3.43(m,2H),3.28(m,2H),3.08(m,2H),2.91(m,2H),2.80(s,3H),2.58-2.52(m,2H),2.30(s,3H),1.88(tt,1H),0.99(tdd,2H),0.83-0.66(m,2H)。LC/MS(APCI)m/z 850.6(M+H)+。
实施例111
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例111A
4-甲基苯磺酸(R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丙酯
向实施例73B(411mg)和4-溴-2-氯苯酚(202mg)于四氢呋喃(7.5mL)中的混合物中加入三苯基膦(393mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg)，并将混合物温热至45℃，保持3小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004021
Rf+上进行正相MPLC(庚烷中5-90％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.72-7.63(m 3H),7.41-7.35(m,3H),7.31-7.08(m,9H),7.00(d,1H),6.90-6.78(m,4H),4.86-4.76(m,1H),4.33-4.23(m,2H),3.76-3.69(m,6H),3.23-3.13(m,2H),2.37(s,3H)。
实施例111B
4-甲基苯磺酸(R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酯
向含有实施例111A(324mg)、乙酸钾(86mg，在100℃下真空加热至少一小时)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(17.92mg)和双(频哪醇根基)二硼(134mg)的小瓶中加入2-甲基四氢呋喃(2.2mL)。将混合物用氮气吹扫并在90℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004031
Rf+上(庚烷中的5-90％乙酸乙酯)进行正相MPLC来纯化粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.69(d,2H),7.58(d,1H),7.46(dd,1H),7.36(d,2H),7.29-7.08(m,9H),7.01(d,1H),6.87-6.76(m,4H),4.92-4.81(m,1H),4.35-4.23(m,2H),3.77-3.66(m,6H),3.25-3.14(m,2H),2.35(s,3H),1.29(s,12H)。
实施例111C
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将含有实施例111B(197mg)、实施例68C(163mg)、碳酸铯(188mg)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(13.65mg)的小瓶抽空并用氮气回填几次。向小瓶中加入脱气的四氢呋喃(1.5mL)和水(385μL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1-吡咯烷二硫代甲酸铵盐(3.2mg)，并将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并在硅藻土上过滤。加入盐水和水，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004041
Rf+(庚烷中5-65％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1423.8(M+H)+。
实施例111D
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例111C(230mg)于四氢呋喃(1.6mL)中的混合物中加入四丁基氟化铵(162μL，1M的四氢呋喃溶液)，并搅拌反应混合物。20分钟后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004042
Rf+上进行正相MPLC(庚烷中15-75％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1311.6(M+H)+。
实施例111E
(7R,16S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在室温下将实施例111D(176mg)和碳酸铯(219mg)于N,N-二甲基甲酰胺(13.4mL)中的混合物搅拌22小时。将反应混合物转移至具有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。用乙酸乙酯萃取水层三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002450174970004043
Rf+(庚烷中10-75％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1137.4(M+H)+。
实施例111F
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例111E(119mg)于二氯甲烷(530μL)和甲醇(530μL)中的混合物中加入甲酸(520μL)，并搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004051
Rf+(庚烷中15-90％乙酸乙酯)上进行正相MPLC纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z835.2(M+H)+。
实施例111G
(7R,16S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例111F(77mg)和三乙胺(64μL)于二氯甲烷(900μL)中的混合物中加入对甲苯磺酰氯(52.7mg)，并搅拌反应混合物。4小时后，将反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将水层用二氯甲烷萃取三次，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004052
Rf+(庚烷中10-75％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 989.4(M+H)+。
实施例111H
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例111G(84mg)和1-甲基哌嗪(255μL)于N,N-二甲基甲酰胺(280μL)中的混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，溶于二甲亚砜(600μL)中，并通过在GilsonPLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。MS(ESI)m/z 917.3(M+H)+。
实施例111I
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在0℃下，向实施例111H(36mg)于四氢呋喃(440μL)和甲醇(440μL)中的混合物中加入氢氧化锂(18.8mg)于水(440μL)中的混合物，并使反应混合物在0℃下静置过夜。将反应混合物用三氟乙酸(73μL)淬灭，溶于二甲亚砜中，并通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-65％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.82(d,1H),8.61(s,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.49(dd,1H),7.46-7.40(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.24-7.08(m,4H),7.06-6.97(m,1H),6.80(d,1H),6.74-6.66(m,2H),6.14(d,1H),5.99(dd,1H),5.20-5.06(m,3H),4.35(d,1H),3.72(s,3H),3.52-3.00(m,9H),2.99-2.83(m,4H),2.79(s,3H),2.72-2.54(m,2H)。
实施例112
(7R,16R)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例112A
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例49C(283mg)、实施例68B(465mg)和碳酸铯(844mg)于无水叔丁醇(10mL)中的混合物加热至70℃，保持5小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空中减少溶剂，加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(40g Grace Reveleris柱，用庚烷中2-75％乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 829.2(M+H)+。
实施例112B
4-甲基苯磺酸(R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-羟基丙酯
使用实施例73A和实施例73B中所述的条件并以4-甲基苯磺酸(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲酯为起始物，以与对映异构体实施例73B相同的方式制备标题化合物。
实施例112C
4-甲基苯磺酸(S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丙酯
将实施例112B(100mg)、4-溴-2-氯苯酚(45.4mg)和三苯基膦(71.7mg)在氩气下混合。加入四氢呋喃(6mL)，然后加入三甲胺(25μL)和偶氮二甲酸二叔丁酯(63.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除溶剂，并且残余物通过硅胶快速色谱法(4gSilica
Figure BDA0002450174970004071
Rf Gold Teledyne Isco柱，用环己烷中0-30％乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物，其可直接用于下一步中。
实施例112D
(R)-1-(3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪
将实施例112C(121.8mg，60％纯度)、1-甲基哌嗪(92μL)和三乙胺(69μL)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物加热至80℃过夜。加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(4g Silica
Figure BDA0002450174970004072
Rf Gold Teledyne Isco柱，用二氯甲烷中0-30％甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 365.2([M-DMTrt]+H)+。
实施例112E
(R)-1-(3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪
将实施例112D(204mg)、乙酸钾(60.1mg)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(12.5mgl)和双(频哪醇根基)二硼(86mg)加入反应小瓶。将混合物用氩气脱气。加入2-甲基四氢呋喃(3mL)，并将反应混合物在90℃下加热12小时。在真空中去除溶剂，并通过硅胶快速色谱法(4g Silica
Figure BDA0002450174970004081
Rf Gold Teledyne Isco柱，用二氯甲烷中0-40％甲醇洗脱)来纯化粗物质，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 411.4([M-DMTr]+2H)+。
实施例112F
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例112A(150mg)、实施例112E(161mg)、碳酸铯(177.0mg)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(12.8mg)的混合物在氩气下搅拌。将四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合物脱气并加入。在室温下搅拌48小时后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 1033.3([M-DMTr]+H)+。
实施例112G
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3-氯-4-(((S)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将甲酸(920mg)加入实施例112F(267mg)于二氯甲烷/甲醇(2.5mL/2.5mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，使用饱和NaHCO3水溶液将pH酯调节至9。用二氯甲烷萃取三次后，将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(4g Silica
Figure BDA0002450174970004091
Rf Gold Teledyne Isco，用二氯甲烷中0-30％甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1033.3(M+H)+。
实施例112H
(R)-2-((5-(3-氯-4-(((S)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将四丁基氟化铵(0.371mL，1M于四氢呋喃中的混合物)加入实施例112G(128mg)于四氢呋喃(5mL)中的混合物中。在室温下搅拌1小时后，加入氯化铵水性混合物(10％)，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。在真空中减少溶剂。所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(4g Silica
Figure BDA0002450174970004092
Rf Gold TeledyneIsco柱，用二氯甲烷中0-30％甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 919.3(M+H)+。
实施例112I
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例112H(57.0mg)和三苯基膦(48.8mg)在微波小瓶中在氩气气氛下混合。加入干燥并脱气的四氢呋喃(4mL)。一次性加入偶氮二甲酸二叔丁酯(32.0mg)。在室温下搅拌过夜后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取物经MgSO4干燥，并过滤。在真空中减少溶剂。向残余物中加入二氯甲烷，并滤出沉淀物。将有机层在真空中减少，并通过硅胶快速色谱法(4g Silica
Figure BDA0002450174970004093
Rf Gold Teledyne Isco柱，用庚烷中1-100％乙酸乙酯、然后100％甲醇洗脱)来纯化粗物质，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 901.3(M+H)+。
实施例112J
(7R,16R)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将LiOH(17.0mg)加入实施例112I(32mg)于甲醇/四氢呋喃/水(0.4mL/0.4mL/0.4mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空中减少。使残余物溶于四氢呋喃/水(1.0mL/0.5mL)中，随后加入LiOH(17.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除溶剂。通过HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+含0.1％三氟乙酸的水+0.1％三氟乙酸的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.28(s,1H),9.37(bs,1H),8.87(d,1H),8.56(s,1H),7.65(m,1H),7.60-7.55(m,3H),7.51(m,1H),7.45(m,1H),7.31-7.26(m,3H),7.17-7.13(m,2H),7.04(m,1H),6.86(m,1H),6.76(m,1H),6.27(s,1H),5.88(bs,1H),5.20-5.15(m,2H),5.07(bs,1H),4.30(m,1H),4.14(m,1H),3.75(s,3H),3.40-3.30(m,7H),3.20-3.10(m,3H),2.88(m,2H),2.81(s,3H)。MS(ESI)m/z 874.4(M+H)+。
实施例113
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例82A和实施例82B中所述，用4,4-二氟哌啶替代1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,J＝5.1Hz,1H),8.76(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.47(ddd,J＝9.0,7.4,1.8Hz,1H),7.25-7.13(m,6H),7.06(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),6.87(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.18(dd,J＝5.1,3.2Hz,1H),5.74(d,J＝2.8Hz,1H),5.25-5.10(m,2H),5.00(s,1H),4.46-4.30(m,2H),3.85(dd,J＝17.1,5.3Hz,1H),3.77(s,3H),3。16-3.70(m,4H),.2.98(d,J＝16.0Hz,1H),2.46-2.26(m,6H),2.24(s,3H)。MS(ESI)m/z 924.3(M+H)+。
实施例114
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-({甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}甲基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例82A和实施例82B中所述，用N-甲基-2-N-吗啉基乙胺替代1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,J＝5.1Hz,1H),8.75(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.23-7.10(m,6H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.16(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),5.72(d,J＝2.8Hz,1H),5.17(q,J＝15.0Hz,2H),4.91(d,J＝7.0Hz,1H),4.48-4.24(m,3H),3.93-3.81(m,1H),3.76(s,3H),3.30-2.90(m,14H)2.69(s,3H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 947.0(M+H)+。
实施例115
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例82A和实施例82B中所述，用(2R,6S)-1,2,6-三甲基哌嗪替代1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,J＝5.1Hz,1H),8.75(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.13(m,6H),7.06(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.15(dd,J＝5.3,3.0Hz,1H),5.67(d,J＝2.8Hz,1H),5.26-5.08(m,2H),4.58(q,J＝6.5Hz,1H),4.47(d,J＝12.9Hz,1H),4.37(dd,J＝13.2,8.5Hz,1H),3.87(dd,J＝16.9,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.72-3.26(m,4H),3.16(d,J＝12.7Hz,1H),2.95-2.85(m,2H),2.82(s,3H),2.76-2.66(m,2H),2.23(s,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z931.2(M+H)+。
实施例116
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例116A
噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将2-氨基-3-氰基噻吩(50g)于甲酸(100mL)和H2SO4(22mL)中的混合物在密闭管中于100℃下加热2小时。将混合物冷却至20℃，并用水(1L)稀释。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤两次(2×1L)，并在减压下干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.16(br.s.,1H),8.09(s,1H),7.54(d,1H),7.35(d,1H)。
实施例116B
5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶/JKEM的冰冷4颈2L烧瓶中在搅拌下加入乙酸(312mL)、硫酸(9.37mL)和水(63mL)。依次加入实施例116A(50g)、高碘酸(37.4g)和碘(75g)，并且混合物变得略微吸热。除去冰桶，并加入加热套。将反应混合物升温至60℃，并搅拌1小时。中途，将温度升温至68-69℃。除去加热套，并且将温度保持在70℃下，无需外部加热。用冰浴使反应混合物冷却至室温。过滤所得悬浮液，并用5:1乙酸:水(三次)和乙醚(五次)洗涤，得到标题化合物。
实施例116C
4-氯-5,6-二碘噻吩并[2,3-d]嘧啶
向配有磁力搅拌、加热套、温度探头和通向氮气鼓泡器的回流冷凝器的250mL烧瓶中装入氯氧化磷(57.3mL)和N,N-二甲基苯胺(17.64mL)。在5分钟内向混合物中加入实施例116B(56.22g)。将所得悬浮液在105℃下加热30分钟。冷却后，将所得物质破碎，并转移至具有庚烷的漏斗中。用庚烷洗涤物质以除去大部分的氧氯化磷。将物质缓慢地舀入快速搅拌的冰水(600mL)中，并搅拌30分钟。通过过滤收集物质，用水和乙醚(200mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。
实施例116D
4-氯-5-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶
向在氮气下用磁力搅拌的500mL 3颈夹套烧瓶中装入实施例116C(23g)和四氢呋喃(200mL)。使用设置为-17℃的Huber冷却器将所得悬浮液冷却至-16℃。在40分钟内向混合物中逐滴加入叔丁基氯化镁(40.8mL，2M的乙醚溶液)，保持温度在-15℃与-16℃之间。将温度缓慢升至0℃，并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-20℃，并在35分钟内通过非常缓慢地逐滴加入(最初约1滴/分钟)水(23mL)淬灭，将温度保持在约-20℃，然后经1小时缓慢加热到环境温度。停止搅拌，并从剩余的残余物中倾析出上清液。向残余物中加入四氢呋喃(200mL)。短暂搅拌混合物，并在静置后，从剩余的残余物中倾析出上清液。重复两次。将合并的有机物浓缩。粗物质通过硅胶色谱法用等度二氯甲烷洗脱来纯化。从最少的热庚烷中沉淀出标题化合物。
实施例116E
4-氯-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向实施例116D(5g)、(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)硼酸(6.07g)和碳酸铯(10.99g)于脱气的甲苯(50.0mL)和水(12.5mL)中的悬浮液中加入双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(597mg)。将混合物加热至100℃过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970004131
Teledyne Isco系统上用庚烷中0-20％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 8.88(s,1H),7.35(s,1H),6.70(s,2H),3.85(s,3H),1.99(s,6H)。MS(ESI)m/z 305.1(M+H)+。
实施例116F
4-氯-6-碘-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向冷却至-78℃的二异丙基胺(4.15mL)于四氢呋喃(50mL)中的混合物中逐滴加入正丁基锂(9.71mL，2.5M的己烷溶液)。将混合物搅拌1分钟，然后将实施例116E(3.7g)作为于四氢呋喃(50mL)中的混合物加入。将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。一次性加入碘(6.16g)，并使混合物升温至室温。用饱和氯化铵水性混合物(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。依次用硫代硫酸钠混合物和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在硅胶柱上用庚烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱进行快速色谱法来纯化，得到粗产物，将其与庚烷一起湿磨，获得标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 8.82(s,1H),6.72(s,2H),3.87(s,3H),1.94(s,6H)。MS(ESI)m/z 431.1(M+H)+。
实施例116G
4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向实施例116F(3.3g)、(4-氟苯基)硼酸(2.144g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.179g)和磷酸三钾(3.25g)于脱气的四氢呋喃(60mL)和水(15mL)中的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.175g)。将混合物加热至60℃过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过在硅胶柱上用庚烷中0-20％乙酸乙酯洗脱进行快速色谱法来纯化，得到粗产物，将其用庚烷湿磨，获得标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 8.84(s,1H),7.31-7.23(m,2H),7.02-6.93(m,2H),6.65(d,2H),3.83(s,3H),1.92(d,6H)。MS(ESI)m/z 399.1(M+H)+。
实施例116H
4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向实施例116G(2.13g)于乙腈(50mL)中的悬浮液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.85g)。将混合物加热至回流1小时。将混合物在真空下浓缩并使残余物重新溶于乙酸乙酯(50mL)中。将混合物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970004151
Teledyne Isco系统上用庚烷中0-10％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.89(s,1H),7.28-7.18(m,2H),7.08-6.97(m,2H),3.96(s,3H),2.02(s,6H)。MS(ESI)m/z 469.1(M+H)+。
实施例116I
2,6-二氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
向含实施例116H(5g)的1,2-二氯乙烷(200mL)中加入三氯化铝(4.28g)，并将混合物加热至68℃，保持6小时，然后冷却至室温。加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，并将混合物搅拌2分钟。加入饱和NH4Cl水溶液(15mL)。用乙酸乙酯稀释混合物，并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取一次。合并有机层，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 10.10(br s,1H),9.00(s,1H),7.35(m,2H),7.28(m,2H),1.96(s,6H)。MS(ESI)m/z 452.9(M-H)-。
实施例116J
(R)-3-(烯丙氧基)丙-1,2-二醇
向具有(S)-4-((烯丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(7.08g)的250mL圆底烧瓶中加入甲醇(100mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.782g)。将混合物加热到50℃，保持18小时，并且在60℃下保持4小时。将混合物冷却至室温，并加入碳酸钾(1.704g)和5g MgSO4。将物质过滤并用乙酸乙酯洗涤。将混合物浓缩，并将残余物在硅胶上使用庚烷中20-80％乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱分离，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 5.87(tdd,1H),5.25(dd,1H),5.13(dd,1H),4.62(d,1H),4.46(t,1H),3.94(ddd,2H),3.58(m,1H),3.39(m,1H),3.30(m,3H)。
实施例116K
(S)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-醇
向冷却至0℃的实施例116J(2.25g)和4,4'-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)(DMTrCl)(6.06g)于二氯甲烷(68.1mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(3.27mL)。使混合物升温至室温，并搅拌30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水性混合物(50mL)淬灭。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970004161
Teledyne Isco系统上用庚烷中0-50％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.45-7.40(m,2H),7.35-7.24(m,6H),7.24-7.17(m,1H),6.86-6.77(m,4H),5.95-5.79(m,1H),5.24(dq,1H),5.17(dq,1H),4.00(dt,2H),3.98-3.91(m,1H),3.78(s,6H),3.55(dd,1H),3.49(dd,1H),3.24-3.16(m,2H),2.40(bs,1H)。MS(ESI)m/z 457.1(M+Na)+。
实施例116L
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
将三苯基膦(1.561g)、实施例116I(1.5g)和实施例116K(1.580g)溶于18mL四氢呋喃中，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.370g)，并将反应搅拌过夜。滤出物质，并用1:1乙醚/乙酸乙酯清洗，并将有机物浓缩。将粗物质在硅胶上使用庚烷中1-40％乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 891.1(M+Na)+。
实施例116M
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例116L(2.79g)、实施例68B(2.072g)和碳酸铯(2.089g)的混合物中加入叔丁醇(30mL)。将悬浮液加热至65℃过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过
Figure BDA0002450174970004171
Teledyne Isco系统用庚烷中0-75％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,1H),8.54(s,1H),7.69(dd,1H),7.50(d,1H),7.50-7.37(m,3H),7.36-7.25(m,4H),7.28-7.10(m,5H),7.12-7.01(m,2H),6.89-6.78(m,2H),6.82-6.71(m,4H),6.72-6.59(m,2H),6.47(d,1H),5.73(ddt,1H),5.62(t,1H),5.15(s,2H),5.14-5.05(dq,1H),5.03(dq,1H),4.62(p,1H),4.13-3.94(m,2H),3.87(s,3H),3.90-3.82(m,2H),3.82-3.77(dd,1H),3.76(s,6H),3.53(qd,2H),2.94(dd,1H),2.65(dd,1H),2.22(s,3H),1.96(s,3H),1.08(t,3H),0.93(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)。MS(ESI)m/z1395.3(M+Na)+。
实施例116N
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向冷却至0℃的实施例116M(1.51g)于二氯甲烷(5.5mL)和甲醇(5.50mL)中的混合物中加入甲酸(5.5mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。用水(5mL)稀释混合物，并缓慢加入固体碳酸氢钠直至达到pH 7-8。将混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗标题化合物。粗物质未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/z 1070.4(M+H)+。
实施例116O
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例116N(1.177g)和对甲苯磺酰氯(0.252g)于二氯甲烷(11mL)中的混合物中加入三乙胺(0.460mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入另外的对甲苯磺酰氯(0.252g)和三乙胺(0.460mL)，并将混合物搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970004181
Teledyne Isco系统上用庚烷中0-60％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 8.84(d,1H),8.55(s,1H),7.77-7.73(m,2H),7.71(dd,1H),7.51(d,1H),7.47-7.43(m,1H),7.33-7.26(m,5H),7.26-7.21(m,2H),7.11-6.98(m,4H),6.69(d,1H),6.63(dd,1H),6.45(d,1H),5.80-5.63(m,2H),5.22-5.16(m,2H),5.13(dq,1H),5.08(dq,1H),4.61(p,1H),4.41(dd,1H),4.35(dd,1H),4.14-3.99(m,2H),3.88(s,3H),3.87-3.81(m,2H),3.72-3.65(m,2H),2.97(dd,1H),2.64(dd,1H),2.42(s,3H),2.18(s,3H),1.93(s,3H),1.11(t,3H),0.93(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)。MS(ESI)m/z1223.2(M+H)+。
实施例116P
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例116O(1.26g)于四氢呋喃(10.29mL)中的混合物中加入四丁基氟化铵(1.0M的四氢呋喃溶液，1.029mL)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用饱和氯化铵(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗标题化合物。粗物质未经进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/z1112.5(M+H)+。
实施例116Q
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例116P(1.14g)于N,N-二甲基甲酰胺(103.00mL)中的混合物中加入碳酸铯(1.68g)。将混合物在室温下搅拌90分钟。将反应混合物倒入水(500mL)中，并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水重复洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970004191
Teledyne Isco系统上用庚烷中0-80％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.90(d,1H),8.62(s,1H),7.70(dd,1H),7.59(d,1H),7.45(ddd,1H),7.13-6.99(m,4H),6.97-6.88(m,2H),6.71(d,2H),6.14(dd,1H),6.05-5.86(m,2H),5.34(dq,1H),5.29-5.09(m,4H),4.58(dd,1H),4.35-4.24(m,1H),4.24-3.97(m,4H),3.96-3.77(m,2H),3.88(s,3H),3.51(dd,1H),3.15(dd,1H),2.22(s,3H),1.90(s,3H),1.08(t,3H)。MS(ESI)m/z 935.3(M+H)+。
实施例116R
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例116Q(757mg)于脱气的四氢呋喃(9mL)和脱气的甲醇(6mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(93mg)，然后加入1,3-二甲基巴比妥酸(315mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入吡咯烷二硫代氨基甲酸铵(200mg)，并将悬浮液搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，并且残余物通过在
Figure BDA0002450174970004192
Teledyne Isco系统上用庚烷中0-100％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.91(d,1H),8.62(s,1H),7.70(dd,1H),7.61(d,1H),7.45(ddd,1H),7.12-6.99(m,4H),6.99-6.90(m,2H),6.71(d,2H),6.06(dd,1H),5.98(t,1H),5.28-5.21(m,1H),5.17(dd,2H),4.59(dd,1H),4.26-4.19(m,1H),4.19-4.01(m,3H),4.00-3.90(m,1H),3.88(s,3H),3.40(dd,1H),3.22(dd,1H),2.35-2.29(m,1H),2.28(s,3H),1.86(s,3H),1.12(t,3H)。MS(ESI)m/z 897.4(M+H)+。
实施例116S
(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向冷却至0℃的实施例116R(700mg)于二氯甲烷(8mL)中的混合物中加入对甲苯磺酰氯(223mg)，然后加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(175mg)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和氯化铵水性混合物(20mL)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970004201
Teledyne Isco系统上用庚烷中0-100％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.90(d,1H),8.61(s,1H),7.87(d,2H),7.70(dd,1H),7.60(d,1H),7.48-7.41(m,1H),7.38(d,2H),7.12-6.97(m,5H),6.94(t,2H),6.75-6.65(m,2H),6.05(dd,1H),5.91(d,1H),5.23-5.12(m,3H),4.55-4.34(m,1H),4.24-3.98(m,1H),3.88(s,3H),3.41(dd,1H),3.18(dd,1H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.83(s,3H),1.10(t,3H)。MS(ESI)m/z 1053.3(M+H)+。
实施例116T
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例116S(61mg)于N,N-二甲基甲酰胺(193μL)中的混合物中加入1-甲基哌嗪(194μL)。将混合物加热至40℃并搅拌24小时。冷却至室温后，通过加入乙酸(100μL)淬灭反应混合物，并进一步用甲醇(2mL)稀释。混合物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(45分钟内含0.1％三氟乙酸的水中10-80％乙腈)进行反相HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.92(d,1H),8.75(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.11(m,5H),7.05(t,1H),6.93(d,1H),6.85(dd,1H),6.28(dd,1H),5.73(d,1H),5.20(d,1H),5.13(d,1H),4.99-4.88(m,1H),4.48(dd,1H),4.39(d,1H),3.99(dq,1H),3.90(dq,1H),3.76(s,3H),3.40(bs,4H),3.23(bs,2H),3.15-2.93(m,5H),2.88(qd,2H),2.80(s,3H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),0.90(t,3H)。MS(ESI)m/z979.3(M+H)+。
实施例116U
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例116T(46mg)于甲醇(529μL)和四氢呋喃(529μL)中的混合物中加入含氢氧化锂(13.68mg)的水(529μL)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。加入另外的氢氧化锂(13.68mg)，并将混合物搅拌过夜。通过加入乙酸(90μL)淬灭反应混合物，并进一步用甲醇(2mL)稀释。混合物通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(45分钟内含0.1％三氟乙酸的水中5-85％乙腈)进行反相HPLC来纯化。合并含产物的洗脱份并冻干。粗物质进一步通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(45分钟内含10mM乙酸铵的水中5-75％乙腈)进行反相HPLC来纯化，得到冻干后的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.80(d,1H),8.69(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.39(ddd,1H),7.18-7.02(m,5H),6.98(td,1H),6.84(d,1H),6.48(s,1H),6.20(dd,1H),5.73(d,1H),5.14(d,1H),5.07(d,1H),4.81(p,1H),4.39(d,2H),3.69(s,3H),3.61(d,1H),3.57(d,1H),2.94(d,1H),2.90(d,1H),2.70-2.61(m,2H),2.61-2.43(m,6H),2.29(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。MS(ESI)m/z 951.1(M+H)+。
实施例117
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例116U的合成和分离过程中，分离出作为副产物的标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.77(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.46(ddd,1H),7.24-7.09(m,5H),7.04(td,1H),6.93(d,1H),6.68(dd,1H),6.42(dd,1H),5.92(d,1H),5.24-5.12(m,3H),4.29-4.20(m,2H),3.76(s,3H),3.19(dd,2H),3.15-3.01(m,4H),2.99-2.83(m,2H),2.80(s,3H),2.04(s,3H),1.83(s,3H)。MS(ESI)m/z 951.1(M+H)+。
实施例118
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例82A和实施例82B中所述，用1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪替代1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.77(s,1H),8.90(d,J＝5.1Hz,1H),8.76(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.25-7.12(m,6H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.86(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.19(dd,J＝5.1,3.3Hz,1H),5.75(d,J＝2.8Hz,1H),5.26-5.00(m,3H),4.44-4.28(m,2H),3.77(s,3H),3.56-2.71(m,14H),2.23(s,3H)。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
实施例119
(7R,16R,21S)-16-{[双(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例82A和实施例82B中所述，用双(2-甲氧基乙基)胺替代1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm9.62(s,1H),8.89(d,J＝5.1Hz,1H),8.76(s,1H),7.60-7.41(m,3H),7.24-7.11(m,6H),7.06(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.84(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.20(dd,J＝5.1,3.3Hz,1H),5.77(d,J＝2.8Hz,1H),5.29-5.09(m,3H),4.51-4.29(m,2H),3.83(dd,J＝17.2,5.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.59-3.40(m,10H)3.29(s,6H),3.06-2.96(m,1H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 936.2(M+H)+。
实施例120
(7R,16R,21S)-23-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例120A
6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶
将搅拌下的实施例116A(60g)于POCl3(491mL)中的混合物加热至回流6小时。将混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其加入饱和NaHCO3水溶液(1.5L)中，并用CH2Cl2(3×1.5L)萃取。将合并的有机相用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.82(s,1H),7.49(s,1H)。
实施例120B
5-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶
在-78℃下向搅拌下的实施例120A(28g)于无水四氢呋喃(800mL)中的混合物中逐滴加入二异丙基氨化锂的混合物(2M于四氢呋喃中，76mL)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。缓慢逐滴加入四氢呋喃(150mL)和水(45mL)的混合物。将混合物温热至0℃，并倒入水(1.5L)中。将混合物用CH2Cl2(3×1L)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至20:1洗脱)来纯化，得到粗产物，将其用石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯＝10:1:1的混合物湿磨(500mL)并过滤。将物质在减压下干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.89(s,1H),7.67(s,1H)。
实施例120C
(R)-2-((5-溴-6-环丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例108B中所述，用实施例120B代替实施例108A来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 753.1(M+H)+。
实施例120D
(2R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-环丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例108C中所述，用实施例120C代替实施例108B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1345.6(M+H)+。
实施例120E
(2R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-环丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例108D中所述，用实施例120D代替实施例108C来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1229.6(M+H)+。
实施例120F
(7R,16R,21S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例108E中所述，用实施例120E代替实施例108D来制备标题化合物。
实施例120G
(7R,16R,21S)-19-氯-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例108F中所述，用实施例120F代替实施例108E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 755.4(M+H)+。
实施例120H
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例108G中所述，用实施例120G代替实施例108F来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 909.3(M+H)+。
实施例120I
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例108H中所述，用实施例120H代替实施例108G来制备标题化合物。
实施例120J
(7R,16R,21S)-23-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例108I中所述，用实施例120I代替实施例108H来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.41(s,1H),8.81(d,1H),8.59(s,1H),7.63(s,1H),7.59(d,1H),7.50(dd,1H),7.44(td,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),7.02(t,1H),6.94(d,1H),6.83(d,1H),6.76(dd,1H),6.05(d,1H),5.68(dd,1H),5.27-5.07(m,3H),4.39(d,1H),4.09(dd,1H),3.73(s,3H),3.55-3.42(m,1H),3.30-3.16(m,1H),3.08(s,2H),2.89(s,2H),2.79(s,3H),2.66-2.52(m,2H),2.31(s,3H)。MS(ESI)m/z 809.4(M+H)+。
实施例121
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例121A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在0℃下向实施例68A(2g)于四氢呋喃(34.6mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(3.5mL，1M四氢呋喃溶液)，并在室温下搅拌反应。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和水淬灭，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004261
Rf+上进行正相MPLC来纯化(庚烷中20-85％乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 467.1(M+H)+。
实施例121B
(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例121A(1.55g)于3,4-二氢-2H-吡喃(2.72mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(2.5mg)，并在室温下搅拌反应。30分钟后，加入对甲苯磺酸一水合物(63mg)和二氯甲烷(3mL)，并搅拌反应。3.5小时后加入对甲苯磺酸一水合物(31mg)和3,4-二氢-2H-吡喃(1mL)，并将反应搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层三次，并合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004271
Rf+上进行正相MPLC来纯化(庚烷中15-75％乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 551.4(M+H)+。
实施例121C
(2R)-2-羟基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)丙酸乙酯
在室温下向实施例121B(1.64g)于乙醇(6mL)中的溶液中加入乙醇钠(55μL，21重量％的乙醇溶液)，并搅拌反应。90分钟后，通过旋转蒸发除去大部分乙醇，并使残余物溶于乙酸乙酯和水中。用乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004272
Rf+上进行正相MPLC来纯化(庚烷中20-80％乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 509.2(M+H)+。
实施例121D
(2R)-2-((6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例121C(988mg)和实施例69G(797mg)于叔丁醇(38.9mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.9g)，并将反应物升温至40℃过夜。冷却反应混合物，并通过旋转蒸发除去一些叔丁醇。使残余物溶解于乙酸乙酯、水和盐水中。用乙酸乙酯萃取水层三次，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004273
Rf+上进行正相MPLC来纯化(庚烷中5-75％乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 879.2(M+H)+。
实施例121E
(R)-2-((6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例121D(1.3g)于环戊基甲基醚(5.4mL)中的悬浮液中加入3M HCl的环戊基甲基醚溶液(5mL)，并搅拌反应。30分钟后，通过旋转蒸发除去环戊基甲基醚。将水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入所述物质中，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004281
Rf+上进行正相MPLC(庚烷中10-80％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 794.9(M+H)+。
实施例121F
(R)-2-((8-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-6-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将含有实施例88B(238mg)、实施例121E(210mg)、碳酸铯(258mg)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(18.7mg)的小瓶抽空并用氮气回填几次。向所述小瓶中加入脱气的四氢呋喃(2.1mL)和水(530μL)，并将反应在室温下搅拌过夜。加入1-吡咯烷二硫代甲酸铵盐(4.3mg)，并将反应搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并在硅藻土上过滤。加入盐水和水，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004282
Rf+上(庚烷中5-80％乙酸乙酯)进行正相MPLC M来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1360.7(M+H)+。
实施例121G
(7R,16S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例121F(213mg)和碳酸铯(255mg)于N,N-二甲基甲酰胺(15.8mL)中的混合物在室温下搅拌。6小时后，将反应混合物转移至具有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。用乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004291
Rf+(庚烷中5-75％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1189.5(M+H)+。
实施例121H
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例121G(172mg)于二氯甲烷(730μL)和甲醇(730μL)中的溶液中加入甲酸(722μL)，并搅拌反应。30分钟后，在水浴冷却下将反应用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004292
Rf+上(庚烷中15-85％乙酸乙酯)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 887.3(M+H)+。
实施例121I
(7R,16S)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在室温下，向实施例121H(103mg)和三乙胺(81μL)于二氯甲烷(1.1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(66.5mg)，并搅拌反应。4小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水淬灭。用二氯甲烷萃取水层三次，并合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004293
Rf+(庚烷中5-75％乙酸乙酯)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1039.4(M+H)+。
实施例121J
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例121I(111mg)和1-甲基哌嗪(363μL)于二甲基甲酰胺(360μL)中的溶液在38℃下温热过夜。将反应冷却，并用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水层三次。合并的有机层先后用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使残余物溶解于二甲亚砜(2.5mL)中，并通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后标题化合物。MS(ESI)m/z969.3(M+H)+。
实施例121K
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在0℃下，向实施例121J(69mg)于四氢呋喃(800μL)和甲醇(800μL)中的溶液中加入氢氧化锂(34.5mg)于水(800μL)中的溶液，并将反应在0℃下搅拌过夜。将反应温热至室温并搅拌6小时，并用三氟乙酸(133μL)淬灭。将混合物用二甲亚砜(700μL)稀释，并通过在Gilson PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-75％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.89(d,1H),7.98(d,1H),7.59(d,1H),7.54(dd,1H),7.50(d,1H),7.49-7.42(m,1H),7.37(d,1H),7.30-7.18(m,4H),7.16(d,1H),7.10-7.00(m,2H),6.90(d,1H),6.73(dd,1H)6.30(dd,1H),6.08(d,1H),5.16(app q,2H),5.06-4.93(m,1H),4.37-4.21(m,3H),3.77(s,3H),3.71(dd,1H),3.52-2.97(m,7H),2.95-2.81(m,2H),2.79(s,3H),2.54(br s,2H)。MS(ESI)m/z 939.4(M+H)+。
实施例122
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例122A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(1.881g)和三苯基膦(2.87g)于四氢呋喃(27.3mL)中的溶液一起在0℃下搅拌20分钟。在氮气气氛下将细悬浮液加入在冰浴中冷却的含实施例100E(1.50g)和实施例16D(2.090g)的烧瓶中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后使其升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物过滤，用四氢呋喃(20mL)洗涤并浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004311
Rf gold 220g，5-40％乙酸乙酯/庚烷的梯度)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.95(d,1H),8.41(d,1H),7.87(d,1H),7.78-7.70(m,2H),7.59(td,1H),6.80(d,1H),6.76-6.69(m,2H),5.35(dd,1H),5.32-5.20(m,2H),4.23(qd,2H),3.42(dd,1H),3.03(dd,1H),2.08(d,3H),1.27(td,3H),0.99(d,9H),0.15(s,6H)。MS(ESI)m/z 576.2(M+H)+。
实施例122B
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向实施例122A(2.65g)于无水乙醇(23.01mL)中的溶液中加入21％乙醇钠的乙醇溶液(0.086mL)。将反应在环境温度下搅拌4小时，然后加入另外的21％乙醇钠的乙醇溶液(0.086mL)，并继续搅拌30分钟。将乙酸(0.040mL)加入反应混合物中，并将混合物搅拌10分钟。浓缩反应混合物，并将残余物直接装载至硅胶柱(Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004312
Rf gold120g)上，并用5-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.94(d,1H),8.41(dd,1H),7.87(dd,1H),7.74(td,1H),7.67(d,1H),7.60(td,1H),6.82-6.75(m,2H),6.70(dd,1H),5.30-5.20(m,2H),4.54(ddd,1H),4.31-4.16(m,2H),3.28(dd,1H),3.00(dd,1H),2.84(d,1H),1.28(t,3H),0.98(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z534.3(M+H)+。
实施例122C
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例122B(1.98g)、实施例1D(1.339g)和碳酸铯(3.63g)于叔丁醇(14.84mL)中的溶液在氮气气氛下加热3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物装载至二氧化硅(Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004321
Rf gold 120g)上，并使用5-50％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.93(d,1H),8.52(s,1H),8.40(d,1H),7.87(d,1H),7.78-7.70(m,2H),7.67-7.56(m,3H),7.22-7.15(m,2H),6.97(d,1H),6.80(d,1H),6.69(dd,1H),5.89(dd,1H),5.37-5.19(m,2H),4.34-4.18(m,2H),3.65(dd,1H),3.35(dd,1H),1.27(t,3H),0.95(s,9H),0.13(s,3H),0.12(s,3H)。MS(ESI)m/z 841.9(M+H)+。
实施例122D
(R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例73D(1.799g)、实施例122C(1.577g)、碳酸铯(1.833g)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.199g)于四氢呋喃(15.00mL)和水(3.75mL)中的混合物用氮气吹扫，并在室温下搅拌2天。加入另外的Pd(amphos)2Cl2(0.199g)，并再继续搅拌24小时。加入吡咯烷-1-硫代二甲酸氨盐(0.046g)，并将反应搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物装载至硅胶柱(Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004331
Rf gold120g)上，并使用5-50％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱柱，得到标题化合物。
实施例122E
(7R,16S,21S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例122D(0.95g)于四氢呋喃(6.63mL)中的混合物中加入四丁基氟化铵(1.0M的四氢呋喃溶液，0.994mL)，并将反应在室温下搅拌。20分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(65mL)中，并用碳酸铯(1.080g)处理并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物装载至硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004332
Rf gold 80g)上，并用5-75％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1168.1(M+Na)+。
实施例122F
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将含实施例122E(441mg)的二氯甲烷(1.9mL)和甲醇(1.9mL)用甲酸(14.75μL)处理，并将反应在室温下搅拌。30分钟后，将反应小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，用二氯甲烷(2×25mL)萃取，用盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物装载至硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004333
Rf gold 120g)上，并用5-75％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 844.1(M+H)+。
实施例122G
(7R,16S,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在0℃下，向实施例122F(250mg)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(85mg)，然后加入DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，66.4mg)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应物直接装载至硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004341
Rf gold 40g)上，并用5-70％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 988.3(M+H)+。
实施例122H
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例122G(285mg)于二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(950μL)，并将反应在35℃下在氮气下搅拌20小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ELSD)m/z 926.4(M+H)+。
实施例122I
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例122H(0.125g)于四氢呋喃(0.818mL)和甲醇(0.818mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.048g)于水(1.00mL)中的溶液。将反应搅拌过夜。用N,N-二甲基甲酰胺(0.75mL)和含有2,2,2-三氟乙酸(0.177mL)的水(0.25mL)的溶液淬灭反应。通过使用Gilson 2020系统(LunaTM柱，250×50mm，流速70毫升/分钟)使用45分钟内5-75％乙腈/含有三氟乙酸的水的梯度进行制备型HPLC来纯化所得溶液。将含产物的洗脱份冻干。通过使用Gilson 2020系统(LunaTM柱，250×50mm，流速70毫升/分钟)使用45分钟内10-85％乙腈/含有10nM乙酸铵的水的梯度进行制备HPLC进一步纯化所述物质。将含所需产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.99(d,1H),8.71(s,1H),8.32(dd,1H),7.99(dd,1H),7.85(td,1H),7.72(td,1H),7.63(d,1H),7.20-7.13(m,3H),7.10(d,1H),6.92(d,1H),6.87(d,1H),6.74(dd,1H),6.13(dd,1H),5.66(d,1H),5.31-5.18(m,2H),4.51(q,1H),4.45(d,1H),4.28(dd,1H),3.87(dd,1H),2.92-2.83(m,2H),2.60-2.49(m,2H),2.46-2.31(m,8H),2.21(s,3H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z 898.4(M+H)+。
实施例123
(7R,20R)-18-氯-10-{[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例123A
(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向(3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(1.71g)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(1.45g)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(580mg)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)。将混合物在氮气下于70℃下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩并将残余物用水(60mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在80g柱(Grace)上，并用二氯甲烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 235.1(M+H)+。
实施例123B
4-(氯甲基)-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
向实施例123A(234mg)于二噁烷(6mL)中的溶液中加入(氯亚甲基)二甲基氯化亚铵(160mg)。将混合物搅拌45分钟。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，并用柱(24g Grace)纯化(庚烷中20％乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 253.1(M+H)+。
实施例123C
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例65N中所述，用实施例123B替代实施例65E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 946.4(M+H)+。
实施例123D
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例10F中所述，用实施例123C替代实施例10E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(d,1H),8.63(s,1H),7.56-7.39(m,3H),7.36-7.21(m,7H),7.19-7.10(m,2H),6.87(d,1H),6.49(d,1H),5.94(dd,1H),5.31-5.02(m,2H),4.38(d,2H),4.18(s,2H),3.84(s,3H),3.26-3.13(m,2H),3.04(p,2H),2.80(s,3H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 918.5(M+H)+。
实施例124
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例124A
(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(1.71g)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(1.45g)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)钯(0)，580mg)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)。将混合物在氮气下于70℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩并将残余物用水(60mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂得到粗产物，将其装载在80g柱(Grace)上，并用二氯甲烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 235.1(M+H)+。
实施例124B
4-(氯甲基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
向实施例124A(234mg)于二噁烷(6mL)中的溶液中加入(氯亚甲基)二甲基氯化亚铵(160mg)。将混合物在室温下搅拌45分钟。LC/MS显示所需产物为主要峰。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，并用柱(24g Grace)纯化(庚烷中20％乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 253.1(M+H)+。
实施例124C
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例65N中所述，用实施例124B替代实施例65E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 946.4(M+H)+。
实施例124D
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例10F中所述，用实施例124C替代实施例10E来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.70(d,1H),8.64(s,1H),7.54(d,1H),7.39-7.30(m,3H),7.27-7.22(m,4H),7.21-7.13(m,3H),6.89(d,1H),6.50(d,1H),5.95(dd,1H),5.25-4.98(m,2H),4.58-4.34(m,2H),4.24(q,2H),3.76(s,3H),3.58(q,3H),3.31-2.98(m,4H),2.82(s,3H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 918.3(M+H)+。
实施例125
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸实施例125A
2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯
使2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(3.57g)和4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基硼酸(15.7g)的混合物悬浮于预先脱气的1,4-二噁烷(140mL)中。使碳酸钾(10.75g)溶解于预先脱气的水(21.5mL)中，并加入至反应混合物中。然后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(2.050g)，并将反应混合物放于氩气气氛下，然后在80℃加热。在30分钟、1小时和2小时进一步加入氯嘧啶试剂。7小时后，将反应混合物用250mL二氯甲烷和200mL水稀释，并分离各层。用3×150mL二氯甲烷萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质。通过在
Figure BDA0002450174970004381
硅胶滤筒(KPSil 340g)上用环己烷中0-10％乙酸乙酯洗脱进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.99(d,1H),8.42(d,2H),7.79(d,1H),6.96(d,2H),4.06(s,3H),1.02(s,9H),0.26(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 345.0(M+H)+。
实施例125B
(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实施例125A(14.06g)于四氢呋喃(100mL)和甲醇(200mL)中的溶液中加入硼氢化钠(5.40g)，并将反应在0℃下搅拌1.5小时。在0℃下用400mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并蒸发有机溶剂。将剩余的混合物用300mL二氯甲烷稀释。收集有机层，并将水相用3×200mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上用环己烷中0-20％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.70(d,1H),8.36(d,2H),7.08(d,1H),6.94(d,2H),4.78(d,2H),3.67(t,1H),1.00(s,9H),0.24(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 317.0(M+H)+。
实施例125C
4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
经由注射器向实施例125B(1.5g)于四氢呋喃(60mL)中的环境溶液中加入四丁基氟化铵(5.21mL，1.0M的四氢呋喃溶液)。将反应搅拌过夜，并通过加入甲醇(30mL)淬灭。将混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(50g)用二氯甲烷中0-5％甲醇的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.92(s,1H),8.78(d,1H),8.23(d,2H),7.37(d,1H),6.86(d,2H),5.62(t,1H),4.59(d,2H)。
实施例125D
(2-(4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向冷(0℃)的实施例125C(30mg)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入氢化钠(6mg，矿物油中60％)，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(25mg)。除去冷浴，并将反应搅拌24小时。通过缓慢加入甲醇(0.5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应混合物。分离各层，并将水层用另外的二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(10g)用环己烷中10-25％乙酸乙酯的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 332.9(M+H)+。
实施例125E
4-(氯甲基)-2-(4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)嘧啶
向冷(0℃)的实施例125D(296mg)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三苯基膦(420mg)，然后加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(178mg)。将反应在0℃下搅拌5小时。将反应混合物直接装载至硅胶柱(20g)上，并用环己烷中10-50％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 351.2(M+H)+。
实施例125F
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙
基]-10-{[2-(4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例125E(144mg)和实施例65M(300mg)于N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中的混合物中加入碳酸铯(402mg)，并且将反应混合物搅拌2.5小时。用水稀释反应物，并直接通过反相HPLC(Kinetex XB C-1830×150mm柱，42毫升/分钟流速)用含0.1v/v甲酸的水中10-100％乙腈梯度洗脱来纯化样品。将含所需产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1044.5(M+H)+。
实施例125G
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向冷(0℃)的实施例125F(108mg)于四氢呋喃(3.0mL)和甲醇(3.0mL)中的混合物中加入浓硫酸(6μL)。除去冰浴，并将反应再搅拌5小时。小心地向溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，并将混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 914.4(M+H)+。
实施例125H
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例125G(93mg)于1,4-二噁烷(2.5mL)和水(2.5mL)中的混合物中加入氢氧化锂水合物(42.7mg)。将所得混合物在室温下搅拌15小时，并通过加入水和1N HCl水溶液直至中性来淬灭。将混合物用氯仿萃取两次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。使残余物溶于四氢呋喃中并通过0.45μm过滤器。将洗脱液冻干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm(10.20(br s,1H),8,54(s,1H),8.47(d,1H),8.18(d,2H),7.39(d,1H),7.24(d,1H),7.18(dd,2H),7.11(dd,2H),7.06(d,1H),6.92(d,1H),6.86(d,2H),6.64(d,1H),6.58(s,1H),5.85(d,1H),5.08(d,1H),4.95(d,1H),3.82(d,2H),3.66(m,2H),3.50(d,2H),3.24(d,2H),3.01(m,2H),2.88(m,42H),2.60(m,42H),2.40(m,8H),2.19(s,3H),1.61(s,3H)。MS(ESI)m/z 886.3(M+H)+。
实施例126
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例126A
4-甲基苯磺酸(S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴苯氧基)丙酯
将实施例112B(200mg)、4-溴苯酚(76mg)和三苯基膦(143mg)在氩气气氛下混合。加入四氢呋喃(3.6mL)，然后加入三甲胺(76μL)。随后使偶氮二甲酸二叔丁酯(126mg)溶于四氢呋喃(1.6mL)中，并加入反应混合物中。在室温下搅拌3天后，加入乙酸乙酯和水。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并过滤。在真空中减少溶剂。残余物通过短硅胶快速色谱法(庚烷中10％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物，其直接用于下一步。
实施例126B
(R)-1-(3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪
将实施例126A(300mg)、1-甲基哌嗪(96mg)和三乙胺(80μL)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加热至140℃，保持1小时。加入乙酸乙酯，并将有机相用水和盐水洗涤两次。有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(12g
Figure BDA0002450174970004421
柱，二氯甲烷中0-4.8％甲醇梯度)纯化所获得的残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 329.25/331.30([M-DMTr]+H)+.
实施例126C
(R)-1-(3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪
将实施例126B(75mg)于2-甲基四氢呋喃(1.5mL)中的溶液脱气并加入乙酸钾(23.3mg)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.9mg)和双(频哪醇根基)二硼(36.2mg)的混合物中。将反应混合物在90℃下加热16小时。加入另外的1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.9mg)，并将反应混合物在90℃下再加热16小时。将乙酸乙酯加入反应混合物中，并将混合物通过硅藻土过滤。真空去除溶剂，并将粗产物通过硅胶快速色谱法(4g
Figure BDA0002450174970004422
柱，乙酸乙酯中0-60％乙醇梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 377.40([M-DMTr]+H)+.
实施例126D
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在氩气下搅拌实施例68C(40mg)、实施例126C(40.9mg)、碳酸铯(47.1mg)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(3.4mg)的混合物。将四氢呋喃(1.2mL)和水(0.3mL)的溶液脱气并加入。在室温下搅拌48小时后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。所得残余物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 999.55([M-DMTr]+H)+.
实施例126E
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((6-(4-氟苯基)-5-(4-(((S)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将甲酸(136mg)加入实施例126D(77mg)于二氯甲烷/甲醇(0.4mL/0.4mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。在冰冷却下，使用饱和NaHCO3水溶液将pH值调节至9。用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(4g
Figure BDA0002450174970004431
柱，二氯甲烷中1-10％甲醇梯度)来纯化所获得的残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 999.50(M+H)+。
实施例126F
(R)-2-((6-(4-氟苯基)-5-4-(((S)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)
苯基)丙酸乙酯
将TBAF(四丁基氟化铵，135μL，1M的四氢呋喃溶液溶液)加入实施例126E(90mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌15分钟后，加入氯化铵水溶液(10％)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中减少溶剂。所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(4g
Figure BDA0002450174970004432
柱，二氯甲烷中1-15％甲醇梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 885.40(M+H)+。
实施例126G
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例126F(45.0mg)和三苯基膦(40.0mg)在氩气下在小瓶中混合。加入四氢呋喃(2mL)。随后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(35.0mg)。在室温下搅拌64小时后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并在真空中减少溶剂。残余物通过制备型HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+含0.1％三氟乙酸的水+0.1％三氟乙酸的梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 867.40(M+H)+。
实施例126H
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将LiOH(18.8mg)加入实施例126G(27mg)于四氢呋喃/水(1.0mL/0.4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天。将2,2,2-三氟乙酸(65μL)加入反应混合物中。在真空中去除溶剂。通过HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+含0.1％三氟乙酸的水+0.1％三氟乙酸的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d)δppm 8.82(d,1H),8.42(s,1H),7.76(d,1H),7.64-7.58(m,5H),7.49(m,1H),7.13-7.05(m,6H),6.79(m,1H),6.74(m,1H),6.37(d,1H),5.90(dd,1H),5.18(m,2H),5.03(m,1H),4.35(m,1H),4.14(m,1H),3.84(s,3H),3.45-3.30(m,5H),3.25-3.15(m,5H),2.90(m,5H)。MS(ESI)m/z 839.4(M+H)+。
实施例127
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例127A
(S)-2,2-二甲基-4-乙烯基-1,3-二氧杂环戊烷
向(S)-丁-3-烯-1,2-二醇(8.8g)和2,2-二甲氧基丙烷(20.8g)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.42g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用乙醚稀释，并用水/盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下小心浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm5.86(m,1H),5.37(d,1H),5.32(d,1H),4.49(dd,1H),4.10(dd,1H),3.60(t,1H),1.43(s,3H),1.40(s,3H)。
实施例127B
(2R)-2-乙酰氧基-3-(5-((E)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙烯基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向100mL圆底烧瓶中加入实施例1L(3.3g)、实施例127A(1.5g)、三-邻甲苯基膦(379mg)、乙酸钯(140mg)和N,N-二异丙基乙胺(40mL)。用氩气吹扫反应混合物，并在95℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，并将粗物质用柱纯化(二氯甲烷中20％乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 577.3(M+H)+。
实施例127C
(2R)-2-乙酰氧基-3-(5-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例127B(1.8g)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，0.2g)。将混合物在氢气(50psi)下搅拌6小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z579.4(M+H)+。
实施例127D
(2R)-3-(5-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向实施例127C(0.592g)于乙醇(20mL)中的溶液中加入K2CO3(0.72g)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂得到标题化合物。MS(ESI)m/z537.3(M+H)+。
实施例127E
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例127D(500mg)和实施例1D(384mg)于叔丁醇(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(911mg)。将反应混合物在65℃下搅拌3小时。将混合物在真空下浓缩。使残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，并将粗物质用柱纯化(二氯甲烷中20％乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 845.1(M+H)+。
实施例127F
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((S)-3,4-二羟基丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向含实施例127E(717mg)的四氢呋喃(10mL)中加入1N HCl水溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并使残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)和Na2CO3水溶液(50mL)中。将有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤，并蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z803.3(M+H)+。
实施例127G
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((S)-3-羟基-4-(甲苯磺酰氧基)丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在0℃下，向实施例127F(163mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.8mL)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(46.5mg)于二氯甲烷(2mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)和饱和NaHCO3水溶液稀释。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(二氯甲烷中20％乙酸乙酯)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 958.9(M+H)+。
实施例127H
(R)-2-((5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((S)-3-羟基-4-(甲苯磺酰氧基)丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将(3,5-二氯-4-羟基苯基)硼酸(19mg)、实施例127G(88mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(13.01mg)和K3PO4(58.5mg)放于20mL小瓶中。加入四氢呋喃(10mL)和水(5mL)。将反应混合物用氩气吹扫3分钟。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂得到粗产物，其未经进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 1040.2(M+H)+。
实施例127I
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例127G(114mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(34.5mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(30.3mg)。将混合物在40℃下搅拌1.5小时。将混合物装载在柱(25g Grace)上，并用二氯甲烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1023.2(M+H)+。
实施例127J
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲
桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例127I(69.2mg)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(203mg)。将反应物在65℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂得到标题化合物。MS(ESI)m/z 951.1(M+H)+。
实施例127K
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例10F中所述，用实施例127J替代实施例10E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.88(d,1H),8.65(s,1H),8.59(d,2H),7.91(d,1H),7.64(d,1H),7.53-7.40(m,5H),7.32-7.22(m,2H),7.18-7.07(m,3H),7.06-6.89(m,4H),6.30(d,1H),5.80-5.67(m,1H),5.32-5.14(m,2H),4.88-4.70(m,1H),3.74(s,31H),3.17-2.88(m,4H),2.79(s,3H),2.42(dt,1H),1.92(p,J＝5.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z 921.3(M+H)+。
实施例128
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲
桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
从实施例127K中分离出作为次要产物的标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,1H),8.73(s,1H),7.89(d,1H),7.56(dd,1H),7.52-7.44(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.30-7.23(m,3H),7.17(dd,1H),7.08(dd,1H),6.95(dd,1H),6.89(d,1H),6.08(d,1H),6.00(dd,1H),5.17(s,2H),4.24(d,1H),3.94(dd,1H),3.78(s,3H),3.32(d,1H),3.19-2.89(m,4H),2.76(s,3H),2.70-2.55(m,1H),2.17-1.98(m,3H)。MS(ESI)m/z921.3(M+H)+。
实施例129
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例129A
4-甲基苯磺酸(S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)丙酯
将实施例112B(2.0g)、4-溴-2,6二氯苯酚(1.06g)和三苯基膦(1.43g)在氩气下混合。加入四氢呋喃(15mL)，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.26g)。将反应混合物加热至55℃，保持4小时。加入更多的三苯基膦(143mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(125mg)后，在55℃下再继续搅拌1.5小时。真空去除溶剂，将所获得的残余物用环己烷处理，并将混合物在室温下搅拌2小时。滤出所述物质并用环己烷洗涤。合并滤液并将留在反应烧瓶中的一些胶状物质合并，真空干燥，并通过硅胶快速色谱法(120g Grace Reveleris柱，庚烷中2-50％乙酸乙酯梯度)来纯化，得到标题化合物，其可直接用于下一步中。
实施例129B
(R)-1-(3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪
将实施例129A(2.21g)、1-甲基哌嗪(1.43g)和三乙胺(0.87mg)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加热至85℃过夜。加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(40g GraceReveleris柱，庚烷中2-100％乙酸乙酯/乙醇(2:1)梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 397.0([M-DMTr]+2H)+。
实施例129C
(R)-1-(3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪
将实施例129B(1000mg)于2-甲基四氢呋喃(14mL)中的溶液脱气并加入乙酸钾(280mg，在100℃下干燥)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(58mg)和双(频哪醇根基)二硼(435mg)。将反应混合物在90℃下加热14小时。用乙酸乙酯稀释，然后过滤(硅藻土)并真空去除溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法(40g GraceReveleris柱，庚烷中2-100％乙酸乙酯/乙醇(2:1)梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 445.1([M-DMTr]+2H)+。
实施例129D
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例68C(100.0mg)、实施例129C(113.0mg)、碳酸铯(118.0mg)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(8.5mg)的混合物在氩气下搅拌。将四氢呋喃(2.4mL)和水(0.6mL)的溶液脱气并加入反应混合物中。在室温下搅拌4天后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(12g Grace Reveleris柱，二氯甲烷中1-10％甲醇梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1067.4([M-DMT]+2H)+。
实施例129E
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3,5-二氯-4-(((S)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将甲酸(544mg)加入至实施例129D(180mg)于二氯甲烷/甲醇(0.8mL/0.8mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。在冰冷却下，使用饱和NaHCO3水溶液将pH值调节至9。用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将所获得的残余物通过硅胶快速色谱法(12g Grace Reveleris柱，二氯甲烷中1-10％甲醇梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1067.3.2(M+H)+。
实施例129F
(R)-2-((5-(3,5-二氯-4-(((S)-1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将TBAF(四丁基氟化铵，0.28mL，1M的四氢呋喃溶液)加入至实施例129E(100mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌25分钟后，加入氯化铵水溶液(10％)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中减少溶剂。通过硅胶快速色谱法(4g Grace Reveleris柱，二氯甲烷中1-15％甲醇梯度)来纯化所获得的残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 953.2(M+H)+。
实施例129G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例129F(25.0mg)、三苯基膦(20.6mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(18.1mg)在氩气气氛下混合在微波小瓶中。加入四氢呋喃(5mL)，并将所获得的混合物在室温下搅拌过夜。在50℃下加热4小时后，在真空中去除溶剂。通过HPLC(xBridge prepMS C18 19×150mm5μm柱，11分钟内5-100％乙腈+含0.1％三氟乙酸的水+0.1％三氟乙酸的梯度，保留时间5.3分钟)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 935.4(M+H)+。
实施例129H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将LiOH(9.0mg)于水(0.2mL)中的溶液加入至实施例129G(22mg)于甲醇/水(0.2mL/0.2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入三氟乙酸(53.9mg)后，在真空中去除溶剂。通过HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm 5μm柱，11分钟内5-100％乙腈+含0.1％三氟乙酸的水+0.1％三氟乙酸的梯度，保留时间5.6分钟)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6,)δppm 13.15(s,1H),9.37(s,1H),8.90(d,1H),8.64(s,1H),7.71(d,1H),7.60(d,1H),7.57-7.51(m,3H),7.49-7.45(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),6.92(d,1H),6.76(dd,1H),6.23(d,1H),6.17(dd,1H),5.21-5.13(m,2H),5.07-5.03(m,1H),4.39-4.33(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.77(s,3H),3.75-3.29(broad m,3H),3.27-3.22(m,2H),3.14-3.03(broad m,5H),2.97-2.85(m,2H),2.81(s,3H)。MS(ESI)m/z 907.4(M+H)+。
实施例130
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例130A
2-(甲基磺酰基)苯甲脒
在0℃下在氮气下向氯化铵(11.22g)于甲苯(100mL)中的混合物中缓慢加入三甲基铝(105mL，2M的甲苯溶液)直至没有气体再放出。接下来，加入2-(甲基磺酰基)苯甲腈(10g)并将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将合并的混合物冷却至0℃，用50mL甲醇小心淬灭，并且在20℃下搅拌2小时。将物质过滤并用甲醇洗涤几次。将滤液真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.97(br s,3H),8.12(m,1H),7.90(m,2H),7.71(m,1H),3.37(s,3H)。
实施例130B
4-(二甲氧基甲基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶
向实施例130A(10g)于甲醇(50mL)中的混合物中加入甲醇钠(45.4mLl，2M的甲醇溶液)和实施例100A(9.93g)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。浓缩混合物，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至2:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.00(d,1H),8.10(d,1H),7.88(m,1H),7.78(m,2H),7.60(d,1H),5.41(s,1H),3.59(s,3H),3.33(s,6H)。
实施例130C
(2-(2-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在25℃下向实施例130B(7.5g)于二噁烷(52mL)中的混合物中加入4M盐酸水溶液(52.0mL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。通过加入饱和氢氧化钠溶液将反应混合物的pH值调节至8。在0℃下向所述混合物中加入硼氢化钠(1.748g)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物，将其在硅胶上进行色谱分离(石油醚/乙酸乙酯10:1-1:1)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.78(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.38(d,J＝5.1Hz,1H),4.82(d,J＝5.3Hz,2H),3.51(s,3H),3.22(t,J＝5.5Hz,1H)。
实施例130D
4-(氯甲基)-2-(2-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶
向实施例130C(256mg)于二噁烷(6mL)中的溶液中加入(氯亚甲基)二甲基氯化亚铵(160mg)。将混合物在室温下搅拌45分钟。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，并用柱(24g Grace)纯化(庚烷中20％乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS(ESI)m/e 283.1(M+H)+。
实施例130E
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例65N中所述，用实施例130D替代实施例65E来制备标题化合物。MS(ESI)m/e 976.2(M+H)+。
实施例130F
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例10F中所述，用实施例130E替代实施例10E来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.14(d,1H),8.92(d,1H),8.80(d,1H),8.75-8.57(m,2H),8.17-8.05(m,2H),7.94-7.70(m,9H),7.59-7.52(m,1H),7.40-7.09(m,10H),6.70-6.49(m,1H),6.01-5.90(m,2H),5.31-5.14(m,1H),4.89(s,2H),3.19(s,3H),3.09-2.96(m,2H),2.80(s,1H),1.80(s,3H)。MS(ESI)m/e948.3(M+H)+。
实施例131
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例131A
四氢呋喃-3-甲酰胺
使四氢呋喃-3-甲酸(15g)溶于四氢呋喃(300mL)中，并使用冰水浴冷却至3℃。一次全部添加1,1'-羰基二咪唑(25g)。将反应物冷搅拌5分钟，并除去浴，并在室温下继续搅拌两小时。使用冰水浴将反应冷却15分钟，并加入浓氢氧化铵(25mL)。将反应混合物冷搅拌一小时，然后在室温下搅拌一小时。将反应混合物浓缩并分配在乙酸乙酯(150mL)和6NHCl水溶液(40mL)之间。分离各层，将水层用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物未经纯化即可进入下一步。MS(DCI)m/z 134.0(M+H)+。
实施例131B
四氢呋喃-3-碳酰亚胺酸甲酯
将实施例131A(7.0g)加入二氯甲烷(190mL)中，并使用冰水浴冷却15分钟。一次全部添加四氟硼酸三甲基氧鎓(10.0g)。使反应达到室温过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(240mL)，并分离各层。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水层。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物未经纯化即可进入下一步。
实施例131C
四氢呋喃-3-甲脒盐酸盐
使实施例131B(6.1g)溶于甲醇(140mL)中，并用冰水浴冷却15分钟。一次全部加入盐酸铵(3.8g)。将反应物冷搅拌5分钟，在室温下搅拌30分钟，最后在70℃下搅拌过夜。将反应冷却并浓缩，并将残余物在高真空下干燥1小时。将残余物于二氯甲烷/甲醇30/1(45mL)中剧烈震荡10分钟，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可进入下一步。MS(DCI)m/z 114.9(M+H)+。
实施例131D
4-(二甲氧基甲基)-2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶
通过在实施例65C中用实施例131C替代实施例65B来制备标题化合物。MS(DCI)m/z225.0(M+H)+。
实施例131E
(2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例65D中用实施例131D替代实施例65C来制备标题化合物。MS(DCI)m/z181.0(M+H)+。
实施例131F
(R*)-(2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
实施例131E(1.5g)进行超临界流体色谱：21×250mm(5μ)YMC Amylose-C柱，超临界二氧化碳中25％异丙醇，60毫升/分钟，3.5分钟总时间。标题化合物的保留时间为1.98分钟。绝对立体化学是任意分配的。MS(DCI)m/z 181.0(M+H)+。
实施例131G
(S*)-(2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例131F中所述经由色谱法获得标题化合物。标题化合物的保留时间为2.59分钟。绝对立体化学是任意分配的。MS(DCI)m/z 181.0(M+H)+。
实施例131H
(R*)-4-(氯甲基)-2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶
通过在实施例65E中用实施例131F替代实施例65D来制备标题化合物。MS(DCI)m/z199.0(M+H)+。
实施例131I
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(3R*)-氧杂环戊烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例65M(50mg)和实施例131H(27mg)溶于二甲基甲酰胺(0.25mL)中，并加入碳酸铯(70mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二甲基甲酰胺(1mL)稀释，然后加入乙酸(0.12mL)和水(0.1mL)。通过制备型LC来纯化：250×50mm LunaTM柱，使用30分钟内0.1％三氟乙酸水溶液中10-80％乙腈。将含产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 892.2(M+H)+。
实施例131J
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(3R*)-氧杂环戊烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例65O中用实施例131I替代实施例65N来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65(s,1H),8.56(d,1H),7.53(d,1H),7.29(d,1H),7.23(m,2H),7.16(br s,1H),7.13(m,3H),6.83(d,1H),6.51(s,1H),5.94(dd,1H),5.15(d,1H),5.00(d,1H),4.36(v br s,2H),4.18(br s,2H),4.08(m,1H),3.83(m,4H),3.61(m,6H),3.20(m,4H),3.06(m,4H),2.81(s,3H),2.23(m,2H)1.72(s,3H)。MS(ESI)m/z 864.3(M+H)+。
实施例132
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例132A
(S*)-4-(氯甲基)-2-(四氢呋喃-3-基)嘧啶
通过在实施例65E中用实施例131G替代实施例65D来制备标题化合物。MS(DCI)m/z199.0(M+H)+。
实施例132B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(3S*)-氧杂环戊烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
通过在实施例131I中用实施例132A替代实施例131H来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 892.3(M+1)。
实施例132C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(3S*)-氧杂环戊烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例65O中用实施例132B替代实施例65N来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.63(s,1H),8.55(d,1H),7.50(d,1H),7.28(d,1H),7.22(m,2H),7.18(br s,1H),7.14(m,3H),6.80(d,1H),6.50(s,1H),5.92(dd,1H),5.15(d,1H),4.98(d,1H),4.29(vbr s,2H),4.12(br s,2H),4.06(m,1H),3.83(m,4H),3.61(m,6H),3.19(m,4H),3.11(m,4H),2.79(s,3H),2.23(m,2H)1.71(s,3H)。MS(ESI)m/z 864.3(M+H)+。
实施例133
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例133A
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向4mL小瓶中装入实施例73I(60mg)、(2R)-1,2-二甲基哌嗪(109mg)和二甲基甲酰胺(0.15mL)中。将小瓶盖上并在45℃下搅拌19小时。向混合物中加入2mL水。将所获得的沉淀物超声处理几分钟，过滤并用2mL水洗涤。收集物质并在高真空下干燥，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 945.3(M+H)+。
实施例133B
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例133A(50mg)于四氢呋喃(0.53mL)和甲醇(0.265mL)中的溶液中缓慢加入LiOH溶液(1.0M的H2O溶液，0.53mL)。将混合物搅拌一天。将反应混合物在0℃下用乙酸酸化，并在Gilson制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)中5-75％乙腈)中纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.45(s,1H),8.89(d,J＝5.1Hz,1H),8.75(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.26-7.12(m,6H),7.10-7.03(m,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.16(d,J＝4.8Hz,1H),5.66(s,1H),5.18(q,J＝15.0Hz,2H),4.64-4.29(m,4H),3.90-3.83(m,2H),3.77(s,3H),3.45-2.99(m,4H),2.90(d,J＝15.7Hz,2H),2.80(s,3H),2.71(d,J＝5.8Hz,2H),2.24(s,3H)。MS(ESI)m/z 917.4(M+H)+。
实施例134
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例134A
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例127F(470mg)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入咪唑(80mg)和叔丁基氯二苯基硅烷(193mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质装载在柱上，并用二氯甲烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1043.2(M+H)+。
实施例134B
(R)-3-(5-((R)-3-乙酰氧基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
向冷却(0℃)的实施例134A(440mg)和三苯基膦(133mg)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(117mg)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，并加入乙酸(36mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质装载在柱上，并用二氯甲烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1085.2(M+H)+。
实施例134C
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例134B(72mg)于乙醇(1mL)中的溶液中加入K2CO3(46mg)。将反应在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1043.2(M+H)+。
实施例134D
(2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)三异丙基硅烷
在Ar下使实施例64B(35.35g)溶于四氢呋喃(312mL)中并冷却至-78℃(外部)。经由注射器逐滴加入正丁基锂(2.5M，41.2mL)。将澄清溶液搅拌10分钟，并逐滴加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(20.89g)。使反应升温至室温，并搅拌过夜。通过旋转蒸发除去挥发物，并使残余物溶解于乙酸乙酯中并倒入水中。分离各层，并将有机物用水和盐水洗涤。将水层反萃取，并将合并的有机物经Na2SO4干燥，用活性炭处理(以去除粉红色)，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将旋转蒸发仪放于高真空下，并将水浴设定在80℃下约一小时。将所得物质在干冰/丙酮浴中冷冻，并加入甲醇(25mL)。将混合物放于高真空下。再次在室温下用甲醇湿磨所述物质，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 425.1(M+H)+。
实施例134E
(2R)-3-(5-((R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将实施例134D(68.5mg)、实施例134C(168mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(23.01mg)和K3PO4(103mg)放于20mL小瓶中。加入四氢呋喃(10mL)和水(5mL)。将反应混合物用氩气吹扫3分钟。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，得到粗产物，使其溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。加入乙酸钾(500mg)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1103.4(M+H)+。
实施例134F
(7R,16S,21S)-16-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例134E(160mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入Ph3P(四(三苯基膦)钯(0)，45.6mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(40.1mg)。将混合物在40℃下搅拌1.5小时。将混合物装载至柱(25g Grace)上，并用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1085.4(M+H)+。
实施例134G
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例134F(110mg)于四氢呋喃(5mL)溶液中加入2mLTBAF(四丁基氟化铵，1M的四氢呋喃溶液，0.2mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂得到标题化合物。MS(ESI)m/z 847.3(M+H)+。
实施例134H
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例134G(80mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(36mg)和三乙胺(28.7mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1001.1(M+H)+。
实施例134I
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例134H(85mg)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(255mg)。将混合物在40℃下搅拌三天。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂得到标题化合物。MS(ESI)m/z 929.5(M+H)+。
实施例134J
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例10F中所述，用实施例134I替代实施例10E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,1H),8.73(s,1H),7.60-7.43(m,4H),7.33-7.14(m,7H),7.07(t,1H),7.01(d,1H),6.93(dd,1H),6.87(d,1H),5.92(dd,1H),5.84(d,1H),5.31-5.10(m,2H),3.98(dq,2H),3.78(s,3H),2.76(s,3H),2.43(dd,1H),2.36(s,3H),2.09(q,2H),1.15(d,2H)。MS(ESI)m/z 901.2(M+H)+。
实施例135
(7S,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-14H-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,17-二氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
从实施例134J中分离出作为次要产物的标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.80(d,1H),8.65(s,1H),7.54-7.42(m,2H),7.36(d,1H),7.30-7.25(m,2H),7.22-7.12(m,4H),7.10-6.96(m,4H),6.79(d,1H),6.46(d,1H),5.70(d,1H),5.03(s,2H),4.79(s,1H),3.77(d,3H),3.11(dd,1H),2.79(s,3H),2.72-2.55(m,1H),2.43-2.34(m,3H),2.07(d,1H),1.97(s,3H)。MS(ESI)m/z 901.5(M+H)+。
实施例136
(7R,16R,21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例136A
2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯
向配有顶置式搅拌器的3L带夹套的圆底烧瓶中装入乙醛酸一水合物(15g)和亚磷酸二乙酯(20.82mL)，并在搅拌下加热至60℃的夹套温度。用氮气吹扫连续吹扫烧瓶的顶部空间。搅拌过夜后，加入二氯甲烷(250mL)，将反应冷却至5℃的内部温度，并逐滴加入吡啶(13.05mL)。在相同温度下搅拌1小时后，在20分钟内逐滴加入乙酰氯(11.47mL)。将反应温热至20℃，搅拌1.5小时，并冷却至5℃的内部温度。缓慢加入吡啶(19.57mL)。一次性加入叔丁醇(15.43mL)，然后在20分钟内逐滴加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(144mL，乙酸乙酯中50重量％)。搅拌1小时后，将反应加热至20℃并搅拌过夜。然后将反应器冷却至5℃，并缓慢加入1N盐酸水溶液(200mL)。将两相混合物在20℃下搅拌30分钟，并倒入分液漏斗中。加入二氯甲烷(400mL)和1N盐酸水溶液(250mL)，并分离混合物。将水层用二氯甲烷(400mL)萃取，并将合并的有机层用水(300mL)与饱和氯化钠水溶液(300mL)的混合物洗涤。合并的有机物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过在硅胶上用1:1乙酸乙酯/庚烷洗脱进行塞过滤来纯化，在减压浓缩后得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.32(d,1H),4.29-4.18(m,4H),2.21(s,3H),1.37(tdd,6H)。MS(ESI)m/z 255.0(M-叔丁基+2H)+。
实施例136B
(E)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯
向配有顶置搅拌的经烘箱干燥的2L3颈圆底烧瓶中装入无水氯化锂(5.55g)。用氩气吹扫烧瓶10分钟，并加入无水四氢呋喃(350mL)。加入实施例136A(40.6g)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(19.72mL)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。搅拌的混合物变混浊，并在冰水浴中冷却至15℃的内部温度。在30分钟内加入实施例16A(32g)于四氢呋喃(50mL)中的混合物。将反应搅拌过夜，冷却至5℃的内部温度，并通过加入1重量％柠檬酸水溶液(700mL)淬灭。加入乙酸乙酯(400mL)，并分离各层。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过在Grace Reveleris系统上，使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004651
Gold 330g柱，用0-25％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物，其为E-异构体与Z-异构体的9:1混合物。E-异构体：1H NMR(501MHz,氯仿-d)δppm 7.39(ddt,2H),7.36(ddd,2H),7.32-7.27(m,1H),6.88(dd,1H),6.85(d,1H),6.76(d,1H),6.71(ddd,1H),5.01(s,2H),2.22(s,3H),1.34(s,9H),0.97(s,9H),0.17(s,6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。通过2D NOE实验将所述异构体指定为E。Z-异构体：1H NMR(501MHz,氯仿-d)δppm 7.74(s,1H),7.45(ddt,2H),7.38(ddd,2H),7.35-7.30(m,1H),7.29-7.26(m,1H),6.83(d,1H),6.79(dd,1H),5.06(s,2H),2.30(d,3H),1.53(s,9H),0.99(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。通过2D NMR实验将所述异构体指定为Z。
实施例136C
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
向600mL不锈钢反应器中装入(1,2-双[(2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(1.88g)，随后装入实施例136B(34.86g)于甲醇(350mL)中的溶液。用氮气吹扫反应器3次，并用氢气吹扫2次。在没有外部加热的情况下将混合物在120psi氢气下以1200RPM搅拌24小时。将混合物减压浓缩，悬浮于5:1庚烷/二氯甲烷(70mL)中，并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并在Grace Reveleris系统上使用750gTeledyne IscoRedisep gold柱，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-25％)洗脱来纯化。减压浓缩标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.45(d,2H),7.42-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.77(d,1H),6.70(d,1H),6.67(dd,1H),5.19(dd,1H),5.05(d,1H),5.01(d,1H),3.29(dd,1H),2.92(dd,1H),2.03(s,3H),1.40(s,9H),0.97(s,9H),0.16(s,6H)。MS(DCI)m/z518.2(M+NH4)+。
实施例136D
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-羟基丙酸叔丁酯
向烘箱干燥的250mL3颈烧瓶中装入实施例136C(27.46g)。所述烧瓶配有磁力搅拌棒和橡胶隔片，并用氮气真空吹扫两次。加入无水乙醇(274mL)，并搅拌混合物。向搅拌的溶液中逐滴加入乙醇钠(乙醇中21％wt，1.024mL)。将反应在环境温度下搅拌3小时，并通过加入乙酸(0.3mL)淬灭。通过旋转蒸发除去大部分溶剂，并将所述物质用乙酸乙酯(300mL)稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，用活性炭(0.5g)处理，并搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.48-7.42(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,1H),6.79(d,1H),6.75(d,1H),6.67(dd,1H),5.10-4.99(m,2fH),4.39(ddd,1H),3.16(dd,1H),2.91(d,1H),2.86(dd,1H),1.41(s,9H),0.99(s,9H),0.18(s,6H)。MS(DCI)m/z 476.2(M+NH4)+。
实施例136E
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
含有实施例136D(24.03g)和实施例1D(19.08g)的1L烧瓶配备有搅拌棒、用于监测内部温度的热电偶，并用橡胶隔片密封。用氩气冲洗烧瓶，并经由套管加入温热的叔丁醇(262mL)。一次性加入碳酸铯(51.2g)。将反应加热至65℃的内部温度。在所述温度下四小时后，使反应冷却至环境温度，用甲基叔丁基醚(100mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤垫用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。蒸发溶剂，并使粗物质重新溶于乙酸乙酯(500mL)中。用水(300mL)和饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗残余物在Grace Reveleris仪器上使用Teledyne IscoRedisep Gold 750g柱，用0-30％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱来纯化。合并所需的洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,氯仿-d)δ8.49(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.91(d 1H),6.77(d,1H),6.65(dd,1H),5.76(dd,1H),5.07(d,1H),5.04(d,1H),3.49(dd,1H),3.26(dd,1H),1.40(s,9H),0.93(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)。MS(ESI)m/z 765.2(M+H)+。
实施例136F
(3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)硼酸
向配有顶置式搅拌和用于监测内部温度的热电偶的5L 3颈夹套烧瓶中装入已经在50℃下真空干燥过夜的实施例64C(50g)、氯[(三叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(5.78g)、四羟基二硼(60.7g)和乙酸钾(55.4g)。用N2吹扫烧瓶2小时，然后冷却直至物质的内部温度达到-6℃。向烘箱干燥的2L圆底烧瓶中装入无水甲醇(1129mL)和无水乙二醇(376mL)。通过用氮气在表面下喷气两小时使搅拌的溶剂脱气，并在冰/乙醇浴中冷却至-8℃。在10分钟内经由插管将溶剂混合物转移至反应烧瓶中。将反应在-7℃下搅拌2.5小时，通过加入水(1L)淬灭，并在0℃下搅拌1小时。将混合物通过大的硅藻土垫过滤，并将滤垫用1:1水/甲醇(2×500mL)洗涤。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩直至除去约1.5L溶剂。将混合物用乙酸乙酯(2×1L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质用二氯甲烷(200mL)处理，并通过过滤收集标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6/氧化氘)δppm 7.19(d,1H),6.75(d1H),2.38(s,3H)。MS(ESI)m/z412.9(M-H)-。
实施例136G
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-(((1S)-5-(3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
在配有顶置式搅拌的1L3颈烧瓶中装入实施例136E(30.2g)、4-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺(1.15g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))(1.806g)和实施例136F(14.70g)。用橡胶隔片密封烧瓶，并用氩气冲洗15分钟。向配有磁力搅拌棒的单独的500mL圆底烧瓶中装入碳酸铯(25.7g)，并用隔片密封。将烧瓶用氩气清洗10分钟，并加入水(46.9mL)和1,4-二噁烷(235mL)。通过在搅拌下在表面下喷气30分钟使烧瓶脱气，并将内容物经由套管转移至反应烧瓶中。将反应搅拌60小时，并通过加入吡咯烷-1-二硫代甲酸铵(1.296g)淬灭。将反应搅拌1小时，此时加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)。通过硅藻土垫过滤两相混合物，用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)洗涤。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法使用Grace Reveleris系统使用Teledyne IscoRedisep Gold 750g柱，用0-30％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱来纯化粗物质。收集纯洗脱份并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 10.10(s,1H),8.61(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.24(m,5H),7.24-7.18(m,2H),6.92(d,1H),6.89(d,1H),6.80(d,Hz,1H),6.68(dd,1H),6.43(d,1H),5.34(t,1H),5.03(s,2H),2.70-2.60(m,2H),1.91(s,3H),1.17(s,9H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 827.1(M+H)+。
实施例136H
4-甲基苯磺酸(S)-3-(烯丙氧基)-2-羟基丙酯
向配有磁力搅拌棒的1L3颈圆底烧瓶中装入实施例116J(45.8g)于二氯甲烷(500mL)中的溶液。然后依次加入4-二甲基氨基吡啶(0.572g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(60.3mL)。逐份加入固体4-甲基苯-1-磺酰氯(33g)，并将反应加热至40℃的内部温度过夜。冷却至环境温度后，加入饱和氯化铵水溶液(300mL)。分离各层，并将有机层用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗物质通过在GraceReveleris系统上使用Teledyne IscoRedisep Gold 750g柱用0-40％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.79(d,2H),7.35(d,2H),5.82(ddt,1H),5.22(dq,),5.16(dq,1H),4.10(dd,1H),4.04(dd,1H),3.98(dd,1H),3.94(dt,2H),3.47(dd,,1H),3.43(dd,1H),2.87(d,1H),2.44(s,3H)。MS(ESI)m/z 304.0(M+NH4)+。
实施例136I
(R)-2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
向烘箱干燥的250mL3颈烧瓶中装入实施例136H(3.11g)和实施例136G(5.0g)。所述烧瓶配有磁力搅拌棒，用橡胶隔片密封，并用氩气吹扫15分钟。加入甲苯(30mL)，并且在溶解后，将烧瓶在冰浴中冷却至5℃的内部温度。加入三苯基膦(3.17g)，并将反应混合物搅拌5分钟，此时加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.78g)。30分钟后，移去冷却浴，并使烧瓶升温至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物装载至填充有已用庚烷平衡过的硅胶的400mL布氏漏斗上。用1:3乙酸乙酯/庚烷的混合物(600mL)洗脱硅胶塞，将其浓缩。粗产物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004701
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004702
Gold 220g柱进行快速柱色谱法来纯化。合并纯洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.62(s,1H),7.75(d,1H),7.46-7.33(m,5H),7.33-7.25(m,3H),7.22(t,2H),7.09(d,1H),6.96(d,1H),6.91(d,1H),6.67(dd,1H),6.39(d,1H),5.62(ddt,1H),5.31(dd,1H),5.06-4.99(m,3H),4.97(dq,1H),4.69(dt,1H),4.28(dd,1H),4.18(dd,1H),3.73(dq,2H),3.45(d,2H),2.58(qd,2H),2.38(s,3H),1.94(s,3H),1.15(s,9H),0.88(s,9H),0.08(s,3H),0.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 1095.3(M+H)+。
实施例136J
(R)-2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-羟基苯基)丙酸叔丁酯
向100mL的圆底烧瓶中装入实施例136I(3.58g)，用隔片密封并用氮气吹扫10分钟。加入四氢呋喃(23mL)，然后加入乙酸(0.3mL)。搅拌均匀的溶液在冰浴中冷却至5℃的内部温度并逐滴加入四正丁基氟化铵(4.75mL，1M)于四氢呋喃中的溶液。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应，并用甲基叔丁基醚(160mL)稀释。分离各层，并且将有机层依次用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002450174970004703
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004704
Gold 80g柱用0-60％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化。收集所需的洗脱份，合并并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.78(s,1H),8.61(s,1H),7.80-7.70(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.40-7.33(m,4H),7.32-7.24(m,3H),7.24-7.19(m,2H),7.13(d,1H),7.01(d,1H),6.83(d,1H),6.57(dd,1H),6.17(d,1H),5.63(ddt,1H),5.21(dd,1H),5.04(dq,1H),4.98(ddt,3H),4.73(dt,1H),4.29(dd,1H),4.19(dd,Hz,1H),3.75(q,1H),3.74(q,1H),3.48(d,2H),2.59(dd,1H),2.50(d,1H),2.38(s,3H),1.93(s,3H),1.17(s,9H)。MS(ESI)m/z 981.1(M+H)+。
实施例136K
(7R,16R,21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(烯丙氧基甲基)-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向烘箱干燥的3颈500mL圆底烧瓶装入实施例136J(3.13g)，并配备磁力搅拌棒并用橡胶隔片密封。用氩气流吹扫烧瓶10分钟。加入N,N-二甲基甲酰胺(319mL)，并在环境温度下在搅拌下使物质溶解。加入碳酸铯(5.19g)，并将悬浮液在环境温度下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100mL)，并将混合物通过硅藻土垫过滤。真空浓缩溶剂，并将粗残余物用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)处理。加入1M氯化锂水溶液(50mL)，并分离各层。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004711
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004712
Gold 120g柱用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化。收集所需的洗脱份，合并并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.70(s,1H),7.49-7.43(m,3H),7.43-7.36(m,3H),7.37-7.29(m,1H),7.26-7.14(m,6H),6.97-6.91(m,3H),6.88(dd,1H),5.97(dd,1H),5.89(ddt,1H),5.52(d,1H),5.27(dq,1H),5.16(dq,1H),5.04(d,1H),4.97(d,1H),4.50(hept,1H),4.46-4.41(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.06-3.97(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.76(dd,1H),3.68(dd,1H),3.62(dd,1H),2.71(d,1H),2.23(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI)m/z 809.1(M+H)+。
实施例136L
(7R,16R,21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中装入实施例136K(2.23g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.318g)、1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.946g)和磁力搅拌棒，并用隔片密封。用氩气流吹扫烧瓶15分钟。经由套管加入通过在表面下用氩气喷气30分钟而脱气的四氢呋喃(18mL)与甲醇(9mL)的混合物。将反应在环境温度下搅拌40小时，此时加入吡咯烷-1-二硫代甲酸铵(0.181g)，并继续搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，并将滤垫用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)洗涤。分离滤液层，并将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取一次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004721
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004722
Gold 80g柱用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化。收集纯洗脱份，合并并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.70(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.26-7.14(m,5H),6.98-6.90(m,2H),6.86(dd,1H),5.96(dd,1H),5.52(d,1H),5.04(d,1H),4.98(q,2H),4.48-4.31(m,3H),3.76(dd,1H),3.69(ddd,1H),3.56(dt,1H),2.77-2.66(m,1H),2.23(s,3H),1.02(s,9H)。MS(ESI)m/z 769.2(M+H)+。
实施例136M
(7R,16R,21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向50mL的圆底烧瓶中装入实施例136L(1.81g)和磁力搅拌棒。加入二氯甲烷(16mL)，并将混合物搅拌至溶解。依次加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.660g)和对甲苯磺酰氯(0.673g)。将反应在环境温度下搅拌1小时，并通过加入乙二胺(0.079mL)淬灭。将反应混合物搅拌10分钟，并用二氯甲烷(20mL)稀释。加入1.0M磷酸二氢钠NaH2PO4的溶液(30mL)。分离各层，并将水层用二氯甲烷(20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.70(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.46(ddd,4H),7.44-7.37(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.20(d,3H),7.11-7.04(m,1H),6.94(d,1H),6.92(d,1H),6.87(dd,1H),5.97(dd,1H),5.48(d,1H),5.06(d,1H),4.99(d,1H),4.61-4.49(m,1H),4.39-4.32(m,3H),4.29(dd,1H),3.75(dd,1H),2.75-2.64(m,1H),2.40(s,3H),2.21(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI)m/z 923.0(M+H)+。
实施例136N
(7R,16R,21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中装入实施例136M(2.17g)和磁力搅拌棒，然后用橡胶隔片密封。用氮气吹扫烧瓶10分钟。依次加入二甲基甲酰胺(8mL)和1-甲基哌嗪(8mL)。将反应在环境温度下搅拌60小时，并在30℃下搅拌16小时。将反应在冰浴中冷却，并用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。使反应升温至环境温度，并进一步用水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。依次用水和0.5M氯化锂水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004731
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004732
Gold 80g柱用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.71(s,1H),7.47-7.43(m,3H),7.43-7.37(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.26-7.13(m,5H),6.93(d,J＝2.9Hz,1H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),6.82(dd,J＝9.0,2.9Hz,2H),6.01(dd,J＝5.9,2.3Hz,2H),5.53(d,J＝2.7Hz,1H),5.06(d,J＝12.1Hz,1H),4.98(d,J＝12.1Hz,1H),4.48(d,J＝13.2Hz,1H),4.44(dd,J＝8.2,5.5Hz,1H),4.32(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),3.78(dd,J＝16.7,5.9Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.54(dd,J＝13.0,7.8Hz,1H),2.31(d,J＝29.0Hz,8H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI)m/z851.0(M+H)+。
实施例136O
(7R,16R,21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向1打兰小瓶中装入实施例136N(25mg)，并配备磁力搅拌棒和隔片螺帽。依次加入二氯甲烷(0.2mL)和三氟乙酸(0.2mL)，并将反应混合物搅拌5小时。在氮气流下蒸发挥发物，并且残余物通过在配备有
Figure BDA0002450174970004741
LunaTM C18(2)50×250mm柱的Gilson PLC2250系统上用10-90％乙腈/(0.1％三氟乙酸水溶液)梯度洗脱进行制备型反相高压液相色谱法来纯化。通过冻干除去挥发物，得到呈双三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δ9.50(s,1H),8.73(s,1H),7.44(d,2H),7.39(dd,2H),7.36-7.29(m,1H),7.22-7.16(m,4H),7.14(d,1H),6.95(d,1H),6.89(d,1H),6.81(dd,1H),6.11(dd,1H),5.65(d,1H),5.07(d,1H),5.00(d,1H),4.57(d,1H),4.48(d,1H),4.35(dd,1H),3.77(dd,1H),3.12-2.96(m,4H),2.91-2.81(m,1H),2.80(s,3H),2.74-2.61(m,2H),2.20(s,3H)。MS(ESI)m/z 795.4(M+H)+。
实施例137
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例129H的合成过程中分离出作为副产物的标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6,)δppm 13.08(s,1H),9.36(s,1H),8.90(d,1H),8.65(s,1H),7.60(d,1H),7.58(d,1H),7.55-7.53(m,2H),7.52-7.44(m,3H),7.34-7.29(m,2H),7.16(d,1H),7.05(t,1H),6.93(d,1H),6.71(dd,1H),6.35(d,1H),6.32(m,1H),5.18(d,2H),5.14(m,1H),4.33(d,1H),4.14(dd,1H),3.77(s,3H),3.69(br d,1H),3.66(宽二重峰,1H),3.29-3.14(br m,5H),3.12-3.0(br m,3H),2.97-2.84(m,2H),2.81(s,3H)。MS(ESI)m/z 907.2(M+H)+。
实施例138
(7R,16R)-19-氯-1-环丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例138A
5-溴-4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶
使4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶(4g)溶于氯仿(15mL)中。加入乙酸(1.63mL)，然后加入溴(4.00mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用另外的氯仿(35mL)稀释，并冷却至5℃。加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(12mL)。使反应混合物升温至25℃，并再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至5℃，并加入水(100mL)。将混合物用二氯甲烷(2×200mL)萃取。用水和硫代硫酸钠水溶液洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(80g
Figure BDA0002450174970004751
柱，庚烷中0-30％乙酸乙酯的梯度)纯化所获得的残余物。使残余物溶于二氯甲烷(20mL)，并加入戊烷(80mL)。滤出沉淀的物质，用戊烷洗涤并干燥，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 232.9/234.9(M+H)+。
实施例138B
4-氯-5-(3-氯-2-甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶
将实施例138A(740mg)、实施例134D(1500mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(200mg)和磷酸三钾(1817mg)的混合物在氮气气氛下搅拌。将四氢呋喃(16mL)和水(4mL)的溶液脱气并加入。将混合物在室温下搅拌20小时，并加入另外的实施例138B(500mg)。在室温下再搅拌3小时后，通过旋转蒸发除去四氢呋喃，将水加入残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(25g
Figure BDA0002450174970004761
柱，庚烷中0-30％乙酸乙酯的梯度)纯化所获得的残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 451.2(M+H)+。
实施例138C
6-溴-4-氯-5-(3-氯-2-甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶
使实施例138B(1.28g)溶于二甲基甲酰胺(15mL)中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(800mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(500mg)，并继续搅拌21小时。加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(800mg)，并将反应搅拌另外8小时。加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(500mg)，并将反应搅拌另外16小时。加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(500mg)，并将反应搅拌另外8小时。加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(500mg)，并将反应搅拌另外16小时。加入水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(40g
Figure BDA0002450174970004762
柱，庚烷中0-25％乙酸乙酯的梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z531.1(M+H)+。
实施例138D
(2R)-2-((6-溴-5-(3-氯-2-甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例138C(210mg)、实施例68B(213mg)和碳酸铯(387mg)于无水叔丁醇(6mL)中的混合物在70℃下搅拌5小时。加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(15g
Figure BDA0002450174970004763
柱，庚烷中0-50％乙酸乙酯的梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1033.4(M+H)+。
实施例138E
(2R)-2-((6-溴-5-(3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例138D(310mg)于二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌。加入乙酸钾(3mg)于水(0.263mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌5小时。加入水(30mL)和NaHCO3水溶液(1M，10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(4g
Figure BDA0002450174970004771
柱，庚烷中0-60％乙酸乙酯的梯度)纯化所获得的残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 877.2(M+H)+。
实施例138F
(2R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例138E(100mg)、实施例112B(75mg)、偶氮二甲酸二叔丁酯(39.4mg)和三苯基膦(44.9mg)在氩气下在冰水冷却浴中一起搅拌。加入四氢呋喃(5mL)，然后加入三乙胺(0.032mL)。将混合物在冷却浴中搅拌20分钟，并在25℃下搅拌2天。加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(12g Reveleris柱，庚烷中1-60％乙酸乙酯的梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1407.4(M+H)+。
实施例138G
(2R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将TBAF(四丁基氟化铵，0.10mL，1M的四氢呋喃溶液溶液)加入搅拌下的冰水冷却的实施例138F(70mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中。在0-5℃下搅拌25分钟后，加入氯化铵水溶液(3mL，10％)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。在真空中减少溶剂。残余物通过硅胶快速色谱法(4g Reveleris柱，庚烷中1-75％乙酸乙酯的梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1293.4(M+H)+。
实施例138H
(7R,16S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-1-溴-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向溶于四氢呋喃(5mL)的实施例138G(75mg)中加入Cs2CO3(25mg)，并将反应混合物在50℃下搅拌24小时。向反应混合物中加入水(40mL)，并将水相用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(4g
Figure BDA0002450174970004781
柱，正庚烷中10-60％乙酸乙酯的梯度)纯化所获得的残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1121.4(M+H)+。
实施例138I
(7R,16R)-1-溴-19-氯-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向溶于甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的实施例138H(24mg)中加入甲酸(0.5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(30mL)，并将水相用二氯甲烷(15mL)萃取两次。用水(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(4g
Figure BDA0002450174970004782
柱，正庚烷中0-10％乙酸乙酯的梯度)纯化所获得的残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 819.0(M+H)+。
实施例138J
(7R,16S)-1-溴-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向溶于二氯甲烷(2mL)的实施例138I(14mg)中加入三乙胺(10μL)和对甲苯磺酰氯(7mg)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。因为反应未完成，所以加入三乙胺(10μL)和对甲苯磺酰氯(7mg)，并将反应混合物在回流下搅拌1小时，然后在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入水(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 973.0(M+H)+。
实施例138K
(7R,16R)-1-溴-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的实施例138J(19mg)加入1-甲基哌嗪(72mg)。将反应混合物在55℃下搅拌48小时。向反应混合物中加入水(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(4g
Figure BDA0002450174970004791
柱，二氯甲烷中0-10％甲醇的梯度)纯化所获得的残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 901.2(M+H)+。
实施例138L
(7R,16R)-19-氯-1-环丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向在真空下在70℃下干燥24小时并存储在手套箱中的干燥的5mL微波小瓶中加入实施例138K(6mg)、环丁基三氟硼酸钾(3mg)、Cs2CO3(5mg)、二氯(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)镍(0.4mg)和(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kN)苯基-kC]六氟磷酸铱(III)(1mg)。加入无水二噁烷(1.0mL，用氮气脱气)，并将反应混合物暴露于蓝光(40W Kessil蓝色LED；小瓶放在光源前方4cm处)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水(20mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 875.4(M+H)+。
实施例138M
(7R,16R)-19-氯-1-环丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使实施例138L(8mg)溶于乙醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)。使LiOH(3.0mg)溶于水(0.5mL)中，并加入至反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。由于反应未完成，所以添加另外的LiOH(3.0mg)，并将反应混合物在室温下搅拌72小时。向反应混合物中加入三氟乙酸(26μL)，并在真空中去除溶剂。通过HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm，5μm柱，5-95％乙腈+含0.1％三氟乙酸的水+0.1％三氟乙酸的梯度)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.23(s,1H),9.34(bs,1H),8.84(d,1H),8.45(s,1H),7.56(d,1H),7.50(d,1H),7.45(m,1H),7.19(d,1H),7.13(d,1H),7.03(m,1H),6.88(m,1H),6.83(m,1H),6.75(m,1H),6.10(s,1H),5.54(m,1H),5.16-5.09(m,3H),4.22(m,1H),4.12(m,1H),3.74(s,3H),3.53(m,1H),3.42(m,3H),3.29(m,1H),3.21(m,1H),3.09(m,4H),2.90(m,2H),2.81(m,3H),2.73(m,1H),2.40-2.30(m,6H),2.10(m,1H),1.92(m,2H)。MS(ESI)m/z847.4(M+H)+。
实施例139
(7R,16R,21S)-19-氯-10-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例139A
2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
向2-羟基苯-1-甲脒盐酸盐(5g)于乙醇(120mL)中的溶液中加入乙醇钠(18.77g)，然后加入实施例100A(5.52mL)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，将混合物浓缩，并将残余物用100mL的1:1乙酸乙酯:庚烷混合物处理，并倒入分液漏斗中。用一份饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水溶液洗涤水性混合物，然后经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质未经进一步纯化即用于下一步。LC/MS(APCI)m/z 247.3(M+H)+。
实施例139B
2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向搅拌下的实施例139A(6.5g)于130mL乙腈中的混合物中加入130mL水。向所得浆液中加入氢氧化钾(29.6g)。在物质溶解后，将混合物冷却至-15℃。接着一次性加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(10.57g)。将混合物在-15℃下搅拌一小时，并移去冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物倒入分液漏斗中，用水稀释，并用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970004811
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004812
Rf gold 220g硅胶柱(使用庚烷中0-50％乙酸乙酯)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 297.3(M+H)+。
实施例139C
2-(2-(二氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-甲醛
向搅拌下的实施例139B(2.69g)于四氢呋喃(56.7mL)中的混合物中加入1M HCl水溶液(54.5mL)，并将混合物在55℃下搅拌5小时。冷却后，将反应混合物倒入含有饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。将混合物用一份乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm10.00(d,J＝0.7Hz,1H),9.25(dd,J＝4.9,0.7Hz,1H),7.96(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.2,7.4,1.8Hz,1H),7.48(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.22(t,J＝74.8Hz,1H)。
实施例139D
(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向搅拌下的实施例139C(2.272g)于四氢呋喃(56.8mL)中的混合物中一次性加入硼氢化钠(0.687g)，然后加入15mL甲醇.将所得混合物搅拌30分钟，并通过缓慢加入60mL饱和氯化铵水溶液小心地淬灭。将所获得的混合物搅拌15分钟，倒入分液漏斗中，用水稀释，并用两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970004821
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004822
Rf gold 80g硅胶柱(用庚烷中30-100％乙酸乙酯洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z253.3(M+H)+。
实施例139E
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-羟基-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向20mL的Barnstead Hastelloy C反应器中装入钯/碳(0.55g，5重量％钯，湿)。加入实施例136N的四氢呋喃溶液(2.5mL)，并用氩气吹扫反应器。将混合物在25℃下在50psi氢气下以1600转/分钟搅拌48小时。过滤混合物，减压浓缩，并通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004831
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004832
Gold 40g柱用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm9.03(s,1H),8.67(s,1H),7.32-7.04(m,7H),6.88(d,1H),6.78-6.51(m,2H),5.91(dd,1H),5.33(d,1H),4.43-4.32(m,2H),4.24(dd,1H),3.65(dd,1H),2.57(d,1H),2.53-2.47(m,3H),2.36-2.25(m,8H),2.24(s,3H),2.10(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI+)m/z761.5(M+H)+。
实施例139F
(7R,16R,21S)-19-氯-10-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例139D(27.2mg)、实施例139E(41mg)和三苯基膦(29.7mg)。将小瓶盖上隔片并抽空并用氮气回填两次。加入甲苯(539μL)，并在所有试剂完全溶解后，用冰浴将混合物冷却至0℃。接下来，一次性加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(24.80mg)，并将小瓶盖上隔片并抽空并再次回填氮气两次。将混合物在0℃下搅拌10分钟，除去冷却浴，并将混合物搅拌16小时。将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970004833
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004834
Rf gold 12g硅胶柱(用二氯甲烷中0-10％甲醇洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 995.3(M+H)+。
实施例139G
(7R,16R,21S)-19-氯-10-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例139F(38mg)的二氯甲烷(382μL)溶液中加入三氟乙酸(382μL)。将混合物在环境温度下搅拌5小时，浓缩，并直接通过反相制备型LC使用Gilson 2020系统(LunaTM，C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：乙腈；以70毫升/分钟，5-75％B至A梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.95(d,J＝5.2Hz,1H),8.75(s,1H),7.89(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.60(td,J＝7.7,2.0Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.39-6.95(m,9H),6.92-6.79(m,2H),6.16(dd,J＝5.3,3.0Hz,1H),5.67(d,J＝2.7Hz,1H),5.20(q,J＝15.2Hz,2H),4.58(q,J＝6.7Hz,1H),4.47(d,J＝13.0Hz,1H),4.36(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),3.87(dd,J＝17.0,5.3Hz,1H),3.67-3.46(m,2H),3.16-2.95(m,2H),2.95-2.63(m,7H),2.48-2.31(m,2H),2.22(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 932.2(M+H)+。
实施例140
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例140A
(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(0.50g)、(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(0.746g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.20g)于四氢呋喃(22mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(12mL)中的混合物在氮气气氛下加热至75℃过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯(75mL)稀释，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物装载至硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004841
Rf gold 80g)上，并用5-75％庚烷/乙酸乙酯的梯度洗脱。浓缩所需的洗脱份，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(td,J＝7.6,7.5,1.5Hz,1H),7.43(td,J＝7.5,7.4,1.5Hz,1H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.83(s,2H),4.82(d,J＝5.1Hz,2H),3.70(t,J＝5.1,5.1Hz,1H),3.35(s,3H)。MS(ESI)m/z 253.0(M+Na)+。
实施例140B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气下，向实施例140A(0.012g)、实施例139E(0.020g)和三苯基膦(0.014g)于甲苯(0.263mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.012g)。使反应升温至室温，并搅拌6小时。将反应混合物装载至硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004851
Rf gold 4g)上，并使用0.5-10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱。合并含产物的洗脱份，并从乙醚中浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z973.3(M+H)+。
实施例140C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例140B(0.018g)于二氯甲烷(0.2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(200μL)，并在室温下搅拌反应。6小时后，将反应浓缩并溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和水(1mL)中。通过使用Gilson 2020系统(LunaTM柱，250×50mm，流速70毫升/分钟)使用30分钟内水中5-75％乙腈的梯度进行制备型HPLC来纯化所得溶液。将含产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.94(d,1H),8.75(s,1H),7.93(dd,1H),7.60(d,1H),7.55(d,1H),7.52(td,1H),7.45(td,1H),7.23-7.17(m,4H),7.15(d,2H),6.97(d,1H),6.92(d,1H),6.84(dd,1H),6.17(dd,1H),5.68(d,1H),5.22(q,2H),4.83(s,2H),4.61(q,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H),3.88(dd,1H),3.39(d,3H),3.23(s,3H),3.05(s,4H),2.92(dd,2H),2.79(s,3H),2.75(d,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 917.3(M+H)+。
实施例141
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2R)-噁烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例141A
四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
通过在实施例131A中用四氢-2H-吡喃-2-甲酸替代四氢呋喃-3-甲酸来制备标题化合物。MS(DCI)m/z 130.0(M+H)+。
实施例141B
四氢-2H-吡喃-2-碳酰亚胺酸甲酯
通过在实施例131B中用实施例141A替代实施例131A来制备标题化合物。
实施例141C
四氢-2H-吡喃-2-甲脒盐酸盐
通过在实施例131C中用实施例141B替代实施例131B来制备标题化合物。MS(DCI)m/z 128.8(M+H)+。
实施例141D
4-(二甲氧基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶
通过在实施例65C中用实施例141C替代实施例65B来制备标题化合物。MS(DCI)m/z239.0(M+H)+。
实施例141E
(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例65D中用实施例141D替代实施例65C来制备标题化合物。MS(DCI)m/z195.0(M+H)+。
实施例141F
(R*)-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例131F中用实施例141E替代实施例131E来制备标题化合物。绝对立体化学是任意分配的。MS(DCI)m/z 195.0(M+H)+。
实施例141G
(S*)-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
在实施例141F中所述的色谱程序期间制备标题化合物。绝对立体化学是任意分配的。MS(DCI)m/z 181.0(M+H)+。
实施例141H
甲烷磺酸(R*)-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶-4-基)甲酯
通过在实施例89C中用实施例141F替代实施例89B来制备标题化合物。MS(DCI)m/z273.0(M+H)+。
实施例141I
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2R*)-环氧乙烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
通过在实施例131I中用实施例141H替代实施例131H来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 906.2(M+H)+。
实施例141J
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2R*)-环氧乙烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例65O中用实施例141I替代实施例65N来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65(s,1H),8.57(d,1H),7.50(d,1H),7.27(d,1H),7.24(m,2H),7.15(m,4H),6.79(d,1H),6.47(s,1H),5.91(dd,1H),5.15(d,1H),5.05(d,1H),4.41(dd,1H),4.26(v br s,2H),4.08(v br s,2H),3.96(br m,1H),3.52(m,5H),3.18(m,4H),3.05(m,4H),2.78(s,3H),1.87(m,1H),1.75(m,2H),1.74(s,3H),1.63(m,1H),1.55(m,2H)。MS(ESI)m/z 878.5(M+H)+。
实施例142
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例142A
甲烷磺酸(S*)-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶-4-基)甲酯
通过在实施例89C中用实施例141G替代实施例89B来制备标题化合物。MS(DCI)m/z273.0(M+H)+。
实施例142B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)-环氧乙烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
通过在实施例131I中用实施例142A替代实施例131H来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 906.2(M+H)+。
实施例142C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)-环氧乙烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-14H-17,20-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3,5,15-三氮杂环十八并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例65O中用实施例142B替代实施例65N来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.66(s,1H),8.58(d,1H),7.51(d,1H),7.29(d,1H),7.22(m,4H),7.15(m,2H),6.80(d,1H),6.46(s,1H),5.92(dd,1H),5.16(d,1H),5.05(d,1H),4.41(dd,1H),4.32(v br m,2H),4.16(v br s,2H),3.97(br m,1H),3.54(m,5H),3.19(m,4H),3.05(m,4H),2.80(s,3H),1.86(m,1H),1.76(m,2H),1.75(s,3H),1.65(m,1H),1.55(m,2H)。MS(ESI)m/z 878.5(M+H)+。
实施例143
(7R,15S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例143A
(S)-4-((4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷
将三苯基膦(10.45g)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(6.61g)在220mL四氢呋喃中在0℃下搅拌10分钟，并加入(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(4.14g)和4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(6.3g)，并将反应搅拌过夜。加入乙醚(100mL)，缓慢加入150mL庚烷，并将混合物再搅拌20分钟。过滤混合物，并将乙酸乙酯加入至有机层，然后将其用1MNaOH水溶液洗涤两次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶上使用庚烷中10％乙酸乙酯进行色谱分离，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 335.1(M+H)+。
实施例143B
(R)-3-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙-1,2-二醇
向搅拌下的实施例143A(8.6g)于100mL甲醇中的混合物中缓慢加入1M HCl水溶液(32.0mL)，并将反应搅拌过夜。浓缩混合物以除去大部分甲醇，并小心地倒入150mL的饱和NaHCO3水溶液中。将水溶液用乙酸乙酯萃取三次。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6)δppm 7.51(d,1H),6.99(d,1H),4.97(d,1H),4.66(t,1H),4.04(dd,1H),3.96(d,1H),3.80(m,1H),3.47(m,2H),2.44(s,3H)。
实施例143C
(S)-1-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇
将DMAP(4-二甲基氨基吡啶，0.076g)加入实施例143B(3.7g)、TBS-Cl(叔丁基二甲基氯硅烷，1.887g)和三乙胺(1.745mL)于50mLN,N-二甲基甲酰胺中的混合物中，并将反应搅拌4小时。将反应倒入400mL水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤三次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶上使用庚烷中10％乙酸乙酯进行色谱分离，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 409.9(M+H)+。
实施例143D
(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙-2-醇
使实施例143C(3.3g)、双(频哪醇根基)二硼(2.454g)、PdCl2dppf([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，0.329g)和乙酸钾(1.581g)溶解于40mL二噁烷中，并且混合物经受若干真空/氮气循环，并加热至90℃过夜。将混合物冷却，倒入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶上使用庚烷中1-10％乙酸乙酯进行色谱分离，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 457.1(M+H)+。
实施例143E
(2R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-((S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙氧基)-3-
氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸乙酯
将实施例68C(2.96g)、实施例143D(2.08g)、磷酸钾(1.858g)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(0.124g)放于25mL烧瓶中。将混合物脱气并用氮气吹扫。经由注射器加入四氢呋喃(6mL)和水(1.5mL)，并将溶液重复脱气并用氮气吹扫。将反应搅拌过夜。粗物质在硅胶上使用庚烷中1-50％乙酸乙酯进行色谱分离，得到标题化合物。MS(APCI)m/z1095.2(M+H)+。
实施例143F
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
使实施例143E(1.89g)溶于50mL四氢呋喃中，并加入1M TBAF(四正丁基氟化铵)的四氢呋喃溶液(3.65mL)。将反应搅拌10分钟。用饱和NaH2PO4水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并浓缩。粗物质在硅胶上使用庚烷中10-100％乙酸乙酯进行色谱分离，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 867.1(M+H)+。
实施例143G
(2R)-2-((5-((1S)-4-((S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在-40℃下将三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(132μL)加入含实施例143F(500mg)和2,6-二甲基吡啶(101μL)的6mL二氯甲烷中。将反应搅拌20分钟。粗混合物直接在硅胶上使用庚烷中10-100％乙酸乙酯进行色谱分离，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 981.3(M+H)+。
实施例143H
(7R,15S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-15-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在0℃下向三苯基膦(524mg)于5mL四氢呋喃中的溶液中加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(345mg)，并将反应物搅拌10分钟。加入实施例143G(1160mg)于6mL四氢呋喃中的溶液，并将反应在30℃下搅拌两天。粗混合物直接在硅胶上使用庚烷中10-100％乙酸乙酯进行色谱分离，得到甲硅烷基化的产物。使所述物质溶解于10mL四氢呋喃中，并加入1MTBAF(四正丁基氟化铵)的四氢呋喃(1182μL)。将反应搅拌5分钟。用饱和NaH2PO4水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并浓缩。粗物质通过在配备LunaTM柱(C18(2)，100A，250×50mm)的Grace
Figure BDA0002450174970004921
上使用45分钟内水(含0.1％三氟乙酸)中20-90％乙腈的梯度进行反相纯化，分离出标题化合物。MS(APCI)m/z 849.3(M+H)+。
实施例143I
(7R,15R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将TsCl(对甲苯磺酰氯，32.1mg)加入实施例143H(130mg)和三乙胺(32.0μL)于1mL二氯甲烷中的溶液中，并将反应总共搅拌四天。将粗混合物在硅胶上，使用庚烷中10-100％乙酸乙酯进行色谱分离，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1003.1(M+H)+。
实施例143J
(7R,15S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使实施例143I(30mg)和1-甲基哌嗪(120mg)溶解于1mLN,N-二甲基甲酰胺并将混合物在35℃下搅拌6天。粗物质通过在配备LunaTM柱(C18(2)，100A，250×50mm)的Grace
Figure BDA0002450174970004922
上使用40分钟内水(含0.1％三氟乙酸)中20-90％乙腈的梯度进行反相纯化，分离出标题化合物。MS(APCI)m/z 931.5(M+H)+。
实施例143K
(7R,15S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-[(4--1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将1M氢氧化锂水溶液(215μL)加入含实施例143J(50mg)的0.8mL四氢呋喃和0.3mL甲醇中，并将反应搅拌过夜。粗物质通过在配备LunaTM柱(C18(2)，100A，250×50mm)的Grace
Figure BDA0002450174970004931
上使用40分钟内水(含0.1％三氟乙酸)中10-85％乙腈的梯度来纯化，分离出标题化合物。1H NMR(二甲亚砜-d6)δppm 9.55(br s,1H),8.88(d,1H),8.73(d,1H),7.63-7.43(m,4H),7.32-7.16(m,6H),7.07(dd,1H),6.95(d,1H),6.89(s,2H),6.19(s,1H),5.64(s,1H),5.17(q,2H),4.67(dd,1H),4.52(d,1H),4.32(d,1H),3.83(dd,1H),3.78(s,3H),3.11(m,4H),2.89(m,2H),2.78(s,3H),2.74(m,2H),2.46(m,2H),2.19(s,3H)。MS(APCI)m/z904.4(M+H)+。
实施例144
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例144A
(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(1.71g)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(1.45g)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)钯(0)，580mg)和饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)。将混合物在氮气下于70℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，真空蒸发溶剂，并将残余物用水(60mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。分离有机层，并用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004932
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004933
Gold 80g柱用5-95％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,氯仿-d)δppm 8.80(d,1H),7.50(dd,1H),7.25(dt,1H),7.13(ddd,1H),6.98(dd,1H),4.81(d,2H),3.85(s,3H),3.67(t,1H)。LC/MS(ESI)235.07(M+H)+。
实施例144B
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将配有磁力搅拌棒的烘箱干燥的1打兰小瓶装入实施例139E(36mg)和实施例144A(19mg)。加入甲苯(0.5mL)，并将混合物搅拌。加入三苯基膦(25mg)，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(22mg)。将反应搅拌3天，此时将反应混合物装载到配有硅胶(10g)的小的过滤烧瓶中。用30％(3:1乙酸乙酯/乙醇)/庚烷(30mL)洗脱过滤塞。丢弃初始滤液，然后用10％甲醇/二氯甲烷(40mL)洗脱二氧化硅塞。减压浓缩滤液，并且粗物质通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004941
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970004942
Gold 80g柱用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.90(d,1H),8.67(s,1H),7.56(d,1H),7.32(dd,1H),7.26(td,1H),7.19-7.09(m,6H),6.90(d,1H),6.88(d,1H),6.82(dd,1H),5.53(d,H),5.14(d,1H),5.06(d,1H),4.44(q,Hz,1H),4.39(d,1H),4.32(dd,1H),3.80(dd,1H),3.70(s,3H),3.11-2.79(m,4H),2.78-2.62(m,6H),2.19(s,3H),0.94(s,9H)。MS(ESI)m/z 977.2(M+H)+。
实施例144C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向1打兰小瓶中装入实施例144B，并配备磁力搅拌棒和隔片螺帽。依次加入二氯甲烷(0.2mL)和三氟乙酸(0.2mL)，并将反应混合物搅拌5小时。将挥发物在氮气流中浓缩，并且残余物通过在配备有
Figure BDA0002450174970004943
LunaTM C18(2)50×250mm柱的Gilson PLC 2250系统上用10-90％乙腈/(0.1％三氟乙酸水溶液)梯度洗脱进行制备型反相高压液相色谱法来纯化。通过冻干除去挥发物，得到呈双三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.91(d,1H),8.75(s,1H),7.56(d,1H),7.40(dd,1H),7.33(ddd,1H),7.24-7.17(m,5H),7.16(d,1H),6.97(d,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,1H),6.84(dd,1H),6.16(dd,1H),5.67(d,1H),5.22(d,1H),5.15(d,1H),4.60(q,1H),4.47(d,1H),4.37(dd,1H),3.87(dd,1H),3.77(s,3H),3.44-3.30(m,2H),3.23-2.97(m,4H),2.90(dd,1H),2.79(s,3H),2.78-2.71(m,2H),2.23(s,3H)。MS(ESI)m/z 921.2(M+H)+。
实施例145
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例145A
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例144B中用实施例85F替代实施例144A来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 923.2(M+H)+。
实施例145B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例144C中用实施例145A替代实施例144B来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.79(d,1H),8.74(s,1H),7.48(d,1H),7.20(m,4H),7.15(d,1H),6.96(d,1H),6.85(m,2H),6.16(m,1H),5.66(d,1H),5.18(d,1H),5.10(d,1H),4.96(dd,1H),4.59(m,1H),4.46(d,1H),4.36(m,1H),4.00(m,1H),3.85(m,4H),3.82(m,1H),3.37(v br s,2H),3.08(v br s,2H),2.89(d,2H),2.80(s,3H),2.76(br m,2H),2.30(m,1H),2.22(s,3H),2.05(m,2H),1.94(m,1H)。MS(ESI)m/z 867.4(M+H)+。
实施例146
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例146A
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例140B中所述，用实施例130C替代实施例140A来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1007.2(M+H)+。
实施例146B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例140C中所述，用实施例146A替代实施例140B来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,氯仿-d)δppm 8.87(d,J＝5.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.21(dd,1H),7.82-7.72(m,2H),7.71-7.65(m,2H),7.16(d,1H),7.13-7.07(m,2H),6.99-6.89(m,3H),6.81-6.64(m,2H),6.07(dd,1H),5.78(d,1H),5.14(s,2H),4.64(d,1H),4.45(dd,1H),4.36(dd,1H),3.89(dd,1H),3.52(s,3H),3.48(q,2H),2.90(dd,1H),2.77(dd,1H),2.62-2.35(m,8H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.21(t,2H)。MS(ESI)m/z 951.0(M+H)+。
实施例147
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例147A
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例144B中用实施例141G替代实施例144A来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 937.4(M+H)+。
实施例147B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例144C中用实施例147A替代实施例144B来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.79(d,1H),8.74(s,1H),7.49(d,1H),7.19(m,4H),7.14(d,1H),6.96(d,1H),6.86(d,1H),6.83(m,1H),6.14(m,1H),5.65(d,1H),5.18(d,1H),5.11(d,1H),4.58(m,1H),4.47(m,2H),4.36(m,1H),3.97(m,1H),3.83(dd,1H),3.57(m,1H),3.37(vbr s,2H),3.07(v br s,3H),2.88(d,2H),2.80(s,3H),2.73(br m,2H),2.39(m,2H),2.22(s,3H),1.82(m,3H),1.66(m,1H),1.56(m,2H)。MS(ESI)m/z 881.2(M+H)+。
实施例148
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例148A
2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
使2-羟基苯甲脒盐酸盐(2.5g)溶于乙醇(60mL)中。加入乙醇钠(21％的乙醇溶液，10.81mL)，然后加入实施例100A(2.76g)。将反应在70℃下搅拌16小时。通过旋转蒸发去除溶剂。使残余物溶解于含50％乙酸乙酯的庚烷(100mL)中。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，并分离各层。用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层。溶液经无水硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.15(s,1H),9.03(d,1H),8.41(dd,1H),7.55(d,1H),7.44(td,1H),7.01(dd,1H),6.99(d,1H),5.49(s,1H),3.40(s,6H)。MS(ESI)m/z 245(M-H)-。
实施例148B
2-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
使实施例148A(1.5g)溶于1,4-二噁烷(25mL)中。加入盐酸水溶液(2M，25mL)，并将溶液加热至50℃，保持16小时。使溶液冷却至室温，并使用冰浴进一步冷却至0℃。使用浓氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至8。分三批向溶液中加入硼氢化钠(0.461g)，间隔五分钟。将溶液在0℃下混合两小时。在将反应保持在0℃的同时，加入10mL乙酸乙酯，并将混合物搅拌10分钟。将混合物进一步用乙酸乙酯(20mL)稀释，将反应保持在0℃。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，并将溶液搅拌10分钟。分离各相。使用2M HCl水溶液将水层的pH值调节至5。将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取一次。合并有机部分，并经无水硫酸钠干燥，并过滤。将混合物在真空下浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法，使用庚烷中60-80％乙酸乙酯的梯度来纯化。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.29(s,1H),8.93(d,1H),8.40(dd,1H),7.54(d,1H),7.41(td,1H),6.98-6.94(m,2H),5.78(t,1H),4.69(d,2H)。MS(ESI)m/z 203(M+H)+。
实施例148C
2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯酚
使实施例148B(1000mg)溶于四氢呋喃(12mL)中。加入1H-咪唑(741mg)，并将溶液冷却至0℃。加入溶于四氢呋喃(6mL)的叔丁基氯二甲基硅烷(820mg)。将溶液在0℃下搅拌5分钟，然后使其升温至室温。加入另外的四氢呋喃(10mL)，并将溶液在室温下搅拌16小时。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取溶液。合并有机萃取物，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。溶液经无水硫酸钠干燥。将溶液真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法，使用庚烷中20-100％乙酸乙酯的梯度来纯化。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.21(s,1H),8.95(d,1H),8.38(dd,1H),7.48(d,1H),7.41(td,1H),6.96(d,1H),6.95(dd,1H),4.88(s,2H),0.94(s,9H),0.14(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 317(M+H)+。
实施例148D
(2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基碳酸叔丁酯
使实施例148C(500mg)溶于四氢呋喃(10mL)中。加入氢化钠(60％于矿物油中，69.5mg)，并将溶液在室温下搅拌5分钟。加入二碳酸二叔丁酯(379mg)，并将溶液在室温下搅拌16小时。真空去除溶剂，并使残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)和水(0.5mL)。分离各层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.91(d,1H),8.11(dd,1H),7.55(td,1H),7.45(d,1H),7.42(td,1H),7.26(dd,1H),4.80(s,2H),1.40(s,9H),0.94(s,9H),0.13(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 417(M+H)+。
实施例148E
(2-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)苯基)碳酸叔丁酯
使实施例148D(658mg)溶于四氢呋喃(6mL)中。加入乙酸(0.271mL)。加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，3.16mL)。将溶液在室温下搅拌30分钟。将溶液在真空下浓缩，并将粗物质通过硅胶快速柱色谱法，使用庚烷中50-70％乙酸乙酯的梯度来纯化。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.11(dd,1H),7.54(td,1H),7.50(d,1H),7.41(td,1H),7.25(dd,1H),5.68(t,1H),4.61(d,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI)m/z 303(M+H)+。
实施例148F
(7R,16R,21S)-10-[(2-{2-[(叔丁氧羰基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使实施例148E(48mg)、实施例139E(60mg)和三苯基膦(43mg)溶于甲苯(0.8mL)中。使用冰浴将溶液冷却至0℃。加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(36mg)。使反应升温至室温并搅拌16小时。加入另外的实施例148D(48mg)、三苯基膦(43mg)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(36mg)。将反应在室温下再搅拌24小时。混合物通过硅胶快速柱色谱法使用二氯甲烷中0-10％甲醇的梯度来纯化。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.96(d,1H),8.73(s,1H),8.15(m,1H),7.60(d,1H),7.43(td,1H),7.32-7.26(m,3H),7.24-7.16(m,4H),6.95-6.92(m,2H),6.83(dd,1H),6.08(dd,1H),5.57(d,1H),5.20(m,2H),4.66(m,1H),4.48(d,1H),4.33(dd,1H),3.88(dd,2H),2.82(m,2H),2.35-2.21(m,6H),2.26(s,3H),2.19(s,2H),2.10(s,3H),1.40(s,9H),1.00(s,9H)。MS(ESI)m/z 1045(M+H)+。
实施例148G
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使实施例148F(41mg)溶于二氯甲烷(0.25mL)。加入三氟乙酸(0.2mL)，并将溶液在室温下搅拌。五小时后，加入更多的三氟乙酸(0.2mL)。将反应另外搅拌两小时，并加入更多的三氟乙酸(0.1mL)。将反应另外搅拌1.5小时，并在真空下去除溶剂。使残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和水(1mL)中。物质通过在配备LunaTM柱(C18(2)，100A，250×50mm)的Grace
Figure BDA0002450174970005001
上使用40分钟内水(含0.1％三氟乙酸)中30-100％乙腈的梯度进行反相色谱法来纯化。合并所需的洗脱份，冷冻并冻干，分离出呈双三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.98(d,1H),8.75(s,1H),8.42(dd,1H),7.60(d,1H),7.44(td,1H),7.23-7.16(m,4H),7.14(d,1H),7.01-6.91(m,4H),6.83(dd,1H),6.17(m,1H),5.68(d,1H),5.31(dd,2H),4.59(m,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H),3.88(dd,2H),3.13-2.97(m,4H),2.93(d,1H),2.90-2.83(m,1H),2.79(s,3H),2.72(m,2H),2.49-2.38(m,2H),2.21(s,3H)。MS(ESI)m/z 889(M+H)+。
实施例149
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例149A
2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯
使2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(8.3g)和(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)硼酸(13.44g)悬浮在预先脱气的1,4-二噁烷(83mL)中。使碳酸钾(8.31g)溶于预先脱气的水(83mL)中，并加入反应混合物中。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.178g)，并将反应混合物在氮气下于80℃下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，并用100mL水稀释，并用3×100mL二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在
Figure BDA0002450174970005011
硅胶柱(KPSil 340g)上用环己烷中5-25％乙酸乙酯洗脱进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 359.0(M+H)+。
实施例149B
(2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在-10℃下向实施例149A(8.88g)于四氢呋喃(53mL)和甲醇(106mL)中的溶液中加入硼氢化钠(3.28g)。将反应在0℃下搅拌30分钟。在0℃下用120mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并蒸发有机溶剂。将剩余的混合物用150mL二氯甲烷稀释。收集有机层，并将水相用2×75mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上用环己烷中5-20％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 331.0(M+H)+。
实施例149C
(7R,16R,21S)-10-({2-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例139E(60mg)、实施例149B(52.1mg)和三苯基膦(43.4mg)。将小瓶盖上隔片并抽空并用氮气回填两次。加入甲苯(0.79mL)，并且所有试剂完全溶解后，将混合物用冰浴冷却。一次性加入偶氮二甲酸二叔丁酯(36.3mg)。将小瓶盖上隔片，抽空并再次用氮气回填两次。将混合物在0℃下搅拌10分钟，并在环境温度下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过在Analogix Intelliflash280系统上进行硅胶快速色谱法(用0-8％甲醇/CH2Cl2洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1073.4(M+H)+。
实施例149D
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例149C(66mg)于CH2Cl2(0.66mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.66mL)。将混合物搅拌5小时并真空浓缩过夜。使物质溶于四氢呋喃(0.40mL)和甲醇(0.40mL)中。向混合物中加入氢氧化锂溶液(1.0M的H2O溶液，0.49mL)，并将混合物搅拌10分钟。加入二甲基甲酰胺，并将溶液用三氟乙酸中和。将反应混合物在Gilson制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)中5-75％乙腈)上纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.52(s,1H),8.90(d,J＝5.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.40-8.31(m,2H),7.51-7.44(m,3H),7.25-7.08(m,5H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.17(dd,J＝5.2,3.0Hz,1H),5.68(d,J＝2.8Hz,1H),5.32-5.14(m,2H),4.63-4.54(m,3H),4.47(d,J＝12.9Hz,1H),4.36(dd,J＝13.2,8.5Hz,1H),3.89(dd,J＝17.0,5.4Hz,1H),3.38-2.82(m,9H),2.78(s,3H),2.73(t,J＝5.0Hz,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 903.4(M+H)+。
实施例150
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例150A
(7R,16R,21S)-10-{[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使用实施例149C中所述的条件，用实施例125B替代实施例149B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1059.4(M+H)+。
实施例150B
(7R,16R,21S)-10-{[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例150A(60mg)于CH2Cl2(0.60mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.60mL)。将混合物搅拌5小时，并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1003.7(M+H)+。
实施例150C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例150B(57.2mg)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵溶液(1.0M的四氢呋喃溶液，0.228mL)。将混合物搅拌一天。加入二甲基甲酰胺以溶解所述物质。将反应混合物在Gilson制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)中5-75％乙腈)上纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d,J＝5.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.31-8.21(m,2H),7.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.24-7.11(m,5H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,3H),6.82(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),6.16(dd,J＝5.2,3.0Hz,1H),5.67(d,J＝2.8Hz,1H),5.19(q,J＝15.1Hz,2H),4.59(q,J＝6.4Hz,1H),4.47(d,J＝12.9Hz,1H),4.36(dd,J＝13.2,8.5Hz,1H),3.88(dd,J＝17.0,5.4Hz,1H),3.44-2.81(m,9H),2.78(s,3H),2.74(d,J＝4.4Hz,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 889.3(M+H)+。
实施例151
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例151A
((2-溴苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在0℃下，向2-溴苯甲基醇(5.00g)、咪唑(4.00g)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.43g)于二甲基甲酰胺(18mL)中的溶液中逐滴加入含4-二甲基氨基吡啶(0.327g)的二甲基甲酰胺(2mL)。将反应混合物搅拌一天。将混合物用水稀释并用乙醚萃取。将合并的萃取物用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.58(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.50(ddt,J＝7.7,1.8,0.9Hz,1H),7.41(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.22(dddd,J＝8.1,7.3,1.7,0.9Hz,1H),4.70(d,J＝0.9Hz,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
实施例151B
(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)硼酸
将装有乙酸钾(0.326g)的25mL小瓶在80℃的烘箱中真空干燥16小时，并在氮气下冷却。加入四羟基二硼(0.298g)和氯[(三叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(0.043g)，并在真空下抽空混合物，再填充氮气，并冷却至0℃。在氮气下经由套管转移实施例151A(0.50g)于30％乙二醇的甲醇溶液(4mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在环境温度下搅拌1小时。将混合物用20mL盐水淬灭，并转移至具有10mL水和30mL乙酸乙酯的分液漏斗中。将分离的有机层用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Analogix Intelliflash280系统上进行硅胶快速色谱法(用0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.55-7.48(m,1H),7.38-7.29(m,2H),7.20(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),4.84(s,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z 267.1(M+H)+。
实施例151C
(2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将搅拌下的(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(50mg)、实施例151B(101mg)和四(三苯基膦)钯(0)(40.0mg)于四氢呋喃(2.2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.30mL)中的溶液通过经由注射器针头使氮气鼓泡通入混合物10分钟而脱气。将混合物在75℃下搅拌过夜。用水稀释混合物，并用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶快速色谱法(用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 331.2(M+H)+。
实施例151D
(7R,16R,21S)-10-({2-[2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使用实施例149C中所述的条件，用实施例151C替代实施例149B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1073.6(M+H)+。
实施例151E
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例151D(64mg)于二氯甲烷(0.66mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.66mL)。将混合物搅拌2小时，在真空中浓缩并使其溶于乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中。将反应混合物在Gilson制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，水(0.1％三氟乙酸)中5-75％乙腈)上纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.51(s,1H),8.95(d,J＝5.1Hz,1H),8.75(s,1H),7.97(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.42(dd,J＝8.1,6.9Hz,1H),7.25-7.12(m,5H),6.94(dd,J＝19.1,8.7Hz,2H),6.84(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.17(dd,J＝5.2,3.0Hz,1H),5.68(d,J＝2.8Hz,1H),5.23(q,J＝15.1Hz,2H),4.82(s,2H),4.60(q,J＝6.5Hz,1H),4.47(d,J＝12.9Hz,1H),4.36(dd,J＝13.2,8.5Hz,1H),3.88(dd,J＝17.1,5.4Hz,1H),3.43-2.84(m,9H),2.79(s,3H),2.74(t,J＝5.2Hz,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 903.4(M+H)+。
实施例152
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例152A
4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
如实施例116I中所述，用实施例116G替代实施例116H来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 383.0(M-H)-。
实施例152B
4-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基-2-硝基苯酚
向冷却至0℃的实施例152A(903mg)于乙酸(8mL)和二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入含硝酸(90％，0.111mL)的乙酸(4mL)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970005071
Teledyne Isco系统上，用庚烷中5-60％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm10.17(s,1H),8.89(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.09-6.98(m,2H),6.95(s,1H),2.26(s,3H),1.95(d,3H)。MS(ESI)m/z 427.9(M-H)-。
实施例152C
5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在室温下向实施例152B(806mg)、实施例116K(1.22g)和三苯基膦(984mg)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(864mg)。将混合物加热至45℃，保持1小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩并且残余物通过在
Figure BDA0002450174970005072
Teledyne Isco系统上用100％二氯甲烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化。合并含有标题化合物的洗脱份并浓缩。粗物质通过在
Figure BDA0002450174970005073
Teledyne Isco系统上，用庚烷中5-60％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3,1:1阻转异构体)δppm8.87(s,1H),7.39(m,2H),7.35-6.88(m,12H),6.88-6.59(m,4H),5.81(m,1H),5.27-5.06(m,2H),4.72m,1H),3.97(m,2H),3.78(s,6H),3.75-3.57(m,2H),3.48-3.27(m,2H),2.01(s,1.5H),1.91(s,4.5H)。MS(ESI)m/z 868.1(M+Na)+。
实施例152D
6-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,4-二甲基苯胺
向实施例153C(1.44g)于乙酸(6.8mL)、乙醇(6.8mL)和水(3.4mL)中的混合物中加入铁粉(0.76g)，然后加入浓盐酸(10滴)。将混合物加热至90℃，保持30分钟。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于二氯甲烷(17mL)。加入4,4'-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)(865mg)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(891μL)。将混合物在室温下搅拌过夜，并在真空下浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970005081
Teledyne Isco系统上，用庚烷中0-100％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3,1:1阻转异构体)δppm 8.83(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.35-7.30(m,4H),7.30-7.16(m,8H),6.99-6.90(m,1H),6.86-6.78(m,4H),6.78-6.62(m,2H),5.96-5.80(m,1H),5.25(m,1H),5.21-5.13(m,1H),4.57-4.43(m,1H),4.03(m,2H),3.90-3.70(m,8H),3.46-3.35(m,2H),1.80(s,6H)。MS(ESI)m/z 838.0(M+Na)+。
实施例152E
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向冷却至0℃的实施例152D(518mg)于四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(2.54mL)，然后加入次膦酸(1.389mL)和氧化铜(I)(182mg)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。加入另外的亚硝酸叔丁酯(1.27mL)和氧化铜(I)(182mg)，并将混合物在0℃下再搅拌15分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(25mL)稀释。混合物通过硅藻土过滤，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970005091
Teledyne Isco系统上用庚烷中0-50％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.84(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.37-7.29(m,4H),7.29-7.15(m,5H),6.87-6.70(m,8H),5.87(ddt,1H),5.29-5.11(m,2H),4.62(p,1H),4.03(dt,2H),3.77(s,6H),3.75-3.70(m,2H),3.41-3.30(m,2H),1.91(s,3H),1.89(s,3H)。MS(ESI)m/z 823.2(M+Na)+。
实施例152F
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例116M中所述，通过用实施例152E代替实施例116L来制备标题化合物。1HNMR(501MHz,CDCl3)δppm 8.82(d,1H),8.50(s,1H),7.69(dd,1H),7.60-7.56(m,1H),7.46-7.42(m,3H),7.35-7.29(m,4H),7.26-7.19(m,4H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.85-6.81(m,2H),6.80-6.74(m,6H),6.70-6.60(m,2H),6.42(d,1H),5.79(ddt,1H),5.72-5.65(m,1H),5.23-5.11(m,3H),5.08(dq,1H),4.66(p,1H),4.17-4.04(m,2H),3.95(dt,2H),3.88(s,3H),3.74(s,6H),3.70(d,2H),3.38-3.30(m,2H),3.06(dd,1H),2.47(dd,1H),2.14(s,3H),1.85(s,3H),1.14(t,3H),0.97(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H)。MS(ESI)m/z1325.3(M+Na)+。
实施例152G
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例116N中所述，通过用实施例152F代替实施例116M来制备标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 1001.6(M+H)+。
实施例152H
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例116O中所述，通过用实施例152G代替实施例116N来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.84(d,1H),8.50(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.70(dd,1H),7.60(d,1H),7.45(ddd,1H),7.32-7.20(m,4H),7.16-7.04(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.76-6.58(m,4H),6.40(d,1H),5.86-5.66(m,2H),5.21-5.08(m,4H),4.61(p,1H),4.31(dd,1H),4.23(dd,1H),4.19-4.04(m,2H),3.93-3.86(m,5H),3.66-3.55(m,2H),3.10(dd,1H),2.51(dd,1H),2.41(s,3H),2.11(s,3H),1.82(s,3H),1.15(t,3H),0.96(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H)。MS(ESI)m/z 1155.4(M+H)+。
实施例152I
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例116P中所述，通过用实施例152H代替实施例116O来制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 1041.6(M+H)+。
实施例152J
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例116Q中所述，通过用实施例152I代替实施例116P来制备标题化合物。1HNMR(501MHz,CDCl3)δppm 8.88(d,1H),8.51(s,1H),7.73-7.63(m,2H),7.43(ddd,1H),7.24-7.18(m,2H),7.11-7.01(m,2H),6.96-6.88(m,3H),6.75(dd,2H),6.66(d,1H),6.21(d,1H),5.95(ddt,1H),5.87(dd,1H),5.34(dq,1H),5.24(dq,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),5.02(q,1H),4.55-4.49(m,1H),4.32-4.09(m,5H),3.87(s,3H),3.76(dd,1H),3.68(dd,1H),3.42(d,1H),2.67(dd,1H),2.28(s,3H),1.46(s,3H),1.26(t,3H)。MS(ESI)m/z869.4(M+H)+。
实施例152K
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例116R中所述，通过用实施例152J代替实施例116Q来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.88(d,1H),8.51(s,1H),7.75-7.60(m,2H),7.48-7.36(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.10-7.01(m,2H),6.97-6.89(m,3H),6.79-6.72(m,2H),6.67(d,1H),6.18(d,1H),5.87(dd,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),5.03-4.90(m,1H),4.41(dd,1H),4.34-4.08(m,3H),3.85-3.89(m,5H),3.43(dd,1H),2.67(dd,1H),2.29(s,3H),2.12(t,1H),1.48(s,3H),1.27(t,3H)。MS(ESI)m/z 829.3(M+H)+。
实施例152L
(7R,16S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例116S中所述，通过用实施例152K代替实施例116R来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.88(d,1H),8.51(s,1H),7.92-7.79(m,2H),7.75-7.62(m,2H),7.43(ddd,1H),7.38(d,2H),7.24-7.15(m,2H),7.11-7.01(m,2H),6.98-6.88(m,2H),6.81(d,1H),6.73(dd,1H),6.66(d,1H),6.63(d,1H),6.13(d,1H),5.85(dd,1H),5.20(d,1H),5.11(d,1H),5.01(q,1H),4.46-4.37(m,1H),4.36-4.14(m,4H),4.09(dd,1H),3.87(s,3H),3.42(dd,1H),2.65(dd,1H),2.46(s,3H),2.28(s,3H),1.45(s,3H),1.26(t,3H)。MS(ESI)m/z 983.4(M+H)+。
实施例152M
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例116T中所述，通过用实施例152L代替实施例116S来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.88(d,1H),8.51(s,1H),7.75-7.63(m,2H),7.49-7.37(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.93(t,2H),6.87(s,1H),6.77-6.71(m,2H),6.66(d,1H),6.20(d,1H),5.87(dd,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.98(d,1H),4.56(d,1H),4.36-4.13(m,2H),4.04(dd,1H),3.87(s,3H),3.43(d,1H),2.80-2.55(m,4H),2.46(bs,4H),2.31(s,3H),2.28(s,3H),1.46(s,3H),1.26(t,3H)。MS(ESI)m/z 911.5(M+H)+。
实施例152N
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例116U中所述，通过用实施例152M代替实施例116T来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d,1H),8.56(s,1H),7.72(d,1H),7.53(dd,1H),7.50-7.41(m,1H),7.33-7.23(m,2H),7.22-7.11(m,3H),7.04(t,1H),6.84(d,2H),6.75(dt,2H),6.18(d,1H),5.79(dd,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.93(q,1H),4.43(d,1H),4.03(dd,1H),3.75(s,3H),2.71-2.57(m,4H),2.38-2.55(m,4H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.41(s,3H)。MS(ESI)m/z 883.2(M+H)+。
实施例153
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例153A
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向4mL小瓶中装入实施例73I(60mg)、(S)-1,2-二甲基哌嗪(109mg)和二甲基甲酰胺(0.15mL)。将小瓶加盖，并在45℃下搅拌一天。向混合物中加入2mL水。将所获得的沉淀物超声处理几分钟，过滤并用2mL水洗涤。收集物质并在高真空下干燥，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 945.4(M+H)+。
实施例153B
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例153A(50mg)于四氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0.25mL)中的溶液中缓慢加入LiOH溶液(1.0M的H2O溶液，0.423mL)。将混合物搅拌18小时。将反应混合物在0℃下用乙酸酸化，并在
Figure BDA0002450174970005131
制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×2.54mm柱，水(0.1％TFA)中5-75％乙腈)上纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,1H),8.75(s,1H),7.56–7.51(m,2H),7.47(td,1H),7.25-7.12(m,6H),7.06(s,1H),6.97(d,1H),6.90(s,1H),6.83(dd,1H),6.15(dd,1H),5.67(d,1H),5.17(d,2H),4.57(t,1H),4.47(d,1H),4.37(dd,1H),3.87(dd,1H),3.77(s,3H),3.50-3.35(m,1H),3.29-3.00(m,4H),2.98-2.62(m,8H),2.23(s,3H),1.18(d,3H)。MS(ESI)m/z 917.3(M+H)+。
实施例154
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例154A
(4-羟基-2,6-二甲基苯基)氨基甲酸苯甲酯
向乙酸钠的水溶液(440mL，2M)中加入4-氨基-3,5-二甲基苯酚(17.5g)和氯甲酸苯甲酯(89g)。将混合物在20℃下搅拌15分钟。将甲苯(218mL)和乙酸乙酯(218mL)加入至混合物中。将混合物在20℃下搅拌30分钟。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯10:1至1:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.49-7.34(m,5H),6.49(s,1H),6.28(br s,1H),6.32(s,1H),6.06(s,1H),5.23(s,2H),2.15(s,6H)。
实施例154B
(3,5-二氯-4-羟基-2,6-二甲基苯基)氨基甲酸苯甲酯
向实施例154A(15g)于二甲基甲酰胺(360mL)中的溶液中加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(22g)。将反应混合物在20℃下搅拌18小时，用水(1L)稀释并过滤。通过从500mL乙酸乙酯中沉淀来纯化滤饼，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.47-7.27(m,5H),6.25-5.84(m,2H),5.22(s,2H),2.30(s,6H)。
实施例154C
(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)氨基甲酸苯甲酯
向实施例154B(20g)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中分批加入K2CO3(16.2g)和碘甲烷(3.68mL)。将混合物在15℃下搅拌18小时，用水(300mL)稀释并过滤。将滤饼用甲基叔丁基醚(3×50mL)洗涤3次，经硫酸钠干燥，并过滤，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.42(br s,5H),6.17(br s,1H),5.21(br s,2H),3.88(s,3H),2.30(br s,6H)。
实施例154D
3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯胺
将实施例154C(10g)和Pd/C(5.41g)于甲醇(250mL)中的混合物在H2气氛下在15℃下搅拌12小时并过滤。浓缩滤液，并且残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯20:1至2:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 4.96(s,2H),3.66(s,3H),2.26-2.06(m,6H)。
实施例154E
5-溴-4-氯-6-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶
在N2下向5-溴-4,6-二氯嘧啶(25g)、1-乙炔基-4-氟苯(13g)和三乙胺(76mL)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入碘化铜(I)(0.627g)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.85g)。将混合物在15℃下搅拌12小时，用水(800mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×800mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3×800mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.98(d,1H),7.85-7.72(m,2H),7.40-7.34(m,2H)。
实施例154F
4-(苯甲氧基)-5-溴-6-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶
向实施例154E(35g)和碳酸铯(54.9g)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中一次性加入苯甲醇(7mL)和2-甲基丙-2-醇(53.7mL)。将混合物在15℃下搅拌12小时并过滤。用水(500mL)稀释滤液，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯100:1至10:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.77-8.72(m,1H),7.82-7.70(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.45-7.30(m,5H),5.52(s,2H)。
实施例154G
4-(苯甲氧基)-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
向烘箱干燥的500mL小瓶中加入含三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.41g)、磷酸三钾(21g)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(5.32g)的二噁烷(80mL)。将混合物用N2吹扫10分钟，在80℃下搅拌15分钟，逐渐冷却至25℃。向上述活化的催化剂体系的混合物中加入实施例154F(10g)和实施例154D(5.74g)于氮气吹扫的二噁烷(140mL)中的溶液。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，在120℃下搅拌12小时，用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法来纯化(石油醚:乙酸乙酯30:1至1:1)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.57(s,1H),7.35-7.27(m,5H),7.26-7.18(m,2H),7.11(s,1H),7.02(br d,2H),5.34(s,2H),3.72(s,3H),1.80(s,6H)。
实施例154H
5-(3,5-二氯-4-羟基-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇
在-78℃下向实施例154G(2g)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三溴化硼(2.17mL)于二氯甲烷(20mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌2小时。反应通过加入饱和NaHCO3溶液(25mL)淬灭并用二氯甲烷(3×40mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯10:1至1:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.06-11.44(m,1H),7.79(s,1H),7.32-7.23(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.73(s,1H),1.64(s,6H)。
实施例154I
2,6-二氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
将实施例154H(2.5g)于三氯氧磷(20mL)中的溶液在100℃下搅拌3小时并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离混合物，并将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯20:1至0:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm10.53(br s,1H),8.77(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.31-7.22(m,3H),1.83(s,6H)。MS(ESI)m/z 438(M+H)+。
实施例154J
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
向实施例154I(165mg)、实施例116K(246mg)和Ph3P(198mg)于四氢呋喃(7mL)中的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(174mg)。将混合物在环境温度下搅拌2小时并浓缩。残余物通过快速色谱法，用庚烷中0-40％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 854.1(M+H)+。
实施例154K
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例154J(315mg)和实施例68B(398mg)于叔丁醇(3.5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(361mg)。将混合物在65℃下搅拌6小时，用乙酸乙酯稀释，用水/盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法，用40分钟内庚烷中0-66％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。
实施例154L
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在0℃下向实施例154K(212mg)于二氯甲烷(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中的溶液中加入甲酸(2.7mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，并用盐水、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法，用40分钟内庚烷中50-100％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1053.4(M+H)+。
实施例154M
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例154L(212mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.084mL)和对甲苯磺酰氯(77mg)。将混合物在环境温度下搅拌22小时，并直接装载至60g硅胶滤筒上，用50分钟内庚烷中0-70％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
实施例154N
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将冰浴中的含实施例154M(218mg)的二氯甲烷(4mL)用1M TBAF(氟化四正丁铵)的四氢呋喃溶液(0.235mL)处理10分钟。将混合物装载至60g硅胶滤筒上，用50分钟内庚烷中0-70％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 547.2(M+H)2+。
实施例154O
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例154N(160mg)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(238mg)。将混合物在环境温度下搅拌24小时，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法，用40分钟内庚烷中0-100％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z920.5(M+H)+。
实施例154P
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例154O(110mg)于四氢呋喃(2mL)和甲醇(1.3mL)中的溶液用氮气吹扫10分钟。加入(Ph3P)4Pd(四(三苯基膦)钯(0)，13.8mg)和1,3-二甲基巴比妥酸(46.6mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，并装载至C18柱上，用40分钟内0.1％TFA水溶液中20-60％乙腈洗脱。将所需的洗脱份汇集，用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 880.3(M+H)+。
实施例154Q
(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例154P(60mg)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.033mL)和对甲苯磺酰氯(39mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，并直接装载至40g硅胶滤筒上，用40分钟内庚烷中0-70％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1034.5(M+H)+。
实施例154R
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例154Q(74mg)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(1.1mL)。将混合物在35℃下搅拌3天，在冰浴中冷却，并且在将温度控制在低于30℃下的同时滴加乙酸(1.1mL)。将所得混合物通过在
Figure BDA0002450174970005201
HP125系统上，用40分钟内0.1％TFA水溶液中25-80％乙腈洗脱进行RPHPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 481.7(M+H)2+。
实施例154S
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例154R(40mg)于四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液中逐滴加入1MLiOH水溶液(1.1mL)。将混合物在环境温度下搅拌20小时，在冰浴中冷却，并缓慢加入乙酸(0.1mL)。将所得混合物浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970005202
HP125系统上，用40分钟内0.1％TFA水溶液中30-60％乙腈洗脱进行反相HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,1H),8.56(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.47(ddd,1H),7.24(ddd,2H),7.24-7.11(m,4H),7.06(td,1H),6.93(d,1H),6.84(dd,1H),6.17(dd,1H),5.90(d,1H),5.23(d,1H),5.16(d,1H),5.03(p,1H),4.44(d,2H),3.56(dd,1H),3.41(s,2H),3.24(s,1H),3.12(dd,1H),2.91(qd,2H),2.80(s,3H),2.54(s,2H),1.93(s,3H),1.83(s,3H),1.24(s,1H),0.89-0.82(m,1H)。
实施例155
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例154S的合成过程中获得作为次要产物的标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.52(s,1H),8.87(d,1H),8.57(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47(ddd,1H),7.25(dd,2H),7.25-7.17(m,2H),7.20-7.11(m,2H),7.05(td,1H),6.94(d,1H),6.69(dd,1H),6.33(dd,1H),6.00(d,1H),5.24-5.13(m,3H),4.30-4.24(m,1H),4.22(dd,1H),3.77(s,3H),3.22(dd,1H),3.09(s,3H),2.95(dd,1H),2.88(dd,1H),2.80(s,3H),1.86(s,3H),1.81(s,3H)。
实施例156
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例156A
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例153A中所述，通过用1,2,2-三甲基哌嗪代替(S)-1,2-二甲基哌嗪来制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 959.3(M+H)+。
实施例156B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例153B中所述，通过用实施例156A代替实施例153A来制备标题化合物。1HNMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.72(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.23-7.09(m,6H),7.05(t,1H),6.95(d,1H),6.86(d,1H),6.74(dd,1H),6.11(dd,1H),5.69(d,1H),5.25-5.00(m,2H),4.56-4.44(m,2H),4.31(dd,1H),3.87(dd,2H),3.76(s,3H),2.91-2.81(m,2H),2.45(dd,3H),2.34(s,2H),2.21(s,3H),2.11(s,3H),1.91(s,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H)。MS(ESI)m/z 931.3(M+H)+。
实施例157
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例157A
(2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(405mg)和(PPh3)2PdCl2(双(三苯基膦)二氯化钯(II)，146mg)于二噁烷(12mL)中的溶液中加入1M K2CO3水溶液(4.15mL)。将混合物在
Figure BDA0002450174970005221
Initiator微波合成器中于110℃下加热1小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法，用庚烷中0-60％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 227.1(M+H)+。
实施例157B
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在冰浴中向实施例139E(20mg)、实施例157A(11.89mg)和Ph3P(三苯基膦，13.78mg)于甲苯(0.5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(12.1mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，并装载至60g硅胶滤筒上，用二氯甲烷中0-8％甲醇洗脱，提供标题化合物。MS(ESI)m/z 969.4(M+H)+。
实施例157C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在冰浴中向实施例157B(18mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌11小时并浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970005231
HP125系统上，用40分钟内0.1％TFA水溶液中35-60％乙腈洗脱进行反相HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.42(s,1H),8.75-8.65(m,2H),7.36(d,1H),7.13(s,1H),7.15-7.04(m,4H),7.04(s,1H),6.89(d,1H),6.83-6.71(m,2H),6.08(dd,1H),5.59(d,1H),5.11(d,1H),5.03(d,1H),4.50(d,1H),4.40(d,1H),4.29(dd,1H),3.78(dd,1H),3.01(s,1H),2.96(s,2H),2.86-2.71(m,6H),2.72(s,4H),2.64(s,3H),2.40-2.29(m,2H),2.15(s,3H),2.14-2.06(m,1H)。MS(ESI)m/z 913.4(M+H)+。
实施例158
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例158A
(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例157A中所述，通过用(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。
实施例158B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例157B中所述，通过用实施例158A代替实施例157A来制备标题化合物。
实施例158C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例157C中所述，通过用实施例158B代替实施例157B来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.93(d,1H),8.75(s,1H),8.32(dd,1H),8.06(dd,1H),7.57(d,1H),7.24-7.12(m,5H),6.94(dd,2H),6.83(dd,1H),6.16(dd,1H),5.66(d,1H),5.23(d,1H),5.16(d,1H),4.58(s,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H),3.89(s,3H),2.79(s,3H),2.72(s,2H),2.59(s,2H),2.54(s,1H),2.22(s,3H),1.24(s,1H)。MS(ESI)m/z 904.0(M+H)+。
实施例159
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{2-甲氧基-5-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例159A
(3-溴-4-甲氧基苯基)(三氟甲基)硫烷
向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-4-甲氧基苯硫醇(1g)、CH2Cl2(10mL)和氮气入口。将烧瓶冷却至-78℃，并经由注射器加入3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并二氧杂环戊烯(1.657g)的CH2Cl2(10mL)溶液。将反应搅拌16小时。去除溶剂，并且残余物在
Figure BDA0002450174970005241
Isolera One色谱系统上，使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005242
gold 120g硅胶柱，用庚烷中10-50％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.92(d,1H),7.73(dd,1H),7.27(d,1H),3.93(s,3H)。19F NMR(376MHz,二甲亚砜-d6)δppm-43.11。
实施例159B
(2-甲氧基-5-((三氟甲基)硫基)苯基)硼酸
在氩气下向50mL圆底烧瓶中加入实施例159A(1.02g)、乙酸钾(0.697g)、次二硼酸(0.637g)和乙二醇/甲醇(30v/v％，15mL)。将反应用氩气喷气20分钟，并加入氯[4-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺-2-(2'-氨基联苯)]钯(II)(0.091g)。通过TLC判断完全转化后，将反应用水淬灭并用CH2Cl2萃取。浓缩有机层，并且残余物在
Figure BDA0002450174970005251
Isolera One色谱系统上，使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005252
gold 80g硅胶柱，用庚烷中50％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.78(d,1H),7.73(dd,1H),7.14(d,1H),3.85(s,3H),3.78(s,2H)。
实施例159C
(2-(2-甲氧基-5-((三氟甲基)硫基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向20mL微波小瓶中加入(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(0.12g)、实施例159B(0.23g)、碳酸铯(0.541g)和1,4-二噁烷/水(3/1，8.3mL)。将小瓶用氮气喷气15分钟，并加入Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)钯(0)，0.019g)。将小瓶在
Figure BDA0002450174970005253
Initiator plus微波中于120℃下加热15分钟。粗混合物分配于乙酸乙酯与水之间。将水层用乙酸乙酯萃取两次，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在
Figure BDA0002450174970005254
Isolera One色谱系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005255
gold 80g硅胶柱，用二氯甲烷中5％甲醇洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),7.91–7.71(m,2H),7.53(dt,1H),7.36–7.23(m,1H),5.67(t,1H),4.60(dd,2H),3.83(s,3H)。MS(DCI)m/z 317.0(M+H)+。
实施例159D
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{2-甲氧基-5-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例139F中所述，通过用实施例159C代替实施例139D制备标题化合物。真空去除溶剂，并且残余物在
Figure BDA0002450174970005256
Isolera One色谱系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005257
gold 24g硅胶柱，用二氯甲烷中10％甲醇洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(d,1H),8.72(s,1H),7.88(d,1H),7.83(dd,1H),7.60(d,1H),7.34(d,H),7.26–7.05(m,6H),7.00–6.88(m,2H),6.86–6.78(m,2H),6.07(dd,1H),5.55(d,1H),5.30–5.11(m,2H),4.54–4.38(m,2H),4.33(dd,1H),3.94–3.88(m,2H),3.86(s,3H),3.72(s,1H),2.81(d,1H),2.55(d,1H),2.29(d,8H),2.10(s,3H),1.00(s,9H)。MS(ESI)m/z1059.0(M+H)+。
实施例159E
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{2-甲氧基-5-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例159D代替实施例139F来制备标题化合物。用碳酸氢钠中和粗反应混合物，并用二氯甲烷萃取。真空去除溶剂，并且残余物在
Figure BDA0002450174970005262
Isolera One色谱系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005261
gold 12g硅胶柱，用二氯甲烷中10％甲醇洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,1H),8.66(d,1H),7.88(d,1H),7.82(dd,1H),7.63(d,1H),7.34(d,1H),7.16(d,4H),7.10(d,1H),6.94(d,1H),6.82(d,1H),6.74–6.63(m,1H),6.06(d,1H),5.86(s,1H),5.27–5.10(m,2H),4.63(q1H),4.53(dd,1H),4.27(dd,1H),3.85(s,3H),3.84–3.78(m,1H),2.81(dd,1H),2.64–2.52(m,2H),2.46–2.22(m,8H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z 1003.1(M+H)+。
实施例160
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例160A
4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
如实施例157A中所述，通过用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯代替2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。
实施例160B
(7R,16R)-10-({2-[1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例157B中所述，通过用实施例160A代替实施例157A来制备标题化合物。
实施例160C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
如实施例157C中所述，通过用实施例160B代替实施例157B来制备标题化合物。
实施例160D
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例160C(30mg)于甲醇(1mL)和二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中缓慢加入乙酸(0.042mL)和甲醛(水中37％，0.02mL)。将混合物搅拌10分钟，并加入氰基硼氢化钠(4.6mg)。将混合物在环境温度下搅拌2小时并浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970005271
HP125系统上，用40分钟内0.1％TFA水溶液中15-60％乙腈洗脱进行反相HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.92(br,1H),9.52(br,1H),8.78(d,1H),8.67(s,1H),7.45(d,1H),7.17-7.04(m,5H),6.90(d,1H),6.81(d,1H),6.76(dd,1H),6.08(dd,1H),5.61(d,1H),5.12(d,1H),5.03(d,1H),4.53(s,1H),4.40(d,1H),4.30(dd,1H),4.04(s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.66-3.49(m,1H),2.95(s,2H),2.86(s,3H),2.80(s,1H),2.73(s,3H),2.65(s,2H),2.14(s,3H)。MS(ESI)m/z 892.2(M+H)+。
实施例161
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例161A
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例73I(150mg)于二甲基甲酰胺(450μL)中的溶液中加入三乙胺(173μL)和2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(156mg)，并将反应混合物在45℃下搅拌40小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并将有机相用水洗涤3次。将水相用乙酸乙酯萃取四次，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Waters Acquity系统上，使用C18，21.2×150mm 5μm
Figure BDA0002450174970005281
柱并用12分钟内0.1％甲酸水溶液中10-100％乙腈洗脱进行反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 961.8(M+H)+。
实施例161B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例82B中用实施例161A替代实施例82A来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,1H),8.75(s,1H),7.52(m,2H),7.48(dd,1H),7.20(m,6H),7.08(dd,1H),6.95(d,1H),6.90(d,1H),6.81(dd,1H),6.15(dd,1H),5.65(d,1H),5.15(dd,2H),4.60(m,1H),4.45(m,1H),4.35(m,1H),3.90(dd,1H),3.72(s,3H),3.65(m,1H),3.35(m,4H),3.18(m,2H),3.08(m,4H),2.87(m,2H),2.72(m,2H),2.25(s,3H)。
实施例162
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例162A
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
通过在实施例161A中用3-(哌嗪-1-基)丙烷-1-醇替代2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇来制备标题化合物。MS(DCI)m/z 975.8(M+H)+。
实施例162B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例82B中用实施例162A替代实施例82A来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,1H),8.75(s,1H),7.52(m,2H),7.49(dd,1H),7.20(m,6H),7.09(dd,1H),6.97(d,1H),6.91(d,1H),6.84(dd,1H),6.15(dd,1H),5.65(d,1H),5.18(dd,2H),4.61(m,1H),4.48(m,1H),4.38(m,1H),3.88(dd,1H),3.75(s,3H),3.65(m,1H),3.35(m,4H),3.15(m,2H),3.04(m,4H),2.90(m,2H),2.74(m,2H),2.21(s,3H),1.92(m,2H)。
实施例163
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[(3S)-3-羟基丁基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例163A
4-甲基苯磺酸(S)-3-羟基丁酯
向含(S)-(+)-1,3-丁二醇(0.5g)的二氯甲烷(10mL)中加入4-二甲氨基吡啶(0.015g)和三乙胺(2.320mL)。将反应混合物冷却至-10℃，并加入对甲苯磺酰氯(1.269g)，并将所得混合物在0℃下搅拌过夜。将混合物用50mL二氯甲烷和50mL水稀释，并分离各相。将有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法，用环己烷中20-50％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.80(d,2H),7.36(d,2H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.85(m,1H),2.45(s,3H),1.82(m,1H),1.71(m,1H),1.19(d,3H)。
实施例163B
(S)-4-(3-羟基丁基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
将哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1039mg)和实施例163A(768mg)于乙腈(15mL)中的溶液在60℃下加热24小时。减压浓缩溶剂。通过快速色谱法，用乙酸乙酯中0-10％甲醇洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.35(m,5H),5.13(s,2H),3.98(m,1H),3.52(m,4H),2.60(m,4H),2.36(m,2H),1.64(m,1H),1.50(m,1H),1.17(d,3H)。
实施例163C
(S)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-醇
向实施例163B(493mg)于甲醇(20mL)中的溶液中小心地加入10％钯/碳(90mg)，并将反应混合物在1大气压氢气下搅拌3小时。过滤反应混合物，并用甲醇清洗Pd。减压浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 3.96(m,1H),2.78(m,4H),2.60(m,4H),2.25(m,2H),1.65(m,1H),1.46(m,1H),1.17(d,3H)。
实施例163D
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[(3S)-3-羟基丁基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
通过在实施例161A中用实施例163C替代2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 989.9(M+H)+。
实施例163E
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[(3S)-3-羟基丁基]哌嗪-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例82B中用实施例163D替代实施例82A来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.91(d,1H),8.75(s,1H),7.54(m,2H),7.48(dd,1H),7.20(m,6H),7.09(dd,1H),6.97(d,1H),6.91(d,1H),6.84(dd,1H),6.16(dd,1H),5.67(d,1H),5.18(dd,2H),4.59(m,1H),4.47(m,1H),4.36(m,1H),3.87(dd,1H),3.76(s,3H),3.67(m,1H),3.19(m,2H),3.12(m,2H),3.04(m,2H),2.90(m,2H),2.74(m,2H),2.45(m,1H),2.23(s,3H),1.72(m,1H),1.64(m,1H),1.10(d,3H)。
实施例164
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例164A
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将实施例116L(14.7g)、实施例136D(8.52g)和碳酸铯(11.01g)加入至配有顶置式搅拌器和2.2g 4mm玻璃珠的三颈烧瓶中。加入叔丁醇(145mL)，并将混合物加热至65℃，保持3小时。加入另外的碳酸铯(5.50g)，并将反应在65℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，并用乙酸乙酯(300mL)稀释。将所得溶液通过硅藻土过滤，并用200mL乙酸乙酯洗涤。将混合物浓缩，溶解于甲苯中，并通过硅胶色谱法，使用庚烷中10-30％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1293.3(M+H)+。
实施例164B
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将含实施例164A(17.11g)的二氯甲烷(65mL)和甲醇(65mL)冷却至0℃。加入甲酸(38mL)，并将溶液在0℃下搅拌15分钟。将混合物缓慢加入至1L剧烈搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中。将所得混合物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱法，使用庚烷中10-30％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 988.9(M+H)+。
实施例164C
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
使实施例164B(13.04g)溶解于二氯甲烷(125mL)中，并将混合物冷却至0℃。加入对甲苯磺酰氯(3.77g)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.95g)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。将混合物用55mL二氯甲烷稀释，并用55mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱法，使用庚烷中10-25％乙酸乙酯来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1145.1(M+H)+。
实施例164D
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-羟基苯基)丙酸叔丁酯
向含实施例164C(14.15g)的四氢呋喃(120mL)中加入乙酸(0.779mL)和四丁基氟化铵(13.60mL，1M的四氢呋喃溶液)。将反应混合物搅拌20分钟。将混合物用20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用20％乙酸乙酯/庚烷(150mL)稀释。分离各层，并将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱法，使用庚烷中10-50％乙酸乙酯来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.90(s,1H),8.64(s,1H),7.70(d,2H),7.40(d,2H),7.30(m,7H),7.21(m,2H),7.05(t,1H),6.81(d,1H),6.57(m,1H),6.17(d,1H),5.65(m,1H),5.20(t,1H),5.00(m,2H),4.50(m,1H),4.25(m,2H),3.72(m,2H),3.56(m,2H),2.66(m,1H),2.39(s,3H),2.14(s,3H),1.82(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 1030.7(M+H)+。
实施例164E
(7R,16R)-10-(苯甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含实施例164D(11.88g)的N,N-二甲基甲酰胺(1160mL)中加入碳酸铯(18.79g)，并将反应搅拌2小时。将混合物倒入水(3600mL)中，并将水溶液用乙酸乙酯(4×300mL)萃取。用水(2×800mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱法，使用庚烷中10-50％乙酸乙酯来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(s,1H),7.40(m,5H),7.20(m,4H),6.90(m,2H),5.98(m,1H),5.92(m,1H),5.68(s,1H),5.30(d,1H),5.19(d,1H),5.02(q,2H),4.81(m,1H),4.51(dd,1H),4.36(d,1H),4.03(m,2H),3.75(m,2H),3.58(m,1H),2.81(m,1H),2.05(s,3H),1.91(s,3H),1.09(s,9H)。MS(ESI)m/z 857.0(M+H)+。
实施例164F
(7R,16R)-10-(苯甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例164E(8.75g)于四氢呋喃(120mL)和甲醇(80mL)中的溶液脱气并用氮气冲洗3次。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.179g)和1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(3.98g)，并将溶液脱气并用氮气冲洗一次。将反应混合物搅拌过夜。加入吡咯烷-1-二硫代甲酸氨盐(0.251g)作为钯清除剂，并将反应搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(100mL)，并将混合物通过硅藻土过滤，再用乙酸乙酯洗涤。浓缩粗物质，无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z819.2(M+H)+。
实施例164G
(7R,16S)-10-(苯甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含实施例164F(8.09g)的二氯甲烷(95mL)冷却至0℃。向混合物中加入对甲苯磺酰氯(4.9g)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.9g)。将反应在0℃下搅拌1小时。将混合物用50mL二氯甲烷稀释，并用50mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。加入水(50mL)，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶色谱法，使用庚烷中10-35％乙酸乙酯来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
实施例164H
(7R,16R)-10-(苯甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实施例164G(2.98g)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的环境溶液中加入1-甲基哌嗪(10.20mL)。将反应加热至40℃，保持24小时。加入另外的1-甲基-哌嗪(2mL)，并将反应在35℃下加热过夜。将反应冷却至室温，并通过旋转蒸发去除溶剂。将粗物质在冰浴中冷却，搅拌，并依次用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离各层，并将水层用另外的乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用甲苯(5mL)稀释，并通过正相MPLC(
Figure BDA0002450174970005351
Isolera，100g
Figure BDA0002450174970005352
Ultra SiO2柱)，用二氯甲烷中0-6％甲醇梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),7.41(m,2H),7.39(m,2H),7.35(m,1H),7.20(m,4H),6.90(m,1H),6.81(m,1H),6.00(m,1H),5.67(s,1H),5.02(q,2H),4.75(m,1H),4.44(m,2H),3.60(m,1H),3.58(m,1H),2.80(m,1H),2.48(m,3H),2.40(m,4H),2.30(m,4H),2.15(s,3H),2.08(s,3H),1.89(s,3H),1.09(s,9H)。MS(ESI)m/z 899.4(M+H)+。
实施例164I
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-羟基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含实施例164H(1.943g)的四氢呋喃(11mL)加入至20mLBarnstead Hast C压力反应器中的5％Pd/C(1.801g)中。用氩气吹扫反应器。将混合物在25℃下在50psi氢气下以1600rpm搅拌。17.3小时后，将反应放空。混合物通过具有填有硅藻土的聚乙烯玻璃料的过滤漏斗过滤。浓缩混合物，并使粗物质溶解于乙醚和少量二氯甲烷中。混合物通过硅藻土过滤，先后用乙醚和二氯甲烷洗涤。用旋转蒸发仪去除溶剂，并将残余物置于高真空下过夜，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.11(s,1H),8.72(s,1H),7.20(m,4H),6.67(m,2H),5.96(m,1H),5.50(s,1H),4.69(m,1H),4.41(m,1H),4.37(m,1H),3.54(dd,1H),3.58(m,1H),2.62(m,2H),2.22-2.50(m,9H),2.18(s,6H),1.88(s,3H),1.09(s,9H)。MS(ESI)m/z 811.2(M+H)+。
实施例164J
(7R,16R)-10-({2-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向冷(0℃)的实施例149B(110mg)、实施例164I(100mg)和三苯基膦(92mg)于甲苯溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(90mg)。除去冷浴，并将反应搅拌过夜。加入另外的三苯基膦(92mg)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(90mg)，并将反应搅拌另外3小时。混合物直接通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002450174970005361
Isolera，10g硅胶柱)，用二氯甲烷中0-6％甲醇梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1121.2(M+H)+。
实施例164K
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例164J(80mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的环境溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，并将反应搅拌3小时。向反应物中加入另外的三氟乙酸(0.5mL)，并将反应另外搅拌2.5小时。减压浓缩反应物，并使残余物溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)。加入氢氧化锂水溶液(1M)直至pH为约9。将反应搅拌20分钟。用三氟乙酸酸化反应物，并通过旋转蒸发去除大部分四氢呋喃。将混合物用N,N-二甲基甲酰胺(约3mL)稀释，并且溶液通过制备型反相高压液相色谱法(
Figure BDA0002450174970005371
PLC 2020，
Figure BDA0002450174970005372
LunaTM C18 250×50mm柱)，用含有0.1％v/v三氟乙酸的水中5-85％乙腈梯度洗脱来纯化。将含产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.42(s,1H),8.88(d,1H),8.76(s,1H),8.49–8.26(m,2H),7.52-7.45(m,3H),7.22-7.12(m,5H),6.92(d,1H),6.83(dd,1H),6.28(dd,1H),5.79(d,1H),5.39-5.17(m,3H),4.95-4.89(m,2H),4.59(s,2H),4.51–4.41(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.23-2.79(m,9H),2.48-2.41(m,2H),1.99(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 951.4(M+H)+。
实施例165
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例165A
4-甲氧基-2,6-二甲基苯甲醛
在室温下向4-羟基-2,6-二甲基苯甲醛(3g)于乙腈(44mL)中的悬浮液中加入碳酸钾(3.3g)，然后加入硫酸二甲酯(2.9mL)，并将反应搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002450174970005373
Rf+40g gold硅胶柱上，用庚烷中0-20％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.47(s,1H),658(s,2H),3.84(s,3H),2.60(s,6H)。
实施例165B
(E)-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯腈
将2-(4-氟苯基)乙腈(3g)、实施例165A(3g)和碳酸钾(3g)在甲醇(37mL)中加热至70℃。4小时后，将反应冷却至室温并倒入水中。将混合物搅拌20分钟。将物质过滤，先后用水和庚烷洗涤。将物质在真空下干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71-7.63(m,2H),7.59(s,1H),7.20-7.11(m,2H),6.67(s,2H),3.81(s,3H),2.32(s,6H)。
实施例165C
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下向实施例165B(4.2g)和2-异氰基乙酸甲酯(3.0mL)于四氢呋喃(74mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(30.0mL，1M的四氢呋喃溶液)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005381
Rf+120g gold硅胶柱上，用庚烷中0-25％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.06(bs,1H),7.42(d,1H),7.10-7.01(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.63(s,2H),3.74(s,3H),3.57(s,3H),1.85(s,6H)。
实施例165D
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸
在室温下向实施例165C(2g)于四氢呋喃(17mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2g)于水(17mL)中的溶液，并将反应在65℃下搅拌3天。将反应冷却，并用2M HCl水溶液处理直至呈酸性。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005382
Rf+40g gold硅胶柱上，用庚烷中5-55％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 11.90(bs,1H),7.37(d,1H),7.09-7.00(m,2H),6.99-6.90(m,2H),6.62(s,2H),3.73(s,3H),1.87(s,6H)。
实施例165E
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
在水浴冷却下向实施例165D(1.6g)于N,N-二甲基甲酰胺(24mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.78g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.1g)，并将反应搅拌30分钟。向此溶液中加入氢氧化铵(28mL)，并将反应搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005391
Rf+80g gold硅胶柱上，用庚烷中10-70％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 11.81(bs,1H),7.36(d,1H),7.09-7.02(m,2H),7.01-6.90(m,2H),6.79(s,2H),4.99(bs,2H),3.76(s,3H),1.92(s,6H)。
实施例165F
1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
向实施例165E(1.6g)于N,N-二甲基甲酰胺(24mL)中的溶液中加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.1mL)和碳酸铯(2.3g)，并将反应在90℃下搅拌过夜。将反应冷却，并用乙酸乙酯、水和氢氧化铵稀释。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步，并假设完全转化。
实施例165G
7-(4-氟苯基)-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
向实施例165F(2g)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入浓盐酸(2.4mL)，并将反应剧烈搅拌。3小时后，将反应用水和饱和碳酸氢钠水溶液小心地稀释。将水层用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005392
Rf+120g gold上，用庚烷中15-80％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 10.24(d,1H),7.80(s,1H),7.28(dd,1H),7.14-6.97(m,4H),6.62(s,2H),6.59-6.52(m,1H),3.74(s,3H),1.85(s,6H)。
实施例165H
1-氯-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪
向实施例165G(1.1g)于甲苯(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.55mL)，然后加入氧氯化磷(0.57g)，并将反应温热至110℃过夜。将反应冷却至室温，并倒入饱和碳酸氢钠水溶液/水/乙酸乙酯的混合物中，并将混合物快速搅拌。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005401
Rf+40g gold硅胶柱上，用庚烷中0-25％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.35-8.30(m,2H),7.35(d,1H),7.26-7.19(m,2H),7.15-7.06(m,2H),6.70(s,2H),3.76(s,3H),1.84(s,6H)。
实施例165I
4-(1-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3,5-二甲基苯酚
在0℃下向实施例165H(0.52g)于二氯甲烷(9mL)中的溶液中逐滴加入三溴化硼(4.1mL，1M的二氯甲烷溶液)，并将反应在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温。一小时后，将反应冷却至0℃，用甲醇淬灭并用饱和氯化铵水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层三次，并将合并的有机层经饱和硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步。
实施例165J
2,6-二氯-4-(1,6-二氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3,5-二甲基苯酚
在0℃下向实施例165I(500mg)于二氯甲烷(3.4mL)中的悬浮液中加入硫酰氯(360μL)，并将反应在室温下搅拌20分钟。将反应冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002450174970005402
Rf+40g gold硅胶柱上，用庚烷中0-25％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.92(brs,1H),8.34(d,1H),7.58(d,1H),7.26-7.16(m,4H),1.92(s,6H)。
实施例165K
(R)-8-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-1,6-二氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪
向实施例165J(520mg)和实施例116K(860mg)于四氢呋喃(11mL)中的溶液中加入三苯基膦(580mg)，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(500mg)，并将反应物温热至45℃，保持1小时。将反应浓缩，并且残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005411
Rf+40g gold硅胶柱上，用二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化，得到残余物，将其通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005412
Rf+80g gold硅胶柱上，用庚烷中0-30％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.34(d,1H),7.60(d,1H),7.40-7.03(m,12H),6.89-6.78(m,4H),5.77-5.63(m,1H),5.15-4.98(m,2H),4.53-4.43(m,1H),3.88-3.78(m,2H),3.72(s,6H),3.69-3.61(m,2H),3.44-3.35(m,2H),1.98(s,3H),1.93(s,3H)。
实施例165L
(R)-8-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-氯-1-氟-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪
向实施例165K(600mg)和氟化铯(260mg)中加入二甲亚砜(3.4mL)，并将反应加热至110℃，保持4.5小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005413
Rf+40g gold硅胶柱上用庚烷中0-30％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.27(dd,1H),7.41-7.31(m,3H),7.30-7.13(m,9H),7.11-7.01(m,2H),6.86-6.77(m,4H),5.77-5.63(m,1H),5.12-4.98(m,2H),4.51-4.41(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.74-3.59(m,8H),3.46-3.36(m,2H),1.99(s,3H),1.93(s,3H)。
实施例165M
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在0℃下向实施例68A(750mg)于四氢呋喃(12mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.3mL，1M的四氢呋喃溶液)，并在室温下搅拌反应20分钟。将反应用饱和氯化铵水溶液然后用水淬灭，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005421
Rf+24g gold硅胶柱上，用庚烷中20-70％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.00(s,1H),8.92(d,1H),7.58-7.52(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.16(d,1H),7.06(dt,1H),6.67-6.60(m,2H),5.20-5.09(m,3H),4.08(q,2H),3.76(s,3H),3.22(dd,1H),3.02(dd,1H),2.02(s,3H),1.11(t,3H)。
实施例165N
(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例165M(570mg)于二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.3mL)和对甲苯磺酸一水合物(46mg)，并将反应搅拌24小时。将反应倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯洗涤。用乙酸乙酯萃取水层三次，并合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005422
Rf+24g gold硅胶柱上，用庚烷中15-65％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.95-8.89(m,1H),7.60-7.51(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10-7.02(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.38-5.29(m,1H),5.26-5.12(m,3H),4.13-4.01(m,2H),3.83-3.71(m,4H),3.56-3.47(m,1H),3.31-3.23(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.06-2.00(m,3H),1.94-1.44(m,6H),1.15-1.05(m,3H)。
实施例165O
(2R)-2-羟基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例165N(580mg)于乙醇(2.1mL)中的溶液中加入乙醇钠(19.6μL，21wt％)，并将反应搅拌1小时。通过旋转蒸发去除乙醇，并使残余物溶于乙酸乙酯和水中。用乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005431
Rf+24g gold硅胶柱上，用庚烷中15-80％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到呈非对映异构体混合物形式的标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.94-8.89(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.91-6.83(m,2H),5.55-5.50(m,1H),5.33-5.28(m,1H),5.24-5.14(m,2H),4.38-4.29(m,1H),4.10-4.02(m,4H),3.81-3.73(m,4H),3.56-3.47(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.89-2.79(m,1H),1.91-1.46(m,6H),1.15-1.09(m,3H)。
实施例165P
(2R)-2-((8-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例165L(480mg)和实施例165O(310mg)于叔丁醇(5.5mL)溶液中加入碳酸铯(540mg)，并将反应加热至55℃。4小时后，加入另外的实施例165N(560mg)，并继续加热过夜。将反应冷却，用水和盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005432
Rf+80g gold硅胶柱上，用庚烷中5-85％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到呈非对映异构体混合物形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89-8.84(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.55-7.74(m,3H),7.38-7.30(m,2H),7.28-7.10(m,11H),7.07-6.98(m,3H),6.97-6.84(m,3H),6.83-6.75(m,4H),6.39-6.30(m,1H),5.71-5.57(m,2H),5.47-5.39(m,1H),5.25-5.07(m,3H),5.05-4.92(m,2H),4.54-4.43(m,1H),4.08-3.95(m,2H),3.79-3.53(m,13H),3.07-2.94(m,1H),2.43-2.29(m,1H),2.19-2.11(m,3H),1.93-1.37(m,9H),1.06-0.96(m,3H)。
实施例165Q
(R)-2-((8-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例165P(270mg)于环戊基甲基醚(2.5mL)中的悬浮液中加入3M HCl的CPME溶液(环戊基甲基醚，850μL)，并将反应搅拌1小时。加入水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005441
Rf+40g gold硅胶柱上，用庚烷中5-70％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.82(s,1H),7.93(d,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.25-7.12(m,7H),7.06-7.00(m,1H),6.83(d,1H),6.56(dd,1H),6.14(d,1H),5.74-5.65(m,1H),5.39-5.32(m,1H),5.13-4.95(m,4H),4.79-4.73(m,1H),4.43-4.35(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.85-3.73(m,5H),3.71-3.56(m,4H),2.97-2.87(dd,1H),2.48-2.42(m,1H),2.17(s,3H),1.84(s,3H),1.02(t,3H)。
实施例165R
(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例165Q(160mg)于甲苯(16.3mL)中的溶液中加入三苯基膦(85mg)，然后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(56mg)，并将反应加热至55℃过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005451
Rf+40ggold硅胶柱上，用庚烷中5-65％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.90(d,1H),8.00(d,1H),7.57-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.31(d,1H),7.19-7.12(m,3H),7.10-7.02(m,3H),6.90(d,1H),6.81(dd,1H),6.06(dd,1H),5.97-5.85(m,1H),5.73(d,1H),5.30(dq,1H),5.22-5.07(m,3H),4.98-4.90(m,1H),4.46(dd,1H),4.30(d,1H),4.1-3.93(m,3H),3.92-3.83(m,1H),3.82-3.68(m,4H),3.54(dd,1H),3.02-2.93(m,1H),1.99(s,3H),1.93(s,3H),0.92(t,3H)。
实施例165S
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例165R(120mg)于脱气的四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液中加入(四(三苯基膦)钯(0))(37mg)和1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(100mg)，并将反应在50℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌过夜。加入1-吡咯烷二硫代甲酸铵盐(13mg)，并将反应搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002450174970005452
Rf+24g gold硅胶柱上，用庚烷中10-85％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.90(d,1H),8.00(d,1H),7.57-7.51(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.31(m,1H),7.19-7.12(m,3H),7.11-7.02(m,4H),6.91(d,1H),6.79(dd,1H),6.04(dd,1H),5.73(d,1H),5.21-5.04(m,3H),4.83-4.75(1H),4.40(dd,1H),4.32(d,1H),4.01-3.94(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.76(s,3H),3.70-3.61(m,1H),3.53(dd,1H),3.02-2.94(m,1H),1.99(s,3H),1.93(s,3H),0.93(t,3H)。
实施例165T
(7R,16S)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例165S(110mg)于二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(40mg)，然后加入对甲苯磺酰氯(36mg)，并将反应搅拌2小时。将反应用盐水稀释并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005461
Rf+24g gold硅胶柱上，用庚烷中5-70％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,1H),7.99(d,1H),7.84(d,2H),7.57-7.43(m,5H),7.31(d,1H),7.21-7.12(m,3H),7.11-7.01(m,3H),6.90(d,1H),6.78(dd,1H),6.05(dd,1H),5.71(d,1H),5.22-5.08(m,2H),5.04-4.96(m,1H),4.49-4.31(m,3H),4.23(d,1H),4.01-3.94(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.76(s,3H),3.49(dd,1H),3.04-2.94(m,1H),2.39(s,3H),1.99(s,3H),1.88(s,3H),0.92(t,3H)。
实施例165U
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实施例165T(95mg)和1-甲基哌嗪(300μL)于二甲基甲酰胺(360μL)中的溶液在45℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970005462
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-75％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.90(d,1H),8.01(d,1H),7.58-7.43(m,3H),7.32(d,1H),7.20-7.02(m,7H),6.90(d,1H),6.79(dd,1H),6.11(dd,1H),5.76(d,1H),5.24-5.06(m,2H),5.04-4.93(m,1H),4.49-4.38(m,1H),4.32(d,1H),4.07-3.82(m,2H),3.76(s,3H),3.43-2.42(m,14H),2.00(s,3H),1.92(s,3H),0.93(t,3H)。
实施例165V
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2a,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在0℃下向实施例165U(89mg)于四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(44mg)于水(1mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌20小时。将反应混合物用三氟乙酸(170μL)淬灭，溶于二甲亚砜(3mL)中，并通过在
Figure BDA0002450174970005471
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-75％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.00(d,1H),7.57-7.42(m,3H),7.35(d,1H),7.21-7.01(m,7H),6.89(d,1H),6.79(dd,1H),6.13(dd,1H),5.82(d,1H),5.24-5.08(m,2H),5.04-4.94(m,1H),4.50-4.29(m,2H),3.76(s,3H),3.63-2.85(m,11H),2.80(s,3H),1.99(s,3H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/e 967.2(M+H)+。
实施例166
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例166A
5-溴-6-(4-氟苯基)-4-甲氧基呋喃并[2,3-d]嘧啶
向实施例49C(3.8g)于甲醇(120mL)中的溶液中逐滴加入甲醇钠(25％的甲醇溶液，9mL)，并将混合物在室温下搅拌15小时。真空浓缩反应混合物，并加入乙酸乙酯(400mL)。用盐水洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 324.0(M+H)+。
实施例166B
6-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶
向配有搅拌棒和隔片的20mL微波小瓶中装入实施例166A(200mg)、(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)硼酸(301mg)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁-二氯化钯(73mg)和碳酸钾(231mg)，并用氩气吹扫30分钟。引入新鲜脱气的甲苯(4mL)和水(1mL)，将容器盖上，并将反应混合物在
Figure BDA0002450174970005481
微波中加热至70℃，保持120分钟。加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)，经由Horizon
Figure BDA0002450174970005482
分离各层，并将水层在
Figure BDA0002450174970005483
中用二氯甲烷萃取三次。浓缩合并的有机萃取物，并且剩余物通过硅胶色谱法，使用ISCO
Figure BDA0002450174970005484
Companion MPLC(12g
Figure BDA0002450174970005485
滤筒，用0-20％环己烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 379.2(M+H)+。
实施例166C
4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶
向实施例166B(40mg)于乙腈(3mL)中的溶液中加入二甲基甲酰胺(4.7mg)和N,N-二甲基苯胺(2mg)，并将混合物加热至95℃。分两部分加入POCl3(60mg)，并将反应混合物回流15小时。冷却至室温后，加入冰水(10mL)和NaOH(2M水溶液-7mL)，并将混合物用二氯甲烷萃取两次(每次10mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970005486
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970005487
Gold柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.88(s,1H),7.54(m,2H),7.32(m,2H),6.85(s,2H),3.82(s,3H),1.98(s,6H)。MS(ESI)m/z 382.9(M+H)+。
实施例166D
4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶
将实施例166C(370mg)和N-氯代琥珀酰亚胺(510mg)于乙腈(15mL)中的混合物加热至回流，保持2.5小时。然后将混合物真空浓缩，并加入二氯甲烷(30mL)和水(6mL)。将混合物搅拌5分钟，并经由
Figure BDA0002450174970005491
PTS滤筒分离各层。浓缩有机层并通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970005492
Companion MPLC(24g
Figure BDA0002450174970005493
Gold柱，用0-10％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 453.0(M+H)+。
实施例166E
2,6-二氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
在环境温度下向实施例166D(200mg)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中分四部分加入AlCl3(180mg)。搅拌10分钟后，逐滴加入三氯化硼(1M的二氯甲烷溶液-1.2mL)，并继续搅拌5小时。将反应混合物冷却至15℃，加入水(5mL)和二氯甲烷(10mL)，并在约10分钟后，经由
Figure BDA0002450174970005494
PTS滤筒分离混合物。浓缩有机层并通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970005495
Companion MPLC(12g
Figure BDA0002450174970005496
Gold柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 439.0(M+H)+。
实施例166F
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶
在配有搅拌棒和隔片的20mL微波管形瓶中装入实施例166E(290mg)、(S)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-醇(实施例116K，470mg)、偶氮二甲酸二叔丁酯(350mg)和三苯基膦(410mg)，并用氮气脱气30分钟。引入新鲜脱气的四氢呋喃(13mL)和三乙胺(1.29mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。浓缩混合物，并通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970005497
Companion MPLC(40g
Figure BDA0002450174970005498
Gold柱，用0-50％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.91(s,1H),7.48(m,2H),7.38(m,2H),7.28(m,2H),7.24-7.17(m,5H),7.12(m,2H),6.86(m,4H),5.77(m,1H),5.14(m,1H),5.06(m,1H),4.61(m,1H),3.90(m,2H),3.78-3.63(m,2H),3.71(m,9H),3.45(m,2H),2.10(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例166G
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例116M中所述，通过用实施例166F代替实施例116L来制备标题化合物。
实施例166H
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向冷却至0℃的实施例166G(750mg)于二氯甲烷(24mL)和甲醇(4mL)中的溶液中加入甲酸(3mL)，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。将水(15mL)和固体NaHCO3(17g)加入至混合物中，将其用二氯甲烷(80mL)萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其未经进一步纯化即可用于下一步。
实施例166I
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例166H(730mg)于二氯甲烷(17mL)中的混合物中冷却至10℃加入对甲苯磺酰氯(300mg)，然后加入三乙胺(254mg)。将混合物在环境温度下搅拌12小时，并加入对甲苯磺酰氯(15mg)和三乙胺(20μLg)，并将反应再搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，并且通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970005511
Companion MPLC(12g
Figure BDA0002450174970005512
Gold柱，用0-100庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1210.4(M+H)+。
实施例166J
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将含实施例166I(405mg)于四氢呋喃(8mL)中的溶液用四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液-0.43mL)处理1小时。将氯化铵(2M水溶液，5mL)和乙酸乙酯(25毫升)加入至混合物中，经由
Figure BDA0002450174970005513
PTL滤筒分离各层，并且浓缩有机层，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1095.4(M+H)+。
实施例166K
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例116Q中所述，通过用实施例166J代替实施例116P来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 992.2(M+H)+。
实施例166L
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例116R所述，通过用实施例166K代替实施例116Q来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 882.4(M+H)+。
实施例166M
(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例116S中所述，通过用实施例166L代替实施例116R来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1036.4(M+H)+。
实施例166N
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例116T中所述，通过用实施例166M代替实施例116S来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.92(d,1H),8.63(s,1H),7.54(m,2H),7.46(ddd,1H),7.36-7.25(m,4H),7.16(dd,1H),7.05(td,1H),6.91(d,1H),6.77(dd,1H),6.10(dd,1H),5.92(d,1H),5.19(d,1H),5.12(d,1H),5.05(m,1H),4.45(dd,1H),4.30(d,1H),4.03(m,1H),3.87(m,1H),3.76(s,3H),3.57(dd,1H),3.05(dd,1H),2.79(dd,1H),2.74(dd,1H),2.55-2.35(m,8H),2.16(s,3H),2.09(s,3H),2.03(s,3H),0.94(t,3H)。MS(ESI)m/z 934.4(M+H)+。
实施例166O
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将LiOH(45mg)于水(1.5mL)中的溶液加入至实施例166N(66mg)于四氢呋喃/乙醇(1.5mL/1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。冷却至5℃后，加入三氟乙酸(200μL)，并真空去除溶剂。通过HPLC(Waters XSelect CSH C18 19×150mm5μm柱，5-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.1(bs,1H),9.41(bs,1H),8.88(d,1H),8.65(s,1H),7.57(d,1H),7.54(dd,1H),7.51-7.41(m,1H),7.38-7.22(m,4H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),6.91(d,1H),6.79(m,1H),6.09(t,1H),5.98(d,1H),5.19(d,1H),5.12(d,1H),5.09(m,1H),4.47(dd,1H),4.33(m,1H),3.76(s,3H),3.57(m,1H),3.19-2.88(m,4H),2.82(s,3H),2.65-2.40(m,5H),2.11(s,3H),2.01(s,3H)。MS(ESI)m/z 937.4(M+H)+。
实施例167
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例167A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氮气下向实施例140A(0.085g)、实施例164I(0.100g)和三苯基膦(0.097g)于甲苯(1.2mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.085g)。将反应在室温下搅拌6小时。将反应物装载至硅胶上(Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005531
Rf gold12g)，并使用0.5-10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱。汇集期望的洗脱份并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1021.6(M+H)+。
实施例167B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例167A(0.103g)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，并将反应在室温下搅拌。5小时后，将反应浓缩。将残余物悬浮在水(1.5mL)中，并逐逐滴加入乙腈，直到得到澄清溶液。通过使用
Figure BDA0002450174970005532
2020系统(LunaTM柱，250×50，流速70mL/分钟)，使用30分钟内水中5-85％乙腈梯度进行制备型HPLC来纯化溶液。将含产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.47(s,1H),8.89(d,1H),8.73(s,1H),7.89(dd,1H),7.58–7.50(m,2H),7.47(td,1H),7.40(td,1H),7.21–7.08(m,3H),6.89(d,1H),6.80(dd,1H),6.24(dd,1H),5.76(d,1H),5.23(d,1H),5.15(d,1H),4.95–4.86(m,1H),4.78(s,2H),4.52–4.35(m,2H),3.61(dd,2H),3.38(s,4H),3.19(s,3H),3.11–2.89(m,4H),2.83(dt,2H),2.76(s,3H),1.94(d,6H)。MS(ESI)m/z965.3(M+H)+。
实施例168
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例168A
4-(4-氯-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
向实施例166B(535mg)和AlCl3(466mg)于1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中逐滴加入BCl3(1M的二氯甲烷溶液，3.5mL)，并将反应在环境温度下搅拌过夜。加入另外的BCl3(2mL)后，继续搅拌4小时，然后加入水(5mL)和二氯甲烷(20mL)。有机层经由Horizon
Figure BDA0002450174970005541
分离并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970005542
Companion MPLC(12g
Figure BDA0002450174970005543
Gold滤筒，用0-20％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 369.0(M+H)+。
实施例168B
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶
如实施例166F中所述，通过用实施例168A代替实施例166E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 785.4。
实施例168C
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例116M中所述，通过用实施例168B代替实施例116L来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1301.4。
实施例168D
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例166H中所述，通过用实施例168C代替实施例166G来制备标题化合物，并且未经进一步纯化即可用于下一步。
实施例168E
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将对甲苯磺酰氯(42mg)和三亚乙基二酰胺(31mg)加入至实施例168D(136mg)于二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.8毫升)的混合物中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并加入水(5mL)。用二氯甲烷萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970005551
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970005552
Gold柱，用0-50％环己烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1139.6。
实施例168F
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例166J中所述，通过用实施例168E(95mg)代替实施例166I来制备标题化合物，并且未经进一步纯化即可用于下一步。
实施例168G
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例116Q中所述，通过用实施例168F代替实施例116P来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 853.4(M+H)+。
实施例168H
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例116R中所述，通过用实施例168G代替实施例116Q来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 813,4(M+H)+。
实施例168I
(7R,16S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例168H(30mg)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中加入对甲苯磺酰氯(10.6mg)，然后加入三乙胺(11.2mg)，并将混合物在环境温度下搅拌4天。加入水(15mL)和二氯甲烷(120mL)，并分离各层。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步中。MS(ESI)m/z 967.4(M+H)+。
实施例168J
乙基(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例116T所述，通过用实施例168I(240mg)代替实施例116S来制备标题化合物。反应完成后，将水(3mL)和乙酸乙酯(30mL)加入至混合物中，经由Horizon
Figure BDA0002450174970005571
分离混合物，并真空浓缩。用乙酸乙酯(5mL)萃取水层三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970005572
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970005573
Gold柱，用0-100庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z895.6(M+H)+。
实施例168K
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例138M中所述，通过用实施例168J(18mg)代替实施例138L来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.83(d,1H),8.45(s,1H),7.76(s,1H),7.52(m,3H),7.45(m,1H),7.25(m,2H),7.14(dd,1H),7.04(td,1H),6.90(dd,2H),6.83(d,1H),6.76(bd,1H),6.18(d,1H),5.61(bs,1H),5.21-5.10(m,2H),4.98(m,1H),4.38(m,1H),4.03(dd,1H),3.75(s,3H),2.79(bs,1H),2.64(m,2H),2.49-2.26(m,8H),2.19(d,6H),1.64(s,3H)。MS(APCI)m/z867.4(M+H)+。
实施例169
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羟基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例169A
(2-(2-(叔丁氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
向4mL小瓶中(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(100mg)、(2-(叔丁氧基)吡啶-3-基)硼酸(202mg)和Pd(amphos)Cl2(双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)，73.5mg)的混合物加入磷酸钾(441mg)于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中的溶液。将混合物通过氮气鼓泡吹扫10分钟，并在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法用庚烷中0-66％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。
实施例169B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羟基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例157B中所述，通过用实施例169A代替实施例157A来制备标题化合物。
实施例169C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羟基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例157C中所述，通过用实施例169B代替实施例157B来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.90(d,1H),8.75(s,1H),8.19(s,1H),7.77(s,1H),7.53(d,1H),7.24-7.11(m,5H),6.96(d,1H),6.90(d,1H),6.83(dd,1H),6.53(s,1H),6.15(dd,1H),5.66(d,1H),5.26(d,1H),5.17(d,1H),4.57(d,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H),3.93-3.84(m,1H),3.14-2.96(m,4H),2.90(d,1H),2.79(s,3H),2.71(s,2H),2.54(s,3H),2.38(s,1H),2.23(s,3H)。MS(ESI)m/z 890.2(M+H)+。
实施例170
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例170A
2,6-二氯-4-(4,7-二氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
在25℃下向实施例154I(1g)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.33g)。将反应混合物在50℃下回流12小时，冷却，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯15:1至1:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 10.55(br s,1H),8.88(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.35-7.27(m,2H),1.87(s,6H)。MS(ESI)m/z 471.9(M+H)+。
实施例170B
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-
二氯-2,6-二甲基苯基)-4,7-二氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
如实施例154J中所述，通过用实施例170A代替实施例154I来制备标题化合物。
实施例170C
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-7-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例154K中所述来制备标题化合物，通过用实施例170B代替实施例154J。
实施例170D
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-7-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例154L中所述，通过用实施例170C代替实施例154K来制备标题化合物。
实施例170E
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-7-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例154M中所述，通过用实施例170D代替实施例154L来制备标题化合物。
实施例170F
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-7-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
如实施例154N中所述，通过用实施例170E代替实施例154M来制备标题化合物。
实施例170G
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例154O中所述，通过用实施例170F代替实施例154N来制备标题化合物。
实施例170H
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例154P中所述，通过用实施例170G代替实施例154O来制备标题化合物。
实施例170I
(7R,16S)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例154Q中所述，通过用实施例170H代替实施例154P来制备标题化合物。
实施例170J
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例154R中所述，通过用实施例170I代替实施例154Q来制备标题化合物。
实施例170K
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例154S中所述，通过用实施例170J代替实施例154R来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.88(d,1H),8.64(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47(td,1H),7.32(dd,2H),7.29-7.20(m,2H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),6.92(d,1H),6.82(dd,1H),6.22(dd,1H),5.84(d,1H),5.21(d,1H),5.14(d,1H),5.02-4.95(m,1H),4.42(d,2H),3.77(s,3H),3.14-2.91(m,5H),2.92-2.81(m,2H),2.79(s,3H),2.53(s,2H),1.94(s,3H),1.87(s,3H)。
实施例171
(7S,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-3,5,21a-三氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例154S中所述，通过用实施例170J代替实施例154R来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.65(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.32(dd,2H),7.25(t,2H),7.16(d,1H),7.05(t,1H),6.93(d,1H),6.67(dd,1H),6.39(t,1H),5.95(d,1H),5.24-5.11(m,3H),4.26(d,1H),4.20(dd,1H),3.77(s,3H),3.23–3.17(m,2H),3.10(br,3H),2.90(dd,1H),2.79(s,3H),2.54(s,3H),1.86(d,6H)。
实施例172
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例172A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在氮气下向实施例164I(65mg)、实施例101A(63.2mg)和三苯基膦(63.2mg)于甲苯(803μL)中的悬浮液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(55.4mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并且残余物通过反相HPLC在
Figure BDA0002450174970005621
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10μm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中10-95％乙腈)来纯化。合并所需的洗脱份并冻干。物质通过在
Figure BDA0002450174970005622
Teledyne Isco系统上，用二氯甲烷中0-20％含有7N氨的甲醇洗脱进行硅胶色谱法进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.88(d,1H),8.62(d,1H),8.18(dd,1H),8.02-7.91(m,1H),7.70(d,1H),7.64(p,2H),7.05(dd,2H),6.94(t,2H),6.77-6.69(m,2H),5.99-5.93(m,1H),5.91(d,1H),5.21-5.09(m,2H),5.02(q,1H),4.53(dd,1H),4.31(d,1H),3.53(dd,1H),3.08(d,1H),2.89(dd,1H),2.73-2.56(m,5H),2.48(bs,4H),2.30(s,4H),2.14(s,3H),1.97(s,3H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 1053.4(M+H)+。
实施例172B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例172A(20mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，并将反应在室温下搅拌5小时。浓缩反应混合物，并且残余物通过在
Figure BDA0002450174970005631
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10μm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中10-80％乙腈)进行反相HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.93(d,1H),8.76(s,1H),8.00(ddd,1H),7.82(ddd,1H),7.76-7.63(m,2H),7.60(d,1H),7.29-7.10(m,4H),6.92(d,1H),6.83(dd,1H),6.24(dd,1H),5.78(d,1H),5.24(d,1H),5.16(d,1H),4.94(dt,1H),4.56-4.37(m,2H),,3.68-3.62(m,1H),3.22(bs,4H),3.15-2.94(m,6H),2.86(tt,2H),2.79(s,3H),2.01(s,3H),1.70(dd,6H)。MS(ESI)m/z 997.2(M+H)+。
实施例173
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例173A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例164I(100mg)、实施例130C(98mg)和三苯基膦(97mg)于甲苯(1.2mL)溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(85mg)，并搅拌反应。5小时后，加入另外的实施例130C(65mg)、三苯基膦(65mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(57mg)，并搅拌反应。再3小时后，加入另外的实施例130C(65mg)、三苯基膦(65mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(57mg)，并将反应搅拌过夜。加入另外的实施例130C(65mg)、三苯基膦(65mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(57mg)，并将反应再搅拌5小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005641
Rf+24g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0.5-8％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.98(d,1H),8.75(s,1H),8.13-8.07(m,1H),7.92-7.72(m,3H),7.67(d,1H),7.28-7.13(m,5H),6.95(d,1H),6.85(dd,1H),6.08(dd,1H),5.69(d,1H),5.31-5.11(m,2H),4.83-4.71(m,1H),4.55-4.38(m,2H),3.69(dd,1H),3.55(s,3H),2.90(d,1H),2.74-2.60(m,2H),2.45-2.22(m,6H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.90(s,3H),1.06(s,9H)。
实施例173B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例173A(81mg)于二氯甲烷(380μL)中的溶液中加入三氟乙酸(380μL)，并将反应搅拌4.5小时。将反应物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970005642
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟含有0.1％三氟乙酸的水中内10-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物(58mg)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.94(d,1H),8.77(s,1H),8.10(dd,1H),7.90-7.84(m,1H),7.83-7.72(m,2H),7.65(d,1H),7.24-7.11(m,5H),6.89(d,1H),6.83(dd,1H),6.28(dd,1H),5.79(d,1H),5.30-5.15(m,2H),4.99-4.90(m,1H),4.54-4.40(m,2H),3.65(dd,1H),3.54(s,3H),3.48-2.76(m,12H),2.00(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/e 999.4(M+H)+。
实施例174
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例174A
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例157B中所述，通过用实施例164I代替实施例139E来制备标题化合物。
实施例174B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例157C中所述，通过用实施例174A代替实施例157B来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.79-8.71(m,2H),7.45(d,1H),7.24-7.06(m,5H),6.84(d,1H),6.74(dd,1H),6.23(dd,1H),5.82(d,1H),5.17(d,1H),5.09(d,1H),4.86(p,1H),4.44(d,2H),3.67-3.55(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.89-2.75(m,4H),2.75-2.60(m,2H),2.54(s,1H),2.44(s,6H),2.23(s,3H),2.16(dq,2H),1.97(d,6H)。MS(APCI)m/z 962.7(M+H)+。
实施例175
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例175A
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在20℃下向4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.2g)和三乙胺(3.23mL)于四氢呋喃中的溶液中加入2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(1g)。用氮气吹扫反应混合物10分钟，在80℃下搅拌16小时，冷却至室温，并用1M盐酸水溶液(20mL)酸化至pH2。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤(20mL×3)，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.52(d,1H),7.16(d,1H),4.07-4.02(m,4H),3.99-3.94(m,3H),2.08-1.98(m,1H),2.10(br s,1H),2.11-1.95(m,2H)。
实施例175B
(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0-20℃下向实施例175A(0.65g)于甲醇(10mL)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.191g)。将反应混合物在0-20℃下搅拌2小时，用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.27(d,1H),6.48(d,1H),4.59(d,2H),4.07-3.98(m,4H),3.46(t,1H),2.10-1.95(m,4H)。
实施例175C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例157B中所述，通过用实施例175B代替实施例157A来制备标题化合物。
实施例175D
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例157C中所述，通过用实施例175C代替实施例157B来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.37(br,1H),8.67(s,1H),8.33(d,1H),7.17-7.07(m,4H),7.08(d,1H),6.89(d,1H),6.80-6.70(m,3H),6.07(dd,1H),5.59(d,1H),4.93(d,1H),4.85(d,1H),4.54-4.50(m,1H),4.40(d,1H),4.33-4.27(m,1H),3.83(dd,4H),3.77-3.73(m,1H),3.14-2.91(m,5H),2.82-2.79(m,2H),2.73(s,3H),2.67(s,1H),2.15(s,3H),1.92(dq,4H)。MS(ESI)m/z 916.4(M+H)+。
实施例176
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-噁烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例176A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-噁烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例164J中用实施例141G替代实施例149B来制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 985.3(M+H)+。
实施例176B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-噁烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例136O中用实施例176A替代实施例136N来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.79(d,1H),8.78(s,1H),7.50(d,1H),7.19(m,4H),6.86(m,2H),6.27(dd,1H),5.80(d,1H),5.18(dd,2H),4.85(dd,1H),4.47(m,2H),4.00(d,1H),3.60(dd,1H),3.58(br m,2H),3.44(m,2H),3.21(m,2H),3.10(m,2H),3.02(dd,1H),2.84(m,1H),2.55(m,3H),2.01(s,3H),1.99(s,3H),1.80(m,4H),1.59(m,2H)。MS(ESI)m/z 931.3(M+H)+。
实施例177
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例177A
2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)乙酸甲酯
将氢化钠(0.661g)分批加入至冰浴冷却的搅拌下的丙二酸甲酯叔丁酯(4.43mL)于二甲基甲酰胺(19.09mL)中的溶液中。然后去除冷却浴，并将混合物在环境温度下在氮气下搅拌20分钟。加入实施例7C(3.04g)于二甲基甲酰胺(2.73mL)中的溶液，并将所得混合物在80℃下搅拌45分钟，然后冷却至环境温度，并小心地倒入含有25mL饱和氯化铵水溶液的锥形瓶中。然后将混合物用1M HCl水溶液酸化至约pH 3，倒入分液漏斗中，并用两份乙醚萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于15mL二氯甲烷中，并在0℃下搅拌。使用加料漏斗向搅拌的混合物中逐滴加入TFA(10mL)。加入完成后，在0℃下继续搅拌10分钟。去除冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物浓缩并加入至乙酸乙酯中，并倒入分液漏斗中。将有机混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用盐水洗涤。用三份乙酸乙酯反萃取水层，并将有机层(乙醚和乙酸乙酯)合并，然后经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005681
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005682
Rf gold 120g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 227.4(M+H)+。
实施例177B
1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酸甲酯
在0℃下向搅拌下的实施例177A(1.2g)和1,2-二溴乙烷(1.495g)于无水二甲基甲酰胺(66.3mL)中的溶液中一次性加入碳酸铯(6.91g)，并在0℃下继续搅拌2小时。去除冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌。搅拌12小时后，剩余大量起始物质，并另外加入1.5g 1,2-二溴乙烷和7.0g碳酸铯，并将混合物再搅拌16小时。将混合物倒入600mL水中，并用5份二氯甲烷萃取。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过使用TeledyneIscoRediSep Rf金80g硅胶柱(使用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，在
Figure BDA0002450174970005691
Teledyne Isco系统上进行快速色谱法来纯化。MS(APCI)m/z 253.3(M+H)+。
实施例177C
(1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环丙基)甲醇
在氮气下于0℃下向实施例177B(770mg)的搅拌溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝(16.79mL，1M的二氯甲烷溶液)，并将混合物在0℃下再搅拌30分钟。加入水(10mL)并加入饱和罗谢尔盐(Rochelle’s salt)水溶液(酒石酸钾钠四水合物，5mL)，并将混合物剧烈搅拌30分钟。去除有机层，并用三份乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005692
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005693
Rf gold 12g硅胶柱(用20-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 225.4(M+H)+。
实施例177D
4-(二甲氧基甲基)-2-(1-(甲氧基甲基)环丙基)嘧啶
向实施例177C(145mg)和碘甲烷(81μL)的搅拌溶液中一次性加入氢化钠(31.0mg)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。通过加入几滴饱和氯化铵水溶液淬灭混合物。将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970005694
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005701
Rf gold 12g硅胶柱(用10-60％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 239.4(M+H)+。
实施例177E
2-(1-(甲氧基甲基)环丙基)嘧啶-4-甲醛
向实施例177D(134mg)于四氢呋喃(3.5mL)中的搅拌溶液中加入水1摩尔浓度的盐酸水溶液，并将混合物在55℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物倒入含有饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中，并用三份二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗标题产物，其未经纯化即用于下一步。MS(APCI)m/z 211.4(M+H+H2O)+。
实施例177F
(2-(1-(甲氧基甲基)环丙基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例177E(100mg)于四氢呋喃(3.5mL)中的搅拌溶液中一次性加入硼氢化钠(39.4mg)，然后加入1mL甲醇。将混合物搅拌30分钟，然后通过小心加入3mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并再搅拌15分钟。将混合物倒入分液漏斗中，用水稀释，然后用4份二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005702
TeledyneIsco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005703
Rf gold 12g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 194.4(M+H)+。
实施例177G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使用实施例164J中所述的条件，用实施例177F替代实施例149B来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 985.3(M+H)+。
实施例177H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使用实施例139G中所述的条件，用实施例177G替代实施例139F来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.76(s,1H),8.66(d,1H),7.34(d,1H),7.26-7.09(m,4H),6.93-6.77(m,2H),6.24(dd,1H),5.78(d,1H),5.07(q,2H),5.01-4.93(m,1H),4.53-4.38(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.53-3.34(m,2H),3.27(s,3H),3.21-2.87(m,6H),2.79(s,3H),2.75-2.55(m,2H),1.97(d,6H),1.23(q,H),1.05(q,2H)。MS(APCI)m/z 929.2(M+H)+。
实施例178
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(噁烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例178A
(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)甲醇
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(300mg)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(500mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(290mg)和磷酸三钾(1.5g)于四氢呋喃(6.9mL)和水(1.7mL)中的溶液用氮气吹扫。将反应搅拌过夜。将1-吡咯烷碳二硫代甲酸铵盐(68mg)加入反应中，并将反应搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应物，并在硅藻土上过滤。将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005711
Rf+40ggold硅胶柱上用庚烷中10-80％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(d,1H),7.39(d,1H),7.21-7.14(m,1H),5.60(t,1H),4.54(d,2H),4.33-4.25(m,2H),3.85-3.75(m,2H),2.61-2.52(m,2H)。
实施例178B
(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)甲醇
将含实施例178A(180mg)的四氢呋喃(4mL)加入至20mL Barnstead Hast C中Ra-Ni 2800水浆液(79mg)中，用氩气冲洗3次，用氢气冲洗并在50psi氢气下震荡20小时。混合物通过具有填有硅藻土的聚乙烯玻璃料的过滤漏斗过滤并浓缩。残余物通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002450174970005721
Rf+12g gold硅胶柱上用庚烷中10-80％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.72(d,1H),7.41-7.35(m,1H),5.57(t,1H),4.52(d,2H),3.96-3.88(m,2H),3.49-3.38(m,2H),3.06-2.95(m,1H),1.89-1.71(m,4H)。
实施例178C
叔丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(噁烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例139E(31mg)、实施例178B(24mg)和三苯基膦(32mg)于甲苯(40μL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(28mg)。将反应搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005722
Rf+12g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-9.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。物质未经进一步纯化即可使用。
实施例178D
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(噁烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例178C(22mg)于二氯甲烷(160μL)中的溶液中加入三氟乙酸(135μL)，并将反应搅拌5小时。将反应物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。将反应用三氟乙酸(170μl)淬灭，溶于DMSO(3mL)中，并通过在
Figure BDA0002450174970005731
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.77(d,1H),8.73(s,1H),7.45(d,1H),7.24-7.12(m,6H),6.96(d,1H),6.88(d,1H),6.83(dd,1H),6.14(dd,1H),5.66(d,1H),5.19-5.04(m,2H),4.66-4.57(m,1H),4.46(d,1H),4.36(dd,1H),3.98-3.90(m,1H),3.83(dd,1H),3.53-3.30(m,4H),3.12-3.02(m,3H),2.97-2.84(m,3H),2.79(s,3H),2.21(s,3H),1.92-1.75(m,4H)。MS(ESI)m/e 881.5(M+H)+。
实施例179
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例179A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-((S*)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中装入实施例131G(0.919g)和实施例16D(1.5g)。将烧瓶用隔片盖上，然后抽空并用氮气回填两次。经由注射器加入四氢呋喃(23mL)，并将混合物搅拌直至均匀。将混合物用冰水浴冷却，并搅拌10分钟，然后一次性加入三苯基膦(2.0g)。物质完全溶解后，一次性加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(1.350g)。将混合物抽空并用氮气回填两次，并去除冷却浴，以将反应混合物在环境温度下在氮气下搅拌16小时。将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970005732
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005733
Rf gold 120g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 545.3(M+H)+。
实施例179B
(R)-2-乙酰氧基-3-(4-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-((S*)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向4mL小瓶中装入实施例179A(0.129g)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.084g)，并盖上隔片。将浓硫酸(2.3mg)加入至第二个4mL小瓶中，用四氢呋喃(1.2mL)稀释，并盖上隔片。抽空两个小瓶并用氮气回填两次。将硫酸溶液转移至第一小瓶中，并将所得混合物搅拌16小时。将混合物倒入含有50mL饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中，并用两份乙酸乙酯萃取混合物。合并有机层并用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005741
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005742
Rf gold 12g硅胶柱(用20-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z625.2(M+H)+。
实施例179C
(R)-2-乙酰氧基-3-(4-溴-5-羟基-2-((2-((S*)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向配有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入实施例179B(1.525g)，然后加入四氢呋喃(30mL)。将烧瓶用隔片盖上，连接至氮气管线并用冰浴冷却。加入TBAF(四丁基氟化铵，2.5mL，1M的四氢呋喃溶液)，并将冷的混合物搅拌5分钟，然后浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005743
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005744
Rf gold 40g硅胶柱(用溶剂A＝2:1乙酸乙酯:乙醇，溶剂B＝庚烷；20-80％A至B线性梯度洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 509.1(M+H)+。
实施例179D
(2R)-2-乙酰氧基-3-(4-溴-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-((2-((S*)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向配有搅拌棒的20mL小瓶中加入实施例179C(962mg)、3,4-二氢-2H-吡喃(1.7mL)和二氯甲烷(1.7mL)中。加入对甲苯磺酸吡啶鎓(95mg)，并将混合物在环境温度下搅拌。在环境下搅拌9小时后，加入另外的3,4-二氢-2H-吡喃(1.7mL)、1.7mL二氯甲烷和45mg对甲苯磺酸吡啶鎓。将反应再搅拌24小时。将混合物倒入含有80mL饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中，并用三份二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005751
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005752
Rf gold 80g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化。MS(APCI)m/z 595.2(M+H)+。
实施例179E
(2R)-2-乙酰氧基-3-(4-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-((2-((S*)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例179D(1.0g)、甲基氯化锌(2.5mL，2M的四氢呋喃溶液)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.093g)和QPHOS(1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁)(0.120g)于四氢呋喃(5.0mL)中的混合物通过在混合物中鼓入氮气3分钟而脱气。然后将混合物在70℃下在氮气下搅拌40分钟。冷却至环境温度后，将混合物倒入含有饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中，并将混合物用三份乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005753
Teledyne Isco系统上使用TeledyneIsco
Figure BDA0002450174970005754
Rf gold 80g硅胶柱(用10-60％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 529.3(M+H)+。
实施例179F
(2R)-2-羟基-3-(4-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-((2-((S*)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例179E(848mg)于乙醇(10.5mL)中的溶液中加入无水碳酸钾(887mg)，并将混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释并用水:盐水的1:1混合物洗涤一次。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005761
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005762
Rf gold 40g硅胶柱(用10-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 487.1(M+H)+。
实施例179G
(2R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(4-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-((2-((S*)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例179F(780mg)于叔丁醇(14.0mL)和实施例1D(826mg)中的溶液中加入无水碳酸铯(1.6g)，并将混合物在65℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，将混合物倒入含有水与盐水的1:1混合物的125mL分液漏斗中。用三份乙酸乙酯萃取混合物。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005763
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005764
Rf gold 80g硅胶柱(用溶剂A＝2:1乙酸乙酯:乙醇，溶剂B＝庚烷；5-50％A至B线性梯度洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z795.2(M+H)+。
实施例179H
(2R)-2-(((S)-5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(4-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-((2-((S*)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在配有搅拌棒的20mL小瓶中装入实施例179G(850mg)、实施例73D(1198mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)
(ATAPHOS)和碳酸铯(1047mg)。将烧瓶盖上隔片，抽空并用氮气回填两次。引入新鲜脱气的四氢呋喃(11mL)和水(2.7mL)，并将反应混合物抽空并在搅拌下再次用氮气回填两次。将混合物在环境温度下搅拌24小时。将混合物倒入含有约80mL饱和盐水溶液的分液漏斗中，并用两份乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005771
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005772
Rf gold 80g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1387.2(M+H)+。
实施例179I
(R)-2-(((S)-5-(3-氯-4-(((R)-1-羟基-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-4-甲基-2-((2-((S*)-四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实施例179H(1.08g)于环戊基甲基醚(5.2mL)中的搅拌混合物中加入3M HCl的环戊基甲基醚溶液(5.19mL)，并将混合物搅拌5分钟。将混合物倒入含有100mL饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中，并用两份乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005773
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005774
Rf gold 40g硅胶柱(用溶剂A＝2:1乙酸乙酯:乙醇，溶剂B＝庚烷；5-50％A至B线性梯度洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 998.8(M+H)+。
实施例179J
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-20-甲基-10-({2-[(2S*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实施例179I(705mg)于二甲基甲酰胺(70.5mL)中的混合物中加入碳酸铯(2.3g)，并将该反应混合物在环境温度下搅拌24小时。将混合物倒入含有600mL水的分液漏斗中，并用三份乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用三份水和饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005781
Teledyne Isco系统上使用TeledyneIsco
Figure BDA0002450174970005782
Rf gold 40g硅胶柱(用溶剂A＝2:1乙酸乙酯:乙醇，溶剂B＝庚烷；5-50％A至B线性梯度洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 827.2(M+H)+。
实施例179K
(7R,16S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-10-({2-[(2S*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向搅拌下的实施例179J(120mg)和三乙胺(60.7μL)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中一次性加入对甲苯磺酰氯(55.3mg)。将混合物搅拌3小时，并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005783
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005784
Rf gold 12g硅胶柱(用溶剂A＝2:1乙酸乙酯:乙醇，溶剂B＝庚烷；5-50％A至B线性梯度洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 981.2(M+H)+。
实施例179L
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
实施例179L根据如实施例73J所述的程序，用实施例179K替代实施例73I来合成。MS(APCI)m/z 931.1(M+H)+。
实施例179M
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例179M根据如实施例73K所述的程序，用实施例179L替代实施例73J来合成。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 2.23(s,3H),2.70-2.77(m,2H),2.79(s,3H),2.83-2.95(m,1H),2.95-3.24(m,4H),3.28-3.47(m,4H),3.77(s,3H),3.87(dd,1H),4.36(dd,1H),4.47(d,1H),4.59(q,1H),5.18(q,2H),5.67(d,J＝2.7Hz,1H),6.16(dd,1H),6.84(dd,1H),6.88-6.93(m,1H),6.97(d,1H),7.06(t,1H),7.13-7.24(m,6H),7.47(td,1H),7.51-7.58(m,2H),8.75(s,1H),8.89(d,1H)。MS(APCI)m/z 881.4(M+H)+。
实施例180
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2R*)-氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例179M的合成和纯化过程中分离出实施例180。MS(APCI)m/z881.4(M+H)+。
实施例181
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例181A
1-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇
将4-甲基哌啶-4-醇(190mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)和N,N-二异丙基乙胺(480μL)于乙腈(3.5mL)中的溶液加热至80℃，保持4小时，并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005801
Rf+24g gold硅胶柱上，用二氯甲烷中0-65％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.28(d,1H),6.64(d,1H),5.36(t,1H),4.38-4.29(m,3H),4.17-4.07(m,2H),3.45-3.34(m,2H),1.53-1.34(m,4H),1.13(s,3H)。
实施例181B
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例164I(65mg)和实施例181A(27mg)于甲苯(200μL)和四氢呋喃(200μL)中的溶液中加入三苯基膦(63mg)，然后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(42mg)，并将反应在50℃下搅拌1小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005802
Rf+12g gold硅胶柱上，用二氯甲烷中0.5-10％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),8.31(d,1H),7.25-7.14(m,4H),6.86(d,1H),6.81(dd,1H),6.66(d,1H),6.02(dd,1H),5.67(d,1H),4.98-4.81(m,2H),4.79-4.70(m,1H),4.50-4.35(m,3H),4.21-4.12(m,2H),3.63(dd,1H),3.46-3.37(m,2H),2.86(d,1H),2.72-2.59(m,2H),2.48-2.20(m,5H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),1.90(s,3H),1.55-1.35(m,4H),1.14(s,3H),1.07(s,9H)。
实施例181C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例181B(64mg)于二氯甲烷(320μL)中的溶液中加入三氟乙酸(310μL)，并将反应搅拌5小时。将反应物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970005811
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中10-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(s,1H),8.29(d,1H),7.23-7.10(m,5H),6.86-6.77(m,2H),6.64(d,1H),6.23(dd,1H),5.78(d,1H),5.01-4.84(m,3H),4.53-4.37(m,2H),4.20-4.10(m,1H),3.56(dd,1H),3.47-3.35(m,2H),3.33-2.84(m,9H),2.81(s,3H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.54-1.34(m,2H),1.14(s,3H)。MS(ESI)m/z 958.4(M+H)+。
实施例182
(7R,16R)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例182A
(7R,16R)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例138L中所述，用三氟(氧杂环丁烷-3-基)硼酸钾代替环丁基三氟硼酸钾来制备标题化合物。反应完成后，混合物通过硅藻土过滤，将滤床用乙酸乙酯洗涤，并将合并的洗脱份真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 877.3。
实施例182B
(7R,16R)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例138M中所述，用实施例182A代替实施例138L来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δppm 8.85(d,1H),8.49(s,1H),7.73(d,1H),7.65(dd,1H),7.42(ddd,1H),7.07-6.98(m,3H),6.73(d,1H),6.60(m,2H),6.14(bs,1H),5.70(bd,1H),5.10(m,2H),5.0(m,3H),4.87(m,1H),4.76(m,1H),4.37(m,1H),4.27(bm,1H),4.15(bm,1H),3.85(s,3H),3.5(bm,2H),2.91(bm,9H),2.55(bm,7H)。MS(APCI)m/z 849.2(M+H)+。
实施例183
(7R,16R)-1-溴-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例138M中所述，通过用实施例138K代替实施例138L来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,氯仿-d)δppm 8.86(d,1H),8.46(s,1H),7.73(bd,1H),7.66(dd,1H),7.43(ddd,1H),7.07-7.02(m,3H),6.99(d,1H),6.60(m,2H),6.19(bs,1H),5.76(bd,1H),5.15-5.17(m,2H),5.03(bs,1H),4.29(d,1H),4.16(bs,1H),3.85(s,3H),3.49(bm,2H),2.91(bm,10H),2.55(bm,6H)。MS(APCI)m/z871.0(M+H)+。
实施例184
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例184A
(2-(4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
将4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶盐酸盐(240mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(125mg)和N,N-二异丙基乙胺(500μL)于乙腈(2.2mL)中的溶液加热至80℃，保持2小时，并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005821
Rf+24ggold硅胶柱上，用二氯甲烷中5-65％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.33(d,1H),6.70(d,1H),5.39(t,1H),4.46-4.37(m,1H),4.35(d,2H),3.60-3.40(m,6H),3.28-3.14(m,5H),1.86-1.74(m,2H),1.71-1.52(m,2H)。
实施例184B
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例164I(50mg)和实施例184A(28mg)于甲苯(150μL)和四氢呋喃(150μL)中的溶液中加入三苯基膦(49mg)，然后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(32mg)，并将反应物温热至50℃，保持3小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005831
Rf+4g gold硅胶柱上，用二氯甲烷中0.5-9.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例184C
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例184B(56mg)于二氯甲烷(260μL)中的溶液中加入三氟乙酸(250μL)，并将反应搅拌5小时。将反应物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970005832
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.72(s,1H),8.32(d,1H),7.25-7.07(m,5H),6.80(d,1H),6.76-6.66(m,2H),6.23-6.15(m,1H),5.83(d,1H),5.03-4.80(m,3H),4.51-4.34(m,4H),3.63-3.36(m,8H),3.28-3.15(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.75-2.58(m,2H),2.45(brs,4H),2.23(s,3H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.87-1.74(m,2H),1.73-1.50(m,3H)。MS(ESI)m/z 1034.5(M+H)+。
实施例185
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例185A
如实施例157A中所述，通过用2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。
实施例185B
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例157B中所述，通过用实施例185A代替实施例157A来制备标题化合物。
实施例185C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例157C中所述，通过用实施例185B代替实施例157B来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.44(br,1H),8.77-8.71(m,2H),7.36(d,1H),7.25-7.11(m,6H),6.96(d,1H),6.90-6.78(m,2H),6.15(dd,1H),5.66(d,1H),5.16(d,1H),5.08(d,1H),4.58(q,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H),3.85(dd,1H),3.07(br,2H),2.94-2.84(m,2H),2.80(s,3H),2.72(t,2H),2.54(d,2H),2.21(s,3H),2.07(dd,2H),1.49(t,2H),1.30-1.21(m,1H),0.95(s,6H)。MS(ESI)m/z 905.3(M+H)+。
实施例186
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例186A
(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例157A中所述，通过用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。
实施例186B
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例157B中所述，通过用实施例186A代替实施例157A来制备标题化合物。
实施例186C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例157C中所述，通过用实施例186B代替实施例157B来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.79(d,1H),8.75(s,1H),7.42(d,1H),7.27-7.12(m,6H),6.96(d,1H),6.87(d,1H),6.82(dd,1H),6.16(dd,1H),5.66(d,1H),5.18(d,1H),5.11(d,1H),4.60(q,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H),4.33(d,1H),4.32(d,1H),3.89-3.80(m,3H),3.39(s,3H),3.07(s,6H),2.94-2.86(m,1H),2.80(s,3H),2.76(s,3H),2.58(dd,2H),2.47(s,3H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 879.3(M+H)+。
实施例187
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例187A
2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在500mL圆底烧瓶中将2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(3.57g)和4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基硼酸(15.7g)的混合物悬浮在预先脱气的二噁烷(140mL)中。将碳酸钾(10.75g)溶解于预先脱气的水(21.5mL)中，并加入至反应混合物中。将反应混合物超声处理几分钟，以使试剂完全溶解。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.050g)，并将反应混合物置于氩气气氛下，然后在80℃下加热。在30分钟、1小时和2小时进一步加入氯嘧啶试剂。7小时后，将反应物用250mL二氯甲烷和200mL水稀释，并将水层用3×150mL二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法使用SiO2 cartridge
Figure BDA0002450174970005861
KPSil 340g，流速为200毫升/分钟和环己烷中0-10％乙酸乙酯的梯度来纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.99(d,1H),8.42(d,2H),7.79(d,1H),6.96(d,2H),4.06(s,3H),1.02(s,9H),0.26(s,6H)。
实施例187B
(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实施例187A(14.06g)于四氢呋喃(100mL)和甲醇(200mL)中的溶液中加入硼氢化钠(5.40g)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用400mL饱和氯化铵水溶液淬灭。减压去除有机溶剂，并将所得物质用300mL二氯甲烷稀释。分离各层，并用3×200mL二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法使用SiO2 cartridge
Figure BDA0002450174970005871
KPSil 340g，流速为100毫升/分钟和环己烷中0-20％乙酸乙酯的梯度来纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.70(d,1H),8.36(d,2H),7.08(d,1H),6.94(d,2H),4.78(d,H),3.67(t,1H),1.00(s,9H),0.24(s,6H)。
实施例187C
三氟甲烷磺酸4-(4-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基酯
向实施例187B(665mg)和4,4'-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)(678mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙胺(836μL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于四氢呋喃(8mL)中，并加入四丁基氟化铵(1.0M的四氢呋喃溶液，2.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使残余物溶解在二氯甲烷(8mL)和吡啶(2mL)的混合物中。将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入三氟甲磺酸酐(372μL)。将反应混合物升温至室温，并搅拌15分钟。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970005872
Teledyne Isco系统上，用庚烷中0-30％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.82(dd,1H),8.47(dd,2H),7.68(d,1H),7.50(dd,2H),7.42-7.27(m,9H),6.89-6.81(m,4H),4.40(s,2H),3.79(d,6H)。MS(ESI)m/z659.1(M+Na)+。
实施例187D
(4-(4-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
向实施例187C(318mg)、二甲基氧化膦(68.3mg)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽，14.5mg)和磷酸三钾(117mg)于脱气的N,N-二甲基甲酰胺(1.25mL)中的悬浮液中加入乙酸钯(II)(5.6mg)。将混合物加热至120℃过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩，并且残余物通过在
Figure BDA0002450174970005881
Teledyne Isco系统上，用二氯甲烷中1-10％含有7N氨的甲醇洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.84(d,1H),8.55-8.44(m,2H),7.81(ddd,2H),7.69(dd,1H),7.51(dd,2H),7.43-7.36(m,4H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.16(m,3H),6.89-6.81(m,4H),4.42(d,2H),3.79(s,6H),1.78(s,3H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z 565.2(M+H)+。
实施例187E
(4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
向实施例187D(99mg)于二氯甲烷(0.85mL)和甲醇(0.85mL)的混合物中的溶液中加入甲酸(0.85mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟。通过加入固体碳酸氢钠(2g)淬灭反应混合物。用水(5mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450174970005882
Teledyne Isco系统上，用二氯甲烷中1-10％含有7N氨的甲醇洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1HNMR(501MHz,CDCl3)δppm 8.80(d,1H),8.62-8.55(m,2H),7.91-7.80(m,2H),7.27(d,1H),4.84(d,2H),3.48(t,1H),1.80(s,3H),1.78(s,3H)。MS(ESI)m/z 263.2(M+H)+。
实施例187F
甲烷磺酸(2-(4-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲酯
如实施例101B中所述，通过用实施例187E代替实施例101A来制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 341.2(M+H)+。
实施例187G
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例101C中所述，通过分别用实施例187F和实施例164I代替实施例101B和实施例65M来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.87(d,1H),8.62(s,1H),8.61-8.56(m,2H),7.92-7.83(m,2H),7.61(d,1H),7.05(ddt,2H),6.98-6.90(m,2H),6.74(s,2H),5.97(dd,1H),5.91(t,1H),5.24-5.11(m,2H),5.01(q,1H),4.53(dd,1H),4.32(dd,1H),3.55(dd,1H),3.08(dd,1H),2.88(dd,1H),2.73-2.53(m,5H),2.46(bs,4H),2.29(s,3H),2.14(s,3H),1.98(s,3H),1.81(s,3H),1.77(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 1053.4(M+H)+。
实施例187H
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例172B中所述，通过用实施例187G代替实施例172A来制备标题化合物。1HNMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.96(d,1H),8.76(s,1H),8.51(dd,2H),8.01-7.88(m,2H),7.60(d,1H),7.27-7.10(m,4H),6.94(d,1H),6.83(dd,1H),6.28(dd,1H),5.79(d,1H),5.36-5.18(m,2H),4.93(dt,1H),4.57-4.35(m,2H),3.66(dd,1H),3.17-2.93(m,4H),2.91-2.75(m,5H),1.99(s,3H),1.96(s,3H),1.72(s,3H),1.69(s,3H)。MS(ESI)m/z 997.5(M+H)+。
实施例188
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(噁烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例188A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(噁烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例164I(50mg)和实施例178B(18mg)于甲苯(155μL)和四氢呋喃(155μL)中的溶液中加入三苯基膦(49mg)，然后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(32mg)。将混合物加热至50℃，保持2.5小时，然后在环境温度下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005901
Rf+4g gold硅胶柱上，用二氯甲烷中0.5-8.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例188B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(噁烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例188A(54mg)于二氯甲烷(270μL)中的溶液中加入三氟乙酸(270μL)，并将反应搅拌5小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并使残余物溶于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970005902
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.77-8.68(m,2H),7.45(d,1H),7.22-7.10(m,5H),6.84(d,1H),6.73(dd,1H),6.20(dd,1H),5.82(d,1H),5.18-5.02(m,2H),4.92-4.82(m,1H),4.49-4.38(m,2H),3.96-3.87(m,2H),3.59(dd,1H),3.48-3.37(m,4H),3.11-3.00(m,2H),2.99-2.89(m,2H),2.73-2.60(m,2H),2.44(brs,2H),2.22(s,3H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.89-1.73(m,6H)。MS(ESI)m/z926.9(M-H)-。
实施例189
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-({2-[(2R*,5S*)-5-甲基氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例189A
5-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺
通过在实施例131A中用(2R,5R)-5-甲基四氢呋喃-2-甲酸替代四氢呋喃-3-甲酸来制备标题化合物。MS(DCI)m/z 130.0(M+H)+。
实施例189B
5-甲基四氢呋喃-2-碳酰亚胺酸甲酯
通过在实施例131B中用实施例189A替代实施例131A来制备标题化合物。
实施例189C
5-甲基四氢呋喃-2-甲脒
通过在实施例131C中用实施例189B替代实施例131B来制备呈盐酸盐形式的标题化合物。MS(DCI)m/z 129.0(M+H)+。
实施例189D
4-(二甲氧基甲基)-2-(5-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶
通过在实施例65C中用实施例189C替代实施例65B来制备标题化合物。MS(DCI)m/z239.0(M+H)+。
实施例189E
(2-((2R*,5S*)-5-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例65D中用实施例189D代替实施例65C来制备标题化合物。将粗产物进行超临界流体色谱法：21×250mm(5μ)YMCAmylose-C柱，超临界二氧化碳中25％异丙醇，60毫升/分钟，3.5分钟的总时间。分离出四种产物。将第二产物在Redi-sep机上在40g Redi-sep Gold柱上，使用20分钟内二氯甲烷中0.5-7.0％甲醇进一步纯化。相对立体化学被指定为反式，但绝对立体化学任意指定。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(s,1H),7.42(s,1H),5.61(t,1H),4.88(dd,1H),4.58(d,2H),4.09(m,1H),3.10(m,1H),2.05(m,3H),1.62(m,1H)1.11(s,3H)。MS(DCI)m/z 195.0(M+H)+。
实施例189F
甲烷磺酸(2-((2R*,5S*)-5-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲酯
通过在实施例89C中用实施例189E替代实施例89B来制备标题化合物。
实施例189G
叔丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-({2-[(2R*,5S*)-5-甲基氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向含实施例189F(113mg)的二甲基甲酰胺(1.0mL)中加入实施例139E(225mg)，然后加入碳酸铯(200mg)。将反应混合物搅拌过夜，并在LunaTM 250×50mm柱上，用0.1％TFA水溶液中40-80％CH3CN的梯度和125毫升/分钟的流速来纯化。收集主峰，并以125毫升/分钟使用20-80％再运行，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 937.6(M+H)+。
实施例189H
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-({2-[(2R*,5S*)-5-甲基氧杂环戊烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例136O中用实施例189G替代实施例136N来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d,1H),8.76(s,1H),7.50(d,1H),7.21(m,4H),6.96(m,1H),6.83(m,1H),6.80(dd,1H),6.18(dd,1H),5.62(d,1H),5.17(dd,2H),4.91(dd,1H),4.60(dd,1H),4.48(d,1H),4.38(m,1H),4.10(m,1H),3.82(dd,1H),3.62(br m,3H),3.08(m,2H),2.96(m,1H),2.76(m,1H),2.55(m,1H),2.41(m,1H),2.25(m,2H),2.10(m,3H),1.64(m,1H),1.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 881.4(M+H)+。
实施例190
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羟基甲基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例190A
2-(1-(羟基甲基)环丙基)嘧啶-4-甲醛
如实施例177E所述，用实施例177C替代实施例177D来合成实施例190A。MS(APCI)m/z 197.4(M+H+H2O)+。
实施例190B
2-(1-(羟基甲基)环丙基)嘧啶-4-甲醛
在环境温度下向搅拌下的实施例190A(65mg)于二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中一次性加入4,4'-二甲氧基三苯甲基氯(130mg)。向混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(66.9μL)，并将反应在环境温度下搅拌30分钟，然后将其浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970005931
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970005932
Rf gold 12g硅胶柱(用0-40％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)进行快速色谱法来纯化。MS(APCI)m/z 481.3(M+H)+。
实施例190C
(2-(1-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)环丙基)嘧啶-4-基)甲醇
根据如实施例177F所述的程序，用实施例190B替代实施例177E来合成实施例190C。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.63(d,1H),7.47-7.37(m,2H),7.34-7.24(m,7H),7.23-7.16(m,1H),6.93-6.85(m,3H),6.52(s,1H),5.57(t,1H),4.49(d,2H),3.73(s,6H),3.53(s,2H),1.28-1.18(m,2H),1.04-0.93(m,2H)。
实施例190D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羟基甲基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使用实施例139F中所述的条件，用实施例190C替代实施例139D来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 985.3(M+H-DMTr)+。
实施例190E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羟基甲基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使用实施例139G中所述的条件，用实施例190D替代实施例139F来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d66)δppm 8.75(s,1H),8.65(d,1H),7.32(d,1H),7.23-7.11(m,4H),6.89-6.83(m,1H),6.80(dd,1H),6.25(dd,1H),5.77(d,1H),5.18-5.01(m,2H),4.96-4.84(m,1H),4.54-4.39(m,2H),3.89(s,2H),3.66-3.54(m,4H),3.25-2.91(m,6H),2.89-2.82(m,2H),2.80(s,3H),2.50-2.40(m,1H),1.99(s,3H),1.95(s,3H),1.17(q,2H),1.04(q,2H)。MS(APCI)m/z 915.2(M+H)+。
实施例191
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例191A
2-(3-(二氟甲基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向3-(二氟甲基)苯甲脒盐酸盐(50mg)于乙醇(1.2mL)中的溶液中加入溶于乙醇(1mL)中的4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(46.1mg)。随后加入乙醇钠(32.9mg)，并将反应混合物加热至70℃过夜。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 281.40(M+H)+。
实施例191B
2-(3-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲醛
向实施例191A(108mg)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入HCl水溶液(385μL；6M)，并将反应混合物在55℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 235.40(M+H)+。
实施例191C
(2-(3-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例191B(121mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入NaBH4(39.1mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应混合物中加入氯化铵水溶液(10％)，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970005951
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970005952
Gold柱，用0-100％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 237.40(M+H)+。
实施例191D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(101mg)、实施例191C(29.5mg)、三苯基膦(65.4mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(57.4mg)，并用氩气净化15分钟。加入四氢呋喃(3.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，在80℃下搅拌4小时，然后在室温下再搅拌72小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并将有机相用水和盐水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970005953
系统(用二氯甲烷中0-50％甲醇洗脱)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1027.4(M+H)+。
实施例191E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例191D(26mg)于二氯甲烷(200μL)中的溶液中加入三氟乙酸(195μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，并真空浓缩。向残余物中加入乙醚(2.0mL)，并将混合物在4℃下存储48小时。滤出沉淀物，用乙醚洗涤，并在35℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.04(bs,1H),9.33(bs,1H),8.95(d,1H),8.78(s,1H),8.58(s,1H),8.55(d,1H),7.76(d,1H),7.73(m,1H),7.15(m,2H),7.59(d,1H),7.20-7.15(m,5H),6.94(d,1H),6.84(d,1H),6.28(dd,1H),5.78(s,1H),5.28(d,1H),5.25(d,1H),4.91(m,1H),4.47(m,2H),3.65-2.95(m,10H),2.85-2.80(m,5H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
实施例192
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例192A
2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
向3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐于二噁烷溶液(1mL)中的溶液中加入三乙胺(465μL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(150mg)，并将反应混合物在
Figure BDA0002450174970005961
微波中于80℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 230.40(M+H)+。
实施例192B
(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实施例192A(195mg)于甲醇(5mL)中的溶液中加入NaBH4(48.3mg)，并将反应混合物搅拌6小时。加入另外的NaBH4(16.1mg)，并将反应搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入水，并将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经由Horizon
Figure BDA0002450174970005971
干燥并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 202.0(M+H)+。
实施例192C
甲烷磺酸(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
将实施例192B(50mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷(2.5mL)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(104μL)和甲磺酰氯(25μL)，并将反应混合物在冷却下搅拌1小时。将盐水加入反应混合物中，并用二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 280.0(M+H)+。
实施例192D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(20mg)、实施例192C(13.8mg)和二甲基甲酰胺(82μL)。加入碳酸铯(24.2mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟。将反应混合物加入冷的碳酸氢钠水溶液(5％)中。5分钟后滤出沉淀物，并用冷水洗涤两次。将沉淀物在30℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 992.40(M+H)+。
实施例192E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例192D(22.4mg)于二氯甲烷(174μL)中的溶液中加入三氟乙酸(174μL)。将混合物在环境温度下搅拌6小时并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm5μm柱，5-95％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.01(bs,1H),9.35(bs,1H),8.77(s,1H),8.44(d,1H),7.20(m,2H),7.15(m,2H),6.94(d,1H),6.83(m,2H),6.24(dd,1H),5.77(s,1H),5.00(d,1H),4.95(d,1H),4.90(m,1H),4.50-4.40(m,6H),3.60-2.95(m,10H),2.85-2.80(m,5H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 936.20(M+H)+。
实施例193
(7R,16R)-19-氯-1-环戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基
-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例193A
(7R,16R)-19-氯-1-环戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
如实施例138L中所述，用环戊基三氟硼酸钾代替环丁基三氟硼酸钾来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 889.4(M+H)+。
实施例193B
(7R,16R)-19-氯-1-环戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例138M中所述，用实施例193A代替实施例138L，制备呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δppm 8.83(d,1H),8.33(s,1H),7.78(d,1H),7.64(dd,1H),7.49(ddd,1H),7.15(m,2H),7.06(td,1H),6.95(d,2H),6.79(d,1H),6.74(dd,1H),6.20(d,1H),5.69(dd,1H),5.23-5.16(m,2H),5.13(bm,1H),4.32-4.30(dd,1H),4.26-4.23(m,1H),3.84(s,3H),3.62-3.44(bm,4H),3.32(m,1H),3.25(bm,1H),3.14-3.05(m,2H),3.01-2.98(m,1H),2.90(s,3H),2.89-2.84(m,1H),2.70(bm,2H),2.37(s,3H),2.05-1.99(m,1H),1.92-1.80(m,5H),1.69-1.64(m,2H)。MS(ESI)m/z 861.4(M+H)+。
实施例194
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例194A
2-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向4-(二氟甲基)苯甲脒盐酸盐(50mg)于乙醇(1.2mL)中的溶液中加入溶于乙醇(1mL)中的4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(46.1mg)。加入乙醇钠(32.9mg)，并将反应混合物加热至70℃过夜。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 281.4(M+H)+。
实施例194B
2-(4-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲醛
向实施例194A(91mg)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入HCl水溶液(325μL；6摩尔浓度溶液)，并将反应混合物在55℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 235.4(M+H)+。
实施例194C
2-(4-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例194B(108mg)于四氢呋喃(7mL)中的溶液中加入NaBH4(34.9mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应混合物中加入氯化铵水溶液(10％)，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006001
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970006002
Gold柱，用0-100％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 237.4(M+H)+。
实施例194D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(101mg)、实施例194C(34.1mg)、三苯基膦(114mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(74.6mg)并用氩气吹扫15分钟。加入四氢呋喃(3.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，在80℃下搅拌2小时，并在室温下再搅拌72小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，并将有机相用水和盐水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970006003
系统(用二氯甲烷中0-50％甲醇洗脱)上进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1027.4(M+H)+。
实施例194E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例194D(28mg)于二氯甲烷(200μL)中的溶液中加入三氟乙酸(200μL)。将混合物在环境温度下搅拌20小时，并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm5μm柱，5-95％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.04(bs,1H),9.36(bs,1H),8.96(d,1H),8.77(s,1H),8.53(d,2H),7.75(d,2H),7.60(d,1H),7.15-7.00(m,5H),6.88(m,1H),6.83(m,1H),6.28(dd,1H),5.78(s,1H),5.27(d,1H),5.22(d,1H),4.92(m,1H),4.47(m,2H),3.65-2.95(m,10H),2.85-2.80(m,5H),1.97(s,3H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
实施例195
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例195A
1-(甲氧基甲基)环丁烷甲腈
向搅拌下的1-(羟基甲基)环丁烷甲腈(1000mg)和碘甲烷(1.125mL)于乙腈(36mL)中的溶液中分批加入氢化钠(432mg)。将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟，并通过逐滴加入1.5mL饱和氯化铵水溶液小心地淬灭。然后将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970006011
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006012
Rf gold 40g硅胶柱(用5-40％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 3.55(s,2H),3.34(s,3H),2.42-2.31(m,2H),2.17-2.08(m,2H),2.07-1.98(m,2H)。
实施例195B
1-(甲氧基甲基)环丁烷甲脒
在氮气下在0℃下将2M三甲基铝的甲苯溶液(4.67mL)缓慢加入至磁力搅拌的氯化铵(500mg)的甲苯(11.5mL)悬浮液中。加完后，移去冰水浴，并将混合物在室温下搅拌2小时，直到气体停止逸出为止。加入实施例195A(650mg)于甲苯(5.75mL)中的溶液，并将混合物在80℃下在氮气下搅拌12小时。冷却至0℃后，通过小心加入50mL甲醇淬灭混合物，并在室温下搅拌2小时。通过过滤去除物质，并用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液，得到粗标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.68-7.27(m,3H),3.66(s,2H),3.28(s,3H),2.40-2.22(m,3H),2.06-1.89(m,3H)。
实施例195C
4-(二甲氧基甲基)-2-(1-(甲氧基甲基)环丁基)嘧啶
将实施例195B(730mg)和4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(1.8g)溶于乙醇(7.5mL)中，并向混合物中加入21％乙醇钠的乙醇溶液(12mL)，温和地加热反应。将混合物在80℃下加热15小时，冷却至环境温度并浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，并将混合物搅拌2分钟，然后将其倒入含有50mL饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。用三份乙酸乙酯萃取混合物。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970006021
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006022
Rf gold 40g硅胶柱(用10-60％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1HNMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.80(d,1H),7.34(d,1H),5.26(s,1H),3.77(s,2H),3.34(s,6H),3.18(s,3H),2.49-2.43(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.03-1.91(m,1H),1.87-1.74(m,1H)。MS(APCI)m/z 253.4(M+H)+。
实施例195D
2-(1-(甲氧基甲基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
实施例195D根据如实施例177E所述的程序，用实施例195C替代实施例177D来合成。MS(APCI)m/z 225.4(M+H+H2O)+。
实施例195E
(2-(1-(甲氧基甲基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
实施例195E根据如实施例177F所述的程序，用实施例195D替代实施例177E来合成。MS(APCI)m/z 209.5(M+H)+。
实施例195F
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使用实施例164J中所述的条件，用实施例195E替代实施例149B来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 999.0(M+H)+。
实施例195G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使用实施例139G中所述的条件，用实施例195F替代实施例139F来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(d,1H),8.73(s,1H),7.42(d,1H),7.25-7.09(m,4H),6.87(d,1H),6.75(dd,1H),6.23(dd,1H),5.81(d,1H),5.11(q,2H),4.87(p,1H),4.44(d,2H),3.77(s,2H),3.65-3.57(m,2H),3.18(s,3H),2.95(dd,1H),2.75-2.60(m,2H),2.60-2.52(m,4H),2.47-2.38(m,5H),2.25(s,3H),2.19-2.05(m,2H),2.00-1.93(m,7H),1.85-1.71(m,1H)。MS(APCI)m/z 943.2(M+H)+。
实施例196
(7R,16R)-19-氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例196A
(7R,16R)-19-氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向配有搅拌棒的20mL微波容器中装入实施例138K(22mg)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(11.9mg)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(3mg)和CsCO3(50mg)，并用氮气脱气10分钟。加入新鲜脱气的二噁烷(2mL)和水(0.5mL)，并将反应混合物在手套箱中加热至90℃过夜。冷却至室温后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 888.4(M+H)+。
实施例196B
(7R,16R)-19-氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸三氟乙酸盐
如实施例138M中所述，通过用实施例196A代替实施例138L来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.21(bs,1H),9.39(bs,1H),8.86(d,1H),8.47(s,1H),7.59(d,1H),7.51(dd,1H),7.44(ddd,1H),7.19(d,1H),7.13(d,1H),7.05-7.00(m,2H),6.85(d,1H),6.77(d,1H),6.35(m,1H),6.06(d,1H),5.58(dd,1H),5.25-5.11(m,3H),4.30(bm,1H),4.12(dd,1H),3.74(s,3H),3.30-2.84(bm,9H),2.80(s,3H),2.68(dd,1H),2.45(m,4H),2.34(m,4H),2.07(bm,1H),1.81(bm,2H)。MS(APCI)m/z 859.4(M+H)+。
实施例197
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例197A
2-溴-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶
将(6-溴吡啶-2-基)甲醇(5g)、叔丁基二甲基氯癸烷)(4.41g)和咪唑(2.082g)的55mL N,N-二甲基甲酰胺在45℃下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并将混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.76(dd,1H),7.51(d,1H),7.45(d,1H),4.71(s,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。MS(ESI)m/z 302.0(M+H)+。
实施例197B
2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(2-甲氧基苯基)吡啶
使实施例197A(750mg)、(2-甲氧基苯基)硼酸(452mg)、PdCl2dppf-二氯甲烷加合物([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷，101mg)和碳酸钠(920mg)溶解于10mL二噁烷和5mL水中，经受若干真空/氮气循环，并加热到75℃，保持2小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法使用庚烷中2％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.81(dd,1H),7.69(m,2H),7.36(m,2H),7.13(d,1H),7.03(dd,1H),4.79(s,2H),3.81(s,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。MS(ESI)m/z 330.1(M+H)+。
实施例197C
(6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲醇
将四正丁基氟化铵(2.54mL，1M的四氢呋喃溶液)加入至含实施例197B(750mg)的40mL四氢呋喃中，并将混合物搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法使用庚烷中50％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 7.80(dd,1H),7.69(m,2H),7.39(m,2H),7.13(d,1H),7.05(dd,1H),5.40(t,1H),4.61(d,2H),3.82(s,3H)。MS(ESI)m/z216.1(M+H)+。
实施例197D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将实施例164I(50mg)、实施例197C(19.94mg)、三苯基膦(48.6mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(31.9mg)在0.5mL四氢呋喃和0.5mL甲苯中在50℃下搅拌1小时。粗混合物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯中0-10％甲醇，随后二氯甲烷中10％甲醇来纯化。将物质溶于10mL 1:1二氯甲烷/三氟乙酸中，并搅拌过夜。将混合物浓缩，并溶解于最少的甲醇和N,N-二甲基甲酰胺中，并使用Grace Revelris系统，
Figure BDA0002450174970006061
C18，150×30mm，10m柱，利用30分钟内0.1％TFA水溶液中30-75％乙腈梯度进行HPLC，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.47(br s,1H),8.76(s,1H),7.78(m,3H),7.42(m,2H),7.17(m,5H),7.06(dd,1H),6.92(d,1H),6.82(d,1H),6.26(dd,1H),5.79(s,1H),5.16(dd,2H),4.91(m,1H),4.46(m,2H),3.82(s,3H),3.56(dd,1H),3.19(m,3H),3.06(m,4H),2.95(m,2H),2.80(m,2H),2.79(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 950.2(M+H)+。
实施例198
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例198A
2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶
通过在实施例197A中用(2-溴吡啶-4-基)甲醇替代(6-溴吡啶-2-基)甲醇来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.32(d,1H),7.50(s,1H),7.34(d,1H),4.74(s,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。MS(ESI)m/z 302.0(M+H)+。
实施例198B
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-甲氧基苯基)吡啶
通过在实施例197B中用实施例198A替代实施例197A来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.55(d,1H),7.81(s,1H),7.71(d,1H),7.38(m,1H),7.19(d,1H),7.13(d,1H),7.04(dd,1H),4.78(s,2H),3.79(s,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。MS(ESI)m/z 330.1(M+H)+。
实施例198C
(2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基)甲醇
通过在实施例197C中用实施例198B替代实施例197B来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.56(d,1H),7.76(s,1H),7.68(dd,1H),7.39(ddd,1H),7.25(d,1H),7.14(d,1H),7.05(dd,1H),5.43(t,1H),4.58(d,2H),3.82(s,3H)。MS(ESI)m/z216.1(M+H)+。
实施例198D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例197D中用实施例198C替代实施例197C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.66(br s,1H),8.68(s,1H),8.63(d,1H),7.91(d,1H),7.42(m,2H),7.09(m,6H),7.06(dd,1H),6.82(d,1H),6.77(d,1H),6.19(dd,1H),5.71(s,1H),5.16(dd,2H),4.88(m,1H),4.37(m,2H),3.76(s,3H),3.34(m,2H),3.15(m,2H),3.02(m,4H),2.93(d,2H),2.78(m,2H),2.74(s,3H),1.88(s,6H)。MS(ESI)m/z 950.2(M+H)+。
实施例199
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例199A
2-吗啉并嘧啶-4-甲酸甲酯
将2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(200mg)、吗啉(111mg)和三乙胺(352mg)于二噁烷(4mL)中的混合物加热4小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 224.2(M+H)+。
实施例199B
(2-吗啉并嘧啶-4-基)甲醇
向冷却至0℃的实施例199A(20mg)于甲醇(5mL)中的溶液加入硼氢化钠(85mg)。在冷却下继续搅拌10分钟，并在室温下搅拌过夜。加入另外的硼氢化钠(42.4mg)，并在4小时后，再次加入硼氢化钠(21.2mg)。继续搅拌48小时。加入水(50mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 196.2(M+H)+。
实施例199C
甲烷磺酸(2-吗啉并嘧啶-4-基)甲酯
向冷却至0℃的实施例199B(44mg)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三乙胺(45.6mg)和甲磺酰氯(31mg)，并使反应混合物升温至环境温度。4小时后，加入三乙胺(0.02mL)和甲磺酰氯(0.007mL)，并继续搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 274.2(M+H)+。
实施例199D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例199C(14.85mg)、实施例164I(22mg)和CsCO3(26.6mg)于N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的混合物在环境温度下搅拌4天。加入水(1mL)和NaHCO3(饱和水溶液，2mL)，并将混合物搅拌2分钟。滤出物质，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 987.4(M+H)+。
实施例199E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G所述，用实施例199D代替实施例139F，将标题化合物制备为三氟乙酸盐。1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δppm 8.64(s,1H),8.30(d,1H),7.14-7.11(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.82(dd,1H),6.76-6.71(m,2H),6.25(dd,1H),5.93(d,1H),5.15(bm,1H),4.92(d,2H),4.55(dd,1H),4.33(dd,1H),3.77(m,4H),3.72(m,4H),3.58(dd,1H),3.53-3.15(bm,8H),3.12(dd,1H),2.98(dd,1H),2.91-2.88(dd,1H),2.90(s,3H),2.10(s,3H),1.97(s,3H)。MS(APCI)m/z930.3(M+H)+。
实施例200
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例200A
4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(3.8g)和叔丁基氯二苯基癸烷(7.23g)于二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入咪唑(3.58g)。将混合物在氮气下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(400mL)稀释。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在220柱上，并用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 383.3(M+H)+。
实施例200B
4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(7.30g)和4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(10.5g)于四氢呋喃(120mL)中的溶液中加入Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)钯(0)，1.58g)和饱和NaHCO3水溶液(60mL)。将混合物在氮气下于70℃下搅拌过夜。LC/MS显示标题化合物为主要峰。将混合物在真空下浓缩并将残余物用水(120mL)和乙酸乙酯(600mL)稀释。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载至220柱上，并用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 487.2(M+H)+。
实施例200C
4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶
向实施例200B(10g)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，1.2g)。将混合物在氢气(25psi)下搅拌4小时。将混合物过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 489.2(M+H)+。
实施例200D
4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己酮
向4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶(10g)于丙酮(70mL)和H2O(30mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(1.5g)。将混合物在回流下搅拌16小时。LC/MS显示标题化合物为主要峰。将混合物在真空下浓缩并将残余物用水(120mL)和乙酸乙酯(600mL)稀释。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在220柱上，并用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 445.3(M+H)+。
实施例200E
(1r,4r)-4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基环己醇
向冷却(-30℃)的4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己酮(1.8g)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入CH3MgBr(3mL，3.0M的乙醚溶液)。将混合物在氮气下于-30℃下搅拌2小时。将混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯(300mL)萃取，用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载到120g柱上，并用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 461.3(M+H)+。
实施例200F
(1r,4r)-4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基环己-1-醇
向实施例200E(350mg)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入CsF(594mg)和甲醇(5mL)。将混合物搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂，并将残余物用庚烷(50mL)湿磨。将残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，并蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 223.4(M+H)+。
实施例200G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例164J中所述，用实施例200F替代实施例149B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1015.3(M+H)+。
实施例200H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例200G(70mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(1mL)中。将物质装载至HPLC(
Figure BDA0002450174970006121
PLC 2020，LunaTM柱250×50mm)上，并用0.1％NH4OAc水溶液和乙腈(45分钟内10-85％)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.78-8.64(m,2H),7.41(d,1H),7.27-7.09(m,4H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),6.22(dd,1H),5.81(d,1H),5.22-5.02(m,2H),4.92-4.79(m,1H),4.44(d,2H),3.67-3.57(m,8H),3.03-2.92(m,1H),2.78(tt,1H),2.73-2.63(m,2H),2.22(s,3H),1.97(d,6H),1.88(dq,2H),1.78-1.66(m,2H),1.65-1.57(m,2H),1.49(td,2H),1.14(s,3H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+
实施例201
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例201A
(1s,4s)-4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基环己醇
如实施例200E中所述来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 461.3(M+H)+。
实施例201B
(1s,4s)-4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基环己醇
如实施例200F中所述，用实施例201A代替实施例200E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 223.4(M+H)+。
实施例201C
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例164J中所述，用实施例201B替代实施例149B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1015.3(M+H)+。
实施例201D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例201C(60mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(1mL)中。将混合物装载至HPLC(
Figure BDA0002450174970006131
PLC 2020，LunaTM柱250×50mm)上，并用0.1％NH4OAc水溶液和乙腈(45分钟内10-85％)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.80-8.71(m,2H),7.41(d,1H),7.28-7.12(m,4H),6.96-6.74(m,2H),6.25(dd,1H),5.78(d,1H),5.10(q,2H),4.98-4.83(m,1H),4.47(td,2H),3.00(dd,1H),2.92-2.84(m,2H),2.81(s,3H),1.98(d,7H),1.65(td,4H),1.47-1.35(m,2H),1.15(s,3H)。MS(ESI)m/z 959.3(M+H)+。
实施例202
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例202A
(2-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
向2-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(950mg)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(575mg)于四氢呋喃(16.9mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(9.7mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(460mg)，并用氮气吹扫反应并加热至75℃过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯和水稀释，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006132
Rf+120g gold硅胶柱上，用庚烷中5-80％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.70(d,1H),7.34(d,1H),7.12-7.04(m,1H),5.57(t,1H),4.52(d,2H),3.56-3.47(m,1H),3.28(s,3H),2.70-2.52(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.23-2.13(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.71-1.60(m,1H)。
实施例202B
(2-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-基)甲醇
将实施例202A(142mg)于四氢呋喃(4mL)中的溶液加入至20mL Barnstead Hast C中Ra-Ni 2800水浆液(145mg)中，并在50psi氢气和25℃下搅拌32小时。将溶液过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006141
Rf+12g gold硅胶柱上，用庚烷中0-70％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.68(d,1H),7.35(d,1H),5.56(t,1H),4.51(d,2H),3.47-3.39(m,1H),3.22(s,3H),2.87-2.74(m,1H),1.94-1.80(m,4H),1.68-1.44(m,4H)。
实施例202C
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例164I(30mg)和实施例202B(12mg)于甲苯(100μL)和四氢呋喃(100μL)中的溶液中加入三苯基膦(29mg)，然后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)，将反应加热至50℃，保持2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006142
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0.5-9％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.77-8.71(m,2H),7.41(d,1H),7.26-7.14(m,5H),6.91(d,1H),6.83(dd,1H),6.04(dd,1H),5.67(d,1H),5.18-5.01(m,2H),4.79-4.71(m,1H),4.51-4.36(m,2H),3.66(dd,1H),3.47-3.41(m,1H),3.22(s,3H),2.92-2.82(m,3H),2.72-2.60(m,3H),2.49-2.21(m,6H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),1.97-1.83(m,6H),1.71-1.60(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.05(s,9H)。
实施例202D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例202C(30mg)于二氯甲烷(150μL)中的溶液中加入三氟乙酸(150μL)，并将反应搅拌5小时。将反应物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970006151
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中5-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(s,1H),8.72(d,1H),7.41(d,1H),7.25-7.08(m,5H),6.88(d,1H),6.82(dd,1H),6.24(dd,1H),5.78(d,1H),5.19-5.02(m,2H),5.00-4.89(m,1H),4.54-4.37(m,2H),3.60(dd,1H),3.51-3.31(m,3H),3.30-2.75(m,14H),1.99(s,3H),1.96(s,3H),1.95-1.81(m,2H),1.74-1.45(m,4H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
实施例203
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例203A
4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基环己基)嘧啶
在室温下向NaH(60％油分散液，120mg)于四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中逐滴加入含实施例201A(328mg)的四氢呋喃(10mL)。将所得悬浮液搅拌一小时。向混合物中加入四正丁基溴化铵(13mg)和CH3I(200mg)。将混合物在45℃下搅拌两天。将混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯(300mL)萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 475.2(M+H)+。
实施例203B
(2-((1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基环己基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例200F中所述，通过用实施例203A代替实施例200E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 237.5(M+H)+。
实施例203C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例164J中所述，用实施例203B替代实施例149B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1027.4(M+H)+。
实施例203D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例203C(60mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(1mL)中。将混合物装载至HPLC(
Figure BDA0002450174970006161
PLC 2020，LunaTM柱250×50mm)上，并用0.1％NH4OAc水溶液和乙腈(45分钟内10-85％)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(s,1H),8.71(d,1H),7.40(d,1H),7.27-7.09(m,6H),6.87(d,1H),6.79(dd,1H),6.25(dd,1H),5.78(d,1H),5.19-5.01(m,3H),4.89(tt,1H),4.46(d,2H),3.62(dd,1H),3.09(s,4H),2.97(dd,1H),2.75(ddd,7H),1.97(d,8H),1.88-1.80(m,5H),1.67(dq,3H),1.43-1.29(m,3H),1.10(s,3H)。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
实施例204
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(1-羟基环己基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例204A
1-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)环己醇
在-78℃下将正丁基锂(3.35mL，2.5M的己烷溶液)历时1分钟加入至含实施例197A(2.3g)的50ml四氢呋喃中，并将混合物搅拌1分钟。加入环己酮(0.896g)，并使混合物升温至室温。1小时后，将混合物用pH 7缓冲液淬灭。加入乙酸乙酯，并将混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法使用庚烷中1-10％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 322.1(M+H)+。
实施例204B
1-(6-(羟基甲基)吡啶-2-基)环己醇
将四正丁基氟化铵(5.60mL，1M的四氢呋喃溶液)加入至含实施例204A(1.5g)的50ml四氢呋喃，并将混合物搅拌1小时。将混合物用pH 7缓冲液淬灭。加入乙酸乙酯，并将混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法，使用庚烷中1-50％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm7.74(dd,1H),7.48(d,1H),7.29(d,1H),5.32(t,1H),4.93(s,1H),4.53(d,2H),1.89(m,2H),1.68(m,4H),1.50(m,2H),1.24(m,2H)。MS(ESI)m/z 208.2(M+H)+。
实施例204C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(1-羟基环己基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例197D中用实施例204B替代实施例197C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65(s,1H),7.70(t,1H),7.51(d,1H),7.26(d,1H),7.08(m,4H),6.81(dd,1H),6.67(d,1H),6.15(s,1H),5.74(s,1H),5.01(dd,2H),4.82(m,1H),4.37(m,2H),3.91(m,1H),3.21(m,3H),2.85(m,2H),2.64(m,2H),2.51(m,4H),2.27(s,3H),1.90(s,3H),1.89(s,3H),1.86(m,4H),1.61(m,4H),1.16(m,2H)。MS(ESI)m/z 943.0(M+H)+。
实施例205
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羟基环己基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例205A
1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)环己醇
通过在实施例204A中用实施例198A替代实施例197A来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 322.2(M+H)+。
实施例205B
1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)环己醇
通过在实施例204B中用实施例205A替代实施例204A来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.40(d,1H),7.63(s,1H),7.16(d,1H),5.41(br s,1H),4.97(br s,1H),4.55(s,2H),1.90(m,2H),1.68(m,4H),1.52(m,2H),1.25(m,2H)。MS(ESI)m/z208.2(M+H)+。
实施例205C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羟基环己基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例197D中用实施例205B替代实施例197C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.58(br s,1H),8.75(s,1H),8.56(d,1H),7.86(s,1H),7.47(d,1H),7.16(m,4H),6.86(m,2H),6.25(dd,1H),5.79(s,1H),5.19(dd,2H),4.95(m,1H),4.46(m,2H),3.23(m,2H),3.09(m,4H),2.99(m,2H),2.85(m,2H),2.81(s,3H),2.67(m,2H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.89(m,2H),1.70(m,2H),1.56(m,4H),1.28(m,2H)。MS(ESI)m/z943.0(M+H)+。
实施例206
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟环己基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例206A
(2-(4,4-二氟环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向20mL Barnstead Hast C中的Ra-Ni 2800(水浆液，250mg)中加入实施例157A(224mg)和四氢呋喃(10mL)。将混合物在50psi氢气下在25℃下搅拌50小时并过滤。浓缩滤液。残余物通过快速色谱法，用40分钟内庚烷中0-60％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 229.4(M+H)+。
实施例206B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟环己基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
用氮气吹扫4mL小瓶中的实施例164I(40mg)、实施例206A(22.6mg)和Ph3P(三苯基膦，38.9mg)的混合物10分钟。加入四氢呋喃(1mL)和甲苯(1mL)。将溶液搅拌2分钟，并加入(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(29.8mg)。将反应混合物在50℃下加热过夜，并通过快速色谱法，用二氯甲烷中0-10％甲醇洗脱来纯化，得到标题化合物。
实施例206C
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟环己基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例157C中所述，通过用实施例206B代替实施例157B来制备标题化合物。1HNMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.67(d,1H),7.39(d,1H),7.16-7.09(m,2H),7.11-7.04(m,2H),6.79(d,1H),6.69(dd,1H),6.16(dd,1H),5.73(d,1H),5.08(d,1H),5.01(d,1H),4.83-4.77(m,1H),4.38(d,2H),3.60-3.49(m,4H),2.99-2.84(m,2H),2.62(dd,2H),2.44(s,1H),2.40(s,7H),2.18(s,3H),2.02(dd,2H),1.96(dt,3H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.91-1.83(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.81-1.75(m,1H)。
实施例207
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例207A
2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
向3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐于二噁烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(940μL)并将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(300mg)，并将反应混合物在
Figure BDA0002450174970006201
微波单元中在80℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970006202
系统上使用12g Grace柱(用二氯甲烷中0-5％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 238.2(M+H)+。
实施例207B
(2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实施例207A(347mg)于甲醇(5mL)中的溶液中加入NaBH4(111mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入水，并将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经由Horizon
Figure BDA0002450174970006211
干燥并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 210.2(M+H)+。
实施例207C
甲烷磺酸(2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
将实施例207B(148mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷(7mL)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(296μL)和甲磺酰氯(66μL)，并将混合物在冷却下搅拌1小时。将盐水加入反应混合物中，并用二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 288.0(M+H)+。
实施例207D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(30mg)和实施例207C(19.2mg)。加入二甲基甲酰胺(123μL)和碳酸铯(36.2mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物加入冷的碳酸氢钠水溶液(5％)中。15分钟后滤出沉淀物，并用冷水洗涤两次。将沉淀物在30℃下真空干燥过夜。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970006212
系统上使用8gALOX中性柱(用二氯甲烷中0-5％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1000.4(M+H)+。
实施例207E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例207D(23.2mg)于二氯甲烷(174μL)中的溶液中加入三氟乙酸(179μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌26小时。向反应混合物中加入三氟乙酸(100μL)，并将混合物在环境温度下搅拌4小时。然后将反应混合物真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％CH3CN+0.1％NH4OH水溶液+0.1％NH4OH的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s,1H),8.29(d,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.80(d,1H),6.74(m,2H),6.17(bs,1H),5.81(bs,1H),4.96(m,1H),4.92(m,2H),4.44(m,2H),4.07(m,2H),3.74(m,2H),3.52(m,3H),3.28(s,3H),2.90(m,2H),2.70(m,2H),2.60-2.25(m,8H),2.18(s,3H),1.97(s,6H)。MS(ESI)m/z 944.0(M+H)+。
实施例208
(7R,16R)-10-({2-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例208A
2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
向2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(1.042g)于二噁烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(1.55mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg)，并将反应混合物在
Figure BDA0002450174970006231
微波单元中在80℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 236.20(M+H)+。
实施例208B
(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实施例208A(500mg)于甲醇(15mL)中的溶液中加入NaBH4(121mg)。10分钟后，再次加入NaBH4(80mg)，并将反应混合物搅拌过夜。加入另外的NaBH4(40mg)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入水，并将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经由Horizon
Figure BDA0002450174970006232
干燥并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 208.2(M+H)+。
实施例208C
甲烷磺酸(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲酯
将实施例208B(99mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷(4.5mL)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(190μL)和甲磺酰氯(46μL)，并将反应混合物在冷却下搅拌1小时。将盐水加入反应混合物中，并用二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 286.2(M+H)+。
实施例208D
(7R,16R)-10-({2-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(30mg)和实施例208C(19mg)。加入N,N-二甲基甲酰胺(123μL)和碳酸铯(36.2mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物加入冷的碳酸氢钠水溶液(5％)中。15分钟后滤出沉淀物，并用冷水洗涤两次。将沉淀物在30℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 998.4(M+H)+。
实施例208E
(7R,16R)-10-({2-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例208D(33mg)于二氯甲烷(200μL)中的溶液中加入三氟乙酸(254μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，然后真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％CH3CN+0.1％NH4OH水溶液+0.1％NH4OH的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.58(s,1H),8.23(d,1H),7.11(m,2H),7.00(m,2H),6.91(d,1H),6.65(m,2H),6.10(m,2H),5.17(m,1H),4.94(s,2H),4.47(m,1H),4.34(m,1H),3.88(s,4H),3.74(s,4H),3.58(m,1H),3.10(m,1H),2.90-2.50(m,10H),2.40(m,2H),2.15(s,3H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/e 960.4(M+H)+。
实施例209
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例209A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例196A中所述，通过用实施例225M代替实施例138K来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 981.4(M+H)+。
实施例209B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例209A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.54(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.88(d,1H),6.76(dd,1H),6.20(bs,1H),5.85-5.76(bm,2H),5.23-5.10(m,2H),4.88(bm,1H),4.54-4.45(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.90(dd,1H),2.76-2.64(m,2H),2.54-2.45(bm,9H),2.33(m,2H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.99-1.85(m,4H),1.80-1.70(m,2H)。MS(ESI)m/z 923.2(M+H)+。
实施例210
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例210A
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在氩气气氛中，向小瓶中装入实施例73I(100mg)、4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶半草酸盐(297mg)和MP-碳酸盐(314mg)。加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、乙腈(1mL)和三乙胺(0.14mL)。将反应混合物加热至50℃，并且每2天分别以100mg一份加入4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶半草酸盐和MP-碳酸盐，总共10天。加入过量水后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006261
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970006262
Gold柱，用0-100％环己烷/乙酸乙酯洗脱)进行过滤和纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 972.4(M+H)+。
实施例210B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将氢氧化锂(15.7mg)于水(0.5mL)中的溶液加入至实施例210A(24.5mg)于四氢呋喃/乙醇(1.0mL/0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入TFA(50μL)，并真空去除溶剂。通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，5％至100％CH3CN+0.1％NH4OH水溶液+0.1％NH4OH的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.63(bs,1H),7.61(bs,1H),7.54(dd,1H),7.46(ddd,1H),7.16(m,5H),7.09(m,1H),7.06(m,1H),6.94(d,1H),6.78(bs,1H),6.62(bs,1H),5.95(bm,2H),5.15(m,2H),4.68(bs,1H),4.57(m,2H),4.30(m,3H),3.77(s,3H),2.87(d,1H),2.81-2.61(bm,6H),2.50(bm,2H),2.29–2.03(bm,4H),1.91(m,1H),1.59-1.45(m,3H),1.11-0.96(bm,1H)。MS(APCI)m/z 944.2(M+H)+。
实施例211
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例210B的合成过程中分离出作为副产物的标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.88(d,1H),8.62(s,1H),7.70(d,1H),7.52(dd,1H),7.45(ddd,1H),7.31(m,2H),7.21(m,2H),7.14(d,1H),7.03(m,2H),6.89(m,1H),6.82(dd,1H),6.69(dd,1H),6.12(d,1H),5.79(m,1H),5.34(bm,1H),5.26-5.17(m,2H),4.63(m,2H),4.36(td,2H),4.27(bd,1H),4.15(dd,1H),3.83(bm,1H),3.75(s,3H),3.72(bs,1H),3.65(bm,2H),3.51(bd,1H),3.16(m,1H),2.71(m,1H),2.50(bm,6H),1.91(m,1H),1.85(bm,1H),1.37(bm,1H),1.24(bs,1H)。MS(APCI)m/z 944.2(M+H)+。
实施例212
(7R,16R)-10-{[2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例212A
(1-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)和N,N-二异丙基乙胺(775μL)于乙腈(3.5mL)中的溶液加热至80℃，保持2.5小时。将反应冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006271
Rf+24g gold硅胶柱上用庚烷中0-50％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化。浓缩所需的洗脱份，并通过在
Figure BDA0002450174970006272
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有0.1％三氟乙酸的水中10-95％乙腈)进行RP-HPLC来纯化。将所需的洗脱份用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.29(d,1H),6.66(d,1H),6.53(brs,1H),5.36(t,1H),4.34(d,2H),4.08-3.98(m,2H),3.34-3.28(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.44-1.31(m,11H),1.24(s,3H)。
实施例212B
(7R,16R)-10-[(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实施例164I(30mg)和实施例212A(17mg)于甲苯(90μL)和四氢呋喃(90μL)中的溶液中加入三苯基膦(28mg)，然后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)，并将反应在50℃下搅拌3小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006281
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-6.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例212C
(7R,16R)-10-{[2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例212B(29mg)于二氯甲烷(130μL)中的溶液中加入三氟乙酸(130μL)，并将反应搅拌5.5小时。将反应物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970006282
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含10mM乙酸铵的水中5-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化。浓缩所需洗脱份，得到残余物，将其溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。将水层用9:1二氯甲烷/甲醇萃取，并合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.61(s,1H),8.30(d,1H),7.21-7.04(m,5H),6.82-6.71(m,2H),6.68-6.58(m,1H),6.03-5.90(m,2H),5.06-4.79(m,3H),4.53-4.31(m,2H),4.05-3.80(m,1H),2.91-2.79(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.33(brs,4H),2.15(s,3H),2.04(s,3H),1.86(s,3H),1.57-1.07(m,12H)。MS(ESI)m/z 957.2(M+H)+。
实施例213
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羟基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例213A
(1r,4r)-4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己醇
向4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己酮(1.6g)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入NaBH4(0.42g)。将混合物搅拌3小时。将混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。分离有机层，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，得到粗物质，将其装载到80g柱上，并用庚烷中40％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 447.2(M+H)+。
实施例213B
(1r,4r)-4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)环己醇
如实施例200F中所述，通过用实施例213A代替实施例200E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 209.4(M+H)+。
实施例213C
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羟基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例164J中所述，用实施例213B替代实施例149B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 999.1(M+H)+。
实施例213D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羟基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例213C(45mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩并将残余物溶解在二甲基甲酰胺(3mL)和水(1mL)中。将混合物装载在HPLC(
Figure BDA0002450174970006301
PLC 2020，LunaTM柱250×50mm)上，并用0.1％NH4OAc(乙酸铵)的水溶液和乙腈(45分钟内10-85％)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.73(s,1H),8.70(d,1H),7.41(d,1H),7.26-7.01(m,6H),6.84(d,1H),6.74(dd,1H),6.59(d,1H),6.29-6.21(m,1H),5.81(d,1H),5.19-4.98(m,2H),4.87(p,1H),4.44(d,2H),3.60(dd,1H),2.94(dd,1H),2.78-2.62(m,4H),2.24(d,4H),1.97(d,8H),1.60(dt,2H),1.37-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z 943.4(M+H)+
实施例214
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-羟基-3-(丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例214A
4-((λ1-氧烷基)甲基)-2-(3-异丙基-3-(λ1-氧烷基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶
使(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(220mg)和3-异丙基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(254mg)溶解于乙腈(5mL)中。加入三乙胺(616mg)。将反应加热至80℃，保持三小时。真空浓缩溶剂，并且物质通过硅胶快速柱色谱法，使用乙酸乙酯中0-5％甲醇的梯度来纯化。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.30(d,1H),6.75(d,1H),5.42(s,1H),5.39(t,1H),4.34(d,2H),3.94(d,2H),3.75(d,2H),1.81(m,1H),0.88(d,6H)。MS(ESI)m/z224(M+H)+。
实施例214B
甲烷磺酸3-异丙基-1-(4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯
将实施例214A(100mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺树脂(4.8mmol/g，280mg)。将溶液搅拌并在水/冰浴上冷却至0℃。逐滴加入甲磺酰氯(53.9mg)。加入1,4-二噁烷(1mL)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。从溶液中滤出树脂和残余物，并在真空下去除溶剂。物质未经进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.38(d,1H),6.90(d,1H),4.42(s,2H),4.06(d,2H),3.87(d,2H),1.87(m,1H),0.88(d,6H)。
实施例214C
(4R,9R)-13,15-二氯-26-(4-氟苯基)-66-((2-(3-异丙基-3-(λ1-氧烷基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)-12,16-二甲基-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,7,10-三氧杂-2(5,4)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(1,4),6(1,3)-二苯并环癸番-4-甲酸叔丁酯
将实施例214B(35mg)、实施例164I(50mg)和碳酸铯(70.4mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中。将混合物在室温下搅拌5小时。将溶液用二氯甲烷(1mL)稀释，并通过硅胶快速柱色谱法，使用二氯甲烷中0-10％甲醇梯度洗脱来纯化。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),8.34(d,1H),7.24-7.16(m,4H),6.88-6.82(m,1H),6.77(d,1H),6.70-6.63(m,1H),6.05(dd,1H),5.68(d,1H),5.47(s,1H),4.92(dd,2H),4.74(dq,2H),4.47-4.32(m,2H),3.97(d,2H),3.79(d,2H),3.63(dd,1H),2.69(m,4H),2.41(m,6H),2.22(s,3H),1.91(s,3H),1.87(s,3H),1.84(m,1H),1.08(s,9H),0.89(d,6H)。MS(ESI)m/z 1014(M+H)+,1012(M-H)-。
实施例214D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-羟基-3-(丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例7O中用实施例214C代替实施例7N来制备标题化合物，不同的是该物质通过反相色谱法，在配有LunaTM柱C18(2)100A 250×50mm的Grace
Figure BDA0002450174970006311
上使用40分钟内水(含10mM乙酸铵)中30-100％乙腈的梯度洗脱来纯化。合并所需的洗脱份，冷冻并冻干以分离标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),8.29(d,1H),7.21-7.11(m,4H),6.81(d,1H),6.75-6.72(m,2H),6.21(m,1H),5.80(s,1H),4.97(d,1H),4.90-4.84(m,2H),4.45(m,2H),3.96(d,2H),3.78(d,2H),3.60-3.56(m,4H),2.92(d,1H),2.73-2.64(m,2H),2.43(m,6H),2.22(s,3H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.82(m,1H),0.89(d,6H)。MS(ESI)m/z 958(M+H)+,956(M-H)-。
实施例215
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羟基甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例215A
1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲腈
将1-(羟基甲基)环丁烷甲腈(2g)溶解在二氯甲烷(36.0mL)中，并加入咪唑(2.450g)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.53g)。将所得混合物搅拌4小时。将混合物浓缩到硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450174970006321
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006322
Rfgold 80g硅胶柱(用0-15％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 226.5(M+H)+。
实施例215B
1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲脒
在氮气下在0℃下，将2M三甲基铝的甲苯溶液(15mL)缓慢加入至磁力搅拌的氯化铵(1.7g)于甲苯(40mL)中的悬浮液中。加入后，去除冰水浴，并将混合物在环境温度下搅拌2小时，直到气体停止逸出为止。加入实施例215A(3.85g)于甲苯(20mL)中的溶液，并将混合物在8℃下在氮气下搅拌12小时。冷却至0℃后，通过小心加入100mL甲醇淬灭混合物，并在环境下搅拌2小时。通过过滤去除物质，并用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液，得到粗标题化合物。MS(APCI)m/z 243.4(M+H)+。
实施例215C
2-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
将实施例215B(4.1g)和4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(5.9g)溶于乙醇(25mL)并加入21％乙醇钠的乙醇溶液(38mL)，轻微温热反应。将混合物在80℃下加热15小时，冷却至环境温度并浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并将混合物搅拌2分钟，然后将其倒入含有100mL饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。用三份乙酸乙酯萃取混合物，并合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过在
Figure BDA0002450174970006331
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006332
Rf gold 120g硅胶柱(用10-60％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 353.4(M+H)+。
实施例215D
2-(1-(甲氧基甲基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
实施例195D如实施例177E中所述，用实施例215C替代实施例177D来合成。MS(APCI)m/z 211.4(M+H+H2O)+。
实施例215E
2-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
实施例215E根据如实施例215A所述的程序，用实施例215D替代1-(羟基甲基)环丁烷甲腈来合成。MS(APCI)m/z 307.3(M+H)+。
实施例215F
(2-(1-(甲氧基甲基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
实施例215F根据如实施例177F所述的程序，用实施例215E替代实施例177E来合成。MS(APCI)m/z 309.4(M+H)+。
实施例215G
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羟基甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使用实施例164J中所述的条件，用实施例215F替代实施例149B来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1099.4(M+H)+。
实施例215H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羟基甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使用实施例139G中所述的条件，用实施例215G替代实施例139F来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(d,1H),8.73(s,1H),7.42(d,1H),7.25-7.09(m,4H),6.87(d,1H),6.75(dd,1H),6.23(dd,1H),5.81(d,1H),5.11(q,2H),4.87(m,1H),4.44(d,2H),3.77(s,2H),3.65-3.57(m,2H),3.18(s,3H),2.95(dd,1H),2.75-2.60(m,2H),2.60-2.52(m,4H),2.47-2.38(m,5H),2.25(s,3H),2.19-2.05(m,2H),2.00-1.93(m,7H),1.85-1.71(m,1H)。MS(APCI)m/z 929.7(M+H)+。
实施例216
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例216A
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
在烘箱干燥的烧瓶中装入(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(4.8g)和TBS-Cl(叔丁基二甲基氯硅烷)(5.51g)。加入乙腈(50mL)，并将烧瓶在冰水/浴中冷却。将咪唑(4.52g)一次性加入搅拌的悬浮液中。10分钟后，去除冰浴，并加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。1小时后，通过旋转蒸发浓缩混合物。将粗残余物在冰浴中冷却。加入叔丁基甲基醚(100mL)和水(100mL)。分离各层，并将有机层用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.62(d,1H),7.50(dt,1H),4.77(d,2H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。MS(DCI)m/z 259.1(M+H)+。
实施例216B
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(三丁基锡烷基)嘧啶
在烘箱干燥的50mL烧瓶中加入三丁基锡烷(1.143mL)。加入四氢呋喃(39mL)，并将反应冷却至0℃的内部温度。经5分钟逐滴加入二异丙基氨基锂(2.125mL)的溶液。将反应混合物搅拌25分钟，并冷却至-78℃，此时逐滴加入实施例216A(1.0g)于四氢呋喃(4mL)中的溶液。将反应搅拌1小时，并去除冷浴，并用冰浴代替。搅拌2小时后，将反应用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭。加入乙酸乙酯(10mL)。分离各层，并将有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006351
RfMPLC上，使用80g Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006352
Gold柱用0-45％叔丁基甲基醚/庚烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,氯仿-d)δppm 8.66(d,1H),7.32(dt,1H),4.75(d,2H),1.63–1.54(m,6H),1.33(m,6H),1.19–1.14(m,6H),0.97(s,9H),0.88(t,9H),0.13(s,6H)。MS(DCI)m/z 515.1(M+H)+。
实施例216C
1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环丁醇
向10mL小瓶装入实施例216B(0.350g)。加入四氢呋喃(7mL)，并将搅拌的溶液在干冰/丙酮浴中冷却。在2分钟内逐滴加入正丁基锂溶液(0.286mL，2.5M的己烷溶液)。将溶液在此温度下搅拌25分钟，此时逐滴加入环丁酮(0.100mL)。将反应在此温度下搅拌3小时，然后温热至环境温度，并再搅拌30分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯(10mL)。分离各层，并将有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，并经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006353
RfMPLC上使用4g Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006354
Gold柱用0-60％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱来纯化，在浓缩纯洗脱份后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.59(d,1H),7.28(dt,1H),4.94(s,1H),4.65(d,2H),2.53–2.40(m,2H),2.40–2.26(m,2H),2.02–1.91(m,1H),1.90–1.79(m,1H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。MS(DCI)m/z295.2(M+H)+。
实施例216D
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-甲氧基环丁基)嘧啶
向含有实施例216C(0.155g)的50mL圆底烧瓶中装入四氢呋喃(5mL)，并将搅拌溶液冷却至0℃。一次性加入氢化钠(0.022g，在矿物油中的60％分散液)。将悬浮液在0℃下搅拌25分钟，此时加入甲基碘(0.049mL)。将反应在0℃下搅拌2小时，使其升温至环境温度，并再搅拌2小时。通过加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯(10mL)。分离各层，并将有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.78(d,1H),7.44(dd,1H),4.83(s,2H),3.10(s,3H),2.66(dddd,2H),2.48–2.33(m,2H),2.00-1.87(m,1H),1.75(dp,1H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)。MS(DCI)m/z 309.1(M+H)+。
实施例216E
(2-(1-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
在50mL的圆底烧瓶中装入实施例216D(0.15g)和四氢呋喃(5mL)。向搅拌的溶液中加入水(0.2mL)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(0.046g)。将反应搅拌过夜，用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。分离各层，并将有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006361
RfMPLC上使用12g Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006362
Gold柱用0-70％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。
实施例216F
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例164J中用实施例216E替代实施例149B来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.72(d,1H),8.61(s,1H),7.46(d,1H),7.08–7.00(m,2H),7.00–6.88(m,2H),6.73(1H),6.69(d,1H),5.95(dd,1H),5.89(d,1H),5.06(d,2H),5.00(d1H),4.52(dd,1H),4.32(dd,1H),3.81(p,1H),3.51(dd,Hz,1H),3.06(dd,1H),2.88(dd,1H),2.67(dd,6H),2.54–2.36(m,6H),2.30(s,3H),2.14(s,3H),2.12–2.02(m,1H),1.96(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z985.5(M+H)+
实施例216G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在10mL烘箱干燥的小瓶中装入实施例216F(0.099g)，并加入二氯甲烷(0.5mL)。向搅拌的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。10分钟后，去除冰浴，并将反应在环境温度下搅拌过夜。然后将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释，在冰浴中冷却，并用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。分离各层，并且有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙腈(3mL)湿磨。通过真空过滤收集标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.84(d,1H),8.74(s,1H),7.54(d,1H),7.25–7.10(m,4H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.24(dd,1H),5.82(d1H),5.20(d1H),5.13(d,1H),4.87(q,1H),4.44(d2H),3.63(dd,1H),2.96(dd,1H),2.96(s,3H),2.69(qd,2H),2.64–2.53(m,2H),2.33–2.26(m,2H),2.26(s,3H),1.98(s,3H),1.97(s,3H),1.85(ddt,1H),1.61(dp,1H)。MS(ESI)m/z 929.5(M+H)+。
实施例217
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-环丁基嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例217A
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-环丁基嘧啶
在40mL烤箱干燥的小瓶中装入镁屑(0.423g)和碘(8mg)。将小瓶密封并用氩气吹扫10分钟，此时加入四氢呋喃(15mL)，然后加入溴环丁烷(1.377g)。将小瓶加热至回流1小时，然后冷却至环境温度。经由注射器将格利雅溶液(Grignard solution)转移至含有乙酰丙酮铁(0.102g)、实施例216A(1.5g)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮(2.63mL)于四氢呋喃(26.3mL)中的溶液的250mL烧瓶中。在环境温度下搅拌30分钟后，将反应在冰浴中冷却，并通过加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭。将混合物用叔丁基甲基醚(70mL)稀释。分离各层，并将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化物水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006381
Rf MPLC上使用40g Grace柱用0-40％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.61(d,1H),7.28–7.24(m,1H),4.70(d,2H),3.78–3.61(m,1H),2.45–2.33(m,2H),2.32–2.25(m,1H),2.09–1.94(m,1H),1.93–1.80(m,1H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
实施例217B
(2-环丁基嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例216E中用实施例217A替代实施例216D来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.62(d,1H),7.09(d,1H),4.74(d,,2H),3.82(m,1H),2.54–2.32(m,4H),2.17–2.01(m,1H),2.01–1.88(m,1H)。MS(ESI)m/z165.1(M+H)+。
实施例217C
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-环丁基嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例164J中用实施例217B替代实施例149B来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.72(d,1H),8.61(s,1H),7.46(d,1H),7.08–7.00(m,2H),7.00–6.88(m,2H),6.73(dd,1H),6.69(d,1H),5.95(dd,1H),5.89(d,1H),5.06(d,2H),5.00(d,1H),4.52(dd,1H),4.32(dd,1H),3.81(p,1H),3.51(dd,1H),3.06(dd,1H),2.88(dd,1H),2.67(dd,1H),2.54–2.36(m,6H),2.30(s,3H),2.14(s,3H),2.12–2.02(m,1H),1.96(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 955.4(M+H)+。
实施例217D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-环丁基嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例216G中用实施例217C替代实施例216F来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.84(d,1H),8.74(s,1H),7.54(d,1H),7.24–7.16(m,2H),7.19–7.11(m,2H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(dd,1H),5.81(d,1H),5.20(d,1H),5.13(d,1H),4.87(p,1H),4.45(d,2H),3.63(dd,1H),3.00–2.93(m,1H),2.96(s,3H),2.71(dd,1H),2.66(dd,1H),2.58(tdd,2H),2.48(s,7H),2.32–2.23(m,2H),2.26(s,3H),1.99(s,3H),1.96(s,3H),1.92–1.78(m,1H),1.61(m,1H)。(ESI)m/z 899.3(M+H)+。
实施例218
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例218A
(2-碘嘧啶-4-基)甲醇
将用冰盐浴冷却至约-5℃的碘化氢(22.37mL)分批加入至100mL烧瓶中0℃下的(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(4.3g)中，历时1小时。先用碳酸钠淬灭，然后用浓氢氧化钠溶液淬灭，直到pH达到9。将混合物倒入二氯甲烷中。分离有机层，用硫代硫酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(被5％起始氯化物污染)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.51(d,1H),7.87(d,1H),5.70(t,1H),4.53(d,2H)。MS(ESI)m/z 237.0(M+H)+。
实施例218B
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-碘嘧啶
在0℃下向实施例218A(4g)于100mL二氯甲烷中的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.96mL)和三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(4.28mL)。将反应搅拌20分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法，使用庚烷中1％乙酸乙酯为洗脱剂纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.54(dd,1H),7.52(d,1H),4.71(s,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
实施例218C
1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,3-二氟环丁醇
在-78℃下将正丁基锂(1.256mL，2.5M的四氢呋喃溶液)加入至含实施例218B(1g)的15mL四氢呋喃中。加入正丁基锂后，立即加入含3,3-二氟环丁酮(0.424g)的0.5mL乙醚，并将反应搅拌1小时，同时升温至环境温度。将混合物用pH 7缓冲液淬灭。加入乙酸乙酯，并将混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法，使用庚烷中2-15％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 331.1(M+H)+。
实施例218D
3,3-二氟-1-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)环丁醇
通过在实施例204B中用实施例218C替代实施例204A来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.83(d,1H),7.49(d,1H),6.18(s,1H),5.69(t,1H),4.59(d,2H),3.32(m,2H),2.81(m,2H)。MS(ESI)m/z 217.2(M+H)+。
实施例218E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例197D中用实施例218D替代实施例197C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.79(d,1H),8.66(s,1H),7.53(d,1H),7.11(m,4H),6.80(d,1H),6.67(dd,1H),6.57(br s,1H),6.13(dd,1H),5.80(s,1H),5.12(dd,2H),4.86(m,1H),4.40(m,2H),3.95(m,1H),3.77(m,1H),3.13(m,2H),2.89(m,2H),2.79(m,4H),2.64(m,2H),2.38(m,2H),2.17(s,3H),1.94(s,3H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/z 951.2(M+H)+。
实施例219
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例219A
3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧杂环丁-3-醇
通过在实施例218C中用氧杂环丁烷-3-酮替代3,3-二氟环丁酮来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 297.1(M+H)+。
实施例219B
3-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)氧杂环丁-3-醇
通过在实施例204B中用实施例219A替代实施例204A来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(d,1H),7.40(d,1H),5.56(t,1H),4.84(d,2H),4.55(d,2H),4.48(d,2H)。
实施例219C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例197D中用实施例219B替代实施例197C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.95(d,1H),8.80(d,1H),7.66(d,1H),7.25(m,4H),6.96(d,1H),6.84(dd,1H),6.69(br s,1H),6.30(dd,1H),5.90(s,1H),5.26(dd,2H),5.06(m,2H),4.98(m,1H),4.78(m,2H),4.53(m,2H),4.43(m,1H),4.07(m,1H),3.04(m,2H),2.79(m,4H),2.64(m,2H),2.38(m,2H),2.08(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H)。MS(ESI)m/z 951.2(M+H)+。
实施例220
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2-甲氧基乙氧基)环戊基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例220A
1-(2-甲氧基乙氧基)环戊烷甲腈
将氯化锌(4.90g)在真空下于120℃下加热过夜，并冷却。加入2-甲氧基乙醇(4.11g)，随后加入1-羟基环戊烷甲腈(4g)，并将该反应物加热至60℃过夜。将混合物冷却，溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法使用庚烷中2-50％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 3.62(t,2H),3.47(t,2H),3.25(s,3H),2.04(m,4H),1.69(m,4H)。
实施例220B
N-羟基-1-(2-甲氧基乙氧基)环戊烷甲脒
将盐酸羟胺(1.807g)和碳酸钠(2.76g)加入含实施例220A(2.2g)的50mL乙醇和1mL水中。将反应物加热至80℃过夜。将混合物冷却，并过滤。丢弃物质，并将滤液浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，过滤，并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 203.2(M+H)+。
实施例220C
N-乙酰氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)环戊烷甲脒
使实施例220B(2g)溶解于20mL乙酸和10mL乙酸酐，并搅拌过夜。将混合物浓缩，并两次溶解于庚烷中并浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 6.25(br s,2H),3.43(t,2H),3.32(t,2H),3.25(s,3H),2.05(s,3H),1.86(m,4H),1.62(m,4H)。MS(ESI)m/z 245.1(M+H)+。
实施例220D
1-(2-甲氧基乙氧基)环戊烷甲脒乙酸盐
将实施例220C(2.12g)和甲醇(58mL)加入至250mL SS压力瓶中的5％Pd/C(1.1g)中，并在50psi氢气下搅拌1小时，无外部加热。将混合物过滤并用20mL四氢呋喃洗涤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 187.2(M+H)+。
实施例220E
4-(二甲氧基甲基)-2-(1-(2-甲氧基乙氧基)环戊基)嘧啶
通过在实施例100C中用实施例220D替代实施例100B来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),7.42(d,1H),5.28(s,1H),3.36(s,6H),3.35(t,2H),3.29(t,2H),3.19(s,3H),2.10(m,4H),1.77(m,2H),1.66(m,2H)。MS(ESI)m/z 297.1(M+H)+。
实施例220F
(2-(1-(2-甲氧基乙氧基)环戊基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例100D中用实施例220E替代实施例100C来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.77(d,1H),7.43(d,1H),5.61(t,1H),4.54(d,2H),3.35(t,2H),3.27(t,2H),3.19(s,3H),2.09(m,4H),1.76(m,2H),1.65(m,2H)。MS(ESI)m/z 253.1(M+H)+。
实施例220G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2-甲氧基乙氧基)环戊基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例197D中用实施例220F替代实施例197C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.78(d,1H),8.72(s,1H),7.50(d,1H),7.15(m,4H),6.85(d,1H),6.72(dd,1H),6.21(dd,1H),5.87(s,1H),5.12(dd,2H),4.88(m,1H),4.44(m,2H),3.57(m,1H),3.45(m,2H),3.18(s,3H),3.16(m,2H),2.93(m,2H),2.77(m,1H),2.65(m,2H),2.45(m,2H),2.38(m,4H),2.19(s,3H),2.09(m,4H),1.97(s,6H),1.76(m,2H),1.64(m,2H)。MS(ESI)m/z 988.1(M+H)+。
实施例221
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羟基环戊基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例221A
1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环戊醇
通过在实施例218C中用环戊酮替代3,3-二氟环丁酮来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 309.2(M+H)+。
实施例221B
1-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)环戊醇
通过在实施例204B中用实施例221A替代实施例204A来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.76(d,1H),7.42(d,1H),5.62(t,1H),4.98(s,1H),4.56(d,2H),2.12(m,2H),1.80(m,6H)。MS(ESI)m/z 195.4(M+H)+。
实施例221C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羟基环戊基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例197D中用实施例221B替代实施例197C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.78(d,1H),8.72(s,1H),7.47(d,1H),7.15(m,4H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),6.21(dd,1H),5.81(s,1H),5.14(dd,2H),4.87(m,1H),4.44(m,2H),3.67(m,1H),3.15(m,1H),2.95(m,2H),2.67(m,2H),2.47(m,2H),2.40(m,4H),2.19(s,3H),2.12(m,2H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.84(m,4H),1.74(m,2H)。MS(ESI)m/z 929.2(M+H)+。
实施例222
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-氧代基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例222A
2-(2-氧代基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸
向2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(5g)和哌啶-2-酮(8.6g)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中加入磷酸三钾(12.3g)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(1.7g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.7g)。将反应混合物在真空中脱气，在氮气下吹扫三次，并在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并将滤饼用N,N-二甲基甲酰胺稀释。将混合物过滤，并浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.67(d,1H),7.48(d,1H),3.75-3.71(m,2H),2.43(brt,2H),1.94-1.76(m,4H)。
实施例222B
2-(2-氧代基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在0℃下在氮气下向实施例222A(5g)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碘甲烷(5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。浓缩混合物，得到残余物，将其用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm9.05(d,1H),7.84(d,1H),3.92(s,3H),3.79(t,2H),2.47-2.44(m,2H),1.94-1.82(m,4H)。
实施例222C
1-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-2-酮
在0℃下，向222B(0.63g)于N,N-二甲基甲酰胺(13mL)、甲醇(13mL)和水(1.3mL)中的溶液中加入硼氢化钠(195mg)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物直接通过硅胶过滤，用氯仿/甲醇(3/1)洗涤。浓缩滤液，得到残余物，将其通过制备型TLC纯化(用乙酸乙酯:乙醇10:1洗脱)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.76(d,1H),7.41(d,1H),5.68(t,1H),4.52(d,2H),3.72(t,2H),2.41(t,2H),1.93-1.76(m,4H)。
实施例222D
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-氧代基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例164I(40mg)和实施例222C(15mg)于甲苯(125μL)和四氢呋喃(125μL)中的溶液中加入三苯基膦(40mg)，然后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)，并将反应在50℃下搅拌2.5小时，并在室温下搅拌过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006461
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-7.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d,1H),8.75(s,1H),7.46(d,1H),7.27-7.14(m,5H),6.92(d,1H),6.84(dd,1H),6.05(dd,1H),5.68(d,1H),5.19-5.01(m,2H),4.81-4.70(m,1H),4.53-4.35(m,2H),3.80-3.72(m,1H),3.66(dd,1H),2.89(d,1H),2.73-2.58(m,2H),2.47-2.20(m,8H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.96-1.79(m,7H),1.06(s,9H)。
实施例222E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-氧代基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例222D(35mg)于二氯甲烷(180μL)中的溶液中加入三氟乙酸(180μL)，并将反应搅拌5小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970006471
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.77(d,1H),8.72(s,1H),7.46(d,1H),7.26-7.09(m,5H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),6.21(dd,1H),5.82(d,1H),5.19-5.01(m,2H),4.95-4.82(m,1H),4.54-4.37(m,2H),3.82-3.70(m,2H),3.61(dd,1H),3.1-01-2.88(m,1H),2.77-2.59(m,2H),2.49-2.32(m,8H),2.22(s,3H),1.97(s,6H),1.92-1.79(m,5H)。MS(ESI)m/z 942.2(M+H)+。
实施例223
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例223A
2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
如实施例175A中所述，用3,3-二氟哌啶HCl盐代替4,4-二氟哌啶HCl盐来制备标题化合物。
实施例223B
(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例175B中所述，通过用实施例223A代替实施例175A来制备标题化合物。
实施例223C
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例206B中所述，通过用实施例223B代替实施例206A来制备标题化合物。
实施例223D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例157C中所述，通过用实施例223C代替实施例157B来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s,1H),8.36(d,1H),7.24-7.15(m,2H),7.19-7.10(m,2H),6.85-6.70(m,3H),6.20(d,1H),5.80(d,1H),4.99(d,1H),4.92(d,1H),4.87(s,1H),4.44(d,2H),4.10(t,2H),3.81(s,1H),3.68-3.53(m,2H),3.01-2.87(m,1H),2.69(d,1H),2.45(s,1H),2.36(s,4H),2.18(s,3H),2.10(tt,2H),1.97(d,5H),1.70(s,1H)。MS(APCI)m/z 965.3(M+H)+。
实施例224
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例224A
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例206B中所述，通过用实施例175B代替实施例206A来制备标题化合物。
实施例224B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例157C中所述，通过用实施例224A代替实施例157B来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),8.37(d,1H),7.24-7.15(m,2H),7.14(dd,2H),6.85-6.75(m,2H),6.74(dd,1H),6.21(dd,1H),5.80(d,1H),5.00(d,1H),4.92(d,1H),4.87(p,1H),4.44(d,2H),3.93-3.85(m,4H),3.59(dd,1H),2.99-2.89(m,1H),2.75-2.61(m,2H),2.46(s,3H),2.41(s,4H),2.21(s,3H),2.05-1.88(m,9H)。MS(ESI)m/z 964.3(M+H)+。
实施例225
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例225A
4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶
在15分钟内向冷却至-75℃的4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3]嘧啶(1.25g)于四氢呋喃(16mL)中的溶液中加入二甲基氨基锂(1M四氢呋喃/己烷溶液，5mL)。将混合物在相同温度下搅拌40分钟。分4部分加入碘(1.3g)，并在-75℃下继续搅拌30分钟。将反应混合物温热至5℃，分10份加入硫代硫酸钠(5g)，并将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006491
Companion MPLC(80g
Figure BDA0002450174970006492
Gold柱，用0-100％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 500.9(M+H)+。
实施例225B
2,6-二氯-4-(4-氯-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
如实施例166E中所述，通过用实施例225A代替实施例166D来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,氯仿-d)δppm 8.84(s,1H),6.12(s,1H),2.00(s,6H)。MS(ESI)m/z 486.95(M+H)+。
实施例225C
4-氯-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶
向实施例225B(500mg)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.4mL)。将混合物搅拌5分钟，冷却至15℃，加入三异丙基氯硅烷(0.3mL)，并在环境温度下继续搅拌20小时。将混合物真空浓缩，加入水(40mL)和二氯甲烷(30mL)，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006501
Companion MPLC(24g
Figure BDA0002450174970006502
Gold柱，用0-100％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δppm 8.83(s,1H),1.97(s,6H),1.52(m,3H),1.17(d,18H)。
实施例225D
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基苯基)丙酸叔丁酯
如实施例16D中所述，通过用实施例136C替代实施例16C来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.70(d,1H),6.66–6.60(m,2H),5.59(s,1H),5.18(dd,1H),3.12(dd,1H),3.02(dd,1H),2.11(s,3H),1.43(s,9H),0.97(s,9H),0.17(d,6H)。MS(ESI)m/z427.8[M+NH4]+。
实施例225E
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例68A中所述，通过用实施例225D替代实施例16D来制备标题化合物。1HNMR(501MHz,氯仿-d)δppm 8.89(d,1H),7.70(dd,1H),7.63(d,1H),7.47–7.41(m,1H),7.09(tt,1H),7.05(d,1H),6.79–6.73(m,2H),6.70(dd,1H),5.25(dd,1H),5.20(d,2H),3.88(s,3H),3.40(dd,1H),3.00(dd,1H),2.06(s,3H),1.47(s,9H),0.99(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z 609.2[M+H]+。
实施例225F
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸叔丁酯
如实施例68B中所述，通过用实施例225E替代实施例68A来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.88(d,1H),7.70(dd,1H),7.58(dt,1H),7.44(ddd,1H),7.09(td,1H),7.05(dd,1H),6.78(d,1H),6.75(d,1H),6.68(dd,1H),5.20(s,2H),4.44(ddd,1H),3.88(s,3H),3.24(dd,1H),2.95(dd,1H),2.92(d,1H),1.47(s,9H),0.98(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z 567.2[M+H]+。
实施例225G
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
将实施例225F(188mg)、实施例225C(245mg)和碳酸铯(350mg)于叔丁醇(4mL)中的混合物在65℃下搅拌4小时。冷却至15℃后，将水(15mL)和二氯甲烷(30mL)加入至混合物中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006511
Companion MPLC(24g
Figure BDA0002450174970006512
Gold柱，用0-100％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。
实施例225H
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3,5-二氯-4-羟基-2,6-二甲基苯基)-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
向实施例225G(200mg)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.1M水溶液，0.19mL)，并将混合物在环境温度下搅拌2小时。加入NaHCO3(饱和水溶液，5mL)和乙酸乙酯(30mL)，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006521
Companion MPLC(12g
Figure BDA0002450174970006522
Gold柱，用0-100％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1017.25(M+H)+。
实施例225I
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将实施例225H(200mg)、实施例73B(130mg)、三苯基膦(77mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(68mg)一起加入至反应烧瓶中，并用氮气冲洗10分钟。加入新鲜脱气的甲苯(3mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在Telos散装吸附剂上浓缩，并通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006523
Companion MPLC(330g
Figure BDA0002450174970006524
Gold和120
Figure BDA0002450174970006525
柱，用0-70％庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化两次，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1545.5(M+H)+。
实施例225J
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
向冷却至5℃的实施例225I(318mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，0.6mL)，并将反应混合物搅拌30分钟。加入水(40mL)，并将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1431.2(M+H)+。
实施例225K
(7R,16R)-19,23-二氯-16-(羟基甲基)-1-碘-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实施例225M(190mg)于甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲酸(0.5mL)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。冷却至5℃后，加入水(20mL)和NaHCO3(饱和水溶液，30mL)。将混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取两次，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006531
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970006532
柱，用0-100％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 957.2(M+H)+。
实施例225L
(7R,16S)-19,23-二氯-1-碘-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例116S中所述，通过用实施例225K代替实施例116R来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1111.2(M+H)+。
实施例225M
(7R,16R)-19,23-二氯-1-碘-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例225L(129mg)和甲基哌嗪(348mg)于二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在40℃下搅拌72小时。加入水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006533
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970006541
柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1039.2(M+H)+。
实施例225N
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向配有搅拌棒的微波小瓶中装入实施例225M(75mg)、2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(35mg)、1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁-二氯化钯(3mg)以及CSCO3(50mg)，并用氮气脱气10分钟。加入新鲜脱气的二噁烷(0.8mL)和水(0.2mL)，将小瓶盖上，并将反应混合物在
Figure BDA0002450174970006542
微波中加热至80℃，保持80分钟。加入水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006543
Companion MPLC(5g
Figure BDA0002450174970006544
柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 997.4(M+H)+。
实施例225O
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例225N代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.73(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.90(d,1H),6.78(dd,1H),6.29(m,1H),5.85(dd,1H),5.83(m,1H),5.28-5.18(m,2H),5.13(m,1H),4.94-4.87(m,1H),4.51(m,2H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.94(dd,1H),2.76(dd,1H),2.71(dd,1H),2.55-2.35(m,7H),2.19(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,1H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 941.2(M+H)+。
实施例226
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例227N的合成和纯化过程中分离出作为次要产物的标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.72(s,1H),7.59(s,1H),7.53(m,1H),7.46(m,1H),7.15(d,1H),7.04(t,1H),6.89(d,1H),6.76(d,1H),6.25(dd,1H),5.85(m,1H),5.20(m,1H),5.13(d,1H),4.88(m,1H),4.48(m,1H),3.76(s,3H),3.62(m,1H),2.94(dd,1H),2.71(m,1H),2.55-2.35(m,11H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 857.2(M+H)+。
实施例227
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲
桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例227A
4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向实施例116E(4g)于乙腈(50mL)中的悬浮液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.86g)和四氟硼酸乙醚络合物(4.68g)。将反应混合物在15℃下在氮气下搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯为200:1至20:1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.01(s,1H),8.02(s,1H),3.88(s,3H),2.01(s,6H)。
实施例227B
6-溴-4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向冷却至-78℃下的实施例227A(3.0g)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入二异丙基氨基锂(2M的四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液，6.02mL)，并将混合物在-78℃下搅拌90分钟。在10分钟内分三部分加入1,2-二溴四氯乙烷(3.14g)，并在-78℃下继续搅拌1小时。使混合物升温至-30℃，加入水(60mL)，并将混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006561
Companion MPLC(10g
Figure BDA0002450174970006562
柱，用0-20％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 10.22(bs,1H),9.00(s,1H),1.96(s,6H)。MS(ESI)m/z 450.95(M+H)+。
实施例227C
4-(6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,6-二氯-3,5-二甲基苯酚
在15℃下在5分钟内向实施例227B(4.35g)于1,2-二氯乙烷(60mL)中的溶液中分三部分加入AlCl3(3.84g)，并将混合物在环境温度下搅拌10分钟。在5分钟内逐滴加入三氯化硼(1M的二氯甲烷溶液，24.03mL)，并将混合物搅拌2小时。使混合物温热至5℃，并加入水(50mL)。将混合物用二氯甲烷(40mL)萃取两次，并将合并的有机萃取物用HCl(1M水溶液，30mL)洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 436.8(M+H)+。
实施例227D
6-溴-4-氯-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在环境温度下将实施例227C(4.18g)和二异丙基乙胺(4.16mL)于二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌5分钟。冷却至15℃后，加入三异丙基氯硅烷(2.83mL)，并在环境温度下继续搅拌24小时。将混合物真空浓缩，加入水(40mL)和NaHCO3(饱和水溶液，10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。从乙醇(20mL)中沉淀，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 593.1(M+H)+。
实施例227E
(R)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将实施例227D(5.3g)、实施例225F(26.4g)和碳酸铯(6.62g)于叔丁醇(75mL)中的混合物在70℃下搅拌7小时。冷却至10℃后，加入水(200mL)，并将混合物用乙酸乙酯(70mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006571
Companion MPLC(220g
Figure BDA0002450174970006572
柱，用0-60％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.49(dd,1H),7.48-7.42(m,2H),7.14(dd,1H),7.02(td,1H),6.95(d,1H),6.70(dd,1H),6.53(d,1H),5.45(dd,1H),5.16(d,1H),5.05(d,1H),3.75(s,3H),2.78(dd,1H),2.61-2.56(m,1H),2.08(s,3H),1.97(s,3H),1.39(h,3H),1.18(s,9H),1.05(dd,18H),0.98(d,1H),0.90(s,9H),0.90(d,1H),0.10(d,6H)。
实施例227F
(R)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-4-羟基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向冷却至15℃的实施例227E(9.3g)于二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液加入溶于3.7mL水中的碳酸钾(0.077g)，并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。加入水(100mL)和NaHCO3(饱和水溶液，30mL)，并将所得混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006573
Companion MPLC(220g
Figure BDA0002450174970006574
柱，用5-70％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 967.2(M+H)+。
实施例227G
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将实施例227F(7.3g)、实施例73B(4.55g)、三苯基膦(2.96g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(2.6g)一起加入反应烧瓶中，并用氮气冲洗10分钟。加入新鲜脱气的甲苯(60mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟。将混合物在Telos散装吸附剂上浓缩，并通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006581
Companion MPLC(330g
Figure BDA0002450174970006582
Gold和120
Figure BDA0002450174970006583
柱，用0-70％庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化两次，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1497.4(M+H)+。
实施例227H
(R)-2-((5-(4-((R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)丙基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将冷却至5℃的含实施例227G(2.24g)的四氢呋喃(20mL)用四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，3mL)处理20分钟。加入水(60mL)，并将混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006584
Companion MPLC(80g
Figure BDA0002450174970006585
柱，用0-100％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1383.2(M+H)+。
实施例227I
(7R,16S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在环境温度下将实施例227H(2.0g)和碳酸铯(2.35g)于二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物搅拌2小时。冷却至5℃后，将反应混合物倒入水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)中。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006591
Companion MPLC(40g
Figure BDA0002450174970006592
柱，用0-70％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.90(d,1H),8.76(s,1H),7.56(d,1H),7.53(dd,1H),7.46(m,3H),7.37-7.29(m,6H),7.27-7.21(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.98(d,1H),6.95-6.87(m,5H),6.05(dd,1H),5.69(d,1H),5.21(d,1H),5.14(d,1H),4.89(m,1H),4.59(dd,1H),4.40(d,1H),3.75(s,9H),3.63(dd,1H),3.45-3.30(m,3H),2.90(m,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.10(s,9H)。MS(ESI)m/z 1211.4(M+H)+。
实施例227J
(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实施例227I(856mg)于甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入甲酸(2.2mL)，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至5℃，加入水(40mL)，并将混合物用二氯甲烷(30mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和水溶液，30mL)和水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006593
CompanionMPLC(25g
Figure BDA0002450174970006594
柱，用0-100％庚烷/乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 909.2(M+H)+。
实施例227K
(7R,16S)-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例116S中所述，通过用实施例227J代替实施例116R来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1063.2(M+H)+。
实施例227L
(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例116T中所述，通过用实施例227K代替实施例116S来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1063.2(M+H)+。
实施例227M
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在手套箱中向在真空下在70℃下干燥24小时并存储在手套箱中的5mL微波小瓶中加入实施例227L(50mg)、环己基三氟硼酸钾(20mg)、碳酸铯(40mg)、[Ni(dtbbpy)]Cl2(镍(4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基)二氯化物，2mg)和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(六氟磷酸[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶-N1,N1']双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)，6mg)。加入新鲜脱气的二噁烷(1mL)，并将反应混合物在25℃下在搅拌下暴露于蓝光(34W蓝色LED KESSIL灯，EvoluChemTM PhotoRedOx Box)2小时。浓缩反应混合物，加入水(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法，使用ISCO
Figure BDA0002450174970006601
CompanionMPLC(4g
Figure BDA0002450174970006602
silica gel柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 913.4和995.4(M+H)+。
实施例227N
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例227M代替实施例139F来制备标题化合物。通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，5％至100％乙腈+0.1％NH4OH水溶液+0.1％NH4OH的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.99(bs,1H),8.85(d,1H),8.68(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.76(d,1H),6.64(s,1H),6.21(d,1H),5.82(m,1H),5.20(d,1H),5.13(d,1H),4.88(m,1H),4.78(m,1H),4.59(t,1H),4.55-4.40(m,3H),3.89(m,1H),3.76(s,3H),3.62-3.55(m,1H),2.88(dd,1H),2.74-2.65(m,2H),2.55-2.35(m,15H),2.18(s,3H),1.98(s,3H),1.82(s,3H)。MS(ESI)m/z 939.3(M+H)+。
实施例228
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例228A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例227M中所述，通过用三氟(氧杂环丁烷-3-基)硼酸钾(10mg)代替环丁基三氟硼酸钾并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光24小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z969.4(M+H)+。
实施例228B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例228A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.67(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.86(d,1H),6.72(m,1H),6.62(s,1H),6.18(bs,1H),5.87(bs,1H),5.19(d,1H),5.11(d,1H),4.92(m,1H),4.78(dd,1H),4.73(dd,1H),4.59(m,1H),4.56-4.43(m,3H),3.89(m,1H),3.76(s,3H),2.87(m,1H),2.71(d,2H),2.45-2.35(m,5H),2.16(s,3H),1.98(s,3H),1.82(s,3H),1.24(s,1H)。MS(ESI)m/z 913.4(M+H)+。
实施例229
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例229A
2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在25℃下，分别向3,3-二甲基哌啶盐酸盐(750mg)和三乙胺(3.5mL)于四氢呋喃(90mL)中的两种搅拌溶液中加入2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(860mg)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过加入2NHCl水溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，合并并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，使用庚烷中1-20％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.44(d,1H),7.02(d,1H),3.95(s,3H),3.85-3.79(m,2H),3.56(s,2H),1.71-1.61(m,2H),1.49-1.42(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例229B
(2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下，分别向实施例229A(900mg)于甲醇(20mL)中的两种搅拌溶液中加入硼氢化钠(340mg)，并在25℃下将反应搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，合并并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(d,1H),6.31(d,1H),4.54(d,2H),3.84(t,1H),3.81-3.74(m,2H),3.53(s,2H),1.69-1.61(m,2H),1.48-1.42(m,2H),0.94(s,6H)。
实施例229C
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例164I(35mg)和实施例229B(14mg)于甲苯(110μL)和四氢呋喃(110μL)中的溶液中加入三苯基膦(34mg)，然后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(22mg)，并将反应在50℃下搅拌2.5小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006631
Rf+4g gold硅胶柱上，用二氯甲烷中0-6％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),8.30(d,1H),7.29-7.12(m,4H),6.87(d,1H),6.80(dd,1H),6.64(d,1H),6.03(dd,1H),5.66(d,1H),5.00-4.81(m,2H),4.79-4.69(m,1H),4.51-4.35(m,2H),3.77-3.58(m,3H),3.49(s,2H),2.91-2.75(m,2H),2.72-2.57(m,2H),2.43-2.20(m,4H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),1.89(s,3H),1.60-1.48(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.07(s,9H),0.90-0.83(m,6H)。
实施例229D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例229C(43mg)于二氯甲烷(215μL)中的溶液中加入三氟乙酸(210μL)，并将反应搅拌4小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970006641
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.71(s,1H),8.26(d,1H),7.25-7.07(m,4H),6.78(d,1H),6.69(dd,1H),6.63(d,1H),6.22-6.14(m,1H),5.87-5.80(m,1H),4.98-4.81(m,3H),4.49-4.36(m,2H),3.77-3.63(m,2H),3.56(dd,1H),3.48(s,2H),2.97-2.86(m,1H),2.75-2.58(m,2H),2.48-2.33(m,4H),2.21(s,3H),1.98(s,3H),1.95(s,3H),1.59-1.47(m,2H),1.44-1.35(m,2H),0.86(s,6H)。MS(ESI)m/z 956.1(M+H)+。
实施例233
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例233A
3-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)氧杂环丁-3-醇
将氢化钠(14.57mg，矿物油中60％)加入至含实施例219A(150mg)的4mL四氢呋喃中，并将反应搅拌30分钟。加入碘甲烷(63.3μL)，并将反应搅拌1小时。加入四正丁基氟化铵(759μL，1M的四氢呋喃溶液)，并将反应搅拌5分钟。用0.5mL磷酸二氢钠水溶液淬灭反应，并且粗混合物通过硅胶色谱法使用庚烷中5-100％乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),7.55(d,1H),5.69(t,1H),4.94(d,2H),4.73(d,2H),4.59(d,2H),3.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 197.1(M+H)+。
实施例233B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例197D中用实施例233A替代实施例197C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d,1H),8.71(s,1H),7.65(d,1H),7.16(m,4H),6.85(d,1H),6.72(dd,1H),6.17(br s,1H),5.85(s,1H),5.18(dd,2H),4.95(d,2H),4.90(m,1H),4.74(d,2H),4.43(m,2H),3.58(m,1H),3.10(s,3H),3.08(m,1H),2.95(m,2H),2.67(m,2H),2.47(m,2H),2.35(m,4H),2.17(s,3H),1.99(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 931.2(M+H)+。
实施例234
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例234A
4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶
如实施例203A中所述，通过用实施例213A代替实施例200E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 461.3(M+H)+。
实施例234B
(2-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例200F中所述，通过用实施例234A代替实施例200E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 223.4(M+H)+。
实施例234C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例139F中所述，用实施例164I替代实施例139E和实施例234B替代实施例1G来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1013.4(M+H)+
实施例234D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例234C(65mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并使残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(1mL)中，并装载于HPLC(
Figure BDA0002450174970006661
PLC 2020，LunaTM柱250×50mm)上，并用0.1％NH4OAc水溶液和乙腈(45分钟内10-85％)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.77-8.65(m,2H),7.43(d,1H),7.24-7.07(m,4H),6.83(d,1H),6.73(dd,1H),6.20(dd,1H),5.82(d,1H),5.09(q,2H),4.95-4.83(m,1H),4.44(d,2H),3.59(dd,1H),3.26(s,3H),2.94(d,1H),2.84-2.63(m,3H),2.20(s,3H),2.09(dd,2H),1.97(s,8H),1.60(qd,2H),1.38-1.16(m,2H)。MS(ESI)m/z 957.5(M+H)+
实施例235
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例235A
二甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氧化膦
在配有搅拌棒的25mL小瓶中装入无水乙酸钾(505mg)、(3-溴苯基)二甲基氧化膦(600mg)、双(频哪醇根基)二硼(1308mg)和X-PHOS(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯，61.4mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(47.2mg)。将小瓶盖上隔片，然后抽空并用氮气回填两次。加入2-甲基四氢呋喃(6mL)，并将小瓶抽空并用氮气回填两次。将混合物在75℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(25g硅胶滤筒，用二氯甲烷中0-8％甲醇洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z281.3(M+H)+。
实施例235B
(3-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
将实施例235A(230mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(95mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(12.04mg)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(5.76mg)和磷酸钾(279mg)于四氢呋喃(3.5mL)和水(237mg)中的混合物抽空并用氮气再次填充两次。将混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(10g硅胶滤筒，用35分钟内二氯甲烷中1-8％甲醇洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 263.2(M+H)+。
实施例235C
甲烷磺酸(2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲酯
在0℃下，向实施例235B(45mg)和三乙胺(52.1mg)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(23.59mg)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物浓缩并直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z 341.3(M+H)+。
实施例235D
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例235C(52.5mg)和实施例164I(50mg)于N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的混合物中加入碳酸铯(140.8mg)。将反应混合物搅拌2小时。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogixIntelliFlash280系统上(10g硅胶滤筒，用二氯甲烷中4-16％甲醇洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1053.0(M+H)+。
实施例235E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二甲基磷酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例235D(25mg)于二氯甲烷(0.30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.30mL)。将混合物搅拌2小时并浓缩。将残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中并通过使用
Figure BDA0002450174970006681
LunaTM C-18 250×50mm柱(70毫升/分钟流速，30分钟内10mM乙酸铵水溶液中5-65％乙腈)进行反相制备型HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.92(d,1H),8.81(dt,1H),8.73(s,1H),8.56(dq,1H),7.92(ddt,1H),7.68(td,1H),7.59(d,1H),7.17(dtt,4H),6.91(d,1H),6.74(dd,1H),6.23(dd,1H),5.83(d,1H),5.36-5.16(m,2H),4.86(p,1H),4.44(d,2H),3.67(dd,2H),3.02-2.93(m,1H),2.73-2.58(m,3H),2.41(d,6H),2.17(s,3H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.91(s,0H),1.72(s,3H),1.68(s,3H)。MS(ESI)m/z 997.0(M+H)+。
实施例236
(7R,16R)-10-{[2-(4-氨甲酰基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例236A
1-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺
将4-甲基哌啶-4-甲酰胺、对甲苯磺酸(260mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(600μL)于乙腈(1.7mL)中的混合物加热至80℃，保持2小时。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006682
Rf+12ggold硅胶柱上用二氯甲烷中0.5-8.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.29(d,1H),7.20(br s,1H),6.89(br s,1H),6.66(d,1H),5.36(t,1H),4.33(d,2H),4.11-4.00(m,2H),3.39-3.27(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.36-1.22(m,2H),1.11(s,3H)。
实施例236B
叔丁基(7R,16R)-10-{[2-(4-氨甲酰基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例164I(35mg)和实施例236A(16mg)于甲苯(110μL)和四氢呋喃(110μL)中的溶液中加入三苯基膦(34mg)，然后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(22mg)，并将反应在50℃下搅拌3小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006691
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0.5-10％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),8.32(d,1H),7.27-7.13(m,4H),6.94-6.78(m,4H),6.68(d,1H),6.02(dd,1H),5.66(d,1H),5.00-4.81(m,2H),4.79-4.69(m,1H),4.51-4.35(m,2H),4.16-4.03(m,2H),3.63(dd,1H),2.91-2.81(m,1H),2.72-2.58(m,2H),2.46-2.20(m,6H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.89(s,3H),1.36-1.24(m,2H),1.12(s,3H),1.06(s,9H)。
实施例236C
(7R,16R)-10-{[2-(4-氨甲酰基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例236B(36mg)于二氯甲烷(175μL)中的溶液中加入三氟乙酸(170μL)，并将反应搅拌4.5小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970006701
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.72(s,1H),8.29(d,1H),7.28-7.08(m,6H),6.90(br s,1H),6.79(d,1H),6.71(dd,1H),6.67(d,1H),6.24-6.13(m 1H),5.83(d,1H),5.00-4.80(m,3H),4.51-4.34(m,2H),4.15-4.01(m,2H),3.57(dd,1H),3.41-3.26(m,2H),2.99-2.85(m,1H),2.76-2.59(m,2H),2.47-2.32(m,6H),2.21(s,3H),2.04-1.92(m,8H),1.38-1.24(m,2H),1.11(s,3H)。MS(ESI)m/e 985.5(M+H)+。
实施例237
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例237A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M和用2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1029.4(M+H)+。
实施例237B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例237A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.88(s,1H),8.86(d,1H),8.69(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.89(d,1H),6.77(dd,1H),6.19(bs,1H),5.78(m,2H),5.20(d,1H),5.13(d,1H),4.89(t,1H),4.47(d,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.95(dd,1H),2.72-2.60(m,3H),2.45-2.35(m,6H),2.17(s,3H),2.07-1.80(m,11H)。MS(ESI)m/z 973.3(M+H)+。
实施例238
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例238A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向配有搅拌棒的4mL小瓶中加入实施例164I(58mg)、(2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇(50mg)、三苯基膦(80mg)和(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺，并将混合物用氮气脱气10分钟。加入新鲜脱气的甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)，将小瓶盖上并将反应混合物在50℃下搅拌5小时。将混合物浓缩到Telos散装吸附剂上，并通过在ISCO
Figure BDA0002450174970006711
Companion MPLC(5g
Figure BDA0002450174970006712
硅胶柱，用0-30％二氯甲烷/甲醇洗脱)上进行色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1000.4(M+H)+。
实施例238B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例238A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.79(dd,1H),8.74(s,1H),7.54(dd,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.86(dd,1H),6.76(dd,1H),6.21(td,1H),5.79(d,1H),5.18(d,1H),5.11(d,1H),4.86(m,1H),4.61(ddd,1H),4.45(m,2H),3.92(m,1H),3.70-3.57(m,2H),2.95(m,2H),2.70-2.65(m,3H),2.45-2.25(m,8H),2.23(m,4H),2.20(s,3H),2.11(m,1H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 944.3(M+H)+。
实施例239
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例239A
2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸乙酯
向氧杂环丁烷-3-甲脒乙酸(1.8g)于乙腈(35mL)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)-2-氧代基丁-3-烯酸乙酯(2.01g)。加入碳酸钾(6g)，并将反应混合物在回流下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩。将水加入至残余物中，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006721
Companion MPLC(25g
Figure BDA0002450174970006722
SiOH柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 209.4(M+H)+。
实施例239B
(2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例239A(530mg)于甲醇(25mL)中的溶液中加入NaBH4(200mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入水(10mL)。使用
Figure BDA0002450174970006723
RP C18柱(水中5-30％乙腈梯度)来纯化水相。合并所需的洗脱份并真空浓缩。向残余物中加入二氯甲烷。滤出物质，并用二氯甲烷(10mL)洗涤两次。将合并的有机相真空浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006731
Companion MPLC(15g
Figure BDA0002450174970006732
SiOH柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 167.4(M+H)+。
实施例239C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(50mg)、实施例239B(15mg)、三苯基膦(25mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(23mg)，并用氮气吹扫10分钟。加入甲苯(1.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时，并在50℃下搅拌4小时。使(2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲醇(15mg)、三苯基膦(25mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(23mg)溶解在四氢呋喃(1mL)中并加入至反应混合物中。在50℃下继续搅拌8小时。向反应混合物中加入Telos散装吸附剂，并将混合物真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970006733
系统上(用二氯甲烷中0-10％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
实施例239D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例239C(46mg)于二氯甲烷(217μL)中的溶液中加入三氟乙酸(222μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.1％NH4OH水溶液+0.1％NH4OH的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d,1H),8.71(s,1H),7.54(m,1H),7.20(m,2H),7.13(m,2H),6.85(d,1H),6.73(d,1H),6.13(bs,1H),5.85(bs,1H),5.20(d,1H),5.15(d,1H),4.95-4.85(m,5H),4.47(m,3H),3.56(m,1H),2.95(m,1H),2.75-2.25(m,10H),2.17(s,3H),1.98(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 901.1(M+H)+。
实施例240
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例240A
2-(2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
向2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟盐(222mg)于二噁烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(705μL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。加入2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(300mg)，并将反应混合物在
Figure BDA0002450174970006741
Initiator微波单元中在80℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经由Horizon
Figure BDA0002450174970006742
干燥并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 238.2(M+H)+。
实施例240B
(2-(2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实施例240A(416mg)于甲醇(10mL)中的溶液中加入NaBH4(126mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将另外的NaBH4(31.5mg)加入至反应混合物中，并在环境温度下继续搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入水，并将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经由Horizon
Figure BDA0002450174970006743
干燥并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 210.2(M+H)+。
实施例240C
甲烷磺酸(2-(2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
将实施例240B(70mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷(3mL)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(140μL)和甲磺酰氯(31μL)，并将混合物在冷却下搅拌90分钟。将盐水加入反应混合物中，并用二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物经由Horizon
Figure BDA0002450174970006751
干燥并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 288.1(M+H)+。
实施例240D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(40mg)和实施例240C(25.5mg)。加入N,N-二甲基甲酰胺(165μL)和碳酸铯(48.3mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物加入冷的碳酸氢钠水溶液(5％)中。15分钟后滤出沉淀物，并用冷水洗涤两次。将沉淀物在30℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1000.4(M+H)+。
实施例240E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例240D(43.3mg)于二氯甲烷(325μL)中的溶液中加入三氟乙酸(333μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。使残余物溶于二氯甲烷(500μL)和氨的乙醇溶液(2摩尔浓度)。加入Telos散装吸附剂，并且残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970006761
系统(用二氯甲烷中0-50％甲醇洗脱)上进行正相MPLC来纯化。合并的洗脱份通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.1％NH4OH水溶液+0.1％NH4OH的梯度)再纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s,1H),8.30(bs,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.80(d,1H),6.76(m,2H),6.19(bs,1H),5.81(bs,1H),5.05-4.85(m,3H),4.43(m,3H),3.89(m,2H),3.69(m,1H),3.64(m,1H),3.58(m,1H),3.30(s,3H),2.93(m,1H),2.68(m,2H),2.60-2.25(m,10H),2.19(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H)。MS(ESI)m/z 944.2(M+H)+。
实施例241
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例241A
2-(2-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯
将2-(二氟甲基)苯甲脒(500mg)、4-(二甲基氨基)-2-氧代基丁-3-烯酸乙酯(553mg)和K2CO3(1.62g)于乙腈(9.8mL)中的混合物加热至回流8小时。加入水(20mL)和二氯甲烷(30mL)，混合物通过Horizon
Figure BDA0002450174970006762
过滤，并将有机层浓缩，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 279.1(M+H)+。
实施例241B
(2-(2-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例199B中所述，通过用实施例241A代替实施例199A来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 237.2(M+H)+。
实施例241C
甲烷磺酸(2-(2-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲酯
如实施例199C中所述，通过用实施例241B代替实施例199B来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 315.0(M+H)+。
实施例241D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例199D中所述，通过用实施例241C代替实施例199C来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1029.4(M+H)+。
实施例241E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例241D代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.96(d,1H),8.75(s,1H),8.13(m,1H),7.81(m,2H),7.70(m,2H),7.62(d,1H),7.21(m,2H),7.15(m,2H),6.91(d,1H),6.77(dd,1H),6.24(bs,1H),5.80(bs,1H),5.31-5.21(m,2H),4.87(bs,1H),4.45(m,2H),3.68(m,1H),2.99(dd,1H),2.68(m,2H),2.47-2.23(bm,8H),2.16(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(APCI)m/z971.3(M+H)+。
实施例242
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例242A
甲烷磺酸(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)甲酯
在氮气气氛下，使(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)甲醇(65mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，并用冰水将混合物冷却至0℃。加入三乙胺(176μL)和甲磺酰氯(39μL)，并将混合物在冷却下搅拌90分钟。将盐水加入反应混合物中，并用二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物经由Horizon
Figure BDA0002450174970006781
干燥并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 233.0(M+H)+。
实施例242B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(50mg)和实施例242A(25.8mg)。加入二甲基甲酰胺(206μL)和碳酸铯(60.4mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物加入冷的碳酸氢钠水溶液(5％)中。5分钟后滤出沉淀物，并用冷水洗涤两次。将沉淀物在30℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 945.4(M+H)+。
实施例242C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例242B(52.1mg)于二氯甲烷(174μL)中的溶液中加入三氟乙酸(424μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。使残余物溶于二氯甲烷(500μL)中，并用碳酸氢钠溶液(5％)洗涤。有机相经由Horizon
Figure BDA0002450174970006782
干燥并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.1％NH4OH水溶液+0.1％NH4OH的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.79(d,1H),8.74(s,1H),7.53(d,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.86(d,1H),6.76(d,1H),6.21(bs,1H),5.80(bs,1H),5.15(d,1H),5.10(d,1H),4.87(m,1H),4.57(s,2H),4.44(m,1H),3.62(m,1H),3.38(s,3H),2.96(m,1H),2.68(m,2H),2.60-2.30(m,8H),2.19(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H)。MS(ESI)m/z 889.20(M+H)+。
实施例243
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二氟环丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例243A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二氟环丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
预催化剂溶液的制备如下：在干燥的微波小瓶中装入的NiCl2二甲氧基乙烷加合物(0.55mg)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(0.68mg)和二甲氧基乙烷(1mL)，并将溶液超声处理5分钟。在手套箱中向在70℃下真空干燥24小时并存储在手套箱中的干燥的5mL微波小瓶中加入实施例227L(50mg)、3-溴-1,1-二氟环丁烷(4.3mg)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(六氟磷酸[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶-N1,N1']双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)，2.83mg)和Na2CO3(8mg)。加入无水二甲氧基乙烷(1.0mL，用氮气脱气)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(8.06mg)，然后将预催化剂储液(0.4mL)注入小瓶中，并将反应混合物在25℃下在搅拌下暴露于蓝光(34W蓝色LED KESSIL灯，EvoluChemTMPhotoRedOx Box)20小时。加入水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006791
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970006792
硅胶柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。
实施例243B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二氟环丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用来自实施例243A的粗物质代替实施例139F来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.69(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.15(d,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.25(m,1H),5.81(m,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.90(m,1H),4.55-4.46(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),3.08(m,1H),2.95-2.80(m,3H),2.75-2.65(m,3H),2.62(m,1H),2.45-2.35(m,3H),2.17(s,3H),2.01(s,3H),1.89(s,3H)。MS(ESI)m/z 947.4(M+H)+。
实施例244
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例244A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-环戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例227M中所述，通过用环戊基三氟硼酸钾代替环丁基三氟硼酸钾(15mg)并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 981.0(M+H)+。
实施例244B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例244A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.05(bs,1H),8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.63(s,1H),6.23(s,1H),5.83(s,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.89(m,1H),4.55-4.45,(m,2H),3.76(s,3H),3.61(dd,1H),2.88(m,1H),2.71(m,2H),2.63(m,3H),2.55-2.35(m,6H),2.16(s,3H),2.04(s,3H),1.91(s,3H),1.81(m,1H),1.71(m,2H),1.61-1.44(m,4H)。MS(ESI)m/z 925.4(M+H)+。
实施例245
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例245A
(4R,9R)-13,15-二氯-26-环丁基-66-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-12,16-二甲基-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,7,10-三氧杂-2(5,4)-噻吩并[2,3-d]嘧啶a-1(1,4),6(1,3)-二苯并环癸番-4-甲酸叔丁酯
如实施例227M中所述，通过用环丁基三氟硼酸钾代替环己基三氟硼酸钾(45mg)并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 967.3(M+H)+。
实施例245B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例245A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.03(s,1H),8.85(d,1H),8.66(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.25(dd,1H),5.80(d,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.88(m,1H),4.54-4.45(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),3.17(m,1H),2.89(dd,1H),2.76-2.65(m,2H),2.37(m,8H),2.18(s,3H),2.15-2.0(m,4H),1.99(s,3H),1.89(s,3H),1.89-1.81(m,1H),1.74(m,1H)。MS(ESI)m/z 911.4(M+H)+。
实施例247
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例247A
甲烷磺酸(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酯
在氮气气氛下，将(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(82mg)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并用冰水冷却至0℃。加入三乙胺(190μL)和甲磺酰氯(43μL)，并将混合物在冷却下搅拌3小时。将盐水加入反应混合物中，并用二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物经由Horizon
Figure BDA0002450174970006821
干燥并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 259.1(M+H)+。
实施例247B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(50mg)和实施例247AA(28.7mg)。加入N,N-二甲基甲酰胺(206μL)和碳酸铯(60.4mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物加入冷的碳酸氢钠水溶液(5％)中。5分钟后滤出沉淀物，并用冷水洗涤两次。将沉淀物在30℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 972.3(M+H)+。
实施例247C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例247B(56.0mg)于二氯甲烷(443μL)中的溶液中加入三氟乙酸(444μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌22小时。将反应混合物真空浓缩。使残余物溶于二氯甲烷(500μL)中，并用碳酸氢钠溶液(5％)洗涤。有机相经由Horizon
Figure BDA0002450174970006831
干燥并真空浓缩。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970006832
系统上(用二氯甲烷中0-20％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),7.57(d,1H),7.20(m,2H),7.15(m,2H),6.97(d,1H),6.81(d,1H),6.45(d,1H),6.19(dd,1H),5.74(m,1H),5.20-5.05(m,4H),4.85(m,1H),4.47(m,2H),3.49(m,1H),2.95(m,1H),2.75-2.25(m,10H),2.17(s,3H),1.98(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 915.4(M+H)+。
实施例248
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例248A
4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮
将1-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮盐酸盐(280mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(175mg)和N,N-二异丙基乙胺(1mL)于乙腈中的溶液(3mL)加热至80℃，保持7小时。将反应冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006833
Rf+12g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0.5-7.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.38(d,1H),6.79(d,1H),5.44(t,1H),4.38(d,2H),4.23(s,2H),3.97-3.87(m,2H),3.55-3.41(m,6H),3.23(s,3H)。
实施例248B
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例164I(35mg)和实施例248A(17mg)于甲苯(110μL)和四氢呋喃(110μL)中的溶液中加入三苯基膦(34mg)，然后加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(22mg)，并将反应在50℃下搅拌3小时，并在室温下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006841
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中1-8％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.74(s,1H),8.41(d,1H),7.26-7.13(m,4H),6.92-6.76(m,3H),6.03(dd,1H),5.67(d,1H),5.06(m,2H),4.81(m,1H),4.53-4.35(m,2H),4.25(s,2H),3.99-3.91(m,2H),3.64(dd,1H),3.56-3.43(m,6H),3.23(s,3H),2.93-2.74(m,2H),2.72-2.59(m,2H),2.47-2.20(m,6H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),1.90(s,3H),1.07(s,9H)。
实施例248C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例248B(38mg)于二氯甲烷(180μL)中的溶液中加入三氟乙酸(180μL)，并将反应搅拌5小时。将反应物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970006842
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.71(s,1H),8.37(d,1H),7.25-7.09(m,4H),6.86-6.76(m,2H),6.71(dd,1H),6.22-6.14(m,1H),5.84(d,1H),5.04-4.82(m,3H),4.50-4.37(m,2H),4.24(s,2H),3.98-3.89(m,2H),3.61-3.40(m,7H),3.23(s,3H),2.97-2.88(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.49-2.30(m,6H),2.20(s,3H),1.98(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 999.0(M-H)-。
实施例249
(7R,16R)-10-({2-[4-(2-氨基-2-氧代基乙基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例249A
2-(1-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺
将2-(哌啶-4-基)乙酰胺(210mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(175mg)和N,N-二异丙基乙胺(850μL)于乙腈(3mL)中的溶液加热至80℃过夜。将反应冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006851
Rf+12g gold硅胶柱上，用二氯甲烷中1.5-8％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.29(d,1H),7.25(br s,1H),6.74(br s,1H),6.66(d,1H),5.43-5.31(m,1H),4.69-4.54(m,2H),4.33(d,2H),2.89-2.74(m,2H),2.07-1.84(m,3H),1.75-1.61(m,2H),1.14-0.96(m,2H)。
实施例249B
叔丁基(7R,16R)-10-({2-[4-(2-氨基-2-氧代基乙基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将实施例164I(35mg)、实施例249A(16mg)、三苯基膦(34mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(22mg)在甲苯(110μL)和四氢呋喃(110μL)中的溶液在50℃下加热3小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006861
Rf+4g gold硅胶柱上，用二氯甲烷中3-10％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),8.33(d,1H),7.29-7.13(m,5H),6.87(d,1H),6.82(dd,1H),6.74(br s,1H),6.68(d,1H),6.03(dd,1H),5.66(d,1H),4.99-4.81(m,2H),4.79-4.70(m,1H),4.68-4.58(m,2H),4.51-4.36(m,2H),3.64(dd,1H),2.92-2.80(m,3H),2.72-2.59(m,2H),2.47-2.20(m,6H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),2.02-1.87(m,6H),1.74-1.65(m,2H),1.07(s,9H)。
实施例249C
(7R,16R)-10-({2-[4-(2-氨基-2-氧代基乙基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例249B(36mg)于二氯甲烷(170μL)中的溶液中加入三氟乙酸(170μL)，并将反应搅拌6小时。将反应物在氮气流下浓缩，并使残余物溶于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970006862
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.72(s,1H),8.29(d,1H),7.29-7.09(m,5H),6.80(d,1H),6.77-6.69(m,2H),6.67(d,1H),6.20(dd,1H),5.82(d,1H),5.00-4.81(m,3H),4.68-4.56(m,2H),4.50-4.38(m,2H),3.57(dd,1H),2.98-2.78(m,3H),2.75-2.59(m,2H),2.48-2.29(m,6H),2.20(s,3H),2.02-1.91(m,9H),1.74-1.63(m,2H),1.14-0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 987.3(M+H)+。
实施例250
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例250A
2-(1-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将N,N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(300mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(175mg)和N,N-二异丙基乙胺(1mL)于乙腈(3mL)中的溶液加热至80℃，保持5小时。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006871
Rf+12g gold硅胶柱上，用二氯甲烷中50-100％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.29(d,1H),6.65(d,1H),5.36(t,1H),4.71-4.54(m,2H),4.33(d,2H),2.94(s,3H),2.89-2.75(m,5H),2.22(d,2H),2.05-1.88(m,1H),1.77-1.63(m,2H),1.18-0.97(m,2H)。
实施例250B
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将实施例164I(35mg)、实施例250A(18mg)、三苯基膦(34mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(22mg)于甲苯(110μL)和四氢呋喃(110μL)中的溶液加热至50℃，保持3小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450174970006872
Rf+4g gold硅胶柱上，用二氯甲烷中0.5-10％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),8.32(d,1H),7.27-7.13(m,4H),6.87(d,1H),6.82(dd,1H),6.67(d,1H),6.03(dd,1H),5.66(d,1H),5.00-4.81(m,2H),4.80-4.70(m,1H),4.69-4.59(m,2H),4.53-4.34(m,2H),3.63(dd,1H),2.95(s,3H),2.91-2.77(m,6H),2.72-2.59(m,2H),2.47-2.19(m,10H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),2.05-1.93(m,1H),1.90(s,3H),1.78-1.67(m,2H),1.15-1.01(m,11H)。
实施例250C
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例250B(39mg)于二氯甲烷(180μL)中的溶液中加入三氟乙酸(180μL)，并将反应搅拌6小时。将反应物在氮气流下浓缩，并使残余物溶于水和乙腈中。混合物通过在
Figure BDA0002450174970006881
PLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.72(s,1H),8.28(d,1H),7.24-7.09(m,4H),6.80(d,1H),6.71(dd,1H),6.66(d,1H),6.24-6.15(m,1H),5.82(d,1H),5.00-4.80(m,3H),4.70-4.55(m,2H),4.50-4.38(m,2H),3.56(dd,1H),2.94(s,3H),2.92-2.76(m,5H),2.74-2.58(m,2H),2.48-2.32(m,6H),2.27-2.17(m,5H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.78-1.65(m,2H),1.16-0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 1011.0(M-H)-。
实施例251
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例251A
(2-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在搅拌下将(2-氯代嘧啶丁-4-基)甲醇(200mg)、3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(260mg)和二噁烷(4mL)合并，并加入三乙胺(0.78mL)。将反应混合物在
Figure BDA0002450174970006882
微波反应器中于80℃下搅拌2小时。浓缩混合物，并使残余物溶于二氯甲烷中，并用水洗涤(用碳酸氢钠溶液碱化)。将有机层用盐水洗涤。将合并的水层再用二氯甲烷萃取两次。合并的二氯甲烷萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上(12g，二氯甲烷中0-10％甲醇)纯化。合并所需的洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。1HNMR(600MHz,氯仿-d)δppm 8.22(d,1H),6.42(d,1H),4.56(d,2H),4.01(d,2H),3.77(m,3H),3.42(s,2H),3.40(s,3H),1.36(s,3H)。MS(APCI)m/z 224.3(M+H)+。
实施例251B
甲烷磺酸(2-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
将实施例251A(80mg)在氮气下溶解于二氯甲烷，并将混合物冷却至0℃。加入三乙胺(0.15mL)和甲磺酰氯(0.03mL)，并将混合物在冷却下搅拌30分钟。在冷却下继续搅拌另外2小时。将盐水加入反应混合物中。将水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物。MS(APCI)m/z 302.2(M+H)+。
实施例251C
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将实施例164I(40mg)、实施例251B(26.8mg)和碳酸铯(50mg)与无水N,N-二甲基甲酰胺组合，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水和饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)的1:1混合物加入至反应混合物中。将混合物在室温下剧烈搅拌20分钟。将悬浮液过滤。用水(1mL)洗涤所得有机层，经无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(s,1H),8.32(d,1H),7.37-7.08(m,4H),6.92-6.80(m,2H),6.75(d,1H),6.03(dd,1H),5.67(d,1H),4.96(d,1H),4.87(d,1H),4.75(q,1H),4.56-4.33(m,2H),3.86(dd,2H),3.72-3.54(m,3H),3.36-3.18(m,5H),2.95-2.80(m,1H),2.75-2.59(m,2H),2.43-2.23(m,8H),2.15(s,3H),2.09(s,3H),1.90(s,3H),1.27(s,3H),1.07(s,9H)。MS(APCI)m/z1016.4(M+H)+。
实施例251D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例251C代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.72(s,1H),8.29(d,1H),7.25-7.18(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.84-6.69(m,3H),6.17(b,1H),5.79(b,1H),5.01-4.83(m,3H),4.49-4.38(m,2H),3.85(dd,2H),3.63(dd,2H),3.54(d,1H),3.36-3.30(m,5H),2.93(dd,1H),2.68(qd,2H),2.42-2.24(m,8H),2.18(s,3H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.26(s,3H)。MS(ESI)m/z 958.2(M+H)+。
实施例252
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟环己基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例252A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟环己基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例243A中所述，通过用4-溴-1,1-二氟环己烷(25mg)代替3-溴-1,1-二氟环丁烷并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1031.3(M+H)+。
实施例252B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟环己基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例252A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.65(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.88(m,1H),6.76(m,1H),6.68(bs,1H),6.22(bs,1H),5.85(bs,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.93-4.88(m,1H),4.55-4.48(m,2H),3.76(s,3H),3.61(m,1H),2.87(m,1H),2.70(m,2H),2.62(m,2H),2.50-2.36(m,6H),2.17(s,3H),2.05(s,3H),1.98(m,2H),1.91(s,3H),1.89-1.75(m,4H),1.63(m,2H)。MS(ESI)m/z 975.3(M+H)+。
实施例253
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二甲基环丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例253A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二甲基环丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例243A中所述，通过用3-溴-1,1-二甲基环丁烷(30mg)代替3-溴-1,1-二氟环丁烷并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 995.4(M+H)+。
实施例253B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二甲基环丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例253A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.65(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.88(d,1H),6.76(dd,1H),6.23(sb,1H),5.81(sb,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.88(m,1H),4.54-4.45(m,2H),3.76(s,3H),3.62(m,1H),3.17(m,1H),2.89(dd,1H),2.76-2.66(m,2H),2.50-2.30(m,8H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.94(m,1H),1.90-1.82(m,5H),1.79(m,1H),1.06(s,3H),1.04(s,3H)。MS(ESI)m/z 939.3(M+H)+。
实施例254
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例254A
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在配有搅拌棒的小瓶中，将实施例227L(40mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-丙炔-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10.03mg)、CsCO3(26.3mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.85mg)和2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(1.82mg)用氩气吹扫。加入新鲜脱气的二噁烷(2mL)和水(0.5mL)，并将混合物在手套箱中加热至70℃过夜。冷却至室温后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用Grace
Figure BDA0002450174970006921
系统(12g柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 914.5(M+H)+。
实施例254B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例254A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.75(m,1H),7.53(m,2H),7.46(td,1H),7.15(d,1H),7.05(t,1H),6.89(m,1H),6.77(m,1H),6.25(m,1H),5.80(m,1H),5.23-5.10(m,2H),4.89(m,1H),4.51-4.46(m,2H),3.76(s,3H),3.63(m,1H),2.93(m,1H),2.71(m,2H),2.49-2.30(bm,8H)2.19(m,3H),2.08(d,3H),1.96(d,6H)。MS(APCI)m/z 895.4(M+H)+。
实施例255
(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将三氟乙酸(0.019mL)加入至227L(5mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中。搅拌过夜后，再加入三氟乙酸(0.04mL)，并继续搅拌24小时。真空去除溶剂，并通过HPLC(WatersXBridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.2％NH4OH水溶液+0.2％NH4OH的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.74(s,1H),7.53(m,2H),7.46(m,1H),7.15(d,1H),7.05(td,1H),6.89(d,1H),6.75(dd,1H),6.25(bs,1H),5.82(bs,1H),5.24–5.09(m,2H),4.89(m,1H),4.56–4.44(m,2H),3.76(s,3H),3.66–3.57(m,1H),2.92(m,1H),2.72(d,2H),2.49–2.30(m,8H),2.18(s,3H),2.05(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 935.2(M+H)+。
实施例256
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例256A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M和用2,2-二甲基乙烯基硼酸频哪醇酯代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 967.4(M+H)+。
实施例256B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例256A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.67(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.77(dd,1H),6.25(m,1H),5.82(m,1H),5.63(m,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.90-4.84(m,1H),4.54-4.45(m,2H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.90(dd,1H),2.70(m,2H),2.64(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.18(s,3H),2.03(s,3H),2.0(s,3H),1.98(m,6H),1.91(s,3H),1.78(s,3H)。MS(ESI)m/z 911.3(M+H)+。
实施例257
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例257A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例243A中所述，通过用环丙基溴(45mg)代替3-溴-1,1-二氟环丁烷并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 953.4(M+H)+。
实施例257B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例257A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.62(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(bd,1H),6.76(dd,1H),6.21(m,1H),5.85(bs,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.89(m,1H),4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.90(m,1H),2.71(d,2H),2.55-2.35(m,8H),2.16(s,3H),2.10(s,3H),1.96(s,3H),1.53(m,1H),1.03-0.90(m,2H),0.76-0.65(m,2H)。MS(ESI)m/z 897.3(M+H)+。
实施例258
(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙烯基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例258A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙烯基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例225N中所述，通过代替实施例225M用实施例227L并用乙烯基硼酸频哪醇酯代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 939.4(M+H)+。
实施例258B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙烯基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例258A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.01(bs,1H),8.86(d,1H),8.71(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.90(d,1H),6.77(dd,1H),6.26(m,1H),6.13(dd,1H),5.81(m,1H),5.74(d,1H),5.39(d,1H),5.20(d,1H),5.13(d,1H),4.88(m,1H),4.51(m,2H),3.76(s,3H),3.63(dd,1H),2.92(dd,1H),2.72(d,2H),2.55-2.35(m,8H),2.18(s,3H),2.02(s,3H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/z 883.4(M+H)+。
实施例259
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-1-烯-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例259A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-1-烯-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M并用丙-1-烯-2-基硼酸代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 953.4(M+H)+。
实施例259B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-1-烯-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例259A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.70(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.89(d,1H),6.77(dd,1H),6.24(dd,1H),5.80(d,1H),5.19(m,1H),5.13(m,1H),5.13(d,1H),4.98(s,1H),4.92-4.85(m,1H),4.49(m,2H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.93(dd,1H),2.75-2.65(m,2H),2.55-2.35(m,8H),2.19(s,3H),2.04(d,3H),1.98(s,3H),1.64-1.60(m,3H)。MS(ESI)m/z 897.4(M+H)+。
实施例260
(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例260A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例227M中所述，通过用乙基三氟硼酸钾(25mg)代替环丁基三氟硼酸钾并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 941.3(M+H)+。
实施例260B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例260A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.02(bs,1H),8.85(d,1H),8.65(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.24(m,1H),5.84(d,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.88(m,1H),4.55-4.44(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.89(dd,1H),2.71(m,2H),2.65-2.35(m,10H),2.17(s,3H),2.04(s,3H),1.91(s,3H),1.08(t,3H)。MS(ESI)m/z 885.4(M+H)+。
实施例261
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例261A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M和用2-(环己-1-烯-1-基)-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z995.4(M+H)+。
实施例261B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例261A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(m,1H),6.89(d,1H),6.77(dd,1H),6.18(bs,1H),5.86-5.78(m,2H),5.24-5.09(m,2H),4.88(m,1H),4.47(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.93(dd,1H),2.78-2.64(m,2H),2.48-2.26(m,8H),2.17(s,3H),2.05(m,5H),1.98(s,3H),1.79-1.61(m,2H),1.50-1.34(m,4H)。MS(ESI)m/z 937.1(M+H)+。
实施例262
(7R,16R)-1-(丁-3-烯-1-基)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例262A
叔丁基(7R,16R)-1-(丁-3-烯-1-基)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例227M中所述，通过用环丙基甲基三氟硼酸钾(20mg)代替环丁基三氟硼酸钾并将反应混合物在25℃下暴露于蓝光3小时来制备标题化合物。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970006991
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970006992
硅胶柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z967.4(M+H)+。
实施例262B
(7R,16R)-1-(丁-3-烯-1-基)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例262A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.98(bs,1H),8.86(d,1H),8.65(s,1H),7.53(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(m,1H),5.82(m,1H),5.66(m,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.97(m,1H),4.93(dd,1H),4.89(m,1H),4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.61(dd,1H),2.90(dd,1H),2.75-2.67(m,2H),2.55-2.35(m,10H),2.24(m,2H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.91(s,3H)。MS(ESI)m/z 885.4(M+H)+。
实施例263
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例263A
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M并用嘧啶-5-硼酸频哪醇酯2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 992.4(M+H)+。
实施例263B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例263A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.11(s,1H),8.87(d,1H),8.80(s,1H),8.50(s,2H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.27(m,1H),5.81(bd,1H),5.23-5.11(m,2H),4.91(m,1H),4.48-4.42(m,2H),3.76(s,3H),3.63(dd,1H),2.99(dd,1H),2.69(m,2H),2.49-2.30(bm,8H),2.18(s,3H),1.97(d,6H)。MS(APCI)m/z935.3(M+H)+。
实施例264
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-1-(5-甲基呋喃-2-基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例264A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-1-(5-甲基呋喃-2-基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M并用5-甲基呋喃-2-硼酸2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 994.4(M+H)+。
实施例264B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例264A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.69(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.90(d,1H),6.77(dd,1H),6.28(m,1H),6.12(dt,1H),5.85(d,1H),5.23-5.12(m,2H),5.05(d,1H),4.91(bm,1H),4.56-4.46(m,2H),3.76(s,3H),3.63(dd,1H),2.93(dd,1H),2.78-2.67(m,2H),2.48-2.31(bm,8H),2.28(bd,3H),2.18(s,3H),2.02(s,3H),1.91(s,3H)。MS(APCI)m/z 937.4(M+H)+。
实施例265
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(哒嗪-4-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例265A
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(哒嗪-4-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M并用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)哒嗪代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(APCI)m/z992.4(M+H)+。
实施例265B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(哒嗪-4-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例265A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.21(dd,1H),8.86(d,1H),8.81(s,1H),8.74(dd,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.38(dd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(m,1H),5.84(d,1H),5.21-5.13(m,2H),4.94(bd,1H),4.50-4.42(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.99(dd,1H),2.70(m,2H),2.49-2.30(bm,8H),2.18(s,3H),1.96(d,6H)。MS(APCI)m/z 935.4(M+H)+。
实施例266
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例266A
(2-(3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例251A中所述，通过用3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸(387mg)代替3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δppm 8.27(d,1H),6.53(d,1H),4.59(d,2H),4.27(m,4H),3.73(d,2H),3.47(s,3H)。MS(ESI)m/z 228.2(M+H)+。
实施例266B
甲烷磺酸(2-(3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
如实施例251B中所述，通过用实施例266A代替实施例251A来制备标题化合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 306.1(M+H)+。
实施例266C
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例251C中所述，通过用实施例266B代替实施例251B来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(s,1H),8.40(d,1H),7.24-7.17(m,4H),6.89-6.81(m,3H),6.03(dd,1H),5.68(d,1H),4.99(d,1H),4.91(d,1H),4.77-4.73(m,1H),4.51-4.34(m,2H),4.22-4.16(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.73(d,2H),3.66-3.60(m,1H),3.35(s,3H),2.89-2.85(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.52-2.29(m,8H),2.15(s,3H),2.09(s,3H),1.90(s,3H),1.27(s,3H),1.07(s,9H)。MS(APCI)m/z 1018.3(M+H)+。
实施例266D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例266C代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.71(s,1H),8.36(d,1H),7.21-7.18(m,2H),7.14-7.11(m,1H),6.87(d,2H),6.79(d,1H),6.71(d,1H),6.15(b,1H),5.84(b,1H),4.99(d,1H),4.93-4.90(m,2H),4.46-4.39(m,2H),4.18(ddd,2H),4.09(dd,2H),3.75(d,2H),3.54-3.16(m,4H),2.95-2.90(m,1H),2.72-2.30(m,10H),2.18(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H)。MS(APCI)m/z 962.4(M+H)+。
实施例267
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-2-烯-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例267A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-2-烯-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M并用烯丙基三氟硼酸钾代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 953.3(M+H)+。
实施例267B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(丙-2-烯-1-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例267A(63mg)代替实施例139F来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.98(s,1H),8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.75(dd,1H),6.25(m,1H),5.83(m,1H),5.80(m,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),5.07(m,1H),5.02(m,1H),4.88(m,1H),4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),3.15(m,2H),2.89(dd,1H),2.72(m,2H),2.55-2.35(m,8H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.90(s,3H)。MS(ESI)m/z 897.3(M+H)+。
实施例268
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟噻吩-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例268A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟噻吩-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M并用2-(5-氟-2-噻吩基)-,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。
实施例268B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟噻吩-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例268B代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.68(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(m,2H),7.05(td,1H),6.87(m,1H),6.75(m,2H),6.20(bs,1H),5.90(bs,1H),5.22-5.11(m,2H),4.94(bm,1H),4.55-4.48(m,2H),3.76(s,3H),3.62-3.56(bm,1H),2.91(d,1H),2.77-2.69(m,2H),2.48-2.26(bm,8H),2.17(s,3H),2.05(s,3H),1.90(s,3H)。MS(ESI)m/z 957.0(M+H)+。
实施例269
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例269A
N-羟基-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲脒
将3-甲基-3-氧杂环丁烷甲腈(1.0g)溶解于乙醇(25mL)中，加入羟胺水溶液(0.94mL，50％)，并将反应混合物在回流下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.04(s,1H),5.40(bs,2H),4.73(d,2H),4.20(d,2H),1.48(s,3H)。MS(ESI)m/z 131.4(M+H)+。
实施例269B
N-乙酰氧基-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲脒
将实施例269A(1.32g)溶解于乙酸(10mL)中，并加入乙酸酐(4.77mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 6.40(bs,2H),4.76(d,2H),4.25(d,2H),2.06(s,3H),1.48(s,3H)。MS(ESI)m/z 173.4(M+H)+。
实施例269C
3-甲基氧杂环丁烷-3-甲脒乙酸盐
在20mL的小釜反应器中，将实施例269B(1.89g)溶解于甲醇(15mL)中。在氮气气氛下加入钯/碳(100mg，10％)。用氢气冲洗反应器四次，并设定在5巴的压力下，并搅拌30分钟。将反应混合物加热至50℃。将反应混合物在硅藻土上过滤并用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 4.74(d,2H),4.30(d,2H),1.68(s,3H),1.60(s,3H)。MS(ESI)m/z 115.4(M+H)+。
实施例269D
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸乙酯
将实施例269C(100mg)与乙腈(3mL)组合，并加入4-(二甲基氨基)-2-氧代基丁-3-烯酸乙酯(108mg)和碳酸钾(317mg)。将反应混合物在
Figure BDA0002450174970007061
微波反应器中于100℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干，并使残余物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm9.10(d,2H),7.89(d,2H),5.00(d,2H),4.55(d,2H),4.40(q,2H),1.72(s,3H),1.34(t,3H)。MS(ESI)m/z 223.4(M+H)+。
实施例269E
(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
将实施例296D(95mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入硼氢化钠(32mg)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(77μL)，并将反应混合物浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(4g，二氯甲烷中0-10％甲醇)。合并纯洗脱份并在减压下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.78(d,1H),7.44(dt,1H),5.63(t,1H),4.97(d,2H),4.55(d,2H),4.49(d,2H),1.66(s,3H)。MS(ESI)m/z 181.4(M+H)+。
实施例269F
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸将实施例164I(50mg)、实施例269E(45mg)、三苯基膦(53mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(45mg)在氩气气氛下合并。加入四氢呋喃(1mL)和甲苯(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，加热至50℃，并再搅拌5小时。加入另外的三苯基膦(53mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(30mg)，并将反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后搅拌过夜，同时冷却至环境温度。将反应混合物浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(12g，二氯甲烷中5-15％甲醇)。合并所需的洗脱份，并在减压下去除溶剂。使残余物溶于二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取一次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.75(s,1H),7.51(d,1H),7.24-7.17(m,4H),6.93(d,1H),6.84(dd,1H),6.04(dd,1H),5.68(d,1H),5.19(d,1H),5.10(d,1H),4.99(dd,2H),4.78-4.75(m,1H),4.52(dd,2H),4.49-4.39(m,2H),3.66(dd,1H),2.88(d,1H),2.70-2.62(m,2H),2.54-2.43(m,8H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.90(s,3H),1.69(s,3H),1.06(s,9H)。MS(ESI)m/z 972.3(M+H)+。
实施例269G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例269F代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d,1H),8.73(s,1H),7.50(d,1H),7.24-7.17(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.87(d,1H),6.75(dd,1H),6.21(m,1H),5.80(bs,1H),5.19(d,1H),5.11(d,1H),4.99(d,2H),4.78-4.75(m,1H),4.51(dd,2H),4.48-4.39(m,2H),3.60(dd,1H),3.01-2.92(m,1H),2.74-2.64(m,2H),2.54-2.43(m,8H),2.18(s,3H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.69(s,3H)。MS(ESI)m/z 915.2(M+H)+。
实施例270
19,23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例270A
2-(3-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在用氩气冲洗并配有搅拌棒的微波小瓶中装入2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg)、二噁烷(10mL)、三乙胺(1.16mL)和1-(氮杂环丁烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺(413mg)。再次用氩气冲洗混合物，并在
Figure BDA0002450174970007081
微波中在80℃下搅拌6小时。将水加入反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970007083
Companion MPLC(16g
Figure BDA0002450174970007082
硅胶柱，用0-12％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 151.2(M+H)+。
实施例270B
(2-(3-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
向冷却至0℃的实施例270A(219mg)于无水甲醇(5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(60mg)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，并在环境温度下搅拌3小时。加入另外的硼氢化钠(30mg)，并将反应混合物搅拌三天。将混合物浓缩，并加入盐水。将混合物用二氯甲烷萃取五次。将合并的有机萃取物用盐水再次洗涤，经Horizon
Figure BDA0002450174970007091
膜过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 223.2(M+H)+。
实施例270C
叔丁基19,23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(70mg)、实施例270B(50mg)、三苯基膦(80mg)和(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺，并用氮气脱气10分钟。加入新鲜脱气的甲苯(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)，将小瓶盖上并将反应混合物在环境温度下搅拌3天。将混合物浓缩到Telos散装吸附剂上，并通过在ISCO
Figure BDA0002450174970007093
Companion MPLC(5g
Figure BDA0002450174970007092
硅胶柱，用0-30％二氯甲烷/甲醇洗脱)上进行色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1013.4(M+H)+。
实施例270D
19,23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在配有搅拌棒的10mL微波小瓶中装入实施例270C(16mg)、四氢呋喃(0.3mL)和甲酸(0.6mL)。将混合物在
Figure BDA0002450174970007101
微波中在90℃下搅拌3小时。真空浓缩并通过HPLC(YMCMeteoric Core C18 50×150mm 2.7μm柱，5-100％甲醇+0.1％甲酸水溶液+0.1％甲酸的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65(s,1H),8.30(d,2H),7.23-7.09(m,2H),6.89(sb,1H),6.82-6.73(m,3H),6.65(m,2H),6.59(s,1H),6.07(bs,1H),5.91-5.87(m,2H),5.02-4.86(m,4H),,4.47-4.25(m,2H),4.12-4.06(m,3H),3.75-3.60(m,3H),2.92(m,1H),2.84(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.65-2.35(m,overlap用DMSO),2.26(broad,2H),2.20-2.13(m,11H),2.07-1.66(m,6H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
实施例272
(7R,16R)-1-[3,3-双(羟基甲基)环丁基]-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例272A
叔丁基(7R,16R)-1-[3,3-双(羟基甲基)环丁基]-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例243A中所述，通过用6-溴-2-氧杂-螺[3.3]庚烷(15mg)代替3-溴-1,1-二氟环丁烷并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1009.4(M+H)+。
实施例272B
(7R,16R)-1-[3,3-双(羟基甲基)环丁基]-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例272A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.58(s,1H),7.58(bs,1H),7.54(dd,1H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.82(s,1H),6.68(bs,1H),6.18(bs,1H),5.86(bs,1H),5.18(d,1H),5.11(d,1H),4.97(bs,1H),4.61(t,1H),4.58-4.52(m,1H),4.49(d,1H),4.65-4.45(m,4H),3.76(s,3H),3.73(s,1H),3.55(m,1H),3.23(m,2H),3.03(m,1H),2.85(m,1H),2.55-2.5(m,6H),2.16(s,3H),2.05-1.76(m,10H),1.63-1.50(m,1H),1.37-1.29(m,1H),0.94(t,1H)。MS(ESI)m/z 971.3(M+H)+。
实施例273
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例273A
(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
将2-(氯嘧啶-4-基)甲醇(220mg)、2-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(188mg)和三乙胺(616mg)于二噁烷(4mL)中的混合物加热7小时。加入过量的水，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(APCI)m/z196.2(M+H)+。
实施例273B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例238A所述通过用实施例273A代替(2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 986.4(M+H)+。
实施例273C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例273B代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s,1H),8.31(d,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.79(m,2H),6.73(dd,1H),6.18(bs,1H),5.80(bs,1H),4.98-4.87(m,3H),4.44(m,2H),4.30(m,1H),4.21(dd,2H),3.84(ddd,2H),3.56(bd,1H),3.24(s,3H),2.93(bd,1H),2.68(m,2H),2.47-2.25(m,8H),2.18(s,3H),1.97(d,6H)。MS(ESI)m/z 930.1(M+H)+。
实施例274
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例274A
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M并用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 994.4(M+H)+。
实施例274B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例274A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.71(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.90(d,1H),6.77(d,1H),6.50(s,1H),6.23(bs,1H),5.85(bs,1H),5.22-5.12(m,2H),4.90(bm,1H),4.57-4.45(m,2H),3.77(d,6H),3.64(m,1H),2.92(d,1H),2.92(m,2H),2.49-2.25(m,8H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.93(s,3H)。MS(ESI)m/z 937.0(M+H)+。
实施例275
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[1-(4-氟苯基)乙烯基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例275A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[1-(4-氟苯基)乙烯基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M并用1-(4-氟苯基)乙烯基硼酸频哪醇酯代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1035.4(M+H)+。
实施例275B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[1-(4-氟苯基)乙烯基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例275B代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.84(d,1H),8.72(s,1H),7.52(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),7.00-6.93(m,4H),6.84(d,1H),6.68(dd,1H),6.18(bs,1H),5.71(bs,1H),5.52(s,1H),5.44(s,1H),5.18-5.08(m,2H),4.80(m,1H),4.38(m,2H),3.76(s,3H),3.54(bd,1H),2.92(bd,1H),2.65(m,2H),2.47-2.26(bm,8H),2.16(s,3H),1.98(s,3H),1.77(s,3H)。MS(APCI)m/z977.3(M+H)+。
实施例276
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例276A
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，将实施例227L(50mg)、1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(28.3mg)、新鲜脱气的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和2-(三丁基锡烷基)噻唑(28.3mg)的混合物在手套箱中加热至110℃，保持16小时。冷却至室温后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970007141
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970007142
Gold柱，用0-12％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 996.4(M+H)+。
实施例276B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例276A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.78(s,1H),7.89(d,1H),7.71(d,1H),7.54(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.91(d,1H),6.78(dd,1H),6.32(bs,1H),5.88(bs,1H),5.23-5.12(m,2H),4.97-4.92(bm,1H),4.57-4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.67-3.62(bm,1H),2.95(bm,1H),2.79-2.70(m,2H),2.49-2.28(bm,8H),2.18(s,3H),2.02(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 940.2(M+H)+。
实施例277
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二甲基环丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例277A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二甲基环丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例243A中所述，通过用2-溴-1,1-二甲基环丙烷(7.5mg)代替3-溴-1,1-二氟环丁烷并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z981.4(M+H)+。
实施例277B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二甲基环丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例277A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.99(bs,1H),8.85(d,1H),8.59(s,1H),7.56(m,1H),7.54(m,2H),7.54(m,1H),7.46(m,1H),7.15(m,1H),7.04(m,1H),6.85(m,1H),6.70(m,1H),6.13(bs,1H),5.91(bs,1H),5.19(d,1H),5.11(dd,1H),4.94(bs,1H),4.49(m,2H),3.76(s,3H),3.58(m,2H),2.86(s,1H),2.73(m,2H),2.55-2.35(m,5H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.90(s,3H),1.35(m,1H),1.25(s,2H),0.99(s,1H),0.94(s,2H),0.90(s,2H),0.84(m,2H),0.61(m,1H)。MS(ESI)m/z 925.3(M+H)+。
实施例278
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例278A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例243A中所述，通过用2-溴螺[3.3]庚烷(8.8mg)代替3-溴-1,1-二氟环丁烷并将反应混合物在25℃下暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1007.4(M+H)+。
实施例278B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例278A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.94(bs,1H),8.85(d,1H),8.63(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(d,1H),7.04(m,1H),6.87(bd,1H),6.74(bd,1H),6.62(s,1H),6.19(bs,1H),5.84(bd,1H),5.19(d,1H),5.12(d,1H),4.90(bd,1H),4.49(m,2H),3.76(s,3H),3.59(m,1H),2.99(m,1H),2.87(d,1H),2.71(m,2H),2.55-2.35(m,7H),2.20(m,1H),2.16(s,3H),2.12(m,1H),2.03(m,1H),2.01(s,3H),2.00-1.90(m,3H),1.92-1.83(m,5H),1.71(m,2H)。MS(ESI)m/z 951.3(M+H)+。
实施例279
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例279A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例281N中所述，通过用(2-(2-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇代替[2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基]甲醇来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1015.3(M+H)+。
实施例279B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例279A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.94(d,1H),8.63(s,1H),8.13(d,1H),7.82-7.80(m,2H),7.72-7.67(m,2H),7.63(d,1H),6.89(d,1H),6.74(d,1H),6.22(b,1H),5.86(b,1H),5.28(d,1H),5.20(d,1H),4.91(b,1H),4.53-4.47(m,2H),3.61(dd,1H),2.88(d,1H),2.70(td,2H),2.57-2.26(m,8H),2.21-2.16(m,4H),2.05(s,3H),1.89(s,3H),1.77-1.56(m,5H),1.44-1.31(m,2H),1.23-1.04(m,3H)。MS(ESI)m/z 959.1(M+H)+。
实施例280
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例280A
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例276A中所述，通过用2-(三丁基锡烷基)噁唑代替2-(三丁基锡烷基)噻唑来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 981.3(M+H)+。
实施例280B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例280A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.80(s,1H),8.13(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.35(s,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.90(d,1H),6.78(m,1H),6.26(bs,1H),5.85(bs,1H),5.26-5.09(m,2H),4.89(bm,1H),4.56-4.46(m,2H),3.76(s,3H),3.65(bm,1H),2.98-2.89(bm,1H),2.72(m,2H),2.49-2.29(bm,8H),2.17(s,3H),1.99(s,3H),1.93(s,3H)。MS(ESI)m/z924.1(M+H)+。
实施例281
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例281A
5-(4-(苯甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶
将实施例116E(8.48g)溶于四氢呋喃(150mL)中，并将混合物搅拌。将搅拌溶液冷却至-78℃。在5分钟内逐滴加入二异丙基氨基锂溶液(12.58mL，2.0M的四氢呋喃庚烷/乙苯溶液)。在相同温度下搅拌1小时后，在5分钟内经由套管逐滴加入1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(8.70g)于四氢呋喃(20mL)的溶液。将反应在-78℃下搅拌1小时，并在45分钟的过程中缓慢升温至0℃。通过加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(250mL)稀释。分离各层，并将有机层依次用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过二氧化硅塞色谱法，使用填有600mL二氧化硅的过滤漏斗，用0-15％乙酸乙酯/庚烷梯度液洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz,氯仿-d)δppm 8.83(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.38–7.32(m,1H),6.80(s,2H),5.09(s,3H),1.97(s,6H)。MS(DCI)m/z 461(M+H)+。
实施例281B
4-(6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
将实施例281A(9.35g)和1,2,3,4,5-五甲基苯(6.18g)溶解在二氯甲烷(102mL)中，并将搅拌溶液冷却至-78℃内部温度。在5分钟内逐滴加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(32mL，1.0M)。在相同温度下搅拌2小时后，通过加入水(50mL)淬灭反应。使反应升温至环境温度，并将所得浆液用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀释。分离各层，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗残余物与庚烷(75mL)和叔丁基甲基醚(5mL)的混合物一起搅拌30分钟。通过真空过滤分离标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.84(s,1H),6.66(s,2H),5.10(s,1H),1.94(s,6H)。MS(ESI)m/z 369[M+H]+。
实施例281C
4-(6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,6-二氯-3,5-二甲基苯酚
将实施例281B(6.014g)溶解于四氢呋喃(39mL)和二氯甲烷(26mL)的混合物中。将搅拌的溶液在冰/水水浴中冷却，并加入N-氯代琥珀酰亚胺(4.52g)。加入三苯基膦硫化物(0.144g)。搅拌反应并去除冷却浴。2小时后，加入另外的N-氯代琥珀酰亚胺(0.2g)。将反应再搅拌30分钟。蒸发挥发物，得到残余物，用乙腈(50mL)制浆30分钟，得到标题化合物，通过真空过滤收集。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.87(s,1H),6.18(s,1H),2.03(s,6H)。MS(ESI)m/z 436.9[M+H]+。
实施例281D
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶
如实施例116L中所述，通过用实施例281C替代实施例116I来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.85(s,1H),7.47–7.41(m,2H),7.36–7.30(m,5H),7.30–7.24(m,3H),7.23–7.15(m,1H),5.82(ddt,1H),5.19(dq,1H),5.11(dq,1H),4.74(p,1H),3.97(dt,2H),3.86–3.81(m,2H),3.79(s,6H),3.59–3.49(m,2H),2.01(s,3H),2.01(s,3H)。MS(ESI)m/z 877.0[M+H]+。
实施例281E
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例116M中所述，通过用实施例281D替代实施例116L并用实施例116K替代实施例68B来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,氯仿-d)δppm8.51(s,1H),7.46–7.39(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.35–7.28(m,4H),7.28–7.22(m,2H),7.22–7.15(m,1H),6.83–6.75(m,4H),6.69(d,1H),6.60(dd,1H),6.40(d,1H),5.77(ddt,1H),5.39(t,1H),5.13(dq,1H),5.07(dq,1H),4.98(d,1H),4.94(d,1H),4.60(p,1H),3.90(ddt,2H),3.78(s,6H),3.83–3.72(m,2H),3.59–3.50(m,2H),2.67(d,2H),2.13(s,3H),1.93(s,3H),1.31(s,1H),1.35–1.23(m,1H),1.28(s,2H),1.26(s,9H),0.93(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H)。MS(ESI)m/z1275[M+H]+。
实施例281F
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例116N中所述，用实施例281E替代实施例116M来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.47(d,1H),7.39–7.31(m,2H),7.31–7.23(m,2H),7.27–7.17(m,1H),6.68(d,1H),6.57(dd,1H),6.35(d,1H),5.78(ddt,1H),5.39(t,1H),5.16(dt,1H),5.08(dd,1H),4.96(d,1H),4.92(d,1H),4.53–4.44(m,1H),3.91(dddd,3H),3.81(ddd,1H),3.79–3.70(m,2H),2.66(dd,1H),2.58(dd,1H),2.31(dd,1H),2.09(s,3H),1.91(s,3H),1.22(s,9H),0.88(s,9H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)。MS(DCI)m/z 973.2[M+H]+。
实施例281G
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例116O中所述，用实施例281F替代实施例116N来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.46(s,1H),7.77–7.68(m,2H),7.36–7.28(m,2H),7.28–7.17(m,5H),6.66(d,1H),6.56(dd,1H),6.34(d,1H),5.75–5.61(m,1H),5.35(t,1H),5.13–5.00(m,2H),4.95(d,1H),4.91(d,1H),4.51(p,1H),4.41(dd,1H),4.33(dd,1H),3.87–3.73(m,2H),3.66(dd,1H),3.61(dd,1H),2.64(dd,1H),2.57(dd,1H),2.38(s,3H),2.06(s,3H),1.87(s,3H),1.22(s,9H),0.88(s,9H),0.06(s,3H)。MS(ESI)m/z 1127.3[M+H]+。
实施例281H
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-羟基苯基)丙酸叔丁酯
如实施例116P中所述，用实施例281G替代实施例116O来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,氯仿-d)δppm 8.51(s,1H),7.82–7.75(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.37–7.29(m,4H),7.32–7.25(m,1H),6.73(d,1H),6.64(dd,1H),5.96(d,1H),5.76(ddt,1H),5.52(dd,1H),5.16(dq,1H),5.12(dt,1H),5.01(s,1H),4.99(s,2H),4.69–4.61(m,1H),4.48(dd,1H),4.41(dd,1H),3.97–3.82(m,2H),3.78(dd,1H),3.74(dd,1H),2.99(dd,1H),2.43(s,3H),2.39(dd,1H),2.18(s,3H),1.97(s,3H),1.31(s,9H)。MS(ESI)m/z 1112.8[M+H]+。
实施例281I
(7R,16R)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例116Q中所述，用实施例281H替代实施例116P来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.59(s,1H),7.47–7.40(m,2H),7.42–7.34(m,2H),7.37–7.28(m,1H),6.80–6.70(m,2H),6.03–5.88(m,2H),5.82(d,1H),5.35(dq,1H),5.24(dq,1H),5.09-5.01(m,1H),5.04–4.94(m,2H),4.63(dd,1H),4.35(dd,1H),4.23–4.07(m,2H),3.91(dd,1H),3.82(dd,1H),3.48(dd,1H),2.91(dd,1H),2.19(s,3H),1.98(s,3H),1.20(s,9H)。MS(ESI)m/z 841.1[M+H]+。
实施例281J
(7R,16R)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19,23-二氯-16-(羟基甲基)-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例116R中所述，用实施例281I替代实施例116Q来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.57(s,1H),7.46–7.40(m,2H),7.37(ddd,2H),7.35–7.26(m,1H),6.75(d,1H),6.71(dd,1H),5.86(dd,1H),5.82(d,1H),5.12(dddd,1H),5.01(d,1H),4.97(d,1H),4.61(dd,1H),4.23(dd,1H),4.06(ddd,1H),3.93(ddd,1H),3.35(dd,1H),2.98(dd,1H),2.34(dd,1H),2.21(s,3H),1.95(s,3H),1.22(s,9H)。MS(ESI)m/z 801.0[M+H]+。
实施例281K
(7R,16S)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例116S中所述，用实施例281J替代实施例116R来制备标题化合物。1H NMR(501MHz,氯仿-d)δ8.57(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.40-7.33(m,4H),7.35-7.28(m,1H),6.76(d,1H),6.69(dd,1H),5.86(dd,1H),5.77(d,1H),5.09-4.98(m,2H),4.98(d,1H),4.52(dd,1H),4.43(dd,1H),4.37(dd,1H),4.22(dd,1H),3.38(dd,1H),2.93(dd,1H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),1.92(s,3H),1.20(s,9H)。MS(ESI)m/z 955.0[M+H]+。
实施例281L
(7R,16S)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例116T中所述，用实施例281K替代实施例116S来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.68(s,1H),7.41-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.31-7.22(m,1H),6.87(d,1H),6.79(dd,1H),5.97(dd,1H),5.59(d,1H),5.01(d,1H),4.93(d,1H),4.70(tt,1H),4.51-4.38(m,2H),3.58-3.49(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.66(d,2H),2.41(s,4H),2.28(s,4H),2.11(s,3H),1.98(s,3H),1.93(s,3H),1.03(s,9H)。MS(ESI)m/z883.4[M+H]+。
实施例281M
(7R,16R)-10-(苯甲氧基)-19,23-二氯-1-环己基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例281L(400mg)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(35.4mg)、1-环己烯-基-硼酸频哪醇酯(160mg)和碳酸铯在氩气气氛下组合于二噁烷/水(脱气，4mL/9mL)中。将反应混合物加热至90℃并搅拌45分钟。反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上(12g，二氯甲烷中0-10％甲醇)纯化。合并所需的洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 885.3(M+H)+。
实施例281N
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-10-羟基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在20mL的小釜反应器中，将实施例281M(200mg)溶解于四氢呋喃(12mL)中，并在氮气气氛下加入钯/碳(67.5mg，10％，湿)。用氢气冲洗反应器四次，并设定在50psi(3.45巴)的压力下。将反应混合物在室温下搅拌22小时。将另外的钯/碳(66mg，10％，湿的)加入反应混合物中。用氢气冲洗反应器四次，并设定在约52psi的压力下。将混合物在室温下再搅拌23小时。滤出催化剂，并将滤液浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(12g，二氯甲烷中0-10％甲醇)。合并所需的洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.06(s,1H),8.65(s,1H),6.70(dd,1H),6.64(d,1H),5.94(dd,1H),5.49(d,1H),4.68(q,1H),4.50-4.46(m,1H),4.40(d,1H),3.50(dd,1H),2.71-2.65(m,2H),2.57(d,1H),2.51-2.25(m,9H),2.17(bs,3H),2.02(s,3H),1.99(s,3H),1.83(d,1H),1.74-1.58(m,4H),1.49-1.42(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.24-1.08(m,3H),1.07(s,9H)。MS(ESI)m/z 797.3(M+H)+。
实施例281O
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例281N(33.5mg)、[2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基]甲醇(29.5mg)、三苯基膦(48.6mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(30.7mg)在氩气下组合。加入四氢呋喃(0.7mL)和甲苯(0.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，并将残余物加入至二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。将水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(4g，二氯甲烷中0-20％甲醇)。合并所需的洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 990.4(M+H)+。
实施例281P
(7R,16R)-19,23-二氯-1-环己基-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例281O代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.77(d,1H),8.63(s,1H),7.54(d,1H),6.86-6.84(m,1H),6.75(d,1H),6.60(bs,1H),6.21(bs,1H),5.82(bs,1H),5.17(d,1H),5.09(d,1H),4.89(bs,1H),4.62-4.59(m,1H),4.53-4.47(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.66(tdd,1H),3.59-3.56(m,1H),2.95(d,1H),2.85(d,1H),2.75-2.68(m,2H),2.65-2.63(m,1H),2.56-2.43(m,8H),2.31-2.25(m,2H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),2.10(tt,1H),2.04(s,3H),1.90(s,3H),1.77-1.57(m,5H),1.44-1.31(m,2H),1.21-1.05(m,3H)。MS(ESI)m/z 932.2(M+H)+。
实施例282
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例282A
(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
向冷却至0℃的1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸(400mg)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴加入LiAlH4(1M的四氢呋喃溶液，4.08mL)，并将反应混合物搅拌过夜。加入水(4mL，逐滴)，然后加入NaOH(2M水溶液，0.5mL)、四氢呋喃(10mL)和MgSO4。将混合物搅拌10分钟，并将物质滤出并用四氢呋喃洗涤。真空去除溶剂，并将所得残余物用乙酸乙酯(5mL)处理。过滤后，真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm7.35(d,1H),6.13(d,1H),5.25(bs,1H),4.53(m,2H),4.46(tt,1H),3.95(ddd,2H),3.44(td,2H),2.03(m,2H),1.79(m,2H)。MS(APCI)m/z 924.1(M+H)+。
实施例282B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例238A中所述，通过用实施例282A代替(2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 973.4(M+H)+。
实施例282C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例282B代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.87(bs,1H),8.72(s,1H),7.44(d,1H),7.20(m,2H),7.14(ddd,2H),6.98(d,1H),6.78(bd,1H),6.35(d,1H),6.11(bs,1H),5.78(bs,1H),5.18-5.07(m,2H),4.89(bs,1H),4.51-4.42(m,3H),3.94(m,2H),3.51-3.39(m,3H),2.78(d,1H),2.68(m,2H),2.48-2.23(bm,8H),2.19(s,3H),2.05(m,2H),1.95(d,6H),1.82(m,2H)。MS(APCI)m/z 971.4(M+H)+。
实施例283
(7R,16R)-19,23-二氯-1-碘-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例225M代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.69(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.75(dd,1H),6.25(bs,1H),5.83(bs,1H),5.20-5.10(m,2H),4.89(m,1H),4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.61(m,1H),2.91(m,1H),2.73(d,2H),2.49-2.24(m,8H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.87(s,3H)。MS(APCI)m/z 983.2(M+H)+。
实施例284
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例284A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M并用2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物。MS(APCI)m/z1022.5(M+H)+。
实施例284B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例284A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.66(s,1H),7.53(m,2H),7.46(m,1H),7.15(d,1H),7.05(td,1H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.18(m,1H),5.80(m,2H),5.21-5.11(m,2H),4.87(m,1H),4.46(m,2H),3.76(s,1H),3.60(dd,1H),2.95(dd,1H),2.75-2.65(m,2H),2.49-2.29(bm,8H),2.17(s,3H),2.05(s,3H),1.97(s,3H),1.82(m,2H),1.74-1.60(m,2H),1.23(t,2H),0.74(d,6H)。MS(APCI)m/z 965.2(M+H)+。
实施例285
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-氰基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例285A
氮杂环丁烷-2-甲腈三氟乙酸盐
向冷却至5℃的2-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(270mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入TFA(0.6mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时，并真空浓缩，得到粗产物，其未经进一步纯化即可用于下一步。
实施例285B
2-(2-氰基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
将2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(305mg)、实施例285A(500mg)和三乙胺(0.8mL)于二噁烷(9mL)中的混合物在
Figure BDA0002450174970007281
微波反应器中加热4小时至90℃。加入二氯甲烷(30mL)和水(5mL)，并将所获得的混合物通过
Figure BDA0002450174970007282
PTS滤筒过滤。浓缩有机层，再次溶解于二氯甲烷中，加入Telos散装吸附剂，并真空去除溶剂。所获得的残余物通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970007291
Companion MPLC(15g
Figure BDA0002450174970007292
RP-C18，用0-100％水/乙腈洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 219.0(M+H)+。
实施例285C
1-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲腈
如实施例199B中所述，通过用实施例285B代替实施例199A来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 191.0(M+H)+。
实施例285D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-氰基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例238A所述，通过用实施例285C代替(2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 982.4(M+H)+。
实施例285E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-氰基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例285D代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.69(s,1H),8.46(dd,1H),7.19(t,2H),7.13(dd,2H),7.02(s,1H),6.80(d,1H),6,70(bm,1H),6.11(bs,1H),5.89(bs,1H),5.11(dt,1H),5.03(dd,1H),4.95(m,2H),4.44(m,2H),4.14-4.00(m,2H),2.92(d,1H),2.68(m,4H),2.44-2.22(m,9H),2.17(s,3H),2.08-1.84(bd,6H)。MS(APCI)m/z 925.3(M+H)+。
实施例286
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二氟环丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例286A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二氟环丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例243A中所述，通过用2-溴-1,1-二氟环丙烷(7.9mg)代替3-溴-1,1-二氟环丁烷并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 988.4(M+H)+。
实施例286B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二氟环丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例286A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(dd,1H),8.68(s,1H),7.54(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(d,1H),7.04(t,1H),6.87(m,1H),6.74(m,1H),6.20(bs,1H),5.88(s,1H),5.19(d,1H),5.12(m,1H),4.93(s,1H),4.49(m,2H),3.76(s,3H),2.90(m,1H),2.71(m,2H),2.55.-2.35(m,11H),2.16(s,3H),2.08(m,4H),1.91(m,2H),1.80(m,1H)。MS(ESI)m/z 993.3(M+H)+。
实施例287
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(甲烷磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例287A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(甲烷磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(40mg)、[2-(甲烷磺酰基甲基)嘧啶-4-基)甲醇(20mg)、三苯基膦(40mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(30mg)，并用氩气吹扫30分钟。加入甲苯(1mL)和四氢呋喃(1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌72小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，并将混合物用水和盐水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007311
系统上(用二氯甲烷中0-10％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 999.3(M+H)+。
实施例287B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(甲烷磺酰基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸向实施例287A(37mg)于二氯甲烷(500μL)中的溶液中加入三氟乙酸(200μL)。将混合物在环境温度下搅拌72小时，然后真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.2％NH4OH水溶液+0.2％NH4OH的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.74(s,1H),7.65(d,1H),7.21(m,2H),7.14(m,2H),6.88(d,1H),6.76(d,1H),6.21(m,1H),5.80(s,1H),5.23(d,1H),5.18(d,1H),4.90(m,1H),4.76(s,2H),4.45(m,1H),3.60(m,1H),3.17(s,2H),2.95(m,1H),2.68(m,2H),2.60-2.25(m,8H),2.18(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H)。MS(APCI)m/z937.0(M+H)+。
实施例288
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例288A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(35mg)、(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(9.4mg)、三苯基膦(22.7mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(14.9mg)，并将混合物用氩气吹扫30分钟。加入甲苯(1mL)和四氢呋喃(1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌72小时。过滤混合物，并向滤液中加入乙酸乙酯。将有机相用水和盐水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007321
系统上(用二氯甲烷中0-20％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 971.4(M+H)+。
实施例288B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例288A(33mg)于二氯甲烷(261μL)中的溶液中加入三氟乙酸(262μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时，并真空浓缩。向残余物中加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。有机相经由Horizon
Figure BDA0002450174970007322
干燥并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm5μm柱，5-100％乙腈+0.2％NH4OH水溶液+0.2％NH4OH的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.72(s,1H),7.31(s,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),7.00(m,2H),6.78(d,1H),6.14(bs,1H),5.74(m,1H),5.20-5.05(m,4H),4.85(m,1H),4.47(m,2H),3.47(m,1H),2.75-2.60(m,3H),2.55-2.25(m,8H),2.19(s,3H),2.01(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 915.2(M+H)+。
实施例289
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例289A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(35mg)、(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(9.4mg)、三苯基膦(22.7mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(14.9mg)，并将混合物用氩气吹扫30分钟。加入甲苯(1mL)和四氢呋喃(1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌72小时。过滤混合物，并向滤液中加入乙酸乙酯。将有机相用水和盐水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007331
系统上(用二氯甲烷中0-20％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 971.4(M+H)+。
实施例289B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例289A(33mg)于二氯甲烷(261μL)中的溶液中加入三氟乙酸(262μL)。将混合物在环境温度下搅拌48小时并真空浓缩。向残余物中加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。有机相经由Horizon
Figure BDA0002450174970007341
干燥并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.2％NH4OH水溶液+0.2％NH4OH的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.71(s,1H),7.80(s,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),7.07(s,1H),6.96(d,1H),6.78(d,1H),6.09(bs,1H),5.75(bs,1H),5.08(m,3H),4.96(d,1H),4.86(m,1H),4.46(m,2H),3.41(m,1H),2.75-2.65(m,3H),2.55-2.30(m,8H),2.18(s,3H),2.00(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 915.3(M+H)+。
实施例290
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1,20,22-三甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例290A
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1,20,22-三甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向配有搅拌棒的小瓶中装入实施例227L(50mg)、双(三叔丁基膦基)钯(0.64mg)、新鲜脱气的甲苯(0.5mL)和二甲基锌(1.2M的甲苯溶液，0.084mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。冷却至室温后，加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(APCI)m/z927.4(M+H)+。
实施例290B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1,20,22-三甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例290A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(d,1H),7.04(t,1H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.23(bm,1H),5.84(bm,1H),5.21-5.11(m,2H),4.87(m,1H),4.51(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.89(dd,1H),2.71(m,2H),2.48-2.24(bm,8H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.91(s,3H)。MS(ESI)m/z 871.2(M+H)+。
实施例291
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-丙基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例291A
叔丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-丙基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向配有搅拌棒和隔片的4mL微波容器中装入实施例227L(50mg)和二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)(4mg)，并用氮气脱气10分钟。引入新鲜脱气的甲苯(0.5mL)和二异丙基锌(0.5M的甲苯溶液，0.3mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。将二氯甲烷(5mL)和水(3mL)加入至混合物中，并通过
Figure BDA0002450174970007351
PTS滤筒分离各层。将水层用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机萃取物真空浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970007352
Companion MPLC(
Figure BDA0002450174970007353
柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 955.3(M+H)+。
实施例291B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-丙基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例291A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.94(bs,1H),8.86(d,1H),8.65(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(s,1H),5.82(s,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.89(m,1H),4.51(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.90(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.55-2.45(m,4H),2.40-2.30(m,6H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.91(s,3H),1.52(m,2H),0.8(t,3H)。MS(ESI)m/z 899.3(M+H)+。
实施例292
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氯呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例292A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氯呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例225N中所述，通过用实施例227L代替实施例225M并用2-(5-氯呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂环戊硼烷代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1013.4(M+H)+。
实施例292B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氯呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例292A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.99(bs,1H),8.86(d,1H),8.74(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.90(d,1H),6.78(dd,1H),6.53(d,1H),6.29(m,1H),5.82(m,1H),5.25(d,1H),5.21(d,1H),5.13(d,1H),4.91(m,1H),4.51(m,2H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.94(dd,1H),2.76(dd,1H),2.71(dd,1H),2.55-2.35(m,8H),2.18(s,3H),2.01(s,3H),1.93(s,3H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
实施例293
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例293A
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向配备有搅拌棒的小瓶中装入实施例227L(50mg)、双(三叔丁基膦基)钯(2mg)和新鲜脱气的甲苯(1mL)。将混合物冷却至5℃，并加入二叔丁基锌(0.246M的四氢呋喃溶液，0.66mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。在冷却下，加入NH4Cl(10％水溶液，2mL)、水和乙酸乙酯。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法使用Grace
Figure BDA0002450174970007371
系统(4g硅胶柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 970.6(M+H)+。
实施例293B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例293A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.85(d,1H),8.64(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.87(d,1H),6.74(dd,1H),6.20(bs,1H),5.85(bs,1H),5.21-5.10(m,2H),4.92(bm,1H),4.48(m,2H),3.76(s,3H),3.58(m,1H),2.90(m,1H),2.70(m,2H),2.48-2.24(m,9H),2.23-2.11(m,4H),2.04(s,3H),1.89(s,3H),1.80(m,1H),0.80(dd,6H)。MS(APCI)m/z 913.6(M+H)+。
实施例294
(7R,16R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例294A
3-溴-4-氯-2-碘噻吩并[3,2-c]吡啶
在-78℃下经5分钟时间向溶解于四氢呋喃(1mL)中的3-溴-4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶(50mg)中加入二异丙基氨基锂(111μL；2M的四氢呋喃/庚烷溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将碘(53.6mg)溶解于四氢呋喃(1mL)中，并在7分钟时间内加入至反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。向反应混合物中加入水和硫代硫酸钠水溶液(0.1M)，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z 374.0(M+H)+。
实施例294B
3-溴-4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶
在惰性气氛(氩气)中向实施例294A(187.5mg)、4-氟苯基硼酸(70.1mg)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，9.2mg)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(8.8mg)和碳酸铯(489mg)中加入四氢呋喃/水溶液的4:1混合物(6mL)。将反应混合物在
Figure BDA0002450174970007381
Initiator微波单元中在60℃下搅拌10小时，然后在环境温度下搅拌过夜。加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007391
系统上(用二氯甲烷中0-100％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 342.2(M+H)+。
实施例294C
3-溴-4-氟-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶
向溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中的实施例294B(333.5mg)中加入四甲基氟化铵(181mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007392
系统上(用庚烷中0-100％乙酸乙酯洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 326.2(M+H)+。
实施例294D
(R)-2-((3-溴-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例294C(75.1mg)、实施例68B(124mg)和碳酸铯(225mg)于叔丁醇(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过SFC(LunaTM HILIC 250×21.2mm 5μm柱，等度70％液体CO2+30％甲醇+0.2％NH4OH水溶液)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 844.2(M+H)+。
实施例294E
(R)-2-((3-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例294D(18.9mg)、实施例73D(22.3mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(4.8mg)和磷酸三钾(14.3mg)的混合物在氩气气氛下搅拌。将四氢呋喃(2.4mL)和水(0.6mL)的溶液脱气并加入。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加入水，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 1437.40(M+H)+。
实施例294F
(7R,16S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将TBAF(四丁基氟化铵，95μL，1M的四氢呋喃溶液)加入至搅拌的冰水冷却的实施例294E(45.7mg)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 1150.4(M+H)+。
实施例294G
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向溶于甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)中的实施例294F(65.7mg)加入甲酸(215μL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并加入饱和碳酸氢钠水溶液直至达到pH 9。将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007401
系统上(用二氯甲烷中0-30％甲醇洗脱)进行正相MPLC来，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 848.4(M+H)+。
实施例294H
(7R,16S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向溶于二氯甲烷(5mL)中的实施例294G(73mg)加入三乙胺(12μL)和对甲苯磺酰氯(16.4mg)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。再次加入三乙胺(7.26mg)和对甲苯磺酰氯(7mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007411
系统上(用二氯甲烷中0-25％甲醇洗脱)进行正相MPLC来，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1002.2(M+H)+。
实施例294I
(7R,16R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向溶于二甲基甲酰胺(2mL)中的实施例294H(53.8mg)中加入1-甲基哌嗪(179μL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌7天。向反应混合物中加入水，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007412
系统上(用二氯甲烷中0-20％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z930.4(M+H)+。
实施例294J
(7R,16R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例294I(24.2mg)于四氢呋喃(500μL)和水(500μL)中的溶液中加入氢氧化锂(6.8mg)。将混合物搅拌2小时。加入甲醇(1mL)和氢氧化锂(6.8mg)，并继续搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入水，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过SFC(LunaTM HILIC 250×21.2mm 5μm柱，等度70％液体CO2+30％甲醇+0.2％NH4OH水溶液)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d,1H),7.97(d,1H),7.76(d,1H),7.59(d,1H),7.48(m,2H),7.13(m,4H),7.06(m,2H),6.96(m,2H),6.74(d,1H),6.69(d,1H),6.02(m,1H),5.95(s,1H),5.17(s,2H),4.71(m,1H),4.44(m,1H),4.34(m,1H),3.95(dd,1H),3.83(s,3H),2.90–2.60(m,11H),2.53(s,3H),2.21(s,3H)。MS(ESI)m/z 902.4(M+H)+。
实施例295
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在实施例294J的合成过程中分离出标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.80(d,1H),7.97(d,1H),7.71(d,1H),7.59(d,1H),7.49(m,2H),7.13(m,4H),7.06(m,2H),6.95(m,2H),6.71(m,2H),6.31(m,1H),6.18(s,1H),5.16(m,2H),4.99(m,1H),4.45–4.30(m,2H),4.15(m,1H),3.83(s,3H),3.25–2.60(m,11H),2.55(s,3H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z 902.4(M+H)+。
实施例296
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例296A
3-溴-4-氟呋喃并[3,2-c]吡啶
向溶于二甲基甲酰胺(25mL)中的3-溴-4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(2.0g)中加入四甲基氟化铵(1.6g)，并将反应混合物在60℃下在
Figure BDA0002450174970007431
Initiator微波单元中于室温下搅拌4小时。加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007432
系统上(用庚烷中0-100％二氯甲烷洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 216.3(M+H)+。
实施例296B
3-溴-4-氟-2-碘呋喃并[3,2-c]吡啶
在-78℃下经5分钟时间向溶于四氢呋喃(6mL)中实施例296A(300mg)中加入二异丙基氨基锂(681μL；2M的四氢呋喃/庚烷溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将二碘(53.6mg)溶于四氢呋喃(3mL)中，并在10分钟时间内将其加入至反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟，并在45分钟内升温至环境温度。将反应混合物加入冷的硫代硫酸钠水溶液(10mL，0.1M)中。5分钟后滤出沉淀物，用水洗涤，并在真空干燥箱中干燥过夜，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 342.0(M+H)+。
实施例296C
3-溴-4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶
在惰性气氛(氩气)中向实施例296B(280mg)、4-氟苯基硼酸(126mg)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，37.5mg)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(24mg)和磷酸三钾(522mg)中加入二甲基甲酰胺/水溶液的4:1混合物(5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物加入冷的氯化铵水溶液(1M)中，并在冰箱中存储过夜。滤出沉淀物，用水洗涤，并在真空干燥箱中干燥过夜，得到标题化合物。MS(ESI)m/z312.2(M+H)+。
实施例296D
(R)-2-((3-溴-2-(4-氟苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例296C(240mg)、实施例68B(417mg)和碳酸铯(757mg)于无水叔丁醇(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌5天。将反应混合物加入冷的碳酸氢钠水溶液(5％)中，并滤出沉淀物，用冷水洗涤，并在真空干燥箱中干燥2天。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007441
系统上(闪蒸纯碱性氧化铝；用庚烷中0-100％乙酸乙酯洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 828.2(M+H)+。
实施例296E
(R)-2-((3-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例296D(50mg)、实施例73B(53mg)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(4.3mg)和磷酸三钾(20.5mg)的混合物在氩气气氛下搅拌。将四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的溶液脱气并加入。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加入冷的碳酸氢钠水溶液(5％)，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007442
系统上(闪蒸纯碱性氧化铝；用庚烷中0-70％乙酸乙酯洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1420.6(M+H)+。
实施例296F
(7R,16S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将TBAF(四丁基氟化铵，13μL，1M的四氢呋喃溶液)加入至搅拌的冰水冷却的实施例296E(18mg)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将TBAF(13μL，1M四氢呋喃溶液)加入反应混合物中，并在环境温度下继续搅拌另外20小时。向反应混合物中加水，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 1307.4(M+H)+。
实施例296G
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向溶于甲醇(200μL)和二氯甲烷(200μL)中的实施例296F(17mg)加入甲酸(58μL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和冷的饱和碳酸氢钠水溶液。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 832.4(M+H)+。
实施例296H
(7R,16S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向溶于二氯甲烷(1mL)的实施例296G(15mg)中加入三乙胺(5μL)和对甲苯磺酰氯(5.2mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。加入三乙胺(13μL)和对甲苯磺酰氯(1.7mg)，并在环境温度下继续搅拌另外2天。向反应混合物中加入二氯甲烷，并将有机相用水萃取两次。有机相经由Horizon
Figure BDA0002450174970007451
干燥并真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 986.4(M+H)+。
实施例296I
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向溶于二甲基甲酰胺(2mL)的实施例296H(22mg)中加入1-甲基哌嗪(74μL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌7天，并在50℃下搅拌8小时。将反应混合物真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007461
系统上(用庚烷中0-100％乙酸乙酯洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 914.4(M+H)+。
实施例296J
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-2,6,14,17-四氧杂-5-氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例296I(14.9mg)于四氢呋喃(500μL)和水(500μL)中的溶液中加入氢氧化锂(7.8mg)。将混合物在环境温度下搅拌2小时。加入甲醇(0.2mL)和氢氧化锂(7.8mg)，并在环境温度下继续搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm 5μm柱，5-95％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA的梯度)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.79(d,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.63(dd,1H),7.50(m,3H),7.22(m,1H),7.15(m,2H),7.07(m,3H),6.83(d,1H),6.79(d,1H),6.74(d,1H),6.21(s,1H),5.70(dd,1H),5.25–5.15(m,3H),4.40(m,1H),4.20(m,1H),3.84(s,3H),3.50(m,1H),3.10–2.70(m,9H),2.66(s,3H),2.52(s,3H)。MS(ESI)m/z 886.4(M+H)+。
实施例297
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例297A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例243A中所述，通过用2-溴-1,1-二甲基环丁烷(8.2mg)代替3-溴-1,1-二氟环丁烷并在25℃下将反应混合物暴露于蓝光20小时来制备标题化合物。MS(ESI)m/z995.4(M+H)+。
实施例297B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例297A代替实施例139F来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.82(bs,1H),8.87(d,1H),8.68(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.91(d,1H),6.81(dd,1H),6.29(dd,1H),5.78(d,1H),5.21(d,1H),5.13(d,1H),4.90(m,1H),4.50(m,2H),4.09(s,1H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.94(dd,1H),2.78(s,2H),2.55-2.35(m,12H),2.02(s,3H),1.93(s,3H),1.52(m,2H),1.24(m,3H)0.98(s,6H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
实施例298
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例298A
(S)-(2-(4-((4-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过SFC(Lux C4，250×10mm，5μm柱，等度，80％液体CO2+20％甲醇+0.2％氨水)对市售(2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇进行手性分离，得到标题化合物；峰1在0.999分钟，99.4％ee。构型任意分配。
实施例298B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(50mg)、实施例298A(15.5mg)、三苯基膦(32.4mg)和(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(TMAD)(21.3mg)，用氩气吹扫30分钟。加入甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌27小时。滤出沉淀物，并向残余物中加入二氯甲烷。将有机相用水和盐水萃取两次。有机相经由
Figure BDA0002450174970007481
干燥，然后真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007482
系统上(用二氯甲烷中0-50％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z1000.6(M+H)+。
实施例298C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例298B(58.7mg)于二氯甲烷(0.45mL)中的溶液中加入三氟乙酸(452μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌19小时。向反应混合物中加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经由
Figure BDA0002450174970007483
干燥，然后真空浓缩。残余物通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.78(d,1H),8.74(s,1H),7.54(d,1H),7.21(m,2H),7.14(m,2H),6.85(d,1H),6.76(m,1H),6.21(m,1H),5.80(s,1H),5.20(m,1H),5.14(m,1H),4.87(m,1H),4.61(dd,1H),4.45(m,2H),3.93(m,1H),3.67(m,2H)2.95(m,2H),2.67(m,2H),2.60-2.25(m,10H),2.21(s,3H),2.19(s,3H),2.09(m,1H),1.97(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 944.30(M+H)+。
实施例299
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(吡啶-3-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例299A
(2-((1r,4r)-4-(吡啶-3-基甲氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
将氢化钠(5.52mg，矿物油中60％)加入至含实施例213A(79mg)的2mL四氢呋喃中，并将反应搅拌10分钟。在单独的烧瓶中，氢化钠(5.52mg，矿物油中60％)加入至含3-(溴甲基)吡啶-HBr(67.1mg)的2mL四氢呋喃中，并将混合物搅拌10分钟。将后一种溶液加入至第一种溶液中，并将反应搅拌2天。加入二噁烷(3mL)，并将反应加热至70℃，保持6天。将混合物冷却，溶于水，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质溶解于5mL四氢呋喃和四正丁基氟化铵(0.18mL，1M的四氢呋喃溶液)，并搅拌30分钟。粗物质在硅胶上，使用庚烷中10-100％乙酸乙酯，然后使用乙酸乙酯中10％甲醇作为洗脱剂进行色谱分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 538.4(M+H)+。
实施例299B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(吡啶-3-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例197D中用实施例299A替代实施例197C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.75(s,1H),8.73(d,1H),8.55(br s,1H),8.49(br s,1H),7.75(d,1H),7.41(d,1H),7.38(m,1H),7.20(m,2H),7.15(m,2H),6.85(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(br s,1H),5.77(s,1H),5.09(dd,2H),4.88(m,1H),4.58(m,2H),4.44(m,2H),3.60(m,1H),3.10(m,2H),2.96(m,2H),2.79(m,4H),2.72(m,4H),2.62(m,1H),2.42(m,2H),2.14(m,2H),1.99(s,6H),1.95(s,3H),1.61(m,.2H),1.36(m,2H)。MS(ESI)m/z 931.2(M+H)+。
实施例300
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例300A
(R)-(2-(4-((4-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例298A中所述，通过SFC(Lux C4，250×10mm，5μm柱，等度，80％液体CO2+20％甲醇+0.2％氨水)对市售(2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇进行手性分离，得到标题化合物；峰2在1.086分钟，98.8％ee。构型任意分配。
实施例300B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例164I(50mg)、实施例300A(15.5mg)、三苯基膦(32.4mg)和(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(TMAD)(21.3mg)，用氩气吹扫30分钟。加入甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌27小时。滤出沉淀物，并向残余物中加入二氯甲烷。将有机相用水和盐水萃取两次。有机相经由
Figure BDA0002450174970007511
干燥，然后真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007512
系统上(用二氯甲烷中0-50％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z1000.6(M+H)+。
实施例300C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例300B(52.8mg)于二氯甲烷(0.41mL)中的溶液中加入三氟乙酸(406μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌15小时。向反应混合物中加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经由
Figure BDA0002450174970007513
干燥，然后真空浓缩。残余物通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.78(d,1H),8.73(s,1H),7.54(d,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.86(d,1H),6.76(m,1H),6.20(m,1H),5.80(s,1H),5.20(m,1H),5.14(m,1H),4.87(m,1H),4.62(dd,1H),4.45(m,2H),3.90(m,1H),3.65(m,2H)2.95(m,2H),2.66(m,2H),2.60-2.25(m,10H),2.21(s,3H),2.19(s,3H),2.11(m,1H),1.97(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 944.30(M+H)+。
实施例301
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环丁基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例301A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环丁基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氩气下，将四氢呋喃(2mL)加入至镁(51.9mg)和碘(1mg)的混合物中。加入(溴甲基)环丁烷(265mg)后，将反应混合物在70℃下搅拌30分钟，并冷却至室温。将所获得的溶液逐滴加入至干燥的溴化锌(224mg)于四氢呋喃(4mL)中的冰冷溶液中。使所获得的悬浮液升温至室温，并搅拌2小时。在单独的烧瓶中，在氩气下将脱气的甲苯(0.4mL)加入至实施例227L(10mg)和二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)(0.8mg)的混合物中。在冰浴中冷却至0℃后，逐滴加入新鲜制备的双(环丙基甲基)锌悬浮液(0.14mL，0.292M的四氢呋喃溶液)。使反应混合物升温至室温，并搅拌5小时。先后加入饱和氯化铵水溶液(1mL)和水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤并真空干燥。所得粗产物未经进一步纯化即可用于下一步骤。MS(APCI)m/z 981.6(M+H)+。
实施例301B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(环丁基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将三氟乙酸(0.027mL)加入至实施例301A(10mg)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入另外的三氟乙酸(0.05mL)，并继续搅拌24小时。真空去除溶剂，并将所获得的粗产物通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，5％至100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(bd,1H),6.76(bdd,1H),6.23(bs,1H),5.82(bm,1H),5.24-5.08(m,2H),4.90(bm,1H),4.52-4.47(m,2H),3.76(s,3H),3.61(bdd,1H),2.90(bdd,1H),2.71(m,2H),2.51-2.25(bm,11H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.99(bm,2H),1.90(s,3H),1.84-1.74(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.63-1.48(m,2H)。MS(APCI)m/z 925.4(M+H)+。
实施例302
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[(4-氟苯基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例302A
(4R,9R)-13,15-二氯-26-(4-氟苯甲基)-66-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-12,16-二甲基-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,7,10-三氧杂-2(5,4)-噻吩并[2,3-d]嘧啶a-1(1,4),6(1,3)-二苯并环癸番-4-甲酸叔丁酯
将装有实例227L(45mg)和二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基]钯(Pd-PEPPSI-Pent-Cl)(5mg)的微波小瓶脱气10分钟，然后加入新近用氮气脱气的甲苯(0.5mL)。在5℃下加入双(4-氟苯甲基)锌(0.2M的THF溶液，0.68mL)，然后使混合物达到环境温度，并搅拌20小时。加入乙酸乙酯(20mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(20mL)，过滤混合物，并分离各层。将滤液用乙酸乙酯(20mL)再萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970007531
Companion MPLC(4g Chromabond硅胶柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1021.6(M+H)+。
实施例302B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[(4-氟苯基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例302A代替实施例139F来制备标题化合物。通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 12.94(s,1H),8.85(d,1H),8.65(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.09-7.01(m,3H),6.98(m,2H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(m,1H),5.80(broad,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.87(m,1H),4.51(m,2H),3.79(d,1H),3.76(s,3H),3.71(d,1H),3.61(m,1H),2.89(dd,1H),2.76-2.67(m,2H),2.55-2.35(m,8H),2.17(s,3H),1.96(s,3H),1.78(s,3H)。MS(APCI)m/z 965.4(M+H)+。
实施例303
(7R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例303A
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-4-羟基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
在250mL的圆底烧瓶中，将实施例136D(1.9g)和实施例227D(2.2g)加入至叔丁醇(30mL)中。加入碳酸铯(3.0g)，并将反应混合物加热至35℃，保持10分钟。将反应混合物加入50mL冰水中。将水用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质用
Figure BDA0002450174970007541
系统，使用80g RediSep Gold柱和庚烷中20-50％乙酸乙酯梯度来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 859.35(M+H)+。
实施例303B
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例303A(30mg)、4-甲基苯磺酸2-羟基乙酯(30mg)、三苯基膦(27.4mg)和(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(TMAD)(18mg)，并在氩气气氛中冲洗15分钟。加入甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入二氯甲烷和水。将反应混合物通过Chromabond PTS-滤筒过滤。然后将有机相真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007551
系统上(用二氯甲烷中0-5％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1059.4(M+H)+。
实施例303C
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-羟基苯基)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
向配有搅拌棒的20mL圆底烧瓶中加入实施例303B(98mg)。向反应混合物中加入四氢呋喃(3mL)，并将混合物冷却至5℃。将四正丁基氟化铵(0.15mL的1摩尔浓度四氢呋喃溶液)加入反应混合物中，并继续搅拌10分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷和水，并继续搅拌10分钟。将反应混合物通过Chromabond PTS-滤筒过滤。然后将有机相真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007552
系统上(用二氯甲烷中0-10％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 945.2(M+H)+。
实施例303D
(7R)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的20mL圆底烧瓶中加入实施例303C(75mg)。向反应混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和碳酸铯(40mg)。将反应混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并继续搅拌另外10分钟。将有机相用水和盐水洗涤，并通过ChromabondPTS-滤筒过滤。然后将有机相真空浓缩。粗产物未经任何进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 773.20(M+H)+。
实施例303E
(7R)-10-(苯甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例303D(40mg)、4-氟苯基硼酸(20mg)、三(二亚苄基丙酮)钯(5mg)、二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(5mg)和碳酸铯(60mg)，并在氩气气氛中冲洗15分钟。向反应混合物中加入二噁烷(0.6mL)和水(0.15mL)，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入二氯甲烷和水。经由Chromabond PTS滤筒分离相后，将有机相真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007561
系统上(用二氯甲烷中0-10％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 787.4(M+H)+。
实施例303F
(7R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-羟基-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下向小釜中加入实施例303E(27mg)和四氢呋喃(2mL)。在惰性气氛下加入钯/氧化铝(10mg)。然后将反应混合物在室温下在氢气气氛(3.5巴)下搅拌3天。将反应混合物过滤并将残余物真空浓缩。由于转化未完成，因此将四氢呋喃(2mL)和钯/氧化铝(10mg)加入至残余物中。将反应混合物在40℃下搅拌7小时，并在室温下在氢气气氛(3.5巴)下搅拌过夜。过滤反应混合物，并用二氯甲烷和甲醇洗涤。将有机相真空浓缩。粗产物未经进一步纯化即可用于下一步。MS(APCI)m/z 697.4(M+H)+。
实施例303G
(7R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例303F(23mg)、(2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇(20mg)、三苯基膦(30mg)和(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(TMAD)(20mg)，用氩气吹扫30分钟。加入甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，并将有机相用水萃取。经由Chromabond PTS滤筒分离相后，将有机相真空浓缩。残余物通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002450174970007571
系统上(用二氯甲烷中0-10％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 895.4(M+H)+。
实施例303H
(7R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，三氟乙酸
向实施例303G(10mg)于二氯甲烷(0.2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(50μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。向反应混合物中加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经由
Figure BDA0002450174970007572
干燥并真空浓缩。残余物通过HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm 5μm柱，5-95％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.87(d,1H),8.76(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.20(m,2H),7.16(m,2H),7.05(m,1H),6.92(d,1H),6.80(m,1H),6.22(m,1H),5.81(s,1H),5.17(m,1H),5.13(m,1H),4.55(m,2H),4.38(m,2H),3.76(s,3H),3.51(m,1H)3.10(m,1H),2.03(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 839.20(M+H)+。
实施例304
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例304A
(R)-2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-4-甲基吗啉
使(R)-(4-甲基吗啉-2-基)甲醇(304mg)、实施例216A(200mg)、乙酸钯(II)(17mg)、((RS)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)(96mg)和碳酸铯(755mg)悬浮于甲苯(3.0mL)中。将悬浮液用氩气冲洗5分钟。在
Figure BDA0002450174970007581
Initiator微波反应器中将反应混合物加热至125℃，保持1小时。将反应混合物真空浓缩。残余物吸于散装Isolute吸附剂上，并在硅胶柱(12g，二氯甲烷中0-30％甲醇)上进行纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 354.3(M+H)+。
实施例304B
(R)-(2-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
使实施例304A(124mg)溶于四氢呋喃(1.0mL)中，并通过冰浴冷却至0℃。加入四氢呋喃中的四正丁基氟化铵(0.70mL，1M)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。残余物吸于散装Isolute吸附剂上，并在硅胶柱(4g，二氯甲烷中0-20％甲醇)上进行纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 340.2(M+H)+。
实施例304C
甲烷磺酸(R)-(2-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲酯
使实施例304B(24mg)和三乙胺(0.04mL)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中。通过冰浴将反应混合物冷却至0℃。加入甲磺酰氯(9.32μL)，并将反应混合物搅拌15分钟，同时使其升温至环境温度。将盐水加入反应混合物中。用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层通过PTS滤筒干燥，并浓缩，得到粗标题化合物。MS(APCI)m/z 318.2(M+H)+。
实施例304D
(4R,9R)-13,15-二氯-26-(4-氟苯基)-12,16-二甲基-66-((2-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,7,10-三氧杂-2(5,4)-噻吩并[2,3-d]嘧啶a-1(1,4),6(1,3)-二苯并环癸番-4-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下使实施例304C(29mg)、实施例164I(25mg)和碳酸铯(36mg)悬浮于二甲基甲酰胺(0.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层通过PTS-滤筒干燥并浓缩。残余物吸于散装Isolute吸附剂上，并在硅胶柱(4g，二氯甲烷中0-40％甲醇)上进行纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1030.4(M+H)+。
实施例304E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
使实施例304D(33mg)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，并加入三氟乙酸(0.25mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并加入碳酸氢盐水溶液(9％)。用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。使残余物吸于散装Isolute吸附剂上，并在硅胶柱(4g，二氯甲烷中0-100％甲醇)上进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.65(s,1H),8.57(d,1H),7.31(d,1H),7.18(m,2H),7.11(m,2H),6.76(m,1H),6.66(m,1H),6.05(m,1H),6.00(m,1H),5.05(d,1H),5.00(d,1H),4.98(m,1H),4.42(m,2H),4.28(m,2H),3.80(m,2H),3.52(m,2H),2.90(m,1H),2.75-2.25(m,12H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),2.02(m,2H),1.97(s,3H),1.95(s,3H)。MS(APCI)m/z974.3(M+H)+。
实施例305
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例305A
(S)-3-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-4-甲基吗啉
通过在实施例304A中，用(R)-(4-甲基吗啉-3-基)甲醇替代(R)-(4-甲基吗啉-2-基)甲醇来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 354.3(M+H)+。
实施例305B
(S)-(2-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例304B中用实施例305A替代实施例304A来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 240.2(M+H)+。
实施例305C
甲烷磺酸(S)-(2-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲酯
通过在实施例304C中用实施例305B替代实施例304B来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 318.2(M+H)+。
实施例305D
(4R,9R)-13,15-二氯-26-(4-氟苯基)-12,16-二甲基-66-((2-(((S)-4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,7,10-三氧杂-2(5,4)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(1,4),6(1,3)-二苯并环癸番-4-甲酸叔丁酯
通过在实施例304D中用实施例305C替代实施例304C来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1030.6(M+H)+。
实施例305E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例304E中用实施例305D替代实施例304D来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)ppm 88.65(s,1H),8.57(d,1H),7.31(m,1H),7.18(m,2H),7.11(m,2H),6.77(m,1H),6.66(m,1H),5.99(m,1H),5.90(m,1H),5.05(d,1H),5.00(d,1H),4.96(m,1H),4.42(m,3H),4.27(m,1H),3.81(m,1H),3.68(m,1H),3.50(m,2H),2.90(m,1H),2.67(m,3H),2.60-2.20(m,14H),2.17(s,3H),1.96(m,6H)。MS(APCI)m/z 974.4(M+H)+。
实施例306
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例306A
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
通过在实施例164A中用实施例225F替代实施例136D来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1403.1(M+H)+。
实施例306B
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
通过在实施例164B中用实施例306A替代实施例164A来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1097.1(M+H)+。
实施例306C
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
通过在实施例164C中用实施例306B替代实施例164B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1253.3(M+H)+。
实施例306D
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
通过在实施例164D中用实施例306C替代实施例164C来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1137.5(M+H)+。
实施例306E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例164E中用实施例306D替代实施例164D来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 965.4(M+H)+。
实施例306F
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例164F中用实施例306E替代实施例164E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 925.3(M+H)+。
实施例306G
(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例164G中用实施例306F替代实施例164F来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1081.3(M+H)+。
实施例306H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向实施例306G(64.5mg)于0.25mL的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中碳酸钾(65mg)，然后加入2-(哌嗪-1-基)乙醇(60.8mg)，并将反应混合物在45℃下搅拌20小时。进一步加入实施例306G(64.5mg)，并将反应混合物在45℃下再搅拌24小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤三次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将合并的水层用二氯甲烷反萃取三次。合并有机层，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将物质与第一次萃取的物质合并，得到粗产物。使物质溶于二氯甲烷(0.4mL)和三氟乙酸(0.4mL)。将混合物搅拌5小时，浓缩并直接通过反相制备型LC使用Gilson 2020系统(LunaTM，C-18，250×50mm柱，流动相A：0.1％TFA水溶液；B：乙腈；5-75％B至A梯度，70毫升/分钟)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.64(d,1H),7.54(dd,1H),7.46(ddd,1H),7.21-7.13(m,3H),7.13-7.08(m,2H),7.05(td,1H),6.82(d,1H),6.71-6.63(m,1H),6.09-5.97(m,2H),5.15(q,2H),5.06-4.95(m,1H),4.52-4.31(m,3H),3.77(s,3H),3.55-3.41(m,2H),2.95(d,1H),2.75-2.60(m,2H),2.54-2.41(m,8H),2.37(t,2H),2.07(s,3H),1.86(s,3H)。MS(ESI)m/z 981.8(M+H)+。
实施例307
(7R,16R)-10-{[2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲
桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例307A
(4-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下将脱气的二噁烷(8mL)加入至4-(N-Boc-氨基)苯基硼酸频哪醇酯(259mg)、实施例94A(200mg)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(50.5mg)的混合物。加入脱气的Na2CO3溶液(1.16mL，2M的水溶液)后，将反应混合物在70℃下加热18小时，随后冷却至室温。加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，将所获得的粗产物通过硅胶色谱法，使用Grace
Figure BDA0002450174970007641
系统(12g Buchi
Figure BDA0002450174970007642
柱，用庚烷中5-75％乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 416.1(M+H)+。
实施例307B
(4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将四正丁基氟化铵(1.02mL)加入至冰冷却的实施例307A(282mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中。在0℃下搅拌2.5小时后，使反应混合物升温至室温。加入氯化铵溶液(10mL，水中10％)，并继续搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，使粗物质溶解于二氯甲烷中，并将不溶的固体滤出并用二氯甲烷洗涤，得到标题化合物。真空浓缩滤液，然后通过硅胶色谱法，使用Grace
Figure BDA0002450174970007651
系统(12g Grace
Figure BDA0002450174970007652
柱，用庚烷中1-10％乙酸乙酯/乙醇洗脱)来纯化，得到另外的标题化合物。MS(APCI)m/z 302.1(M+H)+。
实施例307C
(7R,16R)-10-[(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例164I(45.0mg)和实施例307B(25.1mg)的混合物在真空下干燥1小时。加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(28.7mg)和三苯基膦(43.7mg)。在氩气下搅拌15分钟后，加入脱气的甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌3天。加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，粗产物通过硅胶色谱法，使用Grace
Figure BDA0002450174970007653
系统(12g Grace
Figure BDA0002450174970007654
柱，用二氯甲烷中1-20％甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1092.2(M+H)+。
实施例307D
(7R,16R)-10-{[2-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-9,13-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
将TFA(0.24mL)加入实施例307C(38mg)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜。真空去除溶剂，然后通过HPLC(Waters XSelect CSH C18 30×150mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 13.00(bs,1H),9.38(bs,1H),8.77(s,1H),8.72(d,1H),8.11(m,2H),7.28(d,1H),7.23–7.18(m,2H),7.17-7.14(m,2H),6.88(d,1H),6.82(dd,1H),6.66–6.64(m,2H),6.27(dd,1H),5.78(d,1H),5.21–5.10(m,2H),4.92(bm,1H),4.50-4.42(m,2H),3.64(m,1H),3.38(bm,2H),3.21(bm,1H),3.13–3.00(bm,3H),2.96(bm,1H),2.89-2.81(m,3H),2.79(s,3H),2.52-2.46(bm,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(APCI)m/z936.1(M+H)+。
实施例308
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例308A
(S)-(4-环丙基吗啉-2-基)甲醇
向(S)-吗啉-2-基甲醇盐酸盐(370mg)于甲醇(15mL)中的溶液中加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.0mL)、乙酸(0.7mL)和氰基硼氢化钠(350mg)。将混合物在环境温度下搅拌11小时，然后加热至50℃，保持3小时。逐滴加入NaOH(8mL，2M水溶液)(pH 9)，并将混合物真空浓缩。加入二氯甲烷(100mL)，将混合物搅拌30分钟。分离各层，并再次浓缩有机层。通过HPLC(Waters XBridge C8 150×19mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵的梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 158.2(M+H)+。
实施例308B
(S)-2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-4-环丙基吗啉
向冷却至5℃的NaH(15mg，石蜡油中60％)于四氢呋喃(1mL)中的悬浮液中逐滴加入实施例308A(33mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液，然后在5℃下搅拌1小时。加入实施例216A(500mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液，并将混合物在环境温度下搅拌30小时。小心地加入四氢呋喃和水(5mL，4:1)的混合物，然后加入乙酸乙酯(60mL)。将混合物搅拌5分钟并分离。将有机层真空浓缩，并将所获得的粗产物通过硅胶色谱法，使用ISCO
Figure BDA0002450174970007671
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970007672
Gold柱，用0-50％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 380.2(M+H)+。
实施例308C
(S)-(2-((4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
在5℃下向实施例308B(18mg)于四氢呋喃(1.3mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(60μL，1M的四氢呋喃溶液)，并将混合物在5℃下搅拌1.5小时。将Telos散装吸附剂加入至混合物中。将混合物浓缩至干，并且残余物直接通过硅胶色谱法，使用ISCO
Figure BDA0002450174970007673
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970007674
Gold柱，用0-100％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 266.2(M+H)+。
实施例308D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例238A中所述，通过用实施例308C(11.5mg)代替(2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇来制备标题化合物。通过硅胶色谱法，使用ISCO
Figure BDA0002450174970007675
CompanionMPLC(12g
Figure BDA0002450174970007676
Gold柱，用0-100％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化并且使用4g
Figure BDA0002450174970007677
Gold柱，用0-100％二氯甲烷/甲醇洗脱进行第二次纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1056.4(M+H)+。
实施例308E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例308D代替实施例139F来制备标题化合物。通过HPLC(Waters XBridge C8 150×19mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵的梯度)来纯化，得到标题化合物309E。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm8.69(s,1H),8.57(d,1H),7.28(s,1H),7.19(m,2H),7.12(dd,2H),6.79(s,1H),6.70(s,1H),6.10(bs,1H),5.88(bs,1H),5.09(d,1H),5.02(d,1H),4.92(bs,1H),4.47-4.35(m,2H),4.32(dd,1H),4.26(dd,1H),3.79(m,1H),3.71(m,1H),3.42(m,1H),2.89(m,1H),2.69(m,3H),2.55-2.45(m,11H),2.30(m,1H),2.17(m,4H),2.00(bs,3H),1.92(bs,3H),1.65(m,1H),0.41(m,2H),0.38(m,2H)。MS(APCI)m/z 1000.3(M+H)+。
实施例309
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(2S)-4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
实施例309A
(S)-2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向冷却至5℃的NaH(72mg，石蜡油中60％)于四氢呋喃(3mL)中的悬浮液逐滴加入(S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(380mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。将混合物在5℃下搅拌1小时。加入实施例216A(500mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液，并将混合物在环境温度下搅拌13小时。小心地加入四氢呋喃和水(5mL，4:1)的混合物，然后加入乙酸乙酯(60mL)。将混合物搅拌5分钟。将有机层真空浓缩，并且所获得的粗物质通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970007691
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970007692
Gold柱，用0-100％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 440.4(M+H)+。
实施例309B
(S)-2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)吗啉
在10℃下向实施例309A(88mg)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入TFA(0.31mL)，并将反应在环境温度下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一反应。MS(APCI)m/z 340.4(M+H)+。
实施例309C
(S)-(2-((4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
在10mL微波小瓶中加入含实施例309B(70mg)和TFA(70mg)的乙腈(4mL)。加入N,N-二异丙基乙胺(0.16mL)和2-溴乙基甲基醚(29.6mg)，并将反应混合物在
Figure BDA0002450174970007693
Initiator微波中加热至70℃，保持10小时。加入二氯甲烷(15mL)和水(2mL)，将混合物搅拌5分钟。分离各层，并将有机层真空浓缩。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970007695
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450174970007694
SiOH柱，用0-100％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 284.4(M+H)+。
实施例309D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(2S)-4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例238A中所述，通过用实施例309C(12mg)代替(2-(4-甲基吗啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇来制备标题化合物。通过硅胶色谱法使用ISCO
Figure BDA0002450174970007701
CompanionMPLC(12g
Figure BDA0002450174970007702
Gold柱，用0-100％二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1074.2(M+H)+。
实施例309E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(2S)-4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氢-18,21-乙烯桥-13,9-(亚甲桥)-6,14,17-三氧杂-2-硫杂-3,5-二氮杂环十九并[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如实施例139G中所述，通过用实施例309D(12mg)代替实施例139F来制备标题化合物。通过HPLC(Waters XBridge C8 150×19mm 5μm柱，5-100％乙腈+0.1％氢氧化铵水溶液+0.1％氢氧化铵的梯度)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s,1H),8.58(d,1H),7.25-7.17(m,3H),7.14(m,2H),6.84(d,1H),6.76(dd,1H),6.21(m,1H),5.78(d,1H),5.10(d,1H),5.03(d,1H),4.86(m,1H),4.44(m,2H),4.31(dd,1H),4.26(dd,1H),3.79(m,2H),3.61(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.44(t,2H),3.22(s,3H),2.94(dd,1H),2.85(dd,1H),2.73-2.67(m,2H),2.66(m,1H),2.55-2.35(m,9H),2.19(s,3H),2.11(td,1H),2.00(s,3H),1.94(s,3H)。MS(APCI)m/z 1018.2(M+H)+
生物实施例
示例性MCL-1抑制剂结合MCL-1
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法证明实施例1至151的示例性MCL-1抑制剂结合MCL-1的能力。Tb-抗GST抗体购自Invitrogen(目录号PV4216)。
探针合成
试剂
除非另有说明，否则所有试剂均使用从供应商处获得的试剂。包含二异丙基乙胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓盐(HBTU)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和哌啶的肽合成试剂从加利福尼亚州福斯特城(Foster City,CA)的Applied Biosystems,Inc.(ABI)或马萨诸塞州纳蒂克市(Natick,MA)的American Bioanalytical获得。
预装的9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基酸滤筒(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)从ABI或加利福尼亚州圣何塞市(SanJose,CA)的Anaspec获得。
肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH从加利福尼亚州圣地亚哥市(San Diego,CA)的Novabiochem获得。
单异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(6-FAM-NHS)从Anaspec获得。
三氟乙酸(TFA)从南卡罗来纳州西哥伦比亚市(West Columbia,SC)的OakwoodProducts获得。
硫代苯甲醚、苯酚、三异丙基硅烷(TIS)、3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇(DODT)和异丙醇从威斯康星州密尔沃基市(Milwaukee,WI)的Aldrich Chemical Co.获得。
基质辅助激光解吸电离质谱(MALDI-MS)记录在Applied Biosystems VoyagerDE-PRO MS上。
在正离子和负离子模式下，在Finnigan SSQ7000(加利福尼亚州圣何塞市的Finnigan Corp.)上记录电喷雾质谱(ESI-MS)。
固相肽合成(SPPS)的通用程序
使用250μmol规模的FastmocTM偶联循环，在ABI 433A肽合成仪上最多用250μmol预装的王树脂(Wang resin)/容器合成肽。除荧光团的连接位置外含有1mmol标准Fmoc-氨基酸的预装滤筒用于电导率反馈监测，其中将1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH放置在滤筒中。通过在标准偶联条件下在滤筒中使用1mmol乙酸完成N端乙酰化。
从赖氨酸中去除4-甲基三苯甲基(Mtt)
将来自合成器的树脂用二氯甲烷洗涤三次，并保持湿润。在30分钟内使150mL的95:4:1二氯甲烷:三异丙基硅烷:三氟乙酸流过树脂床。混合物变为深黄色，然后褪色至浅黄色。在15分钟内使100mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)流过所述床。然后将树脂用DMF洗涤三次并过滤。茚三酮测试显示出伯胺的强烈信号。
用6-羧基荧光素-NHS(6-FAM-NHS)进行树脂标记
将树脂用含2当量6-FAM-NHS的1％DIEA/DMF处理，并在环境温度下搅拌或震荡过夜。完成后，将树脂排干，用DMF洗涤三次，用(1x二氯甲烷和1x甲醇)洗涤三次，并干燥，得到橙色树脂，经茚三酮测试，结果为阴性。
树脂结合肽的裂解和脱除保护基的通用程序
通过在环境温度下在由80％TFA、5％水、5％硫代苯甲醚、5％苯酚、2.5％TIS和2.5％EDT(1mL/0.1g)组成的裂解混合物中震荡3小时，使肽树脂从树脂上裂解。通过过滤除去树脂，并用TFA清洗两次。从滤液中蒸发出TFA，并用乙醚(10mL/0.1g树脂)沉淀产物，通过离心回收，用乙醚(10mL/0.1g树脂)洗涤两次并干燥，得到粗肽。
肽纯化的通用程序
粗肽在Gilson制备型HPLC系统上纯化，所述系统运行
Figure BDA0002450174970007721
分析软件(威斯康星州米德尔顿市(Middleton,WI)的Gilson,Inc.)，在含有两个填充了
Figure BDA0002450174970007722
粒径的Delta-PakTM C18 15μm颗粒的25×100mm区段的径向压缩柱上并用以下列出的梯度方法之一洗脱。每次注射纯化一至两毫升的粗肽溶液(90％DMSO/水中的10mg/mL)。汇集每次运行中包含产物的峰，并冻干。所有制备型运行均以20毫升/分钟进行，洗脱液为缓冲液A：0.1％TFA-水，缓冲液B：乙腈。
分析型HPLC的通用程序
分析型HPLC在具有二极管阵列检测器和Hewlett-Packard 1046A荧光检测器的Hewlett-Packard 1200系列系统上进行，所述系统运行HPLC 3D ChemStation软件版本A.03.04(加利福尼亚州帕罗奥多市(Palo Alto,CA)的Hewlett-Packard)，在填充了
Figure BDA0002450174970007731
孔径的ODS-AQ 5μm颗粒的4.6×250mm YMC柱上并在开始条件下预平衡7分钟后，用以下列出的梯度方法之一洗脱。洗脱液为缓冲液A：0.1％TFA-水，以及缓冲液B：乙腈。所有梯度的流速均为1毫升/分钟。
探针F-Bak的合成
如下所述合成结合MCL-1的肽探针F-bak。探针F-Bak在N端被乙酰化，在C端被酰胺化，并且具有氨基酸序列GQVGRQLAIIGDKINR(SEQ ID NO:1)。用6-FAM对赖氨酸残基(K)进行荧光处理。探针F-Bak可以缩写为：乙酰基-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2。
为了制备探针F-Bak，使用通用肽合成程序扩展Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂，得到受保护的树脂结合肽(1.020g)。去除Mtt基团，用6-FAM-NHS标记，并如上所述裂解并脱除保护基，得到粗产物(0.37g)。所述产物通过RP-HPLC纯化。通过分析型RP-HPLC测试整个主峰上的洗脱份，并将纯洗脱份分离并冻干，其中主峰提供标题化合物(0.0802g)。MALDI-MS m/z＝2137.1[(M+H)+]。
肽探针F-Bak的替代合成
在另一种方法中，将受保护的肽装配在Applied Biosystems 433A自动化肽合成仪上的0.25mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem)上，使用预装的1mmol氨基酸滤筒运行FastmocTM偶联循环，除了荧光素(6-FAM)标记的赖氨酸，其中1mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)被称入滤筒中。通过将1mmol乙酸放入滤筒中并如上所述进行偶联来掺入N-端乙酰基。通过在15分钟内95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)的溶液流过树脂，选择性去除4-甲基三苯甲基，然后用二甲基甲酰胺流淬灭。单异构体6-羧基荧光素-NHS与赖氨酸侧链在含1％DIEA的DMF中反应，并通过茚三酮测试确认已完成。通过用80:5:5:5:2.5:2.5TFA/水/苯酚/硫代苯甲醚/三异丙基硅烷:3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇(v/v/v/v/v/v)处理，使肽从树脂裂解并脱除侧链保护基，并通过用乙醚沉淀来回收粗肽。通过反相高效液相色谱法纯化粗肽，并通过分析型反相高效液相色谱法和基质辅助激光解吸质谱法确认身份(m/z＝2137.1((M+H)+)。
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)结合测定法证明示例性MCL-1抑制剂实施例1至实施例151与探针F-Bak竞争结合MCL-1的能力。
方法
针对所述测定法，使用声波分配器从100％DMSO中的10mM测试化合物制备系列稀释液，并将160nL直接转移至小体积384孔测定板中。然后将8μL蛋白质/探针/抗体混合物加入至每个孔中，得出以下列出的最终浓度：
测试化合物：从25μM开始的11个三倍稀释
Figure BDA0002450174970007741
然后将样品在震荡器上混合1分钟，然后在室温下再孵育2小时。对于每个测定板，分别包含探针/抗体和蛋白质/抗体/探针混合物作为阴性和阳性对照。使用340/35nm激发滤光片和520/525(F-Bak)和495/510nm(Tb标记的抗组氨酸抗体)发射滤光片在Envision(Perkin Elmer)上测量荧光。离解常数(Ki)使用Wang的方程(Wang,1995,欧洲生化学会联合会快报(FEBS Lett.)360:111-114)确定。TR-FRET测定法可以在不同浓度的人血清(HS)或胎牛血清(FBS)存在下进行。在没有HS和存在10％HS的情况下测试化合物。
结果
结合测定法的结果(Ki，以纳摩尔浓度为单位)提供于下表2中，并展示了本公开化合物结合MCL-1蛋白的能力。
表2.
Figure BDA0002450174970007751
Figure BDA0002450174970007761
Figure BDA0002450174970007771
Figure BDA0002450174970007781
Figure BDA0002450174970007791
Figure BDA0002450174970007801
Figure BDA0002450174970007811
NT＝未测试，NV＝无效
示例性MCL-1抑制剂在肿瘤细胞活力测定中表现出体外功效
可以使用多种细胞系和小鼠肿瘤模型，在基于细胞的杀伤测定中确定示例性MCL-1抑制剂的体外功效。例如，可以在一组培养的致瘤性和非致瘤性细胞系以及原代小鼠或人类细胞群上评估它们对细胞活力的活性。在利用AMO-1和NCI-H929人多发性骨髓瘤肿瘤细胞系的细胞活力测定中证实示例性MCL-1抑制剂的MCL-1抑制活性。
方法
在一组示例性条件中，将NCI-H929或AMO-1(弗吉尼亚洲马纳萨斯市(Manassas，VA)ATCC)于总体积为25μL的补充10％胎牛血清的RPMI组织培养基(密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich(St.Louis,MO))中以4,000个细胞/孔涂铺在384孔组织培养板(纽约州康宁市(Corning，NY)的Corning)中，并用Labcyte Echo用从最终浓度10μM至0.0005μM的所关注化合物的3倍系列稀释液处理。每种浓度一式两份进行至少三次独立测试。根据制造商的建议(威斯康星州麦迪逊市(Madison，WI)的Promega Corp.)，使用
Figure BDA0002450174970007822
发光细胞活力测定法测定化合物处理24小时后与活细胞数目成比例的发光信号。使用发光方案在Perkin Elmer Envision中读取板。为了生成剂量反应曲线，通过分别设定星形孢菌素(10μM)和仅DMSO的对照孔的平均值为0％和100％活力，将数据标准化为活力百分比。化合物的IC50值是通过使用线性回归，将Accelrys Assay Explorer 3.3的标准化数据拟合到S曲线模型而生成的，Y＝(100×xn)/(Kn+xn)，其中Y是测得的反应，x是化合物的浓度，n是希尔斜率(Hill Slope)，并且K是IC50，并且较低和较高渐近线分别限制于0和100。
结果
下表3提供了在10％FBS存在下针对示例性MCL-1抑制剂进行的AMO-1和H929细胞活力测定的结果(纳摩尔浓度的IC 50)。结果证明了本公开的化合物在体外有效抑制人肿瘤细胞生长的能力。
表3.
Figure BDA0002450174970007821
Figure BDA0002450174970007831
Figure BDA0002450174970007841
Figure BDA0002450174970007851
Figure BDA0002450174970007861
Figure BDA0002450174970007871
Figure BDA0002450174970007881
Figure BDA0002450174970007891
NT＝未测试，NV＝无效
在来源于人多发性骨髓瘤细胞系AMO-1的异种移植模型中证明本公开的某些示例性化合物抑制小鼠中肿瘤细胞生长的能力。
异种移植模型方法的功效评估
AMO-1细胞从Deutsche Sammlung von Microorganismen und Zellkulturen(德国不伦瑞克(Braunschweig,Germany)的DSMZ)获得。在补充有10％胎牛血清(犹他州洛根市(Logan,UT)Hyclone的FBS)的RPMI-1640培养基(加利福尼亚州卡尔斯巴德市(Carlsbad,CA)的Invitrogen)中以单层培养细胞。为了产生异种移植物，将5×106个活细胞分别皮下接种到免疫缺陷的雌性SCID/bg小鼠(马萨诸塞州伯灵顿市(Wilmington,MA)的CharlesRiver Laboratories)的右侧腰窝。注射体积为0.2mL，并且由S MEM和Matrigel的1:1混合物(新泽西州富兰克林湖(Franklin Lakes,NJ)的BD)组成。肿瘤的尺寸匹配在大约200mm3。将MCL-1抑制剂在5％DMSO、20％cremaphor EL和75％D5W中配制用于注射并且经腹膜内注射。注射体积不超过200μL。或者，将MCL-1抑制剂配制在5％DMSO、10％cremaphor和85％D5W中配制用于注射并且经静脉内注射。注射体积不超过200μL。在肿瘤尺寸匹配后24小时内开始治疗。在治疗开始时，小鼠重约21g。每周估计肿瘤体积两至三次。经由电子卡尺获取肿瘤长度(L)和宽度(W)的测量值并且根据下式计算体积：V＝L×W2/2。当肿瘤体积达到3,000mm3或发生皮肤溃疡时，对小鼠实施安乐死。每笼饲养八只小鼠。食物和水可随意获得。在实验开始之前，使小鼠适应动物设施至少一周。在12小时光照:12小时黑暗时间表(在06:00时点亮)的光照阶段测试动物。
为了提及治疗剂的功效，使用治疗反应的幅度(TGImax)和持久性(TGD)的参数。TGImax是实验期间最大的肿瘤生长抑制。通过100×(1-Tv/Cv)计算肿瘤生长抑制，其中Tv和Cv分别是治疗组和对照组的平均肿瘤体积。TGD或肿瘤生长延缓是相对于对照组，治疗肿瘤达到1cm3的体积所需的延长时间。TGD由100×(Tt/Ct-1)计算，其中Tt和Ct分别是治疗组和对照组达到1cm3的中位时间。
结果
如表4-10所示，本公开的化合物在多发性骨髓瘤的AMO-1异种移植模型中是有效的，在腹膜内(IP)给药后显著抑制肿瘤生长并延缓肿瘤生长。
表4：MCL-1抑制剂在AMO-1异种移植模型中的体内功效
治疗 剂量(毫克/千克/天) 途径/方案 TGI<sub>max</sub>(％) TGD(％)
媒剂 0 IP<sup>(a)</sup>/QDx1 0 0
实施例1 100 IP<sup>(a)</sup>/QDx5 56* 46*
(a)IP配方＝5％DMSO、20％cremophor EL、75％D5W
*＝与对照治疗相比p<0.05
每个治疗组8只小鼠
表5：MCL-1抑制剂在AMO-1异种移植模型中的体内功效
治疗 剂量(毫克/千克/天) 途径/方案 TGI<sub>max</sub>(％) TGD(％)
媒剂 0 IP<sup>(a)</sup>/QDx1 0 0
实施例68 100 IP/QDx1 71* 36*
实施例68 100 IP/QDx5 99* 343*
(a)IP配方＝5％DMSO、20％cremophor EL、75％D5W
*＝与对照治疗相比p<0.05
每个治疗组8只小鼠
表6：AMO-1异种移植模型中MCL-1抑制剂的体内功效
治疗 剂量(毫克/千克/天) 途径/方案 TGI<sub>max</sub>(％) TGD(％)
媒剂 0 IP<sup>(a)</sup>/QDx1 0 0
实施例63 100 IP/QDx1 19* 0
实施例49 100 IP/QDx1 87* 139*
(a)IP配方＝5％DMSO、20％cremophor EL、75％D5W
*＝与对照治疗相比p<0.05
每个治疗组8只小鼠
表7：AMO-1异种移植模型中MCL-1抑制剂的体内功效
治疗 剂量(毫克/千克/天) 途径/方案 TGI<sub>max</sub>(％) TGD(％)
媒剂 0 IP<sup>(a)</sup>/QDx1 0 0
实施例73 25 IP/QDx1 99* 235*
(a)IP配方＝5％DMSO、20％cremophor EL、75％D5W
*＝与对照治疗相比p<0.05
每个治疗组8只小鼠
表8：AMO-1异种移植模型中MCL-1抑制剂的体内功效
治疗 剂量(毫克/千克/天) 途径/方案 TGI<sub>max</sub>(％) TGD(％)
媒剂 0 IP<sup>(a)</sup>/QDx1 0 0
实施例73 25 IP/QDx1 97* >92*
实施例88 25 IP/QDx1 84* 58*
实施例112 25 IP/QDx1 61* 17*
实施例75 25 IP/QDx1 76* 75*
实施例108 25 IP/QDx1 70* 33*
实施例122<sup>(b)</sup> 25 IP/QDx1 79* 58*
(a)IP配方＝5％DMSO、20％cremophor EL、75％D5W
*＝与对照治疗相比p<0.05
每个治疗组7只小鼠，(b)中每组6只
表9：AMO-1异种移植模型中MCL-1抑制剂的体内功效
治疗 剂量(毫克/千克/天) 途径/方案 TGI<sub>max</sub>(％) TGD(％)
媒剂 0 IP<sup>(a)</sup>/QDx1 0 0
实施例165 25 IP/QDx1 97* 133*
实施例170 25 IP/QDx1 60* 25*
(a)IP配方＝5％DMSO、20％cremophor EL、75％D5W
*＝与对照治疗相比p<0.05
每个治疗组7只小鼠
表10：AMO-1异种移植模型中MCL-1抑制剂的体内功效
治疗 剂量(毫克/千克/天) 途径/方案 TGI<sub>max</sub>(％) TGD(％)
媒剂 0 IP<sup>(a)</sup>/QDx1 0 0
实施例209 25 IP/QDx1 85* 46*
(a)IP配方＝5％DMSO、20％cremophor EL、75％D5W
*＝与对照治疗相比p<0.05
每个治疗组7只小鼠
应了解，前述详细描述和所附实施例仅是说明性的，并且不应被视为对本公开范围的限制，本公开范围仅由所附权利要求和其等同物来限定。对所公开的实施方案的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用整体并入本文中。

Claims (20)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002450174960000011
其中
A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；
RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3；
X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未取代的环丙基；
Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0个、1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；
m为2、3、4或5；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
q为1或2；并且
r为1或2；其中q与r的和为2或3；
Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；并且
Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；或
Rya和Ryb连同其连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立选择的Rs基团取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时各自独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤代烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)组成的群组的取代基取代；
G1在每次出现时为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啉基或氧杂环丁烷基；其中各G1任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-(C1-C6亚烷基)-G2和Rs组成的群组的取代基取代；
G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、氧杂环丁烷基或吗啉基；其中各G2任选地经1个独立选择的Rt基团取代；
R2独立地为氢、卤素、CH3或CN；
R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中各GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中各GA任选地经1个、2个或3个Ru基团取代；
R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个-ORm或G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基或2-氧杂螺[3.3]庚烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代；
A7为N或CR7；
A8为N或CR8；
A15为N或CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；或
R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；并且
R14和R15连同其连接的碳原子一起形成选自由苯、环丁烷、环戊烷和吡啶组成的群组的单环；其中所述单环任选地经1个、2个或3个独立地选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)组成的群组的取代基取代；
R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure FDA0002450174960000041
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)；
R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或R10A和R10B连同其连接的碳原子一起形成环丙基；其中所述环丙基任选地经一个或两个独立地选自由卤素和CH3组成的群组的取代基取代；
W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个、2个或3个独立选择的RW基团取代；
RW在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-SR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、2，6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡咯基或吡咯烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；
L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；
s为0或1；
G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或哌嗪；其中各G5任选地经1个独立选择的-ORm或Rz基团取代；
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-SRj、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或-(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2；
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-ORk或C1-C6卤代烷基；并且
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为-OH。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10A和R10B各自独立地为氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7、R12和R16各自独立地为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；并且
A6为C。
9.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
A2为N；
A3为C；
A4为O；并且
A6为C。
10.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
A2为N；
A3为C；
A4为S；并且
A6为C。
11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；并且
m为3。
12.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地被O置换并且1个CH2基团被C(Rya)(Ryb)置换；并且
m为4。
13.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
14.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
15.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
16.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
W为-O-CH2-，并且
R11为任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代的嘧啶基。
18.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由表1的实施例1-实施例309组成的群组。
19.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体组合。
20.一种用于治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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