JP2020531436A - 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法 - Google Patents

大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、がんを含めた疾患及び状態の処置のための薬剤として有用である、式（Ｉ）（式中、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書に定義されている値のいずれかを有する。）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩を提供する。その上提供されるのは、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。

Description

この開示は、誘発された骨髄球性白血病細胞分化タンパク質（ＭＣＬ−１）の阻害剤、本明細書に記載されている化合物を含有する組成物、及びその処置の方法に関する。
プログラム細胞死の１つの型であるアポトーシスは、正常な発生にとって及び細胞恒常性の保存にとって重要である。アポトーシスの調節不全は、様々な疾患の発病において重要な役割を果たすと認識されている。例えば、アポトーシスシグナル伝達における遮断は、発癌、腫瘍維持及び化学療法抵抗性に共通に必要とされる（Ｈａｎａｈａｎ、Ｄ．ら Ｃｅｌｌ ２０００、１００、５７）。アポトーシス経路は、死シグナルの起源に依存して、固有及び外因の２つのカテゴリーに分割することができる。固有の経路又はミトコンドリアアポトーシス経路は、最終的にミトコンドリア外膜透過化（ＭＯＭＰ）、カスパーゼ活性化及び細胞死に至る細胞内シグナルによって開始される。
固有のミトコンドリアアポトーシス経路は、高度に調節され、プロアポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバー（例えば、バックス、ＢＡＫ、ＢＡＤ、ＢＩＭ、ＮＯＸＡ）と抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバー（例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＭＣＬ−１）との間の動的結合相互作用は、細胞死への関与を制御する（Ｙｏｕｌｅ、Ｒ．Ｊ．ら Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００８、９、４７）。ＢＡＫ及びＢＡＸは、引き続いてシトクロムｃ放出、カスパーゼ活性化及び細胞死に至る不可逆的事象である、立体配座活性化でＭＯＭＰを引き起こす必須メディエーターである。ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ及びＭＣＬ−１など、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバーは、これらのプロアポトーシスカウンターパートに結合し、これらを隔離することができ、したがって、ＢＡＸ／ＢＡＫ活性化を予防し、細胞生存を促進する。
ＢＣＬ−２は、ＢＣＬ−２が頻繁に過剰発現されるいくつかの血液悪性腫瘍の生存において支配的な役割を果たしており、一方、ＢＣＬ−ＸＬは、一部の血液及び固形腫瘍において鍵となる生存タンパク質である。関連の抗アポトーシスタンパク質ＭＣＬ−１は、多数の原発腫瘍型において悪性細胞生存を媒介することに関わる（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ、Ａ．ら Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１７、１６、２７３）。ＭＣＬ−１遺伝子増幅は、乳がん及び非小細胞肺がんを含めてヒトがんに頻繁に見出され（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ、Ｒ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１０、４６３、８９９）、ＭＣＬ−１タンパク質は、多発性骨髄腫（Ｄｅｒｅｎｎ、Ｓ．ら Ｂｌｏｏｄ ２００２、１００、１９４）、急性骨髄球性白血病（Ｇｌａｓｅｒ、Ｓ．ら Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２０１２、２６、１２０）及びＭＹＣ−駆動リンパ腫（Ｋｅｌｌｙ、Ｇ．ら Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２０１４、２８、５８）のモデルにおいて生存を媒介することが示された。遺伝子転写を広域に阻害する特定の化合物（例えば、ＣＤＫ９阻害剤）は、少なくとも一部はＭＣＬ−１を下方調節することによって、これらの細胞毒性効果を腫瘍細胞に対して発揮し（Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ａ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１６、５３８、４７７）；アルボシジブ（Ｋｉｍ、Ｗ．ら Ｂｌｏｏｄ ２０１５、１２６、１３４３）及びジナシクリブ（Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｇ．ら Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１５、２９、１４３７）は、血液悪性腫瘍を有する患者において臨床的な概念証明を実証した２つの例である。文献データは、ゲムシタビン、ビンクリスチン及びタキソールなどの抗がん治療に対する抵抗性因子としてＭＣＬ−１の役割を支持している（Ｗｅｒｔｚ、Ｉ．Ｅ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１１、４７１、１１０）。
Ｈａｎａｈａｎ、Ｄ．ら Ｃｅｌｌ ２０００、１００、５７ Ｙｏｕｌｅ、Ｒ．Ｊ．ら Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００８、９、４７ Ａｓｈｋｅｎａｚｉ、Ａ．ら Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１７、１６、２７３ Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ、Ｒ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１０、４６３、８９９ Ｄｅｒｅｎｎ、Ｓ．ら Ｂｌｏｏｄ ２００２、１００、１９４ Ｇｌａｓｅｒ、Ｓ．ら Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２０１２、２６、１２０ Ｋｅｌｌｙ、Ｇ．ら Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２０１４、２８、５８ Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ａ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１６、５３８、４７７ Ｋｉｍ、Ｗ．ら Ｂｌｏｏｄ ２０１５、１２６、１３４３ Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｇ．ら Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１５、２９、１４３７ Ｗｅｒｔｚ、Ｉ．Ｅ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１１、４７１、１１０
したがって、治療分野において、ＭＣＬ−１タンパク質の活性を阻害する化合物が必要である。
（要旨）
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2020531436
 式中、
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり；
ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり；ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり；ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており；
ｍは、２、３、４又は５であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；ここで、ｑ及びｒの和は、２又は３であり；
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒｙａ及びＲｙｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員単環式複素環を形成し；ここで、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個の−ＯＲｍ並びに０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はオキセタニルであり；ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル又はモルホリニルであり；ここで、各Ｇ２は、１個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮであり；
Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり；ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個の−ＯＲｍ又はＧ３で任意選択的に置換されており；
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり；
Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１４及びＲ１５は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し；ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
Figure 2020531436
 ；又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである；又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；ここで、シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１１ａ、−ＳＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、又はピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｇ５は、各出現において、独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又はピペラジンであり；ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又はＲｚ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり；
Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
実施形態において、本開示は、ＭＣＬ−１の阻害に適している障害を処置又は予防する方法を提供する。こうした方法は、単独で又は薬学的に許容される担体との組合せで、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。
実施形態において、方法の一部は、がんを処置又は予防することを対象とする。すなわち、実施形態において、本開示は、がんを処置又は予防するための方法を提供し、こうした方法は、単独で又は薬学的に許容される担体との組合せで、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、がんの処置を必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法に関する。ある特定の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、方法は、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを更に含む。
実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体の有無で、本明細書において開示されている状態及び障害を処置又は予防するための医薬の製造における、単独で又は少なくとも１種の追加の治療剤との組合せでの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
単独で又は少なくとも１種の追加の治療剤との組合せでの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供される。
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2020531436
 式中、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、上記で要旨において及び下記で詳細な説明において、定義されている。更に、こうした化合物を含む組成物並びにこうした化合物及び組成物を使用して状態及び障害を処置するための方法も含まれる。
本明細書に含まれる化合物は、任意の置換基において又は本明細書における式において１回を超えて出現する１個以上の可変基（単数又は複数）を含有することができる。出現毎の可変基の定義は、別の出現におけるその定義から独立している。更に、置換基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ容認される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
定義
この明細書及び意図される請求項において使用されている通り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明らかに指示していない限り複数の参照対象を含むことが注記される。したがって、例えば、「化合物」への言及は、単一の化合物、並びに同じである又は異なる化合物の１つ以上を含み、「薬学的に許容される担体」への言及は、単一の薬学的に許容される担体、並びに１種以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
本明細書及び添付の請求項において使用される場合、それに反して特定されていない限り、以下の用語は下記の意味を有する：
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２〜１０個の炭素を含有すると共に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」という用語は、それぞれ２〜６個の炭素原子及び２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定的な例としては、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル及び５−ヘキセニルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素鎖基を意味する。一部の例において、アルキル部分における炭素原子の数は、「Ｃｘ〜Ｃｙ」という接頭辞によって示され、ここで、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの代表例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、及び１，２，２−トリメチルプロピルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。
「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、例えば、１〜１０個の炭素原子の又は１〜６個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）又は１〜４個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）又は１〜３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）又は２〜６個の炭素原子の（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖から誘導される二価基を意味する。アルキレニルの例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ２〜６個の炭素原子及び２〜４個の炭素原子を含有すると共に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルの代表例としては、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルキニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、又はＣ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルに縮合されているフェニル、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合されたフェニルである。アリール基の非限定的な例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル及びテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
「Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３〜１１個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子及びゼロ個の二重結合を含有する炭化水素環基を意味する。Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル基は、単一環であってよい（単環式）又は２個以上の環を有することができる（多環式又は二環式）。単環式シクロアルキル基は、典型的に、３〜８個の炭素環原子（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）又は３〜７個の炭素環原子（Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル）、及びいっそう典型的に３〜６炭素環原子（Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル）を含有する。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキル基は２個以上の環を含有し、二環式シクロアルキルは２個の環を含有する。ある特定の実施形態において、多環式シクロアルキル基は、２個又は３個の環を含有する。多環式及び二環式シクロアルキル基内の環は、架橋、縮合若しくはスピロ配置、又はこれらの組合せであってよい。スピロ環式シクロアルキルにおいて、１個の原子は、２個の異なる環に共通している。スピロ環式シクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンである。架橋シクロアルキルにおいて、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。架橋シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレニル又はノルアダマンチル）、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル（アダマンチル）及びトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシル（ホモアダマンチル）が挙げられる。縮合環シクロアルキルにおいて、環は、１個の共通結合を共有する。縮合環シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、デカリン（デカヒドロナフチル）が挙げられる。
「Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。
「Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式又は二環式の炭化水素環基を指す。単環式シクロアルケニルは、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子及びゼロ個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５員又は６員の環系は１個又は２個の二重結合を有し、７員又は８員の環系は１個、２個又は３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合された単環式シクロアルケニル、又は単環式シクロアルケニル基に縮合された単環式シクロアルケニルである。単環式及び二環式のシクロアルケニル環は、１個又は２個のアルキレン架橋を含有することができ、各々は、１個、２個又は３個の炭素原子からなり、各々は、環系の２個の隣接していない炭素原子を連結する。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル及び１，６−ジヒドロ−ペンタレンが挙げられる。例証的な環を含めて単環式及び二環式のシクロアルケニルは、別段に表示されていない限り、任意選択的に置換されている。単環式シクロアルケニル及び二環式シクロアルケニルは、環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に付着されている。
「Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。
「Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル及びシクロブチルを意味する。
「Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル及びトリフルオロプロピルが挙げられる。「ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り非置換である。
「５〜１１員ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられている５員又は６員の炭化水素環である。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、Ｏ若しくはＳから選択される１個のヘテロ原子；又は１個、２個、３個若しくは４個の窒素原子及び任意選択的に１個の酸素原子又は１個の硫黄原子を有することができる。６員環は、３個の二重結合及び１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合された単環式ヘテロアリール、又は単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルに縮合された単環式ヘテロアリール、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合された単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールに縮合された単環式ヘテロアリール、又は４〜７員の単環式複素環に縮合された単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。
「４〜１１員複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４〜１１個の炭素環原子の炭化水素環基を意味する。４〜１１員複素環は、単一環であってよい（単環式）又は２個以上の環を有することができる（二環式又は多環式）。ある特定の実施形態において、単環式複素環は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４員、５員、６員又は７員の炭化水素環である。ある特定の実施形態において、単環式複素環は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４〜６員炭化水素環である。４員単環式複素環は、ゼロ個又は１個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される原子によって置き換えられている、１個の炭素環原子を含有する。５員単環式複素環は、ゼロ個又は１個の二重結合並びにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から選択される原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。５員単環式複素環の例としては、環中に：１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；１個のＰ（＝Ｏ）；１個のＳｉ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ；１個のＯ及び１個のＮ；又は１個のＯ及び２個のＮを含有するものが挙げられる。５員単環式複素環式基の非限定的な例としては、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニル及びチアゾリジニルが挙げられる。６員単環式複素環は、ゼロ個、１個又は２個の二重結合、並びにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。６員単環式複素環の例としては、環中に：１個のＰ（＝Ｏ）；１個のＳｉ；１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯ及び１個のＮ；１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ；１個のＳ及び１個のＯ；１個のＳ及び２個のＯ；１個のＯ及び１個のＮ；及び１個のＯ及び２個のＮを含有するものが挙げられる。６員単環式複素環の例としては、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル及びトリチアニルが挙げられる。７員及び８員の単環式複素環は、ゼロ個、１個、２個又は３個の二重結合並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。単環式複素環の例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、１，３−オキサジナニル、オキサゾリニル、１，３−オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。多環式複素環基は、２個以上の環を含有し、二環式複素環は、２個の環を含有する。ある特定の実施形態において、多環式複素環基は、２個又は３個の環を含有する。多環式及び二環式複素環基内の環は、架橋、縮合若しくはスピロ配置、又はこれらの組合せである。スピロ環式複素環において、１個の原子は、２個の異なる環に共通している。スピロ環式複素環の非限定的な例としては、４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタニル、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル及び２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。縮合環複素環において、環は、１個の共通結合を共有する。縮合二環式複素環の例は、フェニル基に縮合された４〜６員の単環式複素環、又は単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルに縮合された４〜６員の単環式複素環、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合された４〜６員の単環式複素環、又は４〜６員の単環式複素環に縮合された４〜６員の単環式複素環である。縮合二環式複素環の例としては、以下に限定されないが、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが挙げられる。架橋複素環において、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。こうした架橋複素環の例としては、以下に限定されないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）及びオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを含める。）が挙げられる。
「４〜７員の単環式複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において上記に定義されている通りの４員、５員、６員又は７員の単環式複素環を意味する。
例証的な環を含めて、フェニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及び複素環は、別段に表示されていない限り、任意選択的に置換されており；環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に付着されている。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素及び硫黄を意味する。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。
「放射標識する」という用語は、原子の少なくとも１個が放射性原子又は放射性同位元素である本開示の化合物を意味し、ここで、放射性原子又は同位体は、ガンマ線又はエネルギー粒子、例えばアルファ粒子若しくはベータ粒子、又は陽電子を自発的に放出する。こうした放射性原子の例としては、以下に限定されないが、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
部分は、非水素基が、部分の任意の置換可能な原子の水素基の代わりにある場合、「置換されている」と記載されている。したがって、例えば、置換複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基の代わりにある複素環部分である。部分上に１個を超える置換があるならば、各非水素基は、同一であって又は異なっていてよい（別段に明記されていない限り）ことが認識されるべきである。
部分が「任意選択的に置換されている」と記載されているならば、部分は、（１）置換されていない又は（２）置換されている、のいずれかであってよい。部分が最大特別な数までの非水素基で任意選択的に置換されていると記載されているならば、その部分は、（１）置換されていない；又は（２）最大その特別な数までの非水素基によって若しくは部分上での最大数までの置換可能な位置によってのいずれか少ない方で置換されている、のいずれかであってよい。したがって、例えば、部分が最大３個までの非水素基で任意選択的に置換されているヘテロアリールと記載されているならば、３個未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、最大ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基だけによって任意選択的に置換されている。例示するため、テトラゾリル（１個だけの置換可能な位置を有する。）は、最大１個までの非水素基で任意選択的に置換されている。更に例示するため、アミノ窒素が最大２個までの非水素基で任意選択的に置換されていると記載されているならば、第１級アミノ窒素は、最大２個までの非水素基で任意選択的に置換されている一方で、第２級アミノ窒素は、最大１個のみまでの非水素基で任意選択的に置換されている。
「処置する」、「処置すること」及び「処置」という用語は、疾患及び／又はこれの付随症状を軽減又は抑止する方法を指す。ある特定の実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、対象によって識別不可能であり得る少なくとも１つの物理的パラメータを軽快させることを指す。なお別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、いずれか物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又は両方で、疾患又は障害をモジュレートすることを指す。更なる実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、疾患又は障害の進行を減速することを指す。
「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、疾患及び／若しくはこれの付随症状の発症を予防する又は対象が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、その上、疾患及び／又はそれの付随症状の発症を遅延させること、並びに疾患又は障害を獲得又は発病する、対象のリスクを低減することを含む。
「治療有効量」という成句は、単独で又は特別な対象若しくは対象集団における処置のための別の治療剤と併せて投与される場合、処置される状態又は障害の症状の１つ以上の発生を予防するのに又はある程度軽減するのに十分な、化合物又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びそれの重症度、並びに処置されるべき対象の年齢、重量、健康などに依存して変動することができる。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、実験室若しくは臨床状況において実験的に決定することができる、又は処置されている特別な疾患及び対象についての合衆国食品医薬品局若しくは同等の外国機関のガイドラインによって必要とされる量であってよい。
「対象」という用語は、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めて、哺乳動物などの動物を指すと本明細書において定義される。一実施形態において、対象はヒトである。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。
化合物
本開示の化合物は、上に記載されている通りの一般式（Ｉ）を有する。
可変基の特別な値は以下の通りである。こうした値は、前文又は後文に定義されている他の値、定義、請求項又は実施形態のいずれにも適切な場合に使用することができる。
式（Ｉ）
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2020531436
 式中、
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり；
ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり；ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり；ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており；
ｍは、２、３、４又は５であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；ここで、ｑ及びｒの和は、２又は３であり；
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒｙａ及びＲｙｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員単環式複素環を形成し；ここで、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個の−ＯＲｍ並びに０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はオキセタニルであり；ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル又はモルホリニルであり；ここで、各Ｇ２は、１個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮであり；
Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり；ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個の−ＯＲｍ又はＧ３で任意選択的に置換されており；
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり；
Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１４及びＲ１５は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し；ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
Figure 2020531436
 ；又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである；又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；ここで、シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１１ａ、−ＳＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、又はピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｇ５は、各出現において、独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又はピペラジンであり；ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又はＲｚ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり；
Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである；又はＡ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又はＡ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又はＡ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮである；又はＡ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６は、Ｃである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＨであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＨであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４ａはハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４ａはＣｌである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ又はＳであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣである。
式（Ｉ）の一実施形態において、ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＲＡは水素である。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり；ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＸはＯである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり；ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており；ｍは、２、３、４又は５である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）又はＮＣ（Ｏ）Ｒｙａによって置き換えられており；ｍは、３又は４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており；ｍは３である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ２）ｍであり；ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており；ｍは４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは、
Figure 2020531436
 である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは、
Figure 2020531436
 である。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又はＲｙａ及びＲｙｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル若しくは４〜７員単環式複素環を形成し；ここで、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個のＯＲｍ及び０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており；Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１及び−ＯＲｙｆからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１及び−ＯＲｙｆからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒｙｄ、Ｒｙｅ及びＲｙｆは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ及びＳＯ２Ｒｙｈからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり；Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個のＧ１で置換されている。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はオキセタニルであり；ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルであり；Ｒｓは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルであり；Ｒｓは、ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル又はモルホリニルであり；ここで、各Ｇ２は、１個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ２は、各出現において、モルホリニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ２は、各出現において、オキセタニルである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ２は、独立して水素である。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり；ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ４ａは、各出現において、独立してハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ４ａは、各出現において、独立して水素である。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個のＧ３で任意選択的に置換されており；Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個の−ＯＲｍ又はＧ３で任意選択的に置換されており；Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり；Ｇ３は、各出現において、独立してＣ６〜Ｃ１０アリールであり；ここで、各Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり；Ｇ３は、各出現において、独立してフェニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されており；Ｒｖは、ハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり；Ｇ３は、各出現において、独立してフェニルであり；ここで、Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されており；Ｒｖは、Ｃｌである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり；Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり；Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ７はＣＲ７であり；Ａ８はＣＲ８であり；Ａ１５はＣＲ１５である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり；Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又はＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ７はＣＲ７であり；Ａ８はＣＲ８であり；Ａ１５はＣＲ１５であり；Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＯＲ８ａである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ８はＣＲ８であり；Ａ１５はＣＲ１５であり；Ｒ８は、Ｒ１５と同じであり；Ｒ１３は、Ｒ１４と同じである。式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ８はＣＲ８であり；Ａ１５はＣＲ１５であり；Ｒ８及びＲ１５は、Ｃｌであり；Ｒ１３及びＲ１４は、Ｃ１アルキルである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又はＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒ１４及びＲ１５は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し；ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して水素であり、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、ベンゼンを形成する。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
Figure 2020531436
 ；又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ９は、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ９は、
Figure 2020531436
 である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ９は−ＯＨである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである；又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；ここで、シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素である。
式（Ｉ）の一実施形態において、
ＲＡは、水素であり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−ＣＨＦ−又は−Ｌ１−ＣＨ２−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｌ１−ＣＨ２−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、１個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルであり；Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ１１ａ、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４である。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；Ｒ１１ｂは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル又はピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル又はピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してフェニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して単環式ヘテロアリールであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してＣ３〜Ｃ１１シクロアルキルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してＣ４〜Ｃ１１シクロアルケニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してオキセタニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、モルホリニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してピペラジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してピペリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してアゼチジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してジヒドロピラニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してテトラヒドロピリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、１個の−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されているフェニルである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ５、各出現において、独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又はピペラジンであり；ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又はＲｚ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ５は、各出現において、独立して、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル又はピペラジンであり；ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ５は、各出現において、独立して、１個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されているフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ５は、各出現において、独立して、１個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されているＣ３〜Ｃ７単環式シクロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ５は、各出現において、独立して、１個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されているピペラジンである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｓ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２である。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊである。
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒｋは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｙｈ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒｋは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり；
Ａ３は、Ｃであり；
Ａ４は、Ｏであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり；
Ａ３は、Ｃであり；
Ａ４は、Ｓであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり；
Ａ３は、Ｃであり；
Ａ４は、Ｓであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３である。
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり；
Ａ３は、Ｃであり；
Ａ４は、Ｓであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられおり；
ｍは、４である。
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３であり；
Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである。
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており；
ｍは、４であり；
Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである。
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３であり；
Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルであり；
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり；
Ｌ１は、独立してＯである。
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており；
ｍは、４であり；
Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルであり；
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり；
Ｌ１は、独立してＯである。
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３であり；
Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルであり；
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり；
Ｌ１は、独立してＯであり；
Ｗは、−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、又はＣ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａによって置き換えられており；
ｍは、３又は４であり；
Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個の−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１又は−ＯＲｙｆで任意選択的に置換されており；
ＲｙｂはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及びＧ１からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ及び−ＳＯ２Ｒｙｈからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はオキセタニルであり；ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、オキセタニル又はモルホリニルであり；
Ｒ２は、独立して水素であり；
Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個のＧ３で任意選択的に置換されており；
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル又はオキセタニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ７は、ＣＲ７であり；
Ａ８は、ＣＲ８であり；
Ａ１５は、ＣＲ１５であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくは−ＯＲ８ａである；又は
Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して水素であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、ベンゼンを形成し；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は
Figure 2020531436
 であり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｗは、−Ｏ−ＣＨＦ−又は−Ｌ１−ＣＨ２−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯであり；
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、１個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ１１ａ、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；；
Ｒ１１ｂは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル又はピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
ｓは、０又は１であり；
Ｇ５は、各出現において、独立して、フェニル又はＣ３〜Ｃ７単環式シクロアルキルであり；ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｓ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり；
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ ２であり；
Ｒｙｈ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ，であり；ここで、３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ又はＣ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており；
ｍは、４であり；
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり；
Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１で置換されており；
Ｇ１は、ピペラジニルであり；ここで、Ｇ１は、Ｒｓで置換されており；
Ｒ５は、独立してＧ３であり；
Ｇ３は、各出現において、独立してＣ６〜Ｃ１０アリールであり；ここで、Ｇ３は、Ｒｖで置換されており；
Ａ７は、ＣＲ７であり；
Ａ８は、ＣＲ８であり；
Ａ１５は、ＣＲ１５であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯであり；
Ｒ１１は、５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、Ｒｗで置換されており；
Ｒｗは、各出現において、独立してＧ４であり；
Ｇ４は、各出現において、独立してフェニルであり；ここで、Ｇ４は、１個の−ＯＲｍで置換されており；
Ｒｓ及びＲｖは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒｍは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（５Ｒ）−２１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−１２Ｈ−１５，２０−エテノ−１１，７−（メテノ）−４−オキサ−２２−チア−１，３，１３−トリアザベンゾ［１６，１７］シクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−５−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８，１９−ジメチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８，１９−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メトキシ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（２−メトキシエチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（７Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート；
（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛［３−（モルホリン−４−イル）オキセタン−３−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［（オキサン−４−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１５−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキサミド；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５，１９−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−エチル１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート；
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｒ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−２，１９−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−［（４−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）メトキシ］−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−２２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２１−メチル−１０−［（２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１７−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛４−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（２−メトキシエチル）オキセタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−ピロリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−（｛２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニル）メチル］−４−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−｛［２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−（｛２−［（４−メチルオキサン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−（｛２−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛（Ｒ）−フルオロ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛（Ｓ）−フルオロ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２，１９−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｒ）−２，１９−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−２３−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−（｛メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１６−｛［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−｛［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−シクロブチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１５Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキサン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１２，２０−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１２，２０−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキサン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−（｛２−［（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−メチルオキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−シクロペンチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［６−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−メトキシシクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−シクロブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２−メトキシエトキシ）シクロペンチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−フルオロフラン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロペンチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−メトキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−エテニル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−ｅｔｈｙｌ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（ブタ−３−エン−１−イル）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリミジン−５−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリダジン−４−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−フルオロ−３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−［１−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−ヨード−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−シアノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（メタンスルホニル）メチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１，２０，２２−トリメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−プロピル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−クロロフラン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メチルプロピル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロブチルメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（３Ｓ）−４−メチルモルホリン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−アミノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
式（ＩＩ）
一実施形態は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2020531436
 式中、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の例証的な化合物は、以下に限定されないが：実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
式（ＩＩＩ）
一実施形態は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2020531436
 式中、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９及びこれら薬学的に許容される塩が挙げられる。
式（ＩＶ）
一実施形態は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2020531436
 式中、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
一実施形態は、Ｒｗが、１個のＲｙで任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルである、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の化合物に関する。
一実施形態は、Ｒｗが、１個の−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルである、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の化合物に関する。
一実施形態は、Ｒｗが、１個の−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルであり；Ｒ５が、４−フルオロフェニル又はシクロプロピルである、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の化合物に関する。
式（（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２９０、２９１、２９２、２９３、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
式（Ｖ）
一実施形態は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2020531436
 式中、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１３、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７１、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０７、１０８、１０９、１１３、１１４、１１５、１１８、１１９、１２２、１２３、１２４、１２５、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３９、１４０、１４１、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６９、１７５、１７８、１８０、１８５、１８６、１８９、２１０、２１１、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
一実施形態は、Ｒｗが、１個のＲｙで任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルである、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の化合物に関する。
一実施形態は、Ｒｗが、１個の−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルである、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の化合物に関する。
一実施形態は、Ｒｗが、１個の−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルであり；Ｒ５が、４−フルオロフェニル又はシクロプロピルである、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の化合物に関する。
化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ ２０１６．１．１（Ｆｉｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｎ３０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ ８６６６８）若しくはＮａｍｅ ２０１７．２．１（Ｆｉｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｎ４０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ ９６７１９）命名アルゴリズム、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ．１２．０．２．１０７６若しくはＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｖｅｒｓｉｏｎ １５．０．０．１０６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって割り当てられている。
本開示による化合物は、立体歪み又は他の寄与体によるエネルギー差異が、個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分高い、回転に対する障壁を作り出す場合、単結合のまわりの回転障害に起因するアトロプ異性体として存在することができる。例えば、Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ、Ｇ．ら、Ａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｘｉａｌｌｙ Ｃｈｉｒａｌ Ｂｉａｒｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ。Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．編集、２００５、４４：５３８４〜５４２８を参照されたい。一部の例において、回転に対する障壁は、異なるアトロプ異性体が、キラル固定相上のクロマトグラフィーなどによって分離及び単離することができるほど、十分に高い。アトロプ異性体の立体化学は、化合物が純粋であるままアッセイされる（少なくとも９５％）又は主として（少なくとも８０％）１種の異性体である場合のみ、化合物名に含まれると理解されるべきである。化合物について認められたアトロプ異性体立体化学がない場合、立体化学は未決定である又はそれがアトロプ異性体のほぼ等しい混合物であると決定されている、のいずれかであると理解されるべきである。加えて、表１に見出される化合物の名前と構造との間に矛盾がある場合、表１に図示されている構造が優先する。
本開示の化合物は、不斉性又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に依存して、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書において使用されている「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｉｎ Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３〜３０に定義されている通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を企図し、これらは、この開示の範疇内に具体的に含まれる。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が挙げられる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉性又はキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に、又はラセミ混合物の調製によって、続いて、当業者によく知られている分割の方法によって、調製することができる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、Ｓｍｉｔｈ、及びＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通り、キラル補助剤へのエナンチオマーの混合物の付着、沈殿若しくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの結果として得られた混合物の分離、及び助剤からの光学的に純粋な生成物の任意選択の遊離、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶化方法によって例証される。キラル化合物の構造における特別な立体中心でのアスタリスク（＊）は、この立体中心での立体化学的な立体配置の自由裁量による割り当てを示していると理解されるべきである。更に、こうした化合物の名前における立体化学的記述子に続くアスタリスク（＊）は、この立体中心での立体化学的な立体配置の自由裁量による割り当てを指定している。
本開示の化合物は、シス又はトランス異性体として存在することができ、ここで、環上の置換基は、これらが互いに相対的な環の同じ側に（ｃｉｓ）又は互いに相対的な環の反対側に（ｔｒａｎｓ）あるような方式で付着され得る。例えば、シクロブタンは、シス又はトランス立体配置で存在することができ、単一異性体又はシス及びトランス異性体の混合物として存在することができる。本開示の化合物の個々のシス又はトランス異性体は、選択的有機変換を使用して市販の出発物質から合成的に調製することができる、又はシス及びトランス異性体の混合物の精製によって単一異性体形態で調製することができる。こうした方法は、当業者によく知られており、沈殿又はクロマトグラフィーによる異性体の分離を挙げることができる。
本開示の化合物は、幾何異性体と同様に互変異性体形態を有することができること、及びこれらはその上、本開示の一態様を構成することが理解されるべきである。
本開示は、式（Ｉ）の全ての薬学的に許容される同位体標識化化合物を含み、ここで、１個以上の原子は、同じ原子番号であるが自然において優勢である原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。本開示の化合物中の包含に適当な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、及び３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式（Ｉ）のある特定の同位体標識化化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みのそれらの簡便さ及び検出の容易な手段を考慮すると、この目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与量要求の低減に起因する、ある特定の治療的利点を与えることができ、それゆえに、一部の状況において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体との置換は、基質受容体占有を検査するポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、又は以前に用いられた非標識化試薬の代わりに適切な同位体標識化試薬を使用する添付の実施例に記載されているものに類似したプロセスによって、調製することができる。
したがって、この明細書内における式図は、可能な互変異性、幾何学的又は立体異性形態の１つだけを表すことができる。本開示は、任意の互変異性、幾何学的又は立体異性形態、及びこれらの混合物を包含し、式図内で利用されている任意の１つの互変異性、幾何学的又は立体異性形態に単に限定されるべきでないことが理解されるべきである。
式（Ｉ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが、下記の表１に示されている化合物が挙げられる。本明細書において見出される化合物の名前と表１に見出される構造との間に矛盾がある場合、表１における構造が優先されると理解されるべきである。加えて、構造における特別な立体中心でのアスタリスク（＊）は、立体中心での立体化学的な立体配置の自由裁量による割り当てを示すと理解されるべきである。
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一実施形態は、実施例７３及びその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 2020531436
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、実施例１１６及びその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 2020531436
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、実施例１６５及びその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 2020531436
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、実施例１７０及びその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 2020531436
すなわち、実施形態において、式Ｉの化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、実施例１７４及びその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 2020531436
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、実施例２０２及びその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 2020531436
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、実施例２０９及びその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 2020531436
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、実施例２１９及びその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 2020531436
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、実施例２３４及びその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 2020531436
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、実施例２４７及びその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 2020531436
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩」という成句は、健全な医学的判断の範疇内で、過度の毒性、刺激性及びアレルギー応答などなくヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適当であると共に、妥当な利益／リスク比に相応するような塩を意味する。
薬学的に許容される塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１〜１９に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性若しくは酸性の官能基のいずれか、又は両方を含有することができ、所望される場合、適当な酸又は塩基を使用することによって薬学的に許容される塩に変換することができる。塩は、本開示の化合物の最終の単離及び精製中にその場で調製することができる。
酸付加塩の例としては、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホネート及びウンデカン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、以下に限定されないが、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネート又はビカーボネートなどの適当な塩基と、或いはアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることによって、この本開示の化合物の最終の単離及び精製中にその場で調製することができる。薬学的に許容される塩としては、以下に限定されないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、以下に限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩など、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含めて、非毒性の第４級アンモニア及びアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の例としては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
合成
一般式（Ｉ）の化合物及び具体例を含めて、本明細書に記載されている化合物は、例えば、スキーム１〜９に図示されている反応経路を介して調製することができる。以下のスキームにおいて使用される可変基Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、別段に注記されていない限り、要約及び詳細な記載セクションにおいて説明されている通りの意味を有する。
スキーム及び具体例の記載において使用することができる略語は、下記の表に列挙されている意味を有する。
Figure 2020531436
Figure 2020531436
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式（５）のチエノピリミジン中間体の合成は、スキーム１に記載されている。ＲＡが本明細書に記載されている通りである式（１）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、過ヨウ素酸及びヨウ素で処理されることで、式（２）の６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応は、典型的に、昇温、例えば６０℃〜７０℃で、以下に限定されないが、酢酸、硫酸及び水などの溶媒系中にて行われる。式（３）の４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、式（２）の６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをオキシ塩化リンで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの溶媒中にて昇温で実施される。式（４）の５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、テトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル複合体の存在下で、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる式（３）４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの処理によって調製することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、アセトニトリルなどの溶媒中にて行われる。式（５）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（４）の５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを、Ｒ５が本明細書に記載されている通りのＧ３である式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。
Figure 2020531436
式（９）のチエノピリミジン中間体の合成は、スキーム２に記載されている。ＲＡが本明細書に記載されている通りである式（１）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、過ヨウ素酸及びヨウ素で処理されることで、式（７）の５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応は、典型的に、昇温、例えば６０℃〜１００℃で、以下に限定されないが、酢酸、硫酸及び水などの溶媒系中にて行われる。式（８）の４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、式（７）の５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをオキシ塩化リンで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの溶媒中にて昇温で実施される。式（８）の４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドで処理されることで、式（９）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、低温で、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて行われる。
Figure 2020531436
スキーム３は、式（１３）のフラノピリミジン中間体の合成を記載している。ＲＡが本明細書に記載されている通りである４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０）は、リチウムジイソプロピルアミド、続いてヨウ素で、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて処理されることで、式（１１）の４−クロロ−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを提供することができる。反応は、典型的に、式（１０）の化合物をリチウムジイソプロピルアミドにて−７８℃などの低温で最初にインキュベートすることによって、続いて、ヨウ素の添加、及び周囲温度への後続の加温によって行われる。式（１２）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（１１）の４−クロロ−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。式（１２）の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理されることで、式（１３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて行われる。
Figure 2020531436
スキーム４は、ＲＡ及びＲ５が本明細書に記載されている通りである式（２２）のピロロピラジン中間体の合成を記載している。式（１５）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４）を式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。式（１５）の化合物は、水酸化アンモニア水溶液の存在下で加熱されることで、式（１６）の化合物を提供することができる。式（１７）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンを用いる式（１６）のピロールの処理によって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて８０℃〜９０℃を範囲とする昇温で行われる。式（１７）の化合物は、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中にて塩化水素で処理されることで、式（１８）の化合物を提供することができる。式（１９）の化合物は、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、中間体（１８）をオキシ塩化リンと反応させることによって調製することができる。反応は、典型的に、１００℃〜１１５℃などを範囲とする昇温で行われる。式（１９）の化合物は、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒系中にてＮ−クロロスクシンイミドで処理されることで、式（２０）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、昇温で行われる。式（２１）の化合物は、昇温で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて式（２０）の化合物をＮ−ヨードコハク酸イミドと反応させることによって調製することができる。式（２１）の化合物は、フッ化テトラメチルアンモニウムで処理されることで、式（２２）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて行われる。
Figure 2020531436
スキーム５は、式（３０）のプロパノエート中間体の合成を記載している。２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２３）は、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランで処理されることで、モノシリル化中間体（２４）を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、イミダゾールなどの塩基の存在下にて、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。モノシリル化中間体は、臭化ベンジルと反応させることで、２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２５）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、及び以下に限定されないが、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中で行われる。反応は、典型的に、室温で、続いて、昇温に加熱することによって開始される。２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２５）は、エチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテートで処理されることで、（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート（２６）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物などの溶媒中で実行される。（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート（２６）は、水素ガスの雰囲気下にて、以下に限定されないが、メタノールなどの溶媒中で、触媒（Ｒ，Ｒ）−Ｒｈ ＥｔＤｕＰｈｏｓ（１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート）と反応させることで、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（２７）を提供することができる。反応は、典型的に、３５℃で５０ｐｓｉの水素ガス下にて行われる。エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２８）は、水素化分解条件下にて５％のパラジウム炭素などの存在下で５０ｐｓｉの水素ガス下にて、以下に限定されないが、エタノールなどの溶媒中にて、以下に限定されないが、３５℃などの昇温で、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（２７）を反応させることによって提供することができる。エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２８）は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な光延条件下で、Ｒ１１が本明細書に記載されている通りである式（３１）の化合物と反応させることで、式（２９）の化合物を提供することができる。式（２９）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸カリウム又はナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、エタノールで処理されることで、式（３０）の化合物を提供することができる。
Figure 2020531436
スキーム６は、式（３５）のプロパノエート中間体の合成を記載している。スキーム５における式（２８）の化合物について記載されているものと同様の方法を使用して、又は本明細書に記載されている方法を使用して調製することができる。（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３２）は、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤で処理されることで、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３３）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて−３０℃〜０℃などの低温で、周囲温度に加温する前に行われる。（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３３）は、本明細書又は文献に記載されている光延条件下で、Ｒ１１が本明細書に記載されている通りである式（３１）の化合物と反応させることで、式（３４）の化合物を提供することができる。式（３４）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸カリウム又はナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下にて周囲温度で、エタノールで処理されることで、式（３５）の化合物を提供することができる。
Figure 2020531436
スキーム７は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（４６）の大環状化合物の合成を記載している。式（５）の中間体は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、Ａ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６が本明細書に記載されている通りであると共にＲＥがアルキルである式（３６）の化合物と反応させることで、式（３７）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、６５℃などの昇温で、以下に限定されないが、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。式（３９）の化合物は、本明細書又は文献に記載されている鈴木カップリング条件下で、式（３７）の化合物を式（３８）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（３９）の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物などの溶媒系中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理されることで、式（４０）の化合物を提供することができる。以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中における、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基を用いる式（４０）の化合物の処理は、式（４１）の化合物を提供する。反応は、典型的に、昇温で又はより好ましくは周囲温度で行われる。式（４１）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な手順を使用して、脱保護されることで式（４２）の化合物を与えることができる。例えば、式（４１）の化合物は、周囲温度で、以下に限定されないが、ジクロロメタン及びメタノールなどの溶媒系中にてギ酸で処理されることで、式（４２）の化合物を提供することができる。式（４２）の化合物は、以下に限定されないが、トリエチルアミン又はＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）などの塩基の存在下にて、パラ−トルエンスルホニルクロリドで処理されることで、式（４３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、低温で、室温に加温する前に、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。式（４３）の化合物は、２個のＲｘが、これらが付着されている窒素と一緒に、複素環を任意選択的に形成する式（４４）のアミン求核試薬と反応させることで、式（４５）の中間体を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、周囲温度で、３５℃から４０℃に加熱する前に行われる。式（４６）の化合物は、式（４５）の化合物を水酸化リチウムで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、メタノール、水又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。
Figure 2020531436
スキーム８は、式（３９）の中間体の代替合成を記載している。式（４８）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（３７）の化合物を式（４７）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（４８）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な光延条件下で、式（４９）の化合物と反応させることで、式（３９）の化合物を提供することができる。式（３９）の化合物は、スキーム７に記載されている通りに又は本明細書に記載されている方法を使用して更に処理されることで、式（Ｉ）の化合物の代表である式（４６）の大環状化合物を提供することができる。
Figure 2020531436
スキーム９は、式（５６）の化合物の合成を記載している。式（５０）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（９）の化合物を式（４９）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（５０）の化合物は、以下に限定されないが、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理され、続いて、ヨウ素の添加によって、式（５１）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて、低減温度で、周囲温度に加温する前に行われる。式（５２）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において知られている鈴木カップリング条件下で、式（５１）の化合物を式（６）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（５２）の化合物は、三塩化アルミニウムで処理されることで、式（５３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、昇温、例えば６０℃〜７０℃で、以下に限定されないが、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中にて行われる。式（５３）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な光延条件下にて、式（５４）の化合物で処理されることで、式（５５）の化合物を提供することができる。式（５５）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式（３６）の化合物と反応させることで、式（５６）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、昇温で、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。式（５６）の化合物は、本明細書における後続ステップに記載されている通りに使用されることで、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
合成例セクションに例示されている通りの合成スキーム及び具体例は例示的であり、添付の請求項に定義されている本開示の範疇を限定すると読まれるべきでないと解釈されるべきである。合成方法及び具体例の全ての代替物、修飾物及び同等物は、請求項の範疇内に含まれる。
各個々のステップについての最適な反応条件及び反応時間は、用いられる特別な反応物及び使用される反応物中に存在する置換基に依存して変動することができる。特定の手順は、合成例セクションに提供されている。反応物は、従来の方式で、例えば、溶媒を残渣から排除することによって後処理し、以下に限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、トリチュレーション及びクロマトグラフィーなど当技術分野において一般に知られている方法論に従って、更に精製することができる。別段に記載されていない限り、出発物質及び試薬は、市販されている又は化学文献に記載されている方法を使用して市販の物質から当業者によって調製することができる、のいずれかである。
反応条件の操作、合成経路の試薬及び順序、反応条件と適合性でないことがある任意の化学官能基の保護、並びに方法の反応順序における適当な時点での脱保護は、本開示の範疇に含まれる。適当な保護基並びにこうした適当な保護基を使用する異なる置換基を保護及び脱保護するための方法は当業者によく知られており；その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができ、これは参照によりその全体を本明細書に組み込む。本開示化合物の合成は、上文に記載されている合成スキームに及び具体例に記載されているものに類似した方法によって達成することができる。
出発物質は、市販されていないならば、標準的な有機化学技術、知られている構造的に同様の化合物の合成に類似している技法、又は上に記載されているスキーム若しくは合成例セクションに記載されている手順に類似している技法から選択される手順によって調製することができる。
化合物の光学活性形態が必要とされる場合、それは、光学活性出発物質（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を使用する、本明細書に記載されている手順の１つを実施することによって、又は標準的手順（クロマトグラフィー分離、再結晶化又は酵素的分割など）を使用する、化合物若しくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされるならば、それは、純粋な幾何異性体を出発物質として使用する上記手順の１つを実施することによって、又はクロマトグラフィー分離などの標準的手順を使用する、化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって調製することができる。
医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。一実施形態は、薬学的に許容される担体との組合せで、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物に関する。「医薬組成物」という成句は、医学的又は獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、非毒性の不活性固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質又は処方助剤を意味する。
使用の方法
式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩、及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＭＣＬ−１過剰発現又は上方調節と関連する障害又は状態を患う対象に投与することができる。「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。ＭＣＬ−１過剰発現又は上方調節と関連する障害又は状態は、障害又は状態の性質に依存して式（Ｉ）の化合物を使用して、予防的に、急性的に及び慢性的に処置することができる。典型的に、これらの方法の各々における宿主又は対象はヒトであるが、他の哺乳動物も式（Ｉ）の化合物の投与から利益を受けることができる。
実施形態において、本開示は、がんを有する対象を処置する方法を提供し、ここで方法は、薬学的に許容される担体の有無において式（Ｉ）の化合物又はこの実施形態の治療有効量を対象に投与するステップを含む。実施形態において、がんはＭＣＬ−１媒介障害又は状態である。「ＭＣＬ−１−媒介障害又は状態」は、障害又は状態の、１つ以上の症状若しくは疾患マーカーの発端及び／若しくは顕在化、維持、重症度、又は進行におけるＭＣＬ−１の関与によって特徴付けられる。実施形態において、本開示は、多発性骨髄腫を処置するための方法を提供する。該方法は、薬学的に許容される担体の有無において、式（Ｉ）の化合物又はこの好ましい実施形態の治療有効量を、多発性骨髄腫の処置を必要とする対象に投与するステップを含む。
実施形態において、本開示は、医療における使用のための、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。実施形態において、本開示は、上で本明細書に記載されている通りの疾患又は障害の処置における使用のための、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、医薬の調製における、式（Ｉ）に従った化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。医薬は、任意選択的に、少なくとも１種の追加の治療剤を含むことができる。一部の実施形態において、医薬は、上で本明細書に記載されている通りの疾患及び障害の処置における使用のためである。
この開示は、上で本明細書に記載されている通りの疾患及び障害の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）に従った化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も対象とする。該医薬は、任意選択的に、少なくとも１種の追加の治療剤を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物は、唯一の活性薬剤として投与することができる、又は同じ若しくは同様の治療的活性を実証すると共にこうした組合せ投与に安全及び効力があると決定される他の化合物を含めて他の治療剤と同時投与することができる。「同時投与される」という用語は、単一の医薬組成物中で又は別々の医薬組成物中で対象に投与される２種以上の異なる治療剤の投与又は処置（例えば、放射線処置）を意味する。したがって、同時投与は、２種以上の異なる治療剤を含む単一の医薬組成物の同時の投与、又は同じである若しくは異なる時間で同じ対象への２種以上の異なる組成物の投与を伴う。
以下の例は、例示的な目的で使用することができ、本開示の範疇を狭めると見なされるべきでない。
全ての試薬は商品グレードであり、別段に明記されていない限り、更に精製することなく受け取ったまま使用した。不活性雰囲気下で行われる反応のために、市販の無水溶媒を使用した。別段に特定されていない限り、全ての他の場合において、試薬グレード溶媒を使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに関する化学シフト（δ）は、内部基準として、テトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留の溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対して百万分の一（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、クインツプレット（ｑｕｉｎ）、マルチプレット（ｍ）及びブロード（ｂｒ）として示した。
［実施例１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１Ａ
６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
酢酸（３１２ｍＬ）、硫酸（９．３７ｍＬ）及び水（６３ｍＬ）を撹拌しながら合わせた。チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｇ）、過ヨウ素酸（３７．４ｇ）及びヨウ素（７５ｇ）を順次加え、混合物は僅かに吸熱した。加熱マントルを加え、反応混合物を６０℃にまで上げた。途中で、温度は６８〜６９℃に上昇した。加熱マントルを除去し、温度を自己加熱により７０℃で約４５分間維持した。ＬＣ／ＭＳは、表題化合物に対応する単一ピークを示した。反応混合物を室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、５：１酢酸：水（３回）及びジエチルエーテル（５回）で洗浄して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.80-12.41 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７．９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１Ｂ
４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
オキシ塩化リン（３７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１１．５ｍＬ）を合わせ、実施例１Ａ（２５ｇ）を数分かけて加えた。反応混合物を約１０５℃で１．５時間撹拌した。アリコートをＬＣ／ＭＳにより分析し、これは反応混合物が完結していることを示した。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄した。粗製の濾過ケーキを素早く撹拌しながら氷水中に投入した。混合物を約３０分間撹拌し、濾過し、追加の水（３回）及びジエチルエーテル（３回）で洗浄した。物質を濾過ベッド上で終夜乾燥して、表題化合物を得、更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
実施例１Ｃ
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｂ（２０．５ｇ）をアセトニトリル（１７３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．５４ｇ）を、続いてテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら、温度をゆっくり上げて、３０分後に２５．５℃にした。反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の０．４当量のＮ−ブロモスクシンイミドを、続いてテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体（２ｍＬ）を加え、反応混合物を更に５時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で約５℃（内温）に冷却し、濾過した。物質をアセトニトリル（２回）で洗浄し、濾過ベッド上で終夜乾燥した。表題化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.93 (s, 1H).
実施例１Ｄ
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（７．３２ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７．４７ｇ）、リン酸三カリウム（１８１ｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８９ｇ）及び実施例１Ｃ（２００ｇ）を、水凝縮器、熱電対／ＪＫＥＭ、オーバーヘッド撹拌機及びアルゴンガス吹き込み口を装備した５Ｌの３ツ口丸底フラスコ中で合わせた。物質をアルゴンで４０分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（１７０５ｍＬ）及び水（４２６ｍＬ）を３Ｌの丸底フラスコ中に合わせた。内容物をアルゴンで３０分間スパージした。溶媒混合物を物質を含むフラスコ中にカヌーレで移した。３７℃までの急激な温度上昇が観察された。温度を６４℃（内温）に設定し、反応混合物をアルゴンの弱い正流下６４℃で終夜（１６時間）撹拌した。反応混合物を３８℃に冷却し、水２００ｍＬを撹拌（オーバーヘッド）しながら加えた。撹拌を２時間続け、物質を濾過し、水で洗浄した。２番目のクロップを濾液から得、最初のクロップと合わせた。合わせた物質を加熱したテトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解し、チオシリカゲル２０ｇ及び木炭２０ｇと共に３０分間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.75-7.58 (m, 2H), 7.22 (t, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｅ
２−メトキシベンズイミドアミド塩酸塩
機械撹拌機、窒素調節器への導入管を有するガス吹き込み口、バブラーへの導入管を有するガス吹き込み口アダプタ及び内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した、乾燥した１２Ｌの５ツ口フラスコに、塩化アンモニウム（８６ｇ）を入れた。物質を窒素下無水トルエン（２Ｌ）と混合した。混合物を氷／メタノール浴中−１２．３℃に冷却した。混合物に、トルエン中２．０Ｍトリメチルアルミニウム（８００ｍＬ）をカヌーレにより加えた。トリメチルアルミニウムを加えた時点で、混合物は直ちに発煙し始め、ガスが発生した。反応混合物の温度は添加の間に−０．４℃の高温にまで上昇し、添加は合計で約６０分掛かった。全てのトリメチルアルミニウムを加えた後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物に２−メトキシベンゾニトリル（１０７ｇ）を液体として加えた（これは浴中約４５℃で融解した。）。２−メトキシベンゾニトリルを加えた時点で、反応混合物をＪ−ＫＥＭにより制御した加熱マントルを使用して９０℃で終夜加熱した。反応フラスコにｖｉｇｒｅｕｘ凝縮器を装備した。５０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、主要な基準線生成物を示した。反応混合物を氷／メタノール浴中−８．７℃に冷却し、冷却混合物にメタノール４Ｌを添加漏斗により滴下添加した。添加によりガスが発生し、発熱した。反応混合物の温度は７．９℃の高温にまで達し、添加は合計で約１時間掛かった。全てのメタノールを加えた後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をベンチトップフィルター上の濾紙に通して濾過した。集めた物質を追加のメタノール（２Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質を酢酸エチル５００ｍＬと混合した。混合物を３０分間超音波処理し、別に３０分間撹拌した。物質を濾別し、更に酢酸エチルで洗浄した。集めた物質を１時間空気乾燥し、次いで高真空下で２時間乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.23 (bs, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.12 (td, 1H), 3.87 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｆ
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
機械撹拌機、還流冷却器中への窒素吹き込み口及びバブラーへの排気口、並びに内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した、オーブン乾燥した５Ｌの３ツ口フラスコに、実施例１Ｅ（１２６．９ｇ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１７７ｇ）を入れた。無水メタノール（１３６０ｍＬ）を加えた。混合物に、窒素下室温で固体のナトリウムメトキシド（２５７ｇ）を２０分かけて少しずつ加えた。添加の間、反応物の温度は１８．６℃から３５．７℃に上がった。発熱が止まった時点で、反応混合物を６５℃に終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）と混合し、水（１Ｌ）を注意深く加えた。２相混合物を約３０分間超音波処理して全ての物質を溶解した。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物で洗浄した。合わせた水性抽出物を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、４０％酢酸エチル／ヘプタンで平衡化しておいた３Ｌのブフナー漏斗中のシリカプラグ２．０Ｌ上に装填した。所望の生成物を４０％〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｇ
（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１Ｆ（１４．７ｇ）のジオキサン中ＨＣｌ１１０ｍＬ（４Ｍ混合物）及び水１１０ｍＬ中混合物を５０℃で１４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、粉末のＮａＯＨ（１７．６０ｇ）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液混合物を使用してｐＨを８に調節した。ＮａＢＨ４（４．２７ｇ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬで注意深くクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール３０ｍＬ中で摩砕して、表題化合物の最初のクロップを得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（１２０ｇ、ヘプタン中５５〜１００％酢酸エチル、乾燥装填）上で精製して、表題化合物の２番目のクロップを得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.60 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｈ
エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート
内温プローブを装着した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、窒素ガス下室温でエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（８６ｇ）及び無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）を入れた。混合物に炭酸セシウム（１００ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を約２０分間撹拌し、２−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５０ｇ）を一度で加えた。スラリー液を室温で終夜激しく撹拌した。１０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、反応が約６０〜７０％完結していることを示した。別に０．５当量のエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート及び炭酸セシウムを加え、反応混合物を終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応混合物が完結していることを示した。反応混合物を氷浴中で約０℃に冷却し、反応混合物を水（５００ｍＬ）で少しずつクエンチした。反応混合物の温度を１０℃未満に維持するように水を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル及び水で更に希釈して、合計容量を２．６Ｌにした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を２：１ヘプタン／ジクロロメタンに溶解し、１００％ヘプタンで平衡化させた２Ｌのシリカゲルプラグ上で精製した。物質を５％〜１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。純粋なフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＮＭＲは、物質がＥ及びＺ異性体の約２：１混合物であることを示した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.71 (m, 2H), 7.50-7.25 (m, 12H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (dd, 0.5H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.01 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 1.5H), 1.24 (t, 3H), 0.99 (t, 1.5H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｉ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノエート
メタノール（５．０Ｌ）中の実施例１Ｈ（１．０ｋｇ）を、アルゴンを３０分間吹き込んで脱気し、次いで２ガロンのＰａｒｒステンレス鋼製反応器に移した。反応器をアルゴンで３０分間パージした。この時点で、１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１７．８ｇ）を加え、容器を密封し、アルゴンで更にパージした。容器を水素で１２０ｐｓｉに加圧した。混合物を１２０ｐｓｉの水素下外部加熱を適用せずに撹拌した。７０時間後、反応器をベントし、アルゴンで４回パージした。ＨＰＬＣは、所望の生成物に完全に変換していることを示した。混合物をフラスコに移し、溶媒を濃縮した。残渣に１：１ヘプタン／酢酸エチルを加えると、透明な物質が濁った混合物に変化した。フラスコを振盪すると、スラッジが析出した。振盪すると、ほとんどのスラッジがフラスコの側面に付着した。物質をシリカのプラグ（１Ｌ）に通して注ぎ入れ、１：１ヘプタン／酢酸エチルで溶出した。表題化合物を含む濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm7.47 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.31 (dd, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.13 (qq, 2H), 3.35 (dd, 1H), 3.06 (dd, J = 13.8, 9.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１Ｊ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
エタノール（４．３Ｌ）中の実施例１Ｉ（８９６ｇ）を、２ガロンのＰａｒｒステンレス鋼製反応器中で含水炭素担持５％パラジウム触媒（３９９．７ｇ）に加えた。反応器をアルゴンでパージし、混合物を５０ｐｓｉの水素下６００ＲＰＭにて２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、表題化合物に対応する単一ピークを示した。混合物を濾紙に、続いて０．２μのポリプロピレン膜に通して濾過した。混合物を濃縮して物質を得、これを終夜静置すると沈殿物が生成した。沈殿物を、機械撹拌機及び温度プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した１２Ｌの３ツ口丸底フラスコ中に移した。物質をヘプタン５Ｌ（約０．５Ｍ）中で混合した。混合物を約７４℃に加熱した。加熱混合物に酢酸イソプロピルを加えた。酢酸イソプロピルをアリコート１００ｍＬに約５００ｍＬになるまで加えた。物質はほぼ全て溶解した。酢酸イソプロピルをアリコート１０ｍＬに、生成した混合物が透明になるまで加えた。酢酸イソプロピル合計６３０ｍＬを使用した。混合物を約８０℃に約１０分間加熱した。加熱を止めたが、加熱マントルはそのままにした。撹拌を低速に低下させた。混合物を終夜ゆっくり冷却した。混合物を濾過し、物質をヘプタンで洗浄し、数時間乾燥した。濾液を濃縮し、同一条件を使用して残渣に対してプロセスを繰り返して、追加の表題化合物を得た。２バッチの表題化合物を合わせた。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３ｕＭ）及び１５分かけて５％〜５０％エタノール／ヘプタン濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム上で合わせた物質をキラルＨＰＬＣにかけると、保持時間８．９分を有する単一ピークを示した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.71 (td, 1H), 5.11 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７０．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１Ｋ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
機械撹拌機及びＨｕｂｅｒ Ｍｉｎｉｓｔａｔ２３０冷却機により制御された内温プローブを装着した、乾燥した５Ｌの３ツ口ジャケット付フラスコに、実施例１Ｊ（２００ｇ）を入れた。これに窒素下室温で無水テトラヒドロフラン（３．３Ｌ）を加えた。混合物を冷却機を使用して−２０．４℃に冷却した。冷却した混合物に濃硫酸（４．２３ｍＬ）を加えた。反応の温度は−１９．８℃に上昇した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４３ｇ）を１０分間かけて少しずつ加えた。添加の間、温度は−２０．３℃から−２０．０℃に上昇した。反応混合物を−２０℃で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応混合物が約７０％完結していることを示した。反応混合物を冷却機を使用して０℃に加温し、０℃で５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応混合物が９０％以上完結していることを示した。反応混合物を冷却機を使用して２０℃に加温した。２０℃で１時間後、ＬＣ／ＭＳからは出発物質の兆候は無く、１つの主要な生成物が示された。反応混合物を冷却機を使用して０℃に冷却した。反応混合物を水５００ｍＬでクエンチし、温度が０℃から約８℃に上昇した。反応混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、２相混合物を約２０分間撹拌した。２相混合物を６Ｌの分液漏斗中に注ぎ入れた。１リットルの水を加え、混合物を振盪し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液混合物及びブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を６０分間超音波処理した。物質を濾過し、最少量のジクロロメタンで洗浄し、１時間乾燥して、表題化合物を得た。濾液中で生成した物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。２バッチの物質を合わせ、真空オーブン中５０℃で５時間乾燥して、表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３μＭ）及び３０分かけて５〜５０％エタノール／ヘプタン濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム上でのこの物質のキラルＨＰＬＣは、保持時間１０．６分を有する単一ピークを示した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.76 (dt, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.06 (qq, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｌ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
温度プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）及び撹拌子を装着した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、窒素下実施例１Ｋ（４０ｇ）及び実施例１Ｇ（３１．３ｇ）を入れた。物質を室温で無水テトラヒドロフラン（６０４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を氷浴中で２．３℃に冷却した。混合物にトリフェニルホスフィン（６３．４ｇ）を加えた。約１５分後、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（４１．６ｇ）を一度で加えた。反応物の温度は明確には上昇しなかった（温度を２．５℃で維持した。）。反応混合物を室温で終夜撹拌した。５０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、出発物質が消費され、単一の主要な生成物が生成していることを示した。反応混合物をフリットブフナー漏斗に通して濾過し、集めた物質を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、３Ｌのフリットブフナー漏斗中３０％酢酸エチル／ヘプタンに平衡化したシリカゲル２．２Ｌ上に装填した。表題化合物をヘプタン中３０〜６０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出した。早めのフラクションは純粋であったが、後方のフラクションはトリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含んでいた。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。不純物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、３０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。このカラムからの純粋なフラクションを前のカラムからの純粋な物質と合わせた。得られた物質をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と混合した。混合物を３０分間超音波処理し、更に１０分間撹拌した。物質を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×１００ｍｍ、５μＭ）及び１０分かけて５％〜５０％メタノール濃度勾配を使用するＨＰ／Ａｕｒｏｒａシステム上でのこの物質のキラルＳＦＣは、保持時間５．０分を有する単一ピークを示した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.94 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.27 (d, 2H), 5.18 (dd, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｍ
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（ヘキサ−１−エン−１−イル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及び内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、実施例１Ｌ（４１ｇ）、（（Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（１９．８２ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７４ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＳＰｈｏｓ）（４．４５ｇ）及びＣｓＦ（３５．３ｇ）を入れた。フラスコをセプタムで密封し、物質を撹拌しながら物質上に窒素を吹き込むことにより６０分間スパージした。一方、別個の５００ｍＬの丸底フラスコに無水１，４−ジオキサン（６２０ｍＬ）を加え、混合物を窒素で６０分間表面下スパージした。次いでスパーシした溶媒を物質と共にカヌーレによりフラスコに移し、反応物を室温で撹拌した。温度は約１７．４℃から約３３℃で一定でゆっくり上昇した。高温に達した約５分後に温度は低下し始めた。室温で３０後反応混合物のＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に相当する単一ピークを生成していた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、２相混合物をＡＰＤＴＣ（アンモニウムピロリジンジチオカルバメート）パラジウムスカベンジャー約３．８ｇ（パラジウムのモル基準で約３．０当量）と共に約３０分間撹拌した。混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３０％〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.31 (m, 1H), 6.14 (dt, 1H), 5.26 (d, 2H), 5.18 (dd, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.09 (t, 3H), 0.89 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｎ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及び内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、実施例１Ｍ（４１ｇ）及びヨードベンゼンジアセテート（５７．０ｇ）を入れた。テトラヒドロフラン（７３３ｍＬ）及び水（３６．７ｍＬ）を加えた。混合物に２，６−ルチジン（２２．４１ｍＬ）を加え、続いて固体の四酸化オスミウム（２４９ｍｇ）を加えた。反応物の温度は１９．７℃から３３℃に上昇した。５分後混合物のＬＣ／ＭＳは所望の生成物に相当する単一の生成物が生成していたことを示した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで更に希釈した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、洗液を最初のチオ硫酸塩洗液と合わせた。合わせたチオ硫酸塩洗液をジクロロメタンで逆抽出し、ジクロロメタン抽出物を元の有機抽出物と合わせた。次いで合わせた有機抽出物を硫酸銅水溶液混合物（２回）及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を５０％〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、混合物を５００ｍＬのプラスティック製使い捨てブフナー漏斗中でシリカゲル（３００ｍＬ−乾燥装填）のプラグ上に装填した。所望の生成物を５０％〜６０％〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μＭ）及び３０分かけて２０％〜１００％エタノール／ヘプタン濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム上でのキラルＨＰＬＣは、保持時間２９．０分を有する単一ピークを示した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 5.42 (m, 2H), 5.22 (dd, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｏ
（Ｒ）−エチル３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
５００ｍＬの丸底フラスコに実施例１Ｎ（１４．７ｇ）を入れた。物質を無水エタノール（２１９ｍＬ）と混合した。混合物に、室温でエタノール中２１％ナトリウムエトキシド混合物（０．５７３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物に相当する単一の生成物が生成していたことを示した。反応混合物を酢酸（０．３５２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、５００ｍＬのプラスティック製使い捨てフリットブフナー漏斗中でシリカゲルのプラグ（３００ｍＬ−乾燥装填）上に装填した。所望の生成物を５０％〜６０％〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μＭ）及び２０分かけて１０％〜１００％エタノール／ヘプタン濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム上でのキラルＨＰＬＣは、保持時間１９．２分を有する単一ピークを示した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.40 (d, 2H), 4.39 (ddd, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｐ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及び温度プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｏ（９．２ｇ）及び実施例１Ｄ（７．６０ｇ）を入れた。無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１６２ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌してスラリー液が生成した。スラリー液に炭酸セシウム（２７．５ｇ）を加え、混合物を６５℃に加熱した。４時間加熱した後、５０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、出発物質が残っていない１つの主要な生成物を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブライン及び水の組合せ中に注ぎ入れた。フラスコを酢酸エチルで濯ぎ、更に酢酸エチルを加えて水溶液をクエンチした。メタノールを加えてほとんどの物質を溶解させた。層を分離し、水性層を１０％メタノール／酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘプタン中５０〜７０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。純粋なフラクションを集め、カラムを５０〜７０％酢酸エチル／ジクロロメタンで洗浄した。不純物を含むフラクションを洗液から集め、これらを合わせ、濃縮した。粗製物質を１０〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。両方のカラムからの生成物を含むフラクションを合わせて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 5.42 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.15 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｑ
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン
ディーン・スタークトラップ及び還流冷却器を装着した３Ｌの３ツ口丸底フラスコに、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（２００ｇ）、トルエン（１５１９ｍＬ）、プロパン−１，３−ジオール（１１０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ）を入れた。反応混合物をディーン・スターク条件下加熱還流（内温１１２℃）して、約２時間で水１８ｍＬを得た。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ、１回）で抽出した。合わせた有機物を脱水（無水ＭｇＳＯ４）し、木炭で撹拌しながら終夜処理した。混合物を珪藻土のプラグに通して濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮して、表題化合物を得た。表題化合物を５０℃で真空オーブン中に終夜置き、更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 1H), 1.43 (dtt, 1H).
実施例１Ｒ
２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェニル）−１，３−ジオキサン
５Ｌの５ツ口丸底反応器に、オーバーヘッド撹拌機、熱電対／ＪＫＥＭ、添加漏斗及び窒素吹き込み口を装着した。アセンブルした反応器を窒素下ヒートガンで乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１３８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１７５９ｍＬ）を、窒素気流下反応器に加えた。混合物を約−７６℃（内温）に冷却し、−６８℃未満の温度を保持するのに必要な速度で、ｎ−ブチルリチウム（３６９ｍＬ、９２３ｍｍｏｌ）を添加漏斗により加えた。混合物を−７６℃で４５分間撹拌して、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の混合物を得た。実施例１Ｑ（２４４．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）混合物を、−６８℃未満の温度を保持するのに必要な速度で、添加漏斗により（４５分かけて）ＬＤＡ混合物に滴下添加した。混合物を−７６℃で２時間撹拌した。ヨードメタン（５７．７ｍＬ）を添加漏斗により１時間かけて滴下添加し（高発熱）、添加の間温度を−７０℃未満に保持した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。朝に、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を酢酸エチル（１Ｌ）と共に加えた。層をポンプにより分離し、水性層を酢酸エチル（２回）で抽出し、分液漏斗中の最上層にポンプで移した。合わせた有機物を脱水（無水ＭｇＳＯ４）し、珪藻土に通して濾過し、回転蒸発により濃縮して、表題化合物を得た。ＧＣ−ＭＳは、１１．７１分（３％、出発物質）、１２．８２分（８．２％、＋Ｍｅ）及び１２．５分での生成物（８８．８％）を示した。物質（２４６ｇ）をイソプロピルアルコール５５０ｍＬ中でスラリー化した。混合物を約８０℃に加熱した。撹拌しながら、混合物を室温にゆっくり冷却した。多量の物質が生成し、フラスコを冷凍庫（−１６℃）中に置いた。１時間後、物質を粉砕し、氷冷イソプロピルアルコール４００ｍＬを加えた。混合物をスラリー化し、紙に通して濾過し、冷イソプロピルアルコールで素早く洗浄した。物質を濾過ベッド上で乾燥し、真空オーブン中に５時間（５０℃）置いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.25 (ddd, 2H), 4.01 (td, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34-2.13 (m, 1H), 1.44 (ddt, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１Ｓ
２−（３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
熱電対／ＪＫＥＭ、ドライアイスアセトン浴、オーバーヘッド撹拌機、窒素吹き込み口及び排気口並びに添加漏斗を装備した５Ｌの３ツ口丸底フラスコに、窒素の正流下実施例１Ｒ（１００ｇ）及びテトラヒドロフラン（１７１５ｍＬ）を入れた。混合物を−７６℃（内温）に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１５１ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）を添加漏斗により滴下添加し、５〜８℃の温度上昇が観察された。混合物は無色透明のままであり、−７６℃で１０分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８４ｍＬ）を、温度が−６８℃未満を保持する速度で滴下添加した（混合物は発熱した。）。混合物を−７６℃で約３０分間撹拌し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物は薄層クロマトグラフィー（３：１ヘプタン：酢酸エチル）により完結していると判断された。反応混合物を回転蒸発により濃縮した。揮発物を除去した後、水浴を８０℃に設定し、蒸発器を高真空に１時間切り替えた。水及び酢酸エチルを残渣に加え、層を分離した。水性層を酢酸エチル（１回）で抽出し、合わせた有機物を脱水（無水ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。物質を氷冷メタノールで摩砕し、紙に通して濾過し、濾過ベッド上で乾燥し、真空オーブン乾燥（５０℃）して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.14 (ddd, 2H), 3.96 (td, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｔ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｐ（８．９ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｓ（４．８６ｇ）、リン酸カリウム（７．６２ｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８４７ｇ）を入れた。フラスコを密封し、物質を撹拌しながら物質上に窒素を吹き込むことにより６０分間スパージした。別途、２５０ｍＬの丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌しながらこれに窒素を吹き込むことにより６０分間表面下をスパージした。スパージした混合物をカヌーレにより物質と共にフラスコに移し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に相当する単一生成物が生成していることを示した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。アンモニウムピロリジンジチオカルバメート（ＡＰＤＴＣ、６００ｍｇｓ、Ｐｄのモル基準で３当量）をパラジウムスカベンジャーとして加え、混合物を６０分間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、２０〜４０％（酢酸エチル中２５％エタノール）／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲは８：１比のアトロプ異性体を示した。Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＨＰＬＣカラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ ＡＱ、３．０ｕｍ、１５０×４．６ｍｍ）及びトリフルオロ酢酸緩衝液中１０％〜９０％アセトニトリルの３０分濃度勾配操作を使用するＨＰ Ａｇｉｌｅｎｔ装置上でのこの物質の分析的ＨＰＬＣは、主要なアトロプ異性体は保持時間２０．２分を有する物質８２％であり、少量のアトロプ異性体は保持時間２０．８分を有する物質１０％であることを示した。粗製物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｕ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｔ（２．９８ｇ）を入れた。物質を室温でジクロロメタン（６．８１ｍＬ）に溶解した。混合物にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び水（０．１２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。２０％酢酸エチル／ジクロロメタン中の薄層クロマトグラフィーは、反応混合物が完結していることを示した。溶媒を５０℃浴及びハウス真空を用いて濃縮した。得られた物質を酢酸エチルに溶解し、水中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル及び水で更に希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液混合物及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、３０分かけて増加させた１０〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲはアトロプ異性体の８対１混合物を示した。Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＨＰＬＣカラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ ＡＱ、３．０ｕｍ、１５０×４．６ｍｍ）及びトリフルオロ酢酸緩衝液中１０％〜９０％アセトニトリルの３０分濃度勾配操作を使用するＨＰ Ａｇｉｌｅｎｔ装置上でのこの物質の分析的ＨＰＬＣは、主要なアトロプ異性体は保持時間１９．３分を有する物質８７％であり、少量のアトロプ異性体は保持時間１９．８分を有する物質１２％であることを示した。粗製物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｖ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下室温で実施例１Ｕ（１．９６ｇ）及び無水ジクロロメタン（１６０ｍＬ）を入れた。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（０．３９５ｍＬ）を注射器により加えた。混合物を０℃で２５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｍｇ）を固体として加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、粉体化した活性化３Åモレキュラーシーブス（１．９６ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、撹拌して室温に終夜ゆっくり加温した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に相当する質量を有する１つの主要なピークを示した。反応混合物をジクロロメタン及び水でクエンチした。層を分離し、水性層をジクロロメタン及び１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。水性層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液混合物で中和し、１０％メタノール／ジクロロメタンでもう１回抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、４０分かけて０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。混合したフラクションを４０分かけて増加させた０〜１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製して、追加の表題化合物を得た。両方のカラムからの物質を合わせて、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.61 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.17 (m, 7H), 7.04 (td, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.84 (dd, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.07 (ddq, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (dd, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.65-2.20 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｗ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
撹拌子を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｖ（１．０７ｇ）を入れた。物質をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。混合物に、室温で水（５．００ｍＬ）、固体のＬｉＯＨ（０．５５２ｇ）及びメタノール（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応混合物が約６０％完結していることを示した。別にＬｉＯＨ（５００ｍｇ）を別のメタノール１ｍＬ及び水２ｍＬと共に加えた。室温で更に６時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に相当する質量を有する１つの主要なピークを示した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを加えた。濁った２相混合物を１０分間撹拌した。層を分離した。水性層はｐＨ約９を有しており、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物でｐＨ７に中和した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を約２％メタノールを含むジクロロメタンに溶解し、２０分かけて１０〜４０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配、次いで１０分かけて４０〜６０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム４０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。ほとんどの所望の生成物は２番目の濃度勾配の間に溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.54 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.03 (m, 3H), 6.90 (dd, 1H), 6.59 (m, 2H), 5.87 (dd, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 3.90-3.30 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 10H), 2.25 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９００．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２］
（５Ｒ）−２１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−１２Ｈ−１５，２０−エテノ−１１，７−（メテノ）−４−オキサ−２２−チア−１，３，１３−トリアザベンゾ［１６，１７］シクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−５−カルボン酸
実施例２Ａ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｐ（１．２ｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（３５９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４５ｇ）を、続いて触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応物が完結していることを示した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン中５％メタノール中７Ｎアンモニウムで溶出するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ及びＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカゲルカラム８０ｇ上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｂ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ホルミルナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸（２４ｍｇ）、実施例２Ａ（９８ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．１５ｍｇ）及び炭酸カリウム（４２ｍｇ）を２０ｍＬのバイアル中に置いた。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴンでパージした。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４６．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｃ
（５Ｒ）−２１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−１２Ｈ−１５，２０−エテノ−１１，７−（メテノ）−４−オキサ−２２−チア−１，３，１３−トリアザベンゾ［１６，１７］シクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−５−カルボン酸
実施例２Ｂ（１２０ｍｇ）をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、脱保護化が完結していることを示した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。硫酸マグネシウム（無水、２．０ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１、１０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ水（３００ｍｇ）を加えた。ＬＣ／ＭＳが鹸化が完結していることを示すまで、混合物を４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ−１８カラム）上に装填した。カラムを３５分で水中２０〜８５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）にて溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.43 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.05 (dt, 4H), 6.56 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (q, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.50 (m, 10H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８，１９−ジメチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３Ａ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ホルミル−２，３−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸を（４−ホルミル−２，３−ジメチルフェニル）ボロン酸で置き換えることにより、実施例２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２４．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８，１９−ジメチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２Ｂを実施例３Ａで置き換えることにより、実施例２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.77 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.28 (ddd, 3H), 7.15 (td, 3H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.32-5.14 (m, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-2.91 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４Ａ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸を（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ボロン酸で置き換えることにより、実施例２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１０．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２Ｂを実施例４Ａで置き換えることにより、実施例２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.23-7.08 (m, 7H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 5.93 (dd, 1H), 5.25-5.07 (m, 3H), 4.62-4.26 (m, 5H), 3.74 (d, 13H), 3.69-2.97 (m, 18H), 2.80 (s, 4H), 2.34 (s, 1H), 1.57 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８，１９−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５Ａ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸を（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸で置き換えることにより、実施例２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３２．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８，１９−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２Ｂを実施例５Ａで置き換えることにより、実施例２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (td, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.41-6.31 (m, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.22-5.06 (m, 2H), 4.41 (d, 1H), 4.09-3.82 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H), 3.18 (d, 5H), 2.81 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６Ａ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（２−クロロ−４−ホルミル−３−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸を（２−クロロ−４−ホルミル−３−メチルフェニル）ボロン酸で置き換えることにより、実施例２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４４．７２Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２Ｂを実施例６Ａで置き換えることにより、実施例２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.62-8.56 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.80 (t, 2H), 6.55-6.40 (m, 2H), 5.83 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.42 (d, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 3.39-2.91 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７Ａ
４−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
撹拌子及び内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した１Ｌの乾燥３ツ口丸底フラスコに、窒素下室温で固体のナトリウムメトキシド（２４．９５ｇ）を入れた。無水メタノール（２５７ｍＬ）を加えながら、フラスコをＮａＣｌ氷浴中で冷却した。Ｊ−ＫＥＭによりモニターした内温は、メタノールを加えた際に約７℃の温度上昇を示した。得られた無色のスラリー液を約３．６℃に冷却した。混合物にチオ尿素（２６．４ｇ）を約５分間かけて少しずつ加えた。添加により僅かに吸熱し、温度が２．４℃に低下した。反応混合物を約１．０℃で６０分間撹拌した。混合物に、１．６℃で（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（４０ｇ）を添加漏斗により滴下添加した。添加を約１０分行い、１．６℃から３．６℃への僅かな温度上昇が観察された。冷却浴を除去し、反応混合物を約６５℃に加熱した。３時間加熱した後、５％メタノール／ジクロロメタン中の薄層クロマトグラフィーは、反応混合物がほぼ完結していることを示した。反応混合物を更に１時間加熱した。加熱ブロックを除去し、反応物を氷浴中で約３．５℃に冷却した。ヨードメタン（１９．４９ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加した。温度を９．４℃に昇温し、添加は約１０分間行った。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、集めた物質を追加のメタノールで洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水（２回）及びブラインで洗浄した。合わせた水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を１：１ジクロロメタン／ヘプタン中で混合し、１０％酢酸エチル／ヘプタンを含む３Ｌのフリットブフナー漏斗中で平衡化しておいたシリカパッド（シリカ約１．４Ｌ）の上部に注ぎ入れた。表題化合物をヘプタン中１０％〜２０％〜３０％酢酸エチルで溶出した。表題化合物の純粋なフラクションを集め、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.66 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.50 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２００．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｂ
（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メタノール
内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）及び撹拌子を装備した２Ｌのフラスコに、実施例７Ａ（１７．４ｇ）を入れた。混合物に室温で２Ｎ ＨＣｌ水溶液混合物（２６１ｍＬ）を加えた。添加は僅かに発熱であった。混合物を６０℃に３時間加熱した。加熱を停止し、反応混合物を３７℃に冷却しながら、１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ）を加えた。混合物を氷／メタノール浴中−９．７℃に冷却した。粉砕したＮａＯＨ（１９．１１ｇ）を約１時間かけて少しずつ加えた。添加の間温度は約１．３℃に上昇した。全ての固体のＮａＯＨが溶解するまで反応混合物を撹拌した（この時点でｐＨは約２であった。）。ｐＨ紙によるｐＨが約８になるまで、ＮａＯＨ混合物（１Ｎ水溶液）を１０ｍＬずつ加えた。添加の間温度は４．３℃に上昇した。反応混合物を−０．９℃に冷却し、固体のＮａＢＨ４（６．５７ｇ）を混合物に約５分かけて少しずつ加え、その間反応物の温度は４．５℃に上昇した。反応混合物を冷却浴中１時間撹拌した。反応混合物に３０％メタノール／ジクロロメタン１００ｍＬを加えた。２相混合物を約１５分間撹拌した。層を分離し、水性層を３０％メタノール／ジクロロメタン１００ｍＬで１回抽出した。水性層の薄層クロマトグラフィーはまだ所望の生成物が残っていることを示した。別に３０％メタノール／ジクロロメタン１００ｍＬを水性層に加え、２相混合物を終夜撹拌した。層を分離し、水性層を３０％メタノール／ジクロロメタン１００ｍＬで１回抽出した。水性層の薄層クロマトグラフィーはまだ多少の所望の生成物を示した。ブラインを水性層に加え、４０％メタノール／ジクロロメタン１００ｍＬを加えた。２相混合物を２時間撹拌した。層を分離し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル５０ｇ上に予め吸着し、３０分かけて０％〜４０％酢酸エチル／ジクロロメタンの濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.61 (d, 1H), 7.25 (dt, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１５６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｃ
４−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
実施例７Ｂ（１１７ｇ）をメタノール１Ｌに溶解し、Ｈｕｂｅｒ２３０循環器に接続し、オーバーヘッド撹拌機及び熱電対を装備した５Ｌの完全ジャケット付丸底フラスコ中に入れた。水（１Ｌ）を加え、温度を０℃に設定した。反応温度が約２．０℃に達した際、オキソン（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、４６７ｇ）を約２０分かけて少しずつ加えると、僅かに及び容易に制御された温度（２〜３℃、反応）上昇がみられた。スラリー液を０℃で終夜撹拌した。反応器温度を２０℃に昇温し、メタノールを真空下で除去（バルブツーバルブ）して、フラスコ温度を４０℃に上げ、メタノール約７５０ｍＬをドライアイス／アセトンで冷却した受けフラスコ中に集めた。残ったスラリー液を紙に通して濾過した。物質をジクロロメタンで２回洗浄し、２相の濾液を分離した。水性層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.16 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例７Ｄ
４−（ジメトキシメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン
実施例７Ｃ（１２８ｇ）、炭酸カリウム（１５２ｇ）及びアセトニトリル（１８３７ｍＬ）を、機械撹拌、ＪＫＥＭ／熱電対、還流冷却器及び希薄窒素流を装着した５Ｌの丸底フラスコ中で合わせた。３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（３５．５ｍＬ）を無溶媒で加え、反応混合物を５８℃に終夜加熱した。追加の３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール４０ｇを加え、混合物を８０℃で再度終夜加熱した。薄層クロマトグラフィーは、極少量の出発物質が残っている単一スポット（１：１酢酸エチル：ヘプタン）を示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を木炭で処理し、６０分間撹拌し、珪藻土のプラグに通して濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣を溶出するために酢酸エチル：ヘプタン（１：１）を使用するシリカゲルプラグ（シリカゲル１．５Ｌ）に通した。集めたフラクションを回転蒸発により濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.34 (d, 6H), 2.98-2.73 (m, 2H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｅ
（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例７Ｄ（１３７ｇ、５１５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．７１５Ｌ）を５Ｌの丸底フラスコ中で合わせた。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、１Ｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、内温を約５℃にし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．９０１Ｌ）を、続いて固体のＫ２ＣＯ３をｐＨが約８になるまで加えた。水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加えた。１時間後、ＬＣ／ＭＳによる単一ピークは生成物の生成を示した。酢酸エチル（１Ｌ）を加え、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３回）で抽出した。木炭及びＭｇＳＯ４を合わせた有機層に加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をシリカのショートプラグに通して濾過して、ほとんどの色を除去した。濾液を濃縮して粗い物質を得、これを製粉し、ビン詰めして、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.58 (t, 2H), 3.67 (t, 1H), 2.76-2.51 (m, 2H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｆ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７Ｅを実施例１Ｇの代わりに用い、実施例１Ｌにて記載した手順に従って実施例７Ｆを合成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.52-7.36 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.25-5.10 (m, 3H), 4.54 (t, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｇ
４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルアニリン
２−クロロ−３−メチルアニリン（１．８３ｇ）及び酢酸アンモニウム（１００ｍｇ）のアセトニトリル（６４．６ｍＬ）中混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４２ｇ）を加え、混合物を室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより示された通りに反応が完結した後、混合物をシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｈ
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
２５ｍＬのフラスコに酢酸カリウム（２．４４ｇ）を加え、容器をセプタムで密栓し、高真空下で１００℃に１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．２２ｇ）、実施例７Ｇ（１．８３ｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１１９ｇ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．１９６ｇ）を素早く加えた。容器を再度密栓し、排気し、窒素で３回逆充填した。脱気したての２−メチルテトラヒドロフラン（８３ｍＬ；添加前、窒素を溶媒に通して３０分間吹き込んだ）を注射器により導入した。撹拌混合物を排気し、窒素で再度２回逆充填した。混合物を７５℃で６時間撹拌し、周囲温度に冷却した。混合物を珪藻土のベッドに通して濾過し、酢酸エチル２０ｍＬで溶出し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｉ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−アリル−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及び還流冷却器を装着した丸底フラスコに、実施例７Ｆ（２ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．４５８ｇ）及びフッ化セシウム（２．５５ｇ）を入れた。フラスコをセプタムで密栓し、窒素でスパージした。脱気した無水テトラヒドロフランを、続いて２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５７ｇ）を加えた。混合物を排気し、窒素で２回逆充填し、７５℃で４時間撹拌し、周囲温度に再度冷却した。得られた混合物を１インチ厚の珪藻土バッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル２００ｍＬで洗浄した。濾液をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｊ
（Ｒ）−２−（３−（２−アセトキシ−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例７Ｉ（１．５１ｇ）の四塩化炭素（１８．１ｍＬ）及びアセトニトリル（１８．１ｍＬ）中混合物に、室温で塩化ルテニウム（ＩＩＩ）三水和物（０．１１９ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（３．２５ｇ）を水（２７．２ｍＬ）中混合物として加えた。混合物を周囲温度で９０分間激しく撹拌した。混合物を水５０ｍＬで希釈し、分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール及び溶媒Ｂ＝ヘプタン；１０〜１００％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｋ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７Ｊ（５００ｍｇ）を２５ｍＬのマイクロ波容器に加え、ｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート３ｍＬで処理した。硫酸（１０μＬ）を加えた。フラスコを密栓し、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。−１０℃に冷却した後、栓を除去し、混合物を濃縮し、ジクロロメタン中に再度溶解し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｌ
（Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例７Ｋ（０．２ｇ）のエタノール（２．２９ｍＬ）中混合物に、無水炭酸カリウム（０．１９４ｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）を含む分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｍ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７Ｌ（１３５ｍｇ）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｄ（１１４ｍｇ）、炭酸セシウム（２８３ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密栓し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮して、ほとんどのｔｅｒｔ−ブタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に再度溶解し、分液漏斗中に注ぎ入れた。得られた混合物を水及び飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｎ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及びセプタムを装着した２０ｍＬのマイクロ波容器に、実施例７Ｍ（５０ｍｇ）、実施例７Ｈ（２０．８ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．２４ｍｇ）及び炭酸セシウム（５８．５ｍｇ）を入れた。容器を密栓し、排気し、窒素で２回逆充填した。脱気したてのテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を、続いて水（０．１５ｍＬ）を導入し、反応混合物を排気し、撹拌しながら窒素で再度２回逆充填した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｏ
２−（３−（（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例７Ｎ（１７．５ｍｇ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸塩０．５ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で７５分間撹拌し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｐ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７Ｏ（１６．８ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１１．４ｍｇ、ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．３ｍｇ、ＨＯＢＴ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、０．５ｍｍ厚の２０×２０ｃｍ分取薄層クロマトグラフィープレート（７５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）上に装填して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｑ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子及びセプタムを装着した４ｍＬのバイアルに、実施例７Ｐ（９．５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．８ｍｇ）及び炭酸セシウム（１１．３ｍｇ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１６μＬ）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（約３０分）により示された通りに反応が完結した後、混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（０．５ｍｍ厚、２０×２０ｃｍ、１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｒ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７Ｑ（１１ｍｇ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬで処理した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、濃縮した。粗製の残渣をテトラヒドロフラン０．３ｍＬに溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１モル濃度）０．３ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発物を除去し、水性混合物を数滴のトリフルオロ酢酸で酸性化した。アセトニトリルを混合物に加えて物質を溶解し、得られた混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）上で直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.15 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 3H), 2.92-3.21 (m, 7H), 3.33 (q, 2H), 3.70 (dd, 1H), 4.06 (s, 4H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.53 (t, 2H), 5.12-5.24 (m, 2H), 5.94 (d, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.85 (s, 2H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メトキシ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８Ａ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（３−フルオロ−４−ホルミル−２−メトキシフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸を２−フルオロ−３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドで置き換えることにより、実施例２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４４．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メトキシ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２Ｂを実施例８Ａで置き換えることにより、実施例２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.67-8.59 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.29-7.12 (m, 11H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.93-6.78 (m, 3H), 6.46 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.96 (ddd, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.35-4.01 (m, 8H), 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.82-3.41 (m, 22H), 3.10 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９］
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７Ｑ（３６ｍｇ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬで処理した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（６９６μＬ）に溶解し、ホルムアルデヒドの約３７％水溶液混合物（１０μＬ）を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．１ｍｇ）を加えた。ＬＣ／ＭＳにより示されるように反応が完結するまで（約３０分）、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、６９６μＬ）を、続いてメタノール０．２ｍＬを加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発物を除去し、得られた水性混合物をトリフルオロ酢酸を滴下添加することにより酸性化した。アセトニトリル（１ｍＬ）を加えて物質を溶解し、混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）上で直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.13 (s, 3H), 2.57-2.72 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.98-3.11 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 4H), 3.30 (q, 2H), 3.69 (dd, 1H), 4.30 (dt, 1H), 4.51 (t, 2H), 5.10-5.21 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.76 (s, 1H).ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０Ａ
４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンズアルデヒド
実施例１Ｒ（４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２７．０ｍＬ）中混合物に、１モル濃度のＨＣｌ水溶液混合物５０ｍＬをゆっくり加え、混合物を４時間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、２相の間で分配した。水性層を除去し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.53 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
実施例１０Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンジル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（１９５ｍｇ）を含む実施例１０Ａ（２６５ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中混合物に、酢酸（０．３２５ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ）及びメタノール（３．０３ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３９５ｍＬ）を加えた。撹拌を更に２時間続けた。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。物質をメタノール添加（５ｍＬ）により溶解させた。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝３％トリエチルアミンを含む２：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン中３％トリエチルアミン；０〜１００％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート
実施例１０Ｂを実施例７Ｇの代わりに用い、実施例７Ｈにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ｄ
（Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例１０Ｃを実施例７Ｈの代わりに用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ｅ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０Ｄ（７４ｍｇ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬで処理した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（６．５ｍＬ）に溶解し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３７．１ｍｇ、ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１メタノール：水；溶媒Ｂ＝酢酸エチル；０〜５０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ｆ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０Ｅ（４３．３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶解し、１モル濃度の水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ）を、続いてメタノール０．２５ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮して揮発物を除去し、得られた水性混合物をｐＨがおよそ１になるまでトリフルオロ酢酸で酸性化した。生成した沈殿物をアセトニトリル１ｍＬを加えることにより再度溶解した。得られた混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）により直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.82 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 5H), 2.79-2.91 (m, 5H), 3.10-3.18 (m, 5H), 3.20-3.36 (m, 2H), 3.44 (d, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.48-4.54 (m, 2H), 4.67-4.83 (m, 2H), 4.87-4.96 (m, 1H), 5.53-5.63 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.01-7.11 (m, 5H), 7.20-7.28 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｌ（２．６５ｇ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５モル濃度；１２ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２７５ｇ）及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（０．３５５ｇ、ＱＰＨＯＳ）の無水テトラヒドロフラン（１４．７ｍＬ）中混合物を、窒素を混合物に３分間吹き込むことにより脱気した。混合物を７０℃で９０分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機混合物を水及び飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜７５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例１１Ａを実施例７Ｋの代わりに用い、実施例７Ｌにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１Ｂを実施例７Ｌの代わりに用い、実施例７Ｍにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１Ｄ
（Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例１１Ｃを実施例７Ｍの代わりに、実施例１０Ｃを実施例７Ｈの代わりに用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１Ｅ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１Ｄを実施例１０Ｄの代わりに用い、実施例１０Ｅにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１Ｆ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１Ｅを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (120 °C) (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.81-2.95 (m, 5H), 3.10-3.21 (m, 4H), 3.23-3.42 (m, 2H), 3.45 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.77-4.99 (m, 3H), 5.60-5.65 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.99-7.13 (m, 7H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.66 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２］
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１Ｆの合成の間で表題化合物を得、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）により単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.25 (s, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.69-2.79 (m, 5H), 2.79-2.89 (m, 4H), 2.96-3.08 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (d, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.00-5.17 (m, 2H), 6.16 (dd, 1H), 6.20-6.28 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.08-7.15 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.53 (dt, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.55-8.63 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３Ａ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１Ｃを実施例７Ｍの代わりに用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３Ｂ
２−（３−（（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例１３Ａを実施例７Ｎの代わりに用い、実施例７Ｏにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３Ｃ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３Ｂを実施例７Ｏの代わりに用い、実施例７Ｐにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３Ｄ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３Ｃを実施例７Ｐの代わりに用い、実施例７Ｑにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３Ｅ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３Ｄを実施例７Ｑの代わりに用い、実施例９にて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.12 (s, 3H), 2.75 (s, 5H), 2.96-3.52 (m, 12H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.31 (dt, 1H), 5.18-5.29 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.53 (dd, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４］
（７Ｒ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３Ｃを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.17 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.17-5.30 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.98-7.29 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.21 (s, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５Ａ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３Ｃを実施例７Ｐの代わりに、３−（Ｎ−メチルピペラジン）プロピルブロミドジヒドロブロミドをｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、実施例７Ｑにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５Ａを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.64-1.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.88-3.63 (m, 14H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.11 (dt, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.34-7.49 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ａ
２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド
２Ｌの丸底フラスコに、２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ）、イミダゾール（２９．６ｇ）及びジクロロメタン（５４３ｍＬ）を入れた。フラスコを水浴中に置き、固体のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３２．７ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、この時点で薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を水２００ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。２相混合物を振盪し、層を分離した。水性層をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、物質を次のステップに使用した。内温プローブ、還流冷却器及び撹拌子を装着した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、アセトン（２９７ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を入れた。固体のＫ２ＣＯ３（２７．１ｇ）を加え、続いて臭化ベンジル（２１．２１ｍＬ）を無溶媒で滴下添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、５５℃に加熱した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで冷水（２００ｍＬ）上に注ぎ入れた。次いで混合物を１Ｌの分液漏斗に移した。粗生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上でのカラム３３０ｇ上でシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘプタン溶出濃度勾配）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.11 (d, , 1H), 5.21 (s, 2H), 0.93 (s, 10H), 0.16 (s, 7H).
実施例１６Ｂ
（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート
５０ｍＬの三角フラスコ中にエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（３７．１ｇ）を秤量し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を０．５インチのシリカベッド上で濾過し、１Ｌの丸底フラスコ中にトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。トルエン混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン２００ｍＬを、続いてＣｓ２ＣＯ３（４２．８ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。実施例１６Ａ（１５ｇ）のテトラヒドロフラン混合物（１５ｍＬ＋５０ｍＬ洗液）を加え、反応混合物を周囲温度で６６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水２００ｍＬを含む分液漏斗に移した。層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上のカラム３３０ｇ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン溶出濃度勾配）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空乾固して、表題化合物を分離できないＥ／Ｚ混合物として得た。Ｅ／Ｚ比は引き続くステップには重要では無いと考えられる。Ｚ異性体（仮に割り当てた。）の１Ｈ ＮＭＲ：1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).Ｅ異性体（仮に割り当てた。）の１Ｈ ＮＭＲ：1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.48-7.29 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.03 (t, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１６Ｃ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
１００ｍＬのＰａｒｒステンレス鋼製反応器に、脱気したメタノール（３７．５ｍＬ）及び実施例１６Ｂ（１０．５ｇ）を入れた。窒素を充填したグローブボックス中、バイアルに（１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．４５ｇ）を入れ、脱気したメタノール（４ｍＬ）を加えた。触媒混合物を密栓し、グローブボックスの外に持ち出し、注射器により反応器に加えた。反応混合物を５０ｐｓｉの水素下３５℃で８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物質を溶出液として２０％酢酸エチル／ヘプタンを含むシリカプラグ上で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.48-7.43 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.93 (dt, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.03 (qd, 2H), 3.16 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。鏡像異性体過剰率を以下の方法で決定した：バイアルに、実施例１６Ｃ（８ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を入れた。テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ混合物を１回で加えた。５分後、反応混合物を酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）上に注ぎ入れた。２相混合物を激しく撹拌し、層を分離し、有機層をピペットにより除去した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分析的ＳＦＣ：５〜５０％メタノール、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム、Ｒ鏡像異性体の保持時間＝２．２８分、Ｓ鏡像異性体の保持時間＝２．０８分。試料の鏡像異性体過剰率は＞９９％であると決定された。
実施例１６Ｄ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
エタノール（７０ｍＬ）中の実施例１６Ｃ（１０．２ｇ）を、２５０ｍＬの圧力ボトル中５％Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（０．５１７ｇ）に加えた。混合物を５０ｐｓｉの水素（ガス）下３５℃で７．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.59-6.49 (m, 2H), 5.09 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。分析的ＳＦＣ：５〜５０％メタノール、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｓ，Ｓ）カラム、Ｒ鏡像異性体の保持時間＝１．８２８分、Ｓ鏡像異性体の保持時間＝１．９２６分。試料の鏡像異性体過剰率は＞９９％であると決定された。
実施例１６Ｅ
エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
オーブン乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１６Ｄ（８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１０．９７ｇ）、実施例７Ｅ（５．５８ｇ）及びテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷浴中に置いた。反応物を内温３℃に冷却した際、固体の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（７．２０ｇ）を加え（発熱は観察されなかった。）、反応混合物を周囲温度に終夜加温した。約２分後、沈殿が観察された。翌朝、薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を５００ｍＬの１ツ口丸底フラスコに移し、濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を約３０分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物質を０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンを使用する２２０ｇシリカカラムを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上で精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.66 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.14 (dd, 1H), 5.09 (d 2H), 4.52 (t2H), 4.06 (qd, 2H), 3.23 (dd, 1H), 3.02 (dd1H), 2.81 (qt, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.10 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｆ
エチル（Ｒ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例１６Ｅ（３．２ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）中混合物に、無水炭酸カリウム（３．０１５ｇ）を加え、混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。２時間後、ＬＣ／ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物と一致する主要なピークがあることを示した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｇ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｆ（２．９７ｇ）を含む２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｄ（１．８７３ｇ）、炭酸セシウム（５．３３ｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）を加えた。フラスコを密栓し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｈ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｇ（２．４４０ｇ）を窒素下室温でテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（５．７３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を滴下添加した。混合物を室温で１日間撹拌した。反応混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル及び１：１水：飽和ＮＨ４Ｃｌ混合物で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｉ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中炭酸セシウム（８８４ｍｇ）を含む実施例１６Ｈ（１０００ｍｇ）を０℃で激しく撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．２３８ｍＬ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。混合物を水（２回）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｊ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｉ（３００ｍｇ）、実施例７Ｈ（１２３ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．９４ｍｇ）及び炭酸セシウム（３４４ｍｇ）を、２５ｍＬの圧力バイアル中に置き、反応混合物を脱気し、窒素でパージした。テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を注射器により加え、反応混合物を脱気し、窒素でパージした。反応混合物を４０℃に３時間加熱した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル、直線濃度勾配）で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｋ
（３−［（２Ｒ）−２−｛［５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル］−４−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェノキシ）酢酸
実施例１６Ｊ（８０ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加えた。３時間後、混合物を濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｌ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｋ（５１．４ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３４．２ｍｇ、ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．８９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７．３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｍ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｌ（６７．１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５．２ｍｇ）及び炭酸セシウム（７８．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｎ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−オキソ−１７−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｍ（９０ｍｇ）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物と一致する１つのピークに完全に変換していることを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｏ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（６９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（１８ｍｇ）を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム混合物（水中０．１Ｍ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｐ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｏ（７０．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）及びメタノール（０．５０ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム混合物（水中１．０Ｍ）（１．１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16-7.07 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.11-4.98 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.42-3.27 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.43-2.23 (m, 4H), 2.08 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７Ａ
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−３−メチルアニリン
実施例７Ｇ（１．００ｇ）及びクロロアセトアルデヒド（０．６９１ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中１：１の６Ｍ ＨＣｌ：メタノール０．７８ｍＬ中撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１４ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌し、濃縮した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム混合物（水中１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７Ｂ
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
１００ｍＬのフラスコに酢酸カリウム（１．０４０ｇ）を加えた。フラスコをセプタムで密栓し、高真空下で１００℃に１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７９５ｇ）、実施例１７Ａ（１．００ｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５０．５ｍｇ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ）を素早く加えた。フラスコを密栓し、排気し、窒素で３回逆充填した。脱気したての２−メチルテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）（添加前に窒素を３０分間溶媒に吹き込んだ）を注射器により導入した。撹拌混合物を排気し、窒素で再度２回逆充填した。混合物を６５℃で３０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を珪藻土のベッドに通して濾過し、酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７Ｃ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｈ（７００ｍｇ）、実施例１７Ｂ（４０７ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７．２ｍｇ）及び炭酸セシウム（９２８ｍｇ）を５ｍＬのバイアル中に置き、脱気し、窒素でパージした。混合物に、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を注射器により加え、反応容器を脱気し、窒素でパージした。反応混合物を５５℃に１時間加熱した。混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機物を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％酢酸エチル、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７Ｄ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７Ｃ（５５０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（９６ｍｇ）及び炭酸セシウム（４１６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）中混合物を４５℃で１８時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７Ｅ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１７−（２−クロロエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７Ｄ（１１５ｍｇ）及びクロロアセトアルデヒド（０．０３５ｍＬ）のメタノール（１ｍＬ）中１：１の６Ｍ ＨＣｌ：メタノール０．１ｍＬ中撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．５４ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム混合物（水中１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％酢酸エチル、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７Ｆ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７Ｅ（５８ｍｇ）のプロピオノニトリル（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に、１−メチルピペラジン（１０．４８ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１５．６９ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１１．０９ｍｇ）を加えた。反応混合物を７５℃で終夜撹拌した。混合物を珪藻土に通して濾過し、エタノール／メタノール（１０／１）で濯ぎ、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７Ｇ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７Ｆ（３８．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）及びメタノール（０．４０ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（０．６０ｍＬ、水中１．０Ｍ）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.06 (d2H), 4.53 (t, 2H), 4.40 (dd, 1H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.67-3.55 (m, 3H), 3.31-3.15 (m, 5H), 2.93-2.78 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 2.20 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７Ｄ（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）及びメタノール（０．５０ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（０．６１９ｍＬ、水中１．０Ｍ）を加えた。混合物を周囲温度で１日間撹拌し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.95-6.67 (m, 4H), 5.99 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.42-4.27 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.76 (dd, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.89-2.66 (m, 3H), 2.09 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９］
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８の合成の間で表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.23 (s, 1H), 8.61-8.53 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.81-6.69 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.57-4.43 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.90 (ddd, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.79 (qt, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−シアノ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｌ（３ｇ）、シアン化亜鉛（０．７９９ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｂ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２０Ａ（０．５ｇ）の水中６０％酢酸（２５ｍＬ）中混合物をラネーニッケル（１００ｍｇ）で処理した。混合物を水素下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｃ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２０Ｂ（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、２−モルホリノエタンアミン（９８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を濃縮し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１５１ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ６９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｄ
エチル（Ｒ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例２０Ｃを実施例１Ｎの代わりに用い、実施例１Ｏにて記載した手順に従って実施例２０Ｄを調製した。
実施例２０Ｅ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２０Ｄ（３００ｍｇ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ）及び無水ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）を含むフラスコに、実施例１Ｄ（１７０ｍｇ）を加えた。混合物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、物質を濾過した。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中２０％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ９５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｆ
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノール
実施例１０Ａ（２０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中冷却（０℃の外部浴）混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（４．８６ｇ）を少しずつ加えた。反応物を室温に終夜加温し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.75 (d, 1H),及び2.55 (s, 3H).
実施例２０Ｇ
（（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
実施例２０Ｆ（１７０ｍｇ）及び１Ｈ−イミダゾール（７４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１６３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ジメチルシラン
実施例２０Ｇ（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を反応物に加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６９６ｍｇ）を混合物に加え、混合物を室温に加温した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｉ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例２０Ｅ（１３０ｍｇ）、実施例２０Ｈ（８１ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）及び炭酸セシウム（８８ｍｇ）の混合物を排気し、アルゴンで充填した。混合物に、脱気したテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（１．８ｍＬ）との混合物を加えた。反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中６０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｊ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例２０Ｉ（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に再度溶解した。混合物に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のデス−マーチンペルヨージナン（４１ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１０３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｋ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２０Ｊ（８０ｍｇ）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム混合物（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。中間体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ）を加えた。混合物を別に２０分間撹拌し、真空下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とブラインとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。水酸化リチウム一水和物（８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸を加えることにより酸性化し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−１８、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜５０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 5H), 7.13 (ddd, 3H), 7.03 (td, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.20-4.97 (m, 2H), 4.00-3.56 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.32 (t, 4H), 3.19 (dtd, 3H), 2.48 (p, 4H), 1.74 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１］
［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１Ｆ（１２０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２９．６ｍｇ）及び炭酸セシウム（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に加え、クロロメチルピバレート（３５ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水（２．５ｍＬ）を加え、沈殿物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（２０×２０ｃｍ；１ｍｍ厚；酢酸エチル中４０％２：１メタノール：水で溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.03 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.22-2.44 (m, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.04-3.58 (m, 8H), 3.74 (s, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.73-5.79 (m, 2H), 6.46-6.67 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.12-7.21 (m, 4H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（２−メトキシエチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２Ａ
エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
２−モルホリノエタンアミンを２−メトキシエタンアミンで置き換えることにより、実施例２０Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例１Ｎを実施例２２Ａで置き換えることにより、実施例１Ｏに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２０Ｄを実施例２２Ｂで置き換えることにより、実施例２０Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｄ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例２０Ｅを実施例２２Ｃで置き換えることにより、実施例２０Ｉに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｅ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例２０Ｉを実施例２２Ｄで置き換えることにより、実施例２０Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｆ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（２−メトキシエチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０Ｊを実施例２２Ｅで置き換えることにより、実施例２０Ｋに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.67-8.61 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.38-7.08 (m, 10H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 5.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.63-4.48 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 4.6, 4.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１Ｕ（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中混合物に、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（３９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトリフルオロ酢酸／テトラヒドロフラン／水（３／３／０．５）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。層を分離し、有機層を追加の飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、水（４ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）の混合溶媒システムに溶解し、固体の水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、混合物をトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−１８、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.64-8.55 (m, 2H), 7.53-7.35 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 4H), 7.12 (ddd, 3H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.90 (dd, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 4.03-3.74 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (dt, 3H), 3.35-3.05 (m, 2H), 2.47 (p, 4H), 2.28 (dp, 4H), 1.72 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65-8.59 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 5H), 7.31 (dtd, 4H), 7.25-7.07 (m, 2H), 7.00 (qd, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.02-5.88 (m, 1H), 5.54-5.43 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.60-4.39 (m, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 1H), 1.89 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ジエチルエーテル混合物中０．５モル濃度）を２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドの代わりに用い、実施例１１Ａにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例２５Ａを実施例７Ｋの代わりに用い、実施例７Ｌにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２５Ｂを実施例７Ｌの代わりに用い、実施例７Ｍにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｄ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２５Ｃを実施例７Ｍの代わりに用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｅ
３−（３−（（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸
実施例２５Ｄを実施例７Ｎの代わりに用い、実施例７Ｏにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｆ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２５Ｅを実施例７Ｏの代わりに用い、実施例７Ｐにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｇ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２５Ｆを実施例７Ｐの代わりに用い、実施例７Ｑにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｈ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５Ｇを実施例７Ｑの代わりに用い、実施例９にて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.11 (s, 3H), 2.18-2.31 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.87-3.50 (m, 12H), 3.58 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.02-4.14 (m, 1H), 5.08-5.19 (m, 2H), 5.85-5.97 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.85 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６］
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５Ｈの合成の間で副生成物として表題化合物を得、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）により単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.89-2.05 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.32-2.60 (m, 8H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.88-3.51 (m, 12H), 3.71 (s, 3H), 4.08 (dd, 1H), 5.10-5.24 (m, 2H), 6.08 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.79-6.87 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.07-7.23 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７］
（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（７Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンをクロロメチルピバレートの代わりに用い、実施例２１にて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.88 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.97-3.57 (m, 15H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.75-4.92 (m, 2H), 4.93-5.04 (m, 2H), 6.47-6.66 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.97-7.30 (m, 10H), 7.40-7.54 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.70 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８］
（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２７の合成の間で表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.88 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.95-3.50 (m, 10H), 3.54-3.66 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 4.21-4.34 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.77-4.90 (m, 2H), 4.91-5.05 (m, 2H), 6.44-6.59 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.98-7.29 (m, 10H), 7.40-7.52 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.70 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛［３−（モルホリン−４−イル）オキセタン−３−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
（３−モルホリノオキセタン−３−イル）メタンアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.68-8.58 (m, 2H), 7.58-7.35 (m, 3H), 7.35-7.16 (m, 5H), 7.13 (td, 3H), 7.00 (dtd, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 5.13 (dd, 2H), 4.28-3.75 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.53 (t, 4H), 3.36-3.07 (m, 5H), 2.88 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.40 (tt, 4H), 1.77 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［（オキサン−４−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (d, 2H), 7.68-7.39 (m, 3H), 7.37-7.17 (m, 5H), 7.13 (td, 3H), 7.02 (td, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.50-6.36 (m, 1H), 6.10-5.84 (m, 1H), 5.29-5.01 (m, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.86 (dt, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.09 (m, 5H), 1.96-1.73 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.46-1.23 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１５−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
１−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エタノンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65-8.56 (m, 2H), 7.54-7.35 (m, 3H), 7.30-7.18 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.03 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.26-4.93 (m, 2H), 3.94-3.77 (m, 9H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.37-3.18 (m, 6H), 3.13 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.64-8.57 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.13 (ddd, 3H), 7.03 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.24-4.93 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.73-3.55 (m, 9H), 3.41 (dt, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.27-3.12 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキサミド
実施例１Ｗ（２５ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｍｇ）及び１−ベンゾトリアゾリル水和物（４．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５７ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン（０．００６ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応物を酢酸（０．１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えることによりクエンチした。溶液を３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸／水中５〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍカラム）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題生成物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.16 (dtd, 8H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44-3.39 (m, 8H), 3.22 (dd, 1H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３４Ａ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｔ（６０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）及び酢酸（０．３ｍＬ）中混合物に、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００３．６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３４Ａ（７３ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中混合物に、数滴の水を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。硫酸マグネシウム（無水、１ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３２ｍｇ）を加えた。混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１、４ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で中和した。混合物を３５分かけて水中０．１％トリフルオロ酢酸中の２０％アセトニトリルから水中０．１％トリフルオロ酢酸中の７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65-8.54 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.23 (dd, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.22-5.09 (m, 2H), 4.18 (d, 1H), 3.76 (d, 6H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３５］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（２２１ｍｇ）を、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５０６ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１８％メタノール、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５Ｂ
２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エタンアミン
実施例３５Ａ（１００ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５Ｃ
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
オーブン乾燥した酢酸カリウム（４．２０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．９８ｇ）、実施例１０Ａ（５ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．３９２ｇ）を、オーブン乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコ中に全て置いた。乾燥したｖｉｇｅｒｏｕｘカラムを加え、システムをアルゴンで４５分間不活性化した。その間、２−メチルテトラヒドロフラン（１０７ｍＬ）をアルゴンで４０分間スパージし、物質を含む反応フラスコに移した。混合物を９０℃（外部）で撹拌し、反応物は還流していた。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、珪藻土に通して濾過した。濾液を木炭及びチオシリカゲルと共に３０分間撹拌し、シリカゲルの小パッドに通して濾過してより淡い濾液を得、これを回転蒸発により濃縮した。物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅシステム、１２０ｇＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ、３０分かけて０〜５０％酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.56 (t, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 2.65 (d, 3H), 1.38 (d, 13H).
実施例３５Ｄ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例７Ｍ（１０００ｍｇ）、実施例３５Ｃ（４０３ｍｇ）、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１９．０５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．９ｍｇ）及び炭酸セシウム（５８５ｍｇ）を、２５ｍＬの圧力バイアル中に置いた。物質を撹拌しながら物質上に窒素を吹き込むことにより６０分間スパージした。一方、無水１，４−ジオキサン及び水を撹拌しながらこれらに窒素を吹き込むことにより６０分間各々スパージした。スパージした１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）を物質と共にカヌーレによりバイアルに各々移した。反応混合物を４０℃で１日間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中５〜６５％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５Ｅ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
酢酸４８ｇ及び酢酸ナトリウム三水和物３６ｇをメタノールに溶解し、メタノールを加えて容量を１Ｌにすることにより、ｐＨ４緩衝液混合物を調製した。実施例３５Ｄ（１００ｍｇ）及び実施例３５Ｂ（５４．８ｍｇ）の酢酸／酢酸ナトリウムｐＨ４メタノール混合物１．０ｍＬ中混合物を周囲温度で２５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．２９ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜５％メタノール、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５Ｆ
２−（３−（（２Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例３５Ｅ（４５ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５Ｇ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例３５Ｆ（５１ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。次いで１−ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１８．８３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．７９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．０３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜５％メタノール、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５Ｈ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３５Ｇ（１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．２６ｍＬ）及びメタノール（０．２６ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（０．２６２ｍＬ、水中１．０Ｍ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.52-8.41 (m, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.92- 6.75 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.48 (dq, 5H), 3.87 (d, 1H), 3.77-3.24 (m, 9H), 3.22- 3.02 (m, 5H), 2.88-2.64 (m, 5H), 1.84 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３６］
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３５Ｇの合成の間に表題化合物を単離した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.04 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.48 (td, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.70-3.21 (m, 8H), 3.09 (d, 5H), 2.87-2.63 (m, 6H), 2.31 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３７］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
Ｎ１、Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.62-8.55 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 5H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.19-4.88 (m, 2H), 3.77 (q, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.26-3.01 (m, 3H), 2.87 (s, 6H), 1.68 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ａ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｔ（５２０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中混合物に、３−アミノ−１−プロパノール（１３４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは期待する生成物を主要なピークとして示した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３４Ａを実施例３８Ａで置き換え、実施例３４Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73-8.57 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 6H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.31-5.02 (m, 2H), 4.22 (d, 20H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３９］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５，１９−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３９Ａ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例３８Ａ（３２０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／テトラヒドロフラン／水（３／３／０．５）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｂ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例３９Ａ（３２０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸マグネシウム（１．７５ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３２ｍｇ）を加えた。混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（１００ｍＬ）に加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｃ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５，１９−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、−７８℃で塩化オキサリル（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２０分撹拌し、実施例３９Ｂ（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物を注射器に通して加えた。４０分後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を終夜撹拌し、温度を室温に昇温した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を少量の成分として得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｄ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５，１９−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３９Ｃ（２５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）並びに水（５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ一水和物（１２０ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、水中２０〜７５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ上での逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.69-8.58 (m, 2H), 7.60-7.43 (m, 5H), 7.37-7.10 (m, 11H), 7.05 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.30-4.99 (m, 3H), 4.68-4.18 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４０Ａ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例３９Ｃの合成の間に、実施例４０Ａを少量の生成物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４０Ａ（２５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、３５分かけて水中２０〜７５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.67 (s, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 3H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.37-5.09 (m, 2H), 4.36 (dd, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.77 (s, 5H), 3.18 (dd, 1H), 1.94 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４１Ａ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｔ（３００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中混合物に、エタノールアミン（６４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに最終ステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１Ｂ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例４１Ａ（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１９０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液混合物、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２０．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１Ｃ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−オキソエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、−７８℃で塩化オキサリル（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、実施例４１Ｂ（６５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を注射器により加えた。４０分後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を混合物に加え、温度を室温に上げながら、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１Ｄ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４１Ｃ（５３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、１−シクロプロピルピペラジン（２４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１Ｅ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３４Ａを実施例４１Ｄで置き換え、実施例３４Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.34-7.11 (m, 7H), 7.05 (t, 1H), 6.86-6.77 (m, 4H), 6.46-6.39 (m, 3H), 5.94 (dd, 1H), 5.24-5.00 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.46-2.94 (m, 18H), 1.76 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.69-0.53 (m, 5H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４２Ａ
５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２Ｌの４ツ口丸底フラスコに、機械撹拌、還流冷却器及び熱電対／ＪＫＥＭを装備し、氷浴中に置いた。酢酸（１７５ｍＬ）、硫酸（５．１８ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）を撹拌しながら加えた。内温は約１４℃であった。実施例１Ａ（５０ｇ）、過ヨウ素酸（２０．９ｇ）及びヨウ素（４８ｇ）を順次加え、混合物は僅かに吸熱した。氷浴を除去した。加熱マントルを加え、反応混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。途中で、温度は６８〜６９℃に上昇した。加熱マントルを除去し、外部加熱せずに温度は６８〜７０℃のままであった（注意）。アリコートのＬＣ／ＭＳは生成物に相当する単一のピークを示した。反応混合物を室温（氷浴中に再度置いて、促進させた。）に冷却し、得られた懸濁液を濾過し、５：１酢酸：水（３回）及びジエチルエーテル（５回）で洗浄して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.60 (s, 1H), 8.13 (d, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｂ
４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
磁気撹拌機、加熱マントル、温度プローブ及び窒素バブラーへの還流冷却器を装備した２５０ｍＬのフラスコに、オキシ塩化リン（５７．３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７．６４ｍＬ）を入れた。混合物に実施例４２Ａ（５６．２２ｇ）を５分かけて加えた。得られた懸濁液を１０５℃に加熱すると直ぐに、反応物は撹拌し難くなった。混合物を０．５時間加熱し、加熱を止めた。物質をできる限り粉砕し、ヘプタンを含むブフナー漏斗に移した。物質を押さえつけ、ほとんどの暗色が濾過フラスコ中に濾過され、淡色の物質が残るまでヘプタンで洗浄した。物質を氷冷水（１．２℃、６００ｍＬ）中に激しく撹拌しながらゆっくりすくい取り、混合物を１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、物質を水及び別途ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。物質を空気乾燥して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.9 (s, 1H).
実施例４２Ｃ
４−クロロ−５−ヨード−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例４２Ｂ（２２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９９２ｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１．８２８ｇ）を丸底フラスコ中アルゴンガスで約２０分間不活性化した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２０７ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンで約１０分間スパージした。プロパ−１−イン（２．０８７ｇ）を反応物に吹き込み、反応混合物をアルゴン下終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、物質を水で摩砕し、濾過し、空気乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｄ
（Ｒ）−エチル３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−ヨード−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例１Ｏ（８６５ｍｇ）、炭酸セシウム（３２３ｍｇ）及び実施例４２Ｃ（６６３ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール２０ｍＬ中混合物を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中４０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｅ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４２Ｄ（７６０ｍｇ）、実施例１Ｓ（４２０ｍｇ）、炭酸セシウム（１０１１ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３．３ｍｇ）を入れた丸底フラスコを排気し、窒素で２サイクル逆充填した。無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び脱気した水（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素で１０分間スパージし、６５℃で５時間加熱した。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中６０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｆ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４２Ｅ（６７０ｍｇ）のジクロロメタン６ｍＬ中混合物を、室温でトリフルオロ酢酸１０ｍＬ及び２０滴の水で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物を氷水浴で冷却し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物でゆっくり中和した。混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｇ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４２Ｆ（１００ｍｇ）のジクロロメタン１３ｍＬ中混合物に、０℃で４Åモレキュラーシーブス５０ｍｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ）を、続いて２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（１９．６８μＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物とジクロロメタンとの間で分配した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン中５〜１２％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｈ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４２Ｇ（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン０．５ｍＬ及びメタノール０．５ｍＬ中混合物を水酸化リチウム（６０２μＬ、１Ｎ水溶液混合物）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、氷水浴を用いての冷却下１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に調節し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリル）上で精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これは１Ｈ ＮＭＲ基準で３：１比の２種のアトロプ異性体の混合物であった。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.69-8.50 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.29-7.11 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.85 (d, 0.75H), 6.78 (d, 0.25H), 6.65 (d, 0.25H), 6.53 (d, 0.75H), 5.92-5.81 (m, 1H), 5.22-5.00 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70-2.95 (m, 14H), 2.78 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３５Ｂを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.66-8.61 (m, 2H), 7.54-7.36 (m, 3H), 7.29-7.11 (m, 7H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.24-4.95 (m, 2H), 4.05-3.75 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (d, 1H), 3.48-3.05 (m, 11H), 2.97-2.81 (m, 5H), 1.76 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−エチル１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１Ｔ（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ）及び４Åモレキュラーシーブス（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及び酢酸エチルを加えることによりクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−１８、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜５０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.77-8.56 (m, 2H), 7.63-7.37 (m, 3H), 7.34-7.08 (m, 8H), 7.03 (td, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.32-4.88 (m, 2H), 4.46-3.84 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.35 (m, 2H), 3.20 (dt, 8H), 3.04 (q, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４５］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４５Ａ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
１−シクロプロピルピペラジンをピロリジン−３−オールで置き換えることにより、実施例４１Ｄに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８８．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３４Ａを実施例４５Ａで置き換えることにより、実施例３４Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71-8.58 (m, 2H), 7.57-7.36 (m, 3H), 7.28-7.12 (m, 7H), 7.10-6.96 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.23-4.97 (m, 2H), 4.46 (h, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.29-3.08 (m, 3H), 2.17 (s, 2H), 1.90 (dt, 1H), 1.75 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４６］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４６Ａ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４２Ｆ（１００ｍｇ）のジクロロメタン１３ｍＬ中混合物に、４Åモレキュラーシーブス（５０ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．３ｍｇ）及び１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール（１８．９４ｍｇ）のジクロロメタン１ｍＬ中混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物とジクロロメタンとの間で分配した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン中３０〜６０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４６Ａ（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン０．５ｍＬ及びメタノール０．５ｍＬ中混合物をＬｉＯＨ（６０１μＬ、１Ｎ水溶液混合物）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水１０ｍＬで希釈し、ｐＨを酢酸で約５〜６に調節した。混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリル）により精製して、表題化合物及び実施例４７を分離できるアトロプ異性体として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.84 (dd, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.82-3.0 (m,16H), 1.97 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４７］
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４６Ｂの合成の間で表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (dt, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.76 (t, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.22 (d, 1H), 3.85-3.02 (m, 16H), 3.73 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４８］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタンアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.63 (d, 2H), 7.71-7.38 (m, 3H), 7.40-7.10 (m, 9H), 7.04 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.31-4.96 (m, 2H), 4.69-4.15 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 4H), 3.52-3.06 (m, 4H), 3.00-2.68 (m, 5H), 2.04-1.81 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.44 (t, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４９］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４９Ａ
４−クロロ−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０．８ｍＬ）中混合物に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍ、７．１ｍＬ）を約５分かけて加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ素（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５．４ｍＬ）中混合物を１０分かけて加え、反応混合物を撹拌した。冷却浴を１５後に除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム混合物でクエンチし、０℃に冷却し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、物質を水及びペンタンで洗浄し、真空乾固して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｂ
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２つの２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例４９Ａ（７７０ｍｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０ｍｇ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−４’−６’−トリイソプロピルビフェニル（４７ｍｇ）を入れ、窒素で３０分間パージした。テトラヒドロフラン（８．８ｍＬ）及び水（２．２ｍＬ）を窒素でパージし、バイアルに加えた。各々のバイアルをマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下８０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、合わせ、ジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｃ
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例４９Ｂ（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３．５ｍＬ）中混合物に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｄ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４９Ｃ（２００ｍｇ）及び実施例６８Ｂ（３３０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（６．１ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（６００ｍｇ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間加熱した。冷却した後、多少のｔｅｒｔ−ブタノールを真空下で除去し、混合物を水及びブラインで希釈した。混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｅ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４９Ｄ（２００ｍｇ）、実施例６４Ｋ（２３０ｍｇ）、炭酸セシウム（２４０ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１７ｍｇ）を含むバイアルに、脱気したテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）及び水（６００μＬ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に１−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩（４ｍｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を珪藻土上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜６％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｆ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例４９Ｅ（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（６００μＬ）及びメタノール（６００μＬ）中混合物に、ギ酸（６３０μＬ）を加え、反応混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム混合物でゆっくりクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｇ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４９Ｆ（１１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物に、室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３３０μＬ）を加え、反応混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中１〜１０％メタノール）により、続いてＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリル）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物をジクロロメタン（３回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を未知の量のテトラブチルアンモニウム塩を含むアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４９Ｇ（５７ｍｇ）のトルエン（６．１ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（４８ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアゾジカボキサミド（３２ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４９Ｈ（３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３７５μＬ）及びメタノール（３７５μＬ）中混合物に、水酸化リチウム（１６ｍｇ）の水（３７５μＬ）中混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（６５μＬ）でクエンチし、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜６５％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 5.25-5.08 (m, 3H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１Ｔ（６５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（２４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをジクロロメタン（８ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及び数滴の水に溶解した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。デカボラン（３０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）との混合物に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは鹸化が完結していることを示し、混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、３５分かけて水中２０〜８０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ上での逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.64 (q, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.23-4.88 (m, 2H), 4.43-4.02 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.29-3.10 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.71 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５１］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５１Ａ
エチル（Ｒ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−アミンを実施例３５Ｂの代わりに用い、実施例３５Ｅにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５７．４２（Ｍ）＋。
実施例５１Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例５１Ａを実施例３５Ｅの代わりに用い、実施例３５Ｆにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。
実施例５１Ｃ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５１Ｂを実施例３５Ｆの代わりに用い、３５Ｇにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１００１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１Ｄ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５１Ｃを実施例３５Ｇの代わりに用い、３５Ｈにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.16 (t, , 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.69-6.54 (m, 2H), 4.91 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.55-4.40 (m, 5H), 3.88 (d,), 3.70-3.02 (m, 13H), 2.82 (qt, 2H), 2.44-2.21 (m, 2H), 1.86 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンを２−（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）エタノールで置き換えることにより、実施例５０に記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.73-8.61 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 4H), 7.35-7.12 (m, 12H), 7.05 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.27-4.99 (m, 2H), 4.49-4.10 (m, 6H), 3.75 (d, 6H), 3.24-3.04 (m, 6H), 2.79 (d, 3H), 2.12 (dd, 3H), 1.72 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５３］
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５１Ｄの合成の間で少量の成分として、表題化合物を単離した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.78 (d, , 1H), 4.58 (d, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.88-3.00 (m, 15H), 2.80 (qt, 2H), 2.31 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５４］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５４Ａ
エチル（Ｒ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−アミンを実施例３５Ｂの代わりに用い、実施例３５Ｅにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１００．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例５４Ａを実施例３５Ｅの代わりに用い、実施例３５Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４Ｃ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５４Ｂを実施例３５Ｆの代わりに用い、実施例３５Ｇにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４Ｄ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５４Ｃを実施例３５Ｇの代わりに用い、３５Ｈにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.71-6.48 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.48 (qp, 5H), 3.88 (d, 1H), 3.60-3.36 (m, 15H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (qt, 2H), 1.88 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５５］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５５Ａ
エチル（Ｒ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
４−（２−アミノエチル）ピペラジン−２−オンを実施例３５Ｂの代わりに用い、実施例３５Ｅにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例５５Ａを実施例３５Ｅの代わりに用い、実施例３５Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｃ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５５Ｂを実施例３５Ｆの代わりに用い、実施例３５Ｇにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６２．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｄ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５５Ｃを実施例３５Ｇの代わりに用い、実施例３５Ｈにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 7.62(s, 1H), 7.26 (q, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.04 (td, 1H), 6.69-6.40 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.56-4.35 (m, 4H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.68-2.97 (m, 12H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.81 (ddt, 2H), 1.85 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５６］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート
ベンジル（２−ブロモエチル）カルバメート（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン及びｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−４−イル）カルバメート（６２３ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃に終夜加熱した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が消費されていることを示した。反応混合物を重炭酸ナトリウム混合物でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート
実施例５６Ａ（１６０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２で充填し、Ｈ２下室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が消費されていることを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１Ｕ（５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中混合物に、実施例５６Ｂ（２３ｍｇ）を加えた。モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、溶媒を除去して粗生成物を得、これをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を３０分間撹拌し、水でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣を３５分かけて水中２０〜８０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ上での逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.92-8.73 (m, 1H), 8.65-8.52 (m, 2H), 7.61-7.31 (m, 3H), 7.34-7.07 (m, 8H), 7.05-6.91 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.23-4.94 (m, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (s, 7H), 3.13 (dtd, 6H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.19 (d, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５７］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５７Ａ
ベンジル（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２１７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（３００ｍｇ）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、粗製物質を１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７Ｂ
１−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
実施例５７Ａ（１５０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２で充填し、Ｈ２下室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が消費されていることを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５７Ｂを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した通りに実施例５７Ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71-8.45 (m, 2H), 7.55-7.29 (m, 3H), 7.29-7.06 (m, 8H), 7.06-6.90 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.22-4.90 (m, 2H), 3.93-3.73 (m, 8H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.30-2.95 (m, 5H), 2.77 (s, 6H), 2.22 (d, 2H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.71 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５８］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５８Ａ
ベンジル（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート
ベンジル（２−ブロモエチル）カルバメート（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン及び１−メチルピペラジン−２−オン（６２３ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８Ｂ
４−（２−アミノエチル）−１−メチルピペラジン−２−オン
実施例５８Ａ（３２０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２で充填し、水素ガスの雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５８Ｂを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って実施例５８Ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.61 (d, 1H), 7.45 (dtd, 3H), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.11 (td, 4H), 7.02 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.21-4.99 (m, 2H), 4.21-3.74 (m, 9H), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.06 (m, 8H), 2.85 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５９］
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．６９ｇ）を含む実施例１０Ａ（３．１３ｇ）のジクロロメタン（１４３ｍＬ）中混合物に、酢酸（３．８４ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８５ｇ）及びメタノール（３５．７ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。９−フルオレニルメチルクロロホルメート（４．１６ｇ）を加え、撹拌を別に１時間続けた。トリエチルアミン（１５ｍＬ）を加え、生成した物質をメタノール（５０ｍＬ）で再度溶解した。得られた混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９Ｂ
ベンジル４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例５９Ａ（５．１６ｇ）をジクロロメタン（３８．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３８．６ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（４０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン４０ｍＬを加えた。混合物を撹拌しながら、クロロギ酸ベンジル（２．６５ｍＬ）を滴下添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を５００ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル２００ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ混合物で希釈した。混合物を分配し、水性層を除去した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９Ｃ
ベンジル４−（２−（（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例５９Ｂ（４．８８ｇ）をテトラヒドロフラン（３４．７ｍＬ）及びメタノール（３４．７ｍＬ）に溶解した。混合物に１モル濃度の水酸化リチウム水溶液（６９．４ｍＬ）を加え、撹拌を周囲温度で１時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（７０ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．４２ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で別に９０分間撹拌した。混合物を５００ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル２００ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ混合物で希釈した。混合物を分配し、水性層を除去した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９Ｄ
ベンジル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例５９Ｃを実施例７Ｇの代わりに用い、実施例７Ｈにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９Ｅ
ベンジル４−（２−（（４−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−３−メチルベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例５９Ｄを実施例７Ｈの代わりに、実施例１１Ｃを実施例７Ｍの代わりに用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１５０．５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
実施例５９Ｆ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１６−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５９Ｅを実施例１０Ｄの代わりに用い、実施例１０Ｅにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９Ｇ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５９Ｆ（４０５ｍｇ）をメタノール（３．８ｍＬ）に溶解し、炭素担持水酸化パラジウム（２０重量％Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標）型；２６４ｍｇ）を加えた。撹拌混合物を排気し、窒素で２回逆充填し、次いで排気し、水素で逆充填した（水素風船を使用）。混合物を水素下終夜撹拌した。混合物を０．４５ｕＭ ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.06-3.65 (m, 15H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.39-4.62 (m, 2H), 4.75-4.88 (m, 2H), 4.93 (d, 1H), 6.55-6.76 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.96-7.12 (m, 4H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.45-7.58 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.27 (s, 2H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６０］
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７３Ｋの合成の間で少量の成分として、表題化合物を単離した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.13 (d, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.25-5.12 (m, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 8H), 3.22-2.97 (m, 2H), 2.97-2.76 (m, 5H), 2.47 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６１Ａ
２−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２．４８ｇ）（Ｓｔｏｅｒｎｅｒ及びＢｅｈｎプロセス、Ｂｅｒ．１９０１年、３４巻、２４５５〜２４６０頁に従うことにより得た。）及び炭酸カリウム（２．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、臭化ベンジル（２ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン／水の混合物（１００ｍＬ、１：１）を加えた。層を分離し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を０〜１０％酢酸エチル／ヘプタンを溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＩＳＣＯ ＳＦ４０〜８０ｇカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０．８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例６１Ｂ
２−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド
実施例６１Ａ（３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．５ｇ）及びイミダゾール（１．０４８ｇ）の混合物に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、物質をジクロロメタン（２．５ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を０〜５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＩＳＣＯ ＳＦ４０−１２０ｇカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例６１Ｃ
エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）アクリレート
氷浴で冷却したエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（２．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、塩化リチウム（０．７３ｇ）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．１ｍＬ）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例６１Ｂ（６ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を０〜１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＩＳＣＯ ＳＦ４０−１２０ｇカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６１Ｄ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
グローブボックス中、１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．９７６ｇ）をバイアル中に秤量し、容器を除去した。３００ｍＬのステンレス鋼製反応器中で、実施例６１Ｃ（１４．０６ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）中混合物を調製し、窒素で脱気した。反応器を閉じ、１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートのメタノール（１３ｍＬ）中混合物を注射器により加えた。反応混合物を水素で５０ｐｓｉに加圧した。１９時間後、混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物を０〜４５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＩＳＣＯ ＳＦ６５−カラム３３０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６１Ｅ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
エタノール（６６．２ｍＬ）中の実施例６１Ｄ（５．７ｇ）を、１００ｍＬのＰａｒｒ撹拌反応器中で５％Ｐｄ／Ｃ（１．００１ｇ）に加えた。反応器を窒素でパージした。混合物を５０ｐｓｉの水素下１６００ＲＰＭにて２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥シリカゲルカラムに装填し、これを減圧下で乾燥した。反応混合物を０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＩＳＣＯ ＳＦ６０−カラム３３０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６１Ｆ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６１Ｅ（１．１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．３３ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（０．８７ｇ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、トルエン（５ｍＬ×２）で洗浄した。トルエン混合物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ＳＦ４０−シリカゲルカラム８０ｇに直接装填し、１０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｇ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例６１Ｆ（１．５ｇ）の無水エタノール（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、ナトリウムエタノレート（０．０５ｍＬ）（エタノール中２１重量／重量％）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸（０．０１５ｍＬ）を加えた。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｈ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６１Ｇ（１．４ｇ）及び炭酸セシウム（２．５ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、実施例１Ｄ（１．０ｇ）を加えた。混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、物質をジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせたジエチルエーテル濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、乾燥シリカゲルカラム（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ、ＳＦ４０−８０ｇ）上に装填し、減圧下で乾燥した。反応混合物を１〜１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｉ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例６１Ｈ（０．２ｇ）、実施例２０Ｇ（０．１５ｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）及びリン酸カリウム（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中撹拌懸濁液に、減圧／窒素逆充填の３サイクルにより脱気した。懸濁液を室温で２０時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過した。溶媒を減圧により除去し、反応混合物を１０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＳＦ１５−Ｇｏｌｄカラム４０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｊ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６１Ｉ（０．１７４ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌混合物に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、混合物をブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ＳＦ４０−Ｇｏｌｄカラム１２０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｋ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６１Ｊ（０．０６７ｇ）及び２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（０．１ｇ）の混合物をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、７５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＳＦ１５−Ｇｏｌｄカラム２４ｇ上に直接装填し、１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｌ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６１Ｋ（１３．５ｍｇ）及び水酸化リチウム水和物混合物（水１ｍＬ中５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、トリフルオロ酢酸（１０μＬ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）を残渣に加えた。反応混合物を３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む５０％〜１００％アセトニトリル水の濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×３０ｍｍ、流速５０ｍＬ／分）を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.59 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.20 (m, 4H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.52 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４４（２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２３０μＬ）及びメタノール（２３０μＬ）中混合物に、水酸化リチウム（７．４ｍｇ）の水（２３０μＬ）中混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（４０μＬ、２５当量）でクエンチし、ジメチルスルホキシド（６００μＬ）で希釈した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.02 (br s, 1H), 8.70-8.61 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 3H), 7.33-7.09 (m, 9H), 7.05 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.14 (dd, 2H), 4.30 (dd, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.57-3.40 (m, 2H), 3.31-2.97 (m, 12H), 1.75 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６８Ｇの調製の間に表題化合物を単離した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.55 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.25-5.08 (m, 3H), 4.38 (d, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.32-3.17 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.90 (td, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
［実施例６４］
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６４Ａ
（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）トリイソプロピルシラン
４−ブロモ−２−クロロフェノール（５７０ｇ）のジクロロメタン（４．５Ｌ）中混合物に、トリイソプロピルクロロシラン（５８２ｍＬ）及びイミダゾール（１８７ｇ）を加え、混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.12 (d, 18 H), 1.27-1.35 (m, 3 H), 6.78 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H).
実施例６４Ｂ
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）トリイソプロピルシラン
オーバーヘッド撹拌機、窒素吹き込み口及び排気口、３つの添加漏斗、熱電対並びにＣｌａｉｓｅｎアダプタを装備した５Ｌの３ツ口丸底フラスコを、トーチ及びヒートガンで２回乾燥し、窒素下冷却した。反応フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６９．２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２１１０ｍＬ）を入れた。混合物を窒素下−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１７７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加漏斗によりゆっくり加え、温度の僅かな上昇が観察された。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、この時点で実施例６４Ａ（１５３．５ｇ）を、３０分かけてテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）混合物として加えた。反応混合物を−７６℃で約６．５時間撹拌した。温度を−６２℃未満に維持しながら、ヨードメタン（３１．７ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加した。反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した。揮発物を回転蒸発により除去した。酢酸エチル（１．５Ｌ）及び水（１．５Ｌ）を残渣に加え、層を分離した。有機物をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２１５００ｇ、ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。
実施例６４Ｃ
４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノール
実施例６４Ｂ（５００ｇ）のテトラヒドロフラン（５Ｌ）中混合物に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（３８１ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３Ｌ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１０％（重量／重量）水酸化ナトリウム水溶液（８Ｌ）で希釈し、石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物（容量／容量＝１０／１、３×３Ｌ）で洗浄した。有機層を廃棄した。水性層を３Ｎ ＨＣｌ水溶液混合物でｐＨ＝３に調節し、石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物（容量／容量＝１０／１、３×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を石油エーテル（１．５Ｌ）で摩砕し、物質を高真空下で乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.51 (s, 3 H) 5.60 (s, 1 H) 6.80 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H).
実施例６４Ｄ
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルベンゾエート
（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（３．０ｇ）をピリジン（９２ｍＬ）中で撹拌した。安息香酸無水物（１０．３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．９２ｇ）を加えた。混合物を窒素下周囲温度で９０分間撹拌した。混合物を濃縮してほとんどのピリジンを除去し、ジエチルエーテル（約８０ｍＬ）に溶解した。５％水酸化アンモニウム水溶液混合物（１００ｍＬ）を加え、２相混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、５％水酸化アンモニウム水溶液混合物（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を２相の間で分配した。水性層を除去した。有機層を１モル濃度の塩酸水溶液混合物及び飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.29 (d, 6H), 3.73-3.87 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.31-4.45 (m, 2H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H).
実施例６４Ｅ
（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルベンゾエート
三塩化アンチモン（１．４５ｇ）及び水（０．７６ｍＬ）を、実施例６４Ｄ（５．０ｇ）のアセトニトリル（２１２ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％２：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４Ｆ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−ヒドロキシプロピルベンゾエート
実施例６４Ｅ（４．１４ｇ）をピリジン（１２９ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８４ｍＬ）を、続いて４−ジメチルアミノピリジン（１．３ｇ）を加えた。この撹拌混合物に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１０．７ｇ）をピリジン（６４．５ｍＬ）混合物として４０分かけてゆっくり加えた。撹拌を周囲温度で１２時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア制御下で操作するＡｕｒｏｒａ Ａ５ ＳＦＣ Ｆｕｓｉｏｎ及びＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム上で分析的ＳＦＣを行った。ＳＦＣシステムは、１０段のカラムスイッチャ、ＣＯ２ポンプ、修飾剤ポンプ、オーブン及び逆圧調節器を含んでいた。移動相は、流速３ｍＬ／分でメタノールの修飾剤混合物を含む飲料グレードＣＯ２シリンダによって供給される超臨界ＣＯ２を含有していた。オーブン温度は３５℃で、排気口圧は１５０ｂａｒであった。移動相濃度勾配を５％修飾剤で開始、これを流速１ｍＬ／分で０．１分間保持、次いで流速を３ｍＬ／分にまで上げ、０．４分間保持した。修飾剤を３ｍＬ／分で次の８分をかけて５％から５０％に増加させ、次いで５０％修飾剤で１分間保持した（３ｍＬ／分）。濃度勾配を０．５分かけて５０％から５％修飾剤に低下させた（３ｍＬ／分）。装置に、５μｍの粒子を含み内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍの寸法を有するＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈカラムを装備した。少量の鏡像異性体（Ｓ）は５．１分後で溶出し、主要な鏡像異性体（Ｒ）は６．１分後で溶出した。このアッセイを使用して、表題化合物の鏡像異性体純度を９７％ｅｅ（鏡像異性体過剰率）であると決定した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 3.03 (d, 2H), 3.67 (d, 6H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 2H), 5.20 (d, 1H), 6.74-6.84 (m, 4H), 7.14-7.26 (m, 7H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H).
実施例６４Ｇ
（Ｓ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピルベンゾエート
撹拌子及びセプタムを装着した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例６４Ｆ（５．６２ｇ）、実施例６４Ｃ（３．２５ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３．８９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（４．４３ｇ）を入れた。フラスコを排気し、窒素で２回逆充填した。テトラヒドロフラン（１１３ｍＬ）を注射器により導入し、フラスコを排気し、窒素で再度２回逆充填し、４５℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア制御下で操作するＡｕｒｏｒａ Ａ５ ＳＦＣ Ｆｕｓｉｏｎ及びＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム上で分析的ＳＦＣを行った。ＳＦＣシステムは、１０段のカラムスイッチャ、ＣＯ２ポンプ、修飾剤ポンプ、オーブン及び逆圧調節器を含んでいた。移動相は、流速３ｍＬ／分でメタノールの修飾剤混合物を含む飲料グレードＣＯ２シリンダによって供給される超臨界ＣＯ２を含有していた。オーブン温度は３５℃、排気口圧は１５０ｂａｒであった。移動相濃度勾配を４０％修飾剤で開始、流速１ｍＬ／分で０．１分間保持、次いで流速を３ｍＬ／分にまで上げ、０．４分間保持した。修飾剤を３ｍＬ／分で次の８分をかけて４０％から５０％に増加させ、次いで５０％修飾剤で１分間保持した（３ｍＬ／分）。濃度勾配を０．５分かけて５０％から５％修飾剤に低下させた（３ｍＬ／分）。装置に、５μｍの粒子を含み内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍの寸法を有するＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈカラムを装備した。少量の鏡像異性体（Ｒ）は３．８分後で溶出し、主要な鏡像異性体（Ｓ）は５．７分後で溶出した。このアッセイを使用して、表題化合物の鏡像異性体純度を９７％ｅｅ（鏡像異性体過剰率）であると決定した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.41 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.99 (p, 1H), 6.75-6.86 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 7.15-7.28 (m, 7H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H).
実施例６４Ｈ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロパン−１−オール
実施例６４Ｇ（６．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（９６ｍＬ）混合物に水酸化リチウム（９６ｍＬ、１Ｍ）を、続いてメタノール２０ｍＬを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（１回）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.45 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.70 (d, 6H), 4.57 (p, 1H), 4.88 (t, 1H), 6.78-6.85 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.14-7.20 (m, 5H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.49 (d, 1H).
実施例６４Ｉ
（Ｓ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例６４Ｈ（３．１８ｇ）及びトリエチルアミン（１．１１ｍＬ）のジクロロメタン（５３ｍＬ）中混合物を氷水浴で冷却し、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ）を一度で加えた。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.33 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.69 (d, 6H), 4.19-4.31 (m, 2H), 4.75 (p, 1H), 6.74-6.86 (m, 5H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H)
実施例６４Ｊ
（Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
実施例６４Ｉ（３．７ｇ）及びトリエチルアミン（２．０５７ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物に、１−メチルピペラジン（２．７ｍＬ）を一度に加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％２：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.07 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 4H), 2.30-2.43 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.71 (d, 6H), 4.60-4.75 (m, 1H), 6.77-6.85 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 7.15-7.21 (m, 5H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.45 (d, 1H).
実施例６４Ｋ
（Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
実施例６４Ｊを実施例７Ｇの代わりに用い、実施例７Ｈにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.26 (s, 12H), 2.05 (s, 3H), 2.08-2.22 (m, 4H), 2.27-2.44 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.57 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.68 (d, 6H), 4.69 (p, 1H), 6.71-6.82 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 7.11-7.25 (m, 7H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.47 (d, 1H).
実施例６４Ｌ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｇを実施例７Ｍの代わりに、実施例６４Ｋを実施例７Ｈの代わりにも用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。この反応混合物から、分離できないアトロプ異性体の３：１混合物を表題化合物である主要な異性体と共に得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７０．４（Ｍ−ジメトキシトリチル＋Ｈ）＋。
実施例６４Ｍ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例６４Ｌ（１１５ｍｇ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）及びメタノール（０．８ｍＬ）中撹拌混合物に、ギ酸０．８ｍＬを加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ中に注意深く注ぎ入れた。得られた混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈し、２相の間で分配した。水性層を除去し、有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％２：１酢酸エチル：水／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４Ｎ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６４Ｍ（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（８μＬ）のジクロロメタン（２００μＬ）中撹拌混合物を氷水浴中で冷却し、パラ−トルエンスルホニルクロリド（７ｍｇ）を一度で加えた。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ほとんどのジクロロメタンを除去し、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１モル濃度、３００μＬ）で処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（０．５ｍｍ厚、２０×２０ｃｍ、酢酸エチル中１５％２：１メタノール：水で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４Ｏ
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６４Ｎを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.71-2.97 (m, 6H), 2.98-3.55 (m, 8H), 3.80 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.92-5.26 (m, 2H), 5.79 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.13-7.29 (m, 6H), 8.62 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６５］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ａ
２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル
２−ヒドロキシベンゾニトリル（８２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）中混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（９６ｇ）及びフッ化セシウム（２９９ｇ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに引き続く反応に使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.63-7.38 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.811-3.76 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 3H).
実施例６５Ｂ
２−（２−メトキシエトキシ）ベンズイミドアミド
実施例６５Ａ（５０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌガスを−５０℃で０．５時間吹き込んだ。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて中間体生成物を得、これをメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、アンモニアガスを用い−５０℃で０．５時間吹き込んだ。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｃ
（４−（ジメトキシメチル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン
実施例６５Ｂ（４０ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）中混合物に、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（３８．５ｇ）及びナトリウムメトキシド（１２．０２ｇ）を加え、混合物を７５℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.83 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 6H),及び3.29 (s, 3H).
実施例６５Ｄ
（２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６５Ｃ（２５ｇ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、１４０ｍＬ）中混合物に、２５℃で水（２１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、固体の水酸化ナトリウム（３３．６ｇ）を０℃で少しずつ加えた。ｐＨを１０％炭酸カリウムを使用して８に調節し、水素化ホウ素ナトリウム（６．２２ｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１：５石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.85-8.62 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.43- 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 4.74 (br. s., 2H), 4.25-4.13 (m, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
実施例６５Ｅ
４−（クロロメチル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン
実施例６５Ｄ（３００ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に３時間加温し、シリカゲルカラム上に直接装填し、これをヘプタン中２０〜６０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｆ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
４−メトキシベンジルアルコール（６．５１ｇ）、トリフェニルホスフィン（１２．３６ｇ）、実施例１Ｋ（１２．０ｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（８．１１ｇ）の混合物を、０℃で無水トルエン（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に終夜加温した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム３３０ｇ、ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチル）により直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６５Ｇ
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（ペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）プロパノエート
実施例６５Ｆ（１０．１２ｇ）、（Ｅ）−ペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（５．１１ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１．２８９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５０３ｇ）及びフッ化セシウム（１０．２２ｇ）の５００ｍＬの丸底フラスコ中混合物を窒素でパージした。無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を窒素下で加えた。混合物を窒素で再度パージし、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６５Ｈ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）の混合物中の実施例６５Ｇ（９．６８ｇ）及びヨードベンゼンジアセテート（１５．７８ｇ）に、２，６−ジメチルピペリジン（６．５５ｍＬ）及び四酸化オスミウム（水中０．１Ｍ混合物、４．２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜４０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６５Ｉ
（Ｒ）−エチル３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例６５Ｈ（７．２２ｇ）の無水エタノール（１６０ｍＬ）中混合物をエタノール中２１％ナトリウムエトキシド混合物（０．３３６ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸（０．１０３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６５Ｊ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６５Ｉ（５．２８ｇ）及び実施例１Ｄ（５．３２ｇ）の混合物を、窒素下無水ｔｅｒｔ−ブタノール１６０ｍＬ中で懸濁させた。炭酸セシウム（１６．３２ｇ）を加え、混合物を６５℃で５時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｋ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例６５Ｊ（９．３２ｇ）、実施例１Ｓ（６．１６ｇ）、リン酸カリウム（８．９２ｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９９２ｍｇ）を入れた。フラスコを窒素でパージし、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｌ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｋ（８．８ｇ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）との混合物中混合物に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（３．１６ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．０２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を回転蒸発により除去し、残渣をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）を加えた。添加後、冷却浴を除去し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を予め冷却しておいた希薄水酸化ナトリウム混合物（５０％水酸化ナトリウム約６０ｍＬを含む、ｐＨ１０）及びブラインで洗浄した。有機相を濃縮した。残った中間体を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。無水硫酸マグネシウム（２５ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．０２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（３％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｍ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｌ（２．９ｇ）を無水トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、混合物を４５℃で１時間加熱した。無水トルエン（６０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣をトルエンを用いて再度濃縮し、２時間真空乾固した。無水エタノール（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。揮発物を除去し、残渣をトリエチルアミン（２．５ｍＬ）で処理し、シリカゲルカラム上に装填した。カラムを３％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｎ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｍ（５０ｍｇ）、実施例６５Ｅ（３８．２ｍｇ）及び炭酸セシウム（８９ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｏ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｎ（４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム一水和物（４ｍｇ）の水（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（０．０４ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％トリフルオロ酢酸；０〜７０％濃度勾配）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71-8.61 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.33-7.00 (m, 12H), 6.84 (dd, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.96 (dd, 2H), 5.19 (d, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.37 (q, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.11 (q, 3H), 3.23-2.92 (m, 4H), 2.79 (d, 6H), 1.74 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６６］
１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６６Ａ
３−メチルイソニコチノニトリル
３−クロロイソニコチノニトリル（５０ｇ）のトルエン（１．５Ｌ）中混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３０６ｇ）を加え、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。メチルボロン酸（３２．４ｇ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１０．１２ｇ）を加えた。５分後、水１５０ｍＬを加え、混合物を２５℃で５分間撹拌した。ジアセトキシパラジウム（２．４３１ｇ）を窒素雰囲気下加えた。得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌した。追加の１１の反応を上記した通りに行った。２０℃に冷却した後、１２全ての反応混合物を合わせた。水５Ｌを混合物に加え、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを溶出液としてヘプタン中１〜２０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 2.56 (s, 3H).
実施例６６Ｂ
３−メチルイソニコチンイミドアミド
アンモニア塩酸塩（２２．６４ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）中懸濁液に、０℃でトリメチルアルミニウム（２１１．５ｍＬ）（トルエン中２Ｍ混合物）を３０分かけて滴下添加した（多量の泡が生成し、添加の最後で懸濁液はほぼ混合物になった。）。添加後、更なるガス発生が無くなるまで混合物を２５℃で撹拌した。実施例６６Ａ（２５ｇ）を少しずつ加えた。得られた混合物を１００℃（内温）で１２時間加熱した。２０℃に冷却した後、メタノール（１．５Ｌ）を混合物に滴下添加した。３０分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（６００ｍＬ）で摩砕し、濾過して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.81-9.20 (m, 4H), 8.69-8.57 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 2.36 (s, 3H).
実施例６６Ｃ
４−（ジメトキシメチル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン
実施例６６Ｂ（５０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中混合物に、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（５０．５ｇ）及びナトリウムメタノレート（２６．８ｇ）を加えた。混合物を７５℃で１２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル及び酢酸エチル（１００／１〜５／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.92 (d, 1H), 8.57 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.47 (s, 6H), 2.57 (s, 3H).
実施例６６Ｄ
（２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６６Ｃ（４０ｇ）の１，４−ジオキサン（２８０ｍＬ）中混合物に、２５℃で４Ｎ ＨＣｌ水溶液混合物（２８０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。０℃に冷却した後、水酸化ナトリウム（４４．８ｇ）の水（２００ｍＬ）中混合物を０℃で滴下添加した。混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ８に調節した。ナトリウムテトラヒドロボレート（１２．３４ｇ）を少しずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完結した後、５つ全ての反応混合物を合わせ、水（２Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン及びメタノール（１０００／１〜２０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, (クロロホルム-d) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.14 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H).
実施例６６Ｅ
４−（クロロメチル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン
実施例６６Ｄ（３００ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（５０８ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に３時間加温した。混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、これをヘプタン中２０〜７０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。生成物は室温で安定ではなく、直ちに次のステップに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６Ｆ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６６Ｅを実施例６５Ｅの代わりに用い、実施例６５Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６Ｇ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６６Ｆを実施例６５Ｎの代わりに用い、実施例６５Ｏにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.66-8.57 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31-7.11 (m, 6H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (d1H), 5.92 (dd, 2H), 5.26 (d, 2H), 5.09 (d, 2H), 4.42-4.21 (m, 3H), 4.20-4.08 (m, 2H), 2.97 (s, 12H), 2.79 (s, 5H), 1.72 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６７］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５９Ｇ（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２６０μＬ）及びメタノール（２６０μＬ）中混合物に、水酸化リチウム（８．４ｍｇ）の水（２６０μＬ）中混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（４５μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシド（６００μＬ）で希釈した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７０％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.18 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.30-6.98 (m, 10H), 6.77 (d, 1H), 4.99-4.71 (m, 4H), 4.49 (d, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.49-3.10 (m, 12H), 1.83 (br s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６８］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６８Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
オーブン乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１６Ｄ（８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１３．７１ｇ）、実施例１Ｇ（６．７８ｇ）及びテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）を加えた。反応フラスコを氷浴中で冷却した。固体の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（９ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。約２分後、沈殿が観察された。４８時間後、薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を物質に加え、混合物を約３０分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカカラム１２０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.92 (d, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.77-6.68 (m, 2H), 5.25-5.11 (m, 3H), 4.07 (qd, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (dd, 2H), 3.05 (dd, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.10 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例６８Ａ（１２．６０ｇ）の無水エタノール（２２０ｍＬ）中混合物に、無水炭酸カリウム（１１．９９ｇ）を加え、混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。１時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物と一致する主要なピークを有し、出発物質が完全に消費されていることを示した。混合物を濾過し、物質を酢酸エチルで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ｂ（１１．１０ｇ）及び実施例１Ｄ（７．０８ｇ）の混合物に、無水炭酸セシウム（２０．１４ｇ）を加えた。混合物を排気し、窒素で逆充填し、無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１８０ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８Ｄ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ｃ（５．５８０ｇ）、実施例６４Ｋ（７．３４ｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７０１ｇ）及び炭酸セシウム（６．４５ｇ）の混合物を排気し、窒素で２回逆充填した。脱気したてのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を、続いて水（１２．５０ｍＬ）を導入し、反応混合物を排気し、撹拌しながら窒素で再度２回逆充填した。混合物を４０℃で１日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を集め、水性層を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン；２０〜１００％ＡからＢ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１３６６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８Ｅ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例６８Ｄ（８．６２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。得られた撹拌混合物にギ酸（１３．９４ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和するまで処理した。混合物を水１５０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１メタノール：水；溶媒Ｂ＝酢酸エチル、４〜３０％ＡからＢ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８Ｆ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ｅ（４５００ｍｇ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（２５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１メタノール：水；溶媒Ｂ＝酢酸エチル；２〜３０％Ａ／Ｂで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６８Ｆ（２６００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１００６ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（６６０ｍｇ）の混合物を排気し、窒素で２回逆充填した。トルエン（１５０ｍＬ）を加え、容器を排気し、窒素で逆充填した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜７％メタノール）により精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６８Ｆ（１３９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（水中１．０Ｍ）（２０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１日間撹拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。実施例６３及び実施例７３もこの反応混合物から単離した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.27-7.13 (m, 6H), 7.06 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.24-5.06 (m, 3H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.00 (m, 9H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６９］
（７Ｒ，２０Ｒ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６９Ａ
メチル４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
内温プローブ、冷却器及び撹拌子を有する３Ｌの３ツ口フラスコに、Ｋ３ＰＯ４（９４ｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４９．４ｇ）、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６０ｇ）、水（６０ｍＬ）及びトルエン（４９０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素ガスで３０分間スパージした。２５０ｍＬの分離フラスコ中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２．６９ｇ）及びＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、５．８９ｇ）を、続いて窒素ガスで３０分間スパージしておいたトルエン５０ｍＬを加えた。混合物を窒素ガス下７０℃に加熱し、１５分間撹拌した。２５０ｍＬのフラスコの内容物を３Ｌのフラスコにカヌーレを使用して移し、３Ｌのフラスコを８５℃に加熱し、窒素ガス下終夜撹拌した。翌朝、反応混合物を周囲温度に冷却した。反応物を冷却した際、均一反応混合物はスラリー液に変化した。スラリー液を２Ｌの分液漏斗中に注ぎ入れた。反応容器を水（４００ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄した。洗液を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離した。水性層を酢酸エチル２００ｍＬで１回抽出した。合わせた有機層を脱水（ブライン及び硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。残渣に１０％酢酸エチル／ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、ブフナー漏斗上で濾過した。漏斗中の物質を１０％酢酸エチル／ヘプタン（８００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。濾液を濃縮した後に得られた物質に対してプロセスを繰り返し、物質を合わせて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.07 (bs, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８．０（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例６９Ｂ
４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
２５０ｍＬのＰａｒｒステンレス鋼製反応器に、実施例６９Ａ（１５．２５ｇ）を、続いて水酸化アンモニウム混合物（２８重量／重量％、３１８ｍＬ）を加えた。反応器を密封し、撹拌セットを用い１２００ＲＰＭにて１００℃で加熱した。反応混合物を４時間後に停止した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過して物質を単離し、これを真空オーブン（３０ｍｂａｒ、５０℃）中で終夜乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.58 (bs, 1H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (bs, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｃ
７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オール
撹拌子、内温プローブ及び還流冷却器を装着した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、実施例６９Ｂ（３５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）、炭酸セシウム（８４ｇ）及び２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、終夜撹拌した。翌朝、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水４００ｍＬ及び水酸化アンモニウム１００ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。２層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×１００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。物質をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、塩化水素（濃、１４．２５ｍＬ）を一度で加えた。反応混合物を周囲温度で激しく撹拌した。１０分後、物質が表れ始めた。３時間後、混合物を濾過し、物質をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮してスラリー液を得、これに１：１酢酸エチル／ヘプタン１００ｍＬを加えた。物質が沈殿し、これを濾過し、漏斗中の物質を１：１酢酸エチル／ヘプタン２００ｍＬで洗浄した。物質を合わせ、真空オーブン（３０ｍｂａｒ、５０℃）中に終夜置いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.48 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.59 (t, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｄ
１−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
撹拌子、内温プローブ及び還流冷却器を装着した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、実施例６９Ｃ（２０ｇ）、トルエン（４００ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８．３２ｍＬ）を加えた。三塩化ホスホリル（９．８０ｍＬ）を無溶媒で滴下添加した。添加の間、発煙がフラスコ中に観察され、内温は１℃上昇した。反応フラスコを１１１℃に加熱し、終夜撹拌した。翌朝、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。粗製物質を１０〜２５％酢酸エチル／ヘプタン溶出濃度勾配を用いるシリカプラグ（５インチ幅、２インチ高さ）上で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.32 (d, 1H), 8.29 (dd1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｅ
１，６−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６９Ｄ（６ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６．２ｇ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を５０：１〜１０：１石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｆ
１，６−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−ヨードピロロ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６９Ｅ（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１２．０１ｇ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液混合物（２×１５０ｍＬ）及び水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を５０：１〜１０：１石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.36-8.24 (m, 1 H), 7.60-7.51 (m, 1 H), 7.51-7.42 (m, 2 H)及び7.41-7.32 (m, 2 H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｇ
６−クロロ−１−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−ヨードピロロ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６９Ｆ（３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）中混合物に、テトラメチルアンモニウムフルオリド（１．６３ｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｈ
（Ｒ）−エチル２−（（６−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−ヨードピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６９Ｇ（１６４ｍｇ）及び実施例１Ｏ（１７５ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（７．１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９００ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（３９２ｍｇ）を加え、反応混合物を３８℃に終夜加温した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中２０〜９０％酢酸エチル）により、続いてＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２５〜１００％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｉ
（２Ｒ）−エチル２−（（６−クロロ−８−（（３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６９Ｈ（１６３ｍｇ）、実施例１Ｓ（８２ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１４．３ｍｇ）及び炭酸セシウム（１９７ｍｇ）をバイアル中で合わせ、窒素で３回パージした。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（４７０μＬ）を加え、反応混合物を６５℃に加温した。３分後、反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。１−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩（３．３ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を珪藻土上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチル）により精製して残渣を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜３０酢酸エチル）により更に精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｊ
（２Ｒ）−エチル２−（（６−クロロ−８−（（３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）プロパノエート
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（７．２ｍｇ）及び実施例６９Ｉ（４１ｍｇ）のジクロロメタン中混合物に、酢酸（１０．５μＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９．５ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及び水（３３３μＬ）の混合物を粗製物質に加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム混合物でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリル）により精製した。適切なフラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｋ
エチル（７Ｒ，２０Ｒ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６９Ｊ（２８ｍｇ）のジクロロメタン（２．９ｍＬ）中混合物に、無水硫酸マグネシウム（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．５ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土上で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｌ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６９Ｋの合成の間で少量生成物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｍ
（７Ｒ，２０Ｒ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６９Ｋ（１９．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２００μＬ）及びメタノール（２００μＬ）中混合物に、水酸化リチウム（７．３ｍｇ）の混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（３０μＬ）でクエンチし、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜６５％アセトニトリル）を使用する逆相ＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.53 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.33-7.00 (m, 10H), 6.79 (d, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.98 (d, 1H),4.62-4.44 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.75 (s, 3H),3.33-3.22 (m, 2H), 3.16-2.91 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７０Ａ
１−ブチル−５−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（５００ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．１ｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４７６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に終夜加温した。反応混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、これをヘプタン中２０〜６０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０Ｂ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７０Ａを６５Ｅの代わりに用い、実施例６５Ｎにて記載した手順に従って実施例７０Ｂを調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８６６．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７０Ｂを実施例６５Ｎの代わりに用い、実施例６５Ｏにて記載した手順に従って実施例７０Ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.14 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.73 (dd, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.96 (d, 2H), 4.39-4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.87 (td, 3H), 3.13-2.92 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (p, 3H), 1.12 (h, 3H), 0.78 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７１Ａ
４−（クロロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン
実施例７Ｅ（４００ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（６１４ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２６４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に２時間加温し、シリカゲルカラム上に直接装填し、これをヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例７１Ｂ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７１Ａを６５Ｅの代わりに用い、実施例６５Ｎにて記載した手順に従って実施例７１Ｂを調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３４．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７１Ｂを実施例６５Ｎの代わりに用い、実施例６５Ｏにて記載した手順に従って実施例７１Ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.32-7.10 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.08 (t, 2H), 4.97 (d, 2H), 4.48 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.26-2.97 (m, 11H), 2.86-2.73 (m, 6H), 1.73 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６９Ｌ（３．２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５０μＬ）及びメタノール（１５０μＬ）中混合物に、水酸化リチウム（１．２ｍｇ）の水（１５０μＬ）中混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（８．６μＬ）でクエンチし、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×３０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜６０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７３Ａ
（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（９ｇ）のメタノール３６ｍＬ中撹拌混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液混合物４２ｍＬをゆっくり加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのメタノールを除去した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物２２５ｍＬ中に注意深く注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜８０％の２：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製して表題化合物を得、これを次のステップに素早く使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.42 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.61 (ttd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.10 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.73-7.85 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３Ｂ
（Ｓ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例７３Ａ（６．３ｇ）のジクロロメタン１２８ｍＬ中撹拌混合物に、０℃で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（９．１０ｇ）を一度で加えた。混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６９ｍＬ）を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水性層をジクロロメタンで２回に分けて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.39 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 6.82-6.92 (m, 4H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.28 (d, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.71-7.79 (m, 2H).
実施例７３Ｃ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
撹拌子及び温度計を装着した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例７３Ｂ（１０．２ｇ）、実施例６４Ｃ（４．９４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（７．３１ｇ）を装填した。テトラヒドロフラン（１８６ｍＬ）を加え、温度を２５℃未満に維持しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６．４２ｇ）を少しずつ加えた。添加後、フラスコを密栓し、排気し、窒素で２回逆充填した。反応混合物を４５℃に予め加熱した油浴中に置き、混合物を９０分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、ヒドラジン副生成物を含む生成物の混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる更なる精製を、同一の装置及びカラムを使用するが、１０〜１００％ジクロロメタン／ヘプタン濃度勾配を用いて行って、表題化合物を得た。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア制御下で操作するＡｕｒｏｒａ Ａ５ ＳＦＣ Ｆｕｓｉｏｎ及びＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム上で分析的ＳＦＣを行った。ＳＦＣシステムは、１０段のカラムスイッチャ、ＣＯ２ポンプ、修飾剤ポンプ、オーブン及び逆圧調節器を含んでいた。移動相は、流速３ｍＬ／分でメタノールの修飾剤混合物を含む飲料グレードＣＯ２シリンダによって供給される超臨界ＣＯ２を含有していた。オーブン温度は３５℃で、排気口圧は１５０ｂａｒであった。移動相濃度勾配を５％修飾剤で開始、流速１ｍＬ／分で０．１分間保持、次いで流速を３ｍＬ／分にまで上げ、０．４分間保持した。修飾剤を３ｍＬ／分で次の８分をかけて５％から５０％に増加させ、次いで５０％修飾剤で１分間保持した（３ｍＬ／分）。濃度勾配を０．５分かけて５０％から５％修飾剤に低下させた（３ｍＬ／分）。装置に、５μｍの粒子を含み内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍの寸法を有するＷｈｅｌｋ−０１（Ｓ，Ｓ）カラムを装備した。少量の鏡像異性体（Ｒ）は７．３分後で溶出し、主要な鏡像異性体（Ｓ）は７．８分後で溶出した。このアッセイを使用して、表題化合物の鏡像異性体純度を９６％ｅｅ（鏡像異性体過剰率）であると決定した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.33 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.69 (d, 6H), 4.19-4.31 (m, 2H), 4.75 (p, 1H), 6.74-6.86 (m, 5H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H).
実施例７３Ｄ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例７３Ｃを実施例７Ｇの代わりに用い、実施例７Ｈにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.30 (s, 12H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.72 (d, 6H), 4.22-4.38 (m, 2H), 4.77-4.90 (m, 1H), 6.74-6.87 (m, 5H), 7.10-7.17 (m, 4H), 7.17-7.30 (m, 5H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H).
実施例７３Ｅ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ｃを実施例７Ｍの代わりに、実施例７３Ｄを実施例７Ｈの代わりに用い、実施例７Ｎにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 0.02-0.06 (m, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.93 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.08-3.26 (m, 2H), 3.64 (d, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.86-3.99 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.67-4.78 (m, 1H), 5.04-5.09 (m, 2H), 5.55 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.65 (td, 1H), 6.70-6.76 (m, 3H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.01 (td, 1H), 7.08-7.32 (m, 11H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.41-7.60 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.80 (d, 1H).
実施例７３Ｆ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７３Ｅ（１．７６ｇ）をジクロロメタン（６１．２ｍＬ）に溶解し、周囲温度でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．２２４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で１５分間処理した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.00 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.65 (d, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.95-4.07 (m, 2H), 4.19-4.35 (m, 2H), 4.72-4.86 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.69-6.77 (m, 4H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.01 (td, 1H), 7.05-7.28 (m, 12H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.83 (d, 1H).
実施例７３Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７３Ｆ（５３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３．９ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（１３１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７３Ｇ（３５０ｍｇ）を、メタノール（１．５ｍＬ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びギ酸（１．５ｍＬ）の混合物で１５分間処理した。次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物５０ｍＬ中に注意深く注ぎ入れ、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７３Ｈ（１８３ｍｇ）及びトリエチルアミン（９０μＬ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）中混合物に、パラ−トルエンスルホニルクロリド（８２ｍｇ）を一度で加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１００３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３Ｊ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
２０ｍＬのバイアルに、実施例７３Ｉ（６７０ｍｇ）、１−メチルピペラジン（２．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）を入れた。バイアルを密栓し、４５℃で２４時間撹拌した。混合物を水３０ｍＬ中に注ぎ入れ、得られた沈殿物を数分間超音波処理した。物質を濾過し、水５０ｍＬで洗浄した。物質を集め、高真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３Ｋ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７３Ｊ（５６０ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。得られた撹拌混合物に１モル濃度の水酸化リチウム水溶液（１２ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮して揮発物を除去し、水性混合物を酢酸でｐＨが僅かに酸性になるまで処理した。生成した沈殿物を、アセトニトリル５ｍＬを加えることにより溶解させた。混合物をＧｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）、Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル；７０ｍＬ／分で５〜７５％ＢからＡ濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.23 (s, 3H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 1H), 2.95-3.24 (m, 4H), 3.28-3.47 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.59 (q, 1H), 5.18 (q, 2H), 5.67 (d, 1H), 6.16 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.13-7.24 (m, 6H), 7.47 (td, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (d, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７４Ａ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６１Ｉの代わりに実施例６１Ｈを用い、実施例６１Ｊにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４Ｂ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
冷却（氷浴）した実施例７４Ａ（０．２５７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニルカルバメート（０．１２ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合物に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．１２ｇ、１ｍＬ）のテトラヒドロフラン混合物を注射器により滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル混合物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を０〜１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ＳＦ４０〜８０ｇカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４Ｃ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例６１Ｈの代わりに実施例７４Ｂを用い、実施例６１Ｉにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４Ｄ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）メチル）フェニル）プロパノエート
実施例７４Ｃ（０．１２４ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン／水（１０：１、５ｍＬ）で処理した。固体の重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過した。ジクロロメタン混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ＳＦ２５−カラム４０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４Ｅ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（トリメチルシリル）エタンスルホニル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６１Ｊの代わりに実施例７４Ｄを用い、実施例６１Ｋにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４Ｆ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６１Ｉの代わりに実施例７４Ｅを用い、実施例６１Ｊにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４Ｇ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中混合物に、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。実施例７４Ｆ（１０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１：１、１ｍＬ）で希釈し、３０分かけて０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜１００％アセトニトリルの濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×３０ｍｍ、流速５０ｍＬ／分）を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４Ｈ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１Ｖの代わりに実施例７４Ｇを用い、実施例１Ｗにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.61 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.08 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.12 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 1.62 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７５］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−２，１９−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７５Ａ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（６−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−ヨードピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）プロパノエート
実施例６８Ｂ（１５２ｍｇ）、実施例６９Ｇ（１１６ｍｇ）及び炭酸セシウム（２７６ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５．６ｍＬ）中混合物を２７℃で２４時間加温した。反応混合物を水及びブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜７０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５Ｂ
（２Ｒ）−エチル２−（（８−（（１Ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６４Ｋ（１１０ｍｇ）、実施例７５Ａ（１０６ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．３ｍｇ）及び炭酸セシウム（１１４ｍｇ）の脱気したテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）及び水（２９０μＬ）中混合物を４６時間撹拌した。１−ピロリジンカルボン酸アンモニウム塩（１．９ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を珪藻土上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜６．５％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（（Ｒ）−６−クロロ−８−（（１Ｒ）−３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７５Ｂ（２３ｍｇ）のジクロロメタン（１００μＬ）及びメタノール（１００μＬ）中混合物に、ギ酸（９６μＬ）を加え、反応混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム混合物でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得、これを更には精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（３００μＬ）中の残渣に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５０μＬ）を加え、反応混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム混合物でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。粗製の残渣をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−２，１９−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７５Ｃ（２０．６ｍｇ）トリフェニルホスフィン（１１．２ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（７．３ｍｇ）の混合物を５０℃で終夜加熱した。更にトリフェニルホスフィン（１１ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（７．３ｍｇ）を加え、加熱を終夜続けた。追加のトリフェニルホスフィン（１１ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（７．３ｍｇ）を加え、加熱を４時間続けた。追加のトリフェニルホスフィン（１１ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（７．３ｍｇ）を加え、加熱を２日間続けた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質のテトラヒドロフラン（２４０μＬ）及びメタノール（２４０μＬ）中混合物に、水（２４０μＬ）中の水酸化リチウム（７．７ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（３３μＬ）でクエンチし、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21-7.11 (m, 6H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.11-6.05 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.16 (dd, 2H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.85-3.72 (m, 4H), 3.15-2.85 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.75-2.67 (m, 2H), 2.14 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７６］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−［（４−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）メトキシ］−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７６Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６１Ｅ（２．５ｇ）、（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メタノール（１．５４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３．３ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。物質を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例７６Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例７６Ａ（２．７ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物に、ナトリウムエトキシド（１．７ｇ、エタノール中２０％）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を濃縮し、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例７６Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｄ（０．９ｇ）及び実施例７６Ｂ（０．９ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）及び炭酸セシウム（０．７ｇ）を加え、混合物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を濃縮し、残渣を酢酸エチル中１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８００（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例７６Ｄ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例７６Ｃ（１．４ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ジメチルシラン（０．７７ｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（０．９ｇ）の混合物を排気し、窒素ガスで充填した。混合物に脱気したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、残渣をヘプタン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例７６Ｅ
（Ｒ）−エチル２−（（（Ｓ）−５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７６Ｄ（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、残渣をヘプタン中８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例７６Ｆ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（５８０ｍｇ）のトルエン（６ｍＬ）中混合物を排気し、窒素で充填し、０℃に冷却した。この混合物にトリブチルホスフィン（４６５ｍｇ）を加えた。混合物を室温に加温し、室温で１０分間撹拌した。実施例７６Ｅ（３５０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）中混合物を反応物中に加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、残渣をヘプタン中８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例７６Ｇ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−［（４−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）メトキシ］−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７６Ｆ（３０ｍｇ）、（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ボロン酸（２１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）及び銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（３１ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物を、密封したマイクロ波管中で脱気し、アルゴンで充填した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中９０℃で３０分間加工した。反応混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、３０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して中間体を得、これをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（３０ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を反応物に加えた。反応混合物をＧｉｌｓｏｎシステム及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む３０％〜１００％アセトニトリル水の濃度勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.60 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02-7.89 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.19-7.05 (m, 4H), 7.02-6.87 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.29 (td, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.30 (p, 8H), 3.17-2.96 (m, 7H), 2.87 (s, 2H), 1.60 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７７］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７７Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６１Ｅ（２．５ｇ）、実施例７Ｂ（０．９８５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３．３ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物に、テトラメチルアゾジカルボキサミド（１．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。物質を濾別した。濾液を濃縮し、ヘプタン中３０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例７７Ａ（２．７ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物に、ナトリウムエトキシド（１．７ｇ、エタノール中２０％）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００×２）で抽出した。有機相を濃縮し、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７７Ｂ（０．９ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、実施例１Ｄ（０．９ｇ）を加えた。得られた混合物にｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７ｇ）を加え、反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を濃縮し、酢酸エチル中１０％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｄ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例７７Ｃ（４３０ｍｇ）、実施例２０Ｇ（３２０ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（２８５ｍｇ）を含むフラスコを脱気し、アルゴンで充填した。この混合物に、脱気しアルゴンでスパージしたテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）に希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｅ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
氷浴中で冷却した実施例７７Ｄ（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｆ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７７Ｅ（２７０ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を７０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をシリカゲルカラム上に装填し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｇ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７７Ｆ（４０ｍｇ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（１６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ）及び銅（Ｉ）−チオフェン−２−カルボキシレート（４１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物を、密封したマイクロ波管中で脱気し、アルゴンで充填した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中Ｔ＝９０℃で３０分間処理した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５０％酢酸エチル）により精製して中間体を得、これをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。ＬｉＯＨ（３０ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を反応物に加え、混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×４．６ｍｍカラム、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％トリフルオロ酢酸；０〜７０％濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=8.6, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=10.4, 3.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.39 (dd, J=15.0, 3.9 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=15.1, 10.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７８］
（７Ｒ，２０Ｓ）−２２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２１−メチル−１０−［（２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７８Ａ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｍ（９０ｍｇ）、４−（クロロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（４３ｍｇ）及び炭酸セシウム（１６１ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％メタノール）により分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８Ｂ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−［（２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７８Ａ（４０ｍｇ）、（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ボロン酸（２４．３３ｍｇ）、（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））（５．３３ｍｇ）及び銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（１７．５７ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波バイアル中窒素でパージした。反応混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下９０℃で３５分間加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液混合物との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％メタノール）により分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−２２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２１−メチル−１０−［（２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７８Ｂ（１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム一水和物（４．８４ｍｇ）の水（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を室温で１日間撹拌し、トリフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×４．６ｍｍカラム、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％トリフルオロ酢酸；０〜７０％濃度勾配）により分離した。所望のフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.33-7.07 (m, 7H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.92 (dd, J=9.2, 4.3 Hz, 1H), 5.31-5.03 (m, 4H), 4.41-4.00 (m, 8H), 3.42-2.90 (m, 20H), 2.78 (d, J=5.7 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７９］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７９Ａ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
トリフルオロ酢酸及び水の混合物（９：１、２．３ｍＬ）を実施例６８Ｃ（２００ｍｇ）に加え、反応混合物を室温で撹拌した。９０分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１０〜８０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９Ｂ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７９Ａ（１６９ｍｇ）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（８１ｍｇ）のトルエン（２．３ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（１２１ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（８０ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１０〜７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９Ｃ
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
実施例６４Ｃ（２０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２．９ｇ）、酢酸カリウム（１７．７ｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．３７ｇ）を、熱電対、還流冷却器及び撹拌子を装着した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中で合わせた。システムを窒素の気流下で１時間脱気した。ジオキサン（２００ｍＬ）をカヌーレにより加えた。得られた混合物を８０℃の内温に終夜加熱した。反応混合物を冷却し、氷水（１０００ｍＬ）中に注ぎ入れた。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土に通して濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで濯いだ。層を分離し、水性層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５００ｍＬで更に２回抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を１：１メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−トルエンに溶解し、シリカのプラグに通して濾過し、ＵＶ活性スポットにより溶出が終わるまで、１：１メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−トルエンで溶出した。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣をヘプタンで摩砕した。ヘプタン混合物を連続的に濃縮し、残渣を１：１メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル：トルエンに溶解し、ヘプタンで更に２回摩砕して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６．９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例７９Ｄ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
窒素でパージした実施例７９Ｂ（１４２ｍｇ）、実施例７９Ｃ（５１．４ｍｇ）、リン酸カリウム三塩基酸（１０２ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．３０ｍｇ）の混合物に、脱気したテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）及び水（３２０μＬ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。１−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩（２．６２ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過した。ブライン及び水を加え、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を同一の反応及び後処理条件に再度供し、粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９Ｅ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７９Ｄ（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５２５μＬ）中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５８μＬ）を加え、反応混合物を撹拌した。出発物質が消費された時点で、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水でクエンチし、水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中２５〜１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＡＱ２３
実施例７９Ｆ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７９Ｅ（５１ｍｇ）のトルエン（６ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（３２．０ｍｇ）を、続いてテトラメチルアゾジカルボキサミド（２０．９８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１５〜８０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９Ｇ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７９Ｆ（１２．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２００μＬ）及びメタノール（２００μＬ）中混合物に、水（２００μＬ）中の水酸化リチウム（７．３ｍｇ）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（３０μＬ）でクエンチし、水で希釈した。水性混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をジメチルスルホキシド（７００μＬ）に溶解し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１５〜１００％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.28-7.13 (m, 6H), 7.06 (dt, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.20-5.08 (m, 2H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８０］
（７Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８０Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｌ（２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１５１ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．１５４ｇ）及び酢酸カリウム（１．１１２ｇ）をジオキサン２０ｍＬに溶解した。混合物を高真空及び窒素パージの数サイクルに供し、６５℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、エーテル中に注ぎ入れ、混合物を水で２回濯ぎ、濃縮した。粗製のボレートをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、混合物にｐＨ７緩衝液混合物３０ｍＬ及び３０％Ｈ２Ｏ２混合物（０．５７９ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。固体のＮａ２Ｓ２Ｏ３（３ｇ）を加え、次いでＮａＨ２ＰＯ４混合物を加えてｐＨ５にし、得られた混合物を酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06, (t, 1H), 6.89, (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.15, (m, 3H), 4.06 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.01, (s, 3H), 1.11 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０Ｂ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例８０Ａ（１．４ｇ）、トリイソプロピルシリルクロリド（０．９５４ｍＬ）及びイミダゾール（０．３４７ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中４５℃で２４時間終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル中に注ぎ入れた。有機物を水及びブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜４０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.01 ppm (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04,(t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 1.99, (s, 3H), 1.01-1.27 (m, 24H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０Ｃ
メチル（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
テトラヒドロフラン７０ｍＬ及び水２０ｍＬ中の実施例８０Ｂ（２．６ｇ）及びＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．７７２ｇ）を終夜撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで濯ぎ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を１：１メタノール／酢酸エチル１００ｍＬに溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（４．６０ｍＬ、エーテル中２Ｍ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。粗製物質を次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０Ｄ
４−ブロモ−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−クロロ−３−メチルアニリン
実施例７Ｇ（８．４ｇ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（７．９７ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．３０ｇ）を、ジクロロメタン２００ｍＬ中で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.43 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.32 (dt, 2H), 2.59 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６３．１（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）＋。
実施例８０Ｅ
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
実施例８０Ｄ（８ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．９７ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．６８ｇ）及び酢酸カリウム（６．２２ｇ）をジオキサン１２０ｍＬに溶解し、混合物を高真空及び窒素パージの数サイクルに供した。混合物を６５℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、混合物を水で２回濯ぎ、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１〜１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.43 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.25 (dt, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.15 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０Ｆ
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−クロロ−４−（４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルアニリン
実施例１Ｄ（１．７７５ｇ）、実施例８０Ｅ（２ｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３３３ｇ）及びリン酸カリウム（２．４９２ｇ）を、数回真空／窒素フラッシュサイクルに供した。ジオキサン／水（７：１混合物４０ｍＬ）を加え、混合物を更に数回真空／窒素フラッシュサイクルに供した。反応混合物を２日間撹拌した。混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.21 (dd, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.25 (dt, 2H), 1.99 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０Ｇ
（２Ｒ）−メチル２−（（５−（３−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例８０Ｆ（１１５ｍｇ）、実施例８０Ｃ（１２７ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ）を、無水ｔｅｒｔ−ブタノール４ｍＬ中６５℃で５日間撹拌した。混合物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質はエステルと酸生成物の混合物を含んでいた。粗製物質を１：１メタノール／酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（１．５ｍＬ、エーテル中２Ｍ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.91 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (dd, 2H), 7.15 (dd, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.82 (dd, 2H), 6.67 (m, 2H), 5.47 (t, 1H), 5.22 (t, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.82, (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 1.99 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０Ｈ
（７Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
トリフェニルホスフィン（６２．２ｍｇ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（９４μＬ）を、テトラヒドロフラン２ｍＬ中１０分間共に撹拌した。混合物の半分をテトラヒドロフラン２ｍＬ中の実施例８０Ｇ（６５ｍｇ）に加え、混合物を終夜撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．９ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。次いで混合物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液４ｍＬを加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジメチルホルムアミドに溶解し、４０分かけて１５％〜７５％アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸の濃度勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）１０μＭ １５０×３０ｍｍ Ｃ１８カラムを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液１ｍＬを加えることにより遊離塩基化した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 14.70 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 6.73 (dd, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.47 (t, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.74 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８１］
（７Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１７−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８１Ａ
Ｎ−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミド
２−クロロ−３−メチルアニリン（２０ｇ）、２−モルホリノ酢酸（２２．５５ｇ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、６１．８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．６ｍＬ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶解した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を水２Ｌに溶解し、酢酸エチル５００ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出物を水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｂ
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミド
ＮａＨ（０．１７９ｇ、鉱油中６０％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍＬ中の実施例８１Ａ（１ｇ）に加え、混合物を３０分間撹拌した。（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．０６８ｇ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル３００ｍＬに溶解し、水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.48 (dd, 1H), 7.41 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.20, (m, 1H), 2.88 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (t, 4H), 0.89 (s, 6H), 0.08 (s, 9H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｃ
２−（（２−クロロ−３−メチルフェニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）エタノール
ボラン−テトラヒドロフラン（７２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬ中の実施例８１Ｂ（１１ｇ）に加え、混合物を４５℃で２日間撹拌した。混合物を氷水で冷却し、ガス発生が止むまでメタノールを注射器によりゆっくり加えた（約３０ｍＬ）。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液２００ｍＬ中に注ぎ入れ、混合物を終夜撹拌した。混合物が塩基性になるまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.19 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.47 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.36 (m, 9H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｄ
２−（（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）エタノール
実施例８１Ｃ（３．８ｇ）及び酢酸アンモニウム（０．０９８ｇ）を０℃でアセトニトリル９０ｍＬ中にて撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４９０ｇ）を３回に分けて１０分かけて加えた。反応混合物を室温に終夜加温した。飽和チオ硫酸ナトリウム混合物（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル、続いて１％トリメチルアミンを含む酢酸エチル中５％メタノールを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.49 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (m, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｅ
２−（（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）エタノール
実施例８１Ｄ（１．９ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６６ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．２８８ｇ）及び酢酸カリウム（１．４８ｇ）をジオキサン２５ｍＬに溶解し、高真空及び窒素パージの数サイクルに供し、７０℃で２４時間撹拌した。粗製物質を溶出液として１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル中０〜５％メタノールを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.51 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (m, 6H), 1.44 (s, 12H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｆ
（Ｒ）−メチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｄ（１．６７ｇ）、実施例８０Ｃ（２．３ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３８０ｇ）を、無水ｔｅｒｔ−ブタノール２５ｍＬ中６５℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.91 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.03,(t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.20 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 1.99, (s, 3H), 1.21 (m, 3H), 0.88 (m, 18H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｇ
（Ｒ）−メチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例８１Ｆ（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬ中で撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、１．１４４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴下添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｈ
（２Ｒ）−メチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例８１Ｇ（４００ｍｇ）、実施例８１Ｅ（２３７ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（３９．５ｍｇ）及びリン酸カリウム（３５５ｍｇ）を、５ｍＬの圧力バイアル中に置き、混合物を繰り返して脱気し、窒素でパージした。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を注射器により加え、混合物を繰り返して脱気し、窒素でパージした。反応混合物を終夜撹拌した。粗製物質を溶出液として１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル中０〜１０％メタノールを使用するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.94 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.17 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.49 (t, 1H), 5.16 (q, 2H), 4.52 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.01 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｉ
（７Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１７−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
トリフェニルホスフィン（１０１ｍｇ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１５２μＬ）をテトラヒドロフラン２ｍＬ中で１０分間共に撹拌し、この時点で混合物の半分をテトラヒドロフラン２ｍＬ中の実施例８１Ｈ（１２０ｍｇ）に加えた。混合物を終夜撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、次いでＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１５．３ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液４ｍＬを加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジメチルホルムアミドに溶解し、５５分かけて２５％〜６５％アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸の濃度勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）１０μＭ １５０×３０ｍｍ Ｃ１８カラムを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２ ＭＰＬＣ上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液１ｍＬを加えることにより遊離塩基化した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.47 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.16 (q, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.98-3.60 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８２］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛４−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８２Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛４−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジンを１−メチルピペラジンの代わりに用い、実施例７３Ｊにて記載した手順に従って実施例８２Ａを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛４−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８２Ａ（１４０ｍｇ）をメタノール（０．９ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）に溶解し、得られた撹拌混合物に１モル濃度の水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮して揮発物を除去し、水性混合物を酢酸でｐＨが僅かに酸性になるまで処理した。生成した沈殿物をアセトニトリル２ｍＬを加えることにより溶解した。混合物をＧｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）、Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル；７０ｍＬ／分で５〜７５％ＢからＡ濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.23 (s, 3H), 2.33-2.47 (m, 8H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.88 (d, J=16.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83-3.93 (m, 1H), 4.31 (dd, J=13.2, 8.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.52-4.63 (m, 1H), 5.17 (q, J=15.1 Hz, 2H), 5.61-5.70 (m, 1H), 6.13 (dd, J=5.3, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.11-7.25 (m, 6H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.88 (d, J=5.1 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（２−メトキシエチル）オキセタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８３Ａ
エチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート
３−オキセタノン（１ｍＬ）のジクロロメタン（３１．２ｍＬ）中混合物に、０℃で（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５．９８ｇ）を加えた。混合物を１６時間かけて室温に加温し、濃縮した。混合物をシリカゲル２４ｇ（２：１ヘプタン／酢酸エチル）に通して濾過して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 5.60 (m, 1H), 5.47 (m, 2H), 5.27 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３Ｂ
エチル２−（３−シアノオキセタン−３−イル）アセテート
実施例８３Ａ（１．３２ｇ）のアセトニトリル（９３ｍＬ）中混合物に、室温でアセトンシアノヒドリン（１．６９６ｍＬ）、シアン化カリウム（１．２０９ｇ）及び１８−クラウン−６（４．９１ｇ）を加えた。１８時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 5.01 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J =6.6 Hz, 2H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例８３Ｃ
３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタン−３−カルボニトリル
ヘキサン中Ｎ−ブチルリチウム（２．４８３ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を、０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（６．２１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の無水テトラヒドロフラン（１４．７８ｍＬ）中混合物に加え、混合物を３０分間撹拌した。実施例８３Ｂ（０．５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物を、−７８℃で１時間かけてエート錯体で処理した。次いで反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、その後水素化ホウ素ナトリウム（０．２９１ｇ）の無水エタノール（７．５ｍＬ）中混合物を滴下添加した。混合物を１時間かけて室温に加温し、塩酸水溶液（１Ｍ）で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、続いてブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム２４ｇ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.98 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.68 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.95 (td, J=5.8, 3.7 Hz, 2H), 2.29 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.51 (t, J=4.2 Hz, 1H).
実施例８３Ｄ
３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）オキセタン−３−カルボニトリル
実施例８３Ｃ（２３０ｍｇ）を無水ジクロロメタン（２．４ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（１６０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２３０ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン）により単離した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.93 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.67 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.87 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J=5.7 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３Ｅ
３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）オキセタン−３−カルボキシミドアミド
トリメチルアルミニウムのトルエン中２Ｍ混合物（１．０１ｍＬ）を、窒素雰囲気下０℃で磁気撹拌しながら塩化アンモニウム（１０９ｍｇ）のトルエン（３．８ｍＬ）中懸濁液にゆっくり加えた。添加後、混合物を２５℃に加温し、ガス発生が止むまで２時間撹拌した。トルエン（１．９ｍＬ）中の実施例８３Ｄ（２７３ｍｇ）を加え、混合物を窒素下８０℃に１２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、メタノール１０ｍＬで注意深くクエンチし、２０℃で２時間撹拌した。物質を濾過し、メタノールで数回洗浄した。濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３Ｆ
２−（３−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）オキセタン−３−イル）エタノール
実施例８３Ｅ（０．２９２ｇ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（０．３９２ｇ）をメタノール（３．７７ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．３６７ｇ）を少しずつ加えた。混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）と混合し、水（２０ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を１５分間撹拌して、全ての物質を溶解した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.76 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=7.6, 5.9 Hz, 1H), 4.19-4.03 (m, 4H), 3.98 (dd, J=11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.3, 7.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J=0.9 Hz, 6H), 2.50 (ddd, J=12.6, 8.0, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (dt, J=12.6, 7.0 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３Ｇ
４−（ジメトキシメチル）−２−（３−（２−メトキシエチル）オキセタン−３−イル）ピリミジン
実施例８３Ｆ（９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（１８．４０ｍｇ）を０℃で混合物に加えた。２０分後、ヨードメタン（４４．１μＬ）を反応混合物に加え、混合物を３５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム混合物（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３Ｈ
（２−（３−（２−メトキシエチル）オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
室温で、２Ｎ塩酸水溶液混合物（１．１ｍＬ）を、２０ｍＬのバイアル中の実施例８３Ｇ（９５ｍｇ）と混合し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）を加えた。混合物を更に０℃に冷却した。粉砕した水酸化ナトリウム（８５ｍｇ）を約１０分かけて少しずつ加えた。全ての固体の水酸化ナトリウムが溶解するまで反応混合物を撹拌した。水酸化ナトリウム混合物（１Ｎ）をｐＨを約８に調節するまで加えた。固体の水素化ホウ素ナトリウム（２６．８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を混合物に全てを一度で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、別に３０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）に供して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.91 (td, J=8.3, 6.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.49 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (ddd, J=12.6, 8.1, 5.9 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J=12.7, 8.0, 6.7 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３Ｉ
４−（クロロメチル）−２−（３−（２−メトキシエチル）オキセタン−３−イル）ピリミジン
実施例８３Ｈ（４０ｍｇ）の無水ジクロロメタン（１．８ｍＬ）中混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（６０．８ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２６．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に２時間加温した。反応混合物をシリカゲルカラム１２ｇ上に直接装填し、これをヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.75 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.90 (q, J=7.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.27 (d, J=1.2 Hz, 3H), 2.62 (ddd, J=13.3, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 2.18 (dt, J=13.2, 7.4 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３Ｊ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（２−メトキシエチル）オキセタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸エチルエステル
実施例６５Ｍ（５５ｍｇ）、実施例８３Ｉ（３６．６ｍｇ）及び炭酸セシウム（９８ｍｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％トリエチルアミンを含む０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）により分離して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３Ｋ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（２−メトキシエチル）オキセタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
水酸化リチウム水溶液（１Ｎ、０．７ｍＬ）を、実施例８３Ｊ（６５．６ｍｇ）のエタノール（１．１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．３５ｍＬ）及びメタノール（０．３５ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液でクエンチして、ｐＨを７に調節した。混合物を５０％メタノール／ジクロロメタン（５ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×３０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む１０〜６０％アセトニトリル／水）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.3, 5.6 Hz, 4H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.10-4.91 (m, 2H), 4.35-4.05 (m, 7H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.89 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74-3.44 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.22-2.90 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.94 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８４Ａ
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｄ−プロリン
Ｄ−プロリン（２５ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中混合物に、０℃でトリエチルアミン（２６．４ｇ）を加えた。ベンジルカルボノクロリデート（４８．２ｇ）を反応物に加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39-7.17 (m, 5H), 5.18-5.01 (m, 2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H).
実施例８４Ｂ
ベンジル（Ｒ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート
実施例８４Ａ（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中混合物に、２０℃でジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（４８．８ｇ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。飽和水酸化アンモニウム混合物（２００ｍＬ）を０℃で反応混合物に滴下添加した。反応混合物をジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜４０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (br s, 5H), 5.18-5.11 (m, 2H), 4.32 (br s, 1H), 3.61-3.35 (m, 2H), 2.35-1.76 (m, 4H).
実施例８４Ｃ
ベンジル（Ｒ）−２−（イミノ（メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例８４Ｂ（２７ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中混合物に、０℃でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２４．１ｇ）を加え、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27-7.19 (m, 5H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.48-3.32 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 2H).
実施例８４Ｄ
ベンジル（Ｒ）−２−カルバムイミドイルピロリジン−１−カルボキシレート
実施例８４Ｃ（１８ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）中混合物に、塩化アンモニウム（４．９９ｇ）を１０℃で加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。物質を濾過し、希薄塩酸水溶液（２Ｎ）を加えることにより濾液をｐＨ４に酸性化した。水性相をｐＨ１２に調節し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.08 (br s, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.59 (br s, 1H), 5.16-5.01 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49-3.31 (m, 2H), 2.43-2.20 (m, 1H), 1.98-1.60 (m, 3H).
実施例８４Ｅ
ベンジル２−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例８４Ｄ（２８ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物に、１５℃で実施例１００Ａ（２９．４ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59-8.78 (m, 1H), 7.29-7.45 (m, 3H), 7.18 (br d, J=2.20 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=3.06 Hz, 1H), 5.10-5.18 (m, 2H), 4.98-5.06 (m, 1H), 4.84-4.93 (m, 1H), 3.61-3.89 (m, 2H), 3.31-3.46 (m, 6H), 2.32-2.55 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H).
実施例８４Ｆ
ベンジル（Ｒ＊）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例８４Ｅ（１８ｇ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中混合物に、１５℃で塩化水素水溶液（２５０ｍＬ、４Ｎ）を加え、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ、４Ｎ）をゆっくり加えた。次いで混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えることによりｐＨ８に調節した。ＮａＢＨ４（３．７５ｇ）を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ラセミ体混合物を得た。鏡像異性体を流速６５ｇ／分，システム逆圧１００ｂａｒ、カラム温度４０℃及び移動相ＣＯ２中３５％メタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）にてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ内径２５０×３０ｍｍ ５ｕカラムを使用するＴｈａｒ ＳＦＣ８０分取ＳＦＣシステム上で分離して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド) δ ppm 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.25 (br s, 4H), 5.32 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 2H), 4.50 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 3.69-3.52 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.00-1.83 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４Ｇ
ベンジル（Ｓ＊）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例８４Ｆの合成の間で表題化合物も単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド) δ ppm 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.35-6.74 (m, 4H), 5.32 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 2H), 4.50 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 3.68-3.51 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４Ｈ
ベンジル（Ｓ＊）−２−（４−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例８４Ｇ（５００ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（５４４ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３４ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜室温に加温し、シリカゲルカラム上に直接装填し、これをヘプタン中２０〜６０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。物質を次のステップに直ちに使用した。
実施例８４Ｉ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（２−｛（２Ｓ＊）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｍ（７９ｍｇ）、実施例８４Ｈ（７１．８）及び炭酸セシウム（１４１ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％メタノール）により分離して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４Ｊ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（２−｛（２Ｓ＊）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８４Ｉ（９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）の水（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を室温で１日間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×５．０カラム、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％トリフルオロ酢酸；０〜７０％濃度勾配）により分離した。所望のフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.99 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J=4.5 Hz, 2H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.53 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=11.4, 5.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.1, 3.5 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 4H), 6.87-6.77 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.52-6.45 (m, 2H), 6.01-5.93 (m, 2H), 5.18-4.87 (m, 5H), 4.75 (dd, J=12.9, 6.1 Hz, 2H), 4.51-4.30 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.26-2.93 (m, 4H), 2.81 (d, J=3.6 Hz, 3H), 2.44-2.31 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.75 (d, J=4.2 Hz, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８５］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８５Ａ
テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中混合物に、１５℃でジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５３．３ｇ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を０℃で反応物に加え、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を分離し、水性相をジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタン＝２００：１〜３０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86-1.95 (m, 2H), 2.08 (td, J=13.37, 6.14 Hz, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 4.35 (dd, J=8.55, 5.92 Hz, 1H), 5.97 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H).
実施例８５Ｂ
メチルテトラヒドロフラン−２−カルビミデート
実施例８５Ａ（１６ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物に、０℃でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２２．６ｇ）を加えた。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17-1.29 (m, 1H), 1.78-2.05 (m, 3H), 2.12-2.28 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 3H), 3.81-4.01 (m, 1H), 3.81-4.01 (m, 1H), 3.83-4.02 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.44 (dd, J=8.31, 5.26 Hz, 1H), 4.99-5.23 (m, 1H), 4.99-5.23 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H).
実施例８５Ｃ
テトラヒドロフラン−２−カルボキシミドアミド
実施例８５Ｂ（２４．５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中混合物に、１０℃で塩化アンモニウム（１５．２ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.75-1.93 (m, 3H), 2.07-2.45 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.39 (dd, J=8.38, 4.85 Hz, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H), 9.01 (br s, 2H).
実施例８５Ｄ
４−（ジメトキシメチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン
実施例８５Ｃ（２０ｇ）のメタノール（１Ｌ）中混合物に、０℃でナトリウムメタノレート（１０５ｍＬ）を加えた。（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（５０．６ｇ）を反応物に加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物（５００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99-2.16 (m, 3H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.43 (d, J=8.60 Hz, 6H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.23 (q, J=6.61 Hz, 1H), 5.15 (br t, J=6.61 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 7.43 (br d, J=4.63 Hz, 1H), 8.80 (br s, 1H).
実施例８５Ｅ
（Ｒ＊）−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８５Ｄ（３．５ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中混合物に、１５℃で４Ｍ塩化水素水溶液（７０ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨを飽和ＮａＯＨ水溶液を漸次加えることによりおよそ７に調節した。ＮａＢＨ４（１．１８ｇ）を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタン＝５０：１〜１０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。鏡像異性体を、流速４６ｇ／分，システム逆圧１００ｂａｒ、カラム温度４０℃及び移動相ＣＯ２中１３％メタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）にてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ内径２５０×３０ｍｍ ５μｍカラムを使用するＴｈａｒ ＳＦＣ８０分取ＳＦＣシステム上で分離して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99-2.18 (m, 3H), 2.38-2.49 (m, 1H), 4.03 (td, J=7.70, 5.62 Hz, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 5.12 (dd, J=7.46, 5.99 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.14 Hz, 1H), 8.69 (d, J=5.13 Hz, 1H).
実施例８５Ｆ
（Ｓ＊）−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８５Ｅの合成の間で表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.97-2.19 (m, 3H), 2.34-2.50 (m, 1H), 3.56 (br s, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.11 (dd, J=7.52, 6.05 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.14 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.14 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｇ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８５Ｅを実施例８４Ｇの代わりに用い、実施例８４Ｈ〜Ｊでのプロトコールに従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.61-8.55 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.28-7.10 (m, 6H), 6.84 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.92 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1H), 5.20-4.98 (m, 4H), 4.89 (dt, J=7.9, 5.7 Hz, 2H), 4.37 (q, J=14.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.84 (td, J=7.6, 5.3 Hz, 2H), 3.23-2.94 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.24 (tdd, J=10.0, 5.0, 2.7 Hz, 2H), 2.07-1.82 (m, 4H), 1.74 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８６］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８５Ｆを実施例８４Ｇの代わりに用い、実施例８４Ｈ〜Ｊでのプロトコールに従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.27-7.11 (m, 6H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.94 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.20-4.99 (m, 4H), 4.88 (dd, J=7.6, 5.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.84 (td, J=7.7, 5.1 Hz, 2H), 3.27-2.96 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.26 (tdd, J=10.4, 5.3, 2.7 Hz, 2H), 2.13-1.87 (m, 4H), 1.73 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８７］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−ピロリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８４Ｊ（３２ｍｇ）の混合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素でパージし、炭素担持パラジウム（１０％）２０ｍｇを加えた。反応混合物を水素でパージし、室温で終夜撹拌した。物質を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×５．０カラム、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％トリフルオロ酢酸；０〜７０％濃度勾配）により精製した。所望のフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.81 (s, 1H), 8.96 (s, 0H), 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.20-7.11 (m, 3H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=9.2, 4.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J=15.2 Hz, 2H), 5.04 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.25-2.96 (m, 8H), 2.78 (s, 3H), 2.13-1.94 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.23 (s, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８８Ａ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例７３Ｂ（３００ｍｇ）及び４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノール（１７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１８９ｍｇ）を加えた。反応混合物を４５℃に加熱した。２．５時間後、更にトリフェニルホスフィン（７２ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６３ｍｇ）を加え、反応混合物を更に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜４５％酢酸エチル）により精製して表題化合物を得、これは多少のｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ヒドラジンカルボキシレートを不純物として含んでいた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (d, 2H), 7.39-7.12 (m, 13H), 6.86-6.73 (m, 4H), 4.51-4.29 (m, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.52-3.35 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
実施例８８Ｂ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
酢酸カリウム（９７ｍｇ、真空下１００℃で少なくとも１時間加熱した。）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０．１４ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１５０ｍｇ）を含むバイアルに、２−メチルテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及び（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（３８１ｍｇ）を加えた。混合物を窒素でパージし、９０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜２５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.33-7.13 (m, 11H), 6.83-6.71 (m, 4H), 4.52-4.30 (m, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.53-3.37 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
実施例８８Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例８８Ｂ（２３３ｍｇ）、実施例６８Ｃ（１８５ｍｇ）、炭酸セシウム（２１４ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．４９ｍｇ）を含むバイアルを排気し、窒素で数回逆充填した。バイアルに脱気したテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）及び水（４４０μＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。１−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩（３．５９ｍｇ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過した。ブライン及び水を加え、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜６５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８Ｄ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例８８Ｃ（２６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１８０μＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、反応混合物を撹拌した。２５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１０〜７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３４４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８Ｅ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８８Ｄ（２００ｍｇ）及び炭酸セシウム（４８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中混合物を６５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、水及び酢酸エチルを含む分液漏斗に移した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１５〜９０％酢酸エチル）により精製して表題化合物を得、これを更に精製せずに次に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８Ｆ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８８Ｅ（１５２ｍｇ）のジクロロメタン（６５０μＬ）及びメタノール（６５０μＬ）中混合物に、ギ酸（６４７μＬ）を加え、反応混合物を撹拌した。３０分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中３０〜１００％酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を含むフラクションを濃縮し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜１００％アセトニトリルで）により再度精製した。生成物を含むフラクションを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８８Ｆ（７９ｍｇ）及びトリエチルアミン（３８．０μＬ）のジクロロメタン（９００μＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３４．６ｍｇ）を加え、反応混合物を撹拌した。４時間後、追加のｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．８ｍｇ）を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。水性層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８８Ｇ（７５ｍｇ）及び１−メチルピペラジン（２４３μＬ）のジメチルホルムアミド（２４０μＬ）中混合物を４５℃で終夜加温した。反応混合物を冷却し、ジメチルスルホキシド（６００μＬ）に溶解し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８８Ｈ（２６．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３１０μＬ）及びメタノール（３１０μＬ）中混合物に、０℃で水酸化リチウム（１３．４０ｍｇ）の水（３１０μＬ）中混合物を加え、反応混合物を０℃で終夜静置した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（５１．７μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシドに溶解し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（４５分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜６５％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.90 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.25-5.10 (m, 2H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (d, 1H), 3.48-3.15 (m, 4H), 3.14-2.95 (m, 4H), 2.92-2.74 (m, 5H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８９］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８９Ａ
メチル２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（２．４ｇ）及び（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２．０ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。トリメチルアミン（４．０ｍＬ）を加え、反応物を窒素下５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、粗製の残渣を３０／７０ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９Ｂ
（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８９Ａを窒素下メタノール（４８ｍＬ）に溶解し、−１３℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ）を１０分かけて４回に分けて加えた。反応混合物を−１３℃で２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。粗製の残渣を９７．５／２．５酢酸エチル／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９Ｃ
（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例８９Ｂ（１０４ｍｇ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０５１ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間冷却しながら撹拌し、浴を除去し、反応物を室温で７５分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を更には精製せずに使用した。
実施例８９Ｄ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｎにおいて実施例８９Ｃを実施例６５Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９Ｅ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｏにおいて実施例８９Ｄを実施例６５Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.84 (br d, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.54 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−（｛２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９０Ａ
（Ｒ）−メチル２−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−カルボキシレート
実施例８９Ａにおいて（Ｒ）−３−メチルモルホリンを（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０Ｂ
（Ｒ）−（２−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８９Ｂにおいて実施例９０Ａを実施例８９Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０Ｃ
（Ｒ）−（２−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例８９Ｃにおいて実施例９０Ｂを実施例８９Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０Ｄ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−（｛２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｎにおいて実施例９０Ｃを実施例６５Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０Ｅ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−（｛２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｏにおいて実施例９０Ｄを実施例６５Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23, (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.93 (dd, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 3.57 (m, 6H), 3.40 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９１］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９１Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンを１−メチルピペラジンの代わりに用い、実施例７３Ｊにて記載した手順に従って実施例９１Ａを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９１Ａを実施例８２Ａの代わりに用い、実施例８２Ｂにて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.22 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.88 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.31 (dd, J=13.1, 8.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 5.08-5.25 (m, 2H), 5.63 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=5.3, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 6H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.88 (d, J=5.1 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９２］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニル）メチル］−４−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９２Ａ
（Ｒ）−１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．４６ｇ）及びトリエチルアミン（４．４６ｍＬ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中撹拌混合物に、クロロギ酸ベンジル（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｂ
（Ｒ）−１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
実施例９２Ａ（３．９８ｇ）及びトリエチルアミン（４．７５ｍＬ）のジクロロメタン４．１ｍＬ中撹拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、次いでＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２９．０（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋。
実施例９２Ｃ
（Ｒ）−１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（メチルチオ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
撹拌子を装着した８ｍＬのバイアルに、実施例９２Ｂ（４．７ｇ）及びナトリウムメタンチオレート（２．３ｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で逆充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３．１ｍＬ）を注射器により加え、混合物を排気し、窒素で再度逆充填した。混合物を４５℃で６０分間撹拌し、周囲温度に冷却し、水５００ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。水性混合物をジエチルエーテルで２回に分けて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（５〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｄ
（Ｒ）−１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
実施例９２Ｃ（２．８ｇ）をメタノール（１４７ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴中で撹拌した。ペルオキソ一硫酸カリウム（６．７９ｇ）を一度に加え、冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いでメタノールを蒸発させ、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗中に注ぎ入れた。有機混合物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｅ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例９２Ｄ（２．２５ｇ）をメタノール（５４．５ｍＬ）に溶解し、炭素担持水酸化パラジウム（０．７６６ｇ、炭素上２０重量％デグッサ（登録商標）型）を加えた。反応混合物を排気し、窒素で２回逆充填し、次いで排気し、水素で逆充填した。反応混合物を水素下（水素風船を使用）室温で３時間撹拌した。混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濃縮し、ＰＴＦＥ膜に再度通して濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。粗製のアミンを追加の精製はせずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｆ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例９２Ｅ（９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（７６μＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１７ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％２：１エタノール：酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｇ
（Ｒ）−１−メチル−２−（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン
実施例９２Ｆ（９５ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、濃縮して、粗製のトリフルオロ酢酸塩を得た。２０Ｇ ＭＥＧＡ ＢＥ−ＳＣＸ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）樹脂カートリッジを５０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で最初に洗浄し、得られた粗製の残渣を１：１メタノール：ジクロロメタン混合物（約２ｍＬ）として装填した。樹脂を５０％メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を除去し、空の収集フラスコに入れ替えた。カートリッジを２モル濃度のメタノール中水酸化アンモニウム混合物２００ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニル）メチル］−４−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例９２Ｇを１−メチルピペラジンの代わりに用い、実施例７３Ｊにて記載した手順に従って実施例９２Ｈを合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニル）メチル］−４−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９２Ｈを実施例８２Ａの代わりに用い、実施例８２Ｂにて記載した手順に従って実施例９２Ｉを合成した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.22 (s, 3H), 2.57-3.05 (m, 10H), 3.15 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.38-3.64 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 2H), 4.38 (dd, J=13.3, 8.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.63-4.75 (m, 1H), 5.12-5.25 (m, 2H), 5.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=5.0, 3.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.11-7.23 (m, 6H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９３Ａ
（Ｒ）−２−（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン
実施例９２Ｅを実施例９２Ｆの代わりに用い、実施例９２Ｇにて記載した手順に従って実施例９３Ａを合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例９２Ａを１−メチルピペラジンの代わりに用い、実施例７３Ｊにて記載した手順に従って実施例９３Ｂを合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９３Ｂを実施例８２Ａの代わりに用い、実施例８２Ｂにて記載した手順に従って実施例９３Ｃを合成した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.21 (s, 3H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.69-3.10 (m, 7H), 3.16 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.46 (dd, J=14.6, 4.7 Hz, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.79-3.85 (m, 2H), 4.37 (dd, J=13.3, 8.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.13 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.17-6.21 (m, 1H), 6.87 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.11-7.25 (m, 6H), 7.47 (ddd, J=8.7, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９４］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９４Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
チオモルホリン１，１−ジオキシドを１−メチルピペラジンの代わりに用い、実施例７３Ｊにて記載した手順に従って実施例９４Ａを合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９４Ａを実施例８２Ａの代わりに用い、実施例８２Ｂにて記載した手順に従って実施例９４Ｂを合成した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.23 (s, 3H), 2.75-3.28 (m, 11H), 3.77 (s, 3H), 3.88 (dd, J=17.1, 5.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=13.2, 8.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 5.10-5.28 (m, 2H), 5.66 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=5.2, 2.9 Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 6H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.88 (d, J=5.1 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９５］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
１−メチルピペラジン−２−オンを１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジンの代わりに用い、実施例７３Ｊ及び実施例８２Ｂにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47 (ddd, J=9.0, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.26-7.11 (m, 6H), 7.06 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=5.3, 2.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.17 (q, J=15.0 Hz, 2H), 4.59 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=13.2, 8.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=16.9, 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.25-2.84 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９６］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９６Ａ
メチル２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
実施例８９Ａにおいて（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６Ｂ
（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８９Ｂにおいて実施例９６Ａを実施例８９Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６Ｃ
（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例８９Ｃにおいて実施例９６Ｂを実施例８９Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６Ｄ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｎにおいて実施例９６Ｃを実施例６５Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６Ｅ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｏにおいて実施例９６Ｄを実施例６５Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.07 (d,1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.55 (br s, 3H), 4.42 (m, 2H), 4.22 (br s, 3H), 3.56 (m, 8H), 3.21 (m, 2H), 3.08 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０３．１（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例９７］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９７Ａ
メチル２−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
実施例８９Ａにおいて２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカンを（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７Ｂ
（２−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８９Ｂにおいて実施例９７Ａを実施例８９Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７Ｃ
（２−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例８９Ｃにおいて実施例９７Ｂを実施例８９Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７Ｄ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｎにおいて実施例９７Ｃを実施例６５Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７Ｅ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｏにおいて実施例９７Ｄを実施例６５Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 5.90 (dd, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.32 (v br s, 2H), 4.18 (v br s, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.66 (m, 8H), 3.57 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９８］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−｛［２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９８Ａ
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物に、塩化チオニル（４．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、０℃で水酸化アンモニウム水溶液（９ｍＬ）に３０分間加えた。得られた混合物を濾過して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.16 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.89 (s, 6H).
実施例９８Ｂ
メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルビミデート
実施例９８Ａ（４ｇ）のジクロロメタン（２Ｌ）中混合物に、０℃でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１３．３ｇ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に処理し、分離した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.88 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.01-1.93 (m, 6H).
実施例９８Ｃ
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシミドアミド塩酸塩
実施例９８Ｂ（６ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）中混合物に、塩化アンモニウム（２．９ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、０℃に冷却し、メタノール中４Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２になるまで処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.98 (br d, J=11.5 Hz, 4H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.11 (s, 6H).
実施例９８Ｄ
２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例９８Ｃ（６ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）中混合物に、ナトリウムメタノレート（６１．４ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１０．６ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油：酢酸エチル＝３０：１〜５：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.44-3.31 (s, 6H), 2.49 (s, 1H), 2.20 (s, 6H).
実施例９８Ｅ
（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例９８Ｄ（８．５ｇ）の１，４−ジオキサン（１９０ｍＬ）中混合物に、１５℃で塩化水素水溶液混合物（１９３ｍＬ、４Ｎ）を少しずつ加えた。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２６．２ｇ）を０℃で少しずつ加えた。次いで反応混合物のｐＨを、３０％水酸化ナトリウム水溶液混合物を使用して８に調節した。０℃で２時間撹拌しながら、得られた混合物に水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００：１〜３：１石油エーテル／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８Ｆ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−｛［２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９８Ｅを実施例８４Ｇの代わりに用い、実施例８４Ｈ〜Ｊでのプロトコールに従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.92 (dd, J=8.5, 4.7 Hz, 1H), 5.17-4.94 (m, 4H), 4.36 (t, J=14.7 Hz, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.26-2.99 (m, 8H), 2.81 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.25 (d, J=12.3 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９９］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−（｛２−［（４−メチルオキサン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９９Ａ
エチル２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）アセテート
水素化ナトリウム（２４ｇ）のトルエン（２５０ｍＬ）中混合物に、０℃でエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１３４ｇ）を加えた。窒素下０℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３０ｇ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）を加えることによりクエンチした。水性層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 5.72 (s, 1H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.64 (td, J=5.4, 17.6 Hz, 4H), 2.88 (br t, J=5.2 Hz, 2H), 2.29 (br t, J=5.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例９９Ｂ
エチル２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート
ヨウ化銅（Ｉ）（６３．８ｇ）のエーテル（２００ｍＬ）中懸濁液に、０℃でメチルリチウムのエチルエーテル中混合物（４１９ｍＬ、１．６Ｍ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を窒素下０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を再度蒸発させた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を窒素下０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物に−７８℃でクロロトリメチルシラン（３６．４ｇ）及び実施例９９Ａ（３０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物を加えた。反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物（２５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油：酢酸エチル＝３０：１〜５：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.76-3.59 (m, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H).
実施例９９Ｃ
２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
実施例９９Ｂ（２０ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中混合物に、０℃で水酸化ナトリウム（１１．６ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水性層のｐＨを４Ｍ ＨＣｌ水溶液で１に調節した。水性層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 11.08 (br s, 1H), 3.79-3.61 (m, 4H), 2.36 (s, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).
実施例９９Ｄ
２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチルクロリド
実施例９９Ｃ（１５ｇ）の塩化チオニル（６０ｍＬ）中混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。混合物を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.76-3.60 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 1.64 (ddd, J=4.3, 8.7, 13.4 Hz, 2H), 1.51 (td, J=4.2, 13.3 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H).
実施例９９Ｅ
２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
実施例９９Ｄ（１６．５ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中混合物に、０℃で水酸化アンモニウム（９０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 5.62-5.14 (m, 2H), 3.85-3.56 (m, 4H), 2.20 (s, 2H), 1.67 (ddd, J=4.3, 8.7, 17.8 Hz, 2H), 1.49 (td, J=3.7, 13.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H).
実施例９９Ｆ
メチル２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトイミデート
実施例９９Ｅ（１２ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１６ｇ）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を分離し、水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 6.87 (br s, 1H), 3.76-3.61 (m, 7H), 2.25 (s, 2H), 1.57 (ddd, J=4.2, 8.9, 13.4 Hz, 2H), 1.39 (td, J=3.7, 13.6 Hz, 2H), 1.11-1.03 (m, 3H).
実施例９９Ｇ
２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトイミドアミド塩酸塩
実施例９９Ｆ（９ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中混合物に、０℃で塩化アンモニウム（４ｇ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.91 (br s, 4H), 3.64 (td, J=4.1, 11.8 Hz, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.26 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H).
実施例９９Ｈ
４−（ジメトキシメチル）−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン
実施例９９Ｇ（６ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物に、２５℃で（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（６．１５ｇ）及びナトリウムメタノレート（２９．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油：酢酸エチル＝１５：１〜５：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.66 (ddd, J=3.3, 8.5, 11.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 1.69 (ddd, J=4.0, 8.8, 13.2 Hz, 2H), 1.40 (td, J=4.0, 14.1 Hz, 2H), 1.04 (s, 3H).
実施例９９Ｉ
（２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例９９Ｈ（４ｇ）のジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、２５℃で塩化水素（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物のｐＨを、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えることにより８に調節した。水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｇ）を０℃で反応混合物に少しずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油：酢酸エチル＝３０：１〜３：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.28 (ddd, J=3.4, 5.9, 13.4 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９Ｊ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−（｛２−［（４−メチルオキサン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９９Ｉを実施例８４Ｇの代わりに用い、実施例８４Ｈ〜Ｊにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (qd, J=7.2, 6.4, 2.6 Hz, 3H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J=9.5, 4.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J=14.8 Hz, 2H), 4.95 (d, J=14.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J=17.1 Hz, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.31-2.96 (m, 12H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.50 (ddt, J=12.1, 7.7, 3.7 Hz, 4H), 1.26 (ddt, J=14.3, 6.3, 3.9 Hz, 4H), 0.91 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１００］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１００Ａ
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｇ）及び１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（１４．９ｇ）を２５０ｍＬのフラスコ中で混合し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が消費されていることを示した。生成したメタノールを蒸留により連続的に除去した。反応混合物を高真空下（圧を３０ｍｂａｒにゆっくり低下しながら）で蒸留して、副生成物及び出発物質を除去した。残った粗生成物を０．１ｍｂａｒで蒸留した。フラクションを１０７〜１１８℃の間のヘッド温度（浴温１６０〜１６５℃）で集めて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 2.78 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 4.42 (s, 1H), 5.18 (d, J=12.35 Hz, 1H), 7.59 (d, J=12.79 Hz, 1H).
実施例１００Ｂ
２−ヨードベンズアミジン
塩化アンモニウム（１４ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物に、０℃でトリメチルアルミニウム（１３１ｍＬ、トルエン中２Ｍ混合物）を少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。２−ヨードベンゾニトリル（２５ｇ）を０℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール２００ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた混合物を濾過した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチル５００ｍＬから沈殿させて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 9.47 (br s, 3H), 8.00 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (ddd, J=7.88, 6.89, 2.21 Hz, 1H).
実施例１００Ｃ
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−ヨードフェニル）ピリミジン
実施例１００Ｂ（３．７５ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物に、２５℃でナトリウムメタノレート（１．５６ｇ）及び実施例１００Ａ（２．５１ｇ）を一度に加え、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 9.01 (d, J=5.26 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=7.89, 0.66 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J=1.53 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).
実施例１００Ｄ
（２−（２−ヨードフェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１００Ｃ（３．７５ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、１５℃で４Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を一度で加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えることにより８に調節した。ＮａＢＨ４（０．７９ｇ）を０℃で反応混合物に少しずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン１５ｍＬ及びメタノール１０ｍＬで洗浄して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.92 (d, J=5.07 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=7.94, 0.88 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.57 (d, J=5.29 Hz, 1H), 7.51 (td, J=7.50, 1.10 Hz, 1H), 7.21 (td, J=7.61, 1.76 Hz, 1H), 5.73 (t, J=5.95 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.95 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００Ｅ
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル
実施例１００Ｄ（１５６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５２ｍｇ）及びシアン化カリウム（６５．１ｍｇ）の脱気したアセトニトリル（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．９ｍｇ）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.54 (ddd, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.61 (td, 1H), 7.28 (dt, 1H), 4.92 (dd, 2H), 3.77 (t, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００Ｆ
２−（４−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル
０℃に冷却した実施例１００Ｅ（７８ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５４．２ｍｇ）を一度で加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステムを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H), 4.75 (s, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００Ｇ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１００Ｆ（１５．７２ｍｇ）及び実施例６５Ｍ（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（６６．９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸（４０μＬ）でクエンチし、水中５０％アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.87 (td, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.93 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.34 (bs, 2H), 4.16 (bs, 2H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.04 (bs, 5H), 2.79 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００Ｈ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１００Ｇ（２９ｍｇ）のメタノール（０．３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（１１．２８ｍｇ）の水（０．３ｍＬ）中混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸（４０μＬ）でクエンチし、メタノール（２ｍＬ）で希釈した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.87 (td, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.28 (bs, 2H), 4.10 (bs, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.02 (bs, 6H), 2.78 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−（｛２−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ａ
（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１００Ｄ（３１２ｍｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（１３７ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２８．９ｍｇ）及びリン酸カリウム三塩基酸（２３３ｍｇ）の脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．２ｍｇ）を加えた。混合物を１２０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）で希釈し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.20 (ddd, 1H), 8.07 (ddd, 1H), 7.67 (dtt, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 1.88 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１Ｂ
（２−（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
０℃に冷却した実施例１０１Ａ（４４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０１７ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１Ｃ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−（｛２−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｂ（２３．３０ｍｇ）及び実施例６５Ｍ（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（６６．９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸（４０μＬ）でクエンチし、水中５０％アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（４５分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.00 (ddd, 1H), 7.78 (ddd, 2H), 7.67 (pt, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.33-7.18 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.95 (t, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.16 (bs, 2H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.19 (d, 2H), 3.05 (bs, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (bs, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.68 (d, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.03 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１Ｄ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−（｛２−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｃ（２３ｍｇ）のメタノール（０．３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（８．４８ｍｇ）の水（０．３ｍＬ）中混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸（３０μＬ）でクエンチし、メタノール（２ｍＬ）で希釈した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.78 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.20-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.17 (bs, 2H), 3.19 (d, 1H), 3.03 (bs, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.46 (bs, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.67 (d, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０２］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
２−（メチルアミノ）−１−（メチルスルホニル）エタンを１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジンの代わりに用い、実施例８２Ａ及び実施例８２Ｂにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.25-7.11 (m, 6H), 7.06 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=5.3, 3.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.24-5.07 (m, 2H), 4.57 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=13.2, 8.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=16.8, 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H) 2.94-2.76 (m, 4H), 2.68 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ジメチルアミン塩酸塩を１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジンの代わりに用い、実施例８２Ａ及び実施例８２Ｂにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.47 (ddd, J=8.4, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 6H), 7.06 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=19.5, 8.7 Hz, 2H), 6.81 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=5.3, 2.9 Hz, 1H), 5.63 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.29-5.05 (m, 2H), 4.55 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=13.2, 8.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=16.8, 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.87 (dd, J=17.2, 2.8 Hz, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H) 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０４］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛（Ｒ）−フルオロ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０４Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛フルオロ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７３Ｉ（１００ｍｇ）のアセトニトリル（６００μＬ）中混合物に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８０ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で予め加熱したｐｉ−ブロック中に置いた。混合物を５５℃で１８時間撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー（２０×２０ｃｍ；０．５ｍｍ厚；７５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。ベンジル位でモノフッ素化した生成物の２．５：１混合物を得、少量及び主要の絶対立体配置は決定されなかった。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０４Ｂ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛フルオロ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０４Ａを実施例７３Ｉの代わりに用い、実施例７３Ｊにて記載した手順に従って実施例１０４Ｂを合成した。ベンジル位でモノフッ素化した生成物の２．５：１混合物を得、少量及び主要の絶対立体配置は決定されなかった。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０４Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛（Ｒ）−フルオロ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０４Ｂを実施例８２Ａの代わりに用い、実施例８２Ｂにて記載した通りに表題化合物を合成した。精製により２種のジアステレオマー、表題化合物及び実施例１０５を得た。両者はモノフッ素化した生成物のジアステレオマーであった。絶対立体配置は決定されず、それゆえベンジルフッ素はＲ又はＳと読み取ることができた。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (td, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 6H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00-6.83 (m, 2H), 6.23 (dd, J=5.0, 3.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=13.2, 8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.00 (dd, J=17.6, 3.1 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.57-2.38 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０５］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛（Ｓ）−フルオロ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０４Ｃの精製の間で少量のジアステレオマーとして表題化合物を単離した。表題化合物及び実施例１０４Ｃはモノフッ素化した生成物の両方のジアステレオマーである。絶対立体配置は決定されず、それゆえベンジルフッ素はＲ又はＳと読み取ることができた。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.10 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 6H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=61.0 Hz, 1H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.66-4.49 (m, 2H), 4.35 (dd, J=13.2, 8.5 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 2.84 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０６］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２，１９−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７５Ｄの合成及び精製の間に、少量の生成物として表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.27-7.08 (m, 6H), 7.07-6.91 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 5.27-5.00 (m, 3H), 4.32 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.07 (br s, 6 H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０７］
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｒ）−２，１９−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７５Ｄの合成及び精製の間に、少量の生成物として表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19-7.09 (m, 6H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.23-5.08 (m, 3H), 4.84 (br s, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (br s, 4 H), 2.92-2.81 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.69-2.50 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０８］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０８Ａ
５−ブロモ−４−クロロ−６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｃ（５２０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１７８ｍｇ）、リン酸カリウム三塩基酸（８８２ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３８ｍｇ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）の１００ｍＬのフラスコ中混合物をアルゴンで１０分間スパージし、トルエン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０．５％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｂ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１０８Ａ（１．０５５ｇ）及び実施例６８Ｂ（１．６３５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（１．９７８ｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｃ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１０８Ｂ（０．９９１ｇ）、実施例７３Ｄ（１ｇ）及びＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、０．１３３ｇ）の混合物に、リン酸カリウム（０．７９７ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を窒素で１０分間スパージし、周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜６６％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｄ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
氷浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例１０８Ｃ（１．３９ｇ）を、テトラヒドロフラン中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．３０６ｍＬ）で１０分間処理した。混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、ヘプタン中０〜７０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｅ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０８Ｄ（１．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（１．４７５ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２日間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜６６％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｆ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０８Ｅ（０．８２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中混合物に、ギ酸（３．６７ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜７０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０８Ｆ（２６７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２８ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２２時間撹拌し、ヘプタン中０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカートリッジ６０ｇ上に直接装填して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０８Ｇ（２８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物に、１−メチルピペラジン（１．０７９ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で４０℃で２４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例１０８Ｈ（２８０ｍｇ）を氷浴中で２０分間冷却し、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（５．７４ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の冷却混合物を加えた。混合物を周囲温度で２．５日間撹拌し、反応混合物を酢酸（０．９１３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濃縮した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水中３０％〜４５％アセトニトリルで溶出するＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (s, br, 1H), 9.42 (s, br, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.59-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.11 (dd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.17-2.70 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.75 (tt, 1H), 0.99 (ttd, 2H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.75-0.64 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０９］
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０８Ｈの合成及び精製の間に、少量の生成物として表題化合物を単離した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.26-5.11 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.42-3.33 (m,3H), 3.24-2.76 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 0.97 (dddd, 2H), 0.82-0.72 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１０］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−２３−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０８Ｈの合成及び精製の間に、少量の生成物として表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.21 (s, br, 1H), 9.47 (s, br, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.70 (dd, 1H), 5.17 (q, 4H), 4.43 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.88 (tt, 1H), 0.99 (tdd, 2H), 0.83-0.66 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１１Ａ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例７３Ｂ（４１１ｍｇ）及び４−ブロモ−２−クロロフェノール（２０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３４５ｍｇ）を加え、反応混合物を４５℃に３時間加温した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜９０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.72-7.63 (m 3H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.31-7.08 (m, 9H), 7.00 (d, 1H), 6.90-6.78 (m, 4H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 6H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
実施例１１１Ｂ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例１１１Ａ（３２４ｍｇ）、酢酸カリウム（８６ｍｇ、真空下１００℃で少なくとも１時間加熱した。）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７．９２ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１３４ｍｇ）を含むバイアルに、２−メチルテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージし、９０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜９０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.69 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.29-7.08 (m, 9H), 7.01 (d, 1H), 6.87-6.76 (m, 4H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 6H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
実施例１１１Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１１Ｂ（１９７ｍｇ）、実施例６８Ｃ（１６３ｍｇ）、炭酸セシウム（１８８ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．６５ｍｇ）を含むバイアルを排気し、窒素で数回逆充填した。バイアルに脱気したテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（３８５μＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。１−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩（３．２ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過した。ブライン及び水を加え、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜６５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１Ｄ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１１Ｃ（２３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１６２μＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、反応混合物を撹拌した。２０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１５〜７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３１１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１Ｅ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１１Ｄ（１７６ｍｇ）及び炭酸セシウム（２１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．４ｍＬ）中混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルを含む分液漏斗に移した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１０〜７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１Ｆ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１１Ｅ（１１９ｍｇ）のジクロロメタン（５３０μＬ）及びメタノール（５３０μＬ）中混合物にギ酸（５２０μＬ）を加え、反応混合物を撹拌した。３０分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１５〜９０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１１Ｆ（７７ｍｇ）及びトリエチルアミン（６４μＬ）のジクロロメタン（９００μＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５２．７ｍｇ）を加え、反応混合物を撹拌した。４時間後、反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。水性層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１０〜７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１１Ｇ（８４ｍｇ）及び１−メチルピペラジン（２５５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８０μＬ）中混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ジメチルスルホキシド（６００μＬ）に溶解し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１１Ｈ（３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４４０μＬ）及びメタノール（４４０μＬ）中混合物に、０℃で水酸化リチウム（１８．８ｍｇ）の水（４４０μＬ）中混合物を加え、反応混合物を０℃で終夜静置した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（７３μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシドに溶解し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜６５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.24-7.08 (m, 4H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.74-6.66 (m, 2H), 6.14 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.20-5.06 (m, 3H), 4.35 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52-3.00 (m, 9 H), 2.99-2.83 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.72-2.54 (m, 2H).
［実施例１１２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１２Ａ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４９Ｃ（２８３ｍｇ）、実施例６８Ｂ（４６５ｍｇ）及び炭酸セシウム（８４４ｍｇ）の無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中混合物を７０℃に５時間加熱し、続いて室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で減少させ、水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム４０ｇ、ヘプタン中２〜７５％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１２Ｂ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例７３Ａ及び実施例７３Ｂにて記載した条件を使用し、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートから出発して、同一の方法でその鏡像異性体、実施例７３Ｂとして表題化合物を調製した。
実施例１１２Ｃ
（Ｓ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例１１２Ｂ（１００ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロフェノール（４５．４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（７１．７ｍｇ）をアルゴン下で混合した。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を、続いてトリメチルアミン（２５μＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６３．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏカラム４ｇ、シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶出）により精製して表題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。
実施例１１２Ｄ
（Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
実施例１１２Ｃ（１２１．８ｍｇ、純度６０％）、１−メチルピペラジン（９２μＬ）及びトリエチルアミン（６９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中混合物を８０℃に終夜加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏカラム４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．２（［Ｍ−ＤＭＴｒｔ］＋Ｈ）＋。
実施例１１２Ｅ
（Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
実施例１１２Ｄ（２０４ｍｇ）、酢酸カリウム（６０．１ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２．５ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（８６ｍｇ）を反応バイアルに加えた。混合物をアルゴンで脱気した。２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏカラム４ｇ、ジクロロメタン中０〜４０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．４（［Ｍ−ＤＭＴｒ］＋２Ｈ）＋。
実施例１１２Ｆ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１２Ａ（１５０ｍｇ）、実施例１１２Ｅ（１６１ｍｇ）、炭酸セシウム（１７７．０ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．８ｍｇ）の混合物をアルゴン下で撹拌した。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を脱気し、加えた。室温で４８時間撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３３．３（［Ｍ−ＤＭＴｒ］＋Ｈ）＋。
実施例１１２Ｇ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
ギ酸（９２０ｍｇ）を実施例１１２Ｆ（２６７ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（２．５ｍＬ／２．５ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ｐＨを氷冷下飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して９に調節した。ジクロロメタンで３回抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１２Ｈ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３７１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ混合物）を、実施例１１２Ｇ（１２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物に加えた。室温で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液混合物（１０％）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を真空で減少させた。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏカラム４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１２Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１２Ｈ（５７．０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４８．８ｍｇ）を、マイクロ波バイアル中アルゴン雰囲気下で混合した。乾燥し脱気したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３２．０ｍｇ）を一度で加えた。室温で終夜撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を真空で減少させた。残渣にジクロロメタンを加え、沈殿物を濾別した。有機層を真空で減少させ、粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏカラム４ｇ、ヘプタン中１〜１００％酢酸エチルで、次いで１００％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１２Ｊ
（７Ｒ，１６Ｒ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ＬｉＯＨ（１７．０ｍｇ）を、実施例１１２Ｉ（３２ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン／水（０．４ｍＬ／０．４ｍＬ／０．４ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で減少させた。残渣をテトラヒドロフラン／水（１．０ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、続いてＬｉＯＨ（１７．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.28 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.88 (bs, 1H), 5.20-5.15 (m, 2H), 5.07 (bs, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 7H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
４，４−ジフルオロピペリジンを１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジンの代わりに用い、実施例８２Ａ及び実施例８２Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.47 (ddd, J=9.0, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 6H), 7.06 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=5.1, 3.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.25-5.10 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.46-4.30 (m, 2H), 3.85 (dd, J=17.1, 5.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3. 16-3.70 (m, 4H), .2.98 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.46-2.26 (m, 6H), 2.24 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１４］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−（｛メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
Ｎ−メチル−２−モルホリノエタンアミンを１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジンの代わりに用い、実施例８２Ａ及び実施例８２Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.47 (td, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 6H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=5.2, 3.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.17 (q, J=15.0 Hz, 2H), 4.91 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.48-4.24 (m, 3H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.30-2.90 (m, 14H)2.69 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１５］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジンを１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジンの代わりに用い、実施例８２Ａ及び実施例８２Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 6H), 7.06 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=5.3, 3.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.26-5.08 (m, 2H), 4.58 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=13.2, 8.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=16.9, 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.26 (m, 4H), 3.16 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１６Ａ
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−３−シアノチオフェン（５０ｇ）のギ酸（１００ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（２２ｍＬ）中混合物を密封管中１００℃で２時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、水（１Ｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、水（２×１Ｌ）で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.16 (br. s., 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (d, 1H).
実施例１１６Ｂ
５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
氷冷した機械撹拌機、還流冷却器及び熱電対／ＪＫＥＭを装備した２Ｌの４ツ口フラスコに、撹拌しながら酢酸（３１２ｍＬ）、硫酸（９．３７ｍＬ）及び水（６３ｍＬ）を加えた。実施例１１６Ａ（５０ｇ）、過ヨウ素酸（３７．４ｇ）及びヨウ素（７５ｇ）を順次加え、混合物は僅かに吸熱した。アイスバケットを除去し、加熱マントルを加えた。反応混合物を６０℃にまで上げ、１時間撹拌した。途中で、温度は６８〜６９℃に上昇した。加熱マントルを除去し、外部加熱せずに温度は７０℃で維持した。反応混合物を氷浴で室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、５：１酢酸：水（３回）及びエーテル（５回）で洗浄して、表題化合物を得た。
実施例１１６Ｃ
４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
磁気撹拌機、加熱マントル、温度プローブ及び窒素バブラーへの還流冷却器を装着した２５０ｍＬのフラスコに、オキシ塩化リン（５７．３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７．６４ｍＬ）を入れた。混合物に実施例１１６Ｂ（５６．２２ｇ）を５分かけて加えた。得られた懸濁液を１０５℃で３０分間加熱した。冷却した後、得られた物質を粉砕し、ヘプタンを含む漏斗に移した。物質をヘプタンで洗浄して、ほとんどのオキシ塩化リンを除去した。物質を素早く撹拌しながら氷水（６００ｍＬ）中にゆっくりすくい入れ、３０分間撹拌した。物質を濾取し、水及びエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
実施例１１６Ｄ
４−クロロ−５−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
磁気撹拌機を有する５００ｍＬの３ツ口ジャケット付フラスコに、窒素下実施例１１６Ｃ（２３ｇ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液を−１７℃にセットしたＨｕｂｅｒ冷却機を使用して−１６℃に冷却した。−１５℃〜−１６℃の間の温度を保持しながら、混合物にｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（４０．８ｍＬ、エーテル中２Ｍ）を４０分かけて滴下添加した。温度を０℃にゆっくり上げ、３０分間撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、温度を約−２０℃で維持しながら、水（２３ｍＬ）を３５分かけて極めてゆっくり滴下添加（最初は約１滴／分）することによりクエンチし、次いで周囲温度に１時間かけてゆっくり加温した。撹拌を停止し、上澄み液を残った残渣からデカント除去した。残渣にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を短時間撹拌し、静置後、上澄み液を残った残渣からデカント除去した。これを２回繰り返した。合わせた有機物を濃縮した。粗製物質を定組成の塩化メチレンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を最少量の加熱したヘプタンから沈殿させた。
実施例１１６Ｅ
４−クロロ−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１１６Ｄ（５ｇ）、（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（６．０７ｇ）及び炭酸セシウム（１０．９９ｇ）の脱気したトルエン（５０．０ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）中懸濁液に、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９７ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.99 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｆ
４−クロロ−６−ヨード−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（４．１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に、ｎ−ブチルリチウム（９．７１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。混合物を１分間撹拌した後、実施例１１６Ｅ（３．７ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物として加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ヨウ素（６．１６ｇ）を一度に加え、混合物を室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液混合物（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム混合物及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをヘプタンで摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.94 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｇ
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１１６Ｆ（３．３ｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．１４４ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．１７９ｇ）及びリン酸カリウム三塩基酸（３．２５ｇ）の脱気したテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７５ｇ）を加えた。混合物を６０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをヘプタンで摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.92 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｈ
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１１６Ｇ（２．１３ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．８５ｇ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再度溶解した。混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.08- 6.97 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｉ
２，６−ジクロロ−４−（４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール
１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の実施例１１６Ｈ（５ｇ）に、三塩化アルミニウム（４．２８ｇ）を加え、混合物を６８℃に６時間加熱し、室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を２分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.10 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 1.96 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１１６Ｊ
（Ｒ）−３−（アリルオキシ）プロパン−１，２−ジオール
（Ｓ）−４−（（アリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（７．０８ｇ）を含む２５０ｍＬの丸底に、メタノール（１００ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７８２ｇ）を加えた。混合物を５０℃に１８時間及び６０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム（１．７０４ｇ）及びＭｇＳＯ４ ５ｇを加えた。物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。混合物を濃縮し、残渣を溶出液としてヘプタン中２０〜８０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 5.87 (tdd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.94 (ddd, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.30 (m, 3H).
実施例１１６Ｋ
（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−オール
０℃に冷却した実施例１１６Ｊ（２．２５ｇ）及び４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（ＤＭＴｒＣｌ）（６．０６ｇ）のジクロロメタン（６８．１ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２７ｍＬ）を加えた。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液混合物（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 6H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 4H), 5.95-5.79 (m, 1H), 5.24 (dq, 1H), 5.17 (dq, 1H), 4.00 (dt, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.55 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.40 (bs, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１１６Ｌ
（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
トリフェニルホスフィン（１．５６１ｇ）、実施例１１６Ｉ（１．５ｇ）及び実施例１１６Ｋ（１．５８０ｇ）をテトラヒドロフラン１８ｍＬに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．３７０ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。物質を濾別し、１：１エーテル／酢酸エチルで濯ぎ、有機物を濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１〜４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１１６Ｍ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１６Ｌ（２．７９ｇ）、実施例６８Ｂ（２．０７２ｇ）及び炭酸セシウム（２．０８９ｇ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）を加えた。懸濁液を６５℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜７５％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.28-7.10 (m, 5H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 6.82-6.71 (m, 4H), 6.72-6.59 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 5.73 (ddt, 1H), 5.62 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.14-5.05 (dq, 1H), 5.03 (dq, 1H), 4.62 (p, 1H), 4.13-3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.82-3.77 (dd, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.53 (qd, 2H), 2.94 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.08 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３９５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１１６Ｎ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
０℃に冷却した実施例１１６Ｍ（１．５１ｇ）のジクロロメタン（５．５ｍＬ）及びメタノール（５．５０ｍＬ）中混合物に、ギ酸（５．５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７〜８に達するまで固体の重炭酸ナトリウムをゆっくり加えた。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を得た。粗製物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｏ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１６Ｎ（１．１７７ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２５２ｇ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．４６０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。追加のｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２５２ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６０ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜６０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 7.26 -7.21 (m, 2H), 7.11-6.98 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.80 -5.63 (m, 2H), 5.22 -5.16 (m, 2H), 5.13 (dq, 1H), 5.08 (dq, 1H), 4.61 (p, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｐ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１６Ｏ（１．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．２９ｍＬ）中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．０２９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を得た。粗製物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｑ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｐ（１．１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０３．００ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（１．６８ｇ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで繰り返して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.13-6.99 (m, 4H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.14 (dd, 1H), 6.05-5.86 (m, 2H), 5.34 (dq, 1H), 5.29-5.09 (m, 4H), 4.58 (dd, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.24-3.97 (m, 4H), 3.96-3.77 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｒ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｑ（７５７ｍｇ）の脱気したテトラヒドロフラン（９ｍＬ）及び脱気したメタノール（６ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ）を、続いて１，３−ジメチルバルビツル酸（３１５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物にアンモニウムピロリジンジチオカルバメート（２００ｍｇ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.91 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.12- 6.99 (m, 4H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.06 (dd, 1H), 5.98 (t, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 5.17 (dd, 2H), 4.59 (dd, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 3H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｓ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
０℃に冷却した実施例１１６Ｒ（７００ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２２３ｍｇ）を、続いて１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１７５ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液混合物（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.12-6.97 (m, 5H), 6.94 (t, 2H), 6.75-6.65 (m, 2H), 6.05 (dd, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 3H), 4.55-4.34 (m, 1H), 4.24-3.98 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｔ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｓ（６１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９３μＬ）中混合物に、１−メチルピペラジン（１９４μＬ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、酢酸（１００μＬ）を加えることによりクエンチし、メタノール（２ｍＬ）で更に希釈した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（４５分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリル１０〜８０％で）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.92 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.99 (dq, 1H), 3.90 (dq, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (bs, 4H), 3.23 (bs, 2H), 3.15-2.93 (m, 5H), 2.88 (qd, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.90 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６Ｕ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１６Ｔ（４６ｍｇ）のメタノール（５２９μＬ）及びテトラヒドロフラン（５２９μＬ）中混合物に、水（５２９μＬ）中の水酸化リチウム（１３．６８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。追加の水酸化リチウム（１３．６８ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸（９０μＬ）の添加によりクエンチし、メタノール（２ｍＬ）で更に希釈した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（４５分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、凍結乾燥した。粗製物質をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（４５分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により更に精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.80 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.39 (ddd, 1H), 7.18-7.02 (m, 5H), 6.98 (td, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.81 (p, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 3.57 (d, 1H), 2.94 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.61-2.43 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７］
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１６Ｕの合成及び単離の間で、少量の生成物として表題化合物を単離した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.24-7.09 (m, 5H), 7.04 (td, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.24-5.12 (m, 3H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (dd, 2H), 3.15-3.01 (m, 4H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１８］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジンの代わりに用い、実施例８２Ａ及び実施例８２Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.77 (s, 1H), 8.90 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 6H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.86 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=5.1, 3.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.26-5.00 (m, 3H), 4.44-4.28 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56-2.71 (m, 14H), 2.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１９］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１６−｛［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ビス（２−メトキシエチル）アミンを１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジンの代わりに用い、実施例８２Ａ及び実施例８２Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.62 (s, 1H), 8.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.60-7.41 (m, 3H), 7.24-7.11 (m, 6H), 7.06 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.84 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=5.1, 3.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.29-5.09 (m, 3H), 4.51-4.29 (m, 2H), 3.83 (dd, J=17.2, 5.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59-3.40 (m, 10H) 3.29 (s, 6H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２０］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２０Ａ
６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１１６Ａ（６０ｇ）のＰＯＣｌ３（４９１ｍＬ）中撹拌混合物を６時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５Ｌ）に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H).
実施例１２０Ｂ
５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１２０Ａ（２８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中撹拌混合物に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、７６ｍＬ）の混合物を滴下添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）の混合物をゆっくり滴下添加した。混合物を０℃に加温し、水（１．５Ｌ）中に注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１で溶出）により精製して粗生成物を得、これを石油エーテル：ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１：１の混合物（５００ｍＬ）で摩砕し、濾過した。物質を減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
実施例１２０Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１０８Ａを実施例１２０Ｂで置き換え、実施例１０８Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０Ｄ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１０８Ｂを実施例１２０Ｃで置き換え、実施例１０８Ｃにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３４５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０Ｅ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１０８Ｃを実施例１２０Ｄで置き換え、実施例１０８Ｄにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０Ｆ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０８Ｄを実施例１２０Ｅで置き換え、実施例１０８Ｅにて記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１２０Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０８Ｅを実施例１２０Ｆで置き換え、実施例１０８Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０８Ｆを実施例１２０Ｇで置き換え、実施例１０８Ｇにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０８Ｇを実施例１２０Ｈで置き換え、実施例１０８Ｈにて記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１２０Ｊ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０８Ｈを実施例１２０Ｉで置き換え、実施例１０８Ｉにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.27-5.07 (m, 3H), 4.39 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２１Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ａ（２ｇ）のテトラヒドロフラン（３４．６ｍＬ）中溶液に、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（３．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、反応物を室温で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水でクエンチし、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中２０〜８５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｂ
（２Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２１Ａ（１．５５ｇ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．７２ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５ｍｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。３０分後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６３ｍｇ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、反応物を撹拌した。３．５時間後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１ｍｇ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１５〜７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｃ
（２Ｒ）−エチル２−ヒドロキシ−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２１Ｂ（１．６４ｇ）のエタノール（６ｍＬ）中溶液に、室温でナトリウムエトキシド（５５μＬ、エタノール中２１重量％）を加え、反応物を撹拌した。９０分後、大多数のエタノールを回転蒸発により除去し、残渣を酢酸エチル及び水に溶解した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｄ
（２Ｒ）−エチル２−（（６−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−ヨードピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２１Ｃ（９８８ｍｇ）及び実施例６９Ｇ（７９７ｍｇ）のｔ−ブタノール（３８．９ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（１．９ｇ）を加え、反応物を４０℃に終夜加温した。反応混合物を冷却し、多少のｔ−ブタノールを回転蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル、水及びブラインに溶解した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｅ
（Ｒ）−エチル２−（（６−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−ヨードピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２１Ｄ（１．３ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（５．４ｍＬ）中懸濁液に、シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、反応物を撹拌した。３０分後、シクロペンチルメチルエーテルを回転蒸発により除去した。水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを物質に加え、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１０〜８０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｆ
（Ｒ）−エチル２−（（８−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロフェニル）−６−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例８８Ｂ（２３８ｍｇ）、実施例１２１Ｅ（２１０ｍｇ）、炭酸セシウム（２５８ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８．７ｍｇ）を含むバイアルを排気し、窒素で数回逆充填した。このバイアルに脱気したテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）及び水（５３０μＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。１−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩（４．３ｍｇ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過した。ブライン及び水を加え、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜８０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２１Ｆ（２１３ｍｇ）及び炭酸セシウム（２５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．８ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。６時間後、反応混合物を水及び酢酸エチルを含む分液漏斗に移した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１８９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２１Ｇ（１７２ｍｇ）のジクロロメタン（７３０μＬ）及びメタノール（７３０μＬ）中溶液にギ酸（７２２μＬ）を加え、反応物を撹拌した。３０分後、反応物を水浴で冷却しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりクエンチした。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中１５〜８５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２１Ｈ（１０３ｍｇ）及びトリエチルアミン（８１μＬ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）中溶液に、室温でｐ−トルエンスルホニルクロリド（６６．５ｍｇ）を加え、反応物を撹拌した。４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水でクエンチした。水性層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｊ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２１Ｉ（１１１ｍｇ）及び１−メチルピペラジン（３６３μＬ）のジメチルホルムアミド（３６０μＬ）中溶液を３８℃で終夜加温した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）に溶解し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｋ
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２１Ｊ（６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８００μＬ）及びメタノール（８００μＬ）中溶液に、０℃で水酸化リチウム（３４．５ｍｇ）の水（８００μＬ）中溶液を加え、反応物を０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に加温し、６時間撹拌し、トリフルオロ酢酸（１３３μＬ）でクエンチした。混合物をジメチルスルホキシド（７００μＬ）で希釈し、Ｌｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H) 6.30 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.16 (見かけ上q, 2H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.37-4.21 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H), 3.52-2.97 (m, 7H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.54 (br s, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２２］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２２Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（１．８８１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．８７ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２７．３ｍＬ）中で０℃にて２０分間共に撹拌した。微細懸濁液を窒素の雰囲気下氷浴中で冷却した実施例１００Ｅ（１．５０ｇ）及び実施例１６Ｄ（２．０９０ｇ）を含むフラスコに加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ ２２０ｇ、５〜４０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配）上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.59 (td, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 5.35 (dd, 1H), 5.32-5.20 (m, 2H), 4.23 (qd, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.08 (d, 3H), 1.27 (td, 3H), 0.99 (d, 9H), 0.15 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例１２２Ａ（２．６５ｇ）の無水エタノール（２３．０１ｍＬ）中溶液に、エタノール中２１％ナトリウムエトキシド溶液（０．０８６ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで追加のエタノール中２１％ナトリウムエトキシド溶液（０．０８６ｍＬ）を加え、撹拌を３０分間続けた。酢酸（０．０４０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ １２０ｇ）上に直接装填し、５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.94 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (td, 1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 5.30-5.20 (m, 2H), 4.54 (ddd, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H), 1.28 (t, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２２Ｂ（１．９８ｇ）、実施例１Ｄ（１．３３９ｇ）及び炭酸セシウム（３．６３ｇ）の溶液を、窒素の雰囲気下ｔ−ブタノール（１４．８４ｍＬ）中で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ １２０ｇ）上に装填し、５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配を使用して溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.93 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.37-5.19 (m, 2H), 4.34-4.18 (m, 2H), 3.65 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 1.27 (t, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２Ｄ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７３Ｄ（１．７９９ｇ）、実施例１２２Ｃ（１．５７７ｇ）、炭酸セシウム（１．８３３ｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１９９ｇ）のテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）及び水（３．７５ｍＬ）中混合物を、窒素でパージし、室温で２日間撹拌した。追加のＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（０．１９９ｇ）を加え、撹拌を別に２４時間続けた。ピロリジン−１−カルボジチオ酸、アンモニア塩（０．０４６ｇ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ １２０ｇ）上に装填し、カラムを５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配を使用して溶出して、表題化合物を得た。
実施例１２２Ｅ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２２Ｄ（０．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（６．６３ｍＬ）中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．９９４ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。２０分後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．０８０ｇ）で処理し、終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ ８０ｇ）上に装填し、５〜７５％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配を使用して溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１６８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１２２Ｆ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジクロロメタン（１．９ｍＬ）及びメタノール（１．９ｍＬ）中の実施例１２２Ｅ（４４１ｍｇ）をギ酸（１４．７５μＬ）で処理し、反応物を室温で撹拌した。３０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物中に注意深く注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ １２０ｇ）上に装填し、５〜７５％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配を使用して溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２２Ｆ（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（８５ｍｇ）を、続いてＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、６６．４ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ ４０ｇ）上に直接装填し、５〜７０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配を使用して溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２２Ｇ（２８５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、１−メチルピペラジン（９５０μＬ）を加え、反応物を窒素下３５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｚ９２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２Ｉ
（７Ｒ、１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２２Ｈ（０．１２５ｇ）のテトラヒドロフラン（０．８１８ｍＬ）及びメタノール（０．８１８ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．０４８ｇ）の水（１．００ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を終夜撹拌した。反応物を２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１７７ｍＬ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）の溶液でクエンチした。得られた溶液を４５分かけてトリフルオロ酢酸を含む５〜７５％アセトニトリル／水の濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥した。物質を４５分かけて１０ｎＭ酢酸アンモニウムを含む１０〜８５％アセトニトリル／水の濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分）により更に精製した。所望する生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.99 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.85 (td, 1H), 7.72 (td, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.31-5.18 (m, 2H), 4.51 (q, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２３］
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２３Ａ
（２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１．７１ｇ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８０ｍｇ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下７０℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをカラム（Ｇｒａｃｅ）８０ｇ上に装填し、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｂ
４−（クロロメチル）−２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン
実施例１２３Ａ（２３４ｍｇ）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１６０ｍｇ）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させ、カラム（２４ｇ Ｇｒａｃｅ）精製（ヘプタン中２０％酢酸エチル）して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｃ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２３Ｂを実施例６５Ｅの代わりに用い、実施例６５Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｄ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２３Ｃを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 7.36-7.21 (m, 7H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.31-5.02 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.04 (p, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２４Ａ
（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１．７１ｇ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、５８０ｍｇ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下７０℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをカラム８０ｇ（Ｇｒａｃｅ）上に装填し、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２４Ｂ
４−（クロロメチル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン
実施例１２４Ａ（２３４ｍｇ）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１６０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物を主要なピークとして示した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させ、カラム（２４ｇ Ｇｒａｃｅ）精製（ヘプタン中２０％酢酸エチル）して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２４Ｃ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２４Ｂを実施例６５Ｅの代わりに用い、実施例６５Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２４Ｄ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２４Ｃを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.25-4.98 (m, 2H), 4.58-4.34 (m, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (q, 3H), 3.31-2.98 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２５］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２５Ａ
メチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート
メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（３．５７ｇ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸（１５．７ｇ）の混合物を、予め脱気した１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）中で懸濁させた。炭酸カリウム（１０．７５ｇ）を予め脱気した水（２１．５ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加えた。次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２．０５０ｇ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で置き、次いで８０℃で加熱した。クロロピリミジン試薬を３０分、１時間及び２時間で更に加えた。７時間後、反応混合物をジクロロメタン２５０ｍＬ及び水２００ｍＬで希釈し、層を分離した。水性層をジクロロメタン３×１５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。シクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチルから溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカゲルカートリッジ（ＫＰＳｉｌ３４０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行って、表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.99 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５Ｂ
（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１２５Ａ（１４．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．４０ｇ）を０℃で加え、反応物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液４００ｍＬにてクエンチし、有機溶媒を蒸発させた。残った混合物をジクロロメタン３００ｍＬで希釈した。有機層を集め、水性相をジクロロメタン３×２００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.36 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５Ｃ
４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
実施例１２５Ｂ（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中周囲温度溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５．２１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を注射器により加えた。反応物を終夜撹拌し、メタノール（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜５％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.92 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 5.62 (t, 1H), 4.59 (d, 2H).
実施例１２５Ｄ
（２−（４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１２５Ｃ（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６ｍｇ、鉱油中６０％）を、続いて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２５ｍｇ）を加えた。冷却浴を除去し、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）をゆっくり加えることによりクエンチした。層を分離し、水性層を追加のジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中１０〜２５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５Ｅ
４−（クロロメチル）−２−（４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピリミジン
実施例１２５Ｄ（２９６ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、トリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ）を、続いて１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１７８ｍｇ）を加えた。反応物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（２０ｇ）に直接装填し、シクロヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５Ｆ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２５Ｅ（１４４ｍｇ）及び実施例６５Ｍ（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（４０２ｍｇ）を加え、反応混合物を２．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、試料を０．１容量／容量ギ酸を含む水中１０〜１００％アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ Ｃ−１８ ３０×１５０ｍｍカラム、流速４２ｍＬ／分）により直接精製した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５Ｇ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２５Ｆ（１０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及びメタノール（３．０ｍＬ）中冷却（０℃）混合物に、濃硫酸（６μＬ）を加えた。氷浴を除去し、反応物を更に５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を溶液に慎重に加え、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５Ｈ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中の実施例１２５Ｇ（９３ｍｇ）に、水酸化リチウム水和物（４２．７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、中和するまで水及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、０．４５μｍのフィルターに通した。溶出液を凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm (10.20 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (dd, 2H), 7.11 (dd, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 3.82 (d, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.24 (d, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.88 (m, 42H), 2.60 (m, 42H), 2.40 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２６Ａ
（Ｓ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例１１２Ｂ（２００ｍｇ）、４−ブロモフェノール（７６ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１４３ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で混合した。テトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）を加え、続いてトリメチルアミン（７６μＬ）を加えた。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１２６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加えた。室温で３日間撹拌した後、酢酸エチル及び水を加えた。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を真空で減少させた。残渣をショートシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製して表題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。
実施例１２６Ｂ
（Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモフェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
実施例１２６Ａ（３００ｍｇ）、１−メチルピペラジン（９６ｍｇ）及びトリエチルアミン（８０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を１４０℃に１時間加熱した。酢酸エチルを加え、有機相を水及びブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム１２ｇ、濃度勾配ジクロロメタン中０〜４．８％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．２５／３３１．３０（［Ｍ−ＤＭＴｒ］＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｃ
（Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
実施例１２６Ｂ（７５ｍｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を脱気し、酢酸カリウム（２３．３ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４．９ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３６．２ｍｇ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４．９ｍｇ）を加え、反応混合物を９０℃で更に１６時間加熱した。酢酸エチルを反応混合物に加え、混合物を珪藻土に通して濾過した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４ｇ、濃度勾配酢酸エチル中０〜６０％エタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７．４０（［Ｍ−ＤＭＴｒ］＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｄ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ｃ（４０ｍｇ）、実施例１２６Ｃ（４０．９ｍｇ）、炭酸セシウム（４７．１ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．４ｍｇ）の混合物をアルゴン下で撹拌した。テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の溶液を脱気し、加えた。室温で４８時間撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９９．５５（［Ｍ−ＤＭＴｒ］＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｅ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
ギ酸（１３６ｍｇ）を、実施例１２６Ｄ（７７ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（０．４ｍＬ／０．４ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ｐＨを氷冷下飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して９に調節した。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４ｇ、濃度勾配ジクロロメタン中１〜１０％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９９．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｆ
（Ｒ）−エチル２−（（６−（４−フルオロフェニル）−５−４−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド、１３５μＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を、実施例１２６Ｅ（９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に加えた。室温で１５分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（１０％）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空で減少させた。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４ｇ、濃度勾配ジクロロメタン中１〜１５％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２６Ｆ（４５．０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４０．０ｍｇ）をアルゴン下バイアル中で混合した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３５．０ｍｇ）を加えた。室温で６４時間撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空で減少させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６７．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ）を、実施例１２６Ｇ（２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン／水（１．０ｍＬ／０．４ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。２，２，２−トリフルオロ酢酸（６５μＬ）を反応混合物に加えた。溶媒を真空で除去した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64- 7.58 (m, 5H), 7.49 (m, 1H), 7.13- 7.05 (m, 6H), 6.79 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.90 (dd, 1H), 5.18 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.45-3.30 (m, 5H), 3.25-3.15 (m, 5H), 2.90 (m, 5H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２７Ａ
（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−１，３−ジオキソラン
（Ｓ）−ブタ−３−エン−１，２−ジオール（８．８ｇ）及び２，２−ジメトキシプロパン（２０．８ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水／ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で注意深く濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.86 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.10(dd, 1H), 3.60 (t, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
実施例１２７Ｂ
（２Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ビニル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｌ（３．３ｇ）、実施例１２７Ａ（１．５ｇ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（３７９ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、９５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をカラム精製（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｃ
（２Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２７Ｂ（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）を加えた。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｄ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例１２７Ｃ（０．５９２ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７２ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｅ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２７Ｄ（５００ｍｇ）及び実施例１Ｄ（３８４ｍｇ）のｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９１１ｍｇ）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をカラム精製（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｆ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２７Ｅ（７１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｇ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（トシルオキシ）ブチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２７Ｆ（１６３ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．８ｍＬ）を、続いてパラ−トルエンスルホン酸一水和物（４６．５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｈ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（トシルオキシ）ブチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１９ｍｇ）、実施例１２７Ｇ（８８ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．０１ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（５８．５ｍｇ）を２０ｍＬのバイアル中に置いた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで３分間パージした。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２７Ｇ（１１４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．５ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３０．３ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。混合物をカラム（２５ｇ Ｇｒａｃｅ）上に装填し、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｊ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２７Ｉ（６９．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１−メチルピペラジン（２０３ｍｇ）を加えた。反応物を６５℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｋ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２７Ｊを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53-7.40 (m, 5H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 3H), 7.06-6.89 (m, 4H), 6.30 (d, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 5.32-5.14 (m, 2H), 4.88-4.70 (m, 1H), 3.74 (s, 31H), 3.17-2.88 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.42 (dt, 1H), 1.92 (p, J = 5.5 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２８］
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２７Ｋからの少量の生成物として表題化合物を単離した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.00 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (d, 1H), 3.19-2.89 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２９Ａ
（Ｓ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例１１２Ｂ（２．０ｇ）、４−ブロモ−２，６ジクロロフェノール（１．０６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．４３ｇ）をアルゴン下で混合した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．２６ｇ）を加えた。反応混合物を５５℃に４時間加熱した。更にトリフェニルホスフィン（１４３ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１２５ｍｇ）を加えた後、撹拌を５５℃で更に１．５時間続けた。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をシクロヘキサンで処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。物質を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。反応フラスコ中に残った濾液及び多少のゴム状物質を合わせ、真空乾固し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム１２０ｇ、濃度勾配ヘプタン中２〜５０％酢酸エチル）により精製して表題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。
実施例１２９Ｂ
（Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
実施例１２９Ａ（２．２１ｇ）、１−メチルピペラジン（１．４３ｇ）及びトリエチルアミン（０．８７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液を８５℃に終夜加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム４０ｇ、濃度勾配ヘプタン中２〜１００％酢酸エチル／エタノール（２：１））により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．０（［Ｍ−ＤＭＴｒ］＋２Ｈ）＋。
実施例１２９Ｃ
（Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
実施例１２９Ｂ（１０００ｍｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中溶液を脱気し、酢酸カリウム（２８０ｍｇ、１００℃で乾燥）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５８ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４３５ｍｇ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１４時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、続いて濾過（珪藻土）し、真空で溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム４０ｇ、濃度勾配ヘプタン中２〜１００％酢酸エチル／エタノール（２：１））により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．１（［Ｍ−ＤＭＴｒ］＋２Ｈ）＋。
実施例１２９Ｄ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ｃ（１００．０ｍｇ）、実施例１２９Ｃ（１１３．０ｍｇ）、炭酸セシウム（１１８．０ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．５ｍｇ）の混合物をアルゴン下で撹拌した。テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）の溶液を脱気し、反応混合物に加えた。室温で４日間撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム１２ｇ、濃度勾配ジクロロメタン中１〜１０％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６７．４（［Ｍ−ＤＭＴ］＋２Ｈ）＋。
実施例１２９Ｅ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（３，５−ジクロロ−４−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
ギ酸（５４４ｍｇ）を、実施例１２９Ｄ（１８０ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（０．８ｍＬ／０．８ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。ｐＨを氷冷下飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して９に調節した。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム１２ｇ、濃度勾配ジクロロメタン中１〜１０％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６７．３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２９Ｆ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（３，５−ジクロロ−４−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド、０．２８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を、実施例１２９Ｅ（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に加えた。室温で２５分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（１０％）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空で減少させた。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム４ｇ、濃度勾配ジクロロメタン中１〜１５％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２９Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２９Ｆ（２５．０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２０．６ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１８．１ｍｇ）を、マイクロ波バイアル中アルゴン雰囲気下で混合した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。５０℃で４時間加熱した後、溶媒を真空で除去した。ＨＰＬＣ（ｘＢｒｉｄｇｅ分取ＭＳ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、１１分かけて濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸、保持時間５．３分）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２９Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ＬｉＯＨ（９．０ｍｇ）の水（０．２ｍＬ）中溶液を、実施例１２９Ｇ（２２ｍｇ）のメタノール／水（０．２ｍＬ／０．２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸（５３．９ｍｇ）を加えた後、溶媒を真空で除去した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、１１分かけて濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸、保持時間５．６分）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6,) δ ppm 13.15 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.21-5.13 (m, 2H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.29 (広幅m, 3H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.14-3.03 (広幅m, 5H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３０Ａ
２−（メチルスルホニル）ベンズイミドアミド
塩化アンモニウム（１１．２２ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に、更にはガスの発生が無くなるまで、窒素下０℃でトリメチルアルミニウム（１０５ｍＬ、トルエン中２Ｍ）をゆっくり加えた。次に、２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１０ｇ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。合わせた混合物を０℃に冷却し、メタノール５０ｍＬで注意深くクエンチし、２０℃で２時間撹拌した。物質を濾過し、メタノールで数回洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド -d6) δ ppm 8.97 (br s, 3H), 8.12 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 3.37 (s, 3H).
実施例１３０Ｂ
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン
実施例１３０Ａ（１０ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物に、ナトリウムメタノレート（４５．４ｍＬ、メタノール中２Ｍ）及び実施例１００Ａ（９．９３ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜２：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.00 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.33 (s, 6H).
実施例１３０Ｃ
（２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３０Ｂ（７．５ｇ）のジオキサン（５２ｍＬ）中混合物に、２５℃で４Ｍ塩化水素水溶液（５２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、飽和水酸化ナトリウム溶液を加えることにより８に調節した。この混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．７４８ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル１０：１〜１：１）上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.22 (t, J=5.5 Hz, 1H).
実施例１３０Ｄ
４−（クロロメチル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン
実施例１３０Ｃ（２５６ｍｇ）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１６０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させ、カラム（２４ｇ Ｇｒａｃｅ）精製（ヘプタン中２０％酢酸エチル）して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３０Ｅ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３０Ｄを実施例６５Ｅの代わりに用い、実施例６５Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３０Ｆ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３０Ｅを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.14 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.75-8.57 (m, 2H), 8.17-8.05 (m, 2H), 7.94-7.70 (m, 9H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.40-7.09 (m, 10H), 6.70-6.49 (m, 1H), 6.01-5.90 (m, 2H), 5.31-5.14 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 1.80 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３１Ａ
テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１５ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、氷水浴を使用して３℃に冷却した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５ｇ）を全て一度に加えた。反応物を５分間冷却しながら撹拌し、浴を除去し、撹拌を室温で２時間続けた。反応物を氷水浴を使用して１５分間冷却し、濃水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間冷却しながら、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と６Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１Ｂ
メチルテトラヒドロフラン−３−カルビミデート
実施例１３１Ａ（７．０ｇ）をジクロロメタン（１９０ｍＬ）に加え、氷水浴を使用して１５分間冷却した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１０．０ｇ）を全て一度に加えた。反応を終夜かけて室温にした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製せずに使用した。
実施例１３１Ｃ
テトラヒドロフラン−３−カルボキシミドアミド、塩酸塩
実施例１３１Ｂ（６．１ｇ）をメタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、氷水浴を使用して１５分間冷却した。アンモニウム塩酸塩（３．８ｇ）を全て一度に加えた。反応物を５分間冷却しながら、室温で３０分間、最後に７０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、残渣を高真空下で１時間乾燥した。残渣をジクロロメタン／メタノール３０／１（４５ｍＬ）中で１０分間激しく振盪し、珪藻土に通して濾過した。濾液を濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１Ｄ
４−（ジメトキシメチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン
実施例６５Ｃにおいて実施例１３１Ｃを実施例６５Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１Ｅ
（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６５Ｄにおいて実施例１３１Ｄを実施例６５Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１Ｆ
（Ｒ＊）−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３１Ｅ（１．５ｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー：２１×２５０ｍｍ（５μ）ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃカラム、超臨界二酸化炭素中２５％イソプロパノール、６０ｍＬ／分、合計時間３．５分に供した。表題化合物は保持時間１．９８分を有していた。絶対立体化学は任意に割り当てた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１Ｇ
（Ｓ＊）−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３１Ｆに記載した通りにクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。表題化合物は保持時間２．５９分を有していた。絶対立体化学は任意に割り当てた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１Ｈ
（Ｒ＊）−４−（クロロメチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン
実施例６５Ｅにおいて実施例１３１Ｆを実施例６５Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１Ｉ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（３Ｒ＊）−オキソラン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｍ（５０ｍｇ）及び実施例１３１Ｈ（２７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（７０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸（０．１２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加えた。３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中１０〜８０％アセトニトリルを使用する分取ＬＣ：２５０×５０ｍｍ Ｌｕｎａ（商標）カラムにより精製を行った。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１Ｊ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（３Ｒ＊）−オキソラン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｏにおいて実施例１３１Ｉを実施例６５Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.36 (v br s, 2H), 4.18 (br s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.61 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.23 (m, 2H) 1.72 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３２Ａ
（Ｓ＊）−４−（クロロメチル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン
実施例６５Ｅにおいて実施例１３１Ｇを実施例６５Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３２Ｂ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（３Ｓ＊）−オキソラン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３１Ｉにおいて実施例１３２Ａを実施例１３１Ｈの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９２．３（Ｍ＋１）．
実施例１３２Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（３Ｓ＊）−オキソラン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｏにおいて実施例１３２Ｂを実施例６５Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.29 (v br s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.61 (m, 6H), 3.19 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (m, 2H) 1.71 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−｛［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３３Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−｛［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
４ｍＬのバイアルに、実施例７３Ｉ（６０ｍｇ）、（２Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン（１０９ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）を入れた。バイアルを密栓し、４５℃で１９時間撹拌した。混合物に水２ｍＬを加えた。得られた沈殿物を数分間超音波処理し、濾過し、水２ｍＬで洗浄した。物質を集め、高真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−｛［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３３Ａ（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５３ｍＬ）及びメタノール（０．２６５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、０．５３ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を１日間撹拌した。反応混合物を０℃にて酢酸で酸性化し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜７５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.47 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.26-7.12 (m, 6H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.18 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.64-4.29 (m, 4H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.45-2.99 (m, 4H), 2.90 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３４］
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３４Ａ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２７Ｆ（４７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（８０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１９３ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をカラム上に装填し、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（Ｒ）−３−アセトキシ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例１３４Ａ（４４０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１３３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、酢酸（３６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をカラム上に装填し、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１３４Ｂ（７２ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４Ｄ
（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）トリイソプロピルシラン
実施例６４Ｂ（３５．３５ｇ）をテトラヒドロフラン（３１２ｍＬ）に溶解し、Ａｒ下−７８℃（外温）に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４１．２ｍＬ）を注射器により滴下添加した。透明溶液を１０分間撹拌し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２０．８９ｇ）を滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。揮発物を回転蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水中に注ぎ入れた。層を分離し、有機物を水及びブラインで洗浄した。水性層を逆抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、活性炭（ピンク色を除去するため）で処理し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。回転蒸発器を高真空下で置き、水浴を８０℃で約１時間セットした。得られた物質をドライアイス／アセトン浴中で凍結し、メタノール（２５ｍＬ）を加えた。混合物を高真空下で置いた。物質を室温でメタノールにて再度摩砕して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４Ｅ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例１３４Ｄ（６８．５ｍｇ）、実施例１３４Ｃ（１６８ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．０１ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（１０３ｍｇ）を２０ｍＬのバイアル中に置いた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで３分間パージした。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。酢酸カリウム（５００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４Ｆ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３４Ｅ（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｈ３Ｐ（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、４５．６ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４０．１ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。混合物をカラム（２５ｇ Ｇｒａｃｅ）上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３４Ｆ（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．２ｍＬ）２ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３４Ｇ（８０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（３６ｍｇ）及びトリエチルアミン（２８．７ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３４Ｈ（８５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−メチルピペラジン（２５５ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で３日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４Ｊ
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３４Ｉを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.60-7.43 (m, 4H), 7.33-7.14 (m, 7H), 7.07 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.31-5.10 (m, 2H), 3.98 (dq, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09 (q, 2H), 1.15 (d, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３５］
（７Ｓ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３４Ｊからの少量の生成物として表題化合物を単離した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.80 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 4H), 7.10-6.96 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.77 (d, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 3H), 2.07 (d, 1H), 1.97 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３６］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート
オーバーヘッド撹拌機を装着した３Ｌのジャケット付丸底フラスコに、グリオキシル酸一水和物（１５ｇ）及び亜リン酸ジエチル（２０．８２ｍＬ）を入れ、撹拌しながら６０℃のジャケット温度に加熱した。フラスコの上部空間を窒素スイープで連続的にパージした。終夜撹拌した後、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、反応物を内温５℃に冷却し、ピリジン（１３．０５ｍＬ）を滴下添加した。同一温度で１時間撹拌した後、塩化アセチル（１１．４７ｍＬ）を２０分かけて滴下添加した。反応物を２０℃に加温し、１．５時間撹拌し、内温５℃に冷却した。ピリジン（１９．５７ｍＬ）をゆっくり加えた。ｔｅｒｔ−ブタノール（１５．４３ｍＬ）を一度に加え、続いて２０分かけて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１４４ｍＬ、酢酸エチル中５０重量％）を滴下添加した。１時間撹拌した後、反応物を２０℃に加温し、終夜撹拌した。次いで反応器を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。２相混合物を２０℃で３０分間撹拌し、分液漏斗中に注ぎ入れた。ジクロロメタン（４００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）を加え、混合物を分離した。水性層をジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３００ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）との混合物で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を１：１酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのプラグ濾過により精製し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.32 (d, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.37 (tdd, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５．０（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋２Ｈ）＋。
実施例１３６Ｂ
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート
オーバーヘッド撹拌機を装着し、オーブン乾燥した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、無水塩化リチウム（５．５５ｇ）を入れた。フラスコをアルゴンのスイープで１０分間パージし、無水テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を加えた。実施例１３６Ａ（４０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）（１９．７２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。撹拌混合物は濁り、氷水浴中で内温１５℃に冷却した。実施例１６Ａ（３２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を３０分かけて加えた。反応物を終夜撹拌し、内温５℃に冷却し、１重量％クエン酸水溶液（７００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、層を分離した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を０〜２５％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をＥ−及びＺ−異性体の９：１混合物で得た。Ｅ−異性体1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39 (ddt, 2H), 7.36 (ddd, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (ddd, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。この異性体を２Ｄ ＮＯＥ実験によりＥと割り当てた。Ｚ−異性体：1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.45 (ddt, 2H), 7.38 (ddd, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.30 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。この異性体を２Ｄ ＮＭＲ実験によりＺと割り当てた。
実施例１３６Ｃ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
６００ｍＬのステンレス鋼製反応器に、（１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（１．８８ｇ）を、続いて実施例１３６Ｂ（３４．８６ｇ）のメタノール（３５０ｍＬ）中溶液を入れた。反応器を窒素で３回及び水素で２回パージした。混合物を１２０ｐｓｉの水素下１２００ＲＰＭで外部加熱せずに２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、５：１ヘプタン／ジクロロメタン（７０ｍＬ）中で懸濁させ、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配（０〜２５％）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上で精製した。表題化合物を減圧下で濃縮した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45 (d, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.19 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ５１８．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１３６Ｄ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
オーブン乾燥した２５０ｍＬの３ツ口フラスコに、実施例１３６Ｃ（２７．４６ｇ）を入れた。フラスコに磁気撹拌子及びゴム製セプタムを装着し、二窒素で２回真空パージした。無水エタノール（２７４ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。撹拌溶液にナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％、１．０２４ｍＬ）を滴下添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、酢酸（０．３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。大半の溶媒を回転蒸発により除去し、物質を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、活性炭（０．５ｇ）で処理し、１時間撹拌した後、珪藻土に通して濾過し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.48-7.42 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.10-4.99 (m, 2fH), 4.39 (ddd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１３６Ｅ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例１３６Ｄ（２４．０３ｇ）及び実施例１Ｄ（１９．０８ｇ）を含む１Ｌのフラスコに、撹拌子、内温モニター用の熱電対を装着し、ゴム製セプタムで密封した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、加温したｔｅｒｔ−ブタノール（２６２ｍＬ）をカヌーレにより加えた。炭酸セシウム（５１．２ｇ）を一度で加えた。反応物を内温６５℃に加熱した。この温度で４時間後、反応物を周囲温度に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾過パッドを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再度溶解した。混合物を水（３００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）装置上で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.91 (d 1H), 6.77 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６Ｆ
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸
オーバーヘッド撹拌機及び内温モニター用の熱電対を装着した５Ｌのジャケット付３ツ口フラスコに、実施例６４Ｃ（５０ｇ）、クロロ［（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５．７８ｇ）、テトラヒドロキシジボロン（６０．７ｇ）及び酢酸カリウム（５５．４ｇ）を入れ、これを５０℃で終夜真空乾固した。フラスコをＮ２スイープで２時間フローパージし、物質の内温が−６℃に達するまで冷却した。オーブン乾燥した２Ｌの丸底フラスコに、無水メタノール（１１２９ｍＬ）及び無水エチレングリコール（３７６ｍＬ）を入れた。窒素ガスで２時間表面下をスパージすることにより、撹拌溶媒を脱気し、氷／エタノール浴中で−８℃に冷却した。溶媒混合物を反応フラスコにカヌーレにより１０分かけて移した。反応物を−７℃で２．５時間撹拌し、水（１Ｌ）を加えることによりクエンチし、０℃で１時間撹拌した。混合物を珪藻土の大パッドに通して濾過し、濾過パッドを１：１水／メタノール（２×５００ｍＬ）で洗浄した。溶媒およそ１．５Ｌを除去するまで、回転蒸発器上で濾液を濃縮した。混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をジクロロメタン（２００ｍＬ）で処理し、表題化合物を濾取した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6 /ジュウテリウムオキシド) δ ppm 7.19 (d, 1H), 6.75 (d1H), 2.38 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２．９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３６Ｇ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−（（（１Ｓ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
オーバーヘッド撹拌機を装着した１Ｌの３ツ口フラスコに、実施例１３６Ｅ（３０．２ｇ）、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．１５ｇ）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（１．８０６ｇ）及び実施例１３６Ｆ（１４．７０ｇ）を入れた。フラスコをゴム製セプタムで密封し、アルゴンで１５分間フラッシュした。磁気撹拌子を装着した、別の５００ｍＬの丸底フラスコに、炭酸セシウム（２５．７ｇ）を入れ、セプタムで密封した。フラスコをアルゴンで１０分間フラッシュし、水（４６．９ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２３５ｍＬ）を加えた。撹拌しながら３０分間表面下をスパージすることにより、フラスコを脱気し、内容物を反応フラスコにカヌーレにより移した。反応物を６０時間撹拌し、アンモニウムピロリジン−１−カルボジチオエート（１．２９６ｇ）を加えることによりクエンチした。反応物を１時間撹拌し、この時点で酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。２相混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システムを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを集め、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, Hz, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.34 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６Ｈ
（Ｓ）−３−（アリルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
磁気撹拌子を装着した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、実施例１１６Ｊ（４５．８ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液を入れた。次いで４−ジメチルアミノピリジン（０．５７２ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６０．３ｍＬ）を順次加えた。固体の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３３ｇ）を少しずつ加え、反応物を内温４０℃に終夜加熱した。周囲温度に冷却した時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液の溶液（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムの溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 5.82 (ddt, 1H), 5.22 (dq,), 5.16 (dq, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.98 (dd,1H), 3.94 (dt, 2H), 3.47 (dd, , 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.44 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１３６Ｉ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１Ｓ）−５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
オーブン乾燥した２５０ｍＬの３ツ口フラスコに、実施例１３６Ｈ（３．１１ｇ）及び実施例１３６Ｇ（５．０ｇ）を入れた。フラスコに磁気撹拌子を装着し、ゴム製セプタムで密封し、アルゴンスイープで１５分間パージした。トルエン（３０ｍＬ）を加え、溶解した時点でフラスコを氷浴中で内温５℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（３．１７ｇ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、この時点でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．７８ｇ）を加えた。３０分後、冷却浴を除去し、フラスコを周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をヘプタンで平衡化しておいたシリカゲルを充填した４００ｍＬのブフナー漏斗上に装填した。シリカゲルプラグを１：３酢酸エチル／ヘプタンの混合物（６００ｍＬ）で溶出し、これを濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２２０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド -d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46-7.33 (m, 5H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.62 (ddt, 1H), 5.31 (dd, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.97 (dq, 1H), 4.69 (dt, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.73 (dq, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.58 (qd, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６Ｊ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１Ｓ）−５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
１００ｍＬの丸底フラスコに実施例１３６Ｉ（３．５８ｇ）を入れ、セプタムで密封し、窒素ガスで１０分間パージした。テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）を、続いて酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。撹拌均一溶液を氷浴中で内温５℃に冷却し、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中溶液（４．７５ｍＬ、１Ｍ）を滴下添加した。１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１６０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.63 (ddt, 1H), 5.21 (dd, 1H), 5.04 (dq, 1H), 4.98 (ddt, 3H), 4.73 (dt, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.19 (dd, Hz, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.74 (q, 1H), 3.48 (d, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.50 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（アリルオキシメチル）−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
オーブン乾燥した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに実施例１３６Ｊ（３．１３ｇ）を入れ、磁気撹拌子を装着し、ゴム製セプタムで密封した。フラスコをアルゴンフローで１０分間パージした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１９ｍＬ）を加え、周囲温度で撹拌しながら物質を溶解した。炭酸セシウム（５．１９ｇ）を加え、懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。溶媒を真空下で濃縮し、粗製の残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で処理した。塩化リチウムの１Ｍ水溶液（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 6H), 6.97-6.91 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.89 (ddt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.27 (dq, 1H), 5.16 (dq, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.50 (七重線, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６Ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
オーブン乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１３６Ｋ（２．２３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１８ｇ）、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．９４６ｇ）及び磁気撹拌子を入れ、セプタムで密封した。フラスコをアルゴン流で１５分間パージした。アルゴンで３０分間表面下をスパージすることにより脱気したテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）とメタノール（９ｍＬ）との混合物をカヌーレにより加えた。反応物を周囲温度で４０時間撹拌し、この時点でアンモニウムピロリジン−１−カルボジチオエート（０．１８１ｇ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を珪藻土のプラグに通して濾過し、濾過パッドを酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離し、水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.98 (q, 2H), 4.48-4.31 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.69 (ddd,1H), 3.56 (dt, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.02 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６Ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１３６Ｌ（１．８１ｇ）及び磁気撹拌子を入れた。ジクロロメタン（１６ｍＬ）を加え、混合物を撹拌して溶解した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．６６０ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６７３ｇ）を順次加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、エチレンジアミン（０．０７９ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物を１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。１．０Ｍリン酸二水素ナトリウムＮａＨ２ＰＯ４の溶液（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.46 (ddd, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.20 (d, 3H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.97 (dd,1H), 5.48 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 3H), 4.29 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６Ｎ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
オーブン乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１３６Ｍ（２．１７ｇ）及び磁気撹拌子を入れ、次いでゴム製セプタムで密封した。フラスコを窒素ガススイープで１０分間パージした。ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）及び１−メチルピペラジン（８ｍＬ）を順次加えた。反応物を周囲温度で６０時間及び３０℃で１６時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。反応物を周囲温度に加温し、水（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）で更に希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩化リチウムの０．５Ｍ水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗製の残渣を０〜１０％メタノール／ジクロロメタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 5H), 6.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), 6.01 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 16.7, 5.9 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 29.0 Hz, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６Ｏ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
１ドラムのバイアルに実施例１３６Ｎ（２５ｍｇ）を入れ、磁気撹拌子及びセプタムスクリューキャップを装着した。ジクロロメタン（０．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を順次加え、反応混合物を５時間撹拌した。揮発物を窒素の気流下蒸発させ、残渣を１０〜９０％アセトニトリル／（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）濃度勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）Ｃ１８（２）５０×２５０ｍｍカラムを装着したＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２２５０システム上での分取逆相高圧液体クロマトグラフィーにより精製した。揮発物を凍結乾燥により除去して、表題化合物をビス−トリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.11 (dd, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.12-2.96 (m, 4H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３７］
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２９Ｈの合成の間で少量の生成物として表題化合物を単離した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6,) δ ppm 13.08 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.18 (d, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (br d, 1H), 3.66 (広幅d, 1H), 3.29-3.14 (br m, 5H), 3.12-3.0 (br m, 3H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−シクロブチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３８Ａ
５−ブロモ−４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解した。酢酸（１．６３ｍＬ）を、続いて臭素（４．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を追加のクロロホルム（３５ｍＬ）で希釈し、５℃に冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃にまで加温し、更に３０分間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム８０ｇ、濃度勾配ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ペンタン（８０ｍＬ）を加えた。沈殿した物質を濾別し、ペンタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．９／２３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｂ
４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１３８Ａ（７４０ｍｇ）、実施例１３４Ｄ（１５００ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２００ｍｇ）及びリン酸カリウム三塩基酸（１８１７ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気下撹拌した。テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の溶液を脱気し、加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、追加の実施例１３８Ｂ（５００ｍｇ）を加えた。室温で更に３時間撹拌した後、テトラヒドロフランを回転蒸発により除去し、水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム２５ｇ、濃度勾配ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１３８Ｂ（１．２８ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（８００ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。追加のＮ−ブロモスクシンイミド（５００ｍｇ）を加え、撹拌を２１時間続けた。追加のＮ−ブロモスクシンイミド（８００ｍｇ）を加え、反応物を更に８時間撹拌した。追加のＮ−ブロモスクシンイミド（５００ｍｇ）を加え、反応物を更に１６時間撹拌した。追加のＮ−ブロモスクシンイミド（５００ｍｇ）を加え、反応物を更に８時間撹拌した。追加のＮ−ブロモスクシンイミド（５００ｍｇ）を加え、反応物を更に１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４０ｇ、濃度勾配ヘプタン中０〜２５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｄ
（２Ｒ）−エチル２−（（６−ブロモ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１３８Ｃ（２１０ｍｇ）、実施例６８Ｂ（２１３ｍｇ）及び炭酸セシウム（３８７ｍｇ）の無水ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）中混合物を７０℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム１５ｇ、濃度勾配ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｅ
（２Ｒ）−エチル２−（（６−ブロモ−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１３８Ｄ（３１０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で撹拌した。酢酸カリウム（３ｍｇ）の水（０．２６３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４ｇ、濃度勾配ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｆ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−ブロモフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１３８Ｅ（１００ｍｇ）、実施例１１２Ｂ（７５ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３９．４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４４．９ｍｇ）を、氷水冷却浴中でアルゴン下共に撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を、続いてトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ）を加えた。混合物を冷却浴中で２０分間及び２５℃で２日間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム１２ｇ、濃度勾配ヘプタン中１〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｇ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−ブロモフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド、０．１０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を、撹拌しながら氷水で冷却した実施例１３８Ｆ（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に加えた。０〜５℃で２５分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ、１０％）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を真空で減少させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム４ｇ、濃度勾配ヘプタン中１〜７５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１−ブロモ−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した実施例１３８Ｇ（７５ｍｇ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４ｇ、濃度勾配ｎ−ヘプタン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９−クロロ−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
メタノール（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した実施例１３８Ｈ（２４ｍｇ）に、ギ酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、水性相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４ｇ、濃度勾配ｎ−ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｊ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１−ブロモ−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した実施例１３８Ｉ（１４ｍｇ）に、トリエチルアミン（１０μＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応は完結していなかったので、トリエチルアミン（１０μＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（７ｍｇ）を加え、反応混合物を還流状態で１時間、続いて室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｋ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した実施例１３８Ｊ（１９ｍｇ）に、１−メチルピペラジン（７２ｍｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で４８時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４ｇ、濃度勾配ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｌ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−シクロブチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
７０℃で２４時間真空乾固し、グローブボックス中で保管した、５ｍＬの乾燥マイクロ波バイアルに、グローブボックス中で実施例１３８Ｋ（６ｍｇ）、カリウムシクロブチルトリフルオロボレート（３ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５ｍｇ）、ジクロロ（４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン）ニッケル（０．４ｍｇ）及び（４，４’−ジ−ｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン）ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル−ｋＮ）フェニル−ｋＣ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（１ｍｇ）を加えた。乾燥ジオキサン（窒素で脱気した１．０ｍＬ）を加え、反応混合物をブルーライト（４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ青色ＬＥＤ；バイアルを光源の前面４ｃｍに置いた。）に曝露した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８Ｍ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−シクロブチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３８Ｌ（８ｍｇ）をエタノール（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（３．０ｍｇ）を水（０．５ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応は完結していなかったので、追加のＬｉＯＨ（３．０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（２６μＬ）を反応混合物に加え、溶媒を真空で除去した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ、５μｍカラム、濃度勾配５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.23 (s, 1H), 9.34 (bs, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 1.92 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３９］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ａ
２−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
２−ヒドロキシベンゼン−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（５ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（１８．７７ｇ）を、続いて実施例１００Ａ（５．５２ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を１：１酢酸エチル：ヘプタン混合物１００ｍＬで処理し、分液漏斗中に注ぎ入れた。水性混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和ブライン水溶液で一度で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３９Ｂ
２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例１３９Ａ（６．５ｇ）のアセトニトリル１３０ｍＬ中撹拌混合物に、水１３０ｍＬを加えた。得られたスラリー液に水酸化カリウム（２９．６ｇ）を加えた。物質を溶解した後、混合物を−１５℃に冷却した。次に、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（１０．５７ｇ）を一度で加えた。混合物を−１５℃で１時間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３９Ｃ
２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例１３９Ｂ（２．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（５６．７ｍＬ）中撹拌混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５４．５ｍＬ）を加え、混合物を５５℃で５時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで一度で抽出し、有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.25 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.22 (t, J = 74.8 Hz, 1H).
実施例１３９Ｄ
（２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３９Ｃ（２．２７２ｇ）のテトラヒドロフラン（５６．８ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６８７ｇ）を一度に、続いてメタノール１５ｍＬを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液６０ｍＬをゆっくり加えることにより注意深くクエンチした。得られた混合物を１５分間撹拌し、分液漏斗中に注ぎ入れ、水で希釈し、酢酸エチルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３９Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器に炭素担持パラジウム（０．５５ｇ、５重量％パラジウム、含水）を入れた。実施例１３６Ｎのテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中溶液を加え、反応器をアルゴンでパージした。混合物を５０ｐｓｉの水素下１６００ｒｐｍにて２５℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.32-7.04 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 6.78-6.51 (m, 2H), 5.91 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.53-2.47 (m, 3H), 2.36-2.25 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３９Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１３９Ｄ（２７．２ｍｇ）、実施例１３９Ｅ（４１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２９．７ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で２回逆充填した。トルエン（５３９μＬ）を加え、全ての試薬が完全に溶解した後、混合物を氷浴で０℃に冷却した。次に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（２４．８０ｍｇ）を一度に加え、バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で再度２回逆充填した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を１６時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３９Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆ（３８ｍｇ）のジクロロメタン（３８２μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３８２μＬ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）、Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル；７０ｍＬ／分で５〜７５％ＢからＡ濃度勾配）により直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-6.95 (m, 9H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 15.2 Hz, 2H), 4.58 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 17.0, 5.3 Hz, 1H), 3.67-3.46 (m, 2H), 3.16-2.95 (m, 2H), 2.95-2.63 (m, 7H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４０］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４０Ａ
（２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（０．５０ｇ）、（２−（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（０．７４６ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）中混合物を、窒素の雰囲気下７５℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ ８０ｇ）上に装填し、５〜７５％ヘプタン／酢酸エチルの濃度勾配を使用して溶出した。所望のフラクションを濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.5, 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.82 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.1, 5.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１４０Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１４０Ａ（０．０１２ｇ）、実施例１３９Ｅ（０．０２０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．０１４ｇ）のトルエン（０．２６３ｍＬ）中混合物に、窒素下０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．０１２ｇ）を加えた。反応物を室温に加温し、６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ ４ｇ）上に装填し、０．５〜１０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配を使用して溶出した。生成物を含むフラクションをプールし、エーテルから濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４０Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４０Ｂ（０．０１８ｇ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。６時間後、反応物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を３０分かけて５〜７５％アセトニトリル水の濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ２０２０システム（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.94 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.22 (q, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.61 (q, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.39 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.92 (dd, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.75 (d, 2H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４１Ａ
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
実施例１３１Ａにおいてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸をテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１Ｂ
メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルビミデート
実施例１３１Ｂにおいて実施例１４１Ａを実施例１３１Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。
実施例１４１Ｃ
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシミドアミド、塩酸塩
実施例１３１Ｃにおいて実施例１４１Ｂを実施例１３１Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１Ｄ
４−（ジメトキシメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン
実施例６５Ｃにおいて実施例１４１Ｃを実施例６５Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１Ｅ
（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６５Ｄにおいて実施例１４１Ｄを実施例６５Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１Ｆ
（Ｒ＊）−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３１Ｆにおいて実施例１４１Ｅを実施例１３１Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。絶対立体化学は任意に割り当てた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１Ｇ
（Ｓ＊）−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１４１Ｆにおいて記載したクロマトグラフィー手順の間に表題化合物を調製した。絶対立体化学は任意に割り当てた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１Ｈ
（Ｒ＊）−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例８９Ｃにおいて実施例１４１Ｆを実施例８９Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１Ｉ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ＊）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３１Ｉにおいて実施例１４１Ｈを実施例１３１Ｈの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１Ｊ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ＊）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｏにおいて実施例１４１Ｉを実施例６５Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.26 (v br s, 2H), 4.08 (v br s, 2H), 3.96 (br m, 1H), 3.52 (m, 5H), 3.18 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.55 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４２Ａ
（Ｓ＊）−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例８９Ｃにおいて実施例１４１Ｇを実施例８９Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４２Ｂ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３１Ｉにおいて実施例１４２Ａを実施例１３１Ｈの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４２Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｏにおいて実施例１４２Ｂを実施例６５Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.32 (v br m, 2H), 4.16 (v br s, 2H), 3.97 (br m, 1H), 3.54 (m, 5H), 3.19 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４３］
（７Ｒ，１５Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４３Ａ
（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
トリフェニルホスフィン（１０．４５ｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（６．６１ｇ）をテトラヒドロフラン２２０ｍＬ中０℃で１０分間撹拌し、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（４．１４ｇ）及び４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノール（６．３ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。エーテル（１００ｍＬ）を加え、ヘプタン１５０ｍＬをゆっくり加え、混合物を別に２０分撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルを有機層に加え、次いでこれを１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３Ｂ
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール
実施例１４３Ａ（８．６ｇ）のメタノール１００ｍＬ中撹拌混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３２．０ｍＬ）をゆっくり加え、反応物を終夜撹拌した。混合物を濃縮してほとんどのメタノールを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５０ｍＬ中に注意深く注ぎ入れた。水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.51 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
実施例１４３Ｃ
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−オール
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、０．０７６ｇ）を、実施例１４３Ｂ（３．７ｇ）、ＴＢＳ−Ｃｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、１．８８７ｇ）及びトリエチルアミン（１．７４５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中混合物に加え、反応物を４時間撹拌した。反応物を水４００ｍＬ中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３Ｄ
（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール
実施例１４３Ｃ（３．３ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４５４ｇ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、０．３２９ｇ）及び酢酸カリウム（１．５８１ｇ）をジオキサン４０ｍＬに溶解し、混合物を数回真空／窒素サイクルに供し、９０℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１〜１０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３Ｅ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例６８Ｃ（２．９６ｇ）、実施例１４３Ｄ（２．０８ｇ）、リン酸カリウム（１．８５８ｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（０．１２４ｇ）を２５ｍＬのフラスコ中に置いた。混合物を脱気し、窒素でパージした。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を注射器により加え、溶液を繰り返して脱気し、窒素でパージした。反応物を終夜撹拌した。粗製物質をヘプタン中１〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３Ｆ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１４３Ｅ（１．８９ｇ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、テトラヒドロフラン（３．６５ｍＬ）中の１Ｍ ＴＢＡＦ（テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）を加えた。反応物を１０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３Ｇ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１３２μＬ）を、ジクロロメタン６ｍＬ中の実施例１４３Ｆ（５００ｍｇ）及び２，６−ルチジン（１０１μＬ）に−４０℃で加えた。反応物を２０分間撹拌した。粗製の混合物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルを使用するシリカゲル上で直接クロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３Ｈ
エチル（７Ｒ，１５Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ中溶液に、０℃でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３４５ｍｇ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。実施例１４３Ｇ（１１６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン６ｍＬ中溶液を加え、反応物を３０℃で２日間撹拌した。粗製の混合物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルを使用するシリカゲル上で直接クロマトグラフィーにかけて、シリル化生成物を得た。物質をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、テトラヒドロフラン（１１８２μＬ）中の１Ｍ ＴＢＡＦ（テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）を加えた。反応物を５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗製物質をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）上で４５分かけて水中２０〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の濃度勾配を使用する逆相により精製して、表題化合物を単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３Ｉ
エチル（７Ｒ，１５Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ＴｓＣｌ（ｐ−トルエンスルホニルクロリド、３２．１ｍｇ）を、実施例１４３Ｈ（１３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（３２．０μＬ）のジクロロメタン１ｍＬ中溶液に加え、反応物を合計４日間撹拌した。粗製の混合物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１００３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３Ｊ
エチル（７Ｒ，１５Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１４３Ｉ（３０ｍｇ）及び１−メチルピペラジン（１２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、混合物を３５℃で６日間撹拌した。粗製物質をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）上で４０分かけて水中２０〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の濃度勾配を使用する逆相により精製して、表題化合物を単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３Ｋ
（７Ｒ，１５Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−［（４−−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（２１５μＬ）を、テトラヒドロフラン０．８ｍＬ及びメタノール０．３ｍＬ中の実施例１４３Ｊ（５０ｍｇ）に加え、反応物を終夜撹拌した。粗製物質をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）上で４０分かけて水中１０〜８５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の濃度勾配を使用する逆相により精製して、表題化合物を単離した。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.55 (br s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.63-7.43 (m, 4H), 7.32-7.16 (m, 6H), 7.07 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.67 (dd, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４４］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４４Ａ
（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１．７１ｇ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、５８０ｍｇ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の溶液（４０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下７０℃で終夜撹拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を５〜９５％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.80 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.25 (dt, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (t, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）２３５．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４４Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
オーブン乾燥し、磁気撹拌子を装着した１ドラムのバイアルに、実施例１３９Ｅ（３６ｍｇ）及び実施例１４４Ａ（１９ｍｇ）を入れた。トルエン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ）を、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２２ｍｇ）を加えた。反応物を３日間撹拌し、この時点で反応混合物をシリカゲル（１０ｇ）を装填した小さな濾過フラスコ上に装填した。濾過プラグを３０％（３：１酢酸エチル／エタノール）／ヘプタン（３０ｍＬ）で溶出した。最初の濾液を廃棄し、次いでシリカプラグを１０％メタノール／ジクロロメタン（４０ｍＬ）で溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物質を０〜１０％メタノール／ジクロロメタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.26 (td, 1H), 7.19-7.09 (m, 6H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.53 (d, H), 5.14 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.44 (q, Hz, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.11-2.79 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 0.94 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４４Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
１ドラムのバイアルに実施例１４４Ｂを入れ、磁気撹拌子及びセプタムスクリューキャップを装着した。ジクロロメタン（０．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を順次加え、反応混合物を５時間撹拌した。揮発物を窒素の気流下で濃縮し、残渣を１０〜９０％アセトニトリル／（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）濃度勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）Ｃ１８（２）５０×２５０ｍｍカラムを装着したＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２２５０システム上での分取逆相高圧液体クロマトグラフィーにより精製した。揮発物を凍結乾燥により除去して、表題化合物をビス−トリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.91 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.24-7.17 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.23-2.97 (m, 4H), 2.90 (dd, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４５］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１４４Ｂにおいて実施例８５Ｆを実施例１４４Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４５Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４４Ｃにおいて実施例１４５Ａを実施例１４４Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.48 (d,1H), 7.20 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.37 (v br s, 2H), 3.08 (v br s, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.76 (br m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.94 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４６］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３０Ｃを実施例１４０Ａの代わりに用い、実施例１４０Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４６Ａを実施例１４０Ｂの代わりに用い、実施例１４０Ｃにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 3H), 6.81-6.64 (m, 2H), 6.07 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.62-2.35 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (t, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４７］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１４４Ｂにおいて実施例１４１Ｇを実施例１４４Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４４Ｃにおいて実施例１４７Ａを実施例１４４Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.49 (d,1H), 7.19 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.37 (v br s, 2H), 3.07 (v br s, 3H), 2.88 (d, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (br m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.56 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４８］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４８Ａ
２−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
２−ヒドロキシベンズイミドアミド塩酸塩（２．５ｇ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムエタノレート（エタノール中２１％、１０．８１ｍＬ）を、続いて実施例１００Ａ（２．７６ｇ）を加えた。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.15 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４８Ｂ
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
実施例１４８Ａ（１．５ｇ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解した。塩化水素水溶液（２Ｍ、２５ｍＬ）を加え、溶液を５０℃に１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷浴を使用して０℃に更に冷却した。溶液のｐＨを濃水酸化ナトリウム水溶液を使用して８に調節した。溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．４６１ｇ）を５分間隔で３回に分けて加えた。溶液を０℃で２時間混合した。反応物を０℃で保持しながら、酢酸エチル１０ｍＬを加え、混合物を１０分間撹拌した。反応物を０℃で保持しながら、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で更に希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。相を分離した。水性層のｐＨを、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用して５に調節した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン中６０〜８０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.29 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (td, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 5.78 (t, 1H), 4.69 (d, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４８Ｃ
２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
実施例１４８Ｂ（１０００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。１Ｈ−イミダゾール（７４１ｍｇ）を加え、溶液を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（８２０ｍｇ）を加えた。溶液を０℃で５分間撹拌し、室温に加温した。追加のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を真空で濃縮し、ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.21 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.88 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４８Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）カルボネート
実施例１４８Ｃ（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６９．５ｍｇ）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３７９ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.91 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.55 (td, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.26 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４８Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）カルボネート
実施例１４８Ｄ（６５８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．２７１ｍＬ）を加えた。テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．１６ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗製物質をヘプタン中５０〜７０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.54 (td, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.41 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４８Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−［（２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１４８Ｅ（４８ｍｇ）、実施例１３９Ｅ（６０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４３ｍｇ）をトルエン（０．８ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴を使用して０℃に冷却した。（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３６ｍｇ）を加えた。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。追加の実施例１４８Ｄ（４８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４３ｍｇ）及び（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３６ｍｇ）を加えた。反応物を室温で別に２４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 4H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.88 (dd, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.00 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４８Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４８Ｆ（４１ｍｇ）をジクロロメタン（０．２５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、溶液を室温で撹拌した。５時間後、更にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を更に２時間撹拌し、更にトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を更に１．５時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。物質をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）上での４０分かけて水中３０〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸で）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥して、表題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.98 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 7.01-6.91 (m, 4H), 6.83 (dd, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.31 (dd, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.13-2.97 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４９］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４９Ａ
メチル２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート
メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（８．３ｇ）及び（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）ボロン酸（１３．４４ｇ）を、予め脱気した１，４−ジオキサン（８３ｍＬ）中で懸濁させた。炭酸カリウム（８．３１ｇ）を予め脱気した水（８３ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．１７８ｇ）を加え、反応混合物を窒素ガス下８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水１００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン３×１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シクロヘキサン中５〜２５％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカゲルカートリッジ（ＫＰＳｉｌ ３４０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行って、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４９Ｂ
（２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１４９Ａ（８．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（５３ｍＬ）及びメタノール（１０６ｍＬ）中溶液に、−１０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．２８ｇ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１２０ｍＬでクエンチし、有機溶媒を蒸発させた。残った混合物をジクロロメタン１５０ｍＬで希釈した。有機層を集め、水性相をジクロロメタン２×７５ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシクロヘキサン中５〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４９Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（｛２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１３９Ｅ（６０ｍｇ）、実施例１４９Ｂ（５２．１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４３．４ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素ガスで２回逆充填した。トルエン（０．７９ｍＬ）を加え、全ての試薬が一度に完全に溶解した時点で、混合物を氷浴で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３６．３ｍｇ）を一度で加えた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素ガスで再度２回逆充填した。混合物を０℃で１０分間及び周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜８％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４９Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４９Ｃ（６６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６６ｍＬ）を加えた。混合物を５時間撹拌し、終夜真空で濃縮した。物質をテトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）及びメタノール（０．４０ｍＬ）に溶解した。混合物に水酸化リチウム溶液（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、０．４９ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ジメチルホルムアミドを加え、溶液をトリフルオロ酢酸で中和した。反応混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜７５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40-8.31 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.25-7.08 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 5.2, 3.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32-5.14 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 3H), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 17.0, 5.4 Hz, 1H), 3.38-2.82 (m, 9H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５０］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−｛［２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２５Ｂを実施例１４９Ｂの代わりに用い、実施例１４９Ｃにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５０Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−｛［２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５０Ａ（６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ）を加えた。混合物を５時間撹拌し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５０Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５０Ｂ（５７．２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．２２８ｍＬ）を加えた。混合物を１日間撹拌した。ジメチルホルムアミドを加えて、物質を溶解した。反応混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜７５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31-8.21 (m, 2H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.82 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 5.2, 3.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 15.1 Hz, 2H), 4.59 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 17.0, 5.4 Hz, 1H), 3.44-2.81 (m, 9H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５１］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５１Ａ
（（２−ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
２−ブロモベンジルアルコール（５．００ｇ）、イミダゾール（４．００ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．４３ｇ）のジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中溶液に、０℃でジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−ジメチルアミノピリジン（０．３２７ｇ）を滴下添加した。反応混合物を１日間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.58 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (ddt, J = 7.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (dddd, J = 8.1, 7.3, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
実施例１５１Ｂ
（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）ボロン酸
酢酸カリウム（０．３２６ｇ）を入れた２５ｍＬのバイアルを８０℃のオーブン中で１６時間真空乾固し、窒素ガス下で冷却した。テトラヒドロキシジボロン（０．２９８ｇ）及びクロロ［（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０４３ｇ）を加え、混合物を真空下で排気し、窒素で再充填し、０℃に冷却した。実施例１５１Ａ（０．５０ｇ）のメタノール中３０％エチレングリコール（４ｍＬ）中溶液を窒素ガス下カヌーレにより移した。反応混合物を０℃で３０分間及び周囲温度で１時間撹拌した。混合物をブライン２０ｍＬでクエンチし、水１０ｍＬ及び酢酸エチル３０ｍＬを含む分液漏斗に移した。分離した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.55-7.48 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.20 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５１Ｃ
（２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（５０ｍｇ）、実施例１５１Ｂ（１０１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．３０ｍＬ）中撹拌溶液を、窒素ガスを混合物に注射針により１０分間吹き込むことにより脱気した。混合物を７５℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（｛２−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５１Ｃを実施例１４９Ｂの代わりに用い、実施例１４９Ｃにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５１Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５１Ｄ（６４ｍｇ）のジクロロメタン（０．６６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６６ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、真空で濃縮し、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。反応混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜７５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 5H), 6.94 (dd, J = 19.1, 8.7 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 5.2, 3.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 15.1 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 3.43-2.84 (m, 9H), 2.79 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５２Ａ
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１１６Ｇを実施例１１６Ｈの代わりに用い、実施例１１６Ｉにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１５２Ｂ
４−（４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチル−２−ニトロフェノール
０℃に冷却した実施例１５２Ａ（９０３ｍｇ）の酢酸（８ｍＬ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、酢酸（４ｍＬ）中の硝酸（９０％、０．１１１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中５〜６０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 10.17 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (d, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７．９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１５２Ｃ
５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１５２Ｂ（８０６ｍｇ）、実施例１１６Ｋ（１．２２ｇ）及びトリフェニルホスフィン（９８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８６４ｍｇ）を加えた。混合物を４５℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を１００％ジクロロメタンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。粗製物質をヘプタン中５〜６０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 アトロプ異性体) δ ppm 8.87 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.35-6.88 (m, 12H), 6.88-6.59 (m, 4H), 5.81 (m, 1H), 5.27-5.06 (m, 2H), 4.72 m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.48-3.27 (m, 2H), 2.01 (s, 1.5H), 1.91 (s, 4.5H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１５２Ｄ
６−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−（４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，４−ジメチルアニリン
実施例１５３Ｃ（１．４４ｇ）の酢酸（６．８ｍＬ）、エタノール（６．８ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）中混合物に、鉄粉（０．７６ｇ）を、続いて濃塩酸（１０滴）を加えた。混合物を９０℃に３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶解した。４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（８６５ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９１μＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3, 1:1 アトロプ異性体) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.30-7.16 (m, 8H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 4H), 6.78-6.62 (m, 2H), 5.96-5.80 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.21-5.13 (m, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 8H), 3.46-3.35 (m, 2H), 1.80 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１５２Ｅ
（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
０℃に冷却した実施例１５２Ｄ（５１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５４ｍＬ）を、続いてホスフィン酸（１．３８９ｍＬ）及び酸化銅（Ｉ）（１８２ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。追加の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２７ｍＬ）及び酸化銅（Ｉ）（１８２ｍｇ）を加え、混合物を０℃で更に１５分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を珪藻土に通して濾過し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.29-7.15 (m, 5H), 6.87-6.70 (m, 8H), 5.87 (ddt, 1H), 5.29-5.11 (m, 2H), 4.62 (p, 1H), 4.03 (dt, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１５２Ｆ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１６Ｌを実施例１５２Ｅで置き換えることにより、実施例１１６Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 6H), 6.70-6.60 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 5.79 (ddt, 1H), 5.72-5.65 (m, 1H), 5.23-5.11 (m, 3H), 5.08 (dq, 1H), 4.66 (p, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.95 (dt, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.70 (d, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (t, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３２５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１５２Ｇ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１６Ｍを実施例１５２Ｆで置き換えることにより、実施例１１６Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５２Ｈ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１６Ｎを実施例１５２Ｇで置き換えることにより、実施例１１６Ｏに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.16-7.04 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.76-6.58 (m, 4H), 6.40 (d, 1H), 5.86-5.66 (m, 2H), 5.21-5.08 (m, 4H), 4.61 (p, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 5H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５２Ｉ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１６Ｏを実施例１５２Ｈで置き換えることにより、実施例１１６Ｐに記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５２Ｊ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｐを実施例１５２Ｉで置き換えることにより、実施例１１６Ｑに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.43 (ddd, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.75 (dd, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.95 (ddt, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.34 (dq, 1H), 5.24 (dq, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.02 (q, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.32-4.09 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.42 (d, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５２Ｋ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｑを実施例１５２Ｊで置き換えることにより、実施例１１６Ｒに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 3H), 6.79-6.72 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.03-4.90 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.34-4.08 (m, 3H), 3.85-3.89 (m, 5H), 3.43 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (t, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５２Ｌ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｒを実施例１５２Ｋで置き換えることにより、実施例１１６Ｓに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.92-7.79 (m, 2H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.43 (ddd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.01 (q, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.36-4.14 (m, 4H), 4.09 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５２Ｍ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｓを実施例１５２Ｌで置き換えることにより、実施例１１６Ｔに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.93 (t, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.36-4.13 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (d, 1H), 2.80-2.55 (m, 4H), 2.46 (bs, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５２Ｎ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１６Ｔを実施例１５２Ｍで置き換えることにより、実施例１１６Ｕに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.75 (dt, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.93 (q, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.71-2.57 (m, 4H), 2.38-2.55 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５３Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
４ｍＬのバイアルに、実施例７３Ｉ（６０ｍｇ）、（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン（１０９ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）を入れた。バイアルを密栓し、４５℃で１日間撹拌した。混合物に水２ｍＬを加えた。得られた沈殿物を数分間超音波処理し、濾過し、水２ｍＬで洗浄した。物質を集め、高真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５３Ａ（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．２５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、０．４２３ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を０℃にて酢酸で酸性化し、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４ｍｍカラム、水中５〜７５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ））上で精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.47 (td, 1H), 7.25-7.12 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.17 (d, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.29-3.00 (m, 4H), 2.98-2.62 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.18 (d, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５４Ａ
ベンジル（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）カルバメート
酢酸ナトリウムの水中溶液（４４０ｍＬ、２Ｍ）に、４−アミノ−３，５−ジメチルフェノール（１７．５ｇ）及びベンジルカルボノクロリデート（８９ｇ）を加えた。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。トルエン（２１８ｍＬ）及び酢酸エチル（２１８ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１０：１〜１：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.49-7.34 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.15 (s, 6H).
実施例１５４Ｂ
ベンジル（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）カルバメート
実施例１５４Ａ（１５ｇ）のジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）中溶液に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２２ｇ）を加えた。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、水（１Ｌ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル５００ｍＬから沈殿することにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム- d) δ ppm 7.47-7.27 (m, 5H), 6.25-5.84 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.30 (s, 6H).
実施例１５４Ｃ
ベンジル（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）カルバメート
実施例１５４Ｂ（２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．２ｇ）及びヨードメタン（３．６８ｍＬ）を少しずつ加えた。混合物を１５℃で１８時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.42 (br s, 5H), 6.17 (br s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (br s, 6H).
実施例１５４Ｄ
３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルアニリン
実施例１５４Ｃ（１０ｇ）及びＰｄ／Ｃ（５．４１ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下１５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル２０：１〜２：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 4.96 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.26-2.06 (m, 6H).
実施例１５４Ｅ
５−ブロモ−４−クロロ−６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン
５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン（２５ｇ）、１−エチニル−４−フルオロベンゼン（１３ｇ）及びトリエチルアミン（７６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ヨウ化銅（Ｉ）（０．６２７ｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．８５ｇ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌し、水（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.98 (d, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H).
実施例１５４Ｆ
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン
実施例１５４Ｅ（３５ｇ）及び炭酸セシウム（５４．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に、フェニルメタノール（７ｍＬ）及び２−メチルプロパン−２−オール（５３．７ｍＬ）を一度で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１００：１〜１０：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.77-8.72 (m, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 5H), 5.52 (s, 2H).
実施例１５４Ｇ
４−（ベンジルオキシ）−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
オーブン乾燥した５００ｍＬのバイアルに、ジオキサン（８０ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．４１ｇ）、リン酸三カリウム（２１ｇ）及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（５．３２ｇ）を加えた。混合物をＮ２で１０分間パージし、８０℃で１５分間撹拌し、２５℃に徐々に冷却した。上記活性化触媒システムの混合物に、実施例１５４Ｆ（１０ｇ）及び実施例１５４Ｄ（５．７４ｇ）の窒素でパージしたジオキサン（１４０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を窒素で１０分間パージし、１２０℃で１２時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル３０：１〜１：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (br d, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.80 (s, 6H).
実施例１５４Ｈ
５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
実施例１５４Ｇ（２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の三臭化ホウ素（２．１７ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１０：１〜１：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.06-11.44 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
実施例１５４Ｉ
２，６−ジクロロ−４−（４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール
実施例１５４Ｈ（２．５ｇ）の三塩化ホスホリル（２０ｍＬ）中溶液を１００℃で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル２０：１〜０：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.53 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 3H), 1.83 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５４Ｊ
（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
実施例１５４Ｉ（１６５ｍｇ）、実施例１１６Ｋ（２４６ｍｇ）及びＰｈ３Ｐ（１９８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１７４ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５４Ｋ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５４Ｊ（３１５ｍｇ）及び実施例６８Ｂ（３９８ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３．５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６１ｍｇ）を加えた。混合物を６５℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水／ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を４０分かけてヘプタン中０〜６６％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
実施例１５４Ｌ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５４Ｋ（２１２ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）中溶液に、０℃でギ酸（２．７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を４０分かけてヘプタン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５４Ｍ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５４Ｌ（２１２ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）及びパラ−トルエンスルホニルクロリド（７７ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２２時間撹拌し、５０分かけてヘプタン中０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカートリッジ６０ｇ上に直接装填して、表題化合物を得た。
実施例１５４Ｎ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１５４Ｍ（２１８ｍｇ）を、氷浴中でテトラヒドロフラン中１Ｍ ＴＢＡＦ（テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）（０．２３５ｍＬ）で１０分間処理した。混合物を５０分かけてヘプタン中０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカートリッジ６０ｇ上に装填して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）２＋。
実施例１５４Ｏ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５４Ｎ（１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２３８ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を４０分かけてヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５４Ｐ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５４Ｏ（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（１．３ｍＬ）中溶液を窒素ガスで１０分間パージした。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１３．８ｍｇ）及び１，３−ジメチルバルビツル酸（４６．６ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、４０分かけて０．１％ＴＦＡ水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出するＣ１８カラム上に装填した。所望のフラクションをプールし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５４Ｑ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５４Ｐ（６０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ）及びパラ−トルエンスルホニルクロリド（３９ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、４０分かけてヘプタン中０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカートリッジ４０ｇ上に直接装填して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５４Ｒ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５４Ｑ（７４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１−メチルピペラジン（１．１ｍＬ）を加えた。混合物を３５℃で３日間撹拌し、氷浴中で冷却し、温度を３０℃未満に制御しながら、酢酸（１．１ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を４０分かけて０．１％ＴＦＡ水溶液中２５〜８０％アセトニトリルで溶出するＡＣＣＱＰｒｅｐ（登録商標）ＨＰ１２５システム上でのＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．７（Ｍ＋Ｈ）２＋。
実施例１５４Ｓ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５４Ｒ（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１．１ｍＬ）を滴下添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、氷浴中で冷却し、酢酸（０．１ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を濃縮した。残渣を４０分かけて０．１％ＴＦＡ水溶液中３０〜６０％アセトニトリルで溶出するＡＣＣＱＰｒｅｐ（登録商標）ＨＰ１２５システム上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.24 (ddd, 2H), 7.24-7.11 (m, 4H), 7.06 (td, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.03 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.91 (qd, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.89-0.82 (m, 1H).
［実施例１５５］
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５４Ｓの合成の間で少量の生成物として表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.05 (td, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.24-5.13 (m, 3H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
［実施例１５６］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５６Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジンを１，２，２−トリメチルピペラジンで置き換えることにより、実施例１５３Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５３Ａを実施例１５６Ａで置き換えることにより、実施例５３Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.23-7.09 (m, 6H), 7.05 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.11 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.25-5.00 (m, 2H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.31 (dd, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.45 (dd, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５７］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ａ
（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ）、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４０５ｍｇ）及び（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１４６ｍｇ）のジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（４．１５ｍＬ）を加えた。混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成器中１１０℃で１時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜６０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５７Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３９Ｅ（２０ｍｇ）、実施例１５７Ａ（１１．８９ｍｇ）及びＰｈ３Ｐ（トリフェニルホスフィン、１３．７８ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に、氷浴中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１２．１ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出するシリカゲルカートリッジ６０ｇ上に装填して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５７Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ｂ（１８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、氷浴中でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で１１時間撹拌し、濃縮した。残渣を４０分かけて０．１％ＴＦＡ水溶液中３５〜６０％アセトニトリルで溶出するＡＣＣＱＰｒｅｐ（登録商標）ＨＰ１２５システム上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.75-8.65 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83-6.71 (m, 2H), 6.08 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.86-2.71 (m, 6H), 2.72 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５８］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５８Ａ
（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で置き換えることにより、実施例１５７Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１５８Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５７Ａを実施例１５８Ａで置き換えることにより、実施例１５７Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１５８Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ｂを実施例１５８Ｂで置き換えることにより、実施例１５７Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24-7.12 (m, 5H), 6.94 (dd, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.24 (s, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５９］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５９Ａ
（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−４−メトキシベンゼンチオール（１ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及び窒素吹き込み口を加えた。フラスコを−７８℃に冷却し、３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾジオキソール（１．６５７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を注射器により加えた。反応物を１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２０ｇを使用するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅクロマトグラフィーシステム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.92 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.93 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm -43.11.
実施例１５９Ｂ
（２−メトキシ−５−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ボロン酸
５０ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン下実施例１５９Ａ（１．０２ｇ）、酢酸カリウム（０．６９７ｇ）、ジボロン酸（０．６３７ｇ）及びエチレングリコール／メタノール（３０容量／容量％、１５ｍＬ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間スパージし、クロロ［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０９１ｇ）を加えた。ＴＬＣにより判断されるように完全に転化された後、反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇを使用するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅクロマトグラフィーシステム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.78 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 2H).
実施例１５９Ｃ
（２−（２−メトキシ−５−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（０．１２ｇ）、実施例１５９Ｂ（０．２３ｇ）、炭酸セシウム（０．５４１ｇ）及び１，４−ジオキサン／水（３／１、８．３ｍＬ）を加えた。バイアルを窒素で１５分間スパージし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．０１９ｇ）を加えた。バイアルをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒプラスマイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。粗製の混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇを使用するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅクロマトグラフィーシステム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 7.91-7.71 (m, 2H), 7.53 (dt, 1H), 7.36-7.23 (m, 1H), 5.67 (t, 1H), 4.60 (dd, 2H), 3.83 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３９Ｄを実施例１５９Ｃで置き換えることにより、実施例１３９Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇを使用するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅクロマトグラフィーシステム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.34 (d, H), 7.26-7.05 (m, 6H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.07 (dd, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.30-5.11 (m, 2H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.33 (dd, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.29 (d, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例１５９Ｄで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。粗製の反応混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇを使用するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅクロマトグラフィーシステム上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 4H), 7.10 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.74-6.63 (m, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.27-5.10 (m, 2H), 4.63 (q1H), 4.53 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.78 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.46-2.22 (m, 8H), 2.13 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６０］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートで置き換えることにより、実施例１５７Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１６０Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５７Ａを実施例１６０Ａで置き換えることにより、実施例１５７Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１６０Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５７Ｂを実施例１６０Ｂで置き換えることにより、実施例１５７Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１６０Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６０Ｃ（３０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．０４２ｍＬ）及びホルムアルデヒド（水中３７％、０．０２ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を４０分かけて０．１％ＴＦＡ水溶液中１５〜６０％アセトニトリルで溶出するＡＣＣＱＰｒｅｐ（登録商標）ＨＰ１２５システム上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.92 (br, 1H), 9.52 (br, 1H ), 8.78 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.17-7.04 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.66-3.49 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６１］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６１Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７３Ｉ（１５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（４５０μＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１７３μＬ）及び２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（１５６ｍｇ）を加え、反応混合物を４５℃で４０時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で３回洗浄した。水性相を酢酸エチルで４回及びジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８、２１．２×１５０ｍｍ ５μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標））カラムを使用し、１２分かけて水中０．１％ギ酸中の１０〜１００％アセトニトリルで溶出するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム上での逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ９６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６１Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８２Ｂにおいて実施例１６１Ａを実施例８２Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.08 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.15 (dd, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
［実施例１６２］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６２Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６１Ａにおいて３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ９７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８２Ｂにおいて実施例１６２Ａを実施例８２Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.09 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.18 (dd, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (m, 2H).
［実施例１６３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６３Ａ
（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル４−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−１，３−ブタンジオール（０．５ｇ）に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１５ｇ）及びトリエチルアミン（２．３２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を−１０℃に冷却し、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１．２６９ｇ）を加え、得られた混合物を０℃で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン５０ｍＬ及び水５０ｍＬで希釈し、相を分離した。有機層を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シクロヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.19 (d, 3H).
実施例１６３Ｂ
（Ｓ）−ベンジル４−（３−ヒドロキシブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（１０３９ｍｇ）及び実施例１６３Ａ（７６８ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液を６０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。酢酸エチル中０〜１０％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.17 (d, 3H).
実施例１６３Ｃ
（Ｓ）−４−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−オール
実施例１６３Ｂ（４９３ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、炭素担持１０％パラジウム（９０ｍｇ）を注意深く加え、反応混合物を１気圧の水素下３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｐｄをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.96 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.17 (d, 3H).
実施例１６３Ｄ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６１Ａにおいて実施例１６３Ｃを２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６３Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８２Ｂにおいて実施例１６３Ｄを実施例８２Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.91 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.09 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.18 (dd, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.10 (d, 3H).
［実施例１６４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１６Ｌ（１４．７ｇ）、実施例１３６Ｄ（８．５２ｇ）及び炭酸セシウム（１１．０１ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機及び４ｍｍのガラスビーズ２．２ｇを装着した３ツ口フラスコに加えた。ｔｅｒｔ−ブタノール（１４５ｍＬ）を加え、混合物を６５℃に３時間加熱した。追加の炭酸セシウム（５．５０ｇ）を加え、反応物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチル２００ｍＬで洗浄した。混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、溶出液としてヘプタン中１０〜３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
ジクロロメタン（６５ｍＬ）及びメタノール（６５ｍＬ）中の実施例１６４Ａ（１７．１１ｇ）を０℃に冷却した。ギ酸（３８ｍＬ）を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。混合物を激しく撹拌した飽和重炭酸ナトリウム水溶液１Ｌにゆっくり加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４Ｃ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６４Ｂ（１３．０４ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。パラ−トルエンスルホニルクロリド（３．７７ｇ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．９５ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン５５ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５５ｍＬでクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜２５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４Ｄ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の実施例１６４Ｃ（１４．１５ｇ）に、酢酸（０．７７９ｍＬ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（１３．６０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬでクエンチした。混合物を２０％酢酸エチル／ヘプタン（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.20 (t, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１６０ｍＬ）中の実施例１６４Ｄ（１１．８８ｇ）に、炭酸セシウム（１８．７９ｇ）を加え、反応物を２時間撹拌した。混合物を水（３６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水溶液を酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×８００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.20 (m, 4H), 6.90 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６４Ｅ（８．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）及びメタノール（８０ｍＬ）中溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１７９ｇ）及び１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（３．９８ｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。反応混合物を終夜撹拌した。ピロリジン−１−カルボジチオ酸、アンモニア塩（０．２５１ｇ）をパラジウムスカベンジャーとして加え、反応物を３０分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土に通して濾過し、更に酢酸エチルで洗浄した。粗製物質を濃縮し、更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の実施例１６４Ｆ（８．０９ｇ）を０℃に冷却した。混合物にパラ−トルエンスルホニルクロリド（４．９ｇ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．９ｇ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬでクエンチした。水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜３５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６４Ｇ（２．９８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中周囲温度溶液に、１−メチルピペラジン（１０．２０ｍＬ）を加えた。反応物を４０℃に２４時間加熱した。追加の１−メチル−ピペラジン（２ｍＬ）を加え、反応物を３５℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物質を氷浴中で冷却し、撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で順次希釈した。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中０〜６％メタノールの濃度勾配で溶出する順相ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＵｌｔｒａＳｉＯ２カラム１００ｇ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の実施例１６４Ｈ（１．９４３ｇ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ圧力反応器中で５％Ｐｄ／Ｃ（１．８０１ｇ）に加えた。反応器をアルゴンガスでパージした。混合物を５０ｐｓｉの水素下１６００ｒｐｍで２５℃にて撹拌した。１７．３時間後、反応物をベントした。混合物を珪藻土を充填したポリエチレン製フリットを有する濾過用漏斗に通して濾過した。混合物を濃縮し、粗製物質をエーテル及び少量のジクロロメタンに溶解した。混合物を珪藻土に通して濾過し、エーテル次いでジクロロメタンで洗浄した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、残渣を終夜高真空に置いて、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.67 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.22-2.50 (m, 9H), 2.18 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１４９Ｂ（１１０ｍｇ）、実施例１６４Ｉ（１００ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（９２ｍｇ）のトルエン中冷却（０℃）溶液に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（９０ｍｇ）を加えた。冷却浴を除去し、反応物を終夜撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（９２ｍｇ）及び（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（９０ｍｇ）を加え、反応物を別に３時間撹拌した。混合物をジクロロメタン中０〜６％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、シリカゲルカラム１０ｇ）により直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４Ｋ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｊ（８０ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中周囲温度溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応物を３時間撹拌した。反応物に追加のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応物を更に２．５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ）をｐＨが約９になるまで加えた。反応物を２０分間撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、ほとんどのテトラヒドロフランを回転蒸発により除去した。混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約３ｍＬ）で希釈し、溶液を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルの濃度勾配で溶出する分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍカラム）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49-8.26 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.39-5.17 (m, 3H), 4.95-4.89 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.51-4.41 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.23-2.79 (m, 9H), 2.48-2.41 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６５Ａ
４−メトキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド
４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（３ｇ）のアセトニトリル（４４ｍＬ）中懸濁液に、室温で炭酸カリウム（３．３ｇ）を、続いて硫酸ジメチル（２．９ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.47 (s, 1H), 658 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 6H).
実施例１６５Ｂ
（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）アクリロニトリル
２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（３ｇ）、実施例１６５Ａ（３ｇ）及び炭酸カリウム（３ｇ）をメタノール（３７ｍＬ）中７０℃で加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物を２０分間撹拌した。物質を濾過し、水次いでヘプタンで洗浄した。物質を真空乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71-7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 6H).
実施例１６５Ｃ
メチル４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例１６５Ｂ（４．２ｇ）及びメチル２−イソシアノアセテート（３．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（７４ｍＬ）中溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（３０．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.06 (bs, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.85 (s, 6H).
実施例１６５Ｄ
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
実施例１６５Ｃ（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中溶液に、室温で水酸化リチウム（２ｇ）の水（１７ｍＬ）中溶液を加え、反応物を６５℃で３日間撹拌した。反応物を冷却し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性になるまで処理した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜５５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.90 (bs, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
実施例１６５Ｅ
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例１６５Ｄ（１．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中溶液に、水浴で冷却下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７８ｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。この溶液に水酸化アンモニウム（２８ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜７０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.81 (bs, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 4.99 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.92 (s, 6H).
実施例１６５Ｆ
１−（２，２−ジメトキシエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例１６５Ｅ（１．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１．１ｍＬ）及び炭酸セシウム（２．３ｇ）を加え、反応物を９０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル、水及び水酸化アンモニウムで希釈した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに、完全に転化したと仮定して次のステップに使用した。
実施例１６５Ｇ
７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例１６５Ｆ（２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、濃塩酸（２．４ｍＬ）を加え、反応物を激しく撹拌した。３時間後、反応物を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く希釈した。水性層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１５〜８０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.24 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.14-6.97 (m, 4H), 6.62 (s, 2H), 6.59-6.52 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.85 (s, 6H).
実施例１６５Ｈ
１−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
実施例１６５Ｇ（１．１ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ）を、続いてオキシ塩化リン（０．５７ｇ）を加え、反応物を１１０℃に終夜加温した。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液／水／酢酸エチルの混合物中に注ぎ入れ、混合物を素早く撹拌した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.35-8.30 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.84 (s, 6H).
実施例１６５Ｉ
４−（１−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−３，５−ジメチルフェノール
実施例１６５Ｈ（０．５２ｇ）のジクロロメタン（９ｍＬ）中溶液に、０℃で三臭化ホウ素（４．１ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を滴下添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した後、室温に加温した。１時間後、反応物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
実施例１６５Ｊ
２，６−ジクロロ−４−（１，６−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−３，５−ジメチルフェノール
実施例１６５Ｉ（５００ｍｇ）のジクロロメタン（３．４ｍＬ）中懸濁液に、０℃でスルフリルクロリド（３６０μＬ）を加え、反応物を室温で２０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.92 (brs, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.26-7.16 (m, 4H), 1.92 (s, 6H).
実施例１６５Ｋ
（Ｒ）−８−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１，６−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
実施例１６５Ｊ（５２０ｍｇ）及び実施例１１６Ｋ（８６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（５８０ｍｇ）を、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５００ｍｇ）を加え、反応物を４５℃に１時間加温した。反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して残渣を得、これをヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより更に精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.34 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.03 (m, 12H), 6.89-6.78 (m, 4H), 5.77-5.63 (m, 1H), 5.15-4.98 (m, 2H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
実施例１６５Ｌ
（Ｒ）−８−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−クロロ−１−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
実施例１６５Ｋ（６００ｍｇ）及びフッ化セシウム（２６０ｍｇ）に、ジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ）を加え、反応物を１１０℃に４．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.27 (dd, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.30-7.13 (m, 9 H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.86-6.77 (m, 4H), 5.77-5.63 (m, 1H), 5.12-4.98 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.74-3.59 (m, 8H), 3.46-3.36 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
実施例１６５Ｍ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ａ（７５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液に、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、反応物を室温で２０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液次いで水でクエンチし、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０〜７０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (dt, 1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 5.20-5.09 (m, 3H), 4.08 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
実施例１６５Ｎ
（２Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６５Ｍ（５７０ｍｇ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３ｍＬ）及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（４６ｍｇ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１５〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.95-8.89 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 2H), 5.38-5.29 (m, 1H), 5.26-5.12 (m, 3H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 3H), 1.94-1.44 (m, 6H), 1.15-1.05 (m, 3H).
実施例１６５Ｏ
（２Ｒ）−エチル２−ヒドロキシ−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６５Ｎ（５８０ｍｇ）のエタノール（２．１ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（１９．６μＬ、２１重量％）を加え、反応物を１時間撹拌した。エタノールを回転蒸発により除去し、残渣を酢酸エチル及び水に溶解した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１５〜８０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.94-8.89 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 5.55-5.50 (m, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 4H), 3.81-3.73 (m, 4 H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.91-1.46 (m, 6H), 1.15-1.09 (m, 3H).
実施例１６５Ｐ
（２Ｒ）−エチル２−（（８−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６５Ｌ（４８０ｍｇ）及び実施例１６５Ｏ（３１０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５．５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（５４０ｍｇ）を加え、反応物を５５℃に加熱した。４時間後、追加の実施例１６５Ｎ（５６０ｍｇ）を加え、加熱を終夜続けた。反応物を冷却し、水及びブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜８５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89-8.84 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.55-7.74 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.28-7.10 (m, 11H), 7.07-6.98 (m, 3H), 6.97-6.84 (m, 3H), 6.83-6.75 (m, 4H), 6.39-6.30 (m, 1H), 5.71-5.57 (m, 2H), 5.47-5.39 (m, 1H), 5.25-5.07 (m, 3H), 5.05-4.92 (m, 2H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.79-3.53 (m, 13H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 3H), 1.93-1.37 (m, 9H), 1.06-0.96 (m, 3H).
実施例１６５Ｑ
（Ｒ）−エチル２−（（８−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６５Ｐ（２７０ｍｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（２．５ｍＬ）中懸濁液に、ＣＰＭＥ中３Ｍ ＨＣｌ（シクロペンチルメチルエーテル、８５０μＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜７０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 7H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.74-5.65 (m, 1H), 5.39-5.32 (m, 1H), 5.13-4.95 (m, 4H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 5H), 3.71-3.56 (m, 4H), 2.97-2.87 (dd, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.02 (t, 3H).
実施例１６５Ｒ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６５Ｑ（１６０ｍｇ）のトルエン（１６．３ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（８５ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（５６ｍｇ）を加え、反応物を５５℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.97-5.85 (m, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.30 (dq, 1H), 5.22-5.07 (m, 3H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.1-3.93 (m, 3H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.54 (dd, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 0.92 (t, 3H).
実施例１６５Ｓ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６５Ｒ（１２０ｍｇ）の脱気したテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））（３７ｍｇ）及び１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（１００ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で１時間及び室温で終夜撹拌した。１−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩（１３ｍｇ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜８５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.04 (dd, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.21-5.04 (m, 3H), 4.83-4.75 (1H), 4.40 (dd, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 0.93 (t, 3H).
実施例１６５Ｔ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６５Ｓ（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４０ｍｇ）を、続いてパラ−トルエンスルホニルクロリド（３６ｍｇ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜７０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.57-7.43 (m, 5H), 7.31 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.22-5.08 (m, 2H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.49-4.31 (m, 3H), 4.23 (d, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 0.92 (t, 3H).
実施例１６５Ｕ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６５Ｔ（９５ｍｇ）及び１−メチルピペラジン（３００μＬ）のジメチルホルムアミド（３６０μＬ）中溶液を４５℃で終夜加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.20-7.02 (m, 7H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.11 (dd, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.24-5.06 (m, 2H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.07-3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43-2.42 (m, 14H), 2.00 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 0.93 (t, 3H).
実施例１６５Ｖ
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６５Ｕ（８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中溶液に、０℃で水酸化リチウム（４４ｍｇ）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸（１７０μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.21-7.01 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.24-5.08 (m, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.50-4.29 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63-2.85 (m, 11H), 2.80 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６６Ａ
５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例４９Ｃ（３．８ｇ）のメタノール（１２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％溶液、９ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｂ
６−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
撹拌子及びセプタムを装着した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例１６６Ａ（２００ｍｇ）、（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（３０１ｍｇ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（７３ｍｇ）及び炭酸カリウム（２３１ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。脱気したてのトルエン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を導入し、容器を密栓し、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中７０℃に１２０分間加熱した。水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、層をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により分離し、水性層をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）中にてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残りをＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カートリッジ１２ｇ、０〜２０％シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｃ
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１６６Ｂ（４０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、ジメチルホルムアミド（４．７ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍｇ）を加え、混合物を９５℃に加熱した。ＰＯＣｌ３（６０ｍｇ）を２回に分けて加え、反応混合物を１５時間還流した。室温に冷却した後、氷水（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、７ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（各１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.98 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｄ
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１６６Ｃ（３７０ｍｇ）及びＮ−クロロスクシンイミド（５１０ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を２．５時間加熱還流した。次いで混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、層をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより分離した。有機層を濃縮し、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２４ｇ、０〜１０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｅ
２，６−ジクロロ−４−（４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール
実施例１６６Ｄ（２００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＡｌＣｌ３（１８０ｍｇ）を４回に分けて加えた。１０分間撹拌した後、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、１．２ｍＬ）を滴下添加し、撹拌を５時間続けた。反応混合物を１５℃に冷却し、水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、約１０分後、混合物をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより分離した。有機層を濃縮し、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｆ
（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
撹拌子及びセプタムを装着した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例１６６Ｅ（２９０ｍｇ）、（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−オール（実施例１１６Ｋ、４７０ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３５０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４１０ｍｇ）を入れ、窒素で３０分間脱気した。脱気したてのテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．２９ｍＬ）を導入し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４０ｇ、０〜５０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.86 (m, 4H), 5.77 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.71 (m, 9H), 3.45 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
実施例１６６Ｇ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１６Ｌを実施例１６６Ｆで置き換えることにより、実施例１１６Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１６６Ｈ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
０℃に冷却した実施例１６６Ｇ（７５０ｍｇ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中溶液に、ギ酸（３ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）及び固体のＮａＨＣＯ３（１７ｇ）を混合物に加え、これをジクロロメタン（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
実施例１６６Ｉ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
１０℃に冷却した実施例１６６Ｈ（７３０ｍｇ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３００ｍｇ）を、続いてトリエチルアミン（２５４ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１５ｍｇ）及びトリエチルアミン（２０μＬｇ）を加え、反応物を更に２４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２ｇ、０〜１００ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｊ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の実施例１６６Ｉ（４０５ｍｇ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．４３ｍＬ）で１時間処理した。塩化アンモニウム（２Ｍ水溶液、５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）を混合物に加え、層をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＬカートリッジにより分離し、有機層を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｋ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｐを実施例１６６Ｊで置き換えることにより、実施例１１６Ｑに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｌ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｑを実施例１６６Ｋで置き換えることにより、実施例１１６Ｒに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｍ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｒを実施例１６６Ｌで置き換えることにより、実施例１１６Ｓに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｎ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｓを実施例１６６Ｍで置き換えることにより、実施例１１６Ｔに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.92 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.16 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.55-2.35 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.94 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６Ｏ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ＬｉＯＨ（４５ｍｇ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を、実施例１６６Ｎ（６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン／エタノール（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。５℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、溶媒を真空で除去した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％ＴＦＡ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 13.1 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.09 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.19-2.88 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.65-2.40 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１４０Ａ（０．０８５ｇ）、実施例１６４Ｉ（０．１００ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．０９７ｇ）のトルエン（１．２ｍＬ）中溶液に、窒素下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．０８５ｇ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。反応物をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ １２ｇ）上に装填し、０．５〜１０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配を使用して溶出した。所望のフラクションをプールし、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６７Ａ（０．１０３ｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。５時間後、反応物を濃縮した。残渣を水（１．５ｍＬ）中で懸濁させ、透明溶液になるまでアセトニトリルを滴下添加した。溶液を３０分かけて５〜８５％アセトニトリル水の濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）２０２０システムを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×５０、流速７０ｍＬ／分）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.47 (td, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52-4.35 (m, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.38 (s, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.11-2.89 (m, 4H), 2.83 (dt, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.94 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６８Ａ
４−（４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール
実施例１６６Ｂ（５３５ｍｇ）及びＡｌＣｌ３（４６６ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（ジクロロメタン中１Ｍ、３．５ｍＬ）を滴下添加し、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。追加のＢＣｌ３（２ｍＬ）を加えた後、撹拌を４時間続け、次いで水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。有機層をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により分離し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカートリッジ１２ｇ、０〜２０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６８Ｂ
（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１６６Ｅを実施例１６８Ａで置き換えることにより、実施例１６６Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８５．４．
実施例１６８Ｃ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１６Ｌを実施例１６８Ｂで置き換えることにより、実施例１１６Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３０１．４。
実施例１６８Ｄ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６６Ｇを実施例１６８Ｃで置き換えることにより、実施例１６６Ｈに記載した通りに表題化合物を調製し、更には精製せずに次のステップに使用した。
実施例１６８Ｅ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
パラ−トルエンスルホニルクロリド（４２ｍｇ）及びトリエチレンジアミド（３１ｍｇ）を、実施例１６８Ｄ（１３６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）とメタノール（０．８ｍＬ）との混合物中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（５ｍＬ）を加えた。ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜５０％シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３９．６。
実施例１６８Ｆ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６６Ｉを実施例１６８Ｅ（９５ｍｇ）で置き換えることにより、実施例１６６Ｊに記載した通りに表題化合物を調製し、更には精製せずに次のステップに使用した。
実施例１６８Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｐを実施例１６８Ｆで置き換えることにより、実施例１１６Ｑに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６８Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｑを実施例１６８Ｇで置き換えることにより、実施例１１６Ｒに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１３，４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６８Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６８Ｈ（３０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中混合物に、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１０．６ｍｇ）を、続いてトリエチルアミン（１１．２ｍｇ）を加え、混合物を周囲温度で４日間撹拌した。水（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６８Ｊ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１６Ｓを実施例１６８Ｉ（２４０ｍｇ）で置き換えることにより、実施例１１６Ｔに記載した通りに表題化合物を調製した。反応が完結した後、水（３ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により分離し、真空で濃縮した。水性層を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜１００ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６８Ｋ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３８Ｌを実施例１６８Ｊ（１８ｍｇ）で置き換えることにより、実施例１３８Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.83 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.90 (dd, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.76 (bd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.61 (bs, 1H), 5.21-5.10 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.79 (bs, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.49-2.26 (m, 8H), 2.19 (d, 6H), 1.64 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６９］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６９Ａ
（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（２０２ｍｇ）及びＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、７３．５ｍｇ）の４ｍＬのバイアル中混合物に、リン酸カリウム（４４１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液を加えた。窒素を１０分間吹き込みながら混合物をパージし、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜６６％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
実施例１６９Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５７Ａを実施例１６９Ａで置き換えることにより、実施例１５７Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１６９Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ｂを実施例１６９Ｂで置き換えることにより、実施例１５７Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 4H), 2.90 (d, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７０Ａ
２，６−ジクロロ−４−（４，７−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール
実施例１５４Ｉ（１ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、２５℃でＮ−クロロスクシンイミド（０．３３ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間還流し、冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１５：１〜１：１）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.55 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 1.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７０Ｂ
（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４，７−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
実施例１５４Ｉを実施例１７０Ａで置き換えることにより、実施例１５４Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７０Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５４Ｊを実施例１７０Ｂで置き換えることにより、実施例１５４Ｋに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７０Ｄ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５４Ｋを実施例１７０Ｃで置き換えることにより、実施例１５４Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７０Ｅ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５４Ｌを実施例１７０Ｄで置き換えることにより、実施例１５４Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７０Ｆ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５４Ｍを実施例１７０Ｅで置き換えることにより、実施例１５４Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７０Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５４Ｎを実施例１７０Ｆで置き換えることにより、実施例１５４Ｏに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７０Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５４Ｏを実施例１７０Ｇで置き換えることにより、実施例１５４Ｐに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７０Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５４Ｐを実施例１７０Ｈで置き換えることにより、実施例１５４Ｑに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７０Ｊ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５４Ｑを実施例１７０Ｉで置き換えることにより、実施例１５４Ｒに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７０Ｋ
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５４Ｒを実施例１７０Ｊで置き換えることにより、実施例１５４Ｓに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.47 (td, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.14-2.91 (m, 5H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
［実施例１７１］
（７Ｓ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５４Ｒを実施例１７０Ｊで置き換えることにより、実施例１５４Ｓに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.24-5.11 (m, 3H), 4.26 (d, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.23 -3.17 (m, 2H), 3.10 (br, 3H), 2.90 (dd, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.86 (d, 6H).
［実施例１７２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（６５ｍｇ）、実施例１０１Ａ（６３．２ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（６３．２ｍｇ）のトルエン（８０３μＬ）中懸濁液に、窒素下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５５．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９５％アセトニトリルで）により精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥した。物質を７Ｎアンモニアを含むジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出するＣｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.02-7.91 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (p, 2H), 7.05 (dd, 2H), 6.94 (t, 2H), 6.77-6.69 (m, 2H), 5.99-5.93 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 5.02 (q, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.73-2.56 (m, 5H), 2.48 (bs, 4H), 2.30 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７２Ａ（２０ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.00 (ddd, 1H), 7.82 (ddd, 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.29-7.10 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.94 (dt, 1H), 4.56-4.37 (m, 2H),, 3.68-3.62 (m, 1H), 3.22 (bs, 4H), 3.15-2.94 (m, 6H), 2.86 (tt, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.70 (dd, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（１００ｍｇ）、実施例１３０Ｃ（９８ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（９７ｍｇ）のトルエン（１．２ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８５ｍｇ）を加え、反応物を撹拌した。５時間後、追加の実施例１３０Ｃ（６５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６５ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５７ｍｇ）を加え、反応物を撹拌した。更に３時間後、追加の実施例１３０Ｃ（６５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６５ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５７ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。追加の実施例１３０Ｃ（６５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６５ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５７ｍｇ）を加え、反応物を更に５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜８％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.98 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.92-7.72 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.28-7.13 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.31-5.11 (m, 2H), 4.83-4.71 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.45-2.22 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
実施例１７３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７３Ａ（８１ｍｇ）のジクロロメタン（３８０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３８０μＬ）を加え、反応物を４．５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥後、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.94 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.30-5.15 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 2H), 3.65 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.48-2.76 (m, 12H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３９Ｅを実施例１６４Ｉで置き換えることにより、実施例１５７Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ｂを実施例１７４Ａで置き換えることにより、実施例１５７Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.79-8.71 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.24-7.06 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.86 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (dq, 2H), 1.97 (d, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７５］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７５Ａ
メチル２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
４，４−ジフルオロピペリジンＨＣｌ塩（１．２ｇ）及びトリエチルアミン（３．２３ｍＬ）のテトラヒドロフラン中溶液に、２０℃でメチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（１ｇ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間パージし、８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.52 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.99-3.94 (m, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H).
実施例１７５Ｂ
（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１７５Ａ（０．６５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、０〜２０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１９１ｇ）を加えた。反応混合物を０〜２０℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.07-3.98 (m, 4H), 3.46 (t, 1H), 2.10-1.95 (m, 4H).
実施例１７５Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５７Ａを実施例１７５Ｂで置き換えることにより、実施例１５７Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１７５Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ｂを実施例１７５Ｃで置き換えることにより、実施例１５７Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.37 (br, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80-6.70 (m, 3H), 6.07 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.83 (dd, 4H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.14-2.91 (m, 5H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (dq, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｊにおいて実施例１４１Ｇを実施例１４９Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３６Ｏにおいて実施例１７６Ａを実施例１３６Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.86 (m, 2H), 6.27 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.18 (dd, 2H), 4.85 (dd, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.58 (br m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.59 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７７Ａ
メチル２−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）アセテート
水素化ナトリウム（０．６６１ｇ）を、氷浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（４．４３ｍＬ）のジメチルホルムアミド（１９．０９ｍＬ）中撹拌溶液に少しずつ加えた。次いで冷却浴を除去し、混合物を窒素下周囲温度で２０分間撹拌した。実施例７Ｃ（３．０４ｇ）をジメチルホルムアミド（２．７３ｍＬ）溶液として加え、得られた混合物を８０℃で４５分間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬを含む三角フラスコ中に注意深く注ぎ入れた。次いで混合物をｐＨが約３になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、分液漏斗中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、０℃で撹拌した。撹拌混合物に添加漏斗を使用してＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴下添加した。添加が完了した後、撹拌を０℃で１０分間続けた。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに加え、分液漏斗中に注ぎ入れた。有機混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで３回に分けて逆抽出し、有機層（エーテル及び酢酸エチル）を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７Ｂ
メチル１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシレート
実施例１７７Ａ（１．２ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（１．４９５ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（６６．３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で炭酸セシウム（６．９１ｇ）を一度に加え、撹拌を０℃で２時間続けた。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で撹拌した。１２時間撹拌した後、相当量の出発物質が残り、追加の１，２−ジブロモエタン１．５ｇ及び炭酸セシウム７．０ｇを加え、混合物を別に１６時間撹拌した。混合物を水６００ｍＬ中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで５回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７Ｃ
（１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール
実施例１７７Ｂ（７７０ｍｇ）の撹拌溶液に、窒素下０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１６．７９ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）をゆっくり加え、混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）及び飽和ロッシェル塩水溶液（酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。有機層を除去し、水性層を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７Ｄ
４−（ジメトキシメチル）−２−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピリミジン
実施例１７７Ｃ（１４５ｍｇ）及びヨードメタン（８１μＬ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３１．０ｍｇ）を一度に加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７Ｅ
２−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例１７７Ｄ（１３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、１モル濃度のＨＣｌ水溶液を加え、混合物を５５℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の表題生成物を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１１．４（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋。
実施例１７７Ｆ
（２−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１７７Ｅ（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３９．４ｍｇ）を一度に、続いてメタノール１ｍＬを加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液３ｍＬを注意深く加えることによりクエンチし、更に１５分間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、水で希釈し、次いでジクロロメタンで４回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７７Ｆを実施例１４９Ｂの代わりに用い、実施例１６４Ｊにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７７Ｇを実施例１３９Ｆの代わりに用い、実施例１３９Ｇにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26-7.09 (m, 4H), 6.93-6.77 (m, 2H), 6.24 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.07 (q, 2H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.21-2.87 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 1.97 (d, 6H), 1.23 (q, H), 1.05 (q, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７８］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキサン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７８Ａ
（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（３００ｍｇ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９０ｍｇ）及びリン酸カリウム三塩基酸（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（６．９ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）中溶液を窒素でパージした。反応物を終夜撹拌した。１−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩（６８ｍｇ）を反応物に加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜８０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H).
実施例１７８Ｂ
（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例１７８Ａ（１８０ｍｇ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ中でラネーニッケル２８００水スラリー液（７９ｍｇ）に加え、アルゴンで３回フラッシュし、水素でフラッシュし、５０ｐｓｉの水素下２０時間振盪した。混合物を珪藻土を充填したポリエチレン製フリットを有する濾過用漏斗に通して濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜８０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.72 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 4H).
実施例１７８Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキサン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｅ（３１ｍｇ）、実施例１７８Ｂ（２４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ）のトルエン（４０μＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２８ｍｇ）を加えた。反応物を終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜９．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。物質を更には精製せずに使用した。
実施例１７８Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキサン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７８Ｃ（２２ｍｇ）のジクロロメタン（１６０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１３５μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。反応物をトリフルオロ酢酸（１７０μｌ）でクエンチし、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.77 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.24-7.12 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.19-5.04 (m, 2H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.53-3.30 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 3H), 2.97-2.84 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７９］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１２，２０−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７９Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（（Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１３１Ｇ（０．９１９ｇ）及び実施例１６Ｄ（１．５ｇ）を入れた。フラスコをセプタムで密栓し、次いで排気し、窒素で２回逆充填した。テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）を注射器により加え、混合物を均一になるまで撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、１０分間撹拌した後、トリフェニルホスフィン（２．０ｇ）を一度で加えた。物質を完全に溶解した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１．３５０ｇ）を一度で加えた。混合物を排気し、窒素で２回逆充填し、冷却浴を除去して、反応混合物を窒素下周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｂ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（４−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（（Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
４ｍＬのバイアルに実施例１７９Ａ（０．１２９ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．０８４ｇ）を入れ、セプタムで密栓した。濃硫酸（２．３ｍｇ）を２番目の４ｍＬのバイアルに加え、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）で希釈し、セプタムで密栓した。両方のバイアルを排気し、窒素で２回逆充填した。硫酸溶液を最初のバイアルに移し、得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｃ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−（（２−（（Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１７９Ｂ（１．５２５ｇ）を、続いてテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。フラスコをセプタムで密栓し、窒素ラインに連結し、氷浴で冷却した。ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド、２．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、冷混合物を５分間撹拌した後、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン；２０〜８０％ＡからＢ直線濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｄ
（２Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（４−ブロモ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（２−（（Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子を装着した２０ｍＬのバイアルに、実施例１７９Ｃ（９６２ｍｇ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７ｍＬ）及びジクロロメタン（１．７ｍＬ）を加えた。ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート（９５ｍｇ）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。周囲温度で９時間撹拌した後、追加の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７ｍＬ）、ジクロロメタン１．７ｍＬ及びピリジニウムパラ−トルエンスルホネート４５ｍｇを加えた。反応物を別に２４時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液８０ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｅ
（２Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（４−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（２−（（Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１７９Ｄ（１．０ｇ）、メチル亜鉛クロリド（２．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０９３ｇ）及びＱＰＨＯＳ（１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）（０．１２０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中混合物を、窒素を混合物に３分間吹き込むことにより脱気した。次いで混合物を窒素下７０℃で４０分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｆ
（２Ｒ）−エチル２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（２−（（Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１７９Ｅ（８４８ｍｇ）のエタノール（１０．５ｍＬ）中溶液に、無水炭酸カリウム（８８７ｍｇ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈し、水：ブラインの１：１混合物で一度洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｇ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（４−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（２−（（Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｄ（８２６ｍｇ）を含む実施例１７９Ｆ（７８０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１４．０ｍＬ）中溶液に、無水炭酸セシウム（１．６ｇ）を加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水：ブラインの１：１混合物を含む１２５ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン；５〜５０％ＡからＢ直線濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｈ
（２Ｒ）−エチル２−（（（Ｓ）−５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（４−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（２−（（Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子を装着した２０ｍＬのバイアルに、実施例１７９Ｇ（８５０ｍｇ）、実施例７３Ｄ（１１９８ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＡＴＡＰＨＯＳ）及び炭酸セシウム（１０４７ｍｇ）を入れた。フラスコをセプタムで密栓し、排気し、窒素で２回逆充填した。脱気したてのテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ）を導入し、反応混合物を排気し、撹拌しながら窒素で再度２回逆充填した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を飽和ブライン水溶液約８０ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｉ
（Ｒ）−エチル２−（（（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（（２−（（Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１７９Ｈ（１．０８ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（５．２ｍＬ）中撹拌混合物に、シクロペンチルメチルエーテル中ＨＣｌの３Ｍ溶液（５．１９ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン；５〜５０％ＡからＢ直線濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｊ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０−メチル−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７９Ｉ（７０５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（７０．５ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（２．３ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を、水６００ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた抽出物を水及び飽和ブライン水溶液で３回に分けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン；５〜５０％ＡからＢ直線濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｋ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７９Ｊ（１２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（６０．７μＬ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、パラ−トルエンスルホニルクロリド（５５．３ｍｇ）を一度で加えた。混合物を３時間撹拌し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン；５〜５０％ＡからＢ直線濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｌ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１２，２０−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７９Ｋを実施例７３Ｉの代わりに用い、実施例７３Ｊにて記載した手順に従って実施例１７９Ｌを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９Ｍ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１２，２０−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７９Ｌを実施例７３Ｊの代わりに用い、実施例７３Ｋにて記載した手順に従って実施例１７９Ｍを合成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.23 (s, 3H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 1H), 2.95-3.24 (m, 4H), 3.28-3.47 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.59 (q, 1H), 5.18 (q, 2H), 5.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.16 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.13-7.24 (m, 6H), 7.47 (td, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (d, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８０］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１２，２０−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７９Ｍの合成及び精製の間で実施例１８０を単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８１Ａ
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール
４−メチルピペリジン−４−オール（１９０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８０μＬ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）中溶液を８０℃に４時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.28 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.38-4.29 (m, 3H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 1.53-1.34 (m, 4H), 1.13 (s, 3H).
実施例１８１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（６５ｍｇ）及び実施例１８１Ａ（２７ｍｇ）のトルエン（２００μＬ）及びテトラヒドロフラン（２００μＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（４２ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.25-7.14 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.98-4.81 (m, 2H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 3H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.48-2.20 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.55-1.35 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
実施例１８１Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８１Ｂ（６４ｍｇ）のジクロロメタン（３２０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３１０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.86-6.77 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.01-4.84 (m, 3H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.33-2.84 (m, 9H), 2.81 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.54-1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８２Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
カリウムシクロブチルトリフルオロボレートをカリウムトリフルオロ（オキセタン−３−イル）ボレートで置き換え、実施例１３８Ｌにて記載した通りに表題化合物を調製した。反応が完結した後、混合物を珪藻土に通して濾過し、濾過ベッドを酢酸エチルで洗浄し、合わせたフラクションを真空で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７７．３。
実施例１８２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３８Ｌを実施例１８２Ａで置き換え、実施例１３８Ｍにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.14 (bs, 1H), 5.70 (bd, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.0 (m, 3H), 4.87 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (bm, 1H), 4.15 (bm, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.5 (bm, 2H), 2.91 (bm, 9H), 2.55 (bm, 7H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３８Ｌを実施例１３８Ｋで置き換えることにより、実施例１３８Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.73 (bd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 5.76 (bd, 1H), 5.15-5.17 (m, 2H), 5.03 (bs, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (bm, 2H), 2.91 (bm, 10H), 2.55 (bm, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８４Ａ
（２−（４−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
４−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン、塩酸（２４０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１２５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ）のアセトニトリル（２．２ｍＬ）中溶液を８０℃に２時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中５〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.33 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.60-3.40 (m, 6H), 3.28-3.14 (m, 5H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 2H).
実施例１８４Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）及び実施例１８４Ａ（２８ｍｇ）のトルエン（１５０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１５０μＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３２ｍｇ）を加え、反応物を５０℃に３時間加温した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜９．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
実施例１８４Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８４Ｂ（５６ｍｇ）のジクロロメタン（２６０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.25-7.07 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.76-6.66 (m, 2H), 6.23-6.15 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.03-4.80 (m, 3H), 4.51-4.34 (m, 4H), 3.63-3.36 (m, 8H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.45 (brs, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８５］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８５Ａ
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えることにより、実施例１５７Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１８５Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５７Ａを実施例１８５Ａで置き換えることにより、実施例１５７Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１８５Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ｂを実施例１８５Ｂで置き換えることにより、実施例１５７Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.44 (br, 1H), 8.77-8.71 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.25-7.11 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.15 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.58 (q, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.07 (br, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.54 (d, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (dd, 2H), 1.49 (t, 2H), 1.30-1.21 (m, 1H), 0.95 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８６］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８６Ａ
（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えることにより、実施例１５７Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１８６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５７Ａを実施例１８６Ａで置き換えることにより、実施例１５７Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例１８６Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ｂを実施例１８６Ｂで置き換えることにより、実施例１５７Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27-7.12 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.89-3.80 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.07 (s, 6H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.58 (dd, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８７Ａ
メチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート
５００ｍＬの丸底フラスコ中、メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（３．５７ｇ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸（１５．７ｇ）の混合物を予め脱気したジオキサン（１４０ｍＬ）中で懸濁させた。炭酸カリウム（１０．７５ｇ）を予め脱気した水（２１．５ｍＬ）に溶解し、反応混合物中に加えた。試薬が完全に溶解するように、反応混合物を数分間超音波処理した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０５０ｇ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で置き、次いで８０℃で加熱した。更にクロロピリミジン試薬を３０分、１時間及び２時間で加えた。７時間後、反応物をジクロロメタン２５０ｍＬ及び水２００ｍＬで希釈し、水性層をジクロロメタン３×１５０ｍＬで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製を、流速２００ｍＬ／分及びシクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの濃度勾配を用いるＳｉＯ２カートリッジＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰＳｉｌ ３４０ｇを使用して行って、表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.99 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).
実施例１８７Ｂ
（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１８７Ａ（１４．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．４０ｇ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液４００ｍＬでクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた物質をジクロロメタン３００ｍＬで希釈した。層を分離し、水性層をジクロロメタン３×２００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製を、流速１００ｍＬ／分及びシクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの濃度勾配を用いるＳｉＯ２カートリッジＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰＳｉｌ ３４０ｇを使用して行って、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.36 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.78 (d, H), 3.67 (t, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
実施例１８７Ｃ
４−（４−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１８７Ｂ（６６５ｍｇ）及び４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（６７８ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（８３６μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３７２μＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (dd, 1H), 8.47 (dd, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.42-7.27 (m, 9H), 6.89-6.81 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 3.79 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１８７Ｄ
（４−（４−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１８７Ｃ（３１８ｍｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（６８．３ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、１４．５ｍｇ）及びリン酸カリウム三塩基酸（１１７ｍｇ）の脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．６ｍｇ）を加えた。混合物を１２０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を７Ｎアンモニアを含むジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.55-8.44 (m, 2H), 7.81 (ddd, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.89-6.81 (m, 4H), 4.42 (d, 2H), 3.79 (s, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８７Ｅ
（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１８７Ｄ（９９ｍｇ）のジクロロメタン（０．８５ｍＬ）とメタノール（０．８５ｍＬ）との混合物中溶液に、ギ酸（０．８５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を固体の重炭酸ナトリウム（２ｇ）を加えることによりクエンチした。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を７Ｎアンモニアを含むジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, 1H), 8.62-8.55 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.84 (d, 2H), 3.48 (t, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８７Ｆ
（２−（４−（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例１０１Ａを実施例１８７Ｅで置き換えることにより、実施例１０１Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８７Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｂ及び実施例６５Ｍを実施例１８７Ｆ及び実施例１６４Ｉで各々置き換えることにより、実施例１０１Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.05 (ddt, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.97 (dd, 1H), 5.91 (t, 1H), 5.24-5.11 (m, 2H), 5.01 (q, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.73-2.53 (m, 5H), 2.46 (bs, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８７Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７２Ａを実施例１８７Ｇで置き換えることにより、実施例１７２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (dd, 2H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.27-7.10 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.36-5.18 (m, 2H), 4.93 (dt, 1H), 4.57-4.35 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.17-2.93 (m, 4H), 2.91-2.75 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキサン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキサン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）及び実施例１７８Ｂ（１８ｍｇ）のトルエン（１５５μＬ）及びテトラヒドロフラン（１５５μＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３２ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃に２．５時間加熱した後、周囲温度で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜８．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
実施例１８８Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキサン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８８Ａ（５４ｍｇ）のジクロロメタン（２７０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２７０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応混合物を窒素の気流下で濃縮し、残渣を水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.77-8.68 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.22-7.10 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.18-5.02 (m, 2H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.59 (dd, 1H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.44 (brs, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.89-1.73 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２６．９（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例１８９］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−（｛２−［（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−メチルオキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８９Ａ
５−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
実施例１３１Ａにおいて（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸をテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８９Ｂ
メチル５−メチルテトラヒドロフラン−２−カルビミデート
実施例１３１Ｂにおいて実施例１８９Ａを実施例１３１Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。
実施例１８９Ｃ
５−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシミドアミド
実施例１３１Ｃにおいて実施例１８９Ｂを実施例１３１Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を塩酸塩として調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８９Ｄ
４−（ジメトキシメチル）−２−（５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン
実施例６５Ｃにおいて実施例１８９Ｃを実施例６５Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８９Ｅ
（２−（（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６５Ｄにおいて実施例１８９Ｄを実施例６５Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィー：２１×２５０ｍｍ（５μ）ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃカラム、超臨界二酸化炭素中２５％イソプロパノール、６０ｍＬ／分、合計時間３．５分に供した。４種の生成物を分離した。２番目を２０分かけてジクロロメタン中０．５〜７．０％メタノールを使用するＲｅｄｉ−ｓｅｐ機械上でのＲｅｄｉ−ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム４０ｇ上で更に精製した。相対立体化学はｔｒａｎｓ体と割り当てたが、絶対立体化学は任意に割り当てた。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.88 (dd, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.62 (m, 1H) 1.11 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８９Ｆ
（２−（（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例８９Ｃにおいて実施例１８９Ｅを実施例８９Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。
実施例１８９Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−（｛２−［（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−メチルオキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の実施例１８９Ｆ（１１３ｍｇ）に、実施例１３９Ｅ（２２５ｍｇ）を、続いて炭酸セシウム（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、Ｌｕｎａ（商標）２５０×５０ｍｍカラム上、０．１％ＴＦＡ水溶液中４０〜８０％ＣＨ３ＣＮの濃度勾配及び流速１２５ｍＬ／分で精製した。主要なピークを集め、１２５ｍＬ／分で２０〜８０％を使用して再度操作して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８９Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−（｛２−［（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−メチルオキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３６Ｏにおいて実施例１８９Ｇを実施例１３６Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.96 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.17 (dd, 2H), 4.91 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.62 (br m, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９０Ａ
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例１７７Ｃを実施例１７７Ｄの代わりに用い、実施例１７７Ｅにて記載した通りに実施例１９０Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９７．４（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋。
実施例１９０Ｂ
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例１９０Ａ（６５ｍｇ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）中撹拌溶液に、周囲温度で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１３０ｍｇ）を一度で加えた。混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６．９μＬ）を加え、反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後これをシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９０Ｃ
（２−（１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９０Ｂを実施例１７７Ｅの代わりに用い、実施例１７７Ｆにて記載した手順に従って実施例１９０Ｃを合成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 7H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.04-0.93 (m, 2H).
実施例１９０Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１９０Ｃを実施例１３９Ｄの代わりに用い、実施例１３９Ｆにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８５．３（Ｍ＋Ｈ−ＤＭＴｒ）＋。
実施例１９０Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９０Ｄを実施例１３９Ｆの代わりに用い、実施例１３９Ｇにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d66) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.18-5.01 (m, 2H), 4.96-4.84 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 4H), 3.25-2.91 (m, 6H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.17 (q, 2H), 1.04 (q, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９１Ａ
２−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
３−（ジフルオロメチル）ベンズイミドアミド塩酸塩（５０ｍｇ）のエタノール（１．２ｍＬ）中溶液に、エタノール（１ｍＬ）に溶解した４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（４６．１ｍｇ）を加えた。その後、ナトリウムエタノレート（３２．９ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９１Ｂ
２−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例１９１Ａ（１０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（３８５μＬ；６Ｍ）を加え、反応混合物を５５℃で５時間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９１Ｃ
（２−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９１Ｂ（１２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３９．１ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（１０％）を加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜１００％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（１０１ｍｇ）、実施例１９１Ｃ（２９．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６５．４ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５７．４ｍｇ）を入れ、アルゴンで１５分間パージした。テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜、８０℃で４時間、次いで室温で別に７２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機相を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜５０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９１Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９１Ｄ（２６ｍｇ）のジクロロメタン（２００μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１９５μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣にジエチルエーテル（２．０ｍＬ）を加え、混合物を４℃で４８時間保管した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、３５℃で終夜真空乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.04 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.20-7.15 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.65-2.95 (m, 10H), 2.85-2.80 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９２Ａ
メチル２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４６５μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９２Ｂ
（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９２Ａ（１９５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（４８．３ｍｇ）を加え、反応混合物を６時間撹拌した。追加のＮａＢＨ４（１６．１ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に水を加え、水性相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｈｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９２Ｃ
（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例１９２Ｂ（５０ｍｇ）を窒素雰囲気下ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０４μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（２５μＬ）を加え、反応混合物を冷却下１時間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９２Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（２０ｍｇ）、実施例１９２Ｃ（１３．８ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（８２μＬ）を入れた。炭酸セシウム（２４．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）に加えた。５分後に沈殿物を濾別し、冷水で２回洗浄した。沈殿物を３０℃で終夜真空乾固して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９２．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９２Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９２Ｄ（２２．４ｍｇ）のジクロロメタン（１７４μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１７４μＬ）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％ＴＦＡ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.01 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.24 (dd, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 6H), 3.60-2.95 (m, 10H), 2.85-2.80 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−シクロペンチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９３Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−シクロペンチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
カリウムシクロブチルトリフルオロボレートをカリウムシクロペンチルトリフルオロボレートで置き換え、実施例１３８Ｌにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−シクロペンチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３８Ｌを実施例１９３Ａで置き換えて、実施例１３８Ｍに記載した通りに表題化合物をトリフルオロ酢酸として調製した。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.83 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.06 (td, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.69 (dd, 1H), 5.23-5.16 (m, 2H), 5.13 (bm, 1H), 4.32-4.30 (dd, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.44 (bm, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.25 (bm, 1H), 3.14-3.05 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.70 (bm, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 5H), 1.69-1.64 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９４Ａ
２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
４−（ジフルオロメチル）ベンズイミドアミド塩酸塩（５０ｍｇ）のエタノール（１．２ｍＬ）中溶液に、エタノール（１ｍＬ）に溶解した４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（４６．１ｍｇ）を加えた。ナトリウムエタノレート（３２．９ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９４Ｂ
２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例１９４Ａ（９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（３２５μＬ；６モル濃度溶液）を加え、反応混合物を５５℃で５時間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９４Ｃ
２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９４Ｂ（１０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３４．９ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（１０％）を加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜１００％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９４Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（１０１ｍｇ）、実施例１９４Ｃ（３４．１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１１４ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７４．６ｍｇ）を入れ、アルゴンで１５分間パージした。テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜、８０℃で２時間及び室温で別に７２時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、有機相を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、続いて真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜５０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９４Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９４Ｄ（２８ｍｇ）のジクロロメタン（２００μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％ＴＦＡ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.04 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.15-7.00 (m, 5H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.65-2.95 (m, 10H), 2.85-2.80 (m, 5H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９５Ａ
１−（メトキシメチル）シクロブタンカルボニトリル
１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（１０００ｍｇ）及びヨードメタン（１．１２５ｍＬ）のアセトニトリル（３６ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４３２ｍｇ）を少しずつ加えた。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液１．５ｍＬを滴下添加することにより注意深くクエンチした。次いで混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 3.55 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H).
実施例１９５Ｂ
１−（メトキシメチル）シクロブタンカルボキシミドアミド
トリメチルアルミニウム（４．６７ｍＬ）のトルエン中２Ｍ溶液を、窒素下０℃で磁気撹拌しながら塩化アンモニウム（５００ｍｇ）のトルエン（１１．５ｍＬ）中懸濁液にゆっくり加えた。添加後、氷水浴を除去し、混合物をガス発生が止むまで室温で２時間撹拌した。実施例１９５Ａ（６５０ｍｇ）をトルエン（５．７５ｍＬ）溶液として加え、混合物を窒素下８０℃で１２時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物をメタノール５０ｍＬを注意深く加えることによりクエンチし、室温で２時間撹拌した。物質を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.68-7.27 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.40-2.22 (m, 3H), 2.06-1.89 (m, 3H).
実施例１９５Ｃ
４−（ジメトキシメチル）−２−（１−（メトキシメチル）シクロブチル）ピリミジン
実施例１９５Ｂ（７３０ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１．８ｇ）をエタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、混合物にナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（１２ｍＬ）を加え、反応物を穏やかに加温した。混合物を８０℃で１５時間加熱し、周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を２分間撹拌した後、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９５Ｄ
２−（１−（メトキシメチル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例１９５Ｃを実施例１７７Ｄの代わりに用い、実施例１７７Ｅにて記載した手順に従って実施例１９５Ｄを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２５．４（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋。
実施例１９５Ｅ
（２−（１−（メトキシメチル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９５Ｄを実施例１７７Ｅの代わりに用い、実施例１７７Ｆにて記載した手順に従って実施例１９５Ｅを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９５Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１９５Ｅを実施例１４９Ｂの代わりに用い、実施例１６４Ｊにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９５Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９５Ｆを実施例１３９Ｆの代わりに用い、実施例１３９Ｇにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.87 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 7H), 1.85-1.71 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９６Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した２０ｍＬのマイクロ波容器に、実施例１３８Ｋ（２２ｍｇ）、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１．９ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（３ｍｇ）及びＣｓＣＯ３（５０ｍｇ）を入れ、窒素で１０分間脱気した。脱気したてのジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物をグローブボックス中９０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
実施例１３８Ｌを実施例１９６Ａで置き換えることにより、実施例１３８Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.21 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 5.25-5.11 (m, 3H), 4.30 (bm, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.30-2.84 (bm, 9H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (dd, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 2.07 (bm, 1H), 1.81 (bm, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９７Ａ
２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５５ｍＬ中の（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．４１ｇ）及びイミダゾール（２．０８２ｇ）を４５℃で終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.76 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９７Ｂ
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン
実施例１９７Ａ（７５０ｍｇ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（４５２ｍｇ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ジクロロメタン付加物（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、１０１ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（９２０ｍｇ）をジオキサン１０ｍＬ及び水５ｍＬに溶解し、数回真空／窒素サイクルに供し、７５℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘプタン中２％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.81 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９７Ｃ
（６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メタノール
テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２．５４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を、テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の実施例１９７Ｂ（７５０ｍｇ）に加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘプタン中５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.80 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.40 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９７Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）、実施例１９７Ｃ（１９．９４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４８．６ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３１．９ｍｇ）を、テトラヒドロフラン０．５ｍＬ及びトルエン０．５ｍＬ中５０℃で１時間撹拌した。粗製の混合物を酢酸エチル中０〜１０％メタノールを、続いてジクロロメタン中１０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。物質を１：１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、最少量のメタノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、３０分かけて０．１％ＴＦＡ中の水中３０〜７５％アセトニトリルの濃度勾配を用いＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｒｉｓシステム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ、１０ｍカラムを使用するＨＰＬＣに供して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.47 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 7.06 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.16 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.19 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９８Ａ
２−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン
実施例１９７Ａにおいて（２−ブロモピリジン−４−イル）メタノールを（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.32 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９８Ｂ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン
実施例１９７Ｂにおいて実施例１９８Ａを実施例１９７Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.55 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９８Ｃ
（２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）メタノール
実施例１９７Ｃにおいて実施例１９８Ｂを実施例１９７Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.56 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９８Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９７Ｄにおいて実施例１９８Ｃを実施例１９７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.66 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 6H), 7.06 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.16 (dd, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.93 (d, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.88 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９９Ａ
メチル２−モルホリノピリミジン−４−カルボキシレート
メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ）、モルホリン（１１１ｍｇ）及びトリエチルアミン（３５２ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）中混合物を４時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９９Ｂ
（２−モルホリノピリミジン−４−イル）メタノール
０℃に冷却した実施例１９９Ａ（２０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ）を加えた。撹拌を冷却下１０分間及び室温で終夜続けた。追加の水素化ホウ素ナトリウム（４２．４ｍｇ）を加え、４時間後、水素化ホウ素ナトリウム（２１．２ｍｇ）を再度加えた。撹拌を４８時間続けた。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９９Ｃ
（２−モルホリノピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
０℃に冷却した実施例１９９Ｂ（４４ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４５．６ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（３１ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温した。４時間後、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．００７ｍＬ）を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９９Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１９９Ｃ（１４．８５ｍｇ）、実施例１６４Ｉ（２２ｍｇ）及びＣｓＣＯ３（２６．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中混合物を周囲温度で４日間撹拌した。水（１ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２ｍＬ）を加え、混合物を２分間撹拌した。物質を濾別し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９９Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例１９９Ｄで置き換えて、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.25 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.15 (bm, 1H), 4.92 (d, 2H), 4.55 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.58 (dd, 1H), 3.53-3.15 (bm, 8H), 3.12 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.91-2.88 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２００］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２００Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジン
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（３．８ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（７．２３ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（３．５８ｇ）を加えた。混合物を窒素下終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを２２０カラム上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２００Ｂ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリミジン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７．３０ｇ）及び４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジン（１０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．５８ｇ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下７０℃で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは表題化合物を主要なピークとして示した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１２０ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを２２０カラム上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２００Ｃ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン
実施例２００Ｂ（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．２ｇ）を加えた。混合物を水素（２５ｐｓｉ）下４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２００Ｄ
４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノン
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリミジン（１０ｇ）のアセトン（７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｇ）を加えた。混合物を還流状態で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは表題化合物を主要なピークとして示した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１２０ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを２２０カラム上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２００Ｅ
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノン（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中冷却（−３０℃）溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３ｍＬ、エーテル中３．０Ｍ）を加えた。混合物を窒素下−３０℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをカラム１２０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２００Ｆ
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール
実施例２００Ｅ（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（５９４ｍｇ）及びメタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘプタン（５０ｍＬ）で摩砕した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で摩砕し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２００Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２００Ｆを実施例１４９Ｂの代わりに用い、実施例１６４Ｊにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２００Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２００Ｇ（７０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。物質をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０、Ｌｕｎａ（商標）カラム２５０×５０ｍｍ）上に装填し、水中０．１％ＮＨ４ＯＡｃ及びアセトニトリル（４５分で１０〜８５％）で溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.78-8.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.27-7.09 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.22-5.02 (m, 2H), 4.92-4.79 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.67-3.57 (m, 8H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.78 (tt, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (d, 6H), 1.88 (dq, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.49 (td, 2H), 1.14 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
［実施例２０１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０１Ａ
（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
実施例２００Ｅにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０１Ｂ
（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
実施例２００Ｅを実施例２０１Ａで置き換え、実施例２００Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０１Ｂを実施例１４９Ｂの代わりに用い、実施例１６４Ｊにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０１Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０１Ｃ（６０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。混合物をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０、Ｌｕｎａ（商標）カラム２５０×５０ｍｍ）上に装填し、水中０．１％ＮＨ４ＯＡｃ及びアセトニトリル（４５分で１０〜８５％）で溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.80-8.71 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.28-7.12 (m, 4H), 6.96-6.74 (m, 2H), 6.25 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.98-4.83 (m, 1H), 4.47 (td, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.98 (d, 7H), 1.65 (td, 4H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.15 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０２Ａ
（２−（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
２−（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９５０ｍｇ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（５７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１６．９ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（９．７ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６０ｍｇ）を加え、反応物を窒素でパージし、７５℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜８０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.70 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H).
実施例２０２Ｂ
（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２０２Ａ（１４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ中でラネーニッケル２８００水スラリー液（１４５ｍｇ）に加え、５０ｐｓｉの水素及び２５℃で３２時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜７０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87-2.74 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.68-1.44 (m, 4H).
実施例２０２Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（３０ｍｇ）及び実施例２０２Ｂ（１２ｍｇ）のトルエン（１００μＬ）及びテトラヒドロフラン（１００μＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を加え、反応物を５０℃に２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜９％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.77-8.71 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.26-7.14 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.04 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.18-5.01 (m, 2H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 3H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.49-2.21 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 6H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
実施例２０２Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０２Ｃ（３０ｍｇ）のジクロロメタン（１５０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25-7.08 (m, 5H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.19-5.02 (m, 2H), 5.00-4.89 (m, 1H), 4.54-4.37 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.51-3.31 (m, 3H), 3.30-2.75 (m, 14H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.74-1.45 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０３Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミジン
ＮａＨ（６０％油分散液、１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中懸濁液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例２０１Ａ（３２８ｍｇ）を室温で滴下添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌した。混合物に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１３ｍｇ）及びＣＨ３Ｉ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を４５℃で２日間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０３Ｂ
（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２００Ｅを実施例２０３Ａで置き換えることにより、実施例２００Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２０３Ｂを実施例１４９Ｂで置き換えることにより、実施例１６４Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０３Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０３Ｃ（６０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。混合物をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０、Ｌｕｎａ（商標）カラム２５０×５０ｍｍ）上に装填し、水中０．１％ＮＨ４ＯＡｃ及びアセトニトリル（４５分で１０〜８５％）で溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27-7.09 (m, 6H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.19-5.01 (m, 3H), 4.89 (tt, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.97 (dd, 1H), 2.75 (ddd, 7H), 1.97 (d, 8H), 1.88-1.80 (m, 5H), 1.67 (dq, 3H), 1.43-1.29 (m, 3H), 1.10 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［６−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０４Ａ
１−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノール
Ｎ−ブチルリチウム（３．３５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン５０ｍＬ中の実施例１９７Ａ（２．３ｇ）に１分かけて加え、混合物を１分間撹拌した。シクロヘキサノン（０．８９６ｇ）を加え、混合物を室温に加温した。１時間後、混合物をｐＨ７緩衝液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘプタン中１〜１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０４Ｂ
１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノール
テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（５．６０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の実施例２０４Ａ（１．５ｇ）に加え、混合物を１時間撹拌した。混合物をｐＨ７緩衝液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘプタン中１〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.74 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.53 (d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０４Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［６−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９７Ｄにおいて実施例２０４Ｂを実施例１９７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 6.81 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.01 (dd, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.16 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０５Ａ
１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノール
実施例２０４Ａにおいて実施例１９８Ａを実施例１９７Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０５Ｂ
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノール
実施例２０４Ｂにおいて実施例２０５Ａを実施例２０４Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.40 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０５Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９７Ｄにおいて実施例２０５Ｂを実施例１９７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.58 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.86 (m, 2H), 6.25 (dd, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.19 (dd, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.28 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０６Ａ
（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
Ｒａ−Ｎｉ２８００（水スラリー液、２５０ｍｇ）に、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ中で実施例１５７Ａ（２２４ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉの水素下２５℃で５０時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を４０分かけてヘプタン中０〜６０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６４Ｉ（４０ｍｇ）、実施例２０６Ａ（２２．６ｍｇ）及びＰｈ３Ｐ（トリフェニルホスフィン、３８．９ｍｇ）の４ｍＬのバイアル中混合物を窒素で１０分間パージした。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）を加えた。溶液を２分間撹拌し、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（２９．８ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
実施例２０６Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ｂを実施例２０６Ｂで置き換えることにより、実施例１５７Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.67 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.60-3.49 (m, 4H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.62 (dd, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.40 (s, 7H), 2.18 (s, 3H), 2.02 (dd, 2H), 1.96 (dt, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H).
［実施例２０７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０７Ａ
メチル２−（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
３−（メトキシメチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテートのジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９４０μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波ユニット中８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＧｒａｃｅカラム１２ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０７Ｂ
（２−（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２０７Ａ（３４７ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１１１ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に水を加え、水性相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｈｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０７Ｃ
（２−（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例２０７Ｂ（１４８ｍｇ）を窒素雰囲気下ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２９６μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（６６μＬ）を加え、混合物を冷却下１時間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０７Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（３０ｍｇ）及び実施例２０７Ｃ（１９．２ｍｇ）を入れた。ジメチルホルムアミド（１２３μＬ）及び炭酸セシウム（３６．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）に加えた。沈殿物を１５分後に濾別し、冷水で２回洗浄した。沈殿物を３０℃で終夜真空乾固した。残渣をＡＬＯＸ中性カラム８ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０７Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０７Ｄ（２３．２ｍｇ）のジクロロメタン（１７４μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１７９μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２６時間撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋水中０．１％ＮＨ４ＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.17 (bs, 1H), 5.81 (bs, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.60-2.25 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０８Ａ
メチル２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（１．０４２ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０８Ｂ
（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２０８Ａ（５００ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１２１ｍｇ）を加えた。１０分後、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ）を再度加え、反応混合物を終夜撹拌した。追加のＮａＢＨ４（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に水を加え、水性相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｈｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０８Ｃ
（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例２０８Ｂ（９９ｍｇ）を窒素雰囲気下ジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１９０μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（４６μＬ）を加え、反応混合物を冷却下１時間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０８Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（３０ｍｇ）及び実施例２０８Ｃ（１９ｍｇ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２３μＬ）及び炭酸セシウム（３６．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）に加えた。１５分後沈殿物を濾別し、冷水で２回洗浄した。沈殿物を３０℃で終夜真空乾固して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０８Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０８Ｄ（３３ｍｇ）のジクロロメタン（２００μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５４μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋水中０．１％ＮＨ４ＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.10 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.74 (s, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90-2.50 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３８Ｋを実施例２２５Ｍで置き換えることにより、実施例１９６Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０９Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２０９Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.85-5.76 (bm, 2H), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.88 (bm, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.54-2.45 (bm, 9H), 2.33 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１０］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１０Ａ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
アルゴン雰囲気中、バイアルに実施例７３Ｉ（１００ｍｇ）、４−（オキセタン−３−イル）ピペリジンヘミオキサレート（２９７ｍｇ）及びＭＰ−カルボネート（３１４ｍｇ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、４−（オキセタン−３−イル）ピペリジンヘミオキサレート及びＭＰ−カルボネートを、それぞれ２日毎に合計１０日間、１００ｍｇずつを加えた。過剰の水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜１００％シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１０Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
水酸化リチウム（１５．７ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を、実施例２１０Ａ（２４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン／エタノール（１．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＦＡ（５０μＬ）を加え、溶媒を真空で除去した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５％〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋水中０．１％ＮＨ４ＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.63 (bs, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (bs, 1H), 6.62 (bs, 1H), 5.95 (bm, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.68 (bs, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.30 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.81-2.61 (bm, 6H), 2.50 (bm, 2H), 2.29 -2.03 (bm, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 3H), 1.11-0.96 (bm, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１１］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１０Ｂの合成の間で、表題化合物を少量の生成物として単離した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.34 (bm, 1H), 5.26-5.17 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.36 (td, 2H), 4.27 (bd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.83 (bm, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (bs, 1H), 3.65 (bm, 2H), 3.51 (bd, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.50 (bm, 6H), 1.91 (m, 1H), 1.85 (bm, 1H), 1.37 (bm, 1H), 1.24 (bs, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３６０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７５μｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）中溶液を８０℃に２．５時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９５％アセトニトリル）により更に精製した。所望のフラクションを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.29 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.53 (brs, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 11H), 1.24 (s, 3H).
実施例２１２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６４Ｉ（３０ｍｇ）及び実施例２１２Ａ（１７ｍｇ）のトルエン（９０μＬ）及びテトラヒドロフラン（９０μＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
実施例２１２Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１２Ｂ（２９ｍｇ）のジクロロメタン（１３０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１３０μＬ）を加え、反応物を５．５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製した。所望のフラクションを濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解した。水性層を９：１ジクロロメタン／メタノールで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.21-7.04 (m, 5H), 6.82-6.71 (m, 2H), 6.68-6.58 (m, 1H), 6.03-5.90 (m, 2H), 5.06-4.79 (m, 3H), 4.53-4.31 (m, 2H), 4.05-3.80 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.33 (brs, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.57-1.07 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１３Ａ
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノール
４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノン（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．４２ｇ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて粗製物質を得、これをカラム８０ｇ上に装填し、ヘプタン中４０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１３Ｂ
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノール
実施例２００Ｅを実施例２１３Ａで置き換えることにより、実施例２００Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１３Ｂを実施例１４９Ｂで置き換えることにより、実施例１６４Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１３Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１３Ｃ（４５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。混合物をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０、Ｌｕｎａ（商標）カラム２５０×５０ｍｍ）上に装填し、水中０．１％ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）及びアセトニトリル（４５分で１０〜８５％）で溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26-7.01 (m, 6H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.19-4.98 (m, 2H), 4.87 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.60 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.24 (d, 4H), 1.97 (d, 8H), 1.60 (dt, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
［実施例２１４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１４Ａ
４−（（λ１−オキシダニル）メチル）−２−（３−イソプロピル−３−（λ１−オキシダニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２２０ｍｇ）及び３−イソプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（２５４ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６１６ｍｇ）を加えた。反応物を８０℃に３時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、物質を酢酸エチル中０〜５％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.30 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.75 (d, 2H), 1.81 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１４Ｂ
３−イソプロピル−１−（４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート
実施例２１４Ａ（１００ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂（４．８ｍｍｏｌ／ｇ、２８０ｍｇ）を加えた。溶液を撹拌し、水／氷浴上で０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（５３．９ｍｇ）を滴下添加した。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。樹脂及び残った物質を溶液から濾別し、溶媒を真空下で除去した。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.87 (d, 2H), 1.87 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).
実施例２１４Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，９Ｒ）−１３，１５−ジクロロ−２６−（４−フルオロフェニル）−６６−（（２−（３−イソプロピル−３−（λ１−オキシダニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−１２，１６−ジメチル−９−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，７，１０−トリオキサ−２（５，４）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジナ−１（１，４），６（１，３）−ジベンゼナシクロデカファン−４−カルボキシレート
実施例２１４Ｂ（３５ｍｇ）、実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）及び炭酸セシウム（７０．４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.92 (dd, 2H), 4.74 (dq, 2H), 4.47-4.32 (m, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.63 (dd, 1H), 2.69 (m, 4H), 2.41 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.08 (s, 9H), 0.89 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１４（Ｍ＋Ｈ）＋、１０１２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例２１４Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
物質をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）上で４０分かけて水中３０〜１００％アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した以外は、実施例７Ｏにおいて実施例２１４Ｃを実施例７Ｎの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。所望のフラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥して、表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.21-7.11 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.90-4.84 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.92 (d, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.43 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.89 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５８（Ｍ＋Ｈ）＋、９５６（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例２１５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１５Ａ
１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボニトリル
１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（２ｇ）をジクロロメタン（３６．０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（２．４５０ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．５３ｇ）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１５Ｂ
１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシミドアミド
トリメチルアルミニウム（１５ｍＬ）のトルエン中２Ｍ溶液を、窒素下０℃で塩化アンモニウム（１．７ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）中磁気撹拌懸濁液にゆっくり加えた。添加後、氷水浴を除去し、混合物をガス発生が止むまで周囲温度で２時間撹拌した。実施例２１５Ａ（３．８５ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）溶液として加え、混合物を窒素下８℃で１２時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物をメタノール１００ｍＬを注意深く加えることによりクエンチし、周囲温度で２時間撹拌した。物質を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１５Ｃ
２−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例２１５Ｂ（４．１ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（５．９ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（３８ｍＬ）の２１％エタノール溶液を加え、反応物を穏やかに加温した。混合物を８０℃で１５時間加熱し、周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を２分間撹拌した後、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１５Ｄ
２−（１−（メトキシメチル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例２１５Ｃを実施例１７７Ｄの代わりに用い、実施例１７７Ｅにて記載した通りに実施例１９５Ｄを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１１．４（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋。
実施例２１５Ｅ
２−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例２１５Ｄを１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリルの代わりに用い、実施例２１５Ａにて記載した手順に従って実施例２１５Ｅを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１５Ｆ
（２−（１−（メトキシメチル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２１５Ｅを実施例１７７Ｅの代わりに用い、実施例１７７Ｆにて記載した手順に従って実施例２１５Ｆを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１５Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１５Ｆを実施例１４９Ｂの代わりに用い、実施例１６４Ｊにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１５Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１５Ｇを実施例１３９Ｆの代わりに用い、実施例１３９Ｇにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 7H), 1.85-1.71 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−メトキシシクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１６Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジン
オーブン乾燥したフラスコに、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（４．８ｇ）及びＴＢＳ−Ｃｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン）（５．５１ｇ）を入れた。アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、フラスコを水氷／浴中で冷却した。イミダゾール（４．５２ｇ）を撹拌懸濁液に一度で加えた。１０分後、氷浴を除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を回転蒸発により濃縮した。粗製の残渣を氷浴中で冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.62 (d, 1H), 7.50 (dt, 1H), 4.77 (d, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１６Ｂ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン
オーブン乾燥した５０ｍＬのフラスコにトリブチルスタンナン（１．１４３ｍＬ）を入れた。テトラヒドロフラン（３９ｍＬ）を加え、反応物を内温０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドの溶液（２．１２５ｍＬ）を５分かけて滴下添加した。反応混合物を２５分間撹拌し、−７８℃に冷却し、この時点で実施例２１６Ａ（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を１時間撹拌し、冷却浴を除去し、氷浴に置き換えた。２時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を０〜４５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ ＭＰＬＣ上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.66 (d, 1H), 7.32 (dt, 1H), 4.75 (d, 2H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.33 (m, 6H), 1.19-1.14 (m, 6H), 0.97 (s, 9H), 0.88 (t, 9H), 0.13 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ５１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１６Ｃ
１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロブタノール
１０ｍＬのバイアルに実施例２１６Ｂ（０．３５０ｇ）を入れた。テトラヒドロフラン（７ｍＬ）を加え、撹拌溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（０．２８６ｍＬ、２．５Ｍヘキサン）を２分かけて滴下添加した。溶液をこの温度で２５分間撹拌し、この時点でシクロブタノン（０．１００ｍＬ）を滴下添加した。反応物をこの温度で３時間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、更に３０分撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ ＭＰＬＣ上で精製し、純粋なフラクションを濃縮した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.59 (d, 1H), 7.28 (dt, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.65 (d, 2H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１６Ｄ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（１−メトキシシクロブチル）ピリミジン
実施例２１６Ｃ（０．１５５ｇ）を含む５０ｍＬの丸底フラスコにテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れ、撹拌溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．０２２ｇ、鉱油中６０％分散液）を１回で加えた。懸濁液を０℃で２５分間撹拌し、この時点でヨウ化メチル（０．０４９ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、周囲温度に加温し、更に２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.78 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.66 (dddd, 2H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.75 (dp, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１６Ｅ
（２−（１−メトキシシクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例２１６Ｄ（０．１５ｇ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。撹拌溶液に水（０．２ｍＬ）を、続いてパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４６ｇ）を加えた。反応物を終夜撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ ＭＰＬＣ上で精製して、表題化合物を得た。
実施例２１６Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−メトキシシクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｊにおいて実施例２１６Ｅを実施例１４９Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.72 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.73 (1H), 6.69 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.00 (d1H), 4.52 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.81 (p, 1H), 3.51 (dd, Hz, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.67 (dd, 6H), 2.54-2.36 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１６Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−メトキシシクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
１０ｍＬのオーブン乾燥したバイアルに実施例２１６Ｆ（０．０９９ｇ）を入れ、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）を加えた。撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。１０分後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）で摩砕した。表題化合物を真空濾過により集めた。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.82 (d1H), 5.20 (d1H), 5.13 (d, 1H), 4.87 (q, 1H), 4.44 (d2H), 3.63 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.69 (qd, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (ddt, 1H), 1.61 (dp, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−シクロブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１７Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−シクロブチルピリミジン
４０ｍＬオーブン乾燥したバイアルに、マグネシウム削り状（０．４２３ｇ）及びヨウ素（８ｍｇ）を入れた。バイアルを密封し、アルゴンスイープで１０分間パージし、この時点でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を、続いてブロモシクロブタン（１．３７７ｇ）を加えた。バイアルを１時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。グリニャール溶液を、注射器によりアセチルアセトン酸第二鉄（０．１０２ｇ）、実施例２１６Ａ（１．５ｇ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン（２．６３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２６．３ｍＬ）中溶液を含む２５０ｍＬのフラスコ中に移した。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化物水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＧｒａｃｅカラム４０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ ＭＰＬＣ上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.61 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.70 (d, 2H), 3.78-3.61 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
実施例２１７Ｂ
（２−シクロブチルピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２１６Ｅにおいて実施例２１７Ａを実施例２１６Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.62 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.74 (d, , 2H), 3.82 (m, 1H), 2.54-2.32 (m, 4H), 2.17-2.01 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１７Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−シクロブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｊにおいて実施例２１７Ｂを実施例１４９Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.72 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.81 (p, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.54-2.36 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１７Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−シクロブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１６Ｇにおいて実施例２１７Ｃを実施例２１６Ｆの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.87 (p, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.58 (tdd, 2H), 2.48 (s, 7H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.61 (m, 1H).（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１８Ａ
（２−ヨードピリミジン−４−イル）メタノール
氷塩浴で約−５℃に冷却したヨウ化水素（２２．３７ｍＬ）を、１００ｍＬのフラスコ中０℃で１時間（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（４．３ｇ）に少しずつ加えた。炭酸ナトリウムで、続いて濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨが９に達するまでクエンチを行った。混合物をジクロロメタン中に注ぎ入れた。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（出発物質の塩化物５％を不純物として含んでいた。）。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.51 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 5.70 (t, 1H), 4.53 (d, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１８Ｂ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−ヨードピリミジン
実施例２１８Ａ（４ｇ）のジクロロメタン１００ｍＬ中溶液に、０℃で２，６−ルチジン（２．９６ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４．２８ｍＬ）を加えた。反応物を２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘプタン中１％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.54 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
実施例２１８Ｃ
１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール
Ｎ−ブチルリチウム（１．２５６ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．５Ｍ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン１５ｍＬ中の実施例２１８Ｂ（１ｇ）に加えた。Ｎ−ブチルリチウムを添加後直ちに、エーテル０．５ｍＬ中の３，３−ジフルオロシクロブタノン（０．４２４ｇ）を加え、周囲温度に加温しながら反応物を１時間撹拌した。混合物をｐＨ７緩衝液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘプタン中２〜１５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１８Ｄ
３，３−ジフルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブタノール
実施例２０４Ｂにおいて実施例２１８Ｃを実施例２０４Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.83 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.81 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１８Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９７Ｄにおいて実施例２１８Ｄを実施例１９７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.12 (dd, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１９Ａ
３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール
実施例２１８Ｃにおいてオキセタン−３−オンを３，３−ジフルオロシクロブタノンの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１９Ｂ
３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール
実施例２０４Ｂにおいて実施例２１９Ａを実施例２０４Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.84 (d, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.48 (d, 2H).
実施例２１９Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９７Ｄにおいて実施例２１９Ｂを実施例１９７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.26 (dd, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２−メトキシエトキシ）シクロペンチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２０Ａ
１−（２−メトキシエトキシ）シクロペンタンカルボニトリル
塩化亜鉛（４．９０ｇ）を真空下１２０℃で終夜加熱し、冷却した。２−メトキシエタノール（４．１１ｇ）を、続いて１−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（４ｇ）を加え、反応物を６０℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘプタン中２〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 3.62 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.69 (m, 4H).
実施例２２０Ｂ
Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエトキシ）シクロペンタンカルボキシミドアミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８０７ｇ）及び炭酸ナトリウム（２．７６ｇ）を、エタノール５０ｍＬ及び水１ｍＬ中の実施例２２０Ａ（２．２ｇ）に加えた。反応物を８０℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、濾過した。物質を廃棄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２０Ｃ
Ｎ−アセトキシ−１−（２−メトキシエトキシ）シクロペンタンカルボキシミドアミド
実施例２２０Ｂ（２ｇ）を酢酸２０ｍＬ及び無水酢酸１０ｍＬに溶解し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、２倍をヘプタンに溶解し、濃縮した。残渣を高真空下で終夜乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 6.25 (br s, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.86 (m, 4H), 1.62 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２０Ｄ
１−（２−メトキシエトキシ）シクロペンタンカルボキシミドアミドアセテート
実施例２２０Ｃ（２．１２ｇ）及びメタノール（５８ｍＬ）を、２５０ｍＬのＳＳ圧力ボトル中５％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）に加え、外部加熱せずに水素５０ｐｓｉで１時間撹拌した。混合物を濾過し、テトラヒドロフラン２０ｍＬで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２０Ｅ
４−（ジメトキシメチル）−２−（１−（２−メトキシエトキシ）シクロペンチル）ピリミジン
実施例１００Ｃにおいて実施例２２０Ｄを実施例１００Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.35 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２０Ｆ
（２−（１−（２−メトキシエトキシ）シクロペンチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１００Ｄにおいて実施例２２０Ｅを実施例１００Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.77 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２０Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２−メトキシエトキシ）シクロペンチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９７Ｄにおいて実施例２２０Ｆを実施例１９７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.78 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.12 (dd, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.97 (s, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２１Ａ
１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロペンタノール
実施例２１８Ｃにおいてシクロペンタノンを３，３−ジフルオロシクロブタノンの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２１Ｂ
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロペンタノール
実施例２０４Ｂにおいて実施例２２１Ａを実施例２０４Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.76 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.62 (t, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.80 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２１Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９７Ｄにおいて実施例２２１Ｂを実施例１９７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.78 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.14 (dd, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.84 (m, 4H), 1.74 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２２Ａ
２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸
メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（５ｇ）及びピペリジン−２−オン（８．６ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、リン酸三カリウム（１２．３ｇ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１．７ｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．７ｇ）を加えた。反応混合物を真空で脱気し、窒素下３回パージし、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.67 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.43 (br t, 2H), 1.94-1.76 (m, 4H).
実施例２２２Ｂ
メチル２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
実施例２２２Ａ（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、窒素下０℃でヨードメタン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 4H).
実施例２２２Ｃ
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
２２２Ｂ（０．６３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）、メタノール（１３ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに通して直接濾過し、クロロホルム／メタノール（３／１）で洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル：エタノール１０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.76 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.93-1.76 (m, 4H).
実施例２２２Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（４０ｍｇ）及び実施例２２２Ｃ（１５ｍｇ）のトルエン（１２５μＬ）及びテトラヒドロフラン（１２５μＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で２．５時間及び室温で終夜撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27-7.14 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.19-5.01 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.53-4.35 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.47-2.20 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 7H), 1.06 (s, 9H).
実施例２２２Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２２Ｄ（３５ｍｇ）のジクロロメタン（１８０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１８０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応混合物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.77 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.19-5.01 (m, 2H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.54-4.37 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.1-01-2.88 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.92-1.79 (m, 5H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２３Ａ
メチル２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
４，４ジフルオロピペリジンＨＣｌ塩を３，３−ジフルオロピペリジンＨＣｌ塩で置き換え、実施例１７５Ａにて記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例２２３Ｂ
（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１７５Ａを実施例２２３Ａで置き換えることにより、実施例１７５Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例２２３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２０６Ａを実施例２２３Ｂで置き換えることにより、実施例２０６Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例２２３Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ｂを実施例２２３Ｃで置き換えることにより、実施例１５７Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.85-6.70 (m, 3H), 6.20 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (tt, 2H), 1.97 (d, 5H), 1.70 (s, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２０６Ａを実施例１７５Ｂで置き換えることにより、実施例２０６Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例２２４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５７Ｂを実施例２２４Ａで置き換えることにより、実施例１５７Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.14 (dd, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.87 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.59 (dd, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.05-1.88 (m, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−フルオロフラン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２５Ａ
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７５℃に冷却した４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３］ピリミジン（１．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中溶液に、リチウムジメチルアミド（テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍ溶液、５ｍＬ）を１５分かけて加えた。混合物を同一温度で４０分間撹拌した。ヨウ素（１．３ｇ）を４回に分けて加え、撹拌を−７５℃で３０分間続けた。反応混合物を５℃に加温し、チオ硫酸ナトリウム（５ｇ）を１０回に分けて加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇ、０〜１００％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｂ
２，６−ジクロロ−４−（４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール
実施例１６６Ｄを実施例２２５Ａで置き換えることにより、実施例１６６Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, クロロホルム- d) δ ppm 8.84 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.00 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｃ
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２２５Ｂ（５００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、１５℃に冷却し、トリイソプロピルクロロシラン（０．３ｍＬ）を加え、撹拌を周囲温度で２０時間続けた。混合物を真空で濃縮し、水（４０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２４ｇ、０〜１００％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, クロロホルム- d) δ ppm 8.83 (s, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.52 (m, 3H), 1.17 (d, 18H).
実施例２２５Ｄ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
実施例１３６Ｃを実施例１６Ｃの代わりに用い、実施例１６Ｄにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.70 (d, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.18 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７．８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例２２５Ｅ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２２５Ｄを実施例１６Ｄの代わりに用い、実施例６８Ａにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.89 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.09 (tt, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.20 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５Ｆ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例２２５Ｅを実施例６８Ａの代わりに用い、実施例６８Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.88 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.44 (ddd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例２２５Ｆ（１８８ｍｇ）、実施例２２５Ｃ（２４５ｍｇ）及び炭酸セシウム（３５０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中混合物を６５℃で４時間撹拌した。１５℃に冷却した後、水（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を混合物に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２４ｇ、０〜１００％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。
実施例２２５Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例２２５Ｇ（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．１Ｍ水溶液、０．１９ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２ｇ、０〜１００％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１７．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２２５Ｈ（２００ｍｇ）、実施例７３Ｂ（１３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７７ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６８ｍｇ）を反応フラスコ中で共に加え、窒素で１０分間フラッシュした。脱気したてのトルエン（３ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をＴｅｌｏｓ Ｂｕｌｋ Ｓｏｒｂｅｎｔ上で濃縮し、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ ３３０ｇ及び１２０Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム、０〜７０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により２回精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
５℃に冷却した実施例２２５Ｉ（３１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．６ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１６−（ヒドロキシメチル）−１−ヨード−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２５Ｍ（１９０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ギ酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。５℃に冷却した後、水（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４ｇ、０〜１００％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−ヨード−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｒを実施例２２５Ｋで置き換えることにより、実施例１１６Ｓに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−ヨード−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２５Ｌ（１２９ｍｇ）及びメチルピペラジン（３４８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を４０℃で７２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｎ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−フルオロフラン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
撹拌子を装着したマイクロ波バイアルに、実施例２２５Ｍ（７５ｍｇ）、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５ｍｇ）、１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（３ｍｇ）及びＣｓＣＯ３（５０ｍｇ）を入れ、窒素で１０分間脱気した。脱気したてのジオキサン（０．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加え、バイアルを密栓し、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中８０℃に８０分間加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム５ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｏ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−フルオロフラン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２２５Ｎで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.28-5.18 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.55-2.35 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.94 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２７Ｎの合成及び精製の間に、少量の生成物として表題化合物を単離した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (d,1H), 6.76 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 11H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２７Ａ
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１１６Ｅ（４ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．８６ｇ）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（４．６８ｇ）を加えた。反応混合物を窒素下１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２００：１〜２０：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
実施例２２７Ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７８℃に冷却した実施例２２７Ａ（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、６．０２ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。１，２−ジブロモテトラクロロエタン（３．１４ｇ）を３回に分けて１０分かけて加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。混合物を−３０℃に加温し、水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム１０ｇ、０〜２０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 10.22 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H), 1.96 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｃ
４−（６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノール
実施例２２７Ｂ（４．３５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中溶液に、１５℃でＡｌＣｌ３（３．８４ｇ）を３回に分けて５分かけて加え、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２４．０３ｍＬ）を５分かけて滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を５℃に加温し、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液、３０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２２７Ｃ（４．１８ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．１６ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物を周囲温度で５分間撹拌した。１５℃に冷却した後、トリイソプロピルクロロシラン（２．８３ｍＬ）を加え、撹拌を周囲温度で２４時間続けた。混合物を真空で濃縮し、水（４０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）から沈殿させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２２７Ｄ（５．３ｇ）、実施例２２５Ｆ（２６．４ｇ）及び炭酸セシウム（６．６２ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（７５ｍＬ）中混合物を７０℃で７時間撹拌した。１０℃に冷却した後、水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム２２０ｇ、０〜６０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (h, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.05 (dd, 18H), 0.98 (d, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.90 (d, 1H), 0.10 (d, 6H).
実施例２２７Ｆ
（Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
１５℃に冷却した実施例２２７Ｅ（９．３ｇ）のジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中溶液に、水３．７ｍＬに溶解した炭酸カリウム（０．０７７ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム２２０ｇ、５〜７０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２２７Ｆ（７．３ｇ）、実施例７３Ｂ（４．５５ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．９６ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．６ｇ）を反応フラスコ中共に加え、窒素で１０分間フラッシュした。脱気したてのトルエン（６０ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。混合物をＴｅｌｏｓ Ｂｕｌｋ Ｓｏｒｂｅｎｔ上で濃縮し、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ ３３０ｇ及び１２０Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム、０〜７０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により２回精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（（トシルオキシ）メチル）プロピル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
５℃に冷却したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例２２７Ｇ（２．２４ｇ）を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３ｍＬ）で２０分間処理した。水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム８０ｇ、０〜１００％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２７Ｈ（２．０ｇ）及び炭酸セシウム（２．３５ｇ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物を周囲温度で２時間撹拌した。５℃に冷却した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４０ｇ、０〜７０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 6H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95-6.87 (m, 5H), 6.05 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.75 (s, 9H), 3.63 (dd, 1H), 3.45-3.30 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２７Ｉ（８５６ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、ギ酸（２．２ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム２５ｇ、０〜１００％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｒを実施例２２７Ｊで置き換えることにより、実施例１１６Ｓに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１６Ｓを実施例２２７Ｋで置き換えることにより、実施例１１６Ｔに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
７０℃で２４時間真空乾固し、グローブボックス中で保管した、５ｍＬのマイクロ波バイアルに、グローブボックス中で実施例２２７Ｌ（５０ｍｇ）、カリウムシクロヘキシルトリフルオロボレート（２０ｍｇ）、炭酸セシウム（４０ｍｇ）、［Ｎｉ（ｄｔｂｂｐｙ）］Ｃｌ２（ニッケル（４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル）ジクロリド、２ｍｇ）及びＩｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）（［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、６ｍｇ）を加えた。脱気したてのジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を撹拌下２５℃で２時間ブルーライト（３４Ｗ青色ＬＥＤ ＫＥＳＳＩＬ光、ＥｖｏｌｕＣｈｅｍ（商標）ＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘボックス）に曝露した。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１３．４及び９９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｎ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２２７Ｍで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５％〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％ＮＨ４ＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 12.99 (bs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.55-4.40 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 15H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
カリウムシクロブチルトリフルオロボレートをカリウムトリフルオロ（オキセタン−３−イル）ボレート（１０ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２４時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２２７Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２８Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２２８Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.71 (d, 2H), 2.45-2.35 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.24 (s, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２９Ａ
メチル２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
２種の３，３−ジメチルピペリジン、塩酸（７５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中撹拌溶液それぞれに、２５℃でメチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（８６０ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、合わせ、濃縮した。残渣を溶出液としてヘプタン中１〜２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
実施例２２９Ｂ
（２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
２種の実施例２２９Ａ（９００ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液それぞれに、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ）を加え、反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、合わせ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.84 (t, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
実施例２２９Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（３５ｍｇ）及び実施例２２９Ｂ（１４ｍｇ）のトルエン（１１０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１１０μＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２２ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で２．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.29-7.12 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.00-4.81 (m, 2H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.51-4.35 (m, 2H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.43-2.20 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.90-0.83 (m, 6H).
実施例２２９Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２９Ｃ（４３ｍｇ）のジクロロメタン（２１５μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２１０μＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応混合物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.25-7.07 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.87-5.80 (m, 1H), 4.98-4.81 (m, 3H), 4.49-4.36 (m, 2H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３３Ａ
３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール
水素化ナトリウム（１４．５７ｍｇ、鉱油中６０％）をテトラヒドロフラン４ｍＬ中の実施例２１９Ａ（１５０ｍｇ）に加え、反応物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（６３．３μＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（７５９μＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、反応物を５分間撹拌した。反応物をリン酸二水素ナトリウム水溶液０．５ｍＬでクエンチし、粗製の混合物を溶出液としてヘプタン中５〜１００％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.94 (d, 2H), 4.73 (d, 2H), 4.59 (d, 2H), 3.08 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９７Ｄにおいて実施例２３３Ａを実施例１９７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.17 (br s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.18 (dd, 2H), 4.95 (d, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３４Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピリミジン
実施例２００Ｅを実施例２１３Ａで置き換えることにより、実施例２０３Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３４Ｂ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２００Ｅを実施例２３４Ａで置き換えることにより、実施例２００Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３４Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６４Ｉを実施例１３９Ｅ及び実施例２３４Ｂを実施例１Ｇの代わりに用い、実施例１３９Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３４Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３４Ｃ（６５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０、Ｌｕｎａ（商標）カラム２５０×５０ｍｍ）上に装填し、水中０．１％ＮＨ４ＯＡｃ及びアセトニトリル（４５分で１０〜８５％）で溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.77-8.65 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.24-7.07 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.09 (q, 2H), 4.95-4.83 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.59 (dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.94 (d, 1H), 2.84-2.63 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (dd, 2H), 1.97 (s, 8H), 1.60 (qd, 2H), 1.38-1.16 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
［実施例２３５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３５Ａ
ジメチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホスフィンオキシド
撹拌子を装着した２５ｍＬのバイアルに、無水酢酸カリウム（５０５ｍｇ）、（３−ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（６００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３０８ｍｇ）及びＸ−ＰＨＯＳ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル６１．４ｍｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７．２ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、次いで排気し、窒素で２回逆充填した。２−メチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を加え、バイアルを排気し、窒素で２回逆充填した。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ２５ｇ、ジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３５Ｂ
（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２３５Ａ（２３０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（９５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．０４ｍｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（５．７６ｍｇ）及びリン酸カリウム（２７９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）及び水（２３７ｍｇ）中混合物を排気し、窒素で２回再充填した。混合物を６５℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回及びジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１０ｇ、３５分かけてジクロロメタン中１〜８％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３５Ｃ
（２−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例２３５Ｂ（４５ｍｇ）及びトリエチルアミン（５２．１ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（２３．５９ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３５Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３５Ｃ（５２．５ｍｇ）及び実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（１４０．８ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１０ｇ、ジクロロメタン中４〜１６％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３５Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３５Ｄ（２５ｍｇ）のジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルに溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）Ｃ−１８ ２５０×５０ｍｍカラムを使用する逆相分取ＨＰＬＣ（流速７０ｍＬ／分、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウム中の水中５〜６５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.92 (d, 1H), 8.81 (dt, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (dq, 1H), 7.92 (ddt, 1H), 7.68 (td, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.17 (dtt, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.36-5.16 (m, 2H), 4.86 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.67 (dd, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 3H), 2.41 (d, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 0H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３６Ａ
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、パラ−トルエンスルホン酸（２６０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００μＬ）のアセトニトリル（１．７ｍＬ）中混合物を８０℃に２時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜８．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.29 (d, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 2H), 1.11 (s, 3H).
実施例２３６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（３５ｍｇ）及び実施例２３６Ａ（１６ｍｇ）のトルエン（１１０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１１０μＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２２ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.27-7.13 (m, 4H), 6.94-6.78 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.00-4.81 (m, 2H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.51-4.35 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.63 (dd, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.46-2.20 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
実施例２３６Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３６Ｂ（３６ｍｇ）のジクロロメタン（１７５μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１７０μＬ）を加え、反応物を４．５時間撹拌した。反応混合物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.28-7.08 (m, 6H), 6.90 (br s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.24-6.13 (m 1H), 5.83 (d, 1H), 5.00-4.80 (m, 3H), 4.51-4.34 (m, 2H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H), 3.41-3.26 (m, 2H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 8H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.11 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで及び２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２３７Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 12.88 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.19 (bs, 1H), 5.78 (m, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.07-1.80 (m, 11H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（５８ｍｇ）、（２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミドを加え、混合物を窒素で１０分間脱気した。脱気したてのトルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を加え、バイアルを密栓し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物をＴｅｌｏｓ Ｂｕｌｋ Ｓｏｒｂｅｎｔ上に濃縮し、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣ上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム５ｇ、０〜３０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３８Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２３８Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.79 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.21 (td, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.61 (ddd, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 3H), 2.45-2.25 (m, 8H), 2.23 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３９Ａ
エチル２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
オキセタン−３−カルボキシミドアミド酢酸（１．８ｇ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中溶液に、エチル４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエート（２．０１ｇ）を加えた。炭酸カリウム（６ｇ）を加え、反応混合物を還流状態で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。水を残渣に加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム２５ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３９Ｂ
（２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２３９Ａ（５３０ｍｇ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に水（１０ｍＬ）を加えた。水性相をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＲＰＣ１８カラム（濃度勾配水中５〜３０％アセトニトリル）を使用して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残渣にジクロロメタンを加えた。物質を濾別し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機相を真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム１５ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３９Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）、実施例２３９Ｂ（１５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２３ｍｇ）を入れ、窒素で１０分間パージした。トルエン（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２４時間及び５０℃で４時間撹拌した。（２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（１５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加えた。撹拌を５０℃で８時間続けた。反応混合物にＴｅｌｏｓバルク吸着剤を加え、混合物を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３９Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３９Ｃ（４６ｍｇ）のジクロロメタン（２１７μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２２２μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％ＮＨ４ＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.13 (bs, 1H), 5.85 (bs, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.95-4.85 (m, 5H), 4.47 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75-2.25 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４０Ａ
メチル２−（２−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
２−（メトキシメチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート（２２２ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７０５μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｈｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４０Ｂ
（２−（２−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２４０Ａ（４１６ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１２６ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。追加のＮａＢＨ４（３１．５ｍｇ）を反応混合物に加え、撹拌を周囲温度で４時間続けた。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に水を加え、水性相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｈｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４０Ｃ
（２−（２−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例２４０Ｂ（７０ｍｇ）を窒素雰囲気下ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１４０μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（３１μＬ）を加え、混合物を冷却下９０分間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４０Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（４０ｍｇ）及び実施例２４０Ｃ（２５．５ｍｇ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６５μＬ）及び炭酸セシウム（４８．３ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）に加えた。１５分後沈殿物を濾別し、冷水で２回洗浄した。沈殿物を３０℃で終夜真空乾固して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４０Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４０Ｄ（４３．３ｍｇ）のジクロロメタン（３２５μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３３３μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００μＬ）及びエタノール中アンモニア溶液（２モル濃度）に溶解した。Ｔｅｌｏｓバルク吸着剤を加え、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜５０％メタノールで溶出）により精製した。合わせたフラクションをＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％ＮＨ４ＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により再度精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 5.81 (bs, 1H), 5.05-4.85 (m, 3H), 4.43 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.60-2.25 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４１Ａ
エチル２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート
２−（ジフルオロメチル）ベンズイミドアミド（５００ｍｇ）、エチル４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエート（５５３ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．６２ｇ）のアセトニトリル（９．８ｍＬ）中混合物を８時間加熱還流した。水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、混合物をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）に通して濾過し、有機層を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４１Ｂ
（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９９Ａを実施例２４１Ａで置き換えることにより、実施例１９９Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４１Ｃ
（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例１９９Ｂを実施例２４１Ｂで置き換えることにより、実施例１９９Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１９９Ｃを実施例２４１Ｃで置き換えることにより、実施例１９９Ｄに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４１Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２４１Ｄで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.24 (bs, 1H), 5.80 (bs, 1H), 5.31-5.21 (m, 2H), 4.87 (bs, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.47-2.23 (bm, 8H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４２Ａ
（２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
（２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）メタノール（６５ｍｇ）を窒素雰囲気下ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、混合物を氷水で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１７６μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（３９μＬ）を加え、混合物を冷却下９０分間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）及び実施例２４２Ａ（２５．８ｍｇ）を入れた。ジメチルホルムアミド（２０６μＬ）及び炭酸セシウム（６０．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）に加えた。５分後に沈殿物を濾別し、冷水で２回洗浄した。沈殿物を３０℃で終夜真空乾固して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４２Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４２Ｂ（５２．１ｍｇ）のジクロロメタン（１７４μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４２４μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００μＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（５％）で洗浄した。有機相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％ＮＨ４ＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.21 (bs, 1H), 5.80 (bs, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.60-2.30 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
プレ触媒溶液を以下の通りに調製した：乾燥マイクロ波バイアルに、ＮｉＣｌ２ジメトキシエタン付加物（０．５５ｍｇ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．６８ｍｇ）及びジメトキシエタン（１ｍＬ）を入れ、溶液を５分間超音波処理した。７０℃で２４時間真空乾固し、グローブボックス中で保管した、５ｍＬの乾燥マイクロ波バイアルに、グローブボックス中で実施例２２７Ｌ（５０ｍｇ）、３−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロブタン（４．３ｍｇ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）（［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、２．８３ｍｇ）及びＮａ２ＣＯ３（８ｍｇ）を加えた。乾燥ジメトキシエタン（１．０ｍＬ、窒素で脱気）及びトリス（トリメチルシリル）シラン（８．０６ｍｇ）を加え、次いでプレ触媒保存液（０．４ｍＬ）をバイアル中に注射器により移し、反応混合物を撹拌下２５℃で２０時間ブルーライト（３４Ｗ青色ＬＥＤ ＫＥＳＳＩＬ光、ＥｖｏｌｕＣｈｅｍ（商標）ＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘボックス）に曝露した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。
実施例２４３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２４３Ａからの粗製物質で置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロペンチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロペンチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
カリウムシクロブチルトリフルオロボレートをカリウムシクロペンチルトリフルオロボレート（１５ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２２７Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロペンチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２４４Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 13.05 (bs, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.55-4.45, (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 2.55-2.35 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，９Ｒ）−１３，１５−ジクロロ−２６−シクロブチル−６６−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−１２，１６−ジメチル−９−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，７，１０−トリオキサ−２（５，４）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジナ−１（１，４），６（１，３）−ジベンゼナシクロデカファン−４−カルボキシレート
カリウムシクロヘキシルトリフルオロボレートをカリウムシクロブチルトリフルオロボレート（４５ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２２７Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４５Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２４５Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 13.03 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.37 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.15-2.0 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.74 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４７Ａ
（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート
（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（８２ｍｇ）を窒素雰囲気下ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷水で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１９０μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（４３μＬ）を加え、混合物を冷却下３時間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４７Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）及び実施例２４７Ａ（２８．７ｍｇ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０６μＬ）及び炭酸セシウム（６０．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）に加えた。５分後に沈殿物を濾別し、冷水で２回洗浄した。沈殿物を３０℃で終夜真空乾固して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４７Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４７Ｂ（５６．０ｍｇ）のジクロロメタン（４４３μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４４４μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００μＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（５％）で洗浄した。有機相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.20-5.05 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75-2.25 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−メトキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４８Ａ
４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピペラジン−２−オン
１−（２−メトキシエチル）ピペラジン−２−オン塩酸塩（２８０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１７５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を８０℃に７時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜７．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.44 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 6H), 3.23 (s, 3H).
実施例２４８Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−メトキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（３５ｍｇ）及び実施例２４８Ａ（１７ｍｇ）のトルエン（１１０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１１０μＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２２ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で３時間及び室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１〜８％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.26-7.13 (m, 4H), 6.92-6.76 (m, 3H), 6.03 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.53-4.35 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H), 3.56-3.43 (m, 6H), 3.23 (s, 3H), 2.93-2.74 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.47-2.20 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
実施例２４８Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−メトキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４８Ｂ（３８ｍｇ）のジクロロメタン（１８０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１８０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.04-4.82 (m, 3H), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.61-3.40 (m, 7H), 3.23 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９９．０（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例２４９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４９Ａ
２−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（２１０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１７５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５０μＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１．５〜８％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.29 (d, 1H), 7.25 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.43-5.31 (m, 1H), 4.69-4.54 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 3H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.14-0.96 (m, 2H).
実施例２４９Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（３５ｍｇ）、実施例２４９Ａ（１６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２２ｍｇ）のトルエン（１１０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１１０μＬ）中溶液を５０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中３〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.29-7.13 (m, 5H), 6.87 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.99-4.81 (m, 2H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.51-4.36 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H), 2.92-2.80 (m, 3H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.47-2.20 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.87 (m, 6H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.07 (s, 9 H).
実施例２４９Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２４９Ｂ（３６ｍｇ）のジクロロメタン（１７０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１７０μＬ）を加え、反応物を６時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、残渣を水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.29-7.09 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.00-4.81 (m, 3H), 4.68-4.56 (m, 2H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H), 2.98-2.78 (m, 3H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.48-2.29 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 9H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.14-0.98 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５０Ａ
２−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド、塩酸塩（３００ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１７５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を８０℃に５時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.29 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.71-4.54 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.89-2.75 (m, 5H), 2.22 (d, 2H), 2.05-1.88 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.18-0.97 (m, 2H).
実施例２５０Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（３５ｍｇ）、実施例２５０Ａ（１８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２２ｍｇ）のトルエン（１１０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１１０μＬ）中溶液を５０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.27-7.13 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.00-4.81 (m, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.53-4.34 (m, 2H), 3.63 (dd, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.91-2.77 (m, 6H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.47-2.19 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.15-1.01 (m, 11H).
実施例２５０Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５０Ｂ（３９ｍｇ）のジクロロメタン（１８０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１８０μＬ）を加え、反応物を６時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、残渣を水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.24-7.09 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.00-4.80 (m, 3H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.92-2.76 (m, 5 H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.27-2.17 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.16-0.98 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１１．０（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例２５１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５１Ａ
（２−（３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ）、３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン塩酸塩（２６０ｍｇ）及びジオキサン（４ｍＬ）を撹拌しながら合わせ、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ）を加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応器中８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水（重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を更にジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）上で精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.22 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５１Ｂ
（２−（３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例２５１Ａ（８０ｍｇ）を窒素下ジクロロメタンに溶解し、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ）を加え、混合物を冷却下３０分間撹拌した。冷却下撹拌を別に２時間続けた。ブラインを反応混合物に加えた。水性層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（４０ｍｇ）、実施例２５１Ｂ（２６．８ｍｇ）及び炭酸セシウム（５０ｍｇ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと合わせ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物（２．５ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で２０分間激しく撹拌した。懸濁液を濾過した。得られた有機層を水（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、濃縮した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.37-7.08 (m, 4H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.56-4.33 (m, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.72-3.54 (m, 3H), 3.36-3.18 (m, 5H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.43-2.23 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５１Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２５１Ｃで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.84-6.69 (m, 3H), 6.17 (b, 1H), 5.79 (b, 1H), 5.01-4.83 (m, 3H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.36-3.30 (m, 5H), 2.93 (dd, 1H), 2.68 (qd, 2H), 2.42-2.24 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
３−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロブタンを４−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（２５ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２４３Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２５２Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.68 (bs, 1H), 6.22 (bs, 1H), 5.85 (bs, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.50-2.36 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.63 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５３Ａ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
３−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロブタンを３−ブロモ−１，１−ジメチルシクロブタン（３０ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２４３Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２５３Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.23 (sb, 1H), 5.81 (sb, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 5H), 1.79 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着したバイアル中、実施例２２７Ｌ（４０ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−プロピン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．０３ｍｇ）、ＣｓＣＯ３（２６．３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．８５ｍｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１．８２ｍｇ）をアルゴンでパージした。脱気したてのジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、混合物をグローブボックス中７０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（カラム１２ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２５４Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.75 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (td, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.49-2.30 (bm, 8H) 2.19 (m, 3H), 2.08 (d, 3H), 1.96 (d, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．０１９ｍＬ）を、２２７Ｌ（５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に加えた。終夜撹拌した後、更にトリフルオロ酢酸（０．０４ｍＬ）を加え、撹拌を２４時間続けた。真空で溶媒を除去し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％ＮＨ４ＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.25 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 5.24-5.09 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.72 (d, 2H), 2.49-2.30 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで置き換え、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２，２−ジメチルエテニルボロン酸ピナコールエステルで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２５６Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.98 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
３−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロブタンをシクロプロピルブロミド（４５ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２４３Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２５７Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (bd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.85 (bs, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.71 (d, 2H), 2.55-2.35 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.03-0.90 (m, 2H), 0.76-0.65 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−エテニル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−エテニル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで置き換え、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをビニルボロン酸ピナコールエステルで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５８Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−エテニル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２５８Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 13.01 (bs, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.72 (d, 2H), 2.55-2.35 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで置き換え、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをプロパ−１−エン−２−イルボロン酸で置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５９Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２５９Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−エチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−エチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
カリウムシクロブチルトリフルオロボレートをカリウムエチルトリフルオロボレート（２５ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２２７Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６０Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−エチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２６０Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 13.02 (bs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.65-2.35 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６１Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２６１Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.18 (bs, 1H), 5.86-5.78 (m, 2H), 5.24-5.09 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.48-2.26 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.50-1.34 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（ブタ−３−エン−１−イル）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（ブタ−３−エン−１−イル）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
カリウムシクロブチルトリフルオロボレートをカリウムシクロプロピルメチルトリフルオロボレート（２０ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で３時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２２７Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（ブタ−３−エン−１−イル）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２６２Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 12.98 (bs, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 10H), 2.24 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリミジン−５−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリミジン−５−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリミジン−５−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２６３Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.81 (bd, 1H), 5.23-5.11 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.49-2.30 (bm, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (d, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを５−メチルフラン−２−ボロン酸で置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリミジン−５−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２６４Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.12 (dt, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.23-5.12 (m, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.91 (bm, 1H), 4.56-4.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.48-2.31 (bm, 8H), 2.28 (bd, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリダジン−４−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリダジン−４−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジンで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６５Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリダジン−４−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２６５Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.21 (dd, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.94 (bd, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.49-2.30 (bm, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (d, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−フルオロ−３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６６Ａ
（２−（３−フルオロ−３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン塩酸塩を３−フルオロ−３−（メトキシメチル）アゼチジン、トリフルオロ酢酸（３８７ｍｇ）で置き換えることにより、実施例２５１Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.27 (m, 4H), 3.73 (d, 2H), 3.47 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６６Ｂ
（２−（３−フルオロ−３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例２５１Ａを実施例２６６Ａで置き換えることにより、実施例２５１Ｂに記載した通りに表題化合物を調製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６６Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−フルオロ−３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５１Ｂを実施例２６６Ｂで置き換えることにより、実施例２５１Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.24-7.17 (m, 4H), 6.89-6.81 (m, 3H), 6.03 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.51-4.34 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.73 (d, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.52-2.29 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６６Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−フルオロ−３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２６６Ｃで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.15 (b, 1H), 5.84 (b, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.93-4.90 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.18 (ddd, 2H), 4.09 (dd, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.54-3.16 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.72-2.30 (m, 10H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで置き換え、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをカリウムアリルトリフルオロボレートで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２６７Ａ（６３ｍｇ）で置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 12.98 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.89 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−（５−フルオロ−２−チエニル）−，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。
実施例２６８Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２６８Ｂで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (td, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 5.90 (bs, 1H), 5.22-5.11 (m, 2H), 4.94 (bm, 1H), 4.55-4.48 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62-3.56 (bm, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.48-2.26 (bm, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６９Ａ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルオキセタン−３−カルボキシミドアミド
３−メチル−３−オキセタンカルボニトリル（１．０ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（０．９４ｍＬ、５０％）を加え、反応混合物を還流状態で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 5.40 (bs, 2H), 4.73 (d, 2H), 4.20 (d, 2H), 1.48 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｂ
Ｎ−アセトキシ−３−メチルオキセタン−３−カルボキシミドアミド
実施例２６９Ａ（１．３２ｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４．７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 6.40 (bs, 2H), 4.76 (d, 2H), 4.25 (d, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｃ
３−メチルオキセタン−３−カルボキシミドアミドアセテート塩
２０ｍＬのティニクレーブ反応器中で、実施例２６９Ｂ（１．８９ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。炭素担持パラジウム（１００ｍｇ、１０％）を窒素雰囲気下加えた。反応器を水素で４回フラッシュし、５ｂａｒの圧力下にセットし、３０分間撹拌した。反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を珪藻土上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 4.74 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｄ
エチル２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
実施例２６９Ｃ（１００ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）及びエチル４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエート（１０８ｍｇ）と合わせ、炭酸カリウム（３１７ｍｇ）を加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応器中１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.10 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｅ
（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２９６Ｄ（９５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（７７μＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）上で精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.78 (d, 1H), 7.44 (dt, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.97 (d, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 1.66 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）、実施例２６９Ｅ（４５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５３ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（４５ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で合わせた。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、５０℃に加熱し、更に５時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（５３ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間、その後周囲温度に冷却しながら終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中５〜１５％メタノール）上で精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24-7.17 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.04 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.99 (dd, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.52 (dd, 2H), 4.49-4.39 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２６９Ｆで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.80 (bs, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.99 (d, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.51 (dd, 2H), 4.48-4.39 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７０］
１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２７０Ａ
メチル２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
アルゴンでフラッシュし、撹拌子を装着したマイクロ波バイアルに、メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ）及び１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４１３ｍｇ）を入れた。混合物をアルゴンで再度フラッシュし、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中８０℃で６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム１６ｇ、０〜１２％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７０Ｂ
（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
０℃に冷却した実施例２７０Ａ（２１９ｍｇ）の乾燥メタノール（５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１０分間及び周囲温度で３時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。混合物を濃縮し、ブラインを加えた。混合物をジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで再度洗浄し、Ｈｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）膜上で濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７０Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（７０ｍｇ）、実施例２７０Ｂ（５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミドを入れ、窒素で１０分間脱気した。脱気したてのトルエン（１．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を加え、バイアルを密栓し、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。混合物をＴｅｌｏｓ Ｂｕｌｋ Ｓｏｒｂｅｎｔ上に濃縮し、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣ上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム５ｇ、０〜３０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７０Ｄ
１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
撹拌子を装着した１０ｍＬマイクロ波バイアルに、実施例２７０Ｃ（１６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）及びギ酸（０．６ｍＬ）を入れた。混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中９０℃で３時間撹拌した。真空で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｍｅｔｅｏｒｉｃ Ｃｏｒｅ Ｃ１８ ５０×１５０ｍｍ ２．７μｍカラム、濃度勾配５〜１００％メタノール＋水中０．１％ギ酸＋０．１％ギ酸）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.89 (sb, 1H), 6.82-6.73 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.07 (bs, 1H), 5.91-5.87 (m, 2H), 5.02-4.86 (m, 4H), , 4.47-4.25 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 3H), 3.75-3.60 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.65-2.35 (m, DMSOと重複), 2.26 (広幅, 2H), 2.20-2.13 (m, 11H), 2.07-1.66 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２７２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
３−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロブタンを６−ブロモ−２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン（１５ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２４３Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２７２Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (bs, 1H), 6.18 (bs, 1H), 5.86 (bs, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.65-4.45 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.55-2.5 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.05-1.76 (m, 10H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 0.94 (t, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２７３Ａ
（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
２−（クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２２０ｍｇ）、２−メトキシアゼチジン塩酸塩（１８８ｍｇ）及びトリエチルアミン（６１６ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）中混合物を７時間加熱した。過剰の水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
（２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノールを実施例２７３Ａにより置き換えることにより、実施例２３８Ａにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７３Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２７３Ｂで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.18 (bs, 1H), 5.80 (bs, 1H), 4.98-4.87 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (dd, 2H), 3.84 (ddd, 2H), 3.56 (bd, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (bd, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.47-2.25 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２７４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２７４Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.23 (bs, 1H), 5.85 (bs, 1H), 5.22-5.12 (m, 2H), 4.90 (bm, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 3.77 (d, 6H), 3.64 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.49-2.25 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−［１−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２７５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−［１−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを１−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸ピナコールエステルで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７５Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−［１−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２７５Ｂで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 7.00-6.93 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.18 (bs, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (bd, 1H), 2.92 (bd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.47-2.26 (bm, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２７６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
アルゴン雰囲気中、実施例２２７Ｌ（５０ｍｇ）、１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８．３ｍｇ）、脱気したてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（２８．３ｍｇ）の混合物をグローブボックス中１１０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜１２％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２７６Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.32 (bs, 1H), 5.88 (bs, 1H), 5.23-5.12 (m, 2H), 4.97-4.92 (bm, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67-3.62 (bm, 1H), 2.95 (bm, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.49-2.28 (bm, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２７７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
３−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロブタンを２−ブロモ−１，１−ジメチルシクロプロパン（７．５ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２４３Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２７７Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 12.99 (bs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.13 (bs, 1H), 5.91 (bs, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.94 (bs, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (s, 2H), 0.99 (s, 1H), 0.94 (s, 2H), 0.90 (s, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.61 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２７８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
３−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロブタンを２−ブロモスピロ［３．３］ヘプタン（８．８ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２４３Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７８Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２７８Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 12.94 (bs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.87 (bd, 1H), 6.74 (bd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.19 (bs, 1H), 5.84 (bd, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.90 (bd, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 7H), 2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 5H), 1.71 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２７９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メタノールを（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノールで置き換えることにより、実施例２８１Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７９Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２７９Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.94 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.22 (b, 1H), 5.86 (b, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.91 (b, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.70 (td, 2H), 2.57-2.26 (m, 8H), 2.21-2.16 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77-1.56 (m, 5H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.23-1.04 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
２−（トリブチルスタンニル）チアゾールを２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールで置き換えることにより、実施例２７６Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８０Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２８０Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.26 (bs, 1H), 5.85 (bs, 1H), 5.26-5.09 (m, 2H), 4.89 (bm, 1H), 4.56-4.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (bm, 1H), 2.98-2.89 (bm, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.49-2.29 (bm, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８１Ａ
５−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１１６Ｅ（８．４８ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、混合物を撹拌した。撹拌溶液を−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドの溶液（１２．５８ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフランヘプタン／エチルベンゼン）を５分かけて滴下添加した。同一温度で１時間撹拌した後、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（８．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液をカヌーレにより５分かけて滴下添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、４５分間かけて０℃にゆっくり加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０〜１５％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するシリカ６００ｍＬでパックした濾過漏斗を使用するシリカプラグクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.09 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８１Ｂ
４−（６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール
実施例２８１Ａ（９．３５ｇ）及び１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（６．１８ｇ）をジクロロメタン（１０２ｍＬ）に溶解し、撹拌溶液を内温−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（３２ｍＬ、１．０Ｍ）を５分かけて滴下添加した。同一温度で２時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応物を周囲温度に加温し、得られたスラリー液を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をヘプタン（７５ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）との混合物と共に３０分間撹拌した。表題化合物を真空濾過により単離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.84 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 1.94 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｃ
４−（６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノール
実施例２８１Ｂ（６．０１４ｇ）をテトラヒドロフラン（３９ｍＬ）及びジクロロメタン（２６ｍＬ）の混合物に溶解した。撹拌溶液を氷／水浴中で冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．５２ｇ）を加えた。トリフェニルホスフィンスルフィド（０．１４４ｇ）を加えた。反応物を撹拌し、冷却浴を除去した。２時間後、追加のＮ−クロロスクシンイミド（０．２ｇ）を加えた。反応物を更に３０分間撹拌した。揮発物を蒸発させて残渣を得、これをアセトニトリル（５０ｍＬ）で３０分間スラリー化し、これを真空濾過により集めて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.87 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.03 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｄ
（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン．
実施例２８１Ｃを実施例１１６Ｉの代わりに用い、実施例１１６Ｌにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 1H), 5.82 (ddt, 1H), 5.19 (dq, 1H), 5.11 (dq, 1H), 4.74 (p, 1H), 3.97 (dt, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｅ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２８１Ｄを実施例１１６Ｌの代わりに用い、実施例１１６Ｋを実施例６８Ｂの代わりに用いることにより、実施例１１６Ｍにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.77 (ddt, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.13 (dq, 1H), 5.07 (dq, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.60 (p, 1H), 3.90 (ddt, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｆ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２８１Ｅを実施例１１６Ｍの代わりに用い、実施例１１６Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.78 (ddt, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.16 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.91 (dddd, 3H), 3.81 (ddd, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 2.66 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ９７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｇ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２８１Ｆを実施例１１６Ｎの代わりに用い、実施例１１６Ｏにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 5H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.75-5.61 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.51 (p, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｈ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
実施例２８１Ｇを実施例１１６Ｏの代わりに用い、実施例１１６Ｐにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.76 (ddt, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.16 (dq, 1H), 5.12 (dt, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２８１Ｈを実施例１１６Ｐの代わりに用い、実施例１１６Ｑにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.03-5.88 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.35 (dq, 1H), 5.24 (dq, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１６−（ヒドロキシメチル）−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２８１Ｉを実施例１１６Ｑの代わりに用い、実施例１１６Ｒにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.37 (ddd, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.12 (dddd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.06 (ddd, 1H), 3.93 (ddd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２８１Ｊを実施例１１６Ｒの代わりに用い、実施例１１６Ｓにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ 8.57 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.09-4.98 (m, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２８１Ｋを実施例１１６Ｓの代わりに用い、実施例１１６Ｔにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.70 (tt, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.66 (d, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.28 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１Ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２８１Ｌ（４００ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３５．４ｍｇ）、１−シクロヘキセン−イル−ボロン酸ピナコールエステル（１６０ｍｇ）及び炭酸セシウムを、アルゴン雰囲気下ジオキサン／水（脱気、４ｍＬ／９ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を９０℃に加熱し、４５分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）上で精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８１Ｎ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
２０ｍＬのティニクレーブ反応器中で、実施例２８１Ｍ（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、炭素担持パラジウム（６７．５ｍｇ、１０％、含水）を窒素雰囲気下加えた。反応器を水素で４回フラッシュし、５０ｐｓｉ（３．４５ｂａｒ）の圧力下にセットした。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。追加の炭素担持パラジウム（６６ｍｇ、１０％、含水）を反応混合物に加えた。反応器を水素で４回フラッシュし、約５２ｐｓｉの圧力下にセットした。混合物を室温で更に２３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）上で精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.68 (q, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.51-2.25 (m, 9H), 2.17 (bs, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.83 (d, 1H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.24-1.08 (m, 3H), 1.07 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８１Ｏ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２８１Ｎ（３３．５ｍｇ）、［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール（２９．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４８．６ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３０．７ｍｇ）をアルゴン下で合わせた。テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）及びトルエン（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。水性層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）上で精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８１Ｐ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２８１Ｏで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.77 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.60 (bs, 1H), 6.21 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.66 (tdd, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.56-2.43 (m, 8H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (tt, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.77-1.57 (m, 5H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.21-1.05 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８２Ａ
（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
０℃に冷却した１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、４．０８ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を終夜撹拌した。水（４ｍＬ、滴下）を、続いてＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びＭｇＳＯ４を加えた。混合物を１０分間撹拌し、物質を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を真空で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で処理した。濾過後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.35 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.46 (tt, 1H), 3.95 (ddd, 2H), 3.44 (td, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
（２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノールを実施例２８２Ａで置き換えることにより、実施例２３８Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８２Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２８２Ｂで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (ddd, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.78 (bd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.11 (bs, 1H), 5.78 (bs, 1H), 5.18-5.07 (m, 2H), 4.89 (bs, 1H), 4.51-4.42 (m, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.78 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.48-2.23 (bm, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (d, 6H), 1.82 (m, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−ヨード−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２２５Ｍで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.25 (bs, 1H), 5.83 (bs, 1H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 2.49-2.24 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２８４Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.80 (m, 2H), 5.21-5.11 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.49-2.29 (bm, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.23 (t, 2H), 0.74 (d, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−シアノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８５Ａ
アゼチジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
５℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
実施例２８５Ｂ
メチル２−（２−シアノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（３０５ｍｇ）、実施例２８５Ａ（５００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ）のジオキサン（９ｍＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応器中９０℃に４時間加熱した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジに通して濾過した。有機層を濃縮し、ジクロロメタンに再度溶解し、Ｔｅｌｏｓ Ｂｕｌｋ Ｓｏｒｂｅｎｔを加え、溶媒を真空で除去した。得られた残渣をＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＲＰ−Ｃ１８ １５ｇ、０〜１００％水／アセトニトリルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８５Ｃ
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボニトリル
実施例１９９Ａを実施例２８５Ｂで置き換えることにより、実施例１９９Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８５Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−シアノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
（２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノールを実施例２８５Ｃで置き換えることにより、実施例２３８Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８５Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−シアノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２８５Ｄで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスホキシド-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.13 (dd, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6,70 (bm, 1H), 6.11 (bs, 1H), 5.89 (bs, 1H), 5.11 (dt, 1H), 5.03 (dd, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.14-4.00 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.68 (m, 4H), 2.44-2.22 (m, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.08-1.84 (bd, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
３−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロブタンを２−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロプロパン（７．９ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２４３Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２８６Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 8.85 (dd, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.55.-2.35 (m, 11H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 1.80 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（メタンスルホニル）メチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（メタンスルホニル）メチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（４０ｍｇ）、［２−（メタンスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）メタノール（２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３０ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、混合物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、続いて真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（メタンスルホニル）メチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８７Ａ（３７ｍｇ）のジクロロメタン（５００μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加えた。混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、続いて真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％ＮＨ４ＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.60-2.25 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（３５ｍｇ）、（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（９．４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２２．７ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１４．９ｍｇ）を入れ、混合物をアルゴンで３０分間パージした。トルエン（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加えた。有機相を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８８Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８８Ａ（３３ｍｇ）のジクロロメタン（２６１μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２６２μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣に、冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％ＮＨ４ＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.14 (bs, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.20-5.05 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.55-2.25 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（３５ｍｇ）、（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（９．４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２２．７ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１４．９ｍｇ）を入れ、混合物をアルゴンで３０分間パージした。トルエン（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加えた。有機相を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８９Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８９Ａ（３３ｍｇ）のジクロロメタン（２６１μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２６２μＬ）を加えた。混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣に、冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％ＮＨ４ＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.09 (bs, 1H), 5.75 (bs, 1H), 5.08 (m, 3H), 4.96 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.55-2.30 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１，２０，２２−トリメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１，２０，２２−トリメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、撹拌子を装着したバイアルに、実施例２２７Ｌ（５０ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（０．６４ｍｇ）、脱気したてのトルエン（０．５ｍＬ）及びジメチル亜鉛（トルエン中１．２Ｍ溶液、０．０８４ｍＬ）を入れた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。室温に冷却した後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９０Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１，２０，２２−トリメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２９０Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (bm, 1H), 5.84 (bm, 1H), 5.21-5.11 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.48-2.24 (bm, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−プロピル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−プロピル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
撹拌子及びセプタムを装着した４ｍＬのマイクロ波容器に、実施例２２７Ｌ（５０ｍｇ）及びジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を入れ、窒素で１０分間脱気した。脱気したてのトルエン（０．５ｍＬ）及びジイソプロピル亜鉛（トルエン中０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を導入し、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を混合物に加え、層をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより分離した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機抽出物を真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９１Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−プロピル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２９１Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 12.94 (bs, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.52 (m, 2H),0.8 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−クロロフラン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−クロロフラン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２２５Ｍを実施例２２７Ｌで置き換え、２−（５−フルオロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−（５−クロロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロランで置き換えることにより、実施例２２５Ｎに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−クロロフラン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２９２Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 12.99 (bs, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.55-2.35 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メチルプロピル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メチルプロピル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、撹拌子を装着したバイアルに、実施例２２７Ｌ（５０ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（２ｍｇ）及び脱気したてのトルエン（１ｍＬ）を入れた。混合物を５℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル亜鉛（テトラヒドロフラン中０．２４６Ｍ溶液、０．６６ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。冷却下、ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液、２ｍＬ）、水及び酢酸エチルを加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システムを使用するクロマトグラフィー（シリカゲルカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メチルプロピル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２９３Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.85 (bs, 1H), 5.21-5.10 (m, 2H), 4.92 (bm, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.48-2.24 (m, 9H), 2.23-2.11 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 0.80 (dd, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９４］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９４Ａ
３−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ）に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（１１１μＬ；テトラヒドロフラン／ヘプタン中２Ｍ）を５分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。二ヨウ素（５３．６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物に７分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物に水及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）を加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９４Ｂ
３−ブロモ−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
実施例２９４Ａ（１８７．５ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（７０．１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、９．２ｍｇ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（８．８ｍｇ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ）に、不活性雰囲気（アルゴン）下テトラヒドロフラン／水溶液の４：１混合物（６ｍＬ）を加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中６０℃で１０時間、続いて周囲温度で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１００％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９４Ｃ
３−ブロモ−４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した実施例２９４Ｂ（３３３．５ｍｇ）に、テトラメチルアンモニウムフルオリド（１８１ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９４Ｄ
エチル（Ｒ）−２−（（３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２９４Ｃ（７５．１ｍｇ）、実施例６８Ｂ（１２４ｍｇ）及び炭酸セシウム（２２５ｍｇ）の乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＳＦＣ（Ｌｕｎａ（商標）ＨＩＬＩＣ ２５０×２１．２ｍｍ ５μｍカラム、定組成７０％液体ＣＯ２＋３０％メタノール＋水中０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９４Ｅ
エチル（Ｒ）−２−（（３−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２９４Ｄ（１８．９ｍｇ）、実施例７３Ｄ（２２．３ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．８ｍｇ）及びリン酸カリウム三塩基酸（１４．３ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下撹拌した。テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）の溶液を脱気し、加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水を加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１４３７．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９４Ｆ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド、９５μＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を、撹拌しながら氷水で冷却した実施例２９４Ｅ（４５．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水を反応混合物に加え、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９４Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
メタノール（３ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した実施例２９４Ｆ（６５．７ｍｇ）に、ギ酸（２１５μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ｐＨ９に達するまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜３０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９４Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した実施例２９４Ｇ（７３ｍｇ）に、トリエチルアミン（１２μＬ）及びパラ−トルエンスルホニルクロリド（１６．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。トリエチルアミン（７．２６ｍｇ）及びパラ−トルエンスルホニルクロリド（７ｍｇ）を再度加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２５％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１００２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９４Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した実施例２９４Ｈ（５３．８ｍｇ）に、１−メチルピペラジン（１７９μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で７日間撹拌した。反応混合物に水を加え、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９４Ｊ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９４Ｉ（２４．２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５００μＬ）及び水（５００μＬ）中溶液に、水酸化リチウム（６．８ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）及び水酸化リチウム（６．８ｍｇ）を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に水を加え、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＳＦＣ（Ｌｕｎａ（商標）ＨＩＬＩＣ ２５０×２１．２ｍｍ ５μｍカラム、定組成７０％液体ＣＯ２＋３０％メタノール＋水中０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 11H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９５］
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９４Ｊの合成の間で表題化合物を単離した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.80 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.31 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.16 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.25-2.60 (m, 11H), 2.55 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９６］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９６Ａ
３−ブロモ−４−フルオロフロ［３，２−ｃ］ピリジン
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（２．０ｇ）に、テトラメチルアンモニウムフルオリド（１．６ｇ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中６０℃で４時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜１００％ジクロロメタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９６Ｂ
３−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した実施例２９６Ａ（３００ｍｇ）に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（６８１μＬ；テトラヒドロフラン／ヘプタン中２Ｍ）を５分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。二ヨウ素（５３．６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物に１０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、４５分内で周囲温度に加温した。反応混合物を冷却したチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、０．１Ｍ）に加えた。５分後に沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥オーブン中終夜乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９６Ｃ
３−ブロモ−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
実施例２９６Ｂ（２８０ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１２６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、３７．５ｍｇ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（２４ｍｇ）及びリン酸カリウム三塩基酸（５２２ｍｇ）に、不活性雰囲気（アルゴン）下ジメチルホルムアミド／水溶液の４：１混合物（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を冷却した塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ）に加え、冷蔵庫中で終夜保管した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥オーブン中終夜乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９６Ｄ
エチル（Ｒ）−２−（（３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２９６Ｃ（２４０ｍｇ）、実施例６８Ｂ（４１７ｍｇ）及び炭酸セシウム（７５７ｍｇ）の乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中混合物を周囲温度で５日間撹拌した。反応混合物を冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）に加え、沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、真空乾燥オーブン中２日間乾燥した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（フラッシュピュアな塩基性アルミナ；ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９６Ｅ
エチル（Ｒ）−２−（（３−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２９６Ｄ（５０ｍｇ）、実施例７３Ｂ（５３ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ）及びリン酸カリウム三塩基酸（２０．５ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下撹拌した。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を脱気し、加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）を加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（フラッシュピュアな塩基性アルミナ；ヘプタン中０〜７０％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１４２０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９６Ｆ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド、１３μＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、撹拌しながら氷水で冷却した実施例２９６Ｅ（１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。ＴＢＡＦ（１３μＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を反応混合物に加え、撹拌を周囲温度で別に２０時間続けた。水を反応混合物に加え、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１３０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９６Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
メタノール（２００μＬ）及びジクロロメタン（２００μＬ）に溶解した実施例２９６Ｆ（１７ｍｇ）に、ギ酸（５８μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９６Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した実施例２９６Ｇ（１５ｍｇ）に、トリエチルアミン（５μＬ）及びパラ−トルエンスルホニルクロリド（５．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。トリエチルアミン（１３μＬ）及びパラ−トルエンスルホニルクロリド（１．７ｍｇ）を加え、撹拌を周囲温度で別に２日間続けた。反応混合物にジクロロメタンを加え、有機相を水で２回抽出した。有機相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９６Ｉ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した実施例２９６Ｈ（２２ｍｇ）に、１−メチルピペラジン（７４μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で７日間及び５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９６Ｊ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９６Ｉ（１４．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５００μＬ）及び水（５００μＬ）中溶液に、水酸化リチウム（７．８ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。メタノール（０．２ｍＬ）及び水酸化リチウム（７．８ｍｇ）を加え、撹拌を周囲温度で終夜続けた。反応混合物を真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％ＴＦＡ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.79 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.70 (dd, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.10-2.70 (m, 9H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
３−ブロモ−１，１−ジフルオロシクロブタンを２−ブロモ−１，１−ジメチルシクロブタン（８．２ｍｇ）で置き換え、反応混合物を２５℃で２０時間ブルーライトに曝露することにより、実施例２４３Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例２９７Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d6) δ ppm 12.82 (bs, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.55-2.35 (m, 12H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.24 (m, 3H) 0.98 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９８Ａ
（Ｓ）−（２−（４−（（４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
市販されている（２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノールをＳＦＣ（Ｌｕｘ Ｃ４、２５０×１０ｍｍ、５μｍカラム、定組成、８０％液体ＣＯ２＋２０％メタノール＋水中０．２％アンモニア）によりキラル分離して、表題化合物を得た；０．９９９分でピーク１、９９．４％ｅｅ。立体配置を任意に割り当てた。
実施例２９８Ｂ
ｔｅｒｔブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）、実施例２９８Ａ（１５．５ｍｇ），トリフェニルホスフィン（３２．４ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２１．３ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で２７時間撹拌した。沈殿物を濾別し、残渣にジクロロメタンを加えた。有機相を水及びブラインで２回抽出した。有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、次いで真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜５０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０００．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９８Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９８Ｂ（５８．７ｍｇ）のジクロロメタン（０．４５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４５２μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。反応混合物に冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えた。水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、次いで真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ精製（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.78 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.67 (m, 2H) 2.95 (m, 2H), 2.67 (m, 2H),2.60-2.25 (m, 10H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９９Ａ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
水素化ナトリウム（５．５２ｍｇ、鉱油中６０％）をテトラヒドロフラン２ｍＬ中の実施例２１３Ａ（７９ｍｇ）に加え、反応物を１０分間撹拌した。分離フラスコ中、水素化ナトリウム（５．５２ｍｇ、鉱油中６０％）を、テトラヒドロフラン２ｍＬ中の３−（ブロモメチル）ピリジン−ＨＢｒ（６７．１ｍｇ）に加え、混合物を１０分間撹拌した。後者の溶液を最初に加え、反応物を２日間撹拌した。ジオキサン（３ｍＬ）を加え、反応物を７０℃に６日間加熱した。混合物を冷却し、水に溶解し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン５ｍＬ及びテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．１８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）に溶解し、３０分間撹拌した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中１０％メタノールを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９９Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９７Ｄにおいて実施例２９９Ａを実施例１９７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.09 (dd, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.61 (m,. 2H), 1.36 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３００］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３００Ａ
（Ｒ）−（２−（４−（（４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２９８Ａに記載した通りに、市販されている（２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノールをＳＦＣ（Ｌｕｘ Ｃ４、２５０×１０ｍｍ、５μｍカラム、定組成、８０％液体ＣＯ２＋２０％メタノール＋水中０．２％アンモニア）によりキラル分離して、表題化合物を得た；１．０８６分でピーク２、９８．８％ｅｅ。立体配置を任意に割り当てた。
実施例３００Ｂ
ｔｅｒｔブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着し、実施例１６４Ｉ（５０ｍｇ）、実施例３００Ａ（１５．５ｍｇ），トリフェニルホスフィン（３２．４ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２１．３ｍｇ）を入れた、４ｍＬのバイアルを、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で２７時間撹拌した。沈殿物を濾別し、残渣にジクロロメタンを加えた。有機相を水及びブラインで２回抽出した。有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、次いで真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜５０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０００．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３００Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３００Ｂ（５２．８ｍｇ）のジクロロメタン（０．４１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４０６μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物に冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えた。水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、次いで真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ精製（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.78 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.65 (m, 2H) 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H),2.60-2.25 (m, 10H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロブチルメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロブチルメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、アルゴン下マグネシウム（５１．９ｍｇ）及びヨウ素（１ｍｇ）の混合物に加えた。（ブロモメチル）シクロブタン（２６５ｍｇ）を加えた後、反応混合物を７０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却した。得られた溶液を、乾燥した臭化亜鉛（２２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中氷冷溶液に滴下添加した。得られた懸濁液を室温に加温し、２時間撹拌した。分離フラスコ中、脱気したトルエン（０．４ｍＬ）を、アルゴン下実施例２２７Ｌ（１０ｍｇ）及びジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（０．８ｍｇ）の混合物に加えた。氷浴中０℃に冷却した後、調製したてのビス（シクロプロピルメチル）亜鉛懸濁液（０．１４ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．２９２Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を、続いて水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空乾固した。得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０１Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロブチルメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．０２７ｍＬ）を、実施例３０１Ａ（１０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、追加のトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、撹拌を２４時間続けた。溶媒を真空で除去し、得られた粗生成物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５％〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (bd, 1H), 6.76 (bdd, 1H), 6.23 (bs, 1H), 5.82 (bm, 1H), 5.24-5.08 (m, 2H), 4.90 (bm, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (bdd, 1H), 2.90 (bdd, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.51-2.25 (bm, 11H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (bm, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，９Ｒ）−１３，１５−ジクロロ−２６−（４−フルオロベンジル）−６６−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−１２，１６−ジメチル−９−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，７，１０−トリオキサ−２（５，４）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジナ−１（１，４），６（１，３）−ジベンゼナシクロデカファン−４−カルボキシレート
実施例２２７Ｌ（４５ｍｇ）及びジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル］パラジウム（Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−Ｐｅｎｔ−Ｃｌ）（５ｍｇ）を入れたマイクロ波バイアルを１０分間脱気し、次いで窒素で脱気したてのトルエン（０．５ｍＬ）を加えた。ビス（４−フルオロベンジル）亜鉛（ＴＨＦ中０．２Ｍ溶液、０．６８ｍＬ）を５℃で加え、次いで混合物を周囲温度にし、２０時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、層を分離した。濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄシリカゲルカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例３０２Ａで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.94 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.80 (広幅, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０３］
（７Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０３Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−（（６−ブロモ−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、実施例１３６Ｄ（１．９ｇ）及び実施例２２７Ｄ（２．２ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に加えた。炭酸セシウム（３．０ｇ）を加え、反応混合物を３５℃に１０分間加熱した。反応混合物を氷水５０ｍＬに加えた。水を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム８０ｇ及びヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル濃度勾配を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５９．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０３Ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−（（６−ブロモ−５−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例３０３Ａ（３０ｍｇ）、２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２７．４ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（１８ｍｇ）を入れ、アルゴン雰囲気中で１５分間フラッシュした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣にジクロロメタン及び水を加えた。反応混合物をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳ−カートリッジに通して濾過した。次いで有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０３Ｃ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）−２−（（６−ブロモ−５−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
撹拌子を装着した２０ｍＬの丸底フラスコに実施例３０３Ｂ（９８ｍｇ）を入れた。反応混合物にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、混合物を５℃に冷却した。テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１モル濃度溶液０．１５ｍＬ）を反応混合物に加え、撹拌を１０分間続けた。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、撹拌を１０分間続けた。反応混合物をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳ−カートリッジに通して濾過した。次いで有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０３Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した２０ｍＬの丸底フラスコに実施例３０３Ｃ（７５ｍｇ）を入れた。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び炭酸セシウム（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、撹拌を別に１０分間続けた。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳ−カートリッジに通して濾過した。次いで有機相を真空で濃縮した。粗生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７７３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０３Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに実施例３０３Ｄ（４０ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５ｍｇ）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５ｍｇ）及び炭酸セシウム（６０ｍｇ）を入れ、アルゴン雰囲気中で１５分間フラッシュした。反応混合物にジオキサン（０．６ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間及び室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣にジクロロメタン及び水を加えた。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳカートリッジにより相分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０３Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ティニクレーブに、不活性雰囲気下実施例３０３Ｅ（２７ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。アルミナ担持パラジウム（１０ｍｇ）を不活性雰囲気下で加えた。次いで反応混合物を水素ガス雰囲気（３．５ｂａｒ）下室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を真空で濃縮した。転化が完結していなかったので、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びアルミナ担持パラジウム（１０ｍｇ）を残渣に加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気（３．５ｂａｒ）下４０℃で７時間及び室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。有機相を真空で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０３Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例３０３Ｆ（２３ｍｇ）、（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール（２０ｍｇ），トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２０ｍｇ）を入れた、撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルを、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳカートリッジにより相分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０３Ｈ
（７Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、トリフルオロ酢酸
実施例３０３Ｇ（１０ｍｇ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物に冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えた。水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥し、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％ＴＦＡ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (m, 1H) 3.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０４Ａ
（Ｒ）−２−（（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メチルモルホリン
（Ｒ）−（４−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（３０４ｍｇ）、実施例２１６Ａ（２００ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ）、（（ＲＳ）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（９６ｍｇ）及び炭酸セシウム（７５５ｍｇ）を、トルエン（３．０ｍＬ）中で懸濁させた。懸濁液をアルゴンで５分間フラッシュした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中１２５℃に１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＢｕｌｋ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｓｏｒｂｅｎｔ上に吸着し、シリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で精製を行って、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０４Ｂ
（Ｒ）−（２−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例３０４Ａ（１２４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、氷浴により０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．７０ｍＬ、１Ｍ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＢｕｌｋ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｓｏｒｂｅｎｔ上に吸着し、シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）上で精製を行って、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０４Ｃ
（Ｒ）−（２−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例３０４Ｂ（２４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を氷浴により０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（９．３２μＬ）を加え、周囲温度に加温しながら反応混合物を１５分間撹拌した。ブラインを反応混合物に加えた。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＰＴＳ−カートリッジにより乾燥し、濃縮して、粗製の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０４Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，９Ｒ）−１３，１５−ジクロロ−２６−（４−フルオロフェニル）−１２，１６−ジメチル−６６−（（２−（（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−９−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，７，１０−トリオキサ−２（５，４）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジナ−１（１，４），６（１，３）−ジベンゼナシクロデカファン−４−カルボキシレート
実施例３０４Ｃ（２９ｍｇ）、実施例１６４Ｉ（２５ｍｇ）及び炭酸セシウム（３６ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中で懸濁させた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＰＴＳ−カートリッジにより乾燥し、濃縮した。残渣をＢｕｌｋ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｓｏｒｂｅｎｔ上に吸着し、シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜４０％メタノール）上で精製を行って、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０４Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）に溶解した実施例３０４Ｄ（３３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸塩水溶液（９％）を加えた。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＢｕｌｋ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｓｏｒｂｅｎｔ上に吸着し、シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜１００％メタノール）上で精製を行って、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.75-2.25 (m, 12H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（３Ｓ）−４−メチルモルホリン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０５Ａ
（Ｓ）−３−（（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メチルモルホリン
実施例３０４Ａにおいて（Ｒ）−（４−メチルモルホリン−３−イル）メタノールを（Ｒ）−（４−メチルモルホリン−２−イル）メタノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０５Ｂ
（Ｓ）−（２−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例３０４Ｂにおいて実施例３０５Ａを実施例３０４Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０５Ｃ
（Ｓ）−（２−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例３０４Ｃにおいて実施例３０５Ｂを実施例３０４Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０５Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，９Ｒ）−１３，１５−ジクロロ−２６−（４−フルオロフェニル）−１２，１６−ジメチル−６６−（（２−（（（Ｓ）−４−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−９−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，７，１０−トリオキサ−２（５，４）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジナ−１（１，４），６（１，３）−ジベンゼナシクロデカファン−４−カルボキシレート
実施例３０４Ｄにおいて実施例３０５Ｃを実施例３０４Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０５Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（３Ｓ）−４−メチルモルホリン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０４Ｅにおいて実施例３０５Ｄを実施例３０４Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) ppm 8 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.42 (m, 3H), 4.27 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.67 (m, 3H), 2.60-2.20 (m, 14H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (m, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６４Ａにおいて実施例２２５Ｆを実施例１３６Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６４Ｂにおいて実施例３０６Ａを実施例１６４Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０６Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６４Ｃにおいて実施例３０６Ｂを実施例１６４Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０６Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６４Ｄにおいて実施例３０６Ｃを実施例１６４Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０６Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６４Ｅにおいて実施例３０６Ｄを実施例１６４Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０６Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６４Ｆにおいて実施例３０６Ｅを実施例１６４Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０６Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６４Ｇにおいて実施例３０６Ｆを実施例１６４Ｆの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０６Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０６Ｇ（６４．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２５ｍＬ中溶液に、炭酸カリウム（６５ｍｇ）を、続いて２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（６０．８ｍｇ）を加え、反応混合物を４５℃で２０時間撹拌した。実施例３０６Ｇ（６４．５ｍｇ）を更に加え、反応混合物を４５℃で更に２４時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。合わせた水性層をジクロロメタンで３回逆抽出した。有機層を合わせ、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。物質を最初の抽出からの物質と合わせて、粗生成物を得た。物質をジクロロメタン（０．４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）に溶解した。混合物を５時間撹拌し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）、Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル；７０ｍＬ／分で５〜７５％ＢからＡ濃度勾配）により直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.05 (td, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.09-5.97 (m, 2H), 5.15 (q, 2H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.52-4.31 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.95 (d, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 8H), 2.37 (t, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−アミノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）カルバメート
脱気したジオキサン（８ｍＬ）を、アルゴン下４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（２５９ｍｇ）、実施例９４Ａ（２００ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５０．５ｍｇ）の混合物に加えた。脱気したＮａ２ＣＯ３溶液（１．１６ｍＬ、水中２Ｍ）を加えた後、反応混合物を７０℃で１８時間加熱し、続いて室温に冷却した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、得られた粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム１２ｇ、ヘプタン中５〜７５％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０７Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）カルバメート
テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０２ｍＬ）を、実施例３０７Ａ（２８２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中氷冷溶液に加えた。０℃で２．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温した。塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ、水中１０％）を加え、撹拌を５分間続けた。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、粗製物質をジクロロメタンに溶解し、不溶性固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を得た。濾液を真空で濃縮し、続いてＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム１２ｇ、ヘプタン中１〜１０％酢酸エチル／エタノールで溶出）により精製して、追加の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０７Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６４Ｉ（４５．０ｍｇ）及び実施例３０７Ｂ（２５．１ｍｇ）の混合物を１時間真空乾固した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２８．７ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４３．７ｍｇ）を加えた。アルゴン下１５分間撹拌した後、脱気したトルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラム１２ｇ、ジクロロメタン中１〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０７Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−アミノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ＴＦＡ（０．２４ｍＬ）を、実施例３０７Ｃ（３８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌した。真空で溶媒を除去し、続いてＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８３０×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％ＴＦＡ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.00 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.66 - 6.64 (m, 2H), 6.27 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 4.92 (bm, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.38 (bm, 2H), 3.21 (bm, 1H), 3.13 - 3.00 (bm, 3H), 2.96 (bm, 1H), 2.89-2.81 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.52-2.46 (bm, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０８Ａ
（Ｓ）−（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メタノール
（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（３７０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．０ｍＬ）、酢酸（０．７ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５０ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１１時間撹拌し、次いで５０℃に３時間加熱した。ＮａＯＨ（８ｍＬ、２Ｍ水溶液）を滴下添加し（ｐＨ９）、混合物を真空で濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を再度濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １５０×１９ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０８Ｂ
（Ｓ）−２−（（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−４−シクロプロピルモルホリン
５℃に冷却したＮａＨ（１５ｍｇ、パラフィン油中６０％）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中懸濁液に、実施例３０８Ａ（３３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を滴下添加し、次いで５℃で１時間撹拌した。実施例２１６Ａ（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を周囲温度で３０時間撹拌した。テトラヒドロフラン及び水の混合物（５ｍＬ、４：１）、次いで酢酸エチル（６０ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を５分間撹拌し、分離した。有機層を真空で濃縮し、得られた粗生成物をＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜５０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０８Ｃ
（Ｓ）−（２−（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例３０８Ｂ（１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）中溶液に、５℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（６０μＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を加え、混合物を５℃で１．５時間撹拌した。Ｔｅｌｏｓ Ｂｕｌｋ Ｓｏｒｂｅｎｔを混合物に加えた。混合物を濃縮乾固し、残渣をＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜１００％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０８Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
（２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノールを実施例３０８Ｃ（１１．５ｍｇ）で置き換えることにより、実施例２３８Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２ｇ、０〜１００％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製し、０〜１００％ジクロロメタン／メタノールで溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇを使用して２回目の精製をして、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０８Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例３０８Ｄで置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １５０×１９ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物３０９Ｅを得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (dd, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.10 (bs, 1H), 5.88 (bs, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.55-2.45 (m, 11H), 2.30 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.00 (bs, 3H), 1.92 (bs, 3H), 1.65 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３０９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
５℃に冷却したＮａＨ（７２ｍｇ、パラフィン油中６０％）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を５℃で１時間撹拌した。実施例２１６Ａ（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を周囲温度で１３時間撹拌した。テトラヒドロフランと水との混合物（５ｍＬ、４：１）、次いで酢酸エチル（６０ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を５分間撹拌した。有機層を真空で濃縮し、得られた粗製物質をＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜１００％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０９Ｂ
（Ｓ）−２−（（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン
実施例３０９Ａ（８８ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、１０℃でＴＦＡ（０．３１ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０９Ｃ
（Ｓ）−（２−（（４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、アセトニトリル（４ｍＬ）中の実施例３０９Ｂ（７０ｍｇ）及びＴＦＡ（７０ｍｇ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（２９．６ｍｇ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で７０℃に１０時間加熱した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、有機層を真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム４ｇ、０〜１００％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０９Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
（２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノールを実施例３０９Ｃ（１２ｍｇ）で置き換えることにより、実施例２３８Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２ｇ、０〜１００％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０９Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｆを実施例３０９Ｄ（１２ｍｇ）で置き換えることにより、実施例１３９Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １５０×１９ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％水酸化アンモニウム＋０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.31 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (td, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
生物学的実施例
ＭＣＬ−１に結合する例証的なＭＣＬ−１阻害剤
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用し、ＭＣＬ−１に結合する、実施例１〜１５１までの例証的なＭＣＬ−１阻害剤の能力を実証した。Ｔｂ−抗ＧＳＴ抗体は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４２１６）から購入した。
プローブ合成
試薬
全ての試薬は、別段に特定されていない限り、供給元から得られたまま使用した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びピペリジンを含めて、ペプチド合成試薬は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．（ＡＢＩ）、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ又はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡから得た。
予め充填された９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸カートリッジ（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｒ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ）は、ＡＢＩ又はＡｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡから得た。
ペプチド合成樹脂（Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂）及びＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨは、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから得た。
単一異性体６−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）は、Ａｎａｓｐｅｃから得た。
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣから得た。
チオアニソール、フェノール、トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）、３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ＤＯＤＴ）及びイソプロパノールは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩから得た。
マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量−スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｙａｇｅｒ ＤＥ−ＰＲＯ ＭＳ）上で記録した。
エレクトロスプレー質量−スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ７０００（Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｃｏｒｐ．、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）上にて、正及び負イオンモードの両方で記録した。
固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）のための一般的手順
２５０μｍｏｌ以下の予め充填されたＷａｎｇ樹脂／容器を用いて、ＡＢＩ ４３３Ａペプチド合成器上で、２５０μｍｏｌスケールのＦａｓｔｍｏｃ（商標）カップリングサイクルを使用して、ペプチドを合成した。１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨをカートリッジに入れた、フルオロフォアの付着の位置を除いて１ｍｍｏｌの標準的なＦｍｏｃ−アミノ酸を含有する予め充填されたカートリッジを、伝導率フィードバックモニタリングしながら使用した。標準的なカップリング条件下でカートリッジ中の１ｍｍｏｌの酢酸を使用し、Ｎ末端アセチル化を達成した。
リジンから４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）の除去
合成器からの樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、湿ったままにした。１５０ｍＬの９５：４：１のジクロロメタン：トリイソプロピルシラン：トリフルオロ酢酸を、樹脂床に通して３０分かけて流した。混合物は濃黄色になり、次いで淡黄色に色あせた。１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、該床に通して１５分かけて流した。樹脂を次いで、ＤＭＦで３回洗浄し、濾過した。ニンヒドリン試験は、第１級アミンに関する強いシグナルを示した。
６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳ（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）で標識化された樹脂
樹脂を１％のＤＩＥＡ／ＤＭＦ中の２当量の６−ＦＡＭ−ＮＨＳで処理し、周囲温度で終夜撹拌又は振盪した。完了時に、樹脂を排液し、ＤＭＦで３回、（１×ジクロロメタン及び１×メタノール）で３回洗浄し、乾燥させることで、オレンジ樹脂が提供され、これはニンヒドリン試験によって陰性であった。
樹脂結合ペプチドの切断及び脱保護のための一般的手順
３時間の間、周囲温度で、８０％のＴＦＡ、５％の水、５％のチオアニソール、５％のフェノール、２．５％のＴＩＳ及び２．５％のＥＤＴ（１ｍＬ／０．１ｇ樹脂）からなる開裂カクテル中にて振盪することによって、ペプチドを樹脂から切断した。濾過及びＴＦＡで２回濯ぐことによって、樹脂を除去した。ＴＦＡを濾液から蒸発させ、生成物をエーテル（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）で沈殿させ、遠心分離によって回収し、エーテル（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）で２回洗浄し、乾燥させることで、粗ペプチドが得られた。
ペプチドの精製のための一般的手順
１００Å孔サイズを有するＤｅｌｔａ−Ｐａｋ（商標）Ｃ１８ １５μｍ粒子が充填された２つの２５×１００ｍｍセグメントを含有するラジアル圧縮カラム上にて、Ｕｎｉｐｏｉｎｔ（登録商標）分析ソフトウェア（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｉｎｃ．、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＷＩ）を実行するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム上で、粗ペプチドを精製し、下記に列挙されている勾配方法の１つで溶出した。１注入当たり、１〜２ミリリットルの粗ペプチド溶液（９０％のＤＭＳＯ／水中１０ｍｇ／ｍＬ）を精製した。各実行からの生成物（単数又は複数）を含有するピークをプールし、凍結乾燥させた。全ての分取を、緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び緩衝液Ｂ：アセトニトリルとしての溶離液を用いて２０ｍＬ／分で実行した。
分析ＨＰＬＣのための一般的手順
１２０Å孔サイズを有するＯＤＳ−ＡＱ ５μｍ粒子が充填された４．６×２５０ｍｍのＹＭＣカラム上にて、ＨＰＬＣ ３Ｄ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョンＡ．０３．０４（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ。Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を実行するダイオード−アレイ検出器及びＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １０４６Ａ蛍光検出器を有するＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １２００シリーズシステム上で、分析ＨＰＬＣを行い、出発条件で７分間再平衡化した後に下記に列挙されている勾配方法の１つで溶出した。溶離液は、緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び緩衝液Ｂ：アセトニトリルであった。全ての勾配のための流量は１ｍＬ／分であった。
プローブＦ−Ｂａｋの合成
ＭＣＬ−１に結合するペプチドプローブＦ−ｂａｋを、下に記載されている通りに合成した。プローブＦ−Ｂａｋは、Ｎ終端でアセチル化され、Ｃ終端でアミド化され、アミノ酸配列ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫＩＮＲ（配列番号１）を有する。それは、６−ＦＡＭを有するリジン残基（Ｋ）でフルオレセイン化される。プローブＦ−Ｂａｋは、以下の通りに省略され得る：アセチル−ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫ（６−ＦＡＭ）ＩＮＲ−ＮＨ２。
プローブＦ−Ｂａｋを作製するため、一般のペプチド合成手順を使用してＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を延長することで、保護された樹脂結合ペプチド（１．０２０ｇ）が提供された。Ｍｔｔ基を除去し、６−ＦＡＭ−ＮＨＳで標識化し、上文に記載されている通りに切断及び脱保護することで、粗生成物（０．３７ｇ）が提供された。この生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。主ピークにわたる画分を分析ＲＰ−ＨＰＬＣによって試験し、純粋な画分を単離及び凍結乾燥させ、主要なピークは表題化合物（０．０８０２ｇ）を提供した。ＭＡＬＤＩ−ＭＳｍ／ｚ＝２１３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ペプチドプローブＦ−Ｂａｋの代替合成
代替方法において、フルオレセイン（６−ＦＡＭ）−標識化リジンを除いて、予め充填された１ｍｍｏｌのアミノ酸カートリッジを使用する、Ｆａｓｔｍｏｃ（商標）カップリングサイクルを実行するＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３３Ａ自動化ペプチド合成器上にて、保護されたペプチドを０．２５ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）上で組み立て、ここで、１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（４−メチルトリチル）をカートリッジに秤量した。１ｍｍｏｌの酢酸をカートリッジに入れること及び上文に記載されている通りカップリングすることによって、Ｎ末端アセチル基を組み込んだ。樹脂に通して１５分かけて流された９５：４：１のＤＣＭ：ＴＩＳ：ＴＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ）の溶液を用いて、４−メチルトリチル基の選択的除去を達成し、続いて、ジメチルホルムアミドの流れでクエンチした。単一異性体６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳを、ＤＭＦ中の１％のＤＩＥＡ中でリジン側鎖と反応させ、ニンヒドリン試験によって完了が確認された。８０：５：５：５：２．５：２．５のＴＦＡ／水／フェノール／チオアニソール／トリイソプロピルシラン：３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で処理することによって脱保護された樹脂及び側鎖から、ペプチドを切断し、ジエチルエーテルを用いる沈殿によって、粗ペプチドを回収した。粗ペプチドを逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、それの純度及び同一性を分析逆相高速液体クロマトグラフィー及びマトリックス支援レーザー−脱着質量−分光分析法（ｍ／ｚ＝２１３７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）によって確認した。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）結合アッセイを使用して、ＭＣＬ−１との結合をめぐってプローブＦ−Ｂａｋと競合する、例証的なＭＣＬ−１阻害剤の実施例１から実施例１５１の能力を実証した。
方法
該アッセイのため、アコースティックディスペンサーを使用して、１００％のＤＭＳＯ中１０ｍＭの試験化合物から希釈系列を調製し、低体積３８４ウェルアッセイプレート中に１６０ｎＬを直接移した。８μＬのタンパク質／プローブ／抗体ミックスを次いで、各ウェルに添加し下記に列挙されている最終濃度をもたらした：
試験化合物：２５μＭで開始する１１の３倍希釈
Figure 2020531436
試料を次いでシェーカー上で１分間混合し、更に２時間の間、室温でインキュベートした。各アッセイプレートのため、プローブ／抗体及びタンパク質／抗体／プローブ混合物を、それぞれ陰性及び陽性対照として含めた。３４０／３５ｎｍ励起フィルター並びに５２０／５２５（Ｆ−Ｂａｋ）及び４９５／５１０ｎｍ（Ｔｂ−標識化された抗ｈｉｓ抗体）エミッションフィルターを使用するＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で、蛍光を測定した。Ｗａｎｇ式（Ｗａｎｇ、１９９５、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３６０：１１１〜１１４）を使用して、解離定数（Ｋｉ）を決定した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、ヒト血清（ＨＳ）又はウシ胎児血清（ＦＢＳ）の変動する濃度の存在下で行うことができる。ＨＳを用いずに及び１０％ＨＳの存在下での両方で、化合物を試験した。
結果
結合アッセイの結果（ナノモルでのＫｉ）は、下記で表２に提供されており、ＭＣＬ−１タンパク質結合する本開示の化合物の能力を実証している。
Figure 2020531436
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例証的なＭＣＬ−１阻害剤は、腫瘍細胞生存能アッセイにおいてインビトロ効力を実証する
例証的なＭＣＬ−１阻害剤のインビトロ効力は、様々な細胞株及びマウス腫瘍モデルを使用する細胞ベースの死滅アッセイにおいて決定することができる。例えば、細胞生存能に対するそれらの活性は、培養された腫瘍原性及び非腫瘍原性細胞株、並びに初代のマウス又はヒト細胞集団のパネル上で判定することができる。ＡＭＯ−１及びＮＣＩ−Ｈ９２９ヒト多発性骨髄腫腫瘍細胞株を用いる細胞生存能アッセイにおいて、例証的なＭＣＬ−１阻害剤のＭＣＬ−１阻害活性を確認した。
方法
例証的な条件セットの１つにおいて、１０％のウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）が補充された総体積２５μＬのＲＰＭＩ組織培養培地中にて３８４ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中１ウェル当たり４，０００細胞で、ＮＣＩ−Ｈ９２９又はＡＭＯ−１（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を平板培養し、１０μＭ〜０．０００５μＭの最終濃度から、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを用いて対象の化合物の３倍系列希釈で処置した。各濃度をデュプリケートで少なくとも独立して３回試験した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存能アッセイを使用し、製造者推奨（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）に従って、２４時間の化合物処置に続く生細胞の数に比例する発光シグナルを決定した。発光プロトコールを使用するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおいて、プレートを読み取った。用量応答曲線を発生させるため、スタウロスポリン（１０μＭ）及びＤＭＳＯのみの対照ウェルの平均をそれぞれ０％及び１００％生存能に設定することによって、データをパーセント生存能に正規化する。線形回帰、Ｙ＝（１００＊ｘｎ）／（Ｋｎ＋ｘｎ）を使用し、正規化データをＡｃｃｅｌｒｙｓ Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ３．３でＳ字状曲線モデルにフィットさせることによって、化合物についてのＩＣ５０値を発生させ、ここで、Ｙは測定応答であり、ｘは化合物濃度であり、ｎはＨｉｌｌ Ｓｌｏｐｅであり、Ｋは、ＩＣ５０であり、より低い及びより高い漸近線は、それぞれ０及び１００に制約される。
結果
例証的なＭＣＬ−１阻害剤について、１０％のＦＢＳの存在下で実施されたＡＭＯ−１及びＨ９２９細胞生存能アッセイの結果（ナノモルでのＩＣ５０）は、下記で表３に提供されている。結果は、インビトロにおけるヒト腫瘍細胞の成長を強力に阻害する本開示の化合物の能力を実証している。
Figure 2020531436
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マウスにおける腫瘍細胞の成長を阻害する本開示のある特定の例証的化合物の能力が、ヒト多発性骨髄腫細胞株、ＡＭＯ−１から誘導された異種移植片モデルにおいて実証された。
異種移植片モデル方法における効力の評価
ＡＭＯ−１細胞をＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培養培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中にて、細胞を単層として培養した。異種移植片を発生させるため、５×１０６生細胞をそれぞれ免疫欠損雌性ＳＣＩＤ／ｂｇマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の右側腹部の皮下に播種した。注射体積は０．２ｍＬであり、Ｓ ＭＥＭ及びマトリゲル（ＢＤ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）の１：１混合物で構成されていた。腫瘍を、およそ２００ｍｍ３でサイズ合致させた。ＭＣＬ−１阻害剤を注射用に５％のＤＭＳＯ、２０％のクレモフォールＥＬ及び７５％のＤ５Ｗ中で製剤化し、腹腔内に注射した。注射体積は２００μＬを超えなかった。代替として、ＭＣＬ−１阻害剤を注射用に５％のＤＭＳＯ、１０％のクレモフォール及び８５％のＤ５Ｗ中で製剤化し、静脈内に注射した。注射体積は２００μＬを超えなかった。治療は、腫瘍のサイズ合致後２４時間以内に始まった。マウスは、治療の開始後およそ２１ｇの体重であった。腫瘍体積を毎週２〜３回推算した。電子ノギスを介して、腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）の測定を行い、以下の等式に従って、体積を算出した：Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２。腫瘍体積が３，０００ｍｍ３に達した時又は皮膚潰瘍化が出現した時に、マウスを安楽死させた。ケージ当たり８匹のマウスを収容した。食物及び水は無制限に利用可能であった。実験の開始の前に少なくとも１週の期間の間、マウスを動物施設に順化させた。動物を１２時間の明：１２時間の暗スケジュール（０６：００時に点灯）の明相で試験した。
治療剤の効力を参照するため、振幅（ＴＧＩｍａｘ）のパラメータ、及び治療的応答の耐久性（ＴＧＤ）が使用される。ＴＧＩｍａｘは、実験中の最大腫瘍成長阻害である。腫瘍成長阻害は、１００＊（１−Ｔｖ／Ｃｖ）によって算出され、ここで、Ｔｖ及びＣｖは、それぞれ処置群及び対照群の平均腫瘍体積である。ＴＧＤ又は腫瘍成長遅延は、対照群に相対して１ｃｍ３の体積に達するのに必要とされる処置腫瘍の延長時間である。ＴＧＤは、１００＊（Ｔｔ／Ｃｔ−１）によって算出され、ここで、Ｔｔ及びＣｔは、それぞれ処置群及び対照群の１ｃｍ３に達するための時間期間中央値である。
結果
表４〜１０に示されている通り、本開示の化合物は、多発性骨髄腫のＡＭＯ−１異種移植片モデルにおいて効力があり、薬物の腹腔内（ＩＰ）投薬後に有意な腫瘍成長阻害及び腫瘍成長遅延を生じさせる。
Figure 2020531436
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前述の詳細な記載及び添付の実施例は単に例示であり、添付の請求項及びそれらの均等物によってのみ定義される本開示の範疇に対する限定として見なされるべきでないと理解される。開示されている実施形態への様々な変化及び修飾は、当業者に明らかである。本明細書において引用されている全ての公報、特許及び特許出願は、本明細書によって参照によりその全体を全ての目的で組み込む。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
    Figure 2020531436
     （式中、
    Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、又は
    Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
    Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
    Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
    Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり、
    ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、
    Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり、ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルであり、
    Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており、
    ｍは、２、３、４又は５であり、
    ｎは、１、２又は３であり、
    ｐは、１、２又は３であり、
    ｑは、１又は２であり、
    ｒは、１又は２であり、ここで、ｑ及びｒの合計は、２又は３であり、
    Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、又は
    Ｒｙａ及びＲｙｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員単環式複素環を形成し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個の−ＯＲｍ並びに０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており、
    Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はオキセタニルであり、ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル又はモルホリニルであり、ここで、各Ｇ２は、１個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮであり、
    Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり、ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員の複素環であり、ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個の−ＯＲｍ又はＧ３で任意選択的に置換されており、
    Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、
    Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、
    Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり、
    Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５であり、
    Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり、
    Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、又は
    Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環を形成し、ここで、前記単環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
    Figure 2020531436
     又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
    Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し、ここで、前記シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、
    Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
    Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１１ａ、−ＳＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
    Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
    Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、又はピロリジニルであり、ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
    ｓは、０又は１であり、
    Ｇ５は、各出現において、独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又はピペラジンであり、ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又はＲｚ基で任意選択的に置換されており、
    Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり、
    Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり、
    Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒｋは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）。
  2. ＲＡが水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ９が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂが、各々独立して、水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６が、各々独立して、水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. ＲＡが、水素であり、
    Ｘが、Ｏであり、
    Ｒ９が、−ＯＨであり、
    Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂが、各々独立して、水素であり、
    Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６が、各々独立して、水素である、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ａ２が、ＣＨであり、
    Ａ３が、Ｎであり、
    Ａ４が、ＣＨであり、
    Ａ６が、Ｃである、
    請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ａ２が、Ｎであり、
    Ａ３が、Ｃであり、
    Ａ４が、Ｏであり、
    Ａ６が、Ｃである、
    請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ａ２が、Ｎであり、
    Ａ３が、Ｃであり、
    Ａ４が、Ｓであり、
    Ａ６が、Ｃである、
    請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｙが（ＣＨ２）ｍであり、ここで、１個のＣＨ２基が、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており、
    ｍが、３である、
    請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｙが（ＣＨ２）ｍであり、ここで、２個のＣＨ２基が、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基が、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、
    ｍが、４である、
    請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｇ１が、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｇ１が、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｗが、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、
    Ｌ１が、独立して、Ｏである、
    請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｗが、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、
    Ｌ１が、独立して、Ｏである、
    請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｗが、−Ｏ−ＣＨ２−であり、
    Ｒ１１が、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである、
    請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 表１の実施例１〜実施例３０９からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 薬学的に許容される担体との組合せで、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  20. 対象における多発性骨髄腫を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を多発性骨髄腫の処置を必要とする前記対象に投与することを含む方法。
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