BR112020003163A2 - inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso - Google Patents

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Abstract

A presente divulgação fornece compostos de Fórmula (I), em que A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X e Y têm qualquer um dos valores definidos no relatório descritivo, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis como agentes para o tratamento de doenças e afecções, incluindo câncer. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem compostos de Fórmula (I).

Description

“INIBIDORES MACROCÍCLICOS DE MCL-1 E MÉTODOS DE USO”
ANTECEDENTES CAMPO TÉCNICO
[001]Esta divulgação refere-se a inibidores da proteína de diferenciação celular de leucemia mieloide induzida (MCL-1), composições contendo compostos descritos neste documento e métodos de tratamento dos mesmos.
DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA RELACIONADA
[002]Apoptose, um tipo de morte celular programada, é fundamental para o desenvolvimento normal e para a preservação da homeostase celular. A desregulação da apoptose é reconhecida por desempenhar um papel importante no desenvolvimento de várias doenças. Por exemplo, os blocos na sinalização apoptótica são um requisito comum para oncogênese, manutenção de tumores e quimiorresistência (Hanahan, D. et al. Cell 2000, 100, 57). As vias apoptóticas podem ser divididas em duas categorias, intrínseca e extrínseca, dependendo da origem do sinal de morte. A via intrínseca, ou via apoptótica mitocondrial, é iniciada por sinais intracelulares que finalmente levam à permeabilização da membrana externa mitocondrial (MOMP), ativação da caspase e morte celular.
[003]A via apoptótica mitocondrial intrínseca é altamente regulada, e as interações de ligação dinâmica entre os membros da família BCL-2 pró- apoptóticos (por exemplo, BAX, BAK, BAD, BIM, NOXA) e antiapoptóticos (por exemplo, BCL-2, BCL-XL, MCL-1) controlam o compromisso com a morte celular (Youle, RJ et al. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008, 9, 47). O BAK e o BAX são mediadores essenciais que, após a ativação conformacional, causam o MOMP, um evento irreversível que subsequentemente leva à liberação do citocromo c, ativação da caspase e morte celular. Os membros da família BCL-2 antiapoptóticos, como BCL-2, BCL-XL e MCL-1, podem se ligar e sequestrar suas contrapartes pró-apoptóticas, impedindo, assim, a ativação de BAX/BAK e promovendo a sobrevivência celular.
[004]O BCL-2 desempenha um papel dominante na sobrevivência de várias neoplasias hematológicas malignas, em que é frequentemente superexpresso, enquanto o BCL-XL é uma proteína de sobrevivência essencial em alguns tumores hematológicos e sólidos. A proteína anti-apoptótica relacionada MCL-1 está implicada na mediação da sobrevivência celular maligna em vários tipos de tumores primários (Ashkenazi, A. et al. Nature Rev Drug Discovery 2017, 16, 273). Amplificações de genes Mcl-1 são frequentemente encontradas em cânceres humanos, incluindo câncer da mama e câncer do pulmão de células não pequenas (Beroukhim, R. et al. Nature 2010, 463, 899), e a proteína Mcl-1 tem mostrado mediar a sobrevivência em modelos de mieloma múltiplo (Derenn, S. et al. Blood 2002, 100, 194), leucemia mieloide aguda (Glaser, S. et al. Genes Dev 2012, 26, 120) e linfomas acionados por MYC (Kelly, G. et al. Genes Dev 2014, 28, 58). Os compostos específicos que inibem amplamente a transcrição gênica (por exemplo, inibidores da CDK9) exercem seus efeitos citotóxicos nas células tumorais, pelo menos em parte, pela regulação negativa da MCL-1 (Kotschy, A. et al. Nature 2016, 538, 477); alvocidib (Kim, W. et al. Blood 2015, 126, 1.343) e dinaciclib (Gregory, G. et al.
Leukemia 2015, 29, 1.437) são dois exemplos que demonstraram prova de conceito clínica em pacientes com neoplasias hematológicas malignas. Os dados da literatura apoiam um papel do MCL-1 como fator de resistência a terapias anticâncer, como gencitabina, vincristina e taxol (Wertz, IE et al. Nature 2011, 471, 110). Por conseguinte, existe uma necessidade nas técnicas terapêuticas de compostos que inibem a atividade da proteína MCL-1.
SUMÁRIO
[005]Em modalidades, a presente divulgação fornece compostos de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (I),
[006]em que
[007]A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, e A6 é C; ou
[008]A2 é CR2, A3 é N, A4 é O ou S, e A6 é C; ou
[009]A2 é N, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C; ou
[010]A2 é N, A3 é C, A4 é CR4a, e A6 é N;
[011]RA é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3;
[012]X é O, ou N(Rx2); em que Rx2 é hidrogênio, C1-C3 alquila, ou ciclopropila não substituída;
[013]Y é (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH-, ou -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-; em que 0, 1, 2, ou 3 grupos CH2 são, cada um independentemente, substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya, ou S(O)2;
[014]m é 2, 3, 4 ou 5;
[015]n é 1, 2 ou 3;
[016]p é 1, 2 ou 3;
[017]q é 1 ou 2; e
[018]r é 1 ou 2; em que a soma de q e r é 2 ou 3;
[019]Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila, e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye), e -S(O)2-G1; e
[020]Ryb é C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que as C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila, e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye), e -S(O)2-G1; ou
[021]Rya e Ryb, junto ao átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que as C 3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 -ORm e 0, 1, 2, ou 3 grupos Rs independentemente selecionados;
[022]Ryd, Rye, Ryf, e Ryg, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, G1, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que a C1-C6 alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, -ORyh, -SRyh,
-SO2Ryh, e -N(Ryi)(Ryk);
[023]G1, em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila ou oxetanila; em que cada G 1 é opcionalmente substituído por 1 -ORm e 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G 2, -(C1-C6 alquilenil)-G2, e Rs;
[024]G2, em cada ocorrência, é uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4- C7 cicloalquenila monocíclica, oxetanila, ou morfolinila; em que cada G2 é opcionalmente substituído por 1 grupos Rt independentemente selecionados;
[025]R2 é independentemente hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;
[026]R4a, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, GA, C1-C4 alquil-GA ou C1-C4 alquil-O-GA; em que cada GA é independentemente C6-C10 arila, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada GA é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Ru;
[027]R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que as C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um G3;
[028]G3, em cada ocorrência, é independentemente C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, oxetanila, ou 2-oxaspiro[3.3]heptanila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Rv;
[029]A7 é N ou CR7;
[030]A8 é N ou CR8;
[031]A15 é N ou CR15;
[032]R7, R12 e R16 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR7a, -SR7a ou -N(R7b)(R7c);
[033]R8, R13, R14, e R15 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c), ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; ou
[034]R8 e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c), ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; e
[035]R14 e R15, junto aos átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano, e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, e -N(R8b)(R8c);
[036]R9 é -OH, -O-C1-C4 alquila, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 alquil), -NHOH, ; ou -N(H)S(O)2-(C1-C6 alquil);
[037]R10A e R10B são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila; ou R10A e R10B, junto ao átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e CH3;
[038]W é -CH=CH-, C1-C4 alquila, -O-CHF-, -L1-CH2-, ou -CH2-L1-; em que L1 em cada ocorrência, é independentemente O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H), ou N(C1-C3 alquil);
[039]R11 é a C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Rw independentemente selecionados;
[040]Rw, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN,NO2, -OR11a, -SR11b, -S(O)2R11b, -S(O)2N(R11c)2, -C(O)R11a, -C(O)N(R11c)2, -N(R11c)2, -N(R11c)C(O)R11b, -N(R11c)S(O)2R11b, -N(R11c)C(O)O(R11b), -N(R11c)C(O)N(R11c)2, G 4, -(C1-C6 alquilenil)-OR11a, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-SR11a, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2R11b, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)R11a, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)R11b, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)S(O)2R11b, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)O(R11b), -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-CN, ou -(C1-C6 alquilenil)-G4;
[041]R11a e R11c, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G4, -(C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11e)2, ou -(C2-C6 alquilenil)-G4;
[042]R11b, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G4, -(C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11e)2, ou -(C2-C6 alquilenil)-G4;
[043]G4, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, 2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, piperidinila, azetidinila, dihidropiranila, tetra-hidropiridinila, dihidropirrolila ou pirrolidinila; em que cada G4 é opcionalmente substituído por 1 -ORm e 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G 5, Ry, -(C1-C6 alquilenil)-G5, e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5;
[044]L2 é O, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O), ou S(O)2;
[045]s é 0 ou 1;
[046]G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou piperazina; em que cada G5 é opcionalmente substituído por 1 grupo -ORm ou grupo Rz independentemente selecionados;
[047]Rs, Rt, Ru, Rv, Ry, e Rz, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, oxo, NO2, P(O)(Rk)2, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-ORj, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-SRj, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2Rk, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)Rj, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)Rk, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)S(O)2Rk, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)N(Rj)2 ou -(C1-C6 alquilenil)-CN;
[048]Rm é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, -(C2-C6 alquilenil)-ORj ou -(C2-C6 alquilenil)-N(Rj)2;
[049]Ryh, Ryi, Ryk, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R11d, R11e, e Rj, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, C 1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; e
[050]Rk, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[051]Nas modalidades, a presente divulgação fornece métodos de tratamento ou prevenção de distúrbios que são passíveis de inibição de MCL-1.
Tais métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), isoladamente ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[052]Nas modalidades, alguns dos métodos são direcionados ao tratamento ou prevenção do câncer. Ou seja, nas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para tratamento ou prevenção de câncer, em que esses métodos compreendem a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), isoladamente ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[053]Em modalidades, a presente divulgação se refere a métodos de tratamento de câncer em um sujeito, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um sujeito em necessidade do mesmo. Em certas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[054]Em modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (I), sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de afecções e distúrbios divulgados neste documento, com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável.
[055]Composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, também são fornecidas.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[056]Em modalidades, a presente divulgação fornece compostos de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (I),
[057]em que A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X, e Y são definidos acima no Sumário e abaixo na Descrição Detalhada. Além disso, composições que compreendem esses compostos e métodos para o tratamento de afecções e distúrbios usando tais compostos e composições também estão incluídas.
[058]Os compostos incluídos neste documento podem conter uma ou mais variáveis que ocorrem mais de uma vez em qualquer substituinte ou nas fórmulas contidas neste documento. A definição de uma variável em cada ocorrência é independente da sua definição em outra ocorrência. Além disso, combinações de substituintes são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Compostos estáveis são compostos que podem ser isolados a partir de uma mistura de reação.
DEFINIÇÕES
[059]Observe que, conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações pretendidas, as formas singulares “um(a)” e “o(a)” incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
Assim, por exemplo, a referência a "um composto" inclui um único composto, bem como um ou mais dos mesmos ou diferentes compostos, a referência a "um veículo farmaceuticamente aceitável" significa um único veículo farmaceuticamente aceitável, bem como um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e similares.
[060]Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que seja especificado o contrário, os seguintes termos têm o significado indicado:
[061]O termo "alquenila", conforme usado neste documento, significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo "C 2-C6 alquenila” e "C2-C4 alquenila” significa um grupo alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono e 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Exemplos não limitativos de alquenila incluem buta-1,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2- propenila, 3-butenila, 4-pentenila e 5-hexenila. Os termos “alquenila”, "C2-C6 alquenila,” e "C2-C4 alquenila” utilizado neste documento, são não substituídos, a menos que indicado de outra forma.
[062]O termo "alquila", como utilizado neste documento, significa um radical de cadeia de hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma porção química de alquila é indicado pelo prefixo "Cx-Cy", em que x é o mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, "C1-C6 alquila” significa um substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, "C1-C4 alquila” significa um substituinte alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono e "C1-C3 alquila” significa um substituinte alquila contendo de 1 a 3 átomos de carbono.
Exemplos representativos de alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3,3- dimetilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1- metilpropila, 2-metilpropila, 1-etilpropila, e 1,2,2-trimetilpropila. Os termos "alquila", "C1-C6 alquila", "C1-C4 alquila" e "C1-C3 alquila" utilizados neste documentos não são substituídos, salvo indicação em contrário.
[063]O termo “alquileno” ou “alquilenila” significa um radical divalente derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6 alquilenil) ou de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4 alquilenil) ou de 1 a 3 átomos de carbono (C1-C3 alquilenil) ou de 2 a 6 átomos de carbono (C2-C6 alquilenil).
Exemplos de alquilenila incluem, porém sem limitação, -CH2-, -CH2CH2-, -
C((CH3)2)-CH2CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2, -CH2CH2CH2CH2-, e -CH2CH(CH3)CH2-.
[064]Os termos "C2-C6 alquinila” e "C2-C4 alquinila”, tal como utilizado neste documento, significam um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
Exemplos representativos de C2-C6 alquinila e C2-C4 alquinila incluem, porém sem limitação, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila e 1- butinila. Os termos “alquinila,” “C2-C6 alquinila,” e “C2-C4 alquinila” utilizados neste documento são não substituídos, a menos que indicado de outra forma.
[065]O termo “C6-C10 arila”, tal como utilizado neste documento, significa um grupo fenila ou um arila bicíclica. A arila bicíclica é uma naftila, ou um grupo fenila fundido com uma C3-C6 cicloalquila monocíclica, ou uma fenila fundida com uma C4-C6 cicloalquenila monocíclica. Exemplos não limitantes dos grupos arila incluem di-hidroindenila, indenila, naftila, di-hidronaftalenila e tetra- hidronaftalenila.
[066]O termo “C3-C11 cicloalquila”, tal como utilizado neste documento, significa um anel de hidrocarboneto radical alquila contendo 3 a 11 átomos de carbono, de zero heteroátomo, e zero ligações duplas. O grupo C3-C11 cicloalquila pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (policíclicos ou bicíclicos). Grupos cicloalquila monocíclica geralmente contêm desde 3 a 8 átomos de carbono no anel (C3-C8 cicloalquila monocíclica) ou de 3 a 7 átomos de anel de carbono (C3-C7 cicloalquila monocíclica), e mesmo mais tipicamente 3 a 6 átomos de anel de carbono (C3-C6 cicloalquila monocíclica).
Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila,
ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Grupos cicloalquila policíclica contêm dois ou mais anéis, e cicloalquilas bicíclicas contêm dois anéis. Em certas modalidades, os grupos cicloalquila policíclica contêm 2 ou 3 anéis. Os anéis dentro dos grupos cicloalquila policíclica e bicíclica podem estar em uma orientação em ponte, fundida ou espiro, ou combinações dos mesmos. Em uma cicloalquila espirocíclica, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Um exemplo de uma cicloalquila espirocíclica é o espiro[4.5]decano. Em uma cicloalquila em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de cicloalquilas em ponte incluem, porém sem limitação, biciclo[1.1.1]pentanila, biciclo[2.2.2]octanila, biciclo[3.2.1]octanila, biciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[3.2.2]nonila, biciclo[3.3.1]nonila, biciclo[4.2.1]nonila, triciclo[3.3.1.03,7]nonila (octa-hidro-2,5-metanopentalenila ou noradamantil), triciclo[3.3.1.13,7]decila (adamantil), e triciclo[4.3.1.13,8]undecila (homoadamantil). Em uma cicloalquila de anel fundido, os anéis compartilham uma ligação comum. Exemplos de cicloalquilas de anel fundido incluem, porém sem limitação, decalina (deca-hidronaftil).
[067]O termo "C3-C7 cicloalquila monocíclica”, tal como utilizado neste documento, significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo- heptila.
[068]O “C4-C11 cicloalquenila”, tal como utilizado neste documento, refere-se a um anel de hidrocarboneto ou um radical bicíclico ou monocíclico. A cicloalquenila monocíclica tem quatro, cinco, seis, sete ou oito átomos de carbono e zero heteroátomo. Os sistemas de anel de quatro membros têm uma ligação dupla, os sistemas de anel de cinco ou seis membros têm uma ou duas ligações duplas, e os sistemas de anel de sete ou oito membros têm uma, duas ou três ligações duplas. Exemplos representativos de grupos cicloalquenila monocíclicas incluem, porém sem limitação, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila e ciclooctenila. A cicloalquenila bicíclica é uma cicloalquenila monocíclica fundida a um grupo cicloalquila monocíclica ou uma cicloalquenila monocíclica fundida a um grupo cicloalquenila monocíclica. O anel cicloalquenila monocíclica e bicíclica pode conter uma ou duas pontes de alquileno, cada uma consistindo em um, dois ou três átomos de carbono e cada uma ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema em anel.
Exemplos representativos dos grupos cicloalquenila bicíclicas incluem, porém sem limitação, 4,5,6,7-tetra-hidro-3aH-indeno, octa-hidronaftalenila e 1,6-di- hidro-pentaleno. As cicloalquenilas bicíclicas, incluindo exemplos de anéis monocíclico, são opcionalmente substituídas, a menos que indicado de outra forma. A cicloalquenila monocíclica e a cicloalquenila bicíclica estão ligadas à porção química molecular parental através de qualquer átomo substituível contido nos sistemas do anel.
[069]O termo "C3-C6 cicloalquila monocíclica”, tal como utilizado neste documento, significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[070]O termo "C3-C4 cicloalquila monocíclica”, tal como utilizado neste documento, significa ciclopropila e ciclobutila.
[071]O termo "C4-C6 cicloalquenila monocíclica”, tal como usado neste documento, significa ciclobutenila, ciclopentenila e ciclo-hexenila.
[072]O termo "halo" ou "halogênio", conforme usado neste documento, significa Cl, Br, I e F.
[073]O termo "haloalquila", conforme usado neste documento, significa um grupo alquila, como definido neste documento, no qual um, dois, três, quatro,
cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo "C1- C6 haloalquila” significa um grupo C1-C6 alquila tal como definido neste documento, em que um, dois, três, quatro, cinco, ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogéneo. O termo "C1-C4 haloalquila” significa um grupo C1-C4 alquila, tal como definido neste documento, em que um, dois, três, quatro, ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogéneo. O termo "C 1-C3 haloalquila” significa um grupo C1-C3 alquila, como definido neste documento, em que um, dois, três, quatro, ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogéneo. Exemplos representativos de haloalquila incluem, porém sem limitação, clorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, 2-cloro-3- fluoropentila, trifluorobutila e trifluoropropila. Os termos “haloalquila”, "C 1-C6 haloalquila”, "C1-C4 haloalquila” e "C1-C3 haloalquila”, tal como utilizado neste documento são não substituídos, a menos que indicado de outra forma.
[074]O termo “heteroarila com 5 a 11 membros", conforme usado neste documento, significa uma heteroarila monocíclica e uma heteroarila bicíclica. A heteroarila monocíclica é um anel de hidrocarboneto de cinco ou seis membros em que pelo menos um átomo de anel de carbono é substituído por heteroátomo selecionado independentemente do grupo que consiste em O, N e S. O anel de cinco membros contém duas ligações duplas. O anel de cinco membros pode ter um heteroátomo selecionado de O ou S; ou um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e, opcionalmente, um oxigênio ou um átomo de enxofre. O anel de seis membros contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Exemplos de heteroarila monocíclica incluem, porém sem limitação, furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinila,
piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3 diazilil tienila, triazolil e triazinila. A heteroarila bicíclica consiste em uma heteroarila monocíclica fundida com uma fenila, ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma C3-C6 cicloalquila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida à C4-C6 cicloalquenila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma heteroarila monocíclica ou uma heteroarila monocíclica fundida a um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros. Exemplos representativos de grupos heteroarila bicíclica incluem, porém sem limitação, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, ftalazinila, 2,6-di- hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro-1,3-benzotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, piridoimidazolila, quinolinila, 2,4,6,7-tetra- hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, tiazolo[5,4- d]pirimidin-2-ila e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ila.
[075]O termo "heterociclo de 4 a 11 membros", conforme usado neste documento, significa um radical de anel de hidrocarboneto de 4 a 11 átomos no anel de carbono em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por átomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N, S, P (=O) e Si. O anel de heterociclo de 4 a 11 membros pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (bicíclico ou policíclico). Em certas modalidades, o heterociclo monocíclico é um anel de hidrocarboneto com quatro, cinco, seis ou sete membros em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por átomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, N, S, P (=O) e Si. Em certas modalidades, o heterociclo monocíclico é um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por átomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N, S, P (=O) e Si.
Um heterociclo monocíclico de quatro membros contém zero ou uma ligação dupla e um átomo do anel de carbono substituído por um átomo selecionado do grupo que consiste em O, N e S.
Um heterociclo monocíclico de cinco membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três átomos no anel de carbono substituídos por átomos selecionados do grupo que consiste em O, N, S, P (=O)
e Si.
Exemplos de heterociclos monocíclicos de cinco membros incluem aqueles que contêm no anel: 1 O; 1 S; 1 N; 1 P (=O); 1 Si; 2 N; 3 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N;
1 O e 1 N; ou 1 O e 2 N.
Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 membros incluem 1,3-dioxolanila, tetra-hidrofuranila, di-
hidrofuranila, tetra-hidrotienila, di-hidrotienila, imidazolidinila, oxazolidinila,
imidazolinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila,
pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tiazolinila e tiazolidinila.
Um heterociclo monocíclico de seis membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um,
dois ou três átomos no anel de carbono substituídos por heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N, S, P (=O) e Si.
Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem aqueles que contêm no anel: 1 P (=O); 1 Si; 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O e 1 N; 1 S e 1 N;
1 S e 2 N; 1 S e 1 O; 1 S e 2 O; 1 O e 1 N; e 1 O e 2 N.
Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem 1,3-oxazinanila, tetra-hidropiranila, di-
hidropiranila, 1,6-di-hidropiridazinila, 1,2-di-hidropirimidinila, 1,6-di-
hidropirimidinila, dioxanila, 1,4-ditianil hexa-hidropirimidinila, morfolinila,
piperazinila, piperidinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra-hidrotiopiranila,
tiomorfolila, tioxanila e tritianila.
Os heterociclos monocíclicos de sete e oito membros contêm zero, uma, duas ou três ligações duplas e um, dois ou três átomos no anel de carbono substituídos por heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S.
Exemplos de heterociclos monocíclicos incluem,
porém sem limitação azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila,
1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, 1,6-di-hidropiridazinila, 1,2-di-
hidropirimidinil 1,6-di-hidropirimidinila, hexa-hidropirimidinila, imidazolinila,
imidazolidinila, isoindolinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila,
isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, 1,3-oxazinanila,
oxazolinila, 1,3-oxazolidinila, oxetanila, piperazinila, piperidinila, piranila,
pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, 1,2-di-hidropiridinila, tetra-
hidrofuranila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidropirimidinila, tetra-hidropiranila, tetra-
hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiadiazolidinila, tiazolinolina,
tiazolidinila, tiomorfolinila, tiopiranila e tritianila.
Grupos heterociclo policíclico contêm dois ou mais anéis, e heterociclos bicíclicos contêm dois anéis.
Em certas modalidades, os grupos heterociclo policíclico contêm 2 ou 3 anéis.
Os anéis dentro dos grupos heterociclo policíclico e bicíclico estão em uma orientação em ponte, fundida ou espiro, ou combinações dos mesmos.
Em um heterociclo espirocíclico, um átomo é comum a dois anéis diferentes.
Exemplos não limitativos de heterociclos espirocíclicos incluem 4,6-
diazaspiro[2.4]heptanila, 6-azaspiro[3.4]octano, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ila e 2,7-diazaspiro[4.4]nonano.
Em um heterociclo de anel fundido, os anéis compartilham uma ligação comum.
Exemplos de heterociclos bicíclicos fundidos são um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a um grupo fenila, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a uma C3-C6 cicloalquila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a uma C 4-
C6 cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 fundido a um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros. Exemplos de heterociclos bicíclicos fundidos incluem, entre outros, hexa-hidropirano[3,4-b][1,4]oxazin- 1(5H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, hexa-hidro-1H-imidazo[5,1- c][1,4]oxazinila, hexa-hidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazolila, hexa- hidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ila e 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila. Em um heterociclo em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de tais heterociclos em ponte incluem, entre outros, azabiciclo[2.2.1]heptil(incluindo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il), 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-ila, octa-hidro-2,5-epoxipentaleno, hexa-hidro-1H-1,4- metanociclopenta[c]furano, aza-admantano(1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano) e oxa-adamantano(2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano).
[076]O termo "heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros", conforme usado neste documento, significa um heterociclo monocíclico de quatro, cinco, seis ou sete membros, como definido neste documento acima.
[077]A fenila, as arila, os cicloalquila, os cicloalquenila, as heteroarilas e os heterociclos, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos, a menos que indicado de outra forma; e estão ligados à porção química molecular parental através de qualquer átomo substituível contido no sistema de anéis.
[078]O termo "heteroátomo", conforme usado neste documento, significa nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[079]O termo "oxo", conforme usado neste documento, significa um grupo =O.
[080]O termo "radiomarcador" significa um composto da presente divulgação em que pelo menos um dos átomos é um átomo radioativo ou um isótopo radioativo, em que o átomo ou isótopo radioativo emite espontaneamente raios gama ou partículas energéticas, por exemplo, partículas alfa ou partículas beta, ou pósitrons. Exemplos de tais átomos radioativos incluem, porém sem limitação, 3H (trítio), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I e 125I.
[081]Uma porção química é descrita como "substituída" quando um radical não hidrogênio está no lugar de radical hidrogênio de qualquer átomo substituível da porção química. Assim, por exemplo, uma porção química de heterociclo substituída é uma porção química de heterociclo na qual pelo menos um radical não hidrogênio está no lugar de um radical hidrogênio no heterociclo.
Deve-se reconhecer que, se houver mais de uma substituição em uma porção química, cada radical que não seja hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (a menos que seja indicado de outra forma).
[082]Se uma porção é descrita como sendo "opcionalmente substituída", a porção pode ser (1) não substituída ou (2) substituída. Se uma porção química é descrita como opcionalmente substituída com até um número específico de radicais não hidrogênio, essa porção química pode ser (1) não substituída; ou (2) substituída por até aquele número específico de radicais não hidrogênio ou por até o número máximo de posições substituíveis na química, o que for menor.
Assim, por exemplo, se uma porção química for descrita como uma heteroarila opcionalmente substituída com até 3 radicais não hidrogênio, qualquer heteroarila com menos de 3 posições substituíveis seria opcionalmente substituída por até apenas tantos radicais não hidrogênio quanto a heteroarila tem em posições substituíveis. Para ilustrar, a tetrazolila (que tem apenas uma posição substituível) seria opcionalmente substituída com até um radical não hidrogênio. Para ilustrar ainda mais, se um amino nitrogênio for descrito como opcionalmente substituído por até 2 radicais não hidrogênio, um amino nitrogênio primário será opcionalmente substituído por até 2 radicais não hidrogênio, enquanto um amino nitrogênio secundário será opcionalmente substituído por até apenas 1 radical não hidrogênio.
[083]Os termos "tratar", “que trata" e "tratamento" se referem a um método para aliviar ou revogar uma doença e/ou seus sintomas associados. Em certas modalidades, "tratar", “que trata" e "tratamento" se referem a melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo sujeito. Em ainda outra modalidade, "tratar", “que trata" e "tratamento" se refere à modulação da doença ou distúrbio, seja fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambas. Em uma modalidade adicional, "tratar", “que trata" e "tratamento" se referem a retardar a progressão da doença ou distúrbio.
[084]Os termos “prevenir", “que previne" e "prevenção" se referem a um método para prevenir o início de uma doença e/ou seus sintomas associados ou impedir que um indivíduo adquira uma doença. Conforme usado neste documento, “prevenir", “que previne" e "prevenção" também incluem atrasar o início de uma doença e/ou seus sintomas associados e reduzir o risco de um indivíduo adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio.
[085]A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para impedir o desenvolvimento ou aliviar, em certa medida, um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio sendo tratado quando administrado sozinho ou em conjunto com outro agente terapêutico para tratamento em um sujeito em particular ou população de sujeitos. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar dependendo do composto, da doença e sua gravidade, e da idade, peso, saúde etc. do indivíduo a ser tratado. Por exemplo, em um ser humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada experimentalmente em um laboratório ou ambiente clínico ou pode ser a quantidade exigida pelas diretrizes da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos, ou agência estrangeira equivalente, para a doença em particular e sujeito em tratamento.
[086]O termo "sujeito" é definido neste documento para se referir a animais como mamíferos, incluindo, entre outros, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, porcos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em uma modalidade, o sujeito é um ser humano. Os termos “ser humano", "paciente" e "sujeito" são usados neste documento de forma intercambiável.
COMPOSTOS
[087]Os compostos da presente divulgação têm a fórmula geral (I) como descrito acima.
[088]Valores particulares de grupos de variáveis são os seguintes. Tais valores podem ser utilizados quando apropriado com qualquer um dos outros valores, definições, reivindicações ou modalidades definidas no presente documento anteriormente ou doravante.
FÓRMULA (I)
[089]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
(I).
[090]em que
[091]A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, e A6 é C; ou
[092]A2 é CR2, A3 é N, A4 é O ou S, e A6 é C; ou
[093]A2 é N, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C; ou
[094]A2 é N, A3 é C, A4 é CR4a, e A6 é N;
[095]RA é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3;
[096]X é O, ou N(Rx2); em que Rx2 é hidrogênio, C1-C3 alquila, ou ciclopropila não substituída;
[097]Y é (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH-, ou -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-; em que 0, 1, 2, ou 3 grupos CH2 são, cada um independentemente, substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya ou S(O)2;
[098]m é 2, 3, 4 ou 5;
[099]n é 1, 2 ou 3;
[0100]p é 1, 2 ou 3;
[0101]q é 1 ou 2; e
[0102]r é 1 ou 2; em que a soma de q e r é 2 ou 3;
[0103]Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C 2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila, e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye), e -S(O)2-G1; e
[0104]Ryb é C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que as C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila, e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye), e -S(O)2-G1; ou
[0105]Rya e Ryb, junto ao átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que as C 3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 -ORm e 0, 1, 2, ou 3 grupos Rs independentemente selecionados;
[0106]Ryd, Rye, Ryf, e Ryg, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, G1, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que a C1-C6 alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh, e -N(Ryi)(Ryk);
[0107]G1, em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, ou oxetanila; em que cada G1 é opcionalmente substituído por 1 -ORm e 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G 2, -(C1-C6 alquilenil)-G2, e Rs;
[0108]G2, em cada ocorrência, é uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4- C7 cicloalquenila monocíclica, oxetanila ou morfolinila; em que cada G2 é opcionalmente substituído por 1 grupos Rt independentemente selecionados;
[0109]R2 é independentemente hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;
[0110]R4a, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, GA, C1-C4 alquil-GA, ou C1-C4 alquil-O-GA; em que cada GA é independentemente C6-C10 arila, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada GA é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Ru;
[0111]R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que as C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um G3;
[0112]G3, em cada ocorrência, é independentemente C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, oxetanila, ou 2-oxaspiro[3.3]heptanila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Rv;
[0113]A7 é N ou CR7;
[0114]A8 é N ou CR8;
[0115]A15 é N ou CR15;
[0116]R7, R12 e R16 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR7a, -SR7a ou -N(R7b)(R7c);
[0117]R8, R13, R14, e R15 são, cada um independentemente, hidrogênio,
halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c), ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; ou
[0118]R8 e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c), ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; e
[0119]R14 e R15, junto aos átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano, e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, e -N(R8b)(R8c);
[0120]R9 é -OH, -O-C1-C4 alquila, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 alquil), -NHOH, , ou -N(H)S(O)2-(C1-C6 alquil);
[0121]R10A e R10B são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila; ou R10A e R10B, junto ao átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e CH3;
[0122]W é -CH=CH-, C1-C4 alquila, -O-CHF-, -L1-CH2-, ou -CH2-L1-; em que L1 em cada ocorrência, é independentemente O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H), ou N(C1-C3 alquil);
[0123]R11 é a C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Rw independentemente selecionados;
[0124]Rw, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN,NO2, -OR11a, -SR11b, -S(O)2R11b, -S(O)2N(R11c)2, -C(O)R11a, -C(O)N(R11c)2, -N(R11c)2, -N(R11c)C(O)R11b, -N(R11c)S(O)2R11b, -N(R11c)C(O)O(R11b), -N(R11c)C(O)N(R11c)2, G 4, -(C1-C6 alquilenil)-OR11a, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-SR11a, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2R11b, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)R11a, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)R11b, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)S(O)2R11b, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)O(R11b), -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-CN ou -(C1-C6 alquilenil)-G4;
[0125]R11a e R11c, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G4, -(C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11e)2, ou -(C2-C6 alquilenil)-G4;
[0126]R11b, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G4, -(C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11e)2, ou -(C2-C6 alquilenil)-G4;
[0127]G4, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra-
hidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, 2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, piperidinila, azetidinila, dihidropiranila, tetra-hidropiridinila, dihidropirrolila ou pirrolidinila; em que cada G4 é opcionalmente substituído por 1 -ORm e 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G 5, Ry, -(C1-C6 alquilenil)-G5, e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5;
[0128]L2 é O, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O), ou S(O)2;
[0129]s é 0 ou 1;
[0130]G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou piperazina; em que cada G5 é opcionalmente substituído por 1 grupo -ORm ou grupo Rz independentemente selecionados;
[0131]Rs, Rt, Ru, Rv, Ry, e Rz, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, oxo, NO2, P(O)(Rk)2, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-ORj, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-SRj, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2Rk, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)Rj, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)Rk, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)S(O)2Rk, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)N(Rj)2, ou -(C1-C6 alquilenil)-CN;
[0132]Rm é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, -(C2-C6 alquilenil)-ORj, ou -(C2-C6 alquilenil)-N(Rj)2;
[0133]Ryh, Ryi, Ryk, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R11d, R11e, e Rj, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, C 1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; e
[0134]Rk, em cada ocorrência, é, independentemente, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[0135]Em uma modalidade de Fórmula (I), A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, e A6 é C; ou A2 é CR2, A3 é N, A4 é O ou S, e A6 é C; ou A2 é N, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C; ou A2 é N, A3 é C, A4 é CR4a, e A6 é N. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, e A6 é C. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é CH, A3 é N, A4 é CH, e A6 é C. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, A6 é C, R2 é H, e R4a é halogênio. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, A6 é C, R2 é H, e R4a é Cl. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é CR2, A3 é N, A4 é O ou S, e A6 é C. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é N, A3 é C, A4 é O, e A6 é C. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é N, A3 é C, A4 é S, e A6 é C. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é N, A3 é C, A4 é CR4a, e A6 é N.
[0136]Em uma modalidade de Fórmula (I), RA é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3. Em outra modalidade de Fórmula (I), RA é hidrogênio.
[0137]Em uma modalidade de Fórmula (I), X é O, ou N(Rx2); em que Rx2 é hidrogênio, C1-C3 alquila, ou ciclopropila não substituída. Em outra modalidade da Fórmula (I), X é O.
[0138]Em uma modalidade de Fórmula (I), Y é (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH-, ou -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-; em que 0, 1, 2 ou 3 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya, ou S(O)2; e m é 2, 3, 4, ou 5. Em outra modalidade de Fórmula (I), Y é (CH2)m; em que 1, 2 ou 3 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), ou NC(O)Rya; e m é 3 ou 4. Em outra modalidade de Fórmula (I), Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é independentemente substituído por N(Rya); e m é 3. Em outra modalidade de Fórmula (I), Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O e 1 grupo CH2 é substituído por C(Rya)(Ryb); e m é 4. Em outra modalidade da Fórmula (I), Y é ou . Em outra modalidade da Fórmula (I), Y é ou .
[0139]Em uma modalidade de Fórmula (I), Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila, e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye), e -S(O)2-G1; e Ryb é C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que as C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila, e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye), e -S(O)2-G1; ou Rya e Ryb, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 -ORm e 0, 1, 2, ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; e Ryd, Rye, Ryf, e Ryg, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, G1, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que a C1-C6 alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituindo selecionado a partir do grupo que consiste em G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh, e -N(Ryi)(Ryk). Em outra modalidade de Fórmula (I), Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, ou C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, ou C1-C6 alquila; e Ryb é C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -N(Ryd)(Rye), G1, e -ORyf; e Ryd, Rye, e Ryf, em cada ocorrência, são, cada uma, independentemente hidrogênio, ou C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, -ORyh, e SO2Ryh. Em outra modalidade da Fórmula (I), Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio; e Ryb é C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é substituída com 1 G1.
[0140]Em uma modalidade de Fórmula (I), G1, em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila ou oxetanila; em que cada G1 é opcionalmente substituído por 1-ORm e 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G2, -(C1 C6 alquilenil)-G2 e Rs. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila opcionalmente substituída por -ORm e 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G 2, -(C1 C6 alquilenil)-G2 e Rs. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila substituída por 1 Rs. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila substituída por um Rs; e Rs é C1-C6 alquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila substituída por q Rs; e Rs é CH3.
[0141]Em uma modalidade de Fórmula (I), G2, em cada ocorrência, é uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, oxetanila ou morfolinila; em que cada G2 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rt independentemente selecionado. Em outra modalidade de Fórmula (I), G 2, em cada ocorrência, é uma C3-C7 cicloalquila monocíclica. Em outra modalidade de Fórmula (I), G2, em cada ocorrência, é uma morfolinila.
[0142]Em uma modalidade de Fórmula (I), R2 é, independentemente, hidrogênio, halogéneo, CH3 ou CN. Em outra modalidade de Fórmula (I), R2 é, independentemente, hidrogênio.
[0143]Em uma modalidade de Fórmula (I), R4a, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, halogéneo, CN, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, GA, C1-C4 alquil-GA ou C1-C4 alquila- O-GA; em que cada GA é independentemente C6-C10 arila, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada GA é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Ru. Em outra modalidade da Fórmula (I), R4a, em cada ocorrência, é independentemente halogênio.
[0144]Em uma modalidade de Fórmula (I), R5 é independentemente hidrogênio, halogéneo, G3, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um G3; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, oxetanila, ou 2-oxa-espiro[3,3]heptanila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por grupos 1, 2, 3 ou Rv. Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 é independentemente hidrogênio, G3 ou C2-C6 alquinila; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila ou C3- C11 cicloalquila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por grupos 1, 2, 3 ou Rv. Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 representa, independentemente, G3; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rv. Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 é, independentemente, G 3; e G 3, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rv; e Rv é halogênio. Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 representa, independentemente, G3; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila; em que G3 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rv; e Rv é Cl.
[0145]Em uma modalidade de Fórmula (I), A7 é N ou CR7; A8 é N ou CR8; e A15 é N ou CR15. Em outra modalidade de Fórmula (I), R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR7a, -SR7a, ou -N(R7b)(R7c); e R8, R13, R14 e R15 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c), ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula (I), A7 é um grupo CH; A8 é CR8; e A15 é CR15; e R8 e R15 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1 C4 alquila, ou -OR8a.
[0146]Em uma modalidade de Fórmula (I), R8 e R13 s cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c), ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; e R14 e R15, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, e -N(R8b)(R8c). Em outra modalidade de Fórmula (I), R8 e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio, e R14 e R15, em conjunto com os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados, formam benzeno.
[0147]Em uma modalidade de Fórmula (I), R9 é -OH, -O-C1-C4 alquila, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 alquil), -NHOH, ; ou -N(H)S(O)2-(C1-C6 alquil). Em outra modalidade de Fórmula (I), R9 é -OH.
[0148]Em uma modalidade de Fórmula (I), R10A e R10B são, cada um,
independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila; ou R10A e R10B, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio e CH3. Em outra modalidade da Fórmula (I), R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio.
[0149]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0150]RA é hidrogênio;
[0151]R9 é -OH;
[0152]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio; e
[0153]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio.
[0154]Em uma modalidade de Fórmula (I), W é -CH=CH-, C1-C4 alquila, -O-CHF-, -L1-CH2-, ou -CH2-L1-; em que L1 em cada ocorrência é, independentemente, O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H), ou N(C1-C3 alquil). Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -O-CHF-, ou -L1-CH2-; em que L1 em cada ocorrência é, independentemente, O. Em uma outra modalidade de Fórmula (I), W é -L1-CH2-; em que L1 em cada ocorrência é independentemente O.
[0155]Em uma modalidade de Fórmula (I), R11 é um grupo C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de grupos Rw. Em outra modalidade de Fórmula (I), R11 é um grupo C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rw selecionado independentemente. Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -O-CH2-, e R11 é pirimidinila, opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Rw selecionados independentemente. Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -O-CH2-; e R11 é pirimidinila, opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Rw selecionados independentemente; e Rw, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, -OR11a ou G4.
[0156]Em uma modalidade da Fórmula (I), R11a e R11c, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G4, (C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquenil)- N(R11e)2, ou (C2-C6 alquenil)-G4; e R11b, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G4, -(C2-C6 alquilenil)OU11d, (C2 C6 alquilenil)-N(R11e)2 ou -(C2 C6 alquenil)-G4. Em outra modalidade de Fórmula (I), R11a é C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[0157]Em uma modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, 2,6- dioxa-9-azaspiro[4.5]decanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octanila, piperidinila, azetidinila, di-hidropiranila, tetra- hidropiridinila, di-hidropirrolila ou pirrolidinila; em que cada G 4 é opcionalmente substituído por 1 -ORm e 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G 5, Ry, -(C1-C6 alquenil)-G5 e L- 2-(C -C alquilenil)s-G5; e L2 é O, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), C(O)O, S, 1 6 S(O) ou S(O)2; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila, heteroarila monocíclica, C 3-C11 cicloalquila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, 2,6- dioxa-9-azaspiro[4.5]decanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octanila ou pirrolidinila; em que cada G4 é opcionalmente substituído por 1 -ORm e 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ry, e -L2-(C1-C6 alquenil)s- G5; L2 é O ou C(O)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila opcionalmente substituída por 1 -ORm e 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ry e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5; L2 é O ou C(O)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, tetra-hidrofuranila opcionalmente substituído por 1 -ORm e 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ry e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5; L2 é O ou C(O)O; e s é 0 ou 1.
Em outra modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, tetra-hidropiranila opcionalmente substituída por 1 -ORm e 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ry e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5; L2 é O ou C(O)O; e s é 0 ou 1.
Em outra modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila opcionalmente substituída por 1 -OCH3.
[0158]Em uma modalidade de Fórmula (I), G5, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila, heteroarila monocíclica, C3 C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou piperazina; em que cada G5 é opcionalmente substituído por 1 -ORm ou Rz selecionado independentemente.
Em outra modalidade de Fórmula (I), G5, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila opcionalmente substituída por 1 grupo Rz selecionado independentemente.
[0159]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0160]A2 é CH;
[0161]A3 é N;
[0162]A4 é CH;
[0163]A6 é C;
[0164]RA é hidrogênio;
[0165]X é O;
[0166]R9 é -OH;
[0167]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio; e
[0168]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio.
[0169]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0170]A2 é N;
[0171]A3 é C;
[0172]A4 O;
[0173]A6 é C;
[0174]RA é hidrogênio;
[0175]X é O;
[0176]R9 é -OH;
[0177]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio; e
[0178]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio.
[0179]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0180]A2 é N;
[0181]A3 é C;
[0182]A4 é S;
[0183]A6 é C;
[0184]RA é hidrogênio;
[0185]X é O;
[0186]R9 é -OH;
[0187]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio; e
[0188]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio.
[0189]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0190]A2 é N;
[0191]A3 é C;
[0192]A4 é S;
[0193]A6 é C;
[0194]RA é hidrogênio;
[0195]X é O;
[0196]R9 é -OH;
[0197]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio;
[0198]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é independentemente substituído por N(Rya); e
[0200]m é 3.
[0201]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0202]A2 é N;
[0203]A3 é C;
[0204]A4 é S;
[0205]A6 é C;
[0206]RA é hidrogênio;
[0207]X é O;
[0208]R9 é -OH;
[0209]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio;
[0210]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio;Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O, e 1 grupo CH2 é substituído por C(Rya)(Ryb); e
[0212]m é 4.
[0213]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0214]A2 é CH;
[0215]A3 é N;
[0216]A4 é CH;
[0217]A6 é C;
[0218]RA é hidrogênio;
[0219]X é O;
[0220]R9 é -OH;
[0221]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio;
[0222]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é independentemente substituído por N(Rya);
[0224]m é 3; e
[0225] G1 é piperazinila substituída por 1 Rs.
[0226]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0227]A2 é CH;
[0228]A3 é N;
[0229]A4 é CH;
[0230]A6 é C;
[0231]RA é hidrogênio;
[0232]X é O;
[0233]R9 é -OH;
[0234]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio;
[0235]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio;
[0236]Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O, e 1 grupo CH2 é substituído por C(Rya)(Ryb);
[0237]m é 4; e
[0238]G1 é piperazinila substituída por 1 Rs.
[0239]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0240]A2 é CH;
[0241]A3 é N;
[0242]A4 é CH;
[0243]A6 é C;
[0244]RA é hidrogênio;
[0245]X é O;
[0246]R9 é -OH;
[0247]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio;
[0248]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é independentemente substituído por N(Rya);
[0250]m é 3;
[0251]G1 é piperazinila substituída por 1 Rs;
[0252]W é -L1-CH2-; e
[0253] L1 é independentemente O.
[0254]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0255]A2 é CH;
[0256]A3 é N;
[0257]A4 é CH;
[0258]A6 é C;
[0259]RA é hidrogênio;
[0260]X é O;
[0261]R9 é -OH;
[0262]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio;
[0263]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O, e 1 grupo CH2 é substituído por C(Rya)(Ryb);
[0265]m é 4;
[0266]G1 é piperazinila substituída por 1 Rs;
[0267]W é -L1-CH2-; e
[0268] L1 é independentemente O.
[0269]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0270]A2 é CH;
[0271]A3 é N;
[0272]A4 é CH;
[0273]A6 é C;
[0274]RA é hidrogênio;
[0275]X é O;
[0276]R9 é -OH;
[0277]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio;
[0278]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é independentemente substituído por N(Rya);
[0280]m é 3;
[0281]G1 é piperazinila substituída por 1 Rs;
[0282]W é -L1-CH2-;
[0283] L1 é independentemente O;
[0284]W é -O-CH2-, e
[0285]R11 é pirimidinila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos Rw selecionados independentemente.
[0286]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0287]em que
[0288]A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, e A6 é C; ou
[0289]A2 é N, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C;
[0290]RA é hidrogênio;
[0291]X é O;
[0292]Y é (CH2)m, em que 0, 1, 2, ou 3 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), ou NC(O)Rya;
[0293]m é 3 ou 4;
[0294]Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, ou C1- C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -N(Ryd)(Rye), G1, e -ORyf;;
[0295]Ryb é C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -N(Ryd)(Rye), G1 e -ORyf;
[0296]Ryd, Rye e Ryf, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, ou C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, -ORyh e -SO2Ryh;
[0297]G1, em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila ou oxetanila; em que cada G 1 é opcionalmente substituído por 1 -ORm e 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G2 e Rs;
[0298]G2, em cada ocorrência, é uma C3-C7 cicloalquila monocíclica ou morfolinila; em que cada G2 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rt independentemente selecionado;
[0299]R2 é, independentemente, hidrogênio;
[0300]R4a, em cada ocorrência, é independentemente halogênio;
[0301]R5 é independentemente hidrogênio, G3 ou C2-C6 alquinila;
[0302]G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila ou C3-C11 cicloalquila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos RV;
[0303]A7 é CR7;
[0304]A8 é CR8;
[0305]A15 é CR15;
[0306]R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio;
[0307]R8, R13, R14, e R15 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogéneo, C1-C4 alquila, ou -OR8a; ou
[0308]R8 e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio; e
[0309]R14 e R15, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam benzeno;
[0310]R9 é -OH, -O-C1-C4 alquila, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 alquil),- NHOH, ou ;
[0311]R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio;
[0312]W é -O-CHF-, -L1-CH2-; em que L1, em cada ocorrência, é, independentemente, O;
[0313]R11 é a C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Rw independentemente selecionados;
[0314]Rw, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, -OR11a ou G4;
[0315]R11a e R11c, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila;
[0316]G4, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, 2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decanila, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila ou pirrolidinila; em que cada G4 é opcionalmente substituído por 1 -ORm e 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5;
[0317]L2 é O, ou C(O)O;
[0318]s é 0 ou 1;
[0319]G5, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila; em que cada G5 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rz selecionado independentemente;
[0320]R s, Rv, Ry e Rz, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente C1-C6 alquila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, oxo, P(O)(Rk)2, -S(O)2Rk, -C(O)Rj, -N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-ORj, ou -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2Rk;
[0321]Rm é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou (C2-C6 alquenil)-ORj;
[0322]Ryh, R8a, e Rj, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; e
[0323]Rk, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila.
[0324]Exemplos de compostos de Fórmula (I) incluem, porém sem limitação: Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metoxi}-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico; Ácido (5R)-21-(4-fluorofenil)-8-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 13-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5,6,13,14-tetra-hidro-12H-15,20-eteno-11,7- (meteno)-4-oxa-22-tia-1,3,13-triazabenzo[16,17]ciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno- 5-carboxílico; Ácido (7R,20S)-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}-18,19-dimetil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico; Ácido (7R,20S)-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}-19-metil-15-[2-(4-metilapiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico; Ácido (7R,20S)-18,19--difluoro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-18-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-
17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-oxo-16-[2-
(piperazin-1-il)etil]-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-fluoro-1-(4-fluorofenil)-19-metoxi-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20R)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-16-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-15-oxo-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-
il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-
3,5,16-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-15-oxo-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-
il]metoxi}-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-
3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-oxo-7,8,14,15,16,17-
hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-
triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-oxo-7,8,14,15,16,17-
hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-
triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-oxo-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-19-metil-15-oxo-7, -8,15,16-tetra-hidro 14 H-17,20-eteno-13,9-
(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-16-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-15-oxo-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-17-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-16-oxo-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-
il]metoxi}-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-
tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-17-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-
7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-
triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-{[2-(3,3,3-
trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-
13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-{[2-(3,3,3-
trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-
13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-[2-(morfolin-4-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-
eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
(7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-oxo-7,8,14,15,16,17-hexa-
hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metila;
(7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(2-metoxietil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-
eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-1-(4-
fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-[2-(2-metoxietoxi)etil]-10-
{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-
eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-16-oxo-7,8,14,15,16,17-
hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,17-
triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-16-oxo-7,8,14,15,16,17-
hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,17-
triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
(7S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-oxo-7,8,14,15,16,17-hexa-
hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il)metila;
(7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-oxo-7,8,14,15,16,17-hexa-
hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il)metila;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-{[3-(morfolin-4-il)oxetan-3-il]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-
14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-[(Oxan-4-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-
eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,20S)-15-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]-18-cloro-1-(4-
fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-{2-[(2-
metoxietil)(metil)amino]etil}-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-
7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
(7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxamida;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1-
il)etil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-
14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-oxo-16-{2-[4-
(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-
il]metoxi}-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-
3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-oxo-16-{2-[4-
(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-
il]metoxi}-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-
3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(dimetilamino)etil]-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-
(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-
eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(3-hidroxipropil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-
eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-15,19-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-
6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-
oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)etil]-1-(4-
fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-
metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1-(prop-1-in-1-il)-7,8,15,16-tetra-hidro-
14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-
metil-15-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-
(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de (7R,20S)-etila;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-
il)etil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-
14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil]-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-1-(prop-1-in-1-il)-7,8,15,16-tetra-hidro-
14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20R)-18-cloro-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil]-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-1-(prop-1-in-1-il)-7,8,15,16-tetra-hidro-
14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-
17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico ;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-7,8,15,16-tetra-hidro-
14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-16-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-1-(4-
fluorofenil)-20-metil-15-oxo-10 -{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-
7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-
triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-{3-[4-(2-
hidroxietil)piperazin-1-il]propil}-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-
metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21R)-19-cloro-16-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-1-(4-
fluorofenil)-20-metil-15-oxo-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-
7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-
triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-{2-[4-(metano-
sulfonil)piperazin-1-il]etil}-20-metil-15-oxo-10-{[2-(3,3,3-
trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-
13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-oxo-16-[2-(3-
oxopiperazin-1-il)etil]-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-
7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-
triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-{2-[4-(metilamino)piperidin-1-il]etil}-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]etil}-1-(4-
fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-[2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-
14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
(7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-20-metil-15-oxo-16-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-
18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxilato de etila;
Ácido (7S,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6,15-
dioxa-2-tia-3,5-diazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-
eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-(2-
metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido 18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-
10-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-
eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-20-metil-15-oxo-16-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,14,15,16,17-hexa-
hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20R)-2,18-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-9,13-(meteno)-6-oxa-2a,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-10-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-18-cloro-1-(4-
fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-
17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-{[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-
7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-2,18-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-9,13-(meteno)-6-oxa-2a,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propanoil]-7,8,15,16-tetra-hidro-
14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21R)-2,19-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-[(4-{3-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}pirimidin-2-il)metoxi]-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-
eteno-13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(3-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6,15-
dioxa-2-tia-3,5-diazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-22-cloro-1-(4-fluorofenil)-21-metil-10-[(2-{3-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-15-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-22-metil-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-
dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,21S)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-22-metil-17-[2-(morfolin-4-il)etil]-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-
eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-({4-[2-
(metanossulfonil)etil]piperazin-1-il}metil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[3-(2-metoxietil)oxetan-
3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-10-[(2-{(2S)-1-[(benzilaxi)carbonil]pirrolidin-2-
il}pirimidin-4-il)metoxi]-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-
1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-
3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-({2-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-({2-[(2S*)-oxolan-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-({2-[(2S*)-pirrolidin-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-
7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-
hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-({2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-
il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-
oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-({2-[(3R)-3-
metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-{[(2-
metoxietil)(metil)amino]metil}-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-
metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-({(3R)-3-
[(metanossulfonil)metil]-4-metilpiperazin-1-il}metil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-
13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-({(3R)-3-
[(metanossulfonil)metil]piperazin-1-il}metil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)metil]-1-
(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-({2-[(1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-
il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-
oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-{[2-(2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decan-9-
il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-10-{[2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-18-
cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-({2-[(4-metilaoxan-
4-il)metil]pirimidin-4-il}metoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-
hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-{[2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-
fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-
17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-({2-[2-(dimetilfosforilo)fenil]pirimidin-4-
il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-({[2-
(metanossulfonil)etil](metil)amino}metil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(dimetilamino)metil]-1-(4-fluorofenil)-
10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-
eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-{(R)-fluoro[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-{(S)-fluoro[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-2,19-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7S,16R,21R)-2,19-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7S,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21R)-23-cloro-1-ciclopropil-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-22-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-
9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,16R)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-
9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-(4-
fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-
hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-({metil[2-(morfolin-4-
il)etil]amino}metil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-
trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-{[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-
il]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-
3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-
il]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-
3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-16-{[bis(2-metoxietil)amino]metil}-19-cloro-1-(4-
fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-
hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-23-cloro-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-
22-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-
(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-
hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a, 5-diazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-{[2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il]metoxi}-
1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-
18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20R)-18-cloro-10-{[2-(3-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-{[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-hidroxifenil)pirimidin-
4-il]metoxi}-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-
17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-
9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilapiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilapiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-
hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-
(metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-({2-[(3R)-oxolan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-({2-[(3S)-oxolan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-{[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]metil}-1-
(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7S,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-10-(benzilaxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-
16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-
(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-
carboxílico;
Ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-
hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R)-19-cloro-1-ciclobutil-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-
eteno-13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-({2-[2-(difluorometoxi)fenil]pirimidin-4-
il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-
(metoximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-({2-[(2R)-oxan-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etil]-10-({2-[(2S)-oxan-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-
tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-
triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R, S 15,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-15-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-{[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-
il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-
(metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-
3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2S)-oxan-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-
hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[4-
(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-
diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-
hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico; Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2- (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
FÓRMULA (II)
[0325]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc), (IId) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0326]em que A7, A8, A15, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X e Y são como descritos nas modalidades da Fórmula (I) no presente documento.
FÓRMULA (III)
[0327]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (IIIa), (IIIb),
(IIIc), (IIId) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0328]em que A8, A15, R5, R11, R13, R14, W e Y são como descritos nas modalidades da Fórmula (I) neste documento.
FÓRMULA (IV)
[0329]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0330]em que A8, A15, R5, R13, R14, Rw e Y são tal como descrito em modalidades de Fórmula (I) no presente documento.
[0331]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) em que Rw é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila, opcionalmente substituído por um Ry.
[0332]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) em que Rw é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila, opcionalmente substituído por um OCH3.
[0333]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) em que Rw é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila, opcionalmente substituído por um OCH3; e R5 é 4-fluorofenila ou ciclopropila.
FÓRMULA (V)
[0334]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (Va), (Vb),
(Vc), (Vd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0335]em que A8, A15, R5, R13, R14, Rw e Y são tal como descrito em modalidades de Fórmula (I) no presente documento.
[0336]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (Va), (Vb), (Vc) e (Vd) em que Rw é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila, opcionalmente substituído por um Ry.
[0337]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (Va), (Vb), (Vc), e (Vd), em que Rw é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila, opcionalmente substituído por um OCH3.
[0338]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (Va), (Vb), (Vc) e (Vd), em que Rw é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila, opcionalmente substituído por um OCH3; e R5 é 4-fluorofenila ou ciclopropila.
[0339]Os nomes dos compostos são atribuídos usando o algoritmo de nomeação Name 2016.1.1 (Versão do Arquivo N30E41, Build 86668) ou Name
2017.2.1 (Versão do Arquivo N40E41, Build 96719) pelo Advanced Chemical Development ou o algoritmo de nomeação Struct=Name como parte do CHEMDRAW® ULTRA versão 12.0.2.1076 ou versão profissional 15.0.0.106.
[0340] Os compostos de acordo com a presente divulgação podem existir como atropisômeros, resultantes de rotação impedida em torno de uma ligação simples, quando as diferenças de energia devido à tensão estérica ou outros contribuintes criam uma barreira à rotação que é alta o suficiente para permitir o isolamento de conformadores individuais. Consultar, por exemplo, Bringmann, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem. Int. Ed.,2005, 44: p. 5.384 a 5.428. Em alguns casos, a barreira de rotação é alta o suficiente para que os diferentes atropisômeros possam ser separados e isolados, como por cromatografia em fase estacionária quiral. Deve ser entendido que a estereoquímica dos atropisômeros é incluída nos nomes dos compostos somente quando os compostos são testados como puros (pelo menos 95%) ou são predominantemente (pelo menos 80%) um isômero. Quando não há estereoquímica de atropisômeros observada para um composto, deve-se entender que ou a estereoquímica é indeterminada ou foi determinado que é uma mistura quase igual de atropisômeros. Além disso, quando houver uma discrepância entre o nome do composto e a estrutura encontrada na Tabela 1, prevalecerá a estrutura representada na Tabela 1.
[0341]Os compostos da presente divulgação podem existir como estereoisômeros em que estão presentes centros assimétricos ou quirais. Esses estereoisômeros são "R" ou "S ", dependendo da configuração dos substituintes ao redor do átomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S " usados neste documento são configurações conforme definidas nas Recomendações da IUPAC 1974 para a Seção E, Estereoquímica Fundamental, em Pure Appl.
Chem., 1976, 45: p. 13 a 30. A presente divulgação contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos, e esses são especificamente incluídos no escopo desta divulgação. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros e misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Os estereoisômeros individuais dos compostos da presente divulgação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm centros assimétricos ou quirais ou pela preparação de misturas racêmicas seguidas por métodos de resolução bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por precipitação ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro do auxiliar, conforme descrito em Furniss, Hannaford, Smith e Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5ª edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais ou (3)) métodos de recristalização fracionários.
Deve ser entendido que um asterisco (*) em um determinado estereocentro em uma estrutura de um composto quiral indica uma atribuição arbitrária da configuração estereoquímica no estereocentro. Além disso, um asterisco (*) após um descritor estereoquímico em nome de tal composto designa uma atribuição arbitrária da configuração estereoquímica no estereocentro.
[0342]Os compostos da presente divulgação podem existir como isômeros cis ou trans, em que os substituintes em um anel podem ser ligados de tal maneira que estejam no mesmo lado do anel (cis) em relação um ao outro, ou em lados opostos do anel em relação um ao outro (trans). Por exemplo, o ciclobutano pode estar presente na configuração cis ou trans e pode estar presente como um único isômero ou uma mistura dos isômeros cis e trans. Os isômeros cis ou trans individuais dos compostos da presente divulgação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente usando transformações orgânicas seletivas ou preparados na forma isomérica única por purificação de misturas dos isômeros cis e trans. Tais métodos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e podem incluir a separação de isômeros por recristalização ou cromatografia.
[0343]Deve ser entendido que os compostos da presente divulgação podem possuir formas tautoméricas, bem como isômeros geométricos, e que estes também constituem um aspecto da presente divulgação.
[0344]A presente divulgação inclui todos os compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, como 2H e 3H, carbono, como 11C, 13C e 14C, cloro, como 36Cl, flúor, como 18F, iodo, como 123I e 125I, nitrogênio, como 13 Ne 15N, oxigênio, como 15O, 17O e 18O, fósforo, como 32P, e enxofre, como 35S. Certos compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou tecido substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esse propósito, tendo em vista sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, um aumento na meia vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferencias em algumas circunstâncias. A substituição por isótopos emissores de pósitrons, como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos de Topografia de Emissões de Positrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos anexos, utilizando reagentes marcados isotopicamente apropriados em vez do reagente não marcado anteriormente empregado.
[0345]Assim, os desenhos de Fórmula dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas. Deve ser entendido que a presente divulgação abrange qualquer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica e misturas das mesmas e não deve ser limitada apenas a qualquer uma forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica utilizada nos desenhos da Fórmula.
[0346]Compostos exemplificativos de Fórmula (I) incluem, porém sem limitação, os compostos mostrados na Tabela 1 abaixo. Deve ser entendido que, quando houver uma discrepância entre o nome do composto encontrado neste documento e a estrutura encontrada na Tabela 1, a estrutura na Tabela 1 deverá prevalecer. Além disso, deve ser entendido que um asterisco (*), em um determinado estereocentro de uma estrutura, indica uma atribuição arbitrária da configuração estereoquímica no estereocentro.
TABELA 1.
EXEMPLO ESTRUTURA 1 2 3 4
[0347]Uma modalidade se refere ao Exemplo 73 e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
N N O
O O Cl
N 73 O
N HO O O N F N S
[0348]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0349]Uma modalidade se refere ao Exemplo 108 e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
[0350]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0351]Uma modalidade se refere ao Exemplo 116 e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
O
N N Cl O
O 116 N HO Cl
O N O N O F N S
[0352]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-
cd]indeno-7-carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0353]Uma modalidade se refere ao Exemplo 130 e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 130
[0354]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-(metanossulfonil)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0355]Uma modalidade se refere ao Exemplo 139 e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 139
[0356]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R
16R,21S)-19-cloro-10-({2-[2-(difluorometoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4- fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0357]Uma modalidade se refere ao Exemplo 140 e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 140
[0358]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-(metoximetil)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0359]Uma modalidade se refere ao Exemplo 146 e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 146
[0360]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido
(7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2- (metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0361]Os compostos de Fórmula (I) podem ser utilizados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, são adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares e são proporcionais a uma relação benefício/risco razoável.
[0362]Sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos em SM Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: p. 1 a 19.
[0363]Os compostos de Fórmula (I) podem conter uma funcionalidade básica ou ácida, ou ambas, e podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável, quando desejado, utilizando um ácido ou base adequados. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da presente divulgação.
[0364]Exemplos de sais de adição de ácido incluem, entre outros, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforado, canforossulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato,
tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4- metilbenzenossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico.
[0365]Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos desta presente divulgação fazendo reagir uma porção química contendo ácido carboxílico com uma base adequada, tal como, porém sem limitação, hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, cátions à base de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como, porém sem limitação, lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e sais de amônia quaternária e similares e amina quaternária não tóxica, incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outros exemplos de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e similares.
SÍNTESE
[0366]Os compostos descritos neste documento, incluindo compostos de Fórmula geral (I) e exemplos específicos, podem ser preparados, por exemplo, através das rotas de reação descritas nos esquemas 1 a 9. As variáveis A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R15, R16, W,
X e Y usados nos esquemas a seguir têm os significados estabelecidos nas seções Sumário e Descrição detalhada, a menos que indicado de outra forma.
[0367]As abreviações que podem ser usadas nas descrições dos esquemas e nos exemplos específicos têm os significados listados na tabela abaixo.
Abreviação Definição µl microlitro Boc terc-butoxicarbonila br s singleto amplo d dupleto DCI ionização química por dessorção DCM diclorometano dd dupleto duplo DIEA N,N-di-isopropiletilamina DMAP dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila eq ou equiv equivalentes ESI ionização por electrospray Et etila g grama h horas 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- HATU 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridio-3-oxid hexafluorofosfato HOBt Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol cromatografia líquida de alta
HPLC eficiência HPLC cromatografia líquida de alta pressão kg quilograma espectrometria de massa por LC/MS ou LCMS cromatografia líquida m multipleto Me metila MeOH metanol mg miligrama min minuto ml mililitro mmol milimoles cromatografia líquida de média
MPLC pressão MS espectro de massa
NMP N-metilpirrolidona RMN ressonância magnética nuclear Ph fenila ppm partes por milhão psi libras por polegada quadrada s singleto SFC cromatografia em fluido supercrítico tBuOH ou t- Buu terc-butanol TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia em camada fina 2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′- XPhos triisopropilbifenila ESQUEMA 1
[0368]A síntese de intermediários de tienopirimidina de Fórmula (5) é descrita no Esquema 1. Tieno[2,3-d]pirimidina-4(3H)-onas de Fórmula geral (1), em que RA é como descrito neste documento, pode ser tratado com ácido periódico e iodo para se obter 6-iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas de Fórmula (2). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, de 60 °C a 70 °C, em um sistema solvente como, porém sem limitação, ácido acético, ácido sulfúrico e água. 4-cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidinas de Fórmula (3) podem ser preparadas tratando 6-iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas de Fórmula (2) com oxicloreto de fósforo. A reação é tipicamente realizada em um solvente como, porém sem limitação, N,N-dimetilanilina a uma temperatura elevada. 5-Bromo-4-cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidinas de Fórmula (4) podem ser preparadas pelo tratamento de 4-cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidinas de Fórmula (3)) com N-bromossuccinimida na presença de complexo de ácido tetrafluorobórico-éter dimetílico. A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente como, porém sem limitação, acetonitrila. Os compostos de Fórmula (5) podem ser preparados por reação de 5-bromo-4- cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidinas da fórmula (4) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da Fórmula (6)), em que R5 é G3 como descrito neste documento, sob condições de acoplamento de Suzuki descritas neste documento, conhecidas por aqueles versados na técnica, ou amplamente disponíveis na literatura.
ESQUEMA 2
[0369]A síntese de intermediários de tienopirimidina de Fórmula (9) é descrita no Esquema 2. Tieno[2,3-d]pirimidina-4(3H)-onas de Fórmula geral (1), em que RA é como descrito neste documento, podem ser tratadas com ácido periódico e iodo para proporcionar 5,6-diiodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas de Fórmula (7). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, de 60 °C a 100 °C, em um sistema solvente como, porém sem limitação, ácido acético, ácido sulfúrico e água. As 4-cloro-5,6-diiodotieno[2,3- d]pirimidinas da Fórmula (8) podem ser preparadas tratando-se as 5,6- diiodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas da Fórmula (7) com oxicloreto de fósforo.
A reação é tipicamente realizada em um solvente como, porém sem limitação, N,N-dimetilanilina a uma temperatura elevada. As 4-cloro-5,6-diiodotieno[2,3- d]pirimidinas da Fórmula (8) podem ser tratadas com cloreto de terc- butilmagnésio para fornecer compostos da Fórmula (9). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura baixa em um solvente, como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano.
ESQUEMA 3
[0370]O esquema 3 descreve a síntese de intermediários de furanopirimidina de Fórmula (13). 4-clorofuro[2,3-d]pirimidinas (10), em que RA é como descrito neste documento, podem ser tratadas com di-isopropilamida de lítio, seguido por iodo, em um solvente tal como, porém sem limitação, tetra-
hidrofurano, para proporcionar 4-cloro-6-iodofuro[2,3-d]pirimidinas de Fórmula
(11). A reação é tipicamente realizada incubando primeiro um composto de
Fórmula (10) com di-isopropilamida de lítio a uma temperatura baixa, como -78
°C, seguido pela adição de iodo e subsequente aquecimento à temperatura ambiente.
Os compostos da Fórmula (12) podem ser preparados pela reação de
4-cloro-6-iodofuro[2,3-d]pirimidinas da Fórmula (11) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da Fórmula (6) sob as condições de acoplamento
Suzuki descritas neste documento, conhecidas por aqueles versados na matéria ou amplamente disponíveis na literatura.
Os compostos de Fórmula (12) podem ser tratados com N-bromossuccinimida para proporcionar compostos de Fórmula
(13). A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente,
tal como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida.
ESQUEMA 4
[0371]O Esquema 4 descreve a síntese de intermediários de pirrolpirazina da Fórmula (22), em que RA e R5 são tal como descrito neste documento. Os compostos da Fórmula (15) podem ser preparados por reação de 4-bromo-1H-pirrole-2-carboxilato de metila (14) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da Fórmula (6) nas condições de acoplamento Suzuki descritas neste documento, conhecidas por aqueles versados na técnica ou amplamente disponível na literatura. Os compostos de Fórmula (15) podem ser aquecidos na presença de uma solução aquosa de hidróxido de amônio para fornecer compostos de Fórmula (16). Os compostos da Fórmula (17) podem ser preparados por tratamento de pirroles da Fórmula (16) com 2-bromo-1,1- dimetoxietano na presença de uma base tal como, sem limitação, carbonato de césio. A reação é tipicamente realizada em um solvente como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida a temperaturas elevadas variando de 80 °C a 90 °C. Os compostos de Fórmula (17) podem ser tratados com cloreto de hidrogênio em um solvente tal como, porém sem limitação, diclorometano para fornecer compostos de Fórmula (18). Os compostos da Fórmula (19) podem ser preparados fazendo reagir intermediários (18) com oxicloreto de fósforo na presença de uma base tal como, porém sem limitação, N,N-di-isopropiletilamina.
A reação é tipicamente realizada a temperaturas elevadas, tais como variando de 100 °C a 115 °C. Os compostos de Fórmula (19) podem ser tratados com N- clorossuccinimida em um sistema solvente como, porém sem limitação, tetra- hidrofurano para fornecer compostos de Fórmula (20). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada. Os compostos da Fórmula (21) podem ser preparados fazendo reagir os compostos da Fórmula (20) com N- iodossuccinimida a uma temperatura elevada em um solvente tal como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida. Os compostos de Fórmula (21) podem ser tratados com fluoreto de tetrametilamônio para fornecer compostos de Fórmula (22). A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente tal como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida.
ESQUEMA 5
[0372]O esquema 5 descreve a síntese de intermediários de propanoato de Fórmula (30). O 2,5-di-hidroxibenzaldeído (23) pode ser tratado com terc-
butilclorodimetilsilano para fornecer um intermediário monossililado (24). A reação é tipicamente conduzida à temperatura ambiente na presença de uma base como, porém sem limitação, imidazol em um solvente como, porém sem limitação, diclorometano.
O intermediário monossililado pode ser reagido com brometo de benzila para fornecer 2-(benzilaxi)-5-((terc-
butildimetilsilil)oxi)benzaldeído (25). A reação é tipicamente realizada na presença de uma base como, porém sem limitação, carbonato de potássio e em um solvente como, porém sem limitação, acetona, N,N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos.
A reação é tipicamente iniciada à temperatura ambiente seguida de aquecimento a uma temperatura elevada.
O 2-(benzilaxi)-5-((terc-
butildimetilsilil)oxi)benzaldeído (25) pode ser tratado com 2-acetoxi-2-
(dietoxifosforil)acetato de etila para fornecer 2-acetoxi- 3-(2-(benzilaxi)-5-((terc-
butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilatos de (E)/(Z)-etila (26). A reação é tipicamente executada na presença de uma base como, porém sem limitação, carbonato de césio em um solvente como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano, tolueno ou misturas dos mesmos. 2-acetoxi-3-(2-(benzilaxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilatos de (E)/(Z)-Etila (26) podem reagir com o catalisador trifluorometanossulfonato de (R,R)-Rh EtDuPhos (1,2-bis[(2R,5R)- 2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) sob uma atmosfera de gás hidrogênio em um solvente como, porém sem limitação, metanol, para fornecer 2-acetoxi-3-(2-(benzilaxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-etila (27). A reação é tipicamente realizada a 35 °C sob 0,34 MPa (50 psi) de gás hidrogênio. (R)-2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- hidroxifenil)propanoato de etila (28) pode ser proporcionada por reação de 2- acetoxi-3-(2-(benzilaxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-etila (27) sob condições de hidrogenólise, como na presença de paládio a 5% em carbono sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio gasoso em um solvente como, mas sem limitação, etanol a uma temperatura elevada, tal como, porém sem limitação, 35 °C. (R)-2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- hidroxifenil)propanoato de etila (28) pode reagir com compostos de Fórmula geral (31), em que R11 é como descrito neste documento, sob condições de Mitsunobu descritas neste documento, conhecidas por aqueles versados na técnica ou amplamente disponíveis na literatura, para fornecer compostos de Fórmula (29). Os compostos da Fórmula (29) podem ser tratados com etanol na presença de uma base tal como, porém sem limitação, carbonato de potássio ou etóxido de sódio, para fornecer compostos da Fórmula (30).
ESQUEMA 6
[0373] O esquema 6 descreve a síntese de intermediários de propanoato de Fórmula (35). 2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila (32), que pode ser preparado utilizando métodos similares àqueles descritos para os compostos de Fórmula (28) no Esquema 5 ou utilizando métodos descritos neste documento, pode ser tratado com um agente bromador tal como N- bromossuccinimida para fornecer 2-acetoxi-3-(5-bromo-2- hidroxifenil)propanoato de (R)-etila (33). A reação é tipicamente realizada em um solvente como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano, a uma temperatura baixa, como -30 °C a 0 °C, antes de aquecer até a temperatura ambiente. 2- acetoxi-3-(5-bromo-2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila (33) pode reagir com compostos de Fórmula geral (31), em que R11 é como descrito neste documento, sob condições de Mitsunobu, descritas no presente documento ou na literatura, para fornecer compostos de Fórmula (34). Os compostos de Fórmula (34) podem ser tratados com etanol na presença de uma base como, porém sem limitação, carbonato de potássio ou etóxido de sódio à temperatura ambiente para fornecer compostos de Fórmula (35).
ESQUEMA 7
[0374]O Esquema 7 descreve a síntese de compostos macrocíclicos da
Fórmula (46), que são representativos dos compostos da Fórmula (I). Os intermediários da Fórmula (5) podem ser reagido com compostos da Fórmula
(36), em que A7, R11, R12, R16 são como descrito neste documento e RE é um grupo alquila, na presença de uma base tal como, porém sem limitação,
carbonato de césio, para fornecer compostos da Fórmula (37). A reação é tipicamente conduzida a uma temperatura elevada, tal como, porém sem limitação, 65 °C, em um solvente tal como, porém sem limitação, terc-butanol, N,N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos. Os compostos da Fórmula (39) podem ser preparados fazendo reagir os compostos da Fórmula (37) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da Fórmula (38) nas condições de acoplamento de Suzuki descritas neste documento ou na literatura. Os compostos de Fórmula (39) podem ser tratados com fluoreto de tetrabutilamônio em um sistema solvente como diclorometano, tetra-hidrofurano ou misturas dos mesmos para fornecer compostos de Fórmula (40). O tratamento de compostos de Fórmula (40) com uma base como, porém sem limitação, carbonato de césio em um solvente como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida, fornecerá compostos de Fórmula (41). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, ou mais preferencialmente à temperatura ambiente. Os compostos da Fórmula (41) podem ser desprotegidos para gerar compostos da Fórmula (42) usando procedimentos descritos neste documento ou disponíveis na literatura.
Por exemplo, os compostos da Fórmula (41) podem ser tratados com ácido fórmico à temperatura ambiente em um sistema solvente, como, porém sem limitação, diclorometano e metanol, para fornecer compostos da Fórmula (42).
Os compostos da Fórmula (42) podem ser tratados com cloreto de para- toluenossulfonila na presença de uma base tal como, porém sem limitação, trietilamina ou DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano) para proporcionar os compostos de Fórmula (43). A reação é tipicamente realizada a baixa temperatura antes do aquecimento até a temperatura ambiente em um solvente como, porém sem limitação, diclorometano. Os compostos de Fórmula (43)
podem ser reagir com nucleófilos de amina de Fórmula (44), em que dois RX, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, formam facultativamente um heterociclo, para fornecer intermediários de Fórmula (45). A reação é tipicamente realizada em um solvente tal como, porém sem limitação, N,N-dimetilformamida, à temperatura ambiente antes do aquecimento a 35 °C a 40 °C. Os compostos de Fórmula (46) podem ser preparados tratando os compostos de Fórmula (45) com hidróxido de lítio. A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano, metanol, água ou misturas dos mesmos.
ESQUEMA 8 =
[0375]O esquema 8 descreve uma síntese alternativa de intermediários da Fórmula (39). Os compostos da Fórmula (48) podem ser preparados fazendo reagir os compostos da Fórmula (37) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da Fórmula (47) sob condições de acoplamento de Suzuki descritas neste documento ou disponíveis na literatura. Os compostos da Fórmula (48) podem reagir com os compostos da Fórmula (49) sob condições de Mitsunobu, descritas neste documento ou disponíveis na literatura, para fornecer compostos da Fórmula (39). Os compostos da Fórmula (39) podem ainda ser tratados como descrito no Esquema 7 ou usando métodos descritos neste documento para fornecer compostos macrocíclicos da Fórmula (46), que são representativos dos compostos da Fórmula (I).
ESQUEMA 9
[0376]O esquema 9 descreve a síntese de compostos de Fórmula (56).
Os compostos da Fórmula (50) podem ser preparados reagindo os compostos da Fórmula (9) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da
Fórmula (49) nas condições de acoplamento de Suzuki descritas neste documento ou disponíveis na literatura. Os compostos de Fórmula (50) podem ser tratados com uma base forte como, porém sem limitação, di-isopropilamida de lítio, seguido pela adição de iodo para fornecer compostos de Fórmula (51).
A reação é tipicamente realizada em um solvente como, porém sem limitação, tetra-hidrofurano, a uma temperatura reduzida antes do aquecimento para a temperatura ambiente. Os compostos da Fórmula (52) podem ser preparados fazendo reagir os compostos da Fórmula (51) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da Fórmula (6) nas condições de acoplamento de Suzuki descritas neste documento ou conhecidas na literatura. Os compostos de Fórmula (52) podem ser tratados com tricloreto de alumínio para fornecer compostos de Fórmula (53). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, de 60 °C a 70 °C, em um solvente, tal como, porém sem limitação, 1,2-dicloroetano. Os compostos de Fórmula (53) podem ser tratados com compostos de Fórmula (54) sob condições de Mitsunobu descritas neste documento ou disponíveis na literatura para fornecer compostos de Fórmula (55). Os compostos da Fórmula (55) podem reagir com os compostos da Fórmula (36) na presença de uma base como, porém sem limitação, carbonato de césio para fornecer compostos da Fórmula (56). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada em um solvente como terc-butanol, N,N- dimetilformamida ou misturas dos mesmos. Os compostos de Fórmula (56) podem ser utilizados como descrito nas etapas subsequentes deste documento para fornecer compostos de Fórmula (I).
[0377]Deve ser apreciado que os esquemas sintéticos e exemplos específicos, como ilustrado na seção de exemplos sintéticos, são ilustrativos e não devem ser lidos como limitativos do escopo da divulgação, conforme definido nas reivindicações anexas. Todas as alternativas, modificações e equivalentes dos métodos sintéticos e exemplos específicos estão incluídos no escopo das reivindicações.
[0378]As condições de reação e tempos de reação ideais para cada etapa individual podem variar dependendo dos reagentes particulares empregados e substituintes presentes nos reagentes utilizados. Procedimentos específicos são fornecidos na seção Exemplos Sintéticos. As reações podem ser processadas da maneira convencional, por exemplo, eliminando o solvente do resíduo e adicionalmente purificadas de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como, porém sem limitação, cristalização, destilação, extração, trituração e cromatografia. A menos que descrito de outro modo, os materiais de partida e reagentes estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por um especialista na técnica a partir de materiais disponíveis comercialmente usando métodos descritos na literatura química.
[0379]A manipulação das condições de reação, os reagentes e a sequência da via sintética, a proteção de qualquer funcionalidade química que não seja compatível com as condições de reação e a desproteção em um ponto adequado na sequência de reação do método estão incluídas no escopo do presente divulgação. Grupos de proteção adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes utilizando esses grupos de proteção adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica; exemplos disso podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3ª ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. A síntese dos compostos da presente divulgação pode ser realizada por métodos análogos aos descritos nos esquemas sintéticos descritos acima e em exemplos específicos.
[0380]Os materiais de partida, se não estiverem disponíveis comercialmente, podem ser preparados por procedimentos selecionados a partir de técnicas químicas orgânicas padrão, técnicas análogas à síntese de compostos conhecidos estruturalmente semelhantes ou técnicas análogas aos esquemas descritos acima ou aos procedimentos descritos na seção de exemplos sintéticos.
[0381]Quando uma forma opticamente ativa de um composto for necessária, a mesma pode ser obtida executando um dos procedimentos descritos neste documento usando um material de partida opticamente ativo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de uma etapa de reação adequada) ou por resolução de uma mistura dos estereoisômeros do composto ou intermediários usando um procedimento padrão (como separação cromatográfica, recristalização ou resolução enzimática).
[0382]Da mesma forma, quando for necessário um isômero geométrico puro de um composto, o mesmo pode ser preparado executando um dos procedimentos acima, usando um isômero geométrico puro como material de partida ou por resolução de uma mistura dos isômeros geométricos do composto ou intermediários usando um procedimento padrão, como separação cromatográfica.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0383]Quando empregado como um produto farmacêutico, um composto da presente divulgação pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica. Uma modalidade se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A frase "composição farmacêutica" refere-se a uma composição adequada para administração em uso médico ou veterinário.
[0384]O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", conforme usado neste documento, significa um auxiliar de Formulação ou material de encapsulamento, diluente e de carga não tóxico, sólido inerte, semissólido ou líquido.
MÉTODOS DE USO
[0385]Os compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser administrados a um sujeito que sofre de um distúrbio ou afecção associada à superexpressão ou regulação crescente de MCL-1. O termo "administração" refere-se ao método de colocar um composto em contato com um sujeito. Os distúrbios ou afecções associados à superexpressão ou regulação crescente de MCL-1 podem ser tratados profilática, aguda e cronicamente usando compostos de Fórmula (I), dependendo da natureza do distúrbio ou afecção. Tipicamente, o hospedeiro ou sujeito em cada um desses métodos é um ser humano, embora outros mamíferos também possam se beneficiar da administração de um composto de Fórmula (I).
[0386]Nas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar um sujeito com câncer, em que o método compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma modalidade do mesmo, com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável. Nas modalidades, o câncer é um distúrbio ou afecção mediada por MCL-1. Um "distúrbio ou afecção mediada por MCL-1" é caracterizado pela participação do MCL-1 no início e/ou manifestação de um ou mais sintomas ou marcadores de doença, manutenção, gravidade ou progressão de um distúrbio ou afecção. Nas modalidades, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de mieloma múltiplo. O método compreende a etapa de administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma modalidade preferencial do mesmo, com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0387]Nas modalidades, a presente divulgação fornece compostos da divulgação, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da divulgação, para uso em medicina. Em modalidades, a presente divulgação fornece compostos da divulgação, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da divulgação, para uso no tratamento de doenças ou distúrbios, como descrito neste documento acima.
[0388]Uma modalidade é direcionada ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento. O medicamento pode opcionalmente compreender pelo menos um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de doenças e distúrbios como descrito neste documento acima.
[0389]Esta divulgação também é direcionada ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento das doenças e distúrbios, como descrito neste documento acima. O medicamento pode opcionalmente compreender pelo menos um agente terapêutico adicional.
[0390]Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser coadministrados com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos que demonstram a mesma ou uma atividade terapêutica semelhante e que são determinados como seguros e eficazes para essa administração combinada. O termo "coadministrado" significa a administração de dois ou mais agentes ou tratamentos terapêuticos diferentes (por exemplo, tratamento com radiação) que são administrados a um sujeito em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. Assim, a coadministração envolve a administração ao mesmo tempo de uma única composição farmacêutica compreendendo dois ou mais agentes terapêuticos diferentes ou a administração de duas ou mais composições diferentes ao mesmo sujeito no mesmo ou em momentos diferentes.
EXEMPLOS
[0391]Os exemplos a seguir podem ser usados para fins ilustrativos e não devem ser considerados como limitativos do escopo da presente divulgação.
[0392]Todos os reagentes eram de qualidade comercial e foram utilizados como recebidos sem purificação adicional, a menos que indicado de outra forma. Solventes anidros comercialmente disponíveis foram utilizados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Solventes de grau reagente foram usados em todos os outros casos, a menos que especificado de outra forma. Os desvios químicos (ô) para os espectros de RMN de 1H foram registados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano ( 0,00) ou o pico do solvente residual adequado, ou seja, CHCl3 ( 7,27), como referência interna. As multiplicidades foram dadas como singuleto (s), dupleto (d), tripleto (t), quarteto (q), quintupleto (quin), multipleto (m) e amplo (br).
EXEMPLO 1 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 1A 6-IODOTIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4(3H)-ONA
[0393]Ácido acético (312 ml), ácido sulfúrico (9,37 ml) e água (63 ml) foram combinados com agitação. Tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (50 g), ácido periódico (37,4 g) e iodo (75 g) foram adicionados sequencialmente, e a mistura tornou-se levemente endotérmica. Foi adicionado um manto de aquecimento, e a mistura de reação foi aumentada para 60 °C. No meio, a temperatura subiu para 68 a 69 °C. O manto de aquecimento foi removido, e a temperatura foi mantida a 70 °C por autoaquecimento por cerca de 45 minutos. LC/MS indicou um pico único correspondente ao composto do título. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com ácido acético:água 5:1 (três vezes) e éter dietílico (5x) para fornecer o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 12,80-12,41 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (s, 1H). MS (ESI) m/z 277,9 (MH)-.
EXEMPLO 1B
4-CLORO-6-IODOTIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0394]Combinaram-se oxicloreto de fósforo (37 ml) e N,N- dimetilanilina (11,5 ml) e adicionou-se o Exemplo 1A (25 g) durante alguns minutos. A mistura de reação foi agitada a cerca de 105 °C durante 1,5 horas. Uma alíquota foi analisada por LC/MS, que indicou que a mistura de reação estava completa. A suspensão foi resfriada a 5 a 10 °C, filtrada e lavada com heptanos. O bolo de filtro bruto foi despejado em água gelada com agitação rápida. A mistura foi agitada durante cerca de 30 minutos, filtrada e lavada com água adicional (3 vezes) e éter dietílico (3 vezes). O material foi seco no leito de filtro durante a noite para proporcionar o composto do título e foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,89 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
EXEMPLO 1C 5-BROMO-4-CLORO-6-IODOTIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0395]O Exemplo 1B (20,5 g) foi retomado em acetonitrila (173 ml) e N- bromossuccinimida (13,54 g) foi adicionada seguida pelo complexo ácido tetrafluorobórico-éter dimetílico (2 ml). Enquanto a mistura de reação agitava, a temperatura subiu lentamente, atingindo 25,5 °C após 30 minutos. A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se 0,4 equivalente adicional de N-bromossuccinimida, seguido pelo complexo de ácido tetrafluorobórico-éter dimetílico (2 ml), e a mistura de reação foi agitada por mais 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo a cerca de 5 °C (interno) e filtrada. O material foi lavado com acetonitrila (duas vezes) e seco no leito do filtro durante a noite. O composto do título foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,93 (s, 1H).
EXEMPLO 1D 5-BROMO-4-CLORO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0396](Tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0))(7,32 g), di-terc- butil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (7,47 g), fosfato de tripotássio (181 g), ácido (4-fluorofenil)borônico (89 g) e o Exemplo 1C (200 g) foram combinados em um balão de fundo redondo de 5 l de três tubuladuras, equipado com um condensador de água, termopar/JKEM, agitação aérea e uma entrada de gás argônio. O material foi lavado com argônio por 40 minutos. Tetra- hidrofurano (1.705 ml) e água (426 ml) foram combinados em um balão de fundo redondo de 3 l. O conteúdo foi pulverizado com argônio por 30 minutos. A mistura de solventes foi canulada para o balão que continha o material. Foi observado um aumento acentuado da temperatura para 37 °C. A temperatura foi ajustada para 64 °C (interna), e a mistura de reação foi agitada durante a noite (16 horas) a 64 °C sob um fluxo positivo de luz de argônio. A mistura de reação foi resfriada até 38 °C, e 200 ml de água foi adicionado, com agitação, (em cima). A agitação continuou durante 2 horas, e o material foi filtrado e lavado com água. Uma segunda colheita foi obtida do filtrado e foi combinada com a primeira colheita.
O material combinado foi recolhido em tetra-hidrofurano quente (2 l), agitado com 20 g de gel de tiosilica e 20 g de carvão vegetal por 30 minutos e filtrado através de uma camada de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,86 (s, 1H), 7,75-7,58 (m, 2H), 7,22 (t, 2H). MS (ESI) m/z 344,8 (M+H)+.
EXEMPLO 1E CLORIDRATO DE 2-METOXIBENZIMIDAMIDA
[0397]Carregou-se um balão seco de cinco tubuladuras e 12 litros,
equipado com um agitador mecânico, uma entrada de gás com tubulação que conduz a um regulador de nitrogênio, um adaptador de entrada de gás com tubulação que conduz a um borbulhador e uma sonda de temperatura interna
(controlada por J-KEM), com cloreto de amônio (86 g). O material foi misturado sob nitrogênio com tolueno anidro (2 l). A mistura foi resfriada a -12,3 °C em um banho de gelo/metanol.
À mistura foi adicionado, via cânula, trimetilalumínio a
2,0 M em tolueno (800 ml). Após a adição do trimetilalumínio, a mistura começou a fumegar imediatamente, e o gás foi desenvolvido.
A temperatura da mistura de reação subiu para -0,4 °C durante a adição, e a adição levou um total de cerca de 60 minutos.
Depois de todo o trimetilalumínio ter sido adicionado, a mistura foi deixada agitar a 20 °C durante 3 horas.
À mistura foi adicionado 2-
metoxibenzonitrila (107 g) como um líquido (tinha sido fundido em banho a cerca de 45 °C). Uma vez adicionado a 2-metoxibenzonitrila, a mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante a noite com a utilização de um manto de aquecimento controlado por um J-KEM.
O balão de reação foi equipado com um condensador vigreux.
A cromatografia em camada fina em 50% de acetato de etila/heptano indicou um dos principais produtos de linha de base.
A mistura de reação foi resfriada a -8,7 °C em um banho de gelo/metanol, e à mistura fria foram adicionados 4 l de metanol, gota a gota através de um funil de adição.
A adição evoluiu com gás e foi exotérmica.
A temperatura da mistura de reação atingiu uma alta de 7,9 °C, e a adição levou um total de cerca de uma hora.
Depois de todo o metanol ter sido adicionado, a mistura foi deixada agitar durante três horas a 20 °C.
A mistura de reação foi filtrada através de papel de filtro em um filtro de bancada.
O material coletado foi lavado com metanol adicional (2 l). O filtrado foi concentrado. O material bruto foi misturado com 500 ml de acetato de etila. A mistura foi sonicada por 30 minutos e foi agitada por mais 30 minutos. O material foi removido por filtração e lavado com mais acetato de etila. O material coletado foi seco ao ar por uma hora e depois seco sob alto vácuo por duas horas para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,23 (bs, 2H), 7,69 (bs, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,12 (td, 1H), 3,87 (s, 3H). MS (DCI) m/z 151,0 (M+H)+.
EXEMPLO 1F 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDINA
[0398]Um balão de três tubuladuras de 5 l, seco no forno, equipado com um agitador mecânico, entrada de nitrogênio em um condensador de refluxo e saída para um borbulhador, e uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM), foi carregado com o Exemplo 1E (126,9 g) e (E)-4-(dimetilamino)-1,1- dimetoxibut-3-en-2-ona (177 g). Foi adicionado metanol anidro (1.360 ml). À mistura em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio sólido (257 g) em porções durante 20 minutos. A temperatura da reação subiu de 18,6 °C para 35,7 °C durante a adição. Depois que a exotérmica parou, a mistura de reação foi aquecida a 65 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi misturado com acetato de etila (800 ml) e água (1 l) foi adicionada cuidadosamente. A mistura de duas fases foi sonicada por cerca de 30 minutos para dissolver todo o material. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com mistura aquosa saturada de NH4Cl. Os extratos aquosos combinados foram extraídos uma vez com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de diclorometano (30 ml) e carregado em um tampão de 2,0 l de sílica em um funil Buchner de 3 l que havia sido equilibrado com 40% de acetato de etila/heptano. O produto desejado foi eluído com 40% a 50% de acetato de etila/heptano. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,93 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,38 (s, 6H). MS (DCI) m/z 261,0 (M+H)+.
EXEMPLO 1G (2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0399]Uma mistura do Exemplo 1F (14,7 g) em 110 ml de HCl em dioxano (mistura a 4 M) e 110 ml de água foi aquecida a 50 °C por 14 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C e adicionou-se NaOH moído (17,60 g) em porções.
O pH foi ajustado para 8, utilizando mistura aquosa de K2CO3 a 10%. NaBH4 (4,27 g) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos. A mistura foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 150 ml de solução aquosa saturada de NH4Cl e foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (5 x 150 ml), lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em 30 ml de etanol para gerar uma primeira colheita do composto do título. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (120 g, acetato de etila a 55 a 100% em heptanos, carga seca) para gerar uma segunda colheita do composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,84 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,44 (ddd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,60 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H). MS (DCI) m/z 217,0 (M+H)+.
EXEMPLO 1H 2-ACETOXI-3-(2-(BENZILAXI)FENIL)ACRILATO DE ETILA
[0400]Um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 2 l equipado com uma sonda de temperatura interna foi carregado com 2-acetoxi-2- (dietoxifosforil)acetato de etila (86 g) e tetra-hidrofurano anidro (1 l) à temperatura ambiente sob gás nitrogênio. À mistura foi adicionado carbonato de césio (100 g, 307 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada por cerca de 20 minutos, e 2-(benzilaxi)benzaldeído (50 g) foi adicionado em uma porção. A pasta fluida foi agitada vigorosamente durante a noite à temperatura ambiente. A cromatografia em camada fina em 10% de acetato de etila/heptano indicou que a reação estava cerca de 60 a 70% completa. Foram adicionados mais 0,5 equivalente de 2-acetoxi-2-(dietoxifosforil)acetato de etila e carbonato de césio, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A cromatografia em camada fina indicou que a mistura de reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 0 °C em um banho de gelo, e a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (500 ml) em porções. Foi adicionada água de tal modo que a temperatura da mistura de reação foi mantida abaixo de 10 °C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (500 ml), e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi vertida em um funil de separação e foi adicionalmente diluída com acetato de etila e água para um volume total de 2,6 l. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em heptano/diclorometano a 2:1 e foi purificado em um tampão de 2 l de sílica gel equilibrado com heptano a 100%. O material foi eluído com acetato de etila/heptano a 5% a 10%. As frações puras foram combinadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. A RMN indicou que o material era cerca de uma mistura 2:1 dos isômeros E e Z. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 7,71 (m, 2H), 7,50-7,25 (m, 12H), 7,20 (dd, 1H), 7,11 (dd, 0,5H), 7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,01 (q, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 1,5 H), 1,24 (t, 3H), 0,99 (t, 1,5H). MS (ESI) m/z 340,8 (M+H)+.
EXEMPLO 1I 2-ACETOXI-3-(2-(BENZILAXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0401]Exemplo 1H (1,0 kg) em metanol (5,0 l) foi desgaseificado com argônio borbulhante por 30 minutos e depois transferido para um reator Parr de aço inoxidável de 7,57 l (2 galões). O reator foi purgado com argônio por 30 minutos. Naquele momento, foi adicionado tetrafluoroborato de 1,2-bis((2R,5R)- 2,5-dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)ródio (I)(17,8 g), e o vaso foi vedado e purgado com argônio. O vaso foi pressurizado a 0,83 MPa (120 psi) com hidrogênio. A mistura foi agitada sob 0,83 MPa (120 psi) de hidrogênio sem aquecimento externo aplicado. Após 70 horas, o reator foi ventilado e purgado 4 vezes com argônio. A HPLC indicou uma conversão completa no produto desejado. A mistura foi transferida para um balão, e os solventes foram concentrados. Ao resíduo foi adicionado heptano/acetato de etila a 1:1, e o material transparente se transformou em uma mistura turva. O frasco foi agitado e um lodo caiu. Com o turbilhão, grande parte do lodo grudou na lateral do frasco.
O material foi vertido através de um tampão de sílica (1 l), eluindo com heptano/acetato de etila a 1:1. O filtrado que continha o composto do título foi concentrado para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d)  ppm 7,47 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,31 (dd, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,13 (qq, 2H), 3,35 (dd, 1H), 3,06 (dd, J =
13,8, 9,2 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,17 (t, 3H). MS (ESI) m/z 360,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 1J 2-ACETOXI-3-(2-HIDROXIFENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0402]Exemplo 1I (896 g) em etanol (4,3 l) foi adicionado para molhar paládio a 5% em catalisador de carbono (399,7 g) em um reator Parr de aço inoxidável de 7,57 l (2 galões). O reator foi purgado com argônio, e a mistura foi agitada a 600 RPM sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 °C por 12 horas.
LC/MS indicou um pico único correspondente ao composto do título. A mistura foi filtrada através de papel de filtro e seguida por uma membrana de polipropileno de 0,2 mícron. A mistura foi concentrada para produzir um material que formou um precipitado ao repousar durante a noite. O precipitado foi transferido para um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 12 litros equipado com um agitador mecânico e sonda de temperatura (controlada por J- KEM). O material foi misturado em 5 l (cerca de 0,5 M) de heptano. A mistura foi aquecida a cerca de 74 °C. À mistura quente foi adicionado acetato de isopropila.
O acetato de isopropila foi adicionado em alíquotas de 100 ml até cerca de 500 ml. O material foi quase todo dissolvido. Foi adicionado acetato de isopropila em alíquotas de 10 ml até se formar uma mistura clara. Foi utilizado um total de 630 ml de acetato de isopropila. A mistura foi aquecida a cerca de 80 °C durante cerca de 10 minutos. O calor foi desligado, mas o manto de aquecimento foi deixado. A agitação foi reduzida a uma taxa baixa. Deixou-se a mistura resfriar lentamente durante a noite. A mistura foi filtrada, e o material foi lavado com heptano e seco por algumas horas. O filtrado foi concentrado, e o processo foi repetido no resíduo usando as mesmas condições para produzir o composto do título adicional. Os dois lotes do composto do título foram combinados. A HPLC quiral do material combinado em um sistema de HPLC Gilson usando uma coluna ChiralPak AD-H (4,6 mm x 250 mm, 3 uM) e um gradiente de 5% a 50% de etanol/heptano por 15 minutos indicou um pico único com um tempo de retenção de 8,9 minutos. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,53 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,71 (td, 1H), 5,11 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,07 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). MS (DCI) m/z 270,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 1K 2-ACETOXI-3-(5-BROMO-2-HIDROXIFENIL)PROPANOATO DE (R)-
ETILA
[0403]Um balão de 5 l com camisa, três tubuladuras e seco, equipado com um agitador mecânico e uma sonda de temperatura interna controlada por um resfriador Huber Ministat 230, foi carregado com o Exemplo 1J (200 g). A isso foi adicionado tetra-hidrofurano anidro (3,3 l) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a -20,4 °C, utilizando um refrigerador. À mistura resfriada foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (4,23 ml). A temperatura da reação subiu para -19,8 °C. Adicionou-se N-bromossuccinimida (143 g) em porções durante um período de 10 minutos. A temperatura subiu de -20,3 °C para -20,0 °C durante a adição. A mistura de reação foi agitada durante a noite a -20 °C. LC/MS indicou que a mistura de reação estava cerca de 70% completa.
A mistura de reação foi aquecida a 0 °C com o uso do refrigerador e foi agitada por 5 horas a 0 °C. LC/MS indicou que a mistura de reação estava acima de 90% completa. A mistura de reação foi aquecida a 20 °C com o uso do refrigerador.
Após uma hora a 20 °C, a LC/MS não mostrou sinais de material de partida e um dos principais produtos. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C com o uso do refrigerador. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com 500 ml de água, e a temperatura subiu de 0 °C para cerca de 8 °C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1,0 l), e a mistura de duas fases foi agitada por cerca de 20 minutos. A mistura de duas fases foi vertida em um funil de separação de 6 l.
Foi adicionado um litro de água, a mistura foi agitada, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma mistura de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo uma vez com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrada e concentrada. Foi adicionado diclorometano (300 ml) ao resíduo. A mistura foi sonicada durante 60 minutos. O material foi filtrado, lavado com uma quantidade mínima de diclorometano e seco por uma hora para fornecer o composto do título. O material que se formou no filtrado foi filtrado e lavado com acetato de etila. Os dois lotes de material foram combinados e secos em um forno a vácuo a 50 °C por 5 horas para fornecer o composto do título.
HPLC quiral desse material em um sistema de HPLC Gilson utilizando uma coluna ChiralPak AD-H (4,6 mm x 250 mm, 3 µM) e um anel de 5 a 50% de etanol/heptano gradiente durante 30 minutos indicou um único pico com um tempo de retenção de 10,6 minutos. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,89 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,76 (dt, 1H), 5,11 (dd, 1H), 4,06 (qq, 2H), 3,05 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). MS (ESI) m/z 332,8 (M+H)+.
EXEMPLO 1L 2-ACETOXI-3-(5-BROMO-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0404]Um balão de 2 l de fundo redondo de três tubuladuras e equipado com uma sonda de temperatura (controlada por J-KEM) e barra de agitação foi carregado com o Exemplo 1K (40 g) e o Exemplo 1G (31,3 g) sob nitrogênio.
O material foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (604 ml) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi resfriada a 2,3 °C em um banho de gelo.
À mistura foi adicionada trifenilfosfina (63,4 g). Após cerca de 15 minutos, (E)-
N1,N1,N2,N2-tetrametiladiazeno-1,2-dicarboxamida (41,6 g) foi adicionado em uma porção.
A temperatura da reação não aumentou significativamente
(temperatura mantida a 2,5 °C). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A cromatografia em camada fina em 50% de acetato de etila/heptano indicou que os materiais de partida foram consumidos e que um único produto principal havia se formado.
A mistura de reação foi filtrada através de um funil de Buchner poroso, e o material coletado foi lavado com acetato de etila.
O filtrado foi concentrado.
O resíduo foi dissolvido em diclorometano (150 ml) e carregado em 2,2 l de gel de sílica que havia sido equilibrado em acetato de etila/heptano a 30% em um funil Buchner de 3 l.
O composto do título foi eluído com um gradiente de acetato de etila em heptano a 30 a 60%. As frações iniciais eram puras, mas as frações posteriores foram contaminadas com óxido de trifenilfosfina.
As frações puras foram combinadas e foram concentradas para proporcionar o composto do título.
As frações impuras foram combinadas e concentradas.
O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e purificado em um Grace Reveleris X2 MPLC usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco
RediSep® Rf gold 750 g, eluindo com acetato de etila/heptano a 30 a 50%. As frações puras dessa coluna foram combinadas com o material puro da coluna anterior.
O material resultante foi misturado com éter dietílico (50 ml). A mistura foi sonicada por 30 minutos e agitada por mais 10 minutos.
O material foi separado por filtração, lavado com éter dietílico e seco para proporcionar o composto do título. Quiral SFC desse material em um sistema HP/Aurora utilizando uma coluna Chiralcel OD-H (4,6 mm x 100 mm, 5 µm) e um gradiente de metanol a 5% a 50% mais de 10 minutos indicou um único pico com um tempo de retenção de 5,0 minutos. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,94 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,27 (d, 2H), 5,18 (dd, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). MS (ESI) m/z 529,1 (M+H)+.
EXEMPLO 1M 2-ACETOXI-3-(5-(HEX-1-EN-1-IL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R,E)-ETILA
[0405]Um balão de fundo redondo de 1 litro de três tubuladuras equipado com uma barra de agitação e uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM) foi carregado com o Exemplo 1L (41 g), ácido ((E)-hex-1-en-1- ilborônico)(19,82 g), acetato de paládio (II)(1,74 g), diciclo-hexil(2',6'-dimetoxi- [1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (S Phos)(4,45 g) e CsF (35,3 g). O balão foi vedado com septos, e o material foi aspirado por 60 minutos soprando nitrogênio sobre o material enquanto se agitava. Enquanto isso, em um balão de fundo redondo de 500 ml separado foi adicionado 1,4-dioxano anidro (620 ml), e a mistura foi aspergida sob a superfície com nitrogênio por 60 minutos. O solvente aspergido foi, então, transferido por meio de cânula para o balão com o material, e a reação foi agitada à temperatura ambiente. A temperatura subiu constante e lentamente de cerca de 17,4 °C a cerca de 33 °C. A temperatura começou a baixar após cerca de 5 minutos uma vez que a temperatura alta foi atingida. LC/MS da mistura de reação após 30 minutos à temperatura ambiente produziu um único pico que correspondia ao produto desejado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água, e a mistura em duas fases foi agitada por cerca de 30 minutos com cerca de 3,8 g (aproximadamente 3,0 equiv. com base em moles de paládio) de APDTC (ditiocarbamato de pirrolidina de amônio) eliminador de paládio. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas com lavagens com acetato de etila. O filtrado foi vertido em um funil de separação, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na 2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em um Grace Reveleris X2 MPLC usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf em ouro de 750 g, eluindo com 30% a 40% de acetato de etila/heptano. As frações contendo o produto foram combinadas, e os solventes foram concentrados para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,93 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,31 (m, 1H), 6,14 (dt, 1H), 5,26 (d, 2H), 5,18 (dd, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,28 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,37 (m, 4H), 1,09 (t, 3H), 0,89 (t, 3H). MS (ESI) m/z 533,3 (M+H)+.
EXEMPLO 1N 2-ACETOXI-3-(5-FORMIL-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0406]Um balão de fundo redondo de 2 l com três tubuladuras e equipado com uma barra de agitação e uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM) foi carregado com o Exemplo 1M (41 g) e diacetato de iodobenzeno (57,0 g). Foram adicionados tetra-hidrofurano (733 ml) e água (36,7 ml). À mistura foi adicionada 2,6-lutidina (22,41 ml), seguido pela adição de tetróxido de ósmio sólido (249 mg). A temperatura da reação aumentou de 19,7
°C para 33 °C.
LC/MS da mistura após 5 minutos indicou que um único produto havia se formado que correspondia ao produto desejado.
A mistura de reação foi resfriada bruscamente com tiossulfato de sódio aquoso saturado (500 ml) e foi ainda diluída com acetato de etila.
A mistura foi vertida em um funil de separação, e as camadas foram separadas.
A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso e salmoura, e as lavagens foram combinadas com a primeira lavagem com tiossulfato.
As lavagens de tiossulfato combinadas foram extraídas de volta com diclorometano, e o extrato de diclorometano foi combinado com o extrato orgânico original.
Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com uma mistura aquosa de sulfato de cobre (duas vezes)
e salmoura.
Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado em um Grace Reveleris X2 MPLC usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf em ouro de 750 g, eluindo com 50% a 60% de acetato de etila/heptano.
As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas.
O resíduo foi dissolvido em diclorometano, e a mistura foi carregada sobre um tampão de sílica gel (300 ml-carregado a seco)
em um funil Buchner descartável de plástico de 500 ml.
O produto desejado foi eluído com 50% a 60% a 70% de acetato de etila/heptano.
As frações puras foram combinadas e concentradas para proporcionar o composto do título.
HPLC
Quiral em um sistema de HPLC Gilson utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-
H (4,6 mm x 250 mm, 5 µm) e um 20% a 100% de etanol/heptano gradiente durante 30 minutos indicou um único pico com um tempo de retenção de 29,0 minutos.
RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,89 (s, 1H), 8,95 (d,
1H), 7,87 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,16
(dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 5,42 (m, 2H), 5,22 (dd, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). MS (ESI) m/z 479,3 (M+H)+.
EXEMPLO 1O 3-(5-FORMIL-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)- 2-HIDROXIPROPANOATO DE (R)-ETILA
[0407]Um balão de fundo redondo de 500 ml foi carregado com o Exemplo 1N (14,7 g). O material foi misturado com etanol anidro (219 ml). À mistura em temperatura ambiente foi adicionada uma mistura de etóxido de sódio a 21% em etanol (0,573 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. LC/MS indicou que um único produto foi formado que correspondia ao produto desejado. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (0,352 ml) e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado em um tampão de sílica gel (300 ml de carga seca) em um funil de Buchner descartável de 500 ml de plástico descartável. O produto desejado foi eluído com 50% a 60% a 70% de acetato de etila/heptano. O produto desejado contendo frações foi combinado e concentrado para fornecer o composto do título. HPLC Quiral em um sistema de HPLC Gilson utilizando uma coluna Chiralcel OD-H (4,6 mm x 250 mm, 5 µm) e de 10% a 100% de etanol/heptano gradiente de mais de 20 minutos indicou um único pico com um tempo de retenção de 19,2 minutos. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,88 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,40 (d, 2H), 4,39 (ddd, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,23 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 1,12 (t, 3H). MS (ESI) m/z 437,2 (M+H)+.
EXEMPLO 1P 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-FORMIL-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0408]Um balão de fundo redondo de 500 ml equipado com uma barra de agitação e sonda de temperatura (controlada por J-KEM) foi carregado com o Exemplo 1O (9,2 g) e o Exemplo 1D (7,60 g). Foi adicionado terc-butanol anidro (162 ml). A mistura foi agitada para formar uma pasta fluida. À pasta fluida foi adicionado carbonato de césio (27,5 g), e a mistura foi aquecida a 65 °C. Após 4 horas de aquecimento, a cromatografia em camada fina em 50% de acetato de etila/heptano indicou um produto principal sem restar material de partida. A mistura de reação foi vertida sobre uma combinação de uma solução aquosa saturada de NH4Cl, salmoura e água. O balão foi lavado com acetato de etila, e foi adicionado mais acetato de etila ao resfriamento brusco aquoso. Foi adicionado metanol para dissolver a maior parte do material. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com 10% de metanol/acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi purificado em um Grace Reveleris X2 MPLC utilizando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 330 g, eluindo com 50 a 70% de acetato de etila em heptano. As frações puras foram recolhidas e a coluna foi lavada com acetato de etila/diclorometano a 50 a 70%. As frações impuras foram coletadas da lavagem e foram combinadas e concentradas. O material bruto foi purificado em um Grace Reveleris X2 MPLC utilizando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 220 g, eluindo com acetato de etila/diclorometano a 10 a 30%. O produto contendo frações de ambas as colunas foi combinado para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,89 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 5,78 (dd, 1H), 5,42 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,15 (t, 3H). MS (ESI) m/z 743,2 (M+H)+.
EXEMPLO 1Q 2-(4-BROMO-2-CLOROFENIL)-1,3-DIOXANO
[0409]Um balão de fundo redondo de três litros e três tubuladuras equipado com uma armadilha Dean-Stark e condensador de refluxo foi carregado com 4-bromo-2-clorobenzaldeído (200 g), tolueno (1519 ml), propano- 1,3-diol (110 ml) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (1,1 g). A mistura de reação foi aquecida até ao refluxo (112 °C interna) sob condições de Dean-Stark, produzindo 18 ml de água em cerca de 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (600 ml) e acetato de etila (500 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 ml, uma vez). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4 anidro) e tratados com carvão vegetal, com agitação, durante a noite. A mistura foi filtrada através de um tampão de terra de diatomáceas, e o filtrado foi concentrado por evaporação rotativa para proporcionar o composto do título. O composto do título foi colocado em uma estufa de vácuo durante a noite a 50 o C e foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 7,57 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,29-4,19 (m, 2H), 4,05-3,91 (m, 2H), 2,31-2,13 (m, 1H), 1,43 (dtt, 1H).
EXEMPLO 1R 2-(4-BROMO-2-CLORO-3-METILFENIL)-1,3-DIOXANO
[0410]Um reator de fundo redondo de 5 litros e 5 tubuladuras foi equipado com agitação aérea, termopar/JKEM, funis de adição e entrada de nitrogênio. O reator montado foi seco com uma pistola de calor sob nitrogênio.
N,N-di-isopropilamina (138 ml) e tetra-hidrofurano (1759 ml) foram adicionados ao reator sob um fluxo de nitrogênio. A mistura foi resfriada até cerca de -76 °C (interna), e n-butil-lítio (369 ml, 923 mmol) foi adicionado por meio de funil de adição a uma velocidade necessária para manter a temperatura abaixo de -68 °C. A mistura foi agitada a -76 °C durante 45 minutos para gerar uma mistura de di-isopropilamida de lítio (LDA). Uma mistura de tetra-hidrofurano (500 ml) do Exemplo 1Q (244,08 g) foi adicionada gota a gota por meio de funil de adição (mais de 45 minutos) à mistura LDA a uma taxa necessária para manter a temperatura abaixo de -68 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas a -76 °C.
Adicionou-se iodometano (57,7 ml) foi adicionado gota a gota mais de 1 hora através de um funil de adição (muito exotérmico), e a temperatura foi mantida abaixo de -70 °C durante a adição. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. De manhã, água e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados junto com acetato de etila (1 l). As camadas foram separadas por bomba, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (duas vezes) bombeando a camada superior para um funil separado. Os orgânicos combinados foram secos (MgSO 4 anidro), filtrados através de terra de diatomáceas e concentrados por evaporação rotativa para se obter o composto do título. GC-MS indicou 11,71 minutos (3%, material de partida), 12,82 minutos (8,2%, + Me) e produto aos 12,5 minutos (88,8%). O material (246 g) foi transformado em pasta fluida em 550 ml de álcool isopropílico. A mistura foi aquecida a cerca de 80 o C. Com agitação, deixou-se a mistura resfriar lentamente até à temperatura ambiente. Quantidades abundantes de material se formaram, e o balão foi colocado no freezer (-16 o C).
Após 1 hora, o material foi fragmentado, e foram adicionados 400 ml de isopropilalcool gelado. A mistura foi suspensa e filtrada através de papel, lavando-se rapidamente com álcool isopropílico frio. O material foi deixado secar no leito do filtro e foi colocado no forno a vácuo por 5 horas (50 °C) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,50 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 5,77 (ddd, 1H), 4,25 (dd, 2H), 4,01 (td, 2H), 2,53 (t, 3H), 2,34- 2,13 (m, 1H), 1,44 (s, 1H). MS (ESI) m/z 308,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 1S 2-(3-CLORO-4-(1,3-DIOXAN-2-IL)-2-METILFENIL)-4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO
[0411]Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras e 5 l equipado com um termopar/JKEM, banho de acetona com gelo seco, agitação aérea, entrada e saída de nitrogênio e funil de adição foi carregado com o Exemplo 1R (100 g) e tetra-hidrofurano (1715 ml) sob um fluxo positivo de nitrogênio. A mistura foi resfriada a -76 °C (interna), e n-butil-lítio (151 ml, 377 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de funil de adição, observando-se um aumento da temperatura de 5 a 8 °C. A mistura manteve-se clara e sem cor e foi agitada durante 10 minutos a -76 °C. Foi adicionado gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (84 ml)(a mistura tornou-se exotérmica) a uma velocidade tal que mantivesse a temperatura abaixo de -68 °C. A mistura foi agitada a -76 °C durante cerca de 30 minutos, aquecida até à temperatura ambiente, e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi considerada completa por cromatografia em camada fina (heptanos:acetato de etila a 3:1). A mistura de reação foi concentrada por evaporação rotativa. Após a remoção dos voláteis, o banho de água foi ajustado para 80 o C, e o evaporador foi ligado em alto vácuo por 1 hora.
Água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (uma vez), e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4 anidro), filtrados e concentrados. O material foi triturado com metanol gelado, filtrado através de papel e seco no leito do filtro e no forno a vácuo (50 °C) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,59 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,14 (ddd, 2H), 3,96 (td, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,50-1,39 (m, 1H), 1,31 (s, 9H). MS (ESI) m/z 339,3 (M+H)+.
EXEMPLO 1T 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-(1,3-DIOXAN-2-IL)-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-FORMIL-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0412]Um balão de fundo redondo de 500 ml foi carregado com o Exemplo 1P (8,9 g, 11,97 mmol), Exemplo 1S (4,86 g), fosfato de potássio (7,62 g) e bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II)(0,847 g). O balão foi vedado, e o material foi aspergido por 60 minutos soprando nitrogênio sobre o material com agitação. Separadamente, em um balão de fundo redondo de 250 ml foram adicionados tetra-hidrofurano (100 ml) e água (25 ml). A mistura foi aspergida sob a superfície com agitação durante 60 minutos borbulhando nitrogênio através da mesma. A mistura pulverizada foi transferida por meio de cânula para o balão com o material, e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. LC/MS indicou que um único produto foi formado que correspondia ao produto desejado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. Adicionou-se ditiocarbamato de pirrolidina de amônio (APDTC, 600 mgs, 3 equiv. com base em moles de Pd) como eliminador de paládio, e a mistura foi agitada por 60 minutos. A mistura foi vertida em um funil de separação, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi purificado em Grace Reveleris X2 MPLC usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold com 330 g de eluição com (etanol a 25% em acetato de etila)/heptano a 20 a 40%. O produto desejado contendo frações foi combinado e concentrado para fornecer o composto do título. RMN de 1H indicava que atropisômeros em uma razão de 8:1. A HPLC analítica desse material em um instrumento HP Agilent usando uma coluna de HPLC da Thermo Scientific (Hypersil Gold AQ, 3,0 um, 150 X 4,6 mm) e um gradiente de 30 minutos de 10% a 90% de acetonitrila em um tampão de ácido trifluoroacético indicaram que o principal atropisômero era 82% do material com um tempo de retenção de 20,2 minutos, e o atropisômero menor era 10% do material com um tempo de retenção de 20,8 minutos. O material bruto foi continuado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 875,2 (M+H)+.
EXEMPLO 1U 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-FORMIL-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-FORMIL-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0413]Um balão de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação foi carregado com o Exemplo 1T (2,98 g). O material foi dissolvido à temperatura ambiente em diclorometano (6,81 ml). À mistura foi adicionado ácido trifluoroacético (10 ml) e água (0,123 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A cromatografia em camada fina em 20% de acetato de etila/diclorometano indicou que a mistura de reação estava completa. Os solventes foram concentrados com um banho a 50 °C e vácuo doméstico. O material resultante foi dissolvido em acetato de etila e derramado em água. A mistura foi diluída adicionalmente com acetato de etila e água, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma mistura de NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em diclorometano e purificado em uma Grace Reveleris X2 MPLC utilizando uma coluna de gel de sílica Grace Reveleris 120 g eluindo com uma rampa de 30 minutos de 10 a 30% de acetato de etila/diclorometano.
O produto desejado contendo frações foi combinado, e os solventes foram concentrados para fornecer o composto do título. RMN de 1H indicou uma mistura de 8 para 1 de atropisômeros. A HPLC analítica desse material em um instrumento HP Agilent usando uma coluna de HPLC da Thermo Scientific (Hypersil Gold AQ, 3,0 um, 150 x 4,6 mm) e um gradiente de 30 minutos a partir de 10 a 90% de acetonitrila em um tampão de ácido trifluoroacético indicaram que o principal atropisômero era 87% do material com um tempo de retenção de 19,3 minutos e o atropisômero menor era 12% do material com um tempo de retenção de 19,8 minutos. O material bruto foi continuado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 817,2 (M+H)+.
EXEMPLO 1V (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-
METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0414]Um balão de fundo redondo de 250 ml equipado com uma barra de agitação foi carregado com o Exemplo 1U (1,96 g) e diclorometano anidro (160 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo, e foi adicionada 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (0,395 ml) através de uma seringa. A mistura foi agitada durante 25 minutos a 0 °C, e triacetoxiboro-hidreto de sódio (156 mg) foi adicionado como um sólido. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos a 0 °C, e foram adicionadas peneiras moleculares de 3 angstrom ativadas em pó (1,96 g). A mistura de reação foi agitada 2 horas a 0 °C e foi deixada agitar e aquecer lentamente até a temperatura ambiente durante a noite. LC/MS indicou um pico principal com uma massa que correspondia ao produto desejado. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com diclorometano e água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano e 10% de metanol/diclorometano. A camada aquosa foi neutralizada com uma mistura de NaHCO3 aquosa saturada e foi extraída mais uma vez com 10% de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e purificado em um Grace Reveleris X2 MPLC usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold com 750 g de eluição com um gradiente de 0 a 20% de metanol/diclorometano por 40 minutos. As frações misturadas foram purificadas em um Grace Reveleris X2 MPLC usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 330 g, eluindo com uma rampa de 0 a 15% de metanol/diclorometano por 40 minutos para coletar o composto do título adicional. O material de ambas as colunas foi combinado para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,61 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,17 (m, 7H), 7,04 (td, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,84 (dd, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,07 (ddq, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (dd, 2H), 3,50 (d, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,65-2,20 (m, 10H), 2,14 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). MS (ESI) m/z 928,4 (M+H)+.
EXEMPLO 1W ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0415]Um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação foi carregado com o Exemplo 1V (1,07 g). O material foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml). À mistura à temperatura ambiente foi adicionada água (5,00 ml), LiOH sólido (0,552 g) e metanol (1 ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. LC/MS indicou que a mistura de reação estava cerca de 60% completa. Mais 500 mg de LiOH foram adicionados juntamente com mais 1 ml de metanol e 2 ml de água. Após mais seis horas à temperatura ambiente, LC/MS indicou um pico principal com uma massa que correspondia ao produto desejado. A mistura de reação foi diluída com água, e foi adicionado acetato de etila. A mistura turva de duas fases foi agitada durante 10 minutos.
As camadas foram separadas. A camada aquosa tinha um pH de cerca de 9 e foi neutralizada para pH 7 com uma mistura aquosa saturada de NH4Cl. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma mistura de solução aquosa saturada de NH4Cl e com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano com cerca de 2% de metanol e purificado em um Grace Reveleris X2 MPLC usando uma coluna de sílica gel de 40 g Teledyne Isco RediSep® Rf gold eluindo com um gradiente durante 20 minutos de 10 a 40% de metanol/diclorometano e depois um gradiente durante 10 minutos de 40 a 60% de metanol/diclorometano. A maior parte do produto desejado eluiu durante o segundo gradiente. As frações que continham o produto desejado foram combinadas, e os solventes foram concentrados para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,54 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,03 (m, 3H), 6,90 (dd, 1H), 6,59 (m, 2H), 5,87 (dd, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 3,90-3,30 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 10H), 2,25 (s, 3H), 1,55 (s, 3H) MS (ESI) m/z 900,42 (M+H)+.
EXEMPLO 2 ÁCIDO (5R)-21-(4-FLUOROFENIL)-8-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-13-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-5,6,13,14-TETRA-HIDRO- 12H-15,20-ETENO-11,7-(METENO)-4-OXA-22-TIA-1,3,13- TRIAZABENZO[16,17]CICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-5-CARBOXÍLICO EXEMPLO 2A 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-
3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL))(2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0416]A uma mistura do Exemplo 1P (1,2 g) em dicloroetano (10 ml) foi adicionada 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (359 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (800 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e foi resfriada bruscamente pela adição de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (200 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio. A filtração e a concentração do filtrado forneceram um resíduo, o qual foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 ml). Foi adicionado di-terc-butildicarbonato (0,45 g), seguido por uma quantidade catalítica de 4-N,N- dimetilaminopiridina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. LC/MS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a concentração do filtrado proporcionaram um resíduo, que foi purificado por cromatografia em sílica gel em uma coluna Grace Reveleris X2 MPLC e Grace Reveleris 80 g de sílica gel, eluindo com 5% de amônio 7N em metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 972,0 (M+H)+.
EXEMPLO 2B 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)-2-((6-(4-FLUOROFENIL)-5-(4-FORMILNAFTALEN-1-
IL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0417]Ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico (24 mg), Exemplo 2A (98 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II)(7,15 mg) e carbonato de potássio (42 mg) foram colocados em um frasco de 20 ml. Foram adicionados tetra-hidrofurano (8 ml) e água (3ml), e a mistura de reação foi purgada com argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante um fim de semana. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 ml), lavado com água e salmoura e seco sobre sulfato de sódio. A filtração e a concentração forneceram o composto do título, o qual foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1046,43 (M+H)+.
EXEMPLO 2C ÁCIDO (5R)-21-(4-FLUOROFENIL)-8-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-13-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-5,6,13,14-TETRA-HIDRO- 12H-15,20-ETENO-11,7-(METENO)-4-OXA-22-TIA-1,3,13- TRIAZABENZO[16,17]CICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-5-CARBOXÍLICO
[0418]O Exemplo 2B (120 mg) foi dissolvido em diclorometano e ácido trifluoroacético (10 ml, 1:1). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. LC/MS mostrou que a desproteção estava completa. Os solventes foram evaporados a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 ml). A mistura foi lavada com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. A concentração do filtrado proporcionou um resíduo, o qual foi dissolvido em diclorometano (20 ml). Foi adicionado sulfato de magnésio (anidro, 2,0 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (140 mg). A mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi dividida entre mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. A concentração do filtrado proporcionou um resíduo, o qual foi dissolvido em tetra-hidrofurano/metanol/água (2:1:1, 10 ml). Foi adicionada água de LiOH (300 mg). A mistura foi agitada durante 4 horas até LC/MS mostrar que a saponificação estava completa. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 ml) e água (5 ml) e acidificado com ácido trifluoroacético. A mistura foi filtrada e carregada em uma HPLC Gilson (Phenomenex®, 250 x 50 mm, coluna C-18). A coluna foi eluída com acetonitrila em água a 20 a 85% (ácido trifluoroacético a 0,1%) em 35 minutos para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,74 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55-7,43 (m, 5H), 7,38 (t, 1H), 7,24-7,13 (m, 4H), 7,05 (dt, 4H), 6,56 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,10 (q, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,50 (m, 10H) MS (ESI) m/z 902,2 (M+H)+.
EXEMPLO 3 ÁCIDO (7R,20S)-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-18,19-DIMETIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 3A 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-
IL)METOXI)FENIL)-2-((6-(4-FLUOROFENIL)-5-(4-FORMIL-2,3- DIMETILFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0419]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2B substituindo o ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico pelo ácido (4-formil-2,3- dimetilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 1024,32 (M+H)+.
EXEMPLO 3B ÁCIDO (7R,20S)-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-18,19-DIMETIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0420]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2C substituindo o Exemplo 2B pelo Exemplo 3A. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,77 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,28 (ddd, 3H), 7,15 (td, 3H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,32-5,14 (m, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71- 2,91 (m, 5H), 2,79 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). MS (ESI) m/z 880,2 (M+H)+.
EXEMPLO 4 ÁCIDO (7R,20S)-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZINA-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 4A
3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)-2-((6-(4-FLUOROFENIL)-5-(4-FORMIL-2- METILFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0421]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2B substituindo o ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico pelo ácido (4-formil-2- metilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 1.010,22 (M+H)+.
EXEMPLO 4B ÁCIDO (7R,20S)-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZINA-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0422]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2C substituindo o Exemplo 2B pelo Exemplo 4A. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,71 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,58-7,43 (m, 3H), 7,38-7,25 (m, 4H), 7,23-7,08 (m, 7H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,62- 6,56 (m, 1H), 5,93 (dd, 1H), 5,25-5,07 (m, 3H), 4,62-4,26 (m, 5H), 3,74 (d, 13H), 3,69-2,97 (m, 18H), 2,80 (s, 4H), 2,34 (s, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (ESI) m/z 866,2 (M+H)+.
EXEMPLO 5 ÁCIDO (7R,20S)-18,19-DIFLUORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
EXEMPLO 5A 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)-2-((5-(2,3-DIFLUORO-4-FORMILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0423]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2B substituindo o ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico pelo ácido (2,3-difluoro-4- formilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 1.032,33 (M+H)+.
EXEMPLO 5B ÁCIDO (7R,20S)-18,19-DIFLUORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0424]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2C substituindo o Exemplo 2B pelo Exemplo 5A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,62 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,22-7,12 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,03 (td, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,41-6,31 (m, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,22-5,06 (m, 2H), 4,41 (d, 1H), 4,09-3,82 (m, 7H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H), 3,18 (d, 5H), 2,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 888,1 (M+H)+.
EXEMPLO 6 ÁCIDO (7R,20S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-18-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-
13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 6A 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)-2-((5-(2-CLORO-4-FORMIL-3-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0425]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2B substituindo o ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico pelo ácido (2-cloro-4-formil-3- metilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 1.044,72 (M+H)+.
EXEMPLO 6B ÁCIDO (7R,20S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-18-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0426]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2C substituindo o Exemplo 2B pelo Exemplo 6A. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,62-8,56 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,19-7,10 (m, 3H), 7,08-6,94 (m, 2H), 6,80 (t, 2H), 6,55-6,40 (m, 2H), 5,83 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,42 (d, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H), 3,39- 2,91 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ESI) m/z 900,2 (M+H)+.
EXEMPLO 7 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-OXO-
16-[2-(PIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,16-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 7A 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(METILTIO)PIRIMIDINA
[0427]Um balão de fundo redondo de três tubuladuras, seco, de 1 litro e equipado com uma barra de agitação e uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM) foi carregada com metóxido de sódio sólido (24,95 g) sob nitrogênio à temperatura ambiente. O balão foi resfriado em um banho de água com gelo NaCl, à medida que foi adicionado metanol anidro (257 ml). A temperatura interna monitorada por J-KEM indicou um aumento de temperatura de cerca de 7 °C após a adição do metanol. A pasta fluida incolor resultante foi resfriada a cerca de 3,6 °C. À mistura foi adicionada em porções tioureia (26,4 g) ao longo de cerca de 5 minutos. A adição foi levemente endotérmica com a temperatura caindo para 2,4 °C. A mistura de reação foi agitada por 60 minutos a cerca de 1,0 °C. À mistura a 1,6 °C foi adicionado (E)-4-(dimetilamino)-1,1- dimetoxibut-3-en-2-ona (40 g) gota a gota através de um funil de adição. A adição levou cerca de 10 minutos, e foi observado um leve aumento de temperatura de 1,6 °C para 3,6 °C. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura de reação foi aquecida a cerca de 65 °C. Após três horas de aquecimento, a cromatografia em camada fina em 5% de metanol/diclorometano indicou que a mistura de reação estava quase completa. A mistura de reação foi aquecida por mais uma hora. O bloco de aquecimento foi removido, e a reação foi resfriada em um banho de gelo a cerca de 3,5 °C. Adicionou-se iodometano (19,49 ml) gota a gota através de um funil de adição. A temperatura subiu para 9,4 °C, e a adição levou cerca de 10 minutos. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e o material coletado foi lavado com metanol adicional. Os solventes foram concentrados, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo com éter dietílico. Os extratos combinados foram secos com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi misturado em diclorometano/heptano a 1:1 e vertido sobre o topo de uma camada de sílica (cerca de 1,4 l de sílica) que foi equilibrada em um funil de Buchner poroso com 3 l com acetato de etila/heptano a 10%. O composto do título foi eluído com 10% a 20% a 30% de acetato de etila em heptano. As frações puras do composto do título foram recolhidas e concentradas para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,66 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,31 (s, 6H), 2,50 (s, 3H). MS (DCI) m/z 200,9 (M+H)+.
EXEMPLO 7B (2-(METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0428]Um balão de 2 l equipado com uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM) e barra de agitação foi carregado com o Exemplo 7A (17,4 g). Adicionou-se à mistura à temperatura ambiente uma mistura de HCl aquosa 2N (261 ml). A adição foi ligeiramente exotérmica. A mistura foi aquecida a 60 °C durante três horas. O aquecimento foi interrompido, e, como a mistura de reação foi resfriada a 37 °C, foi adicionado 1,4-dioxano (260 ml). A mistura foi resfriada a -9,7 °C em um banho de gelo/metanol. NaOH em pó (19,11 g) foi adicionado em porções durante cerca de uma hora. A temperatura subiu para cerca de 1,3 °C durante a adição. A mistura de reação foi agitada até todo o NaOH sólido estar dissolvido (o pH era de cerca de 2 nesse momento).
Adicionou-se uma mistura de NaOH (aquoso 1 N) em porções de 10 ml até o pH estar em torno de 8 por papel de pH. A temperatura subiu para 4,3 °C durante a adição. A mistura de reação foi deixada resfriar até -0,9 °C, e adicionou-se NaBH4 sólido (6,57 g) à mistura em porções ao longo de cerca de 5 minutos, durante os quais a temperatura da reação subiu para 4,5 °C. A mistura de reação foi deixada agitar no banho frio por 1 hora. À mistura de reação foram adicionados 100 ml de metanol/diclorometano a 30%. A mistura de duas fases foi agitada durante cerca de 15 minutos. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com 100 ml de metanol/diclorometano a 30%. A cromatografia em camada fina da camada aquosa ainda indicava que o produto desejado permaneceu. Outros 100 ml de metanol/diclorometano a 30% foram adicionados à camada aquosa, e a mistura bifásica foi agitada durante a noite. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com 100 ml de metanol/diclorometano a 30%. A cromatografia em camada fina da camada aquosa ainda indicava algum produto desejado. Foi adicionada salmoura à camada aquosa, e foram adicionados 100 ml de metanol/diclorometano a 40%. A mistura bifásica foi agitada durante duas horas.
As camadas foram separadas, e os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O material bruto foi pré-absorvido em 50 g de sílica gel e purificado em um Grace Reveleris X2 MPLC usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 220 g, eluindo com um gradiente a 0% a 40% em 30 minutos de acetato de etila/diclorometano. As frações puras foram combinadas e concentradas para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,61 (d, 1H), 7,25 (dt, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,50 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). MS (DCI) m/z 156,9 (M+H)+.
EXEMPLO 7C 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(METILSULFONIL)PIRIMIDINA
[0429]O Exemplo 7B (117 g) foi dissolvido em 1 l de metanol e carregado em um balão de fundo redondo de 5 l totalmente revestido, conectado a um circulador Huber 230 e ajustado com agitação no topo e um termopar. Água (1 l) foi adicionada, e a temperatura foi ajustada para 0 °C. Quando a temperatura da reação atingiu cerca de 2,0 °C, Oxone® (peroximonossulfato de potássio , 467 g) foi adicionado em porções durante cerca de 20 minutos, observando um aumento leve e facilmente controlado da temperatura (2 a 3 °C, reação). A pasta fluida foi agitada durante a noite a 0 °C. A temperatura do reator foi aumentada para 20 °C, e o metanol foi removido (bulbo a bulbo) a vácuo, aumentando a temperatura do balão para 40 °C, coletando cerca de 750 ml de metanol em um balão de recebimento resfriado de gelo seco/acetona. A pasta fluida restante foi filtrada através de papel. O material foi lavado duas vezes com diclorometano, e o filtrado bifásico foi separado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados por evaporação rotativa para se obter o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,16 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 6H). MS (ESI) m/z 250,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 7D 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDINA
[0430]Exemplo 7C (128 g), carbonato de potássio (152 g) e acetonitrila (1.837 ml) foram combinados em um balão de fundo redondo de 5 l equipado com agitação mecânica, JKEM/termopar, condensador de refluxo e um fluxo leve de nitrogênio. Foi adicionado 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (35,5 ml) puro, e a mistura de reação foi aquecida a 58 °C durante a noite. Adicionou-se 40 g adicionais de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, e a mistura foi aquecida a 80 °C de novo durante a noite. A cromatografia em camada fina indicou uma única mancha (acetato de etila:heptanos a 1:1) com apenas um pouco de material de partida restante. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi filtrada.
O filtrado foi tratado com carvão vegetal, agitado por 60 minutos, filtrado através de um tampão de terra de diatomáceas e concentrado por evaporação rotativa.
O resíduo foi passado através de um tampão de sílica gel (1,5 l de sílica gel), usando acetato de etila:heptanos (1:1) para eluir. As frações recolhidas foram concentradas por evaporação rotativa para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,68 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,34 (d, 6H), 2,98-2,73 (m, 2H). MS (DCI) m/z 267,0 (M+H)+.
EXEMPLO 7E (2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0431]O Exemplo 7D (137 g, 515 mmol) e acetonitrila (1,715 l) foram combinados em um balão de fundo redondo de 5 l. Foi adicionado HCl aquoso (2 N, 1 l), e a mistura foi agitada a 60 o C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, alcançando uma temperatura interna de cerca de 5 °C, e 2 N de NaOH aquoso (0,901 l) foram adicionados, seguido de K2CO3 sólido até que o pH era aproximadamente 8. Adicionou-se boro-hidreto de sódio em porções. Após 1 hora, um único pico por LC/MS indicou a formação do produto. Foi adicionado acetato de etila (1 l), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (três vezes). Carvão e MgSO 4 foram adicionados às as camadas orgânicas combinadas, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de um pequeno tampão de sílica para remover grande parte da cor. O filtrado foi concentrado para gerar material grosso, que foi moído e engarrafado para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,45 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H), 4,58 (t, 2H), 3,67 (t, 1H), 2,76- 2,51 (m, 2H). MS (DCI) m/z 223,0 (M+H)+.
EXEMPLO 7F 2-ACETOXI-3-(5-BROMO-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0432]O Exemplo 7F foi feito de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1L substituindo o Exemplo 7E pelo Exemplo 1G. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,68 (d, 1H), 7,52-7,36 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,25-5,10 (m, 3H), 4,54 (t, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,93-2,72 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). MS (ESI-) m/z 534,9 (M+H)+.
EXEMPLO 7G 4-BROMO-2-CLORO-3-METILANILINA
[0433]A uma mistura de 2-cloro-3-metilanilina (1,83 g) e acetato de amônio (100 mg) em acetonitrila (64,6 ml), foi adicionada N-bromossuccinimida (2,42 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, como indicado por cromatografia em camada fina, a mistura foi concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel de 80 g de ouro Teledyne Isco RediSep® Rf (eluindo com acetato de etila/heptano a 0 a 30%)
forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 222,3 (M+H)+.
EXEMPLO 7H 2-CLORO-3-METIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN- 2-IL)ANILINA
[0434]A um balão de 25 ml foi adicionado acetato de potássio (2,44 g), e o vaso foi capeado com septo e aquecido a 100 °C sob alto vácuo por 1 hora.
Após resfriamento até à temperatura ambiente, bis(pinacolato)diboro (4,22 g), Exemplo 7G (1,83 g), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenila (0,119 g) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paládio (II) (0,196 g) foram rapidamente adicionados. O vaso foi capeado novamente, evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. O 2-metiltetra- hidrofurano desgaseificado recentemente (83 ml; borbulhou-se nitrogênio através do solvente por 30 minutos antes da adição) foi introduzido por meio de uma seringa. A mistura de agitação foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes novamente. A mistura foi agitada a 75 °C durante 6 horas e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um leito de terra de diatomáceas, eluída com 20 ml de acetato de etila e concentrada em sílica gel.
A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo comacetato de etila/heptano a 0 a 30%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 268,2 (M+H)+.
EXEMPLO 7I 2-ACETOXI-3-(5-ALIL-2-((2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN- 4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0435]Um balão de fundo redondo equipado com uma barra de agitação e um condensador de refluxo foi carregado com o Exemplo 7F (2 g), complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (0,458 g) e fluoreto de césio (2,55 g). O balão foi capeado com um septo e aspergido com nitrogênio. Foi adicionado tetra-hidrofurano anidro desgaseificado seguido de 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,57 g). A mistura foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes, agitada a 75 °C por 4 horas e resfriada de volta à temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada através de uma camada de terra de diatomácea de 2,54 centímetros (uma polegada) de espessura, e o bolo do filtro foi lavado com 200 ml de acetato de etila. O filtrado foi concentrado em sílica gel, e a purificação por cromatografia flash em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 120 g (eluindo com acetato de etila/heptano a 10 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 497,2 (M+H)+.
EXEMPLO 7J ÁCIDO (R)-2-(3-(2-ACETOXI-3-ETOXI-3-OXOPROPIL)-4-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)ACÉTICO
[0436]A uma mistura do Exemplo 7I (1,51 g) em tetracloreto de carbono (18,1 ml) e acetonitrila (18,1 ml) à temperatura ambiente foi adicionado tri-hidrato de cloreto de rutênio (III) (0,119 g) e periodato de sódio (3,25 g) como uma mistura em água (27,2 ml). A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura foi diluída com 50 ml de água, vertida em um funil de separação e extraída com três porções de 50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em sílica gel. Purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120 g (eluindo com solvente A = acetato de etila:etanol a 2:1 e solvente B = heptano; A para B a 10 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 515,2 (M+H)+.
EXEMPLO 7K 2-ACETOXI-3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0437]O Exemplo 7J (500 mg) foi adicionado a um recipiente utilizável em micro-ondas de 25 ml e foi tratado com 3 ml de acetoacetato de terc-butila.
Foi adicionado ácido sulfúrico (10 µl de). O balão foi capeado, e a mistura foi agitada a 40 °C durante 48 horas. Após resfriamento até -10 °C, a tampa foi removida e a mistura foi concentrada, redissolvida em diclorometano e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com acetato de etila/heptano a 10 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 571,2 (M+H)+.
EXEMPLO 7L 3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2- HIDROXIPROPANOATO DE (R)-ETILA
[0438]A uma mistura do Exemplo 7K (0,2 g) em etanol (2,29 ml) foi adicionado carbonato de potássio anidro (0,194 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em um funil de separação contendo água (30 ml) e foi extraída com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com acetato de etila/heptano a 0 a 70%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 529,3 (M+H)+.
EXEMPLO 7M 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(2-(TERC-BUTOXI))-2-OXOETIL)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0439]A um balão de fundo redondo de 50 ml contendo o Exemplo 7L (135 mg) foi adicionado o Exemplo 1D (114 mg), carbonato de césio (283 mg) e terc-butanol (2,5 ml). O frasco foi capeado, e a mistura foi agitada a 65 °C durante 2 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para remover a maior parte do terc-butanol. O resíduo foi redissolvido em acetato de etila (25 ml) e vertido em um funil de separação. A mistura resultante foi lavada com água e salmoura aquosa saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 12 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com de acetato de etila/heptano a 0 a 50%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 835,1 (M+H)+.
EXEMPLO 7N 2-((5-((1S)-4-AMINO-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-
OXOETIL)-2-((2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0440]Um recipiente utilizável em micro-ondas de 20 ml, equipado com barra de agitação e septos, foi carregado com o Exemplo 7M (50 mg), Exemplo 7H (20,8 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (4,24 mg) e carbonato de césio (58,5 mg). O navio foi capeado e evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Introduziu-se tetra-hidrofurano desgaseificado recentemente (0,6 ml) seguido de água (0,15 ml), e a mistura de reação foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes novamente, com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em um funil de separação e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 12 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com acetato de etila/heptano a 10 a 80%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 896,2 (M+H)+.
EXEMPLO 7O ÁCIDO 2-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-AMINO-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-ETOXI-3-OXOPROPIL)- 4-((2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)ACÉTICO
[0441]O Exemplo 7N (17,5 mg) foi dissolvido em 0,5 ml de diclorometano, e foram adicionados 0,5 ml de trifluoroacético. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 75 minutos e concentrada para fornecer o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 839,9 (M+H)+.
EXEMPLO 7P (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-OXO-10-{[2- (3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0442]O Exemplo 7O (16,8 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridio-3-oxido (11,4 mg, HATU), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,3 mg, HOBT), 4-dimetilaminopiridina (0,2 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (21 µl) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de diclorometano e carregado em uma placa de cromatografia preparativa em camada fina 0,5 mm de espessura e de 20 x 20 cm (eluindo com acetato de etila/heptano a 75%) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 822,1 (M+H)+.
EXEMPLO 7Q (7R,20S)-16-{2-[4-(TERC-BUTOXICARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}- 18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0443]Um frasco de 4 ml equipado com barra de agitação e septo foi carregado com o Exemplo 7P (9,5 mg), 4-(2-bromometil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6,8 mg) e carbonato de césio (11,3 mg). Adicionou-se N,N-
dimetilformamida (116 µl), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação como indicado por LC/MS (aproximadamente 30 minutos), a mistura foi vertida em água e extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em camada fina preparativa (0,5 mm de espessura, 20x 20 cm, eluindo com acetato de etila a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 1034,4 (M+H)+.
EXEMPLO 7R ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-OXO- 16-[2-(PIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,16-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0444]O Exemplo 7Q (11 mg) foi dissolvido em 0,5 ml de diclorometano e foi tratado com 0,5 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e foi concentrada. O resíduo bruto foi dissolvido em 0,3 ml de tetra-hidrofurano, e 0,3 ml de LiOH aquoso (1 molar) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos, e a mistura aquosa foi acidificada com poucas gotas de ácido trifluoroacético. Adicionou-se acetonitrila à mistura para solubilizar o material, e a mistura resultante foi purificada diretamente em uma coluna de preparação de fase reversa da Gilson LC (coluna Zorbax, C-18, 250 x 2,54, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água; B: Ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrila; gradiente de B para A a 10 a 100%) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,15 (s, 3H), 2,70-2,90 (m, 3H), 2,92-3,21 (m, 7H), 3,33 (q, 2H), 3,70 (dd, 1H), 4,06 (s, 4H), 4,30-4,38 (m, 1H), 4,53 (t, 2H), 5,12-5,24 (m, 2H), 5,94 (d, 1H), 6,42 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15-7,24 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,85 (s, 2H). LC/MS (APCI) m/z 906,2 (M+H)+.
EXEMPLO 8 ÁCIDO (7R,20S)-18-FLUORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METOXI-10- {[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 8A 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)-2-((5-(3-FLUORO-4-FORMIL-2-METOXIFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0445]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2B substituindo o ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico por 2-fluoro-3-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído. MS (ESI) m/z 1044,33 (M+H)+.
EXEMPLO 8B ÁCIDO (7R,20S)-18-FLUORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METOXI-10- {[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0446]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2C substituindo o Exemplo 2B pelo Exemplo 8A. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,67-8,59 (m, 2H), 8,52 (d, 1H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,29-7,12 (m, 11H), 7,06 -7,00 (m, 1H), 6,93-6,78 (m, 3H), 6,46 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,96 (ddd, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,35-4,01 (m, 8H), 3,94 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 3,82-3,41 (m, 22H), 3,10 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 900,3 (M+H)+.
EXEMPLO 9 ÁCIDO (7R,20R)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0447]O Exemplo 7Q (36 mg) foi dissolvido em 0,5 ml de diclorometano e tratado com 0,5 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (696 µl), e adicionou-se uma mistura aquosa de formaldeído a aproximadamente 37% (10 µl) seguida por triacetoxiboro-hidreto de sódio (22,1 mg). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até a conclusão da reação como indicado por LC/MS (aproximadamente 30 minutos). Adicionou-se hidróxido de lítio aquoso (1 M, 696 µl) seguido de 0,2 ml de metanol, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos, e a mistura aquosa resultante foi acidificada por adição gota a gota de ácido trifluoroacético. Foi adicionada acetonitrila (1 ml) para dissolver o material, e a mistura foi purificada diretamente em HPLC de fase reversa Gilson (coluna
Zorbax, C-18, 250 x 2,54 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água; B: Ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrila; gradiente de B para A a 10 a 100%) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,13 (s, 3H), 2,57-2,72 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,98-3,11 (m, 2H), 3,12-3,25 (m, 4H), 3,30 (q, 2H), 3,69 (dd, 1H), 4,30 (dt, 1H), 4,51 (t, 2H), 5,10-5,21 (m, 2H), 5,93 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,13-7,23 (m, 4H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,76 (s, 1H). LC/MS m/z (APCI) m/z 920,2 (M+H)+.
EXEMPLO 10 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 10A 4-BROMO-2-CLORO-3-METILBENZALDEÍDO
[0448]A uma mistura do Exemplo 1R (4,5 g) em tetra-hidrofurano (27,0 ml) foram adicionados lentamente 50 ml de uma mistura de HCl aquoso a 1 molar, e a mistura foi refluxada por 4 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e água e repartida entre as duas fases. A camada aquosa foi removida, e a camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,53 (s, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 10,32 (s, 1H).
EXEMPLO 10B 4-BROMO-2-CLORO-3-METILBENZIL(2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0449]A uma mistura do Exemplo 10A (265 mg) em diclorometano (12 ml) com 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (195 mg) foi adicionado ácido acético (0,325 ml), cianoboro-hidreto de sódio (143 mg) e metanol (3,03 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (0,395 ml). A agitação foi continuada por mais duas horas. Foi adicionada trietilamina (1 ml). O material foi dissolvido após adição de metanol (5 ml). A mistura foi concentrada em sílica gel e purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com solvente A = acetato de etila:etanol a 2:1 com trietilamina a 3%; solvente B = trietilamina a 3% em heptano; de A para B a 0 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 462,2 (M+H)+.
EXEMPLO 10C 2-CLORO-3-METIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN- 2-IL)BENZIL(2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL)CARBAMATO DE TERC-
BUTILA
[0450]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7H substituindo o Exemplo 10B pelo Exemplo 7G. LC/MS (APCI) m/z 508,4 (M+H)+.
EXEMPLO 10D 3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-4- (((TERC-BUTOXICARBONIL))(2-(4-METILPIPERAZIN-1-
IL)ETIL)AMINO)METIL)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-
ETILA
[0451]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7N substituindo o Exemplo 10C pelo Exemplo 7H. LC/MS (APCI) m/z 1136,4 (M+H)+.
EXEMPLO 10E (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0452]O Exemplo 10D (74 mg) foi dissolvido em 1 ml de diclorometano e foi tratado com 1 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (6,5 ml) e cloridrato de hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridio-3-óxido (37,1 mg, HATU), adicionou-se sucessivamente hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (7,5 mg), 4-dimetilaminopiridina (0,8 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,23 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi concentrada em sílica gel e purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 12 g (eluindo com solvente A = metanol:água a 2:1; solvente B = etílico acetato; de A para B a 0 a 50%) proporcionou o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 962,3 (M+H)+.
EXEMPLO 10F ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0453]O Exemplo 10E (43,3 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,6 ml), e adicionou-se hidróxido de lítio aquoso a 1 molar (0,6 ml) seguido por 0,25 ml de metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada para remover os voláteis, e a mistura aquosa resultante foi acidificada com ácido trifluoroacético até o pH se aproximar de 1. O precipitado que se formou foi redissolvido adicionando 1 ml de acetonitrila. A mistura resultante foi purificada diretamente por HPLC de preparação de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrila; Gradiente de B para A a 10 a 100%) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,82 (s, 3H), 2,66-2,77 (m, 5H), 2,79- 2,91 (m, 5H), 3,10-3,18 (m, 5H), 3,20 -3,36 (m, 2H), 3,44 (d, 1H), 3,73-3,86 (m, 1H), 4,09-4,20 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,48-4,54 (m, 2H), 4,67 -4,83 (m, 2H), 4,87- 4,96 (m, 1H), 5,53-5,63 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,01-7,11 (m, 5H), 7,20-7,28 (m, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,47 (s, 1H). LC/MS (APCI) m/z 934,1 (M+H)+.
EXEMPLO 11 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[2-(4-
METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 11A 2-ACETOXI-3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-(ETIL(2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0454]Uma mistura do Exemplo 1 l (2,65 g), cloreto de 2-terc-butoxi-2- oxoetilzinco (0,5 molar em éter dietílico; 12 ml), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) (0,275 g) e 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc- butilfosfino)ferroceno (0,355 g, QPHOS) em tetra-hidrofurano anidro (14,7 ml) foi desgaseificado por borbulhamento de nitrogênio através da mistura por 3 minutos. A mistura foi agitada a 70 °C durante 90 minutos. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em um funil de separação e foi diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas, e a mistura orgânica foi lavada com água e salmoura aquosa saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com acetato de etila/heptano a 10 a 75%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 565,3 (M+H)+.
EXEMPLO 11B 3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-HIDROXIPROPANOATO DE (R)-ETILA
[0455]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7L substituindo o Exemplo 11A pelo Exemplo 7K. LC/MS (APCI) m/z 523,2 (M+H)+.
EXEMPLO 11C 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(2-(TERC-BUTOXI))-2-OXOETIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0456]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7M substituindo o Exemplo 11B pelo Exemplo 7L. LC/MS (APCI) m/z 831,1 (M+H)+.
EXEMPLO 11D 3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-4-(((TERC- BUTOXICARBONIL)(2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL)AMINO)METIL)-3- CLORO-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0457]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7N substituindo o Exemplo 11C pelo Exemplo 7M e substituindo o Exemplo 10C pelo Exemplo 7H. LC/MS (APCI) m/z 1130,4 (M+H)+.
EXEMPLO 11E ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO
[0458]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10E substituindo o Exemplo 11D pelo Exemplo 10D. LC/MS (APCI) m/z 956,3 (M+H)+.
EXEMPLO 11F ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0459]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 11E pelo Exemplo 10E. RMN de 1H (120 °C)(400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,82 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,81-2,95 (m, 5H), 3,10-3,21 (m, 4H), 3,23-3,42 (m, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,76-3,86 (m, 1H), 4,09- 4,21 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,77-4,99 (m, 3H), 5,60-5,65 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,99-7,13 (m, 7H), 7,18- 7,26 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,51-7,58 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,66 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 928,3 (M+H)+.
EXEMPLO 12 ÁCIDO (7R,21R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0460]O composto do título foi obtido durante a síntese do Exemplo 11F e foi isolado por HPLC de preparação de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C- 18, 250 x 2,54, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrila; gradiente de B para A a 10 a 100%). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,25 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,69-2,79
(m, 5H), 2,79-2,89 (m, 4H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,08-3,18 (m, 4H), 3,37-3,49 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,79 (d, 1H), 3,97-4,09 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,00-5,17 (m, 2H), 6,16 (dd, 1H), 6,20-6,28 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98-7,08 (m, 3H), 7,08-7,15 (m, 3H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,53 (dt, 1H)), 8,44 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H). LC/MS (APCI) m/z 928,3 (M+H)+.
EXEMPLO 13 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 13A 2-((5-((1S)-4-AMINO-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2- OXOETIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0461]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7N substituindo o Exemplo 11C pelo Exemplo 7M. LC/MS (APCI) m/z 890,3 (M+H)+.
EXEMPLO 13B ÁCIDO 2-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-AMINO-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-ETOXI-3-OXOPROPIL)- 4-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)ACÉTICO
[0462]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7O substituindo o Exemplo 13A pelo Exemplo 7N. LC/MS (APCI) m/z 834,2 (M+H)+.
EXEMPLO 13C (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-OXO-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0463]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7P substituindo o Exemplo 13B pelo Exemplo 7O. LC/MS (APCI) m/z 816,2 (M+H)+.
EXEMPLO 13D (7R,20S)-16-{2-[4-(TERC-BUTOXICARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}- 18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-15-OXO-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0464]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7Q substituindo o Exemplo 13C pelo Exemplo 7P. LC/MS (APCI) m/z 1.028,4 (M+H)+.
EXEMPLO 13E ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0465]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 9 substituindo o Exemplo 13D pelo Exemplo 7Q. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,12 (s, 3H), 2,75 (s, 5H), 2,96-3,52 (m, 12H), 3,64-
3,74 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,31 (dt, 1H), 5,18-5,29 (m, 2H), 5,93 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,38- 7,44 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,53 (dd, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,84 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 914,3 (M+H)+.
EXEMPLO 14 ÁCIDO (7R)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-OXO-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0466]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 13C pelo Exemplo 10E. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,17 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,51-3,57 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 5,17-5,30 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,33 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,98-7,29 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,21 (s, 1H). LC/MS (APCI) m/z 788,1 (M+H)+.
EXEMPLO 15 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-16-[3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPIL]-15-OXO-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H- 17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 15A (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-16-[3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPIL]-15-OXO-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-
17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0467]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7Q substituindo o Exemplo 13C pelo Exemplo 7P e substituindo o diidrobrometo de brometo de 3-(N-metilpiperazina)propila por 4-(2-bromometil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila. LC/MS (APCI) m/z 956,3 (M+H)+.
EXEMPLO 15B ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-16-[3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPIL]-15-OXO-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H- 17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0468]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 15A pelo Exemplo 10E. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,64-1,79 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,88-3,63 (m, 14H), 3,66-3,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,11 (dt, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,95 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,98- 7,09 (m, 2H), 7,09-7,19 (m, 4H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,34-7,49 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,84 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 928,2 (M+H)+.
EXEMPLO 16 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-17-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-16-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA-HIDRO- 15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
EXEMPLO 16A 2-(BENZILAXI)-5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)BENZALDEÍDO
[0469]Um balão de fundo redondo de 2 l foi carregado com 2,5-di- hidroxibenzaldeído (30 g), imidazol (29,6 g) e diclorometano (543 ml). O balão foi colocado em um banho de água, e foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano sólido (32,7 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, momento em que a cromatografia em camada fina indicou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi vertida em um funil de separação com 200 ml de água. A mistura bifásica foi agitada, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com 100 ml de diclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada, e o material foi utilizado na etapa seguinte. Um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 1 l equipado com uma sonda de temperatura interna, um condensador de refluxo e uma barra de agitação foi carregado com 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxibenzaldeído (45 g, 178 mmol) em acetona (297 ml). K2CO3 sólido (27,1 g) foi adicionado seguido por adição gota a gota de brometo de benzila puro (21,21 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e aquecida a 55 °C. A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois vertida sobre água fria (200 ml). A mistura foi então transferida para um funil de separação de 1 l. O produto em bruto foi extraído com acetato de etila (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel sobre uma coluna de 330 g em um sistema Grace Reveleris (gradiente de eluição de acetato de etila/heptanos a 0 a 5%). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas a vácuo para obter o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 10,35 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,11 (d,, 1H), 5,21 (s, 2H), 0,93 (s, 10H), 0,16 (s, 7H).
EXEMPLO 16B 2-ACETOXI-3-(2-(BENZILAXI)-5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)FENIL)ACRILATO DE (E)/(Z)-ETILA
[0470]Em um balão de Erlenmeyer de 50 ml de 2-acetoxi-2- (dietoxifosforil)-acetato de etila (37,1 g) foi pesado e seco sobre MgSO4 anidro.
A mistura foi filtrada sobre um leito de 1,27 centímetro (0,5 polegada) de sílica e lavada com tolueno (50 ml) em um balão de fundo redondo de 1 l. A mistura de tolueno foi concentrada e 200 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados, seguido de Cs2CO3 (42,8 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Foi adicionada uma mistura de tetra-hidrofurano (15 ml + 50 ml de lavagem) do Exemplo 16A (15 g), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 66 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi transferido para um funil de separação com 200 ml de água. As camadas foram separadas.
A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 × 100 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel sobre uma coluna de 330 g em um sistema Grace Reveleris (gradiente de eluição de acetato de etila/heptanos a 0 a 10%). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas a vácuo para obter o composto do título como uma mistura E/Z inseparável. A razão E/Z foi considerada inconsequente para a etapa subsequente. RMN de 1H do isômero Z (tentativamente atribuído): RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,63 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,23 (t, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,16 (s, 6H). RMN de 1H do isômero E (tentativamente atribuído): RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,48-7,29 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,03 (t, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). MS (ESI) m/z 488,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 16C 2-ACETOXI-3-(2-(BENZILAXI)-5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0471]Um reator de aço inoxidável Parr de 100 ml foi carregado com metanol desgaseificado (37,5 ml) e o Exemplo 16B (10,5 g). Em uma caixa de luvas cheia de nitrogênio, um frasco foi carregado com trifluorometanossulfonato de (1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) (0,45 g), e metanol desgaseificado (4 ml) foi adicionado. A mistura de catalisador foi capeada e trazida para fora do porta-luvas e adicionada ao reator através de uma seringa. A mistura de reação foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 35 °C por 8 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado. O material bruto foi purificado em um tampão de sílica com acetato de etila/heptanos a 20% como eluente. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para obter o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,48-7,43 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,72-6,66 (m, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,09-5,00 (m, 2H), 4,03 (qd, 2H), 3,16 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 1,97
(s, 3H), 1,07 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). MS (DCI) m/z 490,2 (M+NH4)+. O excesso enantiomérico foi determinado da seguinte maneira: um frasco foi carregado com o Exemplo 16C (8 mg) e tetra-hidrofurano (1 ml). Uma mistura a 1 M de fluoreto de tetrabutil amônio foi adicionada em uma única porção. Após 5 minutos, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1 ml) e vertida sobre água (1 ml). A mistura bifásica foi vigorosamente agitada, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi removida através de uma pipeta. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. SFC analítico: metanol a 5 a 50%, coluna ChiralPak IC, tempo de retenção para o enantiômero R= 2,28 minutos, tempo de retenção para o enantiômero S = 2,08 minutos. O excesso enantiomérico da amostra foi determinado como> 99%.
EXEMPLO 16D 2-ACETOXI-3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2- HIDROXIFENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0472]O Exemplo 16C (10,2 g) em etanol (70 ml) foi adicionado a 5% de Pd/C (JM #9 úmido)(0,517 g) em uma garrafa de pressão de 250 ml. A mistura foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio (g) a 35 °C por 7,5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado para obter o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,08 (s, 1H), 6,68-6,60 (m, 1H), 6,59-6,49 (m, 2H), 5,09 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,02 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,11 (t, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). MS (ESI) m/z 399,8 (M+NH4)+. SFC analítico: metanol a 5 a 50%, coluna Whelk-O1 (S,S), tempo de retenção para o enantiômero R= 1,828 minutos, tempo de retenção para o enantiômero S = 1,926 minutos. O excesso enantiomérico da amostra foi determinado como> 99%.
EXEMPLO 16E (R)-2-ACETOXI-3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE
ETILA
[0473]A um balão de fundo redondo de 500 ml seco no forno foi adicionado o Exemplo 16D (8 g), trifenilfosfina (10,97 g), o Exemplo 7E (5,58 g) e tetra-hidrofurano (105 ml). A mistura de reação foi colocada em um banho de gelo. Quando a reação foi resfriada a 3 °C de temperatura interna, E)-N,N,N’,N’- tetrametiladiazeno-1,2-dicarboxamida sólido (7,20 g) foi adicionado (sem exotermia observada), e a mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente durante a noite. Após cerca de 2 minutos, foi observado um precipitado. Na manhã seguinte, a cromatografia em camada fina indicou consumo completo de material de partida. A mistura de reação foi transferida para um balão de fundo redondo de pescoço único de 500 ml e concentrada. Foi adicionado acetato de etila (100 ml), e a mistura foi agitada por cerca de 30 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o material bruto foi purificado no sistema Grace Reveleris usando uma coluna de 220 g de sílica usando acetato de etila/heptanos a 0 a 25%. As frações contendo produto puro foram combinadas e concentradas para obter o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,66 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,14 (dd, 1H), 5,09 (d 2H), 4,52 (t2H), 4,06 (qd, 2H), 3,23 (dd, 1H), 3,02 (dd1H), 2,81 (qt, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,10 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). MS (ESI) m/z 387,1 (M+H)+.
EXEMPLO 16F (R)-3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(3,3,3-
TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-
HIDROXIPROPANOATO DE ETILA
[0474]A uma mistura do Exemplo 16E (3,2 g) em etanol (60 ml) foi adicionado carbonato de potássio anidro (3,015 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente e foi monitorada por LC/MS. Após 2 horas, LC/MS mostrou consumo completo de material de partida com um pico principal consistente com o produto desejado. A mistura foi vertida em água (100 ml), e a mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LC/MS (APCI) m/z 545,0 (M+H)+.
EXEMPLO 16G 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0475]A um balão de fundo redondo de 250 ml contendo o Exemplo 16F (2,97 g) foi adicionado o Exemplo 1D (1,873 g), carbonato de césio (5,33 g) e terc-butanol (50 ml). O balão foi capeado, e a mistura foi agitada a 65 °C durante 2 horas. A mistura foi vertida em um funil de separação e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (acetato de etila/heptanos a 0 a 30%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 853,2 (M+H)+.
EXEMPLO 16H 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-HIDROXI-2-((2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0476]O Exemplo 16G (2,440 g) foi absorvido em tetra-hidrofurano (24 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. Adicionou-se gota a gota fluoreto de tetrabutilamônio (5,73 ml, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura de reação foi vertida em uma ampola de decantação e diluída com acetato de etila e água:mistura saturada de NH4Cl a 1:1. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (acetato de etila em hexanos a 0 a 30%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 739,2 (M+H)+.
EXEMPLO 16I 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(2-(TERC-BUTOXI))-2-OXOETOXI)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0477]O Exemplo 16H (1.000 mg) com carbonato de césio (884 mg) em N,N-dimetilformamida (9 ml) foi agitado vigorosamente a 0 °C e foi tratado com bromoacetato de terc-butila (0,238 ml). O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi vertida em um funil de separação e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água (duas vezes) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (acetato de etila/heptano a 0 a 30%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 853,3 (M+H)+.
EXEMPLO 16J 2-((5-((1S)-4-AMINO-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2- OXOETOXI)-2-((2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0478]O Exemplo 16I (300 mg), o Exemplo 7H (123 mg), bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (24,94 mg) e carbonato de césio (344 mg) foram colocados em um frasco de pressão de 25 ml, e a mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. Adicionou-se tetra- hidrofurano (3,0 ml) e água (0,75 ml) por meio de seringa, e a mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 40 °C por 3 horas. À mistura foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado com purificação por cromatografia flash em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (acetato de etila em hexanos a 5 a 50%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 912,2 (M+H)+.
EXEMPLO 16K ÁCIDO (3-[(2R)-2-{[5-((1S)-4-AMINO-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDINA-4-IL]OXI}-3-ETOXI-3-OXOPROPIL]- 4-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-
IL]METOXI}FENOXI)ACÉTICO
[0479]O Exemplo 16J (80 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,5 ml), e foi adicionado 0,5 ml de ácido trifluoroacético. Após 3 horas, a mistura foi concentrada. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 856,2 (M+H)+.
EXEMPLO 16L (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-OXO-10-{[2- (3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA- HIDRO-15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1, 2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0480]Exemplo 16K (51,4 mg) foi dissolvido em diclorometano (6 ml).
hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridinio-3-óxido (34,2 mg, HATU), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,89 mg), 4-dimetilaminopiridina (7,3 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,062 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias.
A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Os orgânicos foram separados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (acetato de etila/heptanos a 10 a 100%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 838,1 (M+H)+.
EXEMPLO 16M (7R,21S)-17-{2-[4-(TERC-BUTOXICARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}- 19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA-HIDRO- 15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17-
TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0481]O Exemplo 16L (67,1 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,8 ml). Dissolveu-se 4-(2-bromoetil)piperazina-1-carboxilato (35,2 mg) terc- butila e carbonato de césio (78,0 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. Os orgânicos foram separados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (acetato de etila/heptanos a 50 a 100%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z
1.050,3 (M+H)+.
EXEMPLO 16N (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-OXO-17-[2- (PIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA-HIDRO-15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)- 6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0482]O Exemplo 16M (90 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,7 ml).
Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,7 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. LC/MS mostrou conversão completa em um pico consistente com o produto desejado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 950,2 (M+H)+.
EXEMPLO 16O (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-17-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-16-OXO-10-{[2-(3,3,3-
TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA-HIDRO- 15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0483]O Exemplo 16N (69 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml) e foi adicionado formaldeído (18 mg) seguido de triacetoxiboro-hidreto de sódio (46 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e foi lavada com mistura de bicarbonato de sódio (0,1 M em água). Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 964,3 (M+H)+.
EXEMPLO 16P ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-17-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-16-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA-HIDRO- 15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0484]A uma mistura do Exemplo 16O (70,4 mg) em tetra-hidrofurano (0,50 ml) e metanol (0,50 ml) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (1,0 M em água) (1,10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada, dissolvida em N,N-dimetilformamida (1 ml) e acidificada com ácido trifluoroacético. A mistura foi purificada em HPLC de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, 5 a 90% de acetonitrila em água (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,76 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,28 (d, 1H),
7,20 (d, 1H), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,10 (t, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,11-4,98 (m, 2H), 4,83 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,42- 4,28 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,42-3,27 (m, 2H), 3,25-3,09 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 4H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,43-2,23 (m, 4H), 2,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 936,2 (M+H)+.
EXEMPLO 17 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-17-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA-HIDRO-15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)- 6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 17A 4-BROMO-2-CLORO-N-(2-CLOROETIL)-3-METILANILINA
[0485]A uma mistura agitada do Exemplo 7G (1,00 g) e cloroacetaldeído (0,691 ml) em 0,78 ml de HCl:metanol a 6 M a 1:1 em metanol em 10 ml) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (314 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia e foi concentrada. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com mistura de bicarbonato de sódio (1 M em água), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash 280 (acetato de etila/heptanos a 0 a 30%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 283,6 (M+H)+.
EXEMPLO 17B 2-CLORO-N-(2-CLOROETIL)-3-METIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)ANILINA
[0486]A um balão de 100 ml foi adicionado acetato de potássio (1,040 g). O balão foi capeado com septos e aquecido a 100 °C sob alto vácuo por 1 hora. Após resfriamento até à temperatura ambiente, bis(pinacolato)diboro (1,795 g), Exemplo 17A (1,00 g), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenila (50,5 mg) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2′- amino-1,1'-bifenil)]paládio (II) (83) foram rapidamente adicionados. O balão foi capeado e evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. O 2-metiltetra- hidrofurano desgaseificado recentemente (35 ml) (borbulhou-se nitrogênio através do solvente por 30 minutos antes da adição) foi introduzido por meio de uma seringa. A mistura de agitação foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes novamente. A mistura foi agitada a 65 °C durante 30 horas. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um leito de terra de diatomáceas e foi lavada com 100 ml de acetato de etila. O filtrado foi concentrado e foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (acetato de etila em heptanos a 0 a 30%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 329,8 (M+H)+.
EXEMPLO 17C 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-((2-CLOROETIL)AMINO)-2-METILFENIL))-6- (4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2- (3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0487]O Exemplo 16H (700 mg), o Exemplo 17B (407 mg), bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (67,2 mg) e carbonato de césio (928 mg) foram colocados em um frasco de 5 ml, desgaseificado e purgado com nitrogênio. À mistura, tetra-hidrofurano (6,0 ml) e água (1,5 ml) foram adicionados por meio de seringa, e o vaso de reação foi desgaseificado e purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 55 °C por 1 hora. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e lavada com acetato de etila.
Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (acetato de etila em hexanos a 5 a 60%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 860,1 (M+H)+.
EXEMPLO 17D (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA-HIDRO- 15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0488]Uma mistura do Exemplo 17C (550 mg), iodeto de sódio (96 mg) e carbonato de césio (416 mg) em N,N-dimetilformamida (55 ml) foi agitada a 45 °C durante 18 horas. À mistura foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (acetato de etila/heptanos a 0 a 40%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 824,1 (M+H)+.
EXEMPLO 17E L(7R,21S)-19-CLORO-17-(2-CLOROETIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-20- METIL-10-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}- 7,8,16,17-TETRA-HIDRO-15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2- TIA-3,5,17-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO
DE ETILA
[0489]A uma mistura de agitação do Exemplo 17D (115 mg) e cloroacetaldeído (0,035 ml) em 0,1 ml de HCl:metanol a 6 M 1:1 em metanol (1 ml) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (17,54 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com mistura de bicarbonato de sódio (1 M em água), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (acetato de etila em hexanos a 5 a 60%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 886,1 (M+H)+.
EXEMPLO 17F (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-17-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA-HIDRO-15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)- 6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0490]A uma mistura de agitação do Exemplo 17E (58 mg) em propiononitrila (0,5 ml) foram adicionadas 1-metilpiperazina (10,48 mg), iodeto de sódio (15,69 mg) e carbonato de sódio (11,09 mg). A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante a noite. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavada com etanol/metanol (10/1) e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 950,2 (M+H)+.
EXEMPLO 17G ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-17-[2-(4-
METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA-HIDRO-15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)- 6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0491]A uma mistura do Exemplo 17F (38,0 mg) em tetra-hidrofurano (0,40 ml), e metanol (0,40 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (0,60 ml, 1,0 M em água). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi concentrada, dissolvida em N,N-dimetilformamida (1 ml) e acidificada com ácido trifluoroacético. A mistura foi purificada em HPLC de Gilson prep (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila em água a 5 a 90% (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,73 (s, 1H), 8,62 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,24-7,11 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,06 (d2H), 4,53 (t, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,08-3,91 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,67-3,55 (m, 3H), 3,31-3,15 (m, 5H), 2,93-2,78 (m, 5H), 2,76 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 2,20 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 922,2 (M+H)+.
EXEMPLO 18 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-10-{[2- (3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7, -8,16,17-TETRA- HIDRO-15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0492]A uma mistura do Exemplo 17D (34 mg) em tetra-hidrofurano (0,50 ml), e metanol (0,50 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (0,619 ml, 1,0 M em água). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 ml) e acidificado com ácido trifluoroacético. A mistura foi purificada em uma HPLC preparativa de Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila a 5 a 90% em água (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para proporcionar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 12,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 6,95-6,67 (m, 4H), 5,99 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,42-4,27 (m, 1H), 3,97-3,81 (m, 2H), 3,76 (dd, 1H), 3,24-3,13 (m, 1H), 2,89- 2,66 (m, 3H), 2,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z 796,1 (M+H)+.
EXEMPLO 19 ÁCIDO (7R,21R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-10-{[2- (3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,16,17-TETRA- HIDRO-15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0493]O composto do título foi isolado durante a síntese do Exemplo 18. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 13,23 (s, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 2H), 6,81-6,69 (m, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,08 (q, 2H), 4,57- 4,43 (m, 2H), 4,29-4,15 (m, 1H), 3,90 (ddd, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,53-3,44 (m, 2H), 2,79 (qt, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z 796,0 (M+H)+.
EXEMPLO 20 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(MORFOLIN-4- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 20A
2-ACETOXI-3-(5-CIANO-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0494]Uma mistura do Exemplo 1L (3g), cianeto de zinco (0,799 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0)(0,65 g) em N,N-dimetilformamida anidra (20 ml) foi purgada com nitrogênio e agitada a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água, extraída três vezes com acetato de etila (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila em hexano a 60%) para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 476 (M+H)+.
EXEMPLO 20B 2-ACETOXI-3-(5-FORMIL-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0495]Uma mistura do Exemplo 20A (0,5 g) em ácido acético em água a 60% (25 ml) foi tratada com Raney Nickel (100 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila em hexano a 60%) para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 479 (M+H)+.
EXEMPLO 20C 2-ACETOXI-3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2- MORFOLINOETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0496]A uma mistura do Exemplo 20B (300 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionada 2-morfolinoetanamina (98 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (199 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e resfriada bruscamente pela adição de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio.
A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica foi concentrada e dissolvida em tetra-hidrofurano (5 ml). À mistura foi adicionado di-terc-butildicarbonato (151 mg) e 4-dimetilaminopiridina (0,8 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e foi purificada por cromatografia em sílica gel (acetato de etila em hexano a 60%) para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 693 (M+H)+.
EXEMPLO 20D (R)-3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2- MORFOLINOETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)-2-HIDROXIPROPANOATO DE ETILA
[0497]O Exemplo 20D foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1O substituindo o Exemplo 20C pelo Exemplo 1N.
EXEMPLO 20E 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL))(2-MORFOLINOETIL)AMINO)METIL)-2-((2- (2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-
ETILA
[0498]A um balão contendo o Exemplo 20D (300 mg), carbonato de césio (300 mg) e terc-butanol anidro (5 ml) foi adicionado o Exemplo 1D (170 mg). A mistura foi agitada a 65 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 ml), e o material foi filtrado. A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia em sílica gel (metanol em acetato de etila a 20%) para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 958 (M+H)+.
EXEMPLO 20F (4-BROMO-2-CLORO-3-METILFENIL)METANOL
[0499]A uma mistura fria (banho externo a 0 °C) do Exemplo 10A (20 g) em metanol (200 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (4,86 g), em porções.
A reação aqueceu até a temperatura ambiente durante a noite e foi resfriada bruscamente pela adição de HCl aquoso a 1 M (150 ml), água (100 ml) e acetato de etila (200 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa subsequente sem purificação adicional. RMN de 1H (500 MHz, clorofórmio-d)  ppm 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), e 2,55 (s, 3H).
EXEMPLO 20G ((4-BROMO-2-CLORO-3-METILBENZIL)OXI)(TERC- BUTIL)DIMETILSILANO
[0500]A uma mistura do Exemplo 20F (170 mg) e 1H-imidazol (74 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (163 mg). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente.
Foram adicionados acetato de etila (50 ml) e água (30 ml), e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila em heptano a 5%) para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 350 (M+H)+.
EXEMPLO 20H
TERC-BUTIL((2-CLORO-3-METIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)BENZIL)OXI)DIMETILSILANO
[0501]Uma mistura do Exemplo 20G (1,1 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi resfriada a -78 °C, n-butil-lítio (2,4 ml, 2,5 M em hexano) foi adicionado à reação, e a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos. Foi adicionado 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (696 mg) à mistura, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila em heptano a 10%) para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 397 (M+H)+.
EXEMPLO 20I 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2- MORFOLINOETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-4-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-3- CLORO-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDINA-4- IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0502]Uma mistura do Exemplo 20E (130 mg), do Exemplo 20H (81 mg), de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II)(10)) e de carbonato de césio (88 mg) foi evacuada e cheia com argônio. À mistura foi adicionada uma mistura desgaseificada de tetra-hidrofurano (6 ml) e água (1,8 ml). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e foi purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de acetato de etila em heptano a 60 a 100%) para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 1148 (M+H)+.
EXEMPLO 20J 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2- MORFOLINOETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO-4-FORMIL-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0503]Uma mistura do Exemplo 20I (110 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi resfriada a 0 °C, e fluoreto de tetrabutilamônio (0,2 ml, 1M em tetra- hidrofurano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica foi concentrada e redissolvida em diclorometano (5 ml). À mistura, foi adicionado periodinano de Dess-Martin (41 mg) em diclorometano (1 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e foi purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etila a 100%) para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 1032 (M+H)+.
EXEMPLO 20K ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(MORFOLIN-4- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0504]Ao Exemplo 20J (80 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada e repartida entre acetato de etila (100 ml) e mistura de bicarbonato de sódio (30 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O intermediário foi dissolvido em diclorometano (5 ml), e foi adicionado sulfato de magnésio (500 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (46 mg). A mistura foi agitada por mais 20 minutos e foi concentrada a vácuo. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (100 ml) e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em um solvente misto de tetra- hidrofurano (4 ml), água (2 ml) e metanol (2 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (8 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por dois dias. A mistura foi acidificada por adição de ácido trifluoroacético e foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Zorbax C-18, acetonitrila em água a 10 a 50% contendo 0,1% em v/v de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,63 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27-7,16 (m, 5H), 7,13 (ddd, 3H), 7,03 (td, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,20-4,97 (m, 2H), 4,00-3,56 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,32 (t, 4H), 3,19 (dtd, 3H), 2,48 (p, 4H), 1,74 (s 3H).
MS (ESI) m/z 888 (M+H)+.
EXEMPLO 21 [(2,2-DIMETILPROPANOIL)OXI]METIL(7R,21S)-19-CLORO-1-(4- FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL- 16-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO
[0505]O Exemplo 11F (120 mg), iodeto de sódio (29,6 mg) e carbonato de césio (300 mg) foram adicionados a N,N-dimetilformamida (0,8 ml) e pivalato de clorometil (35 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água (2,5 ml), e o precipitado foi extraído com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa sobre sílica gel (20 x 20 cm; 1 mm de espessura; eluindo 40% de metanol:água em acetato de etila a 2:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,03 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,22-2,44 (m, 3H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 3,04-3,58 (m, 8H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (d, 1H), 3,93-4,03 (m, 1H)), 4,48 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 5,73-5,79 (m, 2H), 6,46-6,67 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,03- 7,11 (m, 3H), 7,12-7,21 (m, 4H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,44- 7,50 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,74 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z
1.042,5 (M+H)+.
EXEMPLO 22 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-(2- METOXIETIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA- 3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 22A (R)-2-ACETOXI-3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2- METOXIETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE ETILA
[0506]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 20C, substituindo 2-morfolinoetanamina por 2-metoxietanamina. MS (ESI) m/z
638 (M+H)+.
EXEMPLO 22B 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-METOXIETIL)AMINO)METIL)-2- ((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2- HIDROXIPROPANOATO DE (R)-ETILA
[0507]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1O substituindo o Exemplo 1N pelo Exemplo 22A. MS (ESI) m/z 596 (M+H)+.
EXEMPLO 22C 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL))(2-MORFOLINOETIL)AMINO)METIL)-2-((2- (2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-
ETILA
[0508]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 20E substituindo o Exemplo 20D pelo Exemplo 22B. MS (ESI) m/z 902 (M+H)+.
EXEMPLO 22D 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-METOXIETIL)AMINO)METIL)-2- ((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-4-(((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0509]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 20I substituindo o Exemplo 20E pelo Exemplo 22C. MS (ESI) m/z 1.093 (M+H)+.
EXEMPLO 22E 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-METOXIETIL)AMINO)METIL)-2- ((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO-4-
FORMIL-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0510]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 20J substituindo o Exemplo 20I pelo Exemplo 22D. MS (ESI) m/z 977 (M+H)+.
EXEMPLO 22F ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-(2- METOXIETIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA- 3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0511]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 20K substituindo o Exemplo 20J pelo Exemplo 22E. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 10,35 (s, 1H), 8,67-8,61 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 1H), 7,38-7,08 (m, 10H), 7,03 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58- 6,53 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,29-5,16 (m, 1H), 5,08 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,63-4,48 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,92 (q, J = 4,6, 4,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,23 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 2,96 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 833 (M+H)+.
EXEMPLO 23 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-15-[2-(4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1- IL)ETIL]-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0512]A uma mistura do Exemplo 1U (100 mg) em diclorometano (5 ml)
e ácido acético (1 ml) foi adicionada 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina (39 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (186 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi resfriada bruscamente pela adição de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio.
A mistura foi filtrada,
e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético/tetra-hidrofurano/água (3/3/0,5). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi resfriada bruscamente pela adição de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio,
filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml), e foi adicionado sulfato de magnésio (500 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (210 mg). A mistura foi agitada durante 20 minutos e resfriada bruscamente pela adição de acetato de etila (100 ml) e mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com uma mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura (30 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em um sistema solvente misto de tetra-hidrofurano (8 ml), água (4 ml)
e metanol (4 ml), e foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio sólido (10 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, e a mistura foi acidificada com ácido trifluoroacético (0,1 ml) e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido/metanol e foi purificado por HPLC de fase reversa (Zorbax C-18, acetonitrila em água a 10 a 80% contendo 0,1% em v/v de ácido trifluoracético) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,64-8,55 (m, 2H), 7,53- 7,35 (m, 4H), 7,24-7,16 (m, 4H), 7,12 (ddd, 3H), 7,08 -6,97 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,18-4,96 (m, 2H), 4,03-3,74 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 3,43 (dt, 3H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,47 (p, 4H), 2,28 (dp, 4H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI) m/z 922 (M+H)+.
EXEMPLO 24 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-[2-(2- METOXIETOXI)ETIL]-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19- METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0513]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo 2-(2-metoxietoxi)etanamina por 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,65-8,59 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,31 (dtd, 4H), 7,25-7,07 (m, 2H), 7,00 (qd, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,02-5,88 (m, 1H), 5,54-5,43 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,60-4,39 (m, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,66-3,55 (m, 4H), 3,53-3,44 (m, 2H), 3,43- 3,38 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,03-2,85 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 1H), 1,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z 877 (M+H)+.
EXEMPLO 25ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10- {[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-17-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-16-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21-
ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 25A 2-ACETOXI-3-(5-(3-(TERC-BUTOXI)-3-OXOPROPIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0514]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 11A substituindo o brometo de (3-(terc-butoxi)-3-oxopropil) zinco (II) (0,5 molar em mistura de éter dietílico) por cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinco. LC/MS (APCI) m/z 579,3 (M+H)+.
EXEMPLO 25B 3-(5-(3-(TERC-BUTOXI)-3-OXO-PROPIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-HIDROXIPROPANOATO DE (R)-ETILA
[0515]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7L substituindo o Exemplo 25A pelo Exemplo 7K. LC/MS (APCI) m/z 523,2 (M+H)+.
EXEMPLO 25C 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(3-(TERC-BUTOXI))-3-OXOPROPIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0516]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7M substituindo o Exemplo 25B pelo Exemplo 7L. LC/MS (APCI) m/z 843,1 (M+H)+.
EXEMPLO 25D 2-((5-((1S)-4-AMINO-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(3-(TERC-BUTOXI)-3- OXOPROPIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-
IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0517]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7N substituindo o Exemplo 25C pelo Exemplo 7M. LC/MS (APCI) m/z 904,0 (M+H)+.
EXEMPLO 25E ÁCIDO 3-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-AMINO-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-ETOXI-3-OXOPROPIL)- 4-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANÓICO
[0518]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7O substituindo o Exemplo 25D pelo Exemplo 7N. LC/MS (APCI) m/z 848,2 (M+H)+.
EXEMPLO 25F (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-OXO-7,8,14,15,16,17- HEXA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0519]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7P substituindo o Exemplo 25E pelo Exemplo 7O. LC/MS (APCI) m/z 830,2 (M+H)+.
EXEMPLO 25G (7R,21S)-17-{2-[4-(TERC-BUTOXICARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}- 19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-16-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,17-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0520]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7Q substituindo o Exemplo 25F pelo Exemplo 7P. LC/MS (APCI) m/z 1.042,4 (M+H)+.
EXEMPLO 25H ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-17-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-16-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0521]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 9 substituindo o Exemplo 25G pelo Exemplo 7Q. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,11 (s, 3H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,87-3,50 (m, 12H), 3,58 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,02-4,14 (m, 1H), 5,08-5,19 (m, 2H), 5,85-5,97 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,01 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,09- 7,22 (m, 5H), 7,30 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,85 (d, 1H).
LC/MS (APCI) m/z 928,2 (M+H)+.
EXEMPLO 26 ÁCIDO (7R,21R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-17-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-16-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0522]O composto do título foi obtido como um produto secundário durante a síntese do Exemplo 25H e foi isolado por HPLC de fase reversa preparatória de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrila; gradiente de B para A a 10 a 100%). RMN de 1H (400 MHz,
dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,89-2,05 (m, 1H), 2,07-2,19 (m, 1H), 2,32-2,60 (m, 8H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,88-3,51 (m, 12H), 3,71 (s, 3H), 4,08 (dd, 1H), 5,10-5,24 (m, 2H), 6,08 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,79-6,87 (m, 1H), 6,88-6,96 (m, 2H), 6,96- 7,03 (m, 1H), 7,07-7,23 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,84 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 928,2 (M+H)+.
EXEMPLO 27 (7S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE (5-METIL- 2-OXO-2H -1,3-DIOXOL-4-IL)METILA
[0523]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 21, substituindo pivalato de clorometila por 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,88 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,97-3,57 (m, 15H), 3,71 (s, 3H), 3,76 (d, 1H), 4,29-4,39 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,75-4,92 (m, 2H), 4,93-5,04 (m, 2H), 6,47-6,66 (m, 1H)), 6,76 (d, 1H), 6,97- 7,30 (m, 10H), 7,40-7,54 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,70 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z
1.040,3 (M+H)+.
EXEMPLO 28 (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-15-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE (5-METIL-
2-OXO-2H-1,3-DIOXOL-4-IL)METILA
[0524]O composto do título foi isolado durante a síntese do Exemplo 27. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,88 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,95-3,50 (m, 10H), 3,54-3,66 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 4,21-4,34 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,77-4,90 (m, 2H), 4,91-5,05 (m, 2H)), 6,44 a 6,59 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,98-7,29 (m, 10H), 7,40-7,52 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,70 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 1.040,3 (M+H)+.
EXEMPLO 29 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-{[3-(MORFOLIN-4- IL)OXETAN-3-IL]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0525]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo (3-morfolinooxetan-3-il)metanamina por 2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,68-8,58 (m, 2H), 7,58-7,35 (m, 3H), 7,35-7,16 (m, 5H), 7,13 (td, 3H), 7,00 (dtd, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,13 (dd, 2H), 4,28-3,75 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 3,53 (t, 4H), 3,36-3,07 (m, 5H), 2,88 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,40 (tt, 4H), 1,77 (s, 3H). MS (ESI) m/z 930 (M+H)+.
EXEMPLO 30 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[(OXAN-4-IL)METIL]- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA- 3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0526]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23 substituindo o (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina em vez de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,65 (d, 2H), 7,68-7,39 (m, 3H), 7,37-7,17 (m, 5H), 7,13 (td, 3H), 7,02 (td, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,50-6,36 (m, 1H), 6,10-5,84 (m, 1H), 5,29-5,01 (m, 2H), 4,12 (s, 6H), 3,86 (dt, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55-3,09 (m, 5H), 1,96-1,73 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,46-1,23 (m, 2H). MS (ESI) m/z 873 (M+H)+.
EXEMPLO 31 ÁCIDO (7R,20S)-15-[2-(4-ACETILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-18-CLORO-1- (4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19- METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0527]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo 1-(4-(2-aminoetil)piperazin-1-il)etanona por 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 8,65-8,56 (m, 2H), 7,54-7,35 (m, 3H), 7,30-7,18 (m, 5H), 7,19-7,10 (m, 3H), 7,03 (t, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,26-4,93 (m, 2H), 3,94-3,77 (m, 9H), 3,74 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 3,37-3,18 (m, 6H), 3,13 (dd, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 929 (M+H)+.
EXEMPLO 32 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-{2-[(2- METOXIETIL)(METIL)AMINO]ETIL}-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0528]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo N-(2-metoxietil)-N -metiletano-1,2-diamina por 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,64-8,57 (m, 2H), 7,53-7,38 (m, 3H), 7,25-7,15 (m, 4H), 7,13 (ddd, 3H), 7,03 (t, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,24- 4,93 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,73-3,55 (m, 9H), 3,41 (dt, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,27- 3,12 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI) m/z 890 (M+H)+.
EXEMPLO 33 (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-N-HIDROXI-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXAMIDA
[0529]A uma solução do Exemplo 1W (25 mg), cloridrato de hidroxilamina (2,1 mg) e hidrato de 1-benzotriazolil (4,5 mg) em N,N- dimetilformamida (0,57 ml) foi adicionada 4-metilmorfolina (0,006 ml), e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de ácido acético (0,1 ml) e água (1 ml). A solução foi purificada por HPLC de fase inversa (Phenomenenex® Luna® C18 250 x 50 mm), eluindo com acetonitrila a 5 a 85% em ácido trifluoroacético a 0,1%/água ao longo de 30 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas para gerar o produto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilasulfóxido-d6)  ppm 10,80 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,55-7,44 (m, 4H), 7,16 (dtd, 8H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,44-3,39 (m, 8H), 3,22 (dd, 1H),
3,11-3,00 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,57 (s, 3H). MS (ESI) m/z 915,4 (M+H)+.
EXEMPLO 34 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-[2-(4- HIDROXIPIPERIDIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 34A 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-(1,3-DIOXAN-2-IL)-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(((2-(4- HIDROXIPIPERIDIN-1-IL)ETIL)AMINO)METIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0530]A uma mistura do Exemplo 1T (60 mg) em diclorometano (3ml) e ácido acético (0,3 ml) foi adicionado 1-(2-aminoetil)piperidin-4-ol (10 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (44 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título, o qual foi utilizado na etapa subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.003,64 (M+H)+.
EXEMPLO 34B ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-[2-(4- HIDROXIPIPERIDIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-
IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLO-OCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0531]A uma mistura do Exemplo 34A (73 mg) em diclorometano (6 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) foram adicionadas algumas gotas de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi diluído com acetato de etila (200 ml) e lavado com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seco sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente geraram um resíduo que foi dissolvido em diclorometano (4 ml). Foi adicionado sulfato de magnésio (anidro, 1 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (232 mg). A mistura foi agitada ainda durante 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (300 ml) e mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente geraram um resíduo que foi dissolvido em tetra-hidrofurano/metanol/água (2:1:1, 4 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (50 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (10 ml) e neutralizado com ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa em HPLC Gilson (coluna Phenomenex®, 250 x 50 mm, C18), eluindo com acetonitrila a 20% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água a acetonitrila a 75% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água acima de 35 minutos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,65-8,54 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (t,
1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,23 (dd, 2H), 7,19-7,10 (m, 3H), 7,03 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,22- 5,09 (m, 2H), 4,18 (d, 1H), 3,76 (d, 6H), 3,24-3,09 (m, 2H), 2,45 (s, 3H). MS (ESI) m/z 901,3 (M+H)+.
EXEMPLO 35 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO- 16-{2-[4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 35A (2-(4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL)ETIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0532]A uma mistura de (2-(piperazin-1-il)etil)carbamato de terc-butila (500 mg) em tetra-hidrofurano (16 ml) foi adicionada trietilamina (221 mg) seguida de trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetil (506 mg) A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante a noite e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash 280 (metanol a 5 a 18% em diclorometano, gradiente linear) para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 312,1 (M+H)+.
EXEMPLO 35B 2-(4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL)ETANAMINA
[0533]A uma mistura do Exemplo 35A (100 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos e foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC/MS (APCI) m/z 212,4 (M+H)+.
EXEMPLO 35C 2-CLORO-3-METIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN- 2-IL)BENZALDEÍDO
[0534]Complexo de acetato de potássio seco no forno (4,20 g), bis(pinacolato)diboro (5,98 g), o Exemplo 10A (5 g, 21,41 mmol) e complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio (II) diclorometano (0,392 g) foram todos colocados em um balão de fundo redondo de 500 ml, seco no forno. Uma coluna seca de vigeroux foi adicionada, e o sistema foi inerte com argônio por 45 minutos. Enquanto isso, 2-metiltetra-hidrofurano (107 ml) foi aspergido com argônio por 40 minutos e foi transferido para o balão de reação contendo o material. A mistura foi agitada a 90 °C (externo), o que provocou o refluxo da reação. Após 5 horas, a mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e foi filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi agitado com carvão e gel de tiosilica por 30 minutos e foi filtrado através de uma pequena almofada de gel de sílica para fornecer um filtrado muito mais leve, o qual foi concentrado por evaporação rotativa. O material foi retomado em diclorometano e purificado por cromatografia em sílica gel (sistema Grace, 120 g de RediSep® Gold, acetato de etila:heptanos a 0 a 50% durante 30 minutos) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 10,56 (t, 1H), 7,80-7,65 (m, 2H), 2,65 (d, 3H), 1,38 (d, 13H).
EXEMPLO 35D
3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO- 4-FORMIL-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0535]O Exemplo 7M (1.000 mg), o Exemplo 35C (403 mg), 4-(di-terc- butilfosfino)-N,N-dimetilanilina (19,05 mg), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) (32,9 mg) e carbonato de césio (585 mg) foram colocados em um frasco de pressão de 25 ml. O material foi aspirado por 60 minutos soprando nitrogênio sobre o material durante agitação. Enquanto isso, 1,4-dioxano anidro e água foram respectivamente aspergidos com agitação por 60 minutos, borbulhando nitrogênio através dos mesmos. O 1,4-dioxano (8,0 ml) e a água (1,0 ml) aspergidos foram respectivamente transferidos por meio de cânula para o frasco com o material. A mistura de reação foi agitada a 40 °C por 1 dia. A mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas e foi lavada com diclorometano. O filtrado foi concentrado e foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com acetato de etila em hexanos a 5 a 65% para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 909,2 (M+H)+.
EXEMPLO 35E 3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO- 2-METIL-4-((2-(4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)AMINO)))METIL)FENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0536]Uma mistura tampão de pH 4 foi preparada dissolvendo 48 g de ácido acético e 36 g de acetato de sódio tris hidrato em metanol e adicionando metanol para atingir um volume de 1 l. Uma mistura do Exemplo 35D (100 mg) e do Exemplo 35B (54,8 mg) em 1,0 ml de mistura de ácido acético/acetato de sódio com metanol de pH 4 foi agitada à temperatura ambiente por 25 minutos.
Foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (8,29 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi concentrada e foi purificada por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash 280 (metanol em diclorometano a 1 a 5%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.104,3 (M+H)+.
EXEMPLO 35F ÁCIDO 2-(3-((2R)-2-((5-((1S)-3-CLORO-2-METIL-4-((2-(4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)))PIPERAZIN-1-IL)ETIL)AMINO)METIL)FENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-ETOXI-3-OXOPROPIL)- 4-((2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)ACÉTICO
[0537]A uma mistura do Exemplo 35E (45 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 50 minutos e foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC/MS (APCI) m/z 1.048,3 (M+H)+.
EXEMPLO 35G (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO-16-{2- [4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0538]O Exemplo 35F (51 mg) foi dissolvido em diclorometano (4 ml).
Então hexafluorofosfato de 1-bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridinio-3-óxido (18,83 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3,79 mg), 4- dimetilaminopiridina (4,03 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,034 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (metanol em diclorometano a 1 a 5%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 1.031,1 (M+H)+.
EXEMPLO 35H ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO- 16-{2-[4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0539]A uma mistura do Exemplo 35G (18 mg) em tetra-hidrofurano (0,26 ml) e metanol (0,26 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (0,262 ml, 1,0 M em água). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (1 ml) e acidificado com ácido trifluoroacético. A mistura foi purificada em HPLC de Gilson prep (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila em água a 5 a 90% (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,31 (s, 1H), 8,52-8,41 (m, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,92–6,75 (m, 2H),
6,72 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,48 (dq, 5H), 3,87 (d, 1H), 3,77-3,24 (m, 9H), 3,22– 3,02 (m, 5H), 2,88-2,64 (m, 5H), 1,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.002,3 (M+H)+.
EXEMPLO 36 ÁCIDO (7R,21R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO- 16-{2-[4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0540]O composto do título foi isolado durante a síntese do Exemplo 35G. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,19 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,04 (d, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,48 (td, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,70-3,21 (m, 8H), 3,09 (d, 5H), 2,87- 2,63 (m, 6H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.002,2 (M+H)+.
EXEMPLO 37 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-15-[2-(DIMETILAMINO)ETIL]-1-(4- FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA- 3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0541]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23 substituindo o N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina em vez de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 8,62-8,55 (m, 2H), 7,52-7,39 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 3H), 7,17-7,07 (m, 5H), 7,04 a 6,93 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,19-4,88 (m,
2H), 3,77 (q, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,63-3,47 (m, 1H), 3,45-3,25 (m, 2H), 3,26-3,01 (m, 3H), 2,87 (s, 6H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI) m/z 846 (M+H)+.
EXEMPLO 38 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-(3- HIDROXIPROPIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19- METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 38A (R)-2-((5-((1S)-3-CLORO-4-(1,3-DIOXAN-2-IL)-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(((3- HIDROXIPROPIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE ETILA
[0542]A uma mistura do Exemplo 1T (520 mg) em diclorometano (10 ml) e ácido acético (0,5 ml) foi adicionado 3-amino-1-propanol (134 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (378 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. LC/MS mostrou o produto esperado como um pico principal. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 934,2 (M+H)+.
EXEMPLO 38B ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-(3- HIDROXIPROPIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-
METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0543]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 34B substituindo o Exemplo 34A pelo Exemplo 38A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,73-8,57 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,21-7,13 (m, 6H), 7,09 -7,02 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,31-5,02 (m, 2H), 4,22 (d,20H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (s, 4H), 3,20 (d, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 832,2 (M+H)+.
EXEMPLO 39 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-15,19-DIMETIL-7,8,-15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 39A 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-FORMIL-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(((3- HIDROXIPROPIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0544]Exemplo 38A (320 mg) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético/tetra-hidrofurano/água (3/3/0,5). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml), lavado com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seco sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 934,2
(M+H)+.
EXEMPLO 39B (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-(3-HIDROXIPROPIL)- 10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0545]O Exemplo 39A (320 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e foi adicionado sulfato de magnésio anidro (1,75 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (232 mg). A mistura foi agitada ainda durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. MS (ESI) m/z 860,1 (M+H)+.
EXEMPLO 39C (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-15,19-DIMETIL-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0546]A uma mistura de dimetilsulfóxido (0,5 ml) em diclorometano (5 ml) a -78 °C foi adicionado cloreto de oxalila (0,2 ml). A mistura foi agitada 20 minutos a -78 °C, e uma mistura do Exemplo 39B (300 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionada através de uma seringa. Após 40 minutos, trietilamina (0,5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada durante a noite, e a temperatura foi deixada subir à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título como um componente menor, o qual foi utilizado sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z 858,1 (M+H)+.
EXEMPLO 39D ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-15,19-DIMETIL-7,8,-15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0547]A uma mistura do Exemplo 39C (256 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) e metanol (5 ml) e água (5 ml) foi adicionado LiOH monoidratado (120 mg).
A mistura foi agitada durante 20 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi acidificada com ácido trifluoroacético e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (12 ml) e purificado por cromatografia de fase reversa em uma HPLC Gilson (Phenomenex®, coluna 250 x 50 mm, C18), eluindo com acetonitrila em água a 20 a 75% (ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,69-8,58 (m, 2H), 7,60-7,43 (m, 5H), 7,37-7,10 (m, 11H), 7,05 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,09-5,98 (m, 1H), 5,30-4,99 (m, 3H), 4,68-4,18 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,64 (s, 3H). MS (ESI) m/z 788,2 (M+H)+.
EXEMPLO 40 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
EXEMPLO 40A (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0548]O Exemplo 40A foi isolado como um produto menor durante a síntese do Exemplo 39C. MS (ESI) m/z 802,2 (M+H)+.
EXEMPLO 40B ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0549]A uma mistura do Exemplo 40A (256 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml), metanol (5 ml) e água (5 ml) foi adicionado LiOH (120 mg). A mistura foi agitada durante 20 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi acidificada com ácido trifluoroacético e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (12 ml) e foi purificado por cromatografia de fase reversa em HPLC Gilson (Phenomenex®, 250 x 50 mm, coluna C18), eluindo com acetonitrila em água a 20 a 75% (ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 35 minutos para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,67 (s, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,23-7,13 (m, 3H), 7,09-6,97 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,12 (dd, 1H), 5,37-5,09 (m, 2H), 4,36 (dd, 2H), 4,09 (d, 1H), 3,77 (s, 5H), 3,18 (dd, 1H), 1,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z 774,1 (M+H)+.
EXEMPLO 41
ÁCIDA (7R,20S)-18-CLORO-15-[2-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 41A 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-(1,3-DIOXAN-2-IL)-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(((2- HIDROXIETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0550]A uma mistura do Exemplo 1T (300 mg) em diclorometano (6 ml) e ácido acético (0,5 ml) foi adicionada etanolamina (64 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de triacetoxiboro- hidreto de sódio (220 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título, o qual foi utilizado na última etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 920,1 (M+H)+.
EXEMPLO 41B 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-HIDROXIETIL)AMINO)METIL)-2- ((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO-4- (1,3-DIOXAN-2-IL)-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0551]A uma mistura do Exemplo 41A (400 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionado di-terc-butildicarbonato (190 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com mistura aquosa de HCl a 1N, mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.020,33 (M+H)+.
EXEMPLO 41C 3-(5-(((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-OXOETIL)AMINO)METIL)-2-((2- (2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO-4- (1,3-DIOXAN-2-IL)-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0552]A uma mistura de dimetilsulfóxido (0,5 ml) em diclorometano (5 ml) a -78 °C foi adicionado cloreto de oxalila (0,2 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos a -78 °C, e uma mistura do Exemplo 41B (650 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionada através de uma seringa. Após 40 minutos, trietilamina (0,5 ml) foi adicionada à mistura, e a mistura foi agitada durante a noite à medida que a temperatura foi deixada subir até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.018,0 (M+H)+.
EXEMPLO 41D 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-FORMIL-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(((2-(4- CICLOPROPILAPIPERAZIN-1-IL)ETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2-
METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0553]A uma mistura do Exemplo 41C (53 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionada 1-ciclopropilpiperazina (24 mg). A mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (33 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título, o qual foi utilizado na próxima reação sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.027,4 (M+H)+.
EXEMPLO 41E ÁCIDA (7R,20S)-18-CLORO-15-[2-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0554]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 34B substituindo o Exemplo 34A pelo Exemplo 41D. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,65 (d, 1H), 7,58-7,44 (m, 3H), 7,34-7,11 (m, 7H), 7,05 (t, 1H), 6,86-6,77 (m, 4H), 6,46-6,39 (m, 3H), 5,94 (dd, 1H), 5,24-5,00 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,46-2,94 (m, 18H), 1,76 (s, 3H), 1,24 (s, 1H), 0,69-0,53 (m, 5H). MS (ESI) m/z 926,3 (M+H)+.
EXEMPLO 42ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-1-(PROP-1-IN-1-IL)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-
14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 42A 5,6-DIIODOTIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4(3H)-ONA
[0555]Um balão de fundo redondo de 2 l de 4 tubuladuras foi equipado com agitação mecânica, condensador de refluxo e termopar/JKEM e colocado em banho de gelo. Ácido acético (175 ml), ácido sulfúrico (5,18 ml) e água (36 ml) foram adicionados com agitação. A temperatura interna era de cerca de 14 °C. O Exemplo 1A (50 g), ácido periódico (20,9 g) e iodo (48 g) foram adicionados sequencialmente, e a mistura ficou levemente endotérmica. O banho de gelo foi removido. Foi adicionado um manto de aquecimento, e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C e foi agitada por 1 hora. No meio, a temperatura subiu para 68 a 69 °C. O manto de aquecimento foi removido, e a temperatura permaneceu em 68 a 70 °C sem aquecimento externo (cuidado). LC/MS de uma alíquota indicou um único pico correspondente ao produto. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente (colocada em banho de gelo novamente para agilizar), e a suspensão resultante foi filtrada, lavada com ácido acético:água a 5:1 (três vezes) e éter dietílico (cinco vezes) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 12,60 (s, 1H), 8,13 (d, 1H). MS (ESI) m/z 405,0 (M+H)+.
EXEMPLO 42B 4-CLORO-5,6-DIIODOTIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0556]Um balão de 250 ml equipado com agitação magnética, manta de aquecimento, sonda de temperatura e condensador de refluxo em um borbulhador de nitrogênio foi carregado com oxicloreto de fósforo (57,3 ml) e
N,N-dimetilanilina (17,64 ml). À mistura foi adicionado o Exemplo 42A (56,22 g) durante 5 minutos. A suspensão resultante foi aquecida a 105 °C, após o que a reação se tornou difícil de agitar. A mistura foi aquecida durante 0,5 hora, e o calor foi desligado. O material foi quebrado o melhor possível e transferido para um funil de Buchner com heptanos. O material foi pressionado e lavado com heptanos até a maior parte da cor muito escura ser filtrada para um frasco de filtro, deixando um material mais leve. O material foi tirado lentamente em água gelada com agitação rápida (1,2 °C, 600 ml), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A suspensão foi filtrada, e o material foi lavado com água e separadamente com éter dietílico (200 ml). O material foi seco ao ar para proporcionar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,9 (s, 1H).
EXEMPLO 42C 4-CLORO-5-IODO-6-(PROP-1-IN-1-IL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0557]O Exemplo 42B (22 g), iodeto de cobre (i) (0,992 g) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (1,828 g) foram inertizados com gás argônio em um balão de fundo redondo por cerca de 20 minutos. Adicionou-se N,N-di- isopropilamina (207 ml), e a mistura foi aspergida com argônio durante cerca de 10 minutos. A prop-1-ina (2,087 g) foi borbulhada através da reação, e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob argônio. A mistura de reação foi concentrada, e o material foi triturado com água, filtrado e seco ao ar para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 334,8 (M+H)+.
EXEMPLO 42D 3-(5-FORMIL-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-
2-((5-IODO-6-(PROP-1-IN)-1-IL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0558]Uma mistura do Exemplo 1O (865 mg), carbonato de césio (323 mg) e Exemplo 42C (663 mg) em 20 ml de terc-butanol foi aquecida a 65 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e repartida entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila em heptanos a 40 a 80%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 735,0 (M+H)+.
EXEMPLO 42E 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-(1,3-DIOXAN-2-IL)-2-METILFENIL)-6-(PROP- 1-IN-1-IL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-FORMIL-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0559]Um balão de fundo redondo carregado com o Exemplo 42D (760 mg), o Exemplo 1S (420 mg), carbonato de césio (1.011 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II)(73,3 mg) foi evacuado e preenchido com nitrogênio por 2 ciclos. Foram adicionados tetra-hidrofurano anidro (12 ml) e água desgaseificada (4 ml). A mistura resultante foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos e foi aquecida a 65 °C por 5 horas. A mistura foi dividia entre acetato de etila e salmoura. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e filtradas.
O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila em heptanos a 60 a 90%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 819,2 (M+H)+.
EXEMPLO 42F 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-FORMIL-2-METILFENIL)-6-(PROP-1-IN-1- IL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-FORMIL-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0560]Uma mistura do Exemplo 42E (670 mg) em 6 ml de diclorometano foi tratada com 10 ml de ácido trifluoroacético e 20 gotas de água à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada. A mistura foi resfriada com um banho de água gelada, e o resíduo foi neutralizado lentamente com uma mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi repartida entre salmoura e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título, o qual foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 761,2 (M+H)+.
EXEMPLO 42G (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-1-(PROP-1-IN-1- IL)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2- TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO
DE ETILA
[0561]A uma mistura do Exemplo 42F (100 mg) em 13 ml de diclorometano a 0 °C foram adicionados 50 mg de peneiras moleculares 4Å e triacetoxiboro-hidreto de sódio (84 mg) seguido de 2-(4-metilpiperazin-1-
il)etanamina (19,68 µl). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e foi dividida entre mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com metanol a 5 a 12% em diclorometano, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 872,3 (M+H)+.
EXEMPLO 42H ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-1-(PROP-1-IN-1- IL)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2- TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0562]Uma mistura do Exemplo 42G (35 mg) em 0,5 ml de tetra- hidrofurano e 0,5 ml de metanol foi tratada com hidróxido de lítio (602 µl, mistura aquosa 1N). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, ajustada a pH = 6 com HCl aquoso 1 N sob resfriamento com um banho de água gelada, e extraída com acetato de etila (três vezes). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila em água a 5 a 75% com ácido trifluoroacético a 1%) para fornecer o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético, que era uma mistura de dois atropisômeros na razão de 3:1 com base em RMN de 1H . RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,69-8,50 (m, 2H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,29-7,11 (m, 4H), 7,04 (t, 1H), 6,85 (d, 0,75H), 6,78 (d, 0,25H), 6,65 (d, 0,25H), 6,53 (d, 0,75H), 5,92-5,81 (m, 1H), 5,22-5,00 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,70-2,95 (m, 14H),
2,78 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). MS (ESI) m/z 844,4 (M+H)+.
EXEMPLO 43 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-{2-[4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0563]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23 substituindo o Exemplo 35B por 2-(4,4-difluoropiperidin- 1-il)etanamina. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,66-8,61 (m, 2H), 7,54-7,36 (m, 3H), 7,29-7,11 (m, 7H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,24-4,95 (m, 2H), 4,05-3,75 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 3,48-3,05 (m, 11H), 2,97-2,81 (m, 5H), 1,76 (s, 3H). MS (ESI) m/z 969 (M+H)+.
EXEMPLO 44 18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(PIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA [1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE (7R,20S)-
ETILA
[0564]A uma mistura do Exemplo 1T (200 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionado 4-(2-aminoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (84 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (104 mg) e peneiras moleculares 4Å (250 mg). A mistura de reação foi agitada durante a noite e foi resfriada bruscamente pela adição de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml). Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Zorbax C- 18, acetonitrila em água a 10 a 50% contendo 0,1% em v/v de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,01 (s, 1H), 8,77-8,56 (m, 2H), 7,63-7,37 (m, 3H), 7,34-7,08 (m, 8H), 7,03 (td, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,32- 4,88 (m, 2H), 4,46-3,84 (m, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,61-3,35 (m, 2H), 3,20 (dt, 8H), 3,04 (q, 4H), 1,75 (s, 3H), 1,00 (t, 3H). MS (ESI) m/z 915 (M+H)+.
EXEMPLO 45 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-[2-(3- HIDROXIPIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 45A 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-FORMIL-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(((2-(3- HIDROXIPIRROLIDIN-1-IL)ETIL)AMINO)METIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0565]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 41D, substituindo 1-ciclopropilpiperazina por pirrolidin-3-ol. MS (ESI) m/z 988,42 (M+H)+.
EXEMPLO 45B ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-[2-(3- HIDROXIPIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0566]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 34B substituindo o Exemplo 34A pelo Exemplo 45A. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,71-8,58 (m, 2H), 7,57-7,36 (m, 3H), 7,28-7,12 (m, 7H), 7,10-6,96 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,23-4,97 (m, 2H), 4,46 (h, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,29-3,08 (m, 3H), 2,17 (s, 2H), 1,90 (dt, 1H), 1,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 887,3 (M+H)+.
EXEMPLO 46 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-15-[2-(4-HIDROXIPIPERIDIN-1-IL)ETIL]- 10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-1-(PROP-1-IN-1- IL)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2- TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 46A (7R,20S)-18-CLORO-15-[2-(4-HIDROXIPIPERIDIN-1-IL)ETIL]-10-{[2- (2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-1-(PROP-1-IN-1-IL)- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA- 3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE
ETILA
[0567]A uma mistura do Exemplo 42F (100 mg) em 13 ml de diclorometano foram adicionadas peneiras moleculares 4Å (50 mg), triacetoxiboro-hidreto de sódio (61,3 mg) e uma mistura de 1-(2- aminoetil)piperidin-4-ol (18,94 mg) em 1 ml de diclorometano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e dividida entre mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com metanol a 30 a 60% em diclorometano, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 873,4 (M+H)+.
EXEMPLO 46B ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-15-[2-(4-HIDROXIPIPERIDIN-1-IL)ETIL]- 10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-1-(PROP-1-IN-1- IL)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2- TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0568]Uma mistura do Exemplo 46A (35 mg) em 0,5 ml de tetra- hidrofurano e 0,5 ml de metanol foi tratada com LiOH (601 µl, mistura aquosa 1 N). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com 10 ml de água, e o pH foi ajustado para cerca de 5 a 6 com ácido acético. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 60 ml), lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado.
O resíduo foi retomado em 2 ml de N,N-dimetilformamida e purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila em água a 5 a 75% com ácido trifluoroacético a 1% para fornecer o composto do título e o Exemplo 47 como atropisômeros separáveis. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,22-7,11 (m, 3H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,84 (dd, 1H), 5,18-4,96 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,82-3,0 (m, 16H), 1,97 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 845,6 (M+H)+.
EXEMPLO 47 ÁCIDO (7R,20R)-18-CLORO-15-[2-(4-HIDROXIPIPERIDIN-1-IL)ETIL]- 10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-1-(PROP-1-IN-1- IL)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2- TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0569]O composto do título foi isolado durante a síntese do Exemplo 46B. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,52-7,41 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (dt, 3H), 6,91 (d, 1H), 6,76 (t, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,22 (d, 1H), 3,85-3,02 (m, 16H), 3,73 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 845,6 (M+H)+.
EXEMPLO 48 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(1- METILPIPERIDIN-4-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0570]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo 2-(1-metilpiperidin-4-il)etanamina por 2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,63 (d, 2H), 7,71-7,38 (m, 3H), 7,40-7,10 (m, 9H), 7,04 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,31-4,96 (m, 2H), 4,69-4,15 (m, 3H), 3,75 (s, 3H),
3,74-3,62 (m, 4H), 3,52-3,06 (m, 4H), 3,00-2,68 (m, 5H), 2,04-1,81 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,44 (t, 2H). MS (ESI) m/z 900 (M+H)+.
EXEMPLO 49 ÁCIDO (7R,16R,21R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)- 2,6,14,17-TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 49A 4-CLORO-6-IODOFURO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0571]A uma mistura de 4-clorofuro[2,3-d]pirimidina (1 g) em tetra- hidrofurano (30,8 ml) a -78 °C foi adicionada di-isopropilamida de lítio (1 M em tetra-hidrofurano/hexano, 7,1 ml) durante aproximadamente 5 minutos, e a mistura foi deixada agitar a -78 °C durante 1 hora. Uma mistura de iodo (1,8 g) em tetra-hidrofurano (15,4 ml) foi adicionada durante 10 minutos, e a mistura de reação foi deixada em agitação. O banho de resfriamento foi removido após 15 minutos, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com 10% de mistura de tiossulfato de sódio, resfriada a 0 °C e agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada, e o material foi lavado com água e pentano e seco a vácuo para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 281,0 (M+H)+.
EXEMPLO 49B 4-CLORO-6-(4-FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0572]Dois frascos para micro-ondas de 20 ml foram carregados com o Exemplo 49A (770 mg), ácido (4-fluorofenil)borônico (500 mg),
tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (50 mg) e 2-di-terc-butilfosfino-2'-4'-6'- triisopropilbifenila (47 mg) e purgado com nitrogênio durante 30 minutos. Tetra- hidrofurano (8,8 ml) e água (2,2 ml) foram purgados com nitrogênio e adicionados aos frascos. Cada frasco foi aquecido sob irradiação de micro-ondas (Biotage® Initiator) por 2 horas a 80 °C. As reações foram resfriadas, combinadas, diluídas com diclorometano, lavadas com água duas vezes e lavadas com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 0 a 20%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 249,3 (M+H)+.
EXEMPLO 49C 5-BROMO-4-CLORO-6-(4-FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0573]A uma mistura do Exemplo 49B (1,2 g) em N,N-dimetilformamida (23,5 ml) à temperatura ambiente foi adicionada N-bromossuccinimida (1,2 g), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 0 a 15%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 329,0 (M+H)+.
EXEMPLO 49D 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0574]A uma mistura do Exemplo 49C (200 mg) e do Exemplo 68B (330 mg) em terc-butanol (6,1 ml) foi adicionado carbonato de césio (600 mg), e a mistura de reação foi aquecida a 65 °C por 4 horas. Após resfriamento, removeu- se parte do terc-butanol a vácuo, e a mistura foi diluída com água e salmoura. A mistura foi extraída com acetato de etila (três vezes), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 60%) para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 829,2 (M+H)+.
EXEMPLO 49E 2-((5-(4-((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2)-IL)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL))OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0575]A um frasco contendo o Exemplo 49D (200 mg), o Exemplo 64K (230 mg), carbonato de césio (240 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (17 mg) foi adicionado tetra-hidrofurano desgaseificado (2,4 ml) e água (600 µl), e a mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura de reação foi adicionado sal de amônio do ácido 1-pirrolidinocarboditióico (4 mg), e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada sobre terra de diatomáceas, lavando com acetato de etila. O filtrado foi diluído com água e salmoura e extraído com acetato de etila (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (metanol em diclorometano a 0 a 6%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z
1.350,5 (M+H)+.
EXEMPLO 49F 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-(3-CLORO-4-(((R)-1- HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-IL)OXI)-2-METILFENIL)-6- (4-FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0576]A uma mistura do Exemplo 49E (150 mg) em diclorometano (600 µl) e metanol (600 µl) foi adicionado ácido fórmico (630 µl), e a mistura de reação foi deixada agitar durante 90 minutos. A mistura de reação foi arrefecida lentamente com a mistura saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (três vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para proporcionar o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.047,3 (M+H)+.
EXEMPLO 49G 2-((5-(3-CLORO-4-(((R)-1-HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)PROPAN-2-IL)OXI)OXI)-2)-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)FURO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0577]A uma mistura do Exemplo 49F (114 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 330 µl), e a mistura de reação foi deixada agitar durante 40 minutos. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash® Rf+ (metanol em diclorometano a 1 a 10%) seguido por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 µm) (acetonitrila em água a 5 a 75% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%). As frações contendo o produto foram combinadas e neutralizadas com bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com diclorometano (três vezes), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título como uma mistura de atropisômeros contendo uma quantidade desconhecida de sal de tetrabutilamônio. MS (ESI) m/z 933,4 (M+H)+.
EXEMPLO 49H (7R,16R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)- 2,6,14,17-TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0578]A uma mistura do Exemplo 49G (57 mg) em tolueno (6,1 ml) foi adicionada trifenilfosfina (48 mg) seguida de N,N’N’-tetrametilazodicaboxamida (32 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em uma Gilson PLC 2020 utilizando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 µm) (acetonitrila em água a 5 a 70% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 915,4 (M+H)+.
EXEMPLO 49I ÁCIDO (7R,16R,21R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)- 2,6,14,17-TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0579]A uma mistura do Exemplo 49H (39 mg) em tetra-hidrofurano (375 µl) e metanol (375 µl) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (16 mg) em água (375 µl), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (65 µl) e foi purificada por HPLC de fase inversa em um Gilson PLC 2020 utilizando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 µm) (acetonitrila em água a 5 a 65% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,85 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,57-7,40 (m, 4H), 7,30-7,17 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,61 (dd, 1H), 5,25-5,08 (m, 3H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,08-2,90 (m, 2H), 2,81 (s, 3H) 2,76-2,63 (m, 1H), 2,43 (s, 3H). MS (ESI) m/z 887,3 (M+H)+.
EXEMPLO 50 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0580]A uma mistura do Exemplo 1T (65 mg) em diclorometano (2 ml)
foi adicionada 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (24 mg). A mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (33 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio.
A evaporação do solvente gerou o produto bruto, que foi dissolvido em diclorometano (8 ml), ácido trifluoroacético (2 ml) e algumas gotas de água.
A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas.
A mistura foi concentrada a vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura e seco sobre sulfato de sódio.
A filtração e a evaporação do solvente geraram um resíduo que foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml). Foi adicionado decaborano (30 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos.
A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de metanol (10 ml) e
HCl aquoso 1 N (30 ml) e foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas.
A mistura de reação foi basificada com K2CO3 sólida, diluída com acetato de etila
(200 ml), lavada com uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura e seca sobre sulfato de sódio.
A filtração e a evaporação do solvente geraram um resíduo que foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 ml), metanol (2 ml) e água (2 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (50 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A LC/MS mostrou que a saponificação estava completa, e a mistura foi acidificada com ácido trifluoroacético e concentrada a vácuo.
O resíduo foi dissolvido em N,N-
dimetilformamida (8 ml) e purificado por cromatografia de fase reversa em uma
HPLC Gilson (Phenomenex®, coluna 250 x 50 mm, C18), eluindo com acetonitrila a 20 a 80% em água (ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 35 minutos para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,64 (q, 2H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,19-7,11 (m, 4H), 7,05 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,23-4,88 (m, 2H), 4,43-4,02 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,29-3,10 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (s, 2H), 2,10 (s, 2H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI) m/z 914,3 (M+H)+.
EXEMPLO 51 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-16-[2-(4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1- IL)ETIL]-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 51A (R)-3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO- 4-((2-(4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1-IL)ETIL)AMINO)METIL)AMINO)METIL)-2- METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)PROPANOATO DE ETILA
[0581]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 35E, substituindo 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etan-1- amina pelo Exemplo 35B. MS (APCI) m/z 1.057,42 (M)+.
EXEMPLO 51B ÁCIDO (R)-2-(3-(2-((5-(1S)-3-CLORO-4-((2-(4,4- DIFLUOROPIPERIDIN-1-IL)ETIL)AMINO)METIL)))-2-METILFENIL)-6-(4-
FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-ETOXI-3-OXOPROPIL)- 4-((2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)ACÉTICO
[0582]O composto do título foi produzido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 35F substituindo o Exemplo 51A pelo Exemplo 35E.
EXEMPLO 51C (7R,21S)-19-CLORO-16-[2-(4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1-IL)ETIL]-1-(4- FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0583]O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 35G substituindo o Exemplo 51B pelo Exemplo 35F. MS (APCI) m/z 1.001,2 (M+H)+.
EXEMPLO 51D ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-16-[2-(4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1- IL)ETIL]-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0584]O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 35H substituindo o Exemplo 51C pelo Exemplo 35G. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,86-6,76 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,69-6,54 (m, 2H), 4,91 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,55-4,40 (m, 5H), 3,88 (d), 3,70-3,02 (m, 13H), 2,82 (qt, 2H), 2,44-2,21 (m, 2H), 1,86 (s, 3H). MS (ESI) m/z 955,2 (M+H)+.
EXEMPLO 52 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-{3-[4-(2- HIDROXIETIL)PIPERAZIN-1-IL]PROPIL}-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0585]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 50, substituindo 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina por 2-(4-(3- aminopropil)piperazin-1-il) etanol. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  8,73-8,61 (m, 2H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,35-7,12 (m, 12H), 7,05 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,27-4,99 (m, 2H), 4,49-4,10 (m, 6H), 3,75 (d, 6H), 3,24-3,04 (m, 6H), 2,79 (d, 3H), 2,12 (dd, 3H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI) m/z 944,2 (M+H)+.
EXEMPLO 53 ÁCIDO (7R,21R)-19-CLORO-16-[2-(4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1- IL)ETIL]-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0586]O composto do título foi isolado como um componente menor durante a síntese do Exemplo 51D. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,56 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,78 (d,, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,52-4,43 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,88- 3,00 (m, 15H), 2,80 (qt, 2H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) m/z 955,2 (M+H)+.
EXEMPLO 54 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-{2-[4- (METANOSSULFONIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}-20-METIL-15-OXO-10-{[2- (3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17- HEXA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 54A (R)-3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO- 2-METIL-4-((2-(4-(METILSULFONIL)PIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)METIL)FENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN- 4-IL)OXI)PROPANOATO DE ETILA
[0587]O composto do título foi produzido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 35E substituindo o Exemplo 35B por 2-(4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)etan-1-amina. MS (APCI) m/z 1.100,5 (M+H)+.
EXEMPLO 54B ÁCIDO (R)-2-(3-(2-((5-((1S)-3-CLORO-2-METIL-4-(2-(4- (METILSULFONIL)PIPERAZIN-1-IL)))ETIL)AMINO)METIL)FENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-ETOXI-3-OXOPROPIL)- 4-((2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)ACÉTICO
[0588]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 35F substituindo o Exemplo 54A pelo Exemplo 35E. MS (APCI) m/z 1.044,2 (M+H)+.
Exemplo 54C (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-{2-[4- (METANOSSULFONIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}-20-METIL-15-OXO-10-{[2-
(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17- HEXA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0589]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 35G substituindo o Exemplo 54B pelo Exemplo 35F. MS (APCI) m/z 1.026,2 (M+H)+.
EXEMPLO 54D ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-{2-[4- (METANOSSULFONIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}-20-METIL-15-OXO-10-{[2- (3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17- HEXA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0590]O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 35H substituindo o Exemplo 54C pelo Exemplo 35G. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,52 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,71-6,48 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,48 (qp, 5H), 3,88 (d, 1H), 3,60-3,36 (m, 15H), 3,04 (s, 3H), 2,82 (qt, 2H), 1,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 998,3 (M+H)+.
EXEMPLO 55 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO- 16-[2-(3-OXOPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 55A (R)-3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-((2-(3,3,3-
TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO- 2-METIL-4-((2-(3-OXOPIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)METIL)AMINO)METIL)FENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE ETILA
[0591]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 35E, substituindo 4-(2-aminoetil)piperazin-2-ona pelo Exemplo 35B. MS (APCI) m/z 1.036,3 (M+H)+.
EXEMPLO 55B ÁCIDO (R)-2-(3-(2-((5-((S)-3-CLORO-2-METIL-4-(2-(3- OXOPIPERAZIN-1-IL)ETIL)AMINO)AMINO)))METIL)FENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-ETOXI-3-OXOPROPIL)- 4-((2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)ACÉTICO
[0592]O composto do título preparado como descrito no Exemplo 35F substituindo o Exemplo 55A pelo Exemplo 35E. MS (APCI) m/z 980,2 (M+H)+.
EXEMPLO 55C (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO-16-[2- (3-OXOPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0593]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 35G substituindo o Exemplo 55B pelo Exemplo 35F. MS (APCI) m/z 962,01 (M+H)+.
EXEMPLO 55D ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-15-OXO- 16-[2-(3-OXOPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3-
TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,14,15,16,17-HEXA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0594]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 35H substituindo o Exemplo 55C pelo Exemplo 35G. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,50 (s, 1H), 8,48-8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,26 (q, 2H), 7,21-7,13 (m, 2H), 7,04 (td, 1H), 6,69–6,40 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,56- 4,35 (m, 4H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,68-2,97 (m, 12H), 2,96-2,86 (m, 2H), 2,81 (ddt, 2H), 1,85 (s, 3H). MS (ESI) m/z 934,2 (M+H)+.
EXEMPLO 56 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-{2-[4- (METILAMINO)PIPERIDIN-1-IL]ETIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 56A (1-(2-(((BENZILAXI)CARBONIL)AMINO)ETIL)PIPERIDIN-4- IL))(METIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0595]A uma mistura de (2-bromoetil)carbamato de benzila (500 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foram adicionados trietilamina e metil(piperidin-4- il)carbamato de terc-butila (623 mg). A mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. A cromatografia em camada fina mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com mistura de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila a 100% para proporcionar o composto do título. LC/MS (ESI) m/z 392 (M+H)+.
EXEMPLO 56B (1-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-4-IL)(METIL)CARBAMATO DE TERC-
BUTILA
[0596]A uma mistura do Exemplo 56A (160 mg) em metanol (5 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 40 mg). A mistura foi desgaseificada e preenchida com H2 e agitada à temperatura ambiente durante a noite sob H2. A cromatografia em camada fina mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para gerar um resíduo, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LC/MS (ESI) m/z 258 (M+H)+.
EXEMPLO 56C ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-{2-[4- (METILAMINO)PIPERIDIN-1-IL]ETIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0597]A uma mistura do Exemplo 1U (50 mg) em diclorometano (5 ml) e ácido acético (1 ml) foi adicionado o Exemplo 56B (23 mg). Peneiras moleculares (4Å, 50 mg) foram adicionadas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (26 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, e o solvente foi removido para gerar um produto bruto, que foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml).
A mistura foi agitada durante 30 minutos, resfriada bruscamente com água e dividida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de tetra-hidrofurano (2 ml), água (1 ml) e metanol (1 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio (5 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi acidificada com ácido trifluoroacético e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa em uma HPLC Gilson (coluna Phenomenex®, 250 x 50 mm, C18), eluindo com acetonitrila em água a 20 a 80% (ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 35 minutos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,92-8,73 (m, 1H), 8,65-8,52 (m, 2H), 7,61-7,31 (m, 3H), 7,34-7,07 (m, 8H), 7,05-6,91 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,23-4,94 (m, 2H), 3,81 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,49 (s, 7H), 3,13 (dtd, 6H), 2,62-2,49 (m, 4H), 2,19 (d, 2H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI) m/z 915 (M+H)+.
EXEMPLO 57 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-15-{2-[4-(DIMETILAMINO)PIPERIDIN-1- IL]ETIL}-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 57A (2-(4-(DIMETILAMINO)PIPERIDIN-1-IL)ETIL)CARBAMATO DE
BENZILA
[0598]Uma mistura de N,N-dimetilpiperidin-4-amina (217 mg) em diclorometano (5 ml) e ácido acético (0,5 ml) foi adicionada (2-oxoetil)carbamato de terc-butila (300 mg) seguido pela adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (658 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi concentrada, e o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila a 100% para fornecer o composto do título. LC/MS (ESI) m/z 306 (M+H)+.
EXEMPLO 57B 1-(2-AMINOETIL)-N,N-DIMETILPIPERIDIN-4-AMINA
[0599]A uma mistura do Exemplo 57A (150 mg) em metanol (5 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 40 mg). A mistura foi desgaseificada, preenchida com H2 e agitada à temperatura ambiente durante a noite sob H2. A cromatografia em camada fina mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (ESI) m/z 171 (M+H)+.
EXEMPLO 57C ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-15-{2-[4-(DIMETILAMINO)PIPERIDIN-1- IL]ETIL}-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0600]O Exemplo 57C foi preparado como descrito no Exemplo 23 substituindo o Exemplo 57B por 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,71-8,45 (m, 2H), 7,55-7,29 (m, 3H), 7,29-7,06 (m, 8H), 7,06-6,90 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,22-4,90 (m, 2H), 3,93-3,73 (m, 8H), 3,72 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,30-2,95 (m, 5H), 2,77 (s, 6H), 2,22 (d, 2H), 1,95-1,77 (m, 2H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI) m/z 929 (M+H)+.
EXEMPLO 58 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4-METIL-3- OXOPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 58A (2-(4-METIL-3-OXOPIPERAZIN-1-IL)ETIL)CARBAMATO DE BENZILA
[0601]A uma mistura de (2-bromoetil)carbamato de benzila (500 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foram adicionados trietilamina e 1-metilpiperazin-2- ona (623 mg). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila a 100% para proporcionar o composto do título. LC/MS (ESI) m/z 292 (M+H)+.
EXEMPLO 58B 4-(2-AMINOETIL)-1-METILPIPERAZIN-2-ONA
[0602]A uma mistura do Exemplo 58A (320 mg) em metanol (5 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 40 mg). A mistura foi desgaseificada, cheio com H2 e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de gás de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LC/MS (ESI) m/z 158 (M+H)+.
EXEMPLO 58C ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4-METIL-3- OXOPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0603]O Exemplo 58C foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23 substituindo o Exemplo 58B por 2-(4,4-difluoropiperidin- 1-il)etanamina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,61 (d, 1H), 7,45 (dtd, 3H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,11 (td, 4H), 7,02 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,21-4,99 (m, 2H), 4,21-3,74 (m, 9H), 3,72 (s, 3H), 3,50- 3,06 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 915 (M+H)+.
EXEMPLO 59 (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-15-OXO-16-[2- (PIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA EXEMPLO 59A
4-(2-((((9H-FLUOREN-9-IL)METOXI)CARBONIL)(4-BROMO-2- CLORO-3-METILBENZIL)AMINO)ETIL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0604]A uma mistura do Exemplo 10A (3,13 g) em diclorometano (143 ml) com 4-(2-aminoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,69 g) foram adicionados ácido acético (3,84 ml), cianoboro-hidreto de sódio (1,685 g) e metanol (35,7 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionado cloroformato de 9-fluorenilmetil(4,16 g), e a agitação foi continuada por mais uma hora. Foi adicionada trietilamina (15 ml), e o material que se formou foi redissolvido com metanol (50 ml). A mistura resultante foi concentrada em sílica gel, e a purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo com acetato de etila/heptano a 0 a 70%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 670,1 (M+H)+.
EXEMPLO 59B 4-(2-((((9H-FLUOREN-9-IL)METOXI)CARBONIL)(4-BROMO-2- CLORO-3-METILBENZIL)AMINO)ETIL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE
BENZILA
[0605]O Exemplo 59A (5,16 g) foi dissolvido em diclorometano (38,6 ml), e foi adicionado ácido trifluoroacético (38,6 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e concentrada. Adicionou-se uma mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 ml) e 40 ml de tetra- hidrofurano. Enquanto a mistura agitava, foi adicionado gota a gota cloroformato de benzila (2,65 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura foi vertida em um funil de separação de 500 ml e foi diluída com 200 ml de acetato de etila e 100 ml de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi dividida, e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo com acetato de etila/heptano a 0 a 60%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 704,1 (M+H)+.
EXEMPLO 59C 4-(2-((4-BROMO-2-CLORO-3-METILBENZIL)(TERC- BUTOXICARBONIL)AMINO)ETIL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE
BENZILA
[0606]O Exemplo 59B (4,88 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (34,7 ml) e metanol (34,7 ml). À mistura foi adicionado hidróxido de lítio aquoso 1 molar (69,4 ml), e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 1 hora.
Adicionou-se uma mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (70 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (2,42 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 90 minutos. A mistura foi vertida em um funil de separação de 500 ml e foi diluída com 200 ml de acetato de etila e 100 ml de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi dividida, e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo com acetato de etila/heptano a 10 a 80%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 582,1 (M+H)+.
EXEMPLO 59D 4-(2-((TERC-BUTOXICARBONIL)(2-CLORO-3-METIL-4-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- IL)BENZIL)AMINO)ETIL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA
[0607]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7H substituindo o Exemplo 59C pelo Exemplo 7G. LC/MS (APCI) m/z 628,3 (M+H)+.
EXEMPLO 59E 4-(2-((4-((S)-4)(-(R)-3-(5-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-2-OXOETIL)- 2)(-(2-(2)-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-1-ETOXI-1- OXOPROPAN-2-IL)OXI)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-2- CLORO-3-METILBENZIL)(TERC- BUTOXICARBONIL)AMINO)ETIL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE
BENZILA
[0608]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7N substituindo o Exemplo 59D pelo Exemplo 7H e substituindo o Exemplo 11C pelo Exemplo 7M. LC/MS (APCI) m/z 1.150,5 (MBoc+H)+.
EXEMPLO 59F (7R,21S)-16-(2-{4-[(BENZILAXI)CARBONIL]PIPERAZIN-1-IL}ETIL)-19- CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-15-OXO-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0609]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10E substituindo o Exemplo 59E pelo Exemplo 10D. LC/MS (APCI) m/z 1.076,3
(M+H)+.
EXEMPLO 59G (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-15-OXO-16-[2- (PIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0610]O Exemplo 59F (405 mg) foi dissolvido em metanol (3,8 ml) e hidróxido de paládio sobre carbono (20% em peso de tipo Degussa®; 264 mg) foi adicionado. A mistura de agitação foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes e depois evacuada e preenchida com hidrogênio (usando um balão de hidrogênio). A mistura foi agitada sob hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada através de um filtro de 0,45 uM de PTFE, e o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi purificado em HPLC preparativa de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água; B: ácido trifluoroacético 0a ,1% em acetonitrila; gradiente B para A a 10 a 100%) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,13 (t, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,06-3,65 (m, 15H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (d, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,39-4,62 (m, 2H), 4,75-4,88 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 6,55-6,76 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,96-7,12 (m, 4H), 7,12-7,22 (m, 3H), 7,21- 7,30 (m, 2H), 7,45-7,58 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,27 (s, 2H). LC/MS (APCI) m/z 942,2 (M+H)+.
EXEMPLO 60 ÁCIDO (7S,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-
1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0611]O composto do título foi isolado como um componente menor durante a síntese do Exemplo 73K. RMN de 1H (500 MHz, dimetilasulfóxido-d6) ppm  9,53 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,25-7,15 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,74 (dd, 1H), 5,25-5,12 (m, 2H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,48-3,41 (m, 8H), 3,22-2,97 (m, 2H), 2,97-2,76 (m, 5H), 2,47 (s, 3H). MS (ESI) m/z 903,2 (M+H)+.
EXEMPLO 61 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8-DI-HIDRO-14H,16H- 17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6,15-DIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 61A 2-(BENZILAXI)-5-(HIDROXIMETIL)BENZALDEÍDO
[0612]A uma suspensão agitada de 2-hidroxi-5- (hidroximetil)benzaldeído (2,48 g) (obtida seguindo o processo de Stoerner e Behn, Ber. 1901, 34, p. 2.455 a 2.460) e carbonato de potássio (2,5 g) em N,N - N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado brometo de benzila (2 ml). A mistura foi agitada a 40 °C durante 14 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, e foi adicionada uma mistura de diclorometano/água (100 ml, 1:1). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura
(100 ml x 2). Os orgânicos foram filtrados através de uma coluna Biotage® Isolute Phase Separator. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash® e coluna ISCO SF40-80g, eluindo com acetato de etila/heptano a 0 a 10%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 240,8 (MH)-.
EXEMPLO 61B 2-(BENZILAXI)-5-(((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)BENZALDEÍDO
[0613]A uma mistura do Exemplo 61A (3g), terc-butildimetilclorossilano (2,5 g) e imidazol (1,048 g) foi adicionado diclorometano (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi filtrada, e o material foi lavado com diclorometano (2,5 ml x 2). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em sílica gel usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash® e coluna ISCO SF40-120g, eluindo com acetato de etila/heptano a 0 a 5%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 379,2 (M+Na)+.
EXEMPLO 61C 2-ACETOXI-3-(2-(BENZILAXI)-5-(((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)FENIL)ACRILATO DE ETILA
[0614]A um banho de gelo, uma mistura resfriada de 2-acetoxi-2- (dietoxifosforil)acetato de etila (2,35 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado cloreto de lítio (0,73 g) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (2,1 ml). Após agitação a 0 °C durante 15 minutos, foi adicionado o Exemplo 61B (6 g) em tetra- hidrofurano (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e foi resfriada bruscamente pela adição de água (20 ml) e diclorometano (20 ml). A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna Separadora de Fase Biotage® Isolute e foi lavada com diclorometano (5 ml). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash® e coluna ISCO SF40- 120g, eluindo com acetato de etila/heptano a 0 a 10%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 501,9 (M+NH4)+.
EXEMPLO 61D 2-ACETOXI-3-(2-(BENZILAXI)-5-(((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0615]Em um porta-luvas, o trifluorometanossulfonato de 1,2- bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) (0,976 g) foi pesado em um frasco, e o recipiente foi removido. Em um reator de aço inoxidável de 300 ml, uma mistura do Exemplo 61C (14,06 g) em metanol (150 ml) foi preparada e desgaseificada com nitrogênio. O reator foi fechado, e uma mistura de trifluorometanossulfonato de 1,2-bis[(2R,5R)-2,5- dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclooctadieno)ródio (I) em metanol (13 ml) foi adicionada por meio de seringa. A mistura de reação foi pressurizada com hidrogênio a 0,34 MPa (50 psi). Após 19 horas, a mistura foi filtrada e concentrada. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em sílica gel usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash® e coluna ISCO SF65-330g, eluindo com acetato de etila/heptano a 0 a 45%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 503,9 (M+NH4)+.
EXEMPLO 61E 2-ACETOXI-3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-
HIDROXIFENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0616]O Exemplo 61D (5,7 g) em etanol (66,2 ml) foi adicionado a Pd/C a 5% (1,001 g) em um reator de 100 ml com agitação Parr. O reator foi purgado com nitrogênio. A mistura foi agitada a 1.600 RPM sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 °C por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado em uma coluna de sílica gel seca, a qual foi seca sob pressão reduzida. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em sílica gel usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash® e coluna ISCO SF60-330g, eluindo com acetato de etila/heptano a 0 a 30%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 413,9 (M+NH4)+.
EXEMPLO 61F 2-ACETOXI-3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0617]A uma suspensão agitada do Exemplo 61E (1,1 g) e trifenilfosfina (1,33 g) em tolueno (15 ml) foi adicionado (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2- dicarboxamida (0,87 g) A mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e lavada com tolueno (5 ml x 2). A mistura de tolueno foi diretamente carregada em uma coluna de gel de sílica RediSep®Rf SF40-80g e purificada usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash®, eluindo com acetato de etila/heptano a 10 a 40%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 595,4 (M+H)+.
EXEMPLO 61G 3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-HIDROXIPROPANOATO
DE (R)-ETILA
[0618]A uma mistura agitada do Exemplo 61F (1,5 g) em etanol absoluto (10 ml) foi adicionado etanolato de sódio (0,05 ml) (21% em p/p em etanol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e foi adicionado ácido acético (0,015 ml). A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 ml) e água (20 ml), e a mistura foi filtrada através de uma coluna Biotage® Isolute Phase Separator e lavada com diclorometano (5 ml x 3). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o composto do título foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 553,3 (M+H)+.
EXEMPLO 61H 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI))METIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0619]A uma suspensão agitada do Exemplo 61G (1,4 g) e carbonato de césio (2,5 g) em terc-butanol (10 ml) foi adicionado o Exemplo 1D (1,0 g). A mistura foi agitada a 65 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e foi adicionado éter dietílico (100 ml). A mistura foi filtrada, e o material foi lavado com éter dietílico (10 ml x 3). O filtrado combinado de éter dietílico foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml), carregado em uma coluna de gel de sílica seca (RedSep Gold, SF40-80g) e seco sob pressão reduzida. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em sílica gel usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash®, eluindo com acetato de etila/heptano a 1 a 10%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 859,2 (M+H)+.
EXEMPLO 61I
3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-4-(((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0620]Uma suspensão agitada do Exemplo 61H (0,2 g), do Exemplo 20G (0,15 g), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (0,02 g) e fosfato de potássio (0,15 g) em tetra-hidrofurano (1 ml) e água (0,3 ml) foi desgaseificada por três ciclos de aterro com pressão reduzida/nitrogênio. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se diclorometano (20 ml) e água (20 ml), e a mistura foi filtrada através de uma coluna Biotage® Isolute Phase Separator. Os solventes foram removidos por pressão reduzida, e a mistura de reação foi purificada por cromatografia em sílica gel usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash® e coluna RediSep® SF15- 40g Gold, eluindo com de acetato de etila/heptano a 10 a 50%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.049,3 (M+H)+.
EXEMPLO 61J 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-(HIDROXIMETIL)-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(HIDROXIMETIL)-2- ((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-
ETILA
[0621]A uma mistura agitada do Exemplo 61I (0,174 g) em tetra- hidrofurano (1 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (0,5 ml, 1 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
Foi adicionado acetato de etila (30 ml), e a mistura foi lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 ml). A fase orgânica combinada foi filtrada através de uma coluna Biotage® Isolute Phase Separator, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash® e coluna RediSep® Rf SF40-120g Gold, eluindo com acetato de etila/heptano a 20 a 50%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 821,3 (M+H)+.
EXEMPLO 61K (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8-DI-HIDRO-14H,16H- 17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6,15-DIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0622]Uma mistura do Exemplo 61J (0,067 g) e 2- (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,1 g) foi dissolvida em tolueno (5 ml) e agitada a 75 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi diretamente carregada em uma coluna RediSep® SF15-24g Gold e purificada usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash®, eluindo com acetato de etila/heptano a 10 a 70%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 803,3 (M+H)+.
EXEMPLO 61L ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8-DI-HIDRO-14H,16H- 17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6,15-DIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0623]Uma mistura do Exemplo 61K (13,5 mg) e mistura de hidróxido de lítio (5 mg em 1 ml de água) em metanol (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção dos solventes sob pressão reduzida,
foi adicionado ao resíduo acetonitrila (1 ml) com ácido trifluoroacético (10 µl). A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa usando um sistema Gilson (coluna Luna, 250 x 30 mm, vazão 50 ml/min) usando um gradiente de água acetonitrila a 50% a 100% com ácido trifluoroacético a 0,1% durante 30 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas para proporcionar o composto do título. RMN e 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,59 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,20 (m, 4H), 7,11 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,08 (q, 2H), 4,79 (d, 1H), 4,52 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,66 (s, 3H). MS (ESI) m/z 775,2 (M+H)+.
EXEMPLO 62 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(PIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0624]A uma mistura do Exemplo 44 (26 mg) em tetra-hidrofurano (230 µl) e metanol (230 µl) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (7,4 mg) em água (230 µl), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (40 µl, 25 equiv.) e diluída com sulfóxido de dimetila (600 µl). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 utilizando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 70% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,02 (s largo, 1H), 8,70-8,61 (m, 2H), 7,57-7,40 (m, 3H), 7,33-7,09 (m, 9H), 7,05 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,14 (dd, 2H), 4,30 (dd, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,75
(s, 3H), 3,57-3,40 (m, 2H), 3,31-2,97 (m, 12H), 1,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 886,4 (M+H)+.
EXEMPLO 63 ÁCIDO (7R,16R,21R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0625]O composto do título foi isolado durante a preparação do Exemplo 68G. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6), 8,85 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,65 (d, 1H),  ppm 9,55 (s l, 1H) 7,50 (dd, 1H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,25-5,08 (m, 3H), 4,38 (d, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,32-3,17 (m, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,90 (td, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
EXEMPLO 64 ÁCIDO (7R,16S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 64A (4-BROMO-2-CLOROFENOXI)TRIISOPROPILSILANO
[0626]A uma mistura de 4-bromo-2-clorofenol (570 g) em diclorometano (4,5 l) foi adicionado triisopropilclorosilano (582 ml) e imidazol (187 g), e a mistura foi agitada durante 8 horas a 25 °C. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com diclorometano (3 x 2.000 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 2.000 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com éter de petróleo para obter o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 1,12 (d, 18 H), 1,27-1,35 (m, 3 H), 6,78 (d, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,49 (d 1H).
EXEMPLO 64B (4-BROMO-2-CLORO-3-METILFENOXI)TRIISOPROPILSILANO
[0627]Um balão de fundo redondo de 5 litros e 3 tubuladuras, equipado com agitação no topo, entrada e saída de nitrogênio, três funis de adição, um termopar e um adaptador Claisen foi seco duas vezes com uma tocha e pistola de calor e resfriado com nitrogênio. O balão de reação foi carregado com N,N- di-isopropilamina (69,2 ml) e tetra-hidrofurano (2.110 ml). A mistura foi resfriada a -78 °C sob nitrogênio. Adicionou-se n-butil-lítio (177 ml, 2,5 M em hexano) lentamente através de funil de adição, e observou-se um ligeiro aumento da temperatura. A mistura foi agitada a -78 °C por 45 minutos, momento em que o Exemplo 64A (153,5 g) foi adicionado durante 30 minutos como uma mistura de tetra-hidrofurano (200 ml). A mistura de reação foi agitada por cerca de 6,5 horas a -76 °C. Foi adicionado iodometano (31,7 ml) gota a gota através de funil de adição mantendo a temperatura abaixo de -62 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente durante a noite até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa. Adicionou-se acetato de etila (1,5 l) e água (1,5 l) ao resíduo, e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com salmoura. A camada aquosa combinada foi extraída uma vez com acetato de etila (500 ml). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO 4), filtrados e concentrados filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (1.500 g de SiO2, heptanos) para proporcionar o composto do título.
EXEMPLO 64C 4-BROMO-2-CLORO-3-METILFENOL
[0628]A uma mistura do Exemplo 64B (500 g) em tetra-hidrofurano (5 l) foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (381 g). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 l) e extraída com éter terc-butilmetílico (3 x 2 l). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com hidróxido de sódio aquoso a 10% (p/p)(8 l) e lavado com uma mistura de éter de petróleo/éter terc-butilmetílico (v/v = 10/1, 3 x 3 l). A camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi ajustada para pH = 3 com mistura de HCl aquoso 3 N e foi extraída com uma mistura de éter de petróleo/éter terc-butilmetílico (v/v = 10/1, 3 x 4 l). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (1,5 l), e o material foi seco sob alto vácuo para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 2,51 (s, 3 H) 5,60 (s, 1 H) 6,80 (d, 1 H) 7,37 (d, 1 H).
EXEMPLO 64D BENZOATO DE (R)-(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXOLAN-4-IL)METILA
[0629]Agitou-se (S)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (3,0 g) em piridina (92 ml). Adicionaram-se anidrido benzóico (10,3 g) e 4- dimetilaminopiridina (0,92 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 90 minutos. A mistura foi concentrada para remover a maior parte da piridina e foi dissolvida em éter dietílico (aproximadamente 80 ml). Foi adicionada uma mistura aquosa de hidróxido de amônio a 5% (100 ml), e a mistura bifásica foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi vertida em um funil de separação e foi diluída com uma mistura aquosa de hidróxido de amônio a 5% (200 ml) e éter dietílico (200 ml). A mistura foi repartida entre as duas fases. A camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com uma mistura aquosa de ácido clorídrico 1 molar e salmoura aquosa saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo com acetato de etila/heptano 0 a 40%) forneceu o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,29 (d, 6H), 3,73-3,87 (m, 1H), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,20-4,32 (m, 1H), 4,31 -4,45 (m, 2H), 7,45-7,59 (m, 2H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,92-8,03 (m, 2H).
EXEMPLO 64E BENZOATO DE (R)-2,3-DI-HIDROXIPROPILA
[0630]Tricloreto de antimônio (1,45 g) e água (0,76 ml) foram adicionados a uma mistura agitada do Exemplo 64D (5,0 g) em acetonitrila (212 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e foi concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo com acetato de etila/heptano 0 a 60% a
2:1) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 197,4 (M+H)+.
EXEMPLO 64F BENZOATO DE (R)-3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-
HIDROXIPROPILA
[0631]O Exemplo 64E (4,14 g) foi dissolvido em piridina (129 ml), e N,N- di-isopropiletilamina (8,84 ml) foi adicionada seguida por 4-dimetilaminopiridina (1,3 g). A essa mistura de agitação foi adicionado lentamente cloreto de 4,4’- dimetoxitritila (10,7 g) como uma mistura de piridina (64,5 ml) durante 40 minutos. A agitação continuou à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A mistura foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo acetato de etila/heptano 0 a 40%) forneceu o composto do título. O SFC analítico foi realizado em um sistema Aurora A5 SFC Fusion e Agilent 1100 em execução sob o controle do software Agilent Chemstation. O sistema SFC incluía um comutador de coluna de 10 vias, bomba de CO2, bomba modificadora, forno e regulador de contrapressão. A fase móvel compreendeu CO2 supercrítico fornecido por um cilindro de CO2 de grau de bebida com uma mistura modificadora de metanol a uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto. A temperatura do forno estava em 35 ºC, e a pressão de saída em 150 bar. O gradiente da fase móvel começou com um modificador a 5% e o manteve por 0,1 minutos a uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto; depois, a taxa de fluxo foi aumentada para 3 ml/minuto e mantida por 0,4 minutos. O modificador foi aumentado de 5% para
50% nos próximos 8 minutos a 3 ml/minuto e depois mantido por 1 minuto no modificador a 50% (3 ml/minuto). O gradiente foi reduzido de modificador a 50% para 5% ao longo de 0,5 minuto (3 ml/minuto). O instrumento foi equipado com uma coluna ChiralCel OJ-H com dimensões de 4,6 mm i.d. x 150 mm de comprimento com partículas de 5 µm. O enantiômero menor (S) eluiu após 5,1 minutos, e o enantiômero principal (R) eluiu após 6,1 minutos. Utilizando esse ensaio, a enantiopureza do composto do título foi determinada como sendo 97% de ee (excesso enantiomérico). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 3,03 (d, 2H), 3,67 (d, 6H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,23-4,39 (m, 2H), 5,20 (d, 1H), 6,74 a 6,84 (m, 4H), 7,14-7,26 (m, 7H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,79 -7,86 (m, 2H).
EXEMPLO 64G BENZOATO DE (S)-3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4- BROMO-2-CLORO-3-METILFENOXI)PROPILA
[0632]Um balão de fundo redondo de 500 ml, equipado com barra de agitação e septo, foi carregado com o Exemplo 64F (5,62 g), o Exemplo 64C (± 3,25 g), azodicarboxilato de di-terc-butila (3,89 g) e trifenilfosfina (4,43 g). O balão foi evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. O tetra-hidrofurano (113 ml) foi introduzido por meio de uma seringa, e o balão foi evacuado e preenchido novamente com nitrogênio duas vezes novamente e foi agitado a 45 °C por 2 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em sílica gel e purificada por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330 g de sílica gel (eluindo acetato de etila/heptano 0 a 30%) para fornecer o composto do título. O SFC analítico foi realizado em um sistema Aurora A5 SFC Fusion e Agilent 1100 em execução sob o controle do software Agilent Chemstation. O sistema SFC incluía um comutador de coluna de 10 vias, bomba de CO2, bomba modificadora, forno e regulador de contrapressão. A fase móvel compreendeu CO2 supercrítico fornecido por um cilindro de CO2 de grau de bebida com uma mistura modificadora de metanol a uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto. A temperatura do forno estava em 35 ºC, e a pressão de saída em 150 bar. O gradiente de fase móvel começou com um modificador a 40%, mantido por 0,1 minutos a uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto, depois a taxa de fluxo foi aumentada para 3 ml/minuto e mantida por 0,4 minutos.
O modificador foi aumentado de 40% para 50% nos próximos 8 minutos a 3 ml/minuto e depois mantido por 1 minuto no modificador a 50% (3 ml/minuto). O gradiente foi reduzido de modificador a 50% para 5% ao longo de 0,5 minuto (3 ml/minuto). O instrumento foi equipado com uma coluna ChiralCel OJ-H com dimensões de 4,6 mm i.d. x 150 mm de comprimento com partículas de 5 µm. O enantiômero menor (R) eluiu após 3,8 minutos, e o enantiômero principal (S) eluiu após 5,7 minutos. Utilizando esse ensaio, a enantiopureza do composto do título foi determinada como sendo 97% de ee (excesso enantiomérico). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,41 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 4,99 (p, 1H), 6,75-6,86 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,15-7,28 (m, 7H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,58-7,68 (m, 1H), 7,70-7,78 (m 2H).
EXEMPLO 64H (R)-3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMO-2-CLORO- 3-METILFENOXI)PROPAN-1-OL
[0633]A uma mistura de tetra-hidrofurano (96 ml) do Exemplo 64G (6,75 g) foi adicionado hidróxido de lítio (96 ml, 1 M) seguido por 20 ml de metanol, e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (uma vez), salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 120 g (eluindo com acetato de etila/heptano 0 a 50%) forneceu o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,45 (s, 3H), 3,21 (d, 2H), 3,51-3,67 (m, 2H), 3,70 (d, 6H), 4,57 (p, 1H), 4,88 (t, 1H), 6,78-6,85 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,14-7,20 (m, 5H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,49 (d, 1H).
EXEMPLO 64I 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (S)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMO-2-CLORO-3- METILFENOXI)PROPILA
[0634]Uma mistura do Exemplo 64H (3,18 g) e trietilamina (1,11 ml) em diclorometano (53 ml) foi resfriada com um banho de água gelada, e adicionou- se cloreto de para-toluenossulfonila (1,2 g) em uma porção. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em sílica gel, e a purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 120 g (eluindo com acetato de etila/heptano 0 a 40%) forneceu o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,33 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 3,69 (d, 6H), 4,19-4,31 (m, 2H), 4,75 (p, 1H), 6,74 a 6,86 (m, 5H), 7,06-7,12 (m, 4H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 4H), 7,31-7,37 (m, 2H),
7,39 (d, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H) EXEMPLO 64J (R)-1-(3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMO-2- CLORO-3-METILFENOXI)PROPIL)-4-METILPIPERAZINA
[0635]A uma mistura do Exemplo 64I (3,7 g) e trietilamina (2,057 ml) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (2,7 ml) em uma porção, e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 12 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em um funil de separação e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel de 120 g de ouro Teledyne Isco RediSep® Rf (eluindo com acetato de etila:etanol a 2:1/heptano a 10% a 100%) forneceu o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,07 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 4H), 2,30-2,43 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,71 (d, 6H), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,77- 6,85 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 7,15-7,21 (m, 5H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,45 (d, 1H).
EXEMPLO 64K (R)-1-(3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(2-CLORO-3- METIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL) FENOXI)PROPIL)-4-METILPIPERAZINA
[0636]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7H substituindo o Exemplo 64J pelo Exemplo 7G. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,26 (s, 12H), 2,05 (s, 3H), 2,08-2,22 (m, 4H), 2,27-
2,44 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,68 (d, 6H), 4,69 (p, 1H), 6,71-6,82 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,11-7,25 (m, 7H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,47 (d, 1H).
EXEMPLO 64L 2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3-(4- METILPIPERAZIN-1-ILO)PROPAN-2-IL)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0637]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 7N substituindo o Exemplo 16G pelo Exemplo 7M e também substituindo o Exemplo 64K pelo Exemplo 7H. A partir dessa mistura de reação foi obtida uma mistura inseparável a 3:1 de atropisômeros com o isômero principal sendo o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 1.070,4 (Mdimetoxitritil+H)+.
EXEMPLO 64M 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO- 4-(((R)-1-HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-IL)OXI)-2- METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0638]A uma mistura agitada do Exemplo 64L (115 mg) em diclorometano (0,8 ml) e metanol (0,8 ml) foram adicionados 0,8 ml de ácido fórmico, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi cuidadosamente vertida em 10 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi vertida em um funil de separação, diluída com acetato de etila e repartida entre as duas fases. A camada aquosa foi removida, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 12 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com acetato de etila:água a 2:1/acetato de etila a 0 a 20%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 1.069,3 (M+H)+.
EXEMPLO 64N (7R,16S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0639]Uma mistura de agitação do Exemplo 64M (20 mg) e trietilamina (8 µl) em diclorometano (200 µl) foi resfriada em um banho de água gelada, e foi adicionado cloreto de para-toluenossulfonila (7 mg) em uma porção. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do diclorometano e foi tratada com fluoreto de tetra-N-butilamônio (1 molar em tetra-hidrofurano, 300 µl). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada e foi purificada por cromatografia em camada fina preparativa sobre sílica gel (0,5 mm de espessura, 20 x 20 cm, eluindo com metanol:água a 2:1 a 15% em acetato de etila) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 937,1 (M+H)+.
EXEMPLO 64O
ÁCIDO (7R,16S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-10-{[2-(3,3,3- TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0640]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 64N pelo Exemplo 10E. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,18 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,71-2,97 (m, 6H), 2,98-3,55 (m, 8H), 3,80 (dd, 1H), 3,97 (t, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,92-5,26 (m, 2H), 5,79 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,13-7,29 (m, 6H), 8,62 (d, 1H), 8,74 (s, 1H). LC/MS (APCI) m/z 909,1 (M+H)+.
EXEMPLO 65 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2-(2- METOXIETOXI)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLO-OCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 65A 2-(2-METOXIETOXI)BENZONITRILA
[0641]A uma mistura de 2-hidroxibenzonitrila (82 g) em N,N- dimetilformamida (2,5 l) foi adicionado 1-bromo-2-metoxietano (96 g) e fluoreto de césio (299 g). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura foi filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título, o qual foi utilizado na reação subsequente sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 7,63-7,38 (m, 2H), 7,05-
6,92 (m, 2H), 4,22-4,19 (m, 2H), 3,811-3,76 (m, 2H), 3,49 -3,38 (m, 3H).
EXEMPLO 65B 2-(2-METOXIETOXI)BENZIMIDAMIDA
[0642]Uma mistura do Exemplo 65A (50 g) em metanol (500 ml) foi borbulhada em HCl gasoso durante 0,5 horas a -50 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e foi filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um produto intermediário, o qual foi dissolvido em metanol (400 ml) e borbulhado com amônia gasosa por 0,5 hora a -50 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 24 horas. A mistura foi filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 210 (M+H)+.
EXEMPLO 65C (4-(DIMETOXIMETIL)-2-(2-(2-METOXIETOXI)FENIL)PIRIMIDINA
[0643]A uma mistura do Exemplo 65B (40 g) em metanol (250 ml) foi adicionada (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (38,5 g) e metóxido de sódio (12,02 g), e a mistura foi agitada a 75 °C por 12 horas. A mistura foi resfriada a 25 °C e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (500 ml) e extraído com diclorometano (3 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa subsequente sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,83 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,07-6,97 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,42 (s, 6H) e 3,29 (s, 3H).
EXEMPLO 65D
(2-(2-(2-METOXIETOXI)FENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0644]A uma mistura do Exemplo 65C (25 g) em HCl/1,4-dioxano (4 M, 140 ml) foi adicionada água (210 ml) a 25 °C. A mistura foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, e hidróxido de sódio sólido (33,6 g) foi adicionado em porções a 0 °C. O pH foi ajustado para 8 usando carbonato de potássio a 10%, e foi adicionado boro-hidreto de sódio (6,22 g). A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. A mistura foi diluída com 200 ml de água e foi extraída com acetato de etila (3 x 300 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila a 1:5 para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,85-8,62 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,43-7,34 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,09-6,99 (m, 2H), 4,74 (br s, 2H), 4,25-4,13 (m, 3H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
EXEMPLO 65E 4-(CLOROMETIL)-2-(2-(2-METOXIETOXI)FENIL)PIRIMIDINA
[0645]A uma mistura do Exemplo 65D (300 mg) em diclorometano anidro (20 ml) foi adicionada trifenilfosfina (393 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (169 mg). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente por 3 horas e foi diretamente carregada em uma coluna de sílica gel que foi eluída com acetato de etila em heptano a 20 a 60% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
EXEMPLO 65F 2-ACETOXI-3-(5-BROMO-2-((4-
METOXIBENZIL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0646]Uma mistura de álcool 4-metoxibenzílico (6,51 g), trifenilfosfina (12,36 g), Exemplo 1K (12,0 g), e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (8,11 g) foi dissolvida em tolueno anidro (200 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas e foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em sílica gel (330 g de coluna RediSep® Gold, acetato de etila em hexano a 10 a 40%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 470 (M+NH4)+.
EXEMPLO 65G 2-ACETOXI-3-(2-((4-METOXIBENZIL)OXI)-5-(PENT-1-EN-1- IL)FENIL)PROPANOATO DE (R,E)-ETILA
[0647]Uma mistura do Exemplo 65F (10,12 g), ácido (E)-pent-1-en-1- ilborônico (5,11 g), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6’-dimetoxibifenila (1,289 g), acetato de paládio (II) (0,503 g) e fluoreto de césio (10,22 g) em um balão de fundo redondo de 500 ml foi purgado com nitrogênio. 1,4-dioxano anidro (200 ml) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura foi purgada com nitrogênio novamente e foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi repartida entre acetato de etila (400 ml) e salmoura (500 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura e foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila em heptano a 5 a 30%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 458 (M+NH4)+.
EXEMPLO 65H 2-ACETOXI-3-(5-FORMIL-2-((4- METOXIBENZIL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0648]Ao Exemplo 65G (9,68 g) e diacetato de iodobenzeno (15,78 g)
em uma mistura de tetra-hidrofurano (170 ml) e água (8,5 ml) foram adicionados 2,6-dimetilpiperidina (6,55 ml) e tetróxido de ósmio (mistura a 0,1 M em água, 4,26 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura e foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila em heptano a 5 a 40%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 418 (M+NH4)+.
EXEMPLO 65I 3-(5-FORMIL-2-((4-METOXIBENZIL)OXI)FENIL)-2- HIDROXIPROPANOATO DE (R)-ETILA
[0649]Uma mistura do Exemplo 65H (7,22 g) em etanol anidro (160 ml) foi tratada com mistura de etóxido de sódio a 21% em etanol (0,336 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas e foi resfriada bruscamente pela adição de ácido acético (0,103 ml). Os voláteis foram removidos, e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila em heptano a 5 a 50%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 376 (M+NH4)+.
EXEMPLO 65J 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-FORMIL-2-((4-METOXIBENZIL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0650]Uma mistura do Exemplo 65I (5,28 g) e do Exemplo 1D (5,32 g) foi suspensa em 160 ml de terc-butanol anidro sob nitrogênio. Foi adicionado carbonato de césio (16,32 g), e a mistura foi agitada a 65 °C durante 5 horas.
Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila em heptano a 10 a 60%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 666 (M+H)+.
EXEMPLO 65K 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-(1,3-DIOXAN-2-IL)-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-FORMIL-2-((4- METOXIBENZIL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0651]Um balão de fundo redondo de 250 ml foi carregado com o Exemplo 65J (9,32 g), o Exemplo 1S (6,16 g), fosfato de potássio (8,92 g) e bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (992 mg). O balão foi purgado com nitrogênio, e foram adicionados tetra-hidrofurano (100 ml) e água (25 ml). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio novamente e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila em heptano a 10 a 60%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 797 (M+H)+.
EXEMPLO 65 (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-[(4- METOXIFENIL)METOXI]-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA- 3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE
ETILA
[0652]A uma mistura do Exemplo 65K (8,8 g) em uma mistura de diclorometano anidro (100 ml) e ácido acético (20 ml) foi adicionada 2-(4-
metilpiperazin-1-il)etanamina (3,16 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,02 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa, e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (45 ml) e água (7,5 ml). A mistura foi resfriada a 0 °C, e foi adicionado ácido trifluoroacético (45 ml). Após a adição, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com uma mistura de hidróxido de sódio diluído pré-resfriada (continha cerca de 60 ml de hidróxido de sódio a 50%, pH 10) e salmoura. A fase orgânica foi concentrada. O intermediário residual foi dissolvido em diclorometano anidro (100 ml). Foi adicionado sulfato de magnésio anidro (25 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,02 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi diretamente purificado por cromatografia em sílica gel (metanol a 0 a 20% contendo hidróxido de amônio a 3% em diclorometano) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 850 (M+H)+.
EXEMPLO 65M (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-HIDROXI-19-METIL-15- [2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,-15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0653]O Exemplo 65L (2,9 g) foi dissolvido em ácido trifluoroacético anidro (60 ml), e a mistura foi aquecida a 45 °C durante 1 hora. Foi adicionado tolueno anidro (60 ml), e a mistura foi concentrada. O resíduo foi concentrado com tolueno novamente e seco a vácuo durante 2 horas. Foi adicionado etanol anidro (100 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um fim de semana. Os voláteis foram removidos, e o resíduo foi tratado com trietilamina (2,5 ml) e carregado em uma coluna de sílica gel. A coluna foi eluída com metanol a 0 a 20% contendo hidróxido de amônio a 3% em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 731 (M+H)+.
EXEMPLO 65N (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2-(2- METOXIETOXI)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0654]Uma mistura do Exemplo 65M (50 mg), do Exemplo 65E (38,2 mg) e de carbonato de césio (89 mg) em N,N-dimetilformamida anidra (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (metanol a 0 a 20% contendo hidróxido de amônio a 3% em diclorometano) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 972 (M+H)+.
EXEMPLO 65O ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2-(2- METOXIETOXI)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0655]A uma mistura do Exemplo 65N (45 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio mono-hidratado (4 mg) em água (1,5 ml) e metanol (1,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias antes da adição de ácido trifluoracético (0,04 ml). A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna Zorbax, C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: ácido trifluoracético a 0,1% em água, B: ácido trifluoroacético a 0,1% em CH3CN; gradiente de 0 a 70%). As frações contendo o produto foram liofilizadas para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,71-8,61 (m, 3H), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,50- 7,41 (m, 2H), 7,33-7,00 (m, 12H), 6,84 (dd, 2H), 6,49 (s, 2H), 5,96 (dd, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,15-5,04 (m, 2H), 4,37 (q, 4H), 4,19 (s, 2H), 4,11 (q, 3H), 3,23-2,92 (m, 4H), 2,79 (d, 6H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI) m/z 944 (M+H)+.
EXEMPLO 66 ÁCIDO 18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3-METILPIRIDIN-4-IL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 66A 3-METILISONICOTINONITRILA
[0656]A uma mistura de 3-cloroisonicotinonitrila (50 g) em tolueno (1,5 l) foi adicionado K3PO4 (306 g), e a mistura foi agitada durante 10 minutos a 25 °C.
Adicionou-se ácido metilborônico (32,4 g) e triciclo-hexilfosfina (10,12 g). Após 5 minutos, foram adicionados 150 ml de água, e a mistura foi agitada por 5 minutos a 25 °C. Diacetoxipaládio (2,431 g) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 10 horas a 100 °C. Onze reações adicionais foram estabelecidas como descrito acima. Após o resfriamento a 20 °C, todas as doze misturas de reação foram combinadas.
Foram adicionados 5 l de água à mistura, e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etila em heptanos a 1 a 20% como o eluente para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,68 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,56 (s, 3H).
EXEMPLO 66B 3-METILISONICOTINIMIDAMIDA
[0657]A uma suspensão de cloridrato de amônia (22,64 g) em tolueno (500 ml) foi adicionado trimetilalumínio (211,5 ml) (mistura 2 M em tolueno) gota a gota a 0 °C ao longo de 30 minutos (muitas bolhas se formaram, no final da adição a suspensão quase se tornou uma mistura). Após a adição, a mistura foi agitada a 25 °C até não haver mais evolução do gás. O Exemplo 66A (25 g) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C (temperatura interna) por 12 horas. Após resfriamento a 20 °C, metanol (1,5 l) foi adicionado gota a gota à mistura. Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com diclorometano (600 ml) e filtrado para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6)  ppm 9,81-9,20 (m, 4H), 8,69-8,57 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 2,36 (s, 3H).
EXEMPLO 66C 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(3-METILPIRIDIN-4-IL)PIRIMIDINA
[0658]A uma mistura do Exemplo 66B (50 g) em metanol (500 ml) foram adicionados (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (50,5 g) e metanolato de sódio (26,8 g). A mistura foi agitada a 75 °C durante 12 horas.
Após resfriar a 25 °C, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com água (500 ml) e extraído com diclorometano (3 × 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (100/1 a 5/1) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio- d)  ppm 8,92 (d, 1H), 8,57 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 3,47 (s, 6H), 2,57 (s, 3H).
EXEMPLO 66D (2-(3-METILPIRIDIN-4-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0659]A uma mistura do Exemplo 66C (40 g) em 1,4-dioxano (280 ml) foi adicionada a mistura aquosa de HCl 4N (280 ml) a 25 °C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas. Após resfriamento a 0 °C, uma mistura de hidróxido de sódio (44,8 g) em água (200 ml) foi adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura foi ajustada para pH 8 com carbonato de potássio aquoso a 10% (50 ml). Foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (12,34 g) em porções, e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. Após a conclusão da reação, todas as cinco misturas de reação foram combinadas, diluídas com água (2 l) e extraídas com diclorometano (3 x 1 l). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com diclorometano e metanol (1.000/1 a 20/1) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H
(400 MHz, (clorofórmio-d)  ppm 8,85 (d, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,14 (br s, 1H), 2,56 (s, 3H).
EXEMPLO 66E 4-(CLOROMETIL)-2-(3-METILPIRIDIN-4-IL)PIRIMIDINA
[0660]A uma mistura do Exemplo 66D (300 mg) em diclorometano anidro (20 ml) foi adicionada trifenilfosfina (508 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (219 mg). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diretamente carregada em uma coluna de sílica gel que foi eluída com acetato de etila em heptano a 20 a 70% para proporcionar o composto do título. O produto não estava estável à temperatura ambiente e foi imediatamente utilizado na etapa seguinte. MS (DCI) m/z 220 (M+H)+.
EXEMPLO 66F (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3-METILAPIRIDIN-4-IL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0661]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 65N substituindo o Exemplo 66E pelo Exemplo 65E. MS (ESI) m/z 914 (M+H)+.
EXEMPLO 66G ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3-METILPIRIDIN-4-IL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0662]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 65O substituindo o Exemplo 66F pelo Exemplo 65N. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,84 (d, 1H), 8,66-8,57 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31-7,11 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,51 (d1H), 5,92 (dd, 2H), 5,26 (d, 2H), 5,09 (d, 2H), 4,42-4,21 (m, 3H), 4,20-4,08 (m, 2H), 2,97 (s, 12H), 2,79 (s, 5H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI) m/z 885 (M+H)+.
EXEMPLO 67 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-15-OXO-16-[2- (PIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,14,15,16,17-HEXA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,16-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0663]A uma mistura do Exemplo 59G (30 mg) em tetra-hidrofurano (260 µl) e metanol (260 µl) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (8,4 mg) em água (260 µl), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (45 µl) e diluída com sulfóxido de dimetila (600 µl). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 70% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6), 8,70 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,55-7,41 (m, 3H), 7,30-6,98  ppm 9,18 (s largo, 1H)(m, 10H), 6,77 (d, 1H), 4,99-4,71 (m, 4H), 4,49 (d, 1H), 4,45-4,32 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,49-3,10 (m, 12H), 1,83 (s largo, 3H). MS (ESI) m/z 914,3 (M+H)+.
EXEMPLO 68 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 68A 2-ACETOXI-3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-(ETIL-2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0664]A um balão de fundo redondo de 500 ml seco no forno foi adicionado o Exemplo 16D (8 g), trifenilfosfina (13,71 g), Exemplo 1G (6,78 g) e tetra-hidrofurano (105 ml). O balão de reação foi resfriado em um banho de gelo.
(E)-N,N,N’,N'-tetrametiladiazeno-1,2-dicarboxamida sólida (9 g) foi adicionado, e a mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após aproximadamente 2 minutos, foi observado um precipitado.
Após 48 horas, a cromatografia em camada fina indicou um consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada. Foi adicionado acetato de etila (50 ml) ao material, e a mistura foi agitada por cerca de 30 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema Grace Reveleris usando uma coluna de 120 g de sílica com acetato de etila/heptanos a 0 a 25%. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para obter o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,92 (d, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,77-6,68 (m, 2H), 5,25- 5,11 (m, 3H), 4,07 (qd, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (dd, 2H), 3,05 (dd, 1H), 1,99 (s,
3H), 1,10 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). MS (ESI) m/z 581,4 (M+H)+.
EXEMPLO 68B 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-HIDROXIPROPANOATO DE (R)-ETILA
[0665]A uma mistura do Exemplo 68A (12,60 g) em etanol anidro (220 ml) foi adicionado carbonato de potássio anidro (11,99 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente e monitorizada por LC/MS. Após 1 hora, a LC/MS mostrou um consumo completo do material de partida com um pico principal consistente com o produto desejado. A mistura foi filtrada, e o material foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados água (100 ml) e acetato de etila (100 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 539,2 (M+H)+.
EXEMPLO 68C 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0666]A uma mistura do Exemplo 68B (11,10 g) e do Exemplo 1D (7,08 g) foi adicionado carbonato de césio anidro (20,14 g). A mistura foi evacuada e preenchida com nitrogênio, e foi adicionado terc-butanol anidro (180 ml). A mistura foi agitada a 65 °C durante 5 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura,
seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash 280 (acetato de etila/heptanos a 10 a 70%, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 847,1 (M+H)+.
EXEMPLO 68D 2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-IL)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0667]Uma mistura do Exemplo 68C (5,580 g), do Exemplo 64K (7,34 g), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (0,701 g) e carbonato de césio (6,45 g) foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes. Introduziu-se tetra-hidrofurano desgaseificado recentemente (50 ml) seguido por água (12,50 ml), e a mistura de reação foi evacuada e preenchida novamente com nitrogênio duas vezes novamente com agitação. A mistura foi agitada a 40 °C durante 1 dia. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi recolhida, e a camada aquosa foi extraída com duas porções de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (solvente A = acetato de etila:etanol a 2:1; solvente B = heptano; A para B a 20 a 100%) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z
1.366,6 (M+H)+.
EXEMPLO 68E
3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO-4-(((R)- 1-HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-IL)OXI)-2-METILFENIL)-6- (4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0668]O Exemplo 68D (8,62 g) foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e metanol (20 ml). À mistura de agitação resultante foi adicionado ácido fórmico (13,94 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado até neutralização.
A mistura foi diluída com 150 ml de água e foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash 280 (solvente A = metanol:água a 2:1; solvente B = acetato de etila, A para B a 4 a 30%) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 1.063,0 (M+H)+.
EXEMPLO 68F 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-((R)-1-HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)PROPAN-2-IL))OXI)-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL))PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0669]O Exemplo 68E (4.500 mg) foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (25 ml, 1 M em tetra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (eluindo, solvente A = metanol:água a 2:1; solvente B = acetato de etila; A/B a 2 a 30%) para obter o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 949,2 (M+H)+.
EXEMPLO 68G (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0670]Uma mistura do Exemplo 68F (2600 mg), trifenilfosfina (1006 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (660 mg) foi evacuada e preenchida duas vezes com nitrogênio. Foi adicionado tolueno (150 ml), e o vaso foi evacuado e preenchido com nitrogênio. A mistura foi agitada a 50 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash 280 (metanol em diclorometano a 0 a 7%) para fornecer o composto do título como uma mistura de isômeros. MS (ESI) m/z 931,3 (M+H)+.
EXEMPLO 68H ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0671]A uma mistura do Exemplo 68F (1.390 mg) em tetra-hidrofurano (15 ml) e metanol (15 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (1,0 M em água) (20,15 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. À mistura foi adicionada N,N-dimetilformamida (1 ml), e a mistura foi acidificada com ácido trifluoroacético. A mistura foi purificada em uma HPLC Gilson RP (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila a 5 a 90% em água (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para fornecer o composto do título após liofilização. O Exemplo 63 e o Exemplo 73 também foram isolados a partir dessa mistura de reação. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,87 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,27-7,13 (m, 6H), 7,06 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,24-5,06 (m, 3H), 4,44-4,30 (m, 1H), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72-3,00 (m, 9H), 2,99- 2,83 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS (ESI) m/z 903,4 (M+H)+.
EXEMPLO 69 ÁCIDO (7R,20R)-2,18-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 9,13-(METENO)-6-OXA-2A,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 69A 4-(4-FLUOROFENIL)-1H-PIRROL-2-CARBOXILATO DE METILA
[0672]A um balão de 3 l com três tubuladuras com uma sonda de temperatura interna, um condensador e uma barra de agitação foram adicionados K3PO4 (94 g), ácido (4-fluorofenil)bórico (49,4 g), 4-bromo-1H -pirrol- 2-carboxilato (60 g), água (60 ml) e tolueno (490 ml). A mistura foi aspergida com nitrogênio gasoso durante 30 minutos. Em um balão de 250 ml separado, Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0), 2,69 g) e XPhos (2- diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenila, 5,89 g) foram adicionados, seguido de 50 ml de tolueno que foram pulverizados com nitrogênio gasoso por 30 minutos. A mistura foi aquecida sob nitrogênio gasoso a 70 °C e foi agitada durante 15 minutos. O conteúdo do balão de 250 ml foi transferido para o balão de 3 l usando uma cânula, e o balão de 3 l foi aquecido a 85 °C e agitado durante a noite sob gás nitrogênio. Na manhã seguinte, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. Enquanto a reação esfriava, a mistura de reação homogênea se transformou em uma pasta fluida. A pasta fluida foi vertida em um funil de separação de 2 l. O vaso de reação foi lavado com água (400 ml) e acetato de etila (400 ml). As lavagens foram vertidas no funil de separação, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com 200 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas (salmoura e sulfato de magnésio), filtradas e concentradas. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila/heptanos a 10% (200 ml), e a mistura foi agitada por 20 minutos e filtrada em um funil de Buchner. O material no funil foi lavado com acetato de etila/heptanos a 10% (800 ml) e seco. O processo foi repetido no material obtido após a concentração do filtrado, e o material foi combinado para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 12,07 (bs, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 3,78 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 218,0 (MH) +.
EXEMPLO 69B 4-(4-FLUOROFENIL)-1H-PIRROL-2-CARBOXAMIDA
[0673]A um reator de aço inoxidável Parr de 250 ml foi adicionado o Exemplo 69A (15,25 g) seguido por mistura de hidróxido de amônio (28% em p/p, 318 ml). O reator foi vedado aquecido a 100 °C com agitação ajustada a
1.200 RPM. A mistura de reação foi interrompida após 4 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até à temperatura ambiente e filtrada para isolar um material que foi seco em uma estufa de vácuo (30 mbar, 50 °C) durante a noite para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 11,58 (bs, 1H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,01 (si, 1H). MS (ESI) m/z 205,1 (M+H)+.
EXEMPLO 69C 7-(4-FLUOROFENIL)PIRROLO[1,2-A]PIRAZIN-1-OL
[0674]A um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 2 l equipado com uma barra de agitação, foi adicionada uma sonda de temperatura interna e um condensador de refluxo foram adicionados o Exemplo 69B (35 g), N,N- dimetilformamida (400 ml), carbonato de césio (84 g) e 2-bromo-1,1- dimetoxietano (30,4 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C e foi agitada durante a noite. Na manhã seguinte, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (400 ml) e vertida em um funil de separação contendo 400 ml de água e 100 ml de hidróxido de amônio. As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 100 ml) e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para obter o produto bruto. O material foi dissolvido em diclorometano (300 ml), e cloreto de hidrogênio (concentrado, 14,25 ml) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente. Após 10 minutos, um material começou a aparecer. Após 3 horas, a mistura foi filtrada, e o material foi lavado com diclorometano (2 x 100 ml). O filtrado foi concentrado para obter uma pasta fluida à qual foram adicionados 100 ml de acetato de etila/heptanos a 1:1. Um material precipitou e foi filtrado, e o material no funil foi lavado com 200 ml de acetato de etila/heptanos a 1:1. O material foi combinado e colocado em um forno a vácuo (30 mbar, 50 °C) durante a noite para obter o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 10,48 (bs, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 6,59 (t, 1H). MS (ESI) m/z 229,0 (M+H)+.
EXEMPLO 69D 1-CLORO-7-(4-FLUOROFENIL)PIRROL[1,2-A]PIRAZINA
[0675]A um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 1 l equipado com uma barra de agitação, uma sonda de temperatura interna e um condensador de refluxo foram adicionados o Exemplo 69C (20 g), tolueno (400 ml) e N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (18,32 ml). Adicionou-se gota a gota tricloreto de fosforila puro (9,80 ml). Durante a adição, foram observados vapores no balão, e a temperatura interna aumentou 1 °C. O balão de reação foi aquecido a 111 °C e foi agitado durante a noite. Na manhã seguinte, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi vertida sobre bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraída com acetato de etila. O material bruto foi purificado em um tampão de sílica (12,7 cm (5 polegadas) de largura, 5,08 cm (2 polegadas) de altura), com gradiente de eluição de acetato de etila/heptanos a 10 a 25%. As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas a vácuo para obter o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,32 (d, 1H), 8,29 (dd1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H). MS (ESI) m/z 247,1 (M+H)+.
EXEMPLO 69E 1,6-DICLORO-7-(4-FLUOROFENIL)PIRROLO[1,2-A]PIRAZINA
[0676]A uma mistura do Exemplo 69D (6 g) em tetra-hidrofurano (300 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (16,2 g). A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (2 x 200 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila a 50:1 a 10:1, para proporcionar o composto do título.
MS (ESI) m/z 280,8 (M+H)+.
EXEMPLO 69F 1,6-DICLORO-7-(4-FLUOROFENIL)-8-IODOPIRROLO[1,2- A]PIRAZINA
[0677]A uma mistura do Exemplo 69E (5 g) em N,N-dimetilformamida (60 ml) foi adicionada N-iodossuccinimida (12,01 g). A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com mistura aquosa de tiossulfato de sódio (2 x 150 ml) e água (2 x 200 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila a 50:1 a 10:1, para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,36-8,24 (m, 1 H), 7,60-7,51 (m, 1 H), 7,51-7,42 (m, 2 H) e 7,41-7,32 (m 2H). MS (ESI) m/z 406,8 (M+H)+.
EXEMPLO 69G 6-CLORO-1-FLUORO-7-(4-FLUOROFENIL)-8-IODOPIRROLO[1,2- A]PIRAZINA
[0678]A uma mistura do Exemplo 69F (3,6 g) em N,N-dimetilformamida
(27 ml) foi adicionado fluoreto de tetrametilamônio (1,63 g), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 0 a 15%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 390,9 (M+H)+.
EXEMPLO 69H 2-((6-CLORO-7-(4-FLUOROFENIL)-8-IODOPIRROLO[1,2-A]PIRAZIN- 1-IL)OXI)-3-(5-FORMIL-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0679]A uma mistura do Exemplo 69G (164 mg) e do Exemplo 1O (175 mg) em terc-butanol (7,1 ml) e N,N-dimetilformamida (0,900 ml) foi adicionado carbonato de césio (392 mg), e a mistura de reação foi aquecida a 38 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, concentrada, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal (acetato de etila em heptanos a 20 a 90%) seguido por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (acetonitrila em água a 25 a 100% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 807,0 (M+H)+.
EXEMPLO 69I 2-((6-CLORO-8-((3-CLORO-4-(1,3-DIOXAN-2-IL)-2-METILFENIL)-7-(4- FLUOROFENIL)PIRROLO[1,2-A]PIRAZIN-1-IL)OXI)-3-(5-FORMIL-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0680]O Exemplo 69H (163 mg), o Exemplo 1S (82 mg), bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (14,3 mg) e carbonato de césio (197 mg) foram combinados em um frasco e purgados com nitrogênio três vezes.
Tetra-hidrofurano (1,5 ml) e água (470 µl) foram adicionados, e a mistura de reação foi aquecida a 65 °C. Após 3 minutos, a mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e foi deixada agitar durante a noite. Adicionou-se sal de amônio do ácido 1-pirrolidinocarboditioico (3,3 mg), e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada sobre terra de diatomáceas, lavando com acetato de etila. O filtrado foi diluído com solução salina e foi extraído com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 20 a 100%) para gerar um resíduo que foi adicionalmente purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em diclorometano a 0 a 30%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 891,2 (M+H)+.
EXEMPLO 69J 2-((6-CLORO-8-((3-CLORO-4-FORMIL-2-METILFENIL)-7-(4- FLUOROFENIL)PIRROLO[1,2-A]PIRAZIN-1-IL)OXI)-3-(2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)-5-(((2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL)AMINO)METIL)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0681]A uma mistura de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (7,2 mg) e do Exemplo 69I (41 mg) em diclorometano foi adicionado ácido acético (10,5 µl), e a mistura de reação foi deixada agitar durante 30 minutos. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (19,5 mg), e a mistura de reação foi deixada com agitação por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água.
A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar um produto bruto que foi utilizado sem purificação adicional. Uma mistura de tetra- hidrofurano (1 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) e água (333 µl) foi adicionada ao material bruto, e a mistura foi deixada agitar durante 1 hora. A mistura de reação foi temperada lentamente com a mistura saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (acetonitrila em água a 5 a 80% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%). As frações apropriadas foram combinadas, neutralizadas com bicarbonato de sódio saturado, extraídas com diclorometano, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 960,3 (M+H)+.
EXEMPLO 69K (7R,20R)-2,18-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 9,13-(METENO)-6-OXA-2A,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0682]A uma mistura do Exemplo 69J (28 mg) em diclorometano (2,9 ml) foi adicionado sulfato de magnésio anidro (250 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar por 1 hora. À suspensão foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (18,5 mg), e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada sobre terra de diatomáceas, diluída com bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (acetonitrila em água a 5 a 70% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) e liofilizado para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 944,3 (M+H)+.
EXEMPLO 69L (7R,20S)-2,18-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-9,13-(meteno)-6-oxa-2a,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno- 7-carboxilato de etila
[0683]O composto do título foi obtido como um produto menor durante a síntese do Exemplo 69K. MS (ESI) m/z 944,3 (M+H)+.
EXEMPLO 69M ÁCIDO (7R,20R)-2,18-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 9,13-(METENO)-6-OXA-2A,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0684]A uma mistura do Exemplo 69K (19,7 mg) em tetra-hidrofurano (200 µl) e metanol (200 µl) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (7,3 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (30 l) e foi purificada por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (acetonitrila em água a 5 a 65% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,53 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,54-7,42 (m, 3H), 7,33-7,00 (m, 10H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (br s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,62-4,44 (m, 2H), 4,37-4,22 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,33-3,22 (m, 2H), 3,16-2,91 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). MS (ESI) m/z 916,2 (M+H)+.
EXEMPLO 70 ÁCIDO (7R,20S)-10-[(1-BUTIL-1H-PIRAZOL-5-IL)METOXI]-18- CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 70A 1-BUTIL-5-(CLOROMETIL)-1H-PIRAZOL
[0685]A uma mistura de (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (500 mg) em diclorometano anidro (20 ml) foi adicionada trifenilfosfina (1,1 g) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (476 mg). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre uma coluna de sílica gel que foi eluída com acetato de etila em heptano a 20 a 60% para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 173 (M+H)+.
EXEMPLO 70B (7R,20S)-10-[(1-BUTIL-1H-PIRAZOL-5-IL)METOXI]-18-CLORO-1-(4- FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-
TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-9,13-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0686]O Exemplo 70B foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 65N substituindo o Exemplo 70A pelo 65E. MS (APCI) m/z 866,24 (M+H)+.
EXEMPLO 70C ÁCIDO (7R,20S)-10-[(1-BUTIL-1H-PIRAZOL-5-IL)METOXI]-18- CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0687]O Exemplo 70C foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 65O substituindo o Exemplo 70B pelo Exemplo 65N. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,68 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,36- 7,28 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 3H), 7,14 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,06 (d, 2H), 4,96 (d, 2H), 4,39-4,23 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,87 (td, 3H), 3,13-2,92 (m, 8H), 2,80 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,61 (p, 3H), 1,12 (h, 3H), 0,78 (t, 3H). MS (ESI) m/z 838 (M+H)+.
EXEMPLO 71 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 71A 4-(CLOROMETIL)-2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDINA
[0688]A uma mistura do Exemplo 7E (400 mg) em diclorometano anidro (20 ml) foi adicionada trifenilfosfina (614 mg) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (264 mg). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 2 horas e foi diretamente carregada em uma coluna de sílica gel que foi eluída com acetato de etila em heptano a 10 a 50% para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 257 (M+NH4)+.
EXEMPLO 71B (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-9,13-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0689]O Exemplo 71B foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 65N substituindo o Exemplo 71A pelo 65E. MS (APCI) m/z 934,21 (M+H)+.
EXEMPLO 71C ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0690]O Exemplo 71C foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 65O substituindo o Exemplo 71B pelo Exemplo 65N. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,65 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,51
(d, 2H), 7,32-7,10 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,08 (t, 2H), 4,97 (d, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,26-2,97 (m, 11H), 2,86-2,73 (m, 6H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 906 (M+H)+.
EXEMPLO 72 ÁCIDO (7R,20S)-2,18-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 9,13-(METENO)-6-OXA-2A,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0691]A uma mistura do Exemplo 69L (3,2 mg) em tetra-hidrofurano (150 µl) e metanol (150 µl) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (1,2 mg) em água (150 µl), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (8,6 µl) e foi purificado por HPLC de fase inversa Gilson PLC 2020 utilizando uma coluna Luna (250 x 30 mm, 10 mm) (acetonitrila em água a 5 a 60% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização.
MS (ESI) m/z 916,3 (M+H)+.
EXEMPLO 73 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 73A 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (S)-2,3-DI-HIDROXIPROPILA
[0692]A uma mistura de agitação de 4-metilbenzenossulfonato de (S)- (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila (9 g) em 36 ml de metanol foram adicionados lentamente 42 ml da mistura aquosa de HCl a 1 M, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do metanol. A mistura foi cuidadosamente vertida em 225 ml de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330 g (eluindo com acetato de etila:etanol a 2:1 a 10 a 80% em etanol em heptano) forneceu o composto do título, que foi rapidamente levado para a etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,42 (s, 3H), 3,18-3,27 (m, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,61 (ttd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,73-7,85 (m, 2H).
LC/MS (APCI) m/z 247,3 (M+H)+.
EXEMPLO 73B 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (S)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-HIDROXIPROPILA
[0693]A uma mistura agitada do Exemplo 73A (6,3 g) em 128 ml de diclorometano a 0 °C, foi adicionado cloreto de 4,4'-dimetoxitritil (9,10 g) em uma porção. À mistura foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (4,69 ml) gota a gota durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por uma hora e foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com duas porções de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330 g (eluindo acetato de etila/heptano 0 a 50%) forneceu o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,39 (s, 3H), 2,84 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,76-3,81 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,82-6,92 (m, 4H), 7,12-7,18 (m, 4H), 7,19-7,25 (m, 1H)), 7,28 (d, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,71-7,79 (m, 2H).
EXEMPLO 73C 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (R)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMO-2-CLORO-3- METILFENOXI)PROPILA
[0694]Um balão de fundo redondo de 500 ml, equipado com barra de agitação e um termômetro, foi carregado com o Exemplo 73B (10,2 g), o Exemplo 64C (4,94 g) e trifenilfosfina (7,31 g). Foi adicionado tetra-hidrofurano (186 ml) e azodicarboxilato de di-terc-butila (6,42 g) em porções, mantendo a temperatura abaixo de 25 °C. Após a adição, o balão foi capeado, evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. A mistura de reação foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 45 °C, e a mistura foi agitada durante 90 minutos. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em sílica gel.
A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330 g (eluindo de acetato de etila/heptano a 5 a 40%) forneceu uma mistura do produto com subproduto de hidrazina. Uma purificação adicional por cromatografia flash foi realizada usando o mesmo instrumento e coluna, mas com um gradiente de diclorometano/heptano a 10 a 100% para obter o composto do título. O SFC analítico foi realizado em um sistema Aurora A5 SFC Fusion e Agilent 1100 em execução sob o controle do software Agilent Chemstation. O sistema SFC incluía um comutador de coluna de 10 vias, bomba de CO 2, bomba modificadora, forno e regulador de contrapressão. A fase móvel compreendeu CO2 supercrítico fornecido por um cilindro de CO2 de grau de bebida com uma mistura modificadora de metanol a uma taxa de fluxo de 3 ml/minutos. A temperatura do forno estava em 35 ºC, e a pressão de saída em 150 bar. O gradiente de fase móvel começou com um modificador a 5% mantido por 0,1 minutos a uma taxa de fluxo de 1 ml/minutos, depois a taxa de fluxo foi aumentada para 3 ml/minuto e mantida por 0,4 minutos. O modificador foi aumentado de 5% para 50% nos próximos 8 minutos a 3 ml/minuto e depois mantido por 1 minuto no modificador a 50% (3 ml/minuto). O gradiente foi reduzido de modificador a 50% para 5% ao longo de 0,5 minuto (3 ml/minuto). O instrumento foi equipado com uma coluna Whelk-01 (S,S) com dimensões de 4,6 mm id x 150 mm de comprimento com partículas de 5 µm. O enantiômero menor (R) eluiu após 7,3 minutos, e o enantiômero maior (S) eluiu após 7,8 minutos. Utilizando esse ensaio, a enantiopureza do composto do título foi determinada como sendo 96% de ee (excesso enantiomérico). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,33 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 3,69 (d, 6H), 4,19-4,31 (m, 2H), 4,75 (p, 1H), 6,74 a 6,86 (m, 5H), 7,06-7,12 (m, 4H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 4H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H).
EXEMPLO 73D
4-METILBENZENOSSULFONATO DE (R)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(2-CLORO-3-METIL-4-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO)-2-IL)FENOXI)PROPILA
[0695]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 7H substituindo o Exemplo 73C pelo Exemplo 7G. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,30 (s, 12H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 3,72 (d, 6H), 4,22-4,38 (m, 2H), 4,77-4,90 (m, 1H), 6,74 a 6,87 (m, 5H), 7,10-7,17 (m, 4H), 7,17-7,30 (m, 5H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H).
EXEMPLO 73E 2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-ILO)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA.
[0696]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 7N substituindo o Exemplo 68C pelo Exemplo 7M e substituindo o Exemplo 73D pelo Exemplo 7H. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 0,02-0,06 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,93 (t, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,73 (dd, 1H), 3,08-3,26 (m, 2H), 3,64 (d, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,86-3,99 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,67- 4,78 (m, 1H), 5,04-5,09 (m, 2H), 5,55 (t, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,65 (td, 1H), 6,70- 6,76 (m, 3H), 6,84 a 6,95 (m, 2H), 7,01 (td, 1H), 7,08-7,32 (m, 11H), 7,31-7,41 (m, 4H), 7,41-7,60 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).
EXEMPLO 73F
2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-ILO)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0697]O Exemplo 73E (1,76 g) foi dissolvido em diclorometano (61,2 ml) e foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1,224 ml, 1 M em tetra-hidrofurano) à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi concentrada em sílica gel, e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 80 g (eluindo com acetato de etila/heptano a 10 a 100%) forneceu o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 1,00 (t, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,65 (d, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,95-4,07 (m, 2H), 4,19-4,35 (m, 2H), 4,72-4,86 (m, 1H), 4,97- 5,09 (m, 2H), 5,40 (dd, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,69-6,77 (m, 4H), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,01 (td, 1H), 7,05-7,28 (m, 12H), 7,31-7,40 (m, 4H), 7,41- 7,47 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,66-7,75 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,83 (d, 1H).
EXEMPLO 73G (7R,16S,21S)-16-{[BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI]METIL}-19- CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0698]A uma mistura do Exemplo 73F (535 mg) em N,N- dimetilformamida (53,9 ml) foi adicionado carbonato de césio (1.317 mg). A mistura de reação foi agitada a 40 °C por 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em um funil de separação e diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com duas porções de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 40 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com acetato de etila/heptano a 20 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 1.151,1 (M+H)+.
EXEMPLO 73H (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-(HIDROXIMETIL)- 10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0699]O Exemplo 73G (350 mg) foi tratado com uma mistura de metanol (1,5 ml), diclorometano (1,5 ml) e ácido fórmico (1,5 ml) por 15 minutos. A mistura foi, então, vertida cuidadosamente em 50 ml de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em sílica gel. A purificação por cromatografia em sílica em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com acetato de etila/heptano a 20 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 849,3 (M+H)+.
EXEMPLO 73I
(7R,16S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-{[(4-METILBENZENO- 1-SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0700]A uma mistura do Exemplo 73H (183 mg) e trietilamina (90 µl) em diclorometano (2,2 ml) foi adicionado cloreto de para-toluenossulfonila (82 mg) em uma porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada em sílica gel, e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com acetato de etila/heptano a 20 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 1.003,1 (M+H)+.
EXEMPLO 73J (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0701]Um frasco de 20 ml foi carregado com o Exemplo 73I (670 mg), 1- metilpiperazina (2,0 g) e N,N-dimetilformamida (2,2 ml). O frasco foi capeado e agitado a 45 °C por 24 horas. A mistura foi vertida em 30 ml de água, e o precipitado obtido foi sonicado por alguns minutos. O material foi filtrado e lavado com 50 ml de água. O material foi coletado e seco sob alto vácuo para obter o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 931,1 (M+H)+.
EXEMPLO 73K
ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0702]O Exemplo 73J (560 mg) foi dissolvido em metanol (8 ml) e tetra- hidrofurano (16 ml), e a mistura foi resfriada a 0 °C. À mistura agitada resultante foi adicionado lentamente hidróxido de lítio aquoso 1 molar (12 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada para remover os voláteis, e a mistura aquosa foi tratada com ácido acético até o pH ficar ligeiramente ácido. O precipitado que se formou foi dissolvido pela adição de 5 ml de acetonitrila. A mistura foi purificada por LC preparativa de fase reversa usando um sistema Gilson 2020 (Luna, C-18, coluna 250 x 50 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água; B: acetonitrila; gradiente de B para A a 5 a 75% a 70 ml/minuto) para obter o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,23 (s, 3H), 2,70-2,77 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 1H), 2,95-3,24 (m, 4H), 3,28-3,47 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,59 (q, 1H), 5,18 (q, 2H), 5,67 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (t, 1H) 7,13-7,24 (m, 6H), 7,47 (td, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,89 (d, 1H). MS (ESI) m/z 903,2 (M+H)+.
EXEMPLO 74 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPANOIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-
ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 74A 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(HIDROXIMETIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0703]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 61J substituindo o Exemplo 61I pelo Exemplo 61H. MS (ESI) m/z 747,1 (M+H)+.
EXEMPLO 74B 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-((N-(TERC-BUTOXICARBONIL))-2- (TRIMETILSILIL)ETILSULFONAMIDO)METIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0704]A uma mistura fria (banho de gelo) de tetra-hidrofurano (2 ml) do Exemplo 74A (0,257 g), (2-(trimetilsilil)etil)sulfonilcarbamato de terc-butila (0,12 g) e trifenilfosfina (0,15 g), adicionou-se uma mistura tetra-hidrofurano de diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (0,12 g, 1 ml) gota a gota por seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml). A mistura de acetato de etila foi lavada sucessivamente com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e a mistura de reação foi purificada por cromatografia em sílica gel usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash® e coluna RediSep® Rf SF40-80g, eluindo com acetato de etila/heptano a 0 a 10%, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.010,0 (M+H)+.
EXEMPLO 74C 3-(5-((N-(TERC-BUTOXICARBONIL)-2- (TRIMETILSILIL)ETILSULFONAMIDO)METIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO-4- ((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0705]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 61I substituindo o Exemplo 61H pelo Exemplo 74B. MS (APCI) m/z 1.084,2 (M+H)+.
EXEMPLO 74D 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-(HIDROXIMETIL)-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)-5-((2- (TRIMETILSILIL)ETILSULFONAMIDO)METIL)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0706]A uma mistura do Exemplo 74C (0,124 g) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com diclorometano/água (10:1, 5 ml). Adicionou- se bicarbonato de sódio sólido (100 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se diclorometano (10 ml) e água (5 ml), e a mistura foi filtrada através de uma coluna Separadora de Fase de Isolamento Biotage®. A mistura de diclorometano foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash® e coluna RediSep® Rf SF25-40 g, eluindo com metanol a 1 a 10% em diclorometano, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 984,3 (M+H)+.
EXEMPLO 74E (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2- (TRIMETILSILIL)ETANOSSULFONIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1 2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0707]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 61K substituindo o Exemplo 61J pelo Exemplo 74D. MS (ESI) m/z 966,3 (M+H)+.
EXEMPLO 74F (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0708]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 61J substituindo o Exemplo 61I pelo Exemplo 74E. MS (ESI) m/z 802,2 (M+H)+.
EXEMPLO 74G (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPANOIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0709]A uma mistura de hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (6 mg) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi adicionado ácido 3-(4-metilpiperazin-1-
il)propanóico (5 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Foi adicionado o Exemplo 74F (10 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com N,N- dimetilformamida/água (1:1, 1 ml) e foi purificada por HPLC de fase reversa usando um sistema Gilson (coluna Luna, 250 x 30 mm, vazão de 50 ml/min) usando um gradiente de acetonitrila em água a 20 a 100% contendo 0,1% em v/v de ácido trifluoroacético durante 30 minutos. O produto desejado contendo frações foi liofilizado para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 956,4 (M+H)+.
EXEMPLO 74H ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPANOIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0710]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1W substituindo o Exemplo 1V pelo Exemplo 74G. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,61 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,08 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,12 (m, 3H), 4,67 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 1,62 (s, 3H). MS (ESI) m/z 928,3 (M+H)+.
EXEMPLO 75 ÁCIDO (7R,16R,21R)-2,19-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2A,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
EXEMPLO 75A 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((6-CLORO-7-(4- FLUOROFENIL)-8-IODOPIRROLO[1,2-A]PIRAZIN-1-IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0711]Uma mistura do Exemplo 68B (152 mg), Exemplo 69G (116 mg) e carbonato de césio (276 mg) em terc-butanol (5,6 ml) foi aquecida a 27 °C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água e salmoura e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 70%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 909,0 (M+H)+.
EXEMPLO 75B 2-((8-((1R)-4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-IL)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6- CLORO-7-(4-FLUOROFENIL)PIRROLO[1,2-A]PIRAZIN-1-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0712]Uma mistura do Exemplo 64K (110 mg), do Exemplo 75A (106 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (8,3 mg) e carbonato de césio (114 mg) em tetra-hidrofurano desgaseificado (1,2 ml) e água (290 µl) foi agitada durante 46 horas. Foi adicionado sal de amônio do ácido 1- pirrolidinocarboxílico (1,9 mg), e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos.
A mistura de reação foi filtrada sobre terra de diatomáceas, lavando com acetato de etila. A mistura foi diluída com solução salina e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por MPLC2 de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (metanol em diclorometano a 0 a 6,5%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.382,3 (M+H)+.
EXEMPLO 75C 2-(((R)-6-CLORO-8-((1R)-3-CLORO-4-(((R)-1-HIDROXI-3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-IL)OXI)-2-METILFENIL)-7-(4- FLUOROFENIL)PIRROLO[1,2-A]PIRAZIN-1-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0713]A uma mistura do Exemplo 75B (23 mg) em diclorometano (100 µl) e metanol (100 µl) foi adicionado ácido fórmico (96 µl), e a mistura de reação foi agitada durante 90 minutos. A mistura de reação foi resfriada bruscamente lentamente com mistura saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo bruto que foi utilizado sem purificação adicional. Ao resíduo em tetra- hidrofurano (300 µl), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra- hidrofurano, 50 µl), e a mistura de reação foi deixada agitar durante 45 minutos.
A mistura de reação foi resfriada bruscamente com mistura saturada de cloreto de amônio e foi extraída com acetato de etila três vezes. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa em um sistema Gilson PLC 2020 utilizando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 µm, acetonitrila em água a 5 a 80% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI)
m/z 967,1 (M+H)+.
EXEMPLO 75D ÁCIDO (7R,16R,21R)-2,19-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2A,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0714]Uma mistura do Exemplo 75C (20,6 mg) de trifenilfosfina (11,2 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (7,3 mg) foi aquecida a 50 °C durante a noite. Foi adicionado mais trifenilfosfina (11 mg) e N,N,N',N'- tetrametilazodicarboxamida (7,3 mg), e o aquecimento foi continuado durante a noite. Adicionou-se trifenilfosfina (11 mg) e N,N,N',N'- tetrametilazodicarboxamida (7,3 mg) adicional, e o aquecimento foi continuado por 4 horas. Foi adicionada trifenilfosfina (11 mg) e N,N,N',N'- tetrametilazodicarboxamida (7,3 mg) adicional, e o aquecimento foi continuado por 2 dias. A mistura de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada para gerar um material bruto. A uma mistura do material bruto em tetra-hidrofurano (240 µl) e metanol (240 µl) adicionou-se hidróxido de lítio (7,7 mg) em água (240 µl), e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (33 µl) e foi purificada por HPLC de fase inversa em um Gilson PLC 2020 utilizando uma coluna Luna (250 x 30 mm, 10  m) (acetonitrila em água a 5 a 70% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,87 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,21-7,11 (m, 6H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,11-6,05 (m, 1H),
5,75 (d, 1H), 5,16 (dd, 2H), 4,66-4,57 (m, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,31 (dd, 1H), 3,85- 3,72 (m, 4H), 3,15-2,85 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,75-2,67 (m, 2H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z 921,3 (M+H)+.
EXEMPLO 76 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-10-[(4-{3- [2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETOXI]FENIL}PIRIMIDIN-2-IL)METOXI]-7,8-DI- HIDRO-14H,16H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6,15-DIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 76A 2-ACETOXI-3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-((2- (METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0715]A uma mistura do Exemplo 61E (2,5 g), (2-(metiltio)pirimidin-4- il)metanol (1,54 g) e trifenilfosfina (3,3 g) em tolueno (50 ml) foi adicionado N,N,N′,N′-tetrametilazodicarboxamida (1,3 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O material foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com acetato de etila em heptano a 30% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 535 (M+NH4)+.
EXEMPLO 76B 3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-((2- (METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-HIDROXIPROPANOATO DE (R)-ETILA
[0716]A uma mistura do Exemplo 76A (2,7 g) em etanol (50 ml) foi adicionado etóxido de sódio (1,7 g, 20% em etanol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (200 ml x 2).
A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila em hexano a 40% para fornecer o composto do título. ‘MS (ESI) m/z 493 (M+NH4)+.
EXEMPLO 76C 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI))METIL)-2-((2-(METILTIO)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0717]A uma mistura do Exemplo 1D (0,9 g) e do Exemplo 76B (0,9 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado terc-butanol (10 ml) e carbonato de césio (0,7 g), e a mistura foi agitada a 65 °C durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). A fase orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com metanol em acetato de etila a 10% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 800 (M+NH4)+.
EXEMPLO 76D 3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-((2- (METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-4-(((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0718]Uma mistura do Exemplo 76C (1,4 g), terc-butil((2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)dimetilsilano (0,77 g), bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (124 mg) e K3PO4 (0,9 g) foi evacuada e preenchida com gás nitrogênio. À mistura foram adicionados tetra-hidrofurano desgaseificado (50 ml) e água (12 ml). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila em heptano a 30% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 990 (M+NH4)+.
EXEMPLO 76E 2-(((S)-5-((1S)-3-CLORO-4-(HIDROXIMETIL)-2-METILFENIL))-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(HIDROXIMETIL)-2- ((2-(METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0719]Uma mistura do Exemplo 76D (1,3 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi resfriada a 0 °C e adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1,5 ml, 1 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila em heptano a 80% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 762 (M+NH4)+.
EXEMPLO 76F (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-10-{[2- (METILSULFANIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8-DI-HIDRO-14H,16H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6,15-DIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0720]Uma mistura de N,N,N′,N′-tetrametilazodicarboxamida (580 mg) em tolueno (6 ml) foi evacuada, preenchida com nitrogênio e resfriada a 0 °C. A essa mistura foi adicionada tributilfosfina (465 mg). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos.
Uma mistura do Exemplo 76E (350 mg) em tolueno (1 ml) foi adicionada à reação, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml).
A fase orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila em heptano a 80% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 744 (M+NH4)+.
EXEMPLO 76G ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-10-[(4-{3- [2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETOXI]FENIL}PIRIMIDIN-2-IL)METOXI]-7,8-DI- HIDRO-14H,16H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6,15-DIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0721]Uma mistura do Exemplo 76F (30 mg), ácido (3-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)borônico (21 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (9 mg) e tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) (31 mg) em tetra-hidrofurano anidro (1 ml) em um tubo de micro-ondas vedado foi desgaseificado e preenchido com argônio. A mistura de reação foi processada em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator a 90 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi diretamente carregada em uma coluna de sílica gel e foi eluída com de acetato de etila/heptano a 30 a 80%, para fornecer um intermediário que foi dissolvido em um solvente misto de tetra-hidrofurano (2 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml). Foi adicionado mono-hidrato de LiOH (30 mg), e a mistura foi agitada durante a noite.
Foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) à reação. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa usando um sistema Gilson e um gradiente de água acetonitrila a 30% a 100% com ácido trifluoroacético a 0,1%. O produto desejado contendo frações foi liofilizado para fornecer o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, metanol-d4)  ppm 8,60 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02-7,89 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,19-7,05 (m, 4H), 7,02-6,87 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,01 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,10-4,92 (m, 2H), 4,29 (td, 2H), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,30 (p, 8H), 3,17-2,96 (m, 7H), 2,87 (s, 2H), 1,60 (s, 3H). MS (ESI) m/z 888 (M+H)+.
EXEMPLO 77 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(3- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8-DI-HIDRO-14H,16H- 17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6,15-DIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 77A 2-ACETOXI-3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-((2- (METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0722]A uma mistura do Exemplo 61E (2,5 g), do Exemplo 7B (0,985 g) e trifenilfosfina (3,3 g) em tolueno (50 ml) foi adicionada tetrametilazodicarboxamida (1,3 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O material foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e foi purificado por cromatografia flash com acetato de etila em heptano a 30% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 535 (M+H)+.
EXEMPLO 77B 3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-((2- (METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-HIDROXIPROPANOATO DE (R)-ETILA
[0723]A uma mistura do Exemplo 77A (2,7 g) em etanol (50 ml) foi adicionado etóxido de sódio (1,7 g,20% em etanol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (200 x 2). A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia flash com acetato de etila em hexano a 40% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 493 (M+H)+.
EXEMPLO 77C 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI))METIL)-2-((2-(METILTIO)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0724]A uma mistura do Exemplo 77B (0,9 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado o Exemplo 1D (0,9 g). À mistura resultante foi adicionado terc- butanol (10 ml) e Cs2CO3 (0,7 g), e a mistura de reação foi agitada a 65 °C durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia "flash" com metanol em acetato de etila a 10% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 800 (M+H)+.
EXEMPLO 77D 3-(5-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-2-((2- (METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-4-(((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0725]Um balão contendo o Exemplo 77C (430 mg), o Exemplo 20G (320 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropalio (II) (38 mg) e K3PO4 (285 mg) foi desgaseificado e preenchido de argônio. A essa mistura adicionou- se uma mistura desgaseificada e aspergida com argônio de tetra-hidrofurano (12 ml) e água (3ml), e a mistura de reação foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, diluída em diclorometano (2 ml) e purificada por cromatografia flash (acetato de etila em heptano a 30%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 990 (M+H)+.
EXEMPLO 77E 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-(HIDROXIMETIL)-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(HIDROXIMETIL)-2- ((2-(METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0726]A uma mistura do Exemplo 77D (700 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) resfriada em um banho de gelo foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,4 ml, IM em tetra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre água (100 ml) e acetato de etila (200 ml). A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia "flash" (acetato de etila em heptano a 50%) para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 762 (M+H)+.
EXEMPLO 77F (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-10-{[2- (METILSULFANIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8-DI-HIDRO-14H,16H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6,15-DIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0727]Uma mistura do Exemplo 77E (270 mg) em tolueno (10 ml) foi aquecida a 70 o C durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi carregada em uma coluna de sílica gel e foi purificada por cromatografia flash (acetato de etila em heptano a 30%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 744 (M+H)+.
EXEMPLO 77G ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(3- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-7,8-DI-HIDRO-14H,16H- 17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6,15-DIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0728]Uma mistura do Exemplo 77F (40 mg), ácido (3- metoxifenil)borônico (16 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (12 mg) e cobre(I)-tiofeno-2-carboxilato (41 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml) em um tubo de micro-ondas vedado foi desgaseificada e preenchida com argônio. A mistura de reação foi processada em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator a T = 90 o C por 30 minutos. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash (50% de acetato de etila em heptano) para gerar um intermediário que foi dissolvido em um solvente misto de tetra-hidrofurano (2 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml). Foi adicionado LiOH (30 mg), e a mistura foi agitada durante a noite.
Adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml) à reação, e a mistura foi concentrada.
O resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax, C-18, 250 x 4,6 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em H2O; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em CH3CN; gradiente a 0 a 70%) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, metanol-d4)  ppm 8,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,6, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 -7,14 (m, 3H), 7,14-7,07 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,02 (dd, J
= 10,4, 3,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,68-4,60 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 15,0, 3,9 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 15,1, 10,5 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H). MS (ESI) m/z 776 (M+H)+.
EXEMPLO 78 ÁCIDO (7R,20S)-22-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-21-METIL-10-[(2-{3- [2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETOXI]FENIL}PIRIMIDIN-4-IL)METOXI]-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 78A (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(METILSULFANIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0729]Uma mistura do Exemplo 65M (90 mg), 4-(clorometil)-2- (metiltio)pirimidina (43 mg) e carbonato de césio (161 mg) em N,N- dimetilformamida anidra (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi separado por cromatografia de flash (metanol a 0 a 20% contendo NH4OH em CH2Cl2 a 3%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 868 (M+H)+.
EXEMPLO 78B (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-10-[(2-{3-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETOXI]FENIL}PIRIMIDIN-4-IL)METOXI]-15-[2-(4-
METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0730]Uma mistura do Exemplo 78A (40 mg), ácido (3-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)borônico (24,33 mg), (tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0)) (5,33 mg) e tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) (17,57 mg) em tetra-hidrofurano anidro (3 ml) em um frasco de micro-ondas foi purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 90 oC sob irradiação de micro-ondas (Biotage Initiator) durante 35 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e mistura aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com salmoura e foi concentrada.
O resíduo foi separado por cromatografia de flash (metanol a 0 a 20% contendo NH4OH em CH2Cl2 a 3%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z
1.041 (M+H)+.
EXEMPLO 78C ÁCIDO (7R,20S)-22-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-21-METIL-10-[(2-{3- [2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETOXI]FENIL}PIRIMIDIN-4-IL)METOXI]-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0731]A uma mistura do Exemplo 78B (12 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio mono-hidratado (4,84 mg) em água (1,5 ml) e metanol (1,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia e foi adicionado ácido trifluoroacético (0,02 ml). A mistura foi concentrada, e o resíduo foi separado por HPLC (Zorbax, C-18, 250 x 4,6 mm,
fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em H2O; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em CH3CN; gradiente a 0 a 70%). A fração desejada foi liofilizada para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,97-7,87 (m, 2H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,33-7,07 (m, 7H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 5,31 -5,03 (m, 4H), 4,41-4,00 (m, 8H), 3,42-2,90 (m, 20H), 2,78 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.012 (M+H)+.
EXEMPLO 79 ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 79A 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0732]Uma mistura de ácido trifluoroacético e água (9:1, 2,3 ml) foi adicionada ao Exemplo 68C (200 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente. Após 90 minutos, a mistura de reação foi resfriada bruscamente lentamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo em bruto foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 10 a 80%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 731,2 (M+H)+.
EXEMPLO 79B 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(2-((TERC-BUTILDIMETILSILIL))OXI)ETOXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0733]A uma mistura do Exemplo 79A (169 mg) e 2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etanol (81 mg) em tolueno (2,3 ml) foi adicionada trifenilfosfina (121 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (80 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 10 a 75%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 891,1 (M+H)+.
EXEMPLO 79C 2-CLORO-3-METIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN- 2-IL)FENOL
[0734]O Exemplo 64C (20 g), bis(pinacolato)diboro (22,9 g), acetato de potássio (17,7 g) e complexo de diclorometano de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paládio(II) (7,37 g) foram combinados em um balão de fundo redondo de 500 ml com 3 tubuladuras, equipado com termopar, condensador de refluxo e barra de agitação. O sistema foi desgaseificado sob uma corrente de nitrogênio por 1 hora. Foi adicionado dioxano (200 ml) por meio de cânula. A mistura resultante foi aquecida a uma temperatura interna de 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e foi vertida em água gelada (1.000 ml). Foi adicionado éter metil-terc-butílico (500 ml), e a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavada com éter metil-terc-butílico. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída mais duas vezes com 500 ml de éter metil terc-butílico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 500 ml) e salmoura (500 ml), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em éter metil terc-butílico-tolueno a 1:1 e foi filtrado através de um tampão de sílica, eluindo com éter metil terc-butílico- tolueno a 1:1 até o ponto ativo UV terminar de eluir. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com heptano. A mistura de heptano foi concentrada sucessivamente, e o resíduo foi dissolvido em éter metil terc- butílico:tolueno a 1:1 e foi triturado com heptano duas vezes mais para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 266,9 (M+H)+.
EXEMPLO 79D 3-(5-(2-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)ETOXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO-4- HIDROXI-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0735]A uma mistura do Exemplo 79B (142 mg), do Exemplo 79C (51,4 mg), fosfato de potássio tribásico (102 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (11,30 mg) purgado com nitrogênio foram adicionados tetra-hidrofurano desgaseificado (1,3 ml) e água (320 µl), e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Foi adicionado sal de amônio do ácido 1-pirrolidinocarboditioico (2,62 mg), e a mistura de reação foi deixada em agitação por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada sobre terra de diatomáceas. Adicionou-se água salgada e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi novamente submetido às mesmas condições de reação e processamento, e o resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 0 a 60%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 951,1 (M+H)+.
EXEMPLO 79E 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-HIDROXI-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-(2-HIDROXIETOXI)-2- ((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0736]A uma mistura do Exemplo 79D (75 mg) em tetra-hidrofurano (525 µl) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 158 µl), e a mistura de reação foi deixada agitar. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e água, e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 25 a 100%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 837,2 (M+H)+.
EXEMPLO 79F (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0737]A uma mistura do Exemplo 79E (51 mg) em tolueno (6 ml) foi adicionada trifenilfosfina (32,0 mg) seguida de tetrametilazodicarboxamida (20,98 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 15 a 80%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 819,3 (M+H)+.
EXEMPLO 79G ÁCIDO (7R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0738]A uma mistura do Exemplo 79F (12,6 mg) em tetra-hidrofurano (200 µl) e metanol (200 µl) foi adicionado hidróxido de lítio (7,3 mg) em água (200 ml), e a mistura de reação foi deixada mexer por cinco horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (30 µl) e foi diluída com água. A mistura aquosa foi extraída com diclorometano três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi absorvido em dimetilsulfóxido (700 µl) e purificado por RP-HPLC em Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (acetonitrila em água a 15 a 100% contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,87 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,57- 7,50 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,28-7,13 (m, 6H), 7,06 (dt, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,20- 5,08 (m, 2H), 4,85- 4,76 (m, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,83 (dd,
1H), 3,77 (s, 3H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) m/z 791,2 (M+H)+.
EXEMPLO 80 ÁCIDO (7R,21S)-23-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-22-METIL-7,8,16,-17-TETRA-HIDRO- 15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 80A 2-ACETOXI-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0739]O Exemplo 1L (2 g), bis(pinacolato)diboro (1,151 g), diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) (0,154 g) e acetato de potássio (1,112 g) foram absorvidos em 20 ml de dioxano. A mistura foi submetida a vários ciclos de alto vácuo e purga de nitrogênio e foi agitada a 65 °C durante 24 horas. A mistura foi resfriada e vertida em éter, e a mistura foi lavada duas vezes com água e concentrada. O borato bruto foi retomado em 100 ml de tetra-hidrofurano, e à mistura adicionou-se 30 ml de mistura de tampão com pH 7 e uma mistura de H2O2 a 30% (0,579 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas. Na2S2O3 sólido (3g) foi adicionado, em seguida, a mistura de NaH 2PO4 foi adicionada para pH 5, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com 200 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrado e concentrado. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel utilizando acetato de etila em heptanos a 5 a 50% como eluente para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,01 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06, (t, 1H), 6,89, (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,15, (m, 3H), 4,06 (q, 2H),
3,77 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,01, (s, 3H), 1,11 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 467,3 (M+H)+.
EXEMPLO 80B 2-ACETOXI-3-(2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)-5- ((TRIISOPROPILSILIL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0740]O Exemplo 80A (1,4 g), cloreto de tri-isopropilsilila (0,954 ml) e imidazol (0,347 g) foram agitados em 20 ml de N,N-dimetilformamida por 24 horas a 45 o C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e vertida em éter. Os orgânicos foram lavados três vezes com água e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel utilizando acetato de etila em heptanos a 10 a 40% como eluente para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  9,01 ppm (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04, (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 1,99, (s, 3H), 1,01-1,27 (m, 24H). LC/MS (APCI) m/z 623,2 (M+H)+.
EXEMPLO 80C (R)-2-HIDROXI-3-(2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)-5- ((TRIISOPROPILSILIL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE METILA
[0741]O Exemplo 80B (2,6 g) e LiOH-H2O (0,772 g) em 70 ml de tetra- hidrofurano e 20 ml de água foram agitados durante a noite. A mistura foi acidificada com HCl aquoso a 1 M e foi extraída com duas vezes 200 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O material bruto foi recolhido em 100 ml de metanol/acetato de etila a 1:1. Foi adicionado trimetilsilildiazometano (4,60 ml, 2M em éter). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e foi concentrada. O material bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC/MS (APCI) m/z 567,3 (M+H)+.
EXEMPLO 80D 4-BROMO-N-(2-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)ETIL)-2-CLORO-3-
METILANILINA
[0742]O Exemplo 7G (8,4 g), 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)acetaldeído (7,97 g) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,30 g) foram agitados em 200 ml de diclorometano durante a noite. A mistura foi diluída com 400 ml de acetato de etila, lavada duas vezes com água, lavada com salmoura, seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel utilizando acetato de etila em heptanos a 10% como eluente para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,43 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,35 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,32 (dt, 2H), 2,59 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,12 (s, 6H). LC/MS (APCI) m/z 263,1 (M+CH3CN+H)+.
EXEMPLO 80E N-(2-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)ETIL)-2-CLORO-3-METIL-4- (4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)ANILINA
[0743]O Exemplo 80D (8 g), bis(pinacolato)diboro (6,97 g), diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,68 g) e acetato de potássio (6,22 g) foram absorvidos em 120 ml de dioxano, e a mistura foi submetida a vários ciclos de alto vácuo e purga de nitrogênio. A mistura foi agitada a 65 °C durante 24 horas. A mistura foi resfriada e vertida em acetato de etila, e a mistura foi lavada duas vezes com água e concentrada. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 1 a 10% como eluente para produzir o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,43 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,46 (t, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,25 (dt, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,15 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). LC/MS (APCI) m/z 426,3 (M+H)+.
EXEMPLO 80F N-(2-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)ETIL)-2-CLORO-4-(4-CLORO- 6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-5-IL)-3-METILANILINA
[0744]O Exemplo 1D (1,775 g), o Exemplo 80E (2 g), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (0,333 g) e fosfato de potássio (2,492 g) foram submetidos a vários ciclos de descarga de nitrogênio/vácuo. Foi adicionado dioxano/água (40 ml de uma mistura a 7:1), e a mistura foi submetida a vários ciclos de descarga de nitrogênio/vácuo. A mistura de reação foi agitada por dois dias. A mistura foi diluída com 200 ml de acetato de etila, lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel utilizando acetato de etila em heptanos a 10 a 30% como eluente para produzir o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,95 (s, 1H), 7,36 (dd, 2H), 7,21 (dd, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 3,78 (t, 2H), 3,25 (dt, 2H), 1,99 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). LC/MS (APCI) m/z 562,1 (M+H)+.
EXEMPLO 80G 2-((5-(3-CLORO-4-((2-HIDROXIETIL)AMINO)-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
METILA
[0745]O Exemplo 80F (115 mg), o Exemplo 80C (127 mg), e Cs2CO3
(120 mg) foram agitados em 4 ml de terc-butanol anidro a 65 °C durante cinco dias. A mistura foi diluída com 100 ml de acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto continha uma mistura de éster e produtos ácidos. O material bruto foi absorvido em 50 ml de metanol/acetato de etila a 1:1, e foi adicionado trimetilsilildiazometano (1,5 ml, 2 M em éter). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e foi concentrada. O material bruto foi absorvido em 50 ml de tetra-hidrofurano, e adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (2 ml, 1 M em tetra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos. A mistura foi diluída com 200 ml de acetato de etila, lavada duas vezes com água, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel utilizando acetato de etila em heptanos a 10 a 50% como eluente para produzir o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,91 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,15 (dd, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,82 (dd, 2H), 6,67 (m, 2H), 5,47 (t, 1H), 5,22 (t, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,82, (t, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 1,99 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 822,1 (M+H)+.
EXEMPLO 80H ÁCIDO (7R,21S)-23-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-22-METIL-7,8,16,-17-TETRA-HIDRO- 15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14-DIOXA-2-TIA-3,5,17- TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0746]Trifenilfosfina (62,2 mg) e azodicarboxilato de dietila (94 µl) foram agitados juntos em 2 ml de tetra-hidrofurano por 10 minutos. Metade da mistura foi adicionada ao Exemplo 80G (65 mg) em 2 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada durante a noite. Água (1 ml) foi adicionada, LiOH-H2O (1,9 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi, em seguida, absorvida em 50 ml de diclorometano, e 4 ml de solução aquosa de NaH2PO4 foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida e purificado em um Grace Reveleris X2 MPLC usando uma coluna Phenomenex® Luna™ 10 M 150 x 30 mm C18 eluindo com um gradiente durante 40 minutos de acetonitrila a 15% a 75%/ácido trifluoroacético a 0,1% em água. As frações contendo produto foram combinadas, e livradas de base por adição de 1 ml de solução aquosa de Na2CO3. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 14,70 (s largo, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (m, 4H), 7,01 (d, 1H), 6,73 (dd, 2H), 6,59 (m, 2H), 5,47 (t, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI) m/z 790,0 (M+H)+.
EXEMPLO 81 ÁCIDO (7R,21S)-23-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-22-METIL-17-[2-(MORFOLIN-4- IL)ETIL]-7,8,16,17-TETRA-HIDRO-15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14- DIOXA-2-TIA-3,5,17-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 81A N-(2-CLORO-3-METILFENIL)-2-MORFOLINOACETAMIDA
[0747]2-Cloro-3-metilanilina (20 g), ácido 2-morfolinoacético (22,55 g), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido (HATU, 61,8 g) e N,N-di-isopropiletilamina (29,6 ml) foram absorvidos em 200 ml de N,N-dimetilformamida a 0 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi absorvida em 2 l de água e foi extraída três vezes com 500 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados três vezes com água, lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título.
LC/MS (APCI) m/z 269,2 (M+H)+.
EXEMPLO 81B N-(2-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)ETIL)-N-(2-CLORO-3- METILFENIL)-2-MORFOLINOACETAMIDA
[0748]NaH (0,179 g, 60% em óleo mineral) foi adicionado ao Exemplo 81A (1 g) em 12 ml de N,N-dimetilformamida, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,068 g), e a mistura de reação foi agitada por 24 horas. A mistura foi absorvida em 300 ml de acetato de etila, lavada três vezes com água, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel utilizando acetato de etila em heptanos a 10 a 50% como eluente para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,48 (dd, 1H), 7,41 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,20, (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,32 (t, 4H), 0,89 (s, 6H), 0,08 (s, 9H). LC/MS (APCI) m/z 427,3 (M+H)+.
EXEMPLO 81C 2-((2-CLORO-3-METILFENIL)(2-MORFOLINOETIL)AMINO)ETANOL
[0749]Adicionou-se borano-tetra-hidrofurano (72 ml, 1 M em tetra- hidrofurano) ao Exemplo 81B (11 g) em 50 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada por dois dias a 45 o C. A mistura foi resfriada com água gelada, e metanol foi adicionado lentamente através de uma seringa até cessar a evolução do gás (aproximadamente 30 ml). A mistura resultante foi vertida em 200 ml de HCl aquoso a 1 M, e a mistura foi agitada durante a noite. Na 2CO3 aquoso saturado foi adicionado até a mistura se tornar básica. A mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrado e concentrado. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel utilizando acetato de etila em heptanos a 10 a 50% como eluente para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,19 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 4,51 (s largo, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,47 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,36 (m, 9H). LC/MS (APCI) m/z 299,2 (M+H)+.
EXEMPLO 81D 2-((4-BROMO-2-CLORO-3-METILFENIL)(2- MORFOLINOETIL)AMINO)ETANOL
[0750]O Exemplo 81C (3,8 g) e acetato de amônio (0,098 g) foram agitados em 90 ml de acetonitrila a 0 °C, e N-bromossuccinimida (2,490 g) foi adicionada em três porções ao longo de 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se uma mistura saturada de tiossulfato de sódio (20 ml), e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrado e concentrado. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel usando acetato de etila em heptanos a
10 a 100%, seguido de metanol a 5% em acetato de etila com trimetilamina a 1%, como eluente para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,49 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,49 (s largo, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,42 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (m, 6H). LC/MS (APCI) m/z 379,1 (M+H)+.
EXEMPLO 81E 2-((2-CLORO-3-METIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL)(2-MORFOLINOETIL)AMINO)ETANOL
[0751]O Exemplo 81D (1,9 g), bis(pinacolato)diboro (1,66 g), diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,288 g) e acetato de potássio (1,48 g) foram absorvidos em 25 ml de dioxano, e foram submetidos a vários ciclos de alto vácuo e purga de nitrogênio, e foram agitados a 70 o C por 24 horas. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel usando metanol a 0 a 5% em acetato de etila com trietilamina a 1% como eluente para produzir o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,51 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,49 (s largo, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,31 (m, 6H), 1,44 (s, 12H). LC/MS (APCI) m/z 425,1 (M+H)+.
EXEMPLO 81F 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(2-((2-(2-METOXIFENIL))PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)-5- ((TRIISOPROPILSILIL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-METILA
[0752]O Exemplo 1D (1,67 g), o Exemplo 80C (2,3 g) e Cs2CO3 (2,380 g) foram agitados em 25 ml de anidro terc-butanol a 65 °C durante a noite. A mistura foi resfriada, vertida em acetato de etila, lavada duas vezes com água,
seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10 a 30% como eluente para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,91 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,03, (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,20 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 1,99, (s, 3H), 1,21 (m, 3H), 0,88 (m, 18H). LC/MS (APCI) m/z 873,1 (M+H)+.
EXEMPLO 81G 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-METILA
[0753]O Exemplo 81F (1,0 g) foi agitado em 15 ml de tetra-hidrofurano, e fluoreto de tetrabutilamônio (fluoreto de tetra-n-butilamônio, 1,144 ml, 1 M em tetra-hidrofurano) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi vertida em acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel utilizando acetato de etila em heptanos a 10 a 100% como eluente para produzir o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 718,9 (M+H)+.
EXEMPLO 81H 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-((2-HIDROXIETIL))(2- MORFOLINOETIL)AMINO)-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-METILA
[0754]O Exemplo 81G (400 mg), o Exemplo 81E (237 mg), diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) (39,5 mg) e fosfato de potássio (355 mg) foram colocados em um frasco de pressão de 5 ml, e a mistura foi desgaseificada repetidamente e purgada com nitrogênio.
Adicionou-se tetra-hidrofurano (2 ml) e água (0,5 ml) por meio de seringa, e a mistura foi repetidamente desgaseificada e purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel usando metanol em acetato de etila a 0 a 10% com trietilamina a 1% como eluente para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,94 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,17 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,49 (t, 1H), 5,16 (q, 2H), 4,52 (br s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,01 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 934,9 (M+H)+.
EXEMPLO 81I ÁCIDO (7R,21S)-23-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-22-METIL-17-[2-(MORFOLIN-4- IL)ETIL]-7,8,16,17-TETRA-HIDRO-15H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14- DIOXA-2-TIA-3,5,17-TRIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0755]Trifenilfosfina (101 mg) e azodicarboxilato de dietila (152 µl) foram agitados juntos em 2 ml de tetra-hidrofurano por 10 minutos, momento em que metade da mistura foi adicionada ao Exemplo 81H (120 mg) em 2 ml de tetra- hidrofurano. A mistura foi agitada durante a noite. Água (1 ml) foi adicionada, em seguida, adicionou-se LiOH-H2O (15,3 mg), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi tomada em 250 ml de diclorometano, e 4 ml de solução aquosa de NaH2PO4 foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida e foi purificado sobre uma benevolência Reveleris X2 MPLC utilizando uma coluna PHENOMENEX® Luna™ 10 µm 150 x 30 mm C18 eluindo com um gradiente ao longo de 55 minutos de acetonitrila a 25% a 65%/ácido trifluoroacético a 0,1% em água. As frações contendo o produto foram combinadas e livre de base por adição de 1 ml de solução aquosa de Na2CO3. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4. A filtração e a concentração do filtrado forneceram o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 10,47 (s largo, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,07 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,16 (q, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,98-3,60 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,23 (d, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,99 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 903,4 (M+H)+.
EXEMPLO 82 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-({4-[2- (METANOSSULFONIL)ETIL]PIPERAZIN-1-IL}METIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 82A (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-({4-[2-
(METANOSSULFONIL)ETIL]PIPERAZIN-1-IL}METIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0756]O Exemplo 82A foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J, substituindo a 1-[2-(metilsulfonil)etil]piperazina por 1-metilpiperazina. LC/MS (APCI) m/z 1.023,2 (M+H)+.
EXEMPLO 82B ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-({4-[2- (METANOSSULFONIL)ETIL]PIPERAZIN-1-IL}METIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0757]O Exemplo 82A (140 mg) foi dissolvido em metanol (0,9 ml) e tetra- hidrofurano (1,8 ml), e à mistura agitada resultante foi adicionado lentamente hidróxido de lítio aquoso 1 molar (2,0 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada para remover os voláteis, e a mistura aquosa foi tratada com ácido acético até o pH ficar ligeiramente ácido. O precipitado que foi formado foi dissolvido pela adição de 2 ml de acetonitrila. A mistura foi purificada por LC de preparação de fase reversa usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna, C-18, 250x50 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água; B: acetonitrila; gradiente de B para A a 5 a 75% a 70 ml/min) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,23 (s, 3H), 2,33-2,47 (m, 8H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,19-3,28 (m, 2H),
3,77 (s, 3H), 3,83-3,93 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 13,2, 8,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,52-4,63 (m, 1H), 5,17 (q, J = 15,1 Hz, 2H), 5,61-5,70 (m, 1H)), 6,13 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,11-7,25 (m, 6H), 7,43- 7,50 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 995,2 (M+H)+.
EXEMPLO 83 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[3-(2- METOXIETIL)OXETAN-3-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 83A 2-(OXETAN-3-ILIDENO)ACETATO DE ETILA
[0758]A uma mistura de 3-oxetanona (1 ml) em diclorometano (31,2 ml) foi adicionado (carbetoximetileno)trifenilfosforano (5,98 g) a 0 °C. A mistura foi deixada
[0759] aquecer à temperatura ambiente durante 16 horas e foi concentrada. A mistura foi filtrada através de 24 g de sílica gel (heptanos/acetato de etila a 2:1) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d): 5,60 ppm  (m, 1H), 5,47 (m, 2H), 5,27 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC/MS (APCI) m/z 143,2 (M+H)+.
EXEMPLO 83B 2-(3-CIANOOXETANO-3-IL)ACETATO DE ETILA
[0760]A uma mistura do Exemplo 83A (1,32 g) em acetonitrila (93 ml)
foram adicionados acetona cianoidrina (1,696 ml), cianeto de potássio (1,209 g) e 18-crown-6 (4,91 g) à temperatura ambiente. Após agitação durante 18 horas, a mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (heptanos/acetato de etila a 4:1) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d): ppm  5,01 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,55 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,08 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EXEMPLO 83C 3-(2-HIDROXIETIL)OXETANO-3-CARBONITRILA
[0761]Foi adicionado N-butil-lítio em hexano (2,483 ml, 2,5 M em THF) a uma mistura de hidreto de di-isobutilalumínio (6,21 ml, 1 M em THF) em tetra- hidrofurano anidro (14,78 ml) a 0 °C, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Uma mistura do Exemplo 83B (0,5 g) em tetra-hidrofurano seco (15 ml) a -78 °C foi tratada com o complexo durante um período de 1 hora. A mistura de reação foi, então, agitada a -78 °C por 3 horas, após o que foi adicionada gota a gota uma mistura de boro-hidreto de sódio (0,291 g) em etanol absoluto (7,5 ml). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 1 hora e foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso (1 M). A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido de salmoura e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em uma coluna de 24 g de sílica gel (metanol/diclorometano a 0 a 5%) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 4,98 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,95 (td, J = 5,8, 3,7 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,51 (t, J = 4,2 Hz, 1H).
EXEMPLO 83D
3-(2-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)ETIL)OXETANO-3-
CARBONITRILA
[0762]O Exemplo 83C (230 mg) foi dissolvido em diclorometano anidro (2,4 ml). Foram adicionados imidazol (160 mg) e cloreto de terc-butildimetilsilila (230 mg), e a mistura de reação resultante foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada bruscamente com água (5 ml) e foi extraída com diclorometano (3 x 5 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e água (10 ml), seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada. O composto do título foi isolado por cromatografia flash (acetato de etila/heptanos a 0 a 10%). RMN de 1H (500 MHz, clorofórmio-d)  ppm 4,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). LC/MS (APCI) m/z 242,4 (M+H)+.
EXEMPLO 83E 3-(2-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)ETIL)OXETANO-3-
CARBOXIMIDAMIDA
[0763]Uma mistura a 2 M de trimetilalumínio em tolueno (1,01 ml) foi lentamente adicionada a uma suspensão agitada magneticamente de cloreto de amônio (109 mg) em tolueno (3,8 ml) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio.
Após a adição, a mistura foi aquecida a 25 °C e foi agitada durante 2 horas até a evolução do gás ter cessado. Foi adicionado o Exemplo 83D (273 mg) em tolueno (1,9 ml), e a mistura foi aquecida a 80 °C por 12 horas sob nitrogênio. A mistura foi resfriada até 0 °C, arrefecida brusca e cuidadosamente com 10 ml de metanol e agitada a 20 °C durante 2 horas. O material foi filtrado e lavado com metanol várias vezes. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z
259,4 (M+H)+.
EXEMPLO 83F 2-(3-(4-(DIMETOXIMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)OXETAN-3-IL)ETANOL
[0764]O Exemplo 83E (0,292 g) e (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut- 3-en-2-ona (0,392 g) foram absorvidos em metanol (3,77 ml), e metóxido de sódio (0,367 g) foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida a 80 °C por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi misturado com acetato de etila (15 ml), e água foi adicionada cuidadosamente (20 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos para dissolver todo o material. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (acetato de etila/heptanos a 10 a 50%) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 7,6, 5,9 Hz, 1H), 4,19-4,03 (m, 4H), 3,98 (dd, J = 11,3, 5,8 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,3, 7,5 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 0,9 Hz, 6H), 2,50 (ddd, J = 12,6, 8,0, 6,3 Hz, 1H), 2,13 (dt, J = 12,6, 7,0 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 255,4 (M+H)+.
EXEMPLO 83G 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(3-(2-METOXIETIL)OXETAN-3-IL)PIRIMIDINA
[0765]O Exemplo 83F (90 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,1 ml). Foi adicionado hidreto de sódio (18,40 mg) à mistura a 0 °C. Após 20 minutos, foi adicionado iodometano (44,1 µl) à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 35 °C por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, resfriada bruscamente com uma mistura saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e extraída com diclorometano (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (aproximadamente acetato de etila/heptanos 10 a 50%*) para proporcionar o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 269,3 (M+H)+.
EXEMPLO 83H (2-(3-(2-METOXIETIL)OXETAN-3-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0766]À temperatura ambiente, uma mistura aquosa de ácido clorídrico 2N (1,1 ml) foi misturada com o Exemplo 83G (95 mg) em um frasco de 20 ml, e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e foi adicionado 1,4-dioxano (1,2 ml). A mistura foi ainda resfriada a 0 °C. Adicionou-se hidróxido de sódio em pó (85 mg) em porções durante cerca de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada até todo o hidróxido de sódio sólido estar dissolvido. Foi adicionada mistura de hidróxido de sódio (1 N) até o pH ser ajustado para cerca de 8. Adicionou-se boro-hidreto de sódio sólido (26,8 mg, 0,708 mmol) à mistura de uma só vez. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora, resfriada bruscamente com água, agitada por mais 30 minutos e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi concentrada e submetida à cromatografia em coluna (acetato de etila/heptanos a 50 a 100%) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,91 (td, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,62 (ddd, J = 12,6, 8,1, 5,9 Hz, 1H), 2,20 (ddd, J = 12,7, 8,0, 6,7 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 225,3 (M+H)+.
EXEMPLO 83I 4-(CLOROMETIL)-2-(3-(2-METOXIETIL)OXETAN-3-IL)PIRIMIDINA
[0767]A uma mistura do Exemplo 83H (40 mg) em diclorometano anidro (1,8 ml) foi adicionada trifenilfosfina (60,8 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (26,2 mg). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de 12 g de sílica gel que foi eluída com acetato de etila em heptanos a 0 a 50% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,75 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,90 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,62 (ddd, J = 13,3, 8,2, 6,0 Hz, 1H), 2,18 (dt, J = 13,2, 7,4 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 243,3 (M+H)+.
EXEMPLO 83J ÉSTER ETÍLICO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[3- (2-METOXIETIL)OXETAN-3-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0768]Uma mistura do Exemplo 65M (55 mg), do Exemplo 83I (36,6 mg) e carbonato de césio (98 mg) em dimetilformamida anidra (2,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi separado por cromatografia flash (metanol/diclorometano a 0 a 20% contendo trietilamina a 1%) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 936,1 (M+H)+.
EXEMPLO 83K
ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[3-(2- METOXIETIL)OXETAN-3-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0769]Foi adicionado hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,7 ml) a uma mistura do Exemplo 83J (65,6 mg) em etanol (1,15 ml), tetra-hidrofurano (0,35 ml) e metanol (0,35 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistura de reação foi então resfriada bruscamente com ácido clorídrico aquoso 1 N para ajustar o pH para 7. A mistura foi extraída com metanol/diclorometano a 50% (5 ml x 5), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 30 mm, 10 mm) (acetonitrila/água a 10 a 60% com ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,3, 5,6 Hz, 4H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,10-4,91 (m, 2H), 4,35-4,05 (m, 7H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,89 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74-3,44 (m, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,22-2,90 (m, 6H), 2,79 (s, 3H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z 908,3 (M+H)+.
EXEMPLO 84 ÁCIDO (7R,20S)-10-[(2-{(2S)-1-[(BENZILAXI)CARBONIL]PIRROLIDIN- 2-IL}PIRIMIDIN-4-IL)METOXI]-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15- [2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-
ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 84A ((BENZILAXI)CARBONIL)-D-PROLINA
[0770]A uma mistura de D-prolina (25 g) em diclorometano (500 ml) foi adicionada trietilamina (26,4 g) a 0 °C. Adicionou-se carbonocloridato de enzima B (48,2 g) à reação. A mistura de reação foi agitada a 15 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente por adição de solução aquosa saturada de NH4Cl (250 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4 e filtradas.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluído com acetato de etila) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 7,39-7,17 (m, 5H), 5,18-5,01 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,52- 3,38 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H).
EXEMPLO 84B (R)-2-CARBAMOILPIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA
[0771]A uma mistura do Exemplo 84A (25 g) em tetra-hidrofurano (250 ml) foi adicionado di(1H-imidazol-1-il) metanona (48,8 g) a 20 °C, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se à mistura de reação, gota a gota, mistura de hidróxido de amônio saturado (200 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (5 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na 2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob reduzida para gerar um resíduo o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluída com diclorometano:metanol = 100:1 a 40:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 7,33 (s lg, 5H), 5,18-5,11 (m, 2H), 4,32 (s largo, 1H), 3,61-3,35 (m, 2H), 2,35-1,76 (m, 4H) EXEMPLO 84C (R)-2-(IMINO (METOXI)METIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE
BENZILA
[0772]A uma mistura do Exemplo 84B (27 g) em diclorometano (500 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetilaxônio (24,1 g) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de NaHCO3 aquoso saturado (50 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml) e secas sobre Na 2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3)  ppm 7,27-7,19 (m, 5H), 5,09-5,00 (m, 2H), 4,21- 4,29 (m, 1H), 3,71 -3,60 (m, 3H), 3,48-3,32 (m, 2H), 2,14-1,94 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H).
EXEMPLO 84D (R)-2-CARBAMIMIDOILPIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA
[0773]A uma mistura do Exemplo 84C (18 g) em metanol (300 ml) foi adicionado cloreto de amônio (4,99 g) a 10 °C, e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi dissolvido em diclorometano (50 ml). O material foi filtrado, e o filtrado foi acidificado até pH 4 por adição de ácido clorídrico aquoso diluído (2 N). A fase aquosa foi ajustada para pH 12 e foi extraída com diclorometano (3 × 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título.RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3)  ppm 9,08 (br s, 2H), 7,41-7,29 (m, 5H), 6,59 (s largo, 1H), 5,16-5,01 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,49-3,31 (m, 2H), 2,43-2,20 (m, 1H), 1,98-1,60 (m, 3H).
EXEMPLO 84E 2-(4-(DIMETOXIMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)PIRROLIDINA-1-
CARBOXILATO DE BENZILA
[0774]A uma mistura do Exemplo 84D (28 g) em metanol (200 ml) foi adicionado o Exemplo 100A (29,4 g) a 15 °C, e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluída com éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 10:1) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3)  ppm 8,59-8,78 (m, 1H), 7,29-7,45 (m, 3H), 7,18 (br d, J = 2,20 Hz, 2H), 6,96 (br d, J = 3,06 Hz, 1H), 5,10-5,18 (m, 2H), 4,98-5,06 (m, 1H), 4,84-4,93 (m, 1H), 3,61-3,89 (m, 2H), 3,31- 3,46 (m, 6H), 2,32-2,55 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H).
EXEMPLO 84F (R*)-2-(4-(HIDROXIMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)PIRROLIDINA-1-
CARBOXILATO DE BENZILA
[0775]A uma mistura do Exemplo 84E (18 g) em 1,4-dioxano (250 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio aquoso (250 ml, 4 N) a 15 °C, e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, e NaOH aquoso (200 ml, 4 N) foi adicionado lentamente. A mistura foi, em seguida, ajustada a pH 8 por adição de solução aquosa a 10% de K 2CO3. NaBH4 (3,75 g) foi adicionado a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora.
A mistura de reação foi diluída com água (200 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml) e secas sobre Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram separados em um sistema SFC preparatório Thar SFC80 usando um Chiralpak AD-H 250 x 30 mm i.d. Uma coluna 5 u com uma taxa de fluxo de 65 g/minuto, uma contrapressão de sistema de 100 bar, uma temperatura da coluna de 40 °C e uma fase móvel de metanol a 35% (NH3H2O a 0,1%) em CO2 para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido)  ppm 8,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,25 (br s, 4H), 5,32 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,00-4,91 (m, 2H), 4,50 (br d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,69-3,52 (m, 2H), 2,42- 2,31 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 3H) . LC/MS (ESI) m/z 314 (M+H)+ .
EXEMPLO 84G (S*)-2-(4-(HIDROXIMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)PIRROLIDINA-1-
CARBOXILATO DE BENZILA
[0776]O composto do título também foi isolado durante a síntese do Exemplo 84F. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido)  ppm 8,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35-6,74 (m, 4H), 5,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,00-4,91 (m, 2H), 4,50 (br d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,68-3,51 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,02-1,81 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z 314 (M+H)+.
EXEMPLO 84H (S*)-2-(4-(CLOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)PIRROLIDINA-1-
CARBOXILATO DE BENZILA
[0777]A uma mistura do Exemplo 84G (500 mg) em CH2Cl2 anidro (10 ml) foi adicionada trifenilfosfina (544 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (234 mg). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite e foi diretamente carregada em uma coluna de sílica gel que foi eluída com acetato de etila em heptano a 20 a 60% para fornecer o composto do título. O material foi usado imediatamente na etapa seguinte.
EXEMPLO 84I (7R,20S)-10-[(2-{(2S*)-1-[(BENZILAXI)CARBONIL]PIRROLIDIN-2- IL}PIRIMIDIN-4-IL)METOXI]-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2- (4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 9,13-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0778]Uma mistura do Exemplo 65M (79 mg), do Exemplo 84H (71,8) e carbonato de césio (141 mg) em N,N-dimetilformamida anidra (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi separado por cromatografia de flash (metanol a 0 a 20% contendo NH4OH em CH2Cl2 a 3%) para proporcionar o composto do título.
MS (ESI) m/z 1.025 (M+H)+.
EXEMPLO 84J ÁCIDO (7R,20S)-10-[(2-{(2S*)-1- [(BENZILAXI)CARBONIL]PIRROLIDIN-2-IL}PIRIMIDIN-4-IL)METOXI]-18- CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-
2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0779]A uma mistura do Exemplo 84I (90 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio mono-hidratado (30 mg) em água (1,5 ml) e metanol (1,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia antes da adição de ácido trifluoroacético (0,2 ml). A mistura foi concentrada. O resíduo foi separado por HPLC (Zorbax, C-18, coluna de 250 x 5,0, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em H2O; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em CH3CN; gradiente a 0 a 70%). A fração desejada foi liofilizada para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,60-8,56 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 11,4, 5,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,1, 3,5 Hz, 2H), 7,40- 7,28 (m, 4H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,21-7,07 (m, 4H), 6,87-6,77 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,52-6,45 (m, 2H), 6,01-5,93 (m, 2H), 5,18-4,87 (m, 5H), 4,75 (dd, J = 12,9, 6,1 Hz, 2H), 4,51-4,30 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,26-2,93 (m, 4H), 2,81 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 2,44-2,31 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,75 (d, J = 4,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 997 (M+H)+.
EXEMPLO 85 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(2R)-OXOLAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 85A TETRA-HIDROFURAN-2-CARBOXAMIDA
[0780] A uma mistura de ácido tetra-hidrofuran-2-carboxílico (12 g) em tetra-hidrofurano (200 ml) foi adicionada di(1H -imidazol-1-il) metanona (53,3 g) a 15 °C, e a reação foi agitada por 2 horas. Foi adicionado hidróxido de amônio (100 ml) à reação a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada a 15 °C por 2 horas.
A mistura de reação foi separada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (5 × 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado para gerar o resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com diclorometano:metano = 200:1 a 30:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,86-1,95 (m, 2H), 2,08 (td, J = 13,37, 6,14 Hz, 1H), 2,23-2,34 (m, 1H), 3,85-4,00 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 8,55, 5,92 Hz, 1H), 5,97 (br s, 1H), 6,61 (br s, 1H).
EXEMPLO 85B TETRA-HIDROFURAN-2-CARBIMIDATO DE METILA
[0781]A uma mistura do Exemplo 85A (16 g) em diclorometano (200 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetilaxônio (22,6 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 15 °C por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de NaHCO3 aquoso saturado (1 l) e foi extraída com acetato de etila (3 × 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,17-1,29 (m, 1H), 1,78-2,05 (m, 3H), 2,12-2,28 (m, 1H), 3,69-3,77 (m, 3H), 3,81-4,01 (m, 1H), 3,81-4,01 (m, 1H), 3,83-4,02 (m, 1H), 4,22-4,30 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 8,31, 5,26 Hz), 1H), 4,99-5,23 (m, 1H), 4,99-5,23 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 7,59 (br s, 1H).
EXEMPLO 85C
TETRA-HIDROFURAN-2-CARBOXIMIDAMIDA
[0782]A uma mistura do Exemplo 85B (24,5 g) em metanol (100 ml) foi adicionado cloreto de amônio (15,2 g) a 10 °C. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada para gerar um resíduo que foi diluído com diclorometano (50 ml) e foi filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 1,75-1,93 (m, 3H), 2,07-2,45 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,73-3,83 (m, 1H), 3,93-4,02 (m, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,39 (dd, J = 8,38, 4,85 Hz, 1H)), 4,59-4,66 (m, 1H), 9,01 (s largo, 2H).
EXEMPLO 85D 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(TETRA-HIDROFURAN-2-IL)PIRIMIDINA
[0783]A uma mistura do Exemplo 85C (20 g) em metanol (1 l) foi adicionado metanolato de sódio (105 ml) a 0 °C. Adicionou-se (E)-4- (dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (50,6 g) à reação. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 12 horas. A mistura de reação foi temperada por meio da adição de mistura saturada aquosa de NH4Cl (500 ml) e foi extraída com acetato de etila (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 l), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 10:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,99- 2,16 (m, 3H), 2,39-2,48 (m, 1H), 3,43 (d, J = 8,60 Hz, 6H), 3,99-4,07 (m, 1H), 4,23 (q, J = 6,61 Hz, 1H), 5,15 (br t, J = 6,61 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 7,43 (br d, J = 4,63 Hz, 1H) 8,80 (s largo, 1H).
EXEMPLO 85E
(R*)-(2-(TETRA-HIDROFURAN-2-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0784]A uma mistura do Exemplo 85D (3,5 g) em 1,4-dioxano (70 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio aquoso a 4 M (70 ml) a 15 °C, e a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, e o pH foi ajustado para aproximadamente sete por adição progressiva de NaOH aquoso saturado. NaBH4 (1,18 g) foi adicionado a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (250 ml) e foi extraída com diclorometano (10 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e filtradas.O filtrado foi concentrado, e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluída com diclorometano:metano = 50:1 a 10:1) para fornecer o título composto. Os enantiômeros foram separados em um sistema SFC preparatório Thar SFC80 usando um Chiralpak AD-H 250 x 30 mm id Uma coluna de 5 µm com uma taxa de fluxo de 46 g/minuto, contrapressão de sistema de 100 bar, temperatura da coluna de 40 °C e fase móvel de metanol a 13% (NH3H2O a 0,1%) em CO2 para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,99-2,18 (m, 3H), 2,38-2,49 (m, 1H), 4,03 (td, J = 7,70, 5,62 Hz, 1H), 4,17-4,24 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 5,12 (dd, J = 7,46, 5,99 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,13 Hz 1H).
EXEMPLO 85F (S*)-(2-(TETRA-HIDROFURAN-2-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0785]O composto do título foi isolado durante a síntese do Exemplo 85E. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,97-2,19 (m, 3H), 2,34-2,50 (m, 1H), 3,56 (s largo, 1H), 4,01-4,05 (m, 1H), 4,17-4,20 (m, 1H), 4. 76 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 7,52, 6,05 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,14 Hz, 1H). LC/MS
(ESI) m/z 181 (M+H)+ .
EXEMPLO 85G ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(2R*)-OXOLAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0786]O composto do título foi preparado de acordo com os protocolos do Exemplo 84H a J substituindo o Exemplo 85E pelo Exemplo 84G. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,66 (s, 1H), 8,61-8,55 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28-7,10 (m, 6H), 6,84 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,92 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 1H), 5,20-4,98 (m, 4H), 4,89 (dt, J = 7,9, 5,7 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 14,0 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,03-3,91 (m, 2H), 3,84 (td, J = 7,6, 5,3 Hz, 2H), 3,23-2,94 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,24 (tdd, J = 10,0, 5,0, 2,7 Hz, 2H), 2,07-1,82 (m, 4H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI) m/z 864 (M+H)+.
EXEMPLO 86 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(2S*)-OXOLAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0787]O composto do título foi preparado de acordo com os protocolos do Exemplo 84H a J substituindo o Exemplo 85F pelo Exemplo 84G. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,66 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27-7,11 (m, 6H), 6,81 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 5,20-4,99 (m, 4H), 4,88 (dd, J = 7,6, 5,4 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (td, J = 7,7, 5,1 Hz, 2H), 3,27-2,96 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,26 (tdd, J = 10,4, 5,3, 2,7 Hz, 2H), 2,13-1,87 (m, 4H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 864 (M+H)+.
EXEMPLO 87 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(2S*)-PIRROLIDIN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0788]Uma mistura do Exemplo 84J (32 mg) foi dissolvida em metanol (10 ml). A mistura foi purgada com nitrogênio, e foram adicionados 20 mg de paládio sobre carbono (10%). A mistura de reação foi purgada com hidrogênio, e foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O material foi filtrado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax, C-18, 250 x 5,0 coluna, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em H2O; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em CH3CN; gradiente a 0 a 70%. A fração desejada foi liofilizada para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,81 (s, 1H), 8,96 (s, 0H), 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 3H), 7,20- 7,11 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H)), 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 15,3 Hz, 2H)), 4,88 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,25-2,96 (m, 8H), 2,78 (s, 3H), 2,13-1,94 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,23 (s, 2H). MS (ESI) m/z 864 (M+H)+.
EXEMPLO 88
ÁCIDO (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN 1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 88A 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (R)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMO-2,6- DICLOROFENOXI)PROPILA
[0789]A uma mistura do Exemplo 73B (300 mg) e 4-bromo-2,6- diclorofenol(172 mg) em tetra-hidrofurano (5,5 ml) foi adicionada trifenilfosfina (215 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (189 mg). A mistura de reação foi aquecida a 45 °C. Após 2,5 horas, foram adicionados mais trifenilfosfina (72 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (63 mg), e a mistura de reação foi aquecida por mais uma hora. A mistura de reação foi resfriada e foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 45%) para gerar o composto do título, o qual foi contaminado com um pouco de 2-(terc- butoxi)hidrazinacarboxilato de terc-butila. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 7,71 (d, 2H), 7,39-7,12 (m, 13H), 6,86-6,73 (m, 4H), 4,51-4,29 (m, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,52-3,35 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
EXEMPLO 88B 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (R)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(2,6-DICLORO-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)FENOXI)PROPILA
[0790]A um frasco para injetáveis contendo acetato de potássio (97 mg, aquecido a 100 °C a vácuo por pelo menos uma hora), complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (20,14 mg) e bis(pinacolato)diboro (150 mg) foi adicionado um tetra-hidrofurano de 2-metila (2,5 ml) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (4-bromo-2,6-diclorofenoxi)propila (381 mg). A mistura foi purgada com nitrogênio e foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 0 a 25%) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 7,70 (d, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,33-7,13 (m, 11H), 6,83-6,71 (m, 4H), 4,52-4,30 (m, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,53-3,37 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
EXEMPLO 88C 2-((5-(4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3,5-DICLOROFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0791]Um frasco contendo o Exemplo 88B (233 mg), o Exemplo 68C (185 mg), carbonato de césio (214 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (15,49 mg) foi evacuado e preenchido com nitrogênio várias vezes. Ao frasco foi adicionado tetra-hidrofurano desgaseificado (1,8 ml) e água (440 µl), e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se sal de amônio do ácido 1-
pirrolidinocarboditioico (3,59 mg), e a reação foi deixada agitar por 30 minutos.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e foi filtrada sobre terra de diatomáceas. Adicionou-se água salgada e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 65%) para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 1.456,4 (M+H)+.
EXEMPLO 88D 2-((5-(4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3,5-DICLOROFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDINA-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-
ETILA
[0792]A uma mistura do Exemplo 88C (263 mg) em tetra-hidrofurano (1,8 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (180 µl, 1 M em tetra-hidrofurano), e a mistura de reação foi deixada agitar. Após 25 minutos, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 10 a 75%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.344,6 (M+H)+.
EXEMPLO 88E (7R,16S)-16-{[BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI]METIL}-19,23-
DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0793]Uma mistura do Exemplo 88D (200 mg) e carbonato de césio (485 mg) em tetra-hidrofurano (18 ml) foi aquecida a 65 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e transferida para um funil de separação com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por fase normal MPLC em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 15 a 90%) para proporcionar o composto do título que foi transportado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.171,3 (M+H)+.
EXEMPLO 88F (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-(HIDROXIMETIL)- 10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0794]A uma mistura do Exemplo 88E (152 mg) em diclorometano (650 µl) e metanol (650 µl) foi adicionado ácido fórmico (647 µl), e a mistura de reação foi deixada em agitação. Após 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada lentamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 30 a 100%), e o produto desejado contendo frações foi concentrado e repurificado por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (20 a 100% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%). As frações contendo o produto foram neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foram extraídas com diclorometano três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para gerar origem ao composto do título. MS (ESI) m/z 869,0 (M+H)+.
EXEMPLO 88G (7R,16S)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-{[(4-METILBENZENO-1- SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0795]A uma mistura do Exemplo 88F (79 mg) e trietilamina (38,0 µl) em diclorometano (900 µl) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (34,6 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar. Após 4 horas, foi adicionado mais cloreto de p-toluenossulfonila (5,8 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar durante mais uma hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal MPLC em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 20 a 80%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.023,2 (M+H)+.
EXEMPLO 88H
(7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0796]Uma mistura do Exemplo 88G (75 mg) e 1-metilpiperazina (243 µl) em dimetil formamida (240 µl) foi aquecida a 45 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, absorvida em dimetilsulfóxido (600 µl) e purificada por RP- HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização.
MS (ESI) m/z 951,4 (M+H)+.
EXEMPLO 88I ÁCIDO (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN 1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0797]A uma mistura do Exemplo 88H (26,4 mg) em tetra-hidrofurano (310 µl) e metanol (310 µl) a 0 °C, foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (13,40 mg) em água (310 µl), e a mistura de reação foi permitida repousar a 0 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoracético (51,7 µl), retomada em dimetilsulfóxido e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 65% em 45 minutos) com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a
0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  8,90 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,25-5,10 (m, 2H), 5,01-4,91 (m, 1H), 4,41-4,31 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (d, 1H)), 3,48-3,15 (m, 4H), 3,14-2,95 (m, 4H), 2,92-2,74 (m, 5H). MS (ESI) m/z 923,3 (M+H)+.
EXEMPLO 89 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(1S,4S)-2-OXA-5- AZABICICLO[2.2.1]HEPTAN-5-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 89A 2-((1S,4S)-2-OXA-5-AZABICICLO[2.2.1]HEPTAN-5-IL)PIRIMIDINA-4-
CARBOXILATO DE METILA
[0798]2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (2,4 g) e cloridrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (2,0 g) foram dissolvidos em dioxano (20 ml). Foi adicionada trimetilamina (4,0 ml), e a reação foi agitada a 50 °C sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com heptanos/acetato de etila a 30/70, para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 235,9 (M+H)+.
EXEMPLO 89B (2-((1S,4S)-2-OXA-5-AZABICICLO[2.2.1]HEPTAN-5-IL)PIRIMIDIN-4-
IL)METANOL
[0799]O Exemplo 89A foi dissolvido em metanol (48 ml) sob nitrogênio, resfriado a -13 °C, e boro-hidreto de sódio (1,6 g) foi adicionado em quatro porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a -13 °C por 2,5 horas, e cloreto de amônio aquoso saturado (25 ml) foi cuidadosamente adicionado. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila, sulfato de sódio seco e filtradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila/metanol a 97,5/2,5, para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 208,0 (M+H)+.
EXEMPLO 89C METANOSSULFONATO DE (2-((1S,4S)-2-OXA-5- AZABICICLO[2.2.1]HEPTAN-5-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METILA SULFONATO
[0800]O Exemplo 89B (104 mg) foi dissolvido em diclorometano (2,5 ml).
Foi adicionada trietilamina (0,092 ml), e a mistura de reação foi resfriada a 0 °C.
Foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,051 ml). A mistura de reação foi agitada a frio por 5 minutos, o banho foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 75 minutos. A mistura de reação foi dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi continuado sem mais purificação.
EXEMPLO 89D (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-
METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(1S,4S)-2-OXA-5- AZABICICLO[2.2.1]HEPTAN-5-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0801] O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 89C pelo Exemplo 65E no Exemplo 65N. MS (ESI) m/z 919,5 (M+H)+.
EXEMPLO 89E ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(1S,4S)-2-OXA-5- AZABICICLO[2.2.1]HEPTAN-5-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0802] O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 89D pelo Exemplo 65N no Exemplo 65O. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,57 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,84 (br d, 3H), 4,69 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,54 (s, 3H). MS (ESI) m/z 891,3 (M+H)+.
EXEMPLO 90 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-10-({2- [(3R)-3-METILMORFOLIN-4-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
EXEMPLO 90A 2-(3-METILMORFOLINO)PIRIMIDINA-4-CARBOXILATO DE (R)-
METILA
[0803]O composto do título foi preparado substituindo (R)-3- metilmorfolina por (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano no Exemplo 89A.
MS (DCI) m/z 238,0 (M+H)+.
EXEMPLO 90B (R)-(2-(3-METILMORFOLINO)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0804]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 90A pelo Exemplo 89A no Exemplo 89B. MS (DCI) m/z 210,0 (M+H)+.
EXEMPLO 90C METANOSSULFONATO DE (R)-(2-(3- METILAMORFOLINO)PIRIMIDIN-4-IL)METILA
[0805]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 90B pelo Exemplo 89B no Exemplo 89C. MS (DCI) m/z 287,9 (M+H)+.
EXEMPLO 90D (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-10-({2-[(3R)-3- METILMORFOLIN-4-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-15-[2-(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0806]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 90C pelo Exemplo 65E no Exemplo 65N. MS (ESI) m/z 921,2 (M+H)+.
EXEMPLO 90E ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-10-({2-
[(3R)-3-METILMORFOLIN-4-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0807]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 90D pelo Exemplo 65N no Exemplo 65O. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,65 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23, (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,93 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,49 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,70 (d, 2H), 3,57 (m, 6H), 3,40 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,16 (d, 3H). MS (ESI) m/z 893,4 (M+H)+.
EXEMPLO 91 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-{[(2- METOXIETIL)(METIL)AMINO]METIL}-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 91A (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-{[(2- METOXIETIL)(METIL)AMINO]METIL}-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0808]O Exemplo 91A foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J, substituindo 1-metilpiperazina por 2-metoxi-N-
metiletanamina. LC/MS (APCI) m/z 920,2 (M+H)+.
EXEMPLO 91B ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-{[(2- METOXIETIL)(METIL)AMINO]METIL}-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0809]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 82B substituindo o Exemplo 91A pelo Exemplo 82A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,22 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,51- 2,58 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,88 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 13,1, 8,7 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,50-4,61 (m, 1H), 5,08-5,25 (m, 2H), 5,63 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 6H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H)) LC/MS (APCI) m/z 892,3 (M+H)+.
EXEMPLO 92 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-({(3R)-3- [(METANOSSULFONIL)METIL]-4-METILPIPERAZIN-1-IL}METIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 92A 4-TERC-BUTIL 2-(HIDROXIMETIL)PIPERAZINA-1,4-DICARBOXILATO
DE (R)-1-BENZILA
[0810]A uma mistura de agitação de 3-(hidroximetil)piperazina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (3,46 g) e trietilamina (4,46 ml) em diclorometano (160 ml) foi adicionado cloroformato de benzila (2,5 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi concentrada em sílica gel, e a purificação por cromatografia em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 120 g (eluindo com acetato de etila/heptano a 20 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 351,3 (M+H)+.
EXEMPLO 92B 4-(TERC-BUTIL) 2-(((METILSULFONIL)OXI)METIL)PIPERAZINA-1,4- DICARBOXILATO DE (R)-1-BENZILA
[0811]A uma mistura agitada do Exemplo 92A (3,98 g) e trietilamina (4,75 ml) em 4,1 ml de diclorometano foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,3 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi concentrada em gel de sílica, e depois a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 120 g (eluindo com de acetato de etila/heptano a 20 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 329,0 (M+H-BOC) +.
EXEMPLO 92C 4-TERC-BUTIL 2-((METILTIO)METIL)PIPERAZINA-1,4- DICARBOXILATO DE (R)-1-BENZILA
[0812]Um frasco de 8 ml, equipado com uma barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 92B (4,7 g) e metanotiolato de sódio (2,3 g). O frasco foi capeado com septos e evacuado e preenchido com nitrogênio. Adicionou-se N,N-dimetilformamida (73,1 ml) por meio de seringa, e a mistura foi evacuada e novamente preenchida com nitrogênio. A mistura foi agitada a 45 °C durante 60 minutos, resfriada à temperatura ambiente e vertida em um funil de separação contendo 500 ml de água. A mistura aquosa foi extraída com duas porções de éter dietílico, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo acetato de etila/heptanos a 5 a 60%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 381,3 (M+H)+.
EXEMPLO 92D 4-TERC-BUTIL 2-((METILSULFONIL)METIL)PIPERAZINA-1,4- DICARBOXILATO DE (R)-1-BENZILA
[0813]O Exemplo 92C (2,8 g) foi dissolvido em metanol (147 ml), e a mistura foi agitada em um banho de gelo. Foi adicionado peroxomonossulfato de potássio (6,79 g) em uma porção, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. O metanol foi, então, evaporado, e a mistura resultante foi diluída com acetato de etila e vertida em um funil de separação. A mistura orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel de 80 g de Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com acetato de etila/heptano a 20 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 413,2 (M+H)+.
EXEMPLO 92E (3-((METILSULFONIL)METIL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE (R)- TERC-BUTILA
[0814]O Exemplo 92D (2,25 g) foi dissolvido em metanol (54,5 ml), e hidróxido de paládio em carbono (0,766 g, 20% em peso em carbono tipo degussa®) foi adicionado. A mistura de reação foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes e depois evacuada e preenchida com hidrogênio. A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio (balão de hidrogênio usado) à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas, concentrada, filtrada novamente através de uma membrana de PTFE e concentrada para proporcionar o composto do título. A amina bruta foi realizada na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 279,3 (M+H)+.
EXEMPLO 92F 4-METIL-3-((METILSULFONIL)METIL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA
[0815]O Exemplo 92E (95 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3,4 ml), e adicionou-se formaldeído aquoso a 37% (76 µl) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (217 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura foi concentrada em sílica gel, e purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel de 12 g Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com etanol:acetato de etila/heptano a 2:1 a 50 a 100%) o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 293,2 (M+H)+.
EXEMPLO 92G (R)-1-METIL-2-((METILSULFONIL)METIL)PIPERAZINA
[0816]O Exemplo 92F (95 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml), e 1 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e foi concentrada para gerar o sal bruto do ácido trifluoroacético. Um cartucho de resina 20G MEGA BE-SCX Bond Elut® foi primeiro lavado com metanol/diclorometano a 50% (50 ml), e o resíduo bruto obtido foi carregado como uma mistura de metanol: diclorometano a 1:1 (aproximadamente 2 ml). A resina foi lavada com metanol/diclorometano a 50% (50 ml). O filtrado foi removido e foi substituído por um balão coletor vazio. O cartucho foi lavado com 200 ml de um hidróxido de amônio 2 molar em mistura de metanol. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como uma base livre. LC/MS (APCI) m/z 193,4 (M+H)+.
EXEMPLO 92H (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-({(3R)-3- [(METANOSSULFONIL)METIL]-4-METILPIPERAZIN-1-IL}METIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0817]O Exemplo 92H foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J substituindo o Exemplo 92G por 1-metilpiperazina.
LC/MS (APCI) m/z 1.023,2 (M+H)+.
EXEMPLO 92I ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-({(3R)-3- [(METANOSSULFONIL)METIL]-4-METILPIPERAZIN-1-IL}METIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-
DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0818]O Exemplo 92I foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 82B substituindo o Exemplo 92H pelo Exemplo 82A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,22 (s, 3H), 2,57-3,05 (m, 10H), 3,15 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,38-3,64 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 13,3, 8,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,63- 4,75 (m, 1H), 5,12-5,25 (m, 2H), 5,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 5,0, 3,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11-7,23 (m, 6H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 995,2 (M+H)+.
EXEMPLO 93 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-({(3R)-3- [(METANOSSULFONIL)METIL]PIPERAZIN-1-IL}METIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 93A (R)-2-((METILSULFONIL)METIL)PIPERAZINA
[0819]O Exemplo 93A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 92G substituindo o Exemplo 92E pelo Exemplo 92F.
LC/MS (APCI) m/z 179,2 (M+H)+.
EXEMPLO 93B (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-({(3R)-3- [(METANOSSULFONIL)METIL]PIPERAZIN-1-IL}METIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-
18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO
[0820]O Exemplo 93B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J substituindo o Exemplo 92A por 1-metilpiperazina.
LC/MS (APCI) m/z 1.010,1 (M+H)+.
EXEMPLO 93C ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-({(3R)-3- [(METANOSSULFONIL)METIL]PIPERAZIN-1-IL}METIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0821]O Exemplo 93C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 82B substituindo o Exemplo 93B pelo Exemplo 82A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,21 (s, 3H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,69-3,10 (m, 7H), 3,16 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,25-3,36 (m, 2H), 3,46 (dd, J = 14,6, 4,7 Hz, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,79-3,85 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 13,3, 8,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,61-4,70 (m, 1H), 5,13 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,17-6,21 (m, 1H), 6,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11-7,25 (m, 6H), 7,47 (ddd, J = 8,7, 7,4), 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 981,2 (M+H)+.
EXEMPLO 94 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-16-[(1,1-DIOXO-1Λ6-TIOMORFOLIN- 4-IL)METIL]-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-
IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 94A (7R,16R,21S)-19-CLORO-16-[(1,1-DIOXO-1Λ6-TIOMORFOLIN-4- IL)METIL]-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0822]O Exemplo 94A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J, substituindo 1,1-dióxido de tiomorfolina por 1- metilpiperazina. LC/MS (APCI) m/z 965,9 (M+H)+.
EXEMPLO 94B ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-16-[(1,1-DIOXO-1Λ6-TIOMORFOLIN- 4-IL)METIL]-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0823]O Exemplo 94B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 82B substituindo o Exemplo 94A pelo Exemplo 82A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,23 (s, 3H), 2,75-3,28 (m, 11H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 17,1, 5,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 13,2, 8,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,54-4,64 (m, 1H), 5,10-5,28 (m, 2H), 5,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 5,2, 2,9 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13-7,22 (m, 6H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,52 (d, J =
5,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
LC/MS (APCI) m/z 938,0 (M+H)+.
EXEMPLO 95 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METIL-3- OXOPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0824]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 73J e no Exemplo 82B substituindo 1-metilpiperazin-2-ona por 1-[2-(metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,47 (ddd, J = 9,0, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,26-7,11 (m, 6H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,17 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 4,59 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 13,2, 8,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 16,9, 5,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,25-2,84 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,71-2,61 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 917,0 (M+H)+.
EXEMPLO 96 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(1R,5S)-3-OXA-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 96A
2-((1R,5S)-3-OXA-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL)PIRIMIDINA-4-
CARBOXILATO DE METILA
[0825]O composto do título foi preparado substituindo o cloridrato de (1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano por (1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano no Exemplo 89A. MS (DCI) m/z 250,0 (M+H)+.
EXEMPLO 96B (2-((1R,5S)-3-OXA-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL)PIRIMIDIN-4- IL)METANOL
[0826]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 96A pelo Exemplo 89A no Exemplo 89B. MS (DCI) m/z 222,0 (M+H)+.
EXEMPLO 96C METANOSSULFONATO DE (2-((1R,5S)-3-OXA-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METILA
[0827]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 96B pelo Exemplo 89B no Exemplo 89C. MS (DCI) m/z 299,9 (M+H)+.
EXEMPLO 96D (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(1R,5S)-3-OXA-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0828]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 96C pelo Exemplo 65E no Exemplo 65N. MS (ESI) m/z 933,2 (M+H)+.
EXEMPLO 96E ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-
METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(1R,5S)-3-OXA-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0829]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 96D pelo Exemplo 65N no Exemplo 65O. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,66 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,55 (br s, 3H), 4,42 (m, 2H), 4,22 (br s, 3H), 3,56 (m, 8H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,67 (s, 3H). MS (ESI) m/z 903,1 (MH)-.
EXEMPLO 97 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(2,6-DIOXA-9- AZASPIRO[4.5]DECAN-9-IL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)- 19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 97A 2-(2,6-DIOXA-9-AZASPIRO[4.5]DECAN-9-IL)PIRIMIDINA-4-
CARBOXILATO DE METILA
[0830]O composto do título foi preparado substituindo 2,6-dioxa-9- azaspiro[4.5]decano por (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano no Exemplo 89A. MS (DCI) m/z 280,0 (M+H)+.
EXEMPLO 97B (2-(2,6-DIOXA-9-AZASPIRO[4.5]DECAN-9-IL)PIRIMIDIN-4-
IL)METANOL
[0831]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 97A pelo Exemplo 89A no Exemplo 89B. MS (DCI) m/z 252,0 (M+H)+.
EXEMPLO 97C METANOSSULFONATO DE (2-(2,6-DIOXA-9-AZASPIRO[4.5]DECAN- 9-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METILA
[0832]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 97B pelo Exemplo 89B no Exemplo 89C. MS (ESI) m/z 329,7 (M+H)+.
EXEMPLO 97D (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(2,6-DIOXA-9-AZASPIRO[4.5]DECAN-9- IL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0833]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 97C pelo Exemplo 65E no Exemplo 65N. MS (ESI) m/z 963,5 (M+H)+.
EXEMPLO 97E ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(2,6-DIOXA-9- AZASPIRO[4.5]DECAN-9-IL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)- 19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0834] O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 97D pelo Exemplo 65N no Exemplo 65O. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,64 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,14
(m, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 5,90 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,32 (v br s, 2H), 4,18 (v br s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,66 (m, 8H), 3,57 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI) m/z 935,2 (M+H)+.
EXEMPLO 98 ÁCIDO (7R,20S)-10-{[2-(BICICLO[1.1.1]PENTAN-1-IL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 98A BICICLO[1.1.1]PENTANO-1-CARBOXAMIDA
[0835]A uma mistura do ácido biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (4 g) em diclorometano (40 ml) foi adicionado cloreto de tionila (4,7 ml). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 18 horas. A mistura foi resfriada até 0 °C e foi adicionada a hidróxido de amônio aquoso (9 ml) a 0 °C durante 30 minutos. A mistura resultante foi filtrada para proporcionar o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm (br s, 1H) 7,16, 6,85 (s largo, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,89 (s, 6H).
EXEMPLO 98B BICICLO[1.1.1]PENTANO-1-CARBIMIDATO DE METILA
[0836]A uma mistura do Exemplo 98A (4 g) em diclorometano (2 l) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetilaxônio (13,3 g) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado até pH 8 e foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm  6,88 (br s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 2,01-1,93 (m, 6H).
EXEMPLO 98C CLORIDRATO DE BICICLO[1.1.1]PENTANO-1-CARBOXIMIDAMIDA
[0837]A uma mistura do Exemplo 98B (6 g) em metanol (60 ml) foi adicionado cloreto de amônio (2,9 g). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 18 horas. A mistura resultante foi filtrada e resfriada a 0 °C e foi tratada com HCl a 4M em metanol até pH = 2. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com diclorometano (20 ml) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,98 (d largo, J = 11,5 Hz, 4H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,11 (s, 6H).
EXEMPLO 98D 2-(BICICLO[1.1.1]PENTAN-1-IL)-4-(DIMETOXIMETIL)PIRIMIDINA
[0838]A uma mistura do Exemplo 98C (6 g) em metanol (60 ml), adicionou-se metanolato de sódio (61,4 ml, 123 mmol). Após 10 minutos, (E)-4- (dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (10,6 g, 61,4 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 18 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água (100 ml) e extraído com diclorometano (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO4,
filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (petróleo:acetato de etila = 30:1 a 5:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm  8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,44-3,31 (s, 6H), 2,49 (s, 1H), 2,20 (s, 6H).
EXEMPLO 98E (2-(BICICLO[1.1.1]PENTAN-1-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0839]A uma mistura do Exemplo 98D (8,5 g) em 1,4-dioxano (190 ml) foi adicionada uma mistura aquosa de cloreto de hidrogênio (193 ml, 4 N) em porções, a 15 °C. A mistura foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, e hidróxido de sódio (26,2 g) foi adicionado em porções a 0 °C. O pH da mistura de reação foi, então, ajustado para 8 utilizando uma mistura aquosa de hidróxido de sódio a 30%. À mistura resultante foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,9 g) em porções com agitação durante 2 horas a 0 °C. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 × 100 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com éter de petróleo/acetato de etila a 100:1 a 3:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,29-2,19 (m, 6H) . LC/MS (ESI) m/z 177,1 (M+H)+.
EXEMPLO 98F ÁCIDO (7R,20S)-10-{[2-(BICICLO[1.1.1]PENTAN-1-IL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-
13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0840]O composto do título foi preparado de acordo com os protocolos do Exemplo 84H-J substituindo o Exemplo 98E pelo Exemplo 84G. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,64 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27-7,19 (m, 3H), 7,18-7,09 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 5,17-4,94 (m, 4H), 4,36 (t, J = 14,7 Hz, 3H), 4,19 (s, 3H), 3,26-2,99 (m, 8H), 2,81 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,25 (d, J = 12,3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 861 (M+H)+.
EXEMPLO 99 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-10-({2- [(4-METILAOXAN-4-IL)METIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 99A 2-(TETRA-HIDRO-4H-PIRAN-4-ILIDENO)ACETATO DE ETILA
[0841]A uma mistura de hidreto de sódio (24 g) em tolueno (250 ml) foi adicionado 2-(dietoxifosforil)acetato de etila (134 g) a 0 °C. Após agitação sob nitrogênio por 30 minutos a 0 °C, tetra-hidro-4H-piran-4-ona (30 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de NH4Cl aquoso (1 l) a 0 °C. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 l). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petro:acetato de etila = 10:1) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 5,72 (s, 1H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,64 (td, J = 5,4, 17,6 Hz, 4H), 2,88 (br t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,29 (br t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 99B 2-(4-METILTETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ACETATO DE ETILA
[0842]A uma suspensão de iodeto de cobre (I) (63,8 g) em éter (200 ml) a 0 °C, foi adicionada uma mistura de metil-lítio em éter etílico (419 ml, 1,6 M) em porções. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 10 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano (200 ml) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. O solvente foi evaporado novamente. Adicionou-se diclorometano (200 ml) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. À mistura, foi adicionado clorotrimetilsilano (36,4 g) e uma mistura do Exemplo 99A (30 g) em diclorometano (200 ml) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 12 horas. A mistura foi resfriada bruscamente por adição de uma mistura de NH 4Cl aquoso saturado (250 ml) e foi extraída com diclorometano (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (petróleo:acetato de etila = 30:1 aproximadamente 5:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,76-3,59 (m, 4H), 2,30 (s, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H).
EXEMPLO 99C
ÁCIDO 2-(4-METILTETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ACÉTICO
[0843]A uma mistura do Exemplo 99B (20 g) em etanol (80 ml), tetra- hidrofurano (80 ml) e água (20 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (11,6 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura foi concentrada e diluída com água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado para 1 com HCl aquoso a 4 M. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 11,08 (s largo, 1H), 3,79-3,61 (m, 4H), 2,36 (s, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 2H), 1,17 (s, 3H).
EXEMPLO 99D CLORETO DE 2-(4-METILTETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ACETILA
[0844]Uma mistura do Exemplo 99C (15 g) em cloreto de tionila (60 ml) foi agitada a 80 °C por 12 horas. A mistura foi resfriada a 25 °C. A mistura foi concentrada para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 3,76-3,60 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 1,64 (ddd, J = 4,3, 8,7, 13,4 Hz, 2H), 1,51 (td, J = 4,2, 13,3 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H).
EXEMPLO 99E 2-(4-METILTETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ACETAMIDA
[0845]A uma mistura do Exemplo 99D (16,5 g) em diclorometano (120 ml) foi adicionado hidróxido de amônio (90 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 3 horas. A mistura foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 5,62-5,14 (m, 2H), 3,85-3,56 (m, 4H), 2,20 (s, 2H), 1,67 (ddd, J = 4,3, 8,7, 17,8 Hz, 2H), 1,49 (td, J = 3,7, 13,7 Hz, 2H), 1,18 (s, 3H).
EXEMPLO 99F 2-(4-METILTETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ACETIMIDATO
[0846]A uma mistura do Exemplo 99E (12 g) em diclorometano (150 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetilaxônio (16 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 12 horas. A mistura foi resfriada bruscamente pela adição de NaHCO3 aquoso saturado (150 ml). A mistura foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 6,87 (s largo, 1H), 3,76-3,61 (m, 7H), 2,25 (s, 2H), 1,57 (ddd, J = 4,2, 8,9, 13,4 Hz, 2H), 1,39 (td, J = 3,7, 13,6 Hz, 2H), 1,11- 1,03 (m, 3H).
EXEMPLO 99G CLORIDRATO DE 2-(4-METILTETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4- IL)ACETIMIDAMIDA
[0847]A uma mistura do Exemplo 99F (9 g) em metanol (100 ml) foi adicionado cloreto de amônio (4 g) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura foi concentrada para gerar um resíduo. O resíduo foi diluído com diclorometano (50 ml). A mistura foi filtrada, e o bolo do filtro foi lavado com metanol (100 ml) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,91 (s lg, 4H), 3,64 (td, J = 4,1, 11,8 Hz, 2H), 3,54- 3,43 (m, 2H), 2,35 (s, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,26 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,06
(s, 3H).
EXEMPLO 99H 4-(DIMETOXIMETIL)-2-((4-METILTETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4- IL)METIL)PIRIMIDINA
[0848]A uma mistura do Exemplo 99G (6 g) em metanol (30 ml) foram adicionados (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (6,15 g) e metanolato de sódio (29,6 ml) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada em banho de óleo a 80 °C por 12 horas. A mistura foi concentrada e diluída com água (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (petróleo:acetato de etila = 15:1 a aproximadamente 5:1) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,66 (ddd, J = 3,3, 8,5, 11,7 Hz, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 1,69 (ddd, J = 4,0, 8,8, 13,2 Hz, 2H), 1,40 (td, J = 4,0, 14,1 Hz, 2H), 1,04 (s, 3H).
EXEMPLO 99I (2-((4-METILTETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)PIRIMIDIN-4- IL)METANOL
[0849]A uma mistura do Exemplo 99H (4 g) em dioxano (25 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (25 ml) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o pH da mistura de reação foi ajustado para 8 por adição de NaOH aquoso a 2 M. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,08 g) à mistura de reação em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada para gerar um resíduo. O resíduo foi diluído com água (25 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (petróleo:acetato de etila = 30:1 a aproximadamente 3:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,57 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,72-3,61 (m, 2H), 3,59-3,47 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,59- 1,47 (m, 2H), 1,28 (ddd, J = 3,4, 5,9, 13,4 Hz, 2H), 0,94 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 223 (M+H)+.
EXEMPLO 99J ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-10-({2- [(4-METILAOXAN-4-IL)METIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0850]O composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 84H a J substituindo o Exemplo 99I pelo Exemplo 84G. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,64 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (qd, J = 7,2, 6,4, 2,6 Hz, 3H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 9,5, 4,2 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 17,1 Hz, 3H), 4,18 (s, 3H), 3,31-2,96 (m, 12H), 2,80 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,50 (ddt, J = 12,1, 7,7, 3,7 Hz, 4H), 1,26 (ddt, J = 14,3, 6,3, 3,9 Hz, 4H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI) m/z 907 (M+H)+.
EXEMPLO 100 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 100A (E)-4-(DIMETILAMINO)-1,1-DIMETOXIBUT-3-EN-2-ONA
[0851]1,1-Dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (15 g) e 1,1-dimetoxipropan- 2-ona (14,9 g) foram misturados em um frasco de 250 ml, e a mistura foi agitada a 110 durante 3 horas. A cromatografia em camada fina mostrou que o material de partida foi consumido. O metanol formado foi removido continuamente por destilação. A mistura de reação foi destilada sob alto vácuo (diminuindo a pressão lentamente para 30 mbar) para remover subprodutos e materiais de partida. O produto bruto restante foi destilado a 0,1 mbar. Frações foram coletadas entre 107 a aproximadamente 118 °C da temperatura da cabeça (temperatura do banho 160 a 165 °C) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 2,78 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,26 (s, 6H), 4,42 (s, 1H), 5,18 (d, J = 12,35 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 12,79 Hz, 1H).
EXEMPLO 100B 2-IODOBENZAMIDINA
[0852]A uma mistura de cloreto de amônio (14 g) em tolueno (200 ml) foi adicionado trimetilalumínio (131 ml, mistura a 2 M em tolueno) em porções a 0 °C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Foi adicionado 2- iodobenzonitrila (25 g) em uma porção a 0 °C. A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e foi resfriada bruscamente pela adição de 200 ml de metanol. A mistura resultante foi filtrada.
Após a filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto que foi precipitado a partir de 500 ml de acetato de etila para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,47 (s largo, 3H), 8,00 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 7,88, 6,89, 2,21 Hz, 1H).
EXEMPLO 100C 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(2-IODOFENIL)PIRIMIDINA
[0853]A uma mistura do Exemplo 100B (3,75 g) em metanol (30 ml) foram adicionados metanolato de sódio (1,56 g) e o Exemplo 100A (2,51 g) em uma porção a 25 °C, e a mistura foi agitada a 70 °C por 12 horas. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) e secas sobre Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 30:1 a 10:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1 H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,01 (d, J = 5,26 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,89, 0,66 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,24 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,38 (s, 6H).
EXEMPLO 100D (2-(2-IODOFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0854]A uma mistura do Exemplo 100C (3,75 g) em 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado ácido clorídrico aquoso a 4 M (20 ml) em uma só porção, a 15 °C.
A mistura foi agitada a 60 °C durante 12 horas. O pH da mistura de reação foi ajustado para 8 por adição lenta de NaOH aquoso a 2 M. NaBH4 (0,79 g) foi adicionado à mistura de reação em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A mistura foi diluída com água (15 ml) e extraída com diclorometano (2 x 40 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto, o qual foi lavado com 15 ml de diclorometano e 10 ml de metanol para proporcionar o composto do título. RMN de 1 H (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 8,92 (d, J = 5,07 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,94, 0,88 Hz, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,57 (d, J = 5,29 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,50, 1,10 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 7,61, 1,76 Hz, 1H), 5,73 (t, J = 5,95 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,95 Hz, 2H).MS (ESI) m/z 312,9 (M+H)+.
EXEMPLO 100E 2-(4-(HIDROXIMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)BENZONITRILA
[0855]A uma suspensão do Exemplo 100D (156 mg), iodeto de cobre (I) (9,52 mg) e cianeto de potássio (65,1 mg) em acetonitrila desgaseificada (1,25 ml), foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (28,9 mg). A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10 ml) e filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 50% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3)  ppm 8,85 (d, 1H), 8,54 (ddd, 1H), 7,88 (ddd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,61 (td, 1H), 7,28 (dt, 1H), 4,92 (dd, 2H), 3,77 (t, 1H). MS (ESI) m/z 212,0 (M+H)+.
EXEMPLO 100F
2-(4-(CLOROMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)BENZONITRILA
[0856]A uma mistura do Exemplo 100E (78 mg) e trifenilfosfina (126 mg) em diclorometano (4 ml) resfriada a 0 °C, foi adicionada N-clorossuccinimida (54,2 mg) em uma porção. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. A mistura foi carregada diretamente em uma coluna de sílica gel e purificada usando um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 50% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 8,96 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,65-7,53 (m, 2H), 4,75 (s, 2H). MS (ESI) m/z 230,0 (M+H)+.
EXEMPLO 100G (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}- 1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA- 3,5, 15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE
ETILA
[0857]A uma mistura do Exemplo 100F (15,72 mg) e do Exemplo 65M (50 mg) em N,N-dimetilformamida (0,2 ml), foi adicionado carbonato de césio (66,9 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (40 µl) e diluída com acetonitrila em água a 50% (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 × 50 mm, 10 mm) (5 a 85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,87 (td, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,27 (d,
1H), 7,24-7,20 (m, 3H), 7,19-7,09 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,93 (dd, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,34 (bs, 2H), 4,16 (bs, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,22-3,10 (m, 2H), 3,04 (si, 5H), 2,79 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,03 (t, 3H). MS (ESI) m/z 923,4 (M+H)+.
EXEMPLO 100H ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0858]A uma mistura do Exemplo 100G (29 mg) em metanol (0,3 ml) e tetra-hidrofurano (0,3 ml), foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (11,28 mg) em água (0,3 ml), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite.
A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (40 µl) e foi diluída com metanol (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 × 50 mm, 10 mm) (5 a 85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,84 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,87 (td, 1H), 7,75 (td, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,21-7,08 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,28 (bs, 2H), 4,10 (bs, 2H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,02 (si, 6H), 2,78 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI) m/z 895,3 (M+H)+.
EXEMPLO 101 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-({2-[2-
(DIMETILFOSFORILO)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-1-(4-FLUOROFENIL)- 19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 101A ÓXIDO DE (2-(4-(HIDROXIMETIL)PIRIMIDIN-2- IL)FENIL)DIMETILFOSFINA
[0859]A uma suspensão do Exemplo 100D (312 mg), óxido de dimetilfosfina (137 mg), Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, 28,9 mg) e tribásico de fosfato de potássio (233 mg) em desgaseificado N,N- dimetilformamida (2,5 ml) foi adicionado acetato de paládio(II) (11,2 mg). A mistura foi aquecida a 120 °C durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml) e filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi diluído com acetonitrila (3ml) e purificado por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% em 30 minutos) com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 8,79 (d, 1H), 8,20 (ddd, 1H), 8,07 (ddd, 1H), 7,67 (dtt, 2H), 7,36 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 1,88 (d, 6H). MS (ESI) m/z 263,1 (M+H)+.
EXEMPLO 101B METANOSSULFONATO DE (2-(2- (DIMETILFOSFORIL)FENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METILA
[0860]A uma mistura do Exemplo 101A (44 mg) e trietilamina (0,070 ml) em diclorometano (1,6 ml) resfriado a 0 °C, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,017 ml), e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (10 ml) e foi lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 340,4 (M+H)+.
EXEMPLO 101C (7R,20S)-18-CLORO-10-({2-[2- (DIMETILFOSFORILO)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-1-(4-FLUOROFENIL)- 19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO
[0861]A uma mistura do Exemplo 101B (23,30 mg) e do Exemplo 65M (50 mg) em N,N-dimetilformamida (0,2 ml) foi adicionado carbonato de césio (66,9 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (40 µl) e diluída com acetonitrila em água a 50% (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (10 a 75% durante 45 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,81 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,00 (ddd, 1H), 7,78 (ddd, 2H), 7,67 (pt, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,33-7,18 (m, 4H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,95 (t, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,35 (bs, 2H), 4,16 (bs, 2H), 4,14-3,98 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 3,05 (bs), 4H), 2,80 (s, 3H), 2,61 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,68 (d, 3H), 1,65 (d, 3H), 1,03 (t, 3H).
MS (ESI) m/z 974,2 (M+H)+.
EXEMPLO 101D ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-({2-[2- (DIMETILFOSFORILO)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-1-(4-FLUOROFENIL)- 19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0862]A uma mistura do Exemplo 101C (23 mg) em metanol (0,3 ml) e tetra-hidrofurano (0,3 ml), foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (8,48 mg) em água (0,3 ml), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite.
A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (30 µl) e foi diluída com metanol (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 × 50 mm, 10 mm) (5 a 85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,78 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,73-7,62 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,29-7,19 (m, 3H), 7,20-7,06 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,17 (bs, 2H), 3,19 (d, 1H), 3,03 (bs, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,46 (si, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,69 (d, 3H), 1,67 (d, 3H). MS (ESI) m/z 946,2 (M+H)+.
EXEMPLO 102 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-({[2- (METANOSSULFONIL)ETIL](METIL)AMINO}METIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-
18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0863]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo 2-(metilamino)-1- (metilsulfonil)etano por 1-[2-(metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,25-7,11 (m, 6H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 1H), 6,11 (dd, J = 5,3, 3,0 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,24-5,07 (m, 2H), 4,57 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 13,2, 8,7 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 16,8, 5,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 1H) 2,94-2,76 (m, 4H), 2,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H). MS (ESI) m/z 940,1 (M+H)+.
EXEMPLO 103 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-16-[(DIMETILAMINO)METIL]-1-(4- FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2- TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0864]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo o cloridrato de dimetilamina por 1-[2-(metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,47 (ddd, J = 8,4, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,24-7,11 (m, 6H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 19,5, 8,7 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,29-5,05 (m, 2H), 4,55 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 13,2, 8,7 Hz, 1H), 3,87 (dd, J =
16,8, 5,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 17,2, 2,8 Hz, 1H), 2,59-2,52 (m, 2H) 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 6H). MS (ESI) m/z 848,3 (M+H)+.
EXEMPLO 104 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{(R)-FLUORO[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO- 13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 104A (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{FLUORO[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- {[(4-METILBENZENO-1-SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0865]A uma mistura do Exemplo 73I (100 mg) em acetonitrila (600 µl) foi adicionada N-fluorobenzenossulfonimida (80 mg), e a mistura foi colocada em um bloco pi pré-aquecido a 55 °C. A mistura foi agitada a 55 °C durante 18 horas, e a purificação por cromatografia em camada fina preparativa (20 x 20 cm; 0,5 mm de espessura; acetato de etila/heptano a 75%) forneceu o composto do título. Foi obtida uma mistura a 2,5:1 de produto mono-fluorado na posição benzílica, e a configuração absoluta de menor e maior não foi determinada.
LC/MS (APCI) m/z 1.021,2 (M+H)+.
EXEMPLO 104B (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{FLUORO[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-
[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO- 9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0866]O Exemplo 104B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J substituindo o Exemplo 104A pelo Exemplo 73I. Foi obtida uma mistura a 2,5:1 de produto mono-fluorado na posição benzílica; configuração absoluta de menor e maior não foi determinada. LC/MS (APCI) m/z 949,2 (M+H)+.
EXEMPLO 104C ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{(R)-FLUORO[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO- 13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0867]O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 82B substituindo o Exemplo 104B pelo Exemplo 82A. A purificação forneceu dois diastereômeros, o composto do título e o Exemplo 105. Ambos eram diastereômeros de produtos mono-fluorados. A configuração absoluta não foi determinada, e, portanto, o flúor benzílico pode ler R ou S. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 6H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00-6,83 (m, 2H), 6,23 (dd, J = 5,0, 3,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,00 (dd, J = 17,6, 3,1 Hz, 1H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,57-2,38 (m, 8H),
2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 921,0 (M+H)+.
EXEMPLO 105 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{(S)-FLUORO[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO- 13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0868]O composto do título foi isolado como um diastereômero menor durante a purificação do Exemplo 104C. O composto do título e o Exemplo 104C são ambos diastereômeros de produtos mono-fluorados. A configuração absoluta não foi determinada, e, portanto, o flúor benzílico pode ser R ou S. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29- 7,15 (m, 6H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 61,0 Hz, 1H), 6,14 a 6,04 (m, 1H), 5,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,66-4,49 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,83-3,71 (m, 4H), 2,84 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,67-2,53 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 8H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 921,0 (M+H)+.
EXEMPLO 106 ÁCIDO (7R,16R,21S)-2,19-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2A,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0869]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e a purificação do Exemplo 75D. RMN de 1H (400 MHz,
dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,84 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,27-7,08 (m, 6H), 7,07-6,91 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,27-5,00 (m, 3H), 4,32 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,07 (br s, 6 H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) m/z 919,3 (M+H)+.
EXEMPLO 107 ÁCIDO (7S,16R,21R)-2,19-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2A,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0870]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e a purificação do Exemplo 75D. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,85 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,19-7,09 (m, 6H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,23- 5,08 (m, 3H), 4,84 (br s, 2H), 4,19-4,11 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,05 (s largo, 4H), 2,92-2,81 (m, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,69-2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (ESI) m/z 919,2 (M+H)+.
EXEMPLO 108 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-CICLOPROPIL-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZINA-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 108A
5-BROMO-4-CLORO-6-CICLOPROPILTIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0871]Uma mistura do Exemplo 1C (520 mg), ácido ciclopropilborônico (178 mg), fosfato de potássio tribásico (882 mg), triciclo-hexilfosfina (38 mg) e acetato de paládio (II) (15 mg) em um balão de 100 ml foi espargida com argônio para 10 minutos e tolueno (10 ml) e água (2 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 24 horas, resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" e foi eluído com acetato de etila a 0,5% em heptanos para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 291,0 (M+H)+.
EXEMPLO 108B 2-((5-BROMO-6-CICLOPROPILTIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3- (5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0872]A uma mistura do Exemplo 108A (1,055 g) e do Exemplo 68B (1,635 g) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,978 g) e terc-butanol (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 50% para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 793,1 (M+H)+.
EXEMPLO 108C 2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6- CICLOPROPILTIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-
IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0873]A uma mistura do Exemplo 108B (0,991 g), do Exemplo 73D (1 g) e Pd(amphos)Cl2 (bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropalio (II), 0,133 g) foi adicionada uma mistura de fosfato de potássio (0,797 g) em tetra- hidrofurano (25 ml) e água (5 ml). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash", eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 66% para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 1.384,5 (M+H)+.
EXEMPLO 108D 2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6- CICLOPROPILTIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0874]O Exemplo 108C (1,39 g) em CH2Cl 2 (10 ml), resfriado em um banho de gelo, foi tratado com fluoreto de tetrabutil amônio a 1 M em tetra- hidrofurano (1,306 ml) durante 10 minutos. A mistura foi carregada diretamente em uma coluna de sílica gel e foi eluída com acetato de etila em heptanos a 0 a 70% para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.270,4 (M+H)+.
EXEMPLO 108E (7R,16R,21S)-16-{[BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI]METIL}-19- CLORO-1-CICLOPROPIL-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}- 20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-
TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0875]A uma mistura do Exemplo 108D (1,15 g) em N,N- dimetilformamida (80 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,475 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash", eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 66% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.097,5 (M+H)+.
EXEMPLO 108F (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-CICLOPROPIL-16-(HIDROXIMETIL)-10- {[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0876]A uma mistura do Exemplo 108E (0,82 g) em CH2Cl2 (4 ml) e metanol (4 ml) foi adicionado ácido fórmico (3,67 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 70% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 795,4 (M+H)+.
EXEMPLO 108G (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-CICLOPROPIL-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-{[(4-METILBENZENO- 1-SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-
(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0877]A uma mistura do Exemplo 108f (267 mg) em CH2Cl2 (4 ml) foram adicionados trietilamina (0,140 ml) e cloreto de p-toluenossulfonila (128 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas e foi diretamente carregada em um cartucho de 60 g de sílica gel, eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 70% para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 949,4 (M+H)+.
EXEMPLO 108H (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-CICLOPROPIL-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0878]A uma mistura do Exemplo 108G (280 mg) em N,N- dimetilformamida (1 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (1,079 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas a 40 °C, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 877,2 (M+H)+.
EXEMPLO 108I ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-CICLOPROPIL-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZINA-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-
CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0879]O Exemplo 108H (280 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi resfriado em um banho de gelo durante 20 minutos, e foi adicionada uma mistura fria de LiOH aquoso a 1 M (5,74 ml) e metanol (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 dias, e a mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (0,913 ml). A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por RP HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm), eluindo com acetonitrila a 30% a 45% em água de ácido trifluoroacético a 0,1% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 12,70 (s, largo, 1H), 9,42 (s, largo, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,11 (dd, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,42 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,17-2,70 (m, 10H), 2,12 (s, 3H), 1,75 (tt, 1H), 0,99 (ttd, 2H), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,75-0,64 (m, 1H) MS (APCI) m/z 850,3 (M+H)+.
EXEMPLO 109 ÁCIDO (7S,16R,21S)-19-CLORO-1-CICLOPROPIL-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZINA-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0880]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e a purificação do Exemplo 108H. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,48 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,91 (d,
1H), 6,77 (dd, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,74 (dd, 1H), 5,26-5,11 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,42-3,33 (m, 3H), 3,24-2,76 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 1,77-1,68 (m, 1H), 0,97 (dddd, 2H), 0,82-0,72 (m, 1H), 0,73-0,65 (m, 1H). MS (APCI) m/z 850,3 (M+H)+.
EXEMPLO 110 ÁCIDO (7R,16R,21R)-23-CLORO-1-CICLOPROPIL-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-22-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0881]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e a purificação do Exemplo 108H. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 13,21 (s, largo, 1H), 9,47 (s, largo, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,17 (q, 4H), 4,43 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,88 (tt, 1H), 0,99 (tdd, 2H), 0,83-0,66 (m, 2H). LC/MS (APCI) m/z 850,6 (M+H)+.
EXEMPLO 111 ÁCIDO (7R,16R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 111A
4-METILBENZENOSSULFONATO DE (R)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMO-2-CLOROFENOXI)PROPILA
[0882]A uma mistura do Exemplo 73B (411 mg) e 4-bromo-2-clorofenol (202 mg) em tetra-hidrofurano (7,5 ml) foi adicionada trifenilfosfina (393 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (345 mg), e a mistura de reação foi aquecida a 45 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 90%) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 7,72-7,63 (m, 3H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,31-7,08 (m, 9H), 7,00 (d, 1H), 6,90- 6,78 (m, 4H), 4,86-4,76 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 6H), 3,23- 3,13 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
EXEMPLO 111B 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (R)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(2-CLORO-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENOXI)PROPILA
[0883]A um frasco que contém o Exemplo 111A (324 mg), acetato de potássio (86 mg, aquecido a 100 °C a vácuo por pelo menos uma hora), complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto (17,92 mg) e bis(pinacolato)diboro (134 mg), foi adicionado tetra-hidrofurano de 2-metila (2,2 ml). A mistura foi purgada com nitrogênio e aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 90%) para fornecer o composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,69 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,29-7,08 (m, 9H), 7,01 (d, 1H), 6,87-6,76 (m, 4H), 4,92- 4,81 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 2H), 3,77-3,66 (m, 6H), 3,25-3,14 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,29 (s, 12H).
EXEMPLO 111C 2-((5-(4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3)-CLOROFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0884]Um frasco contendo o Exemplo 111B (197 mg), o Exemplo 68C (163 mg), carbonato de césio (188 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (13,65 mg) foi evacuado e preenchido com nitrogênio várias vezes. Ao frasco foi adicionado tetra-hidrofurano desgaseificado (1,5 ml) e água (385 µl), e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado sal de amônio do ácido 1- pirrolidinocarboditioico (3,2 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada sobre terra de diatomáceas. Adicionou-se água salgada e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 65%) para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 1.423,8 (M+H)+.
EXEMPLO 111D
2-((5-(4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3)-CLOROFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0885]A uma mistura do Exemplo 111C (230 mg) em tetra-hidrofurano (1,6 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (162 µl, 1 M em tetra- hidrofurano), e a mistura de reação foi deixada agitar. Após 20 minutos, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 15 a 75 %) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.311,6 (M+H)+.
EXEMPLO 111E (7R,16S)-16-{[BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI]METIL}-19- CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0886]Uma mistura do Exemplo 111D (176 mg) e carbonato de césio (219 mg) em N,N-dimetilformamida (13,4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 10 a 75%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z
1.137,4 (M+H)+.
EXEMPLO 111F (7R,16R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-(HIDROXIMETIL)-10- {[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0887]A uma mistura do Exemplo 111E (119 mg) em diclorometano (530 µl) e metanol (530 µl) foi adicionado ácido fórmico (520 µl), e a mistura de reação foi deixada em agitação. Após 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada lentamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 15 a 90%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 835,2 (M+H)+.
EXEMPLO 111G (7R,16S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-{[(4-METILBENZENO-1- SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0888]A uma mistura do Exemplo 111F (77 mg) e trietilamina (64 µl) em diclorometano (900 µl) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (52,7 mg), e a mistura de reação foi agitada. Após 4 horas, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 10 a 75%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 989,4 (M+H)+.
EXEMPLO 111H (7R,16R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0889]Uma mistura do Exemplo 111g (84 mg) e 1-metilpiperazina (255 µl) em N,N-dimetilformamida (280 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, absorvida em dimetilsulfóxido (600 µl) e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. MS (ESI) m/z 917,3 (M+H)+.
EXEMPLO 111I ÁCIDO (7R,16R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0890]A uma mistura do Exemplo 111H (36 mg) em tetra-hidrofurano (440 µl) e metanol (440 µl) a 0 °C, foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (18,8 mg) em água (440 µl), e a mistura de reação foi permitida repousar a 0 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (73 µl), absorvida em dimetilsulfóxido e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 65% em 30 minutos) com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,82 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,24-7,08 (m, 4H), 7,06- 6,97 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,74-6,66 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 5,99 (dd, 1H), 5,20- 5,06 (m, 3H), 4,35 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52-3,00 (m, 9 H), 2,99 -2,83 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,72-2,54 (m, 2H).
EXEMPLO 112 ÁCIDO (7R,16R)-23-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 112A 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0891]Uma mistura do Exemplo 49C (283 mg), do Exemplo 68B (465 mg)
e carbonato de césio (844 mg) em terc-butanol anidro (10 ml) foi aquecida a 70 °C por 5 horas seguida por agitação durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi reduzido in vacuo, foi adicionada água, e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 40 g Grace Reveleris, eluindo com acetato de etila em heptano a 2 a 75%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 829,2 (M+H)+.
EXEMPLO 112B 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (R)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-HIDROXIPROPILA
[0892]O composto do título foi preparado da mesma maneira que seu enantiômero, o Exemplo 73B, usando as condições descritas no Exemplo 73A e Exemplo 73B, e começando com 4-metilbenzenossulfonato de (R)-(2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metila.
EXEMPLO 112C 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (S)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMO-2-CLOROFENOXI)PROPILA
[0893]O Exemplo 112B (100 mg), 4-bromo-2-clorofenol (45,4 mg) e trifenilfosfina (71,7 mg) foram misturados sob argônio. Foi adicionado tetra- hidrofurano (6 ml), seguido por trimetilamina (25 µl) e azodicarboxilato de di-terc- butila (63,0 mg). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Silica RediSep® Rf Gold Teledyne Isco, eluindo com acetato de etila em ciclo-hexano a 0 a 30%) para fornecer o composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte.
EXEMPLO 112D (R)-1-(3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMO-2- CLOROFENOXI)PROPIL)-4-METILPIPERAZINA
[0894]Uma mistura do Exemplo 112C (121,8 mg, 60% de pureza), 1- metilpiperazina (92 µl) e trietilamina (69 µl) em N,N-dimetilformamida (4 ml) foi aquecida a 80 °C durante a noite. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por flash em gel de sílica cromatografia (coluna de sílica de 4 g RediSep® Rf gold Teledyne Isco, eluindo com metanol a 0 a 30% em diclorometano) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 365,2 ([M- DMTrt]+H)+.
EXEMPLO 112E (R)-1-(3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(2-CLORO-4- (4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)FENOXI)PROPIL)-4-
METILPIPERAZINA
[0895]O Exemplo 112D (204 mg), acetato de potássio (60,1 mg), complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) dicloreto (12,5 mg) e bis(pinacolato)diboro (86 mg) foram adicionados a um frasco de reação. A mistura foi desgaseificada com argônio. Foi adicionado 2- metiltetra-hidrofurano (3ml), e a mistura de reação foi aquecida por 12 horas a 90 °C. O solvente foi removido a vácuo, e o material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g de Silica RediSep® Rf Gold Teledyne Isco), eluindo com metanol em diclorometano a 0 a 40%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 411,4 ([M-DMTr]+2H)+.
EXEMPLO 112F 2-((5-(4-((S)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-)IL)OXI)-3-CLOROFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0896]Uma mistura do Exemplo 112A (150 mg), do Exemplo 112E (161 mg), carbonato de césio (177,0 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (12,8 mg) foi agitada sob argônio.
Uma mistura de tetra-hidrofurano (4 ml) e água (1 ml) foi desgaseificada e adicionada. Após agitação durante 48 horas à temperatura ambiente, foi adicionada água, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 1033,3 ([M-DMTr]+H)+.
EXEMPLO 112G 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-(3-CLORO-4-(((S)-1- HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-IL)OXI)FENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-
ETILA
[0897]Foi adicionado ácido fórmico (920 mg) a uma mistura do Exemplo 112F (267 mg) em diclorometano/metanol (2,5 ml/2,5 ml), e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a 9 sob resfriamento com gelo utilizando solução aquosa saturada de NaHCO3. Depois de extração três vezes com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo.
O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (4 g de Silica RediSep® Rf Gold Teledyne Isco, eluindo com metanol em diclorometano a 0 a 30%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.033,3 (M+H)+.
EXEMPLO 112H 2-((5-(3-CLORO-4-((S)-1-HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)PROPAN-2-IL)OXI)FENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0898]Adicionou-se fluoreto de tetrabutil amônio (0,371 ml, mistura a 1 M em tetra-hidrofurano) a uma mistura do Exemplo 112G (128 mg) em tetra- hidrofurano (5 ml). Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionada uma mistura aquosa de cloreto de amônio (10%), e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos e sobre MgSO4 e filtrados. O solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (4 g de coluna Silica RediSep® Rf Gold Teledyne Isco , eluindo com metanol em diclorometano a 0 a 30%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 919,3 (M+H)+.
EXEMPLO 112I (7R,16R)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0899]O Exemplo 112H (57,0 mg) e trifenilfosfina (48,8 mg) foram misturados em um frasco utilizável micro-ondas sob uma atmosfera de argônio.
Foi adicionado tetra-hidrofurano seco e desgaseificado (4 ml). Azodicarboxilato de di-terc-butila (32,0 mg) foi adicionado em uma porção. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com duas vezes acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre MgSO4 e filtrados. O solvente foi reduzido a vácuo. Ao resíduo, foi adicionado diclorometano, e o precipitado foi removido por filtração. A camada orgânica foi reduzida a vácuo, e o material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Silica RediSep® Rf Gold Teledyne Isco, eluindo com acetato de etila em heptano a 1 a 100% e depois com metanol a 100%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 901,3 (M+H)+.
EXEMPLO 112J ÁCIDO (7R,16R)-23-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0900]Foi adicionado LiOH (17,0 mg) a uma mistura do Exemplo 112I (32 mg) em metanol/tetra-hidrofurano/água (0,4 ml/0,4 ml/0,4 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os solventes foram reduzidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano/água (1,0 ml/0,5 ml), e subsequentemente LiOH (17,0 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila a 5 a 100% + ácido trifluoroacético a 0,1% em água + ácido trifluoroacético a 0,1%) forneceu o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 13,28 (s, 1H), 9,37 (bs, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,88 (bs, 1H), 5,20-5,15 (m, 2H), 5,07 (bs, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,40-3,30 (m, 7H), 3,20-3,10 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 874,4 (M+H)+.
EXEMPLO 113 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-16-[(4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1- IL)METIL]-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0901]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 82A e no Exemplo 82B, substituindo 4,4-difluoropiperidina por 1-[2- (metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,47 (ddd, J = 9,0, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 6H), 7,06 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 5,1, 3,2 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,25-5,10 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,46-4,30 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 17,1, 5,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3. 16-3,70 (m, 4H), 2,98 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,46-2,26 (m, 6H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) m/z 924,3 (M+H)+.
EXEMPLO 114
ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-({METIL[2- (MORFOLIN-4-IL)ETIL]AMINO}METIL)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0902]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo N-metil-2-morfolinoetanamina por 1-[2- (metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,47 (td, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,23-7,10 (m, 6H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H)), 6,86 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,17 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,48- 4,24 (m, 3H), 3,93-3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,30-2,90 (m, 14H) 2,69 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 947,0 (M+H)+.
EXEMPLO 115 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-{[(3R,5S)-3,4,5- TRIMETILPIPERAZIN-1-IL]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO- 13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0903]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo (2R,6S)-1,2,6-trimetilpiperazina por 1-[2- (metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,24- 7,13 (m, 6H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 5,3, 3,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,26-5,08 (m, 2H), 4,58 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 16,9, 5,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72-3,26 (m, 4H), 3,16 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 931,2 (M+H)+.
EXEMPLO 116 ÁCIDO (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20,22-DIMETIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 116A TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4(3H)-ONA
[0904]Uma mistura de 2-amino-3-cianotiofeno (50 g) em ácido fórmico (100 ml) e H2SO4 (22 ml) foi aquecida em um tubo vedado durante 2 horas a 100 oC. A mistura foi resfriada para 20 °C e diluída com água (1 l). O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água duas vezes (2 x 1 l) e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) ppm 12,16 (br. S., 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 1H).
EXEMPLO 116B 5,6-DIIODOTIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4(3H)-ONA
[0905]A um balão de 2 l de 4 tubulações resfriado em gelo e ajustado com um agitador mecânico, condensador de refluxo e termopar/JKEM foram adicionados ácido acético (312 ml), ácido sulfúrico (9,37 ml) e água (63 ml) com agitação. O Exemplo 116A (50 g), ácido periódico (37,4 g) e iodo (75 g) foram adicionados sequencialmente, e a mistura tornou-se levemente endotérmica. O balde de gelo foi removido, e um manto de aquecimento foi adicionado. A mistura de reação foi aumentada para 60 °C e foi agitada durante 1 hora. No meio, a temperatura subiu para 68 a 69 o C. O manto de aquecimento foi removido, e a temperatura foi mantida a 70 o C sem aquecimento externo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente com um banho de gelo. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com ácido acético:água a 5:1 (três vezes) e éter (cinco vezes) para proporcionar o composto do título.
EXEMPLO 116C 4-CLORO-5,6-DIIODOTIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0906]Um balão de 250 ml equipado com agitação magnética, manta de aquecimento, sonda de temperatura e condensador de refluxo para um borbulhador de nitrogênio foi carregado com oxicloreto de fósforo (57,3 ml) e N,N- dimetilanilina (17,64 ml). À mistura foi adicionado o Exemplo 116B (56,22 g) durante 5 minutos. A suspensão resultante foi aquecida a 105 °C por 30 minutos. Após o resfriamento, o material resultante foi quebrado e transferido para um funil com heptano. O material foi lavado com heptano para remover a maior parte do oxicloreto de fósforo. O material foi escavado lentamente em água gelada com agitação rápida (600 ml) e agitado por 30 minutos. O material foi recolhido por filtração, lavado com água e éter (200 ml) e seco para proporcionar o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 116D
4-CLORO-5-IODOTIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0907]Um balão de 500 ml com camisa de três gargalos com agitação magnética sob nitrogênio foi carregado com o Exemplo 116C (23 g) e tetra- hidrofurano (200 3ml). A suspensão resultante foi resfriada a -16 °C usando um refrigerador Huber ajustado para -17 °C. À mistura, foi adicionado, gota a gota, cloreto de terc-butilmagnésio (40,8 ml, 2 M em éter) durante 40 minutos, mantendo a temperatura entre -15 °C e -16 °C. A temperatura foi aumentada lentamente para 0 °C e foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a -20 °C e resfriada bruscamente pela adição gota a gota muito lenta (inicialmente cerca de 1 gota/minuto) de água (23 ml) durante 35 minutos, mantendo a temperatura a cerca de -20 °C, e depois aquecida lentamente à temperatura ambiente durante 1 hora. A agitação foi parada e o sobrenadante foi decantado do resíduo restante. Ao resíduo foi adicionado tetra-hidrofurano (200 ml). A mistura foi agitada brevemente e, depois de repousar, o sobrenadante foi decantado do resíduo restante. Isso foi repetido duas vezes.
Os orgânicos combinados foram concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com cloreto de metileno isocrático. O composto do título foi precipitado a partir de um mínimo de heptanos quentes.
EXEMPLO 116E 4-CLORO-5-(4-METOXI-2,6-DIMETILFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0908]A uma suspensão do Exemplo 116D (5 g), ácido (4-metoxi-2,6- dimetilfenil)borônico (6,07 g) e carbonato de césio (10,99 g) em tolueno desgaseificado (50,0 ml) e água (12,5 ml), foi adicionado bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (597 mg). A mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Depois de resfriar até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 20% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3)  ppm 8,88 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,99 (s, 6H). MS (ESI) m/z 305,1 (M+H)+.
EXEMPLO 116F 4-CLORO-6-IODO-5-(4-METOXI-2,6-DIMETILFENIL)TIENO[2,3- D]PIRIMIDINA
[0909]A uma mistura de di-isopropilamina (4,15 ml) em tetra-hidrofurano (50 ml) resfriada a -78 °C, foi adicionado, gota a gota, n-butil-lítio (9,71 ml, 2,5 M em hexanos). A mistura foi agitada durante 1 minuto antes de o Exemplo 116E (3,7 g) ser adicionado como uma mistura em tetra-hidrofurano (50 ml). A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 15 minutos. Adicionou-se iodo (6,16 g) em uma porção, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com mistura aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com uma mistura de tiossulfato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 20% forneceu o produto bruto, que foi triturado com heptanos para obter o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3)  ppm 8,82 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,94 (s, 6H). MS (ESI) m/z 431,1 (M+H)+.
EXEMPLO 116G 4-CLORO-6-(4-FLUOROFENIL)-5-(4-METOXI-2,6- DIMETILFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0910]A uma mistura do Exemplo 116F (3,3 g), ácido (4- fluorofenil)borônico (2,144 g), di-terc-butil(2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2- il)fosfina (0,179 g) e fosfato de potássio tribásico (3,25 g) em tetra-hidrofurano desgaseificado (60 ml) e água (15 ml), foi adicionado tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) (0,175 g). A mistura foi aquecida a 60 °C durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 20% para gerar o produto bruto, que foi triturado com heptanos para obter o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3)  ppm 8,84 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,92 (d, 6H). MS (ESI) m/z 399,1 (M+H)+.
EXEMPLO 116H 4-CLORO-5-(3,5-DICLORO-4-METOXI-2,6-DIMETILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0911]A uma suspensão do Exemplo 116G (2,13 g) em acetonitrila (50 ml), foi adicionada N-clorossuccinimida (2,85 g). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi redissolvido em acetato de etila (50 ml). A mistura foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne
Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 10% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 8,89 (s, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,08-6,97 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,02 (s, 6H). MS (ESI) m/z 469,1 (M+H)+.
EXEMPLO 116I 2,6-DICLORO-4-(4-CLORO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3- D]PIRIMIDIN-5-IL)-3,5-DIMETILFENOL
[0912]Ao Exemplo 116H (5 g) em 1,2-dicloroetano (200 ml), foi adicionado tricloreto de alumínio (4,28 g), e a mistura foi aquecida a 68 °C durante 6 horas e foi resfriada à temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso saturado (3ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 minutos. NH4Cl aquoso saturado (15 ml) foi adicionado. A mistura foi diluída com acetato de etila, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilasulfóxido-d6) ppm  10,10 (s largo, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 1,96 (s, 6H). MS (ESI) m/z 452,9 (MH)-.
EXEMPLO 116J (R)-3-(ALILOXI)PROPANO-1,2-DIOL
[0913]A um fundo redondo de 250 ml com (S)-4-((aliloxi)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano (7,08 g), foi adicionado metanol (100 ml) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,782 g) A mistura foi aquecida a 50 °C durante 18 horas e a 60 °C durante 4 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, e carbonato de potássio (1,704 g) e 5 g de MgSO4 foram adicionados.
O material foi filtrado e lavado com acetato de etila. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 20 a 80% como eluente, para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 5,87 (tdd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,46 (t, 1H), 3,94 (ddd, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,30 (m, 3H).
EXEMPLO 116K (S)-1-(ALILOXI)-3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)PROPAN-2-
OL
[0914]A uma mistura do Exemplo 116J (2,25 g) e 4,4’- (cloro(fenil)metileno)bis(metoxibenzeno) (DMTrCl) (6,06 g) em diclorometano (68,1 ml) resfriado a 0 °C, foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (3,27 ml). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com mistura aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco, eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 50% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 7,45-7,40 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 6H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,86-6,77 (m, 4H), 5,95- 5,79 (m, 1H), 5,24 (dq, 1H), 5,17 (dq, 1H), 4,00 (dt, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,55 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,40 (si, 1H). MS (ESI) m/z 457,1 (M+Na)+.
EXEMPLO 116L (R)-5-(4-((1-(ALILOXI)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3,5-DICLORO-2,6- DIMETILFENIL)-4-CLORO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0915]Trifenilfosfina (1,561 g), o Exemplo 116I (1,5 g) e o Exemplo 116K (1,580 g) foram absorvidos em 18 ml de tetra-hidrofurano, e di-terc- butilazodicarboxilato (1,370 g) foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite. O material foi removido por filtração e lavado com éter/acetato de etila a 1:1, e os orgânicos foram concentrados. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 1 a 40% como eluente para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 891,1 (M+Na)+.
EXEMPLO 116M 2-((5-(4-(((R)-1-(ALILOXI)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)PROPAN-2-IL)OXI)OXI)-3,5-DICLORO-2,6- DIMETILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5- ((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0916]A uma mistura do Exemplo 116L (2,79 g), do Exemplo 68B (2,072 g) e carbonato de césio (2,089 g), foi adicionado terc-butanol (30 ml). A suspensão foi aquecida a 65 °C durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 75% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  8,81 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,50-7,37 (m, 3H), 7,36- 7,25 (m, 4H), 7,28-7,10 (m, 5H), 7,12-7,01 (m, 2H), 6,89-6,78 (m, 2H), 6,82- 6,71 (m, 4H), 6,72-6,59 (m, 2H)), 6,47 (d, 1H), 5,73 (ddt, 1H), 5,62 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,14-5,05 (dq, 1H), 5,03 (dq, 1H), 4,62 (p, 1H), 4,13-3,94 (m, 2H), 3,87
(s, 3H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,82-3,77 (dd, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,53 (qd, 2H), 2,94 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,08 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.395,3 (M+Na)+.
EXEMPLO 116N 2-((5-(4-(((S)-1-(ALILOXI)-3-HIDROXIPROPAN-2-IL)OXI)-3,5- DICLORO-2,6-DIMETILFENIL))6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN- 4-IL)OXI)-3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDINA -4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-
ETILA
[0917]A uma mistura do Exemplo 116M (1,51 g) em diclorometano (5,5 ml) e metanol (5,50 ml) resfriado a 0 °C, foi adicionado ácido fórmico (5,5 ml). A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. A mistura foi diluída com água (5 ml), e bicarbonato de sódio sólido foi adicionado lentamente até o pH 7 a 8 ser alcançado. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo para gerar o composto do título bruto. O material bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC/MS (ESI) m/z 1.070,4 (M+H)+.
EXEMPLO 116O 2-((5-(4-(((R)-1-(ALILOXI)-3-(TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3,5- DICLORO-2,6-DIMETILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN- 4-IL)OXI)-3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0918]A uma mistura do Exemplo 116N (1,177 g) e cloreto de p- toluenossulfonila (0,252 g) em diclorometano (11 ml), foi adicionada trietilamina
(0,460 ml). Deixou-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante 2 horas.
Adicionou-se mais cloreto de p-toluenossulfonila (0,252 g) e trietilamina (0,460 ml), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (10 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 60% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3)  ppm 8,84 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,47 -7,43 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 5H), 7,26 -7,21 (m, 2H), 7,11- 6,98 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,80 -5,63 (m, 2H), 5,22- 5,16 (m, 2H), 5,13 (dq, 1H), 5,08 (dq, 1H), 4,61 (p, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,14-3,99 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87-3,81 (m, 2H), 3,72-3,65 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,11 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.223,2 (M+H)+.
EXEMPLO 116P 2-((5-(4-(((R)-1-(ALILOXI)-3-(TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3,5- DICLORO-2,6-DIMETILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN- 4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0919]A uma mistura do Exemplo 116O (1,26 g) em tetra-hidrofurano (10,29 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 1,029 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos antes de se extinguir com cloreto de amônio saturado (10 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (10 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título bruto. O material bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (ESI) m/z 1.112,5 (M+H)+.
EXEMPLO 116Q (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20,22-DIMETIL-16-{[(PROP-2-EN-1- IL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)- 6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0920]A uma mistura do Exemplo 116P (1,14 g) em N,N- dimetilformamida (103,00 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,68 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura de reação foi vertida em água (500 ml) e foi extraída com acetato de etila (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas repetidamente com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 80% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 8,90 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,13-6,99 (m, 4H), 6,97-6,88 (m, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,14 (dd, 1H), 6,05-5,86 (m, 2H), 5,34 (dq, 1H), 5,29-5,09 (m, 4H), 4,58 (dd, 1H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,24-3,97 (m, 4H), 3,96-3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,08 (t, 3H). MS (ESI) m/z 935,3 (M+H)+.
EXEMPLO 116R (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-(HIDROXIMETIL)- 10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20,22-DIMETIL-7,8,15,16-
TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0921]A uma mistura do Exemplo 116Q (757 mg) em tetra-hidrofurano desgaseificado (9 ml) e metanol desgaseificado (6 ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (93 mg) seguido por ácido 1,3- dimetilbarbitúrico (315 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi adicionado pirrolidinoditiocarbamato de amônio (200 mg), e a suspensão foi agitada por 30 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml) e foi filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 100% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 8,91 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,12-6,99 (m, 4H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,06 (dd, 1H), 5,98 (t, 1H), 5,28-5,21 (m, 1H), 5,17 (dd, 2H), 4,59 (dd, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,19-4,01 (m, 3H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,12 (t, 3H). MS (ESI) m/z 897,4 (M+H)+.
EXEMPLO 116S (7R,16S)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20,22-DIMETIL-16-{[(4- METILBENZENO-1-SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21- ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0922]A uma mistura do Exemplo 116R (700 mg) em diclorometano (8 ml) e resfriada a 0 °C, foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (223 mg)
seguido por 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (175 mg). A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 ml), lavada com mistura aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 100% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 8,90 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,12-6,97 (m, 5H), 6,94 (t, 2H), 6,75-6,65 (m, 2H), 6,05 (dd, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,23-5,12 (m, 3H), 4,55-4,34 (m, 1H), 4,24-3,98 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,41 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). MS (ESI) m/z 1.053,3 (M+H)+.
EXEMPLO 116T (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20,22-DIMETIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0923]A uma mistura do Exemplo 116S (61 mg) em N,N- dimetilformamida (193 µl), foi adicionada 1-metilpiperazina (194 µl). A mistura foi aquecida a 40 °C e foi agitada durante 24 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi resfriada bruscamente por adição de ácido acético (100 µl) e posteriormente diluída com metanol (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (10 a 80% durante 45 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,92 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,24-7,11 (m, 5H), 7,05 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,99-4,88 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,99 (dq, 1H), 3,90 (dq, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (bs, 4H), 3,23 (bs, 2H), 3,15-2,93 (m, 5H), 2,88 (qd, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 0,90 (t, 3H). MS (ESI) m/z 979,3 (M+H)+.
EXEMPLO 116U ÁCIDO (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20,22-DIMETIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0924]A uma mistura do Exemplo 116T (46 mg) em metanol (529 µl) e tetra-hidrofurano (529 µl), foi adicionado hidróxido de lítio (13,68 mg) em água (529 µl). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Foi adicionado hidróxido de lítio adicional (13,68 mg), e a mistura foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente por mais ácido acético (90 µl) e foi posteriormente diluída com metanol (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (5 85% durante 45 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%). As frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas. O material bruto foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna
(250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 75% durante 45 minutos com acetonitrila em água contendo acetato de amônio a 10 mM) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,80 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,39 (ddd, 1H), 7,18-7,02 (m, 5H), 6,98 (td, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,81 (p, 1H), 4,39 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,57 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,61-2,43 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z 951,1 (M+H)+.
EXEMPLO 117 ÁCIDO (7S,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20,22-DIMETIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0925]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e o isolamento do Exemplo 116U. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,86 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,24-7,09 (m, 5H), 7,04 (td, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,24-5,12 (m, 3H), 4,29- 4,20 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,19 (dd, 2H), 3,15-3,01 (m, 4H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (s, 3H). MS (ESI) m/z 951,1 (M+H)+.
EXEMPLO 118 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-{[4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-
ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0926]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo a 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina por 1-[2- (metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,77 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,25-7,12 (m, 6H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,26- 5,00 (m, 3H), 4,44-4,28 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,56-2,71 (m, 14H), 2,23 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 971,2 (M+H)+.
EXEMPLO 119 (7R,16R,21S)-16-{[BIS(2-METOXIETIL)AMINO]METIL}-19-CLORO-1- (4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20- METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0927]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo bis(2-metoxietil) amina por 1-[2- (metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,62 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,60-7,41 (m, 3H), 7,24-7,11 (m, 6H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,29-5,09 (m, 3H), 4,51-4,29 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 17,2, 5,3 Hz), 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,40 (m, 10H) 3,29 (s, 6H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 936,2 (M+H)+.
EXEMPLO 120 ÁCIDO (7R,16R,21S)-23-CLORO-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-22-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 120A 6-BROMO-4-CLOROTIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0928]Uma mistura agitada de Exemplo 116A (60 g) em POCl3 (491 ml) foi aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo, que foi adicionado à solução aquosa saturada de NaHCO3 (1,5 l) e foi extraída com CH2Cl2 (3 x 1,5 l). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 l), seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm 8,82 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
EXEMPLO 120B 5-BROMO-4-CLOROTIENO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0929]A uma mistura agitada do Exemplo 120A (28 g) em tetra- hidrofurano anidro (800 ml), foi adicionada, gota a gota, uma mistura de di- isopropilamida de lítio (2M em tetra-hidrofurano, 76 ml) a -78 o C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora. Uma mistura de tetra-hidrofurano (150 ml) e água (45 ml) foi adicionada gota a gota lentamente. A mistura foi deixada a aquecer até 0 °C e foi vertida em água (1,5 l). A mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x 1 l). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 20:1) para gerar um produto bruto que foi triturado com uma mistura de éter de petróleo:diclorometano:acetato de etila = 10:1:1 (500 ml) e filtrado. O material foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) ppm 8,89 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
EXEMPLO 120C 2-((5-BROMO-6-CICLOPROPILTIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3- (5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0930]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108B substituindo o Exemplo 108A pelo Exemplo 120B. MS (APCI) m/z 753,1 (M+H)+.
EXEMPLO 120D 2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6- CICLOPROPILTIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0931]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108C substituindo o Exemplo 108B pelo Exemplo 120C. MS (ESI) m/z 1.345,6 (M+H)+.
EXEMPLO 120E 2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6- CICLOPROPILTIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-
METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0932]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108D substituindo o Exemplo 108C pelo Exemplo 120D. MS (ESI) m/z 1.229,6 (M+H)+.
EXEMPLO 120F (7R,16R,21S)-16-{[BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI]METIL}-19- CLORO-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2- TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE
ETILA
[0933]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108E substituindo o Exemplo 108D pelo Exemplo 120E.
EXEMPLO 120G (7R,16R,21S)-19-CLORO-16-(HIDROXIMETIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0934]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108F substituindo o Exemplo 108E pelo Exemplo 120F. MS (ESI) m/z 755,4 (M+H)+.
EXEMPLO 120H (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-16-{[(4-METILBENZENO-1-SULFONIL)OXI]METIL}- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-
TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE
ETILA
[0935]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108G substituindo o Exemplo 108F pelo Exemplo 120G. MS (ESI) m/z 909,3 (M+H)+.
EXEMPLO 120I (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0936]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108H substituindo o Exemplo 108G pelo Exemplo 120H.
EXEMPLO 120J ÁCIDO (7R,16R,21S)-23-CLORO-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-22-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0937]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108I substituindo o Exemplo 108H pelo Exemplo 120I. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,41 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,27-5,07 (m, 3H), 4,39 (d, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,30-3,16 (m, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 809,4 (M+H)+.
EXEMPLO 121 ÁCIDO (7R,16R)-2,19,23-TRICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2A, 5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 121A 2-ACETOXI-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0938]A uma solução do Exemplo 68A (2 g) em tetra-hidrofurano (34,6 ml) a 0 °C, foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (3,5 ml, 1 M em tetra- hidrofurano), e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 20 a 85%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 467,1 (M+H)+.
EXEMPLO 121B 2-ACETOXI-3-(2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)-5- ((TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-IL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0939]A uma solução do Exemplo 121A (1,55 g) em 3,4-di-hidro-2H- pirano (2,72 ml) foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (2,5 mg), e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente. Após 30 minutos, foram adicionados mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (63 mg) e diclorometano (3ml), e a reação foi deixada agitar. Após 3,5 horas, foram adicionados mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (31 mg) e 3,4-di-hidro- 2H-pirano (1 ml), e a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 15 a 75 %) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 551,4 (M+H)+.
EXEMPLO 121C 2-HIDROXI-3-(2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)-5- ((TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-IL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0940]A uma solução do Exemplo 121B (1,64 g) em etanol (6 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado etóxido de sódio (55 µl, 21% em peso em etanol), e a reação foi deixada agitar. Após 90 minutos, a maior parte do etanol foi removida por evaporação rotativa, e o resíduo foi retomado em acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 20 a 80%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 509,2 (M+H)+.
EXEMPLO 121D 2-((6-CLORO-7-(4-FLUOROFENIL)-8-IODOPIRROLO[1,2-A]PIRAZIN- 1-IL)OXI)-3-(2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)-5-((TETRA-
HIDRO-2H-PIRAN-2-IL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0941]A uma solução do Exemplo 121C (988 mg) e do Exemplo 69G (797 mg) em t-butanol (38,9 ml), foi adicionado carbonato de césio (1,9 g), e a reação foi aquecida a 40 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, e um pouco de t-butanol foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi retomado em acetato de etila, água e salmoura. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 75 %) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 879,2 (M+H)+.
EXEMPLO 121E 2-((6-CLORO-7-(4-FLUOROFENIL)-8-IODOPIRROLO[1,2-A]PIRAZIN- 1-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0942]A uma suspensão do Exemplo 121D (1,3 g) em éter ciclopentilmetílico (5,4 ml) foi adicionado HCl a 3 M em éter ciclopentilmetílico (5 ml), e a reação foi deixada agitar. Após 30 minutos, o éter ciclopentilmetílico foi removido por evaporação rotativa. Água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados ao material, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 10 a 80%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 794,9 (M+H)+.
EXEMPLO 121F 2-((8-(4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3),5-DICLOROFENIL)-6-CLORO-7-(4- FLUOROFENIL)PIRROLO[1,2-A]PIRAZIN-1-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0943]Um frasco contendo o Exemplo 88B (238 mg), o Exemplo 121E (210 mg), carbonato de césio (258 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (18,7 mg) foi evacuado e preenchido com nitrogênio várias vezes. A esse frasco foi adicionado tetra-hidrofurano desgaseificado (2,1 ml) e água (530 µl), e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado sal de amônio do ácido 1- pirrolidinocarboditioico (4,3 mg), e a reação foi deixada agitar por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada sobre terra de diatomáceas. Adicionou-se água salgada e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 80%) para gerar o composto do título.
MS (ESI) m/z 1.360,7 (M+H)+.
EXEMPLO 121G (7R,16S)-16-{[BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI]METIL}-2,19,23- TRICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2A,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO
DE ETILA
[0944]Uma mistura do Exemplo 121F (213 mg) e carbonato de césio (255 mg) em N,N-dimetilformamida (15,8 ml) foi agitada à temperatura ambiente.
Após 6 horas, a mistura de reação foi transferida para um funil de separação com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água três vezes e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas.
O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 75%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.189,5 (M+H)+.
EXEMPLO 121H (7R,16R)-2,19,23-TRICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16- (HIDROXIMETIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2A,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0945]A uma solução do Exemplo 121G (172 mg) em diclorometano (730 µl) e metanol (730 µl) foi adicionado ácido fórmico (722 µl), e a reação foi deixada agitar. Após 30 minutos, a reação foi resfriada bruscamente lentamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado com resfriamento em banho-maria. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 15 a 85%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 887,3 (M+H)+.
EXEMPLO 121I (7R,16S)-2,19,23-TRICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-
METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-{[(4-METILBENZENO-1- SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2A,5-DIAZACICLONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0946]A uma solução do Exemplo 121H (103 mg) e trietilamina (81 µl) em diclorometano (1,1 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de p- toluenossulfonila (66,5 mg), e a reação foi deixada agitar. Após 4 horas, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e resfriada bruscamente com água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 75%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.039,4 (M+H)+.
EXEMPLO 121J (7R,16R)-2,19,23-TRICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2A,5-DIAZACICLONONADECA[1, 2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO
DE ETILA
[0947]Uma solução do Exemplo 121I (111 mg) e 1-metilpiperazina (363 µl) em dimetilformamida (360 ml) foi aquecida a 38 °C durante a noite. A reação foi resfriada e diluída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi retomado em dimetilsulfóxido (2,5 ml) e foi purificado por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para gerar o composto do título após liofilização. MS (ESI) m/z 969,3 (M+H)+.
EXEMPLO 121K ÁCIDO (7R,16R)-2,19,23-TRICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2A, 5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0948]A uma solução do Exemplo 121J (69 mg) em tetra-hidrofurano (800 µl) e metanol (800 µl) a 0 °C, foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (34,5 mg) em água (800 µl), e a reação foi deixada agitar a 0 °C durante a noite. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 6 horas e resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (133 µl). A mistura foi diluída com dimetilsulfóxido (700 µl) e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna (250 x 50 mm, 10 mm, 5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para gerar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,89 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,49- 7,42 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30-7,18 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H) 6,30 (dd, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,16 (app q, 2H), 5,06- 4,93 (m, 1H), 4,37-4,21 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (dd, 1H), 3,52-2,97 (m, 7H), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,54 (br s, 2H). MS (ESI) m/z 939,4 (M+H)+.
EXEMPLO 122 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{[2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4-
IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 122A 2-ACETOXI-3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-(ETIL-2-(2- CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0949]Uma solução de N1,N1,N2,N2-tetrametiladiazeno-1,2- dicarboxamida (1,881 g) e trifenilfosfina (2,87 g) foram agitados em conjunto em tetra-hidrofurano (27,3 ml) a 0 °C durante 20 minutos. A suspensão fina foi adicionada a um balão contendo o Exemplo 100E (1,50 g) e o Exemplo 16D (2,090 g) resfriados em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0 °C e foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, lavada com tetra-hidrofurano (20 ml) e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g, gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 40%) para gerar o composto do título. RMN e 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,95 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78- 7,70 (m, 2H), 7,59 (td, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,76-6,69 (m, 2H), 5,35 (dd, 1H), 5,32- 5,20 (m, 2H), 4,23 (qd, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,08 (d, 3H), 1,27 (td, 3H), 0,99 (d, 9H), 0,15 (s, 6H). MS (ESI) m/z 576,2 (M+H)+.
EXEMPLO 122B 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-(ETIL(2-(2- CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-HIDROXIPROPANOATO DE (R)-ETILA
[0950]A uma solução do Exemplo 122A (2,65 g) em etanol anidro (23,01 ml), foi adicionada solução de etóxido de sódio a 21% em etanol (0,086 ml). A reação foi agitada quatro horas à temperatura ambiente, em seguida foi adicionada solução adicional de etóxido de sódio a 21% em etanol (0,086 ml), e a agitação foi continuada por 30 minutos. Foi adicionado ácido acético (0,040 ml) à mistura de reação, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi carregado diretamente em uma coluna de sílica gel (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120 g) e foi eluído com um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 50%) para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,94 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,60 (td, 1H), 6,82-6,75 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 5,30- 5,20 (m, 2H), 4,54 (ddd, 1H), 4,31-4,16 (m, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,84 (d, 1H), 1,28 (t, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 534,3 (M+H)+.
EXEMPLO 122C 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0951]Uma solução do Exemplo 122B (1,98 g), do Exemplo 1D (1,339 g) e carbonato de césio (3,63 g) foi aquecida em t-butanol (14,84 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em sílica (ouro Teledyne Isco RediSep® Rf 120 g) e foi eluído usando um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 50%) para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,93 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,87 (d, 1H),
7,78-7,70 (m, 2H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,37-5,19 (m, 2H), 4,34-4,18 (m, 2H), 3,65 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 1,27 (t, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,12 (s, 3H). MS (ESI) m/z 841,9 (M+H)+.
EXEMPLO 122D 2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-ILO)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0952]Uma mistura do Exemplo 73D (1,799 g), do Exemplo 122C (1,577 g), carbonato de césio (1,833 g) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (0,199 g) em tetra-hidrofurano (15,00 ml) e água (3,75 ml) foi purgada com nitrogênio e foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente. Pd(amphos)2Cl2 adicional (0,199 g) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante mais 24 horas. Adicionou-se ácido pirrolidina-1- carboditioico, sal de amônia (0,046 g), e a reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e foi filtrada através de terra de diatomáceas. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120 g), e a coluna foi eluída utilizando um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 50% para gerar o composto do título.
EXEMPLO 122E (7R,16S,21S)-16-{[BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI]METIL}-19-
CLORO-10-{[2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4- FLUOROFENIL)-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0953]A uma mistura do Exemplo 122D (0,95 g) em tetra-hidrofurano (6,63 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,994 ml), e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 minutos, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (65 ml) e foi tratado com carbonato de césio (1,080 g) e agitado durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em sílica gel (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80 g) e foi eluído usando um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 75% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.168,1 (M+Na)+.
EXEMPLO 122F (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{[2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-16-(HIDROXIMETIL)-20-METIL-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0954]O Exemplo 122E (441 mg) em diclorometano (1,9 ml) e metanol (1,9 ml) foi tratado com ácido fórmico (14,75 µl), e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi cuidadosamente vertida sobre uma mistura de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio,
extraída com diclorometano (2 x 25 ml), lavada com salmoura (25 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em sílica gel (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120 g) e foi eluído usando um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 75% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 844,1 (M+H)+.
EXEMPLO 122G (7R,16S,21S)-19-CLORO-10-{[2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-{[(4-METILBENZENO-1- SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0955]A uma solução do Exemplo 122F (250 mg) em diclorometano (2,0 ml) a 0 °C, foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (85 mg) seguido de DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 66,4 mg). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A reação foi carregada diretamente sobre sílica gel (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40 g) e foi eluída usando um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 70% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 988,3 (M+H)+.
EXEMPLO 122H (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{[2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0956]A uma solução do Exemplo 122G (285 mg) em dimetilformamida
(1,0 ml), foi adicionada 1-metilpiperazina (950 µl), e a reação foi agitada a 35 °C sob nitrogênio por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar o composto do título. MS (ELSD) m/z 926,4 (M+H)+.
EXEMPLO 122I ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{[2-(2-CIANOFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0957]A uma solução do Exemplo 122H (0,125 g) em tetra-hidrofurano (0,818 ml) e metanol (0,818 ml), foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (0,048 g) em água (1,00 ml). A reação foi agitada durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com uma solução de N,N-dimetilformamida (0,75 ml) e água (0,25 ml) contendo ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,177 ml). A solução resultante foi purificada por Prep HPLC usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna, 250 x 50 mm, fluxo 70 ml/minuto) usando um gradiente de acetonitrila/água a 5 a 75% contendo ácido trifluoroacético durante 45 minutos.
As frações contendo o produto foram liofilizadas. O material foi adicionalmente purificado por Prep HPLC usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna, 250 x 50 mm, fluxo 70 ml/minuto) usando um gradiente de acetonitrila/água a 10 a 85% contendo acetato de amônio a 10 nM por 45 minutos. O produto desejado contendo frações foi liofilizado para gerar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,99 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,99
(dd, 1H), 7,85 (td, 1H), 7,72 (td, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,20-7,13 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,31- 5,18 (m, 2H), 4,51 (q, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,28 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,46-2,31 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z 898,4 (M+H)+.
EXEMPLO 123 ÁCIDO (7R,20R)-18-CLORO-10-{[2-(3-FLUORO-2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15- [2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 123A (2-(3-FLUORO-2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0958]A uma solução de ácido (3-fluoro-2-metoxifenil)borônico (1,71 g) e (2-cloropirimidin-4-il)metanol (1,45 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (580 mg) e NaHCO3 aquoso saturado (40 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 °C durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi diluído com água (60 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente gerou o produto bruto que foi carregado em uma coluna de 80 g (Grace) e foi eluído com acetato de etila em diclorometano a 20% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 235,1 (M+H)+.
EXEMPLO 123B 4-(CLOROMETIL)-2-(3-FLUORO-2-METOXIFENIL)PIRIMIDINA
[0959]A uma solução do Exemplo 123A (234 mg) em dioxano (6 ml), foi adicionado cloreto de (clorometileno)dimetiliminio (160 mg). A mistura foi agitada durante 45 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente e a purificação da coluna (24 g de Grace) (acetato de etila em heptano a 20%) forneceram o composto do título. MS (ESI) m/z 253,1 (M+H)+.
EXEMPLO 123C (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(3-FLUORO-2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO
DE ETILA
[0960]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 65N substituindo o Exemplo 123B pelo Exemplo 65E. MS (ESI) m/z 946,4 (M+H)+.
EXEMPLO 123D ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(3-FLUORO-2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15- [2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0961]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 123C pelo Exemplo 10E. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,75 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,56-7,39 (m, 3H), 7,36-7,21 (m, 7H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,94 (dd, 1H), 5,31-5,02
(m, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,26-3,13 (m, 2H), 3,04 (p, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 918,5 (M+H)+.
EXEMPLO 124 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(5-FLUORO-2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15- [2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 124A (2-(5-FLUORO-2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[0962]A uma solução de ácido (5-fluoro-2-metoxifenil)borônico (1,71 g) e (2-cloropirimidin-4-il)metanol (1,45 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionado Pd(Ph3P)4 (tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), 580 mg) e NaHCO3 aquoso saturado (40 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 °C durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi diluído com água (60 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente gerou o produto bruto que foi carregado em uma coluna de 80 g (Grace) e foi eluído com acetato de etila em diclorometano a 20% para gerar o composto do título.
MS (ESI) m/z 235,1 (M+H)+.
EXEMPLO 124B 4-(CLOROMETIL)-2-(5-FLUORO-2-METOXIFENIL)PIRIMIDINA
[0963]A uma solução do Exemplo 124A (234 mg) em dioxano (6 ml) foi adicionado cloreto de (clorometileno)dimetiliminio (160 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. LC/MS mostrou o produto desejado como um pico principal. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente e a purificação da coluna (24 g de Grace) (acetato de etila em heptano a 20%) forneceram o composto do título. MS (ESI) m/z 253,1 (M+H)+.
EXEMPLO 124C (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(5-FLUORO-2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA- 2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO
DE ETILA
[0964]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 65N substituindo o Exemplo 124B pelo Exemplo 65E. MS (ESI) m/z 946,4 (M+H)+.
EXEMPLO 124D ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-10-{[2-(5-FLUORO-2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15- [2-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20- ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15- TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0965]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 124C pelo Exemplo 10E. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,70 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,27-7,22 (m, 4H), 7,21-7,13 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,25-4,98 (m, 2H), 4,58-4,34 (m, 2H), 4,24 (q, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (q, 3H), 3,31-2,98 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 1,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 918,3 (M+H)+.
EXEMPLO 125 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(4- HIDROXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 125A 2-(4-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)FENIL)PIRIMIDINA-4-
CARBOXILATO DE METILA
[0966]Uma mistura de 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (3,57 g) e ácido 4-(terc-butildimetilsililoxi)fenilborônico (15,7 g) foi suspensa em 1,4- dioxano previamente desgaseificado (140 ml). Carbonato de potássio (10,75 g) foi solubilizado em água previamente desgaseificada (21,5 ml) e foi adicionado à mistura de reação. Adicionou-se, então, complexo de diclorometano de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (2,050 g), e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de argônio, depois aquecida a 80 °C por 7 horas.
A mistura de reação foi diluída com 250 ml de diclorometano e 200 ml de água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 3 x 150 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para proporcionar o material bruto. A purificação foi realizada por cromatografia flash em um cartucho de sílica gel Biotage® (KPSil 340 g), eluindo de acetato de etila em ciclo-hexano a 5 a 20% para proporcionar o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 345,0 (M+H)+.
EXEMPLO 125B (2-(4-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)FENIL)PIRIMIDIN-4-
IL)METANOL
[0967]A uma solução do Exemplo 125A (14,06 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) e metanol (200 ml) foi adicionado, a -10 °C, boro-hidreto de sódio (5,40 g), e a reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos. A reação foi resfriada bruscamente a 0 °C com 400 ml de NH4Cl aquoso saturado, e os solventes orgânicos foram evaporados. A mistura restante foi diluída com 300 ml de diclorometano. A camada orgânica foi coletada, e a fase aquosa foi extraída com 3 x 200 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em ciclo-hexano a 5 a 20% para proporcionar o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 317,0 (M+H)+.
EXEMPLO 125C 4-(4-(HIDROXIMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)FENOL
[0968]A uma solução de ambiente do Exemplo 125B (1,5 g) em tetra- hidrofurano (60 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (5,21 ml, 1,0 M em tetra-hidrofurano) através de uma seringa. A reação foi agitada durante a noite e foi resfriada bruscamente pela adição de metanol (30 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (50 g), eluindo com um gradiente de metanol a 0 a 5% em diclorometano para gerar o composto do título. RMN de 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,92 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 5,62 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).
EXEMPLO 125D (2-(4-((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METOXI)FENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METANOL
[0969]A uma solução fria (0 °C) do Exemplo 125C (30 mg) em tetra- hidrofurano (1 ml), foi adicionado hidreto de sódio (6 mg, 60% em óleo mineral) seguido por cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (25 mg). O banho frio foi removido, e a reação foi agitada por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição lenta de metanol (0,5 ml), e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano adicional (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (10 g), eluindo com um gradiente de acetato de etila a 10 a 25% em ciclo-hexano para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 332,9 (M+H)+.
EXEMPLO 125E 4-(CLOROMETIL)-2-(4-((2- (TRIMETILSILIL)ETOXI)METOXI)FENIL)PIRIMIDINA
[0970]A uma solução fria (0 °C) do Exemplo 125D (296 mg) em diclorometano, foi adicionada trifenilfosfina (420 mg) seguida de 1- cloropirrolidina-2,5-diona (178 mg). A reação foi agitada a 0 °C por 5 horas. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de sílica gel (20 g) e foi eluída com um gradiente de acetato de etila em ciclo-hexano a 10 a 50% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 351,2 (M+H)+.
EXEMPLO 125F (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-{[2-(4-{[2- (TRIMETILSILIL)ETOXI]METOXI}FENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-
TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0971]A uma mistura do Exemplo 125E (144 mg) e Exemplo 65M (300 mg) em N,N-dimetilformamida (1,2 ml) foi adicionado carbonato de césio (402 mg), e a mistura de reação foi agitada por 2,5 horas. A reação foi diluída com água, e a amostra foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (coluna Kinetex XB C-18 30 x 150 mm, taxa de fluxo de 42 ml/minuto), eluindo com um gradiente de acetonitrila em água a 10 a 100% contendo 0,1 em v/v de ácido fórmico. As frações contendo o produto desejado foram liofilizadas para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.044,5 (M+H)+.
EXEMPLO 125G (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(4- HIDROXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0972]A uma mistura fria (0 °C) do Exemplo 125F (108 mg) em tetra- hidrofurano (3,0 ml) e metanol (3,0 ml), foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (6 µl). O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada por mais 5 horas. Adicionou-se cuidadosamente a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) à solução, e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 914,4 (M+H)+.
EXEMPLO 125H
ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(4- HIDROXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0973]Ao Exemplo 125G (93 mg) em uma mistura de 1,4-dioxano (2,5 ml) e água (2,5 ml), foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (42,7 mg). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e foi resfriada bruscamente pela adição de água e solução aquosa de HCl 1 N até neutro. A mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano e foi passada através de um filtro de 0,45 µm. O eluente foi liofilizado para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm (10,20 (s largo, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (dd, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 3,82 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,24 (d, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS (ESI) m/z 886,3 (M+H)+.
EXEMPLO 126 ÁCIDO (7R,16R)-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
EXEMPLO 126A 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (S)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMOFENOXI)PROPILA
[0974]O Exemplo 112B (200 mg), 4-bromofenol (76 mg) e trifenilfosfina (143 mg) foram misturados sob uma atmosfera de argônio. Foi adicionado tetra- hidrofurano (3,6 ml) seguido de adição de trimetilamina (76 µl).
Subsequentemente, o azodicarboxilato de di-terc-butila (126 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,6 ml) e foi adicionado à mistura de reação. Após agitação durante 3 dias à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e filtrados. O solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia rápida em sílica gel (acetato de etila em heptano a 10%) para gerar o composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte.
EXEMPLO 126B (R)-1-(3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4- BROMOFENOXI)PROPIL)-4-METILPIPERAZINA
[0975]Uma solução do Exemplo 126A (300 mg), 1-metilpiperazina (96 mg) e trietilamina (80 µl) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi aquecida a 140 °C por 1 hora. Foi adicionado acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 12 g Chromabond®, gradiente de metanol em diclorometano a 0 a 4,8%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 329,25/331,30 ([M-DMTr]+H)+.
EXEMPLO 126C (R)-1-(3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)FENOXI)PROPIL)-4-
METILPIPERAZINA
[0976]Uma solução do Exemplo 126B (75 mg) em 2-metiltetra- hidrofurano (1,5 ml) foi desgaseificada e adicionada a uma mistura de acetato de potássio (23,3 mg), complexo de diclorometano de 1,1´- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (4,9 mg) e bis(pinacolato)dibóro (36,2 mg). A mistura de reação foi aquecida por 16 horas a 90 °C. Foi adicionado um complexo adicional de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto (4,9 mg), e a mistura de reação foi aquecida por mais 16 horas a 90 °C. Foi adicionado acetato de etila à mistura de reação, e a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas. O solvente foi removido a vácuo, e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Chromabond®, gradiente de etanol em acetato de etila a 0 a 60%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 377,40 ([M-DMTr]+H)+.
EXEMPLO 126D 2-((5-(4-((S)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-)IL)OXI)FENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0977]Uma mistura do Exemplo 68C (40 mg), do Exemplo 126C (40,9 mg), carbonato de césio (47,1 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (3,4 mg) foi agitada sob argônio. Uma solução de tetra-hidrofurano (1,2 ml) e água (0,3 ml) foi desgaseificada e foi adicionada. Após agitação durante 48 horas à temperatura ambiente, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 999,55 ([M-DMTr]+H)+.
EXEMPLO 126E 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((6-(4-FLUOROFENIL)-5-(4- (((S)-1-HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2- IL)OXI)FENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0978]Foi adicionado ácido fórmico (136 mg) a uma solução do Exemplo 126D (77 mg) em diclorometano/metanol (0,4 ml/0,4 ml), e a mistura de reação foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a 9, sob resfriamento com gelo, utilizando uma solução aquosa saturada de NaHCO3.
Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Chromabond®, gradiente de metanol em diclorometano a 1 a 10%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 999,50 (M+H)+.
EXEMPLO 126F 2-((6-(4-FLUOROFENIL)-5-4-(((S)-1-HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)PROPAN-2-IL)OXI)FENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5- HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0979]Foi adicionado TBAF (fluoreto de tetrabutil amônio, 135 µl, solução a 1 M em tetra-hidrofurano) a uma solução do Exemplo 126E (90 mg) em tetra- hidrofurano (2 ml). Após agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio (10%), e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos sobre MgSO4, filtrados, e o solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Chromabond®, gradiente de metanol em diclorometano a 1 a 15%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 885,40 (M+H)+.
EXEMPLO 126G (7R,16R)-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METILA]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-9,13-(METENO)-2,6,14,17-TETRAOXA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0980]O Exemplo 126F (45,0 mg) e trifenilfosfina (40,0 mg) foram misturados em um frasco sob atmosfera de argônio. Foi adicionado tetra- hidrofurano (2 ml). Posteriormente, foi adicionado azodicarboxilato de di-terc- butila (35,0 mg). Após agitação durante 64 horas à temperatura ambiente, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados, e o solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila a 5 a 100% + ácido trifluoroacético a 0,1% em água + ácido trifluoroacético a 0,1%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 867,40 (M+H)+.
EXEMPLO 126H
ÁCIDO (7R,16R)-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[0981]Foi adicionado LiOH (18,8 mg) a uma solução do Exemplo 126G (27 mg) em tetra-hidrofurano/água (1,0 ml/0,4 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido 2,2,2- trifluoroacético (65 µL) à mistura de reação. O solvente foi removido a vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 μm , gradiente de acetonitrila a 5 a 100% + ácido trifluoroacético em água a 0,1% + ácido trifluoroacético a 0,1%) forneceu o composto do título, RMN de 1H (400 MHz, metanol-d)  ppm 8,82 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64-7,58 (m, 5H), 7,49 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 6H), 6,79 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,18 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,45-3,30 (m, 5H), 3,25-3,15 (m, 5H), 2,90 (m, 5H). MS (ESI) m/z 839,4 (M+H)+.
EXEMPLO 127 ÁCIDO (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN1-IL)METIL]- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,17-DIOXA-2- TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 127A (S)-2,2-DIMETIL-4-VINIL-1,3-DIOXOLANO
[0982]A uma solução de (S)-but-3-eno-1,2-diol (8,8 g) e 2,2-
dimetoxipropano (20,8 g) em diclorometano (60 ml) foi adicionado ácido para- toluenossulfônico monoidratado (0,42 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com éter e lavada com água/salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada cuidadosamente a vácuo para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 5,86 (m, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,60 (t, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).
EXEMPLO 127B 2-ACETOXI-3-(5-((E)-2-(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXOLAN-4-IL)VINIL)-2)(- (2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0983]A um balão de fundo redondo de 100 ml foi adicionado o Exemplo 1L (3,3 g), o Exemplo 127A (1,5 g), tri-O-tolilfosfina (379 mg), acetato de paládio (II) (140 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (40 ml). A mistura de reação foi purgado com argônio e foi agitada a 95 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente e a purificação da coluna (acetato de etila a 20% em diclorometano) do material bruto proporcionou o composto do título. MS (ESI) m/z 577,3 (M+H)+.
EXEMPLO 127C 2-ACETOXI-3-(5-(2-(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXOLAN-4-IL)ETIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDINA-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[0984]A uma solução do Exemplo 127B (1,8 g) em tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado Pd/C (10%, 0,2 g). A mistura foi agitada sob hidrogênio (0,34
MPa (50 psi)) por 6 horas. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 579,4 (M+H)+.
EXEMPLO 127D 3-(5-(2-(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXOLAN-4-IL)ETIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-HIDROXIPROPANOATO DE (2R)-ETILA
[0985]A uma solução do Exemplo 127c (0,592 g) em etanol (20 ml) adicionou-se K2CO3 (0,72 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila (400 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 537,3 (M+H)+.
EXEMPLO 127E 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-(2-((S)-2,2-DIMETIL-1,3-DIOXOLAN-4-IL)ETIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0986]A uma solução do Exemplo 127d (500 mg) e do Exemplo 1D (384 mg) em t-butanol (20 ml) foi adicionado Cs2CO3 (911 mg). A mistura de reação foi agitada a 65 °C durante 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 ml), lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4 e filtrado. A evaporação do solvente e a purificação em coluna do material bruto (acetato de etila a 20% em diclorometano) proporcionou o composto do título. MS (ESI) m/z 845,1 (M+H)+.
EXEMPLO 127F 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-((S)-3,4)-DI-HIDROXIBUTIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-
IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0987]A uma solução do Exemplo 127E (717 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado HCl aquoso 1 N (10 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (300 ml) e solução aquosa de Na2CO3 (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na 2SO4. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. MS (ESI) m/z 803,3 (M+H)+.
EXEMPLO 127G 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-((S)-3-HIDROXI)-4-(TOSILOXI)BUTIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0988]A uma solução do Exemplo 127F (163 mg) em diclorometano (10 ml) a 0 °C, foram adicionados trietilamina (0,8 ml) seguida por uma solução de mono-hidrato de ácido para-toluenossulfônico (46,5 mg) em diclorometano (2 ml), e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila em diclorometano a 20%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 958,9 (M+H)+.
EXEMPLO 127H (R)-2-((5-(3,5-DICLORO-4-HIDROXIFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((S)-3-HIDROXI-4-
(TOSILOXI)BUTIL)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE ETILA
[0989]Ácido (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)borônico (19 mg), o Exemplo 127G (88 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (13,01 mg) e K3PO4 (58,5 mg) foram colocados em frasco de 20 ml. Foram adicionados tetra-hidrofurano (10 ml) e água (5 ml). A mistura de reação foi purgada com argônio por 3 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente gerou o produto bruto que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.040,2 (M+H)+.
EXEMPLO 127I (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-{[(4-METILBENZENO-1- SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,17-DIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[0990]A uma solução do Exemplo 127G (114 mg) em diclorometano (3ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (34,5 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (30,3 mg). A mistura foi agitada a 40 °C durante 1,5 horas. A mistura foi carregada em uma coluna (25 g de Grace) e eluída com acetato de etila em diclorometano a 20% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.023,2 (M+H)+.
EXEMPLO 127J (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-
METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,17- DIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[0991]A uma solução do Exemplo 127I (69,2 mg) em N,N- dimetilformamida (1 ml), foi adicionada 1-metilpiperazina (203 mg). A reação foi agitada a 65 °C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 951,1 (M+H)+.
EXEMPLO 127K ÁCIDO (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN1-IL)METIL]- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,17-DIOXA-2- TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0992]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 127J pelo Exemplo 10E. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,88 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,53-7,40 (m, 5H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,18-7,07 (m, 3H), 7,06-6,89 (m, 4H), 6,30 (d, 1H), 5,80-5,67 (m, 1H), 5,32-5,14 (m, 2H), 4,88-4,70 (m, 1H), 3,74 (s, 31H), 3,17-2,88 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (dt, 1H), 1,92 (p, J = 5,5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 921,3 (M+H)+.
EXEMPLO 128 ÁCIDO (7S,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN1-IL)METIL]- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,17-DIOXA-2-
TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[0993]O composto do título foi isolado como um produto menor do Exemplo 127K. RMN de 1 H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,89 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 3H), 7,17 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,00 (dd, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,24 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,32 (d, 1H), 3,19-2,89 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,17-1,98 (m, 3H).
MS (ESI) m/z 921,3 (M+H)+.
EXEMPLO 129 ÁCIDO (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN1-IL)METIL]- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 129A 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (S)-3-(BIS(4- METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMO-2,6- DICLOROFENOXI)PROPILA
[0994]O Exemplo 112B (2,0 g), 4-bromo-2,6 diclorofenol (1,06 g) e trifenilfosfina (1,43 g) foram misturados sob argônio. Foram adicionados tetra- hidrofurano (15 ml) seguido de azodicarboxilato de di-terc-butila (1,26 g). A mistura de reação foi aquecida a 55 °C por 4 horas. Após a adição de mais trifenilfosfina (143 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (125 mg), a agitação continuou por mais 1,5 horas a 55 °C. O solvente foi removido a vácuo, o resíduo obtido foi tratado com ciclo-hexano, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O material foi removido por filtração e lavado com ciclo- hexano. O filtrado e um pouco de material gomoso deixado no frasco de reação foram combinados, secos a vácuo e purificados por cromatografia flash em sílica gel (coluna de Grace Reveleris de 120 g, acetato de etila gradiente em heptano a 2 a 50%) para gerar o composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte.
EXEMPLO 129B (R)-1-(3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(4-BROMO-2,6- DICLOROFENOXI)PROPIL)-4-METILPIPERAZINA
[0995]Uma solução do Exemplo 129A (2,21 g), 1-metilpiperazina (1,43 g) e trietilamina (0,87 mg) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi aquecida a 85 °C durante a noite. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 40 g Grace Reveleris, gradiente de acetato de etila/etanol (2:1) em heptano 2 a 100%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 397,0 ([M-DMTr]+2H)+.
EXEMPLO 129C (R)-1-(3-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-2-(2,6-DICLORO-4- (4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)FENOXI)PROPIL)-4-
METILPIPERAZINA
[0996]Uma solução do Exemplo 129B (1.000 mg) em 2-metiltetra- hidrofurano (14 ml) foi desgaseificada e adicionada a uma mistura de acetato de potássio (280 mg, seco a 100 °C), complexo de diclorometano de 1,1´- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) dicloreto (58 mg) e bis(pinacolato)dibóro
(435 mg). A mistura de reação foi aquecida por 14 horas a 90 °C. A diluição com acetato de etila seguida de filtração (terra de diatomáceas) e a remoção do solvente a vácuo proporcionou o produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 40 g Grace Reveleris, gradiente de acetato de etila/etanol (2:1) em heptano a 2 a 100%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 445,1 ([M-DMTr]+2H)+.
EXEMPLO 129D 2-((5-(4-((S)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-)IL)OXI)-3,5-DICLOROFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0997]Uma mistura do Exemplo 68C (100,0 mg), do Exemplo 129C (113,0 mg), carbonato de césio (118,0 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (8,5 mg) foi agitada sob argônio. Uma solução de tetra-hidrofurano (2,4 ml) e água (0,6 ml) foi desgaseificada e adicionada à mistura de reação. Após agitação durante 4 dias à temperatura ambiente, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 12 g Grace Reveleris, gradiente de metanol em diclorometano a 1 a 10%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.067,4 ([M-DMT]+2H) +.
EXEMPLO 129E 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-
METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-(3,5-DICLORO-4-(((S)-1- HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)PROPAN-2-IL)OXI)FENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-
ETILA
[0998]Foi adicionado ácido fórmico (544 mg) a uma solução do Exemplo 129D (180 mg) em diclorometano/metanol (0,8 ml/0,8 ml), e a mistura de reação foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a 9, sob resfriamento com gelo, utilizando uma solução aquosa saturada de NaHCO3.
Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 12 g Grace Reveleris, gradiente de metanol em diclorometano a 1 a 10%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.067,32 (M+H)+.
EXEMPLO 129F 2-((5-(3,5-DICLORO-4-((S)-1-HIDROXI-3-(4-METILPIPERAZIN-1- IL)PROPAN-2-IL)OXI)FENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[0999]Foi adicionado TBAF (fluoreto de tetrabutil amônio, 0,28 ml, solução a 1M em tetra-hidrofurano) a uma solução do Exemplo 129E (100 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml). Após agitação durante 25 minutos à temperatura ambiente, foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio (10%), e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos sobre MgSO4, filtrados, e o solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Grace
Reveleris, gradiente de metanol em diclorometano a 1 a 15%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 953,2 (M+H)+.
EXEMPLO 129G (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[01000]O Exemplo 129F (25,0 mg), trifenilfosfina (20,6 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (18,1 mg) foram misturados em um frasco utilizável em micro-ondas sob atmosfera de argônio. Foi adicionado tetra- hidrofurano (5 ml), e a mistura obtida foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após aquecimento durante 4 horas a 50 °C, o solvente foi removido a vácuo. A purificação por HPLC (coluna xBridge prepMS C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila a 5 a 100% + ácido trifluoroacético a 0,1% em água + ácido trifluoroacético a 0,1% em 11 minutos, tempo de retenção 5,3 minutos) forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 935,4 (M+H)+.
EXEMPLO 129H ÁCIDO (7R,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN1-IL)METIL]- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01001]Uma solução de LiOH (9,0 mg) em água (0,2 ml) foi adicionada a uma solução do Exemplo 129G (22 mg) em metanol/água (0,2 ml/0,2 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após adição de ácido trifluoroacético (53,9 mg), o solvente foi removido a vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila a 5 a 100% + ácido trifluoroacético a 0,1% em água + ácido trifluoroacético a 0,1% durante 11 minutos, tempo de retenção 5,6 minutos) forneceu o composto do título. RMN de 1H (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6,)  ppm 13,15 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57-7,51 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,21-5,13 (m, 2H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75-3,29 (largo m, 3H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,14-3,03 (largo m, 5H), 2,97 -2,85 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 907,4 (M+H)+.
EXEMPLO 130 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (METANOSSULFONIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 130A 2-(METILSULFONIL)BENZIMIDAMIDA
[01002]A uma mistura de cloreto de amônio (11,22 g) em tolueno (100 ml) foi adicionado trimetilalumínio (105 ml, 2 M em tolueno) lentamente a 0 °C sob nitrogênio até que não houvesse mais evolução do gás. Em seguida, 2- (metilsulfonil)benzonitrila (10 g) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A mistura combinada foi resfriada até 0 °C, resfriada brusca e cuidadosamente com 50 ml de metanol e agitada a 20 °C durante 2 horas. O material foi filtrado e lavado com metanol várias vezes. O filtrado foi concentrado a vácuo para gerar o composto do título. RMN de 1 H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d 6)  ppm 8,97 (s largo, 3H), 8,12 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 3,37 (s, 3H).
EXEMPLO 130B 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(2-(METILSULFONIL)FENIL)PIRIMIDINA
[01003]A uma mistura do Exemplo 130A (10 g) em metanol (50 ml), adicionou-se metanolato de sódio (45,4 MLL, 2 M em metanol) e o Exemplo 100A (9,93 g). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 12 horas. A mistura foi concentrada, diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1 a 2:1) para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,00 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (s, 6H).
EXEMPLO 130C (2-(2-(METILSULFONIL)FENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[01004]A uma mistura do Exemplo 130B (7,5 g) em dioxano (52 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio aquoso a 4 M (52,0 ml) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 12 horas. O pH da mistura de reação foi ajustado para 8 por adição de solução saturada de hidróxido de sódio. A essa mistura foi adicionado boro-hidreto de sódio (1,748 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para se obter um resíduo que foi cromatografado sobre gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila 10:1 a 1:1) para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
EXEMPLO 130D 4-(CLOROMETIL)-2-(2-(METILSULFONIL)FENIL)PIRIMIDINA
[01005]A uma solução do Exemplo 130C (256 mg) em dioxano (6 ml) foi adicionado cloreto de (clorometileno)dimetiliminio (160 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente e a purificação da coluna (24 g de Grace) (acetato de etila em heptano a 20%) forneceram o composto do título.
MS (ESI) m/e 283,1 (M+H)+.
EXEMPLO 130E (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (METANOSSULFONIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[01006]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 65N substituindo o Exemplo 130D pelo Exemplo 65E. MS (ESI) m/e 976,2 (M+H)+.
EXEMPLO 130F ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (METANOSSULFONIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO- 13,9-(METENO)-6-OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01007]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 130E pelo Exemplo 10E. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,14 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,75-8,57 (m, 2H), 8,17-8,05 (m, 2H), 7,94-7,70 (m, 9H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,40-7,09 (m, 10H), 6,70-6,49 (m, 1H), 6,01-5,90 (m, 2H), 5,31 -5,14 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 1,80 (s, 3H). MS (ESI) m/e 948,3 (M+H)+.
EXEMPLO 131 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(3R)-OXOLAN-3-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 131A TETRA-HIDROFURAN-3-CARBOXAMIDA
[01008]O ácido tetra-hidrofuran-3-carboxílico (15 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (300 ml) e resfriado a 3 °C utilizando um banho de água gelada.
Foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (25 g) de uma só vez. A reação foi agitada a frio por cinco minutos, e o banho foi removido, e a agitação continuou à temperatura ambiente por duas horas. A reação foi resfriada usando um banho de água gelada durante 15 minutos, e foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (25 ml). A mistura de reação foi agitada fria durante uma hora, depois à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada e dividida entre acetato de etila (150 ml) e HCl aquoso 6 N (40 ml).
As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 200 ml). As camadas combinadas de acetato de etila foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi continuado sem purificação. MS (DCI) m/z 134,0 (M+H)+.
EXEMPLO 131B TETRA-HIDROFURAN-3-CARBIMIDATO DE METILA
[01009]O Exemplo 131A (7,0 g) foi adicionado ao diclorometano (190 ml) e resfriado utilizando um banho de água gelada durante 15 minutos. Foi adicionado tetrafluoroborato de trimetilaxônio (10,0 g) de uma só vez. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (240 ml), e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). As camadas combinadas de acetato de etila foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi continuado sem purificação.
EXEMPLO 131C SAL CLORIDRATO DE TETRA-HIDROFURAN-3-CARBOXIMIDAMIDA
[01010]O Exemplo 131B (6,1 g) foi dissolvido em metanol (140 ml) e resfriado utilizando um banho de água gelada durante 15 minutos. Cloridrato de amônio (3,8 g) foi adicionado de uma só vez. A reação foi agitada a frio por cinco minutos, em temperatura ambiente por 30 minutos e finalmente a 70 °C durante a noite. A reação foi resfriada e concentrada, e o resíduo foi seco sob alto vácuo durante uma hora. O resíduo foi agitado vigorosamente em diclorometano/metanol 30/1 (45 ml) por 10 minutos e filtrado através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado para gerar o composto do título que foi realizado sem purificação adicional. MS (DCI) m/z 114,9 (M+H)+.
EXEMPLO 131D 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(TETRA-HIDROFURAN-3-IL)PIRIMIDINA
[01011]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 131C pelo Exemplo 65B no Exemplo 65C. MS (DCI) m/z 225,0 (M+H)+.
EXEMPLO 131E (2-(TETRA-HIDROFURAN-3-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[01012]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 131D pelo Exemplo 65C no Exemplo 65D. MS (DCI) m/z 181,0 (M+H)+.
EXEMPLO 131F (R*)-(2-(TETRA-HIDROFURAN-3-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[01013]O Exemplo 131E (1,5 g) foi submetido à cromatografia de fluido supercrítico: coluna 21 x 250 mm (5 µ) YMC amilose-C, isopropanol a 25% em dióxido de carbono supercrítico, de 60 ml/minuto, 3,5 minutos de tempo total. O composto do título teve um tempo de retenção de 1,98 minutos. A estereoquímica absoluta foi atribuída arbitrariamente. MS (DCI) m/z 181,0 (M+H)+.
EXEMPLO 131G (S*)-(2-(TETRA-HIDROFURAN-3-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[01014]O composto do título foi obtido por cromatografia como descrito no Exemplo 131F. O composto do título teve um tempo de retenção de 2,59 minutos. A estereoquímica absoluta foi atribuída arbitrariamente. MS (DCI) m/z
181,0 (M+H)+.
EXEMPLO 131H (R*)-4-(CLOROMETIL)-2-(TETRA-HIDROFURAN-3-IL)PIRIMIDINA
[01015]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 131F pelo Exemplo 65D no Exemplo 65E. MS (DCI) m/z 199,0 (M+H)+.
EXEMPLO 131I (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(3R*)-OXOLAN-3-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[01016]O Exemplo 65M (50 mg) e o Exemplo 131H (27 mg) foram dissolvidos em dimetilformamida (0,25 ml), e foi adicionado carbonato de césio (70 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi diluída com dimetilformamida (1 ml), seguido pela adição de ácido acético (0,12 ml) e água (0,1 ml). A purificação foi realizada por LC preparativa: coluna Luna de 250 x 50 mm, utilizando acetonitrila a 10 a 80% em ácido trifluoroacético aquoso a 0,1%, durante 30 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 892,2 (M+H)+.
EXEMPLO 131J ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(3R*)-OXOLAN-3-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01017]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 131I pelo Exemplo 65N no Exemplo 65O. RMN de 1H (500 MHz, dimetilasulfóxido-d6) ppm  8,65 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (br s, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,94 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,36 (v br s, 2H), 4,18 (br s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,61 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,23 (m, 2H) 1,72 (s, 3H). MS (ESI) m/z 864,3 (M+H)+.
EXEMPLO 132 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(3S)-OXOLAN-3-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 132A (S*)-4-(CLOROMETIL)-2-(TETRA-HIDROFURAN-3-IL)PIRIMIDINA
[01018]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 131G pelo Exemplo 65D no Exemplo 65E. MS (DCI) m/z 199,0 (M+H)+.
EXEMPLO 132B (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(3S*)-OXOLAN-3-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[01019]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 132A pelo Exemplo 131H no Exemplo 131I. MS (ESI) m/z 892,3 (M+1).
EXEMPLO 132C ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(3S*)-OXOLAN-3-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01020]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 132B pelo Exemplo 65N no Exemplo 65O. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,18 (br s, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,98 (d, 1H)), 4,29 (v br s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,61 (m, 6H), 3,19 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 2H) 1,71 (s, 3H). MS (ESI) m/z 864,3 (M+H)+.
EXEMPLO 133 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-16-{[(3R)-3,4-DIMETILPIPERAZIN-1- IL]METIL}-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 133A (7R,16R,21S)-19-CLORO-16-{[(3R)-3,4-DIMETILPIPERAZIN-1- IL]METIL}-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-
CD]INDENO-7-CARBOXILATO
[01021]Um frasco de 4 ml foi carregado com o Exemplo 73I (60 mg), (2R)-1,2-dimetilpiperazina (109 mg) e dimetilformamida (0,15 ml). O frasco foi capeado e agitado a 45 °C durante 19 horas. À mistura foram adicionados 2 ml de água. O precipitado obtido foi sonicado por alguns minutos, filtrado e lavado com 2 ml de água. O material foi recolhido e seco a alto vácuo para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 945,3 (M+H)+.
EXEMPLO 133B ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-16-{[(3R)-3,4-DIMETILPIPERAZIN-1- IL]METIL}-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01022]A uma solução do Exemplo 133A (50 mg) em tetra-hidrofurano (0,53 ml) e metanol (0,265 ml) foi lentamente adicionada uma solução de LiOH (1,0 M em H2O, 0,53 ml). A mistura foi agitada durante um dia. A mistura de reação foi acidificada a 0 °C com ácido acético e purificada em HPLC preparativa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila em água a 5 a 75% (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para gerar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,45 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,47 (td, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,26-7,12 (m, 6H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,18 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 4,64-4,29 (m, 4H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,45-2,99 (m, 4H), 2,90 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H). MS
(ESI) m/z 917,4 (M+H)+.
EXEMPLO 134 ÁCIDO (7R,16S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-9,13-(METENO)- 6,17-DIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 134A 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-((S)-4-((TERC-BUTILDIFENILSILIL)OXI)-3-HIDROXIBUTIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[01023]A uma solução do Exemplo 127F (470 mg) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi adicionado imidazol (80 mg) e terc- butilclorodifenilsilano (193 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi carregado em uma coluna e foi eluído com acetato de etila em diclorometano a 20% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.043,2 (M+H)+.
EXEMPLO 134B 3-(5-((R)-3-ACETOXI-4-((TERC-BUTILDIFENILSILIL)OXI)BUTIL)-2-((2- (2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-BROMO-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-
ETILA
[01024]A uma solução resfriada (0 °C) do Exemplo 134A (440 mg) e trifenilfosfina (133 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado azodicarboxilato di-terc-butila (117 mg). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 5 minutos, e adicionou-se ácido acético (36 mg). A mistura foi agitada temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi carregado em uma coluna e foi eluído com acetato de etila em diclorometano a 20% para gerar o composto do título.
MS (ESI) m/z 1.085,2 (M+H)+.
EXEMPLO 134C 2-((5-BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)- 3-(5-((R)-4-((TERC-BUTILDIFENILSILIL)OXI)-3-HIDROXIBUTIL)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-ETILA
[01025]A uma solução do Exemplo 134B (72 mg) em etanol (1 ml), adicionou-se K2CO3 (46 mg). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 1.043,2 (M+H)+.
EXEMPLO 134D (2-CLORO-3-METIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN- 2-IL)FENOXI)TRIISOPROPILSILANO
[01026]O Exemplo 64B (35,35 g) foi retomado em tetra-hidrofurano (312 ml) e foi resfriado a -78 o C (externo) sob Ar. Adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M, 41,2 ml) gota a gota através de uma seringa. A solução limpa foi agitada durante 10 minutos, e foi adicionado, gota a gota, 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (20,89 g). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa, e o resíduo foi retomado em acetato de etila e vertido em água. As camadas foram separadas, e os orgânicos foram lavados com água e salmoura. A camada aquosa foi novamente extraída, e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, tratadas com carvão ativado (para remover a cor-de-rosa), filtradas e concentradas por evaporação rotativa. O rotavapor foi colocado sob alto vácuo, e o banho-maria foi definido em 80 °C durante cerca de uma hora. O material resultante foi congelado em um banho de gelo seco/acetona, e foi adicionado metanol (25 ml). A mistura foi colocada a alto vácuo. O material foi triturado à temperatura ambiente com metanol novamente para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 425,1 (M+H)+.
EXEMPLO 134E 3-(5-((R)-4-((TERC-BUTILDIFENILSILIL)OXI)-3-HIDROXIBUTIL)-2-((2- (2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-3-CLORO-4- HIDROXI-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[01027]O Exemplo 134D (68,5 mg), o Exemplo 134C (168 mg), bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (23,01 mg) e K 3PO4 (103 mg) foram colocados em 20 ml frasco. Foram adicionados tetra-hidrofurano (10 ml) e água (5 ml). A mistura de reação foi purgada com argônio por 3 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente gerou o produto bruto que foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml). Foi adicionado acetato de potássio (500 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com solução aquosa saturada de NH4Cl, água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 1.103,4 (M+H)+.
EXEMPLO 134F (7R,16S,21S)-16-({[TERC-BUTIL(DIFENIL)SILIL]OXI}METIL)-19- CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-9,13- (METENO)-6,17-DIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[01028]A uma solução do Exemplo 134e (160 mg) em diclorometano (10 ml), adicionou-se Ph3P (tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), 45,6 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (40,1 mg). A mistura foi agitada a 40 °C durante 1,5 horas. A mistura foi carregada em uma coluna (25 g de Grace) e foi eluída com acetato de etila em heptano a 20% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.085,4 (M+H)+.
EXEMPLO 134G (7R,16S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16-(HIDROXIMETIL)- 10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-6,17-DIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[01029]A uma solução do Exemplo 134F (110 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml), foram adicionados 2 ml de TBAF (fluoreto de tetrabutilamônio, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 847,3 (M+H)+.
EXEMPLO 134H (7R,16S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-{[(4-METIL-BENZENO- 1-SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-9,13- (METENO)-6,17-DIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[01030]A uma solução do Exemplo 134G (80 mg) em diclorometano (10 ml), foi adicionado mono-hidrato de ácido para-toluenossulfônico (36 mg) e trietilamina (28,7 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 1.001,1 (M+H)+.
EXEMPLO 134I (7R,16S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-9,13-(METENO)- 6,17-DIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[01031]A uma solução do Exemplo 134H (85 mg) em N,N- dimetilformamida (4 ml), foi adicionada 1-metilpiperazina (255 mg). A mistura foi agitada a 40 o C por três dias. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 929,5 (M+H)+.
EXEMPLO 134J ÁCIDO (7R,16S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-9,13-(METENO)- 6,17-DIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01032]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 134I pelo Exemplo 10E. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,89 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,60-7,43 (m, 4H), 7,33-7,14 (m, 7H), 7,07 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,31-5,10 (m, 2H), 3,98 (dq, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,43 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,09 (q, 2H), 1,15 (d, 2H). MS (ESI) m/z 901,2 (M+H)+.
EXEMPLO 135 ÁCIDO (7S,16S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-18,21-ETENO-9,13-(METENO)- 6,17-DIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01033]O composto do título foi isolado como um produto menor do Exemplo 134J. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,80 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,22-7,12 (m, 4H), 7,10-6,96 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 3,77 (d, 3H), 3,11 (dd, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,72-2,55 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 3H), 2,07 (d, 1H), 1,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z 901,5 (M+H)+.
EXEMPLO 136
ÁCIDO (7R,16R,21S)-10-(BENZILAXI)-19-CLORO-1-(4- FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 136A 2-ACETOXI-2-(DIETOXIFOSFORIL)ACETATO DE TERC-BUTILA
[01034]Um balão de fundo redondo de 3 l com camisa e equipado com um agitador aéreo foi carregado com ácido glioxílico monoidratado (15 g) e fosfito de dietila (20,82 ml) e foi aquecido a uma temperatura de revestimento de 60 °C com agitação. O espaço livre no balão foi purgado continuamente com uma varredura de nitrogênio. Após agitação durante a noite, foi adicionado diclorometano (250 ml), a reação foi resfriada até uma temperatura interna de 5 °C, e foi adicionada, gota a gota, piridina (13,05 ml). Após agitação durante 1 hora à mesma temperatura, foi adicionado, gota a gota, cloreto de acetila (11,47 ml) durante 20 minutos. A reação foi aquecida a 20 °C, agitada por 1,5 horas e resfriada a 5 °C de temperatura interna. Adicionou-se piridina (19,57 ml) lentamente. Adicionou-se terc-butanol (15,43 ml) em uma porção, seguido pela adição gota a gota de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano (144 ml, 50 % em peso de acetato de etila) durante 20 minutos.
Após agitação durante 1 hora, a reação foi aquecida a 20 °C e foi agitada durante a noite. O reator foi, então, resfriado a 5 °C, e ácido clorídrico aquoso 1 N (200 ml) foi adicionado lentamente. A mistura bifásica foi agitada durante 30 minutos a 20 °C e vertida em um funil de separação. Foram adicionados diclorometano (400 ml) e ácido clorídrico aquoso 1N (250 ml), e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (400 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de água (300 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 ml). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por filtração em tampão de sílica gel eluindo com acetato de etila/heptanos 1:1 para gerar o composto do título após concentração sob pressão reduzida. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d)  ppm 5,32 (d, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,37 (tdd, 6H). MS (ESI) m/z 255,0 (M-terc-butila+2H)+.
EXEMPLO 136B 2-ACETOXI-3-(2-(BENZILAXI)-5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)FENIL)ACRILATO DE (E)-TERC-BUTILA
[01035]Um balão de fundo redondo de 3 l com 2 gargalos e seco em forno, equipado com agitação no topo, foi carregado com cloreto de lítio anidro (5,55 g). O balão foi purgado com uma varredura de argônio por 10 minutos, e foi adicionado tetra-hidrofurano anidro (350 ml). Foi adicionada uma solução do Exemplo 136A (40,6 g) em tetra-hidrofurano (50 ml). Uma solução de 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) (19,72 ml) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de agitação se tornou turva e foi resfriada em um banho de água gelada a uma temperatura interna de 15 °C. Uma mistura do Exemplo 16A (32 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionada ao longo de 30 minutos. A reação foi agitada durante a noite, resfriada a uma temperatura interna de 5 °C e resfriada bruscamente por adição de 1% em peso de ácido cítrico aquoso (700 ml). Foi adicionado acetato de etila (400 ml), e as camadas foram separadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (400 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um sistema Grace Reveleris usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 330 g, eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos a 0 a 25% para gerar o composto do título em uma mistura a 9:1 de E e Z -isômeros. RMN de 1H de E isômero (501 MHz, Clorofórmio-d)  ppm 7,39 (ddt, 2H), 7,36 (ddd, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,71 (ddd, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (s, 6H) MS (ESI) m/z 515,9 (M+NH4)+. Esse isômero foi designado E por experimentos NOE 2D. Z-isômero: RMN de 1H (501 MHz, Clorofórmio-d) ppm  7,74 (s, 1H), 7,45 (ddt, 2H), 7,38 (ddd, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,30 (d, 3H), 1,53 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515,9 (M+NH4)+. Esse isômero foi designado Z por experiências RMN 2D.
EXEMPLO 136C 2-ACETOXI-3-(2-(BENZILAXI)-5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-TERC-BUTILA
[01036]Um reator de aço inoxidável de 600 ml foi carregado com trifluorometanossulfonato de (1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5- ciclooctadieno)ródio(I) (1,88 g), seguido por uma solução do Exemplo 136B (34,86 g) em metanol (350 ml). O reator foi purgado com nitrogênio 3 vezes e 2 vezes com hidrogênio. A mistura foi agitada a 1.200 RPM sob 0,83 MPa (120 psi) de hidrogênio sem aquecimento externo por 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, suspensa em heptanos/diclorometano a 5:1 (70 ml) e filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado em um sistema Grace Reveleris usando uma coluna de ouro de 750 g Teledyne Isco Redisep eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos (0 a 25%). O composto do título foi concentrado sob pressão reduzida. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d)  ppm 7,45 (d, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,19 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 3,29 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,16 (s, 6H). MS (DCI) m/z 518,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 136D 3-(2-(BENZILAXI)-5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)FENIL)-2- HIDROXIPROPANOATO DE (R)-TERC-BUTILA
[01037]Um balão de 3 tubuladuras de 250 ml seco no forno foi carregado com o Exemplo 136C (27,46 g). O balão foi equipado com uma barra magnética em estrela e septos de borracha e purgado a vácuo com dinitrogênio duas vezes.
Foi adicionado etanol anidro (274 ml), e a mistura foi agitada. À solução de agitação, foi adicionado, gota a gota, etóxido de sódio (21% em peso em etanol, 1,024 ml). A reação foi agitada por três horas à temperatura ambiente e resfriada bruscamente por adição de ácido acético (0,3 ml). A maior parte dos solventes foi removida por evaporação rotativa, e o material foi diluído com acetato de etila (300 ml). Foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre MgSO4, tratadas com carvão ativado (0,5 g) e agitadas por 1 hora antes de filtrar através de terra de diatomáceas para gerar o composto do título após concentração sob pressão reduzida. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 7,48-7,42 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,36-7,29 (m,
1H), 6,79 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,10-4,99 (m, 2fH), 4,39 (ddd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,91 (d, 1H), 2,86 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H).
MS (DCI) m/z 476,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 136E 3-(2-(BENZILAXI)-5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)FENIL)-2-((5- BROMO-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-TERC-BUTILA
[01038]Um balão de 1 l contendo o Exemplo 136D (24,03 g) e o Exemplo 1D (19,08 g) foi equipado com uma barra de agitação, termopar para monitoramento interno da temperatura e vedado com um septo de borracha. O balão foi lavado com argônio, e foi adicionado terc-butanol quente (262 ml) por meio de cânula. Carbonato de césio (51,2 g) foi adicionado em uma porção. A reação foi aquecida a uma temperatura interna de 65 °C. Após quatro horas nessa temperatura, a reação foi deixada resfriar até à temperatura ambiente, diluída com éter metil terc-butílico (100 ml) e filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. A almofada de filtro foi lavada com acetato de etila (2 x 100 ml). Os solventes foram evaporados, e o material bruto foi redissolvido em acetato de etila (500 ml). A mistura foi lavada com água (300 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (300 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado em um instrumento Grace Reveleris usando uma coluna Teledyne Isco Redisep Gold 750 g, eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos 0 a 30%. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para gerar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, Clorofórmio-d)  8,49 (s, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39- 7,32 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,91 (d 1H), 6,77 (d, 1H),
6,65 (dd, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 765,2 (M+H)+.
EXEMPLO 136F ÁCIDO (3-CLORO-4-HIDROXI-2-METILFENIL)BORÔNICO
[01039]Um balão com camisa de 5 l, 3 tubuladuras e equipado com agitação no cabeçote e termopar para monitoramento da temperatura interna foi carregado com o Exemplo 64C (50 g), cloro[(trit-terc-butilfosfina)-2-(2- aminobifenil)]paládio(II)(5,78 g), tetra-hidroxidiboro (60,7 g) e acetato de potássio (55,4 g) que foram secos durante a noite a vácuo a 50 °C. O balão foi purgado com uma varredura de N2 por 2 horas e resfriado até que a temperatura interna do material atingisse –6 °C. Um balão de fundo redondo de 2 l seco no forno foi carregado com metanol anidro (1.129 ml) e etileno glicol anidro (376 ml). Os solventes agitadores foram desgaseificados por aspersão subsuperficial com gás nitrogênio por duas horas e foram resfriados a -8 °C em um banho de gelo/etanol. A mistura de solventes foi transferida para o balão de reação por meio de cânula durante 10 minutos. A reação foi agitada a -7 °C por 2,5 horas, resfriada bruscamente por adição de água (1 l) e deixada agitar a 0 °C por 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma grande almofada de terra de diatomáceas, e a almofada de filtro foi lavada com água/metanol a 1:1 (2 x 500 ml). O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo até aproximadamente 1,5 l de solvente terem sido removidos. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 1 l). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi tratado com diclorometano (200 ml), e o composto do título foi recolhido por filtração. RMN de 1H (400 MHz, dimetilasulfóxido- d6/óxido de deutério)  ppm 7,19 (d, 1H), 6,75 (D1H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z 412,9 (MH)-.
EXEMPLO 136G 3-(2-(BENZILAXI)-5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)FENIL)-2-(((1S)- 5-(3-CLORO-4-HIDROXI-2)-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (R)-TERC-BUTILA
[01040]Um balão de gargalo de 1 l, 3 tubuladuras e equipado com agitação no topo foi carregado com o Exemplo 136E (30,2 g), 4-(di-terc- butilfosfino)-N,N-dimetilanilina (1,15 g), (tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0)) (1,806 g) e o Exemplo 136F (14,70 g). O balão foi vedado com septos de borracha e lavado com argônio durante 15 minutos. Um balão de 500 ml de fundo redondo separado equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com carbonato de césio (25,7 g) e foi vedado com um septo. O frasco foi lavado com argônio por 10 minutos, e foram adicionadas água (46,9 ml) e 1,4-dioxano (235 ml). O frasco foi desgaseificado por aspersão subsuperficial com agitação por 30 minutos, e o conteúdo foi transferido para o frasco de reação por meio de cânula. A reação foi agitada por 60 horas e foi resfriada bruscamente por adição de pirrolidina-1-carboditioato de amônio (1,296 g). A reação foi agitada por 1 hora, momento em que foram adicionados acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). A mistura bifásica foi filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas, lavada com acetato de etila (100 ml) e água (50 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando um sistema Grace Reveleris usando uma coluna Teledyne Isco Redisep Gold 750 g eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos 0 a 30%. As frações puras foram recolhidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilasulfóxido-d6)  ppm 10,10 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,36- 7,24 (m, 5H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (d, Hz, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,34 (t, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,17 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 827,1 (M+H)+.
EXEMPLO 136H 4-METILBENZENOSSULFONATO DE (S)-3-(ALILOXI)-2- HIDROXIPROPILAUm frasco de fundo redondo de 1 l, 3 tubuladuras e equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com uma solução do Exemplo 116J (45,8 g) em diclorometano (500 ml). Adicionaram-se sequencialmente 4-dimetilaminopiridina (0,572 g) e N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (60,3 ml). Adicionou-se cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil sólido (33 g) em porções, e a reação foi aquecida a uma temperatura interna de 40 °C durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado (300 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturado (200 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um sistema Grace Reveleris usando uma coluna Teledyne Isco Redisep Gold 750g eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos 0 a 40% para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm
7,79 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 5,82 (ddt, 1H), 5,22 (dq,), 5,16 (dq, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,94 (dt, 2H), 3,47 (dd,, 1H), 3,43 (dd, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,44 (s 3H). MS (ESI) m/z 304,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 136I 2-(((1S)-5-(4-((R)-1-(ALILOXI)-3-(TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3- CLORO-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)-3-(2-(BENZILAXI)-5-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)FENIL)PROPANOATO DE (R)-TERC-BUTILA
[01042]Um frasco de 3 tubuladuras de 250 ml, seco no forno, foi carregado com o Exemplo 136H (3,11 g) e o Exemplo 136G (5,0 g). O frasco foi equipado com uma barra de agitação magnética, vedada com septos de borracha e purgada com uma varredura de argônio por 15 minutos. Foi adicionado tolueno (30 ml), e, mediante dissolução, o frasco foi resfriado em um banho de gelo a uma temperatura interna de 5 °C. Foi adicionada trifenilfosfina (3,17 g), e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos, momento em que foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (2,78 g). Após 30 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e o frasco foi deixado aquecer até à temperatura ambiente e agitado durante a noite. A mistura de reação foi carregada em um funil de Buchner de 400 ml, preenchido com sílica gel que foi equilibrada com heptanos. O tampão de sílica gel foi eluído com uma mistura de acetato de etila/heptanos a 1:3 (600 ml), o qual foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 220 g. As frações puras foram combinadas e concentradas para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,62 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,46-
7,33 (m, 5H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,22 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,62 (ddt, 1H), 5,31 (dd, 1H)), 5,06-4,99 (m, 3H), 4,97 (dq, 1H), 4,69 (dt, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,73 (dq, 2H), 3,45 (d, 2H), 2,58 (qd, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,15 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,08 (s, 3H) MS (ESI) m/z 1.095,3 (M+H)+.
EXEMPLO 136J 2-(((1S)-5-(4-((R)-1-(ALILOXI)-3-(TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3- CLORO-2-METILFENIL)-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)OXI)-3-(2-(BENZILAXI)-5-HIDROXIFENIL)PROPANOATO DE (R)-TERC-
BUTILA
[01043]Um balão de fundo redondo de 100 ml foi carregado com o Exemplo 136I (3,58 g), vedado com um septo e purgado com gás nitrogênio por 10 minutos. Foi adicionado tetra-hidrofurano (23 ml) seguido de ácido acético (0,3 ml). A solução homogênea com agitação foi resfriada em um banho de gelo até 5 °C de temperatura interna, e uma solução de fluoreto de tetra- N- butilamônio (4,75 ml, 1M) em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota. Após 1 hora, a reação foi resfriada bruscamente por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (40 ml) e diluída com éter metil terc-butílico (160 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, em seguida secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 80 g eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos a 0 a 60%. As frações desejadas foram coletadas, combinadas e concentradas para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) ppm  8,78
(s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,63 (ddt, 1H), 5,21 (dd, 1H), 5,04 (dq, 1H), 4,98 (ddt, 3H), 4,73 (dt, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,19 (dd, Hz, 1H), 3,75 (q, 1H), 3,74 (q, 1H), 3,48 (d, 2H), 2,59 (dd, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 981,1 (M+H)+.
EXEMPLO 136K (7R,16R,21S)-10-(BENZILAXI)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16- (ALILOXIMETIL)-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[01044]Um balão de fundo redondo de 500 ml, seco em forno e com 3 tubuladuras foi carregado com o Exemplo 136J (3,13 g) e equipado com uma barra de agitação magnética e vedada com septos de borracha. O balão foi purgado com um fluxo de argônio por 10 minutos. Adicionou-se N,N- dimetilformamida (319 ml), e o material foi dissolvido com agitação à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de césio (5,19 g), e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionado acetato de etila (100 ml), e a mistura foi filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. Os solventes foram concentrados a vácuo, e o resíduo bruto foi tratado com acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de lítio a 1 M (50 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash Rf usando uma coluna Teledyne Isco
RediSep® Gold 120 g eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos 0 a 50%. As frações desejadas foram coletadas, combinadas e concentradas para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilasulfóxido-d6) ppm  8,70 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,26- 7,14 (m, 6H), 6,97-6,91 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,89 (ddt, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,27 (dq, 1H), 5,16 (dq, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,50 (hept, 1H), 4,46- 4,41 (m, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 809,1 (M+H)+.
EXEMPLO 136L (7R,16R,21S)-10-(BENZILAXI)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-16- (HIDROXIMETIL)-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[01045]Um balão de fundo redondo de 100 ml seco no forno foi carregado com Exemplo 136K (2,23 g), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,318 g), 1,3-dimetilpirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)triona (0,946 g), e uma barra de agitação magnética, e vedado com um septo. O balão foi purgado com um fluxo de argônio por 15 minutos. Uma mistura de tetra-hidrofurano (18 ml) e metanol (9 ml) que foi desgaseificada por aspersão subsuperficial com argônio por 30 minutos foi adicionada por meio de cânula. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 horas, momento em que foi adicionado pirrolidina-1- carboditioato de amônio (0,181 g), e a agitação foi continuada por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de terra de diatomáceas, e a almofada de filtro foi lavada com acetato de etila (25 ml) e água (25 ml). As camadas de filtrado foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila (25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 80 g eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos 0 a 50%. As frações puras foram recolhidas, combinadas e concentradas para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilasulfóxido-d6) ppm  8,70 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,26- 7,14 (m, 5H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,98 (q, 2H), 4,48- 4,31 (m, 3H), 3,76 (dd, 1H), 3,69 (ddd, 1H), 3,56 (dt, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,02 (s 9H). MS (ESI) m/z 769,2 (M+H)+.
EXEMPLO 136M (7R,16R,21S)-10-(BENZILAXI)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20- METIL-16-{[(4-METIL-BENZENO-1-SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA- HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-
BUTILA
[01046]Um balão de fundo redondo de 50 ml foi carregado com o Exemplo 136L (1,81 g) e uma barra de agitação magnética. Foi adicionado diclorometano (16 ml), e a mistura foi agitada para dissolução. 1,4- Diazabiciclo[2.2.2]octano (0,660 g) e cloreto de p-toluenossulfonila (0,673 g) foram adicionados sequencialmente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e resfriada bruscamente por adição de etilenodiamina
(0,079 ml). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e foi diluída com diclorometano (20 ml). Adicionou-se uma solução de di-hidrogenofosfato de sódio NaH2PO4 a 1,0 M (30 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, dimetilasulfóxido-d6) ppm  8,70 (s, 1H), 7,84- 7,77 (m, 2H), 7,46 (ddd, 4H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,20 (d, 3H), 7,11-7,04 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,61-4,49 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 3H), 4,29 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 923,0 (M+H)+.
EXEMPLO 136N (7R,16R,21S)-10-(BENZILAXI)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20- METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-
BUTILA
[01047]Um balão de fundo redondo de 100 ml seco no forno foi carregado com o Exemplo 136M (2,17 g), e uma barra de agitação magnética foi, então, vedada com um septo de borracha. O balão foi purgado com uma varredura de gás nitrogênio por 10 minutos. Dimetilformamida (8 ml) e 1- metilpiperazina (8 ml) foram adicionadas sequencialmente. A reação foi agitada durante 60 horas à temperatura ambiente e 16 horas a 30 °C. A reação foi resfriada em um banho de gelo e diluída com acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e posteriormente diluída com água (80 ml) e acetato de etila (80 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com água e uma solução aquosa de cloreto de lítio 0,5 M, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 80 g eluindo com um gradiente de metanol/diclorometano a 0 a 10% para produzir o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilasulfóxido-d6) ppm  8,71 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,43- 7,37 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,26- 7,13 (m, 5H), 6,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 2H), 6,01 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 8,2, 5,5 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 13,0, 8,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 16,7, 5,9 Hz, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 13,0, 7,8 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 29,0 Hz, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 851,0 (M+H)+.
EXEMPLO 136O ÁCIDO (7R,16R,21S)-10-(BENZILAXI)-19-CLORO-1-(4- FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01048]Um frasco de 1 dram foi carregado com o Exemplo 136N (25 mg) e foi equipado com uma barra de agitação magnética e uma tampa de rosca de septo. Adicionou-se sequencialmente diclorometano (0,2 ml) e ácido trifluoroacético (0,2 ml), e a mistura de reação foi agitada por 5 horas. Os voláteis foram evaporados sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa preparativa em um sistema Gilson PLC 2250 equipado com uma coluna Phenomenex® Luna™ C18 (2) 50 x 250 mm, eluindo com gradiente de acetonitrila a 10 a 90%/(ácido trifluoroacético aquoso a 0,1%). Os voláteis foram removidos por liofilização para gerar o composto do título como o sal do ácido bis-trifluoroacético. RMN de 1H (501 MHz, dimetilasulfóxido-d6)  9,50 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,11 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,35 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,12-2,96 (m, 4H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). MS (ESI) m/z 795,4 (M+H)+.
EXEMPLO 137 ÁCIDO (7S,16R)-19,23-DICLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-16-[(4-METILPIPERAZIN1-IL)METIL]- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-9,13-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01049]O composto do título foi isolado como um produto secundário durante a síntese do Exemplo 129H. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6,)  ppm 13,08 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,32 (m, 1H), 5,18 (d, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (br d, 1H), 3,66 (d largo, 1H), 3,29-3,14 (br m, 5H), 3,12-3,0 (br m, 3H), 2,97- 2,84 (m, 2H), 2,81 (s,
3H). MS (ESI) m/z 907,2 (M+H)+.
EXEMPLO 138 ÁCIDO (7R,16R)-19-CLORO-1-CICLOBUTIL-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)- 2,6,14,17-TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 138A 5-BROMO-4-CLOROFURO[2,3-D]PIRIMIDINA
[01050]4-clorofuro[2,3-d]pirimidina (4 g) foi dissolvida em clorofórmio (15 ml). Foi adicionado ácido acético (1,63 ml) seguido de bromo (4,00 ml). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25 °C. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio adicional (35 ml) e foi resfriada a 5 °C. Adicionou-se 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (12 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até 25 °C e foi agitada por mais 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a 5 °C, e foi adicionada água (100 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução de tiossulfato de sódio aquoso, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 80 g Chromabond®, gradiente de acetato de etila em heptano a 0 a 30%). O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), e foi adicionado pentano (80 ml). O material precipitado foi removido por filtração, lavado com pentano e seco para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 232,9/234,9 (M+H)+.
EXEMPLO 138B
4-CLORO-5-(3-CLORO-2-METIL-4- ((TRIISOPROPILSILIL)OXI)FENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDINA
[01051]Uma mistura do Exemplo 138A (740 mg), do Exemplo 134D (1500 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (200)) e fosfato de potássio tribásico (1817 mg) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de tetra-hidrofurano (16 ml) e água (4 ml) foi desgaseificada e adicionada. A mistura foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente, e foi adicionado o Exemplo 138B adicional (500 mg).
Após agitação durante mais 3 horas à temperatura ambiente, o tetra-hidrofurano foi removido por evaporação rotativa, foi adicionada água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 25 g Chromabond®, gradiente de acetato de etila em heptano a 0 a 30%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 451,2 (M+H)+.
EXEMPLO 138C 6-BROMO-4-CLORO-5-(3-CLORO-2-METIL-4- ((TRIISOPROPILSILIL)OXI)FENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDINA
[01052]O Exemplo 138B (1,28 g) foi dissolvido em dimetilformamida (15 ml). Adicionou-se N-bromossuccinimida (800 mg), e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se N-bromossuccinimida adicional (500 mg), e a agitação foi continuada por 21 horas. Adicionou-se N- bromossuccinimida adicional (800 mg), e a reação foi agitada por mais 8 horas.
Adicionou-se N-bromossuccinimida adicional (500 mg), e a reação foi agitada por mais 16 horas. Adicionou-se N-bromossuccinimida adicional (500 mg), e a reação foi agitada por mais 8 horas. Adicionou-se N-bromossuccinimida adicional (500 mg), e a reação foi agitada por mais 16 horas. Foi adicionada água (100 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de ácido clorídrico a 1 M e água salgada, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 40 g Chromabond®, gradiente de acetato de etila em heptano a 0 a 25%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 531,1 (M+H)+.
EXEMPLO 138D 2-((6-BROMO-5-(3-CLORO-2-METIL-4- ((TRIISOPROPILSILIL)OXI)FENIL)FURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5- ((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[01053]Uma mistura do Exemplo 138C (210 mg), do Exemplo 68B (213 mg) e carbonato de césio (387 mg) em terc-butanol anidro (6 ml) foi agitada durante 5 horas a 70 °C. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 15 g Chromabond®, gradiente de acetato de etila em heptano a 0 a 50%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.033,4 (M+H)+.
EXEMPLO 138E 2-((6-BROMO-5-(3-CLORO-4-HIDROXI-2-METILFENIL)FURO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[01054]O Exemplo 138D (310 mg) foi agitado em dimetilformamida (5 ml). Foi adicionada uma solução de acetato de potássio (3 mg) em água (0,263 ml). A mistura de reação foi agitada por 5 horas a 25 °C. Água (30 ml) e solução de NaHCO3 aquoso (1 M, 10 ml) foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (coluna de 4 g Chromabond®, gradiente de acetato de etila em heptano a 0 a 60%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 877,2 (M+H)+.
EXEMPLO 138F 2-((5-(4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-BROMOFURO [2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[01055]O Exemplo 138E (100 mg), o Exemplo 112B (75 mg), azodicarboxilato de di-terc-butila (39,4 mg) e trifenilfosfina (44,9 mg) foram agitados juntos sob argônio em um banho de resfriamento com água gelada.
Foram adicionados tetra-hidrofurano (5 ml), seguido de trietilamina (0,032 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos no banho de resfriamento e a 25 °C durante 2 dias. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 12 g Reveleris, gradiente de acetato de etila em heptano a 1 a 60%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z
1.407,4 (M+H)+.
EXEMPLO 138G 2-((5-(4-(((R)-1-(BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI)-3- (TOSILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6- BROMOFURO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[01056]Foi adicionado TBAF (fluoreto de tetrabutil amônio, 0,10 ml, solução a 1 M em tetra-hidrofurano) a uma solução agitada, resfriada em água gelada do Exemplo 138F (70 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após agitação durante 25 minutos a 0 a 5 °C, foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio (3 ml, 10%), e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos e sobre MgSO4 e filtrados. O solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Reveleris, gradiente de acetato de etila em heptano a 1 a 75%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.293,4 (M+H)+.
EXEMPLO 138H (7R,16S)-16-{[BIS(4-METOXIFENIL)(FENIL)METOXI]METIL}-1- BROMO-19-CLORO-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20- METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1 2,3- CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[01057]Ao Exemplo 138G (75 mg) dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml), foi adicionado Cs2CO3 (25 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 24 horas a 50 °C. À mistura de reação foi adicionada água (40 ml), e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com salmoura (20 ml), secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Chromabond®, gradiente de acetato de etila em n-heptano a 10 a 60%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.121,4 (M+H)+.
EXEMPLO 138I (7R,16R)-1-BROMO-19-CLORO-16-(HIDROXIMETIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-2,6,14,17-TETRAOXA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[01058]Ao Exemplo 138H (24 mg) dissolvido em metanol (1 ml) e diclorometano (1 ml), foi adicionado ácido fórmico (0,5 ml), e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada água, (30 ml) e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml), secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Chromabond®, gradiente de acetato de etila em n-heptano a 0 a 10%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 819,0 (M+H)+.
EXEMPLO 138J (7R,16S)-1-BROMO-19-CLORO-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL]METOXI}-20-METIL-16-{[(4-METILBENZENO-1-SULFONIL)OXI]METIL}-
7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-2,6,14,17- TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[01059]Ao Exemplo 138I (14 mg) dissolvido em diclorometano (2 ml), foram adicionados trietilamina (10 µl) e cloreto de p-toluenossulfonila (7mg). A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Como a reação não estava completa, foram adicionados trietilamina (10 µl) e cloreto de p-toluenossulfonila (7 mg), e a mistura de reação foi agitada ao refluxo por 1 hora e subsequentemente à temperatura ambiente por 24 horas. À mistura de reação, adicionou-se água (30 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml). A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 973,0 (M+H)+.
EXEMPLO 138K (7R,16R)-1-BROMO-19-CLORO-10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN- 4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-2,6,14,17-TETRAOXA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[01060]Ao Exemplo 138J (19 mg) dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 ml), foi adicionada 1-metilpiperazina (72 mg). A mistura de reação foi agitada a 55 °C por 48 horas. À mistura de reação, adicionou-se água (30 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml). A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Chromabond®, gradiente de metanol em diclorometano a 0 a 10%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 901,2 (M+H)+.
EXEMPLO 138L (7R,16R)-19-CLORO-1-CICLOBUTIL-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)- 2,6,14,17-TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[01061]A um frasco utilizável em micro-ondas de 5 ml seco, que foi seco por 24 horas a 70 °C a vácuo e armazenado em um porta-luvas, foi adicionado o Exemplo 138K (6 mg), ciclobutiltrifluoroborato de potássio (3 mg), Cs 2CO3 (5 mg), dicloro(4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina)níquel (0,4 mg) e hexafluorofosfato de (4,4’-di-t-butil-2,2’-bipiridina)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil- kN)fenil-kC]irídio (III) (1 mg) em um porta-luvas. Foi adicionado dioxano seco (1,0 ml desgaseificado com nitrogênio), e a mistura de reação foi exposta à luz azul (LEDs azuis Kessil de 40W; o frasco foi colocado 4 cm na frente da fonte de luz). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 875,4 (M+H)+.
EXEMPLO 138M ÁCIDO (7R,16R)-19-CLORO-1-CICLOBUTIL-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-
1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)- 2,6,14,17-TETRAOXA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01062]O Exemplo 138L (8 mg) foi dissolvido em etanol (0,5 ml) e tetra- hidrofurano (0,5 ml). LiOH (3,0 mg) foi dissolvido em água (0,5 ml) e adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Como a reação não estava completa, LiOH adicional (3,0 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 72 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido trifluoroacético (26 µL) à mistura de reação, e o solvente foi removido in vacuo. A purificação por HPLC (Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm, coluna de 5 µm, gradiente de acetonitrila a 5 a 95% + ácido trifluoroacético a 0,1% em água + ácido trifluoroacético a 0,1%) forneceu o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 13,23 (s, 1H), 9,34 (bs, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,16 - 5,09 (m, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,09 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,92 (m, 2H). MS (ESI) m/z 847,4 (M+H)+.
EXEMPLO 139 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-({2-[2- (DIFLUOROMETOXI)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-1-(4-FLUOROFENIL)- 20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
EXEMPLO 139A 2-(4-(DIMETOXIMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)FENOL
[01063]A uma solução de cloridrato de 2-hidroxibenzeno-1- carboximidamida (5 g) em etanol (120 ml) foi adicionado etóxido de sódio (18,77 g) seguido pelo Exemplo 100A (5,52 ml), e a mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi tratado com 100 ml de uma mistura a 1:1 de acetato de etila:heptano e vertido em um funil de separação. A mistura aquosa foi lavada com uma porção de cloreto de amônio aquoso saturado, água e salmoura aquosa saturada, depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi realizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 247,3 (M+H)+.
EXEMPLO 139B 2-(2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL)-4-(DIMETOXIMETIL)PIRIMIDINA
[01064]A uma mistura de agitação do Exemplo 139A (6,5 g) em 130 ml de acetonitrila foram adicionados 130 ml de água. À pasta fluida resultante, foi adicionado hidróxido de potássio (29,6 g). Após a dissolução do material, a mistura foi resfriada a -15 °C. Em seguida, foi adicionado dietil(bromodifluorometil)fosfonato (10,57 g) em uma porção. A mistura foi agitada a -15 °C por uma hora, e o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em um funil de separação, diluída com água e extraída com éter dietílico.
A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 50%) produziu o composto do título.
LC/MS (APCI) m/z 297,3 (M+H)+.
EXEMPLO 139C 2-(2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL)PIRIMIDINA-4-CARBALDEÍDO
[01065]A uma mistura agitada do Exemplo 139B (2,69 g) em tetra- hidrofurano (56,7 ml), foi adicionado HCl a 1 M aquoso (54,5 ml), e a mistura foi agitada a 55 °C por 5 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi vertida em um funil de separação contendo bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com uma porção de acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título bruto. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 10,00 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 9,25 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,22 (t, J = 74,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 139D (2-(2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[01066]A uma mistura agitada do Exemplo 139C (2,272 g) em tetra- hidrofurano (56,8 ml), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,687 g) em uma porção seguida por 15 ml de metanol. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e resfriada brusca e cuidadosamente por adição lenta de 60 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura obtida foi agitada durante 15 minutos, vertida em um funil de separação, diluída com água e extraída com duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel de 80 g de ouro Teledyne Isco RediSep® Rf (eluindo com acetato de etila em heptanos a 30 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 253,3 (M+H)+.
EXEMPLO 139E (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-HIDROXI-20- METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21- ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-
BUTILA
[01067]Um reator Barnstead Hastelloy C de 20 ml foi carregado com paládio sobre carbono (0,55 g, 5% em peso de paládio, úmido). Foi adicionada uma solução do Exemplo 136N em tetra-hidrofurano (2,5 ml), e o reator foi purgado com argônio. A mistura foi agitada a 1.600 rotações por minuto sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 °C por 48 horas. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 40g eluindo com um gradiente de metanol/diclorometano a 0 a 10% para produzir o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilasulfóxido-d6)  ppm 9,03 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,32-7,04 (m, 7H), 6,88 (d, 1H), 6,78-6,51 (m, 2H), 5,91 (dd, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,53-2,47 (m, 3H), 2,36-2,25 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI +) m/z 761,5 (M+H)+.
EXEMPLO 139F
(7R,16R,21S)-19-CLORO-10-({2-[2- (DIFLUOROMETOXI)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-1-(4-FLUOROFENIL)- 20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-
BUTILA
[01068]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 139D (27,2 mg), o Exemplo 139E (41 mg) e trifenilfosfina (29,7 mg). O frasco foi capeado com septos, e evacuado, e preenchido com nitrogênio duas vezes. Foi adicionado tolueno (539 µl), e após todos os reagentes terem sido completamente dissolvidos, a mistura foi resfriada a 0 °C com um banho de gelo. Em seguida, o diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)- di-terc-butila (24,80 mg) foi adicionado em uma porção, e o frasco foi capeado com septos e evacuado e preenchido novamente com nitrogênio duas vezes. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura deixada com agitação durante 16 horas. A mistura foi concentrada em sílica gel, e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 12 g (eluindo com metanol em diclorometano a 0 s 10%) produziu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 995,3 (M+H)+.
EXEMPLO 139G ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-({2-[2- (DIFLUOROMETOXI)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-1-(4-FLUOROFENIL)- 20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-
DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01069]A uma solução do Exemplo 139F (38 mg) em diclorometano (382 µl), foi adicionado ácido trifluoroacético (382 µl). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, concentrada e purificada diretamente por LC preparativa de fase reversa usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna, C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: fase trifluoroacética a 0,1% em água; B: acetonitrila; gradiente de B para A a 5 a 75% a 70 ml/minuto) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 7,7, 2,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39-6,95 (m, 9H), 6,92- 6,79 (m, 2H), 6,16 (dd, J = 5,3, 3,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 15,2 Hz, 2H), 4,58 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,2, 8,4 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 17,0, 5,3 Hz, 1H), 3,67-3,46 (m, 2H), 3,16-2,95 (m, 2H), 2,95-2,63 (m, 7H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 932,2 (M+H)+.
EXEMPLO 140 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (METOXIMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 140A (2-(2-(METOXIMETIL)FENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[01070]Uma mistura de ácido (2-cloropirimidin-4-il)metanol (0,50 g), ácido (2-(metoximetil)fenil)borônico (0,746 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,20 g) em tetra-hidrofurano (22 ml)) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (12 ml) foi aquecida a 75 °C sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (75 ml) e lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em sílica gel (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80 g) e foi eluído usando um gradiente de heptanos/acetato de etila a 5 a 75%. As frações desejadas foram concentradas para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d)  ppm 8,79 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 7,6, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 7,5, 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,82 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,1, 5,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 253,0 (M+Na)+.
EXEMPLO 140B (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (METOXIMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[01071]A uma mistura do Exemplo 140A (0,012 g), do Exemplo 139E (0,020 g) e trifenilfosfina (0,014 g) em tolueno (0,263 ml) sob nitrogênio a 0 °C, foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (0,012 g). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 6 horas. A mistura de reação foi carregada em sílica gel (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 4 g) e foi eluída usando um gradiente de metanol/diclorometano a 0,5 a 10%. As frações contendo o produto foram reunidas e concentradas a partir de éter para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 973,3 (M+H)+.
EXEMPLO 140C ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (METOXIMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01072]A uma solução do Exemplo 140B (0,018 g) em diclorometano (0,2 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (200 µl), e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 horas, a reação foi concentrada e dissolvida em N,N-dimetilformamida (1 ml) e água (1 ml). A solução resultante foi purificada por Prep HPLC usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna, 250 x 50 mm, fluxo 70 ml/minutos) usando um gradiente de água acetonitrila a 5 a 75% ao longo de 30 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,94 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,52 (td, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,23-7,17 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,22 (q, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,61 (q, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,92 (dd, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,75 (d, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 917,3 (M+H)+.
EXEMPLO 141 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(2R)-OXAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
EXEMPLO 141A TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-CARBOXAMIDA
[01073]O composto do título foi preparado substituindo o ácido tetra- hidro-2 H-piran-2-carboxílico por ácido tetra-hidrofuran-3-carboxílico no Exemplo 131A. MS (DCI) m/z 130,0 (M+H)+.
EXEMPLO 141B TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-CARBIMIDATO DE METILA
[01074]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141A pelo Exemplo 131A no Exemplo 131B.
EXEMPLO 141C TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-CARBOXIMIDAMIDA, SAL CLORIDRATO
[01075]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141B pelo Exemplo 131B no Exemplo 131C. MS (DCI) m/z 128,8 (M+H)+.
EXEMPLO 141D 4-(DIMETOXIMETIL)-2-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-IL)PIRIMIDINA
[01076]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141C pelo Exemplo 65B no Exemplo 65C. MS (DCI) m/z 239,0 (M+H)+.
EXEMPLO 141E (2-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[01077]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141D pelo Exemplo 65C no Exemplo 65D. MS (DCI) m/z 195,0 (M+H)+.
EXEMPLO 141F (R*)-(2-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[01078]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141E pelo Exemplo 131E no Exemplo 131F. A estequiometria absoluta foi atribuída arbitrariamente. MS (DCI) m/z 195,0 (M+H)+.
EXEMPLO 141G (S*)-(2-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-IL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[01079]O composto do título foi preparado durante o procedimento de cromatografia descrito no Exemplo 141F. A estereoquímica absoluta foi atribuída arbitrariamente. MS (DCI) m/z 181,0 (M+H)+.
EXEMPLO 141H METANOSSULFONATO DE (R*)-(2-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2- IL)PIRIMIDIN-4-IL)METILA
[01080]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141F pelo Exemplo 89B no Exemplo 89C. MS (DCI) m/z 273,0 (M+H)+.
EXEMPLO 141I (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(2R*)-OXAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[01081]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141H pelo Exemplo 131H no Exemplo 131I. MS (ESI) m/z 906,2 (M+H)+.
EXEMPLO 141J ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(2R*)-OXAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01082]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141I pelo Exemplo 65N no Exemplo 65O. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,65 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,26 (v br s, 2H), 4,08 (v br s, 2H), 3,96 (br m, 1H), 3,52 (m, 5H), 3,18 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,55 (m, 2H). MS (ESI) m/z 878,5 (M+H)+.
EXEMPLO 142 ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(2S)-OXAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 142A METANOSSULFONATO DE (S*)-(2-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2- IL)PIRIMIDIN-4-IL)METILA
[01083]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141G pelo Exemplo 89B no Exemplo 89C. MS (DCI) m/z 273,0 (M+H)+.
EXEMPLO 142B (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(2S*)-OXAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[01084]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 142A pelo Exemplo 131H no Exemplo 131I. MS (ESI) m/z 906,2 (M+H)+.
EXEMPLO 142C ÁCIDO (7R,20S)-18-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-19-METIL-15-[2-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)ETIL]-10-({2-[(2S*)-OXAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-14H-17,20-ETENO-13,9-(METENO)-6- OXA-2-TIA-3,5,15-TRIAZACICLOOCTADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01085]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 142B pelo Exemplo 65N no Exemplo 65O. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,66 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,32 (v br m, 2H), 4,16 (v br s, 2H), 3,97 (br m, 1H), 3,54 (m, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,55 (m, 2H). MS (ESI) m/z 878,5 (M+H)+.
EXEMPLO 143 ÁCIDO (7R,15S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-15-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 143A (S)-4-((4-BROMO-2-CLORO-3-METILFENOXI)METIL)-2,2-DIMETIL- 1,3-DIOXOLANO
[01086]Trifenilfosfina (10,45 g) e N,N,N’,N’-tetrametilazodicarboxamida (6,61 g) foram agitadas em 220 ml de tetra-hidrofurano a 0 °C por 10 minutos, e
(S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (4,14 g) e 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (6,3 g) foram adicionados, e a reação foi agitada durante a noite. Foi adicionado éter (100 ml), 150 ml de heptanos foram adicionados lentamente, e a mistura foi agitada por mais 20 minutos. A mistura foi filtrada, e acetato de etila foi adicionada à camada orgânica, a qual foi, em seguida, lavada duas vezes com NaOH aquoso a 1 M, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 335,1 (M+H)+.
EXEMPLO 143B (R)-3-(4-BROMO-2-CLORO-3-METILFENOXI)PROPANO-1,2-DIOL
[01087]A uma mistura de agitação do Exemplo 143A (8,6 g) em 100 ml de metanol foi adicionado lentamente HCl aquoso a 1 M (32,0 ml), e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada para remover a maior parte do metanol, e cuidadosamente vertida sobre 150 ml de solução aquosa saturada de NaHCO3. A solução aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar o composto do título. RMN de 1H (dimetilasulfóxido-d6)  ppm 7,51 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,66 (t, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 2,44 (s, 3H).
EXEMPLO 143C (S)-1-(4-BROMO-2-CLORO-3-METILFENOXI)-3-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)PROPAN-2-OL
[01088]Foi adicionado DMAP (4-dimetilaminopiridina, 0,076 g) a uma mistura do Exemplo 143B (3,7 g), TBS-Cl (terc-butildimetilclorossilano, 1,887 g)
e trietilamina (1,745 ml) em 50 ml de N,N-dimetilformamida, e a reação foi agitada por 4 horas. A reação foi vertida em 400 ml de água e foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados três vezes com água, lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados.
O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 409,9 (M+H)+.
EXEMPLO 143D (S)-1-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-3-(2-CLORO-3-METIL-4- (4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-ILO)FENOXI)PROPAN-2-OL
[01089]O Exemplo 143C (3,3 g), bis(pinacolato)diboro (2,454 g), PdCl2dppf ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]ferroceno]dicloropaládio(II) (0,329 g) e acetato de potássio (1,581 g) foram absorvidos em 40 ml de dioxano, e a mistura foi submetida a vários ciclos de vácuo/nitrogênio e aquecida a 90 o C durante a noite. A mistura foi resfriada, vertida em acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 1 a 10% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 457,1 (M+H)+.
EXEMPLO 143E 3-(5-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)-2-((5-((1S)-4-((S)-3-((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2-HIDROXIPROPOXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6- (4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[01090]O Exemplo 68C (2,96 g), o Exemplo 143D (2,08 g), fosfato de potássio (1,858 g) e bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio
(0,124 g) foram colocados em um balão de 25 ml. A mistura foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. Adicionou-se tetra-hidrofurano (6 ml) e água (1,5 ml) por meio de seringa, e a solução foi repetidamente desgaseificada e purgada com nitrogênio. A reação foi agitada durante a noite. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 1 a 50% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 1.095,2 (M+H)+.
EXEMPLO 143F 2-((5-((1S)-3-CLORO-4-((R)-2,3-DI-HIDROXIPROPOXI)-2- METILFENIL))-6-(4-FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5- HIDROXI-2-((2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-ETILA
[01091]O Exemplo 143E (1,89 g) foi retomado em 50 ml de tetra- hidrofurano, e foi adicionado TBAF 1M (fluoreto de tetra-N-butilamônio) em tetra- hidrofurano (3,65 ml). A reação foi agitada por 10 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaH2PO 4 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10 a 100% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 867,1 (M+H)+.
EXEMPLO 143G 2-((5-((1S)-4-((S)-3-(TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)-2- HIDROXIPROPOXI)-3-CLORO-2-METILFENIL)-6-(4- FLUOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)-3-(5-HIDROXI-2-((2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPANOATO DE (2R)-
ETILA
[01092]Foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila
(132 µl) ao Exemplo 143F (500 mg) e 2,6-lutidina (101 µl) em 6 ml de diclorometano a -40 °C. A reação foi agitada por 20 minutos. A mistura bruta foi cromatografada diretamente em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10 a 100% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 981,3 (M+H)+.
EXEMPLO 143H (7R,15S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-15-(HIDROXIMETIL)- 10-{[2-(2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[01093]A uma solução de trifenilfosfina (524 mg) em 5 ml de tetra- hidrofurano a 0 °C foi adicionado N,N,N’,N’-tetrametilaazodicarboxamida (345 mg), e a reação foi agitada durante 10 minutos. Foi adicionada uma solução do Exemplo 143G (1160 mg) em 6 ml de tetra-hidrofurano, e a reação foi agitada a 30 °C por dois dias. A mistura bruta foi cromatografada diretamente em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10 a 100% para gerar o produto sililado.
O material foi absorvido em 10 ml de tetra-hidrofurano, e foi adicionado TBAF a 1 M (fluoreto de tetra-N-butilamônio) em tetra-hidrofurano (1.182 µl). A reação foi agitada por 5 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaH2PO4 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O material bruto foi purificado por fase reversa usando um gradiente de acetonitrila em água a 20 a 90% (com ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 45 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna: C18 (2), 100 A, 250 x 50 mm para isolar o composto do título. MS (APCI) m/z 849,3 (M+H)+.
EXEMPLO 143I
(7R,15R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-15-{[(4-METILBENZENO- 1-SULFONIL)OXI]METIL}-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE ETILA
[01094]Foi adicionado TsCl (cloreto de p-toluenossulfonila, 32,1 mg) a uma solução do Exemplo 143H (130 mg) e trietilamina (32,0 µl) em 1 ml de diclorometano, e a reação foi agitada durante quatro dias no total. A mistura bruta foi cromatografada em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10 a 100% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 1.003,1 (M+H)+.
EXEMPLO 143J (7R,15S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-15-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE ETILA
[01095]O Exemplo 143I (30 mg) e 1-metilpiperazina (120 mg) foram absorvidos em 1 ml de N,N-dimetilformamida, e a mistura foi agitada a 35 °C durante 6 dias. O material bruto foi purificado por fase reversa usando um gradiente de acetonitrila em água a 20 a 90% (com ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 40 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna: C18 (2), 100 A, 250 x 50 mm para isolar o composto do título. MS (APCI) m/z 931,5 (M+H)+.
EXEMPLO 143K ÁCIDO (7R,15S,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2-
METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-15-[(4--1-IL)METIL]- 7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2- TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01096]Uma solução aquosa de hidróxido de lítio a 1 M (215 µl) foi adicionada ao Exemplo 143J (50 mg) em 0,8 ml de tetra-hidrofurano e 0,3 ml de metanol, e a reação foi agitada durante a noite. O material bruto foi purificado por fase reversa usando um gradiente de acetonitrila em água a 10 a 85% (com ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 40 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna: C18 (2), 100 A, 250 x 50 mm para isolar o composto do título. RMN de 1H (dimetilasulfóxido-d6)  ppm 9,55 (s largo, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 7,63-7,43 (m, 4H), 7,32-7,16 (m, 6H), 7,07 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,67 (dd, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,11 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). MS (APCI) m/z 904,4 (M+H)+.
EXEMPLO 144 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{[2-(5-FLUORO-2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO- 13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 144A (2-(5-FLUORO-2-METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL)METANOL
[01097]A uma solução de ácido (5-fluoro-2-metoxifenil)borônico (1,71 g) e (2-cloropirimidin-4-il)metanol (1,45 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionado Pd(Ph3P)4(tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), 580 mg) e uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (40 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 °C durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado a vácuo, e o resíduo foi diluído com água (60 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 80 g eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 95% para gerar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, Clorofórmio-d)  ppm 8,80 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,25 (dt, 1H), 7,13 (ddd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,67 (t, 1H). LC/MS (ESI) 235,07 (M+H)+.
EXEMPLO 144B (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{[2-(5-FLUORO-2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO- 13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[01098]Um frasco de 1 dram seco em estufa equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com o Exemplo 139E (36 mg) e o Exemplo 144A (19 mg). Foi adicionado tolueno (0,5 ml), e a mistura foi agitada. Foi adicionada trifenilfosfina (25 mg) seguida de azodicarboxilato de di-terc-butila (22 mg). A reação foi agitada por 3 dias, momento em que a mistura de reação foi carregada em um pequeno balão de filtração carregado com sílica gel (10 g). O tampão de filtração foi eluído com (acetato de etila/etanol a 3:1)/heptanos a 30%
(30 ml). O filtrado inicial foi descartado, e o tampão de sílica foi, então, eluído com metanol/diclorometano a 10% (40 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o material bruto foi repurificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 80 g eluindo com um gradiente de metanol/diclorometano a 0 a 10% para gerar o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, dimetilasulfóxido-d6) ppm  8,90 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,26 (td, 1H), 7,19 -7,09 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,53 (d, H), 5,14 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,44 (q, Hz, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,11-2,79 (m, 4H), 2,78-2,62 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z 977,2 (M+H)+.
EXEMPLO 144C ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-10-{[2-(5-FLUORO-2- METOXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO- 13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01099]Um frasco de 1 dram foi carregado com o Exemplo 144B e foi equipado com uma barra de agitação magnética e uma tampa de rosca de septo.
Adicionou-se sequencialmente diclorometano (0,2 ml) e ácido trifluoroacético (0,2 ml), e a mistura de reação foi agitada por 5 horas. Os voláteis foram concentrados sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa preparativa em um sistema Gilson PLC 2250 equipado com uma coluna Phenomenex® Luna™ C18 (2) 50 x 250 mm, eluindo com acetonitrila a 10 a 90%/gradiente aquoso de ácido trifluoroacético a 0,1%). Os voláteis foram removidos por liofilização para gerar o composto do título como o sal do ácido bis-trifluoroacético. RMN de 1H (501 MHz, dimetilasulfóxido-d6) ppm  8,91 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33 (ddd, 1H), 7,24-7,17 (m, 5H), 7,16 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,60 (q, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,37 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,44- 3,30 (m, 2H), 3,23-2,97 (m, 4H), 2,90 (dd, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) MS (ESI) m/z 921,2 (M+H)+.
EXEMPLO 145ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)- 20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-10-({2-[(2S)-OXOLAN-2- IL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 145A (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-10-({2-[(2S)-OXOLAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[01100]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 85F pelo Exemplo 144A no Exemplo 144B. MS (ESI) m/z 923,2 (M+H)+.
EXEMPLO 145B ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-10-({2-[(2S)-OXOLAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-
TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01101]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 145A pelo Exemplo 144B no Exemplo 144C. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 8,79 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,16 (m, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 3,37 (v br s, 2H), 3,08 (v br s, 2H), 2,89 (d, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,76 (br m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,94 (m, 1H). MS (ESI) m/z 867,4 (M+H)+.
EXEMPLO 146 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (METANOSSULFONIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 146A (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (METANOSSULFONIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[01102]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 140B substituindo o Exemplo 130C pelo Exemplo 140A. MS (ESI) m/z 1.007,2 (M+H)+.
EXEMPLO 146B ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (METANOSSULFONIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01103]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 140C substituindo o Exemplo 146A pelo Exemplo 140B. RMN de 1H (501 MHz, Clorofórmio-d)  ppm 8,87 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,82- 7,72 (m, 2H), 7,71- 7,65 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,99-6,89 (m, 3H), 6,81-6,64 (m, 2H), 6,07 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,64 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,62-2,35 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,21 (t, 2H). MS (ESI) m/z 951,0 (M+H)+.
EXEMPLO 147 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-10-({2-[(2S)-OXAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 147A (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-10-({2-[(2S)-OXAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[01104]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141G pelo Exemplo 144A no Exemplo 144B. MS (ESI) m/z 937,4 (M+H)+.
EXEMPLO 147B ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16- [(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-10-({2-[(2S)-OXAN-2-IL]PIRIMIDIN-4- IL}METOXI)-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01105]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 147A pelo Exemplo 144B no Exemplo 144C. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 8,79 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,11 (d, 1H)), 4,58 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,37 (v br s, 2H), 3,07 (v br s, 3H), 2,88 (d, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,73 (br m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,82 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,56 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 881,2 (M+H)+.
EXEMPLO 148 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- HIDROXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 148A 2-(4-(DIMETOXIMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)FENOL
[01106]O cloridrato de 2-hidroxibenzimidamida (2,5 g) foi dissolvido em etanol (60 ml). Foi adicionado etanolato de sódio (21% em etanol, 10,81 ml), seguido pelo Exemplo 100A (2,76 g). A reação foi agitada a 70 °C por 16 horas.
O solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi retomado em acetato de etila a 50% em heptanos (100 ml). Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e com salmoura (20 ml). A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 13,15 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,40 (s, 6H). MS (ESI) m/z 245 (MH)-.
EXEMPLO 148B 2-(4-(HIDROXIMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)FENOL
[01107]O Exemplo 148A (1,5 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (25 ml).
Foi adicionado cloreto de hidrogênio aquoso (2 M, 25 ml), e a solução foi aquecida a 50 °C por 16 horas. A solução foi resfriada até à temperatura ambiente e depois resfriada a 0 °C utilizando um banho de gelo. O pH da solução foi ajustado para oito usando hidróxido de sódio aquoso concentrado. À solução foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,461 g) em três porções, com cinco minutos de intervalo. A solução foi misturada a 0 °C durante duas horas.
Enquanto se mantinha a reação a 0 °C, foram adicionados 10 ml de acetato de etila, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi diluída adicionalmente com acetato de etila (20 ml), mantendo a reação a 0 °C. Foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado (5 ml), e a solução foi agitada por 10 minutos. As fases foram separadas. O pH da camada aquosa foi ajustado para cinco usando
HCl aquoso a 2 M. A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila (20 ml). As porções orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A mistura foi concentrada a vácuo e foi purificada por cromatografia em coluna flash em sílica gel usando um gradiente de acetato de etila em heptanos a 60 a 80%. O solvente foi removido por evaporação rotativa para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 13,29 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41 (td, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 5,78 (t, 1H), 4,69 (d, 2H). MS (ESI) m/z 203 (M+H)+.
EXEMPLO 148C 2-(4-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)PIRIMIDIN-2-IL)FENOL
[01108]O Exemplo 148B (1.000 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (12 ml). Foi adicionado 1H-imidazol (741 mg), e a solução foi resfriada a 0 °C.
Foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (820 mg) dissolvido em tetra- hidrofurano (6 ml). A solução foi agitada a 0 °C durante 5 minutos e foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionado tetra-hidrofurano adicional (10 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas.
Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (5 ml). A solução foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi concentrada no vácuo e foi purificada por cromatografia em coluna flash em sílica gel usando um gradiente de acetato de etila em heptanos a 20 a 100%. O solvente foi removido por evaporação rotativa para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6)  ppm 13,21 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (td, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). LC/MS (APCI)
m/z 317 (M+H)+.
EXEMPLO 148D (2-(4-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)PIRIMIDIN-2- IL)FENIL)CARBONATO DE TERC-BUTILA
[01109]O Exemplo 148C (500 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml). Foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 69,5 mg), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante cinco minutos. Foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (379 mg), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi retomado em acetato de etila (10 ml). Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (2 ml) e água (0,5 ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada.
O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,91 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,55 (td, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,26 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,13 (s, 6H). LC/MS (APCI) m/z 417 (M+H)+.
EXEMPLO 148E (2-(4-(HIDROXIMETIL)PIRIMIDIN-2-IL)FENIL)CARBONATO DE TERC-
BUTILA
[01110]O Exemplo 148D (658 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (6 ml). Foi adicionado ácido acético (0,271 ml). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 3,16 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi concentrada a vácuo, e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em heptanos a 50 a 70%. O solvente foi removido por evaporação rotativa para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,87 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,54 (td, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,25 (dd, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 1,41 (s, 9H). MS (ESI) m/z 303 (M+H)+.
EXEMPLO 148F (7R,16R,21S)-10-[(2-{2-[(TERC- BUTOXICARBONIL)OXI]FENIL}PIRIMIDIN-4-IL)METOXI]-19-CLORO-1-(4- FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16- TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-
BUTILA
[01111]O Exemplo 148E (48 mg), o Exemplo 139E (60 mg) e trifenilfosfina (43 mg) foram dissolvidos em tolueno (0,8 ml). A solução foi resfriada a 0 °C utilizando um banho de gelo. Foi adicionado diazeno-1,2- dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (36 mg). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. O Exemplo 148D (48 mg), trifenilfosfina (43 mg) e diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (36 mg) adicionais foram adicionados. A reação foi agitada por mais 24 horas à temperatura ambiente. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de metanol a 0 a 10% em diclorometano.
O solvente foi removido por evaporação rotativa para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,96 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,43 (td, 1H), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,24-7,16 (m, 4H), 6,95- 6,92 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,20 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,88 (dd, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,35-2,21 (m, 6H),
2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,00 (s, 9H). MS (ESI) m/z
1.045 (M+H)+.
EXEMPLO 148G ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(2- HIDROXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01112]O Exemplo 148F (41 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,25 ml). Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Após cinco horas, foi adicionado mais ácido trifluoroacético (0,2 ml). A reação foi agitada por mais duas horas, e foi adicionado mais ácido trifluoroacético (0,1 ml). A reação foi agitada por mais 1,5 horas, e os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo foi absorvido em N,N- dimetilformamida (1 ml) e água (1 ml). O material foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de acetonitrila em água a 30 a 100% (com ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 40 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna: C18 (2), 100 A, 250 x 50 milímetros. As frações desejadas foram reunidas, congeladas e liofilizadas para isolar o composto do título como o sal do ácido bis trifluoroacético. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,98 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,23-7,16 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,01-6,91 (m, 4H), 6,83 (dd, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,31 (dd, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,88 (dd, 2H), 3,13-2,97 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI) m/z 889 (M+H)+.
EXEMPLO 149 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[4- (HIDROXIMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 149A 2-(4-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)FENIL)PIRIMIDINA-4-
CARBOXILATO DE METILA
[01113]2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (8,3 g) e o ácido (4- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)fenil)borônico (13,44 g) foram suspensos em 1,4- dioxano previamente desgaseificado (83 ml). Carbonato de potássio (8,31 g) foi solubilizado em água previamente desgaseificada (83 ml) e adicionado à mistura de reação. Foi adicionado complexo de diclorometano de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (1,178 g), e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 4 horas sob nitrogênio gasoso. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 100 ml de água e extraída com 3 x 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada por cromatografia flash em um cartucho de gel de sílica Biotage® (KPSil 340g), eluindo com acetato de etila em ciclo-hexano a 5 a 25% para proporcionar o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 359,0 (M+H)+.
EXEMPLO 149B (2-(4-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METANOL
[01114]A uma solução do Exemplo 149A (8,88 g) em tetra-hidrofurano (53 ml) e metanol (106 ml), foi adicionado boro-hidreto de sódio a -10 °C(3,28 g).
A reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos. A reação foi resfriada bruscamente a 0 °C com 120 ml de solução aquosa saturada de NH4Cl, e os solventes orgânicos foram evaporados. A mistura restante foi diluída com 150 ml de diclorometano. A camada orgânica foi recolhida, e a fase aquosa foi extraída com 2 x 75 ml de diclorometano, as camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em ciclo-hexano a 5 a 20% para proporcionar o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 331,0 (M+H)+.
EXEMPLO 149C (7R,16R,21S)-10-({2-[4-({[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXI}METIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19- CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[01115]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 139E (60 mg), o Exemplo 149B (52,1 mg) e trifenilfosfina (43,4 mg). O frasco foi capeado com septos e evacuado e preenchido com nitrogênio gasoso duas vezes. Foi adicionado tolueno (0,79 ml), e, uma vez que todos os reagentes foram completamente dissolvidos, a mistura foi resfriada com um banho de gelo. Azodicarboxilato de di-terc-butila (36,3 mg) foi adicionado em uma porção. O frasco foi capeado com septos, evacuado e preenchido com nitrogênio gasoso duas vezes novamente. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica no sistema Analogix IntelliFlash280 (eluindo metanol a 0 a 8%/CH2Cl2) para produzir o composto do título. MS (ESI) m/z 1.073,4 (M+H)+.
EXEMPLO 149D ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[4- (HIDROXIMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01116]A uma solução do Exemplo 149c (66 mg) em CH2Cl2 (0,66 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,66 ml). A mistura foi agitada durante 5 horas e concentrada a vácuo durante a noite. O material foi recolhido em tetra- hidrofurano (0,40 ml) e metanol (0,40 ml). À mistura, foi adicionada solução de hidróxido de lítio (1,0 M em H2O, 0,49 ml), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Foi adicionada dimetilformamida, e a solução foi neutralizada com ácido trifluoroacético. A mistura de reação foi purificada em HPLC preparativa de Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila a 5 a 75% em água (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para gerar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,52 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,40-8,31 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,25-7,08 (m, 5H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,32-5,14 (m, 2H), 4,63- 4,54 (m, 3H), 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 17,0, 5,4 Hz, 1H), 3,38-2,82 (m, 9H), 2,78 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H),
2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 903,4 (M+H)+.
EXEMPLO 150 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(4- HIDROXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO EXEMPLO 150A (7R,16R,21S)-10-{[2-(4-{[TERC-BUTIL(DIMETIL) SILIL]OXI}FENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)- 20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXILATO DE TERC-
BUTILA
[01117]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 149C substituindo o Exemplo 125B pelo Exemplo 149B.
MS (ESI) m/z 1.059,4 (M+H)+.
EXEMPLO 150B ÁCIDO (7R,16R,21S)-10-{[2-(4-{[TERC-BUTIL(DIMETIL) SILIL]OXI}FENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)- 20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO- 18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5- DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01118]A uma solução do Exemplo 150A (60 mg) em CH2Cl2 (0,60 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (0,60 ml). A mistura foi agitada durante 5 horas e concentrada a vácuo para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z
1.003,7 (M+H)+.
EXEMPLO 150C ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-{[2-(4- HIDROXIFENIL)PIRIMIDIN-4-IL]METOXI}-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7-
CARBOXÍLICO
[01119]A uma solução do Exemplo 150B (57,2 mg) em CH2Cl2 (2 ml), foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em tetra- hidrofurano, 0,228 ml). A mistura foi agitada durante um dia. Foi adicionada dimetilformamida para dissolver o material. A mistura de reação foi purificada em HPLC preparativa de Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila a 5 a 75% em água (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para gerar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,31-8,21 (m, 2H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,24-7,11 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 3H), 6,82 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,19 (q, J = 15,1 Hz, 2H), 4,59 (q, J = 6,4 Hz, 1H)), 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 17,0, 5,4 Hz, 1H), 3,44-2,81 (m, 9H), 2,78 (s, 3H), 2,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 889,3 (M+H)+.
EXEMPLO 151 ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (HIDROXIMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-
(METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO EXEMPLO 151A ((2-BROMOBENZIL)OXI)(TERC-BUTIL)DIMETILSILANO
[01120]A uma solução de álcool 2-bromobenzílico (5,00 g), imidazol (4,00 g) e cloreto de terc-butildimetilsilila (4,43 g) em dimetilformamida (18 ml) a 0 °C, foi adicionada, gota a gota, 4-dimetilaminopiridina (0,327 g) em dimetilformamida (2 ml). A mistura de reação foi agitada por um dia. A mistura foi diluída com água e extraída com éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para se obter o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,58 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (ddt, J = 7,7, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dddd, J = 8,1, 7,3, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
EXEMPLO 151B ÁCIDO (2-(((TERC- BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)FENIL)BORÔNICO
[01121]Um frasco de 25 ml carregado com acetato de potássio (0,326 g) foi seco em estufa a 80 °C a vácuo por 16 horas e resfriado sob nitrogênio gasoso. Foram adicionados tetra-hidroxidiboro (0,298 g) e cloro[(tri-terc- butilfosfina)-2-(2-aminobifenil)]paládio(II) (0,043 g), e a mistura foi evacuada a vácuo, preenchida novamente com nitrogênio e resfriada a 0 °C. Uma solução do Exemplo 151A (0,50 g) em etileno glicol a 30% em metanol (4 ml) foi transferida por meio de cânula sob gás nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos e temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi resfriada bruscamente com 20 ml de salmoura e foi transferida para um funil de separação com 10 ml de água e 30 ml de acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (20 ml), seca com MgSO 4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel no sistema Analogix Intelliflash280 (eluindo com acetato de etila/heptanos a 0 a 10%) para gerar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 7,55-7,48 (m, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,20 (td, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z 267,1 (M+H)+.
EXEMPLO 151C (2-(2-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)OXI)METIL)FENIL)PIRIMIDIN-4- IL)METANOL
[01122]Uma solução com agitação de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (50 mg), Exemplo 151B (101 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (40,0 mg) em tetra-hidrofurano (2,2 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1,30 ml) foi desgaseificada borbulhando gás nitrogênio através da mistura por meio de agulha de seringa por 10 minutos. A mistura foi agitada a 75 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água e foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (eluindo com acetato de etila/hexanos a 0 a 40%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 331,2 (M+H)+.
EXEMPLO 151D (7R,16R,21S)-10-({2-[2-({[TERC- BUTIL(DIMETIL)SILIL]OXI}METIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-19-
CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-20-METIL-16-[(4-METILPIPERAZIN-1- IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9-(METENO)-6,14,17- TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3-CD]INDENO-7- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 149C, substituindo o Exemplo 151C pelo Exemplo 149B. MS (ESI) M/Z
1.073,6 (M+M)+.
EXEMPLO 151E ÁCIDO (7R,16R,21S)-19-CLORO-1-(4-FLUOROFENIL)-10-({2-[2- (HIDROXIMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-4-IL}METOXI)-20-METIL-16-[(4- METILPIPERAZIN-1-IL)METIL]-7,8,15,16-TETRA-HIDRO-18,21-ETENO-13,9- (METENO)-6,14,17-TRIOXA-2-TIA-3,5-DIAZACICLONONADECA[1,2,3- CD]INDENO-7-CARBOXÍLICO
[01123]A uma solução do Exemplo 151D (64 mg) em diclorometano (0,66 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,66 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas, concentrada a vácuo e dissolvida em acetonitrila e N,N- dimetilformamida. A mistura de reação foi purificada em HPLC de Gilson prep (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila a 5 a 75% em água (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para gerar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6)  ppm 9,51 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 1H), 7,25-7,12 (m, 5H), 6,94 (dd, J = 19,1, 8,7 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,23 (q, J = 15,1 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,60 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 17,1, 5,4
Hz, 1H), 3,43-2,84 (m, 9H), 2,79 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 903,4 (M+H)+.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS INIBIDORES DE MCL-1 EXEMPLIFICATIVOS SE LIGAM A MCL-1
[01124]A capacidade dos inibidores exemplificativos de MCL-1 dos Exemplos 1 a 151 de se ligarem a MCL-1 foi demonstrada usando o Ensaio de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência por Resolvida no Tempo (TR-FRET). O anticorpo Tb-anti-GST foi adquirido junto à Invitrogen (número de Catálogo PV4216).
SÍNTESE DA SONDA REAGENTES
[01125]Todos os reagentes foram usados como obtidos do fornecedor, a menos que especificado de outra forma. Reagentes de síntese peptídica incluindo di-isopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), hexafluorofosfato de 2-(1H -benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurmônio (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) e piperidina foram obtidos junto à Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA ou American Bioanalytical, Natick, MA.
[01126]Cartuchos de aminoácido 9-fluorenilmetilaxicarbonil pré- carregados com (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile- OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) foram obtidos junto à ABI ou Anaspec, San Jose, CA.
[01127]A resina de síntese peptídica (resina Fmoc-Rink amida MBHA) e
Fmoc-Lys (Mtt)-OH foram obtidas junto à Novabiochem, San Diego, CA.
[01128]O éster succinimidílico do isômero único 6-carboxifluoresceína (6-FAM-NHS) foi obtido junto à Anaspec.
[01129]O ácido trifluoroacético (TFA) foi obtido junto à Oakwood Products, West Columbia, SC.
[01130]Tioanisol, fenol, triisopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) e isopropanol foram obtidos junto à Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
[01131]Os espectros de massa de ionização por dessorção por laser assistida por matriz (MALDI-MS) foram registrados em um Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS).
[01132]Os espectros de massa por electrospray (ESI-MS) foram registados no Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) nos modos de íon positivo e negativo.
PROCEDIMENTO GERAL PARA SÍNTESE DE PEPTÍDEOS EM FASE SÓLIDA (SPPS)
[01133]Os peptídeos foram sintetizados com, no máximo, 250 µmol de resina/vaso Wang pré-carregados em um sintetizador de peptídeos ABI 433A usando ciclos de acoplamento Fastmoc™ em escala de 250 µmol. Cartuchos pré-carregados contendo 1 mmol de Fmoc-aminoácidos padrão, exceto a posição de fixação do fluoróforo, em que 1 mmol de Fmoc-Lys (Mtt)-OH foi colocado no cartucho, foram utilizados com o monitoramento da realimentação da condutividade. A acetilação do terminal N foi realizada usando 1 mmol de ácido acético em um cartucho sob condições de acoplamento padrão.
REMOÇÃO DE 4-METILTRITIL (Mtt) DA LISINA
[01134]A resina do sintetizador foi lavada três vezes com diclorometano e mantida úmida. 150 ml de ácido diclorometano:triisopropilsilano:trifluoroacético a 95:4:1 foram escoados através do leito de resina por 30 minutos. A mistura ficou amarela profunda e depois desbotou para amarelo pálido. 100 ml de N,N- dimetilformamida (DMF) fluíram através do leito durante 15 minutos. A resina foi, então, lavada três vezes com DMF e filtrada. Os testes com ninidrina mostraram um forte sinal de amina primária.
MARCAÇÃO DE RESINA COM 6-CARBOXIFLUORESCEÍNA-NHS (6- FAM-NHS)
[01135]A resina foi tratada com 2 equivalentes 6-FAM-NHS em DIEA/DMF a 1% e agitada ou sacudida à temperatura ambiente durante a noite.
Quando concluída, a resina foi drenada, lavada três vezes com DMF, três vezes com (1 × diclorometano e 1 × metanol) e seca para fornecer uma resina laranja negativa pelo teste de ninidrina.
PROCEDIMENTO GERAL PARA CLIVAGEM E DESPROTEÇÃO DE PEPTÍDEO LIGADO À RESINA
[01136]Os peptídeos foram clivados da resina por agitação por 3 horas à temperatura ambiente em um coquetel de clivagem composto por TFA a 80%, água a 5%, tioanisol a 5%, fenol a 5%, TIS a 2,5% e EDT a 2,5% (1 ml/0,1 g resina). A resina foi removida por filtração e enxaguada duas vezes com TFA. O TFA foi evaporado dos filtrados, e o produto foi precipitado com éter (10 ml/0,1 g de resina), recuperado por centrifugação, lavado duas vezes com éter (10 ml/0,1 g de resina) e seco para gerar o peptídeo bruto.
PROCEDIMENTO GERAL PARA PURIFICAÇÃO DE PEPTÍDEOS
[01137]Os peptídeos brutos foram purificados em um sistema HPLC preparativo da Gilson executando o software de análise Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) em uma coluna de compressão radial contendo dois segmentos de 25  100 mm embalados com partículas Delta-Pak C18 de 15 μm com tamanho de poro de 100 Å e eluído com um dos métodos de gradiente listados abaixo. Um a dois mililitros de solução de peptídeo bruto (10 mg/ml em DMSO/água a 90%) foram purificados por injeção. Os picos contendo o produto (ou produtos) de cada corrida foram reunidos e liofilizados. Todas as corridas preparativas foram realizadas a 20 ml/minuto com eluentes como tampão A: TFA-água a 0,1% e tampão B: acetonitrila.
PROCEDIMENTO GERAL PARA HPLC ANALÍTICA
[01138]A HPLC analítica foi realizada em um sistema da série Hewlett- Packard 1200 com um detector de matriz de diodos e um detector de fluorescência Hewlett-Packard 1046A executando o software HPLC 3D ChemStation versão A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) em uma coluna YMC de 4,6  250 mm preenchida com partículas de ODS-AQ de 5 μm com tamanho de poro de 120 Å e eluída com um dos métodos de gradiente listados abaixo após pré-calibrar nas condições iniciais por 7 minutos. Os eluentes foram o tampão A: TFA-água a 0,1% e o tampão B: acetonitrila. A taxa de fluxo para todos os gradientes foi de 1 ml/min.
SÍNTESE DA SONDA F-Bak
[01139]A sonda peptídica F-bak, que se liga ao MCL-1, foi sintetizada como descrito abaixo. A sonda F-Bak é acetilada no terminal N, amidada no terminal C e tem a sequência de aminoácidos GQVGRQLAIIGDKINR (SEQ ID NO: 1). É fluorescente no resíduo de lisina (K) com 6-FAM. Sonda F-Bak pode ser abreviada como se segue: acetil-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH 2.
[01140]Para fazer a sonda F-Bak, a resina de amida MBHA de Fmoc- Rink foi estendida usando o procedimento geral de síntese de peptídeos para fornecer o peptídeo ligado à resina protegido (1,020 g). O grupo Mtt foi removido, marcado com 6-FAM-NHS, e clivado, e desprotegido como descrito acima para fornecer o produto bruto (0,37 g). Esse produto foi purificado por RP-HPLC. As frações no pico principal foram testadas por RP-HPLC analítica, e as frações puras foram isoladas e liofilizadas, com o pico principal fornecendo o composto do título (0,0802 g). MALDI-MS m/z = 2.137,1 [(M+H)+].
SÍNTESE ALTERNATIVA DE SONDA PEPTÍDICA F-Bak
[01141]Em um método alternativo, o peptídeo protegido foi montado em 0,25 mmol de resina MBHA Fmoc-Rink amida (Novabiochem) em um sintetizador de peptídeo automatizado Applied Biosystems 433A executando ciclos de acoplamento Fastmoc® usando cartuchos de aminoácidos pré- carregados de 1 mmol, exceto a fluoresceína (Lisina marcada com 6-FAM), em que 1 mmol de Fmoc-Lys (4-metiltritil) foi pesado no cartucho. O grupo acetil N- terminal foi incorporado colocando 1 mmol de ácido acético em um cartucho, e acoplando-se como descrito acima. A remoção seletiva do grupo 4-metiltritil foi realizada com uma solução a 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) que fluía através da resina por 15 minutos, seguido por extinção com um fluxo de dimetilformamida.
O isômero único 6-carboxifluoresceína-NHS foi reagido com a cadeia lateral da lisina em DIEA a 1% em DMF e confirmado como completo por testes com ninidrina. O peptídeo foi clivado da resina e cadeias laterais desprotegidas por tratamento com TFA/água/fenol/tioanisole/triisopropilsilano:3,6-dioxa-1,8- octanoditiol a 80:5:5:5:2,5:2,5 (v/v/v/v/v/v), e o peptídeo bruto foi recuperado por precipitação com éter dietílico. O peptídeo bruto foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa, e sua pureza e identidade foram confirmadas por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa analítica e espectrometria de massa por dessorção a laser assistida por matriz (m/z =
2.137,1 ((M+H)+).
ENSAIO DE TRANSFERÊNCIA DE ENERGIA POR RESSONÂNCIA DE FLUORESCÊNCIA RESOLVIDA NO TEMPO (TR-FRET)
[01142]A capacidade dos exemplos de inibidores de MCL-1 exemplificativos do Exemplo 1 para o Exemplo 151 de competir com a sonda F- Bak pela ligação de MCL-1 foi demonstrada utilizando um ensaio de ligação de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET).
MÉTODO
[01143] Para o ensaio, os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO a partir de 50 µM (2x concentração inicial; DMSO a 10%) e 10 µl foram transferidos para uma placa de 384 poços. 10 µl de uma mistura de proteína/sonda/anticorpo foram, então, adicionados a cada poço nas concentrações finais listadas abaixo: Proteína: GST-MCL-1 1 nM Anticorpo Tb-anti-GST 1 nM Sonda: F-Bak 100 nM
[01144]As amostras foram, então, misturadas em um agitador por 1 minuto e incubadas por mais 2 horas em temperatura ambiente. Para cada placa de ensaio, uma mistura de sonda/anticorpo e proteína/anticorpo/sonda foi incluída como controle negativo e positivo, respectivamente. A fluorescência foi medida no Envision (Perkin Elmer) usando um filtro de excitação 340/35 nm e filtros de emissão 520/525 (F-Bak) e 495/510 nm (anticorpo anti-his marcado com Tb). As constantes de dissociação (Ki) foram determinadas utilizando a equação de Wang (Wang, 1995, FEBS Lett. 360: 111 a 114). O ensaio TR-FRET pode ser realizado na presença de concentrações variadas de soro humano (HS) ou soro bovino fetal (FBS). Os compostos foram testados sem HS e na presença de HS a 10%.
RESULTADOS
[01145]Os resultados dos ensaios de ligação (Ki em nanomolar) são fornecidos na Tabela 2, abaixo, e demonstram a capacidade dos compostos da presente descrição para ligar proteína Mcl-1.
TABELA 2. Dados de ligação TR-FRET MCL-1 Ligação MCL-1 Ki (nM, HS a Exemplo Ligação MCL-1 Ki (nM) 10%) 1 0,066 0,520 2 2,890 18,437 3 0,114 0,878 4 0,299 1,677 5 1,234 10,162 6 0,855 10,174 7 142,211 > 444 8 1,156 4,676 9 56,478 205,000 10 0,157 1,945 11 0,042 0,242 12 18,148 52,930 13 46,144 397,339 14 0,334 73,087
15 45,920 402,000 16 0,169 0,892 17 0,620 23,007 18 0,708 170,118 19 9,655 157,000 20 0,106 0,959 21 9,987 36,942 22 0,123 3,075 23 0,364 6,401 24 0,181 4,634 25 0,182 0,893 26 19,100 58,300 27 0,563 1,286 28 0,626 1,296 29 NT NT 30 0,377 4,625 31 0,156 1,165 32 0,074 0,404 33 37,506 122,833 34 0,056 0,350 35 0,154 1,553 36 5,815 86,744 37 0,067 0,204 38 0,322 3,353 39 0,187 3,029 40 0,083 0,735 41 0,135 1,156 42 0,070 0,395 43 0,178 2,541 44 NT NT
45 NT NT 46 0,108 0,300 47 0,978 10,000 48 0,231 1,170 49 0,651 6,672 50 0,104 0,819 51 0,239 4,045 52 0,176 1,079 53 5,404 197,221 54 0,090 0,846 55 0,070 0,721 56 NT NT 57 0,171 0,845 58 0,059 0,896 59 11,645 50,993 60 2,460 12,908 61 0,047 1,538 62 0,056 0,451 63 0,933 30,209 64 0,456 18,676 65 0,057 0,943 66 0,060 0,413 67 NT NT 68 0,064 2,019 69 3,473 27,710 70 4,432 46,164 71 0,290 4,150 72 34,000 296,000 73 0,029 0,140 74 0,102 0,317
75 0,096 3,428 76 0,127 1,390 77 NT NT 78 0,139 0,499 79 0,108 13,050 80 7,750 259,000 81 0,093 7,620 82 0,012 0,162 83 0,703 3,940 84 1,600 32,300 85 0,216 1,130 86 0,136 0,807 87 0,481 1,880 88 0,017 2,700 89 3,390 22,300 90 11,900 73,300 91 0,027 0,616 92 0,006 0,172 93 0,029 0,138 94 0,012 0,291 95 0,011 0,278 96 2,315 15,530 97 5,659 31,812 98 1,106 10,599 99 1,812 9,042 100 0,336 2,651 101 0,040 0,560 102 0,009 0,581 103 0,020 0,609 104 0,254 1,304
105 0,121 2,287 106 20,469 244,753 107 13,880 44,074 108 0,042 12,996 109 13,409 122,248 110 1,362 11,283 111 0,129 12,749 112 0,828 310,000 113 0,029 7,756 114 0,030 0,665 115 0,016 0,203 116 0,007 0,236 117 0,483 6,919 118 0,043 0,522 119 0,027 1,785 120 4,411 108,314 121 0,339 13,100 122 0,027 2,734 123 0,177 1,876 124 0,045 0,596 125 0,164 1,408 126 1,749 12,332 127 3,32 160 128 0,353 13,4 129 0,213 4,77 130 0,474 24,5 131 0,395 1,415 132 0,259 1,361 133 0,009 0,202 134 0,187 2,15
135 0,314 6,28 136 9,09 198 137 100,011 284,268 138 51,323 52,225 139 0,025 0,334 140 0,026 0,282 141 0,089 0,716 142 0,08 0,44 143 56,717 45,92 144 4,287 0,274 145 0,047 0,237 146 0,762 0,247 147 0,037 0,11 148 0,261 3,903 149 0,032 0,281 150 0,033 0,228 151 0,024 0,089 NT = não testado, NV = não válido INIBIDORES DE MCL-1 EXEMPLIFICATIVOS DEMONSTRAM
EFICÁCIA IN VITRO EM ENSAIOS DE VIABILIDADE DE CÉLULAS TUMORAIS
[01146]A eficácia in vitro de inibidores exemplificativos de MCL-1 pode ser determinada em ensaios de morte baseados em células usando uma variedade de linhas de células e modelos de tumor de camundongo. Por exemplo, a sua atividade na viabilidade celular pode ser avaliada em um painel de linhas celulares tumorigênicas e não tumorigênicas cultivadas, bem como populações primárias de camundongo ou células humanas. A atividade inibidora de MCL-1 de inibidores exemplificativos de MCL-1 foi confirmada em um ensaio de viabilidade celular com linhas celulares de tumor de mieloma múltiplo humano
AMO-1 e NCI-H929.
MÉTODO
[01147]Em um conjunto exemplificativo de condições, NCI-H929 ou AMO-1 (ATCC, Manassas, VA) foram plaqueadas 4.000 células por poço em placas de cultura de tecidos de 384 poços (Corning, Corning, NY) em um volume total de 25 µl de meio de cultura de tecido RPMI suplementado com soro bovino fetal a 10% (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) e tratado com uma diluição em série de três vezes dos compostos de interesse com um Labcyte Echo a partir de uma concentração final de 10 µM a 0,0005 µM. Cada concentração foi testada em duplicado pelo menos 3 vezes independentes. Um sinal luminescente proporcional ao número de células viáveis após 24 horas de tratamento composto foi determinado usando o Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo® de acordo com as recomendações do fabricante (Promega Corp., Madison, WI). As placas foram lidas em um Perkin Elmer Envision usando um protocolo Luminescence. Para gerar curvas de resposta à dose, os dados são normalizados para porcentagem de viabilidade, definindo as médias da estaurosporina (10 µM) e DMSO apenas controlando os poços para 0% e 100% de viabilidade, respectivamente. Os valores de IC50 para os compostos são gerados ajustando os dados normalizados com o Accelrys Assay Explorer 3.3 a um modelo de curva sigmoidal usando regressão linear, Y = (100*xn)/(Kn + xn), em que Y é a resposta medida, x é a concentração do composto, n é o declive da colina e K é o IC50 e as assíntotas inferiores e superiores são restritas a 0 e 100, respectivamente.
RESULTADOS
[01148]Os resultados de ensaios de viabilidade celular AMO-1 e H929
(IC50 em nanomolar) executados na presença de FBS a 10% para inibidores exemplificativos Mcl-1 são fornecidos na Tabela 3, abaixo. Os resultados demonstram a capacidade dos compostos da divulgação de inibir potentemente o crescimento de células tumorais humanas in vitro.
TABELA 3. Dados de Eficácia de Células in vitro de Inibidor de MCL-1 Viabilidade AMO-1 IC50 Viabilidade H929 IC50 (µm,
EXEMPLO (µm, FBS a 10%) FBS a 10%) 1 0,2236 0,1486 2 NT 4,5999 3 NT 0,5850 4 NT 1,0085 5 NT 1,0604 6 NT 1,6371 7 NT NT 8 NT 3,0028 9 NT > 10,00 10 NT > 10,00 11 NT 1,1576 12 NT > 10,00 13 NT 0,7300 14 NT > 10,00 15 NT > 10,00 16 NT 4,2177 17 NT 2,7774 18 NT 3,6400 19 NT > 10,00 20 NT 0,2339 21 NT 0,0130 22 NT 0,3086
23 NT 1,0492 24 NT 0,4263 25 NT 3,3195 26 NT > 10,00 27 NT 0,1133 28 NT 0,0877 29 NT 0,2857 30 NT 0,7781 31 NT 0,2596 32 NT 0,1761 33 NT 3,6575 34 NT 0,9134 35 NT 2,0319 36 NT > 10,00 37 NT 0,4014 38 NT 1,0040 39 NT 0,5261 40 NT 0,6459 41 NT 0,9276 42 NT 0,1196 43 NT 0,6690 44 NT NT 45 NT 1,5997 46 NT 0,6949 47 NT 9,7800 48 NT 0,3178 49 0,0132 0,0091 50 NT 0,3358 51 NT 3,2133 52 NT 2,7323
53 NT > 10,00 54 NT > 10,00 55 NT > 10,00 56 NT 1,0200 57 NT 0,1666 58 0,2678 0,1382 59 NT 5,3770 60 0,0693 0,1234 61 0,1800 0,2317 62 1,1800 1,8500 63 0,0723 0,1602 64 NT 0,1248 65 0,2844 0,1294 66 0,1570 0,0961 67 NT NT 68 0,0189 0,0441 69 0,8384 2,2689 70 1,2507 4,6048 71 0,2273 0,4209 72 > 10,00 > 10,00 73 0,0008 0,0016 74 0,0474 0,0840 75 0,0016 0,0044 76 0,0873 0,1906 77 NT NT 78 1,0210 0,3384 79 0,2540 0,7060 80 > 10,00 > 10,00 81 0,2736 0,3906 82 0,0355 0,0500
83 > 1,0 > 1,0 84 > 1,0 > 1,0 85 > 1,0 > 1,0 86 0,7220 0,6773 87 > 1,0 > 1,0 88 0,0029 0,0085 89 > 1,0 > 1,0 90 > 1,0 > 1,0 91 0,0196 0,0380 92 0,1836 0,1984 93 0,1336 0,2267 94 0,4437 0,3698 95 0,3348 0,2432 96 > 1,0 > 1,0 97 > 1,0 > 1,0 98 0,5590 > 1,0 99 > 1,0 > 1,0 100 > 1,0 0,6230 101 > 1,0 > 1,0 102 0,3719 0,2796 103 0,0063 0,0089 104 0,0052 0,0139 105 0,0028 0,0103 106 0,4026 0,8143 107 0,2121 0,7546 108 0,0011 0,0031 109 0,1635 0,2839 110 0,0316 0,0719 111 0,0135 0,0390 112 0,0510 0,1660
113 0,1469 0,1820 114 0,0658 0,0679 115 0,0101 0,0146 116 0,0002 0,0005 117 0,0113 0,0209 118 0,0902 0,1479 119 0,2212 0,1414 120 0,1037 0,2413 121 0,0120 0,0517 122 0,0013 0,0043 123 0,5631 0,5333 124 0,2955 0,2421 125 > 1,0 0,7403 126 0,5299 > 1,0 127 0,3710 0,8120 128 0,1579 0,3052 129 0,0198 0,0681 130 > 1,0 > 1,0 131 0,8560 0,6243 132 0,6420 0,5328 133 0,0021 0,0033 134 0,0117 0,0217 135 0,0375 0,0551 136 0,0139 0,1164 137 0,6690 > 1,0 138 0,0507 0,1170 139 0,0003 0,0025 140 0,0003 0,0010 141 > 1,0 0,6458 142 0,3456 0,3189
143 > 1,0 > 1,0 144 0,0010 0,0035 145 0,0028 0,0070 146 0,0052 0,0149 147 0,0006 0,0014 148 0,0011 0,0056 149 0,0010 0,0024 150 0,0033 0,0069 151 0,0011 0,0020 NT = não testado, NV = não válido
[01149]A capacidade de certos compostos exemplificativos da presente divulgação para inibir o crescimento de células tumorais em camundongos foi demonstrada em modelos de xenoenxerto derivados de uma linha celular de mieloma múltiplo humano, AMO-1.
AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA EM MÉTODOS DE MODELOS DE XENOENXERTOS
[01150]As células AMO-1 foram obtidas junto à Deutsche Sammlung von Microorganismen und Zellkulturen (DSMZ, Braunschweig, Alemanha). As células foram cultivadas como monocamadas em meios de cultura RPMI-1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA) que foram suplementados com soro fetal bovino a 10% (FBS, Hyclone, Logan, UT). Para gerar os xenoenxertos, 5 x 10 6 células viáveis foram inoculadas subcutaneamente no flanco direito de camundongos fêmeas SCID/bg imunodeficientes (Charles River Laboratories, Wilmington, MA), respectivamente. O volume de injeção foi de 0,2 ml e composto de uma mistura a 1:1 de S MEM e Matrigel (BD, Franklin Lakes, NJ). Os tumores foram do tamanho correspondente a aproximadamente 200 mm3. Os inibidores de MCL-1 foram formulados em DMSO a 5%, cremáforo EL a 20% e D5W a 75% para injeção e injetados intraperitonealmente. O volume da injeção não excedeu 200 µl. Alternativamente, os inibidores de MCL-1 foram formulados em DMSO a 5%, cremáforo a 10% e D5W a 85% para injeção e injetados por via intravenosa.
Volume de injeção não superior a 200 µl. Terapia começou no prazo de 24 horas depois de harmonização do tamanho dos tumores. Os camundongos pesavam aproximadamente 21 g no início da terapia. O volume tumoral foi estimado duas a três vezes por semana. As medições do comprimento (l) e a largura (W) do tumor foram tiradas por meio de compasso de calibre eletrônico, e o volume foi calculado de acordo com a seguinte equação: V = L x W2/2. Os camundongos foram sacrificados quando o volume do tumor atingiu 3.000 mm3 ou ocorreram ulcerações na pele. Oito camundongos foram alojados por gaiola. Comida e água estavam disponíveis ad libitum. Os camundongos foram acostumados às instalações de animais por um período de pelo menos uma semana antes do início das experiências. Os animais foram testados na fase clara de um esquema de 12 horas de luz: 12 horas de escuridão (luzes acesas às 06:00 horas).
[01151]Para se referir à eficácia de agentes terapêuticos, são utilizados parâmetros de amplitude (TGImax) e durabilidade (TGD) da resposta terapêutica.
TGImax é a inibição máxima do crescimento do tumor durante o experimento. A inibição do crescimento tumoral é calculada por 100*(1-T v/Cv), em que Tv e Cv são os volumes médios de tumor dos grupos tratado e controle, respectivamente.
TGD ou atraso no crescimento do tumor é o tempo prolongado de um tumor tratado necessário para atingir um volume de 1 cm3 em relação ao grupo de controle. TGD é calculado por 100*(TT/Ct-1), em que TT e CT são os períodos de tempo médio para atingir 1 cm3 dos grupos tratados e de controle, respectivamente.
RESULTADOS
[01152]Como mostrado nas Tabelas 4 a 8, os compostos da presente divulgação são eficazes em um modelo de xenoenxerto de AMO-1 de mieloma múltiplo, tornando significativa a inibição do crescimento do tumor e o atraso no crescimento do tumor após a dosagem intraperitoneal (IP) do medicamento.
TABELA 4: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Tratamento Dose (mg/kg/dia) Via/ Regime TGImáx. (%) TGD (%) Veículo 0 IP(a)/QDx1 0 0 Exemplo 1 100 IP(a)/QDx5 56* 46* (a) Formulação IP = DMSO a 5%, cremoforo a 20% EL, D5W a 75% * = p <0,05 em comparação com o controle de tratamento 8 ratos por grupo de tratamento TABELA 5: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Tratamento Dose (mg/kg/dia) Via/ Regime TGImáx. (%) TGD (%) Veículo 0 IP(a)/QDx1 0 0 Exemplo 68 100 IP/QDx1 71* 36* Exemplo 68 100 IP/QDx5 99* 343* (a) Formulação IP = DMSO a 5%, cremóforo a 20% EL, D5W a 75% * = p <0,05 em comparação com o controle de tratamento 8 ratos por grupo de tratamento TABELA 6: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Tratamento Dose (mg/kg/dia) Via/ Regime TGImáx. (%) TGD (%) Veículo 0 IP(a)/QDx1 0 0 Exemplo 63 100 IP/QDx1 19* 0
Tratamento Dose (mg/kg/dia) Via/ Regime TGImáx. (%) TGD (%) Exemplo 49 100 IP/QDx1 87* 139* (a) Formulação IP = DMSO a 5%, cremóforo a 20% EL, D5W a 75% * = p <0,05 em comparação com o controle de tratamento 8 ratos por grupo de tratamento TABELA 7: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Tratamento Dose (mg/kg/dia) Via/ Regime TGImáx. (%) TGD (%) Veículo 0 IP(a)/QDx1 0 0 Exemplo 73 25 IP/QDx1 99* 235* (a) Formulação IP = DMSO a 5%, cremoforo a 20% EL, D5W a 75% * = p <0,05 em comparação com o controle de tratamento 8 ratos por grupo de tratamento TABELA 8: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Tratamento Dose (mg/kg/dia) Via/ Regime TGImáx. (%) TGD (%) Veículo 0 IP(a)/QDx1 0 0 Exemplo 73 25 IP/QDx1 97* > 92* Exemplo 88 25 IP/QDx1 84* 58* Exemplo 112 25 IP/QDx1 61* 17* Exemplo 75 25 IP/QDx1 76* 75* Exemplo 108 25 IP/QDx1 70* 33* Exemplo 25 IP/QDx1 79* 58* 122(b) (a) Formulação IP = DMSO a 5%, cremóforo a 20% EL, D5W a 75% * = p <0,05 em comparação com o controle de tratamento 7 ratos por grupo de tratamento, 6 por grupo em (b)
[01153]Entende-se que a descrição detalhada acima e os exemplos anexos são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações ao escopo da divulgação, que é definido apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.
Várias alterações e modificações nas modalidades divulgadas serão evidentes para os especialistas na técnica.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados neste documento são incorporados a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (I) em que A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, e A6 é C; ou A2 é CR2, A3 é N, A4 é O ou S, e A6 é C; ou A2 é N, A3 é C, A4 é O ou S, e A6 é C; ou A2 é N, A3 é C, A4 é CR4a, e A6 é N; RA é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3; X é O ou N(Rx2); em que Rx2 é hidrogênio, C1­C3 alquila ou ciclopropila não substituída; Y é (CH2)m, ­CH=CH­(CH2)n­, ­(CH2)p­CH=CH­ ou ­(CH2)q­CH=CH­(CH2)r­; em que 0, 1, 2 ou 3 grupos CH2 são, cada um independentemente, substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya ou S(O)2; m é 2, 3, 4 ou 5; n é 1, 2 ou 3; p é 1, 2 ou 3; q é 1 ou 2; e r é 1 ou 2; em que a soma de q e r é 2 ou 3; Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C2­C6 alquenila,
C2­C6 alquinila, G1, C1­C6 alquila ou C1­C6 haloalquila; em que a C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, C1­C6 alquila e C1­C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, ­N(Ryd)(Rye), G1, ­ORyf, ­SRyg, ­S(O)2N(Ryd)(Rye) e ­S(O)2­G1; e Ryb é C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, G1, C1­C6 alquila ou C1­C6 haloalquila; em que as C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, C1­C6 alquila e C1­C6 haloalquila são op­ cionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, ­N(Ryd)(Rye), G1, ­ORyf, ­SRyg, ­S(O)2N(Ryd)(Rye) e ­S(O)2­G1; ou Rya e Ryb, junto ao átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, for­ mam uma C3­C7 cicloalquila monocíclica, C4­C7 cicloalquenila monocíclica ou um he­ terociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que as C3­C7 cicloalquila monocíclica, C4­ C7 cicloalquenila monocíclica e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ­ORm e 0, 1, 2 ou 3 grupos Rs independente­ mente selecionados; Ryd, Rye, Ryf e Ryg, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, G1, C1­C6 alquila ou C1­C6 haloalquila; em que a C1­C6 alquila e a C1­C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, ­ORyh, ­SRyh, ­SO2Ryh e ­N(Ryi)(Ryk); G1, em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetraidropiranila, morfolinila ou oxetanila; em que cada G1 é opcionalmente substituído por 1 ­ORm e 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G2, ­(C1­C6 alquilenil)­G2 e Rs; G2, em cada ocorrência, é uma C3­C7 cicloalquila monocíclica, C4­C7 cicloal­ quenila monocíclica, oxetanila ou morfolinila; em que cada G2 é opcionalmente subs­ tituído por 1 grupos Rt independentemente selecionados; R2 é independentemente hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;
R4a, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, CN, C2­C4 alquenila, C2­C4 alquinila, C1­C4 alquila, C1­C4 haloalquila, GA, C1­C4 alquil­GA ou C1­C4 alquil­O­GA; em que cada GA é independentemente C6­C10 arila, C3­C7 ciclo­ alquila monocíclica, C4­C7 cicloalquenila monocíclica ou heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada GA é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Ru; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1­C6 alquila, C2­C6 al­ quenila ou C2­C6 alquinila; em que as C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila e C2­C6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um G3; G3, em cada ocorrência, é independentemente C6­C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila, oxetanila ou 2­oxas­ piro[3.3]heptanila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rv; A7 é N ou CR7; A8 é N ou CR8; A15 é N ou CR 15; R7, R12 e R16 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1­C4 alquila, C1­C4 haloalquila, ­CN, ­OR7a, ­SR7a ou ­N(R7b)(R7c); R8, R13, R14 e R15 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1­C4 alquila, C1­C4 haloalquila, ­CN, ­OR8a, ­SR8a, ­N(R8b)(R8c) ou C3­C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3­C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que con­ siste em halogênio, C1­C3 alquila e C1­C3 haloalquila; ou R8 e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1­C4 al­ quila, C1­C4 haloalquila, ­CN, ­OR8a, ­SR8a, ­N(R8b)(R8c) ou C3­C4 cicloalquila monocí­ clica; em que a C3­C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1­C3 alquila e C1­C3 haloalquila; e
R14 e R15, junto aos átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente subs­ tituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1­C4 alquila, C1­C4 haloalquila, ­CN, ­OR8a, ­SR8a e ­N(R8b)(R8c); R9 é ­OH, ­O­C1­C4 alquila, ­O­CH2­OC(O)(C1­C6 alquila), ­NHOH,
; ou ­N(H)S(O)2­(C1­C6 alquila); R10A e R10B são, cada um independentemente, hidrogênio, C1­C3 alquila ou C1­C3 haloalquila; ou R10A e R10B, junto ao átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e CH3; W é ­CH=CH­, C1­C4 alquila, ­O­CHF­, ­L1­CH2­ ou ­CH2­L1­; em que L1, em cada ocorrência, é independentemente O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) ou N(C1­C3 alquila); R11 é a C6­C10 arila ou a heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados; Rw, em cada ocorrência, é independentemente C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, halogênio, C1­C6 haloalquila, ­CN, NO2, ­OR11a, ­SR11b, ­S(O)2R11b, ­S(O)2N(R11c)2, ­C(O)R11a, ­C(O)N(R11c)2, ­N(R11c)2, ­N(R11c)C(O)R11b, ­N(R11c)S(O)2R11b, ­N(R11c)C(O)O(R11b), ­N(R11c)C(O)N(R11c)2, G4, ­(C1­C6 alquile­ nil)­OR11a, ­(C1­C6 alquilenil)­OC(O)N(R11c)2, ­(C1­C6 alquilenil)­SR11a, ­(C1­C6 alquile­ nil)­S(O)2R11b, ­(C1­C6 alquilenil)­S(O)2N(R11c)2, ­(C1­C6 alquilenil)­C(O)R11a, ­(C1­C6 alquilenil)­C(O)N(R11c)2, ­(C1­C6 alquilenil)­N(R11c)2, ­(C1­C6 alquile­ nil)­N(R11c)C(O)R11b, ­(C1­C6 alquilenil)­N(R11c)S(O)2R11b, ­(C1­C6 alquile­ nil)­N(R11c)C(O)O(R11b), ­(C1­C6 alquilenil)­N(R11c)C(O)N(R11c)2, ­(C1­C6 alquilenil)­CN ou ­(C1­C6 alquilenil)­G4; R11a e R11c, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogê­ nio, C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C1­C6 haloalquila, G4, ­(C2­C6 alquilenil)­OR11d, ­(C2­C6 alquilenil)­N(R11e)2 ou ­(C2­C6 alquilenil)­G4; R11b, em cada ocorrência, é independentemente C1­C6 alquila, C2­C6 alque­ nila, C1­C6 haloalquila, G4, ­(C2­C6 alquilenil)­OR11d, ­(C2­C6 alquilenil)­N(R11e)2 ou ­(C2­C6 alquilenil)­G4; G4, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, morfolinila, 2,6­dioxa­9­azaspiro[4.5]decanila, 2­oxa­5­azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3­ oxa­8­azabiciclo[3.2.1]octanila, piperidinila, azetidinila, diidropiranila, tetraidropiri­ dinila, diidropirrolila ou pirrolidinila; em que cada G4 é opcionalmente substituído por 1 ­ORm e 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G5, Ry, ­(C1­C6 alquilenil)­G5 e ­L2­(C1­C6 alquilenil)s­G5; L2 é O, C(O), N(H), N(C1­C6 alquila), NHC(O), C(O)O, S, S(O) ou S(O)2; s é 0 ou 1; G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3­C7 cicloalquila monocíclica, C4­C7 cicloalquenila monocíclica ou piperazina; em que cada G5 é opcionalmente substituído por 1 grupo ­ORm ou grupo Rz independente­ mente selecionados; Rs, Rt, Ru, Rv, Ry e Rz, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, halogênio, C1­C6 haloalquila, ­CN, oxo, NO2, P(O)(Rk)2, ­OC(O)Rk, ­OC(O)N(Rj)2, ­SRj, ­S(O)2Rk, ­S(O)2N(Rj)2, ­C(O)Rj, ­C(O)N(Rj)2, ­N(Rj)2, ­N(Rj)C(O)Rk, ­N(Rj)S(O)2Rk, ­N(Rj)C(O)O(Rk), ­N(Rj)C(O)N(Rj)2, ­(C1­C6 alquilenil)­ORj, ­(C1­C6 alquilenil)­OC(O)N(Rj)2, ­(C1­C6 alquilenil)­SRj, ­(C1­C6 alquilenil)­S(O)2Rk, ­(C1­C6 alquilenil)­S(O)2N(Rj)2, ­(C1­C6 alquilenil)­C(O)Rj, ­(C1­C6 alquilenil)­C(O)N(Rj)2, ­(C1­C6 alquilenil)­N(Rj)2, ­(C1­C6 alquilenil)­N(Rj)C(O)Rk,
­(C1­C6 alquilenil)­N(Rj)S(O)2Rk, ­(C1­C6 alquilenil)­N(Rj)C(O)O(Rk), ­(C1­C6 alquile­ nil)­N(Rj)C(O)N(Rj)2 ou ­(C1­C6 alquilenil)­CN; Rm é hidrogênio, C1­C6 alquila, C1­C6 haloalquila, ­(C2­C6 alquilenil)­ORj ou ­(C2­C6 alquilenil)­N(Rj)2; Ryh, Ryi, Ryk, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R11d, R11e e Rj, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio, C1­C6 alquila ou C1­C6 haloalquila; e Rk, em cada ocorrência, é independentemente C1­C6 alquila ou C1­C6 haloal­ quila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que RA é hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é ­OH.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que X é O.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que RA é hidrogênio; X é O; R9 é ­OH; R10A e R10B são, cada um, independentemente hidrogênio; e R7, R12 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é CH; A3 é N; A4 é CH; e A6 é C.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é N; A3 é C; A4 é O; e A6 é C.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceutica­ mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é N; A3 é C; A4 é S; e A6 é C.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceutica­ mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é, independentemente, substituído por N(Rya); e m é 3.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceutica­ mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são, cada um, independentemente substi­ tuídos por O e 1 grupo CH2 é substituído por C(Rya)(Ryb); e m é 4.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceutica­ mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que G1 é piperazinila substituída com 1 Rs.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceutica­ mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que G1 é piperazinila substituída com 1 Rs.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceutica­ mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é ­L1­CH2­; e L1 é independentemente O.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceutica­ mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é ­L1­CH2­; e L1 é independentemente O.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceutica­ mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é ­OCH2­, e R11 é pirimidinila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos Rw indepen­ dentemente selecionados.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica­ mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é sele­ cionado a partir do grupo que consiste no Exemplo 1 ao Exemplo 151 da Tabela 1.
19. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre­ ende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Método para tratar mieloma múltiplo em um sujeito CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuti­ camente aceitável do mesmo, a um sujeito em necessidade do mesmo.
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