CN111818917A - 大环mcl-1抑制剂和使用方法 - Google Patents

大环mcl-1抑制剂和使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了式(I)化合物
Figure DDA0002450010020000011
其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y具有说明书中定义的任何值，和其药学上可接受的盐，可用作治疗包含癌症在内的疾病和病状的药剂。还提供了包括式(I)化合物的药物组合物。

Description

大环MCL-1抑制剂和使用方法
技术领域
本公开涉及诱导骨髓性白血病细胞分化蛋白(MCL-1)的抑制剂、含有本文所述化合物的组合物和其治疗方法。
背景技术
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，它对于正常发育和细胞稳态的维持来说是至关重要的。细胞凋亡的失调被认为在各种疾病的发展中起重要作用。例如，细胞凋亡信号传导的阻滞是肿瘤形成、肿瘤维持和化学抗性普遍需要的(Hanahan，D.等人《细胞(Cell)》2000，100，57)。根据死亡信号的起源，细胞凋亡途径可以分为内源性和外源性两类。内源性途径或线粒体细胞凋亡途径是由细胞内信号引发的，最终引起线粒体外膜通透(MOMP)、胱天蛋白酶激活和细胞死亡。
内源性线粒体细胞凋亡途径受到高度调控，并且在促细胞凋亡(例如BAX、BAK、BAD、BIM、NOXA)与抗细胞凋亡(例如BCL-2、BCL-XL、MCL-1)BCL-2家族成员之间的动态结合相互作用控制着细胞死亡(Youle，R.J.等人《自然·评论·分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.)》2008，9，47)。BAK和BAX是必不可少的介体，它们在构象激活后会引起MOMP，这是一种不可逆的事件，随后会导致细胞色素c释放、胱天蛋白酶激活和细胞死亡。抗细胞凋亡的BCL-2家族成员(例如BCL-2、BCL-XL和MCL-1)可以结合并隔离其促细胞凋亡对应物，从而防止BAX/BAK激活并促进细胞存活。
BCL-2在一些经常过度表达的血液系统恶性肿瘤的存活中起着主导作用，而BCL-XL是某些血液肿瘤和实体瘤中的关键存活蛋白。相关抗细胞凋亡蛋白MCL-1与介导大量原发性肿瘤类型中的恶性细胞存活相关联(Ashkenazi，A.等人《自然·评论·药物发现(Nature Rev Drug Discovery)》2017，16，273)。人类癌症中经常发现MCL-1基因扩增，这些癌症包含乳腺癌和非小细胞肺癌(Beroukhim，R.等人《自然(Nature)》2010，463，899)，并且已显示MCL-1在多发性骨髓瘤(Derenn，S.等人《血液(Blood)》2002，100，194)、急性骨髓性白血病(Glaser，S.等人《基因与发育(Genes Dev)》2012，26，120)和MYC驱动的淋巴瘤(Kelly，G.等人《基因与发育》2014，28，58)的模型中介导存活。广泛地抑制基因转录的特定化合物(例如CDK9抑制剂)对肿瘤细胞发挥其细胞毒性作用，至少部分地通过下调MCL-1(Kotschy，A.等人《自然》2016，538，477)；阿维西地(alvocidib)(Kim，W.等人《血液》2015，126，1343)和地那西力(dinaciclib)(Gregory，G.等人《白血病(Leukemia)》2015，29，1437)是已经在血液系统恶性肿瘤患者中证明临床概念验证的两个实例。文献数据支持MCL-1作为如吉西他滨(gemcitabine)、长春新碱(vincristine)和紫杉醇(taxol)的抗癌疗法的抗性因子的作用(Wertz，I.E.等人《自然》2011，471，110)。因此，在治疗领域中需要抑制MCL-1蛋白活性的化合物。
发明内容
在实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450010010000021
其中
A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；
RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3；
X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未取代的环丙基；
Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0个、1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；
m为2、3、4或5；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
q为1或2；并且
r为1或2；其中q与r的和为2或3；
Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；并且
Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；或
Rya和Ryb连同其连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立选择的Rs基团取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时各自独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤代烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)组成的群组的取代基取代；
G1在每次出现时为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啉基、氧杂环丁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G1任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-(C1-C6亚烷基)-G2和Rs组成的群组的取代基取代；
G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、氧杂环丁烷基、吗啉基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G2任选地经1个-ORm和0个、1个或2个独立选择的Rt基团取代；
R2独立地为氢、卤素、CH3或CN；
R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中各GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中各GA任选地经1个、2个或3个Ru基团取代；
R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代；
A7为N或CR7；
A8为N或CR8；
A15为N或CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；或
R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；并且
R14和R15连同其连接的碳原子一起形成选自由苯、环丁烷、环戊烷和吡啶组成的群组的单环；其中所述单环任选地经1个、2个或3个独立地选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)组成的群组的取代基取代；
R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure BDA0002450010010000051
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)；
R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或R10A和R10B连同其连接的碳原子一起形成环丙基；其中所述环丙基任选地经一个或两个独立地选自由卤素和CH3组成的群组的取代基取代；
W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-SR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡咯基、吡咯烷基、2，3-二氢二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；
L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；
s为0或1；
G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、哌嗪、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G5任选地经1个独立选择的-ORm或0个、1个、2个或3个Rz基团取代；
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-SRj、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或-(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2；
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中G1、G2、G3、G4和G5中的至少一个为2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二嗯烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基。
在实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防能够通过抑制MCL-1治疗的病症的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的单独或与药学上可接受的载体组合的式(I)化合物。
在实施方案中，一些方法是针对治疗或预防癌症。也就是说，在实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防癌症的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的单独或与药学上可接受的载体组合的式(I)化合物。
在实施方案中，本公开涉及治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在实施方案中，本公开提供了式(I)化合物的用途，单独式(I)化合物或与至少一种另外的治疗剂组合的式(I)化合物用于在有或无药学上可接受的载体下制备供治疗或预防本文公开的病状和病症的药物。
还提供了药物组合物，所述药物组合物包括单独或与至少一种另外的治疗剂组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
在实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450010010000081
其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y在上面发明内容中和下面具体实施方式中定义。此外，还包含包括此类化合物的组合物以及使用此类化合物和组合物治疗病状和病症的方法。
本文包含的化合物可以含有一个或多个在本文任何取代基或式中出现超过一次的变量。每次出现时变量的定义独立于另一次出现时变量的定义。此外，仅当取代基的组合产生稳定的化合物时才允许这类组合。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。
定义
注意，如在本说明书和预期的权利要求书中所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包含复数对象。因此，例如，提及“化合物”包含单一化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提及“药学上可接受的载体”是指单一药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等等。
如说明书和所附权利要求书中所用，除非相反说明，否则下列术语具有所指示的含义：
如本文所用，术语“烯基”意指含有2至10个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C6烯基”和“C2-C4烯基”意指分别含有2-6个碳原子和2-4个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包含丁-1，3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。除非另有说明，否则本文所用的术语“烯基”、“C2-C6烯基”和“C2-C4烯基”是未取代的。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”表示，其中x是取代基中的最小碳原子数，而y是最大碳原子数。因此，例如，“C1-C6烷基”意指含有1至6个碳原子的烷基取代基，“C1-C4烷基”意指含有1至4个碳原子的烷基取代基，而“C1-C3烷基”意指含有1-3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基和1，2，2-三甲基丙基。除非另有说明，否则本文使用的术语“烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”是未取代的。
术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”是指衍生自直链或支链饱和烃链的二价基团，例如具有1至10个碳原子或具有1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1-4个碳原子(C1-C4亚烷基)或1-3个碳原子(C1-C3亚烷基)或2-6个碳原子(C2-C6亚烷基)。亚烷基的实例包含但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用，术语“C2-C6炔基”和“C2-C4炔基”意指分别含有2至6个碳原子和2至4个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。C2-C6炔基和C2-C4炔基的代表性实例包含但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。除非另有说明，否则本文使用的术语“炔基”、“C2-C6炔基”和“C2-C4炔基”是未取代的。
如本文所用的术语“C6-C10芳基”意指苯基或双环芳基。双环芳基为萘基，或与C3-C6单环环烷基稠合的苯基，或与C4-C6单环环烯基稠合的苯基。芳基的非限制性实例包含二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。
如本文所用，术语“C3-C11环烷基”意指含有3-11个碳原子、零个杂原子和零个双键的烃环基。C3-C11环烷基可以是单环(单环)或具有两个或更多个环(多环或双环)。单环环烷基通常含有3至8个碳环原子(C3-C8单环环烷基)或3至7个碳环原子(C3-C7单环环烷基)，甚至更通常为3-6个碳环原子(C3-C6单环环烷基)。单环环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基含有两个或多个环，而双环环烷基含有两个环。在某些实施方案中，多环环烷基包含2个或3个环。多环和双环环烷基内的环可以处于桥连、稠合或螺环取向，或其组合。在螺环环烷基中，一个原子为两个不同的环所共有。螺环环烷基的一个实例是螺[4.5]癸烷。在桥连环烷基中，这些环共享至少两个不相邻的原子。桥连环烷基的实例包含但不限于双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、三环[3.3.1.03，7]壬基(八氢-2，5-甲桥戊烯基或降金刚烷基)、三环[3.3.1.13，7]癸基(金刚烷基)和三环[4.3.1.13，8]十一烷基(高金刚烷基)。在稠环环烷基中，环共享一个共同的键。稠环环烷基的实例包含但不限于萘烷(十氢萘基)。
如本文所用，术语“C3-C7单环环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文所用，术语“C4-C11环烯基”是指单环或双环烃环基。单环环烯基具有四个、五个、六个、七个或八个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键，五元或六元环系统具有一个或两个双键，而七元或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性实例包含但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环和双环环烯基环可以含有一个或两个亚烷基桥，每个亚烷基桥由一个、两个或三个碳原子组成，并且每个亚烷基桥连接环系统的两个不相邻的碳原子。双环环烯基的代表性实例包含但不限于4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘和1，6-二氢-戊烯。除非另有说明，否则单环和双环环烯基，包含示例性环，是任选取代的。单环环烯基和双环环烯基通过环系统内所含的任何可取代原子连接至母分子部分。
如本文所用，术语“C3-C6单环环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“C3-C4单环环烷基”意指环丙基和环丁基。
如本文所用，术语“C4-C6单环环烯基”意指环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”意指Cl、Br、I和F。
如本文所用，术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素置换。术语“C1-C6卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C6烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素置换。术语“C1-C4卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C4烷基，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素置换。术语“C1-C3卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C3烷基，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素置换。卤代烷基的代表性实例包含但不限于氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基和三氟丙基。除非另有说明，否则本文所用的术语“卤代烷基”、“C1-C6卤代烷基”、“C1-C4卤代烷基”和“C1-C3卤代烷基”是未取代的。
如本文所用，术语“5-11元杂芳基”是指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基是五元或六元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自O、N和S的杂原子置换。五元环含有两个双键。五元环可以具有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选地一个氧原子或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的实例包含但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环C3-C6环烷基稠合的单环杂芳基、或与C4-C6单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与4-7元单环杂环稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的代表性实例包含但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基、6，7-二氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。
如本文所用，术语“4-11元杂环”意指具有4-11个碳环原子的烃环基，其中至少一个碳环原子被独立地选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的群组的原子置换。所述4-11元杂环可以是单环(单环)或具有两个或多个环(双环或多环)。在某些实施方案中，单环杂环为四元、五元、六元或七元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的群组的原子置换。在某些实施方案中，单环杂环是4-6元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的群组的原子置换。四元单环杂环含有零个或一个双键和被选自由O、N和S组成的群组的原子置换的一个碳环原子。五元单环杂环含有零个或一个双键和一个、两个或三个被选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的群组的原子置换的碳环原子。五元单环杂环的实例包含在环中含有如下原子的五元单环杂环：1O；1S；1N；1P(＝O)；1Si；2N；3N；1S和1N；1S和2N；1O和1N；或1O和2N。5元单环杂环基的非限制性实例包含1，3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异嗯唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡唑啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基和噻唑烷基。六元单环杂环含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个被选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的群组的杂原子置换的碳环原子。六元单环杂环的实例包含在环中含有如下原子的六元单环杂环：1P(＝O)；1Si；1O；2O；1S；2S；1N；2N；3N；1S、1O和1N；1S和1N；1S和2N；1S和1O；1S和2O；1O和1N；以及1O和2N。六元单环杂环的实例包含1，3-氧氮杂环己烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，6-二氢哒嗪基、1，2-二氢嘧啶基、1，6-二氢嘧啶基、二噁烷基、1，4-二噻烷基、六氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢硫代吡喃基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基和三噻烷基。七元和八元单环杂环含有零个、一个、两个或三个双键以及一个、两个或三个被选自由O、N和S组成的群组的杂原子置换的碳环原子。单环杂环的实例包含但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、1，6-二氢哒嗪基、1，2-二氢嘧啶基、1，6-二氢嘧啶基、六氢嘧啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、异吲哚啉基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、噁唑啉基、1，3-噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，2-二氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吡喃基和三噻烷基。多环杂环基含有两个或多个环，而双环杂环含有两个环。在某些实施方案中，多环杂环基含有2个或3个环。多环和双环杂环基内的环处于桥连、稠合或螺环取向，或其组合。在螺环杂环中，一个原子为两个不同的环所共有。螺环杂环的非限制性实例包含4，6-二氮杂螺[2.4]庚烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基和2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。在稠环杂环中，环共享一个共同的键。稠合双环杂环的实例为与苯基稠合的4-6元单环杂环，或与单环C3-C6环烷基稠合的4-6元单环杂环，或与C4-C6单环环烯基稠合的4-6元单环杂环，或与4-6元单环杂环稠合的4-6元单环杂环。稠合双环杂环的实例包含但不限于六氢吡喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-1(5H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、六氢-1H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑基、六氢环戊并[c]吡咯-3a(1H)-基和3-氮杂双环[3.1.0]己烷基。在桥连杂环中，这些环共享至少两个不相邻的原子。这类桥连杂环的实例包含但不限于氮杂双环[2.2.1]庚基(包含2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2，5-环氧戊烯、六氢-1H-1，4-甲桥环戊并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)。
如本文所用，术语“4-7元单环杂环”意指如上文所定义的四元、五元、六元或七元单环杂环。
除非另有说明，否则苯基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环，包含示例性的环，是任选取代的；并且通过环系统内所含的任何可取代原子连接至母分子部分。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮、氧和硫。
如本文所用，术语“氧代基”是指＝O基团。
术语“放射性标记”意指至少一个原子是放射性原子或放射性同位素的本发明化合物，其中所述放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正电子。此类放射性原子的实例包含但不限于3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I和125I。
当非氢基团代替一个部分的任何可取代原子的氢基团时，所述部分被描述为“取代的”。因此，例如，取代的杂环部分是至少一个非氢基团代替杂环上的氢基团的杂环部分。应当认识到，如果在一个部分上有超过一个的取代，那么每个非氢基可以相同或不同(除非另有说明)。
如果一个部分被描述为“任选取代的”，那么所述部分可以是(1)未被取代或(2)被取代。如果一个部分被描述为任选地经最多特定数目的非氢基团取代，那么所述部分可以是(1)未取代的；或(2)被最多所述特定数目的非氢基团或被最多所述部分上最大数目的可取代位置取代，取较小者。因此，例如，如果一个部分被描述为任选地经最多3个非氢基团取代的杂芳基，那么具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被最多与杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例说明，四唑基(仅具有一个可取代的位置)将任选经最多一个非氢基团取代。进一步举例说明，如果将氨基氮描述为任选地经最多2个非氢基团取代，那么伯氨基氮将任选地经最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选地经最多仅仅1个非氢基团取代。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指改善受试者可能无法辨别的至少一个物理参数。在又一个实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如物理参数的稳定)或两方面改善疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减慢疾病或病症的进展。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状的发作或阻止受试者患病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包含延迟疾病和/或其伴随症状的发作以及降低受试者患病或显现疾病或病症的风险。
短语“治疗有效量”意指化合物或其药学上可接受的盐在特定受试者或受试者群体中单独施用或与另一种治疗剂联合施用以进行治疗时足以预防所治疗病状或病症的显现或在某种程度上减轻所治疗病状或病症的一种或多种症状的量。“治疗有效量”可以根据化合物、疾病和其严重程度以及要治疗的受试者的年龄、体重、健康状况等而变化。例如，在人或其它哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床环境中通过实验确定，或者可以是美国食品和药物管理局或同等的外国机构的指导方针针对特定疾病和接受治疗的对象所要求的量。
术语“受试者”在本文中定义为是指动物，例如哺乳动物，包含但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等等。在一个实施方案中，受试者是人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文可互换使用。
化合物
本公开的化合物具有如上所述的通式(I)。
变量组的特定值如下。这类值可以在适当的情况下与上文或下文中定义的任何其它值、定义、权利要求书或实施方案一起使用。
式(I)
在实施方案中，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450010010000171
其中
A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；
RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3；
X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未取代的环丙基；
Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0个、1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；
m为2、3、4或5；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
q为1或2；并且
r为1或2；其中q与r的和为2或3；
Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；并且
Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；或
Rya和Ryb连同其连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立选择的Rs基团取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时各自独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤代烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)组成的群组的取代基取代；
G1在每次出现时为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啉基、氧杂环丁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G1任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-(C1-C6亚烷基)-G2和Rs组成的群组的取代基取代；
G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、氧杂环丁烷基、吗啉基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G2任选地经1个-ORm和0个、1个或2个独立选择的Rt基团取代；
R2独立地为氢、卤素、CH3或CN；
R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中各GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中各GA任选地经1个、2个或3个Ru基团取代；
R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二嗯烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代；
A7为N或CR7；
A8为N或CR8；
A15为N或CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；或
R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；并且
R14和R15连同其连接的碳原子一起形成选自由苯、环丁烷、环戊烷和吡啶组成的群组的单环；其中所述单环任选地经1个、2个或3个独立地选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)组成的群组的取代基取代；
R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure BDA0002450010010000201
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)；
R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或R10A和R10B连同其连接的碳原子一起形成环丙基；其中所述环丙基任选地经一个或两个独立地选自由卤素和CH3组成的群组的取代基取代；
W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-SR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡咯基、吡咯烷基、2，3-二氢二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；
L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；
s为0或1；
G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、哌嗪、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G5任选地经1个独立选择的-ORm或0个、1个、2个或3个Rz基团取代；
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-SRj、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或-(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2；
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中G1、G2、G3、G4和G5中的至少一个为2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基。
在式(I)的一个实施方案中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或A2为N，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或A2为CR2，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CH，A3为N，A4为CH，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a、A6为C，R2为H，并且R4a为卤素。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，A6为C，R2为H，并且R4a为Cl。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为N，A3为C，A4为O，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为N，A3为C，A4为S，并且A6为C。在式(I)的另一个实施方案中，A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N。在式(I)的另一个实施方案中，A2为CR2，A3为C，A4为O或S并且A6为C。
在式(I)的一个实施方案中，RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3。在式(I)的另一个实施方案中，RA为氢。
在式(I)的一个实施方案中，X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未取代的环丙基。在式(I)的另一个实施方案中，X为O。
在式(I)的一个实施方案中，Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0个、1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；并且m为2、3、4或5。在式(I)的另一个实施方案中，Y为(CH2)m；其中1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)或NC(O)Rya置换；并且m为3或4。在式(I)的另一个实施方案中，Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；并且m为3。在式(I)的另一个实施方案中，Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地被O置换并且1个CH2基团被C(Rya)(Ryb)置换；并且m为4。在式(I)的另一个实施方案中，Y为
Figure BDA0002450010010000231
在式(I)的另一个实施方案中，Y为
Figure BDA0002450010010000232
在式(I)的另一个实施方案中，Y为
Figure BDA0002450010010000233
在式(I)的一个实施方案中，Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；并且Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；或Rya和Ryb连同其连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立选择的Rs基团取代；并且Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时各自独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤代烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，Rya在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1个或2个独立地选自由-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf或C1-C6烷基组成的群组的取代基取代；并且Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1个或2个独立地选自由-N(Ryd)(Rye)、G1和-ORyf组成的群组的取代基取代；并且Ryd、Rye和Ryf在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh和SO2Ryh组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，Rya在每次出现时独立地为氢；并且Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基经1个G1取代。
在式(I)的一个实施方案中，G1在每次出现时为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啉基、氧杂环丁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G1任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-(C1-C6亚烷基)-G2和Rs组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，G1为任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-(C1-C6亚烷基)-G2和Rs组成的群组的取代基取代的哌嗪基。在式(I)的另一个实施方案中，G1为经1个Rs取代的哌嗪基。在式(I)的另一个实施方案中，G1为经1个Rs取代的哌嗪基；并且Rs为C1-C6烷基。在式(I)的另一个实施方案中，G1为经1个Rs取代的哌嗪基；并且Rs为CH3。
在式(I)的一个实施方案中，G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、氧杂环丁烷基、吗啉基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G2任选地经1个独立选择的Rt基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基。在式(I)的另一个实施方案中，G2在每次出现时为吗啉基。
在式(I)的一个实施方案中，R2独立地为氢、卤素、CH3或CN。在式(I)的另一个实施方案中，R2独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中各GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中各GA任选地经1个、2个或3个Ru基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R4a在每次出现时独立地为卤素。
在式(I)的一个实施方案中，R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代；并且G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为氢、G3或C2-C6炔基；并且G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基或C3-C11环烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经一个G3取代；并且G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经一个G3取代；并且G3在每次出现时独立地为1，4-二噁烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为C3-C11环烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为C4-C11环烯基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代。
在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基；其中各G3任选地经1个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为苯基；其中各G3任选地经1个Rv基团取代；并且Rv为卤素。在式(I)的另一个实施方案中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为苯基；其中G3任选地经1个Rv基团取代；并且Rv为F。
在式(I)的一个实施方案中，A7为N或CR7；A8为N或CR8；并且A15为N或CR15。在式(I)的另一个实施方案中，R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；并且R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，R7、R12和R16各自独立地为氢。在式(I)的另一个实施方案中，A7为CH；A8为CR8；A15为CR15；并且R8和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基或-OR8a。在式(I)的另一个实施方案中，A7为CH；A8为CR8；A15为CR15；并且R8和R15各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基。在式(I)的另一个实施方案中，A7为CH；A8为CR8；A15为CR15；并且R8和R15各自独立地为氢、Cl或CH3。
在式(I)的一个实施方案中，R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；并且R14和R15连同其连接的碳原子一起形成选自由苯、环丁烷、环戊烷和吡啶组成的群组的单环；其中所述单环任选地经1个、2个或3个独立地选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，R8和R13各自独立地为氢，并且R14和R15连同其连接的碳原子一起形成苯。
在式(I)的一个实施方案中，R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure BDA0002450010010000271
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)。在式(I)的另一个实施方案中，R9为-OH。
在式(I)的一个实施方案中，R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或R10A和R10B连同其连接的碳原子一起形成环丙基；其中所述环丙基任选地经一个或两个独立地选自由卤素和CH3组成的群组的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，R10A和R10B独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，
RA为氢；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)。在式(I)的另一个实施方案中，W为-O-CHF-或-L1-CH2-；其中L1在每次出现时独立地为O。在式(I)的另一个实施方案中，W为-L1-CH2-；其中L1在每次出现时独立地为O。
在式(I)的一个实施方案中，R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个或2个独立选择的Rw基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，W为-O-CH2-，并且R11为任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代的嘧啶基。在式(I)的另一个实施方案中，W为-O-CH2-；并且R11为任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代的嘧啶基；并且Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、-OR11a或G4。在式(I)的另一个实施方案中，W为-O-CH2-；并且R11为任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代的嘧啶基；并且Rw在每次出现时独立地为-OR11a或G4。
在式(I)的一个实施方案中，R11a和R11c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；并且R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4。在式(I)的另一个实施方案中，R11a为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R11a为-(C2-C6亚烷基)-G4。
在式(I)的一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡咯基、吡咯烷基、2，3-二氢二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；并且s为0或1。
在式(I)的实施方案中，G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、2，6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡咯基、吡咯烷基、2，3-二氢二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；并且L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、2，6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、吡咯烷基、2，3-二氢二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由Ry、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为任选地经1个-ORm和0个、1个、2个、3个或4个独立地选自由Ry、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代的苯基；L2为O或C(O)O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为任选地经-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代的苯基。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为任选地经-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代的苯基；L2为O；并且s为1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、1，4-二噁烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由Ry、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或S(O)2；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为苯基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由Ry、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或S(O)2；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为单环杂芳基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由Ry、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或S(O)2；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为C3-C11环烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由Ry、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或S(O)2；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为C4-C11环烯基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由Ry、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或S(O)2；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施方案中，G4在每次出现时独立地为哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、1，4-二噁烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由Ry、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；L2为O或S(O)2；并且s为0或1。
在式(I)的一个实施方案中，G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、哌嗪、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G5任选地经1个独立选择的-ORm或0个、1个、2个或3个Rz基团取代。在式(I)的另一个实施方案中，G5在每次出现时独立地为任选地经2个独立选择的Rz基团取代的1，3-二氧杂环戊烷基。在式(I)的另一个实施方案中，G5在每次出现时独立地为任选地经2个独立选择的Rz基团取代的1，4-二噁烷基。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
Ab为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为N；
A3为C；
A4为O；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为N；
A3为C；
A4为S；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为N；
A3为C；
A4为S；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；并且
m为3。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为N；
A3为C；
A4为S；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地被O置换并且1个CH2基团被C(Rya)(Ryb)置换；并且
m为4。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；
m为3；并且
G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地被O置换并且1个CH2基团被C(Rya)(Ryb)置换；
m为4；并且
G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；
m为3；
G1为经1个Rs取代的哌嗪基；
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地被O置换并且1个CH2基团被C(Rya)(Ryb)置换；
m为4；
G1为经1个Rs取代的哌嗪基；
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
在式(I)的一个实施方案中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；
m为3；
G1为经1个Rs取代的哌嗪基；
W为-L1-CH2-；
L1独立地为O；
W为-O-CH2-，并且
R11为任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代的嘧啶基。
一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A2为N，A3为C，A4为S并且A6为C；
RA为氢；
X为O；
Y为(CH2)m；其中3个CH2基团各自独立地被O或C(Rya)(Ryb)置换；
m为4；
Rya在每次出现时独立地为氢；
Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1个G1取代；
G1在每次出现时为哌嗪基；其中各G1任选地经Rs取代；
R5独立地为G3；
G3在每次出现时独立地为任选地经1个Rv基团取代的C6-C10芳基；
A7为CR7；
A8为CR8；
A15为CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
W为-L1-CH2-；其中L1独立地为O；
R11为5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为G4；
G4在每次出现时独立地为经-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代的苯基；
L2为O；
s为1；
G5在每次出现时独立地为1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G5任选地经1个独立选择的-ORm或0个、1个、2个或3个Rz基团取代；
Rs、Rv和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基；并且
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或-(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2。
一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A2为N，A3为C，A4为S并且A6为C；
RA为氢；
X为O；
Y为(CH2)m；其中3个CH2基团各自独立地被O或C(Rya)(Ryb置换；
m为4；
Rya在每次出现时独立地为氢；
Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经G1取代；
G1为哌嗪基；其中各G1任选地经Rs取代；
R5独立地为G3；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基；其中各G3任选地经1个Rv基团取代；
A7为CR7；
A8为CR8；
A15为CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
R8、R13、R14和R15各自独立地为卤素或C1-C4烷基；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
W为-L1-CH2；其中L1在每次出现时独立地为O；
R11为5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为G4；
G4在每次出现时独立地为苯基或C3-C11环烷基；其中各G4任选地经1个独立地选自由-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；
L2为O；
s为1；
G5在每次出现时独立地为1，4-二噁烷基；并且
Rs和Rv在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基或卤素。
一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A2为N，A3为C，A4为S并且A6为C；
RA为氢；
X为O；
Y为(CH2)m；其中3个CH2基团各自独立地被O或C(Rya)(Ryb置换；
m为4；
Rya在每次出现时独立地为氢；
Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经G1取代；
G1为哌嗪基；其中各G1任选地经Rs取代；
R5独立地为G3；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基；其中各G3任选地经1个Rv基团取代；
A7为CR7；
A8为CR8；
A15为CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
R8、R13、R14和R15各自独立地为卤素或C1-C4烷基；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
W为-L1-CH2；其中L1在每次出现时独立地为O；
R11为5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为G4；
G4在每次出现时独立地为苯基；其中各G4任选地经-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代；
L2为O；
s为1；
G5在每次出现时独立地为1，4-二噁烷基；并且
Rs和Rv在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基或卤素。
一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A2为N，A3为C，A4为S并且A6为C；
RA为氢；
X为O；
Y为(CH2)m；其中3个CH2基团各自独立地被O或C(Rya)(Ryb置换；
m为4；
Rya在每次出现时独立地为氢；
Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经G1取代；
G1为哌嗪基；其中各G1任选地经Rs取代；
R5独立地为G3；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基；其中各G3任选地经1个Rv基团取代；
A7为CR7；
A8为CR8；
A15为CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
R8、R13、R14和R15各自独立地为卤素或C1-C4烷基；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
W为-L1-CH2；其中L1在每次出现时独立地为O；
R11为5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为G4；
G4在每次出现时独立地为C3-C11环烷基；其中各G4任选地经-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代；
L2为O；
s为1；
G5在每次出现时独立地为1，4-二噁烷基；并且
Rs和Rv在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基或卤素。
一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A2为N，A3为C，A4为S并且A6为C；
RA为氢；
X为O；
Y为(CH2)m；其中3个CH2基团各自独立地被O或C(Rya)(Ryb置换；
m为4；
Rya在每次出现时独立地为氢；
Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经G1取代；
G1为哌嗪基；其中各G1任选地经Rs取代；
R5独立地为G3；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基；其中各G3任选地经1个Rv基团取代；
A7为CR7；
A8为CR8；
A15为CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
R8、R13、R14和R15各自独立地为卤素或C1-C4烷基；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
W为-L1-CH2；其中L1在每次出现时独立地为O；
R11为5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为G4；
G4在每次出现时独立地为C3-C11环烷基；其中各G4任选地经-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5取代；
L2为O；
s为1；
G5在每次出现时独立地为1，4-二噁烷基；并且
Rs和Rv在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基或卤素。
一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A2为N，A3为C，A4为O或S并且A6为C；
RA为氢；
X为O；
Y为(CH2)m；其中3个CH2基团各自独立地被O或C(Rya)(Ryb)置换；
m为4；
Rya在每次出现时独立地为氢；
Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经G1取代；
G1在每次出现时为哌嗪基；其中各G1任选地经1个Rs取代；
R5独立地为G3和C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经一个G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、1，4-二噁烷基或2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基；其中各G3任选地经13个Rv基团取代；
A7为CR7；
A8为CR8；
A15为CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
W为-L1-CH2-；其中L1在每次出现时独立地为O；
R11为5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个或2个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为-OR11a或G4；
R11a在每次出现时各自独立地为-(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、1，4-二噁烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和1个或2个独立地选自由Ry、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；
L2为O或S(O)2；
s为1；
G5在每次出现时独立地为1，3-二氧杂环戊烷基或1，4-二噁烷基；其中各G5经0个、1个或2个Rz基团取代；
Rs、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基或卤素；并且
Rm为C1-C6烷基；
其中G3、G4和G5中的至少一个为2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二噁烷基或1，4-二氧杂环庚烷基。
式(I)的示例性化合物包含但不限于：
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(2-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R，21S)-19-氯-10-{[2-(1，4-二噁烷-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[1-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1s，4s)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡嗪-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环己基-10-{[2-(4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(2R)-2-{[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]甲基}吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(3-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(3-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[4-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(5，6-二氢-1，4-二氧杂环己烯-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1R，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[6-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4s)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[6-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(1R，4r)-4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[3-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；以及其药学上可接受的盐。
式(II)
一个实施方案涉及式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450010010000531
其中A7、A8、A15、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y如本文中式(I)的实施方案中所述。
式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)的示例性化合物包含但不限于：实施例1-53；以及其药学上可接受的盐。
式(III)
一个实施方案涉及式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450010010000541
其中A8、A15、R5、R11、R13、R14、W和Y如本文中式(I)的实施方案中所述。
式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的示例性化合物包含但不限于：实施例1-53；以及其药学上可接受的盐。
式(IV)
一个实施方案涉及式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450010010000551
其中A8、A15、R5、R13、R14、Rw和Y如本文中式(I)的实施方案中所述。
一个实施方案涉及式(1Va)、(IVb)、(IVc)和(IVd)的化合物，其中Rw为经一个-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基。
一个实施方案涉及式(IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)的化合物，其中Rw为经一个-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代的苯基。
一个实施方案涉及式(1Va)、(IVb)、(IVc)和(IVd)的化合物，其中Rw为经一个-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代的苯基；并且R5为4-氟苯基或环丙基。
式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)的示例性化合物包含但不限于：实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52和其药学上可接受的盐。
式(V)
一个实施方案涉及式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002450010010000561
其中A8、A15、R5、R13、R14、Rw和Y如本文中式(I)的实施方案中所述。
一个实施方案涉及式(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的化合物，其中Rw为经一个-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基。
一个实施方案涉及式(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的化合物，其中Rw为经一个-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代的苯基。
一个实施方案涉及式(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的化合物，其中Rw为经一个-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5取代的苯基；并且R5为4-氟苯基或环丙基。
式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)的示例性化合物包含但不限于：实施例4和其药学上可接受的盐。
化合物名称是使用Advanced Chemical Development的Name 2016.1.1(文件版本N30E41，内部版本86668)或Name 2017.2.1(文件版本N40E41，内部版本96719)命名算法或者作为
Figure BDA0002450010010000562
版本12.0.2.1076或专业版本15.0.0.106的一部分的Struct＝Name命名算法来分配的。
当由于空间张力或其它因素引起的能量差产生足够高的旋转障碍以允许分离单个构象异构体时，本公开的化合物可以呈由于绕单键的旋转受阻而产生的阻转异构体存在。参见例如Bringmann，G.等人，《轴手性联芳基化合物的阻转选择性合成(Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds)》.《应用化学国际版(Angew.Chem.，Int.Ed.)》，2005，44：5384-5428。在一些情况下，旋转障碍足够高，使得可以例如通过在手性固定相上进行色谱法来分开和分离不同的阻转异构体。应了解，仅仅当化合物经过分析为纯的(至少95％)或主要是(至少80％)一种异构体时，阻转异构体的立体化学才包含在化合物名称中。在没有针对化合物描述阻转异构体立体化学的情况下，应了解是立体化学尚未确定，或确定为阻转异构体的几乎相等的混合物。此外，如果化合物名称与表1中的结构有差异，那么以表1中描绘的结构为准。
本公开的化合物可以呈存在不对称或手性中心的立体异构体存在。这些立体异构体为“R”或“S”，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。本文所用的术语“R”和“S”是如在《纯化学和应用化学(Pure Appl.Chem.)》，1976，45：13-30的《E部分基本立体化学的IUPAC 1974推荐(IUPAC 1974Recommendations for Section E，FundamentalStereochemistry)》中定义的构型。本公开涵盖各种立体异构体和其混合物，并且这些立体异构体和其混合物特定地包含在本公开的范围内。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本公开化合物的各个立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售起始物质合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员众所周知的拆分方法来制备。这些拆分方法的示例如下：(1)将对映异构体的混合物连接到手性助剂上，通过沉淀或色谱法分离所得非对映异构体的混合物，并根据需要从助剂释放光学上纯的产物，如Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell，《沃格氏实用有机化学教程(Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry)》，第5版(1989)，Longman Scientific&Technical，Essex CM20 2JE，England中所述；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体混合物；或(3)分步重结晶法。应了解，在手性化合物的结构中特定立体中心的星号(*)表示所述立体中心的立体化学构型的任意分配。此外，在此类化合物的名称中在立体化学描述符之后的星号(*)表示所述立体中心的立体化学构型的任意分配。
本公开的化合物可以呈顺式或反式异构体的形式存在，其中环上的取代基可以呈使它们相对于彼此在环的同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的方式连接。例如，环丁烷可以呈顺式或反式构型存在，并且可以呈单一异构体或顺式与反式异构体的混合物形式存在。本公开化合物的各个顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化法由市售起始物质合成制备，或者通过纯化顺式与反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。此类方法是本领域普通技术人员众所周知的，并且可以包含通过沉淀或色谱法分离异构体。
应了解，本公开的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本公开的一个方面。
本公开内容包含式(I)的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与在自然界中占优势的原子质量或质量数不同的原子置换。适用于包含在本发明化合物中的同位素的实例包含氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；以及硫，例如35S。式(I)的某些同位素标记化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素容易掺入和易于检测的手段，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)尤其适用于达成此目的。用较重的同位素(例如氘(即2H))取代可能会因更高的代谢稳定性(例如体内半衰期延长或剂量要求降低)而提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层显像(PET)研究中，以检查底物受体的占有率。式(I)的同位素标记化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的未标记的试剂来制备。
因此，本说明书中的化学式图只能代表可能的互变异构、几何或立体异构形式之一。应了解，本公开涵盖任何互变异构、几何或立体异构形式以及其混合物，而不仅仅限于在化学式图中使用的任何一种互变异构、几何或立体异构形式。
式(I)的示例性化合物包含但不限于下表1中所示的化合物。应了解，当本文中发现的化合物的名称与在表1中发现的结构之间有差异时，以表1中的结构为准。另外，应了解，在结构中特定立体中心的星号(*)表示所述立体中心的立体化学构型的任意分配。
表1.
Figure BDA0002450010010000591
Figure BDA0002450010010000601
Figure BDA0002450010010000611
Figure BDA0002450010010000621
Figure BDA0002450010010000631
Figure BDA0002450010010000641
Figure BDA0002450010010000651
Figure BDA0002450010010000661
Figure BDA0002450010010000671
Figure BDA0002450010010000681
Figure BDA0002450010010000691
Figure BDA0002450010010000701
Figure BDA0002450010010000711
Figure BDA0002450010010000721
一个实施方案涉及实施例2和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450010010000731
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例9和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450010010000732
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例28和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450010010000741
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例39和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450010010000742
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4s)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例44和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450010010000751
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例49和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450010010000752
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施方案涉及实施例51和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002450010010000761
即，在实施方案中，所述式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以呈药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相称的盐。
已经在S.M.Berge等人《药学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》，1977，66：1-19中描述药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以含有碱性或酸性官能团或两者，并且在需要时可以通过使用合适的酸或碱转化成药学上可接受的盐。所述盐可以在本公开化合物的最终分离和纯化过程中当场制备。
酸加成盐的实例包含但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、苹果酸、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一碳酸盐。可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包含如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸，以及如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
碱加成盐可以在本公开的化合物的最终分离和纯化过程中通过使含羧酸的部分与合适的碱，如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应而当场制备。药学上可接受的盐包含但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包含铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的有机胺的其它实例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
合成
本文所述的化合物，包含通式(I)的化合物和具体实施例，可以例如通过方案1-9中描述的反应路线来制备。除非另外指出，否则以下方案中使用的变量A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R15、R16、W、X和Y具有在发明内容部分和具体实施方式部分中阐述的含义。
可以在方案描述和具体实施例中使用的缩写具有下表中列出的含义。
Figure BDA0002450010010000771
Figure BDA0002450010010000781
方案1
Figure BDA0002450010010000791
方案1描述了式(5)的噻吩并嘧啶中间体的合成。其中RA如本文所述的式(1)的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮可以用高碘酸和碘处理，得到式(2)的6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。反应通常在例如60℃至70℃的高温下在例如但不限于乙酸、硫酸和水的溶剂体系中进行。式(3)的4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶可以通过用氧氯化磷处理式(2)的6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮来制备。反应通常在升高的温度下在例如但不限于N，N-二甲基苯胺的溶剂中进行。式(4)的5-溴-4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶可以通过在四氟硼酸-二甲醚络合物存在下用N-溴代琥珀酰亚胺处理式(3)的4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶来制备。反应通常在环境温度下在例如但不限于乙腈的溶剂中进行。式(5)化合物可以通过使用本领域技术人员众所周知或文献中广泛使用的本文所述的铃木偶合条件(SuzukiCoupling)使式(4)的5-溴-4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶与式(6)的硼酸(或同等的硼酸酯)反应来制备，其中R5为如本文所述的G3。
方案2
Figure BDA0002450010010000792
方案2描述了式(9)的噻吩并嘧啶中间体的合成。其中RA如本文所述的式(1)的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮可以用高碘酸和碘处理，得到式(7)的5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。反应通常在例如60℃至100℃的高温下在例如但不限于乙酸、硫酸和水的溶剂体系中进行。式(8)的4-氯-5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶可以通过用氧氯化磷处理式(7)的5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮来制备。反应通常在升高的温度下在例如但不限于N，N-二甲基苯胺的溶剂中进行。式(8)的4-氯-5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶可以用叔丁基氯化镁处理，得到式(9)化合物。反应通常在低温下在例如但不限于四氢呋喃的溶剂中进行。
方案3
Figure BDA0002450010010000801
方案3描述了式(13)的呋喃并嘧啶中间体的合成。其中RA如本文所述的式(10)的4-氯呋喃并[2，3-d]嘧啶可以在例如但不限于四氢呋喃的溶剂中先后用二异丙基氨基锂和用碘处理，得到式(11)的4-氯-6-碘呋喃并[2，3-d]嘧啶。反应通常通过首先在例如-78℃的低温下将式(10)化合物与二异丙基氨基锂一起温育，然后加入碘并随后升温至环境温度来进行。式(12)化合物可以通过使式(11)的4-氯-6-碘呋喃并[2，3-d]嘧啶与式(6)的硼酸(或同等的硼酸酯)在本领域技术人员众所周知或文献中广泛使用的本文所述的铃木偶合条件下反应来制备。式(12)化合物可以用N-溴代琥珀酰亚胺处理，得到式(13)化合物。反应通常在环境温度下在例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方案4
Figure BDA0002450010010000811
方案4描述了式(22)的吡咯并吡嗪中间体的合成，其中RA和R5如本文所述。式(15)化合物可以通过使式(14)的4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯与式(6)的硼酸(或同等的硼酸酯)在本领域技术人员众所周知或文献中广泛使用的本文所述的铃木偶合条件下反应来制备。可以在氢氧化铵水溶液存在下加热式(15)化合物，得到式(16)化合物。式(17)化合物可以通过在例如但不限于碳酸铯的碱存在下用2-溴-1，1-二甲氧基乙烷处理式(16)的吡咯来制备。反应通常在例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中在80℃至90℃的高温下进行。式(17)化合物可以在例如但不限于二氯甲烷的溶剂中用氯化氢处理，得到式(18)的化合物。式(19)化合物可以通过使中间体(18)与氧氯化磷在例如但不限于N，N-二异丙基乙胺的碱存在下反应来制备。反应通常在例如在100℃至115℃的范围内的高温下进行。可以在例如但不限于四氢呋喃的溶剂体系中用N-氯代琥珀酰亚胺处理式(19)化合物，得到式(20)化合物。反应通常在高温下进行。式(21)化合物可以通过使式(20)化合物与N-碘代琥珀酰亚胺在高温下在例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中反应来制备。式(21)化合物可以用四甲基氟化铵处理，得到式(22)化合物。反应通常在环境温度下在例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方案5
Figure BDA0002450010010000821
方案5描述了式(30)的丙酸酯中间体的合成。可以用叔丁基氯二甲基硅烷处理2，5-二羟基苯甲醛(23)，得到单硅烷基化的中间体(24)。反应通常在环境温度下在例如但不限于咪唑的碱存在下在例如但不限于二氯甲烷的溶剂中进行。单硅烷基化的中间体可以与苯甲基溴反应，得到2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛(25)。反应通常在例如但不限于碳酸钾的碱存在下在例如但不限于丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中进行。反应通常在室温下引发，然后加热至高温。2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛(25)可以用2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯处理，得到(E)/(Z)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸乙酯(26)。反应通常在例如但不限于碳酸铯的碱存在下在溶剂例如但不限于四氢呋喃、甲苯或其混合物的碱中进行。(E)/(Z)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸乙酯(26)可以与催化剂(R，R)-Rh EtDuPhos(1，2-双[(2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1，5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I))在氢气气氛下在例如但不限于甲醇的溶剂中反应，得到2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸乙酯(27)。反应通常在35℃下在50psi氢气下进行。(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基苯基)丙酸乙酯(28)可以通过使(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸乙酯(27)在氢解条件下，例如在5％钯/碳存在下在50psi氢气下在例如但不限于乙醇的溶剂中在例如但不限于35℃的高温下反应来制备。(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基苯基)丙酸乙酯(28)可以与其中R11如本文所述的式(31)化合物在本领域技术人员已知或文献中广泛利用的本文所述的光延条件(Mitsunobu condition)下反应，提供式(29)化合物。式(29)化合物可以在例如但不限于碳酸钾或乙醇钠的碱存在下用乙醇处理，得到式(30)化合物。
方案6
Figure BDA0002450010010000831
方案6描述了式(35)的丙酸酯中间体的合成。可以使用类似于方案5中对式(28)化合物所述的方法或使用本文所述的方法制备(R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(32)，可以用如N-溴代琥珀酰亚胺的溴化剂进行处理，得到(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-羟基苯基)丙酸乙酯(33)。反应通常在例如-30℃至0℃的低温下在例如但不限于四氢呋喃的溶剂中进行，然后升温至环境温度。(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-羟基苯基)丙酸乙酯(33)可以与其中R11如本文所述的式(31)化合物在本文或文献中所述的光延条件下反应，得到式(34)化合物。可以在环境温度下在例如但不限于碳酸钾或乙醇钠的碱存在下用乙醇处理式(34)化合物，得到式(35)化合物。
方案7
Figure BDA0002450010010000841
方案7描述了代表式(I)化合物的式(46)的大环化合物的合成。式(5)的中间体可以与其中A7、R11、R12、R16如本文所述并且RE为烷基的式(36)化合物在例如但不限于碳酸铯的碱存在下反应，得到式(37)化合物。反应通常在例如但不限于65℃的高温下在例如但不限于叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中进行。式(39)化合物可以通过使式(37)化合物与式(38)的硼酸酯(或同等的硼酸)在本文或文献中所述的铃木偶合条件下反应来制备。式(39)化合物可以在例如二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物的溶剂体系中用四丁基氟化铵处理，得到式(40)化合物。在例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中用例如但不限于碳酸铯的碱处理式(40)化合物，将得到式(41)化合物。反应通常在高温下或更优选在环境温度下进行。式(41)化合物可以使用本文所述或文献中可利用的程序脱除保护基，得到式(42)化合物。例如，式(41)化合物可以在环境温度下在例如但不限于二氯甲烷和甲醇的溶剂系统中用甲酸处理，得到式(42)化合物。可以在例如但不限于三乙胺或DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)的碱存在下，用对甲苯磺酰氯处理式(42)化合物，得到式(43)化合物。反应通常在低温下进行，然后在例如但不限于二氯甲烷的溶剂中升温至室温。式(43)化合物可以与式(44)的胺亲核试剂反应，其中两个Rx与它们所连接的氮一起任选地形成杂环，得到式(45)的中间体。反应通常在环境温度下在例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行，然后加热至35℃至40℃。可以通过用氢氧化锂处理式(45)化合物来制备式(46)化合物。反应通常在环境温度下在例如但不限于四氢呋喃、甲醇、水或其混合物的溶剂中进行。
方案8
Figure BDA0002450010010000861
方案8描述了式(39)的中间体的替代合成。式(48)化合物可以通过使式(37)化合物与式(47)的硼酸酯(或同等的硼酸)在本文所述或文献中可利用的铃木偶合条件下反应来制备。式(48)化合物可以与式(49)化合物在本文所述或文献中可利用的光延条件下反应，得到式(39)化合物。式(39)化合物可以如方案7所述或使用本文所述的方法进一步处理，得到代表式(I)化合物的式(46)的大环化合物。
方案9
Figure BDA0002450010010000871
方案9描述了式(56)化合物的合成。式(50)化合物可以通过使式(9)化合物与式(49)的硼酸酯(或同等的硼酸)在本文所述或文献中可利用的铃木偶合条件下反应来制备。可以用例如但不限于二异丙基氨基锂的强碱处理式(50)化合物，然后加入碘，得到式(51)化合物。反应通常在降低的温度下在例如但不限于四氢呋喃的溶剂中进行，然后升温至环境温度。式(52)化合物可以通过使式(51)化合物与式(6)的硼酸酯(或同等的硼酸)在本文所述或文献中已知的铃木偶合条件下反应来制备。式(52)化合物可以用三氯化铝处理，得到式(53)化合物。反应通常在例如60℃至70℃的高温下，在例如但不限于1，2-二氯乙烷的溶剂中进行。式(53)化合物可以在本文所述或文献中可利用的光延条件下用式(54)化合物处理，得到式(55)化合物。式(55)化合物可以在例如但不限于碳酸铯的碱存在下与式(36)化合物反应，得到式(56)化合物。反应通常在高温下在例如叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中进行。可以如本文后续步骤中所述使用式(56)化合物，得到式(I)化合物。
应了解，如在合成实施例部分中所示的合成方案和具体实施例是说明性的，并且不应被理解为是对本公开范围的限制，范围如所附权利要求书中所定义。合成方法和具体实施例的所有替代、修改和等同形式都包含在权利要求书的范围内。
各个步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。合成实施例部分提供了具体程序。可以按常规方式处理反应，例如通过从残余物中除去溶剂并根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法。除非另有说明，否则起始物质和试剂可购得，或者可以由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法由市售物质制备。
反应条件、试剂和合成路线顺序的操作、与所述反应条件不相容的任何化学官能团的保护以及在所述方法的反应顺序中的适当时刻脱除保护基都包含在本公开的范围内。合适的保护基和使用这种合适的保护基保护不同取代基和脱除保护基的方法是本领域技术人员众所周知的；例如，其实例可以在T.Greene和P.Wuts，《有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)》(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到，所述文献以全文引用的方式并入本文中。本公开的化合物的合成可以通过类似于上文描述的合成方案和具体实施例中描述的方法的方法来完成。
如果起始物质无法购得，那么可以通过选自标准有机化学技术、类似于合成已知的结构相似的化合物的技术、或类似于上述方案或合成实施例部分中描述的程序的技术的程序制备。
当需要化合物的旋光形式时，可以通过使用旋光起始物质(例如通过适当的反应步骤的不对称诱导制备)进行本文所述的程序之一得到，或者通过使用标准程序(例如色谱分离、重结晶或酶促拆分)将化合物或中间体的立体异构体的混合物拆分得到。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始物质进行上述程序之一来制备，或者通过使用如色谱分离等标准程序拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。
药物组合物
当用作药物时，本公开的化合物通常呈药物组合物的形式施用。一个实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。短语“药物组合物”是指适用于医学或兽医用途的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指无毒的惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或配制助剂。
使用方法
可以将式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用于患有与MCL-1过度表达或上调相关的病症或病状的受试者。术语“施用”是指使化合物与受试者接触的方法。取决于病症或症状的性质，可以使用式(I)化合物来预防、短期和长期治疗与MCL-1过度表达或上调相关的病症或病状。通常，在这些方法的每一种中，宿主或受试者是人，尽管其它哺乳动物也可以从式(I)化合物的施用中受益。
“MCL-1介导的病症或病状”的特征在于MCL-1参与一种或多种症状或疾病标志的发作和/或表现、病症或病状的维持、严重性或进展。在实施方案中，本公开提供了一种用于治疗多发性骨髓瘤的方法。所述方法包括以下步骤：在有或无药学上可接受的载体下向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其优选实施方案。
在实施方案中，本公开提供了用于药物中的本公开的化合物或包括本公开的化合物的药物组合物。在实施方案中，本公开提供了用于治疗如上所述的疾病或病症的本公开的化合物或包括本公开的化合物的药物组合物。
一个实施方案涉及根据式(I)化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途。药物可以任选地包括至少一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述药物用于治疗上文所述的疾病和病症。
本公开还涉及根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗如上所述的疾病和病症的药物中的用途。药物可以任选地包括至少一种另外的治疗剂。
式(I)化合物可以作为单独的活性剂施用，或者可以与其它治疗剂共同施用，所述其它治疗剂包含其它表现出相同或相似治疗活性并且确定这种组合施用安全有效的化合物。术语“共同施用”意指以单一药物组合物或以分开的药物组合物的形式向受试者施用的两种或更多种不同的治疗剂或治疗(例如放射治疗)的施用。因此，共同施用包括将包括两种或更多种不同治疗剂的单一药物组合物同时施用，或者将两种或更多种不同组合物在相同或不同时间施用于同一受试者。
实施例
以下实施例可以用于说明性目的，并且不应被认为缩小了本公开的范围。
除非另有说明，所有试剂均为商品级试剂，无需进一步纯化即可直接使用。市售的无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另有说明，否则在所有其它情况下都使用试剂级溶剂。1H NMR谱的化学位移(δ)相对于作为内标的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰，即CHCl3(δ7.27)以百万分率(ppm)报告。多重性以单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出。
实施例1
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例1A
噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将2-氨基-3-氰基噻吩(50g)于甲酸(100mL)和H2SO4(22mL)中的混合物在密封管中在100℃下加热2小时。将混合物冷却至20℃，并用水(1L)稀释。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤两次(2×1L)，并在减压下干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 12.16(br s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(d，1H)，7.35(d，1H)。
实施例1B
5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在搅拌下向装有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶/JKEM的冰冷4颈2L烧瓶中加入乙酸(160mL)、硫酸(8mL)和水(80mL)。依次加入实施例1A(40.0g)、高碘酸(30.0g)和碘(133g)，并且该混合物略微吸热。去除冰桶，并加入加热套。将反应混合物升温到60℃，并搅拌20分钟。将温度上升到95℃。去除加热套，并使反应混合物冷却至室温。将所得悬浮液倒入饱和亚硫酸钠水溶液中，过滤，并用水洗涤。将有机层在真空下干燥，得到标题化合物。
实施例1C
4-氯-5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶
向配有磁力搅拌、加热套、温度探头和通向氮气鼓泡器的回流冷凝器的250mL烧瓶中装入氧氯化磷(57.3mL)和N，N-二甲基苯胺(17.64mL)。在5分钟内向混合物中加入实施例1B(56.22g)。将所得悬浮液在105℃下加热30分钟。冷却后，将所得物质破碎，并转移至具有庚烷的漏斗中。用庚烷洗涤该物质以除去大部分的氧氯化磷。将物质缓慢地倒入快速搅拌的冰水(600mL)中，并搅拌30分钟。通过过滤收集物质，用水和乙醚(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步中。
实施例1D
4-氯-5-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶
向在氮气下磁力搅拌的500mL 3颈夹套烧瓶中装入实施例1C(23g)和四氢呋喃(200mL)。使用设置为-17℃的Huber冷却器将所得悬浮液冷却至-16℃。在40分钟内向混合物中逐滴加入叔丁基氯化镁(40.8mL，2M的乙醚溶液)，保持温度在-15℃与-16℃之间。将温度缓慢升至0℃，并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-20℃，并通过在35分钟内非常缓慢地逐滴加入(最初约1滴/分钟)水(23mL)，保持温度在约-20℃下来淬灭，然后在1小时内缓慢地升温至环境温度。停止搅拌，并从剩余的残余物中倾析出上清液。向残余物中加入四氢呋喃(200mL)。将混合物短暂搅拌，并在静置后，从剩余的残余物中倾析出上清液。重复两次。将合并的有机物浓缩。粗物质通过进行硅胶色谱法用等度二氯甲烷洗脱来纯化。从最少的热庚烷中沉淀出标题化合物。
实施例1E
4-氯-5-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向实施例1D(5g)、(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)硼酸(6.07g)和碳酸铯(10.99g)于脱气的甲苯(50.0mL)和水(12.5mL)中的悬浮液中加入双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(597mg)。将混合物加热至100℃过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450010010000921
Teledyne Isco系统上用0-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，CDCl3)δppm 8.88(s，1H)，7.35(s，1H)，6.70(s，2H)，3.85(s，3H)，1.99(s，6H)。MS(ESI)m/z 305.1(M+H)+。
实施例1F
4-氯-6-碘-5-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向冷却至-78℃的二异丙基胺(4.15mL)于四氢呋喃(50mL)中的混合物中逐滴加入正丁基锂(9.71mL，2.5M的己烷溶液)。将混合物搅拌1分钟，然后加入实施例1E(3.7g)于四氢呋喃(50mL)中的混合物。将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。一次性加入碘(6.16g)，并使混合物升温至室温。用饱和氯化铵水性混合物(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。依次用硫代硫酸钠混合物和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至硅胶上。通过在硅胶柱上用庚烷中0-20％乙酸乙酯洗脱进行快速色谱法来纯化，得到粗产物，将其用庚烷湿磨，获得标题化合物。1H NMR(501MHz，CDCl3)δppm 8.82(s，1H)，6.72(s，2H)，3.87(s，3H)，1.94(s，6H)。MS(ESI)m/z 431.1(M+H)+。
实施例1G
4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向实施例1F(3.3g)、(4-氟苯基)硼酸(2.144g)、二叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(0.179g)和磷酸三钾(3.25g)于脱气的四氢呋喃(60mL)和水(15mL)中的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.175g)。将混合物加热至60℃过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过在硅胶柱上用庚烷中0-20％乙酸乙酯洗脱进行快速色谱法来纯化，得到粗产物，将其用庚烷湿磨，获得标题化合物。1H NMR(501MHz，CDCl3)δppm 8.84(s，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.02-6.93(m，2H)，6.65(d，2H)，3.83(s，3H)，1.92(d，6H)。MS(ESI)m/z 399.1(M+H)+。
实施例1H
4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向实施例1G(2.13g)于乙腈(50mL)中的悬浮液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.85g)。将混合物加热至回流1小时。将混合物在真空下浓缩并使残余物重新溶于乙酸乙酯(50mL)中。将混合物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450010010000941
Teledyne Isco系统上用庚烷中0-10％乙酸乙酯洗脱进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(s，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.08-6.97(m，2H)，3.96(s，3H)，2.02(s，6H)。MS(ESI)m/z 469.1(M+H)+。
实施例1I
2，6-二氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3，5-二甲基苯酚
向含实施例1H(5g)的1，2-二氯乙烷(200mL)中加入三氯化铝(4.28g)，并将混合物加热至68℃，保持6小时，并冷却至室温。加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，并将混合物搅拌2分钟。加入饱和NH4Cl水溶液(15mL)。用乙酸乙酯稀释混合物，并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取一次。合并有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 10.10(br s，1H)，9.00(s，1H)，7.35(m，2H)，7.28(m，2H)，1.96(s，6H)。MS(ESI)m/z 452.9(M-H)-。
实施例1J
(R)-3-(烯丙氧基)丙-1，2-二醇
向含有(S)-4-((烯丙氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(7.08g)的250mL圆底烧瓶中加入甲醇(100mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.782g)。将混合物加热至50℃，保持18小时，并且在60℃下保持4小时。使混合物冷却至室温，并加入碳酸钾(1.704g)和MgSO4(5g)。将物质过滤并用乙酸乙酯洗涤。将混合物浓缩，并将残余物在硅胶上使用庚烷中20-80％乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱分离，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 5.87(tdd，1H)，5.25(dd，1H)，5.13(dd，1H)，4.62(d，1H)，4.46(t，1H)，3.94(ddd，2H)，3.58(m，1H)，3.39(m，1H)，3.30(m，3H)。
实施例1K
(S)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-醇
向冷却至0℃的实施例1J(2.25g)和4，4′-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)(DMTrC)(6.06g)于二氯甲烷(68.1mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(3.27mL)。使混合物温热至室温，并搅拌30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水性混合物(50mL)淬灭。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450010010000951
TeledyneIsco系统上用庚烷中0-50％乙酸乙酯进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.45-7.40(m，2H)，7.35-7.24(m，6H)，7.24-7.17(m，1H)，6.86-6.77(m，4H)，5.95-5.79(m，1H)，5.24(dq，1H)，5.17(dq，1H)，4.00(dt，2H)，3.98-3.91(m，1H)，3.78(s，6H)，3.55(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.24-3.16(m，2H)，2.40(bs，1H)。MS(ESI)m/z457.1(M+Na)+。
实施例1L
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
使三苯膦(1.561g)、实施例1I(1.5g)和实施例1K(1.580g)溶于18mL四氢呋喃中，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.370g)，并将反应搅拌过夜。滤出物质，并用1∶1乙醚/乙酸乙酯清洗，并将有机物浓缩。将粗物质在硅胶上使用庚烷中1-40％乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 891.1(M+Na)+。
实施例1M
2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛
向2L圆底烧瓶中装入2，5-二羟基苯甲醛(30g)、咪唑(29.6g)和二氯甲烷(543mL)。将烧瓶放于水浴中，并加入固体叔丁基氯二甲基硅烷(32.7g)。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，此时薄层色谱表明起始物质完全消耗。将反应混合物倒入带有200mL水的分液漏斗中。震荡两相混合物，并分离各层。将水层用100mL二氯甲烷洗涤，并将有机层合并。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将物质用于下一步。向配有内部温度探头、回流冷凝器和搅拌棒的1L三颈圆底烧瓶中加入含5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基苯甲醛(45g，178mmol)的丙酮(297mL)中。加入固体K2CO3(27.1g)，然后逐滴加入纯净的苄基溴(21.21mL)。将混合物在环境温度下搅拌10分钟并加热至55℃。将反应混合物搅拌过夜。使反应混合物冷却至环境温度，然后倾倒在冷水(200mL)上。然后将混合物转移至1L分液漏斗中。将粗产物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过在330g柱上在Grace Reveleris系统上进行硅胶色谱法(0-5％乙酸乙酯/庚烷洗脱梯度)来纯化。合并含所需产物的洗脱份，浓缩并真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲亚砜-d6)δppm 10.35(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.22(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.11(d，1H)，5.21(s，2H)，0.93(s，9H)，0.16(s，6H)。
实施例1N
2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯
向配有顶置式搅拌器的3L夹套圆底烧瓶中装入乙醛酸一水合物(15g)和亚磷酸二乙酯(20.82mL)，并在搅拌下加热至60℃的夹套温度。用氮气吹扫连续吹扫烧瓶的顶部空间。搅拌过夜后，加入二氯甲烷(250mL)，将反应冷却至5℃的内部温度，并逐滴加入吡啶(13.05mL)。在相同温度下搅拌1小时后，在20分钟内逐滴加入乙酰氯(11.47mL)。将反应温热至20℃，搅拌1.5小时，并冷却至5℃的内部温度。缓慢加入吡啶(19.57mL)。一次性加入叔丁醇(15.43mL)，然后在20分钟内逐滴加入2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(144mL，在乙酸乙酯中50重量％)。搅拌1小时后，将反应加热至20℃并搅拌过夜。然后将反应器冷却至5℃，并缓慢加入1N盐酸水溶液(200mL)。将两相混合物在20℃下搅拌30分钟，然后倒入分液漏斗中。加入二氯甲烷(400mL)和1N盐酸水溶液(250mL)，并分离混合物。将水层用二氯甲烷(400mL)萃取，并将合并的有机层用水(300mL)与饱和氯化钠水溶液(300mL)的混合物洗涤。合并的有机物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过在硅胶上用1∶1乙酸乙酯/庚烷洗脱进行塞过滤来纯化，在减压浓缩后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.32(d，1H)，4.29-4.18(m，4H)，2.21(s，3H)，1.37(tdd，6H)。MS(ESI)m/z 255.0(M-叔丁基+2H)+。
实施例1O
(E)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯
向配有顶置搅拌的烘箱干燥的2L 3颈圆底烧瓶中装入无水氯化锂(5.55g)。用氩气吹扫烧瓶10分钟，并加入无水四氢呋喃(350mL)。加入实施例1N(40.6g)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。逐滴加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)(19.72mL)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。搅拌的混合物变混浊，并在冰水浴中冷却至15℃的内部温度。在30分钟内加入实施例1M(32g)于四氢呋喃(50mL)中的混合物。将反应搅拌过夜，冷却至5℃的内部温度，并通过加入1重量％柠檬酸水溶液(700mL)淬灭。加入乙酸乙酯(400mL)，并分离各层。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过在Grace Reveleris系统上使用Teledyne Isco RediSep Gold 330g柱，用0-25％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物，其为E-异构体与Z-异构体的9∶1混合物。E-异构体1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 7.39(ddt，2H)，7.36(ddd，2H)，7.32-7.27(m，1H)，6.88(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.76(d，1H)，6.71(ddd，1H)，5.01(s，2H)，2.22(s，3H)，1.34(s，9H)，0.97(s，9H)，0.17(s，6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。通过2DNOE实验将所述异构体指定为E。Z-异构体：1H NMR(501MHz，氯仿-d]δppm 7.74(s，1H)，7.45(ddt，2H)，7.38(ddd，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.83(d，1H)，6.79(dd，1H)，5.06(s，2H)，2.30(d，3H)，1.53(s，9H)，0.99(s，9H)，0.18(s，6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。通过2D NMR实验将所述异构体指定为Z。
实施例1P
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
向600mL不锈钢反应器中装入(1，2-双[(2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1，5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(1.88g)，随后装入实施例1O(34.86g)于甲醇(350mL)中的溶液。用氮气吹扫反应器3次，并用氢气吹扫2次。在没有外部加热的情况下，将混合物在120psi氢气下以1200RPM搅拌24小时。将混合物减压浓缩，悬浮于5∶1庚烷/二氯甲烷(70mL)中，并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并在Grace Reveleris系统上使用750g TeledyneIsco Redisep gold柱用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-25％)洗脱来纯化。减压浓缩标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.45(d，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，6.77(d，1H)，6.70(d，1H)，6.67(dd，1H)，5.19(dd，1H)，5.05(d，1H)，5.01(d，1H)，3.29(dd，1H)，2.92(dd，1H)，2.03(s，3H)，1.40(s，9H)，0.97(s，9H)，0.16(s，6H)。MS(DCI)m/z 518.2(M+NH4)+。
实施例1Q
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-羟基丙酸叔丁酯
在烘箱干燥的250mL 3颈烧瓶中装入实施例1P(27.46g)。烧瓶配有磁力搅拌棒和橡胶隔片，并用氮气真空吹扫两次。加入无水乙醇(274mL)，并搅拌混合物。向搅拌的溶液中逐滴加入乙醇钠(乙醇中21％wt，1.024mL)。将反应在环境温度下搅拌三小时，并通过加入乙酸(0.3mL)淬灭。通过旋转蒸发除去大部分溶剂，并将物质用乙酸乙酯(300mL)稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，用活性炭(0.5g)处理，并搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.48-7.42(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，6.79(d，1H)，6.75(d，1H)，6.67(dd，1H)，5.10-4.99(m，2fH)，4.39(ddd，1H)，3.16(dd，1H)，2.91(d，1H)，2.86(dd，1H)，1.41(s，9H)，0.99(s，9H)，0.18(s，6H)。MS(DCI)m/z 476.2(M+NH4)+。
实施例1R
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将实施例1L(14.7g)、实施例1Q(8.52g)和碳酸铯(11.01g)加入到配有顶置式搅拌器和2.2g 4mm玻璃珠的三颈烧瓶中。加入叔丁醇(145mL)，并将混合物加热至65℃，保持3小时。加入另外的碳酸铯(5.50g)，将反应在65℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，并用乙酸乙酯(300mL)稀释。将所得溶液通过硅藻土过滤，并用200mL乙酸乙酯洗涤。浓缩混合物，溶解在甲苯中，并通过使用庚烷中10-30％乙酸乙酯作为洗脱剂进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1293.3(M+H)+。
实施例1S
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将含实施例1R(17.11g)的二氯甲烷(65mL)和甲醇(65mL)冷却至0℃。加入甲酸(38mL)，并将溶液在0℃下搅拌15分钟。将混合物缓慢加入到1L剧烈搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中。将所得混合物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过使用庚烷中10-30％乙酸乙酯作为洗脱剂进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 988.9(M+H)+。
实施例1T
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
使实施例1S(13.04g)溶于二氯甲烷(125mL)中，并冷却至0℃。加入对甲苯磺酰氯(3.77g)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.95g)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。将混合物用55mL二氯甲烷稀释，并用55mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过使用庚烷中10-25％乙酸乙酯进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1145.1(M+H)+。
实施例1U
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-羟基苯基)丙酸叔丁酯
向含实施例1T(14.15g)的四氢呋喃(120mL)溶液中加入乙酸(0.779mL)和四丁基氟化铵(13.60mL，1M的四氢呋喃溶液)。将反应混合物搅拌20分钟。将混合物用20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用20％乙酸乙酯/庚烷(150mL)稀释。分离各层，并将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过使用庚烷中10-50％乙酸乙酯进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.90(s，1H)，8.64(s，1H)，7.70(d，2H)，7.40(d，2H)，7.30(m，7H)，7.21(m，2H)，7.05(t，1H)，6.81(d，1H)，6.57(m，1H)，6.17(d，1H)，5.65(m，1H)，5.20(t，1H)，5.00(m，2H)，4.50(m，1H)，4.25(m，2H)，3.72(m，2H)，3.56(m，2H)，2.66(m，1H)，2.39(s，3H)，2.14(s，3H)，1.82(s，3H)，1.21(s，9H)。MS(ESI)m/z 1030.7(M+H)+。
实施例1V
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含实施例1U(11.88g)的N，N-二甲基甲酰胺(1160mL)中加入碳酸铯(18.79g)，并将反应搅拌2小时。将溶液倒入水(3600mL)中，并将水溶液用乙酸乙酯(4×300mL)萃取。用水(2×800mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过使用庚烷中10-50％乙酸乙酯进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.75(s，1H)，7.40(m，5H)，7.20(m，4H)，6.90(m，2H)，5.98(m，1H)，5.92(m，1H)，5.68(s，1H)，5.30(d，1H)，5.19(d，1H)，5.02(q，2H)，4.81(m，1H)，4.51(dd，1H)，4.36(d，1H)，4.03(m，2H)，3.75(m，2H)，3.58(m，1H)，2.81(m，1H)，2.05(s，3H)，1.91(s，3H)，1.09(s，9H)。MS(ESI)m/z 857.0(M+H)+。
实施例1W
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-20，22-二甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例1V(8.75g)于四氢呋喃(120mL)和甲醇(80mL)中的溶液脱气并用氮气冲洗三次。加入四(三苯膦)钯(0)(1.179g)，然后加入1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(3.98g)，并将溶液脱气并用氮气冲洗一次。将反应混合物搅拌过夜。加入作为钯清除剂的吡咯烷-1-二硫代甲酸铵盐(0.251g)，并将反应搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(100mL)，并将混合物通过硅藻土过滤，再用乙酸乙酯洗涤。浓缩粗物质，并且未经进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z819.2(M+H)+。
实施例1X
(7R，16S)-10-(苯甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含实施例1W(8.09g)的二氯甲烷(95mL)冷却至0℃。向混合物中加入对甲苯磺酰氯(4.9g)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.9g)。将反应在0℃下搅拌1小时。将混合物用50mL二氯甲烷稀释，并用50mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。加入水(50mL)，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过使用庚烷中10-35％乙酸乙酯进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
实施例1Y
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向环境下的实施例1X(2.98g)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(10.20mL)。将反应加热至40℃，保持24小时。加入另外的2mL 1-甲基-哌嗪并将反应在35℃下加热过夜。使反应冷却至室温，并通过旋转蒸发去除溶剂。将粗物质在冰浴中冷却，搅拌，并依次用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离各层，并用另外的乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用甲苯(5mL)稀释，并通过正相MPLC(
Figure BDA0002450010010001021
Isolera，100g
Figure BDA0002450010010001022
Ultra SiO2柱)用二氯甲烷中0-6％甲醇梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，7.41(m，2H)，7.39(m，2H)，7.35(m，1H)，7.20(m，4H)，6.90(m，1H)，6.81(m，1H)，6.00(m，1H)，5.67(s，1H)，5.02(q，2H)，4.75(m，1H)，4.44(m，2H)，3.60(m，1H)，3.58(m，1H)，2.80(m，1H)，2.48(m，3H)，2.40(m，4H)，2.30(m，4H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)，1.89(s，3H)，1.09(s，9H)。MS(ESI)m/z 899.4(M+H)+。
实施例1Z
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-羟基-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含实施例1Y(1.943g)的四氢呋喃(11mL)加入到20mL Barnstead Hast C压力反应器中的5％Pd/C(1.801g)中。用氩气吹扫反应器。将混合物在25℃下在50psi氢气压力下在1600rpm下搅拌。17.3小时后，将反应放空。将混合物通过具有填充硅藻土的聚乙烯玻璃料的过滤漏斗过滤。浓缩混合物，并使粗物质溶于乙醚和少量二氯甲烷中。将混合物通过硅藻土过滤，用乙醚/二氯甲烷洗涤。用旋转蒸发仪去除溶剂，并将物质放于高真空下过夜，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.72(s，1H)，7.20(m，4H)，6.67(m，2H)，5.96(m，1H)，5.50(s，1H)，4.69(m，1H)，4.41(m，1H)，4.37(m，1H)，3.54(dd，1H)，3.58(m，1H)，2.62(m，2H)，2.22-2.50(m，9H)，2.18(s，6H)，1.88(s，3H)，1.09(s，9H)。MS(ESI)m/z 811.2(M+H)+。
实施例1AA
2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯
使2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(3.57g)和4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基硼酸(15.7g)的混合物悬浮于预先脱气的1，4-二噁烷(140mL)中。使碳酸钾(10.75g)溶解于预先脱气的水(21.5mL)中，并加入到反应混合物中。然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(2.050g)，并将反应混合物放于氩气气氛下，然后在80℃下加热7小时。将反应混合物用250mL二氯甲烷和200mL水稀释，并分离各层。用3×150mL二氯甲烷萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质。通过在
Figure BDA0002450010010001042
硅胶滤筒(KPSil 340g)上用环己烷中5-20％乙酸乙酯洗脱进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LCMS(APCI)m/z 345.0(M+H)+。
实施例1AB
(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在-10℃下向实施例1AA(14.06g)于四氢呋喃(100mL)和甲醇(200mL)中的溶液中加入硼氢化钠(5.40g)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。在0℃下用400mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并蒸发有机溶剂。将剩余的混合物用300mL二氯甲烷稀释。收集有机层，并将水相用3×200mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱上用环己烷中5-20％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。LCMS(APCI)m/z 317.0(M+H)+。
实施例1AC
4-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
经由注射器向环境下的实施例1AB(1.5g)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(5.21mL，1.0M的四氢呋喃溶液)。将反应搅拌过夜，并通过加入甲醇(30mL)淬灭。将混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(50g)用二氯甲烷中0-5％甲醇梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.92(s，1H)，8.78(d，1H)，8.23(d，2H)，7.37(d，1H)，6.86(d，2H)，5.62(t，1H)，4.59(d，2H)。
实施例1AD
(S)-(2-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例1AC(238mg)于N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲酯(371mg)和碳酸铯(460mg)。将混合物在50℃下搅拌24小时。加入乙酸乙酯，并将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(
Figure BDA0002450010010001041
25g硅胶柱，用己烷中30-80％乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。
实施例1AE
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例1z(100mg)、实施例1AD(78mg)、三苯膦(68.0mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(56.9mg)。将小瓶盖上隔片，然后抽空并用氮气回填。加入甲苯(1.2mL)，并将小瓶抽空并再次用氮气回填。将反应混合物搅拌过夜。浓缩混合物，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行快速色谱法(10g硅胶滤筒(用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱))来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1107.4(M+H)+。
实施例1AF
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-di羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例1AE(120mg)于二氯甲烷(0.7mL)中的溶液中加入三氟乙酸(TFA)(0.700mL)。将混合物搅拌4小时，真空浓缩，并溶于乙腈中。用饱和NaHCO3水溶液使溶液呈碱性，并过滤以去除固体。滤液通过使用Gilson 2020系统(Luna C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％TFA的水；B：乙腈；20-75％B至A梯度，70mL/min)进行反相制备型LC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.85(s，1H)，8.76(s，1H)，8.35(d，2H)，7.42(d，1H)，7.19(m，4H)，7.05(d，2H)，6.90(d，1H)，6.81(m，1H)，6.24(m，1H)，5.80(s，1H)，5.21(q，2H)，4.92(m，1H)，4.41(m，2H)，4.08(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.81(m，1H)，3.48(m，1H)，3.40(m，2H)，3.21(m，1H)，2.92-3.08(m，8H)，2.82(m，2H)，2.80(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 1011.4(M+H)+。
实施例1AG
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例1AF(36mg)和2，2-二甲氧基丙烷(30.2mg)于二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(5.52mg)。将混合物搅拌1小时。混合物通过使用Gilson 2020系统(Luna C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％TFA的水；B：乙腈；20-75％B至A梯度，70mL/min)进行反相制备型LC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm8.82(s，1H)，8.76(s，1H)，8.35(d，2H)，7.42(d，1H)，7.19(m，4H)，7.06(d，2H)，6.88(d，1H)，6.80(m，1H)，6.25(m，1H)，5.78(s，1H)，5.20(q，2H)，4.90(m，1H)，4.41(m，2H)，4.08(dd，2H)，3.79(dd，1H)，3.62(m，1H)，3.21(m，1H)，2.88-3.12(m，10H)，2.82(m，2H)，2.80(s，3H)，1.95(s，3H)，1.95(s，3H)，1.37(s，3H)，1.30(s，3H)。MS(ESI)m/z 1051.3(M+H)+。
实施例2
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例2A
(R)-2-(4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
使(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(160mg)溶于二氯甲烷(6mL)中。将混合物冷却至0℃。加入三乙胺(0.217mL)。然后逐滴加入甲磺酰氯(0.116mL)。使混合物升温至室温。2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。分离各层，并将有机部分用盐水(5mL)洗涤。合并含水部分，并用二氯甲烷(10mL)反萃取。合并有机部分，并经无水硫酸钠干燥，并过滤。真空去除溶剂。向所述物质中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(200mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入碳酸铯(592mg)，并将混合物加热至90℃，保持16小时。将混合物冷却，并加入饱和氯化铵水溶液(2mL)。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(10mL)洗涤两次。将有机部分用盐水(10mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，将混合物真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法使用庚烷中30-60％乙酸乙酯之梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 7.60(d，2H)，6.94(d，2H)，3.98(d，2H)，3.88-3.74(m，3H)，3.68-3.59(m，2H)，3.52-3.46(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，1.27(s，12H)。MS(ESI)m/z 221.3(M-甲酸叔丁酯)+。
实施例2B
(R)-(2-(4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
使实施例2A(138mg)和(2-溴嘧啶-4-基)甲醇(94mg)溶于1，4-二噁烷(2mL)中。加入碳酸钠水溶液(2M，0.65mL)。将混合物脱气并用氮气冲洗三次。加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(35mg)，将混合物脱气并用氮气冲洗一次。将混合物在75℃下搅拌16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将混合物浓缩并通过硅胶快速柱色谱法使用庚烷中30-60％乙酸乙酯梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.33(d，2H)，7.42(d，1H)，7.07(d，2H)，5.65(t，1H)，4.61(d，2H)，4.04(d，2H)，3.92-3.76(m，3H)，3.69-3.61(m，2H)，3.54-3.48(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)。MS(ESI)m/z303.2(M+H)+。
实施例2C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例1AE中用实施例2B替代实施例1AD来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1093.1(M+H)+。
实施例2D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例1AF中用实施例2C替代实施例1AE来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.42(bs，1H)，8.84(d，1H)，8.76(s，1H)，8.32(d，2H)，7.44(d，1H)，7.21-7.15(m，4H)，7.08(d，2H)，6.91(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.28(m，1H)，5.79(d，1H)，5.21(q，2H)，4.93(m，1H)，4.51-4.42(m，2H)，4.05(m，2H)，3.92-3.88(m，1H)，3.87(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.71-3.62(m，3H)，3.53(m，1H)，3.24(m，4H)，3.12-2.91(m，6H)，2.89-2.81(m，2H)，2.80(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 1037.1(M+H)+。
实施例3
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(2-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例3A
(S)-2-(2-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
向2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1000mg)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲酯(1431mg)和碳酸铯(1777mg)。将混合物在120℃下搅拌24小时，冷却，并用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(
Figure BDA0002450010010001091
25g硅胶柱，用己烷中30-80％乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 7.39(m，2H)，6.95(m，2H)，4.31(m，1H)，4.00(m，4H)，1.34(s，6H)，1.24(s，6H)，1.21(s，6H)。
实施例3B
(S)-(2-(2-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(143mg)和实施例3A(330mg)于四氢呋喃(5.712mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(3.26mL)的混合物中的溶液中加入Pd(PPh3)4(114mg)。将反应加热至75℃过夜。然后将反应冷却至室温，并用水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。分离各层，并用另外的二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过MPLC(
Figure BDA0002450010010001092
Isolera，10g二氧化硅柱，37mL/min流速)，用20分钟内庚烷中0-50％乙酸乙酯的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 317.2(M+H)+。
实施例3C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(2-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例1Z(100mg)、实施例3B(117mg)、三苯膦(97.0mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(85mg)于甲苯(2mL)中的溶液搅拌过夜。溶液直接通过MPLC(
Figure BDA0002450010010001101
Isolera，10g二氧化硅，36mL/min流速)，用25分钟内二氯甲烷中0-6％CH3OH的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1107.5(M+H)+。
实施例3D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{2-[(2R)-2，3-di羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例1AF中用实施例3C替代实施例1AE来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.43(s，1H)，8.87(d，1H)，8.77(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.24-7.13(m，6H)，7.09(t，1H)，6.88(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.28(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.23(d，1H)，5.17(d，1H)，4.98-4.85(m，1H)，4.55-4.39(m，2H)，4.12(dd，1H)，4.01(dd，1H)，3.77(p，1H)，3.67(dd，1H)，3.27-3.16(m，2H)，3.13-2.94(m，8H)，2.85(qd，2H)，2.80(s，3H)，2.01(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z 1011.3(M+H)+。
实施例3E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(2-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例1AG中用实施例3D替代实施例1AF来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.44(s，1H)，8.88(d，1H)，8.77(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.24-7.12(m，6H)，7.08(t，1H)，6.89(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.28(dd，1H)，5.80(d，1H)，5.24-5.11(m，2H)，4.98-4.90(m，1H)，4.53-4.39(m，2H)，4.35-4.27(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.04(dd，1H)，4.00(dd，1H)，3.86(dd，1H)，3.64(dd，1H)，3.13-2.94(m，8H)，2.91-2.82(m，2H)，2.80(s，3H)，1.99(s，3H)，1.97(s，3H)，1.23(s，3H)，1.15(s，3H)。MS(ESI)m/z 1051.4(M+H)+。
实施例4
(7R，16R，21S)-19-氯-10-{[2-(1，4-二噁烷-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例4A
6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在搅拌下将乙酸(312mL)、硫酸(9.37mL)和水(63mL)组合。依次加入噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(50g)、高碘酸(37.4g)和碘(75g)，并且混合物略微吸热。加上加热套并将反应混合物升温至60℃。中途，将温度升温至68-69℃。移去加热套，并通过自加热将温度保持在70℃约45分钟。使反应混合物冷却至室温。过滤所得悬浮液，用5∶1乙酸∶水洗涤(三次)，并用乙醚洗涤(五次)，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步中。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 12.80-12.41(m，1H)，8.10(s，1H)，7.66(s，1H)。MS(ESI)m/z277.9(M-H)-。
实施例4B
4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶
将氧氯化磷(37mL)和N，N-二甲基苯胺(11.5mL)组合，并在几分钟内加入实施例4A(25g)。将反应混合物在105℃下搅拌1.5小时。将悬浮液冷却至5-10℃，过滤并用庚烷洗涤。在快速搅拌下将粗滤饼倒入冰水中。将混合物搅拌约30分钟，过滤，并用水洗涤三次，并用乙醚洗涤三次。将物质在滤床上干燥过夜，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步中。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.89(s，1H)，7.95(s，1H)。
实施例4C
5-溴-4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶
使实施例4B(20.5g)溶解于乙腈(173mL)中并加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.54g)，随后加入四氟硼酸-二甲醚络合物(2mL)。在搅拌反应混合物的同时，温度缓慢上升，在30分钟后达到25.5℃。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外0.4当量的N-溴代琥珀酰亚胺，然后加入四氟硼酸-二甲醚络合物(2mL)，并将反应混合物再搅拌5小时。将反应混合物在冰浴中冷却至约5℃(内部)并过滤。将物质用乙腈洗涤(两次)，并在滤床上干燥过夜。标题化合物未经进一步纯化即可用于下一步中。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.93(s，1H)。
实施例4D
5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
将(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))(7.32g)、二叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(7.47g)、磷酸三钾(181g)、(4-氟苯基)硼酸(89g)和实施例4C(200g)在配有水冷凝器、热电偶/JKEM、顶置搅拌和氩气入口的三颈5L圆底烧瓶中组合。将物质用氩气冲洗40分钟。将四氢呋喃(1705mL)和水(426mL)组合至3L圆底烧瓶中。将内容物喷以氩气30分钟。将溶剂混合物通过套管通入含有固体的烧瓶中。观察到温度急剧升高至37℃。将温度设定为64℃(内部)，并将反应混合物在轻度正流量氩气下在64℃下搅拌过夜(16小时)。将反应混合物冷却至38℃，并在搅拌(顶置)下加入200mL水。继续搅拌2小时，并将物质过滤并用水洗涤。从滤液获得第二批，并与第一批合并。将合并的物质溶解于热的四氢呋喃(2L)中，与20g硫代硅胶和20g木炭一起搅拌30分钟，并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.86(s，1H)，7.75-7.58(m，2H)，7.22(t，2H)。MS(ESI)m/z 344.8(M+H)+。
实施例4E
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
含有实施例1Q(24.03g)和实施例4D(19.08g)的1L烧瓶配有搅拌棒、用于监测内部温度的热电偶，并用橡胶隔片密封。用氩气冲洗烧瓶，并通过套管加入温热的叔丁醇(262mL)。一次性加入碳酸铯(51.2g)。将反应加热至65℃的内部温度。在65℃下四小时后，使反应冷却至环境温度，用甲基叔丁基醚(100mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤垫用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。蒸发溶剂，并将粗物质溶于乙酸乙酯(500mL)中。用水(300mL)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗残余物在GraceReveleris仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001131
Gold 750g柱，用0-30％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱来纯化。合并所需的洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm8.49(s，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.91(d1H)，6.77(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.76(dd，1H)，5.07(d，1H)，5.04(d，1H)，3.49(dd，1H)，3.26(dd，1H)，1.40(s，9H)，0.93(s，9H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H)。MS(ESI)m/z 765.2(M+H)+。
实施例4F
(3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)硼酸
向配有顶置式搅拌和用于监测内部温度的热电偶的5L 3颈夹套烧瓶中加入实施例1R(50g)、氯[(三叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(5.78g)、四羟基二硼(60.7g)和乙酸钾(55.4g)，在50℃下真空干燥过夜。将烧瓶用N2吹扫吹扫2小时，然后冷却直至物质的内部温度达到-6℃。向烘箱干燥的2L圆底烧瓶中装入无水甲醇(1129mL)和无水乙二醇(376mL)。通过用氮气在表面下喷气两小时使搅拌的溶剂脱气，并在冰/乙醇浴中冷却至-8℃。在10分钟内经由套管将溶剂混合物转移至反应烧瓶中。将反应在-7℃下搅拌2.5小时，通过加入水(1L)淬灭，并在0℃下搅拌1小时。将混合物通过大的硅藻土垫过滤，并将滤垫用1∶1水/甲醇(2×500mL)洗涤。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩直至去除约1.5L溶剂。将混合物用乙酸乙酯(2×1L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质用二氯甲烷(200mL)处理，并通过过滤收集标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6/氧化氘)δppm 7.19(d，1H)，6.75(d1H)，2.38(s，3H)。MS(ESI)m/z412.9(M-H)-。
实施例4G
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-(((1S)-5-(3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
向配有顶置搅拌的1L 3颈烧瓶中装入实施例4E(30.2g)、4-(二叔丁基膦基)-N，N-二甲基苯胺(1.15g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))(1.806g)和实施例4F(14.70g)。用橡胶隔片密封烧瓶，并用氩气冲洗15分钟。向配有磁力搅拌棒的另一500mL圆底烧瓶中装入碳酸铯(25.7g)，并用隔片密封。将烧瓶用氩气冲洗10分钟，并加入水(46.9mL)和1，4-二噁烷(235mL)。通过在搅拌下在表面下喷气30分钟将烧瓶脱气，并将内容物经由套管转移至反应烧瓶中。将反应搅拌60小时，并通过加入吡咯烷-1-二硫代甲酸铵(1.296g)淬灭。将反应搅拌1小时，此时加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)。通过硅藻土垫过滤两相混合物，用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)洗涤。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用GraceReveleris系统，使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001141
Gold 750g柱用0-30％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化。收集纯洗脱份，并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲亚砜-d6)δppm 10.10(s，1H)，8.61(s，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.36-7.24(m，5H)，7.24-7.18(m，2H)，6.92(d，1H)，6.89(d，1H)，6.80(d，Hz，1H)，6.68(dd，1H)，6.43(d，1H)，5.34(t，1H)，5.03(s，2H)，2.70-2.60(m，2H)，1.91(s，3H)，1.17(s，9H)，0.89(s，9H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)。MS(ESI)m/z 827.1(M+H)+。
实施例4H
4-甲基苯磺酸(S)-3-(烯丙氧基)-2-羟基丙酯
向配有磁力搅拌棒的1L 3颈圆底烧瓶中装入实施例1J(45.8g)于二氯甲烷(500mL)中的溶液。依次加入4-二甲基氨基吡啶(0.572g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(60.3mL)。分批加入固体4-甲基苯-1-磺酰氯(33g)，并将反应加热至40℃的内部温度过夜。冷却至环境温度后，加入饱和氯化铵水溶液(300mL)。分离各层，并将有机层用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗物质通过在GraceReveleris系统上，使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001151
Gold 750g柱用0-40％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.79(d，2H)，7.35(d，2H)，5.82(ddt，1H)，5.22(dq，)，5.16(dq，1H)，4.10(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.94(dt，2H)，3.47(dd，，1H)，3.43(dd，1H)，2.87(d，1H)，2.44(s，3H)。MS(ESI)m/z 304.0(M+NH4)+。
实施例4I
(R)-2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
向烘箱干燥的250mL 3颈烧瓶中装入实施例4H(3.11g)和实施例4G(5.0g)。烧瓶配有磁力搅拌棒，用橡胶隔片密封，并用氩气吹扫15分钟。加入甲苯(30mL)，并且在溶解后，将烧瓶在冰浴中冷却至5℃的内部温度。加入三苯膦(3.17g)，并将反应混合物搅拌5分钟，此时加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.78g)。30分钟后，去除冷却浴，并使烧瓶升温至环境温度，并搅拌过夜。将反应混合物装载至填有已用庚烷平衡过的硅胶的400mL布氏漏斗上。用1∶3乙酸乙酯/庚烷的混合物(600mL)洗脱硅胶塞，将其浓缩。粗产物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001161
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001162
Gold 220g柱进行快速柱色谱法来纯化。合并纯洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.62(s，1H)，7.75(d，1H)，7.46-7.33(m，5H)，7.33-7.25(m，3H)，7.22(t，2H)，7.09(d，1H)，6.96(d，1H)，6.91(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.39(d，1H)，5.62(ddt，1H)，5.31(dd，1H)，5.06-4.99(m，3H)，4.97(dq，1H)，4.69(dt，1H)，4.28(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.73(dq，2H)，3.45(d，2H)，2.58(qd，2H)，2.38(s，3H)，1.94(s，3H)，1.15(s，9H)，0.88(s，9H)，0.08(s，3H)，0.08(s，3H)。MS(ESI)m/z 1095.3(M+H)+。
实施例4J
(R)-2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-羟基苯基)丙酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶中装入实施例4I(3.58g)，用隔片密封，并用氮气吹扫10分钟。加入四氢呋喃(23mL)，然后加入乙酸(0.3mL)。将搅拌均匀的溶液在冰浴中冷却至5℃的内部温度并逐滴加入四正丁基氟化铵(4.75mL，1M)于四氢呋喃中的溶液。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应，并用甲基叔丁基醚(160mL)稀释。分离各层，并将有机层依次用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001163
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001164
Gold 80g柱用0-60％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化。收集所需的洗脱份，合并并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.78(s，1H)，8.61(s，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.40-7.33(m，4H)，7.32-7.24(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.13(d，1H)，7.01(d，1H)，6.83(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.17(d，1H)，5.63(ddt，1H)，5.21(dd，1H)，5.04(dq，1H)，4.98(ddt，3H)，4.73(dt，1H)，4.29(dd，1H)，4.19(dd，Hz，1H)，3.75(q，1H)，3.74(q，1H)，3.48(d，2H)，2.59(dd，1H)，2.50(d，1H)，2.38(s，3H)，1.93(s，3H)，1.17(s，9H)。MS(ESI)m/z 981.1(M+H)+。
实施例4K
(7R，16R，21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(烯丙氧基甲基)-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向烘箱干燥的3颈500mL圆底烧瓶中装入实施例4J(3.13g)，并配备磁力搅拌棒并用橡胶隔片密封。用氩气流吹扫烧瓶10分钟。加入N，N-二甲基甲酰胺(319mL)，并在环境温度下在搅拌下使物质溶解。加入碳酸铯(5.19g)，并将悬浮液在环境温度下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100mL)，并将混合物通过硅藻土垫过滤。真空浓缩溶剂，并将粗残余物用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)处理。加入1M氯化锂水溶液(50mL)，并分离各层。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001171
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001172
Gold 120g柱用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化。收集所需的洗脱份，合并并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.70(s，1H)，7.49-7.43(m，3H)，7.43-7.36(m，3H)，7.37-7.29(m，1H)，7.26-7.14(m，6H)，6.97-6.91(m，3H)，6.88(dd，1H)，5.97(dd，1H)，5.89(ddt，1H)，5.52(d，1H)，5.27(dq，1H)，5.16(dq，1H)，5.04(d，1H)，4.97(d，1H)，4.50(hept，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.41-4.37(m，1H)，4.06-3.97(m，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.76(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.62(dd，1H)，2.71(d，1H)，2.23(s，3H)，1.01(s，9H)。MS(ESI)m/z 809.1(M+H)+。
实施例4L
(7R，16R，21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟基甲基)-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中装入实施例4K(2.23g)、四(三苯膦)钯(0)(0.318g)、1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(0.946g)和磁力搅拌棒，并用隔片密封。用氩气流吹扫烧瓶15分钟。经由套管加入四氢呋喃(18mL)和甲醇(9mL)的混合物，所述混合物通过在表面下用氩气喷气30分钟而脱气。将反应在环境温度下搅拌40小时，此时加入吡咯烷-1-二硫代甲酸铵(0.181g)，并继续搅拌1小时。通过硅藻土塞过滤反应混合物，并将滤垫用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)洗涤。分离滤液层，并将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取一次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001181
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001182
Gold 80g柱用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化。收集纯洗脱份，合并并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.70(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.44-7.36(m，2H)，7.37-7.30(m，1H)，7.26-7.14(m，5H)，6.98-6.90(m，2H)，6.86(dd，1H)，5.96(dd，1H)，5.52(d，1H)，5.04(d，1H)，4.98(q，2H)，4.48-4.31(m，3H)，3.76(dd，1H)，3.69(ddd，1H)，3.56(dt，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.23(s，3H)，1.02(s，9H)。MS(ESI)m/z769.2(M+H)+。
实施例4M
(7R，16R，21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向50mL圆底烧瓶中装入实施例4L(1.81g)和磁力搅拌棒。加入二氯甲烷(16mL)，并将混合物搅拌至溶解。依次加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.660g)和对甲苯磺酰氯(0.673g)。将反应在环境温度下搅拌1小时，并通过加入乙二胺(0.079mL)淬灭。将反应混合物搅拌10分钟，并用二氯甲烷(20mL)稀释。加入1.0M磷酸二氢钠NaH2PO4溶液(30mL)。分离各层，并将水层用二氯甲烷(20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.70(s，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.46(ddd，4H)，7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.31(m，1H)，7.20(d，3H)，7.11-7.04(m，1H)，6.94(d，1H)，6.92(d，1H)，6.87(dd，1H)，5.97(dd，1H)，5.48(d，1H)，5.06(d，1H)，4.99(d，1H)，4.61-4.49(m，1H)，4.39-4.32(m，3H)，4.29(dd，1H)，3.75(dd，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，1.01(s，9H)。MS(ESI)m/z 923.0(M+H)+。
实施例4N
(7R，16R，21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中装入实施例4M(2.17g)和磁力搅拌棒，然后用橡胶隔片密封。用氮气吹扫烧瓶10分钟。依次加入二甲基甲酰胺(8mL)和1-甲基哌嗪(8mL)。将反应在环境温度下搅拌60小时，并在30℃下搅拌16小时。将反应在冰浴中冷却，并用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。使反应升温至环境温度，并进一步用水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。依次用水和0.5M氯化锂水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并浓缩。粗残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001191
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001192
Gold 80g柱用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.71(s，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.43-7.37(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.26-7.13(m，5H)，6.93(d，J＝2.9Hz，1H)，6.91(d，J＝3.7Hz，1H)，6.82(dd，J＝9.0，2.9Hz，2H)，6.01(dd，J＝5.9，2.3Hz，2H)，5.53(d，J＝2.7Hz，1H)，5.06(d，J＝12.1Hz，1H)，4.98(d，J＝12.1Hz，1H)，4.48(d，J＝13.2Hz，1H)，4.44(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，4.32(dd，J＝13.0，8.4Hz，1H)，3.78(dd，J＝16.7，5.9Hz，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.54(dd，J＝13.0，7.8Hz，1H)，2.31(d，J＝29.0Hz，8H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)，1.01(s，9H)。MS(ESI)m/z851.0(M+H)+。
实施例4O
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-羟基-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向20mL Barnstead Hastelloy C反应器中装入钯/碳(0.55g，5重量％钯，湿)。加入实施例4N于四氢呋喃中的溶液(2.5mL)，并用氩气吹扫反应器。将混合物在50psi氢气下于25℃下搅拌48小时。过滤混合物，减压浓缩，并通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001201
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001202
Gold40g柱用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.03(s，1H)，8.67(s，1H)，7.32-7.04(m，7H)，6.88(d，1H)，6.78-6.51(m，2H)，5.91(dd，1H)，5.33(d，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.24(dd，1H)，3.65(dd，1H)，2.57(d，1H)，2.53-2.47(m，3H)，2.36-2.25(m，8H)，2.24(s，3H)，2.10(s，3H)，1.01(s，9H)。MS(ESI+)m/z 761.5(M+H)+。
实施例4P
1，4-二噁烷-2-甲酰胺
在1L的回收瓶中，将含1，4-二噁烷-2-甲酸(11.0g)的四氢呋喃(200mL)冷却至3℃，并且一次性全部加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(16g)。将混合物冷搅拌5分钟，并在室温下搅拌2小时。然后将混合物在冰水浴中冷却15分钟，加入浓氢氧化铵(16mL)，并将反应搅拌1小时。去除冷浴，并将反应再搅拌1小时。将混合物浓缩并在高真空下放置过夜。使物质溶于150mL乙酸乙酯和40mL 6N HCl水溶液中。分离各层，并用4×200mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物未经进一步纯化即可进入下一步。
实施例4Q
1，4-二噁烷-2-碳酰亚胺酸甲酯
将实施例4P(12.0g)加入到二氯甲烷(225mL)中，并将混合物使用冰水浴冷却15分钟。一次性全部加入四氟硼酸三甲基氧鎓(12.0g)。使反应达到室温过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(240mL)，并分离各层。用乙酸乙酯(3×180mL)萃取水层。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物未经进一步纯化即可进入下一步。
实施例4R
1，4-二噁烷-2-甲脒盐酸盐
使实施例4Q(7.8g)溶于甲醇(115mL)中，并用冰水浴冷却15分钟。加入盐酸铵(4.5g)。将反应物冷搅拌5分钟，在室温下搅拌30分钟，最后在70℃下搅拌过夜。将反应冷却并浓缩，并将残余物于二氯甲烷(50mL)中搅拌45分钟，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步中。MS(DCI)m/z 131.0(M+H)+。
实施例4S
(4-(二甲氧基甲基)-2-(1，4-二噁烷-2-基)嘧啶
向实施例4R(4.6g)于乙醇(115mL)中的混合物中加入(E)-4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(5.4g)和乙醇钠(21wt.％，21mL)，并将混合物在70℃下搅拌18小时。使混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(150mL)和饱和氯化铵水溶液(70mL)稀释，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，将其在硅胶上，使用庚烷中15％乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱分离，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.81(d，1H)，7.47(d，1H)，5.29(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.20(dd，1H)，4.05(d，1H)，3.95(m，1H)，3.79(m，2H)，3.74(d，1H)，3.42(s，6H)。
实施例4T
(2-(1，4-二噁烷-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
将实施例4S(2.4g)于2M HCl/1，4-二噁烷(1∶1，80mL)中的混合物加热至50℃，保持16小时。将反应混合物冷却至0℃，并加入浓氢氧化钠(4.5mL)，以将pH值调节至8。加入硼氢化钠(0.75g)。将混合物在0℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，用二氯甲烷中0.5-10％甲醇洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.72(d，1H)，7.32(d，1H)，4.89(dd，1H)，4.78(d，2H)，4.19(dd，1H)，4.05(dd，1H)，3.93(m，1H)，3.84-3.71(m，3H)，3.48(dd，1H)。
实施例4U
甲烷磺酸(2-(1，4-二噁烷-2-基)嘧啶-4-基)甲酯
向含实施例4T(65mg)的二氯甲烷(1.6mL)中加入三乙胺(60μL)，并将混合物在冰水浴中冷却15分钟。逐滴加入甲磺酰氯(33μL)。将反应混合物冷搅拌5分钟，并在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将溶液用二氯甲烷萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物未经进一步纯化即可进入下一步。
实施例4V
(7R，16R，21S)-19-氯-10-{[2-(1，4-二噁烷-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含实施例4U(59mg)的二甲基甲酰胺(0.5mL)中加入实施例4O(120mg)，然后加入碳酸铯(103mg)，并将反应搅拌过夜。粗混合物在Reveleris制备型LC上利用250×50mmLunaTM柱使用30分钟内0.1％TFA水溶液中10-80％乙腈洗脱进行色谱分离，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。MS(ESI)m/z 939.5(M+H)+。
实施例4W
(7R，16R，21S)-19-氯-10-{[2-(1，4-二噁烷-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向含实施例4V(68mg)的二氯甲烷(700μL)中加入三氟乙酸(700μL)。将反应搅拌5小时。将溶液浓缩，溶解于1mL二甲基甲酰胺和0.5mL水中，并通过在LunaTM250×50mm柱上，使用30分钟内0.1％TFA水溶液中5-75％乙腈进行制备型液相色谱法来纯化，得到标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.88(d，1H)，8.79(s，1H)，7.60(d，1H)，7.21(m，5H)，7.00(d，1H)，6.89(m，2H)，6.19(dd，1H)，5.70(d，1H)，5.20(dd，2H)，4.75(d，1H)，4.61(dd，1H)，4.50(d，1H)，4.40(dd，1H)，4.02(d，1H)，3.98-3.75(m，6H)，3.61(m，1H)，3.41(m，2H)，3.12(m，4H)，2.90(d，1H)，2.82(s，3H)，2.80(m，1H)，2.48(m，2H)，2.21(s，3H)。MS(ESI+)m/z 883.3(M+H)+。
实施例5
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例5A
2-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-溴吡啶
在20℃下在氮气流下向(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(2.4g)于二甲亚砜(24mL)中的溶液中加入5-溴-2-氯吡啶(3.91g)和氢化钠(0.81g)。将反应混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌10小时。在25℃下用水(40mL)稀释反应，并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×20mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至20∶1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.15(d，1H)，7.63(dd，1H)，6.70(d，1H)4.38-4.49(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)，3.59-3.71(m，6H)，3.52(dd，2H)，3.35(s，3H)。
实施例5B
(6-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)硼酸
在20℃下在氮气流下向实施例5A(4g)于1，4-二噁烷(200mL)中的溶液中加入乙酸钾(2.58g)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷(2.15g)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(5g)。将反应混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.51(br s，1H)，7.92(br d，1H)，6.77(br d，1H)，4.35(br s，2H)，4.06-3.76(m，5H)，3.62-3.45(m，2H)。
实施例5C
2-(6-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸
在20℃下向2-氯嘧啶-4-羧酸(0.81g)于1，4-二噁烷(120mL)和水(60mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.85g)、四(三苯膦)钯(0)(0.58g)和实施例5B(8.1g)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，冷却至20℃并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δppm 8.39(br s，1H)，7.70-7.43(m，2H)，6.85(br s，1H)，4.36-3.38(m，9H)。
实施例5D
2-(6-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在20℃下向实施例5C(2.8g)于甲醇(84mL)中的溶液中加入H2SO4(0.7mL)。将反应在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时，冷却，用水(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至10∶1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(d，1H)，8.99(d，1H)，8.65(dd，1H)，7.82(d，1H)，6.89(d，1H)，4.43(m，1H)，4.06-3.96(m，4H)，3.94-3.63(m，5H)，3.55(dd，1H)。
实施例5E
(R)-(2-(6-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下在氮气流下向实施例5D(1.8g)于二甲基甲酰胺(27mL)/甲醇(27mL)/水(2.7mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.14g)。将反应混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌10小时。反应通过加入水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶13洗脱)来纯化，得到两种对映异构体的混合物。对映异构体混合物在Thar SFC80制备型SFC仪器(柱：Chiralpak AD-H 250×30mm内径5μm，流动相：A表示CO2，而B表示乙醇(0.1％氢氧化铵)；梯度：B％＝45％；流量：85克/分钟；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴；循环时间：20分钟；注射量：每次注射25mg)上分离，得到标题化合物。标题化合物的立体化学是任意分配的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.23(d，1H)，8.73(d，1H)，8.61(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.91(d，1H)，4.81(br s，2H)，4.47-4.37(m，2H)，4.05(dtd，1H)，3.94-3.64(m，5H)，3.61-3.54(m，2H)。
实施例5F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
用氮气吹扫4mL小瓶中的实施例1Z(40mg)、实施例5E(30mg)和Ph3P(38.9mg)的混合物20分钟。加入四氢呋喃(1mL)。将悬浮液搅拌2分钟并超声处理2分钟。加入甲苯(1mL)。将混合物搅拌3分钟，并加入(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(29.8mg)。将反应混合物在50℃下加热过夜，冷却，用二氯甲烷稀释，装载至硅胶柱上，并用二氯甲烷中0-10％甲醇洗脱，得到标题化合物。
实施例5G
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将含实施例5F(48mg)的二氯甲烷(4.5mL)用三氟乙酸(1.5mL)处理过夜并浓缩。使残余物溶于乙酸乙酯，并用碳酸氢钠水溶液和盐水/水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在ACCQPrep HP125系统(柱：LunaTM10μm C18(2)
Figure BDA0002450010010001261
250×50mm)上用5mM乙酸铵中40-70％乙腈洗脱进行反相HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.11(d，1H)，8.86(d，1H)，8.72(s，1H)，8.58(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.25-7.08(m，3H)，6.98(d，1H)，6.87(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.19(t，1H)，5.84(d，1H)，5.30-5.13(m，2H)，4.88(d，1H)，4.49-4.26(m，4H)，3.90(ddt，1H)，3.82(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.70-3.58(m，3H)，3.56-3.46(m，2H)，3.55-3.40(m，5H)，3.02-2.90(m，1H)，2.74-2.59(m，2H)，2.47-2.24(m，3H)，2.16(s，2H)，1.97(d，5H)。MS(ESI)m/z1036.0(M-H)-。
实施例6
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例6A
(S)-(2-(6-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下在氮气流下向实施例5D(1.8g)于二甲基甲酰胺(27mL)/甲醇(27mL)/水(2.7mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.14g)。将反应混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌10小时。反应通过加入水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶13洗脱)来纯化，得到两种对映异构体的混合物。对映异构体混合物在Thar SFC80制备型SFC仪器(柱：ChiralpakAD-H 250×30mm内径5μm；流动相：A表示CO2，而B表示乙酸乙酯(0.1％氢氧化铵)；梯度：B％＝45％；流速：85克/分钟；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴；循环时间：20分钟；注射量：每次注射25mg)上分离，得到标题化合物。标题化合物的立体化学是任意分配的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.23(d，1H)，8.73(d，1H)，8.61(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.91(d，1H)，4.81(s，2H)，4.49-4.37(m，2H)，4.05(dtd，1H)，3.95-3.63(m，5H)，3.61-3.54(m，2H)。
实施例6B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例5F中所述，通过用实施例6A代替实施例5E来制备标题化合物。
实施例6C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例5G中所述，通过用实施例6B代替实施例5F来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.03(d，1H)，8.78(d，1H)，8.66(s，1H)，8.50(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.16-7.08(m，2H)，7.06(ddd，2H)，6.90(d，1H)，6.80(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.15(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.18(d，1H)，5.11(d，1H)，4.79(p，1H)，4.37(d，2H)，4.24(qd，2H)，3.83(dddd，1H)，3.75(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.63-3.51(m，3H)，3.47-3.39(m，1H)，3.34(dd，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.37(s，7H)，2.14(s，3H)，1.90(d，6H)。
实施例7
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例7A
(S)-2-(4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
通过在实施例2A中用(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇替代(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 7.59(d，2H)，6.92(d，2H)，3.96(d，2H)，3.87-3.73(m，3H)，3.67-3.58(m，2H)，3.51-3.46(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，1.26(s，12H)。MS(ESI)m/z 338.1(M+NH4)+。
实施例7B
(S)-(2-(4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例2B中用实施例7A替代实施例2A来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.07(d，2H)，5.65(t，1H)，4.61(d，2H)，4.04(d，2H)，3.92-3.76(m，3H)，3.69-3.61(m，2H)，3.54-3.48(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)。MS(ESI)m/z 303.2(M+H)+。
实施例7C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使实施例1Z(50mg)、实施例7B(37mg)和三苯膦(49mg)溶于甲苯(0.3mL)和四氢呋喃(0.3mL)中。加入(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(32mg)，并将溶液搅拌并在50℃下加热90分钟。冷却溶液，并在真空下去除溶剂。物质未经进一步纯化即可用于下一步中。MS(ESI)m/z 1093.5(M+H)+。
实施例7D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
使实施例7C(66mg)溶解于二氯甲烷(0.3mL)中。加入三氟乙酸(0.35mL)，并将溶液搅拌过夜。真空去除溶剂。使物质溶于二甲基甲酰胺(1mL)和水(1mL)中。用最少的1M NaOH中和溶液，并在配有LunaTM柱的Grace Reveleris上使用在40分钟内水(具有10mM乙酸铵)中30-100％乙腈进行反相纯化：C18(2)，100A，250×50mm。汇集产物洗脱份，冷冻，并放于冻干机上。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.69(s，1H)，8.33(d，2H)，7.47(d，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.13-7.10(m，2H)，7.06(d，2H)，6.84(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.20(m，1H)，5.92(s，1H)，5.19(q，2H)，4.92(m，1H)4.48-4.38(m，2H)，4.04(d，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.84(d，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.70-3.57(m，3H)，3.53-3.45(m，2H)，2.96(d，2H)，2.71-2.62(m，3H)，2.46(m，2H)2.36(m，4H)2.15(s，3H)，1.94(s，3H)，1.92(s，3H)。MS(ESI)m/z 1037.6(M+H)+。
实施例8
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例8A
(S)-4-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)于二甲基甲酰胺(2.8mL)中的溶液中加入氢化钠(43mg，60％油分散液)，并将反应搅拌15分钟。加入4-甲基苯磺酸(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯(410mg)，并使反应升温至室温过夜。用饱和氯化铵水溶液稀释反应，并用乙酸乙酯萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001301
Rf+24g gold硅胶柱上用庚烷中0-45％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 3.82-3.36(m，12H)，3.26(dd，1H)，2.99(br s，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.63-1.46(m，2H)，1.39(s，9H)。
实施例8B
(S)-4-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟哌啶
向实施例8A(90mg)于二氯甲烷(500μL)中的溶液中加入三氟乙酸(260μL)，并使反应静置2小时。将反应物浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步中。
实施例8C
(S)-(2-(4-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
将实施例8B(89mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(30mg)和N，N-二异丙基乙胺(190μL)于乙腈(540μL)中的溶液在80℃下搅拌2.5小时，并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002450010010001311
Rf+12g gold硅胶柱上用二氯甲烷中10-80％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.33(d，1H)，6.70(d，1H)，5.44-5.36(m，1H)，4.47-4.31(m，4H)，3.74-3.37(m，10H)，3.30-3.13(m，3H)，1.86-1.73(m，2H)，1.70-1.48(m，2H)。
实施例8D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有含实施例1Z(40mg)、实施例8C(25mg)和三苯膦(39mg)的甲苯(120μL)和四氢呋喃(120μL)的小瓶中加入N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)，并将反应在50℃下搅拌2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001312
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-7％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.36(s，1H)，7.28-7.13(m，5H)，6.92-6.77(m，2H)，6.73(d，1H)，6.02(dd，1H)，5.67(dd，1H)，5.03-4.83(m，2H)，4.80-4.69(m，1H)，4.53-4.34(m，3H)，3.75-3.35(m，12H)，3.29-3.17(m，3H)，2.86(d，1H)，2.80(s，3H)，2.73-2.59(m，2H)，2.43-2.21(m，4H)，2.15(s，3H)，2.09(s，3H)，1.90(s，3H)，1.87-1.75(m，2H)，1.73-1.50(m，2H)，1.06(s，9H)。
实施例8E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例8D(44mg)于二氯甲烷(190μL)中的溶液中加入三氟乙酸(190μL)，并将反应搅拌5小时。将反应在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)进行RP-HPLC(30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.33(d，1H)，7.23-7.09(m，5H)，6.81(d，1H)，6.76-6.69(m，2H)，6.25-6.17(m，1H)，5.84-5.79(m，1H)，5.01-4.81(m，3H)，4.49-4.35(m，4H)，3.73-3.36(m，12H)，3.30-3.17(m，5H)，2.98-2.88(m，1H)，2.76-2.61(m，3H)，2.59-2.33(m，6H)，2.25(s，3H)，1.97(s，6H)，1.86-1.74(m，2H)，1.71-1.50(m，2H)。MS(ESI)m/z 1074.1(M-H)-。
实施例9
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例9A
苯基(乙烯基)硒烷
在0℃下在25分钟内向1，2-二苯基二硒烷(7g)于四氢呋喃(75mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(49.3mL，1M的四氢呋喃溶液)，并使反应升温至室温，并搅拌过夜。在水浴冷却下，将反应用水缓慢稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001321
Rf+120g gold硅胶柱上用庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.57-7.49(m，2H)，7.36-7.27(m，3H)，6.91-6.79(m，1H)，5.83-5.75(m，1H)，5.60-5.50(m，1H)。
实施例9B
(乙烯基硒砜基)苯
向实施例9A(1.2g)于四氢呋喃(120mL)中的溶液中加入磷酸氢二钾(3.4g)和单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(8.1g)，并将反应搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，先后用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.01-7.91(m，2H)，7.74-7.60(m，3H)，7.08-6.90(m，1H)，6.76-6.68(m，1H)，6.48-41(m，1H)。
实施例9C
2-((1r，4r)-4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
在室温下向实施例14G(480mg)于二氯甲烷(6.1mL)中的溶液中加入氢化钠(66mg，60％油分散液)，并将反应搅拌10分钟。加入实施例9B(400mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液，并将反应搅拌5小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001331
Rf+24ggold硅胶柱上用庚烷中20-75％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物，呈异构体的混合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，7.68-7.60(m，4H)，7.51-7.38(m，7H)，4.72(s，2H)，3.73-3.66(m，2H)，3.64-3.50(m，3H)，3.47-3.38(m，2H)，3.28-3.17(m，2H)，2.74-2.63(m，1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.59-1.46(m，2H)，1.29-1.19(m，2H)，1.05(s，9H)。
实施例9D
(2-((1R，4r)-4-(((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例9C(370mg)于四氢呋喃(2.2mL)和甲醇(1.1mL)中的溶液中加入氟化铯(500mg)，并将反应搅拌过夜。将反应浓缩，并使残余物溶解于乙酸乙酯中，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001332
Rf+12g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-6.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到对映异构体混合物(160mg)。混合物通过使用Chiralpak AD-H柱(30×250mm，5微米)进行手性SFC来纯化，得到高对映异构体过量(＞95％)的标题化合物。使用Chiralpak AD-H柱(10分钟内5-50％甲醇)对标题化合物进行分析型SFC，保留时间为4.43分钟。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.68(d，1H)，7.35(d，1H)，5.56(br s，1H)，4.49(s，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.65-3.51(m，3H)，3.49-3.34(m，3H)，3.29-3.20(m，2H)，2.78-2.67(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.66-1.50(m，2H)，1.33-1.18(m，2H)。[α]D＝-7°(c 1.0，CHCl3)。
实施例9E
从实施例9D中所述的SFC分离获得标题化合物。使用Chiralpak AD-H柱(10分钟内5-50％甲醇)对标题化合物进行分析型SFC，保留时间为4.93分钟。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.68(d，1H)，7.35(d，1H)，5.56(br s，1H)，4.50(s，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.65-3.51(m，3H)，3.49-3.20(m，5H)，2.78-2.67(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.66-1.50(m，2H)，1.33-1.16(m，2H)。
实施例9F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例9D(30mg)和实施例1Z(26mg)与甲苯/四氢呋喃共沸三次。使残余物溶解于甲苯(80μL)中，并加入四氢呋喃(80μL)和三苯膦(25mg)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(17mg)。将反应加热至50℃，保持7小时，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001341
Rf+4ggold硅胶柱上，用二氯甲烷中1.5-10％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1099.6(M+H)+。
实施例9G
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例9F(33mg)于二氯甲烷(150μL)中的溶液中加入三氟乙酸(150μL)，并将反应搅拌过夜。将反应在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中30-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到粗物质。粗物质通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001351
Rf+4ggold硅胶柱上用二氯甲烷中10-25％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.66(d，1H)，8.60(s，1H)，7.60(d，1H)，7.16-7.07(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，6.76-6.63(m，2H)，6.17(dd，1H)，6.08(d，1H)，5.10(s，3H)，4.59-4.48(m，3H)，4.36(d，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.73-3.63(m，4H)，3.61-3.43(m，3H)，3.42-3.33(m，2H)，3.06(dd，1H)，2.93-2.67(m，9H)，2.57(s，3H)，2.20-2.12(m，5H)，2.06-1.97(m，5H)，1.79-1.66(m，2H)，1.42-1.27(m，2H)，可交换CO2H未观察到。MS(ESI)m/z 1041.0(M-H)-。
实施例10
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例10A
(R)-4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(160mg)溶于二氯甲烷(6mL)中。将混合物冷却至0℃。加入三乙胺(0.217mL)。逐滴加入甲磺酰氯(0.116mL)。使混合物升温至室温。2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。分离各层，并将有机层用盐水(5mL)洗涤。合并水层，并用二氯甲烷(10mL)反萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。使物质溶于四氢呋喃(1mL)中，并加入到已预先搅拌15分钟的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg)和氢化钠(60％，71.5mg)于四氢呋喃(7mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜，并用几滴饱和氯化铵水溶液淬灭。真空去除溶剂。使残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，用水(2mL)洗涤，用盐水(2mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。物质未经进一步纯化即可使用。1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 4.70(d，1H)，4.19(q，1H)，3.814-3.74(m，2H)，3.68-3.59(m，4H)，3.52-3.45(m，1H)，3.20(s，2H)，2.95(m，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.28-1.20(m，2H)，1.40(s，9H)，1.41(m，1H)。
实施例10B
(R)-4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)哌啶
使实施例10A(448mg)溶于二氯甲烷(1mL)中。加入三氟乙酸(2mL)，并将溶液在室温下搅拌30分钟。真空去除溶剂，并且物质未经纯化即呈三氟乙酸盐用于下一步。
实施例10C
(R)-(2-(4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
使(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(170mg)、实施例10B(469mg)和三乙胺(595mg)溶于乙腈(6.5mL)中。将溶液加热至80℃，保持4小时。冷却溶液，真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法，使用庚烷中30-100％乙酸乙酯的梯度来纯化。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.70(d，1H)，6.67(d，1H)，5.36(t，1H)，4.70(d，1H)，4.34(d，2H)，4.26(dt，2H)，3.70(m，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.48-3.35(m，1H)，3.21(m，2H)，1.75(m，4H)，1.29(m，4H)。MS(ESI)m/z310.3(M+H)+。
实施例10D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例7C中用实施例10C替代实施例7B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1100.3(M+H)+。
实施例10E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例7D中用实施例10D替代实施例7C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.69(bs，1H)，8.31(d，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)，6.79-6.64(m，4H)，6.13(m，1H)，5.88(bs，1H)，4.92(m，4H)，4.43(m，2H)，4.16(m，2H)，3.71(m 2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.57-3.52(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.93(m，1H)，2.68(m，4H)，2.47(m，4H)，2.40-2.28(m，4H)，2.17(s，3H)，2.00(s，3H)，1.92-1.90(m，4H)，1.88-1.78(m，2H)，1.43-1.32(m，2H)。MS(ESI)m/z 1044.2(M+H)+。
实施例11
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[1-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例11A
1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲腈
使1-(羟基甲基)环丁烷甲腈(2g)溶于二氯甲烷(36mL)中并加入咪唑(2.45g)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.53g)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩至硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450010010001381
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001382
Rf gold 80g硅胶柱(用0-15％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 226.5(M+H)+。
实施例11B
1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲脒
在0℃下，将2M三甲基铝的甲苯溶液(15.37mL)缓慢加入到磁力搅拌的氯化铵(1.645g)于甲苯(38.0mL)中的悬浮液中。加完后，移去冰水浴，并将混合物在室温下搅拌2小时，直到气体停止逸出为止。加入实施例11A(3.85g)于甲苯(20mL)中的溶液，并将混合物在氮气下在80℃下搅拌12小时，用冰水浴冷却，用100mL甲醇小心地淬灭，并在室温下搅拌2小时。通过过滤去除物质，并用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液，得到粗标题化合物。MS(APCI)m/z 243.4(M+H)+。
实施例11C
2-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
使实施例11B(4.12g)和4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(5.89g)溶于乙醇(24mL)中并加入21％的乙醇钠乙醇溶液(33.1)，轻度温热反应。将混合物在80℃下加热15小时，然后冷却回到室温。将混合物浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)，并将混合物搅拌2分钟。将混合物倒入250mL分液漏斗中，并用三份二氯甲烷萃取。合并有机层，并且所得溶液经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010001383
TeledyneIsco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001384
Rf gold 40g硅胶柱(用5-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 353.4(M+H)+。
实施例11D
(1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环丁基)甲醇
向搅拌下的实施例11C(11.3g)于100mL四氢呋喃中的混合物中加入96mL 1摩尔浓度四正丁基氟化铵并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450010010001391
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001392
Rf gold 220g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 239.4(M+H)+。
实施例11E
甲烷磺酸(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯
将(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(500mg)和三乙胺(1.7mL)于10mL二氯甲烷中的混合物在0℃下搅拌并逐滴加入甲磺酰氯(0.5mL)。添加完成后，去除冷却浴，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450010010001393
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001394
Rf gold 40g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 4.24-4.13(m，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.67-3.56(m，2H)，3.51-3.42(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.19(s，3H)。
实施例11F
(S)-2-(1-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向搅拌下的实施例11D(400mg)和实施例11E(659mg)于16mL乙腈中的溶液中缓慢加入氢化钠(81mg，60％于矿物油中)，并将混合物在45℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入几滴饱和氯化铵水溶液，并将混合物浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010001395
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001396
Rf gold 40g硅胶柱(用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化。MS(APCI)m/z 339.4(M+H)+。
实施例11G
(S)-2-(1-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
向实施例11F(480mg)于四氢呋喃(9mL)中的搅拌混合物中加入6摩尔HCl水溶液(8.5mL)，并将混合物在55℃下搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物倒入含有饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。用五份二氯甲烷萃取混合物，并且合并有机层，并经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010001401
Teledyne Isco系统上使用TeledyneIsco
Figure BDA0002450010010001402
Rf gold 24g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化。MS(APCI)m/z293.3(M+H)+。
实施例11H
(S)-(2-(1-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
向含实施例11G(315mg)的7mL四氢呋喃中一次性加入硼氢化钠(82mg)，然后加入2mL甲醇。将混合物在室温下搅拌30分钟，并通过小心地加入5mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并再搅拌15分钟。将所得混合物倒入含有15mL水的分液漏斗中，并用3份二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010001403
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001404
Rf gold 24g硅胶柱(用溶剂A＝2∶1乙酸乙酯∶乙醇；溶剂B＝庚烷，10-80％A至B洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z295.3(M+H)+。
实施例11I
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[1-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例11H(54.5mg)、实施例1Z(75mg)和三苯膦(51.0mg)。将小瓶盖上隔片并抽空并用氮气回填两次。加入甲苯(1mL)，并将混合物用冰浴冷却。向搅拌的混合物中一次性加入(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(42.7mg)。将小瓶盖上隔片，并将搅拌的混合物抽空并用氮气回填两次。在0℃下继续搅拌10分钟，去除冷却浴，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450010010001411
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001412
Rf gold 12g硅胶柱(用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1087.4(M+H)+。
实施例11J
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[1-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例11I(77mg)的二氯甲烷(0.75mL)溶液中加入三氟乙酸(0.75mL)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时并浓缩。使粗残余物重新溶于2mL乙腈中，并直接使用Gilson2020系统(LunaTM，C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：乙腈；5-75％B至A梯度，75mL/min，30分钟梯度)进行反相制备型LC来纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。将获得的物质用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷处理，并倒入分液漏斗中。混合物分配在两相之间。去除有机层，并用另外两份二氯甲烷洗涤水层。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得标题化合物。MS(APCI)m/z 1029.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，8.73(s，1H)，7.42(d，1H)，7.24-7.08(m，4H)，6.86(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.11(q，2H)，4.87(m，1H)，4.44(d，2H)，3.86(s，2H)，3.67-3.45(m，5H)，3.41-3.32(m，2H)，3.26(dd，1H)，3.16-3.05(m，1H)，3.01-2.90(m，1H)，2.77-2.60(m，2H)，2.57-2.36(m，11H)，2.24(s，3H)，2.18-2.06(m，2H)，2.04-1.89(m，7H)，1.87-1.69(m，1H)。
实施例12
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例12A
(S)-3-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中并冷却至0℃。加入氢氧化钠(123mg，50％)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。逐滴加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的4-甲基苯磺酸(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯(873mg)。使混合物升温至环境温度，并在室温下搅拌1小时。将混合物用水和二氯甲烷稀释。分离各相，并将有机相用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶柱(12g，二氯甲烷中0-30％甲醇)上进行纯化。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 232.1(M-tert-Bu)+。
实施例12B
(S)-3-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸盐
使实施例12A(178mg)溶解于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(0.48mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。通过LC/MS分析等分试样，表明完全转化。将反应混合物在室温下浓缩并与三倍二氯甲烷共蒸馏，得到粗标题化合物，其未经进一步纯化即可直接用于下一步中。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 4.54(d，1H)，4.39-4.31(m，2H)，4.19-4.13(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.95-3.76(m，5H)，3.71-3.63(m，2H)，3.61(d，1H)，3.54-3.46(m，2H)。MS(ESI)m/z 188.2(M+H)+。
实施例12C
(S)-(2-(3-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
使(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(50mg)、实施例12B(93mg)和三乙胺(0.19mL)溶于二噁烷(4mL)中。将反应混合物在微波中加热至80℃并搅拌2小时。将混合物冷却，并用二氯甲烷稀释。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱(12g，二氯甲烷中0-20％甲醇)上进行纯化。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm8.23(d，1H)，6.44(d，1H)，4.57(d，2H)，4.23(dd，2H)，3.90(dd，2H)，3.81-3.68(m，8H)，3.63-3.59(m，1H)，3.51(dd，1H)，3.45(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.01-2.94(m，1H)。MS(ESI)m/z 296.2(M+H)+。
实施例12D
甲烷磺酸(S)-(2-(3-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
使实施例12C(0.03g)和三乙胺(0.04mL)溶于二氯甲烷(0.90mL)中，并通过冰浴冷却至0℃。加入甲磺酰氯(8.27μL)，并将反应混合物升温至环境温度，并在室温下搅拌30分钟。将盐水加入反应混合物中，并分离各相。将水相用二氯甲烷洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗标题化合物，直接用于下一步。MS(ESI)m/z 374.1(M+H)+。
实施例12E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例12D(33mg)、实施例1Z(40mg)、碳酸铯(36mg)和N，N-二甲基甲酰胺(200μL)在氩气气氛下组合。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中逐滴加入碳酸氢钠水溶液(5％)和二氯甲烷。分离各相，并将水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，二氯甲烷中0-20％甲醇)上进行纯化。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1087.4(M+H)+。
实施例12F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
使实施例12E(51mg)溶于二氯甲烷(470μL)中并加入三氟乙酸(470μL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，溶于甲醇中，用水稀释，并冷冻干燥。粗物质通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.72(s，1H)，8.29(d，1H)，7.21-7.12(m，4H)，6.80-6.71(m，3H)，6.16(b，1H)，5.83(b，1H)，4.97-4.86(m，3H)，4.46-4.40(m，2H)，4.07(t，2H)，3.75-3.17(m，16H)，2.95-2.85(m，3H)，2.72-2.36(m，8H)，2.18(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(APCI)m/z 1030.3(M+H)+。
实施例13
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例13A
(R)-3-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
如实施例12A中所述，通过用4-甲基苯磺酸(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯替代4-甲基苯磺酸(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 232.1(M-tert-Bu)+。
实施例13B
(R)-3-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸盐
如实施例12B中所述，通过用实施例13A替代实施例12A来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 188.1(M+H)+。
实施例13C
((R)-(2-(3-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例12C中所述，通过用实施例13B替代实施例12B来制备标题化合物。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 8.24(d，1H)，6.44(d，1H)，4.57(d，2H)，4.23(dd，2H)，3.90(dd，2H)，3.81-3.67(m，8H)，3.61(ddd，1H)，3.53-3.49(m，1H)，3.45(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.01-2.95(m，1H)。MS(ESI)m/z 296.4(M+H)+。
实施例13D
甲烷磺酸(R)-(2-(3-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
如实施例12D中所述，通过用实施例13C替代实施例12C来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 374.4(M+H)+。
实施例13E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例12E中所述，通过用实施例13D替代实施例12D来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1086.4(M+H)+。
实施例13F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
使实施例13E(35mg)溶于二氯甲烷(325μL)中并加入三氟乙酸(325μL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物在室温下浓缩。使残余物溶于甲醇中，用水稀释，并冷冻干燥。粗物质通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.72(s，1H)，8.29(d，1H)，7.21-7.12(m，4H)，6.80-6.71(m，3H)，6.17(b，1H)，5.82(b，1H)，4.97-4.86(m，3H)，4.46-4.43(m，2H)，4.07(t，2H)，3.75-3.16(m，16H)，2.94-2.84(m，2H)，2.72-2.66(m，1H)，2.54-2.32(m，8H)，2.18(s，3H)，1.97(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(APCI)m/z 1030.3(M+H)+。
实施例14
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例14A
4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(3.8g)和叔丁基氯二苯基硅烷(7.23g)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入咪唑(3.58g)。将混合物在氮气下于室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(400mL)稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在
Figure BDA0002450010010001461
Gold 220g柱上，并用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 383.2(M+H)+。
实施例14B
4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶
向4，4，5，5-四甲基-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(7.30g)和实施例14A(10.5g)于四氢呋喃(120mL)中的溶液中加入Pd(Ph3P)4(四(三苯膦)钯(0)，1.58g)和饱和NaHCO3水溶液(60mL)。将混合物在氮气下于70℃下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩并将残余物用水(120mL)和乙酸乙酯(600mL)稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在
Figure BDA0002450010010001472
Gold 220g柱上，并用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到11.8g产物。MS(ESI)m/z 487.2(M+H)+。
实施例14C
4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶
向实施例14B(10g)于四氢呋喃(120mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，1.5g)。将混合物在氢气(25psi)下于室温下搅拌4小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 489.2(M+H)+。
实施例14D
4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己酮
向实施例14C(10g)于丙酮(70mL)和水(30mL)中的溶液中加入吡啶鎓甲苯磺酸盐(1.5g)。将混合物在回流下搅拌16小时。将混合物在真空下浓缩并将残余物用水(120mL)和乙酸乙酯(600mL)稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在
Figure BDA0002450010010001471
Gold 220g柱上，并用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 445.3(M+H)+。
实施例14E
(1r，4r)-4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己醇
向实施例14D(2.2g)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.56g)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在
Figure BDA0002450010010001481
Gold120g柱上，并用庚烷中40％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 447.3(M+H)+。
实施例14F
2-((1r，4r)-4-(烯丙氧基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
在室温下向NaH(60％油分散液，660mg)于四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中逐滴加入实施例14E(600mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液，并将所得悬浮液在室温下在氮气下搅拌1小时。向混合物中加入烯丙基溴(406mg)。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(300mL)萃取，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在
Figure BDA0002450010010001482
Gold 40g柱上，并用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 487.0(M+H)+。
实施例14G
3-(((1r，4r)-4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己基)氧基)丙-1，2-二醇
在0℃下向实施例14F(340mg)于叔丁醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入AD-Mix-α(1.4g)。将所得悬浮液在0℃下搅拌4小时，并在室温下过夜。将混合物用亚硫酸钠淬灭，并用乙酸乙酯萃取(三次，100mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 521.2(M+H)+。
实施例14H
2-((1r，4r)-4-((1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
向实施例14G(460mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入二甲氧基甲烷(672mg)和对甲苯磺酸水合物(168mg)。将所得混合物在室温下搅拌4天。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在
Figure BDA0002450010010001491
Gold 40g柱上，并用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z533.2(M+H)+。
实施例14I
(2-((1r，4r)-4-((1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例14H(50mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入氟化铯(120mg)和甲醇(1mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物用庚烷(30mL)湿磨以去除非极性物质。将残余物用乙酸乙酯(30mL)湿磨。蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z295.3(M+H)+。
实施例14J
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]环己基}
嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实施例1Z(50mg)、实施例14I(28mg)和三苯膦(52.5mg)的4mL小瓶加入甲苯(500μL)和四氢呋喃(500μL)，随后加入(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(34.5mg)。用氩气吹扫混合物3分钟，并在50℃下搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，装载在40g柱上，并用庚烷中30％乙酸乙酯(1L)洗脱，然后用二氯甲烷中5％(7N氨的甲醇溶液)(1L)洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1085.5(M+H)+。
实施例14K
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例14J(89mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物在真空下浓缩，并使残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并装载至HPLC(Gilson 2020系统，LunaTM C-18，250×50mm柱，流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；B：乙腈；35分钟内20-75％B至A梯度，70mL/min)上，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.69(s，1H)，8.67(d，1H)，7.39(d，1H)，7.13(dtt，6H)，6.80(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.18(dd，1H)，5.78(d，1H)，5.05(q，3H)，4.85(s，3H)，4.75(s，1H)，4.40(d，3H)，4.07(p，1H)，3.92-3.84(m，1H)，2.91(dd，1H)，2.79-2.58(m，4H)，2.18(s，4H)，2.08-2.01(m，3H)，1.57(qd，3H)，1.25(qd，3H)。MS(ESI)m/z 1029.3(M+H)+。
实施例15
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1s，4s)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例15A
2-((1r，4r)-4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)环己基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
在0℃下向搅拌下的实施例14G(740mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入NaH(102mg)。将混合物搅拌10分钟。将实施例9B(400mg)于二氯甲烷(5mL)中的溶液加入到混合物中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(两次，200mL)萃取，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，通过柱色谱法，用庚烷中20％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 547.3(M+H)+。
实施例15B
(2-((1r，4r)-4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例15A(430mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入甲醇(5mL)和氟化铯(0.6g)。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂，并且首先将残余物用50mL庚烷，再用乙酸乙酯(3×30mL)湿磨。在真空下浓缩合并的乙酸乙酯萃取物，得到粗产物，将其装载在
Figure BDA0002450010010001511
Gold 220g柱上，并用二氯甲烷中5％甲醇(500mL)洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 309.2(M+H)+。
实施例15C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1s，4s)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实施例1Z(50mg)、实施例15B(28mg)和三苯膦(52.5mg)的4mL小瓶加入甲苯(500μL)和四氢呋喃(500μL)，随后加入(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(34.5mg)。用氩气吹扫混合物3分钟，并在50℃下搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并装载在40g柱上，并用庚烷中30％乙酸乙酯(1L)洗脱，随后用二氯甲烷中5％(7N氨的甲醇溶液)(1L)洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1099.5(M+H)+。
实施例15D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1s，4s)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例15C(82mg)于二氯甲烷中(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物在真空下浓缩，并使残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并装载至HPLC(Gilson 2020系统，LunaTMC-18，250×50mm柱，流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；B：乙腈；35分钟内20-75％B至A梯度，70mL/min)上，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.69-8.59(m，2H)，7.35(d，1H)，7.20-7.01(m，4H)，6.76(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.12(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.02(q，2H)，4.88-4.76(m，1H)，4.37(d，2H)，3.69-3.62(m，2H)，3.52(dddd，4H)，2.93-2.80(m，1H)，2.77-2.57(m，2H)，2.36(d，4H)，2.13(s，3H)，1.98(dd，2H)，1.52(qd，2H)，1.29-1.08(m，2H)。MS(ESI)m/z1043.5(M+H)+。
实施例16
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡嗪-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例16A
(R)-2-(4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
向溶于二甲基甲酰胺(6.3mL)中的(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(418mg)和4-甲基苯磺酸(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯(724mg)加入碳酸铯(1.24g)并将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，然后在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入盐酸铵水溶液(5mL)，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450010010001521
系统上(用正庚烷中0-30％乙酸乙酯洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z321.2(M+H)+。
实施例16B
(R)-(6-(4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)甲醇
将(6-氯吡嗪-2-基)甲醇(52.6mg)、实施例16A(106mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3mg)、(1S，3R，5R，7S)-1，3，5，7-四甲基-8-苯基-2，4，6-三氧杂-8磷杂金刚烷(2.9mg)和磷酸三钾(141mg)的混合物用氩气吹扫30分钟。将四氢呋喃(1.25mL)和水(0.3mL)的溶液脱气并加入。将反应混合物在
Figure BDA0002450010010001533
微波单元中于65℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并且混合物经硅藻土垫过滤。向滤液中加入乙酸乙酯和水。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450010010001531
系统上(用庚烷中40-100％乙酸乙酯洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 303.2(M+H)+。
实施例16C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡嗪-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例1Z(40mg)、实施例16B(17.9mg)、三苯膦(25.9mg)和四甲基偶氮二甲酰胺(17mg)，并用氩气吹扫混合物15分钟。加入四氢呋喃(0.5mL)和甲苯(0.5mL)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。滤出反应混合物中的物质，并向有机相中加入乙酸乙酯。将有机相用水和盐水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450010010001532
系统上(用乙酸乙酯中10-35％乙醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1093.4(M+H)+。
实施例16D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡嗪-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例16C(35mg)于二氯甲烷(250μL)中的溶液中加入三氟乙酸(99μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩。使残余物溶于二氯甲烷中，并加入饱和NaHCO3水溶液。将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经
Figure BDA0002450010010001541
干燥并真空浓缩。残余物通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.73(s，1H)，8.64(s，1H)，8.12(m，2H)，7.20(m，2H)，7.13(m，2H)，7.09(m，2H)，6.95(d，1H)，6.76(m，1H)，6.20(m，1H)，5.80(d，1H)，5.27(d，1H)，5.25(d，1H)，4.86(m，1H)，4.45(m，2H)，4.04(m，2H)，3.89(m，1H)，3.84(m，1H)3.77(m，1H)，3.70-3.60(m，3H)，3.51(m，1H)，3.42(m，1H)，2.95(m，1H)，2.66(m，2H)，2.55-2.25(m，8H)，2.16(s，3H)，1.97(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z1037.3(M+H)+。
实施例17
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环己基-10-{[2-(4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例17A
4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向实施例1E(4g)于乙腈(50mL)中的悬浮液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.86g)和四氟硼酸乙醚络合物(4.68g)。将反应混合物在15℃下在氮气下搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯为200∶1至20∶1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.01(s，1H)，8.02(s，1H)，3.88(s，3H)，2.01(s，6H)。
实施例17B
6-溴-4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向冷却至-78℃的实施例17A(3.0g)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入二异丙基氨基锂(2M的四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液，6.02mL)，并将混合物在-78℃下搅拌90分钟。在10分钟内分三部分加入1，2-二溴四氯乙烷(3.14g)，并在-78℃下继续搅拌1小时。使混合物升温至-30℃，加入水(60mL)，并将混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001551
Companion MPLC(10g
Figure BDA0002450010010001552
柱，用0-20％庚烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 10.22(bs，1H)，9.00(s，1H)，1.96(s，6H)。MS(ESI)m/z 450.95(M+H)+。
实施例17C
4-(6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，6-二氯-3，5-二甲基苯酚
在15℃下在5分钟内分三部分向实施例17B(4.35g)于1，2-二氯乙烷(60mL)中的溶液中加入AlCl3(3.84g)，并在环境温度下搅拌混合物10分钟。在5分钟内逐滴加入三氯化硼(1M的二氯甲烷溶液，24.03mL)，并将混合物搅拌2小时。使混合物升温至5℃，并加入水(50mL)。将混合物用二氯甲烷(40mL)萃取两次，并将合并的有机萃取物用HCl(1M水溶液-30mL)洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 436.8(M+H)+。
实施例17D
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶.
如实施例1L中所述，通过用实施例17C替代实施例1T来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.85(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.36-7.30(m，5H)，7.30-7.24(m，3H)，7.23-7.15(m，1H)，5.82(ddt，1H)，5.19(dq，1H)，5.11(dq，1H)，4.74(p，1H)，3.97(dt，2H)，3.86-3.81(m，2H)，3.79(s，6H)，3.59-3.49(m，2H)，2.01(s，3H)，2.01(s，3H)。MS(ESI)m/z 877.0[M+H]+。
实施例17E
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例1R中所述，通过用实施例17D替代实施例1L来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 8.51(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.35-7.28(m，4H)，7.28-7.22(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，6.83-6.75(m，4H)，6.69(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.40(d，1H)，5.77(ddt，1H)，5.39(t，1H)，5.13(dq，1H)，5.07(dq，1H)，4.98(d，1H)，4.94(d，1H)，4.60(p，1H)，3.90(ddt，2H)，3.78(s，6H)，3.83-3.72(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.67(d，2H)，2.13(s，3H)，1.93(s，3H)，1.31(s，1H)，1.35-1.23(m，1H)，1.28(s，2H)，1.26(s，9H)，0.93(s，9H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)。MS(ESI)m/z 1275[M+H]+。
实施例17F
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例1S中所述，用实施例17E替代实施例1R来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.47(d，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.27-7.17(m，1H)，6.68(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.35(d，1H)，5.78(ddt，1H)，5.39(t，1H)，5.16(dt，1H)，5.08(dd，1H)，4.96(d，1H)，4.92(d，1H)，4.53-4.44(m，1H)，3.91(dddd，3H)，3.81(ddd，1H)，3.79-3.70(m，2H)，2.66(dd，1H)，2.58(dd，1H)，2.31(dd，1H)，2.09(s，3H)，1.91(s，3H)，1.22(s，9H)，0.88(s，9H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)。MS(DCI)m/z 973.2[M+H]+。
实施例17G
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例1T中所述，用实施例17F替代实施例1S来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.46(s，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，7.28-7.17(m，5H)，6.66(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.34(d，1H)，5.75-5.61(m，1H)，5.35(t，1H)，5.13-5.00(m，2H)，4.95(d，1H)，4.91(d，1H)，4.51(p，1H)，4.41(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.87-3.73(m，2H)，3.66(dd，1H)，3.61(dd，1H)，2.64(dd，1H)，2.57(dd，1H)，2.38(s，3H)，2.06(s，3H)，1.87(s，3H)，1.22(s，9H)，0.88(s，9H)，0.06(s，3H)。MS(ESI)m/z 1127.3[M+H]+。
实施例17H
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-羟基苯基)丙酸叔丁酯
如实施例1U中所述，用实施例17G替代实施例1T来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 8.51(s，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.37-7.29(m，4H)，7.32-7.25(m，1H)，6.73(d，1H)，6.64(dd，1H)，5.96(d，1H)，5.76(ddt，1H)，5.52(dd，1H)，5.16(dq，1H)，5.12(dt，1H)，5.01(s，1H)，4.99(s，2H)，4.69-4.61(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.41(dd，1H)，3.97-3.82(m，2H)，3.78(dd，1H)，3.74(dd，1H)，2.99(dd，1H)，2.43(s，3H)，2.39(dd，1H)，2.18(s，3H)，1.97(s，3H)，1.31(s，9H)。MS(ESI)m/z 1112.8[M+H]+。
实施例17I
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19，23-二氯-20，22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1V中所述，用实施例17H替代实施例1U来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.59(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.37-7.28(m，1H)，6.80-6.70(m，2H)，6.03-5.88(m，2H)，5.82(d，1H)，5.35(dq，1H)，5.24(dq，1H)，5.09-5.01(m，1H)，5.04-4.94(m，2H)，4.63(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.23-4.07(m，2H)，3.91(dd，1H)，3.82(dd，1H)，3.48(dd，1H)，2.91(dd，1H)，2.19(s，3H)，1.98(s，3H)，1.20(s，9H)。MS(ESI)m/z 841.1[M+H]+。
实施例17J
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19，23-二氯-16-(羟基甲基)-20，22-二甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1W中所述，用实施例17I替代实施例1V来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.57(s，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.37(ddd，2H)，7.35-7.26(m，1H)，6.75(d，1H)，6.71(dd，1H)，5.86(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.12(dddd，1H)，5.01(d，1H)，4.97(d，1H)，4.61(dd，1H)，4.23(dd，1H)，4.06(ddd，1H)，3.93(ddd，1H)，3.35(dd，1H)，2.98(dd，1H)，2.34(dd，1H)，2.21(s，3H)，1.95(s，3H)，1.22(s，9H)。MS(ESI)m/z 801.0[M+H]+。
实施例17K
(7R，16S)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19，23-二氯-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1X中所述，用实施例17J替代实施例1W来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ8.57(s，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.40-7.33(m，4H)，7.35-7.28(m，1H)，6.76(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.86(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.09-4.98(m，2H)，4.98(d，1H)，4.52(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.37(dd，1H)，4.22(dd，1H)，3.38(dd，1H)，2.93(dd，1H)，2.45(s，3H)，2.17(s，3H)，1.92(s，3H)，1.20(s，9H)。MS(ESI)m/z 955.0[M+H]+。
实施例17L
(7R，16S)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19，23-二氯-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1Y中所述，用实施例17K替代实施例1X来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.68(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.31-7.22(m，1H)，6.87(d，1H)，6.79(dd，1H)，5.97(dd，1H)，5.59(d，1H)，5.01(d，1H)，4.93(d，1H)，4.70(tt，1H)，4.51-4.38(m，2H)，3.58-3.49(m，1H)，2.78-2.65(m，1H)，2.66(d，2H)，2.41(s，4H)，2.28(s，4H)，2.11(s，3H)，1.98(s，3H)，1.93(s，3H)，1.03(s，9H)。MS(ESI)m/z883.4[M+H]+。
实施例17M
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环己-1-烯-1-基)-10-羟基-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例17L(400mg)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(35.4mg)、1-环己烯基-硼酸频哪醇酯(160mg)和碳酸铯在氩气气氛下组合于二噁烷/水(脱气，4mL/9mL)中。将反应混合物加热至90℃并搅拌45分钟。反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶柱(12g，二氯甲烷中0-10％甲醇)上纯化。合并所需的洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 885.3(M+H)+。
实施例17N
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环己基-10-羟基-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1Z中所述，用实施例17M替代实施例1Y来制备标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.06(s，1H)，8.65(s，1H)，6.70(dd，1H)，6.64(d，1H)，5.94(dd，1H)，5.49(d，1H)，4.68(q，1H)，4.50-4.46(m，1H)，4.40(d，1H)，3.50(dd，1H)，2.71-2.65(m，2H)，2.57(d，1H)，2.51-2.25(m，9H)，2.17(bs，3H)，2.02(s，3H)，1.99(s，3H)，1.83(d，1H)，1.74-1.58(m，4H)，1.49-1.42(m，1H)，1.39-1.32(m，1H)，1.24-1.08(m，3H)，1.07(s，9H)。MS(ESI)m/z 797.3(M+H)+。
实施例17O
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环己基-10-{[2-(4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例17N(29mg)、实施例7B(35mg)、三苯膦(46mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(30mg)组合并用氩气冲洗15分钟。混合四氢呋喃(1.0mL)和甲苯(1.0mL)，用氩气冲洗15分钟，然后与固体反应物混合。将反应混合物在室温下搅拌整个周末。将反应混合物浓缩。在硅胶柱(4g，二氯甲烷中0-30％甲醇)上进行纯化。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1081.4(M+H)+。
实施例17P
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环己基-10-{[2-(4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
使实施例17O(43mg)溶于二氯甲烷(1.0mL)中并加入三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩。使残余物溶于甲醇中，用水稀释，并冷冻干燥。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.63(s，1H)，8.35-8.32(m，2H)，7.44(d，1H)，7.08-7.06(m，2H)，6.86(d，1H)，6.75-6.73(m，1H)，6.21(b，1H)，5.84(b，1H)，5.23(d，1H)，5.16(d，1H)，4.89-4.88(m，1H)，4.52-4.46(m，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.79-3.77(m，1H)，3.69-3.58(m，3H)，3.51(td，1H)，3.44-3.41(m，1H)，2.89-2.86(m，1H)，2.73-2.67(m，2H)，2.56-2.47(m，8H)，2.20-2.16(m，1H)，2.15(s，3H)，2.04(s，3H)，1.89(s，3H)，1.77-1.75(m，1H)，1.72-1.65(m，3H)，1.58-1.56(m，1H)，1.44-1.31(m，2H)，1.21-1.05(m，3H)。MS(APCI)m/z 1025.1(M+H)+。
实施例18
(7R，16R)-19，23-二氯-1-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例18A
6-溴-4-氯-5-(3，5-二氯-2，6-二甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
将实施例17C(4.18g)和二异丙基乙胺(4.16mL)于二氯甲烷(50mL)中的混合物在环境温度下搅拌5分钟。冷却至15℃后，加入三异丙基氯硅烷(2.83mL)，并在环境温度下继续搅拌24小时。将混合物真空浓缩，加入水(40mL)和NaHCO3(饱和水溶液，10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。从乙醇(20mL)中沉淀，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 593.1(M+H)+。
实施例18B
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基苯基)丙酸叔丁酯
将含实施例1P(4.5g)的乙醇(30mL)加入到100mL压力瓶中的5％Pd/C(湿JM#9)(0.22g)中。将混合物在35℃下在50psi氢气(g)下搅拌10小时。使反应混合物冷却至环境温度并过滤。浓缩滤液，获得标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.70(d，1H)，6.66-6.60(m，2H)，5.59(s，1H)，5.18(dd，1H)，3.12(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.11(s，3H)，1.43(s，9H)，0.97(s，9H)，0.17(d，6H)。MS(ESI)m/z 427.8[M+NH4]+。
实施例18C
2-甲氧基苯甲脒盐酸盐
向干燥的12L五颈烧瓶装入氯化铵(86g)，所述烧瓶配有机械搅拌器、带通向氮气调节器的管道的进气口、带通向鼓泡器的管道的进气口接头和内部温度探头(J-KEM控制)。将物质在氮气下与无水甲苯(2L)混合。在冰/甲醇浴中将混合物冷却至-12.3℃。经由套管向混合物中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(800mL)。加入三甲基铝后，混合物立即开始冒烟并放出气体。在添加过程中，反应混合物的温度升至-0.4℃的高度，并且添加总共花费约60分钟。加入所有三甲基铝后，将混合物在20℃下搅拌3小时。向混合物中加入呈液体状的2-甲氧基苯甲腈(107g)(已经在约45℃的浴中熔化)。一旦加入2-甲氧基苯甲腈，就使用J-KEM控制的加热套将反应混合物在90℃下加热过夜。反应烧瓶配有维格罗冷凝器。在50％乙酸乙酯/庚烷中的薄层色谱表明主要基线产物。在冰/甲醇浴中将反应混合物冷却至-8.7℃，并经由加料漏斗向冷混合物中逐滴加入4L甲醇。添加放出气体并且放热。反应混合物的温度达到7.9℃的高度，并且添加总共花费约一小时。加入所有甲醇后，将混合物在20℃下搅拌三小时。将反应混合物在台式过滤器上通过滤纸过滤。将收集的物质用另外的甲醇(2L)洗涤。浓缩滤液。将粗物质与500mL乙酸乙酯混合。将混合物超声处理30分钟，并再搅拌30分钟。滤出固体物质，再用乙酸乙酯洗涤。将收集的物质风干1小时，然后在高真空下干燥2小时，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.23(bs，2H)，7.69(bs，1H)，7.63(ddd，1H)，7.55(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.12(td，1H)，3.87(s，3H)。MS(DCI)m/z 151.0(M+H)+。
实施例18D
4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶
向烘箱干燥的5L三颈烧瓶装入实施例18C(126.9g)和(E)-4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(177g)，所述烧瓶配有机械搅拌器、通向回流冷凝器的氮气进口和通向鼓泡器的出口以及内部温度探头(J-KEM控制)。加入无水甲醇(1360mL)。在室温下氮气下在20分钟内向混合物中分批加入固体甲醇钠(257g)。在添加过程中，反应温度从18.6℃上升至35.7℃。一旦放热停止，将反应混合物加热至65℃过夜。将反应混合物冷却，并浓缩。将残余物与乙酸乙酯(800mL)混合，并小心地加入水(1L)。将两相混合物超声处理约30分钟以溶解所有物质。分离各层，并将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将合并的水性萃取物用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶于少量的二氯甲烷(30mL)中，并装载至已经用40％乙酸乙酯/庚烷平衡过的3L布氏漏斗中的2.0L二氧化硅塞上。将所需产物用40％至50％乙酸乙酯/庚烷洗脱。合并含所需产物的洗脱份，并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.93(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.16(dd，1H)，7.06(td，1H)，5.31(s，1H)，3.76(s，3H)，3.38(s，6H)。MS(DCI)m/z 261.0(M+H)+。
实施例18E
(2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将实施例18D(14.7g)于110mL HCl的二噁烷溶液(4M混合物)和110mL水中的混合物在50℃下加热14小时。将混合物冷却至0℃，并分批加入研磨的NaOH(17.60g)。使用10％K2CO3水性混合物将pH值调节至8。分批加入硼氢化钠(4.27g)。将混合物在0℃下搅拌45分钟。将混合物用150mL饱和NH4Cl水溶液小心地淬灭，并在0℃下搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(5×150mL)萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在30mL乙醇中湿磨，得到第一批标题化合物。浓缩滤液，并将残余物在硅胶柱(120g，庚烷中55-100％乙酸乙酯，干装载)上纯化，得到第二批标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.84(d，1H)，7.49(m，2H)，7.44(ddd，1H)，7.13(dd，1H)，7.04(td，1H)，5.65(t，1H)，4.60(dd，2H)，3.75(s，3H)。MS(DCI)m/z217.0(M+H)+。
实施例18F
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
向烘箱干燥的500mL圆底烧瓶中加入实施例18B(14.7g)、三苯膦(27.4g)、实施例18E(20g)和四氢呋喃(105mL)。将反应烧瓶在冰浴中冷却。加入固体(E)-N，N，N′，N′-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(18g)，并将反应混合物升温至环境温度，并搅拌过夜。将混合物过滤并将滤饼用四氢呋喃洗涤。浓缩滤液。使残余物溶于200mL含15％乙酸乙酯的庚烷，震荡，并通过200g硅胶过滤。浓缩滤液，并通过在Grace Reveleris X2 MPLC系统上使用TeledyneIsco
Figure BDA0002450010010001641
Rf gold 330g二氧化硅柱，利用20-50％乙酸乙酯/庚烷进行硅胶色谱法来纯化。合并含所需产物的洗脱份并浓缩，获得标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm8.89(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.09(tt，1H)，7.05(d，1H)，6.79-6.73(m，2H)，6.70(dd，1H)，5.25(dd，1H)，5.20(d，2H)，3.88(s，3H)，3.40(dd，1H)，3.00(dd，1H)，2.06(s，3H)，1.47(s，9H)，0.99(s，9H)，0.18(s，6H)。MS(ESI)m/z 609.2[M+H]+。
实施例18G
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸叔丁酯
向实施例18F(24.4g)于无水乙醇(210mL)中的混合物中加入乙醇钠溶液(21％的乙醇溶液，0.78mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸(0.24mL)，并浓缩溶液，并通过在Grace Reveleris X2 MPLC系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001653
Rf gold 330g二氧化硅柱，利用30-60％乙酸乙酯/庚烷进行硅胶色谱法来纯化。合并含所需产物的洗脱份并浓缩，获得标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.88(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.58(dt，1H)，7.44(ddd，1H)，7.09(td，1H)，7.05(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.75(d，1H)，6.68(dd，1H)，5.20(s，2H)，4.44(ddd，1H)，3.88(s，3H)，3.24(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.92(d，1H)，1.47(s，9H)，0.98(s，9H)，0.18(s，6H)。MS(ESI)m/z 567.2[M+H]+。
实施例18H
(R)-2-((6-溴-5-(3，5-二氯-2，6-二甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将实施例18A(5.3g)、实施例18G(26.4g)和碳酸铯(6.62g)于叔丁醇(75mL)中的混合物在70℃下搅拌7小时。冷却至10℃后，加入水(200mL)，并将混合物用乙酸乙酯(70mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001651
Companion MPLC(220g
Figure BDA0002450010010001652
柱，用0-60％庚烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d，1H)，8.64(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.02(td，1H)，6.95(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.53(d，1H)，5.45(dd，1H)，5.16(d，1H)，5.05(d，1H)，3.75(s，3H)，2.78(dd，1H)，2.61-2.56(m，1H)，2.08(s，3H)，1.97(s，3H)，1.39(h，3H)，1.18(s，9H)，1.05(dd，18H)，0.98(d，1H)，0.90(s，9H)，0.90(d，1H)，0.10(d，6H)。
实施例18I
(R)-2-((6-溴-5-(3，5-二氯-4-羟基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向冷却至15℃的实施例18H(9.3g)于N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液中加入溶于3.7mL水中的碳酸钾(0.077g)，并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。加入水(100mL)和NaHCO3(饱和水溶液，30mL)，并将所得混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001661
CompanionMPLC(220g
Figure BDA0002450010010001662
柱，用5-70％庚烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 967.2(M+H)+。
实施例18J
4-甲基苯磺酸(S)-2，3-二羟基丙酯
向搅拌下的4-甲基苯磺酸(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲酯(9g)于36mL甲醇中的混合物中缓慢加入42mL 1M HCl水溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物减压浓缩以去除大部分甲醇。将混合物小心地倒入225mL的饱和碳酸氢钠水性混合物中。用三份乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010001663
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001664
Rf gold 330g硅胶柱(用庚烷中10-80％2∶1乙酸乙酯∶乙醇洗脱)进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物，其在固化之前迅速进入下一步。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 2.42(s，3H)，3.18-3.27(m，1H)，3.29-3.34(m，1H)，3.61(ttd，1H)，3.84(dd，1H)，3.97-4.05(m，1H)，4.68(t，1H)，5.10(d，1H)，7.48(d，2H)，7.73-7.85(m，2H)。LC/MS(APCI)m/z 247.3(M+H)+。
实施例18K
4-甲基苯磺酸(S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-羟基丙酯
在0℃下向搅拌下的实施例18J(6.3g)于128mL二氯甲烷中的混合物中一次性加入4，4′-二甲氧基三苯甲基氯(9.10g)。在15分钟内向混合物中逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(4.69mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭。分离各层，并用两份二氯甲烷萃取水层。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010001671
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001672
Rfgold 330g硅胶柱(用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 2.39(s，3H)，2.84(dd，1H)，2.94(dd，1H)，3.74(s，6H)，3.76-3.81(m，1H)，3.96(dd，1H)，4.02-4.09(m，1H)，5.28(d，1H)，6.82-6.92(m，4H)，7.12-7.18(m，4H)，7.19-7.25(m，1H)，7.28(d，4H)，7.45(d，2H)，7.71-7.79(m，2H)。
实施例18L
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将实施例18I(7.3g)、实施例18K(4.55g)、三苯膦(2.96g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(2.6g)一起加入反应烧瓶中，并用氮气冲洗10分钟。加入新鲜脱气的甲苯(60mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟。在Telos Bulk Sorbent上浓缩混合物并通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001673
Companion MPLC(330g
Figure BDA0002450010010001674
Gold和120
Figure BDA0002450010010001675
柱，用0-70％庚烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化两次，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1497.4(M+H)+。
实施例18M
(R)-2-((5-(4-((R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)丙基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将冷却至5℃的含实施例18L(2.24g)的四氢呋喃(20mL)用四丁基氟化铵(1M，四氢呋喃溶液，3mL)处理20分钟。加入水(60mL)，并将混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001681
Companion MPLC(80g
Figure BDA0002450010010001682
柱，用0-100％庚烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1383.2(M+H)+。
实施例18N
(7R，16S)-16-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-1-溴-19，23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例18M(2.0g)和碳酸铯(2.35g)于二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时。冷却至5℃后，将反应混合物倒入水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)中。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001683
Companion MPLC(40g
Figure BDA0002450010010001684
柱，用0-70％庚烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.90(d，1H)，8.76(s，1H)，7.56(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.46(m，3H)，7.37-7.29(m，6H)，7.27-7.21(m，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(td，1H)，6.98(d，1H)，6.95-6.87(m，5H)，6.05(dd，1H)，5.69(d，1H)，5.21(d，1H)，5.14(d，1H)，4.89(m，1H)，4.59(dd，1H)，4.40(d，1H)，3.75(s，9H)，3.63(dd，1H)，3.45-3.30(m，3H)，2.90(m，1H)，2.07(s，3H)，2.00(s，3H)，1.10(s，9H)。MS(ESI)m/z 1211.4(M+H)+。
实施例18O
(7R，16R)-1-溴-19，23-二氯-16-(羟基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实施例18N(856mg)于甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入甲酸(2.2mL)，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至5℃，加入水(40mL)，并将混合物用二氯甲烷(30mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和水溶液，30mL)和水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001691
Companion MPLC(25g
Figure BDA0002450010010001692
柱，用0-100％庚烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 909.2(M+H)+。
实施例18P
(7R，16S)-1-溴-19，23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1X中所述，用实施例18O替代实施例1W来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1063.2(M+H)+。
实施例18Q
(7R，16R)-1-溴-19，23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1Y中所述，用实施例18P替代实施例1Y来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1063.2(M+H)+。
实施例18R
(7R，16R)-19，23-二氯-1-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使用装有NiCl2二甲氧基乙烷加合物(1.107mg)、4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶(1.35mg)和二甲氧基乙烷(0.5)的干燥微波小瓶制备预催化剂储液，并将溶液超声处理5分钟。向手套箱中在真空下在70℃下干燥24小时并储存在手套箱中的干燥的5mL微波小瓶中加入实施例18Q(50mg)、(S)-2-溴甲基)-1，4-二噁烷(40mg)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(5.65mg)和Na2CO3(8mg)。加入无水二甲氧基乙烷(0.5mL，用氮气脱气)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(20μL)，将预催化剂储液(0.5mL)注入小瓶中，并在25℃下在搅拌下将反应混合物暴露于蓝光(34W蓝色LED KESSIL光，EvoluChemTM PhotoRedOx Box)20小时。将水(5mL)加入到混合物中，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001701
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450010010001702
硅胶柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行色谱法来纯化，得到标题化合物与相应的脱溴类似物的混合物。MS(ESI)m/z1013.4(M+H)+。
实施例18S
(7R，16R)-19，23-二氯-1-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例18R(120mg)于二氯甲烷中(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)。将混合物搅拌20小时并真空浓缩。通过HPLC(Gemini NX C18 21.2×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.1％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 13.0(s，1H)，8.86(d，1H)，8.63(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.46(ddd，1H)，7.15(dd，1H)，7.04(td，1H)，6.87(d，1H)，6.74(s，1H)，6.19(sb，1H)，5.81(s，1H)，5.20(d，1H)，5.12(d，1H)，4.91(s，1H)，4.49(m，2H)，3.76(s，3H)，3.69(m，1H)，3.61-3.49(m，4H)，3.40-3.30(m，8H)，3.08(dd，1H)，2.87(dd，1H)，2.72(m，2H)，2.55-2.35(m，4H)，2.16(s，3H)，2.03(s，3H)，1.88(s，3H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
实施例19
(7R，16R)-19，23-二氯-1-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例19A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例18R中所述，通过用(R)-2-溴甲基)-1，4-二噁烷代替(S)-2-溴甲基)-1，4-二噁烷来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1013.4(M+H)+。
实施例19B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例18S中所述，通过用实施例19A代替实施例18R来制备标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d，1H)，8.66(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46(ddd，1H)，7.15(dd，1H)，7.04(td，1H)，6.89(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.23(s，1H)，5.82(s，1H)，5.20(d，1H)，5.12(d，1H)，4.89(m，1H)，4.50(m，2H)，3.76(s，3H)，3.72(m，1H)，3.64-3.49(m，5H)，3.42-3.25(m，7H)，3.09(dd，1H)，2.91(dd，1H)，2.72(m，2H)，2.55.-2.35(m，4H)，2.17(s，3H)，2.02(s，3H)，1.90(s，3H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
实施例20
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(2R)-2-{[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]甲基}吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例20A
(R)-(4-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲醇
将(R)-吗啉-2-基甲醇、三氟乙酸(210mg)、4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(200mg)和N，N-二异丙基乙胺(800μL)于乙腈(1.9mL)中的溶液加热至80℃过夜。将反应冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001721
Rf+12g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-70％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.38(d，1H)，6.70(d，1H)，4.85-4.74(m，1H)，4.60-4.50(m，3H)，4.43-4.34(m，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.55-3.35(m，4H)，2.99-2.85(m，1H)，2.72-2.58(m，1H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
实施例20B
(R)-2-((烯丙氧基)甲基)-4-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉
向实施例20A(200mg)和3-溴丙-1-烯(100μL)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入氢化钠(48mg，60％油分散液)，并在起泡平息后将反应升温至40℃。4小时后，将反应冷却，用饱和氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001722
Rf+12g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-25％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm8.38(d，1H)，6.70(d，1H)，5.97-5.81(m，1H)，5.31-5.21(m，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.55(s，2H)，4.53-4.45(m，1H)，4.42-4.32(m，1H)，4.01-3.94(m，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.62-3.38(m，4H)，2.99-2.86(m，1H)，2.77-2.66(m，1H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
实施例20C
3-(((R)-4-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲氧基)丙-1，2-二醇
在0℃下向实施例20B(190mg)于叔丁醇(2.5mL)和水(2.5mL)中的溶液中添加AD-Mix α(1.1g)，并将反应在0℃搅拌4小时。使反应升温至室温，并搅拌过夜。用固体亚硫酸钠淬灭反应，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈非对映异构体混合物形式的标题化合物，其未经进一步纯化即可用于下一步中。
实施例20D
(2R)-2-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉
在室温下向实施例20C(210mg)于二氯甲烷(3.3mL)中的溶液中加入氢化钠(36mg，60％油分散液)，并将反应搅拌10分钟。加入实施例9B(220mg)于二氯甲烷(1.7mL)中的溶液，并将反应搅拌5小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001731
Rf+12ggold硅胶柱上用二氯甲烷中0-50％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到呈非对映异构体混合物形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.38(d，1H)，6.70(d，1H)，4.55(s，2H)，4.51-4.42(m，1H)，4.41-4.30(m，1H)，3.96-3.81(m，2H)，3.76-3.35(m，11H)，3.30-3.19(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.78-2.62(m，1H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
实施例20E
(2-((2R)-2-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)N-吗啉基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例20D(110mg)于四氢呋喃(860μL)和甲醇(430μL)中的溶液中加入氟化铯(200mg)，并将反应搅拌5.5小时。浓缩反应混合物，并将残余物在超声处理下溶解于乙酸乙酯中，经硅藻土过滤，并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001741
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中10-100％乙酸乙酯洗脱进行正相MPLC来纯化，得到呈非对映异构体混合物形式的标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.35(d，1H)，6.75(d，1H)，5.45-5.36(m，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.41-4.32(m，3H)，3.95-3.86(m，1H)，3.74-3.36(m，12H)，3.30-3.21(m，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.74-2.64(m，1H)。
实施例20F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(2R)-2-{[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]甲基}吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含有含实施例20E(42mg)、实施例1Z(35mg)、三苯膦(34mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(22mg)的甲苯(110μL)和四氢呋喃(110μL)的小瓶在50℃下搅拌4小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001742
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0.5-9％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到呈非对映异构体混合物形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.74，(s，1H)，8.39(d，1H)，7.29-7.12(m，5H)，6.90-6.74(m，3H)，6.06-5.99(m，1H)，5.69-5.63(m，1H)，5.04-4.85(m，2H)，4.79-4.68(m，1H)，4.56-4.34(m，4H)，3.97-3.87(m，1H)，3.75-3.36(m，14H)，3.30-3.21(m，1H)，3.02-2.57(m，8H)，2.44-2.20(m，4H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)，1.06(s，9H)。
实施例20G
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(2R)-2-{[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]甲基}吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2v3-cd]茚-7-甲酸
向实施例20F(41mg)于二氯甲烷(190μL)中的溶液中加入三氟乙酸(190μL)，并将反应搅拌4小时。将反应物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在GilsonPLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到呈非对映异构体混合物形式的标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.35(d，1H)，7.23-7.09(m，5H)，6.83-6.68(m，3H)，6.25-6.16(m，1H)，5.85-5.77(m，1H)，5.03-4.81(m，3H)，4.54-4.33(m，3H)，3.95-3.86(m，1H)，3.74-3.22(m，11H)，3.00-2.87(m，2H)，2.77-2.59(m，2H)，2.48-2.35(m，2H)，2.22(s，3H)，2.02-1.93(m，6H)。MS(ESI)m/z 1060.4(M+H)+。
实施例21
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(3-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例21A
(R)-2-(3-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
通过在实施例2A中用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚替代4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 7.30(m，1H)，7.26(d，1H)，7.15(d，1H)，7.07(dd，1H)，3.96(d，2H)，3.86-3.80(m，2H)，3.77-3.75(m，1H)，3.69-3.58(m，2H)，3.50(td，1H)，3.42(t，1H)，1.29(s，12H)。MS(ESI)m/z 338.1(M+NH4)+。
实施例21B
(R)-(2-(3-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例2B中用实施例21A替代实施例2A来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.88(d，1H)，7.99(d，1H)，7.92(t，1H)，7.50(d，1H)，7.43(t，1H)，7.11(dd，1H)，5.68(t，1H)，4.64(d，2H)，4.04(d，2H)，3.91-3.77(m，3H)，3.69-3.62(m，2H)，3.53(dd，1H)，3.45(t，1H)。MS(ESI)m/z303.1(M+H)+。
实施例21C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(3-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例7C中用实施例21B替代实施例7B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1095.4(M+H)+。
实施例21D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(3-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例7D中用实施例21C替代实施例7C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.74(s，1H)，8.00(d，1H)，7.94(d，1H)，7.54(d，1H)，7.44(t，1H)，7.23-7.10(m，5H)，6.90(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.24(m，1H)，5.81(d，1H)，5.24(q，2H)，4.86(m，1H)，4.45(m，2H)，4.04(d，2H)，3.92-3.84(m，2H)，3.79-3.75(m，1H)，3.69-3.61(m，3H)，3.54-3.45(m，2H)，2.98(d，2H)，2.73-2.61(m，3H)，2.48-2.28(m，6H)，2.18(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z 1037.5(M+H)+。
实施例22
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(3-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例22A
(S)-2-(3-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
通过在实施例2A中用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚替代4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚和用(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇替代(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm7.30(m，1H)，7.26(d，1H)，7.15(d，1H)，7.06(dd，1H)，3.96(d，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.77-3.75(m，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.50(td，1H)，3.42(t，1H)，1.29(s，12H)。MS(ESI)m/z337.9(M+NH4)+。
实施例22B
(S)-(2-(3-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例2B中用实施例22A替代实施例2A来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.88(d，1H)，7.99(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.43(t，1H)，7.11(dd，1H)，5.67(t，1H)，4.64(d，2H)，4.04(d，2H)，3.91-3.82(m，2H)，3.81-3.76(m，1H)，3.70-3.61(m，2H)，3.53(dd，1H)，3.45(t，1H)。MS(ESI)m/z 303.1(M+H)+。
实施例22C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(3-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例7C中用实施例22B替代实施例7B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1093.3(M+H)+。
实施例22D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(3-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例7D中用实施例22C替代实施例7C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.73(s，1H)，8.00(d，1H)，7.94(s，1H)，7.54(d，1H)，7.43(t，1H)，7.22-7.12(m，5H)，6.89(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.24(m，1H)，5.83(s，1H)，5.23(q，2H)，4.87(m，1H)，4.45(bs，2H)，4.04(d，2H)，3.93-3.84(m，2H)，3.79-3.75(m，1H)，3.70-3.60(m，3H)，3.54-3.45(m，2H)，2.98(d，2H)，2.73-2.61(m，3H)，2.48-2.31(m，6H)，2.17(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 1037.5(M+H)+。
实施例23
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[4-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例23A
(R)-(4-(4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)甲醇
将(4-氯嘧啶-2-基)甲醇(36.6mg)、实施例16A(70mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2mg)、(1S，3R，5R，7S)-1，3，5，7-四甲基-8-苯基-2，4，6-三氧杂-8磷杂金刚烷(1.9mg)和磷酸三钾(93mg)的混合物用氩气吹扫30分钟。将四氢呋喃(0.87mL)和水(0.22mL)的溶液脱气并加入。将反应混合物在
Figure BDA0002450010010001791
Initiator微波单元中于65℃搅拌8小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并且混合物经硅藻土垫过滤。向滤液中加入乙酸乙酯和水。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450010010001792
系统上(用庚烷中40-100％乙酸乙酯洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 303.2(M+H)+。
实施例23B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例1Z(35mg)、实施例23A(15.7mg)、三苯膦(22.7mg)和四甲基偶氮二甲酰胺(14.9mg)，并用氩气吹扫30分钟。加入四氢呋喃(0.5mL)和甲苯(0.5mL)的溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌19小时。向反应混合物中加入三苯膦(11.3mg)和四甲基偶氮二甲酰胺(7.5mg)，并在环境温度下继续搅拌28小时。向反应混合物中加入三苯膦(11.3mg)和四甲基偶氮二甲酰胺(7.5mg)，并在环境温度下继续搅拌17小时。滤出反应混合物中的物质，并向有机相中加入二氯甲烷。将物质用二氯甲烷洗涤。用水和盐水溶液洗涤合并的有机相。有机相经
Figure BDA0002450010010001793
干燥，并随后真空浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450010010001794
系统上(用二氯甲烷中0-20％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z1093.3(M+H)+。
实施例23C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[4-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例23B(38mg)于二氯甲烷(270μL)中的溶液中加入三氟乙酸(268μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。然后将反应混合物真空浓缩。使残余物溶于二氯甲烷中，并加入饱和NaHCO3水溶液。将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经
Figure BDA0002450010010001801
干燥并真空浓缩。残余物通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，8.72(s，1H)，8.17(m，2H)，7.92(d，1H)，7.19(m，2H)，7.13(m，2H)，7.05(m，2H)，6.83(d，1H)，6.68(m，1H)，6.20(m，1H)，5.81(s，1H)，5.24(s，2H)，4.86(m，1H)，4.41(m，2H)，4.03(m，2H)，3.89(m，1H)，3.84(m，1H)3.77(m，1H)，3.70-3.60(m，3H)，3.51(m，1H)，3.43(m，1H)，2.98(m，1H)，2.63(m，2H)，2.55-2.25(m，8H)，2.14(s，3H)，1.96(s，3H)，1.91(s，3H)。MS(ESI)m/z 1037.1(M+H)+。
实施例24
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例24A
(S)-2-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
使(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(91mg)、4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(200mg)和三乙胺(0.4mL)溶于乙腈(2.5mL)中，并加热至80℃，保持3小时。在室温下加入氢化钠(111mg，50％)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。使残余物溶于二氯甲烷中，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，二氯甲烷中0-20％甲醇)上进行纯化。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 341.2(M+H)+。
实施例24B
(S)-(2-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
使实施例24A(66.5mg)溶于四氢呋喃(1mL)中并通过冰浴冷却至0℃。加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，0.39mL)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。反应混合物分配在乙酸乙酯与盐水之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，二氯甲烷中0-50％甲醇)上进行纯化。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 227.1(M+H)+。
实施例24C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例24B(42mg)、实施例1Z(25mg)、三苯膦(32mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(21mg)组合并用氩气冲洗15分钟。混合四氢呋喃(0.2mL)和甲苯(0.2mL)，用氩气冲洗15分钟，并加入到固体反应物中。将反应混合物在室温下搅拌整个周末。将反应混合物浓缩。在硅胶柱(4g，二氯甲烷中0-30％甲醇)上进行纯化。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1017.3(M+H)+。
实施例24D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
使实施例24C(70mg)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，并加入三氟乙酸(0.24mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在25℃下浓缩。使残余物溶于甲醇中，用水稀释并冷冻干燥。粗物质通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5％至100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.58(d，1H)，7.25(d，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.83(d，1H)，6.75-6.73(m，1H)，6.19(b，1H)，5.81(b，1H)，5.10(d，1H)，5.02(d，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.47-4.41(m，2H)，4.31-4.25(m，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.78(ddd，2H)，3.67-3.57(m，3H)，3.49(td，1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.72-2.65(m，2H)，2.55-2.49(m，8H)，2.19(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(APCI)m/z961.3(M+H)+。
实施例25
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例25A
如实施例24A中所述，通过用(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇替代(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 341.2(M+H)+。
实施例25B
(R)-(2-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例24B中所述，通过用实施例25A替代实施例24A来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 227.1(M+H)+。
实施例25C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例24C中所述，通过用实施例25B替代实施例24B来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1017.3(M+H)+。
实施例25D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
使实施例25C(67mg)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，并加入三氟乙酸(0.23mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在25℃下浓缩。使残余物溶于甲醇中，用水稀释并冷冻干燥。粗物质通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.58(d，1H)，7.25(d，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.83(d，1H)，6.75-6.73(m，1H)，6.19(b，1H)，5.81(b，1H)，5.10(d，1H)，5.02(d，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.47-4.41(m，2H)，4.32-4.25(m，2H)，3.90-3.86(m，1H)，3.78(ddd，2H)，3.67-3.56(m，3H)，3.49(td，1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.72-2.63(m，2H)，2.55-2.42(m，8H)，2.18(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(APCI)m/z961.2(M+H)+。
实施例26
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例26A
4-(((1，4-二噁烷-2-基)甲基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使哌嗪-1-甲酸叔丁酯(102mg)溶于二氯甲烷(3mL)中。加入三乙胺(151mg)，然后加入(1，4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰氯(100mg)。将溶液在室温下混合过夜。真空去除溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中。将溶液用0.1M HCl水溶液(3mL)洗涤。将溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在真空下去除溶剂，并且物质未经进一步纯化即可进入下一步。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 3.94(m，1H)，3.80(d，2H)，3.74-3.63(m，2H)，3.57-3.48(m，1H)，3.45(m，4H)，3.35-3.30(m，1H)，3.27-3.23(m，2H)，3.18(m，4H)，1.47(s，9H)。MS(ESI)m/z 251.2(M-甲酸叔丁酯)+.
实施例26B
1-(((1，4-二噁烷-2-基)甲基)磺酰基)哌嗪
通过在实施例10B中用实施例26A替代实施例10A来制备标题化合物。分离出呈三氟乙酸盐形式之物质，其未经进一步纯化即可用于下一步中。
实施例26C
(2-(4-(((1，4-二噁烷-2-基)甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例10C中用实施例26B替代实施例10B来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.37(d，1H)，6.77(d，1H)，5.43(t，1H)，4.37(d，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.80(m，4H)，3.72(m，2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.48-3.43(m，1H)，3.29-3.19(m，7H)。MS(ESI)m/z 359.2(M+H)+。
实施例26D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例7C中用实施例26C替代实施例7B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1149.5(M+H)+。
实施例26E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例7D中用实施例26D替代实施例7C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.72(s，1H)，8.38(d，1H)，7.22-7.11(m，4H)，6.83-6.77(m，2H)，6.74(dd，1H)，6.18(m，1H)，5.82(s，1H)，4.95(q，2H)，4.89(m，1H)，4.44(m，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.83(m，4H)，3.76-3.68(m，3H)，3.65-3.53(m，6H)，3.49-3.44(m，4H)，2.96(d，2H)，2.75-2.65(m，3H)，2.47(m，2H)，2.42-2.32(m，4H)，2.18(s，3H)，1.97(bs，6H)。MS(ESI)m/z 1093.4(M+H)+。
实施例27
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(5，6-二氢-1，4-二氧杂环己烯-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例27A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(5，6-二氢-1，4-二氧杂环己烯-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的微波小瓶中装入实施例18Q(50mg)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯(20mg)、1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷络合物(3mg)和CsCO3(45mg)并用氮气脱气10分钟。加入新鲜脱气的二噁烷(0.8mL)和水(0.2mL)。将小瓶盖上盖子，并将反应混合物在
Figure BDA0002450010010001861
Initiator微波中加热至90℃，保持90分钟。加入水(2mL)和二氯甲烷(4mL)，有机层经由
Figure BDA0002450010010001864
PTS滤筒分离，水层用二氯甲烷(2mL)再次萃取，并将合并的有机层真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001862
Companion MPLC(5g
Figure BDA0002450010010001863
柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 997.4(M+H)+。
实施例27B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(5，6-二氢-1，4-二氧杂环己烯-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例18S中所述，通过用实施例27A代替实施例18R来制备标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.86(d，1H)，8.66(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.46(ddd，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(td，1H)，6.90(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.24(s，1H)，5.78(s，1H)，5.47(s，1H)，5.21(d，1H)，5.13(d，1H)，4.87(m，1H)，4.50(m，2H)，4.13(m，1H)，4.07(m，1H)，4.01(m，2H)，3.76(s，3H)，3.64(dd，1H)，2.91(dd，1H)，2.71(m，2H)，2.55.-2.45(m，6H)，2.39(s，2H)，2.17(s，3H)，2.05(s，3H)，1.97(s，3H)。MS(ESI)m/z 941.4(M+H)+。
实施例28
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例28A
(S)-8-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在0℃下在氮气下向实施例39D(1.7g)于二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入氢化钠(1.1g，60％油分散液)。10分钟后，将4-甲基苯磺酸(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯(3.8g)于二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入反应中。将反应在50℃下搅拌12小时。如上所述建立另外两个反应。将所有三个反应合并。将反应物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至20∶3洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.03-3.87(m，4H)，3.85-3.66(m，5H)，3.65-3.37(m，6H)，2.02-1.80(m，4H)，1.79-1.55(m，4H)。
实施例28B
(S)-4-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己酮
在0℃下向实施例28A(1.8g)于四氢呋喃(54mL)中的溶液中加入HCl水溶液(54mL，6M)。将反应在氮气气氛下在25℃下搅拌16小时。如上所述建立另外两个反应。所有三个反应合并。通过在0℃下加入固体NaOH将合并的混合物的pH值调节至8，并将混合物用乙酸乙酯萃取八次。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.89-3.20(m，11H)，2.76-2.57(m，2H)，2.40-2.17(m，4H)，1.99-1.77(m，2H)。
实施例28C
三氟甲烷磺酸4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基酯
在氮气流下在0℃下向搅拌下的二异丙胺(1.8g)于无水四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加正丁基锂(7.3mL，1M)。5分钟后，将实施例28B(3g)于无水四氢呋喃(150mL)中的溶液加入反应混合物中。将混合物在0℃下搅拌15分钟。在-78℃下在氮气气氛下将1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(5.6g)于四氢呋喃(150mL)中的溶液加入至混合物中，并将反应升温至20℃，并在氮气气氛下搅拌16小时。将反应倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.68(br s，1H)，3.86-3.37(m，11H)，2.70-2.27(m，4H)，2.17-2.06(m，1H)，1.99-1.78(m，1H)。
实施例28D
2-(4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
在20℃下在氮气下向实施例28C(3.4g)于1，4-二噁烷(102mL)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(2.9g)、乙酸钾(1.6g)和[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.7g)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应冷却至20℃。如上所述设置另外一个小瓶，并将两种混合物合并。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至20∶1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.44(br d，1H)，3.85-3.36(m，11H)，2.42-2.11(m，5H)，1.95-1.84(m，1H)，1.82-1.64(m，1H)，1.33-1.20(m，15H).
实施例28E
(2-(4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在氮气气氛下于15℃下向实施例28D(1.9g)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(0.6g)于二噁烷(30mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.2g)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。将混合物在氮气下于100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相用盐水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Gilson 281半制备型HPLC上使用Nano-micro Kromazil C18柱(100×30mm，5微米)用含有0.075％三氟乙酸的水中乙腈(10分钟内14-100％)洗脱进行制备型HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.22(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.74(s，2H)，3.91-3.38(m，12H)，2.79(br d，2H)，2.70-2.45(m，2H)，2.14(qd，1H)，1.98-1.81(m，1H)。
实施例28F
(2-((1R，4s)-4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例28E(0.35g)和三乙胺(0.2mL)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.1g)，并将悬浮液在氢气(15psi)下在25℃下搅拌16小时。如上所述建立另外的反应。将两个反应合并。将混合物过滤并浓缩，得到粗产物。粗物质通过在Thar SFC80制备型SFC上使用Chiralpak AS-H柱(250×30mm，5微米)利用含有0.1％氢氧化铵的异丙醇进行手性SFC来纯化，得到标题化合物。在Thar分析型SFC上使用Chiralpak AS-3(0.46×10cm，3微米)柱利用5分钟内5-40％的含有0.05％异丙胺的异丙醇和4.0mL/min的流速对实施例28F进行分析型SFC，保留时间为1.31分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.10(d，1H)，4.74(s，2H)，3.88-3.38(m，11H)，2.98-2.83(m，1H)，2.15-1.91(m，7H)，1.69-1.44(m，2H)。
实施例28G
(2-((1R，4s)-4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己基)嘧啶-4-基)甲醇
从实施例28F中的SFC分离获得标题化合物。在Thar分析型SFC上使用ChiralpakAS-3(0.46×10em，3微米)柱利用5分钟内5-40％的含有0.05％异丙胺的异丙醇和4.0mL/min的流速对实施例28G进行分析型SFC，保留时间为1.05分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.69-8.57(m，1H)，7.11(d，1H)，4.74(s，2H)，3.87-3.36(m，11H)，3.16-3.00(m，1H)，2.17-1.51(m，8H)。
实施例28H
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含有含实施例28F(50mg)、实施例1Z(40mg)、三苯膦(39mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)的甲苯(120μL)和四氢呋喃(120μL)的小瓶在50℃下搅拌过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001901
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-9.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例28I
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例28H(56mg)于二氯甲烷(250μL)中的溶液中加入三氟乙酸(250μL)，并将反应搅拌过夜。将反应物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.75-8.67(m，2H)，7.44(d，1H)，7.24-7.08(m，5H)，6.84(d，1H)，6.76-6.66(m，1H)，6.25-6.14(m，1H)，5.87-5.78(m，1H)，5.20-5.00(m，2H)，4.94-4.80(m，1H)，4.50-4.37(m，2H)，3.76-3.22(m，10H)，3.00-2.77(m，4H)，2.75-2.58(m，3H)，2.45(br s，4H)，2.23(s，3H)，2.03-1.74(m，12H)，1.69-1.40(m，4H)。MS(ESI)m/z 1073.0(M-H)-。
实施例29
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例29A
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-19，23-二氯-1-环丁基-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向手套箱中在真空下在70℃下干燥24小时并储存在手套箱中的5mL微波小瓶中加入实施例17L(200mg)、环丁基三氟硼酸钾(80mg)、Cs2CO3(150mg)、[Ni(dtbbpy)]Cl2(9mg)和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(25mg)。加入新鲜脱气的二嗯烷(1mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌下暴露于蓝光(34W蓝色LED KESSIL光，EvoluChemTM PhotoRedOx Box)20小时。浓缩反应混合物，加入水(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001911
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450010010001912
硅胶柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，随后通过SFC(Viridis PFP 250×19mm 5μm柱；甲醇+0.2％氢氧化铵中5-50％液体CO2梯度)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z859.3(M+H)+。
实施例29B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-羟基-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向Tinyclave不锈钢反应器(Buechi)中装入含实施例29A(165mg)的四氢呋喃(10mL)，并加入Pd/C(用水润湿50％，50mg)。将反应器用氢气吹扫三次，并首先在氢气中以50psi的压力搅拌24小时，然后在100psi的压力下搅拌96小时。将反应放空，混合物通过填有硅藻土的过滤漏斗过滤，然后将滤液真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001921
CompanionMPLC(4g
Figure BDA0002450010010001922
硅胶柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 769.3(M+H)+。
实施例29C
甲烷磺酸(2-((1R，4r)-4-(((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲酯
在5℃的温度下向实施例9D(45mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.06mL)和甲磺酰氯(0.017mL)。使反应升温至环境温度，并搅拌1小时。加入二氯甲烷(3mL)和水(4mL)，有机层通过
Figure BDA0002450010010001923
PTS滤筒分离，将水层用二氯甲烷(2mL)再次萃取，并将合并的有机层真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 387.2(M+H)+。
实施例29D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实施例29B(57mg)和实施例29C(40mg)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入CsCO3(61.5mg)。将混合物在环境温度下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，并用乙酸乙酯(10mL)再萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010001924
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002450010010001925
硅胶柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1059.4(M+H)+。
实施例29E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例18S中所述，通过用实施例29D代替实施例18R来制备标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.70(d，1H)，8.65(s，1H)，7.40(d，1H)，6.84(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.23(m，1H)，5.78(d，1H)，5.12(d，1H)，5.04(d，1H)，4.86(m，1H)，4.48(m，2H)，3.71(m，2H)，3.65-3.52(m，4H)，3.44(m，2H)，3.38-3.26(m，5H)，3.17(t，1H)，2.86(dd，1H)，2.76(m，1H)，2.72(m，2H)，2.55.-2.45(m，8H)，2.20(s，3H)，2.13-1.99(m，4H)，1.98(s，3H)，1.95-1.93(m，2H)，1.88(s，3H)，1.92-1.81(m，1H)，1.74(m，1H)，1.59(m，2H)，1.26(m，2H)。MS(ESI)m/z 1003.4(M+H)+。
实施例30
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例30A
1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸3，5-二氢-2H-1，4-二氧杂环庚烷-6-基酯
在0℃下向1，4-二氧杂环庚烷-6-酮(300mg)和九氟丁烷磺酰氟(900mg)于无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中逐滴加入2-甲基-N-(三(吡咯烷-1-基)亚磷烷基)-丙-2-胺(930mg)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。如上所述，另外设置两个小瓶。合并所有三个反应，并用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物，并用石油醚萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化直接用于下一步中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.93(s，1H)，4.42(s，2H)，4.21-4.15(m，2H)，3.90-3.84(m，2H)，3.27-3.15(m，1H)。
实施例30B
2-(2，3-二氢-5H-1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
在N2气氛下向实施例30A(400mg)于二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(280mg)、乙酸钾(300mg)、(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物)(37mg)和(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)(28mg)。将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌12小时。如上所述设置另外两个小瓶。所有三个反应合并，并将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化直接用于下一步中。
实施例30C
(2-(3，5-二氢-2H-1，4-二氧杂环庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲醇
向实施例30B(680mg)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(400mg)于1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入四[三苯膦]钯(0)(140mg)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)。将混合物在氮气下在110℃下搅拌12小时。将反应液冷却至25℃，并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，并用盐水洗涤两次。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇＝1∶5至1∶3洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.52(d，1H)，8.00(s，1H)，6.99(d，1H)，4.90(s，2H)，4.69(br d，2H)，4.34-4.30(m，2H)，4.03-3.97(m，2H)，3.49(br s，1H)。
实施例30D
(2-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲醇
向10％Pd/C(153mg)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中加入实施例30C(300mg)。将反应混合物在25℃下在15psi H2下搅拌12小时。将反应过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯60∶40-40∶60)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.69(d，1H)，7.45(d，1H)，4.65(s，2H)，4.23-4.13(m，4H)，3.87-3.79(m，4H)，3.70-3.60(m，1H)。
实施例30E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含有含实施例30D(31mg)、实施例1Z(40mg)、三苯膦(39mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)的甲苯(120μL)和四氢呋喃(120μL)的小瓶在50℃下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010001951
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中1.5-10％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例30F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例30E(45mg)于二氯甲烷(230μL)中的溶液中加入三氟乙酸(230μL)，并将反应搅拌过夜。将反应物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.78-8.68(m，2H)，7.47(d，1H)，7.26-7.08(m，5H)，6.85(d，1H)，6.79-6.68(m，1H)，6.27-6.17(m，1H)，5.87-5.76(m，1H)，5.20-5.00(m，2H)，4.93-4.80(m，1H)，4.52-4.36(m，2H)，4.17-4.02(m，4H)，3.81-3.53(m，8H)，3.01-2.87(m，1H)，2.75-2.59(m，2H)，2.49-2.37(br s，4H)，2.24(s，3H)，1.97(s，6H)。MS(ESI)m/z 944.25(M-H)-。
实施例31
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例31A
(R)-(6-(4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
用氩气吹扫(6-氯嘧啶-4-基)甲醇(102mg)、实施例16A(200mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.7mg)、(1S，3R，5R，7S)-1，3，5，7-四甲基-8-苯基-2，4，6-三氧杂-8磷杂金刚烷(5.5mg)和磷酸三钾(265mg)的混合物30分钟。将四氢呋喃(2.5mL)和水(0.62mL)的溶液脱气并加入。将反应混合物在
Figure BDA0002450010010001962
Initiator微波单元中于65℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并将混合物通过硅藻土垫过滤。向滤液中加入乙酸乙酯和水。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，随后真空浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450010010001961
系统上(用庚烷中40-100％乙酸乙酯洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 303.2(M+H)+。
实施例31B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例1z(35mg)、实施例31A(15.7mg)、三苯膦(22.7mg)和四甲基偶氮二甲酰胺(14.9mg)，并用氩气吹扫30分钟。加入四氢呋喃(0.5mL)和甲苯(0.5mL)的溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌19小时。向反应混合物中加入三苯膦(22.7mg)和四甲基偶氮二甲酰胺(14.9mg)，并在环境温度下继续搅拌21小时。滤出反应混合物中的物质，并向有机相中加入二氯甲烷。将物质用二氯甲烷洗涤。用水和盐水溶液洗涤合并的有机相。有机相经
Figure BDA0002450010010001971
干燥，并随后真空浓缩。残余物通过在
Figure BDA0002450010010001972
系统上(用二氯甲烷中0-20％甲醇洗脱)进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1093.3(M+H)+。
实施例31C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[6-(4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例31B(44mg)于二氯甲烷中(270μL)中的溶液中加入三氟乙酸(310μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。然后将反应混合物真空浓缩。使残余物溶解于二氯甲烷中，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经
Figure BDA0002450010010001973
干燥并真空浓缩。残余物通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5％至100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.14(d，1H)，8.73(s，1H)，8.18(m，2H)，8.00(s，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，7.09(m，2H)，6.88(d，1H)，6.75(m，1H)，6.18(m，1H)，5.80(s，1H)，5.20(d，1H)，5.15(d，1H)，4.87(m，1H)，4.41(m，2H)，4.05(m，2H)，3.89(m，1H)，3.84(m，1H)3.77(m，1H)，3.70-3.60(m，3H)，3.51(m，1H)，3.42(m，1H)，3.05(m，1H)，2.65(m，2H)，2.55-2.25(m，8H)，2.18(s，3H)，1.97(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z 1037.4(M+H)+。
实施例32
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例32A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基苯基)丙酸叔丁酯
在氮气气氛下向实施例1P(12g)于四氢呋喃(300mL)中的溶液中加入Pd/C(0.210g)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫三次。将反应混合物在50psi氢气下在50℃下搅拌10小时。将混合物冷却，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶5洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.71-6.69(m，1H)，6.64-6.61(m，2H)，5.55(s，1H)，5.19-5.15(dd，1H)，3.14-3.02(m，2H)，2.12(s，3H)，1.43(s，9H)，0.97(s，9H)，0.17(s，6H)。
实施例32B
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在0℃下向实施例32A(8.8g)于四氢呋喃(280mL)中的溶液中加入氢化钠(0.120g，60％分散液)。15分钟后，将(2-(氯甲氧基)乙基)-三甲基硅烷(0.810g)逐滴加入到混合物中。将反应在氮气气氛下在25℃下搅拌12小时。如上所述设置另外一个小瓶，并将两种混合物合并。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶5)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.97-6.95(m，1H)，6.67-6.64(m，2H)，5.20-5.12(m，3H)，3.79-3.75(m，2H)，3.20-3.15(dd，1H)，2.97-2.91(dd，1H)，2.05(s，3H)，1.43(s，9H)，0.99-0.94(m，11H)，0.17-0.16(m，6H)，0.03-0.00(m，9H)。
实施例32C
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸叔丁酯
在0℃下在氮气流下向实施例32B(9g)于乙醇(280mL)中的溶液中加入乙醇钠(6.3mg)。15分钟后，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶5)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.96(d，1H)，6.70-6.63(m，2H)，5.18(s，2H)，4.36-4.31(m，1H)，3.79-3.75(m，2H)，3.04-2.90(m，3H)，1.43(s，9H)，0.99-0.95(m，11H)，0.17(s，6H)，0.04-0.01(m，9H)。
实施例32D
4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向实施例1E(25g)于乙腈(300mL)中的悬浮液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(24g)和HBF4Et2O(29g)。将反应混合物在15℃下在氮气气氛下搅拌16小时。如上所述建立另一个反应，并将两种反应混合物合并。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯200∶1至20∶1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.01(s，1H)，8.02(s，1H)，3.88(s，3H)，2.01(s，6H)。
实施例32E
4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶
在-78℃下在氮气下向实施例32D(20g)于四氢呋喃(200mL)中的悬浮液中加入二异丙基氨基锂(38.1mL，2M)，并将反应搅拌0.5小时。加入含碘(19.4g)的四氢呋喃(100mL)，并将反应混合物在相同温度下搅拌0.5小时。将反应混合物在氮气气氛下升温至15℃，保持1小时。如上所述设置另外两个小瓶。合并三个反应，并用饱和硫代硫酸钠水溶液处理所得混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯100∶1至40∶1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.96(s，1H)，3.90(s，3H)，1.95(s，6H)。
实施例32F
2，6-二氯-4-(4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3，5-二甲基苯酚
在0℃下向实施例32E(7.5g)于二氯乙烷(100mL)中的溶液中加入氯化铝(6.0g)，并在68℃下加热6小时。如上所述，另外设置两个小瓶。合并三个反应，并在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液淬灭所得混合物。将混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃＝1∶1萃取三次，并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯/四氢呋喃＝20∶1∶1至10∶1∶1)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.85(s，1H)，6.23(s，1H)，2.00(s，6H)。
实施例32G
2，6-二氯-4-(4-氯-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3，5-二甲基苯酚
向实施例32F(2.3g)和2-(环戊-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.3g)于水(5mL)和二噁烷(50mL)中的悬浮液中加入碳酸铯(3g)和四(三苯膦)钯(0)(0.535g)。将反应混合物在氮气气氛下加热至80℃，保持2小时。用水稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝100∶1至15∶1)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 10.13(br s，1H)，8.71-9.01(m，1H)，6.10(d，1H)，2.39(td，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.94(s，6H)，1.80(quin，2H)。
实施例32H
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-4-氯-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
在0℃下向实施例32G(6.6g)和实施例1K(9.4g)于四氢呋喃(80mL)中的悬浮液中加入三苯膦(8.1g)和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(7.1g)。将反应混合物升温至25℃并搅拌12小时。将反应物浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝94∶6洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(s，1H)，7.47(d，2H)，7.35(d，4H)，7.31-7.25(m，3H)，7.19(dd，2H)，6.87-6.77(m，5H)，5.95(br s，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.26-5.07(m，2H)，4.81-4.70(m，1H)，3.96(d，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.81-3.77(m，7H)，3.53(d，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.19(br t，2H)，2.01(d，6H)，1.89-1.77(m，3H)。
实施例32I
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在25℃下在氮气流下向实施例32H(4.8g)和实施例32C(3.3g)于叔丁醇(60mL)中的悬浮液中加入碳酸铯(6.6g)。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5洗脱)来纯化，得到标题化合物，未经进一步纯化即可用于下一步中。
实施例32J
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在0℃下向实施例32I(3.5g)于甲醇(25mL)和二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入甲酸(4.1mL)。将反应物在25℃下搅拌16小时。如上所述设置另外三个小瓶，并将所有四个反应混合物合并。在0℃下将合并的混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝97∶3至90∶10洗脱)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.48(s，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，6.91(d，1H)，6.87-6.79(m，1H)，6.61(dd，1H)，6.38(d，1H)，5.94-5.77(m，2H)，5.34(t，1H)，5.23(dd，1H)，5.19-5.09(m，3H)，4.59-4.50(m，1H)，4.04-3.93(m，3H)，3.92-3.79(m，5H)，3.78-3.70(m，5H)，2.58(d，2H)，2.51(dd，1H)，2.45-2.36(m，2H)，2.27-2.15(m，5H)，2.00(s，3H)，1.92-1.80(m，5H)，1.27(s，11H)，1.02-0.82(m，14H)，0.10(d，6H)，0.01(s，9H)。
实施例32K
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在0℃下向实施例32J(4.6g)和三乙胺(2.6mL)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(2.6g)，并将反应在25℃下搅拌40小时。如上所述设置另外一个小瓶。合并两种混合物，倒入水中，用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝97∶3至90∶10洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.47(s，1H)，7.81(d，2H)，7.34(d，2H)，6.92(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.39(d，1H)，5.91(br s，1H)，5.82-5.67(m，1H)，5.35-5.27(m，1H)，5.21-5.06(m，4H)，4.67-4.57(m，1H)，4.51-4.37(m，2H)，4.14(q，1H)，3.94-3.79(m，3H)，3.78-3.66(m，4H)，2.62-2.49(m，2H)，2.46-2.37(m，5H)，2.23(brt，2H)，2.16(s，3H)，1.99(s，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.33-1.15(m，12H)，0.93(s，11H)，0.10(d，6H)，0.00(s，9H)。
实施例32L
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在0℃下向实施例32K(4.6g)于二氯甲烷(46mL)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(5.2mL，1M)。在加入之后，将反应在25℃下在氮气气氛下搅拌16小时。如上所述设置另外一个小瓶。合并两种混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶5)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.47(s，1H)，7.80(d，2H)，7.34(d，2H)，6.92(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.02(d，1H)，5.89(br s，1H)，5.83-5.68(m，1H)，5.39(dd，1H)，5.22-5.09(m，5H)，4.70(t，1H)，4.51-4.41(m，2H)，3.98-3.67(m，7H)，2.83(dd，1H)，2.49-2.34(m，6H)，2.28-2.15(m，5H)，2.00-1.81(m，5H)，1.33(s，10H)，0.99-0.91(m，2H)，0.04-0.03(m，9H)。
实施例32M
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-20，22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-10-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在0℃下向实施例32L(3.6g)于二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入碳酸铯(5.6g)，并将反应在25℃下在氮气气氛下搅拌16小时。如上所述设置另外一个小瓶。合并两种混合物，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶5)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(s，1H)，6.95(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.03-5.90(m，1H)，5.87(dd，1H)，5.79-5.67(m，2H)，5.34(qd，1H)，5.28-5.20(m，1H)，5.15(s，2H)，5.03-4.92(m，1H)，4.68(dd，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.21-4.06(m，2H)，3.91-3.70(m，4H)，3.49(dd，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.35(dt，2H)，2.13(s，3H)，2.09-1.99(m，5H)，1.79(m，2H)，1.13(s，10H)，0.01-0.00(m，9H)。
实施例32N
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-16-(羟基甲基)-20，22-二甲基-10-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向脱气的实施例32M(2.3g)于四氢呋喃(50mL)和甲醇(50mL)中的溶液中加入1，3-二甲基嘧啶-2，4，6，(1H，3H，5H)-三酮(2.5g)和四(三苯膦)钯(0)(2.3g)，并将反应在30℃下搅拌18小时。如上所述设置另外一个小瓶。合并两种混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶6至100∶10)来纯化，得到标题化合物，直接用于下一步中。
实施例32O
(7R，16S)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-10-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在0℃下向实施例32N(1.3g)和三乙胺(1.1mL)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(1.2g)，并将反应在25℃下搅拌12小时。如上所述，另外设置三个小瓶。合并混合物，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶5)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(s，1H)，7.86(d，2H)，7.37(d，2H)，6.96(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.81(dd，1H)，5.76-5.68(m，2H)，5.15(s，2H)，5.03-4.87(m，1H)，4.58(dd，1H)，4.46-4.36(m，2H)，4.20(d，1H)，3.76(t，3H)，3.41(dd，1H)，2.84(br d，1H)，2.47(s，3H)，2.36(br s，2H)，2.13(s，3H)，1.98(s，5H)，1.90-1.73(m，3H)，1.29(br d，2H)，1.14(s，9H)，1.00-0.92(m，3H)，0.00(s，9H)。
实施例32P
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在0℃下向实施例32O(1.6g)于N，N-二甲基甲酰胺(16mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(16mL)，并将反应在55℃下搅拌12小时。如上所述设置另外两个小瓶。合并三种反应混合物，并浓缩成残余物。使残余物溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤两次。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱)来纯化，得到标题化合物。
实施例32Q
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-羟基-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在0℃下向实施例32P(2.1g)于二氯甲烷(75mL)中的溶液中加入HCl(1.1mL，1M的甲醇溶液)，并将反应在25℃下搅拌2小时。如上所述，另外设置两个小瓶。合并三种反应混合物，并在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.57(s，1H)，6.76-6.61(m，2H)，5.94(dd，1H)，5.73(br s，1H)，5.64(d，1H)，4.89(q，1H)，4.67-4.52(m，1H)，4.31(br d，1H)，3.66-3.49(m，1H)，2.91(dd，1H)，2.83-2.67(m，3H)，2.66-2.43(m，6H)，2.43-2.27(m，5H)，2.17-1.99(m，8H)，1.81(m，2H)，1.11(s，9H)。
实施例32R
(2-((1r，4r)-4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
在室温下向搅拌下的实施例9C(750mg)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氟化铯(2g)和甲醇(3mL)，并将反应搅拌3天。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过正相硅胶色谱法纯化，先后用二氯甲烷中30％乙酸乙酯和二氯甲烷中5％7N氨甲醇溶液洗脱，得到呈异构体混合物形式之标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.60(d，1H)，7.09(d，1H)，4.77-4.66(m，2H)，3.86-3.67(m，5H)，3.66-3.57(m，2H)，3.53(dd，1H)，3.49-3.39(m，2H)，3.37-3.26(m，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.23-2.13(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.76-1.61(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)。
实施例32S
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含有含实施例32R(47mg)、实施例32Q(40mg)、三苯膦(40mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)的甲苯(130μL)和四氢呋喃(130μL)的小瓶在50℃下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002071
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-10％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到呈非对映异构体混合物形式的标题化合物。
实施例32T
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例32S(48mg)于二氯甲烷(230μL)中的溶液中加入三氟乙酸(230μL)，并将反应搅拌过夜。将反应在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.69(d，1H)，8.64(s，1H)，7.40(d，1H)，6.82(d，1H)，6.77-6.69(m，1H)，6.24-6.15(m，1H)，5.85-5.80(m，1H)，5.79-5.72(m，1H)，5.16-4.98(m，2H)，4.94-4.80(m，1H)，4.56-4.39(m，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.65-3.19(m，12H)，2.92-2.61(m，6H)，2.45(br s，4H)，2.36-2.26(m，2H)，2.22(s，3H)，2.10-1.83(m，10H)，1.80-1.67(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.36-1.15(m，2H)。MS(ESI)m/z 1013.0(M-H)-。
实施例33
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1R，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例33A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1R，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含有含实施例28F(52mg)、实施例32Q(40mg)、三苯膦(40mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)的甲苯(130μL)和四氢呋喃(130μL)的小瓶在50℃下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002081
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中1-10％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例33B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1R，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例33A(46mg)于二氯甲烷(210μL)中的溶液中加入三氟乙酸(210μL)，并将反应搅拌过夜。将反应在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中5-85％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.70(d，1H)，8.64(s，1H)，7.42(d，1H)，6.82(d，1H)，6.75-6.69(m，1H)，6.23-6.15(m，1H)，5.86-5.81(m，1H)，5.79-5.73(m，1H)，5.18-5.01(m，2H)，4.92-4.85(m，1H)，4.55-4.43(m，2H)，3.75-3.35(m，10H)，3.31-3.21(m，1H)，2.91-2.60(m，6H)，2.44(br s，6H)，2.36-2.25(m，2H)，2.21(s，3H)，2.03(s，3H)，1.98-1.66(m，9H)，1.66-1.42(m，4H)。MS(ESI)m/z 1044.9(M-H)-。
实施例34
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例34A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含有含实施例40A(52mg)、实施例32Q(40mg)、三苯膦(40mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)的甲苯(130μL)和四氢呋喃(130μL)的小瓶在50℃下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002091
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中1-8.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例34B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例34A(47mg)于二氯甲烷(210μL)中的溶液中加入三氟乙酸(210μL)，并将反应搅拌过夜。将反应在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中10-95％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.72(d，1H)，8.63(s，1H)，7.40(d，1H)，7.16-7.08(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.74-6.68(m，1H)，6.23-6.15(m，1H)，5.86-5.81(m，1H)，5.79-5.73(m，1H)，5.19-5.02(m，2H)，4.90-4.84(m，1H)，4.54-4.43(m，2H)，3.76-3.35(m，12H)，3.32-3.25(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.76-2.61(m，4H)，2.48-2.26(m，8H)，2.20(s，3H)，2.07-1.66(m，14H)。MS(ESI)m/z 1045.1(M-H)-。
实施例35
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例35A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含有含实施例45A(52mg)、实施例32Q(40mg)、三苯膦(40mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)的甲苯(130μL)和四氢呋喃(130μL)的小瓶在50℃下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002101
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0.5-9％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例35B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例35A(50mg)于二氯甲烷(230μL)中的溶液中加入三氟乙酸(230μL)，并将反应搅拌过夜。将反应在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中10-95％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.73(d，1H)，8.65(s，1H)，7.39(d，1H)，7.16-7.08(m，1H)，6.83(d，1H)，6.77-6.70(m，1H)，6.25-6.19(m，1H)，5.84-5.79(m，1H)，5.78-5.75(m，1H)，5.20-5.04(m，2H)，4.90-4.81(m，1H)，4.54-4.43(m，2H)，3.75-3.39(m，12H)，3.32-3.25(m，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.76-2.61(m，4H)，2.48-2.26(m，8H)，2.22(s，3H)，2.06-1.68(m，14H)。MS(ESI)m/z 1043.0(M-H)-。
实施例36
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[6-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例36A
(S)-N-((1，4-二噁烷-2-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
使2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(325mg)溶于二甲亚砜(5mL)中。加入(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲胺盐酸盐(246mg)，随后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(753mg)。将溶液加热至120℃，保持6小时，然后冷却。将溶液加入水(15mL)和盐水(3mL)中。将溶液用二氯甲烷(20mL)萃取三次。合并萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法，使用二氯甲烷中0％至10％甲醇的梯度洗脱来纯化。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.22(d，1H)，7.52(dd，1H)，6.95(t，1H)，6.47(d，1H)，3.73(dd，2H)，3.66-3.61(m，2H)，3.55(td，1H)，3.46(td，1H)，3.31(m，2H)，3.23(dd，1H)，1.31(s，3H)，1.25(s，6H)，1.07(s，3H)。MS(ESI)m/z 321.3(M+H)+，319.1(M-H)-。
实施例36B
(S)-(2-(6-(((1，4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例2B中用实施例36A替代实施例2A来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.99(d，1H)，8.75(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.13(t，1H)，6.61(d，1H)，5.60(t，1H)，4.57(d，2H)，3.76(td，2H)，3.72-3.63(m，2H)，3.58(td，1H)，3.48(td，1H)，3.38(m，2H)，3.27(m，1H)。MS(ESI)m/z 303.1(M+H)+。
实施例36C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[6-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例7C中用实施例36B替代实施例7B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1095.4(M+H)+。
实施例36D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[6-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例7D中用实施例36C替代实施例7C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 9.00(s，1H)，8.75(s，2H)，8.26(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.24-7.11(m，5H)，6.87(d，1H)，6.75(m，1H)，6.62(m，1H)，6.24(m，1H)，5.80(s，1H)，5.17(q，2H)，4.85(m，1H)，4.45(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.68-3.59(m，4H)，3.58-3.53(m，2H)，3.51-3.45(m，2H)，2.98(d，2H)，2.72-2.62(m，3H)，2.50-2.32(m，6H)，2.18(s，3H)，2.00(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z 1037.5(M+H)+。
实施例37
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例37A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含有含实施例28G(33mg)、实施例32Q(30mg)、三苯膦(25mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(17mg)的甲苯(100μL)和四氢呋喃(100μL)的小瓶在50℃下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002131
Rf+12g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-9％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例37B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例37A(21mg)于二氯甲烷(100μL)中的溶液中加入三氟乙酸(100μL)，并将反应搅拌过夜。将反应在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中30-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.71(d，1H)，8.63(s，1H)，7.43(d，1H)，6.83(d，1H)，6.77-6.64(m，1H)，6.23-6.13(m，1H)，5.89-5.80(m，1H)，5.79-5.72(m，1H)，5.19-5.00(m，2H)，4.96-4.82(m，1H)，4.58-4.37(m，2H)，3.74-3.21(m，12H)，3.04-2.92(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.41(br s，6H)，2.35-2.26(m，2H)，2.21(s，3H)，2.03(s，3H)，2.00-1.58(m，12H)。MS(ESI)m/z 1045.1(M-H)-。
实施例38
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例38A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含有含实施例42A(52mg)、实施例32Q(40mg)、三苯膦(40mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)的甲苯(130μL)和四氢呋喃(130μL)的小瓶在50℃下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isce
Figure BDA0002450010010002141
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0.5-8.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例38B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例38A(49mg)于二氯甲烷(220μL)中的溶液中加入三氟乙酸(220μL)，并将反应搅拌过夜。将反应在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中30-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.72(d，1H)，8.64(s，1H)，7.40(d，1H)，7.16-7.08(m，1H)，6.81(d，1H)，6.76-6.68(m，1H)，6.23-6.13(m，1H)，5.86-5.81(m，1H)，5.79-5.73(m，1H)，5.20-5.02(m，2H)，4.91-4.82(m，1H)，4.56-4.40(m，2H)，3.78-3.38(m，12H)，3.33-3.24(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.78-2.62(m，4H)，2.60-2.25(m，8H)，2.19(s，3H)，2.09-1.65(m，14H)。MS(ESI)m/z 1042.9(M-H)-。
实施例39
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4s)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例39A
8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在-78℃下向甲基三苯基溴化鏻(68.6g)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入正丁基锂(77mL，2.5M的四氢呋喃溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，在0℃下搅拌30分钟，并冷却至-78℃。加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(50g)于四氢呋喃(200mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，并过滤。浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.67(s，2H)，3.97(s，4H)，2.31-2.27(m，4H)，1.72-1.64(m，3H)。
实施例39B
8-(溴甲基)-8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在0℃下向实施例39A(10g)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(13.85g)于二氯甲烷(150mL)中的混合物中加入三乙胺三氢氟酸盐(15.68g)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中并用二氯甲烷(500mL)萃取。将合并的有机萃取物用0.1M HCl水溶液(2×200 mL)和5％碳酸氢钠水溶液(2×200 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.99-3.92(m，4H)，3.48(d，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.91-1.64(m，6H)。
实施例39C
乙酸(8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲酯
在25℃下向实施例39B(10g)和碘化钾(0.656g)于二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中加入乙酸钾(38.8g)。将混合物在135℃下加热16小时，冷却，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.11(d，2H)，3.99-3.93(m，4H)，2.10(s，3H)，1.97-1.63(m，8H)。
实施例39D
(8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇
在0℃下向实施例39C(25g)于四氢呋喃(200mL)和水(100mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(6.78g)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，倒入H2O(500mL)中，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×100mL)洗涤。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.99-3.93(m，4H)，3.64-3.57(m，2H)，2.03-2.01(m，2H)，1.89-1.86(m，3H)，1.68-1.63(m，4H)。
实施例39E
(R)-8-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
如实施例28A中所述，通过用4-甲基苯磺酸(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯代替4-甲基苯磺酸(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.01-3.89(m，4H)，3.84-3.67(m，5H)，3.65-3.38(m，6H)，2.03-1.83(m，4H)，1.80-1.57(m，4H)。
实施例39F
(R)-4-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己酮
如实施例28B中所述，通过用实施例39E代替实施例28A来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.89-3.29(m，11H)，2.67(dt，2H)，2.41-2.20(m，4H)，2.04-1.75(m，2H)。
实施例39G
三氟甲烷磺酸4-((((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基酯
如实施例28C中所述，通过用实施例39F代替实施例28B来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.67(br s，1H)，3.87-3.32(m，11H)，2.68-2.26(m，4H)，2.16-2.06(m，1H)，1.99-1.78(m，1H)。
实施例39H
2-(4-((((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
如实施例28D中所述，通过用实施例39G代替实施例28C来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.43(br d，1H)，3.84-3.38(m，11H)，2.42-2.12(m，4H)，1.97-1.83(m，1H)，1.82-1.57(m，1H)，1.26(s，17H)。
实施例39I
(2-(4-((((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例28E中所述，通过用实施例39H代替实施例28D来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.21(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.73(s，2H)，3.87-3.39(m，11H)，2.78(br d，2H)，2.70-2.45(m，2H)，2.20-2.08(m，1H)，1.99-1.80(m，1H)。
实施例39J
(2-((1R，4S)-4-((((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例28F中所述，通过用实施例39I代替实施例28E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.10(d，1H)，4.74(d，2H)，3.88-3.39(m，11H)，2.98-2.85(m，1H)，2.20-1.92(m，6H)，1.69-1.42(m，3H)。MS(ESI)m/z 341.1(M+H)+。
实施例39K
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4s)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例5F中所述，通过用实施例39J代替实施例5E来制备标题化合物。
实施例39L
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4s)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例5G中所述，通过用实施例39K代替实施例5F来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ8.77-8.70(m，2H)，7.43(d，1H)，7.25-7.10(m，4H)，6.87(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.78(d，1H)，5.11(q，2H)，4.90-4.83(m，1H)，4.45(d，2H)，3.78-3.52(m，12H)，3.03-2.79(m，4H)，2.73-2.65(m，3H)，2.24(s，3H)，2.00(s，3H)，1.97-1.78(m，9H)，1.16-1.14(m，2H)。MS(ESI)m/z1075.5(M+H)+。
实施例40
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例40A
(2-((S)-4-((((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
外消旋实施例39I通过在Thar SFC80制备型SFC(柱：Chiralpak AD-H，250×30mmi.d.5μm；流动相：A表示CO2，而B表示甲醇(0.1％NH3-H2O)；梯度：B％＝45％；流速：85g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴；循环时间：22分钟；注射量：每次注射25mg)上进行SFC来分离，得到标题化合物。1H NMR δppm 8.63(d，1H)，7.22(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.73(d，2H)，3.92-3.38(m，12H)，2.92-2.41(m，4H)，2.21-2.02(m，1H)，1.98-1.77(m，1H)。
实施例40B
(2-((R)-4-((((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
从实施例40A中的SFC分离中获得标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.21(br s，1H)，7.08(d，1H)，4.73(s，2H)，3.92-3.37(m，12H)，2.90-2.43(m，4H)，2.18-2.04(m，1H)，1.98-1.77(m，1H)。
实施例40C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例5F中所述，通过用实施例40A代替实施例5E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1129.5(M+H)+。
实施例40D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例5G中所述，通过用实施例40C代替实施例5F来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.74(t，2H)，7.40(d，1H)，7.25-7.10(m，5H)，6.85(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.13(q，2H)，4.89-4.82(m，1H)，4.44(d，2H)，3.78-3.44(m，15H)，2.96(d，2H)，2.72-2.62(m，3H)，2.44-2.27(m，6H)，2.21(s，3H)，2.08-1.92(m，14H)，1.88-1.66(m，2H)。MS(ESI)m/z 1073.5(M+H)+。
实施例41
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[6-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例41A
(R)-N-((1，4-二噁烷-2-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
通过在实施例36A中用(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲胺盐酸盐替代(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm8.22(d，1H)，7.52(dd，1H)，6.95(t，1H)，6.47(d，1H)，3.73(dd，2H)，3.66-3.60(m，2H)，3.55(td，1H)，3.45(td，1H)，3.31(m，2H)，3.23(dd，1H)，1.31(s，3H)，1.25(s，6H)，1.07(s，3H)。MS(ESI)m/z 321.3(M+H)+。
实施例41B
(R)-(2-(6-(((1，4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
通过在实施例2B中用实施例41A替代实施例2A来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.95(d，1H)，8.71(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.09(t，1H)，6.57(d，1H)，5.56(t，1H)，4.53(d，2H)，3.73(td，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.54(td，1H)，3.44(td，1H)，3.34(m，2H)，3.23(m，1H)。MS(ESI)m/z 303.3(M+H)+。
实施例41C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[6-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过在实施例7C中用实施例41B替代实施例7B来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1095.4(M+H)+。
实施例41D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[6-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过在实施例7D中用实施例41C替代实施例7C来制备标题化合物。1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.93(s，1H)，8.67(s，2H)，8.19(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.15-7.04(m，5H)，6.80(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.17(dd，1H)，5.74(d，1H)，5.10(q，2H)，4.78(m，1H)，4.37(m，2H)，3.72-3.65(m，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.50(td，2H)，3.40(td，2H)，3.31(m，2H)，3.20(dd，1H)，2.90(d，2H)，2.60(m，2H)，2.37(m，6H)，2.14(s，3H)，1.92(s，3H)，1.88(s，3H)。MS(ESI)m/z 1037.5(M+H)+。
实施例42
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例42A
(2-((R)-4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
外消旋实施例28E通过在Thar SFC80制备型SFC(柱：Chiralpak AD-H，250×30mm内径5μm；流动相：A表示CO2，而B表示甲醇(0.1％氢氧化铵)；梯度：B％＝45％；流速：85g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴；循环时间：22分钟；注射量：25mg每次注射)上进行SFC来分离，得到标题化合物。1H NMR δppm 8.63(d，1H)，7.22(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.73(d，2H)，3.92-3.38(m，12H)，2.92-2.41(m，4H)，2.21-2.02(m，1H)，1.98-1.77(m，1H)。
实施例42B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例5F中所述，通过用实施例42A代替实施例5E来制备标题化合物。
实施例42C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例5G中所述，通过用实施例42B代替实施例5F来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲亚砜-d6)δ8.74(t，2H)，7.40(d，1H)，7.24-7.11(m，5H)，6.85(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.78(d，1H)，5.20-5.06(m，2H)，4.89-4.82(m，1H)，4.45(d，2H)，3.76-3.68(m，3H)，3.66-3.53(m，9H)，3.01-2.90(m，1H)，2.68(dd，3H)，2.45(s，1H)，2.39(s，2H)，2.20(s，3H)，2.00(s，4H)，1.95(s，3H)，1.86-1.68(m，1H)。MS(ESI)m/z 1073.5(M+H)+。
实施例43
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例43A
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将含有含实施例40B(63mg)、实施例1Z(50mg)、三苯膦(49mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(32mg)的甲苯(150μL)和四氢呋喃(150μL)的小瓶在50℃下搅拌2.5小时，并在室温下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002241
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0.5-9.5％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例43B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例43A(49mg)于二氯甲烷中(300μL)中的溶液中加入三氟乙酸(300μL)，并将反应搅拌5小时。将反应在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在GilsonPLC 2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中30-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到残余物，残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002242
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中10-25％甲醇洗脱进行正相MPLC进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.77-8.70(m，2H)，7.40(d，1H)，7.24-7.09(m，5H)，6.84(d，1H)，6.78-6.70(m，1H)，6.27-6.19(m，1H)，5.84-5.78(m，1H)，5.21-5.03(m，2H)，4.91-4.80(m，1H)，4.50-4.38(m，2H)，3.77-3.39(m，12H)，3.32-3.24(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.78-2.60(m，4H)，2.58-2.37(m，6H)，2.23(s，3H)，2.07-1.91(m，8H)，1.85-1.66(m，2H)。MS(ESI)m/z 1073.1(M-H)-。
实施例44
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例44A
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例9E(74mg)和实施例1Z(65mg)与甲苯和四氢呋喃共沸三次。使残余物溶解于甲苯(200μL)和四氢呋喃(200μL)中，并加入三苯膦(63mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(41mg)。将反应加热至50℃，保持6小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002251
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中1-10％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例44B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例44A(85mg)于二氯甲烷(390μL)中的溶液中加入三氟乙酸(390μL)，并将反应搅拌过夜。将反应在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC2020上使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中30-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.72-8.67(m，2H)，7.44(d，1H)，7.23-7.09(m，5H)，6.81(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.18-6.11(m，1H)，5.87-5.80(m，1H)，5.17-5.00(m，2H)，4.94-4.83(m，1H)，4.49-4.36(m，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.65-3.52(m，6H)，3.48-3.22(m，6H)，2.97-2.88(m，1H)，2.82-2.60(m，3H)，2.56-2.28(brm，4H)，2.18(s，3H)，2.09-2.00(m，2H)，1.99-1.91(m，8H)，1.66-1.52(m，2H)，1.33-1.18(m，2H)。
实施例45
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例45A
(2-((S)-4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
外消旋实施例28E通过在Thar SFC80制备型SFC(柱：Chiralpak AD-H，250×30mmi.d.5μm；流动相：A表示CO2，而B表示甲醇(0.1％NH3-H2O)；梯度：B％＝45％；流速：85g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴；循环时间：22分钟；注射量：每次注射25mg)上进行SFC来分离，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.22(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.73(br s，2H)，3.95-3.33(m，12H)，2.88-2.39(m，4H)，2.20-2.04(m，1H)，1.99-1.79(m，1H)。
实施例45B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例5F中所述，通过用实施例45A代替实施例5E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1129.6(M+H)+。
实施例45C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例5G中所述，通过用实施例45B代替实施例5F来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.77-8.71(m，2H)，7.40(d，1H)，7.25-7.10(m，5H)，6.85(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.78(d，1H)，5.21-5.05(m，2H)，4.85(q，1H)，4.45(d，2H)，3.78-3.50(m，11H)，2.96(d，2H)，2.72-2.64(m，3H)，2.48-2.29(m，9H)，2.23(s，3H)，2.00(s，4H)，1.95(s，3H)，1.88-1.65(m，1H)。MS(ESI)m/z 1073.4(M+H)+。
实施例46
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例46A
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例5F中所述，通过用实施例28G代替实施例5E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1131.54(M+H)+。
实施例46B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例5G中所述，通过用实施例46A代替实施例5F来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.76-8.69(m，2H)，7.45(d，1H)，7.24-7.09(m，4H)，6.84(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.17(d，1H)，5.83(d，1H)，5.10(q，2H)，4.89(s，1H)，4.44(d，2H)，3.73-3.51(m，13H)，3.51-3.41(m，3H)，3.05-2.87(m，3H)，2.68(t，3H)，2.36(s，2H)，2.18(s，3H)，1.94(dd，9H)，1.85-1.78(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)。MS(ESI)m/z 1073.1(M-H)-。
实施例47
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例47A
(2-((1R，4r)-4-((((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氟环己基)嘧啶-4-基)甲醇
如实施例28F中所述，通过用实施例39I代替实施例28E来制备标题化合物。
实施例47B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例5F中所述，通过用实施例47A代替实施例5E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1133.5(M+H)+。
实施例47C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例5G中所述，通过用实施例47B代替实施例5F来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.73(d，2H)，7.44(d，1H)，7.24-7.09(m，4H)，6.85(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.20(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.10(q，2H)，4.88(d，1H)，4.44(d，2H)，3.73-3.38(m，5H)，3.01-2.90(m，3H)，2.75-2.61(m，3H)，2.46(s，2H)，2.38(s，2H)，2.19(s，3H)，1.97(d，9H)，1.82(d，2H)，1.66(q，2H)。MS(ESI)m/z 1075.6(M+H)+。
实施例48
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例48A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例40B(43mg)和实施例32P(50mg)与甲苯和四氢呋喃共沸三次。使残余物溶解于甲苯(160μL)和四氢呋喃(160μL)中，并加入三苯膦(50mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(33mg)。将反应混合物加热至50℃过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002291
Rf+4g gold硅胶柱上用二氯甲烷中0-7％甲醇洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。
实施例48B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4R)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氟环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例48A(59mg)于二氯甲烷(270μL)中的溶液中加入三氟乙酸(270μL)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶于水和乙腈中。混合物通过在Gilson PLC 2020上使用
Figure BDA0002450010010002301
柱(250×50mm，10mm，30分钟内含有10mM乙酸铵的水中30-80％乙腈)进行RP-HPLC来纯化，冻干后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm8.72(d，1H)，8.64(s，1H)，7.40(d，1H)，7.17-7.08(m，1H)，6.82(d，1H)，6.77-6.68(m，1H)，6.24-6.15(m，1H)，5.87-5.80(m，1H)，5.79-5.73(m，1H)，5.20-5.02(m，2H)，4.93-4.81(m，1H)，4.57-4.41(m，2H)，3.77-3.38(m，16H)，3.33-3.23(m，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.78-2.60(m，3H)，2.58-2.26(m，8H)，2.21(s，3H)，2.07-1.86(m，8H)，1.81-1.65(m，2H)。MS(ESI)m/z 1043.2(M-H)-。
实施例49
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例49A
4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
向含有含(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(5.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)的烧瓶加入叔丁基氯二苯基硅烷(9.51g)，随后加入咪唑(4.71g)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。用水(100mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(100g硅胶滤筒，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS (ESI)m/z 383.2(M+H)+。
实施例49B
4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯
向配有搅拌棒的250mL烧瓶中装入实施例49A(4.00g)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯(3.80g)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.764gl)和磷酸钾(5.54g)。将烧瓶盖上，然后抽空并用氮气回填两次。加入1，4-二噁烷(55mL)，然后加入水(13.75mL)，并将搅拌的混合物抽空并再次用氮气回填两次。将混合物在80℃下搅拌16小时。使混合物冷却至环境温度，倒入含有水和盐水的分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机物并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(100g硅胶滤筒，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 501.2(M+H)+。
实施例49C
(4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲醇
在0℃下向实施例49B(2.081g)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入二异丁基-叔丁氧基氢化铝锂(0.25M的四氢呋喃/己烷溶液，66.5mL)。将混合物在0℃下搅拌25分钟。在0℃下通过缓慢加入饱和的罗谢尔盐水溶液(Rochelle′s salt solution)(20mL)淬灭反应混合物。将混合物在环境温度下搅拌15分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，并浓缩有机物。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002311
Rf gold100g硅胶柱(用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 459.4(M+H)+。
实施例49D
((1r，4r)-4-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己基)甲醇
将实施例49C(2.095g)和四氢呋喃(14.5mL)加入到25mL Hast C反应器中的Ra-Ni2800水浆液(2.0g)中，并将混合物在50psi氢气下搅拌1小时。将反应混合物过滤并浓缩。残余物通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002321
Rf gold100g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，7.64(dt，4H)，7.43(dddd，7H)，4.72(s，2H)，4.37(s，1H)，3.28-3.15(m，2H)，2.65(tt，1H)，1.96-1.77(m，4H)，1.58-1.31(m，3H)，1.05(s，9H)，1.04-0.93(m，2H)。MS(ESI)m/z 461.3(M+H)+。
实施例49E
三氟甲烷磺酸(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯
将搅拌下的(R)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(1.5g)和吡啶(1.078mL)于二氯甲烷(52.4mL)中的混合物抽空，并用氮气回填两次。使用甲醇/冰冷却浴将反应混合物冷却至-10℃。然后逐滴加入三氟甲磺酸酐(3.76g)于二氯甲烷(7.49mL)中的溶液。在-10℃下继续搅拌2分钟。去除冷却浴，并将混合物搅拌15分钟。将混合物用二氯甲烷稀释，用1M HCl水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm4.51-4.40(m，2H)，3.97-3.88(m，1H)，3.88-3.70(m，4H)，3.63(ddd，1H)，3.46(dd，1H)。
实施例49F
2-((1R，4r)-4-((((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
向实施例49D(200mg)于无水四氢呋喃(2.90mL)中的搅拌混合物中加入氢化钠(26.0mg)。将混合物搅拌5分钟，然后用冰浴冷却至0℃。逐滴加入实施例49E(272mg)于四氢呋喃(0.97mL)中的混合物。在0℃下继续搅拌5分钟，去除冷却浴，并将混合物在环境温度下在氮气下搅拌5小时。加入饱和氯化铵水溶液(15滴)以淬灭氢化钠。将混合物浓缩至硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450010010002331
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002332
Rfgold 12g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.76(d，1H)，7.69-7.61(m，4H)，7.52-7.39(m，7H)，4.73(d，2H)，3.69(dd，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.55(td，1H)，3.43(td，1H)，3.36(dd，1H)，3.29(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.22(d，2H)，2.73-2.61(m，1H)，1.97-1.87(m，2H)，1.84-1.74(m，2H)，1.59-1.44(m，3H)，1.06(s，9H)，1.05-0.96(m，2H)。MS(APCI)m/z 561.4(M+H)+。
实施例49G
(2-((1R，4r)-4-((((R)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向搅拌下的实施例49F(198mg)于四氢呋喃(1.12mL)中的混合物中加入四正丁基氟化铵(1.0M的四氢呋喃溶液，1.06mL)，并将混合物搅拌10分钟。将混合物浓缩至硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450010010002334
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002333
Rf gold24g硅胶柱(溶剂A＝2∶1乙酸乙酯∶乙醇，溶剂B＝庚烷，用10-100％A至B洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.69(d，1H)，7.36(dt，1H)，5.56(t，1H)，4.51(dd，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.56(td，1H)，3.44(td，1H)，3.37(dd，1H)，3.32-3.26(m，2H)，3.26-3.22(m，2H)，2.70(tt，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.62-1.47(m，3H)，1.05(qd，2H)。MS(APCI)m/z 323.2(M+H)+。
实施例49H
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配有搅拌棒的4mL小瓶中装入实施例1Z(120mg)、实施例49G(96mg)和三苯膦(82mg)。将小瓶盖上隔片，抽空并用氮气回填两次。加入甲苯(1.48mL)，并将混合物用冰浴冷却。以整份固体加入(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(68.2mg)，并将小瓶盖上隔片，抽空并再用氮气回填两次。将混合物在0℃下搅拌10分钟，去除冷却浴，并将混合物搅拌7小时。浓缩反应混合物，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002342
Rf gold 25g硅胶柱(用35分钟内1-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1113.3(M+H)+。
实施例49I
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4r)-4-({[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实施例49H(107mg)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入三氟乙酸(0.9mL)。将混合物搅拌2小时。将混合物真空浓缩。残余物通过使用
Figure BDA0002450010010002341
LunaTM C-18250×50mm柱，流速为70mL/min，35分钟内10mM乙酸铵水溶液中10％至95％乙腈进行反相制备型LC来纯化。冻干后获得标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.70(d，1H)，7.41(d，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，6.84(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.21(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.17-4.98(m，2H)，4.92-4.84(m，1H)，4.46-4.40(m，2H)，7.72-3.68(m，2H)，3.67-3.17(m，12H)，2.98-2.91(m，1H)，2.79-2.60(m，3H)，2.48-2.32(m，6H)，2.21(s，3H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)，1.94-1.92(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.62-1.49(m，3H)，1.12-0.98(m，2H)，未观察到可交换CO2H。MS(ESI)m/z1157.6(M+H)+。
实施例50
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例50A
4-甲基苯磺酸1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲酯
在0℃下向搅拌下的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(5.0g)、4-二甲基氨基吡啶(0.177g)和三乙胺(8.09mL)于100mL二氯甲烷中的溶液中一次性加入对甲苯磺酰氯(6.64g)。在0℃下继续搅拌5分钟，去除冷却浴，并将混合物搅拌4小时，然后将其浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010002351
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002352
Rfgold 220g硅胶柱(用10-60％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 327.3(M+H)+。
实施例50B
(S)-8-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向搅拌下的(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(2.71g)于15mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中一次性加入氢化钠(0.55g)。将烧瓶用隔片盖上并搅拌15分钟。加入实施例50A(2.5g)于2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。将混合物在45℃下搅拌4小时。冷却至室温后，通过加入30mL饱和氯化铵水溶液淬灭混合物。将混合物倒入分液漏斗中，用水稀释，并用三份乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010002353
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002354
Rf gold220g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 273.6(M+H)+。
实施例50C
(S)-4-(((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环己酮
向实施例50B(1.8g)于20mL四氢呋喃中的溶液中加入30mL 6摩尔浓度HCl水溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入125mL分液漏斗中，并用50mL水稀释。用三份二氯甲烷萃取水层。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010002361
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002362
Rf gold 40g硅胶柱(用0-60％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z229.3(M+H)+。
实施例50D
三氟甲烷磺酸(S)-4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环己-1-烯-1-基酯
在-78℃下向搅拌下的实施例50C(1.31g)于35mL四氢呋喃中的溶液中缓慢加入4.3mL 2摩尔浓度的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，并在20分钟内缓慢加入N，N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(2.67g)于18mL四氢呋喃中的溶液。从冷却浴中去除干冰，以使反应缓慢升温至室温。在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物倒入250mL分液漏斗中，用水稀释，并用三份二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010002363
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002364
Rf gold80g硅胶柱(用10-60％乙酸乙酯/庚烷，然后100％乙酸乙酯洗脱)进行快速色谱法来纯化。MS(APCI)m/z 360.6(M+H)+。
实施例50E
2-(4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
向配有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中装入实施例50D(1.260g)、双(频哪醇根基)二硼(1.154g)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.256g)和乙酸钾(0.686g)。将烧瓶盖上并抽空，并用氮气回填两次。加入二噁烷(30mL)，并将搅拌的混合物抽空并用氮气回填两次，并在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。然后将混合物浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010002371
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002372
Rf gold 80g硅胶柱(用0-60％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 338.1(M+H)+。
实施例50F
2-(4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
向配有搅拌棒的100mL烧瓶中装入实施例14A(525mg)、实施例50E(556mg)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(100mg)和磷酸钾(727mg)。将烧瓶盖上隔片并抽空并用氮气回填两次。加入二噁烷(7.3mL)，然后加入水(1.8mL)，并将搅拌的混合物抽空并再次用氮气回填两次，然后将其在80℃下加热4小时。冷却至室温后，将混合物倒入含有水和盐水的分液漏斗中，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010002373
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002374
Rf gold 40g硅胶柱(用10-70％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 559.4(M+H)+。
实施例50G
顺式-4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
使实施例50F(675mg)溶于2.5mL四氢呋喃中，并装载至RS10高压反应器上。加入钯/碳(5％，100mg，湿)，并用氩气吹扫反应器。将混合物在40℃下在45psi氢气下在1200RPM下搅拌24小时。冷却回室温后，将所得溶液浓缩至硅胶上，并通过在
Figure BDA0002450010010002375
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002376
Rf gold 80g硅胶柱(用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物，其为顺式异构体和较快洗脱的异构体。洗脱实施例50H，其为反式异构体和较慢洗脱的异构体。MS(APCI)m/z 561.4(M+H)+。
实施例50H
反式-4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
如实施例50G中所述还获得标题化合物。MS(APCI)m/z 561.4(M+H)+。
实施例50I
顺式-4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向搅拌下的实施例50G(68mg)于四氢呋喃(0.4mL)中的混合物中加入0.4mL 1摩尔浓度的四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟，然后将其浓缩至硅胶上。通过在
Figure BDA0002450010010002381
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002450010010002382
Rfgold 12g硅胶柱(用溶剂A＝2∶1乙酸乙酯∶乙醇，溶剂B＝庚烷，10-80％A至B洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 323.4(M+H)+。
实施例50J
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据针对实施例11I所述的程序，用实施例50I替代实施例11H来合成实施例50J。MS(APCI)m/z 1114.1(M+H)+。
实施例50K
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，4s)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据针对实施例11J所述的程序，用实施例50J替代实施例11I来合成实施例50K。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.76-8.64(m，2H)，7.37(d，1H)，7.22-7.05(m，4H)，6.81(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.19(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.06(q，2H)，4.83(p，1H)，4.40(d，2H)，3.68-3.47(m，6H)，3.30-3.15(m，5H)，3.00-2.86(m，2H)，2.74-2.57(m，2H)，2.53-2.34(m，9H)，2.19(s，3H)，2.03-1.88(m，8H)，1.82-1.71(m，1H)，1.71-1.56(m，2H)，1.58-1.44(m，2H)，1.44-1.32(m，2H)。MS(APCI)m/z 1058.0(M+H)+。
实施例51
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例51A
反式-4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)甲基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
根据针对实施例50I所述的程序，用实施例50H替代实施例50G来合成实施例51A。MS(APCI)m/z 323.4(M+H)+。
实施例51B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据针对实施例11I所述的程序，用实施例51A替代实施例11H来合成实施例51B。MS(APCI)m/z 1114.3(M+H)+。
实施例51C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，4r)-4-({[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据针对实施例11J所述的程序，用实施例51B替代实施例11I来合成实施例51C。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.70(d，1H)，7.41(d，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，6.84(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.22(dd，1H)，5.80(d，1H)，5.19-5.02(m，2H)，4.86(p，1H)，4.44(d，2H)，3.70(dt，2H)，3.66-3.61(m，2H)，3.61-3.52(m，1H)，3.47-3.41(m，2H)，3.39-3.34(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.99-2.91(m，1H)，2.80-2.60(m，3H)，2.56-2.35(m，9H)，2.23(s，3H)，2.03-1.91(m，7H)，1.88-1.77(m，2H)，1.65-1.48(m，4H)，1.15-0.97(m，2H)。MS(APCI)m/z 1060.0(M+H)+。
实施例52
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(1R，4r)-4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例52A
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例1R中所述，通过用实施例17D替代实施例1L并用实施例32C替代实施例1Q来制备标题化合物。
实施例52B
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例1S中所述，用实施例52A替代实施例1R来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1012.8(M-H)-。
实施例52C
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例1T中所述，用实施例52B替代实施例1S来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1185.0(M+NH4)+。
实施例52D
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实施例1U中所述，用实施例52C替代实施例1T来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1051.4(M-H)-。
实施例52E
(7R，16R)-1-溴-19，23-二氯-20，22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-10-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1V中所述，用实施例52D替代实施例1U来制备标题化合物。MS(ESI)m/z880.8(M-H)-。
实施例52F
(7R，16R)-1-溴-19，23-二氯-16-(羟基甲基)-20，22-二甲基-10-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1W中所述，用实施例52E替代实施例1V来制备标题化合物。MS(ESI)m/z843.1(M+H)+。
实施例52G
(7R，16S)-1-溴-19，23-二氯-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-10-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1X中所述，用实施例52F替代实施例1W来制备标题化合物。MS(ESI)m/z997.0(M+H)+。
实施例52H
(7R，16R)-1-溴-19，23-二氯-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例1Y中所述，用实施例52G替代实施例1X来制备标题化合物。MS(ESI)m/z925.4(M+H)+。
实施例512I
(7R，16R)-1-溴-19，23-二氯-10-羟基-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实施例32Q中所述，用实施例52H替代实施例32P来制备标题化合物。MS(ESI)m/z796.0(M+H)+。
实施例52J
(7R，16R)-19，23-二氯-1-溴-10-({2-[(1R，4r)-4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在手套箱中的微波瓶中装入实施例52I(200mg)和实施例9D(116mg)。加入脱气的四氢呋喃(1mL)和甲苯(1mL)。在另一个小瓶中，使N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(152mg)和三苯膦(231mg)溶于脱气的四氢呋喃(1mL)和甲苯(1mL)中。将所得溶液搅拌5分钟。合并溶液，并将混合物在环境温度下搅拌4小时，并在50℃下搅拌20小时。将粗混合物浓缩并且残余物通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010002431
Companion MPLC(12g
Figure BDA0002450010010002432
Gold柱，用0-20％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z1083.3(M+H)+。
实施例52K
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(1R，4r)-4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在微波小瓶中，将实施例52J(45mg)和二氯[1，3-双(2，6-二-3-戊基苯基)-亚咪唑-2-基](3-氯吡啶基)钯(II)(3mg)用氮气脱气10分钟。加入甲苯(1mL，用氮气脱气)。将混合物冷却至5℃，加入二环丁基锌(0.5mL，0.25摩尔浓度的四氢呋喃溶液)，并将混合物在环境温度下搅拌20小时。加入水(5mL)，将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002450010010002433
CompanionMPLC(4g
Figure BDA0002450010010002434
硅胶柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1059.4(M+H)+。
实施例52L
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(1R，4r)-4-{[(2R)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实施例18S中所述通过用实施例52K代替实施例18R来制备标题化合物。通过HPLC(Waters XBridge C8 150×19mm，5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵水溶液+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.70(d，1H)，8.60(s，1H)，7.43(d，1H)，6.79(d，1H)，6.69(m，1H)，6.15(bs，1H)，5.92(bs，1H)，5.11(d，1H)，5.03(d，1H)，4.93(s，1H)，4.48(m，2H)，3.71(m，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.44-3.24(m，6H)，2.83(d，1H)，2.76(m，1H)，2.74-2.67(m，2H)，2.55-2.30(m，9H)，2.18(s，3H)，2.11-1.93(m，8H)，1.86(m，1H)，1.81(s，3H)，1.73(m，1H)，1.63-1.54(m，2H)，1.31-1.21(m，5H)。MS(APCI)m/z1003.4(M+H)+。
实施例53
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[3-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实施例53A
3-羟基-6-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸
将2-(2-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(524mg)、6-氯-3-羟基吡啶甲酸甲酯(400mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(139mg)组合，并用氩气冲洗5分钟。加入1，4-二噁烷(11mL，用氩气脱气)和碳酸钠水溶液(2M，3.20mL，用氩气脱气)。将反应混合物在
Figure BDA0002450010010002441
Initiator微波反应器中于120℃下加热4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。用二氯甲烷洗涤水层(两次)，并用盐酸水溶液(1M)酸化至pH 2。用二氯甲烷萃取水层(三次)。有机层用PTS-滤筒干燥，浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 246.4(M+H)+。
实施例53B
3-羟基-6-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯
将实施例53B(600mg)加入甲醇(5.0mL)中。小心逐滴加入硫酸(3.0mL)。将反应混合物在CEM微波反应器中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物小心地倒入冰水中。用二氯甲烷萃取水相(七次)。有机层用PTS-滤筒干燥。在硅胶柱(12g，二氯甲烷中0-30％甲醇)上进行纯化。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 260.2(M+H)+。
实施例53C
(S)-3-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-6-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯
使实施例53B(150mg)和碳酸铯(566mg)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中。加入4-甲基苯磺酸(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯(284mg)。将反应混合物在25℃下搅拌2天。加入另外的4-甲基苯磺酸(S)-(1，4-二噁烷-2-基)甲酯(284mg)和碳酸铯(566mg)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并分离各相。用二氯甲烷(三次)和乙酸乙酯(三次)萃取水层。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上进行纯化(4g，二氯甲烷中0-23％甲醇)，然后进行第二次纯化(4g，正庚烷中0-50％乙酸乙酯)。合并所需的洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 360.2(M+H)+。
实施例53D
(S)-(3-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲醇
使实施例53C(67mg)溶于四氢呋喃(2.0mL)中，并通过冰浴冷却至0℃。逐滴加入氢化铝锂(1M的四氢呋喃溶液，0.38mL)。将反应混合物搅拌10分钟，同时温热至室温。将反应混合物用二氯甲烷和水稀释。分离各相。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶柱(4g，二氯甲烷中0-30％甲醇)上进行纯化。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 332.1(M+H)+。
实施例53E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[3-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实施例53D(20mg)、实施例1Z(25mg)、三苯膦(28mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)组合，并用氩气冲洗15分钟。加入甲苯(0.7mL，用氩气冲洗)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。在硅胶柱(4g，二氯甲烷中0-30％甲醇)上进行纯化。合并纯洗脱份，并在减压下去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1122.2(M+H)+。
实施例53F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[3-{[(2S)-1，4-二噁烷-2-基]甲氧基}-6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九并[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
使实施例53E(57mg)溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸(0.39mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发所有挥发物，并通过HPLC(Waters XSelect CSH C18 30×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA)来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲亚砜-d6)δppm 8.71(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.34(ddd，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.14-7.11(m，3H)，7.04-6.99(m，2H)，6.74(dd，1H)，6.17(dd，1H)，5.78(b，1H)，5.14(d，1H)，5.08(d，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.48-4.40(m，2H)，4.10(qd，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.81-3.80(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.63-3.57(m，2H)，3.48-3.40(m，3H)，2.88(dd，1H)，2.71-2.63(m，2H)，2.52-2.29(m，8H)，2.18(s，3H)，1.94(s，3H)，1.92(s，3H)。MS(APCI)m/z 1066.1(M+H)+。
生物实施例
示例性MCL-1抑制剂结合MCL-1
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法证明实施例1至151的示例性MCL-1抑制剂结合MCL-1的能力。Tb-抗GST抗体购自Invitrogen(目录号PV4216)。
探针合成
试剂
除非另有说明，否则所有试剂均使用从供应商处获得的试剂。包含二异丙基乙胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(HBTU)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和哌啶的肽合成试剂从加利福尼亚州福斯特城(Foster City，CA)的Applied Biosystems，Inc.(ABI)或马萨诸塞州纳蒂克市(Natick，MA)的American Bioanalytical获得。
预装的9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基酸滤筒(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(B0c)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)从ABI或加利福尼亚州圣何塞市(SanJose，CA)的Anaspec获得。
肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH从加利福尼亚州圣地亚哥市(San Diego，CA)的Novabiochem获得。
单异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(6-FAM-NHS)从Anaspec获得。
三氟乙酸(TFA)从南卡罗来纳州西哥伦比亚市(West Columbia，SC)的OakwoodProducts获得。
硫代苯甲醚、苯酚、三异丙基硅烷(TIS)、3，6-二氧杂-1，8-辛二硫醇(DODT)和异丙醇从威斯康星州密尔沃基市(Milwaukee，WI)的Aldrich Chemical Co.获得。
基质辅助激光解吸电离质谱(MALDI-MS)记录在Applied Biosystems VoyagerDE-PRO MS上。
在正离子和负离子模式下，在Finnigan SSQ7000(加利福尼亚州圣何塞市的Finnigan Corp.)上记录电喷雾质谱(ESI-MS)。
固相肽合成(SPPS)的通用程序
使用250μmol规模的FastmocTM偶联循环，在ABI 433A肽合成仪上最多用250μmol预装的王树脂(Wang resin)/容器合成肽。除荧光团的连接位置外含有1mmol标准Fmoc-氨基酸的预装滤筒用于电导率反馈监测，其中将1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH放置在滤筒中。通过在标准偶联条件下在滤筒中使用1mmol乙酸完成N端乙酰化。
从赖氨酸中去除4-甲基三苯甲基(Mtt)
将来自合成器的树脂用二氯甲烷洗涤三次，并保持湿润。在30分钟内使150mL的95∶4∶1二氯甲烷：三异丙基硅烷：三氟乙酸流过树脂床。混合物变为深黄色，然后褪色至浅黄色。在15分钟内使100mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)流过所述床。然后将树脂用DMF洗涤三次并过滤。茚三酮测试显示出伯胺的强烈信号。
用6-羧基荧光素-NHS(6-FAM-NHS)进行树脂标记
将树脂用含2当量6-FAM-NHS的1％DIEA/DMF处理，并在环境温度下搅拌或震荡过夜。完成后，将树脂排干，用DMF洗涤三次，用(1x二氯甲烷和1x甲醇)洗涤三次，并干燥，得到橙色树脂，经茚三酮测试，结果为阴性。
树脂结合肽的裂解和脱除保护基的通用程序
通过在环境温度下在由80％TFA、5％水、5％硫代苯甲醚、5％苯酚、2.5％TIS和2.5％EDT(1mL/0.1g)组成的裂解混合物中震荡3小时，使肽树脂从树脂上裂解。通过过滤除去树脂，并用TFA清洗两次。从滤液中蒸发出TFA，并用乙醚(10mL/0.1g树脂)沉淀产物，通过离心回收，用乙醚(10mL/0.1g树脂)洗涤两次并干燥，得到粗肽。
肽纯化的通用程序
粗肽在Gilson制备型HPLC系统上纯化，所述系统运行
Figure BDA0002450010010002491
分析软件(威斯康星州米德尔顿市(Middleton，WI)的Gilson，Inc.)，在含有两个填充了
Figure BDA0002450010010002492
粒径的Delta-PakTM C1815μm颗粒的25×100mm区段的径向压缩柱上并用以下列出的梯度方法之一洗脱。每次注射纯化一至两毫升的粗肽溶液(90％DMSO/水中的10mg/mL)。汇集每次运行中包含产物的峰，并冻干。所有制备型运行均以20mL/min进行，洗脱液为缓冲液A：0.1％TFA-水，缓冲液B：乙腈。
分析型HPLC的通用程序
分析型HPLC在具有二极管阵列检测器和Hewlett-Packard 1046A荧光检测器的Hewlett-Packard 1200系列系统上进行，所述系统运行HPLC 3D ChemStation软件版本A.03.04(加利福尼亚州帕罗奥多市(Palo Alto，CA)的Hewlett-Packard)，在填充了
Figure BDA0002450010010002493
孔径的ODS-AQ 5μm颗粒的4.6×250mm YMC柱上并在开始条件下预平衡7分钟后，用以下列出的梯度方法之一洗脱。洗脱液为缓冲液A：0.1％TFA-水，以及缓冲液B：乙腈。所有梯度的流速均为1mL/min。
探针F-Bak的合成
如下所述合成结合MCL-1的肽探针F-bak。探针F-Bak在N端被乙酰化，在C端被酰胺化，并且具有氨基酸序列GQVGRQLAIIGDKINR(SEQ ID NO∶1)。用6-FAM对赖氨酸残基(K)进行荧光处理。探针F-Bak可以缩写为：乙酰基-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2。
为了制备探针F-Bak，使用通用肽合成程序扩展Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂，得到受保护的树脂结合肽(1.020g)。去除Mtt基团，用6-FAM-NHS标记，并如上所述裂解并脱除保护基，得到粗产物。所述产物通过RP-HPLC纯化。通过分析型RP-HPLC测试整个主峰上的洗脱份，并将纯洗脱份分离并冻干，其中主峰提供标题化合物(0.0802g)；MALDI-MSm/z＝2137.1[(M+H)+]。
肽探针F-Bak的替代合成
在另一种方法中，将受保护的肽装配在Applied Biosystems 433A自动化肽合成仪上的0.25mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem)上，使用预装的1mmol氨基酸滤筒运行FastmocTM偶联循环，除了荧光素(6-FAM)标记的赖氨酸，其中1mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)被称入滤筒中。通过将1mmol乙酸放入滤筒中并如上所述进行偶联来掺入N-端乙酰基。通过在15分钟内95∶4∶1DCM∶TIS∶TFA(v/v/v)的溶液流过树脂，选择性去除4-甲基三苯甲基，然后用二甲基甲酰胺流淬灭。单异构体6-羧基荧光素-NHS与赖氨酸侧链在含1％DIEA的DMF中反应，并通过茚三酮测试确认已完成。通过用80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5TFA/水/苯酚/硫代苯甲醚/三异丙基硅烷∶3，6-二氧杂-1，8-辛烷二硫醇(v/v/v/v/v/v)处理，使肽从树脂裂解并脱除侧链保护基，并通过用乙醚沉淀来回收粗肽。通过反相高效液相色谱法纯化粗肽，并通过分析型反相高效液相色谱法和基质辅助激光解吸质谱法确认身份(m/z＝2137.1((M+H)+)。
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)结合测定法证明示例性MCL-1抑制剂实施例1至实施例3与探针F-Bak竞争结合MCL-1的能力。
方法
针对所述测定法，使用声波分配器从100％DMSO中的10mM测试化合物制备系列稀释液，并将160nL直接转移至小体积384孔测定板中。然后将8μL蛋白质/探针/抗体混合物加入到每个孔中，得出以下列出的最终浓度：
测试化合物：从25μM开始的11个三倍稀释
Figure BDA0002450010010002511
然后将样品在震荡器上混合1分钟，然后在室温下再孵育2小时。对于每个测定板，分别包含探针/抗体和蛋白质/抗体/探针混合物作为阴性和阳性对照。使用340/35nm激发滤光片和520/525(F-Bak)和495/510nm(Tb标记的抗组氨酸抗体)发射滤光片在Envision(Perkin Elmer)上测量荧光。离解常数(Ki)使用Wang的方程(Wang，1995，欧洲生化学会联合会快报(FEBS Lett.)360：111-114)确定。TR-FRET测定法可以在不同浓度的人血清(HS)或胎牛血清(FBS)存在下进行。在没有HS和存在10％HS的情况下测试化合物。
结果
结合测定法的结果(Ki，以纳摩尔浓度为单位)提供于下表2中，并展示了本公开化合物结合MCL-1蛋白的能力。
表2.
Figure BDA0002450010010002512
Figure BDA0002450010010002521
NT＝未测试，NV＝无效
示例性MCL-1抑制剂在肿瘤细胞活力测定中表现出体外功效
可以使用多种细胞系和小鼠肿瘤模型，在基于细胞的杀伤测定中确定示例性MCL-1抑制剂的体外功效。例如，可以在一组培养的致瘤性和非致瘤性细胞系以及原代小鼠或人类细胞群上评估它们对细胞活力的活性。在利用AMO-1和NCI-H929人多发性骨髓瘤肿瘤细胞系的细胞活力测定中证实示例性MCL-1抑制剂的MCL-1抑制活性。
方法
在一组示例性条件中，将NCI-H929或AMO-1(弗吉尼亚洲马纳萨斯市(Manassas，VA)ATCC)于总体积为25μL的补充10％胎牛血清的RPMI组织培养基(密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich(St.Louis，MO))中以4,000个细胞/孔涂铺在384孔组织培养板(纽约州康宁市(Corning，NY)的Corning)中，并用Labcyte Echo用从最终浓度10μM至0.0005μM的所关注化合物的3倍系列稀释液处理。每种浓度一式两份进行至少三次独立测试。根据制造商的建议(威斯康星州麦迪逊市(Madison，WI)的Promega Corp.)，使用
Figure BDA0002450010010002531
发光细胞活力测定法测定化合物处理24小时后与活细胞数目成比例的发光信号。使用发光方案在Perkin Elmer Envision中读取板。为了生成剂量反应曲线，通过分别设定星形孢菌素(10μM)和仅DMSO的对照孔的平均值为0％和100％活力，将数据标准化为活力百分比。化合物的IC50值是通过使用线性回归，将Accelrys Assay Explorer 3.3的标准化数据拟合到S曲线模型而生成的，Y＝(100×xn)/(Kn+xn)，其中Y是测得的反应，x是化合物的浓度，n是希尔斜率(Hill Slope)，并且K是IC50，并且较低和较高渐近线分别限制于0和100。
结果
下表3提供了在10％FBS存在下针对示例性MCL-1抑制剂进行的AMO-1和H929细胞活力测定的结果(纳摩尔浓度的IC50)。结果证明了本公开的化合物在体外有效抑制人肿瘤细胞生长的能力。
表3.
Figure BDA0002450010010002541
Figure BDA0002450010010002551
NT＝未测试，NV＝无效
在来源于人多发性骨髓瘤细胞系AMO-1的异种移植模型中证明本公开的某些示例性化合物抑制小鼠中肿瘤细胞生长的能力。
异种移植模型方法的功效评估
AMO-1细胞从Deutsche Sammlung von Microorganismen und Zellkulturen(德国不伦瑞克(Braunschweig，Germany)的DSMZ)获得。在补充有10％胎牛血清(犹他州洛根市(Logan，UT)Hyclone的FBS)的RPMI-1640培养基(加利福尼亚州卡尔斯巴德市(Carlsbad，CA)的Invitrogen)中以单层培养细胞。为了产生异种移植物，将5×106个活细胞分别皮下接种到免疫缺陷的雌性SCID/bg小鼠(马萨诸塞州伯灵顿市(Wilmington，MA)的CharlesRiver Laboratories)的右侧腰窝。注射体积为0.2mL，并且由S MEM和Matrigel的1∶1混合物(新泽西州富兰克林湖(Franklin Lakes，NJ)的BD)组成。肿瘤的尺寸匹配在大约200mm3。将MCL-1抑制剂在5％DMSO、20％cremaphor EL和75％D5W中配制用于注射并且经腹膜内注射。注射体积不超过200μL。或者，将MCL-1抑制剂配制在5％DMSO、10％cremaphor和85％D5W中配制用于注射并且经静脉内注射。注射体积不超过200μL。在肿瘤尺寸匹配后24小时内开始治疗。在治疗开始时，小鼠重约21g。每周估计肿瘤体积两至三次。经由电子卡尺获取肿瘤长度(L)和宽度(W)的测量值并且根据下式计算体积：V＝L×W2/2。当肿瘤体积达到3,000mm3或发生皮肤溃疡时，对小鼠实施安乐死。每笼饲养八只小鼠。食物和水可随意获得。在实验开始之前，使小鼠适应动物设施至少一周。在12小时光照：12小时黑暗时间表(在06:00时点亮)的光照阶段测试动物。
为了提及治疗剂的功效，使用治疗反应的幅度(TGImax)、持久性(TGD)的参数。TGImax是实验期间最大的肿瘤生长抑制。通过100×(1-Tv/Cv)计算肿瘤生长抑制，其中Tv和Cv分别是治疗组和对照组的平均肿瘤体积。TGD或肿瘤生长延缓是相对于对照组，治疗肿瘤达到1cm3的体积所需的延长时间。TGD由100×(Tt/Ct-1)计算，其中Tt和Ct分别是治疗组和对照组达到1cm3的中位时间。
结果
如表4-6所示，本公开的化合物在多发性骨髓瘤的AMO-1异种移植模型中是有效的，在腹膜内(IP)或静脉内(IV)给药后显着抑制肿瘤生长并延缓肿瘤生长。
表4：MCL-1抑制剂在AMO-1异种移植模型中的体内功效
Figure BDA0002450010010002561
(a)IP配方＝5％DMSO、20％cremophor EL、75％D5W
*＝与对照治疗相比p＜0.05
每个治疗组7只小鼠
表5：MCL-1抑制剂在AMO-1异种移植模型中的体内功效
Figure BDA0002450010010002562
(a)IP配方＝5％DMSO、20％cremophor EL、75％D5W
*＝与对照治疗相比p＜0.05
每个治疗组7只小鼠
表6：AMO-1异种移植模型中MCL-1抑制剂的体内功效
Figure BDA0002450010010002571
(a)IP配方＝5％DMSO、10％cremophor EL、85％D5W
*＝与对照治疗相比p＜0.05
每个治疗组7只小鼠
应了解，前述详细描述和所附实施例仅是说明性的，并且不应被视为对本公开范围的限制，本公开范围仅由所附权利要求和其等同物来限定。对所公开的实施方案的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用整体并入本文中。

Claims (20)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002450009000000011
其中
A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为C，A4为O或S并且A6为C；
A2为N，A3为C，A4为O或S并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；
RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3；
X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未取代的环丙基；
Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0个、1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；
m为2、3、4或5；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
q为1或2；并且
r为1或2；其中q与r的和为2或3；
Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；并且
Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1组成的群组的取代基取代；或
Rya和Ryb连同其连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立选择的Rs基团取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时各自独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤代烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)组成的群组的取代基取代；
G1在每次出现时为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啉基、氧杂环丁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二嗯烷基、1，4-二嗯烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G1任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-(C1-C6亚烷基)-G2和Rs组成的群组的取代基取代；
G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、氧杂环丁烷基、吗啉基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二嗯烷基、1，4-二嗯烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G2任选地经1个-ORm和0个、1个或2个独立选择的Rt基团取代；
R2独立地为氢、卤素、CH3或CN；
R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中各GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中各GA任选地经1个、2个或3个Ru基团取代；
R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代；
A7为N或CR7；
A8为N或CR8；
A15为N或CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；或
R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代；并且
R14和R15连同其连接的碳原子一起形成选自由苯、环丁烷、环戊烷和吡啶组成的群组的单环；其中所述单环任选地经1个、2个或3个独立地选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)组成的群组的取代基取代；
R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure FDA0002450009000000041
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)；
R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或R10A和R10B连同其连接的碳原子一起形成环丙基；其中所述环丙基任选地经一个或两个独立地选自由卤素和CH3组成的群组的取代基取代；
W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中各R11任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-SR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或-(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡咯基、吡咯烷基、2，3-二氢二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5、-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-G5和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5组成的群组的取代基取代；
L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；
s为0或1；
G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、哌嗪、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基；其中各G5任选地经1个独立选择的-ORm或0个、1个、2个或3个Rz基团取代；
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-SRj、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或-(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2；
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中G1、G2、G3、G4和G5中的至少一个为2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二嗯烷基、1，4-二嗯烷基、1，3-二氧杂环庚烷基或1，4-二氧杂环庚烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为-OH。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10A和R10B各自独立地为氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7、R12和R16各自独立地为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
RA为氢；
X为O；
R9为-OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；并且
A6为C。
9.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
A2为N；
A3为C；
A4为O；并且
A6为C。
10.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
A2为N；
A3为C；
A4为S；并且
Ab为C。
11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地被N(Rya)置换；并且
m为3。
12.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地被O置换并且1个CH2基团被C(Rya)(Ryb)置换；并且
m为4。
13.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
14.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
15.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
16.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
W为-O-CH2-，并且
R11为任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代的嘧啶基。
18.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由表1的实施例1-实施例53组成的群组。
19.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体组合。
20.一种用于治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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