JP2020531433A - 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 - Google Patents
大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020531433A JP2020531433A JP2020508463A JP2020508463A JP2020531433A JP 2020531433 A JP2020531433 A JP 2020531433A JP 2020508463 A JP2020508463 A JP 2020508463A JP 2020508463 A JP2020508463 A JP 2020508463A JP 2020531433 A JP2020531433 A JP 2020531433A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- independently
- formula
- alchirenyl
- haloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC*(CC)CCN Chemical compound CC*(CC)CCN 0.000 description 1
- UEZMIPZDPWCYJC-KKRWNSMVSA-N Cc(c(-c1c(-c(cc2)ccc2F)[s]c2c1c(O[C@H](Cc1c3)C(O)=O)ncn2)c(C)c(Cl)c2OC(CNCCNC)(C4)[C@@H]4Oc3ccc1OCc1nc([C@H]3CC[C@H](CO[C@@H](C4)C44OCCOC4)CC3)ncc1)c2Cl Chemical compound Cc(c(-c1c(-c(cc2)ccc2F)[s]c2c1c(O[C@H](Cc1c3)C(O)=O)ncn2)c(C)c(Cl)c2OC(CNCCNC)(C4)[C@@H]4Oc3ccc1OCc1nc([C@H]3CC[C@H](CO[C@@H](C4)C44OCCOC4)CC3)ncc1)c2Cl UEZMIPZDPWCYJC-KKRWNSMVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
実施形態において、本開示は、式(I)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供し、
A2はCR2であり、A3はNであり、A4はCR4aであり、A6はCであり、又は
A2はCR2であり、A3はNであり、A4はO若しくはSであり、A6はCであり、又は
A2はCR2であり、A3はCであり、A4はO若しくはSであり、A6はCであり、又は
A2はNであり、A3はCであり、A4はO若しくはSであり、A6はCであり、又は
A2はNであり、A3はCであり、A4はCR4aであり、A6はNであり、
RAは、水素、CH3、ハロゲン、CN、CH2F、CHF2又はCF3であり、
Xは、O又はN(Rx2)であり、ここで、Rx2は、水素、C1〜C3アルキル又は非置換シクロプロピルであり、
Yは、(CH2)m、−CH=CH−(CH2)n−、−(CH2)p−CH=CH−又は−(CH2)q−CH=CH−(CH2)r−であり、ここで、0個、1個、2個又は3個のCH2基は、各々独立して、O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya又はS(O)2によって置き換えられており、
mは、2、3、4又は5であり、
nは、1、2又は3であり、
pは、1、2又は3であり、
qは、1又は2であり、
rは、1又は2であり、ここで、q及びrの和は、2又は3であり、
Ryaは、各出現において、独立して、水素、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、G1、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6ハロアルキルであり、ここで、前記C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルは、オキソ、−N(Ryd)(Rye)、G1、−ORyf、−SRyg、−S(O)2N(Ryd)(Rye)及び−S(O)2−G1からなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、
Rybは、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、G1、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6ハロアルキルであり、ここで、前記C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルは、オキソ、−N(Ryd)(Rye)、G1、−ORyf、−SRyg、−S(O)2N(Ryd)(Rye)及び−S(O)2−Gからなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基1で任意選択的に置換されており、又は
Rya及びRybは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル若しくは4〜7員の単環式複素環を形成し、ここで、前記C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル及び4〜7員単環式複素環は各々、1個の−ORm及び0個、1個、2個若しくは3個の独立して選択されるRs基で任意選択的に置換されており、
Ryd、Rye、Ryf及びRygは、各出現において、各々独立して、水素、G1、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、ここで、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルは、G1、−ORyh、−SRyh、−SO2Ryh及び−N(Ryi)(Ryk)からなる群から選択される1個の置換基で任意選択的に置換されており、
G1は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキセタニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G1は、1個の−ORm並びにG2、−(C1〜C6アルキレニル)−G2及びRsからなる群から独立して選択される0個、1個、2個又は3個の置換基で任意選択的に置換されており、
G2は、各出現において、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル、オキセタニル、モルホリニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G2は、1個の−ORm及び0個、1個又は2個の独立して選択されるRt基で任意選択的に置換されており、
R2は、独立して水素、ハロゲン、CH3又はCNであり、
R4aは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、CN、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、GA、C1〜C4アルキル−GA又はC1〜C4アルキル−O−GAであり、ここで、各GAは、独立して、C6〜C10アリール、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル又は4〜7員複素環であり、ここで、各GAは、1個、2個又は3個のRu基で任意選択的に置換されており、
R5は、独立して、水素、ハロゲン、G3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニルであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル及びC2〜C6アルキニルは各々、1個のG3で任意選択的に置換されており、
G3は、各出現において、独立して、C6〜C10アリール、5〜11員のヘテロアリール、C3〜C11シクロアルキル、C4〜C11シクロアルケニル、オキセタニル、2−オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G3は、1個、2個又は3個のRv基で任意選択的に置換されており、
A7は、N又はCR7であり、
A8は、N又はCR8であり、
A15は、N又はCR15であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR7a、−SR7a又は−N(R7b)(R7c)であり、
R8、R13、R14及びR15は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR8a、−SR8a、−N(R8b)(R8c)若しくはC3〜C4単環式シクロアルキルであり、ここで、前記C3〜C4単環式シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、又は
R8及びR13は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR8a、−SR8a、−N(R8b)(R8c)若しくはC3〜C4単環式シクロアルキルであり、ここで、前記C3〜C4単環式シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、
R14及びR15は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環を形成し、ここで、前記単環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR8a、−SR8a及び−N(R8b)(R8c)からなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意選択的に置換されており、
R9は、−OH、−O−C1〜C4アルキル、−O−CH2−OC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHOH、
R10A及びR10Bは、各々独立して、水素、C1〜C3アルキル若しくはC1〜C3ハロアルキルであり、又はR10A及びR10Bは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し、ここで、前記シクロプロピルは、ハロゲン及びCH3からなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、
Wは、−CH=CH−、C1〜C4アルキル、−O−CHF−、−L1−CH2−又は−CH2−L1−であり、ここで、L1は、各出現において、独立して、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)又はN(C1〜C3アルキル)であり、
R11は、C6〜C10アリール又は5〜11員のヘテロアリールであり、ここで、各R11は、1個、2個又は3個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されており、
Rwは、各出現において、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、−CN、NO2、−OR11a、−SR11b、−S(O)2R11b、−S(O)2N(R11c)2、−C(O)R11a、−C(O)N(R11c)2、−N(R11c)2、−N(R11c)C(O)R11b、−N(R11c)S(O)2R11b、−N(R11c)C(O)O(R11b)、−N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、−(C1〜C6アルキレニル)−OR11a、−(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−SR11a、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2R11b、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)R11a、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)C(O)R11b、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)S(O)2R11b、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)C(O)O(R11b)、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)C(O)N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−CN又は−(C1〜C6アルキレニル)−G4であり、
R11a及びR11cは、各出現において、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、G4、−(C2〜C6アルキレニル)−OR11d、−(C2〜C6アルキレニル)−N(R11e)2又は−(C2〜C6アルキレニル)−G4であり、
R11bは、各出現において、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、G4、−(C2〜C6アルキレニル)−OR11d、−(C2〜C6アルキレニル)−N(R11e)2又は−(C2〜C6アルキレニル)−G4であり、
G4は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、C3〜C11シクロアルキル、C4〜C11シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2,6−ジオキサ−9−アザスピロ[4.5]デカニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、2,3−ジヒドロジオキシニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル、又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G4は、1個の−ORm並びにG5、Ry、−(C1〜C6アルキレニル)−G5、−(C1〜C6アルキレニル)−L2−(C1〜C6アルキレニル)−G5及び−L2−(C1〜C6アルキレニル)s−G5からなる群から独立して選択される0個、1個、2個又は3個の置換基で任意選択的に置換されており、
L2は、O、C(O)、N(H)、N(C1〜C6アルキル)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)又はS(O)2であり、
sは、0又は1であり、
G5は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル、ピペラジン、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G5は、1個の独立して選択される−ORm又は0個、1個、2個若しくは3個のRz基で任意選択的に置換されており、
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry及びRzは、各出現において、各々独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、−CN、オキソ、NO2、P(O)(Rk)2、−OC(O)Rk、−OC(O)N(Rj)2、−SRj、−S(O)2Rk、−S(O)2N(Rj)2、−C(O)Rj、−C(O)N(Rj)2、−N(Rj)2、−N(Rj)C(O)Rk、−N(Rj)S(O)2Rk、−N(Rj)C(O)O(Rk)、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−ORj、(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−SRj、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2Rk、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)Rj、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)C(O)Rk、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)S(O)2Rk、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)C(O)O(Rk)、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)C(O)N(Rj)2、又は−(C1〜C6アルキレニル)−CNであり、
Rmは、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−(C2〜C6アルキレニル)−ORj又は−(C2〜C6アルキレニル)−N(Rj)2であり、
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e及びRjは、各出現において、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rkは、各出現において、独立して、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
ここで、G1、G2、G3、G4及びG5の少なくとも1つは、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルである。
この明細書及び意図される請求項において使用されている通り、単数形「a」、「an」及び「the」は、別段に文脈が明らかに指示していない限り複数の参照対象を含むことが注記される。したがって、例えば、「化合物」への言及は、単一の化合物、並びに同じである又は異なる化合物の1個以上を含み、「薬学的に許容される担体」への言及は、単一の薬学的に許容される担体、並びに1種以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
本開示の化合物は、上に記載されている通りの一般式(I)を有する。
実施形態において、本開示は、式(I)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
A2はCR2であり、A3はNであり、A4はCR4aであり、A6はCであり、又は
A2はCR2であり、A3はNであり、A4はO若しくはSであり、A6はCであり、又は
A2はCR2であり、A3はCであり、A4はO若しくはSであり、A6はCであり、又は
A2はNであり、A3はCであり、A4はO若しくはSであり、A6はCであり、又は
A2はNであり、A3はCであり、A4はCR4aであり、A6はNであり、
RAは、水素、CH3、ハロゲン、CN、CH2F、CHF2又はCF3であり、
Xは、O又はN(Rx2)であり、ここで、Rx2は、水素、C1〜C3アルキル又は非置換シクロプロピルであり、
Yは、(CH2)m、−CH=CH−(CH2)n−、−(CH2)p−CH=CH−又は−(CH2)q−CH=CH−(CH2)r−であり、ここで、0個、1個、2個又は3個のCH2基は、各々独立して、O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya又はS(O)2によって置き換えられており、
mは、2、3、4又は5であり、
nは、1、2又は3であり、
pは、1、2又は3であり、
qは、1又は2であり、
rは、1又は2であり、ここで、q及びrの和は、2又は3であり、
Ryaは、各出現において、独立して、水素、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、G1、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6ハロアルキルであり、ここで、前記C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルは、オキソ、−N(Ryd)(Rye)、G1、−ORyf、−SRyg、−S(O)2N(Ryd)(Rye)及び−S(O)2−G1からなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、
Rybは、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、G1、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6ハロアルキルであり、ここで、前記C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルは、オキソ、−N(Ryd)(Rye)、G1、−ORyf、−SRyg、−S(O)2N(Ryd)(Rye)及び−S(O)2−G1からなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基1で任意選択的に置換されており、又は
Rya及びRybは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル若しくは4〜7員単環式複素環を形成し、ここで、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル及び4〜7員単環式複素環は各々、1個の−ORm及び0個、1個、2個若しくは3個の独立して選択されるRs基で任意選択的に置換されており、
Ryd、Rye、Ryf及びRygは、各出現において、各々独立して、水素、G1、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、ここで、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルは、G1、−ORyh、−SRyh、−SO2Ryh及び−N(Ryi)(Ryk)からなる群から選択される1個の置換基で任意選択的に置換されており、
G1は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキセタニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G1は、1個の−ORm並びにG2、−(C1〜C6アルキレニル)−G2及びRsからなる群から独立して選択される0個、1個、2個又は3個の置換基で任意選択的に置換されており、
G2は、各出現において、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル、オキセタニル、モルホリニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G2は、1個の−ORm及び0個、1個又は2個の独立して選択されるRt基で任意選択的に置換されており、
R2は、独立して水素、ハロゲン、CH3又はCNであり、
R4aは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、CN、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、GA、C1〜C4アルキル−GA又はC1〜C4アルキル−O−GAであり、ここで、各GAは、独立して、C6〜C10アリール、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル又は4〜7員複素環であり、ここで、各GAは、1個、2個又は3個のRu基で任意選択的に置換されており、
R5は、独立して、水素、ハロゲン、G3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニルであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル及びC2〜C6アルキニルは各々、1個のG3で任意選択的に置換されており、
G3は、各出現において、独立して、C6〜C10アリール、5〜11員のヘテロアリール、C3〜C11シクロアルキル、C4〜C11シクロアルケニル、オキセタニル、2−オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G3は、1個、2個又は3個のRv基で任意選択的に置換されており、
A7は、N又はCR7であり、
A8は、N又はCR8であり、
A15は、N又はCR15であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR7a、−SR7a又は−N(R7b)(R7c)であり、
R8、R13、R14及びR15は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR8a、−SR8a、−N(R8b)(R8c)若しくはC3〜C4単環式シクロアルキルであり、ここで、前記C3〜C4単環式シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、又は
R8及びR13は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR8a、−SR8a、−N(R8b)(R8c)若しくはC3〜C4単環式シクロアルキルであり、ここで、前記C3〜C4単環式シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、
R14及びR15は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環を形成し、ここで、前記単環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR8a、−SR8a及び−N(R8b)(R8c)からなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意選択的に置換されており、
R9は、−OH、−O−C1〜C4アルキル、−O−CH2−OC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHOH、
R10A及びR10Bは、各々独立して、水素、C1〜C3アルキル若しくはC1〜C3ハロアルキルであり、又はR10A及びR10Bは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し、ここで、前記シクロプロピルは、ハロゲン及びCH3からなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、
Wは、−CH=CH−、C1〜C4アルキル、−O−CHF−、−L1−CH2−又は−CH2−L1−であり、ここで、L1は、各出現において、独立して、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)又はN(C1〜C3アルキル)であり、
R11は、C6〜C10アリール又は5〜11員ヘテロアリールであり、ここで、各R11は、1個、2個又は3個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されており、
Rwは、各出現において、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、−CN、NO2、−OR11a、−SR11b、−S(O)2R11b、−S(O)2N(R11c)2、−C(O)R11a、−C(O)N(R11c)2、−N(R11c)2、−N(R11c)C(O)R11b、−N(R11c)S(O)2R11b、−N(R11c)C(O)O(R11b)、−N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、−(C1〜C6アルキレニル)−OR11a、−(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−SR11a、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2R11b、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)R11a、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)C(O)R11b、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)S(O)2R11b、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)C(O)O(R11b)、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)C(O)N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−CN又は−(C1〜C6アルキレニル)−G4であり、
R11a及びR11cは、各出現において、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、G4、−(C2〜C6アルキレニル)−OR11d、−(C2〜C6アルキレニル)−N(R11e)2又は−(C2〜C6アルキレニル)−G4であり、
R11bは、各出現において、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、G4、−(C2〜C6アルキレニル)−OR11d、−(C2〜C6アルキレニル)−N(R11e)2又は−(C2〜C6アルキレニル)−G4であり、
G4は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、C3〜C11シクロアルキル、C4〜C11シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2,6−ジオキサ−9−アザスピロ[4.5]デカニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、2,3−ジヒドロジオキシニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル、又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G4は、1個の−ORm並びにG5、Ry、−(C1〜C6アルキレニル)−G5、−(C1〜C6アルキレニル)−L2−(C1〜C6アルキレニル)−G5及び−L2−(C1〜C6アルキレニル)s−G5からなる群から独立して選択される0個、1個、2個又は3個の置換基で任意選択的に置換されており、
L2は、O、C(O)、N(H)、N(C1〜C6アルキル)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)又はS(O)2であり、
sは、0又は1であり、
G5は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル、ピペラジン、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G5は、1個の独立して選択される−ORm又は0個、1個、2個若しくは3個のRz基で任意選択的に置換されており、
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry及びRzは、各出現において、各々独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、−CN、オキソ、NO2、P(O)(Rk)2、−OC(O)Rk、−OC(O)N(Rj)2、−SRj、−S(O)2Rk、−S(O)2N(Rj)2、−C(O)Rj、−C(O)N(Rj)2、−N(Rj)2、−N(Rj)C(O)Rk、−N(Rj)S(O)2Rk、−N(Rj)C(O)O(Rk)、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−ORj、(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−SRj、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2Rk、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)Rj、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)C(O)Rk、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)S(O)2Rk、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)C(O)O(Rk)、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)C(O)N(Rj)2又は−(C1〜C6アルキレニル)−CNであり、
Rmは、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−(C2〜C6アルキレニル)−ORj又は−(C2〜C6アルキレニル)−N(Rj)2であり、
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e及びRjは、各出現において、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rkは、各出現において、独立して、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
ここで、G1、G2、G3、G4及びG5の少なくとも1個は、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルである。
RAは、水素であり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素である。
A2は、CHであり、
A3は、Nであり、
A4は、CHであり、
A6は、Cであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10B、は、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素である。
A2は、Nであり、
A3は、Cであり、
A4は、Oであり、
A6は、Cであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10B、は、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素である。
A2は、Nであり、
A3は、Cであり、
A4は、Sであり、
A6は、Cであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素である。
A2は、Nであり、
A3は、Cであり、
A4は、Sであり、
A6は、Cであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10B、は、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、1個のCH2基は、独立して、N(Rya)によって置き換えられており、
mは、3である。
A2は、Nであり、
A3は、Cであり、
A4は、Sであり、
A6は、Cであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10B、は、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、2個のCH2基は、各々独立して、Oによって置き換えられており、1個のCH2基は、C(Rya)(Ryb)によって置き換えられおり、
mは、4である。
A2は、CHであり、
A3は、Nであり、
A4は、CHであり、
A6は、Cであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、1個のCH2基は、独立して、N(Rya)によって置き換えられており、
mは、3であり、
G1は、1個のRsで置換されているピペラジニルである。
A2は、CHであり、
A3は、Nであり、
A4は、CHであり、
A6は、Cであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10B、は、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、2個のCH2基は、各々独立して、Oによって置き換えられており、1個のCH2基は、C(Rya)(Ryb)によって置き換えられており、
mは、4であり、
G1は、1個のRsで置換されているピペラジニルである。
A2は、CHであり、
A3は、Nであり、
A4は、CHであり、
A6は、Cであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、1個のCH2基は、独立して、N(Rya)によって置き換えられており、
mは、3であり、
G1は、1個のRsで置換されているピペラジニルであり、
Wは、−L1−CH2−であり、
L1は、独立してOである。
A2は、CHであり、
A3は、Nであり、
A4は、CHであり、
A6は、Cであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、2個のCH2基は、各々独立して、Oによって置き換えられており、1個のCH2基は、C(Rya)(Ryb)によって置き換えられており、
mは、4であり、
G1は、1個のRsで置換されているピペラジニルであり、
Wは、−L1−CH2−であり、
L1は、独立してOである。
A2は、CHであり、
A3は、Nであり、
A4は、CHであり、
A6は、Cであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、1個のCH2基は、独立して、N(Rya)によって置き換えられており、
mは、3であり、
G1は、1個のRsで置換されているピペラジニルであり、
Wは、−L1−CH2−であり、
L1は、独立してOであり、
Wは、−O−CH2−であり、
R11は、1個、2個又は3個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されているピリミジニルである。
式中、
A2はNであり、A3はCであり、A4はSであり、A6はCであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、3個のCH2基は、各々独立して、O又はC(Rya)(Ryb)によって置き換えられており、
mは、4であり、
Ryaは、各出現において、独立して水素であり、
Rybは、C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、1個のG1で任意選択的に置換されており、
G1は、各出現において、ピペラジニルであり、ここで、各G1は、Rsで任意選択的に置換されており、
R5は、独立してG3であり、
G3は、各出現において、独立して、1個のRv基で任意選択的に置換されているC6〜C10アリールであり、
A7は、CR7であり、
A8は、CR8であり、
A15は、CR15であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
R8、R13、R14及びR15は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
Wは、−L1−CH2−であり、ここで、L1は、独立してOであり、
R11は、5〜11員ヘテロアリールであり、ここで、各R11は、1個、2個又は3個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されており、
Rwは、各出現において、独立してG4であり、
G4は、各出現において、独立して、−L2−(C1〜C6アルキレニル)s−G5で置換されているフェニルであり、
L2は、Oであり、
sは、1であり、
G5は、各出現において、独立して、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G5は、1個の独立して選択される−ORm又は0個、1個、2個若しくは3個のRz基で任意選択的に置換されており、
Rs、Rv及びRzは、各出現において、各々独立して、C1〜C6アルキルであり、
Rmは、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−(C2〜C6アルキレニル)−ORj又は−(C2〜C6アルキレニル)−N(Rj)2である。
式中、
A2はNであり、A3はCであり、A4はSであり、A6はCであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、3個のCH2基は、各々独立して、O又はC(Rya)(Ryb)によって置き換えられており、
mは、4であり、
Ryaは、各出現において、独立して水素であり、
Rybは、C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、G1で任意選択的に置換されており、
G1は、ピペラジニルであり、ここで、各G1は、Rsで任意選択的に置換されており、
R5は、独立してG3であり、
G3は、各出現において、独立してC6〜C10アリールであり、ここで、各G3は、1個のRv基で任意選択的に置換されており、
A7は、CR7であり、
A8は、CR8であり、
A15は、CR15であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
R8、R13、R14及びR15は、各々独立して、ハロゲン又はC1〜C4アルキルであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
Wは、−L1−CH2であり、ここで、L1は、各出現において、独立してOであり、
R11は、5〜11員ヘテロアリールであり、ここで、各R11は、1個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されており、
Rwは、各出現において、独立してG4であり、
G4は、各出現において、独立して、フェニル又はC3〜C11シクロアルキルであり、ここで、各G4は、−(C1〜C6アルキレニル)−L2−(C1〜C6アルキレニル)−G5及び−L2−(C1〜C6アルキレニル)s−G5からなる群から独立して選択される1個の置換基で任意選択的に置換されており、
L2は、Oであり、
sは、1であり、
G5は、各出現において、独立して1,4−ジオキサニルであり、
Rs及びRvは、各出現において、各々独立して、C1〜C6アルキル又はハロゲンである。
式中、
A2はNであり、A3はCであり、A4はSであり、A6はCであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、3個のCH2基は、各々独立して、O又はC(Rya)(Ryb)によって置き換えられており、
mは、4であり、
Ryaは、各出現において、独立して水素であり、
Rybは、C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、G1で任意選択的に置換されており、
G1は、ピペラジニルであり、ここで、各G1は、Rsで任意選択的に置換されており、
R5は、独立してG3であり、
G3は、各出現において、独立してC6〜C10アリールであり、ここで、各G3は、1個のRv基で任意選択的に置換されており、
A7は、CR7であり、
A8は、CR8であり、
A15は、CR15であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
R8、R13、R14及びR15は、各々独立して、ハロゲン又はC1〜C4アルキルであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
Wは、−L1−CH2であり、ここで、L1は、各出現において、独立してOであり、
R11は、5〜11員ヘテロアリールであり、ここで、各R11は、1個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されており、
Rwは、各出現において、独立してG4であり、
G4は、各出現において、独立してフェニルであり、ここで、各G4は、−L2−(C1〜C6アルキレニル)s−G5で任意選択的に置換されており、
L2は、Oであり、
sは、1であり、
G5は、各出現において、独立して1,4−ジオキサニルであり、
Rs及びRvは、各出現において、各々独立して、C1〜C6アルキル又はハロゲンである。
式中、
A2はNであり、A3はCであり、A4はSであり、A6はCであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、3個のCH2基は、各々独立して、O又はC(Rya)(Ryb)によって置き換えられており、
mは、4であり、
Ryaは、各出現において、独立して水素であり、
Rybは、C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、G1で任意選択的に置換されており、
G1は、ピペラジニルであり、ここで、各G1は、Rsで任意選択的に置換されており、
R5は、独立してG3であり、
G3は、各出現において、独立してC6〜C10アリールであり、ここで、各G3は、1個のRv基で任意選択的に置換されており、
A7は、CR7であり、
A8は、CR8であり、
A15は、CR15であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
R8、R13、R14及びR15は、各々独立して、ハロゲン又はC1〜C4アルキルであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
Wは、−L1−CH2であり、ここで、L1は、各出現において、独立してOであり、
R11は、5〜11員ヘテロアリールであり、ここで、各R11は、1個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されており、
Rwは、各出現において、独立してG4であり、
G4は、各出現において、独立してC3〜C11シクロアルキルであり、ここで、各G4は、−L2−(C1〜C6アルキレニル)s−G5で任意選択的に置換されており、
L2は、Oであり、
sは、1であり、
G5は、各出現において、独立して1,4−ジオキサニルであり、
Rs及びRvは、各出現において、各々独立して、C1〜C6アルキル又はハロゲンである。
式中、
A2はNであり、A3はCであり、A4はSであり、A6はCであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、3個のCH2基は、各々独立して、O又はC(Rya)(Ryb)によって置き換えられており、
mは、4であり、
Ryaは、各出現において、独立して水素であり、
Rybは、C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、G1で任意選択的に置換されており、
G1は、ピペラジニルであり、ここで、各G1は、Rsで任意選択的に置換されており、
R5は、独立してG3であり、
G3は、各出現において、独立してC6〜C10アリールであり、ここで、各G3は、1個のRv基で任意選択的に置換されており、
A7は、CR7であり、
A8は、CR8であり、
A15は、CR15であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
R8、R13、R14及びR15は、各々独立して、ハロゲン又はC1〜C4アルキルであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
Wは、−L1−CH2であり、ここで、L1は、各出現において、独立してOであり、
R11は、5〜11員ヘテロアリールであり、ここで、各R11は、1個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されており、
Rwは、各出現において、独立してG4であり、
G4は、各出現において、独立してC3〜C11シクロアルキルであり、ここで、各G4は、−(C1〜C6アルキレニル)−L2−(C1〜C6アルキレニル)−G5で任意選択的に置換されており、
L2は、Oであり、
sは、1であり、
G5は、各出現において、独立して1,4−ジオキサニルであり、
Rs及びRvは、各出現において、各々独立して、C1〜C6アルキル又はハロゲンである。
式中、
A2はNであり、A3はCであり、A4はO又はSであり、A6はCであり、
RAは、水素であり、
Xは、Oであり、
Yは、(CH2)mであり、ここで、3個のCH2基は、各々独立して、O又はC(Rya)(Ryb)によって置き換えられており、
mは、4であり、
Ryaは、各出現において、独立して水素であり、
Rybは、C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、G1で任意選択的に置換されており、
G1は、各出現において、ピペラジニルであり、ここで、各G1は、1個のRsで任意選択的に置換されており、
R5は、独立して、G3及びC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、1個のG3で任意選択的に置換されており、
G3は、各出現において、独立して、C6〜C10アリール、C3〜C11シクロアルキル、C4〜C11シクロアルケニル、1,4−ジオキサニル又は2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシニルであり、ここで、各G3は、1〜3個のRv基で任意選択的に置換されており、
A7は、CR7であり、
A8は、CR8であり、
A15は、CR15であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して水素であり、
R8、R13、R14、及びR15は、各々独立して、水素、ハロゲン又はC1〜C4アルキルであり、
R9は、−OHであり、
R10A及びR10Bは、各々独立して水素であり、
Wは、−L1−CH2−であり、ここで、L1は、各出現において、独立してOであり、
R11は、5〜11員ヘテロアリールであり、ここで、各R11は、1個又は2個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されており、
Rwは、各出現において、独立して、−OR11a又はG4であり、
R11aは、各出現において、各々独立して−(C2〜C6アルキレニル)−G4であり、
G4は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、C3〜C11シクロアルキル、C4〜C11シクロアルケニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、1,4−ジオキサニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G4は、1個の−ORm並びにRy、−(C1〜C6アルキレニル)−L2−(C1〜C6アルキレニル)−G5及び−L2−(C1〜C6アルキレニル)s−G5からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換されており、
L2は、O又はS(O)2であり、
sは、1であり、
G5は、各出現において、独立して、1,3−ジオキソラニル又は1,4−ジオキサニルであり、ここで、各G5は、0個、1個又は2個のRz基で置換されており、
Rs、Rv、Ry及びRzは、各出現において、各々独立して、C1〜C6アルキル又はハロゲンであり、
Rmは、C1〜C6アルキルであり、
ここで、G3、G4及びG5の少なくとも1個は、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル又は1,4−ジオキセパニルである。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(2−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R,21S)−19−クロロ−10−{[2−(1,4−ジオキサン−2−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20−メチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(6−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(6−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[1−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロブチル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[3−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[3−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{(1s,4s)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[6−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピラジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロヘキシル−10−{[2−(4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(2R)−2−{[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}モルホリン−4−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(3−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(3−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[4−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メタンスルホニル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(5,6−ジヒドロ−1,4−ジオキシン−2−イル)−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロブチル−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(1,4−ジオキセパン−6−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[6−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(1R,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4S)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4S)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[6−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4R)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4s)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4S)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[6−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4R)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4R)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4S)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4R)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロブチル−10−({2−[(1R,4r)−4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[3−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸、及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
一実施形態は、式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
一実施形態は、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
一実施形態は、式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
一実施形態は、式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態で投与する。一実施形態は、薬学的に許容される担体との組合せで、請求項1に記載の式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物に関する。「医薬組成物」という成句は、医学的又は獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。
式(I)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩、及び式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、MCL−1過剰発現又は上方調節と関連する障害又は状態を患う対象に投与することができる。「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。MCL−1過剰発現又は上方調節と関連する障害又は状態は、障害又は状態の性質に依存して式(I)の化合物を使用して、予防的に、急性的に及び慢性的に処置することができる。典型的に、これらの方法の各々における宿主又は対象はヒトであるが、他の哺乳動物も式(I)の化合物の投与から利益を受けることができる。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン>
2−アミノ−3−シアノチオフェン(50g)のギ酸(100mL)及びH2SO4(22mL)中混合物を密封管中100℃で2時間加熱した。混合物を20℃に冷却し、水(1L)で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、水(2×1L)で2回洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 12.16 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (d, 1H).
<5,6−ジヨードチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン>
氷冷した機械撹拌機、還流冷却器及び熱電対/JKEMを装備した2Lの4ツ口フラスコに、撹拌しながら酢酸(160mL)、硫酸(8mL)及び水(80mL)を加えた。実施例1A(40.0g)、過ヨウ素酸(30.0g)及びヨウ素(133g)を順次加え、混合物は僅かに吸熱した。アイスバケットを除去し、加熱マントルを加えた。反応混合物を60℃にまで上げ、20分間撹拌した。温度は95℃に上昇した。加熱マントルを除去し、反応混合物を室温に冷却した。得られた懸濁液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、濾過し、水で洗浄した。有機層を真空乾固して、表題化合物を得た。
<4−クロロ−5,6−ジヨードチエノ[2,3−d]ピリミジン>
磁気撹拌機、加熱マントル、温度プローブ及び窒素バブラーへの還流冷却器を装着した250mLのフラスコに、オキシ塩化リン(57.3mL)及びN,N−ジメチルアニリン(17.64mL)を入れた。混合物に実施例1B(56.22g)を5分かけて加えた。得られた懸濁液を105℃で30分間加熱した。冷却した後、得られた物質を粉砕し、ヘプタンを含む漏斗に移した。物質をヘプタンで洗浄して、ほとんどのオキシ塩化リンを除去した。物質を素早く撹拌しながら氷水(600mL)中にゆっくりすくい入れ、30分間撹拌した。物質を濾過により集め、水及びエーテル(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
<4−クロロ−5−ヨードチエノ[2,3−d]ピリミジン>
磁気撹拌機を有する500mLの3ツ口ジャケット付フラスコに、窒素下実施例1C(23g)及びテトラヒドロフラン(200mL)を入れた。得られた懸濁液を−17℃にセットしたHuber冷却機を使用して−16℃に冷却した。−15℃〜−16℃の間の温度を保持しながら、混合物にtert−ブチルマグネシウムクロリド(40.8mL、エーテル中2M)を40分かけて滴下添加した。温度を0℃にゆっくり上げ、30分間撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、温度を約−20℃に維持しながら、水(23mL)を35分かけて非常にゆっくり滴下添加する(最初は約1滴/分)ことによりクエンチし、次いで周囲温度に1時間かけてゆっくり加温した。撹拌を停止し、上澄み液を残った残渣からデカント除去した。残渣にテトラヒドロフラン(200mL)を加えた。混合物を短時間撹拌し、静置後、上澄み液を残った残渣からデカント除去した。これを2回繰り返した。合わせた有機物を濃縮した。粗製物質を定組成の塩化メチレンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を最少量の加熱したヘプタンから沈殿させた。
<4−クロロ−5−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
実施例1D(5g)、(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ボロン酸(6.07g)及び炭酸セシウム(10.99g)の脱気したトルエン(50.0mL)及び水(12.5mL)中懸濁液に、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(597mg)を加えた。混合物を100℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中0〜20%酢酸エチルで溶出するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.99 (s, 6H).MS(ESI)m/z305.1(M+H)+。
<4−クロロ−6−ヨード−5−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
−78℃に冷却したジイソプロピルアミン(4.15mL)のテトラヒドロフラン(50mL)中混合物に、n−ブチルリチウム(9.71mL、ヘキサン中2.5M)を滴下添加した。混合物を1分間撹拌した後、実施例1E(3.7g)をテトラヒドロフラン(50mL)中混合物として加えた。得られた混合物を−78℃で15分間撹拌した。ヨウ素(6.16g)を一度に加え、混合物を室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液混合物(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム混合物及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ヘプタン中0〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをヘプタンで摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.94 (s, 6H).MS(ESI)m/z431.1(M+H)+。
<4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
実施例1F(3.3g)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(2.144g)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.179g)及びリン酸カリウム三塩基酸(3.25g)の脱気したテトラヒドロフラン(60mL)及び水(15mL)中混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.175g)を加えた。混合物を60℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中0〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをヘプタンで摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.31−7.23 (m, 2H), 7.02−6.93 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.92 (d, 6H).MS(ESI)m/z399.1(M+H)+。
<4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
実施例1G(2.13g)のアセトニトリル(50mL)中懸濁液に、N−クロロスクシンイミド(2.85g)を加えた。混合物を1時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に再度溶解した。混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中0〜10%酢酸エチルで溶出するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.28−7.18 (m, 2H), 7.08− 6.97 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).MS(ESI)m/z469.1(M+H)+。
<2,6−ジクロロ−4−(4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルフェノール>
1,2−ジクロロエタン(200mL)中の実施例1H(5g)に、三塩化アルミニウム(4.28g)を加え、混合物を68℃に6時間加熱し、室温に冷却した。飽和NaHCO3水溶液(3mL)を加え、混合物を2分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(15mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 10.10 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 1.96 (s, 6H).MS(ESI)m/z452.9(M−H)−。
<(R)−3−(アリルオキシ)プロパン−1,2−ジオール>
(S)−4−((アリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(7.08g)を含む250mLの丸底に、メタノール(100mL)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.782g)を加えた。混合物を50℃に18時間及び60℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム(1.704g)及びMgSO4(5g)を加えた。物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。混合物を濃縮し、残渣を溶出液としてヘプタン中20〜80%酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 5.87 (tdd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.94 (ddd, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.30 (m, 3H).
<(S)−1−(アリルオキシ)−3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)プロパン−2−オール>
0℃に冷却した実施例1J(2.25g)及び4,4’−(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(DMTrCl)(6.06g)のジクロロメタン(68.1mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.27mL)を加えた。混合物を室温に加温し、30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液混合物(50mL)でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45−7.40 (m, 2H), 7.35−7.24 (m, 6H), 7.24−7.17 (m, 1H), 6.86−6.77 (m, 4H), 5.95−5.79 (m, 1H), 5.24 (dq, 1H), 5.17 (dq, 1H), 4.00 (dt, 2H), 3.98−3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.55 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.24−3.16 (m, 2H), 2.40 (bs, 1H).MS(ESI)m/z457.1(M+Na)+。
<(R)−5−(4−((1−(アリルオキシ)−3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
トリフェニルホスフィン(1.561g)、実施例1I(1.5g)及び実施例1K(1.580g)をテトラヒドロフラン18mLに溶解し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(1.370g)を加え、反応物を終夜撹拌した。物質を濾別し、1:1エーテル/酢酸エチルで濯ぎ、有機物を濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中1〜40%酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z891.1(M+Na)+。
<2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンズアルデヒド>
2Lの丸底フラスコに、2,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(30g)、イミダゾール(29.6g)及びジクロロメタン(543mL)を入れた。フラスコを水浴中に置き、固体のtert−ブチルクロロジメチルシラン(32.7g)を加えた。反応混合物を周囲温度で15分間撹拌し、この時点で薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を、水200mLを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。2相混合物を振盪し、層を分離した。水層をジクロロメタン100mLで洗浄し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、物質を次のステップに使用した。内温プローブ、還流冷却器及び撹拌子を装着した1Lの3ツ口丸底フラスコに、アセトン(297mL)中の5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(45g、178mmol)を入れた。固体のK2CO3(27.1g)を加え、続いて臭化ベンジル(21.21mL)を無溶媒で滴下添加した。混合物を周囲温度で10分間撹拌し、55℃に加熱した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで冷水(200mL)上に注ぎ入れた。次いで混合物を1Lの分液漏斗に移した。粗生成物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をGrace Revelerisシステム上でのカラム330g上でシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%酢酸エチル/ヘプタン溶出グラジエント)により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.51−7.47 (m, 2H), 7.42−7.37 (m, 2H), 7.35−7.31 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
<tert−ブチル2−アセトキシ−2−(ジエトキシホスホリル)アセテート>
オーバーヘッド撹拌機を装着した3Lのジャケット付丸底フラスコに、グリオキシル酸一水和物(15g)及び亜リン酸ジエチル(20.82mL)を入れ、撹拌しながら60℃のジャケット温度に加熱した。フラスコの上部空間を窒素スイープで連続的にパージした。終夜撹拌した後、ジクロロメタン(250mL)を加え、反応物を内温5℃に冷却し、ピリジン(13.05mL)を滴下添加した。同一温度で1時間撹拌した後、塩化アセチル(11.47mL)を20分かけて滴下添加した。反応物を20℃に加温し、1.5時間撹拌し、内温5℃に冷却した。ピリジン(19.57mL)をゆっくり加えた。tert−ブタノール(15.43mL)を一度に加え、続いて20分かけて2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(144mL、酢酸エチル中50重量%)を滴下添加した。1時間撹拌した後、反応物を20℃に加温し、終夜撹拌した。次いで反応器を5℃に冷却し、1N塩酸水溶液(200mL)をゆっくり加えた。2相混合物を20℃で30分間撹拌し、分液漏斗中に注ぎ入れた。ジクロロメタン(400mL)及び1N塩酸水溶液(250mL)を加え、混合物を分離した。水層をジクロロメタン(400mL)で抽出し、合わせた有機層を水(300mL)と飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)との混合物で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を1:1酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのプラグ濾過により精製し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 5.32 (d, 1H), 4.29−4.18 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.37 (tdd, 6H).MS(ESI)m/z255.0(M−tert−ブチル+2H)+。
<(E)−tert−ブチル2−アセトキシ−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)アクリレート>
オーバーヘッド撹拌機を装着し、オーブン乾燥した2Lの3ツ口丸底フラスコに、無水塩化リチウム(5.55g)を入れた。フラスコをアルゴンのスイープで10分間パージし、無水テトラヒドロフラン(350mL)を加えた。実施例1N(40.6g)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を加えた。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)(19.72mL)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を滴下添加した。撹拌混合物は濁り、氷水浴中で内温15℃に冷却した。実施例1M(32g)のテトラヒドロフラン(50mL)中混合物を30分かけて加えた。反応物を終夜撹拌し、内温5℃に冷却し、1重量%クエン酸水溶液(700mL)を加えることによりクエンチした。酢酸エチル(400mL)を加え、層を分離した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を0〜25%酢酸エチル/ヘプタングラジエント溶出するTeledyne Isco RediSep Goldカラム330gを使用するGrace Revelerisシステム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をE−及びZ−異性体の9:1混合物で得た。E−異性体1H NMR (501 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.39 (ddt, 2H), 7.36 (ddd, 2H), 7.32−7.27 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (ddd, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).MS(ESI)m/z515.9(M+NH4)+。この異性体を2D NOE実験によりEと割り当てた。Z−異性体:1H NMR (501 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.45 (ddt, 2H), 7.38 (ddd, 2H), 7.35−7.30 (m, 1H), 7.29−7.26 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.30 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).MS(ESI)m/z515.9(M+NH4)+。この異性体を2D NMR実験によりZと割り当てた。
<(R)−tert−ブチル2−アセトキシ−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパノエート>
600mLのステンレス鋼製反応器に、(1,2−ビス[(2R,5R)−2,5−ジエチルホスホラノ]ベンゼン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(1.88g)を、続いて実施例1O(34.86g)のメタノール(350mL)中溶液を入れた。反応器を窒素で3回及び水素で2回パージした。混合物を120psiの水素下1200RPMで外部加熱せずに24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、5:1ヘプタン/ジクロロメタン(70mL)中で懸濁させ、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル/ヘプタンでグラジエントグラジエント(0〜25%)溶出するTeledyne Isco RediSep goldカラム750gを使用するGrace Revelerisシステム上で精製した。表題化合物を減圧下で濃縮した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.45 (d, 2H), 7.42−7.34 (m, 2H), 7.34−7.28 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.19 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).MS(DCI)m/z518.2(M+NH4)+。
<(R)−tert−ブチル3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−2−ヒドロキシプロパノエート>
オーブン乾燥した250mLの3ツ口フラスコに、実施例1P(27.46g)を入れた。フラスコに、磁気撹拌子及びゴム製セプタムを装着し、窒素ガスで2回真空パージした。無水エタノール(274mL)を加え、混合物を撹拌した。撹拌溶液にナトリウムエトキシド(エタノール中21重量%、1.024mL)を滴下添加した。反応物を周囲温度で3時間撹拌し、酢酸(0.3mL)を加えることによりクエンチした。大半の溶媒を回転蒸発により除去し、物質を酢酸エチル(300mL)で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル(300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、活性炭(0.5g)で処理し、1時間撹拌した後、珪藻土に通して濾過し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.48−7.42 (m, 2H), 7.42−7.36 (m, 2H), 7.36−7.29 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.10−4.99 (m, 2fH), 4.39 (ddd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).MS(DCI)m/z476.2(M+NH4)+。
<tert−ブチル(R)−2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例1L(14.7g)、実施例1Q(8.52g)及び炭酸セシウム(11.01g)を、オーバーヘッド撹拌機及び4mmのガラスビーズ2.2gを装着した3ツ口フラスコに加えた。tert−ブタノール(145mL)を加え、混合物を65℃に3時間加熱した。追加の炭酸セシウム(5.50g)を加え、反応物を65℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。得られた溶液を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチル200mLで洗浄した。混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、溶出液としてヘプタン中10〜30%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1293.3(M+H)+。
<tert−ブチル(R)−2−((5−(4−(((S)−1−(アリルオキシ)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパノエート>
ジクロロメタン(65mL)及びメタノール(65mL)中の実施例1R(17.11g)を0℃に冷却した。ギ酸(38mL)を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。混合物を激しく撹拌した飽和重炭酸ナトリウム水溶液1Lにゆっくり加えた。得られた混合物を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中10〜30%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z988.9(M+H)+。
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例1S(13.04g)をジクロロメタン(125mL)に溶解し、0℃に冷却した。パラ−トルエンスルホニルクロリド(3.77g)及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(2.95g)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌した。混合物をジクロロメタン55mLで希釈し、飽和NH4Cl水溶液55mLでクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中10〜25%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1145.1(M+H)+。
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−ヒドロキシフェニル)プロパノエート>
テトラヒドロフラン(120mL)中の実施例1T(14.15g)に、酢酸(0.779mL)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(13.60mL、テトラヒドロフラン中1M)を加えた。反応混合物を20分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLでクエンチした。混合物を20%酢酸エチル/ヘプタン(150mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中10〜50%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.20 (t, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).MS(ESI)m/z1030.7(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−10−(ベンジルオキシ)−19,23−ジクロロ−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−{[(プロパ−2−エン−1−イル)オキシ]メチル}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
N,N−ジメチルホルムアミド(1160mL)中の実施例1U(11.88g)に、炭酸セシウム(18.79g)を加え、反応物を2時間撹拌した。溶液を水(3600mL)中に注ぎ入れ、水溶液を酢酸エチル(4×300mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×800mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中10〜50%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.20 (m, 4H), 6.90 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).MS(ESI)m/z857.0(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−10−(ベンジルオキシ)−19,23−ジクロロ−1−(4−フルオロフェニル)−16−(ヒドロキシメチル)−20,22−ジメチル−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例1V(8.75g)のテトラヒドロフラン(120mL)及びメタノール(80mL)中溶液を脱気し、窒素で3回フラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.179g)、次いで1,3−ジメチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(3.98g)を加え、溶液を脱気し、窒素で1回フラッシュした。反応混合物を終夜撹拌した。ピロリジン−1−カルボジチオ酸、アンモニア塩(0.251g)をパラジウムスカベンジャーとして加え、反応物を30分間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を珪藻土に通して濾過し、更に酢酸エチルで洗浄した。粗製物質を濃縮し、更には精製せずに使用した。MS(ESI)m/z819.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16S)−10−(ベンジルオキシ)−19,23−ジクロロ−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−{[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]メチル}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
ジクロロメタン(95mL)中の実施例1W(8.09g)を0℃に冷却した。混合物にp−トルエンスルホニルクロリド(4.9g)及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(3.9g)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン50mLで希釈し、飽和NH4Cl水溶液50mLでクエンチした。水(50mL)を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中10〜35%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z971.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−10−(ベンジルオキシ)−19,23−ジクロロ−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例1X(2.98g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中周囲温度溶液に、1−メチルピペラジン(10.20mL)を加えた。反応物を40℃に24時間加熱した。別に1−メチル−ピペラジン2mLを加え、反応物を35℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物質を氷浴中で冷却し、撹拌し、酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)で順次希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(5mL)で希釈し、ジクロロメタン中0〜6%メタノールのグラジエントで溶出する順相MPLC(Biotage(登録商標)Isolera、Biotage(登録商標)UltraSiO2カラム100g)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).MS(ESI)m/z899.4(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(4−フルオロフェニル)−10−ヒドロキシ−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
テトラヒドロフラン(11mL)中の実施例1Y(1.943g)を、20mLのBarnstead Hast C圧力反応器中で5%Pd/C(1.801g)に加えた。反応器をアルゴンガスでパージした。混合物を50psiの水素下1600rpmで25℃にて撹拌した。17.3時間後、反応物をベントした。混合物を、珪藻土を充填したポリエチレン製フリットを有する濾過用漏斗に通して濾過した。混合物を濃縮し、粗製物質をエーテル及び少量のジクロロメタンに溶解した。混合物を珪藻土に通して濾過し、エーテル/ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、物質を終夜高真空に置いて、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.67 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.22−2.50 (m, 9H), 2.18 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).MS(ESI)m/z811.2(M+H)+。
<メチル2−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキシレート>
メチル2−クロロピリミジン−4−カルボキシレート(3.57g)及び4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸(15.7g)の混合物を、予め脱気した1,4−ジオキサン(140mL)中で懸濁させた。炭酸カリウム(10.75g)を予め脱気した水(21.5mL)に溶解し、反応混合物に加えた。次いで1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(2.050g)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で置き、次いで80℃で7時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン250mL及び水200mLで希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン3×150mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。シクロヘキサン中5〜20%酢酸エチルから溶出するBiotage(登録商標)シリカゲルカートリッジ(KPSil340g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行って、表題化合物を得た。LCMS(APCI)m/z345.0(M+H)+。
<(2−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例1AA(14.06g)のテトラヒドロフラン(100mL)及びメタノール(200mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.40g)を−10℃で加え、反応物を0℃で30分間撹拌した。反応物を0℃で飽和NH4Cl水溶液400mLにてクエンチし、有機溶媒を蒸発させた。残った混合物をジクロロメタン300mLで希釈した。有機層を集め、水相をジクロロメタン3×200mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシクロヘキサン中5〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。LCMS(APCI)m/z317.0(M+H)+。
<4−(4−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2−イル)フェノール>
実施例1AB(1.5g)のテトラヒドロフラン(60mL)中周囲温度溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(5.21mL、テトラヒドロフラン中1.0M)を注射器により加えた。反応物を終夜撹拌し、メタノール(30mL)を加えることによりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜5%メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(50g)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.92 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 5.62 (t, 1H), 4.59 (d, 2H).
<(S)−(2−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例1AC(238mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)中溶液に、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(371mg)及び炭酸セシウム(460mg)を加えた。混合物を50℃で24時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)シリカゲルカラム25g、ヘキサン中30〜80%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
撹拌子を装着した4mLのバイアルに、実施例1Z(100mg)、実施例1AD(78mg)、トリフェニルホスフィン(68.0mg)及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(56.9mg)を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、次いで排気し、窒素ガスで逆充填した。トルエン(1.2mL)を加え、バイアルを排気し、窒素ガスで再度逆充填した。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、AnaLogix IntelliFlash280システム上でのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ10g(0〜8%メタノール/ジクロロメタンで溶出))により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1107.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{4−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例1AE(120mg)のジクロロメタン(0.7mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA)(0.700mL)を加えた。混合物を4時間撹拌し、真空中で濃縮し、アセトニトリルに溶解した。溶液を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、濾過して固体を除去した。濾液をGilson2020システムを使用する逆相分取LC(Luna C−18、250×50mmカラム、移動相A:水中0.1%TFA、B:アセトニトリル、70mL/分で20〜75%BからAグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.21 (q, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.92−3.08 (m, 8H), 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).MS(ESI)m/z1011.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例1AF(36mg)及び2,2−ジメトキシプロパン(30.2mg)のジクロロメタン(1.2mL)中溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(5.52mg)を加えた。混合物を1時間撹拌した。混合物を、Gilson2020システムを使用する逆相分取LC(Luna C−18、250×50mmカラム、移動相A:水中0.1%TFA、B:アセトニトリル、70mL/分で20〜75%BからAグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.20 (q, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.08 (dd, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.88−3.12 (m, 10H), 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).MS(ESI)m/z1051.3(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(R)−2−(4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン>
(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノール(160mg)をジクロロメタン(6mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.217mL)を加えた。次いでメタンスルホニルクロリド(0.116mL)を滴下添加した。混合物を室温に加温した。2時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。層を分離し、有機部分をブライン(5mL)で洗浄した。水性部分を合わせ、ジクロロメタン(10mL)で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。この物質に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(200mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を加えた。炭酸セシウム(592mg)を加え、混合物を90℃に16時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)で2回洗浄した。有機部分をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過した後、混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン中30〜60%酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 7.60 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.88−3.74 (m, 3H), 3.68−3.59 (m, 2H), 3.52−3.46 (m, 1H), 3.42−3.37 (m, 1H), 1.27 (s, 12H).MS(ESI)m/z221.3(M−tert−ブチルカルボキシレート)+。
<(R)−(2−(4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例2A(138mg)及び(2−ブロモピリミジン−4−イル)メタノール(94mg)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.65mL)を加えた。混合物を脱気し、窒素で3回フラッシュした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(35mg)を加え、混合物を脱気し、窒素で1回フラッシュした。混合物を75℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濃縮し、ヘプタン中30〜60%酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.65 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.92−3.76 (m, 3H), 3.69−3.61 (m, 2H), 3.54−3.48 (m, 1H), 3.45−3.40 (m, 1H).MS(ESI)m/z303.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例1AEにて実施例2Bを実施例1ADの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1093.1(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例1AFにて実施例2Cを実施例1AEの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.42 (bs, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.21−7.15 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.21 (q, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.51−4.42 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.92−3.88 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.71−3.62 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.24 (m, 4H), 3.12−2.91 (m, 6H), 2.89−2.81 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).MS(ESI)m/z1037.1(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(2−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(S)−2−(2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン>
2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1000mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(1431mg)及び炭酸セシウム(1777mg)を加えた。混合物を120℃で24時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)シリカゲルカラム25g、ヘキサン中30〜80%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 7.39 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 1.34 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
<(S)−(2−(2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(143mg)及び実施例3A(330mg)のテトラヒドロフラン(5.712mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3.26mL)との混合物中溶液に、Pd(PPh3)4(114mg)を加えた。反応物を75℃に終夜加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水(20mL)及びジクロロメタン(20mL)で希釈した。層を分離し、水層を追加のジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中0〜50%酢酸エチルでグラジエント溶出するMPLC(Biotage(登録商標)Isolera、シリカカラム10g、流速37mL/分)により、粗生成物を20分かけて精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z317.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(2−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例1Z(100mg)、実施例3B(117mg)、トリフェニルホスフィン(97.0mg)及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(85mg)のトルエン(2mL)中溶液を終夜撹拌した。ジクロロメタン中0〜6%CH3OHのグラジエントで溶出するMPLC(Biotage(登録商標)Isolera、シリカ10g、流速36mL/分)により、溶液を25分かけて直接精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1107.5(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例1AFにて実施例3Cを実施例1AEの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 − 7.45 (m, 1H), 7.24 − 7.13 (m, 6H), 7.09 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.98 − 4.85 (m, 1H), 4.55 − 4.39 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.77 (p, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.27 − 3.16 (m, 2H), 3.13 − 2.94 (m, 8H), 2.85 (qd, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).MS(ESI)m/z1011.3(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(2−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例1AGにて実施例3Dを実施例1AFの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 − 7.41 (m, 1H), 7.24 − 7.12 (m, 6H), 7.08 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.24 − 5.11 (m, 2H), 4.98 − 4.90 (m, 1H), 4.53 − 4.39 (m, 2H), 4.35 − 4.27 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.13 − 2.94 (m, 8H), 2.91 − 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).MS(ESI)m/z1051.4(M+H)+。
(7R,16R,21S)−19−クロロ−10−{[2−(1,4−ジオキサン−2−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20−メチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<6−ヨードチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン>
酢酸(312mL)、硫酸(9.37mL)及び水(63mL)を撹拌しながら合わせた。チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(50g)、過ヨウ素酸(37.4g)及びヨウ素(75g)を順次加え、混合物は僅かに吸熱した。加熱マントルを加え、反応混合物を60℃にまで上げた。途中で、温度は68〜69℃に上昇した。加熱マントルを除去し、温度を自己加熱により70℃で約45分間維持した。反応混合物を室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、5:1酢酸:水(3回)で洗浄し、ジエチルエーテル(5回)で洗浄して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 12.80−12.41 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).MS(ESI)m/z277.9(M−H)−。
<4−クロロ−6−ヨードチエノ[2,3−d]ピリミジン>
オキシ塩化リン(37mL)及びN,N−ジメチルアニリン(11.5mL)を合わせ、実施例4A(25g)を数分かけて加えた。反応混合物を105℃で1.5時間撹拌した。懸濁液を5〜10℃に冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄した。粗製の濾過ケーキを素早く撹拌しながら氷水中に投入した。混合物を約30分間撹拌し、濾過し、水で3回及びジエチルエーテルで3回洗浄した。物質を濾床上で終夜乾燥して、表題化合物を得、更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
<5−ブロモ−4−クロロ−6−ヨードチエノ[2,3−d]ピリミジン>
実施例4B(20.5g)をアセトニトリル(173mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(13.54g)を、続いてテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体(2mL)を加えた。反応混合物を撹拌しながら、温度をゆっくり上げて、30分後に25.5℃にした。反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の0.4当量のN−ブロモスクシンイミドを、続いてテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体(2mL)を加え、反応混合物を更に5時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で約5℃(内温)に冷却し、濾過した。物質をアセトニトリル(2回)で洗浄し、濾床上で終夜乾燥した。表題化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.93 (s, 1H).
<5−ブロモ−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))(7.32g)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(7.47g)、リン酸三カリウム(181g)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(89g)及び実施例4C(200g)を、水凝縮器、熱電対/JKEM、オーバーヘッド撹拌機及びアルゴンガス吹き込み口を装備した5Lの3ツ口丸底フラスコ中で合わせた。物質をアルゴンで40分間フラッシュした。テトラヒドロフラン(1705mL)及び水(426mL)を3Lの丸底フラスコ中に合わせた。内容物をアルゴンで30分間スパージした。溶媒混合物を、固体を含むフラスコ中にカニューレで移した。37℃までの急激な温度上昇が観察された。温度を64℃(内温)に設定し、反応混合物をアルゴンの弱い正流下64℃で終夜(16時間)撹拌した。反応混合物を38℃に冷却し、水200mLを撹拌(オーバーヘッド)しながら加えた。撹拌を2時間続け、物質を濾過し、水で洗浄した。2番目のクロップを濾液から得、最初のクロップと合わせた。合わせた物質を加熱したテトラヒドロフラン(2L)に溶解し、チオシリカゲル20g及び木炭20gと共に30分間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.75−7.58 (m, 2H), 7.22 (t, 2H).MS(ESI)m/z344.8(M+H)+。
<(R)−tert−ブチル3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−2−((5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)プロパノエート>
実施例1Q(24.03g)及び実施例4D(19.08g)を含む1Lのフラスコに、撹拌子、内温モニター用の熱電対を装着し、ゴム製セプタムで密封した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、加温したtert−ブタノール(262mL)をカニューレにより加えた。炭酸セシウム(51.2g)を一度で加えた。反応物を内温65℃に加熱した。65℃で4時間後、反応物を周囲温度に冷却し、メチルtert−ブチルエーテル(100mL)で希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾過パッドを酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を酢酸エチル(500mL)に溶解した。混合物を水(300mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を0〜30%酢酸エチル/ヘプタングラジエントで溶出するTeledyne Isco RediSep(登録商標)Goldカラム750gを使用するGrace Reveleris装置上で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.68−7.59 (m, 2H), 7.48−7.44 (m, 2H), 7.39−7.32 (m, 2H), 7.32−7.27 (m, 1H), 7.21−7.13 (m, 2H), 6.91 (d 1H), 6.77 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).MS(ESI)m/z765.2(M+H)+。
<(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸>
オーバーヘッド撹拌機及び内温モニター用の熱電対を装着した5Lのジャケット付3ツ口フラスコに、実施例1R(50g)、クロロ[(トリ−tert−ブチルホスフィン)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)(5.78g)、テトラヒドロキシジボロン(60.7g)及び酢酸カリウム(55.4g)を入れ、これを50℃で終夜真空乾固した。フラスコをN2ガススイープで2時間フローパージし、物質の内温が−6℃に達するまで冷却した。オーブン乾燥した2Lの丸底フラスコに、無水メタノール(1129mL)及び無水エチレングリコール(376mL)を入れた。窒素ガスで2時間表面下をスパージすることにより、撹拌溶媒を脱気し、氷/エタノール浴中で−8℃に冷却した。溶媒混合物を反応フラスコにカニューレにより10分かけて移した。反応物を−7℃で2.5時間撹拌し、水(1L)を加えることによりクエンチし、0℃で1時間撹拌した。混合物を珪藻土の大パッドに通して濾過し、濾過パッドを1:1水/メタノール(2×500mL)で洗浄した。溶媒およそ1.5Lを除去するまで、回転蒸発器上で濾液を濃縮した。混合物を酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をジクロロメタン(200mL)で処理し、表題化合物を濾取した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6 /ジュウテリウムオキシド) δ ppm 7.19 (d, 1H), 6.75 (d1H), 2.38 (s, 3H).MS(ESI)m/z412.9(M−H)−。
<(R)−tert−ブチル3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−2−(((1S)−5−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)プロパノエート>
オーバーヘッド撹拌機を装着した1Lの3ツ口フラスコに、実施例4E(30.2g)、4−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチルアニリン(1.15g)、(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))(1.806g)及び実施例4F(14.70g)を入れた。フラスコをゴム製セプタムで密封し、アルゴンで15分間フラッシュした。磁気撹拌子を装着した、別の500mLの丸底フラスコに、炭酸セシウム(25.7g)を入れ、セプタムで密封した。フラスコをアルゴンで10分間フラッシュし、水(46.9mL)及び1,4−ジオキサン(235mL)を加えた。撹拌しながら30分間表面下をスパージすることにより、フラスコを脱気し、内容物を反応フラスコにカニューレにより移した。反応物を60時間撹拌し、アンモニウムピロリジン−1−カルボジチオエート(1.296g)を加えることによりクエンチした。反応物を1時間撹拌し、この時点で酢酸エチル(200mL)及び水(100mL)を加えた。2相混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を0〜30%酢酸エチル/ヘプタンでグラジエント溶出するTeledyne Isco RediSep(登録商標)Goldカラム750gを使用するGrace Revelerisシステムを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを集め、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 10.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.43−7.38 (m, 2H), 7.36−7.24 (m, 5H), 7.24−7.18 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, Hz, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.34 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.70−2.60 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).MS(ESI)m/z827.1(M+H)+。
<(S)−3−(アリルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル4−メチルベンゼンスルホネート>
磁気撹拌子を装着した1Lの3ツ口丸底フラスコに、実施例1J(45.8g)のジクロロメタン(500mL)中溶液を入れた。4−ジメチルアミノピリジン(0.572g)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(60.3mL)を順次加えた。固体の4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(33g)を少しずつ加え、反応物を内温40℃に終夜加熱した。周囲温度に冷却した時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液の溶液(300mL)を加えた。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムの溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を0〜40%酢酸エチル/ヘプタンでグラジエント溶出するTeledyne Isco RediSep(登録商標)Goldカラム750gを使用するGrace Revelerisシステム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.79 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 5.82 (ddt, 1H), 5.22 (dq,), 5.16 (dq, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.98 (dd,1H), 3.94 (dt, 2H), 3.47 (dd, , 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.44 (s, 3H).MS(ESI)m/z304.0(M+NH4)+。
<(R)−tert−ブチル2−(((1S)−5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパノエート>
オーブン乾燥した250mLの3ツ口フラスコに、実施例4H(3.11g)及び実施例4G(5.0g)を入れた。フラスコに磁気撹拌子を装着し、ゴム製セプタムで密封し、アルゴンスイープで15分間パージした。トルエン(30mL)を加え、溶解した時点でフラスコを氷浴中で内温5℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(3.17g)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、この時点でジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(2.78g)を加えた。30分後、冷却浴を除去し、フラスコを周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をヘプタンで平衡化しておいたシリカゲルを充填した400mLのブフナー漏斗上に装填した。シリカゲルプラグを1:3酢酸エチル/ヘプタンの混合物(600mL)で溶出し、これを濃縮した。粗生成物をTeledyne Isco RediSep(登録商標)Goldカラム220gを使用するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド −d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46−7.33 (m, 5H), 7.33−7.25 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.62 (ddt, 1H), 5.31 (dd, 1H), 5.06−4.99 (m, 3H), 4.97 (dq, 1H), 4.69 (dt, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.73 (dq, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.58 (qd, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).MS(ESI)m/z1095.3(M+H)+。
<(R)−tert−ブチル2−(((1S)−5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−ヒドロキシフェニル)プロパノエート>
100mLの丸底フラスコに実施例4I(3.58g)を入れ、セプタムで密封し、窒素ガスで10分間パージした。テトラヒドロフラン(23mL)を、続いて酢酸(0.3mL)を加えた。撹拌均一溶液を氷浴中で内温5℃に冷却し、テトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中溶液(4.75mL、1M)を滴下添加した。1時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)を加えることによりクエンチし、メチルtert−ブチルエーテル(160mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を0〜60%酢酸エチル/ヘプタンでグラジエント溶出するTeledyne Isco RediSep(登録商標)Goldカラム80gを使用するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80−7.70 (m, 2H), 7.45−7.40 (m, 2H), 7.40−7.33 (m, 4H), 7.32−7.24 (m, 3H), 7.24−7.19 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.63 (ddt, 1H), 5.21 (dd, 1H), 5.04 (dq, 1H), 4.98 (ddt, 3H), 4.73 (dt, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.19 (dd, Hz, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.74 (q, 1H), 3.48 (d, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.50 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).MS(ESI)m/z981.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R,21S)−10−(ベンジルオキシ)−19−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−16−(アリルオキシメチル)−20−メチル−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
オーブン乾燥した500mLの3ツ口丸底フラスコに実施例4J(3.13g)を入れ、磁気撹拌子を装着し、ゴム製セプタムで密封した。フラスコをアルゴン流で10分間パージした。N,N−ジメチルホルムアミド(319mL)を加え、物質を周囲温度で撹拌しながら溶解させた。炭酸セシウム(5.19g)を加え、懸濁液を周囲温度で3時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。溶媒を真空下で濃縮し、粗製の残渣を酢酸エチル(200mL)及び水(100mL)で処理した。塩化リチウムの1M水溶液(50mL)を加え、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を0〜50%酢酸エチル/ヘプタンでグラジエント溶出するTeledyne Isco RediSep(登録商標)Goldカラム120gを使用するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.49−7.43 (m, 3H), 7.43−7.36 (m, 3H), 7.37−7.29 (m, 1H), 7.26−7.14 (m, 6H), 6.97−6.91 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.89 (ddt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.27 (dq, 1H), 5.16 (dq, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.50 (七重線, 1H), 4.46−4.41 (m, 1H), 4.41−4.37 (m, 1H), 4.06−3.97 (m, 1H), 4.01−3.92 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).MS(ESI)m/z809.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R,21S)−10−(ベンジルオキシ)−19−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−16−(ヒドロキシメチル)−20−メチル−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
オーブン乾燥した100mLの丸底フラスコに、実施例4K(2.23g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.318g)、1,3−ジメチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(0.946g)及び磁気撹拌子を入れ、セプタムで密封した。フラスコをアルゴン流で15分間パージした。アルゴンで30分間表面下をスパージすることにより脱気したテトラヒドロフラン(18mL)とメタノール(9mL)との混合物をカニューレにより加えた。反応物を周囲温度で40時間撹拌し、この時点でアンモニウムピロリジン−1−カルボジチオエート(0.181g)を加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物を珪藻土のプラグに通して濾過し、濾過パッドを酢酸エチル(25mL)及び水(25mL)で洗浄した。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル(25mL)で1回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を0〜50%酢酸エチル/ヘプタンでグラジエント溶出するTeledyne Isco RediSep(登録商標)Goldカラム80gを使用するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.50−7.43 (m, 2H), 7.44−7.36 (m, 2H), 7.37−7.30 (m, 1H), 7.26−7.14 (m, 5H), 6.98−6.90 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.98 (q, 2H), 4.48−4.31 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.69 (ddd,1H), 3.56 (dt, 1H), 2.77−2.66 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.02 (s, 9H).MS(ESI)m/z769.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R,21S)−10−(ベンジルオキシ)−19−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−20−メチル−16−{[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]メチル}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
50mLの丸底フラスコに、実施例4L(1.81g)及び磁気撹拌子を入れた。ジクロロメタン(16mL)を加え、混合物を撹拌して溶解した。1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.660g)及びp−トルエンスルホニルクロリド(0.673g)を順次加えた。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、エチレンジアミン(0.079mL)を加えることによりクエンチした。反応混合物を10分間撹拌し、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。1.0Mリン酸二水素ナトリウムNaH2PO4の溶液(30mL)を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.84−7.77 (m, 2H), 7.46 (ddd, 4H), 7.44−7.37 (m, 2H), 7.37−7.31 (m, 1H), 7.20 (d, 3H), 7.11−7.04 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.97 (dd,1H), 5.48 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.61−4.49 (m, 1H), 4.39−4.32 (m, 3H), 4.29 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.75−2.64 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).MS(ESI)m/z923.0(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R,21S)−10−(ベンジルオキシ)−19−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−20−メチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
オーブン乾燥した100mLの丸底フラスコに、実施例4M(2.17g)及び磁気撹拌子を入れ、次いでゴム製セプタムで密封した。フラスコを窒素ガススイープで10分間パージした。ジメチルホルムアミド(8mL)及び1−メチルピペラジン(8mL)を順次加えた。反応物を周囲温度で60時間及び30℃で16時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で希釈した。反応物を周囲温度に加温し、水(80mL)及び酢酸エチル(80mL)で更に希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水及び塩化リチウムの0.5M水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗製の残渣を0〜10%メタノール/ジクロロメタンでグラジエント溶出するTeledyne Isco RediSep(登録商標)Goldカラム80gを使用するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.47−7.43 (m, 3H), 7.43−7.37 (m, 3H), 7.37−7.29 (m, 2H), 7.26−7.13 (m, 5H), 6.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), 6.01 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 16.7, 5.9 Hz, 1H), 2.75−2.68 (m, 1H), 2.60−2.55 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 29.0 Hz, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).MS(ESI)m/z851.0(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R,21S)−19−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−10−ヒドロキシ−20−メチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
20mLのBarnstead Hastelloy C反応器に炭素担持パラジウム(0.55g、5重量%パラジウム、含水)を入れた。実施例4Nのテトラヒドロフラン(2.5mL)中溶液を加え、反応器をアルゴンでパージした。混合物を50psiの水素下25℃で48時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、0〜10%メタノール/ジクロロメタンでグラジエント溶出するTeledyne Isco RediSep(登録商標)Goldカラム40gを使用するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.32−7.04 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 6.78−6.51 (m, 2H), 5.91 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.43−4.32 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.53−2.47 (m, 3H), 2.36−2.25 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).MS(ESI+)m/z761.5(M+H)+。
<1,4−ジオキサン−2−カルボキサミド>
1Lのナスフラスコ中で、テトラヒドロフラン(200mL)中の1,4−ジオキサン−2−カルボン酸(11.0g)を3℃に冷却し、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(16g)を一度に加えた。混合物を5分間冷却撹拌し、室温で2時間撹拌した。次いで混合物を氷水浴中で15分間冷却し、濃水酸化アンモニウム(16mL)を加え、反応物を1時間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物を更に1時間撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下に終夜放置した。物質を酢酸エチル150mL及び6N HCl水溶液40mLに溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル4×200mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに使用した。
<メチル1,4−ジオキサン−2−カルボイミデート>
実施例4P(12.0g)をジクロロメタン(225mL)に加え、混合物を氷水浴を使用して15分間冷却した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(12.0g)を一度に加えた。反応物を終夜室温にした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(240mL)を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル(3×180mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに使用した。
<1,4−ジオキサン−2−カルボキシイミドアミド、塩酸塩>
実施例4Q(7.8g)をメタノール(115mL)に溶解し、氷水浴を使用して15分間冷却した。アンモニウム塩酸塩(4.5g)を加えた。反応物を5分間冷却撹拌し、室温で30分間撹拌し、最後に70℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、残渣をジクロロメタン(50mL)中で45分間撹拌し、珪藻土に通して濾過した。濾液を濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(DCI)m/z131.0(M+H)+。
(4−(ジメトキシメチル)−2−(1,4−ジオキサン−2−イル)ピリミジン
実施例4R(4.6g)のエタノール(115mL)中混合物に、(E)−4−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメトキシブタ−3−エン−2−オン(5.4g)及びナトリウムエトキシド(21重量%、21mL)を加え、混合物を70℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(70mL)で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを溶出液としてヘプタン中15%酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.81 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.42 (s, 6H).
<(2−(1,4−ジオキサン−2−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例4S(2.4g)の1,4−ジオキサン中2M HCl(1:1、80mL)中混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、濃水酸化ナトリウム(4.5mL)を加えてpHを8に調節した。水素化ホウ素ナトリウム(0.75g)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中0.5〜10%メタノールで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.72 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.89 (dd, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.84−3.71 (m, 3H), 3.48 (dd, 1H).
<(2−(1,4−ジオキサン−2−イル)ピリミジン−4−イル)メチルメタンスルホネート>
ジクロロメタン(1.6mL)中の実施例4T(65mg)にトリエチルアミン(60μL)を加え、混合物を氷水浴中で15分間冷却した。メタンスルホニルクロリド(33μL)を滴下添加した。反応混合物を5分間冷却撹拌し、室温で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、溶液をジクロロメタンで2回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに使用した。
<tert−ブチル(7R,16R,21S)−19−クロロ−10−{[2−(1,4−ジオキサン−2−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20−メチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例4U(59mg)に、実施例4O(120mg)を、続いて炭酸セシウム(103mg)を加え、反応物を終夜撹拌した。粗混合物を30分かけて0.1%TFA水溶液中10〜80%アセトニトリルを使用する250×50mm Luna(商標)カラムを用いるReveleris分取LC上でのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。MS(ESI)m/z939.5(M+H)+。
<(7R,16R,21S)−19−クロロ−10−{[2−(1,4−ジオキサン−2−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20−メチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
ジクロロメタン(700μL)中の実施例4V(68mg)に、トリフルオロ酢酸(700μL)を加えた。反応物を5時間撹拌した。溶液を濃縮し、ジメチルホルムアミド1mL及び水0.5mLに溶解し、30分かけて0.1%TFA水溶液中5〜75%アセトニトリルを使用するLuna(商標)250×50mmカラム上での分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を2種のジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.21 (m, 5H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.19 (dd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.20 (dd, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.98−3.75 (m, 6H), 3.61 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.90 (d, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).MS(ESI+)m/z883.3(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(6−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<2−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)−5−ブロモピリジン>
(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノール(2.4g)のジメチルスルホキシド(24mL)中溶液に、窒素流下20℃で5−ブロモ−2−クロロピリジン(3.91g)及び水素化ナトリウム(0.81g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下60℃で10時間撹拌した。反応物を25℃で水(40mL)にて希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜20:1で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H) 4.38−4.49 (m, 2H), 3.78−3.85 (m, 2H), 3.59−3.71 (m, 6H), 3.52 (dd, 2H), 3.35 (s, 3H).
<(6−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)ボロン酸>
実施例5A(4g)の1,4−ジオキサン(200mL)中溶液に、窒素流下20℃で酢酸カリウム(2.58g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(2.15g)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビス(1,3,2−ジオキサボロラン)(5g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下100℃で12時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土に通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (br s, 1H), 7.92 (br d, 1H), 6.77 (br d, 1H), 4.35 (br s, 2H), 4.06−3.76 (m, 5H), 3.62−3.45 (m, 2H).
<2−(6−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−カルボン酸>
2−クロロピリミジン−4−カルボン酸(0.81g)の1,4−ジオキサン(120mL)及び水(60mL)中溶液に、20℃で重炭酸ナトリウム(0.85g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.58g)及び実施例5B(8.1g)を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌し、20℃にまで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.39 (br s, 1H), 7.70−7.43 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 4.36−3.38 (m, 9H).
<メチル2−(6−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−カルボキシレート>
実施例5C(2.8g)のメタノール(84mL)中溶液に、20℃でH2SO4(0.7mL)を加えた。反応物を窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌し、冷却し、水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜10:1で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.27 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.06−3.96 (m, 4 H), 3.94−3.63 (m, 5H), 3.55 (dd, 1H).
<(R)−(2−(6−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例5D(1.8g)のジメチルホルムアミド(27mL)/メタノール(27mL)/水(2.7mL)中溶液に、窒素流下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.14g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下25℃で10時間撹拌した。反応物を水(30mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜100:13で溶出)により精製して、2種の鏡像異性体の混合物を得た。鏡像異性体混合物をThar SFC80分取SFC装置(カラム:Chiralpak AD−H 250×内径30mm 5μm、移動相:AはCO2、Bはエタノール(0.1%水酸化アンモニウム)、グラジエント:B%=45%、流速:85g/分、波長:220nm、カラム温度:40℃、システム背圧:100bar、サイクル時間:20分、注入量:1回の注入当たり25mg)上で分離して、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学は任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.47−4.37 (m, 2H), 4.05 (dtd, 1H), 3.94−3.64 (m, 5H), 3.61−3.54 (m, 2H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(6−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
4mLのバイアル中の実施例1Z(40mg)、実施例5E(30mg)及びPh3P(38.9mg)の混合物を窒素ガスで20分間パージした。テトラヒドロフラン(1mL)を加えた。懸濁液を2分間撹拌し、2分間超音波処理した。トルエン(1mL)を加えた。混合物を3分間撹拌し、(E)−N1,N1,N2,N2−テトラメチルジアゼン−1,2−ジカルボキサミド(29.8mg)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱し、冷却し、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルカラムに装填し、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(6−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
ジクロロメタン(4.5mL)中の実施例5F(48mg)をトリフルオロ酢酸(1.5mL)で終夜処理し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン/水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を5mM酢酸アンモニウム中40〜70%アセトニトリルで溶出するACCQPrep HP125システム(カラム:Luna(商標)10μm C18(2) 100Å、250×50mm)上での逆相HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.11 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25−7.08 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.30−5.13 (m, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.49−4.26 (m, 4H), 3.90 (ddt, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.70−3.58 (m, 3H), 3.56−3.46 (m, 2H), 3.55−3.40 (m, 5H), 3.02−2.90 (m, 1H), 2.74−2.59 (m, 2H), 2.47−2.24 (m, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.97 (d, 5H).MS(ESI)m/z1036.0(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(6−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(S)−(2−(6−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例5D(1.8g)のジメチルホルムアミド(27mL)/メタノール(27mL)/水(2.7mL)中溶液に、窒素流下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.14g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下25℃で10時間撹拌した。反応物を水(30mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜100:13で溶出)により精製して、2種の鏡像異性体の混合物を得た。鏡像異性体混合物をThar SFC80分取SFC装置(カラム:Chiralpak AD−H 250×内径30mm 5μm、移動相:AはCO2、Bは酢酸エチル(0.1%水酸化アンモニウム)、グラジエント:B%=45%、流速:85g/分、波長:220nm、カラム温度:40℃、システム背圧:100bar、サイクル時間:20分、注入量:1回の注入当たり25mg)上で分離して、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学は任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.49−4.37 (m, 2H), 4.05 (dtd, 1H), 3.95−3.63 (m, 5H), 3.61−3.54 (m, 2H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(6−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例5Eを実施例6Aで置き換えることにより、実施例5Fに記載した通りに表題化合物を調製した。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(6−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例5Fを実施例6Bで置き換えることにより、実施例5Gに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.03 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.16−7.08 (m, 2H), 7.06 (ddd, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.79 (p, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.24 (qd, 2H), 3.83 (dddd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.63−3.51 (m, 3H), 3.47−3.39 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H), 2.93−2.85 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.37 (s, 7H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (d, 6H).
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(S)−2−(4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン>
実施例2Aにて(R)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノールを(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 7.59 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.87−3.73 (m, 3H), 3.67−3.58 (m, 2H), 3.51−3.46 (m, 1H), 3.41−3.35 (m, 1H), 1.26 (s, 12H).MS(ESI)m/z338.1(M+NH4)+。
<(S)−(2−(4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例2Bにて実施例7Aを実施例2Aの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.65 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.92−3.76 (m, 3H), 3.69−3.61 (m, 2H), 3.54−3.48 (m, 1H), 3.45−3.40 (m, 1H).MS(ESI)m/z303.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例1Z(50mg)、実施例7B(37mg)及びトリフェニルホスフィン(49mg)をトルエン(0.3mL)及びテトラヒドロフラン(0.3mL)に溶解した。(E)−N1,N1,N2,N2−テトラメチルジアゼン−1,2−ジカルボキサミド(32mg)を加え、溶液を撹拌し、50℃で90分間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去した。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI)m/z1093.5(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例7C(66mg)をジクロロメタン(0.3mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.35mL)を加え、溶液を終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。物質をジメチルホルムアミド(1mL)及び水(1mL)に溶解した。溶液を最少量の1M NaOH水溶液で中和し、Luna(商標)カラム:C18(2)、100A、250×50mmを装着したGrace Reveleris上で40分かけて水(10mM酢酸アンモニウムを含む。)中30〜100%アセトニトリルを使用する逆相により精製した。生成物画分をプールし、凍結し、凍結乾燥機上に置いた。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.20−7.17 (m, 2H), 7.13−7.10 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.19 (q, 2H), 4.92 (m, 1H) 4.48−4.38 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.92−3.86 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.80−3.74 (m, 1H), 3.70−3.57 (m, 3H), 3.53−3.45 (m, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.71−2.62 (m, 3H), 2.46 (m, 2H) 2.36 (m, 4H) 2.15 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).MS(ESI)m/z1037.6(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(S)−tert−ブチル4−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート>
tert−ブチル4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg)のジメチルホルムアミド(2.8mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(43mg、60%油分散液)を加え、反応物を15分間撹拌した。(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(410mg)を加え、反応物を室温に終夜加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中0〜45%酢酸エチルで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム24g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 3.82−3.36 (m, 12H), 3.26 (dd, 1H), 2.99 (br s, 2H), 1.78−1.66 (m, 2H), 1.63−1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
<(S)−4−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロピペリジン>
実施例8A(90mg)のジクロロメタン(500μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(260μL)を加え、反応物を2時間静置した。反応物を濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
<(S)−(2−(4−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例8B(89mg)、(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(30mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(190μL)のアセトニトリル(540μL)中溶液を80℃で2.5時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中10〜80%酢酸エチルで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム12g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.33 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.44−5.36 (m, 1H), 4.47−4.31 (m, 4H), 3.74−3.37 (m, 10H), 3.30−3.13 (m, 3H), 1.86−1.73 (m, 2H), 1.70−1.48 (m, 2H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(120μL)及びテトラヒドロフラン(120μL)中の実施例1Z(40mg)、実施例8C(25mg)及びトリフェニルホスフィン(39mg)を含むバイアルに、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(26mg)を加え、反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜7%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.28−7.13 (m, 5H), 6.92−6.77 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.67 (dd, 1H), 5.03−4.83 (m, 2H), 4.80−4.69 (m, 1H), 4.53−4.34 (m, 3H), 3.75−3.35 (m, 12H), 3.29−3.17 (m, 3H), 2.86 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73−2.59 (m, 2H), 2.43−2.21 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.87−1.75 (m, 2H), 1.73−1.50 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例8D(44mg)のジクロロメタン(190μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(190μL)を加え、反応物を5時間撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラム(250×50mm、10mm)を使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中5〜85%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.23−7.09 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.76−6.69 (m, 2H), 6.25−6.17 (m, 1H), 5.84−5.79 (m, 1H), 5.01−4.81 (m, 3H), 4.49−4.35 (m, 4H), 3.73−3.36 (m, 12H), 3.30−3.17 (m, 5H), 2.98−2.88 (m, 1H), 2.76−2.61 (m, 3H), 2.59−2.33 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.86−1.74 (m, 2H), 1.71−1.50 (m, 2H).MS(ESI)m/z1074.1(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<フェニル(ビニル)セラン>
1,2−ジフェニルジセラン(7g)のテトラヒドロフラン(75mL)中溶液に、0℃で臭化ビニルマグネシウム(49.3mL、テトラヒドロフラン中1M)を25分かけて加え、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水浴で冷却しながら水でゆっくり希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム120g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57−7.49 (m, 2H), 7.36−7.27 (m, 3H), 6.91−6.79 (m, 1H), 5.83−5.75 (m, 1H), 5.60−5.50 (m, 1H).
<(ビニルセレノニル)ベンゼン>
実施例9A(1.2g)のテトラヒドロフラン(120mL)中溶液に、リン酸二カリウム(3.4g)及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(8.1g)を加え、反応物を3時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01−7.91 (m, 2H), 7.74−7.60 (m, 3H), 7.08−6.90 (m, 1H), 6.76−6.68 (m, 1H), 6.48−41 (m, 1H).
<2−((1r,4r)−4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)シクロヘキシル)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン>
実施例14G(480mg)のジクロロメタン(6.1mL)中溶液に、室温で水素化ナトリウム(66mg、60%油分散液)を加え、反応物を10分間撹拌した。実施例9B(400mg)のジクロロメタン(3mL)中溶液を加え、反応物を5時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20〜75%酢酸エチルで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム24g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.75 (d, 1H), 7.68−7.60 (m, 4H), 7.51−7.38 (m, 7H), 4.72 (s, 2H), 3.73−3.66 (m, 2H), 3.64−3.50 (m, 3H), 3.47−3.38 (m, 2H), 3.28−3.17 (m, 2H), 2.74−2.63 (m, 1H), 2.06−1.96 (m, 2H), 1.94−1.85 (m, 2H), 1.59−1.46 (m, 2H), 1.29−1.19 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
<(2−((1R,4r)−4−(((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)シクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例9C(370mg)のテトラヒドロフラン(2.2mL)及びメタノール(1.1mL)中溶液に、フッ化セシウム(500mg)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜6.5%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム12g上での順相MPLCにより精製して、鏡像異性体の混合物(160mg)を得た。混合物をChiralpak AD−Hカラム(30×250mm、5μ)を使用するキラルSFCにより精製して、表題化合物を高い鏡像体過剰率(>95%)で得た。Chiralpak AD−Hカラムを使用する表題化合物の分析的SFC(10分かけて5〜50%メタノール)により、4.43分の保持時間を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.75−3.66 (m, 2H), 3.65−3.51 (m, 3H), 3.49−3.34 (m, 3H), 3.29−3.20 (m, 2H), 2.78−2.67 (m, 1H), 2.11−2.00 (m, 2H), 1.98−1.88 (m, 2H), 1.66−1.50 (m, 2H), 1.33−1.18 (m, 2H). [α]D = −7° (c 1.0, CHCl3).
実施例9Dにて記載したSFC分離から表題化合物を得た。Chiralpak AD−Hカラムを使用する表題化合物の分析的SFC(10分かけて5〜50%メタノール)により、4.93分の保持時間を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75−3.66 (m, 2H), 3.65−3.51 (m, 3H), 3.49−3.20 (m, 5H), 2.78−2.67 (m, 1H), 2.11−2.00 (m, 2H), 1.98−1.88 (m, 2H), 1.66−1.50 (m, 2H), 1.33−1.16 (m, 2H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例9D(30mg)及び実施例1Z(26mg)をトルエン/テトラヒドロフランと3回共沸させた。残渣をトルエン(80μL)に溶解し、テトラヒドロフラン(80μL)及びトリフェニルホスフィン(25mg)を、続いてN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(17mg)を加えた。反応物を50℃に7時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中1.5〜10%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1099.6(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例9F(33mg)のジクロロメタン(150μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(150μL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中30〜80%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、粗製物質を得た。粗製物質をジクロロメタン中10〜25%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.66 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.16 − 7.07 (m, 2H), 7.04 − 6.94 (m, 2H), 6.76 − 6.63 (m, 2H), 6.17 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.10 (s, 3H), 4.59 − 4.48 (m, 3H), 4.36 (d, 1H), 3.81 − 3.74 (m, 2H), 3.73 − 3.63 (m, 4H), 3.61 − 3.43 (m, 3H), 3.42 − 3.33 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.93 − 2.67 (m, 9H), 2.57 (s, 3H), 2.20 −2.12 (m, 5H), 2.06 − 1.97 (m, 5H), 1.79 − 1.66 (m, 2H), 1.42 − 1.27 (m, 2H), 交換可能なCO2Hが認められない.MS(ESI)m/z1041.0(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(R)−4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート>
(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノール(160mg)をジクロロメタン(6mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.217mL)を加えた。メタンスルホニルクロリド(0.116mL)を滴下添加した。混合物を室温に加温した。2時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。層を分離し、有機層をブライン(5mL)で洗浄した。水層を合わせ、ジクロロメタン(10mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。物質をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、テトラヒドロフラン(7mL)中で15分間予め撹拌しておいたtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(300mg)及び水素化ナトリウム(60%、71.5mg)の溶液に加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、水(2mL)で洗浄し、ブライン(2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。物質を更には精製せずに使用した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 4.70 (d, 1H), 4.19 (q, 1H), 3.814−3.74 (m, 2H), 3.68−3.59 (m, 4H), 3.52−3.45 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.71−1.65 (m, 2H), 1.28−1.20 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.41 (m, 1H).
<(R)−4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ピペリジン>
実施例10A(448mg)をジクロロメタン(1mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、物質を精製せずにトリフルオロ酢酸塩として次のステップに使用した。
<(R)−(2−(4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(170mg)、実施例10B(469mg)及びトリエチルアミン(595mg)をアセトニトリル(6.5mL)に溶解した。溶液を80℃に4時間加熱した。溶液を冷却し、真空下で濃縮し、ヘプタン中30〜100%酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.70 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.26 (dt, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.65−3.50 (m, 2H), 3.48−3.35 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.29 (m, 4H).MS(ESI)m/z310.3(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例7Cにて実施例10Cを実施例7Bの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1100.3(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例7Dにて実施例10Dを実施例7Cの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.69 (bs, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.22−7.15 (m, 2H), 7.15−7.08 (m, 2H), 6.79−6.64 (m, 4H), 6.13 (m, 1H), 5.88 (bs, 1H), 4.92 (m, 4H), 4.43 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.71 (m 2H), 3.65−3.58 (m, 2H), 3.57−3.52 (m, 2H), 3.47−3.42 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.40−2.28 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.92−1.90 (m, 4H), 1.88−1.78 (m, 2H), 1.43−1.32 (m, 2H).MS(ESI)m/z1044.2(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[1−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロブチル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボニトリル>
1−(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボニトリル(2g)をジクロロメタン(36mL)に溶解し、イミダゾール(2.45g)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(3.53g)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム80gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z226.5(M+H)+。
<1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシイミドアミド>
トリメチルアルミニウムのトルエン中2M溶液(15.37mL)を、0℃で塩化アンモニウム(1.645g)のトルエン(38.0mL)中磁気撹拌懸濁液にゆっくり加えた。添加後、氷水浴を除去し、ガス発生が止むまで混合物を室温で2時間撹拌した。実施例11A(3.85g)をトルエン(20mL)溶液として加え、混合物を窒素下80℃で12時間撹拌し、氷水浴で冷却し、メタノール100mLで注意深くクエンチし、室温で2時間撹拌した。物質を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製の表題化合物を得た。MS(APCI)m/z243.4(M+H)+。
<2−(1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロブチル)−4−(ジメトキシメチル)ピリミジン>
実施例11B(4.12g)及び4−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメトキシブタ−3−エン−2−オン(5.89g)をエタノール(24mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(33.1g)の21%エタノール溶液を加え、これは反応物を穏やかに加温した。混合物を80℃で15時間加熱し、室温に再度冷却した。混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を加え、混合物を2分間撹拌した。混合物を250mLの分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回に分けて抽出した。有機層を合わせ、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム40gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(5〜80%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z353.4(M+H)+。
<(1−(4−(ジメトキシメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)メタノール>
実施例11C(11.3g)のテトラヒドロフラン100mL中撹拌混合物に、1モル濃度のテトラn−ブチルアンモニウムフルオリド96mLを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム220gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(30〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z239.4(M+H)+。
<(R)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチルメタンスルホネート>
(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノール(500mg)及びトリエチルアミン(1.7mL)のジクロロメタン10mL中混合物を0℃で撹拌し、メタンスルホニルクロリド(0.5mL)を滴下添加した。添加が完結した時点で、冷却浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム40gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(30〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 4.24−4.13 (m, 2H), 3.81−3.71 (m, 3H), 3.67−3.56 (m, 2H), 3.51−3.42 (m, 1H), 3.33−3.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H).
<(S)−2−(1−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロブチル)−4−(ジメトキシメチル)ピリミジン>
実施例11D(400mg)及び実施例11E(659mg)のアセトニトリル16mL中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(81mg、鉱油中60%)をゆっくり加え、混合物を45℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をシリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム40gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(10〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z339.4(M+H)+。
<(S)−2−(1−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロブチル)ピリミジン−4−カルバルデヒド>
実施例11F(480mg)のテトラヒドロフラン(9mL)中撹拌混合物に、6モル濃度のHCl水溶液(8.5mL)を加え、混合物を55℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタンで5回に分けて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム24gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z293.3(M+H)+。
<(S)−(2−(1−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロブチル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
テトラヒドロフラン7mL中の実施例11G(315mg)に、水素化ホウ素ナトリウム(82mg)を一度で加え、続いてメタノール2mLを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液5mLを注意深く加えることによりクエンチし、更に15分間撹拌した。得られた混合物を水15mLを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム24gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒A=2:1酢酸エチル:エタノール、溶媒B=ヘプタン、10〜80%AからBで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z295.3(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[1−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロブチル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
撹拌子を装着した4mLのバイアルに、実施例11H(54.5mg)、実施例1Z(75mg)及びトリフェニルホスフィン(51.0mg)を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で2回逆充填した。トルエン(1mL)を加え、混合物を氷浴で冷却した。撹拌混合物に、(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(42.7mg)を一度で加えた。バイアルをセプタムで密栓し、撹拌混合物を排気し、窒素で2回逆充填した。撹拌を0℃で10分間続け、冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム12gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1087.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[1−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロブチル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例11I(77mg)のジクロロメタン(0.75mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.75mL)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌し、濃縮した。粗製の残渣をアセトニトリル2mL中に再度溶解し、Gilson2020システムを使用する逆相分取LC(Luna(商標)、C−18、250×50mmカラム、移動相A:水中0.1%トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル、75mL/分で5〜75%BからAグラジエント、30分グラジエント)により直接精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。得られた物質を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで処理し、分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物を2相の間で分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで更に2回に分けて洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1029.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24−7.08 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.67−3.45 (m, 5H), 3.41−3.32 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.16−3.05 (m, 1H), 3.01−2.90 (m, 1H), 2.77−2.60 (m, 2H), 2.57−2.36 (m, 11H), 2.24 (s, 3H), 2.18−2.06 (m, 2H), 2.04−1.89 (m, 7H), 1.87−1.69 (m, 1H).
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[3−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(S)−3−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート>
tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(400mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。水酸化ナトリウム(123mg、50%)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(873mg)を滴下添加した。混合物を周囲温度に加温し、室温で1時間撹拌した。混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機相を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣の精製をシリカゲルカラム(12g、ジクロロメタン中0〜30%メタノール)上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z232.1(M−tert−Bu)+。
<(S)−3−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)アゼチジン2,2,2−トリフルオロアセテート>
実施例12A(178mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.48mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。アリコートをLC/MSにより分析し、これは完全に転換していることを示した。反応混合物を室温で濃縮し、ジクロロメタンと3回共蒸留して粗製の表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 4.54 (d, 1H), 4.39−4.31 (m, 2H), 4.19−4.13 (m, 1H), 4.09−4.04 (m, 1H), 3.95−3.76 (m, 5H), 3.71−3.63 (m, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.54−3.46 (m, 2H).MS(ESI)m/z188.2(M+H)+。
<(S)−(2−(3−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(50mg)、実施例12B(93mg)及びトリエチルアミン(0.19mL)をジオキサン(4mL)に溶解した。反応混合物をマイクロ波中80℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。精製をシリカゲルカラム(12g、ジクロロメタン中0〜20%メタノール)上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.23 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.23 (dd, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.81−3.68 (m, 8H), 3.63−3.59 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.01−2.94 (m, 1H).MS(ESI)m/z296.2(M+H)+。
<(S)−(2−(3−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メチルメタンスルホネート>
実施例12C(0.03g)及びトリエチルアミン(0.04mL)をジクロロメタン(0.90mL)に溶解し、氷浴により0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(8.27μL)を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、室温で30分間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の表題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。MS(ESI)m/z374.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[3−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例12D(33mg)、実施例1Z(40mg)、炭酸セシウム(36mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(200μL)をアルゴン雰囲気下で合わせた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、重炭酸ナトリウム水溶液(5%)及びジクロロメタンを滴下添加した。相を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。精製をシリカゲルカラム(4g、ジクロロメタン中0〜20%メタノール)上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1087.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[3−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例12E(51mg)をジクロロメタン(470μL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(470μL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。粗製物質をHPLC(Waters X−Bridge C8 19×150mm 5μmカラム、水+0.2%水酸化アンモニウム中5〜100%アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウムグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.21−7.12 (m, 4H), 6.80−6.71 (m, 3H), 6.16 (b, 1H), 5.83 (b, 1H), 4.97−4.86 (m, 3H), 4.46−4.40 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.75−3.17 (m, 16H), 2.95−2.85 (m, 3H), 2.72−2.36 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).MS(APCI)m/z1030.3(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[3−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(R)−3−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート>
(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを(R)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに用いることにより、実施例12Aに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z232.1(M−tert−Bu)+。
<(R)−3−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)アゼチジン2,2,2−トリフルオロアセテート>
実施例13Aを実施例12Aの代わりに用いることにより、実施例12Bに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z188.1(M+H)+。
<((R)−(2−(3−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例13Bを実施例12Bの代わりに用いることにより、実施例12Cに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.24 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.23 (dd, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.81−3.67 (m, 8H), 3.61 (ddd, 1H), 3.53−3.49 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.01−2.95 (m, 1H).MS(ESI)m/z296.4(M+H)+。
<(R)−(2−(3−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メチルメタンスルホネート>
実施例13Cを実施例12Cの代わりに用いることにより、実施例12Dに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z374.4(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[3−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例13Dを実施例12Dの代わりに用いることにより、実施例12Eに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(APCI)m/z1086.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[3−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例13E(35mg)をジクロロメタン(325μL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(325μL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を室温で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。粗製物質をHPLC(Waters X−Bridge C8 19×150mm 5μmカラム、水+0.2%水酸化アンモニウム中5〜100%アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウムグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.21−7.12 (m, 4H), 6.80−6.71 (m, 3H), 6.17 (b, 1H), 5.82 (b, 1H), 4.97−4.86 (m, 3H), 4.46−4.43 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.75−3.16 (m, 16H), 2.94−2.84 (m, 2H), 2.72−2.66 (m, 1H), 2.54−2.32 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).MS(APCI)m/z1030.3(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン>
(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(3.8g)及びtert−ブチルクロロジフェニルシラン(7.23g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に、イミダゾール(3.58g)を加えた。混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。混合物を水(50mL)及び酢酸エチル(400mL)で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをRediSep(登録商標)Goldカラム220g上に装填し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z383.2(M+H)+。
<4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリミジン>
4,4,5,5−テトラメチル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(7.30g)及び実施例14A(10.5g)のテトラヒドロフラン(120mL)中溶液に、Pd(Ph3P)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、1.58g)及び飽和NaHCO3水溶液(60mL)を加えた。混合物を窒素下70℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水(120mL)及び酢酸エチル(600mL)で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをRediSep(登録商標)Goldカラム220g上に装填し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出して、生成物11.8gを得た。MS(ESI)m/z487.2(M+H)+。
<4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリミジン>
実施例14B(10g)のテトラヒドロフラン(120mL)中溶液に、Pd/C(10%、1.5g)を加えた。混合物を水素(25psi)下室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z489.2(M+H)+。
<4−(4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサノン>
実施例14C(10g)のアセトン(70mL)及び水(30mL)中溶液に、トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.5g)を加えた。混合物を還流状態で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水(120mL)及び酢酸エチル(600mL)で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをRediSep(登録商標)Goldカラム220g上に装填し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z445.3(M+H)+。
<(1r,4r)−4−(4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサノール>
実施例14D(2.2g)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.56g)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(20mL)及び酢酸エチル(300mL)で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをRediSep(登録商標)Goldカラム120g上に装填し、ヘプタン中40%酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z447.3(M+H)+。
<2−((1r,4r)−4−(アリルオキシ)シクロヘキシル)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン>
NaH(60%油分散液、660mg)のテトラヒドロフラン(20mL)中懸濁液に、室温で実施例14E(600mg)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液を滴下添加し、得られた懸濁液を窒素下室温で1時間撹拌した。混合物に臭化アリル(406mg)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(300mL)で抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをRediSep(登録商標)Goldカラム40g上に装填し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z487.0(M+H)+。
<3−(((1r,4r)−4−(4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキシル)オキシ)プロパン−1,2−ジオール>
実施例14F(340mg)のtert−ブタノール(5mL)及び水(5mL)中溶液に、0℃でAD−Mix−アルファ(1.4g)を加えた。得られた懸濁液を0℃で4時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル(3回、100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z521.2(M+H)+。
<2−((1r,4r)−4−((1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)シクロヘキシル)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン>
実施例14G(460mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、ジメトキシメタン(672mg)及びパラ−トルエンスルホン酸水和物(168mg)を加えた。得られた混合物を室温で4日間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをRediSep(登録商標)Goldカラム40g上に装填し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z533.2(M+H)+。
<(2−((1r,4r)−4−((1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)シクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例14H(50mg)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に、フッ化セシウム(120mg)及びメタノール(1mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘプタン(30mL)で摩砕して非極性物質を除去した。残渣を酢酸エチル(30mL)で摩砕した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z295.3(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例1Z(50mg)、実施例14I(28mg)及びトリフェニルホスフィン(52.5mg)を含む4mLのバイアルに、トルエン(500μL)及びテトラヒドロフラン(500μL)を、続いて(E)−N1,N1,N2,N2−テトラメチルジアゼン−1,2−ジカルボキサミド(34.5mg)を加えた。混合物をアルゴンで3分間パージし、50℃で4時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、カラム40g上に装填し、ヘプタン中30%酢酸エチル(1L)で、続いてジクロロメタン中5%(メタノール中7Nアンモニア)(1L)で溶出して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1085.5(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例14J(89mg)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、HPLC(Gilson2020システム、Luna(商標)C−18、250×50mmカラム、移動相A:水中0.1%トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル、35分で70mL/分にて20〜75%BからAのグラジエント)上に装填して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.13 (dtt, 6H), 6.80 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.05 (q, 3H), 4.85 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.40 (d, 3H), 4.07 (p, 1H), 3.92−3.84 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.79−2.58 (m, 4H), 2.18 (s, 4H), 2.08−2.01 (m, 3H), 1.57 (qd, 3H), 1.25 (qd, 3H).MS(ESI)m/z1029.3(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{(1s,4s)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<2−((1r,4r)−4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)シクロヘキシル)−4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン>
実施例14G(740mg)のジクロロメタン(10mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(102mg)を加えた。混合物を10分間撹拌した。実施例9B(400mg)のジクロロメタン(5mL)中溶液を混合物に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2回、200mL)で抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z547.3(M+H)+。
<(2−((1r,4r)−4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)シクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例15A(430mg)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、メタノール(5mL)及びフッ化セシウム(0.6g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を最初にヘプタン50mLで摩砕し、酢酸エチル(3×30mL)で摩砕した。合わせた酢酸エチル抽出物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをRediSep(登録商標)Goldカラム220g上に装填し、ジクロロメタン中5%メタノール(500mL)で溶出して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z309.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{(1s,4s)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例1Z(50mg)、実施例15B(28mg)及びトリフェニルホスフィン(52.5mg)を含む4mLのバイアルに、トルエン(500μL)及びテトラヒドロフラン(500μL)を、続いて(E)−N1,N1,N2,N2−テトラメチルジアゼン−1,2−ジカルボキサミド(34.5mg)を加えた。混合物をアルゴンで3分間パージし、50℃で4時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、カラム40g上に装填し、ヘプタン中30%酢酸エチル(1L)で、続いてジクロロメタン中5%(メタノール中7Nアンモニア)(1L)で溶出して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1099.5(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{(1s,4s)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例15C(82mg)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、HPLC(Gilson2020システム、Luna(商標)C−18、250×50mmカラム、移動相A:水中0.1%トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル、35分で70mL/分にて20〜75%BからAのグラジエント)上に装填して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.69−8.59 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.20−7.01 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.88−4.76 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.69−3.62 (m, 2H), 3.52 (dddd, 4H), 2.93−2.80 (m, 1H), 2.77−2.57 (m, 2H), 2.36 (d, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (dd, 2H), 1.52 (qd, 2H), 1.29−1.08 (m, 2H).MS(ESI)m/z1043.5(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[6−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピラジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(R)−2−(4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン>
ジメチルホルムアミド(6.3mL)に溶解した(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(418mg)及び(R)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(724mg)に、炭酸セシウム(1.24g)を加え、反応混合物を周囲温度で90分間撹拌し、次いで80℃で5時間撹拌した。反応混合物にアンモニウム塩酸塩水溶液(5mL)を加え、水相を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を水で2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をTeledyne−Isco−CombiFlash(登録商標)システム上での順相MPLC(n−ヘプタン中0〜30%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z321.2(M+H)+。
<(R)−(6−(4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)ピラジン−2−イル)メタノール>
(6−クロロピラジン−2−イル)メタノール(52.6mg)、実施例16A(106mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3mg)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8ホスファアダマンタン(2.9mg)及びリン酸三カリウム(141mg)の混合物をアルゴンで30分間パージした。テトラヒドロフラン(1.25mL)及び水(0.3mL)の溶液を脱気し、加えた。反応混合物をBiotage(登録商標)マイクロ波ユニット中65℃で8時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土のパッドにより濾過した。濾液に酢酸エチル及び水を加えた。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、濾過し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をTeledyne−Isco−CombiFlash(登録商標)システム上での順相MPLC(ヘプタン中40〜100%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z303.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[6−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピラジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
撹拌子を装着した4mLのバイアルに、実施例1Z(40mg)、実施例16B(17.9mg)、トリフェニルホスフィン(25.9mg)及びテトラメチルアゾジカルボキサミド(17mg)を入れ、混合物をアルゴンで15分間パージした。テトラヒドロフラン(0.5mL)及びトルエン(0.5mL)の溶液を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物中の物質を濾別し、有機相に酢酸エチルを加えた。有機相を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をTeledyne−Isco−CombiFlash(登録商標)システム上での順相MPLC(酢酸エチル中10〜35%エタノールで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1093.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[6−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピラジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例16C(35mg)のジクロロメタン(250μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(99μL)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相をDryDisk(登録商標)により脱水し、真空中で濃縮した。残渣をHPLC(Waters X−Bridge C8 19×150mm 5μmカラム、水+0.2%水酸化アンモニウム中5〜100%アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウムのグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.84 (m, 1H) 3.77 (m, 1H), 3.70−3.60 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.55−2.25 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).MS(ESI)m/z1037.3(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロヘキシル−10−{[2−(4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
実施例1E(4g)のアセトニトリル(50mL)中懸濁液に、N−クロロスクシンイミド(3.86g)及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体(4.68g)を加えた。反応混合物を窒素下15℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で3回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(200:1〜20:1石油エーテル:酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
<6−ブロモ−4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
−78℃に冷却した実施例17A(3.0g)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中2M、6.02mL)を加え、混合物を−78℃で90分間撹拌した。1,2−ジブロモテトラクロロエタン(3.14g)を3回に分けて10分かけて加え、撹拌を−78℃で1時間続けた。混合物を−30℃に加温し、水(60mL)を加え、混合物を酢酸エチル(40mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)カラム10g、0〜20%ヘプタン/酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド− d6) δ ppm 10.22 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H), 1.96 (s, 6H).MS(ESI)m/z450.95(M+H)+。
<4−(6−ブロモ−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチルフェノール>
実施例17B(4.35g)の1,2−ジクロロエタン(60mL)中溶液に、15℃でAlCl3(3.84g)を3回に分けて5分かけて加え、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1M、24.03mL)を5分かけて滴下添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を5℃に加温し、水(50mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(40mL)で2回抽出し、合わせた有機抽出物をHCl(1M水溶液、30mL)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z436.8(M+H)+。
<(R)−5−(4−((1−(アリルオキシ)−3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモ−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン.>
実施例17Cを実施例1Iの代わりに用い、実施例1Lにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.47−7.41 (m, 2H), 7.36−7.30 (m, 5H), 7.30−7.24 (m, 3H), 7.23−7.15 (m, 1H), 5.82 (ddt, 1H), 5.19 (dq, 1H), 5.11 (dq, 1H), 4.74 (p, 1H), 3.97 (dt, 2H), 3.86−3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.59−3.49 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).MS(ESI)m/z877.0[M+H]+。
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例17Dを実施例1Lの代わりに用い、実施例1Rにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.46−7.39 (m, 2H), 7.39−7.32 (m, 2H), 7.35−7.28 (m, 4H), 7.28−7.22 (m, 2H), 7.22−7.15 (m, 1H), 6.83−6.75 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.77 (ddt, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.13 (dq, 1H), 5.07 (dq, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.60 (p, 1H), 3.90 (ddt, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.83−3.72 (m, 2H), 3.59−3.50 (m, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.35−1.23 (m, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).MS(ESI)m/z1275[M+H]+。
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((S)−1−(アリルオキシ)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例17Eを実施例1Rの代わりに用い、実施例1Sにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.47 (d, 1H), 7.39−7.31 (m, 2H), 7.31−7.23 (m, 2H), 7.27−7.17 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.78 (ddt, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.16 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.53−4.44 (m, 1H), 3.91 (dddd, 3H), 3.81 (ddd, 1H), 3.79−3.70 (m, 2H), 2.66 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).MS(DCI)m/z973.2[M+H]+。
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例17Fを実施例1Sの代わりに用い、実施例1Tにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.77−7.68 (m, 2H), 7.36−7.28 (m, 2H), 7.28−7.17 (m, 5H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.75−5.61 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.13−5.00 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.51 (p, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.87−3.73 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H).MS(ESI)m/z1127.3[M+H]+。
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(2−(ベンジルオキシ)−5−ヒドロキシフェニル)プロパノエート>
実施例17Gを実施例1Tの代わりに用い、実施例1Uにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.82−7.75 (m, 2H), 7.44−7.38 (m, 2H), 7.37−7.29 (m, 4H), 7.32−7.25 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.76 (ddt, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.16 (dq, 1H), 5.12 (dt, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.69−4.61 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 3.97−3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).MS(ESI)m/z1112.8[M+H]+。
<tert−ブチル(7R,16R)−10−(ベンジルオキシ)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−20,22−ジメチル−16−{[(プロパ−2−エン−1−イル)オキシ]メチル}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例17Hを実施例1Uの代わりに用い、実施例1Vにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.47−7.40 (m, 2H), 7.42−7.34 (m, 2H), 7.37−7.28 (m, 1H), 6.80−6.70 (m, 2H), 6.03−5.88 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.35 (dq, 1H), 5.24 (dq, 1H), 5.09−5.01 (m, 1H), 5.04−4.94 (m, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.23−4.07 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).MS(ESI)m/z841.1[M+H]+。
<tert−ブチル(7R,16R)−10−(ベンジルオキシ)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−16−(ヒドロキシメチル)−20,22−ジメチル−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例17Iを実施例1Vの代わりに用い、実施例1Wにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.46−7.40 (m, 2H), 7.37 (ddd, 2H), 7.35−7.26 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.12 (dddd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.06 (ddd, 1H), 3.93 (ddd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).MS(ESI)m/z801.0[M+H]+。
<tert−ブチル(7R,16S)−10−(ベンジルオキシ)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−20,22−ジメチル−16−{[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]メチル}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例17Jを実施例1Wの代わりに用い、実施例1Xにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, クロロホルム−d) δ 8.57 (s, 1H), 7.89−7.83 (m, 2H), 7.45−7.40 (m, 2H), 7.40−7.33 (m, 4H), 7.35−7.28 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.09−4.98 (m, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).MS(ESI)m/z955.0[M+H]+。
<tert−ブチル(7R,16S)−10−(ベンジルオキシ)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−20,22−ジメチル−16−{[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]メチル}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例17Kを実施例1Xの代わりに用い、実施例1Yにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.41−7.35 (m, 2H), 7.35−7.28 (m, 2H), 7.31−7.22 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.70 (tt, 1H), 4.51−4.38 (m, 2H), 3.58−3.49 (m, 1H), 2.78−2.65 (m, 1H), 2.66 (d, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.28 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).MS(ESI)m/z883.4[M+H]+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−10−ヒドロキシ−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例17L(400mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(35.4mg)、1−シクロヘキセン−イル−ボロン酸ピナコールエステル(160mg)及び炭酸セシウムを、アルゴン雰囲気下ジオキサン/水(脱気、4mL/9mL)中で合わせた。反応混合物を90℃に加熱し、45分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(12g、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)上で精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z885.3(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロヘキシル−10−ヒドロキシ−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例17Mを実施例1Yの代わりに用い、実施例1Zにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.68 (q, 1H), 4.50−4.46 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 2.71−2.65 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.51−2.25 (m, 9H), 2.17 (bs, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.83 (d, 1H), 1.74−1.58 (m, 4H), 1.49−1.42 (m, 1H), 1.39−1.32 (m, 1H), 1.24−1.08 (m, 3H), 1.07 (s, 9H).MS(ESI)m/z797.3(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロヘキシル−10−{[2−(4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例17N(29mg)、実施例7B(35mg)、トリフェニルホスフィン(46mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(30mg)を合わせ、アルゴンで15分間フラッシュした。テトラヒドロフラン(1.0mL)及びトルエン(1.0mL)を混合し、アルゴンで15分間フラッシュし、固体の反応物と混合した。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を濃縮した。精製をシリカゲルカラム(4g、ジクロロメタン中0〜30%メタノール)上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1081.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロヘキシル−10−{[2−(4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例17O(43mg)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。HPLC(Waters X−Bridge C8 19×150mm 5μmカラム、水+0.2%水酸化アンモニウム中5〜100%アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウムのグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.81 (d, 1H),8.63 (s, 1H), 8.35−8.32 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.08−7.06 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75−6.73 (m, 1H), 6.21 (b, 1H), 5.84 (b, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.89−4.88 (m, 1H), 4.52−4.46 (m, 2H), 4.06−4.02 (m, 2H), 3.91−3.87 (m, 1H), 3.86−3.83 (m, 1H), 3.79−3.77 (m, 1H), 3.69−3.58 (m, 3H), 3.51 (td, 1H), 3.44−3.41 (m, 1H), 2.89−2.86 (m, 1H), 2.73−2.67 (m, 2H), 2.56−2.47 (m, 8H), 2.20−2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77−1.75 (m, 1H), 1.72−1.65 (m, 3H), 1.58−1.56 (m, 1H), 1.44−1.31 (m, 2H), 1.21−1.05 (m, 3H).MS(APCI)m/z1025.1(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<6−ブロモ−4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
実施例17C(4.18g)及びジイソプロピルエチルアミン(4.16mL)のジクロロメタン(50mL)中混合物を周囲温度で5分間撹拌した。15℃に冷却した後、トリイソプロピルクロロシラン(2.83mL)を加え、撹拌を周囲温度で24時間続けた。混合物を真空で濃縮し、水(40mL)及びNaHCO3(飽和水溶液、10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。エタノール(20mL)から沈殿させて、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z593.1(M+H)+。
<(R)−tert−ブチル2−アセトキシ−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−ヒドロキシフェニル)プロパノエート>
エタノール(30mL)中の実施例1P(4.5g)を100mLの圧力ボトル中5%Pd/C(含水JM#9)(0.22g)に加えた。混合物を50psiの水素(ガス)下35℃で10時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 6.70 (d, 1H), 6.66−6.60 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.18 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (d, 6H).MS(ESI)m/z427.8[M+NH4]+。
<2−メトキシベンズイミドアミド塩酸塩>
機械撹拌機、窒素調節器への導入管を有するガス吹き込み口、バブラーへの導入管を有するガス吹き込み口アダプタ及び内温プローブ(J−KEM制御)を装着した、乾燥した12Lの5ツ口フラスコに、塩化アンモニウム(86g)を入れた。物質を窒素下無水トルエン(2L)と混合した。混合物を氷/メタノール浴中−12.3℃に冷却した。混合物に、トルエン中2.0Mトリメチルアルミニウム(800mL)をカニューレにより加えた。トリメチルアルミニウムを加えた時点で、混合物は直ちに発煙し始め、ガスが発生した。反応混合物の温度は添加の間に−0.4℃の高温にまで上昇し、添加は合計で約60分掛かった。全てのトリメチルアルミニウムを加えた後、混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物に2−メトキシベンゾニトリル(107g)を液体として加えた(これは浴中約45℃で融解した。)。2−メトキシベンゾニトリルを加えた時点で、反応混合物をJ−KEMにより制御した加熱マントルを使用して90℃で終夜加熱した。反応フラスコにvigreux凝縮器を装備した。50%酢酸エチル/ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、主要なベースライン生成物を示した。反応混合物を氷/メタノール浴中−8.7℃に冷却し、冷却混合物にメタノール4Lを添加漏斗により滴下添加した。添加によりガスが発生し、発熱した。反応混合物の温度は7.9℃の高温にまで達し、添加は合計で約1時間掛かった。全てのメタノールを加えた後、混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物をベンチトップフィルター上の濾紙に通して濾過した。集めた物質を追加のメタノール(2L)で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質を酢酸エチル500mLと混合した。混合物を30分間超音波処理し、更に30分間撹拌した。固形物を濾別し、更に酢酸エチルで洗浄した。集めた物質を1時間空気乾燥し、次いで高真空下で2時間乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.23 (bs, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.12 (td, 1H), 3.87 (s, 3H).MS(DCI)m/z151.0(M+H)+。
<4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン>
機械撹拌機、還流冷却器中への窒素吹き込み口及びバブラーへの排気口、並びに内温プローブ(J−KEM制御)を装着した、オーブン乾燥した5Lの3ツ口フラスコに、実施例18C(126.9g)及び(E)−4−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメトキシブタ−3−エン−2−オン(177g)を入れた。無水メタノール(1360mL)を加えた。混合物に、窒素下室温で固体のナトリウムメトキシド(257g)を20分かけて少しずつ加えた。添加の間、反応物の温度は18.6℃から35.7℃に上がった。発熱が止まった時点で、反応混合物を65℃に終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(800mL)と混合し、水(1L)を注意深く加えた。2相混合物を約30分間超音波処理して全ての物質を溶解した。層を分離し、有機層を飽和NH4Cl水溶液混合物で洗浄した。合わせた水性抽出物を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタン(30mL)に溶解し、40%酢酸エチル/ヘプタンで平衡化しておいた3Lのブフナー漏斗中のシリカプラグ2.0L上に装填した。所望の生成物を40%〜50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50−7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 6H).MS(DCI)m/z261.0(M+H)+。
<(2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例18D(14.7g)のジオキサン中HCl110mL(4M混合物)及び水110mL中混合物を50℃で14時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、粉末のNaOH(17.60g)を少しずつ加えた。10%K2CO3水溶液混合物を使用してpHを8に調節した。水素化ホウ素ナトリウム(4.27g)を少しずつ加えた。混合物を0℃で45分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液150mLで注意深くクエンチし、0℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(5×150mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール30mL中で摩砕して、表題化合物の最初のクロップを得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(120g、ヘプタン中55〜100%酢酸エチル、乾燥装填)上で精製して、表題化合物の2番目のクロップを得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.60 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H).MS(DCI)m/z217.0(M+H)+。
<(R)−tert−ブチル2−アセトキシ−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
オーブン乾燥した500mLの丸底フラスコに、実施例18B(14.7g)、トリフェニルホスフィン(27.4g)、実施例18E(20g)及びテトラヒドロフラン(105mL)を加えた。反応フラスコを氷浴中で冷却した。固体の(E)−N,N,N’,N’−テトラメチルジアゼン−1,2−ジカルボキサミド(18g)を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をヘプタン中15%酢酸エチル200mLに溶解し、振盪し、シリカゲル200gに通して濾過した。濾液を濃縮し、20〜50%酢酸エチル/ヘプタンを用いるTeledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカカラム330gを使用するGrace Reveleris X2 MPLCシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.89 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.47−7.41 (m, 1H), 7.09 (tt, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.79−6.73 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.20 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).MS(ESI)m/z609.2[M+H]+。
<(R)−tert−ブチル3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)メトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシプロパノエート>
実施例18F(24.4g)の無水エタノール(210mL)中混合物に、ナトリウムエトキシド溶液(エタノール中21%、0.78mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸(0.24mL)を加え、溶液を濃縮し、30〜60%酢酸エチル/ヘプタンを用いるTeledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカカラム330gを使用するGrace Reveleris X2 MPLCシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.88 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.44 (ddd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).MS(ESI)m/z567.2[M+H]+。
<tert−ブチル(R)−2−((6−ブロモ−5−(3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例18A(5.3g)、実施例18G(26.4g)及び炭酸セシウム(6.62g)のtert−ブタノール(75mL)中混合物を70℃で7時間撹拌した。10℃に冷却した後、水(200mL)を加え、混合物を酢酸エチル(70mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)カラム220g、0〜60%ヘプタン/酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド− d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.48−7.42 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H), 2.61−2.56 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (h, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.05 (dd, 18H), 0.98 (d, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.90 (d, 1H), 0.10 (d, 6H).
<(R)−2−((6−ブロモ−5−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
15℃に冷却した実施例18H(9.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(70mL)中溶液に、水3.7mLに溶解した炭酸カリウム(0.077g)を加え、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。水(100mL)及びNaHCO3(飽和水溶液、30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(80mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)カラム220g、5〜70%ヘプタン/酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z967.2(M+H)+。
<(S)−2,3−ジヒドロキシプロピル4−メチルベンゼンスルホネート>
(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(9g)のメタノール36mL中撹拌混合物に、1M HCl水溶液混合物42mLをゆっくり加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのメタノールを除去した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物225mL中に注意深く注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで3回に分けて抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム330gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜80%の2:1酢酸エチル:エタノールで溶出)により精製して表題化合物を得、固化する前にこれを素早く次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 2.42 (s, 3H), 3.18−3.27 (m, 1H), 3.29−3.34 (m, 1H), 3.61 (ttd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.97−4.05 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.10 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.73−7.85 (m, 2H).LC/MS(APCI)m/z247.3(M+H)+。
<(S)−3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)−2−ヒドロキシプロピル4−メチルベンゼンスルホネート>
実施例18J(6.3g)のジクロロメタン128mL中撹拌混合物に、0℃で4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(9.10g)を一度で加えた。混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.69mL)を15分かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回に分けて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム330gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 2.39 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.76−3.81 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.02−4.09 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 6.82−6.92 (m, 4H), 7.12−7.18 (m, 4H), 7.19−7.25 (m, 1H), 7.28 (d, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.71−7.79 (m, 2H).
<tert−ブチル(R)−2−((5−(4−(((R)−1−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例18I(7.3g)、実施例18K(4.55g)、トリフェニルホスフィン(2.96g)及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(2.6g)を反応フラスコ中共に加え、窒素で10分間フラッシュした。脱気したてのトルエン(60mL)を加え、反応混合物を周囲温度で90分間撹拌した。混合物をTelos Bulk Sorbent上で濃縮し、ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(RediSep(登録商標)Gold 330g及び120Chromabond(登録商標)カラム、0〜70%ヘプタン/酢酸エチルで溶出)により2回精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1497.4(M+H)+。
<tert−ブチル(R)−2−((5−(4−((R)−3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)−2−((トシルオキシ)メチル)プロピル)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−ヒドロキシ−2−((2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
5℃に冷却したテトラヒドロフラン(20mL)中の実施例18L(2.24g)を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M、3mL)で20分間処理した。水(60mL)を加え、混合物を酢酸エチル(40mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)カラム80g、0〜100%ヘプタン/酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1383.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16S)−16−{[ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例18M(2.0g)及び炭酸セシウム(2.35g)のジメチルホルムアミド(150mL)中混合物を周囲温度で2時間撹拌した。5℃に冷却した後、反応混合物を水(300mL)及び酢酸エチル(100mL)中に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)カラム40g、0〜70%ヘプタン/酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド− d6) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.37−7.29 (m, 6H), 7.27−7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95−6.87 (m, 5H), 6.05 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.75 (s, 9H), 3.63 (dd, 1H), 3.45−3.30 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).MS(ESI)m/z1211.4(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−16−(ヒドロキシメチル)−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例18N(856mg)のメタノール(3mL)及びジクロロメタン(3mL)中溶液に、ギ酸(2.2mL)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、水(40mL)を加え、混合物をジクロロメタン(30mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3(飽和水溶液、30mL)及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)カラム25g、0〜100%ヘプタン/酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z909.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16S)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−{[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]メチル}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例18Oを実施例1Wの代わりに用い、実施例1Xにて記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1063.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例18Pを実施例1Yの代わりに用い、実施例1Yにて記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1063.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
NiCl2ジメトキシエタン付加物(1.107mg)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(1.35mg)及びジメトキシエタン(0.5mL)を入れた乾燥マイクロ波バイアルを使用して、プレ触媒ストック溶液を調製し、溶液を5分間超音波処理した。真空下70℃で24時間乾燥させ、グローブボックス中で貯蔵した乾燥5mLマイクロ波バイアルに、グローブボックス中で実施例18Q(50mg)、(S)−2−ブロモメチル)−1,4−ジオキサン(40mg)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(5.65mg)及びNa2CO3(8mg)を加えた。乾燥ジメトキシエタン(窒素で脱気した0.5mL)及びトリス(トリメチルシリル)シラン(20μL)を加え、プレ触媒ストック溶液(0.5mL)をバイアル中にシリンジで移し、反応混合物を25℃で20時間撹拌しながら青色光(34W Blue LED KESSIL Light、EvoluChem(商標)PhotoRedOx Box)に曝露した。水(5mL)を混合物に加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)シリカゲルカラム4g、0〜10%ジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、表題化合物及び対応するデス−ブロモ類似体の混合物を得た。MS(ESI)m/z1013.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例18R(120mg)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.1mL)を加えた。混合物を20時間撹拌し、真空中で濃縮した。HPLC(Gemini NX C18 21.2×150mm 5μmカラム、水+0.1%水酸化アンモニウム中5〜100%アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウムのグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 13.0 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.19 (sb, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.61−3.49 (m, 4H), 3.40−3.30 (m, 8H), 3.08 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.55−2.35 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).MS(ESI)m/z957.4(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
(S)−2−ブロモメチル)−1,4−ジオキサンを(R)−2−ブロモメチル)−1,4−ジオキサンで置き換えることにより、実施例18Rに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1013.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例18Rを実施例19Aで置き換えることにより、実施例18Sに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.56−7.51 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.64−3.49 (m, 5H), 3.42−3.25 (m, 7H), 3.09 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.55.−2.35 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).MS(ESI)m/z957.4(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(2R)−2−{[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}モルホリン−4−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(R)−(4−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メタノール>
(R)−モルホリン−2−イルメタノール、トリフルオロ酢酸(210mg)、4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(200mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(800μL)のアセトニトリル(1.9mL)中溶液を80℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜70%酢酸エチルで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム12g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.85−4.74 (m, 1H), 4.60−4.50 (m, 3H), 4.43−4.34 (m, 1H), 3.95−3.86 (m, 1H), 3.55−3.35 (m, 4H), 2.99−2.85 (m, 1H), 2.72−2.58 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
<(R)−2−((アリルオキシ)メチル)−4−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)モルホリン>
実施例20A(200mg)及び3−ブロモプロパ−1−エン(100μL)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液に、水素化ナトリウム(48mg、60%油分散液)を加え、発泡がおさまった後、反応物を40℃に加温した。4時間後、反応物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜25%酢酸エチルで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム12g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.97−5.81 (m, 1H), 5.31−5.21 (m, 1H), 5.20−5.10 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.53−4.45 (m, 1H), 4.42−4.32 (m, 1H), 4.01−3.94 (m, 2H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.62−3.38 (m, 4H), 2.99−2.86 (m, 1H), 2.77−2.66 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
<3−(((R)−4−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メトキシ)プロパン−1,2−ジオール>
実施例20B(190mg)のtert−ブタノール(2.5mL)及び水(2.5mL)中溶液に、0℃でAD−Mixアルファ(1.1g)を加え、反応物を0℃で4時間撹拌した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を固体の亜硫酸ナトリウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
<(2R)−2−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)モルホリン>
実施例20C(210mg)のジクロロメタン(3.3mL)中溶液に、室温で水素化ナトリウム(36mg、60%油分散液)を加え、反応物を10分間撹拌した。実施例9B(220mg)のジクロロメタン(1.7mL)中溶液を加え、反応物を5時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜50%酢酸エチルで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム12g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51−4.42 (m, 1H), 4.41−4.30 (m, 1H), 3.96−3.81 (m, 2H), 3.76−3.35 (m, 11H), 3.30−3.19 (m, 1H), 3.00−2.85 (m, 1H), 2.78−2.62 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
<(2−((2R)−2−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)モルホリノ)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例20D(110mg)のテトラヒドロフラン(860μL)及びメタノール(430μL)中溶液に、フッ化セシウム(200mg)を加え、反応物を5.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を超音波処理しながら酢酸エチルに溶解し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中10〜100%酢酸エチルで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.35 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.45−5.36 (m, 1H), 4.51−4.43 (m, 1H), 4.41−4.32 (m, 3H), 3.95−3.86 (m, 1H), 3.74−3.36 (m, 12H), 3.30−3.21 (m, 1H), 2.97−2.86 (m, 1H), 2.74−2.64 (m, 1H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(2R)−2−{[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}モルホリン−4−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(110μL)及びテトラヒドロフラン(110μL)中の実施例20E(42mg)、実施例1Z(35mg)、トリフェニルホスフィン(34mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(22mg)を含むバイアルを50℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0.5〜9%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.74, (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.29−7.12 (m, 5H), 6.90−6.74 (m, 3H), 6.06−5.99 (m, 1H), 5.69−5.63 (m, 1H), 5.04−4.85 (m, 2H), 4.79−4.68 (m, 1H), 4.56−4.34 (m, 4H), 3.97−3.87 (m, 1H), 3.75−3.36 (m, 14 H), 3.30−3.21 (m, 1H), 3.02−2.57 (m, 8H), 2.44−2.20 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(2R)−2−{[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}モルホリン−4−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例20F(41mg)のジクロロメタン(190μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(190μL)を加え、反応物を4時間撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中5〜85%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.23−7.09 (m, 5H), 6.83−6.68 (m, 3H), 6.25−6.16 (m, 1H), 5.85−5.77 (m, 1H), 5.03−4.81 (m, 3H), 4.54−4.33 (m, 3H), 3.95−3.86 (m, 1H), 3.74−3.22 (m, 11H), 3.00−2.87 (m, 2H), 2.77−2.59 (m, 2H), 2.48−2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.02−1.93 (m, 6H).MS(ESI)m/z1060.4(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(3−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(R)−2−(3−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン>
実施例2Aにて3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 7.30 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.86−3.80 (m, 2H), 3.77−3.75 (m, 1H), 3.69−3.58 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.42 (t, 1H), 1.29 (s, 12H).MS(ESI)m/z338.1(M+NH4)+。
<(R)−(2−(3−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例2Bにて実施例21Aを実施例2Aの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.91−3.77 (m, 3H), 3.69−3.62 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.45 (t, 1H).MS(ESI)m/z303.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(3−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例7Cにて実施例21Bを実施例7Bの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1095.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(3−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例7Dにて実施例21Cを実施例7Cの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.23−7.10 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.24 (q, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.92−3.84 (m, 2H), 3.79−3.75 (m, 1H), 3.69−3.61 (m, 3H), 3.54−3.45 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.73−2.61 (m, 3H), 2.48−2.28 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).MS(ESI)m/z1037.5(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(3−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(S)−2−(3−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン>
実施例2Aにて3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールの代わりに、(R)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノールを(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 7.30 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.86−3.79 (m, 2H), 3.77−3.75 (m, 1H), 3.67−3.59 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.42 (t, 1H), 1.29 (s, 12H).MS(ESI)m/z337.9(M+NH4)+。
<(S)−(2−(3−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例2Bにて実施例22Aを実施例2Aの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.67 (t, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.91−3.82 (m, 2H), 3.81−3.76 (m, 1H), 3.70−3.61 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.45 (t, 1H).MS(ESI)m/z303.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(3−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例7Cにて実施例22Bを実施例7Bの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1093.3(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(3−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例7Dにて実施例22Cを実施例7Cの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.22−7.12 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.23 (q, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.45 (bs, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.93−3.84 (m, 2H), 3.79−3.75 (m, 1H), 3.70−3.60 (m, 3H), 3.54−3.45 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.73−2.61 (m, 3H), 2.48−2.31 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).MS(ESI)m/z1037.5(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[4−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(R)−(4−(4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)メタノール>
(4−クロロピリミジン−2−イル)メタノール(36.6mg)、実施例16A(70mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2mg)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8ホスファアダマンタン(1.9mg)及びリン酸三カリウム(93mg)の混合物をアルゴンで30分間パージした。テトラヒドロフラン(0.87mL)及び水(0.22mL)の溶液を脱気し、加えた。反応混合物をBiotage(登録商標)Initiatorマイクロ波ユニット中65℃で8時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土のパッドにより濾過した。濾液に酢酸エチル及び水を加えた。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をTeledyne−Isco−CombiFlash(登録商標)システム上での順相MPLC(ヘプタン中40〜100%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z303.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[6−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
撹拌子を装着した4mLのバイアルに、実施例1Z(35mg)、実施例23A(15.7mg)、トリフェニルホスフィン(22.7mg)及びテトラメチルアゾジカルボキサミド(14.9mg)を入れ、アルゴンで30分間パージした。テトラヒドロフラン(0.5mL)及びトルエン(0.5mL)の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で19時間撹拌した。反応混合物に、トリフェニルホスフィン(11.3mg)及びテトラメチルアゾジカルボキサミド(7.5mg)を加え、撹拌を周囲温度で28時間続けた。反応混合物に、トリフェニルホスフィン(11.3mg)及びテトラメチルアゾジカルボキサミド(7.5mg)を加え、撹拌を周囲温度で17時間続けた。反応混合物中の物質を濾別し、有機相にジクロロメタンを加えた。物質をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相をDryDisk(登録商標)により脱水し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をTeledyne−Isco−CombiFlash(登録商標)システム上での順相MPLC(ジクロロメタン中0〜20%メタノールで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1093.3(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[4−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例23B(38mg)のジクロロメタン(270μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(268μL)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相をDryDisk(登録商標)により脱水し、真空中で濃縮した。残渣をHPLC(Waters X−Bridge C8 19×150mm 5μmカラム、水+0.2%水酸化アンモニウム中5〜100%アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウムのグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.84 (m, 1H) 3.77 (m, 1H), 3.70−3.60 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 2H),2.55−2.25 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).MS(ESI)m/z1037.1(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(S)−2−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)−4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン>
(R)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノール(91mg)、4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(200mg)及びトリエチルアミン(0.4mL)をアセトニトリル(2.5mL)に溶解し、80℃に3時間加熱した。水素化ナトリウム(111mg、50%)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。精製をシリカゲルカラム(4g、ジクロロメタン中0〜20%メタノール)上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z341.2(M+H)+。
<(S)−(2−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例24A(66.5mg)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、氷浴により0℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M、0.39mL)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。精製をシリカゲルカラム(4g、ジクロロメタン中0〜50%メタノール)上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z227.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例24B(42mg)、実施例1Z(25mg)、トリフェニルホスフィン(32mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(21mg)を合わせ、アルゴンで15分間フラッシュした。テトラヒドロフラン(0.2mL)及びトルエン(0.2mL)を混合し、アルゴンで15分間フラッシュし、固体の反応物質に加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を濃縮した。精製をシリカゲルカラム(4g、ジクロロメタン中0〜30%メタノール)上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1017.3(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例24C(70mg)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.24mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を25℃で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。粗製物質をHPLC(Waters X−Bridge C8 19×150mm 5μmカラム、水+0.2%水酸化アンモニウム中5%〜100%アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウムのグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22−7.18 (m, 2H), 7.16−7.12 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75−6.73 (m, 1H), 6.19 (b, 1H), 5.81 (b, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.90−4.86 (m, 1H), 4.47−4.41 (m, 2H), 4.31−4.25 (m, 2H), 3.90−3.85 (m, 1H), 3.78 (ddd, 2H), 3.67−3.57 (m, 3H), 3.49 (td, 1H), 3.42−3.38 (m, 1H), 2.96−2.92 (m, 1H), 2.72−2.65 (m, 2H), 2.55−2.49 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).MS(APCI)m/z961.3(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノールを(R)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノールの代わりに用いることにより、実施例24Aに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z341.2(M+H)+。
<(R)−(2−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例25Aを実施例24Aの代わりに用いることにより、実施例24Bに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z227.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例25Bを実施例24Bの代わりに用いることにより、実施例24Cに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(APCI)m/z1017.3(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例25C(67mg)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.23mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を25℃で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。粗製物質をHPLC(Waters X−Bridge C8 19×150mm 5μmカラム、水+0.2%水酸化アンモニウム中5〜100%アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウムグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22−7.18 (m, 2H), 7.16−7.12 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75−6.73 (m, 1H), 6.19 (b, 1H), 5.81 (b, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.90−4.86 (m, 1H), 4.47−4.41 (m, 2H), 4.32−4.25 (m, 2H), 3.90−3.86 (m, 1H), 3.78 (ddd, 2H), 3.67−3.56 (m, 3H), 3.49 (td, 1H), 3.42−3.38 (m, 1H), 2.96−2.92 (m, 1H), 2.72−2.63 (m, 2H), 2.55−2.42 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).MS(APCI)m/z961.2(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メタンスルホニル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル4−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メチル)スルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート>
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(102mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(151mg)を、続いて(1,4−ジオキサン−2−イル)メタンスルホニルクロリド(100mg)を加えた。溶液を室温で終夜混合した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解した。溶液を0.1M HCl水溶液(3mL)で洗浄した。溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、物質を更には精製せずに使用した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 3.94 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.74−3.63 (m, 2H), 3.57−3.48 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.35−3.30 (m, 1H), 3.27−3.23 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).MS(ESI)m/z251.2(M−tert−ブチルカルボキシレート)+。
<1−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メチル)スルホニル)ピペラジン>
実施例10Bにて実施例26Aを実施例10Aの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。物質をトリフルオロ酢酸塩として単離し、更には精製せずに次のステップに使用した。
<(2−(4−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メチル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例10Cにて実施例26Bを実施例10Bの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.37 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.93−3.85 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.64−3.55 (m, 2H), 3.48−3.43 (m, 1H), 3.29−3.19 (m, 7H).MS(ESI)m/z359.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メタンスルホニル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例7Cにて実施例26Cを実施例7Bの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1149.5(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−[(2−{4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メタンスルホニル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例7Dにて実施例26Dを実施例7Cの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.22−7.11 (m, 4H), 6.83−6.77 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.92−3.87 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.76−3.68 (m, 3H), 3.65−3.53 (m, 6H), 3.49−3.44 (m, 4H), 2.96 (d, 2H), 2.75−2.65 (m, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.42−2.32 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (bs, 6H).MS(ESI)m/z1093.4(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(5,6−ジヒドロ−1,4−ジオキシン−2−イル)−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(5,6−ジヒドロ−1,4−ジオキシン−2−イル)−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
撹拌子を装着したマイクロ波バイアルに、実施例18Q(50mg)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシン(20mg)、1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(3mg)及びCsCO3(45mg)を入れ、窒素で10分間脱気した。脱気したてのジオキサン(0.8mL)及び水(0.2mL)を加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をBiotage(登録商標)Initiatorマイクロ波中90℃に90分間加熱した。水(2mL)及びジクロロメタン(4mL)を加え、有機層をChromabond(登録商標)PTSカートリッジにより分離し、水層をジクロロメタン(2mL)で再度抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)カラム5g、0〜10%ジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z997.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(5,6−ジヒドロ−1,4−ジオキシン−2−イル)−10−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例18Rを実施例27Aで置き換えることにより、実施例18Sに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.55.−2.45 (m, 6H), 2.39 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).MS(ESI)m/z941.4(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(S)−8−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン>
実施例39D(1.7g)のジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、窒素下0℃で水素化ナトリウム(1.1g、60%油分散液)を加えた。10分後、(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(3.8g)のジメチルホルムアミド(20mL)中溶液を反応物に加えた。反応物を50℃で12時間撹拌した。追加の2つの反応を上記の通りに行った。3つ全ての反応物を合わせた。反応物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜20:3で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.03−3.87 (m, 4H), 3.85−3.66 (m, 5H), 3.65−3.37 (m, 6H), 2.02−1.80 (m, 4H), 1.79−1.55 (m, 4H).
<(S)−4−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサノン>
実施例28A(1.8g)のテトラヒドロフラン(54mL)中溶液に、0℃でHCl水溶液(54mL、6M)を加えた。反応物を窒素雰囲気下25℃で16時間撹拌した。追加の2つの反応を上記の通りに行った。3つ全ての反応物を合わせた。合わせた混合物のpHを0℃で固体のNaOHを加えることにより8に調節し、混合物を酢酸エチルで8回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89−3.20 (m, 11H), 2.76−2.57 (m, 2H), 2.40−2.17 (m, 4H), 1.99−1.77 (m, 2H).
<4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート>
ジイソプロピルアミン(1.8g)の乾燥テトラヒドロフラン(150mL)中撹拌溶液に、窒素流下0℃でn−ブチルリチウム(7.3mL、1M)を加えた。5分後、実施例28B(3g)の乾燥テトラヒドロフラン(150mL)中溶液を反応混合物に加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(5.6g)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液を窒素雰囲気下−78℃で混合物に加え、反応物を20℃に加温し、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1〜1:1で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.68 (br s, 1H), 3.86−3.37 (m, 11H), 2.70−2.27 (m, 4H), 2.17−2.06 (m, 1H), 1.99−1.78 (m, 1H).
<2−(4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン>
実施例28C(3.4g)の1,4−ジオキサン(102mL)中溶液に、窒素下20℃で4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.9g)、酢酸カリウム(1.6g)及び[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.7g)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応物を20℃に冷却した。追加の1個のバイアルを上記した通りにセットアップし、2つの混合物の両方を合わせた。混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜20:1で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.44 (br d, 1H), 3.85−3.36 (m, 11H), 2.42−2.11 (m, 5H), 1.95−1.84 (m, 1H), 1.82−1.64 (m, 1H), 1.33−1.20 (m, 15 H).
<(2−(4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例28D(1.9g)及び(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(0.6g)のジオキサン(30mL)中溶液に、窒素雰囲気下15℃でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.2g)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。混合物を窒素下100℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を0.075%トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリル(10分かけて14〜100%)で溶出するNano−micro Kromazil C18カラム(100×30mm、5μ)を使用するGilson 281半分取HPLC上での分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.91−3.38 (m, 12H), 2.79 (br d, 2H), 2.70−2.45 (m, 2H), 2.14 (qd, 1H), 1.98−1.81 (m, 1H).
<(2−((1R,4s)−4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例28E(0.35g)及びトリエチルアミン(0.2mL)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、10%Pd/C(0.1g)を加え、懸濁液を水素(15psi)下25℃で16時間撹拌した。追加の1つの反応を上記の通りに行った。2つの反応物の両方を合わせた。混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、0.1%水酸化アンモニウムを含むイソプロパノールを用いるChiralpak AS−Hカラム(250×30mm、5μ)を使用するThar SFC80分取SFC上でのキラルSFCにより精製して、表題化合物を得た。5分で5〜40%の0.05%イソプロピルアミンを含むイソプロパノール及び流速4.0mL/分を用いるChiralpak AS−3(0.46×10cm、3μ)カラムを使用するThar分析的SFC上での実施例28Fの分析的SFCにより、1.31分の保持時間を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.88−3.38 (m, 11H), 2.98−2.83 (m, 1H), 2.15−1.91 (m, 7H), 1.69−1.44 (m, 2H).
<(2−((1R,4s)−4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例28FにおけるSFC分離から表題化合物を得た。5分で5〜40%の0.05%イソプロピルアミンを含むイソプロパノール及び流速4.0mL/分を用いるChiralpak AS−3(0.46×10cm、3μ)カラムを使用するThar分析的SFC上での実施例28Gの分析的SFCにより、1.05分の保持時間を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69−8.57 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.87−3.36 (m, 11H), 3.16−3.00 (m, 1H), 2.17−1.51 (m, 8H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(120μL)及びテトラヒドロフラン(120μL)中の実施例28F(50mg)、実施例1Z(40mg)、トリフェニルホスフィン(39mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(26mg)を含むバイアルを50℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜9.5%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例28H(56mg)のジクロロメタン(250μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(250μL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中5〜80%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.75−8.67 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.24−7.08 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 6.76−6.66 (m, 1H), 6.25−6.14 (m, 1H), 5.87−5.78 (m, 1H), 5.20−5.00 (m, 2H), 4.94−4.80 (m, 1H), 4.50−4.37 (m, 2H), 3.76−3.22 (m, 10H), 3.00−2.77 (m, 4H), 2.75−2.58 (m, 3H), 2.45 (br s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.03−1.74 (m, 12H), 1.69−1.40 (m, 4H).MS(ESI)m/z1073.0(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロブチル−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−10−(ベンジルオキシ)−19,23−ジクロロ−1−シクロブチル−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
真空下70℃で24時間乾燥させ、グローブボックス中で貯蔵した5mLのマイクロ波バイアルに、グローブボックス中で実施例17L(200mg)、カリウムシクロブチルトリフルオロボレート(80mg)、Cs2CO3(150mg)、[Ni(dtbbpy)]Cl2(9mg)及びIr[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(25mg)を加えた。脱気したてのジオキサン(1mL)を加え、反応混合物を25℃で20時間撹拌しながら青色光(34W Blue LED KESSIL Light、EvoluChem(商標)PhotoRedOx Box)に曝露した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(10mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)シリカゲルカラム4g、0〜10%ジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製し、引き続いてSFC(Viridis PFP 250×19mm 5μmカラム、メタノール+0.2%水酸化アンモニウム中5〜50%液体CO2グラジエント)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z859.3(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロブチル−10−ヒドロキシ−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
Tinyclave鋼製反応器(Buechi)に、テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例29A(165mg)を入れ、Pd/C(水を含む50%含水、50mg)を加えた。反応器を水素ガスで3回パージし、最初に50psiの圧力で水素下24時間撹拌し、次いで100psiの圧力下で96時間撹拌した。反応物をベントし、混合物を珪藻土を充填した濾過漏斗上で濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)シリカゲルカラム4g、0〜10%ジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z769.3(M+H)+。
<(2−((1R,4r)−4−(((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)シクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メチルメタンスルホネート>
実施例9D(45mg)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、5℃の温度でトリエチルアミン(0.06mL)及びメタンスルホニルクロリド(0.017mL)を加えた。反応物を周囲温度に加温し、1時間撹拌した。ジクロロメタン(3mL)及び水(4mL)を加え、有機層をChromabond(登録商標)PTSカートリッジにより分離し、水層をジクロロメタン(2mL)で再度抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z387.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロブチル−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例29B(57mg)及び実施例29C(40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、CsCO3(61.5mg)を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。酢酸エチル(10mL)及び水(20mL)を加え、水層を酢酸エチル(10mL)で再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)シリカゲルカラム4g、0〜10%ジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1059.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロブチル−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例18Rを実施例29Dで置き換えることにより、実施例18Sに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.65−3.52 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.38−3.26 (m, 5H), 3.17 (t, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.55.−2.45 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.13−1.99 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.95−1.93 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.92−1.81 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).MS(ESI)m/z1003.4(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(1,4−ジオキセパン−6−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<3,5−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキセピン−6−イル1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホネート>
1,4−ジオキセパン−6−オン(300mg)及びノナフルオロブタンスルホニルフルオリド(900mg)の乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、0℃で2−メチル−N−(トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホラニリデン)−プロパン−2−アミン(930mg)を滴下添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。追加の2つのバイアルを上記した通りにセットアップした。3つ全ての反応物を合わせ、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、石油エーテルで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.21−4.15 (m, 2H), 3.90−3.84 (m, 2H), 3.27−3.15 (m, 1H).
<2−(2,3−ジヒドロ−5H−1,4−ジオキセピン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン>
実施例30A(400mg)のジメトキシエタン(5mL)中溶液に、N2雰囲気下4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(280mg)、酢酸カリウム(300mg)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体)(37mg)及び(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)(28mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下80℃で12時間撹拌した。他の2つのバイアルを上記した通りにセットアップした。3つ全ての反応物を合わせ、反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
<(2−(3,5−ジヒドロ−2H−1,4−ジオキセピン−6−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例30B(680mg)及び(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(400mg)の1,4−ジオキサン(4mL)中溶液に、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(140mg)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。混合物を窒素下110℃で12時間撹拌した。反応液を25℃に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:5〜1:3で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.69 (br d, 2H), 4.34−4.30 (m, 2H), 4.03−3.97 (m, 2H), 3.49 (br s, 1H).
<(2−(1,4−ジオキセパン−6−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
10%Pd/C(153mg)のテトラヒドロフラン(20mL)中混合物に、実施例30C(300mg)を加えた。反応混合物を15psiのH2下25℃で12時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル60:40〜40:60)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.69 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.23−4.13 (m, 4H), 3.87−3.79 (m, 4H), 3.70−3.60 (m, 1H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(1,4−ジオキセパン−6−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(120μL)及びテトラヒドロフラン(120μL)中の実施例30D(31mg)、実施例1Z(40mg)、トリフェニルホスフィン(39mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(26mg)を含むバイアルを50℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中1.5〜10%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[2−(1,4−ジオキセパン−6−イル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例30E(45mg)のジクロロメタン(230μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(230μL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中5〜85%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.78−8.68 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.26−7.08 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.79−6.68 (m, 1H), 6.27−6.17 (m, 1H), 5.87−5.76 (m, 1H), 5.20−5.00 (m, 2H), 4.93−4.80 (m, 1H), 4.52−4.36 (m, 2H), 4.17−4.02 (m, 4H), 3.81−3.53 (m, 8H), 3.01−2.87 (m, 1H), 2.75−2.59 (m, 2H), 2.49−2.37 (br s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).MS(ESI)m/z944.25(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[6−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(R)−(6−(4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
(6−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(102mg)、実施例16A(200mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.7mg)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8ホスファアダマンタン(5.5mg)及びリン酸三カリウム(265mg)の混合物をアルゴンで30分間パージした。テトラヒドロフラン(2.5mL)及び水(0.62mL)の溶液を脱気し、加えた。反応混合物をBiotage(登録商標)Initiatorマイクロ波ユニット中65℃で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液に酢酸エチル及び水を加えた。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をTeledyne−Isco−CombiFlash(登録商標)システム上での順相MPLC(ヘプタン中40〜100%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z303.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[6−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
撹拌子を装着した4mLのバイアルに、実施例1Z(35mg)、実施例31A(15.7mg)、トリフェニルホスフィン(22.7mg)及びテトラメチルアゾジカルボキサミド(14.9mg)を入れ、アルゴンで30分間パージした。テトラヒドロフラン(0.5mL)及びトルエン(0.5mL)の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で19時間撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン(22.7mg)及びテトラメチルアゾジカルボキサミド(14.9mg)を加え、撹拌を周囲温度で21時間続けた。反応混合物中の物質を濾別し、有機相にジクロロメタンを加えた。物質をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相をDryDisk(登録商標)により脱水し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をTeledyne−Isco−CombiFlash(登録商標)システム上での順相MPLC(ジクロロメタン中0〜20%メタノールで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1093.3(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[6−(4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例31B(44mg)のジクロロメタン(270μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(310μL)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相をDryDisk(登録商標)により脱水し、真空中で濃縮した。残渣をHPLC(Waters X−Bridge C8 19×150mm 5μmカラム、水+0.2%水酸化アンモニウム中5%〜100%アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウムのグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.14 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.84 (m, 1H) 3.77 (m, 1H), 3.70−3.60 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.65 (m, 2H),2.55−2.25 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).MS(ESI)m/z1037.4(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(R)−tert−ブチル2−アセトキシ−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−ヒドロキシフェニル)プロパノエート>
実施例1P(12g)のテトラヒドロフラン(300mL)中溶液に、窒素雰囲気下でPd/C(0.210g)を加えた。懸濁液を脱気し、水素で3回パージした。反応混合物を50psiの水素下50℃で10時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜100:5で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.71−6.69 (m, 1H), 6.64−6.61 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.19−5.15 (dd, 1H), 3.14−3.02 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
<(R)−tert−ブチル2−アセトキシ−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例32A(8.8g)のテトラヒドロフラン(280mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.120g、60%分散液)を加えた。15分後、(2−(クロロメトキシ)エチル)−トリメチルシラン(0.810g)を混合物中に滴下添加した。反応物を窒素雰囲気下25℃で12時間撹拌した。追加の1つのバイアルを上記した通りにセットアップし、2つの混合物の両方を合わせた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜100:5)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 6.97−6.95 (m, 1H), 6.67−6.64 (m, 2H), 5.20−5.12 (m, 3H), 3.79−3.75 (m, 2H), 3.20−3.15 (dd, 1H), 2.97−2.91 (dd, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.99−0.94 (m, 11H), 0.17−0.16 (m, 6H), 0.03−0.00 (m, 9H).
<(R)−tert−ブチル3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシプロパノエート>
実施例32B(9g)のエチルアルコール(280mL)中溶液に、窒素流下0℃でナトリウムエタノレート(6.3mg)を加えた。15分後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜100:5)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.96 (d, 1H), 6.70−6.63 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.36−4.31 (m, 1H), 3.79−3.75 (m, 2H), 3.04−2.90 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.99 − 0.95 (m, 11H), 0.17 (s, 6H), 0.04−0.01 (m, 9H).
<4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
実施例1E(25g)のアセトニトリル(300mL)中懸濁液に、N−クロロスクシンイミド(24g)及びHBF4・Et2O(29g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下15℃で16時間撹拌した。別に反応を上記の通りに行い、2つの反応混合物を合わせた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油:酢酸エチル200:1〜20:1)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
<4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ヨードチエノ[2,3−d]ピリミジン>
実施例32D(20g)のテトラヒドロフラン(200mL)中懸濁液に、窒素下−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(38.1mL、2M)を加え、反応物を0.5時間撹拌した。テトラヒドロフラン(100mL)中のヨウ素(19.4g)を加え、反応混合物を同一温度で0.5時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下15℃に1時間加温した。他の2つのバイアルを上記した通りにセットアップした。3つの反応物を合わせ、得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル100:1〜40:1)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.96 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.95 (s, 6H).
<2,6−ジクロロ−4−(4−クロロ−6−ヨードチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルフェノール>
実施例32E(7.5g)のジクロロエタン(100mL)中溶液に、0℃で塩化アルミニウム(6.0g)を加え、68℃で6時間加熱した。追加の2つのバイアルを上記した通りにセットアップした。3つの反応物を合わせ、得られた混合物を0℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチした。混合物を酢酸エチル/テトラヒドロフラン=1:1で3回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル/テトラヒドロフラン=20:1:1〜10:1:1)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.00 (s, 6H).
<2,6−ジクロロ−4−(4−クロロ−6−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−3,5−ジメチルフェノール>
実施例32F(2.3g)及び2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.3g)の水(5mL)及びジオキサン(50mL)中懸濁液に、炭酸セシウム(3g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.535g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下80℃に2時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=100:1〜15:1)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 10.13 (br s, 1H), 8.71−9.01 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 2.39 (td, 2H), 2.08−2.17 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.80 (quin, 2H).
<(R)−5−(4−((1−(アリルオキシ)−3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−4−クロロ−6−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン>
実施例32G(6.6g)及び実施例1K(9.4g)のテトラヒドロフラン(80mL)中懸濁液に、0℃でトリフェニルホスフィン(8.1g)及び(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(7.1g)を加えた。反応混合物を25℃に加温し、12時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=94:6で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.35 (d, 4H), 7.31−7.25 (m, 3H), 7.19 (dd, 2H), 6.87−6.77 (m, 5H), 5.95 (br s, 1H), 5.88−5.74 (m, 1H), 5.26−5.07 (m, 2H), 4.81−4.70 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.90−3.83 (m, 2H), 3.81−3.77 (m, 7H), 3.53 (d, 2H), 2.42−2.32 (m, 2H), 2.19 (br t, 2H), 2.01 (d, 6H), 1.89−1.77 (m, 3H).
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例32H(4.8g)及び実施例32C(3.3g)のtert−ブタノール(60mL)中懸濁液に、窒素流下25℃で炭酸セシウム(6.6g)を加えた。反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=95:5で溶出)により精製して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((S)−1−(アリルオキシ)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例32I(3.5g)のメタノール(25mL)及びジクロロメタン(25mL)中溶液に、0℃でギ酸(4.1mL)を加えた。反応物を25℃で16時間撹拌した。追加の3つのバイアルを上記した通りにセットアップし、4つ全ての反応混合物を合わせた。合わせた混合物を0℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=97:3〜90:10で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.35−7.24 (m, 2H), 7.21−7.14 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.87−6.79 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.94−5.77 (m, 2H), 5.34 (t, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.19−5.09 (m, 3H), 4.59−4.50 (m, 1H), 4.04−3.93 (m, 3H), 3.92−3.79 (m, 5H), 3.78−3.70 (m, 5H), 2.58 (d, 2H), 2.51 (dd, 1H), 2.45−2.36 (m, 2H), 2.27−2.15 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.92−1.80 (m, 5H), 1.27 (s, 11H), 1.02−0.82 (m, 14 H), 0.10 (d, 6H), 0.01 (s, 9H).
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例32J(4.6g)及びトリエチルアミン(2.6mL)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、0℃でパラ−トルエンスルホニルクロリド(2.6g)を加え、反応物を25℃で40時間撹拌した。追加の1個のバイアルを上記した通りにセットアップした。2つの混合物の両方を合わせ、水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=97:3〜90:10で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.82−5.67 (m, 1H), 5.35−5.27 (m, 1H), 5.21−5.06 (m, 4H), 4.67−4.57 (m, 1H), 4.51−4.37 (m, 2H), 4.14 (q, 1H), 3.94−3.79 (m, 3H), 3.78−3.66 (m, 4H), 2.62−2.49 (m, 2H), 2.46−2.37 (m, 5H), 2.23 (br t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92−1.81 (m, 2H), 1.33−1.15 (m, 12H), 0.93 (s, 11H), 0.10 (d, 6H), 0.00 (s, 9H).
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−ヒドロキシ−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例32K(4.6g)のジクロロメタン(46mL)中溶液に、0℃でテトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリド(5.2mL、1M)を加えた。添加後、反応物を窒素雰囲気下25℃で16時間撹拌した。追加の1つのバイアルを上記した通りにセットアップした。2つの混合物の両方を合わせ、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜100:5)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.83−5.68 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.22−5.09 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 4.51−4.41 (m, 2H), 3.98−3.67 (m, 7H), 2.83 (dd, 1H), 2.49−2.34 (m, 6H), 2.28−2.15 (m, 5H), 2.00−1.81 (m, 5H), 1.33 (s, 10H), 0.99−0.91 (m, 2H), 0.04−0.03 (m, 9H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−20,22−ジメチル−16−{[(プロパ−2−エン−1−イル)オキシ]メチル}−10−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例32L(3.6g)のジメチルホルムアミド(40mL)中溶液に、0℃で炭酸セシウム(5.6g)を加え、反応物を窒素雰囲気下25℃で16時間撹拌した。追加の1個のバイアルを上記した通りにセットアップした。混合物の両方を合わせ、水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜100:5)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.03−5.90 (m, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.79−5.67 (m, 2H), 5.34 (qd, 1H), 5.28−5.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.03−4.92 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.37−4.29 (m, 1H), 4.21−4.06 (m, 2H), 3.91−3.70 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H), 2.87−2.77 (m, 1H), 2.35 (dt, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.09−1.99 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.13 (s, 10H), 0.01−0.00 (m, 9H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−16−(ヒドロキシメチル)−20,22−ジメチル−10−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例32M(2.3g)のテトラヒドロフラン(50mL)及びメタノール(50mL)中脱気溶液に、窒素雰囲気下で1,3−ジメチルピリミジン−2,4,6,(1H,3H,5H)−トリオン(2.5g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.3g)を加え、反応物を30℃で18時間撹拌した。追加の1つのバイアルを上記した通りにセットアップした。混合物の両方を合わせ、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:6〜100:10で溶出)により精製して表題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。
<tert−ブチル(7R,16S)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−20,22−ジメチル−16−{[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]メチル}−10−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例32N(1.3g)及びトリエチルアミン(1.1mL)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、窒素雰囲気下0℃でトルエンスルホニルクロリド(1.2g)を加え、反応物を25℃で12時間撹拌した。追加の3つのバイアルを上記した通りにセットアップした。混合物を合わせ、水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜100:5)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.81 (dd, 1H), 5.76−5.68 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.03−4.87 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.46−4.36 (m, 2H), 4.20 (d, 1H), 3.76 (t, 3H), 3.41 (dd, 1H), 2.84 (br d, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (s, 5H), 1.90−1.73 (m, 3H), 1.29 (br d, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.00−0.92 (m, 3H), 0.00 (s, 9H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−10−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例32O(1.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(16mL)中溶液に、窒素雰囲気下0℃で1−メチルピペラジン(16mL)を加え、反応物を55℃で12時間撹拌した。他の2つのバイアルを上記した通りにセットアップした。3つの反応混合物を合わせ、濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで2回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1で溶出)により精製して、表題化合物を得た。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−ヒドロキシ−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例32P(2.1g)のジクロロメタン(75mL)中溶液に、窒素雰囲気下0℃でHCl(1.1mL、メタノール中1M)を加え、反応物を25℃で2時間撹拌した。追加の2つのバイアルを上記した通りにセットアップした。3つの反応混合物を合わせ、0℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液にてクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (s, 1H), 6.76−6.61 (m, 2H), 5.94 (dd, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.89 (q, 1H), 4.67−4.52 (m, 1H), 4.31 (br d, 1H), 3.66−3.49 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.83−2.67 (m, 3H), 2.66−2.43 (m, 6H), 2.43−2.27 (m, 5H), 2.17−1.99 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.11 (s, 9H).
<(2−((1r,4r)−4−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)シクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例9C(750mg)のテトラヒドロフラン(10mL)中撹拌溶液に、室温でフッ化セシウム(2g)及びメタノール(3mL)を加え、反応物を3日間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中30%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中5%メタノール中7Nアンモニアで溶出する順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.77−4.66 (m, 2H), 3.86−3.67 (m, 5H), 3.66−3.57 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.49−3.39 (m, 2H), 3.37−3.26 (m, 1H), 2.93−2.82 (m, 1H), 2.23−2.13 (m, 2H), 2.12−2.05 (m, 2H), 1.76−1.61 (m, 2H), 1.48−1.35 (m, 2H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(130μL)及びテトラヒドロフラン(130μL)中の実施例32R(47mg)、実施例32Q(40mg)、トリフェニルホスフィン(40mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(26mg)を含むバイアルを50℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−[(2−{(1r,4r)−4−[(1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]シクロヘキシル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例32S(48mg)のジクロロメタン(230μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(230μL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中5〜85%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.69 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77−6.69 (m, 1H), 6.24−6.15 (m, 1H), 5.85−5.80 (m, 1H), 5.79−5.72 (m, 1H), 5.16−4.98 (m, 2H), 4.94−4.80 (m, 1H), 4.56−4.39 (m, 2H), 3.75−3.66 (m, 2H), 3.65−3.19 (m, 12H), 2.92−2.61 (m, 6H), 2.45 (br s, 4H), 2.36−2.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10−1.83 (m, 10H), 1.80−1.67 (m, 2H), 1.65−1.50 (m, 2H), 1.36−1.15 (m, 2H).MS(ESI)m/z1013.0(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(1R,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(1R,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(130μL)及びテトラヒドロフラン(130μL)中の実施例28F(52mg)、実施例32Q(40mg)、トリフェニルホスフィン(40mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(26mg)を含むバイアルを50℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中1〜10%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(1R,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例33A(46mg)のジクロロメタン(210μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(210μL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中5〜85%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.75−6.69 (m, 1H), 6.23−6.15 (m, 1H), 5.86−5.81 (m, 1H), 5.79−5.73 (m, 1H), 5.18−5.01 (m, 2H), 4.92−4.85 (m, 1H), 4.55−4.43 (m, 2H), 3.75−3.35 (m, 10H), 3.31−3.21 (m, 1H), 2.91−2.60 (m, 6H), 2.44 (br s, 6H), 2.36−2.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98−1.66 (m, 9H), 1.66−1.42 (m, 4H).MS(ESI)m/z1044.9(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4S)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4S)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(130μL)及びテトラヒドロフラン(130μL)中の実施例40A(52mg)、実施例32Q(40mg)、トリフェニルホスフィン(40mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(26mg)を含むバイアルを50℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中1〜8.5%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4S)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例34A(47mg)のジクロロメタン(210μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(210μL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中10〜95%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.72 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16−7.08 (m, 1H), 6.84−6.78 (m, 1H), 6.74−6.68 (m, 1H), 6.23−6.15 (m, 1H), 5.86−5.81 (m, 1H), 5.79−5.73 (m, 1H), 5.19−5.02 (m, 2H), 4.90−4.84 (m, 1H), 4.54−4.43 (m, 2H), 3.76−3.35 (m, 12H), 3.32−3.25 (m, 1H), 2.91−2.81 (m, 1H), 2.76−2.61 (m, 4H), 2.48−2.26 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.07−1.66 (m, 14 H).MS(ESI)m/z1045.1(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4S)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4S)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(130μL)及びテトラヒドロフラン(130μL)中の実施例45A(52mg)、実施例32Q(40mg)、トリフェニルホスフィン(40mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(26mg)を含むバイアルを50℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0.5〜9%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4S)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例35A(50mg)のジクロロメタン(230μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(230μL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中10〜95%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.73 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16−7.08 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77−6.70 (m, 1H), 6.25−6.19 (m, 1H), 5.84−5.79 (m, 1H), 5.78−5.75 (m, 1H), 5.20−5.04 (m, 2H), 4.90−4.81 (m, 1H), 4.54−4.43 (m, 2H), 3.75−3.39 (m, 12H), 3.32−3.25 (m, 1H), 2.92−2.84 (m, 1H), 2.76−2.61 (m, 4H), 2.48−2.26 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.06−1.68 (m, 14 H).MS(ESI)m/z1043.0(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[6−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(S)−N−((1,4−ジオキサン−2−イル)メチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン>
2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(325mg)をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解した。(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(246mg)を、続いてN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(753mg)を加えた。溶液を120℃に6時間加熱し、冷却した。溶液を水(15mL)及びブライン(3mL)に加えた。溶液をジクロロメタン(20mL)で3回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0%〜10%メタノールのグラジエントを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.22 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.73 (dd, 2H), 3.66−3.61 (m, 2H), 3.55 (td, 1H), 3.46 (td, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.07 (s, 3H).MS(ESI)m/z321.3(M+H)+、319.1(M−H)−。
<(S)−(2−(6−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例2Bにて実施例36Aを実施例2Aの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.99 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.76 (td, 2H), 3.72−3.63 (m, 2H), 3.58 (td, 1H), 3.48 (td, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 1H).MS(ESI)m/z303.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[6−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例7Cにて実施例36Bを実施例7Bの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1095.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[6−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例7Dにて実施例36Cを実施例7Cの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.26 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24−7.11 (m, 5H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.78−3.72 (m, 2H), 3.68−3.59 (m, 4H), 3.58−3.53 (m, 2H), 3.51−3.45 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.72−2.62 (m, 3H), 2.50−2.32 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).MS(ESI)m/z1037.5(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(100μL)及びテトラヒドロフラン(100μL)中の実施例28G(33mg)、実施例32Q(30mg)、トリフェニルホスフィン(25mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(17mg)を含むバイアルを50℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜9%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム12g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例37A(21mg)のジクロロメタン(100μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(100μL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中30〜80%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.71 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77−6.64 (m, 1H), 6.23−6.13 (m, 1H), 5.89−5.80 (m, 1H), 5.79−5.72 (m, 1H), 5.19−5.00 (m, 2H), 4.96−4.82 (m, 1H), 4.58−4.37 (m, 2H), 3.74−3.21 (m, 12H), 3.04−2.92 (m, 1H), 2.91−2.81 (m, 1H), 2.78−2.61 (m, 2H), 2.41 (br s, 6H), 2.35−2.26 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00−1.58 (m, 12H).MS(ESI)m/z1045.1(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4R)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4R)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(130μL)及びテトラヒドロフラン(130μL)中の実施例42A(52mg)、実施例32Q(40mg)、トリフェニルホスフィン(40mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(26mg)を含むバイアルを50℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0.5〜8.5%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4R)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例38A(49mg)のジクロロメタン(220μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(220μL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中30〜80%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.72 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16−7.08 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.76−6.68 (m, 1H), 6.23−6.13 (m, 1H), 5.86−5.81 (m, 1H), 5.79−5.73 (m, 1H), 5.20−5.02 (m, 2H), 4.91−4.82 (m, 1H), 4.56−4.40 (m, 2H), 3.78−3.38 (m, 12H), 3.33−3.24 (m, 1H), 2.92−2.81 (m, 1H), 2.78−2.62 (m, 4H), 2.60−2.25 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.09−1.65 (m, 14 H).MS(ESI)m/z1042.9(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4s)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<8−メチレン−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン>
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(68.6g)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(77mL、テトラヒドロフラン中2.5M)を加えた。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、0℃で30分間撹拌し、−78℃に冷却した。1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(50g)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.67 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 2.31−2.27 (m, 4H), 1.72−1.64 (m, 3H).
<8−(ブロモメチル)−8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン>
実施例39A(10g)及び1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(13.85g)のジクロロメタン(150mL)中混合物に、0℃でトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(15.68g)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を0.1M HCl水溶液(2×200mL)及び5%炭酸水素ナトリウム水溶液(2×200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.99−3.92 (m, 4H), 3.48 (d, 2H), 2.10−2.05 (m, 2H), 1.91−1.64 (m, 6H).
<(8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)メチルアセテート>
実施例39B(10g)及びヨウ化カリウム(0.656g)のジメチルホルムアミド(100mL)中混合物に、25℃で酢酸カリウム(38.8g)を加えた。混合物を135℃で16時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1〜1:1で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.11 (d, 2H), 3.99−3.93 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.97−1.63 (m, 8H).
<(8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノール>
実施例39C(25g)のテトラヒドロフラン(200mL)及び水(100mL)中溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(6.78g)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、H2O(500mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99−3.93 (m, 4H), 3.64−3.57 (m, 2H), 2.03−2.01 (m, 2H), 1.89−1.86 (m, 3H), 1.68−1.63 (m, 4H).
<(R)−8−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−8−フルオロ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン>
(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを(R)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートで置き換えることにより、実施例28Aに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.01−3.89 (m, 4H), 3.84−3.67 (m, 5H), 3.65−3.38 (m, 6H), 2.03−1.83 (m, 4H), 1.80−1.57 (m, 4H).
<(R)−4−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサノン>
実施例28Aを実施例39Eで置き換えることにより、実施例28Bに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89−3.29 (m, 11H), 2.67 (dt, 2H), 2.41−2.20 (m, 4H), 2.04−1.75 (m, 2H).
<4−((((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート>
実施例28Bを実施例39Fで置き換えることにより、実施例28Cに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.67 (br s, 1H), 3.87−3.32 (m, 11H), 2.68−2.26 (m, 4H), 2.16−2.06 (m, 1H), 1.99−1.78 (m, 1H).
<2−(4−((((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン>
実施例28Cを実施例39Gで置き換えることにより、実施例28Dに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.43 (br d, 1H), 3.84−3.38 (m, 11H), 2.42−2.12 (m, 4H), 1.97−1.83 (m, 1H), 1.82−1.57 (m, 1H), 1.26 (s, 17H).
<(2−(4−((((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例28Dを実施例39Hで置き換えることにより、実施例28Eに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.87−3.39 (m, 11H), 2.78 (br d, 2H), 2.70−2.45 (m, 2H), 2.20−2.08 (m, 1H), 1.99−1.80 (m, 1H).
<(2−((1R,4S)−4−((((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例28Eを実施例39Iで置き換えることにより、実施例28Fに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.74 (d, 2H), 3.88−3.39 (m, 11H), 2.98−2.85 (m, 1H), 2.20−1.92 (m, 6H), 1.69−1.42 (m, 3H).MS(ESI)m/z341.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4s)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例5Eを実施例39Jで置き換えることにより、実施例5Fに記載した通りに表題化合物を調製した。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4s)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例5Fを実施例39Kで置き換えることにより、実施例5Gに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ 8.77−8.70 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.25−7.10 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.90−4.83 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.78−3.52 (m, 12H), 3.03−2.79 (m, 4H), 2.73−2.65 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97−1.78 (m, 9H), 1.16−1.14 (m, 2H).MS(ESI)m/z1075.5(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4S)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(2−((S)−4−((((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
ラセミ体の実施例39IをThar SFC80分取SFC上でのSFC(カラム:Chiralpak AD−H、250×内径30mm 5μm、移動相:AはCO2、Bはメタノール(0.1%NH3−H2O)、グラジエント:B%=45%、流速:85g/分、波長:220nm、カラム温度:40℃、システム背圧:100bar、サイクル時間:22分、注入量:1回の注入当たり25mg)により分離して、表題化合物を得た。1H NMR δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.92−3.38 (m, 12H), 2.92−2.41 (m, 4H), 2.21−2.02 (m, 1H), 1.98−1.77 (m, 1H).
<(2−((R)−4−((((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例40AにおけるSFC分離から表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.92−3.37 (m, 12H), 2.90−2.43 (m, 4H), 2.18−2.04 (m, 1H), 1.98−1.77 (m, 1H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4S)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例5Eを実施例40Aで置き換えることにより、実施例5Fに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1129.5(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4S)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例5Fを実施例40Cで置き換えることにより、実施例5Gに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.74 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25−7.10 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.13 (q, 2H), 4.89−4.82 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.78−3.44 (m, 15H), 2.96 (d, 2H), 2.72−2.62 (m, 3H), 2.44−2.27 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.08−1.92 (m, 14H), 1.88−1.66 (m, 2H).MS(ESI)m/z1073.5(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[6−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(R)−N−((1,4−ジオキサン−2−イル)メチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン>
実施例36Aにて(R)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタンアミン塩酸塩の代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.22 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.73 (dd, 2H), 3.66−3.60 (m, 2H), 3.55 (td, 1H), 3.45 (td, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.07 (s, 3H).MS(ESI)m/z321.3(M+H)+。
<(R)−(2−(6−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例2Bにて実施例41Aを実施例2Aの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.73 (td, 2H), 3.68−3.58 (m, 2H), 3.54 (td, 1H), 3.44 (td, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.23 (m, 1H).MS(ESI)m/z303.3(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[6−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例7Cにて実施例41Bを実施例7Bの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1095.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[6−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例7Dにて実施例41Cを実施例7Cの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15−7.04 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.72−3.65 (m, 2H), 3.63−3.54 (m, 2H), 3.50 (td, 2H), 3.40 (td, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 2.90 (d, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.37 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).MS(ESI)m/z1037.5(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4R)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(2−((R)−4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
ラセミ体の実施例28EをThar SFC80分取SFC上でのSFC(カラム:Chiralpak AD−H、250×内径30mm 5μm、移動相:AはCO2、Bはメタノール(0.1%水酸化アンモニウム)、グラジエント:B%=45%、流速:85g/分、波長:220nm、カラム温度:40℃、システム背圧:100bar、サイクル時間:22分、注入量:1回の注入当たり25mg)により分離して、表題化合物を得た。1H NMR δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.92−3.38 (m, 12H), 2.92−2.41 (m, 4H), 2.21−2.02 (m, 1H), 1.98−1.77 (m, 1H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4R)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例5Eを実施例42Aで置き換えることにより、実施例5Fに記載した通りに表題化合物を調製した。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4R)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例5Fを実施例42Bで置き換えることにより、実施例5Gに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ 8.74 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24−7.11 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.20−5.06 (m, 2H), 4.89−4.82 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.76−3.68 (m, 3H), 3.66−3.53 (m, 9H), 3.01−2.90 (m, 1H), 2.68 (dd, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (s, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.86−1.68 (m, 1H).MS(ESI)m/z1073.5(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4R)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4R)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
トルエン(150μL)及びテトラヒドロフラン(150μL)中の実施例40B(63mg)、実施例1Z(50mg)、トリフェニルホスフィン(49mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(32mg)を含むバイアルを50℃で2.5時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0.5〜9.5%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4R)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例43A(49mg)のジクロロメタン(300μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(300μL)を加え、反応物を5時間撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中30〜80%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、残渣を得、これをジクロロメタン中10〜25%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより更に精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.77−8.70 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24−7.09 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 6.78−6.70 (m, 1H), 6.27−6.19 (m, 1H), 5.84−5.78 (m, 1H), 5.21−5.03 (m, 2H), 4.91−4.80 (m, 1H), 4.50−4.38 (m, 2H), 3.77−3.39 (m, 12H), 3.32−3.24 (m, 1H), 3.00−2.90 (m, 1H), 2.78−2.60 (m, 4H), 2.58−2.37 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.07−1.91 (m, 8H), 1.85−1.66 (m, 2H).MS(ESI)m/z1073.1(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例9E(74mg)及び実施例1Z(65mg)をトルエン及びテトラヒドロフランと3回共沸させた。残渣をトルエン(200μL)及びテトラヒドロフラン(200μL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(63mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(41mg)を加えた。反応物を50℃に6時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中1〜10%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例44A(85mg)のジクロロメタン(390μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(390μL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中30〜80%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.72−8.67 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.23−7.09 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.18−6.11 (m, 1H), 5.87−5.80 (m, 1H), 5.17−5.00 (m, 2H), 4.94−4.83 (m, 1H), 4.49−4.36 (m, 2H), 3.75−3.66 (m, 2H), 3.65−3.52 (m, 6H), 3.48−3.22 (m, 6H), 2.97−2.88 (m, 1H), 2.82−2.60 (m, 3H), 2.56−2.28 (br m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.09−2.00 (m, 2H), 1.99−1.91 (m, 8H), 1.66−1.52 (m, 2H), 1.33−1.18 (m, 2H).
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4S)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(2−((S)−4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
ラセミ体の実施例28EをThar SFC80分取SFC上でのSFC(カラム:Chiralpak AD−H、250×内径30mm 5μm、移動相:AはCO2、Bはメタノール(0.1%NH3−H2O)、グラジエント:B%=45%、流速:85g/分、波長:220nm、カラム温度:40℃、システム背圧:100bar、サイクル時間:22分、注入量:1回の注入当たり25mg)により分離して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.73 (br s, 2H), 3.95−3.33 (m, 12H), 2.88−2.39 (m, 4H), 2.20−2.04 (m, 1H), 1.99−1.79 (m, 1H).
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4S)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例5Eを実施例45Aで置き換えることにより、実施例5Fに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1129.6(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(4S)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例5Fを実施例45Bで置き換えることにより、実施例5Gに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.77−8.71 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25−7.10 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.21−5.05 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.78−3.50 (m, 11H), 2.96 (d, 2H), 2.72−2.64 (m, 3H), 2.48−2.29 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (s, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.88−1.65 (m, 1H).MS(ESI)m/z1073.4(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例5Eを実施例28Gで置き換えることにより、実施例5Fに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1131.54(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例5Fを実施例46Aで置き換えることにより、実施例5Gに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.76−8.69 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.24−7.09 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.73−3.51 (m, 13H), 3.51−3.41 (m, 3H), 3.05−2.87 (m, 3H), 2.68 (t, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (dd, 9H), 1.85−1.78 (m, 2H), 1.72−1.62 (m, 2H).MS(ESI)m/z1073.1(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(2−((1R,4r)−4−((((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−フルオロシクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例28Eを実施例39Iで置き換えることにより、実施例28Fに記載した通りに表題化合物を調製した。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例5Eを実施例47Aで置き換えることにより、実施例5Fに記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1133.5(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例5Fを実施例47Bで置き換えることにより、実施例5Gに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.73 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.24 − 7.09 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.73−3.38 (m, 5H), 3.01−2.90 (m, 3H), 2.75−2.61 (m, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (d, 9H), 1.82 (d, 2H), 1.66 (q, 2H).MS(ESI)m/z1075.6(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4R)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4R)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例40B(43mg)及び実施例32P(50mg)をトルエン及びテトラヒドロフランと3回共沸させた。残渣をトルエン(160μL)及びテトラヒドロフラン(160μL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(50mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(33mg)を加えた。反応混合物を50℃に終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜7%メタノールで溶出するTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rf+ gold シリカゲルカラム4g上での順相MPLCにより精製して、表題化合物を得た。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−10−({2−[(4R)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−フルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例48A(59mg)のジクロロメタン(270μL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(270μL)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をLuna(登録商標)カラムを使用するGilson PLC2020上でのRP−HPLC(250×50mm、10mm、30分かけて10mM酢酸アンモニウムを含む水中30〜80%アセトニトリル)により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.72 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.17−7.08 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77−6.68 (m, 1H), 6.24−6.15 (m, 1H), 5.87−5.80 (m, 1H), 5.79−5.73 (m, 1H), 5.20−5.02 (m, 2H), 4.93−4.81 (m, 1H), 4.57−4.41 (m, 2H), 3.77−3.38 (m, 16H), 3.33−3.23 (m, 1H), 2.93−2.82 (m, 1H), 2.78−2.60 (m, 3H), 2.58−2.26 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.07−1.86 (m, 8H), 1.81−1.65 (m, 2H).MS(ESI)m/z1043.2(M−H)−。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン>
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノール(5.00g)を含むフラスコに、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(9.51g)を、続いてイミダゾール(4.71g)を加えた。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をAnaLogix IntelliFlash280システム上でのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ100g、0〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z383.2(M+H)+。
<エチル4−(4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート>
撹拌子を装着した250mLのフラスコに、実施例49A(4.00g)、エチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(3.80g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.764g)及びリン酸カリウム(5.54g)を入れた。次いでフラスコを密栓し、排気し、窒素で2回逆充填した。1,4−ジオキサン(55mL)を、続いて水(13.75mL)を加え、撹拌混合物を排気し、窒素で再度2回逆充填した。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水及びブラインを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機物を合わせ、濃縮した。残渣をAnaLogix IntelliFlash280システム上でのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ100g、0〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z501.2(M+H)+。
<(4−(4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)メタノール>
実施例49B(2.081g)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、0℃でリチウムジイソブチル−tert−ブトキシアルミニウムヒドリド(テトラヒドロフラン/ヘキサン中0.25M、66.5mL)を加えた。混合物を0℃で25分間撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液(20mL)をゆっくり加えることにより0℃でクエンチした。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機物を濃縮した。残渣をTeledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム100gを使用するAnaLogix IntelliFlash280システム上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z459.4(M+H)+。
<((1r,4r)−4−(4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキシル)メタノール>
実施例49C(2.095g)及びテトラヒドロフラン(14.5mL)を25mLのHast C反応器中でRa−Ni2800水スラリー(2.0g)に加え、混合物を50psiの水素にて1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をTeledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム100gを使用するAnaLogix IntelliFlash280システム上でのフラッシュクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.75 (d, 1H), 7.64 (dt, 4H), 7.43 (dddd, 7H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.28−3.15 (m, 2H), 2.65 (tt, 1H), 1.96−1.77 (m, 4H), 1.58−1.31 (m, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.04−0.93 (m, 2H).MS(ESI)m/z461.3(M+H)+。
<(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート>
(R)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノール(1.5g)及びピリジン(1.078mL)のジクロロメタン(52.4mL)中撹拌混合物を排気し、窒素で2回逆充填した。反応混合物をメタノール/氷冷浴を使用して−10℃に冷却した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.76g)をジクロロメタン(7.49mL)溶液として滴下添加した。撹拌を−10℃で2分間続けた。冷却浴を除去し、混合物を15分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1M HCl水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 4.51−4.40 (m, 2H), 3.97−3.88 (m, 1H), 3.88−3.70 (m, 4H), 3.63 (ddd, 1H), 3.46 (dd, 1H).
<2−((1R,4r)−4−((((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシル)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン>
実施例49D(200mg)の無水テトラヒドロフラン(2.90mL)中撹拌混合物に、水素化ナトリウム(26.0mg)を加えた。混合物を5分間撹拌した後、氷浴で0℃に冷却した。実施例49E(272mg)のテトラヒドロフラン(0.97mL)中混合物を滴下添加した。撹拌を0℃で5分間続け、冷却浴を除去し、混合物を窒素下周囲温度で5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15滴)を加えて水素化ナトリウムをクエンチした。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム12gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.76 (d, 1H), 7.69−7.61 (m, 4H), 7.52−7.39 (m, 7H), 4.73 (d, 2H), 3.69 (dd, 2H), 3.66−3.58 (m, 2H), 3.55 (td, 1H), 3.43 (td, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.22 (d, 2H), 2.73−2.61 (m, 1H), 1.97−1.87 (m, 2H), 1.84−1.74 (m, 2H), 1.59−1.44 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.05−0.96 (m, 2H).MS(APCI)m/z561.4(M+H)+。
<(2−((1R,4r)−4−((((R)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例49F(198mg)のテトラヒドロフラン(1.12mL)中撹拌混合物に、テトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1.0M、1.06mL)を加え、混合物を10分間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム24gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒A=2:1酢酸エチル:エタノール、溶媒B=ヘプタン、10〜100%AからBで溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.69 (d, 1H), 7.36 (dt, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.51 (dd, 2H), 3.76−3.67 (m, 2H), 3.67−3.60 (m, 2H), 3.56 (td, 1H), 3.44 (td, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.32−3.26 (m, 2H), 3.26−3.22 (m, 2H), 2.70 (tt, 1H), 1.98−1.88 (m, 2H), 1.87−1.78 (m, 2H), 1.62−1.47 (m, 3H), 1.05 (qd, 2H).MS(APCI)m/z323.2(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
撹拌子を装着した4mLのバイアルに、実施例1Z(120mg)、実施例49G(96mg)及びトリフェニルホスフィン(82mg)を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で2回逆充填した。トルエン(1.48mL)を加え、混合物を氷浴で冷却した。(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(68.2mg)を固体で一度に加え、バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で再度2回逆充填した。混合物を0℃で10分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を7時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム25gを使用するAnaLogix IntelliFlash280システム上でのフラッシュクロマトグラフィー(35分かけて1〜20%メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z1113.3(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4r)−4−({[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例49H(107mg)のジクロロメタン(0.6mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.9mL)を加えた。混合物を2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をPhenomenex(登録商標)Luna(商標)C−18 250×50mmカラム、流速70mL/分、35分にわたる水中10mM酢酸アンモニウム中10〜95%アセトニトリルを使用する逆相分取LCにより精製した。凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23−7.16 (m, 2H), 7.16−7.11 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.17−4.98 (m, 2H), 4.92−4.84 (m, 1H), 4.46 − 4.40 (m, 2H), 7.72 − 3.68 (m, 2H), 3.67−3.17 (m, 12H), 2.98−2.91 (m, 1H), 2.79−2.60 (m, 3H), 2.48−2.32 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94−1.92 (m, 2H), 1.86−1.77 (m, 2H), 1.62−1.49 (m, 3H), 1.12−0.98 (m, 2H), 交換可能なCO2Hが認められない.MS(ESI)m/z1157.6(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート>
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルメタノール(5.0g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.177g)及びトリエチルアミン(8.09mL)のジクロロメタン100mL中撹拌溶液に、0℃でパラ−トルエンスルホニルクロリド(6.64g)を一度で加えた。撹拌を0℃で5分間続け、冷却浴を除去し、混合物を4時間撹拌した後、これをシリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム220gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(10〜60%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z327.3(M+H)+。
<(S)−8−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン>
(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノール(2.71g)のN,N−ジメチルホルムアミド15mL中撹拌混合物に、水素化ナトリウム(0.55g)を一度で加えた。フラスコをセプタムで密栓し、15分間撹拌した。実施例50A(2.5g)をN,N−ジメチルホルムアミド2mL中溶液として加えた。混合物を45℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液30mLを加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、水で希釈し、酢酸エチルで3回に分けて抽出した。有機層を合わせ、ブラインで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム220gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z273.6(M+H)+。
<(S)−4−(((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサノン>
実施例50B(1.8g)のテトラヒドロフラン20mL中溶液に、HClの6モル濃度水溶液30mLを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を125mLの分液漏斗中に注ぎ入れ、水50mLで希釈した。水層をジクロロメタンで3回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム40gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜60%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z229.3(M+H)+。
<(S)−4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート>
実施例50C(1.31g)のテトラヒドロフラン35mL中撹拌溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン中2モル濃度溶液4.3mLをゆっくり加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(2.67g)のテトラヒドロフラン18mL中溶液を20分かけてゆっくり加えた。冷却浴からのドライアイスを除去して反応物を室温にゆっくり加温した。撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を0℃に再度冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLを加えることによりクエンチした。混合物を250mLの分液漏斗中に注ぎ入れ、水で希釈し、ジクロロメタンで3回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム80gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(10〜60%酢酸エチル/ヘプタン、次いで100%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z360.6(M+H)+。
<2−(4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン>
撹拌子を装着した100mLの丸底フラスコに、実施例50D(1.260g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.154g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.256g)及び酢酸カリウム(0.686g)を入れた。フラスコを密栓し、排気し、窒素で2回逆充填した。ジオキサン(30mL)を加え、撹拌混合物を排気し、窒素で2回逆充填し、80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。次いで混合物をシリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム80gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜60%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z338.1(M+H)+。
<2−(4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン>
撹拌子を装着した100mLのフラスコに、実施例14A(525mg)、実施例50E(556mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(100mg)及びリン酸カリウム(727mg)を入れた。フラスコをセプタムで密栓し、排気し、窒素で2回逆充填した。ジオキサン(7.3mL)を、続いて水(1.8mL)を加え、撹拌混合物を排気し、窒素で再度2回逆充填した後、これを80℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水及びブラインを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム40gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(10〜70%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z559.4(M+H)+。
<cis−4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシル)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン>
実施例50F(675mg)をテトラヒドロフラン2.5mLに溶解し、RS10高圧反応器上に装填した。炭素担持パラジウム(5%、100mg、含水)を加え、反応器をアルゴンでパージした。混合物を45psiの水素下1200RPMにて40℃で24時間撹拌した。室温に再度冷却した後、得られた溶液をシリカゲル上に濃縮し、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム80gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(10〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)により精製して、シス異性体及び先に溶出した異性体である表題化合物を得た。トランス異性体及び遅く溶出した異性体である実施例50Hが溶出した。MS(APCI)m/z561.4(M+H)+。
<trans−4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシル)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン>
実施例50Gに記載した通りに表題化合物も得た。MS(APCI)m/z561.4(M+H)+。
<cis−4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例50G(68mg)のテトラヒドロフラン(0.4mL)中撹拌混合物に、テトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中1モル濃度溶液0.4mLを加え、混合物を室温で10分間撹拌した後、これをシリカゲル上に濃縮した。Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf gold シリカゲルカラム12gを使用するCombiFlash(登録商標)Teledyne Iscoシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒A=2:1酢酸エチル:エタノール、溶媒B=ヘプタン、10〜80%AからBで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z323.4(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例50Iを実施例11Hの代わりに用い、実施例11Iにて記載した手順に従って実施例50Jを合成した。MS(APCI)m/z1114.1(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1S,4s)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例50Jを実施例11Iの代わりに用い、実施例11Jにて記載した手順に従って実施例50Kを合成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.76−8.64 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.22−7.05 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.06 (q, 2H), 4.83 (p, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.68−3.47 (m, 6H), 3.30−3.15 (m, 5H), 3.00−2.86 (m, 2H), 2.74−2.57 (m, 2H), 2.53−2.34 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.03−1.88 (m, 8H), 1.82−1.71 (m, 1H), 1.71−1.56 (m, 2H), 1.58−1.44 (m, 2H), 1.44−1.32 (m, 2H).MS(APCI)m/z1058.0(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<trans−4−((((S)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシル)ピリミジン−4−イル)メタノール>
実施例50Hを実施例50Gの代わりに用い、実施例50Iにて記載した手順に従って実施例51Aを合成した。MS(APCI)m/z323.4(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例51Aを実施例11Hの代わりに用い、実施例11Iにて記載した手順に従って実施例51Bを合成した。MS(APCI)m/z1114.3(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−({2−[(1R,4r)−4−({[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例51Bを実施例11Iの代わりに用い、実施例11Jにて記載した手順に従って実施例51Cを合成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24−7.16 (m, 2H), 7.16−7.10 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.19−5.02 (m, 2H), 4.86 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.70 (dt, 2H), 3.66−3.61 (m, 2H), 3.61−3.52 (m, 1H), 3.47−3.41 (m, 2H), 3.39−3.34 (m, 2H), 3.28−3.22 (m, 2H), 2.99−2.91 (m, 1H), 2.80−2.60 (m, 3H), 2.56−2.35 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.03−1.91 (m, 7H), 1.88−1.77 (m, 2H), 1.65−1.48 (m, 4H), 1.15−0.97 (m, 2H).MS(APCI)m/z1060.0(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロブチル−10−({2−[(1R,4r)−4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例17Dを実施例1Lの代わりに、実施例32Cを実施例1Qの代わりに用いることにより、実施例1Rにて記載した通りに表題化合物を調製した。
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((S)−1−(アリルオキシ)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例52Aを実施例1Rの代わりに用い、実施例1Sにて記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1012.8(M−H)−。
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例52Bを実施例1Sの代わりに用い、実施例1Tにて記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1185.0(M+NH4)+。
<(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(((R)−1−(アリルオキシ)−3−(トシルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルフェニル)−6−ブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−(5−ヒドロキシ−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)プロパノエート>
実施例52Cを実施例1Tの代わりに用い、実施例1Uにて記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z1051.4(M−H)−。
<tert−ブチル(7R,16R)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−20,22−ジメチル−16−{[(プロパ−2−エン−1−イル)オキシ]メチル}−10−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例52Dを実施例1Uの代わりに用い、実施例1Vにて記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z880.8(M−H)−。
<tert−ブチル(7R,16R)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−16−(ヒドロキシメチル)−20,22−ジメチル−10−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例52Eを実施例1Vの代わりに用い、実施例1Wにて記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z843.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16S)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−20,22−ジメチル−16−{[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]メチル}−10−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例52Fを実施例1Wの代わりに用い、実施例1Xにて記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z997.0(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−10−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例52Gを実施例1Xの代わりに用い、実施例1Yにて記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z925.4(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−1−ブロモ−19,23−ジクロロ−10−ヒドロキシ−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例52Hを実施例32Pの代わりに用い、実施例32Qにて記載した通りに表題化合物を調製した。MS(ESI)m/z796.0(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−ブロモ−10−({2−[(1R,4r)−4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
グローブボックス中のマイクロ波バイアルに、実施例52I(200mg)及び実施例9D(116mg)を入れた。脱気したテトラヒドロフラン(1mL)及びトルエン(1mL)を加えた。別個のバイアル中で、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(152mg)及びトリフェニルホスフィン(231mg)を、脱気したテトラヒドロフラン(1mL)及びトルエン(1mL)に溶解した。得られた溶液を5分間撹拌した。溶液を合わせ、混合物を周囲温度で4時間撹拌し、50℃で20時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残渣をISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(RediSep(登録商標)Goldカラム12g、0〜20%ジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1083.3(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロブチル−10−({2−[(1R,4r)−4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
マイクロ波バイアル中、実施例52J(45mg)及びジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)−イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)(3mg)を窒素で10分間脱気した。トルエン(1mL、窒素で脱気した。)を加えた。混合物を5℃に冷却し、ジシクロブチル亜鉛(0.5mL、テトラヒドロフラン中0.25モル濃度)を加え、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。水(5mL)を加え、混合物を酢酸エチル(20mL)で2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ISCO CombiFlash(登録商標)Companion MPLCを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Chromabond(登録商標)シリカゲルカラム4g、0〜10%ジクロロメタン/メタノールで溶出)により精製して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1059.4(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−1−シクロブチル−10−({2−[(1R,4r)−4−{[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}シクロヘキシル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−13,9−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例18Rを実施例52Kで置き換えることにより、実施例18Sに記載した通りに表題化合物を調製した。HPLC(Waters XBridge C8 150×19mm、5μmカラム、水+0.2%水酸化アンモニウム中5〜100%アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウムのグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.15 (bs, 1H), 5.92 (bs, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.63−3.54 (m, 2H), 3.44−3.24 (m, 6H), 2.83 (d, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74−2.67 (m, 2H), 2.55−2.30 (m, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.11−1.93 (m, 8H), 1.86 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.63−1.54 (m, 2H), 1.31−1.21 (m, 5H).MS(APCI)m/z1003.4(M+H)+。
(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[3−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸
<3−ヒドロキシ−6−(2−メトキシフェニル)ピコリン酸>
2−(2−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(524mg)、メチル6−クロロ−3−ヒドロキシピコリネート(400mg)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(139mg)を合わせ、アルゴンで5分間フラッシュした。1,4−ジオキサン(11mL、アルゴンで脱気した。)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M、3.20mL、アルゴンで脱気した。)を加えた。反応混合物をBiotage(登録商標)Initiatorマイクロ波反応器中120℃で4時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタン(2回)で洗浄し、塩酸水溶液(1M)でpH2に酸性化した。水層をジクロロメタン(3回)で抽出した。有機層をPTS−カートリッジにより脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z246.4(M+H)+。
<メチル3−ヒドロキシ−6−(2−メトキシフェニル)ピコリネート>
実施例53B(600mg)をメタノール(5.0mL)に加えた。硫酸(3.0mL)を注意深く滴下添加した。反応混合物をCEMマイクロ波反応器中100℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注意深く注ぎ入れた。水相をジクロロメタン(7回)で抽出した。有機層をPTS−カートリッジにより脱水した。精製をシリカゲルカラム(12g、ジクロロメタン中0〜30%メタノール)上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z260.2(M+H)+。
<メチル(S)−3−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)−6−(2−メトキシフェニル)ピコリネート>
実施例53B(150mg)及び炭酸セシウム(566mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中で懸濁させた。(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(284mg)を加えた。反応混合物を25℃で2日間撹拌した。追加の(S)−(1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(284mg)及び炭酸セシウム(566mg)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、相を分離した。水層をジクロロメタン(3回)及び酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。精製をシリカゲルカラム(4g、ジクロロメタン中0〜23%メタノール)上で行い、続いて2番目の精製(4g、n−ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)を行った。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z360.2(M+H)+。
<(S)−(3−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)−6−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)メタノール>
実施例53C(67mg)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、氷浴により0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1M、0.38mL)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温しながら10分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣の精製をシリカゲルカラム(4g、ジクロロメタン中0〜30%メタノール)上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z332.1(M+H)+。
<tert−ブチル(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[3−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボキシレート>
実施例53D(20mg)、実施例1Z(25mg)、トリフェニルホスフィン(28mg)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(19mg)を合わせ、アルゴンで15分間フラッシュした。トルエン(0.7mL、アルゴンでフラッシュした。)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。精製をシリカゲルカラム(4g、ジクロロメタン中0〜30%メタノール)上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。MS(APCI)m/z1122.2(M+H)+。
<(7R,16R)−19,23−ジクロロ−10−{[3−{[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メトキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−20,22−ジメチル−16−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,15,16−テトラヒドロ−18,21−エテノ−9,13−(メテノ)−6,14,17−トリオキサ−2−チア−3,5−ジアザシクロノナデカ[1,2,3−cd]インデン−7−カルボン酸>
実施例53E(57mg)をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸(0.39mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、粗製物質をHPLC(Waters XSelect CSH C18 30×150mm 5μmカラム、水+0.1%TFA中5〜100%アセトニトリル+0.1%TFAグラジエント)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.21−7.18 (m, 2H), 7.14−7.11 (m, 3H), 7.04−6.99 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.78 (b, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.95−4.91 (m, 1H), 4.48−4.40 (m, 2H), 4.10 (qd, 2H), 3.88−3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81−3.80 (m, 1H), 3.75−3.72 (m, 1H), 3.63−3.57 (m, 2H), 3.48−3.40 (m, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.71−2.63 (m, 2H), 2.52−2.29 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).MS(APCI)m/z1066.1(M+H)+。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用し、MCL−1に結合する、実施例1〜151までの例証的なMCL−1阻害剤の能力を実証した。Tb−抗GST抗体は、Invitrogen(カタログ番号PV4216)から購入した。
<試薬>
全ての試薬は、別段に特定されていない限り、供給元から得られたまま使用した。ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、ジクロロメタン(DCM)、N−メチルピロリドン(NMP)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)及びピペリジンを含めて、ペプチド合成試薬は、Applied Biosystems、Inc.(ABI)、Foster City、CA又はAmerican Bioanalytical、Natick、MAから得た。
250μmol以下の予め充填されたWang樹脂/容器を用いて、ABI 433Aペプチド合成器上で、250μmolスケールのFastmoc(商標)カップリングサイクルを使用して、ペプチドを合成した。1mmolのFmoc−Lys(Mtt)−OHを含み、蛍光体の付着の位置を除いて1mmolの標準的なFmoc−アミノ酸を含有する予め充填されたカートリッジを、伝導率フィードバックモニタリングしながら使用した。標準的なカップリング条件下でカートリッジ中の1mmolの酢酸を使用し、N末端アセチル化を達成した。
合成器からの樹脂をジクロロメタンで3回洗浄し、湿ったままにした。150mLの95:4:1のジクロロメタン:トリイソプロピルシラン:トリフルオロ酢酸を、樹脂床に通して30分かけて流した。混合物は濃黄色になり、次いで淡黄色に色あせた。100mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を、該床に通して15分かけて流した。樹脂を次いで、DMFで3回洗浄し、濾過した。ニンヒドリン試験は、第1級アミンに関する強いシグナルを示した。
樹脂を1%のDIEA/DMF中の2当量の6−FAM−NHSで処理し、周囲温度で終夜撹拌又は振盪した。完了時に、樹脂を排液し、DMFで3回、(1×ジクロロメタン及び1×メタノール)で3回洗浄し、乾燥させることで、オレンジ樹脂が提供され、これはニンヒドリン試験によって陰性であった。
3時間の間、周囲温度で、80%のTFA、5%の水、5%のチオアニソール、5%のフェノール、2.5%のTIS及び2.5%のEDT(1mL/0.1g樹脂)からなる開裂カクテル中にて振盪することによって、ペプチドを樹脂から切断した。濾過及びTFAで2回濯ぐことによって、樹脂を除去した。TFAを濾液から蒸発させ、生成物をエーテル(10mL/0.1g樹脂)で沈殿させ、遠心分離によって回収し、エーテル(10mL/0.1g樹脂)で2回洗浄し、乾燥させることで、粗ペプチドが得られた。
100Å孔サイズを有するDelta−Pak(商標)C18 15μm粒子が充填された2つの25×100mmセグメントを含有するラジアル圧縮カラム上にて、Unipoint(登録商標)分析ソフトウェア(Gilson、Inc.、Middleton、WI)を実行するGilson分取HPLCシステム上で、粗ペプチドを精製し、下記に列挙されているグラジエント法の1つで溶出した。1注入当たり、1〜2ミリリットルの粗ペプチド溶液(90%のDMSO/水中10mg/mL)を精製した。各実行からの生成物(単数又は複数)を含有するピークをプールし、凍結乾燥させた。全ての分取を、緩衝液A:0.1%TFA−水及び緩衝液B:アセトニトリルとしての溶離液を用いて20mL/分で実行した。
120Å孔サイズを有するODS−AQ 5μm粒子が充填された4.6×250mmのYMCカラム上にて、HPLC 3D ChemStationソフトウェアバージョンA.03.04(Hewlett−Packard。Palo Alto、CA)を実行するダイオード−アレイ検出器及びHewlett−Packard 1046A蛍光検出器を有するHewlett−Packard 1200シリーズシステム上で、分析HPLCを行い、出発条件で7分間再平衡化した後に下記に列挙されているグラジエント法の1個で溶出した。溶離液は、緩衝液A:0.1%TFA−水及び緩衝液B:アセトニトリルであった。全てのグラジエントのための流量は1mL/分であった。
MCL−1に結合するペプチドプローブF−bakを、下に記載されている通りに合成した。プローブF−Bakは、N終端でアセチル化され、C終端でアミド化され、アミノ酸配列GQVGRQLAIIGDKINR(配列番号1)を有する。それは、6−FAMを有するリジン残基(K)でフルオレセイン化される。プローブF−Bakは、以下の通りに省略され得る:アセチル−GQVGRQLAIIGDK(6−FAM)INR−NH2。
代替方法において、フルオレセイン(6−FAM)−標識化リジンを除いて、予め充填された1mmolのアミノ酸カートリッジを使用する、Fastmoc(商標)カップリングサイクルを実行するApplied Biosystems 433A自動化ペプチド合成器上にて、保護されたペプチドを0.25mmolのFmoc−RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem)上で組み立て、ここで、1mmolのFmoc−Lys(4−メチルトリチル)をカートリッジに秤量した。1mmolの酢酸をカートリッジに入れること及び上文に記載されている通りカップリングすることによって、N末端アセチル基を組み込んだ。樹脂に通して15分かけて流された95:4:1のDCM:TIS:TFA(v/v/v)の溶液を用いて、4−メチルトリチル基の選択的除去を達成し、続いて、ジメチルホルムアミドの流れでクエンチした。単一異性体6−カルボキシフルオレセイン−NHSを、DMF中の1%のDIEA中でリジン側鎖と反応させ、ニンヒドリン試験によって完了が確認された。80:5:5:5:2.5:2.5のTFA/水/フェノール/チオアニソール/トリイソプロピルシラン:3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(v/v/v/v/v/v)で処理することによって脱保護された樹脂及び側鎖から、ペプチドを切断し、ジエチルエーテルを用いる沈殿によって、粗ペプチドを回収した。粗ペプチドを逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、それの純度及び同一性を分析逆相高速液体クロマトグラフィー及びマトリックス支援レーザー−脱着質量−分光分析法(m/z=2137.1((M+H)+)によって確認した。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)結合アッセイを使用して、MCL−1との結合をめぐってプローブF−Bakと競合する、例証的なMCL−1阻害剤の実施例1から実施例3の能力を実証した。
該アッセイのため、アコースティックディスペンサーを使用して、100%のDMSO中10mMの試験化合物から希釈系列を調製し、低体積384ウェルアッセイプレート中に160nLを直接移した。8μLのタンパク質/プローブ/抗体ミックスを次いで、各ウェルに添加し下記に列挙されている最終濃度をもたらした:
試験化合物:25μMで開始する11の3倍希釈
結合アッセイの結果(ナノモルでのKi)は、下記で表2に提供されており、MCL−1タンパク質結合する本開示の化合物の能力を実証している。
例証的なMCL−1阻害剤のインビトロ効力は、様々な細胞株及びマウス腫瘍モデルを使用する細胞ベースの死滅アッセイにおいて決定することができる。例えば、細胞生存能に対するそれらの活性は、培養された腫瘍原性及び非腫瘍原性細胞株、並びに初代のマウス又はヒト細胞集団のパネル上で判定することができる。AMO−1及びNCI−H929ヒト多発性骨髄腫腫瘍細胞株を用いる細胞生存能アッセイにおいて、例証的なMCL−1阻害剤のMCL−1阻害活性を確認した。
例証的な条件セットの1つにおいて、10%のウシ胎児血清(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)が補充された総体積25μLのRPMI組織培養培地中にて384ウェル組織培養プレート(Corning、Corning、NY)中1ウェル当たり4,000細胞で、NCI−H929又はAMO−1(ATCC、Manassas、VA)を平板培養し、10μM〜0.0005μMの最終濃度から、Labcyte Echoを用いて対象の化合物の3倍系列希釈で処置した。各濃度をデュプリケートで少なくとも独立して3回試験した。CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存能アッセイを使用し、製造者推奨(Promega Corp.、Madison、WI)に従って、24時間の化合物処置に続く生細胞の数に比例する発光シグナルを決定した。発光プロトコールを使用するPerkin Elmer Envisionにおいて、プレートを読み取った。用量応答曲線を発生させるため、スタウロスポリン(10μM)及びDMSOのみの対照ウェルの平均をそれぞれ0%及び100%生存能に設定することによって、データをパーセント生存能に正規化する。線形回帰、Y=(100*xn)/(Kn+xn)を使用し、正規化データをAccelrys Assay Explorer 3.3でS字状曲線モデルにフィットさせることによって、化合物についてのIC50値を発生させ、ここで、Yは測定応答であり、xは化合物濃度であり、nはHill Slopeであり、Kは、IC50であり、より低い及びより高い漸近線は、それぞれ0及び100に制約される。
例証的なMCL−1阻害剤について、10%のFBSの存在下で実施されたAMO−1及びH929細胞生存能アッセイの結果(ナノモルでのIC50)は、下記で表3に提供されている。結果は、インビトロにおけるヒト腫瘍細胞の成長を強力に阻害する本開示の化合物の能力を実証している。
AMO−1細胞をDeutsche Sammlung von Microorganismen und Zellkulturen(DSMZ、Braunschweig、Germany)から得た。10%のウシ胎児血清(FBS、Hyclone、Logan、UT)が補充されたRPMI−1640培養培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中にて、細胞を単層として培養した。異種移植片を発生させるため、5×106生細胞をそれぞれ免疫欠損雌性SCID/bgマウス(Charles River Laboratories、Wilmington、MA)の右側腹部の皮下に播種した。注射体積は0.2mLであり、S MEM及びマトリゲル(BD、Franklin Lakes、NJ)の1:1混合物で構成されていた。腫瘍を、およそ200mm3でサイズ合致させた。MCL−1阻害剤を注射用に5%のDMSO、20%のクレモフォールEL及び75%のD5W中で製剤化し、腹腔内に注射した。注射体積は200μLを超えなかった。代替として、MCL−1阻害剤を注射用に5%のDMSO、10%のクレモフォール及び85%のD5W中で製剤化し、静脈内に注射した。注射体積は200μLを超えなかった。治療は、腫瘍のサイズ合致後24時間以内に始まった。マウスは、治療の開始後およそ21gの体重であった。腫瘍体積を毎週2〜3回推算した。電子ノギスを介して、腫瘍の長さ(L)及び幅(W)の測定を行い、以下の等式に従って、体積を算出した:V=L×W2/2。腫瘍体積が3,000mm3に達した時又は皮膚潰瘍化が出現した時に、マウスを安楽死させた。ケージ当たり8匹のマウスを収容した。食物及び水は無制限に利用可能であった。実験の開始の前に少なくとも1週の期間の間、マウスを動物施設に順化させた。動物を12時間の明:12時間の暗スケジュール(06:00時に点灯)の明相で試験した。
表4〜6に示されている通り、本開示の化合物は、多発性骨髄腫のAMO−1異種移植片モデルにおいて効力があり、薬物の腹腔内(IP)又は静脈内(IV)投薬後に有意な腫瘍増殖阻害及び腫瘍増殖遅延を生じさせる。
Claims (20)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩
A2はCR2であり、A3はNであり、A4はCR4aであり、A6はCであり、又は
A2はCR2であり、A3はNであり、A4はO若しくはSであり、A6はCであり、又は
A2はCR2であり、A3はCであり、A4はO若しくはSであり、A6はCであり、
A2はNであり、A3はCであり、A4はO若しくはSであり、A6はCであり、又は
A2はNであり、A3はCであり、A4はCR4aであり、A6はNであり、
RAは、水素、CH3、ハロゲン、CN、CH2F、CHF2又はCF3であり、
Xは、O又はN(Rx2)であり、ここで、Rx2は、水素、C1〜C3アルキル又は非置換シクロプロピルであり、
Yは、(CH2)m、−CH=CH−(CH2)n−、−(CH2)p−CH=CH−又は−(CH2)q−CH=CH−(CH2)r−であり、ここで、0個、1個、2個又は3個のCH2基は、各々独立して、O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya又はS(O)2によって置き換えられており、
mは、2、3、4又は5であり、
nは、1、2又は3であり、
pは、1、2又は3であり、
qは、1又は2であり、
rは、1又は2であり、ここで、q及びrの合計は、2又は3であり、
Ryaは、各出現において、独立して、水素、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、G1、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6ハロアルキルであり、ここで、前記C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルは、オキソ、−N(Ryd)(Rye)、G1、−ORyf、−SRyg、−S(O)2N(Ryd)(Rye)及び−S(O)2−G1からなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、
Rybは、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、G1、C1〜C6アルキル若しくはC1〜C6ハロアルキルであり、ここで、前記C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルは、オキソ、−N(Ryd)(Rye)、G1、−ORyf、−SRyg、−S(O)2N(Ryd)(Rye)及び−S(O)2−G1からなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基1で任意選択的に置換されており、又は
Rya及びRybは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル若しくは4〜7員の単環式複素環を形成し、ここで、前記C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル及び4〜7員の単環式複素環は各々、1個の−ORm及び0個、1個、2個若しくは3個の独立して選択されるRs基で任意選択的に置換されており、
Ryd、Rye、Ryf及びRygは、各出現において、各々独立して、水素、G1、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、ここで、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルは、G1、−ORyh、−SRyh、−SO2Ryh及び−N(Ryi)(Ryk)からなる群から選択される1個の置換基で任意選択的に置換されており、
G1は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキセタニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G1は、1個の−ORm並びにG2、−(C1〜C6アルキレニル)−G2及びRsからなる群から独立して選択される0個、1個、2個又は3個の置換基で任意選択的に置換されており、
G2は、各出現において、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル、オキセタニル、モルホリニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G2は、1個の−ORm及び0個、1個又は2個の独立して選択されるRt基で任意選択的に置換されており、
R2は、独立して水素、ハロゲン、CH3又はCNであり、
R4aは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、CN、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、GA、C1〜C4アルキル−GA又はC1〜C4アルキル−O−GAであり、ここで、各GAは、独立して、C6〜C10アリール、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル又は4〜7員の複素環であり、ここで、各GAは、1個、2個又は3個のRu基で任意選択的に置換されており、
R5は、独立して、水素、ハロゲン、G3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニルであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル及びC2〜C6アルキニルは各々、1個のG3で任意選択的に置換されており、
G3は、各出現において、独立して、C6〜C10アリール、5〜11員のヘテロアリール、C3〜C11シクロアルキル、C4〜C11シクロアルケニル、オキセタニル、2−オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G3は、1個、2個又は3個のRv基で任意選択的に置換されており、
A7は、N又はCR7であり、
A8は、N又はCR8であり、
A15は、N又はCR15であり、
R7、R12及びR16は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR7a、−SR7a又は−N(R7b)(R7c)であり、
R8、R13、R14及びR15は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR8a、−SR8a、−N(R8b)(R8c)若しくはC3〜C4単環式シクロアルキルであり、ここで、前記C3〜C4単環式シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、又は
R8及びR13は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR8a、−SR8a、−N(R8b)(R8c)若しくはC3〜C4単環式シクロアルキルであり、ここで、前記C3〜C4単環式シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、
R14及びR15は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環を形成し、ここで、前記単環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−CN、−OR8a、−SR8a及び−N(R8b)(R8c)からなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意選択的に置換されており、
R9は、−OH、−O−C1〜C4アルキル、−O−CH2−OC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHOH、
R10A及びR10Bは、各々独立して、水素、C1〜C3アルキル若しくはC1〜C3ハロアルキルであり、又はR10A及びR10Bは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し、ここで、前記シクロプロピルは、ハロゲン及びCH3からなる群から独立して選択される1個若しくは2個の置換基で任意選択的に置換されており、
Wは、−CH=CH−、C1〜C4アルキル、−O−CHF−、−L1−CH2−又は−CH2−L1−であり、ここで、L1は、各出現において、独立して、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)又はN(C1〜C3アルキル)であり、
R11は、C6〜C10アリール又は5〜11員のヘテロアリールであり、ここで、各R11は、1個、2個又は3個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されており、
Rwは、各出現において、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、−CN、NO2、−OR11a、−SR11b、−S(O)2R11b、−S(O)2N(R11c)2、−C(O)R11a、−C(O)N(R11c)2、−N(R11c)2、−N(R11c)C(O)R11b、−N(R11c)S(O)2R11b、−N(R11c)C(O)O(R11b)、−N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、−(C1〜C6アルキレニル)−OR11a、−(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−SR11a、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2R11b、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)R11a、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)C(O)R11b、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)S(O)2R11b、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)C(O)O(R11b)、−(C1〜C6アルキレニル)−N(R11c)C(O)N(R11c)2、−(C1〜C6アルキレニル)−CN又は−(C1〜C6アルキレニル)−G4であり、
R11a及びR11cは、各出現において、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、G4、−(C2〜C6アルキレニル)−OR11d、−(C2〜C6アルキレニル)−N(R11e)2又は−(C2〜C6アルキレニル)−G4であり、
R11bは、各出現において、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、G4、−(C2〜C6アルキレニル)−OR11d、−(C2〜C6アルキレニル)−N(R11e)2又は−(C2〜C6アルキレニル)−G4であり、
G4は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、C3〜C11シクロアルキル、C4〜C11シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2,6−ジオキサ−9−アザスピロ[4.5]デカニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、2,3−ジヒドロジオキシニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G4は、1個の−ORm並びにG5、Ry、−(C1〜C6アルキレニル)−G5、−(C1〜C6アルキレニル)−L2−(C1〜C6アルキレニル)−G5及び−L2−(C1〜C6アルキレニル)s−G5からなる群から独立して選択される0個、1個、2個又は3個の置換基で任意選択的に置換されており、
L2は、O、C(O)、N(H)、N(C1〜C6アルキル)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)又はS(O)2であり、
sは、0又は1であり、
G5は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、C3〜C7単環式シクロアルキル、C4〜C7単環式シクロアルケニル、ピペラジン、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルであり、ここで、各G5は、1個の独立して選択される−ORm又は0個、1個、2個若しくは3個のRz基で任意選択的に置換されており、
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry及びRzは、各出現において各々独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、−CN、オキソ、NO2、P(O)(Rk)2、−OC(O)Rk、−OC(O)N(Rj)2、−SRj、−S(O)2Rk、−S(O)2N(Rj)2、−C(O)Rj、−C(O)N(Rj)2、−N(Rj)2、−N(Rj)C(O)Rk、−N(Rj)S(O)2Rk、−N(Rj)C(O)O(Rk)、−N(Rj)C(O)N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−ORj、(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−SRj、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2Rk、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)Rj、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)C(O)Rk、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)S(O)2Rk、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)C(O)O(Rk)、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rj)C(O)N(Rj)2又は−(C1〜C6アルキレニル)−CNであり、
Rmは、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−(C2〜C6アルキレニル)−ORj又は−(C2〜C6アルキレニル)−N(Rj)2であり、
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e及びRjは、各出現において、各々独立して、水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rkは、各出現において、独立して、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
ここで、G1、G2、G3、G4及びG5の少なくとも1個は、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキセパニル又は1,4−ジオキセパニルである)。 - RAが水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R9が−OHである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R10A及びR10Bが、各々独立して、水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7、R12及びR16が、各々独立して、水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- XがOである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- RAが、水素であり、
Xが、Oであり、
R9が、−OHであり、
R10A及びR10Bが、各々独立して、水素であり、
R7、R12及びR16が、各々独立して、水素である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - A2が、CHであり、
A3が、Nであり、
A4が、CHであり、
A6が、Cである、
請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - A2が、Nであり、
A3が、Cであり、
A4が、Oであり、
A6が、Cである、
請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - A2が、Nであり、
A3が、Cであり、
A4が、Sであり、
A6が、Cである、
請求項7に記載の化合物又はこその薬学的に許容される塩。 - Yが(CH2)mであり、ここで、1個のCH2基が、独立して、N(Rya)によって置き換えられており、
mが、3である、
請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Yが(CH2)mであり、ここで、2個のCH2基が、各々独立して、Oによって置き換えられており、1個のCH2基が、C(Rya)(Ryb)によって置き換えられており、、
mが、4である、
請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - G1が、1個のRsで置換されているピペラジニルである、請求項11に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- G1が、1個のRsで置換されているピペラジニルである、請求項12に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Wが、−L1−CH2−であり、
L1が、独立してOである、
請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Wが、−L1−CH2−であり、
L1が、独立してOである、
請求項14に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。 - Wが、−O−CH2−であり、
R11が、1個、2個又は3個の独立して選択されるRw基で任意選択的に置換されているピリミジニルである、
請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 表1の実施例1〜実施例53からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 薬学的に許容される担体との組合せで、治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 対象における多発性骨髄腫を処置するための方法であって、治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩のを多発性骨髄腫の処置を必要とする前記対象に投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762545853P | 2017-08-15 | 2017-08-15 | |
US62/545,853 | 2017-08-15 | ||
US201762555475P | 2017-09-07 | 2017-09-07 | |
US62/555,475 | 2017-09-07 | ||
US201862692663P | 2018-06-30 | 2018-06-30 | |
US62/692,663 | 2018-06-30 | ||
PCT/US2018/000180 WO2019035911A1 (en) | 2017-08-15 | 2018-08-15 | MACROCYCLIC INHIBITORS OF MCL-1 AND METHODS OF USE |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020531433A true JP2020531433A (ja) | 2020-11-05 |
Family
ID=65362347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020508463A Pending JP2020531433A (ja) | 2017-08-15 | 2018-08-15 | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10676485B2 (ja) |
EP (2) | EP3652184A4 (ja) |
JP (1) | JP2020531433A (ja) |
KR (1) | KR20200041942A (ja) |
CN (1) | CN111818917A (ja) |
AU (1) | AU2018316620A1 (ja) |
BR (1) | BR112020003180A2 (ja) |
CA (1) | CA3073112A1 (ja) |
CL (2) | CL2020000363A1 (ja) |
CO (1) | CO2020002678A2 (ja) |
CR (1) | CR20200124A (ja) |
EC (1) | ECSP20018703A (ja) |
IL (1) | IL272681A (ja) |
MX (1) | MX2020001717A (ja) |
PH (1) | PH12020500327A1 (ja) |
RU (1) | RU2020110517A (ja) |
SG (2) | SG11202001182QA (ja) |
TW (1) | TW201920194A (ja) |
UA (1) | UA126586C2 (ja) |
UY (1) | UY37843A (ja) |
WO (1) | WO2019035911A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020531427A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用方法 |
JP2020531457A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020531433A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
AU2018316587B2 (en) | 2017-08-15 | 2023-05-11 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase activators for use in treating blood disorders |
CN109467538A (zh) | 2017-09-07 | 2019-03-15 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途 |
AU2018329840A1 (en) | 2017-09-07 | 2020-03-19 | Augusta University Research Institute, Inc. | Specific Akt3 activator and uses thereof |
EP3972651A2 (en) | 2019-05-20 | 2022-03-30 | Novartis AG | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
KR20230138444A (ko) | 2020-11-24 | 2023-10-05 | 노파르티스 아게 | Mcl-1 억제제 항체-약물 접합체 및 사용 방법 |
CA3222752A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
TW202315637A (zh) | 2021-06-11 | 2023-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合 |
WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015129120A (ja) * | 2013-12-23 | 2015-07-16 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 |
JP2020531436A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
JP2020531457A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2722220C (en) | 2008-04-30 | 2016-06-07 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors |
JO3474B1 (ar) * | 2014-08-29 | 2020-07-05 | Amgen Inc | مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1 |
FR3037957B1 (fr) | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR3037956B1 (fr) | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR3037958B1 (fr) | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR3037959B1 (fr) | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR3046792B1 (fr) | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP3445767B1 (en) | 2016-04-22 | 2020-02-19 | Astrazeneca AB | Macrocyclic mcl1 inhibitors for treating cancer |
TWI759316B (zh) | 2016-07-22 | 2022-04-01 | 法商施維雅藥廠 | Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物 |
TN2019000117A1 (en) | 2016-10-28 | 2020-10-05 | Servier Lab | Liposomal formulation for use in the treatment of cancer |
WO2018126898A1 (zh) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | 河南美泰宝生物制药有限公司 | 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
UY37560A (es) | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
JP2020531433A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
CN107573360B (zh) | 2017-10-27 | 2019-08-09 | 都创(上海)医药科技有限公司 | 一种多靶点小分子化合物s63845的制备方法 |
-
2018
- 2018-08-15 JP JP2020508463A patent/JP2020531433A/ja active Pending
- 2018-08-15 MX MX2020001717A patent/MX2020001717A/es unknown
- 2018-08-15 UA UAA202001749A patent/UA126586C2/uk unknown
- 2018-08-15 SG SG11202001182QA patent/SG11202001182QA/en unknown
- 2018-08-15 SG SG10202106345VA patent/SG10202106345VA/en unknown
- 2018-08-15 US US15/998,789 patent/US10676485B2/en active Active
- 2018-08-15 TW TW107128523A patent/TW201920194A/zh unknown
- 2018-08-15 CR CR20200124A patent/CR20200124A/es unknown
- 2018-08-15 RU RU2020110517A patent/RU2020110517A/ru unknown
- 2018-08-15 BR BR112020003180-1A patent/BR112020003180A2/pt unknown
- 2018-08-15 EP EP18846737.7A patent/EP3652184A4/en not_active Withdrawn
- 2018-08-15 EP EP21197248.4A patent/EP3988555A1/en active Pending
- 2018-08-15 KR KR1020207007568A patent/KR20200041942A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-08-15 CN CN201880066986.9A patent/CN111818917A/zh active Pending
- 2018-08-15 WO PCT/US2018/000180 patent/WO2019035911A1/en unknown
- 2018-08-15 AU AU2018316620A patent/AU2018316620A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-15 UY UY0001037843A patent/UY37843A/es not_active Application Discontinuation
- 2018-08-15 CA CA3073112A patent/CA3073112A1/en active Pending
-
2020
- 2020-02-12 CL CL2020000363A patent/CL2020000363A1/es unknown
- 2020-02-13 PH PH12020500327A patent/PH12020500327A1/en unknown
- 2020-02-14 IL IL272681A patent/IL272681A/en unknown
- 2020-03-10 CO CONC2020/0002678A patent/CO2020002678A2/es unknown
- 2020-03-13 EC ECSENADI202018703A patent/ECSP20018703A/es unknown
- 2020-05-11 US US16/872,279 patent/US20200325153A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-12 CL CL2020002943A patent/CL2020002943A1/es unknown
-
2022
- 2022-02-03 US US17/649,906 patent/US20230183261A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015129120A (ja) * | 2013-12-23 | 2015-07-16 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 |
JP2020531436A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
JP2020531427A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用方法 |
JP2020531457A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020531427A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用方法 |
JP2020531436A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
JP2020531457A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019035911A1 (en) | 2019-02-21 |
CL2020002943A1 (es) | 2021-03-12 |
SG10202106345VA (en) | 2021-07-29 |
CR20200124A (es) | 2020-09-28 |
US20230183261A1 (en) | 2023-06-15 |
EP3988555A1 (en) | 2022-04-27 |
EP3652184A1 (en) | 2020-05-20 |
RU2020110517A (ru) | 2021-09-16 |
RU2020110517A3 (ja) | 2022-03-23 |
CO2020002678A2 (es) | 2020-08-10 |
US20190144465A1 (en) | 2019-05-16 |
UY37843A (es) | 2019-03-29 |
TW201920194A (zh) | 2019-06-01 |
EP3652184A4 (en) | 2020-05-20 |
IL272681A (en) | 2020-03-31 |
UA126586C2 (uk) | 2022-11-02 |
BR112020003180A2 (pt) | 2020-09-15 |
AU2018316620A1 (en) | 2020-03-12 |
KR20200041942A (ko) | 2020-04-22 |
CA3073112A1 (en) | 2019-02-21 |
CL2020000363A1 (es) | 2020-06-12 |
MX2020001717A (es) | 2020-10-08 |
SG11202001182QA (en) | 2020-03-30 |
CN111818917A (zh) | 2020-10-23 |
PH12020500327A1 (en) | 2020-10-12 |
US20200325153A1 (en) | 2020-10-15 |
ECSP20018703A (es) | 2020-04-22 |
US10676485B2 (en) | 2020-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10676485B2 (en) | Macrocyclic MCL-1 inhibitors and methods of use | |
US10308614B2 (en) | Therapeutic compounds and uses thereof | |
JP2020531427A (ja) | 大環状mcl−1阻害剤及び使用方法 | |
AU2014261894B2 (en) | Biheteroaryl compounds and uses thereof | |
US20230399340A1 (en) | Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use | |
EP4306529A2 (en) | Fgfr inhibitors and methods of use thereof | |
JP2016504990A (ja) | Betタンパク質抑制性ジヒドロピリドピラジノン | |
CN105732637B (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
WO2012101032A1 (en) | Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors | |
TW201713653A (zh) | 吡啶並[3,4-d]嘧啶衍生物及其藥學上可被許可的鹽 | |
KR20190066631A (ko) | 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 | |
EP3544980B1 (en) | Gsk-3 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200910 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210813 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220721 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220726 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221020 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230322 |