CN111818916A - 大环mcl-1抑制剂和使用方法 - Google Patents

大环mcl-1抑制剂和使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供式(I)化合物
Figure DDA0002449770080000011
其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y具有说明书中所定义的值中的任一个；和其药学上可接受的盐，其适用作治疗包括癌症在内的疾病和病状的药剂。还提供包含式(I)化合物的药物组合物。

Description

大环MCL-1抑制剂和使用方法
技术领域
本公开涉及所诱发的髓性白血病细胞分化蛋白(MCL-1)的抑制剂，含有本文所述化合物的组合物以及其治疗方法。
背景技术
细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种类型，对于正常发育和细胞稳态的维持至关重要。细胞凋亡的失调被认为在各种疾病的发展中起重要作用。例如，凋亡信号传导的阻断是肿瘤形成、肿瘤维持和化学抗性普遍需要的(Hanahan，D.等人《细胞(Cell)》2000，100，57)。取决于死亡信号的起源，凋亡途径可划分为内在和外在两类。内在途径或线粒体凋亡途径由胞内信号引发，最终引起线粒体外膜透化作用(MOMP)、胱天蛋白酶活化和细胞死亡。
内在的线粒体凋亡途径受到高度调控，并且促凋亡的(例如BAX、BAK、BAD、BIM、NOXA)和抗凋亡的(例如BCL-2、BCL-XL、MCL-1)BCL-2家族成员之间的动态结合相互作用控制发生细胞死亡(Youle，R.J.等人《自然评论：分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.CellBiol.)》2008，9，47)。BAK和BAX是必不可少的介体，其在构象活化后会引起MOMP，这是一种不可逆事件，随后会引起细胞色素c释放、胱天蛋白酶活化和细胞死亡。抗凋亡的BCL-2家族成员(如BCL-2、BCL-XL和MCL-1)可以结合并螯合其促凋亡对应物，从而防止BAX/BAK活化并促进细胞存活。
BCL-2在一些其经常被过度表达的血液学恶性肿瘤的存活中起主导作用，而BCL-XL是某些血液学肿瘤和实体肿瘤中的关键存活蛋白。相关抗凋亡蛋白MCL-1牵涉在多种原发性肿瘤类型中介导恶性细胞存活(Ashkenazi，A.等人《自然综述：药物发现(Nature RevDrug Discovery)》2017，16，273)。MCL-1基因扩增经常在人类癌症中发现，所述癌症包括乳腺癌和非小细胞肺癌(Beroukhim，R.等人《自然(Nature)》2010，463，899)，并且已显示MCL-1蛋白在以下模型中介导存活：多发性骨髓瘤(Derenn，S.等人《血液(Blood)》2002，100，194)、急性髓性白血病(Glaser，S.等人《基因与发育(Genes Dev)》2012，26，120)和MYC驱动的淋巴瘤(Kelly，G.等人《基因与发育》2014，2858)。广泛地抑制基因转录的具体化合物(例如，CDK9抑制剂)至少部分地通过下调MCL-1发挥其对肿瘤细胞的细胞毒性作用(Kotschy，A.等人《自然》2016，538，477)；阿维西地(alvocidib)(Kim，W.等人《血液》2015，126，1343)和迪那昔布(dinaciclib)(Gregory，G.等人《白血病(Leukemia)》2015，29，1437)是已在患有血液学恶性肿瘤的患者中证明了临床概念验证的两个实例。有文献数据支持MCL-1作为对如吉西他滨(gemcitabine)、长春新碱(vincristine)和紫杉醇(taxol)的抗癌疗法的抗性因子的作用(Wertz，I.E等人《自然》2011471，110)。因此，在治疗领域中需要抑制MCL-1蛋白活性的化合物。
发明内容
在各实施例中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002449770070000021
其中
A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为C，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；
RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3；
X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未经取代的环丙基；
Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0、1、2或3个CH2基团各自独立地经O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；
m为2、3、4或5；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
q为1或2；并且
R为1或2；其中q和r的总和为2或3；
Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1；并且
Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1；或
Rya和Ryb与其所连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和4-7元单环杂环各自任选地经1、2或3个经独立选择的Rs基团取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经选自由以下组成的组的一个取代基取代：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)；
G1在每次出现时为4-11元杂环；其中每一G1任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-L1A-(C1-C6亚烷基)s-Rx1和Rs；
G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-11元杂环；其中每一G2任选地经1个经独立选择的Rt基团取代；
L1A为键、O、N(H)、N(C1-C6烷基)、N[(C1-C6烷基)-Rx1]、S、S(O)或S(O)2、C(O)NH、C(O)N(C1-C6烷基)或C(O)N[(C1-C6烷基)-Rx1]；
R2独立地为氢、卤素、CH3或CN；
R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中每一GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中每一GA任选地经1、2或3个Ru基团取代；
R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-7元杂环；其中每一G3任选地经1、2或3个Rv基团取代；
A7为N或CR7；
A8为N或CR8；
A15为N或CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基；或
R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基；并且
R14及R15与其所连接的碳原子一起形成选自由以下组成的组的单环：苯、环丁烷、环戊烷和吡啶；其中所述单环任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)；
R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure BDA0002449770070000051
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)；
R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；或R10A和R10B与其所连接的碳原子一起形成环丙基，其中所述环丙基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基；
W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-L1-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中每一R11任选地经1、2或3个经独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-SR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-N(C1-C6亚烷基)2-G4或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或(C2-C6亚烷基)-G4；
R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为Rx1、苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环；其中每一苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2、3或4个取代基取代：G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5、-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1、-(C1-C6亚烷基)s-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1、-L3-(C3-C7环烷基)-Rx1、-L3-(C4-C7环烯基)-Rx1、-L3-(4-7元杂环)-Rx1和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5；
L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；
L3为键、O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、N(C1-C6烷基)C(O)、N[(C1-C6烷基)s-Rx1]、N[(C1-C6烷基)s-Rx1]C(O)、S、S(O)或S(O)2、C(O)NH、C(O)N(C1-C6烷基)或C(O)N[(C1-C6烷基)s-Rx1]；
s在每次出现时独立地为0或1；
G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-12元杂环；其中每一G5任选地经1个经独立选择的Rz基团取代；
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤烷基、-CN、氧代基、NO2、P(O)(Rk)2、-ORm、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-SRj、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或(C1-C6亚烷基)-CN；
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2；
Ryh、Ryj、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
Rx1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：聚乙二醇、多元醇、聚醚、CH2P(O)(Rk)2、C(O)OH、S(O)(＝NH)(C1-C3烷基)、羧酸电子等排体、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环，其中所述C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代并且任选地经1个经独立选择的Rz
Figure BDA0002449770070000081
基团取代，
Figure BDA0002449770070000082
L4为C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、OC(O)、C(O)O或S(O)2；
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
Rn在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；
Rp为C1-C3烷基或环丙基；
Rq在每次出现时独立地为C(O)OH、-OH、卤素、-O-C1-C6烷基或C1-C6烷基；
t为0、1或2；并且
z在每次出现时独立地为1、2、3或4；
其中存在至少一个Rx1。
在各实施例中，本公开提供了用于治疗或预防适合于抑制MCL-1的病症的方法。所述方法包括向受试者给予治疗有效量的单独或与药学上可接受的载体组合的式(I)化合物。
一些方法涉及治疗或预防癌症。在各实施例中，本公开提供用于治疗或预防受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者给予治疗有效量的单独或与药学上可接受的载体组合的式(I)化合物。
在各实施例中，本公开涉及治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施例中，所述方法进一步包含给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在各实施例中，本公开提供了单独或与至少一种另外的治疗剂组合的式(I)化合物的用途，其用于在存在或不存在药学上可接受的载体下制造供治疗或预防本文所公开的病状和病症的药剂。
还提供了药物组合物，所述药物组合物包含单独或与至少一种另外的治疗剂组合的式(I)化合物或药学上可接受的盐。
具体实施方式
在各实施例中，本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002449770070000101
其中
A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y如上文发明内容和下文具体实施方式中所定义。此外，还包括包含此类化合物的组合物以及使用此类化合物和组合物治疗病状和病症的方法。
本文包括的化合物可以含有一个或多个在本文任何取代基或式中出现超过一次的变量。每次出现时变量的定义独立于另一次出现时所述变量的定义。此外，仅当取代基的组合产生稳定的化合物时才允许这类组合。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。
定义
应注意，如本说明书和预期的权利要求书中所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述”包括复数个指示物。因此，例如，提及“化合物”包括单一化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提及“药学上可接受的载体”意指单一药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等等。
除非作相反指定，否则如说明书和所附权利要求书中所用，以下术语具有所指示的含义：
如本文所用，术语“烯基”意指含有2至10个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C6烯基”和“C2-C4烯基”意指分别含有2-δ个碳原子和2-4个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-1，3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。除非另外指明，否则本文所用的术语“烯基”、“C2-C6烯基”和“C2-C4烯基”是未取代的。
如本文所用，术语“烷基”意指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”表示，其中x是取代基中的最小碳原子数，而y是最大碳原子数。因此，例如，“C1-C6烷基”意指含有1至6个碳原子的烷基取代基，“C1-C4烷基”意指含有1至4个碳原子的烷基取代基，并且“C1-C3烷基”意指含有1到3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基和1，2，2-三甲基丙基。除非另外指明，否则本文所用的术语“烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”是未取代的。
术语“亚烷基(alkylene/alkylenyl)”意指衍生自直链或支链饱和烃链的二价基团，例如具有1至10个碳原子或具有1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1至4个碳原子(C1-C4亚烷基)或1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)或2至6个碳原子(C2-C6亚烷基)。亚烷基的实例包括(但不限于)-CH2-、-CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用，术语“C2-C6炔基”和“C2-C4炔基”意指分别含有2至6个碳原子和2至4个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。C2-C6炔基和C2-C4炔基的代表性实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。除非另外指明，否则本文所用的术语“炔基”、“C2-C6炔基”和“C2-C4炔基”是未取代的。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”意指苯基或双环芳基。双环芳基为萘基，或与C3-C6单环环烷基稠合的苯基，或与C4-C6单环环烯基稠合的苯基。芳基的非限制性实例包括二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。
如本文所用，术语“C3-C11环烷基”意指含有3-11个碳原子、零个杂原子和零个双键的烃环基。C3-C11环烷基可以是单环(single-ring/monocyclic)或具有两个或更多个环(多环或双环)。单环环烷基通常含有3至8个碳环原子(C3-C8单环环烷基)或3至7个碳环原子(C3-C7单环环烷基)，并且甚至更通常3-6个碳环原子(C3-C6单环环烷基)。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基含有两个或多个环，而双环环烷基含有两个环。在某些实施例中，多环环烷基含有2个或3个环。多环和双环环烷基内的环可以呈桥连、稠合或螺环取向，或其组合。在螺环环烷基中，一个原子为两个不同环所共有。螺环环烷基的一个实例是螺[4.5]癸烷。在桥连环烷基中，环共有至少两个不相邻原子。桥连环烷基的实例包括(但不限于)双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、三环[3.3.1.03，7]壬基(八氢-2，5-甲桥并环戊二烯基或降金刚烷基)、三环[3.3.1.13，7]癸基(金刚烷基)和三环[4.3.1.13，8]十一烷基(高金刚烷基)。在稠环环烷基中，环共有一个共同的键。稠环环烷基的实例包括(但不限于)十氢萘(十氢萘基)。
如本文所用，术语“C3-C7单环环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文所用，术语“C3-C6单环环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“C3-C4单环环烷基”意指环丙基和环丁基。
如本文所用，术语“C4-C7单环环烯基”意指环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。
如本文所用，术语“C4-C11环烯基”是指单环或双环烃环基。单环环烯基具有四个、五个、六个、七个或八个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键，五元或六元环系统具有一个或两个双键，并且七元或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性实例包括(但不限于)环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环和双环环烯基环可以含有一个或两个亚烷基桥，每个亚烷基桥由一个、两个或三个碳原子组成，并且每个亚烷基桥连接环系统的两个不相邻的碳原子。双环环烯基的代表性实例包括(但不限于)4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯。除非另有说明，否则单环和双环环烯基，包括示例性环，任选地经取代。单环环烯基和双环环烯基通过环系统内所含的任何可取代原子连接于母分子部分。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”意指Cl、Br、I和F。
如本文所用，术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素置换。术语“C1-C6卤代烷基”意指如本文所定义的C1-C6烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素置换。术语“C1-C4卤代烷基”意指如本文所定义的C1-C4烷基，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素置换。术语“C1-C3卤代烷基”意指如本文所定义的C1-C3烷基，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素置换。卤代烷基的代表性实例包括(但不限于)氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基和三氟丙基。除非另外指明，否则如本文所用的术语“卤代烷基”、“C1-C6卤代烷基”、“C1-C4卤代烷基”和“C1-C3卤代烷基”是未取代的。
如本文所用，术语“5-11元杂芳基”意指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基是五元或六元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子置换。五元环含有两个双键。五元环可以具有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选的一个氧原子或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、1，3-恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环C3-C6环烷基稠合的单环杂芳基、或与C4-C6单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与4-7元单环杂环稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的代表性实例包括(但不限于)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并恶二唑基、酞嗪基、2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基、6，7-二氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。杂芳环中的氮原子可任选地氧化并可任选地季铵化。
如本文所用，术语“4-11元杂环”意指具有4-11个碳环原子的烃环基，其中至少一个碳环原子被独立地选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的组的原子置换。所述4-11元杂环可以是单环(single ring/monocyclic)或具有两个或多个环(双环或多环)。在某些实施例中，单环杂环为四元、五元、六元或七元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的组的原子置换。在某些实施例中，单环杂环是4-6元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的组的原子置换。四元单环杂环含有零个或一个双键和被选自由O、N和S组成的组的原子置换的一个碳环原子。五元单环杂环含有零个或一个双键和一个、两个或三个被选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的组的原子置换的碳环原子。五元单环杂环的实例包括在环中含有如下原子的五元单环杂环：1个O；1个S；1个N；1个P(＝O)；1个Si；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个O和2个N。5元单环杂环基的非限制性实例包括1，3-二氧戊环基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、恶唑烷基、咪唑啉基、异恶唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡唑啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基和噻唑烷基。六元单环杂环含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个被选自由O、N、S、P(＝O)和Si组成的组的杂原子置换的碳环原子。六元单环杂环的实例包括在环中含有如下原子的六元单环杂环：1个P(＝O)；1个Si；1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N。六元单环杂环的实例包括1，3-氧氮杂环己烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，6-二氢哒嗪基、1，2-二氢嘧啶基、1，6-二氢嘧啶基、二恶烷基、1，4-二噻烷基、六氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢硫代吡喃基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基和三噻烷基。七元和八元单环杂环含有零个、一个、两个或三个双键以及一个、两个或三个被选自由O、N和S组成的组的杂原子置换的碳环原子。单环杂环的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二恶烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、1，6-二氢哒嗪基、1，2-二氢嘧啶基、1，6-二氢嘧啶基、六氢嘧啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、异吲哚啉基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑啉基、异恶唑烷基、吗啉基、恶二唑啉基、恶二唑烷基、1，3-氧氮杂环己烷基、恶唑啉基、1，3-恶唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，2-二氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吡喃基和三噻烷基。多环杂环基含有两个或多个环，而双环杂环含有两个环。在某些实施例中，多环杂环基含有2个或3个环。多环和双环杂环基内的环呈桥连、稠合或螺环取向，或其组合。在螺环杂环中，一个原子为两个不同环所共有。螺环杂环的非限制性实例包括4，6-二氮杂螺[2.4]庚基、6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基和2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。在稠环杂环中，环共有一个共同的键。稠合双环杂环的实例为与苯基稠合的4-6元单环杂环，或与单环C3-C6环烷基稠合的4-6元单环杂环，或与C4-C6单环环烯基稠合的4-6元单环杂环，或与4-6元单环杂环稠合的4-6元单环杂环。稠合双环杂环的实例包括(但不限于)六氢吡喃并[3，4-b][1，4]恶嗪-1(5H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、六氢-1H-咪唑[5，1-c][1，4]恶嗪基、六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑基、六氢环戊并[c]吡咯-3a(1H)-基和3-氮杂双环[3.1.0]己基。在桥连杂环中，这些环共有至少两个不相邻的原子。所述桥连杂环的实例包括(但不限于)氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2，5-环氧基并环戊二烯、六氢-1H-1，4-甲桥环戊并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)。杂环中的氮和硫杂原子可任选地氧化(例如，1，1-二氧离子基四氢噻吩基、1，1-二氧离子基-1，2-噻唑烷基、1，1-二氧离子基硫代吗啉基)，并且氮原子可任选地经季铵化。
如本文所用，术语“4-7元单环杂环”意指如上文所定义的四元、五元、六元或七元单环杂环。
除非另外指明，否则苯基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环，包括示例性的环，是任选经取代的；并且通过环系统内所含的任何可取代原子连接于母分子部分。
如本文所用，术语“杂原子”意指氮、氧和硫。
如本文所用，术语“氧代基”意指＝O基团。
如本文所用，术语“放射性标记”意指至少一个原子是放射性原子或放射性同位素的本公开化合物，其中所述放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正电子。此类放射性原子的实例包括(但不限于)3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I和125I。
如本文所用，术语“聚乙二醇”意指含有两个或更多个乙二醇(乙烷-1，2-二醇)单元的寡聚物或聚合物。“聚乙二醇”可经如(但不限于)氢、C1-C6烷基或杂环的部分封端(terminated/capped)。因此，“聚乙二醇”可示意性地由(但不限于)以下表示：
Figure BDA0002449770070000171
Figure BDA0002449770070000172
Figure BDA0002449770070000173
其中t为2-10的整数；并且Rn为氢或C1-C6烷基。术语“聚乙二醇”亦包括冠醚和氮杂冠醚，其中冠醚中的一个或多个氧原子由NH置换。冠醚和氮杂冠醚部分的实例包括(但不限于)：
Figure BDA0002449770070000174
如本文所用，术语“多元醇”意指经两个或更多个羟基(-OH)取代的直链或支链碳烷基链。多元醇部分的实例包括(但不限于)：
Figure BDA0002449770070000181
如本文所用，术语“聚醚”意指经两个或更多个烷氧基[-O-(C1-C6烷基)]取代的直链或支链碳烷基链。聚醚部分的实例包括(但不限于)：
Figure BDA0002449770070000182
如本文所用，术语“羧酸生物电子等排体”意指与羧酸基团具有化学和物理相似性，引起广泛相似的生物学作用的基团或部分。羧酸生物电子等排体的实例为所属领域中已知的(例如Ballatore，D.《化学医药化学(ChemMedChem)》2013，8(3)，385-395)并包括(但不限于)以下物质：四唑、膦酸、次膦酸、异羟肟酸、酰基磺酰胺、酰基磺酰脲、5-氧代-1，2，4-恶二唑、5-氧代-1，2，4-噻二唑、噻唑烷二酮、恶唑烷二酮、恶二唑烷-二酮、3-羟基异恶唑、3-羟基异噻唑、方酸和环亚磺酰胺。
当非氢基团代替一个部分的任何可取代原子的氢基时，所述部分被描述为“经取代的”。因此，例如，经取代的杂环部分是至少一个非氢基团代替杂环上的氢基的杂环部分。应当认识到，如果在一个部分上有超过一个取代，那么每个非氢基可以相同或不同(除非另有说明)。
如果一个部分被描述为“任选取代的”，那么所述部分可以是(1)未经取代或(2)经取代的。如果一个部分被描述为任选地经最多特定数目的非氢基取代，那么所述部分可以是(1)未经取代的；或(2)经最多所述特定数目的非氢基或经最多所述部分上最大数目的可取代位置取代，取较小者。因此，例如，如果一个部分被描述为任选地经最多3个非氢基取代的杂芳基，那么具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被最多与杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基取代。举例说明，四唑基(仅具有一个可取代的位置)将任选经最多一个非氢基取代。进一步举例说明，如果将氨基氮描述为任选地经最多2个非氢基取代，那么伯氨基氮将任选地经最多2个非氢基取代，而仲氨基氮将任选地经最多仅仅1个非氢基取代。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施例中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指改善受试者可能无法辨别的至少一个体能参数。在又另一实施例中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如体能参数的稳定)或两方面改善疾病或病症。在另一个实施例中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减缓疾病或病症的进展。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状的发作或防止受试者患病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作以及降低受试者患病或罹患疾病或病症的风险。
短语“治疗有效量”意指化合物或其药学上可接受的盐在特定受试者或受试者群体中单独给予或与另一种治疗剂联合给予以进行治疗时足以预防所治疗病状或病症的罹患或在某种程度上减轻所治疗病状或病症的一种或多种症状的量。“治疗有效量”可以根据化合物、疾病和其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重、健康状况等而变化。例如，在人类或其它哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床环境中通过实验确定，或者可以是美国食品和药物管理局或同等的外国机构的指导方针针对特定疾病和所治疗的受试者所要求的量。
术语“受试者”在本文中定义为是指动物，如哺乳动物，包括(但不限于)灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等等。在一个实施例中，受试者是人类。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文可互换使用。
化合物
本公开的化合物具有如上所述的通式(I)。
变量组的特定值如下。所述值可以在适当的情况下与上文或下文中定义的任何其它值、定义、技术方案或实施例一起使用。
式(I)
一个实施例涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002449770070000201
其中
A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为C，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；
RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3；
X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未经取代的环丙基；
Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0、1、2或3个CH2基团各自独立地经O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；
m为2、3、4或5；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
q为1或2；并且
R为1或2；其中q和r的总和为2或3；
Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1；并且
Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1；或
Rya和Ryb与其所连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和4-7元单环杂环各自任选地经1、2或3个经独立选择的Rs基团取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经选自由以下组成的组的一个取代基取代：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)；
G1在每次出现时为4-11元杂环；其中每一G1任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-L1A-(C1-C6亚烷基)s-Rx1和Rs；
G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-11元杂环；其中每一G2任选地经1个经独立选择的Rt基团取代；
L1A为键、O、N(H)、N(C1-C6烷基)、N[(C1-C6烷基)-Rx1]、S、S(O)或S(O)2、C(O)NH、C(O)N(C1-C6烷基)或C(O)N[(C1-C6烷基)-Rx1]；
R2独立地为氢、卤素、CH3或CN；
R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中每一GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中每一GA任选地经1、2或3个Ru基团取代；
R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-7元杂环；其中每一G3任选地经1、2或3个Rv基团取代；
A7为N或CR7；
A8为N或CR8；
A15为N或CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基；或
R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基；并且
R14及R15与其所连接的碳原子一起形成选自由以下组成的组的单环：苯、环丁烷、环戊烷和吡啶；其中所述单环任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)；
R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure BDA0002449770070000231
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)；
R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；或R10A和R10B与其所连接的碳原子一起形成环丙基，其中所述环丙基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基；
W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-L1-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中每一R11任选地经1、2或3个经独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-SR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-N(C1-C6亚烷基)2-G4或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或(C2-C6亚烷基)-G4；
R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为Rx1、苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环；其中每一苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2、3或4个取代基取代：G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5、-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1、-(C1-C6亚烷基)s-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1、-L3-(C3-C7环烷基)-Rx1、-L3-(C4-C7环烯基)-Rx1、-L3-(4-7元杂环)-Rx1和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5；
L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；
L3为键、O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、N(C1-C6烷基)C(O)、N[(C1-C6烷基)s-Rx1]、N[(C1-C6烷基)s-Rx1]C(O)、S、S(O)或S(O)2、C(O)NH、C(O)N(C1-C6烷基)或C(O)N[(C1-C6烷基)s-Rx1]；
s在每次出现时独立地为0或1；
G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-12元杂环；其中每一G5任选地经1个经独立选择的Rz基团取代；
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤烷基、-CN、氧代基、NO2、P(O)(Rk)2、-ORm、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-SRj、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或(C1-C6亚烷基)-CN；
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2；
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
Rx1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：聚乙二醇、多元醇、聚醚、CH2P(O)(Rk)2、C(O)OH、S(O)(＝NH)(C1-C3烷基)、羧酸电子等排体、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环，其中所述C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代并且任选地经1个经独立选择的Rz
Figure BDA0002449770070000261
基团取代，
Figure BDA0002449770070000262
L4为C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、OC(O)、C(O)O或S(O)2；
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
Rn在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；
Rp为C1-C3烷基或环丙基；
Rq在每次出现时独立地为C(O)OH、-OH、卤素、-O-C1-C6烷基或C1-C6烷基；
t为0、1或2；并且
z在每次出现时独立地为1、2、3或4；
其中存在至少一个Rx1。
在式(I)的一个实施例中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或A2为CR2，A3为C，A4为O或S，并且A6为C；或A2为N，A3为C，A4为O或S，并且A6为C；或A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N。在式(I)的另一个实施例中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C。在式(I)的另一个实施例中，A2为CH，A3为N，A4为CH，并且A6为C。在式(I)的另一个实施例中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，A6为C，R2为H，并且R4a为卤素。在式(I)的另一个实施例中，A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，A6为C，R2为H，并且R4a为Cl。在式(I)的另一个实施例中，A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C。在式(I)的另一个实施例中，A2为N，A3为C，A4为O，并且A6为C。在式(I)的另一个实施例中，A2为N，A3为C，A4为S，并且A6为C。在式(I)的另一个实施例中，A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N。在式(I)的另一个实施例中，A2为CR2，A3为C，A4为O或S，并且A6为C。
在式(I)的一个实施例中，RA为氢、CH3、氢、CN、CH2F、CHF2或CF3。在式(I)的另一个实施例中，RA为氢。
在式(I)的一个实施例中，X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未经取代的环丙基。在式(I)的另一个实施例中，X为O。
在式(I)的一个实施例中，Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0、1、2或3个CH2基团各自独立地经O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；并且m为2、3、4或5。在式(I)的另一个实施例中，Y为(CH2)m；其中1、2或3个CH2基团各自独立地经O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)或NC(O)Rya置换；并且m为3或4。在式(I)的另一个实施例中，Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地经N(Rya)置换；并且m为3。在式(I)的另一个实施例中，Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地经O置换并且1个CH2基团经C(Rya)(Ryb)置换；并且m为4。在式(I)的另一个实施例中，Y为
Figure BDA0002449770070000281
在
式(I)的另一实施例中，Y为
Figure BDA0002449770070000282
在式(I)的一个实施例中，Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1；并且Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1；或Rya和Ryb与其所连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和4-7元单环杂环各自任选地经1个-ORm和0、1、2或3个经独立取代的Rs基团取代；并且Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经选自由以下组成的组的一个取代基取代：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)。在式(I)的另一个实施例中，Rya在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1或2个G1取代；并且Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1或2个G1取代。在式(I)的另一个实施例中，Rya在每次出现时独立地为氢；并且Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基经1个G1取代。
在式(I)的一个实施例中，G1在每次出现时为4-11元杂环；其中每一G1任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-L1A-(C1-C6亚烷基)s-Rx1和Rs。在式(I)的另一个实施例中，G1为任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代的哌嗪基：G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-L1A-(C1-C6亚烷基)s-Rx1和Rs。在式(I)的另一个实施例中，G1为经1个Rs取代的哌嗪基。在式(I)的另一个实施例中，G1为经1个Rs取代的哌嗪基；并且Rs为C1-C6烷基。在式(I)的另一个实施例中，G1为经1个Rs取代的哌嗪基；并且Rs为CH3。在式(I)的另一个实施例中，G1为经-L1A-(C1-C6亚烷基)s-Rx1取代的哌嗪基。在式(I)的另一个实施例中，G1为经1个-L1A-(C1-C6亚烷基)s-Rx1取代的哌嗪基；L1A为键；s为0或1；并且Rx1为聚乙二醇或经两个或更多个ORn基团取代的4-11元杂环。在式(I)的另一个实施例中，G1为经1个-L1A-(C1-C6亚烷基)s-Rx1取代的哌嗪基；L1A为键；s为0或1；Rx1为聚乙二醇或经两个或更多个ORn基团取代的4-11元杂环；并且Rn在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基。
在式(I)的一个实施例中，G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-11元杂环；其中每一G2任选地经1个经独立选择的Rt基团取代。在式(I)的另一个实施例中，G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基。
在式(I)的一个实施例中，L1A为键、O、N(H)、N(C1-C6烷基)、N[(C1-C6烷基)-Rx1]、S、S(O)或S(O)2、C(O)NH、C(O)N(C1-C6烷基)或C(O)N[(C1-C6烷基)-Rx1]。在式(I)的另一个实施例中，L1A为键。
在式(I)的一个实施例中，R2独立地为氢、卤素、CH3或CN。在式(I)的另一个实施例中，R2独立地为氢。
在式(I)的一个实施例中，R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中每一GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中每一GA任选地经1、2或3个Ru基团取代。在式(I)的另一个实施例中，R4a在每次出现时独立地为卤素。
在式(I)的一个实施例中，R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代；并且G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基或2-氧杂螺[3.3]庚基；其中每一G3任选地经1、2或3个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施例中，R5独立地为氢、G3或C2-C6炔基；并且G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基或C3-C11环烷基；其中每一G3任选地经1、2或3个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施例中，R5独立地为氢、G3或C2-C6炔基；并且G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、C4-C11环烯基或C3-C11环烷基；其中每一G3任选地经1、2或3个Rv基团取代。
在式(I)的另一个实施例中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为C4-C11环烯基；其未经取代。在式(I)的另一个实施例中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为C3-C11环烷基；其未经取代在式(I)的另一个实施例中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基；其中每一G3任选地经1个Rv基团取代。在式(I)的另一个实施例中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为苯基；其中每一G3任选地经1个Rv基团取代；并且Rv为卤素。在式(I)的另一个实施例中，R5独立地为G3；并且G3在每次出现时独立地为苯基；其中G3任选地经1个Rv基团取代；并且Rv为Cl。
在式(I)的一个实施例中，A7为N或CR7；A8为N或CR8；并且A15为N或CR15。在式(I)的另一个实施例中，R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；并且R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基。在式(I)的另一个实施例中，R7、R12和R16各自独立地为氢。在式(I)的另一个实施例中，A7为CH；A8为CR8；并且A15为CR15；并且R8和R15各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基。在式(I)的另一个实施例中，A7为CH；A8为CR8；并且A15为CR15；并且R8和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基或-OR8a。
在式(I)的一个实施例中，R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基；并且R14及R15与其所连接的碳原子一起形成选自由以下组成的组的单环：苯、环丁烷、环戊烷和吡啶；其中所述单环任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)。在式(I)的另一个实施例中，R8和R13各自独立地为氢，并且R14和R15与其所连接的碳原子一起形成苯。
在式(I)的一个实施例中，R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure BDA0002449770070000321
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)。在式(I)的另一个实施例中，R9为-OH。
在式(I)的一个实施例中，R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；或R10A和R10B与其所连接的碳原子一起形成环丙基，其中所述环丙基任选地经独立地选自由卤素和CH3组成的组的一个或两个取代基取代。在式(I)的另一个实施例中，R10A和R10B各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施例中，
RA为氢；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施例中，W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)。在式(I)的另一个实施例中，W为-O-CHF-或-L1-CH2-；其中L1在每次出现时独立地为O。在式(I)的另一个实施例中，W为-L1-CH2-；其中L1在每次出现时独立地为O。
在式(I)的一个实施例中，R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中每一R11任选地经1、2或3个经独立选择的Rw基团取代。在式(I)的另一个实施例中，R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中每一R11任选地经1或2个经独立选择的Rw基团取代。在式(I)的另一个实施例中，W为-O-CH2-，并且R11为嘧啶基，其任选地经1、2或3个经独立选择的Rw基团取代。
在式(I)的另一个实施例中，W为-O-CH2-；并且R11为嘧啶基，其任选地经1个经独立选择的Rw基团取代；并且Rw在每次出现时独立地为-OR11a、-G4、-N(C1-C6亚烷基)2-G4或-(C1-C6亚烷基)-G4。在式(I)的另一个实施例中，W为-O-CH2-；并且R11为嘧啶基，其任选地经1个经独立选择的Rw基团取代；并且Rw在每次出现时独立地为-OR11a。在式(I)的另一个实施例中，W为-O-CH2-；并且R11为嘧啶基，其任选地经1个经独立选择的Rw基团取代；并且Rw在每次出现时独立地为-N(C1-C6亚烷基)2-G4。在式(I)的另一个实施例中，W为-O-CH2-；并且R11为嘧啶基，其任选地经1个经独立选择的Rw基团取代；并且Rw在每次出现时独立地为-(C1-C6亚烷基)-G4。在式(I)的另一个实施例中，W为-O-CH2-；并且R11为嘧啶基，其任选地经1个经独立选择的Rw基团取代；并且Rw独立地为G4。
在式(I)的一个实施例中，R11a和R11c在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6卤烷基。在式(I)的另一个实施例中，R11a为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或(C2-C6亚烷基)-G4；并且R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或(C2-C6亚烷基)-G4。在式(I)的另一个实施例中，R11a为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。在式(I)的另一个实施例中，R11a为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。在式(I)的另一个实施例中，R11a为-(C2-C6亚烷基)-G4。
在式(I)的一个实施例中，G4在每次出现时独立地为Rx1、苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环；其中每一苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2、3或4个取代基取代：G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5、-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1、-L3-(C3-C7环烷基)-Rx1、-L3-(C4-C7环烯基)-Rx1、-L3-(4-7元杂环)-Rx1和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5；并且L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；L3为键、O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、N(C1-C6烷基)C(O)、N[(C1-C6烷基)s-Rx1]、N[(C1-C6烷基)s-Rx1]C(O)、S、S(O)或S(O)2、C(O)NH、C(O)N(C1-C6烷基)或C(O)N[(C1-C6烷基)s-Rx1]；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施例中，G4在每次出现时独立地为Rx1、苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环；其中每一苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：Ry、-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1、-(C1-C6亚烷基)s-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5；L2为O；L3为键、O、C(O)或C(O)NH；并且s在每次出现时独立地为0或1。在式(I)的另一个实施例中，G4在每次出现时独立地为4-11元杂环；其中每一4-11元杂环任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：Ry、-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1、-(C1-C6亚烷基)s-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5；L2为O；L3为键、O、C(O)或C(O)NH；并且s在每次出现时独立地为0或1。在式(I)的另一个实施例中，G4在每次出现时独立地为经-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1取代的苯基；L3为键或O；并且s为0或1。在式(I)的另一个实施例中，G4在每次出现时独立地为任选地经1个-OCH3取代的苯基。
在式(I)的一个实施例中，G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-12元杂环；其中每一G5任选地经1个经独立选择的Rz基团取代。在式(I)的另一个实施例中，G5在每次出现时独立地为4-12元杂环。
在式(I)的一个实施例中，Rx1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：聚乙二醇、多元醇、聚醚、CH2P(O)(Rk)2、C(O)OH、S(O)(＝NH)(C1-C3烷基)、羧酸电子等排体、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环，其中所述C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代并且任选地经1个经独立选择的Rz基团取代，
Figure BDA0002449770070000351
在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：聚乙二醇、多元醇、聚醚、CH2P(O)(Rk)2、C(O)OH、S(O)(＝NH)(C1-C3烷基)、C3-C11环烷基或4-11元杂环，其中所述C3-C11环烷基和4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代，
Figure BDA0002449770070000361
在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：聚乙二醇或4-11元杂环，其中所述4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代。
在式(I)的一个实施例中，Rx1在每次出现时为聚乙二醇。在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时为聚乙二醇，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002449770070000371
Figure BDA0002449770070000372
其中t为1-10的整数；Rn为氢或C1-C6烷基；并且A1为任选地经1个经独立选择的Rz基团取代的4-12元杂环基。在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时选自由以下组成的组：
Figure BDA0002449770070000373
Figure BDA0002449770070000374
其中t为1-10的整数并且Rn为氢或C1-C6烷基。在式(I)的一个实施例中，Rx1在每次出现时为聚乙二醇。在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时为聚乙二醇，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002449770070000375
Figure BDA0002449770070000381
其中t为1-10的整数；并且Rn为氢或C1-C6烷基。在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时为多元醇或聚醚。在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时为多元醇或聚醚，其选自由以下组成的组
Figure BDA0002449770070000382
其中Rn为氢或C1-C6烷基；u为零到4的整数；并且v为1-2的整数。在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时选自由以下组成的组：
Figure BDA0002449770070000383
Figure BDA0002449770070000384
在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时选自由以下组成的组：
Figure BDA0002449770070000385
在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时为4-11元杂环，其中所述4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代，其中Rn为氢或C1-C6烷基。在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时为C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环，其中所述C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代；其中Rn为氢或C1-C6烷基。在式(I)的另一个实施例中，Rx1在每次出现时选自由以下组成的组：
Figure BDA0002449770070000391
在式(I)的一个实施例中，L4为C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、OC(O)、C(O)O或S(O)2。在式(I)的另一个实施例中，L4为CH2、OCH2、OCH2CH2、OC(O)或S(O)2。
在式(I)的一个实施例中，Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。在式(I)的另一个实施例中，Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基。
在式(I)的一个实施例中，Rn在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基。
在式(I)的一个实施例中，Rp为C1-C3烷基或环丙基。在式(I)的另一个实施例中，Rp为C1-C3烷基。
在式(I)的一个实施例中，Rq在每次出现时独立地为C(O)OH、-OH、卤素、-O-C1-C6烷基或C1-C6烷基。在式(I)的另一个实施例中，C(O)OH、-OH、卤素或-O-C1-C6烷基。
在式(I)的一个实施例中，t为0、1或2。
在式(I)的一个实施例中，z在每次出现时独立地为1、2、3或4。在式(I))的另一个实施例中，z在每次出现时独立地为1、2或34。
在式(I)的一个实施例中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施例中，
A2为N；
A3为C；
A4为O；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施例中，
A2为N；
A3为C；
A4为S；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
在式(I)的一个实施例中，
A2为N；
A3为C；
A4为S；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地经N(Rya)置换；并且
m为3。
在式(I)的一个实施例中，
A2为N；
A3为C；
A4为S；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地经O置换并且1个CH2基团经C(Rya)(Ryb)置换；并且
m为4。
在式(I)的一个实施例中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地经N(Rya)置换；
m为3；并且
G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
在式(I)的一个实施例中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地经O置换并且1个CH2基团经C(Rya)(Ryb)置换；
m为4；并且
G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
在式(I)的一个实施例中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地经N(Rya)置换；
m为3；
G1为经1个Rs取代的哌嗪基；
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
在式(I)的一个实施例中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地经O置换并且1个CH2基团经C(Rya)(Ryb)置换；
m为4；
G1为经1个Rs取代的哌嗪基；
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
在式(I)的一个实施例中，
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；
A6为C；
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地经N(Rya)置换；
m为3；
G1为经1个Rs取代的哌嗪基；
W为-L1-CH2-；
L1独立地为O；
W为-O-CH2-，并且
R11为嘧啶基，其任选地经1、2或3个经独立选择的Rw基团取代。一个实施例涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
G4在每次出现时独立地为经1个-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1取代的苯基；
L3为键或O；
s在每次出现时独立地为0或1；
Rx1在每次出现时独立地选自由聚乙二醇或4-11元杂环组成的组，其中所述4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代；并且
Rn为氢或C1-C6烷基。
一个实施例涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A2为N，A3为C，A4为S并且A6为C；
RA为氢；
X为O；
Y为(CH2)m；其中1或3个CH2基团各自独立地经O、N(Rya)或C(Rya)(Ryb)置换；
m为3或4；
Rya在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1个G1取代；并且
Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经1个G1取代；
G1在每次出现时为4-11元杂环；其中每一G1任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：-L1A-(C1-C6亚烷基)s-Rx1和Rs；
L1A为键；
R5独立地为G3；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基；其中每一G3任选地经1、2或3个Rv基团取代；
A7为CR7；
A8为CR8；
A15为CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；或
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
W为-L1-CH2；
R11为5-11元杂芳基；其中每一R11任选地经1、2或3个经独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为G4；
G4在每次出现时独立地为苯基；其中每一G4任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2、3或4个取代基取代：Ry和-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1；
L3为键或O；
s在每次出现时独立地为0或1；
Rs和Ry在每次出现时独立地为C1-C6烷基或-ORm，-
Rm为C1-C6烷基；
Rx1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：聚乙二醇和4-11元杂环，其中所述4-11元杂环经两个或更多个ORn取代；并且
Rn为氢或C1-C6烷基；
其中存在至少一个Rx1。
一个实施例涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A2为N，A3为C，A4为O或S，并且A6为C；
RA为氢；
X为O；
Y为(CH2)m；其中1、2或3个CH2基团各自独立地经O、N(Rya)或C(Rya)(Ryb)；
M为3或4；
Rya在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经G1取代；
Ryb为C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地经G1取代；
G1在每次出现时为4-11元杂环；其中每一G1任选地经独立地选自由以下组成的组的1个取代基取代：L1A-(C1-C6亚烷基)s-Rx1和Rs；
L1A为键；
R5独立地为G3；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-7元杂环；其中每一G3任选地经1个Rv基团取代；
A7为N或CR7；
A8为N或CR8；
A15为N或CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；
W为-L1-CH2-；其中L1在每次出现时独立地为O；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中每一R11任选地经1或2个经独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为-OR11a、G4、N(C1-C6亚烷基)2-G4或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a在每次出现时独立地为G4或-(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为Rx1、苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环；其中每一苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：Ry、-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1、-(C1-C6亚烷基)s-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5；
L2为O；
L3为键、O、C(O)或C(O)NH；
s在每次出现时独立地为0或1；
G5在每次出现时独立地为4-12元杂环；
Rs、Rv和Ry在每次出现时独立地为C1-C6烷基、卤素或-ORm；
Rm为C1-C6烷基；
Rx1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：聚乙二醇、多元醇、聚醚、CH2P(O)(Rk)2、C(O)OH、S(O)(＝NH)(C1-C3烷基)、C3-C11环烷基或4-11元杂环，其中所述C3-C11环烷基和4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代并且任选地经1个经独立选择的Rz基团取代，
Figure BDA0002449770070000491
L4为C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、OC(O)或S(O)2；
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基；
Rn在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷基；
Rp为C1-C3烷基；
Rq在每次出现时独立地为C(O)OH、卤素或-O-C1-C6烷基；
t为0、1或2；并且
z在每次出现时独立地为1、2或3；
其中存在至少一个Rx1。
示例性式(I)化合物包括(但不限于)：
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7S，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R，21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)哌嗪-1-基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-[(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
甲基6-(4-{[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-16-基]甲基}哌嗪-1-基)-6-脱氧-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；
甲基6-O-{3-[4-({[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；
甲基6-O-{3-[4-({[(7S，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃葡萄糖苷；
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷；
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷；
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；
(7R，16R，21S)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R，21S)-10-({2-[4-(2-羧乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R，21S)-19-氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-{[2-(2-羧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-({2-[4-(2-羧乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-[(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{2-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R，21S)-10-({2-[2-(羧基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-甲基-4-氧代-1，4λ5-氮杂亚膦-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(S-甲烷磺酰亚胺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-[(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(S-甲烷磺酰亚胺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-({2-[(1s，4s)-4-(羧甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-({2-[(1r，4r)-4-(羧甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-硫代吡喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-({2-[(4S*)-4-(羧甲基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-({2-[(1R，5S，6r)-6-羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-({2-[(4R*)-4-(羧甲基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸：
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，2S)-1，2-二羟基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，2R)-1，2-二羟基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-({2-[4-(羧甲基)-4-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2R)-1-(23-氧代-2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十三烷-23-基)吡咯烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38-十三氧杂三十九烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂三十四烷-34-基)氨甲酰基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-({2-[4-(羧甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-(35-氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂-36-氮杂三十七烷-37-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基磷酰基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-(2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{4-[(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷-22-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19-氯-10-[(2-{(2R)-1-[3-(二甲基磷酰基)丙酰基]吡咯烷-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十一烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，3-二羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{1-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环丁基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{1-[(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基]环丁基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-(1，3-二羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s，4s)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-[(2-{4-[2-(4-甲基-4-氧代-1，4λ5-氮杂亚膦-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1-{[2-(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)乙氧基]甲基}环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{1-[(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基)氧基]环戊基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环戊基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环丁基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19-氯-10-{[2-(3，3-二氟-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(6-甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[1-(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)-2-甲基丙-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环戊基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1s，4s)-4-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(2R)-2-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R*)-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S*)-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环己基-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-({2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-{[2-(双{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1r，4r)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-2-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(2S)-2-({2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷-2-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-[(2-{双[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-({2-[双(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氨基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(4R*)-4-甲基-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷-13-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1，4，7，10，13-五氧杂-16-氮杂环十八烷-16-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{3-[(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(4S*)-4-甲基-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(1R*，2R*)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1s，4s)-4-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{4-[(1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷-2-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(1S*，2S*)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷-13-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，16，17-四氢-15H-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14-二氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2S)-2，3-二甲氧基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二甲氧基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7S，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-({2-[4-甲基-4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{3-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(3S，8aS)-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(吗啉-4-羰基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-({2-[3，4-双(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}-2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{4-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{[(3S，3aR，6R，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-2-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(4-{2-[(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1R，5S，6r)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-10-{[2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，5S)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2S)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{[(3S，3aR，6S，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2R)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡嗪-2-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-[(2-{[(2S)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-6-(2-甲氧苯基)吡啶-2-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸；和其药学上可接受的盐。
式(II)
一个实施例涉及式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002449770070000791
其中A7、A8、A15、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y如本文式(I)的实施例中所述。
示例性式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)化合物包括(但不限于)：实例1-178和其药学上可接受的盐。
式(III)
一个实施例涉及式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002449770070000801
其中A8、A15、R5、R11、R13、R14、W和Y如本文式(I)的实施例中所述。
示例性式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)化合物包括(但不限于)：实例1-178和其药学上可接受的盐。
式(IV)
一个实施例涉及式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002449770070000811
其中A8、A15、R5、R13、R14、Rw和Y如本文式(I)的实施例中所述。
示例性式(IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)化合物包括(但不限于)：实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、157、158、159、160、161、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、177和其药学上可接受的盐。
式(V)
一个实施例涉及式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002449770070000821
其中A8、A15、R5、R13、R14、Rw和Y如本文式(I)的实施例中所述。
示例性式(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)化合物包括(但不限于)：实例1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、17、18、19、21、23、24、28和其药学上可接受的盐。
化合物名称是使用Advanced Chemical Development的Name 2016.1.1(文件版本N30E41，内部版本86668)或Name 2017.2.1(文件版本N40E41，内部版本96719)命名算法或者作为
Figure BDA0002449770070000822
ULTRA版本12.0.2.1076或专业版本15.0.0.106的一部分的Struct＝Name命名算法来分配的。
当由于空间应变或其它因素引起的能差产生足够高的旋转障碍以允许分离单个构象异构体时，本公开的化合物可以呈由于绕单键的旋转受阻而产生的阻转异构体存在。参见例如Bringmann，G.等人，《轴手性联芳基化合物的阻转选择性合成(AtroposelectiveSynthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds)》.《应用化学国际版(Angew.Chem.，Int.Ed.)》，2005，44：5384-5428。在一些情况下，旋转障碍足够高，使得可以如通过在手性固定相上进行色谱法来分开和分离不同的阻转异构体。应理解，仅仅当化合物经过分析为纯的(至少95％)或主要是(至少80％)一种异构体时，阻转异构体的立体化学才包括在化合物名称中。在没有针对化合物描述阻转异构体立体化学的情况下，那么应理解是立体化学尚未确定，或确定为阻转异构体的几乎同等的混合物。此外，如果化合物名称与表1中所见的结构有差异，那么以表1中描绘的结构为准。
本公开的化合物可以呈存在不对称或手性中心的立体异构体存在。这些立体异构体为“R”或“S”，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。本文所用的术语“R”和“S”是如在《纯化学和应用化学(Pure Appl.Chem.)》，1976，45：13-30的《章节E，基本立体化学的IUPAC 1974建议(IUPAC 1974 Recommendations for Section E， FundamentalStereochemistry)》中定义的构型。本公开涵盖各种立体异构体和其混合物，并且这些立体异构体和其混合物特定地包括在本公开的范围内。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本公开化合物的独立立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售起始物质合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过所属领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法示例如下：(1)将对映异构体的混合物连接到手性助剂上，通过沉淀或色谱法分离所得非对映异构体的混合物，并任选地从助剂释放光学上纯的产物，如Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell，《沃格氏实用有机化学教程(Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry)》，第5版(1989)，Longman Scientific&Technical，Essex CM20 2JE，英格兰(England)中所述；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体混合物；或(3)分步再结晶法。
本公开的化合物可以呈顺式或反式异构体的形式存在，其中环上的取代基可以呈使其相对于彼此在环的同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的方式连接。例如，环丁烷可以呈顺式或反式构型存在，并且可以呈单一异构体或顺式与反式异构体的混合物形式存在。本公开化合物的独立顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化法由市售起始物质合成制备，或者通过纯化顺式与反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。此类方法是所属领域普通技术人员众所周知的，并且可以包括通过沉淀或色谱法分离异构体。
应理解，本公开的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本公开的一个方面。
本公开包括式(I)的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数与在自然界中占优势的原子质量或质量数不同的原子置换。适用于包括在本公开化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢，如2H和3H；碳，如11C、13C和14C；氯，如36Cl；氟，如18F；碘，如123I和125I；氮，如13N和15N；氧，如15O、17O和18O；磷，如32P；以及硫，如35S。式(I)的某些同位素标记化合物，例如掺入放射性同位素的那些，适用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素容易掺入和易于检测的手段，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)尤其适用于这一目的。用较重的同位素(如氘(即2H))取代可能会因更高的代谢稳定性(例如体内半衰期延长或剂量要求降低)而提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素(如11C、18F、15O和13N)取代可适用于正电子发射断层显像(PET)研究中，以检查底物受体的占有率。式(I)的同位素标记化合物通常可以通过所属领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的未标记的试剂来制备。
因此，本说明书中的化学式图只能代表可能的互变异构、几何或立体异构形式之一。应理解，本公开涵盖任何互变异构、几何或立体异构形式以及其混合物，而不仅仅限于在化学式图中所用的任何一种互变异构、几何或立体异构形式。
示例性的式(I)化合物包括(但不限于)下表1中所示的化合物。应理解，当本文中所见的化合物的名称与在表I中所见的结构之间有差异时，以表1中的结构为准。另外，应理解，在结构中特定立体中心的星号(*)表示所述立体中心的立体化学构型的任意分配。
表1.
Figure BDA0002449770070000851
Figure BDA0002449770070000861
Figure BDA0002449770070000871
Figure BDA0002449770070000881
Figure BDA0002449770070000891
Figure BDA0002449770070000901
Figure BDA0002449770070000911
Figure BDA0002449770070000921
Figure BDA0002449770070000931
Figure BDA0002449770070000941
Figure BDA0002449770070000951
Figure BDA0002449770070000961
Figure BDA0002449770070000971
Figure BDA0002449770070000981
Figure BDA0002449770070000991
Figure BDA0002449770070001001
Figure BDA0002449770070001011
Figure BDA0002449770070001021
Figure BDA0002449770070001031
Figure BDA0002449770070001041
Figure BDA0002449770070001051
Figure BDA0002449770070001061
Figure BDA0002449770070001071
Figure BDA0002449770070001081
Figure BDA0002449770070001091
Figure BDA0002449770070001101
Figure BDA0002449770070001111
Figure BDA0002449770070001121
Figure BDA0002449770070001131
Figure BDA0002449770070001141
Figure BDA0002449770070001151
Figure BDA0002449770070001161
Figure BDA0002449770070001171
Figure BDA0002449770070001181
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Figure BDA0002449770070001201
Figure BDA0002449770070001211
Figure BDA0002449770070001221
Figure BDA0002449770070001231
Figure BDA0002449770070001241
Figure BDA0002449770070001251
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Figure BDA0002449770070001271
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Figure BDA0002449770070001291
Figure BDA0002449770070001301
Figure BDA0002449770070001311
Figure BDA0002449770070001321
Figure BDA0002449770070001331
Figure BDA0002449770070001341
Figure BDA0002449770070001351
Figure BDA0002449770070001361
Figure BDA0002449770070001371
Figure BDA0002449770070001381
Figure BDA0002449770070001391
Figure BDA0002449770070001401
Figure BDA0002449770070001411
Figure BDA0002449770070001421
Figure BDA0002449770070001431
Figure BDA0002449770070001441
一个实施例涉及实例1和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002449770070001451
即，在各实施例中，式(I)化合物为(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施例涉及实例15和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002449770070001461
即，在各实施例中，式(I)化合物为(7R，16R，21S)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施例涉及实例16和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002449770070001471
即，在各实施例中，式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施例涉及实例45和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002449770070001472
即，在各实施例中，式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施例涉及实例86和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002449770070001481
即，在各实施例中，式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施例涉及实例87和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002449770070001482
即，在各实施例中，式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施例涉及实例127和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002449770070001491
即，在各实施例中，式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施例涉及实例136和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002449770070001501
即，在各实施例中，式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2S)-2，3-二甲氧基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
一个实施例涉及实例137和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002449770070001502
即，在各实施例中，式(I)化合物为(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二甲氧基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以呈药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内，适合与人类和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的盐。
已在S.M.Berge等人《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》，1977，66：1-19中描述药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以含有碱性或酸性官能团或两者，并且在需要时可以通过使用合适的酸或碱转化成药学上可接受的盐。所述盐可以在本公开化合物的最终分离和纯化过程中当场制备。
酸加成盐的实例包括(但不限于)乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可用所述试剂季铵化为低碳烷基卤化物，如(但不限于)甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如(但不限于)癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸，以及如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
碱加成盐可以在本公开的化合物的最终分离和纯化过程中通过使含羧酸的部分与合适的碱，如(但不限于)药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应而当场制备。药学上可接受的盐包括(但不限于)基于碱金属或碱土金属的阳离子，如(但不限于)锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包含铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。适用于形成碱加成盐的有机胺的其它实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
合成
本文所述的化合物，包括通式(I)的化合物和具体实例，可以例如通过方案1-9中描述的反应途径来制备。除非另外指出，否则以下流程中所用的变量A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y具有如发明内容和具体实施方式章节中所阐述的含义。
可以在方案描述和具体实例中使用的缩写具有下表中列出的含义。
Figure BDA0002449770070001521
Figure BDA0002449770070001531
方案1
Figure BDA0002449770070001532
方案1描述了式(5)的噻吩并嘧啶中间体的合成。式(1)的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中RA如本文所述，可用过碘酸及碘处理，得到式(2)的6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。反应通常在例如60℃至70℃的高温下在如(但不限于)乙酸、硫酸和水的溶剂系统中进行。式(3)的4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶可通过用氧氯化磷处理式(2)的6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮来制备。反应通常在高温下在如(但不限于)N，N-二甲基苯胺的溶剂中进行。式(4)的5-溴-4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶可通过在四氟硼酸-二甲醚络合物存在下用N-溴代琥珀酰亚胺处理式(3)的4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶来制备。反应通常在环境温度下在如(但不限于)乙腈的溶剂中进行。式(5)化合物可以通过在所属领域技术人员已知的或文献中普遍可用的本文所述的铃木偶合条件(Suzuki Coupling)下使式(4)的5-溴-4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶与式(6)的硼酸(或等效的硼酸酯)反应来制备，其中R5为如本文所述的G3。
方案2
Figure BDA0002449770070001541
方案2描述了式(9)的噻吩并嘧啶中间体的合成。式(1)的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中RA如本文所述，可用过碘酸及碘处理，得到式(7)的5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。反应通常在例如60℃至100℃的高温下在如(但不限于)乙酸、硫酸和水的溶剂系统中进行。式(8)的4-氯-5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶可通过用氧氯化磷处理式(7)的5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮来制备。反应通常在高温下在如(但不限于)N，N-二甲基苯胺的溶剂中进行。式(8)的4-氯-5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶可用叔丁基氯化镁处理，得到式(9)化合物。反应通常在低温下在如(但不限于)四氢呋喃的溶剂中进行。
方案3
Figure BDA0002449770070001551
方案3描述了式(13)的呋喃并嘧啶中间体的合成。4-氯呋喃并[2，3-d]嘧啶(10)，其中RA如本文所述，可用二异丙氨基锂，之后用碘在如(但不限于)四氢呋喃的溶剂中处理，得到式(11)的4-氯-6-碘呋喃并[2，3-d]嘧啶。反应通常通过首先在如-78℃的低温下将式(10)化合物与二异丙基氨基锂一起培育，之后添加碘并随后升温到环境温度来进行。式(12)化合物可以通过使式(11)的4-氯-6-碘呋喃并[2，3-d]嘧啶与式(6)的硼酸(或等效的硼酸酯)在所属领域技术人员已知的或文献中普遍可用的本文所述的铃木偶合条件下反应来制备。式(12)化合物可以用N-溴代琥珀酰亚胺处理，得到式(13)化合物。反应通常在环境温度下在如(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方案4
Figure BDA0002449770070001561
方案4描述了式(22)的吡咯并吡嗪中间体的合成，其中RA和R5如本文所述。式(15)化合物可以通过使4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(14)与式(6)的硼酸(或等效的硼酸酯)在所属领域技术人员已知的或文献中普遍可用的本文所述的铃木偶合条件下反应来制备。可以在氢氧化铵水溶液存在下加热式(15)化合物，得到式(16)化合物。式(17)化合物可以通过在如(但不限于)碳酸铯的碱存在下用2-溴-1，1-二甲氧基乙烷处理式(16)的吡咯来制备。反应通常在如(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中在介于80℃至90℃的高温下进行。式(17)化合物可以在如(但不限于)二氯甲烷的溶剂中用氯化氢处理，得到式(18)化合物。式(19)化合物可以通过使中间体(18)与氧氯化磷在如(但不限于)N，N-二异丙基乙胺的碱存在下反应来制备。反应通常在如介于100℃至115℃的范围内的高温下进行。可以在如(但不限于)四氢呋喃的溶剂系统中用N-氯代琥珀酰亚胺处理式(19)化合物，得到式(20)化合物。反应通常在高温下进行。式(21)化合物可以通过使式(20)化合物与N-碘代琥珀酰亚胺在高温下在如(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中反应来制备。式(21)化合物可以用四甲基氟化铵处理，得到式(22)化合物。反应通常在环境温度下在如(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方案5
Figure BDA0002449770070001571
方案5描述了式(30)的丙酸酯中间体的合成。可以用叔丁基氯二甲基硅烷处理2，5-二羟基苯甲醛(23)，得到单硅烷化的中间体(24)。反应通常在环境温度下在如(但不限于)咪唑的碱存在下在如(但不限于)二氯甲烷的溶剂中进行。单硅烷化中间体可与苯甲基溴反应，得到2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲醛(25)。反应通常在如(但不限于)碳酸钾的碱存在下在如(但不限于)丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中进行。反应通常在室温下开始，然后加热到高温。可用2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯处理2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲醛(25)，得到(E)/(Z)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸乙酯(26)。反应通常在如(但不限于)碳酸铯的碱存在下在如(但不限于)四氢呋喃、甲苯或其混合物的溶剂中运作。(E)/(Z)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸乙酯(26)可与催化剂(R，R)-Rh EtDuPhos(1，2-双[(2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1，5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I))在氢气气氛下在如(但不限于)甲醇的溶剂中反应，得到(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸乙酯(27)。反应通常在35℃下在50psi氢气下进行。(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-羟苯基)丙酸乙酯(28)可以通过使(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸乙酯(27)在氢解条件下，如在5％钯/碳存在下在50psi氢气下在如(但不限于)乙醇的溶剂中在如(但不限于)35℃的高温下反应来制备。(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-羟苯基)丙酸乙酯(28)可以与其中R11如本文所述的式(31)化合物在所属领域技术人员已知的或文献中普遍可用的本文所述的光延条件(Mitsunobu condition)下反应，得到式(29)化合物。式(29)化合物可以在如(但不限于)碳酸钾或乙醇钠的碱存在下用乙醇处理，得到式(30)化合物。
方案6
Figure BDA0002449770070001581
方案6描述式(35)的丙酸酯中间体的合成。(R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟苯基)丙酸乙酯(32)，其可使用与方案5中关于式(28)化合物所述的方法相似的方法制备，可用如N-溴代琥珀酰亚胺的溴化剂处理，得到(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-羟苯基)丙酸乙酯(33)。反应通常在如-30℃至0℃的低温下在如(但不限于)四氢呋喃的溶剂中进行，然后升温到环境温度。(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-羟苯基)丙酸乙酯(33)可与其中R11如本文所述的式(31)化合物在本文或文献中所述的光延条件下反应，得到式(34)化合物。可以在环境温度下在如(但不限于)碳酸钾或乙醇钠的碱存在下用乙醇处理式(34)化合物，得到式(35)化合物。
方案7
Figure BDA0002449770070001601
方案7描述了代表式(I)化合物的式(46)的大环化合物的合成。式(5)中间体可以与其中A7、R11、R12、R16如本文所述并且RE为烷基的式(36)化合物在如(但不限于)碳酸铯的碱存在下反应，得到式(37)化合物。反应通常在如(但不限于)65℃的高温下在如(但不限于)叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中进行。式(39)化合物可以通过使式(37)化合物与式(38)的硼酸酯(或等效的硼酸)在本文或文献中所述的铃木偶合条件下反应来制备。式(39)化合物可以在如二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物的溶剂系统中用四丁基氟化铵处理，得到式(40)化合物。在如(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中用如(但不限于)碳酸铯的碱处理式(40)化合物，将得到式(41)化合物。反应通常在高温下或更优选在环境温度下进行。式(41)化合物可以使用本文所述或文献中可用的程序脱除保护基，得到式(42)化合物。例如，式(41)化合物可以在环境温度下在如(但不限于)二氯甲烷和甲醇的溶剂系统中用甲酸处理，得到式(42)化合物。可以在如(但不限于)三乙胺或DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)的碱存在下，用对甲苯磺酰氯处理式(42)化合物，得到式(43)化合物。反应通常在低温下进行，然后在如(但不限于)二氯甲烷的溶剂中升温到室温。式(43)化合物可以与式(44)的胺亲核试剂反应，其中两个Rx与其所连接的氮一起任选地形成杂环，得到式(45)中间体。反应通常在环境温度下在如(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行，然后加热到35℃至40℃。可以通过用氢氧化锂处理式(45)化合物来制备式(46)化合物。反应通常在环境温度下在如(但不限于)四氢呋喃、甲醇、水或其混合物的溶剂中进行。
方案8
Figure BDA0002449770070001621
方案8描述了式(39)的中间体的替代合成。式(48)化合物可以通过使式(37)化合物与式(47)的硼酸酯(或等效的硼酸)在本文所述或文献中可用的铃木偶合条件下反应来制备。式(48)化合物可以与式(49)化合物在本文所述或文献中可用的光延条件下反应，得到式(39)化合物。式(39)化合物可以如方案7所述或使用本文所述的方法进一步处理，得到代表式(I)化合物的式(46)的大环化合物。
方案9
Figure BDA0002449770070001631
方案9描述了式(56)化合物的合成。式(50)化合物可以通过使式(9)化合物与式(49)的硼酸酯(或等效的硼酸)在本文所述或文献中可用的铃木偶合条件下反应来制备。可以用如(但不限于)二异丙基氨基锂的强碱处理式(50)化合物，之后添加碘，得到式(51)化合物。反应通常在降低的温度下在如(但不限于)四氢呋喃的溶剂中进行，然后升温到环境温度。式(52)化合物可以通过使式(51)化合物与式(6)的硼酸酯(或等效的硼酸)在本文所述或文献中已知的铃木偶合条件下反应来制备。式(52)化合物可以用三氯化铝处理，得到式(53)化合物。反应通常在例如60℃至70℃的高温下，在如(但不限于)1，2-二氯乙烷的溶剂中进行。式(53)化合物可以在本文所述或文献中可用的光延条件下用式(54)化合物处理，得到式(55)化合物。式(55)化合物可以在如(但不限于)碳酸铯的碱存在下与式(36)化合物反应，得到式(56)化合物。反应通常在高温下在如叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中进行。可以如本文后续步骤中所述使用式(56)化合物，得到式(I)化合物。
应了解，如合成实例章节中所示的合成方案和具体实例是说明性的，并且不应被理解为是对本公开范围的限制，所述范围如所附权利要求书中所定义。合成方法和具体实例的所有替代、修改和等效方案都包括在权利要求书的范围内。
每个独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。合成实例章节提供了具体程序。可以按常规方式处理反应，例如通过从残余物中除去溶剂并根据所属领域通常已知的方法进一步纯化，如(但不限于)结晶、蒸馏、萃取、湿磨和色谱法。除非另有描述，否则起始物质和试剂可市面上购得，或者可以由所属领域技术人员使用化学文献中所述的方法由市售物质制备。
反应条件、试剂和合成途径顺序的操作、与所述反应条件不相容的任何化学官能团的保护以及在所述方法的反应顺序中的适当时刻脱除保护基都包括在本公开的范围内。适合的保护基和使用所述适合的保护基保护不同取代基和脱保护的方法是所属领域技术人员熟知的；例如，其实例可见于T.Greene和P Wuts，《有机合成中的保护基(ProtectingGroups in Organic Synthesis)》(第3版)，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，NY(1999)中，所述文献以全文引用的方式并入本文中。本公开化合物的合成可以通过与上文描述的合成方案和具体实例中描述的方法类似的方法来完成。
如果起始物质无法商购，那么可以通过选自标准有机化学技术、类似于合成已知的结构相似的化合物的技术、或类似于上述方案或合成实例章节中所述的程序的技术的程序制备。
当需要化合物的光学活性形式时，可以通过使用光学活性起始物质(例如通过适合的反应步骤的不对称诱导制备)进行本文所述的程序之一得到其，或者通过使用标准程序(如色谱分离、再结晶或酶促拆分)将化合物或中间体的立体异构体的混合物拆分得到其。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始物质进行上述程序之一来制备其，或者通过使用如色谱分离的标准程序拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备其。
医药组合物
当用作药物时，本公开化合物通常以药物组合物的形式给予。一个实施例涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据技术方案1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。短语“药物组合物”是指适用于在医学或兽医用途中给予的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指无毒的惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或调配助剂。使用方法
可以将式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物给予患有与MCL-1过度表达或上调相关的病症或病状的受试者。术语“给予”是指使化合物与受试者接触的方法。取决于病症或症状的性质，可以使用式(I)化合物来预防性地、短期和长期治疗与MCL-1过度表达或上调相关的病症或病状。通常，在这些方法的每一种中，主体或受试者是人类，但其它哺乳动物也可以从式(I)化合物的给予中受益。
“MCL-1介导的病症或病状”的特征在于MCL-1参与一种或多种症状或疾病标记的发作和/或表现、病症或病状的维持、严重性或进展。
在各实施例中，本公开提供了一种用于治疗多发性骨髓瘤的方法。所述方法包含以下步骤：在存在或不存在药学上可接受的载体下向有需要的受试者给予治疗有效量的式(I)化合物或其优选实施例。在各实施例中，本公开提供了供用于医药中的本公开化合物或包含本公开化合物的药物组合物。在一特定实施例中，本公开提供供用于如上文所述的疾病或病症的治疗中的本公开化合物或包含本公开化合物的药物组合物。
一个实施例涉及根据式(I)化合物或其药学上可接受的盐在药剂制备中的用途。药剂可任选地包含至少一种另外的治疗剂。在一些实施例中，所述药剂供用于治疗上文所述的疾病和病症。
本公开还涉及根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗如上所述的疾病和病症的药剂中的用途。药剂可任选地包含至少一种另外的治疗剂。
式(I)化合物可以作为单独的活性剂给予，或者其可以与其它治疗剂共投与，所述其它治疗剂包括其它表现出相同或相似治疗活性并且确定这种组合投与安全有效的化合物。术语“共给予”意指以单一药物组合物或以单独的药物组合物形式向受试者给予的两种或更多种不同的治疗剂或治疗(例如放射治疗)的给予。因此，共给予涉及将包含两种或更多种不同治疗剂的单一药物组合物同时给予，或者将两种或更多种不同组合物在相同或不同时间给予同一受试者。
实例
以下实例可以用于说明性目的，并且不应被认为缩小本公开的范围。
除非另外说明，否则所有试剂均为商品级试剂，并无需进一步纯化即按原样使用。市售的无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另外规定，否则在所有其它情况下都使用试剂级溶剂。1H NMR谱的化学位移(δ)相对于作为内部参考的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰，即CHCl3(δ7.27)以百万分率(ppm)报告。多重性以单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出。
实例1
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例1A
2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲醛
向2L圆底烧瓶中装入2，5-二羟基苯甲醛(30g)、咪唑(29.6g)和二氯甲烷(543mL)。将烧瓶放在水浴中，并添加固体叔丁基氯二甲基硅烷(32.7g)。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，此时薄层色谱指示起始物质完全消耗。将反应混合物倒入具有200mL水的分液漏斗中。摇晃两相混合物，并分离各层。将水层用100mL二氯甲烷洗涤，并将有机层合并。在经Na2SO4干燥后，过滤，并浓缩，将粗物质原样用于下一步骤。向配备有内部温度探针、回流冷凝器和搅拌棒的1L三颈圆底烧瓶中装入5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-羟基苯甲醛(45g，178mmol)的丙酮(297mL)溶液。添加固体K2CO3(27.1g)，之后逐滴添加纯苯甲基溴(21.21mL)。将混合物在环境温度下搅拌10分钟，并加热到55℃。反应持续过夜。将反应冷却到环境温度，并将其倾倒在冷水(200mL)上。将混合物转移到1L分液漏斗中。用乙酸乙酯(3×250mL)萃取粗产物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Grace Reveleris系统上于330g柱上(0-5％乙酸乙酯/庚烷洗脱梯度)进行硅胶色谱法来纯化粗物质。合并含所需产物的洗脱份，浓缩并真空干燥，获得标题化合物。1H NMR(501MHz，DMSO-d6)δppm 10.35(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.22(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.11(d，1H)，5.21(s，2H)，0.93(s，10H)，0.16(s，7H)。
实例1B
(E)/(Z)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸乙酯
在50mL锥形烧瓶中，称取2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(37.1g)并经无水MgSO4干燥。经0.5英寸二氧化硅床过滤混合物，并用甲苯(50mL)洗涤到1L圆底烧瓶中。浓缩甲苯混合物，并添加200mL四氢呋喃，然后添加Cs2CO3(42.8g)。将混合物在环境温度下搅拌20分钟。添加实例1A(15g)的四氢呋喃混合物(15mL和50mL洗液)，并将反应混合物在环境温度下搅拌66小时。过滤反应混合物，将滤液转移到具有200mL水的分液漏斗，并分离各层。用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤水层，并用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在Grace Reveleris系统上于330g柱上(0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱梯度)进行硅胶色谱法来纯化粗物质。合并含所需产物的洗脱份，浓缩并真空干燥，获得呈不可分离的E/Z混合物形式的标题化合物。发现E/Z比对于后续步骤无关紧要。z异构体(经试验性地分配)的1H NMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(s，1H)，7.48-7.32(m，5H)，7.15(d，1H)，7.10(d，1H)，6.92(dd，1H)，5.13(s，2H)，4.20(q，2H)，2.27(s，3H)，1.23(t，3H)，0.94(s，9H)，0.16(s，6H)。E异构体(经试验性地分配)的1H NMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.48-7.29(m，5H)，6.98(d，1H)，6.88(s，1H)，6.80(d，2H)，5.05(s，2H)，4.02(q，2H)，2.20(s，3H)，1.03(t，3H)，0.94(s，9H)，0.15(s，6H)。MS(ESI)m/z 488.0(M+NH4)+。
实例1C
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向100mL帕尔(Parr)不锈钢反应器中装入脱气的甲醇(37.5mL)和实例1B(10.5g)。在填充有氮气的手套箱中，向小瓶中装入溶解于脱气的甲醇(4mL)中的1，2-双[(2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1，5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(0.45g)。将催化剂混合物加盖，拿出手套箱，并经由注射器添加到反应器中。将反应混合物在35℃下在50psi氢气下搅拌8小时。使反应混合物冷却到环境温度并过滤。浓缩滤液。在硅胶塞上用20％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂来纯化粗物质。合并含有所需产物的洗脱份并浓缩，获得标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.48-7.43(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，6.93(dt，1H)，6.72-6.66(m，2H)，5.12(dd，1H)，5.09-5.00(m，2H)，4.03(qd，2H)，3.16(dd，1H)，2.96(dd，1H)，1.97(s，3H)，1.07(t，3H)，0.93(s，9H)，0.14(s，6H)。MS(DCI)m/z 490.2(M+NH4)+。用以下方法测定对映异构体过量：向小瓶中装入实例1C(8mg)和四氢呋喃(1mL)。一次性添加四-正丁基氟化铵(TBAF)于四氢呋喃中的1M混合物。5分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(1mL)稀释并倒在水(1mL)上。剧烈搅拌两相混合物并使各层分离。经由移液管去除有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。分析型SFC：5-50％甲醇，ChiralPak IC柱，R对映异构体保留时间＝2.28分钟，S对映异构体保留时间＝2.08分钟。样品的对映异构体过量(ee)测定为＞99％。
实例1D
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-羟苯基)丙酸乙酯
将实例1C(10.2g)的乙醇(70mL)溶液添加到250mL压力瓶中的5％Pd/C(湿JM#9)(0.517g)中。将混合物在35℃下在50psi氢气(g)下搅拌7.5小时。使反应混合物冷却到环境温度并过滤。浓缩滤液，获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.08(s，1H)，6.68-6.60(m，1H)，6.59-6.49(m，2H)，5.09(dd，1H)，4.05(q，2H)，3.02(dd，1H)，2.87(dd，1H)，1.99(s，3H)，1.11(t，3H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H)。MS(ESI)m/z 399.8(M+NH4)+。分析型SFC：5-50％甲醇，Whelk-O1(S，S)柱，R对映异构体保留时间＝1.828分钟，S对映异构体保留时间＝1.926分钟。样品的对映异构体过量(ee)测定为＞99％。
实例1E
2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
将2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(8.57mL)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇(7.58mL)添加到四氢呋喃(200mL)。添加三苯基膦(11.80g)，并搅拌混合物直到其溶解。添加(E)-二异丙基二氮烯-1，2-二甲酸酯(8.86mL)，并将混合物在50℃下搅拌两天。冷却混合物并减压去除溶剂。添加乙醚(100mL)和庚烷(50mL)。将混合物剧烈搅拌以沉淀三苯基氧化膦。过滤混合物，浓缩并通过进行硅胶快速柱色谱法，使用30-60％乙酸乙酯/庚烷梯度来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.48(dd，1H)，7.40(td，1H)，6.95-6.92(m，2H)，4.04(t，2H)，3.75(t，2H)，3.69(t，2H)，3.54-3.48(m，4H)，3.43-3.41(m，2H)，3.23(s，3H)，1.22-1.12(m，12H)。
实例1F
(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例1E(7.80g)和(2-溴嘧啶-4-基)甲醇(4.43g)溶解于1，4-二恶烷(90mL)中。添加碳酸钠水溶液(2M，31.9mL)。使混合物脱气并用氮气冲洗三次。添加二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(1.739g)，并使混合物脱气并用氮气冲洗一次。将混合物在75℃下搅拌16小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤混合物，浓缩并通过进行硅胶快速柱色谱法，使用0-7％甲醇/二氯甲烷梯度来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.84(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.42(dt，1H)，7.15(d，1H)，7.05(t，1H)，5.64(t，1H)，4.59(d，2H)，4.11(t，2H)，3.66(t，2H)，3.50-3.48(m，2H)，3.46-3.43(m，4H)，3.40-3.38(m，2H)，3.22(s，3H)。MS(ESI)m/z 349.3(M+H)+。
实例1G
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在0℃下将三苯基膦(575mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(377mg)混合于四氢呋喃(4.5mL)中持续20分钟。将混合物添加到实例1F(496mg)和实例1D(419mg)中，所述实例已添加到单独烧瓶中的四氢呋喃(1mL)中，并预冷却到0℃。将混合物在0℃下搅拌一小时并在室温下搅拌16小时。过滤混合物，用乙酸乙酯(10mL)洗涤。真空浓缩混合物并通过使用70-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.44(td，1H)，7.16(d，1H)，7.06(t，1H)，6.94(d，1H)，6.76(d，1H)，6.71(dd，1H)，5.22-5.14(m，3H)，4.12(t，2H)，4.08(qd，2H)，3.67(t，2H)，3.50-3.48(m，2H)，3.41(m，4H)，3.35-3.33(m，2H)，3.27(dd，1H)，3.17(s，3H)，3.05(dd，1H)，1.99(s，3H)，1.11(t，3H)，0.92(s，9H)，0.15(s，6H)。MS(APCI)m/z 713.7(M+H)+。
实例1H
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
将实例1G(1218mg)溶解于乙醇(9mL)中。添加乙醇钠(21.5％于乙醇中，28mg，0.032mL)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。添加乙酸(0.015mL)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。真空浓缩混合物并通过使用70-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.44(td，1H)，7.16(d，1H)，7.06(t，1H)，6.89(d，1H)，6.73(d，1H)，6.66(dd，1H)，5.52(d，1H)，5.16(m，2H)，4.31(q，1H)，4.12(t，2H)，4.05(qd，2H)，3.67(t，2H)，3.51-3.48(m，2H)，3.41(m，4H)，3.36-3.24(m，2H)，3.18(s，3H)，3.10(dd，1H)，2.81(dd，1H)，1.12(t，3H)，0.93(s，9H)，0.14(s，6H)。MS(ESI)m/z 671.5(M+H)+。
实例1I
6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在搅拌下将乙酸(312mL)、硫酸(9.37mL)和水(63mL)合并。依次添加噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(50g)、过碘酸(37.4g)和碘(75g)，并且混合物略微吸热。添加加热套并将反应混合物升温到60℃。中途，温度上升到68-69℃。去除加热套，并通过自热将温度维持在70℃下约45分钟。LC/MS指示对应于所需产物的单个峰。将反应混合物冷却到室温。过滤所得悬浮液，用5∶1乙酸∶水(三次)和乙醚(五次)洗涤，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.80-12.41(m，1H)，8.10(s，1H)，7.66(s，1H)。MS(ESI)m/z 277.9(M-H)-。
实例1J
4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶
合并氧氯化磷(37mL)和N，N-二甲基苯胺(11.5mL)，并在数分钟内添加实例1I(25g)。将反应混合物在约105℃下搅拌1.5小时。通过LC/MS分析等分试样，其表明反应完成。使悬浮液冷却到5-10℃，过滤，并用庚烷洗涤。在快速搅拌下将粗滤饼倒入(平静的)冰水中。将混合物搅拌约30分钟，过滤，再用水洗涤(三次)，用乙醚洗涤(三次)，并在滤床上干燥过夜，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(s，1H)，7.95(s，1H)。
实例1K
5-溴-4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶
使实例1J(20.5g)溶解于乙腈(173mL)中，并添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，13.54g)，之后添加四氟硼酸-二甲醚络合物(2mL)。在搅拌反应物的同时，温度缓慢上升，在30分钟后达到25.5℃。使反应混合物在室温下搅拌过夜。添加另外0.4当量的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，之后添加四氟硼酸-二甲醚络合物(2mL)，并将反应混合物再搅拌5小时。将反应混合物在冰浴中冷却到约5℃(内部)并过滤。用乙腈洗涤固体(两次)并在滤床上干燥过夜。标题化合物无需进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.93(s，1H)。
实例1L
5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
将(三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0))(7.32g)、二叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(7.47g)、磷酸三钾(181g)、(4-氟苯基)硼酸(89g)和实例1K(200g)在装有水冷凝器、热电偶/JKEM、顶置搅拌和氩气入口的三颈5L圆底烧瓶中合并。将所述物质用氩气惰性化40分钟。将四氢呋喃(1705mL)和水(426mL)合并到3L圆底烧瓶中，且使表面下鼓泡30分钟。随后溶剂混合物经插管进入含有所述物质的烧瓶中，观察到温度急剧增加到37℃。温度设定为64℃(内部)，并将反应混合物在轻正氩气流下搅拌过夜(16小时)。将反应混合物冷却到38℃，并且在搅拌(顶部)下添加200mL水。持续搅拌2小时，并过滤物质，用水洗涤。由滤液获得第二批，并与第一批合并。使合并的物质溶解于热四氢呋喃(2L)中，与20g硫代硅胶和木炭一起搅拌30分钟，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.86(s，1H)，7.75-7.58(m，2H)，7.22(t，2H)。MS(ESI)m/z 344.8(M+H)+。
实例1M
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实例1H(878mg)、实例1L(472mg)和碳酸铯(1279mg)在叔丁醇(5.5mL)中在65℃下加热三小时。冷却混合物并用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物(1∶1，15mL)稀释。经硅藻土垫真空过滤混合物，用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物(1∶1，10mL)洗涤。用水(8mL)洗涤滤液，并使用少量盐水(1mL)分解乳液。用盐水(5mL)洗涤水层，经无水硫酸钠干燥，并加以过滤。真空浓缩滤液并通过使用70-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(d，1H)，8.62(s，1H)，7.71(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.45-7.38(m，3H)，7.16(d，1H)，7.04(t，1H)，6.96-6.92(m，2H)，6.68(dd，1H)，5.85(dd，1H)，5.19(m，2H)，4.16(q，2H)，4.11(t，2H)，3.66(t，2H)，3.57(dd，1H)，3.49-3.46(m，2H)，3.40(m，4H)，3.33-3.25(m，3H)，3.15(s，3H)，1.14(t，3H)，0.85(s，9H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)。MS(ESI)m/z 977.4，979.3(M+H)+。
实例1N
(S)-4-甲基苯磺酸2，3-二羟丙酯
向(S)-4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(9g)于36mL甲醇中的搅拌混合物中缓慢添加42mL 1M HCl水溶液混合物，并将反应在环境温度下搅拌过夜。将混合物减压浓缩以去除大部分甲醇。将混合物小心地倒入225mL的饱和碳酸氢钠水溶液混合物中。用三份乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070001741
Teledyne Isco系统上使用TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070001742
Rf gold 330g硅胶柱(用10-80％2∶1乙酸乙酯∶乙醇/庚烷洗脱)进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物，在其固化之前快速用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，3H)，3.18-3.27(m，1H)，3.29-3.34(m，1H)，3.61(ttd，1H)，3.84(dd，1H)，3.97-4.05(m，1H)，4.68(t，1H)，5.10(d，1H)，7.48(d，2H)，7.73-7.85(m，2H)。LC/MS(APCI)m/z 247.3(M+H)+。
实例1O
(S)-4-甲基苯磺酸3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)-2-羟丙酯
在0℃下向实例1N(6.3g)于128mL二氯甲烷中的搅拌混合物中一次性添加4，4′-二甲氧基三苯甲基氯(9.10g)。在15分钟内向混合物中逐滴添加N，N-二异丙基乙胺(4.69mL)。将反应混合物在0℃搅拌一小时，并用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭。分离各层，并用两份二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070001743
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070001744
Rf gold 330g硅胶柱(用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.39(s，3H)，2.84(dd，1H)，2.94(dd，1H)，3.74(s，6H)，3.76-3.81(m，1H)，3.96(dd，1H)，4.02-4.09(m，1H)，5.28(d，1H)，6.82-6.92(m，4H)，7.12-7.18(m，4H)，7.19-7.25(m，1H)，7.28(d，4H)，7.45(d，2H)，7.71-7.79(m，2H)。
实例1P
(4-溴-2-氯苯氧基)三异丙基硅烷
向4-溴-2-氯苯酚(570g)于二氯甲烷(4.5L)中的混合物中添加三异丙基氯硅烷(582mL)和咪唑(187g)，并将混合物在25℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷(3×2000mL)萃取。合并有机层，用盐水(1×2000mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法，用石油醚洗脱来纯化残余物，获得标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.12(d，18H)，1.27-1.35(m，3H)，6.78(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.49(d，1H)。
实例1Q
(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)三异丙基硅烷
将配有顶置搅拌、氮气入口和出口、三个加料漏斗、热电偶和Claisen接头的5L 3颈圆底烧瓶用火炬和加热枪干燥两次，并在氮气下冷却。向反应烧瓶中装入N，N-二异丙胺(69.2mL)和四氢呋喃(2110mL)。将混合物在氮气下冷却到-78℃。经由加料漏斗缓慢添加正丁基锂(177mL，2.5M己烷溶液)，并观察到温度略有升高。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，此时在30分钟内添加实例1P(153.5g)于四氢呋喃(200mL)中的混合物。将反应混合物在-76℃下搅拌约6.5小时。经由加料漏斗逐滴添加碘甲烷(31.7mL)，保持温度低于-62℃。使反应混合物缓慢温热过夜到室温。通过旋转蒸发去除挥发物。将乙酸乙酯(1.5L)和水(1.5L)添加到残余物中，并分离各层。用盐水洗涤有机物。将合并的水层用乙酸乙酯(500mL)萃取一次。干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(1500gSiO2，庚烷)纯化残余物，得到标题化合物。
实例1R
4-溴-2-氯-3-甲苯酚
向实例1Q(500g)于四氢呋喃(5L)中的混合物中添加四-正丁基氟化铵(381g)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。用水(3L)稀释反应混合物，并用叔丁基甲醚(3×2L)萃取。用无水硫酸钠干燥经合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。将残余物用10％(w/w)氢氧化钠水溶液(8L)稀释，并用石油醚/叔丁基甲醚的混合物(v/v＝10/1，3×3L)洗涤。丢弃有机层。用3N HCl水溶液混合物将水层调节到pH＝3，并用石油醚/叔丁基甲醚的混合物(v/v＝10/1，3×4L)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物与石油醚(1.5L)一起湿磨，并将物质在高真空下干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.51(s，3H)5.60(s，1H)6.80(d，1H)7.37(d，1H)。
实例1S
(R)-4-甲基苯磺酸3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙酯
在配备有搅拌棒和温度计的500mL圆底烧瓶中装入实例1O(10.2g)、实例1R(4.94g)和三苯基膦(7.31g)。添加四氢呋喃(186mL)，并向所得搅拌混合物中分批添加偶氮二甲酸二叔丁酯(6.42g)，同时保持温度低于25℃。添加之后，将烧瓶加盖，抽空，并用氮气回充两次。将反应混合物放于45℃的预热油浴中，并将混合物搅拌90分钟。冷却到环境温度后，将混合物浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070001761
Teledyne Isco系统上使用TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070001762
Rf gold 330g硅胶柱(用5-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到所需产物与肼副产物的混合物。通过快速色谱法，使用相同的仪器和柱，但是使用10-100％二氯甲烷/庚烷梯度，进行另外的纯化，获得标题化合物。在Aurora A5 SFCFusion和Agilent Chemstation软件控制下运作的Agilent 1100系统上进行分析型SFC。SFC系统包括10通柱切换器、CO2泵、调节泵、烘箱和背压调节器。流动相由饮料级CO2气瓶供应的超临界CO2与改性剂于甲醇中的混合物以3毫升/分钟的流速构成。烘箱温度为35℃，并且出口压力为150巴。流动相梯度以5％的改性剂开始，并以1毫升/分钟的流速保持0.1分钟，并将流速升到3毫升/分钟并保持0.4分钟。在接下来的8分钟内，改性剂以3毫升/分钟的速度从5％升到50％，并在50％改性剂(3毫升/分钟)下保持1分钟。在0.5分钟内(3毫升/分钟)，梯度从50％的改性剂下降到5％。仪器配有Whelk-01(S，S)柱，尺寸为4.6mm内径×150mm长，5μm颗粒。次要对映异构体(R)在7.3分钟后洗脱，而主要对映异构体(S)在7.8分钟后洗脱。使用这一分析，标题化合物的对映异构体纯度测定为96％ee(对映异构体过量)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，3H)，2.41(s，3H)，3.16(d，2H)，3.69(d，6H)，4.19-4.31(m，2H)，4.75(p，1H)，6.74-6.86(m，5H)，7.06-7.12(m，4H)，7.13-7.20(m，1H)，7.20-7.25(m，4H)，7.31-7.37(m，2H)，7.39(d，1H)，7.61-7.70(m，2H)。
实例1T
(R)-4-甲基苯磺酸3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2-氯-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙酯
向配备有搅拌棒的8mL微波小瓶中装入乙酸钾(2.036g)、双(频哪醇根基)二硼(3.16g)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯化物(0.379g)。添加实例1S(7.8g)于2-甲基四氢呋喃(51.9mL)中的混合物。用隔片盖住烧瓶，并使氮气鼓泡通过混合物持续15分钟。将混合物在90℃下搅拌5小时。冷却混合物并通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(～75mL)洗涤滤饼。将混合物浓缩于硅胶上，并通过快速色谱法((Isco，330G Gold Redi-Sep柱，5-40％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(s，12H)，2.35(s，3H)，2.53(s，3H)，3.20(d，2H)，3.72(d，6H)，4.22-4.38(m，2H)，4.77-4.90(m，1H)，6.74-6.87(m，5H)，7.10-7.17(m，4H)，7.17-7.30(m，5H)，7.32-7.38(m，2H)，7.43(d，1H)，7.65-7.71(m，2H)。
实例1U
(R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实例1M(898mg)、实例1T(954mg)、碳酸铯(897mg)和双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)-膦)二氯钯(II)(65mg)添加到烧瓶中。将已经脱气并用氮气冲洗三次的四氢呋喃(9mL)和水(2.25mL)的混合物添加到固体中。将混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯(10mL)和水(2mL)稀释混合物。分离各层，并用乙酸乙酯(10mL)萃取水层两次。合并有机萃取物，用盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并加以过滤。通过旋转蒸发，伴随环境水浴浓缩滤液，并通过使用70-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化。通过旋转蒸发，伴随环境水浴去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1596.2(M+H)+。
实例1V
(R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实例1U(915mg)溶解于二氯甲烷(30mL)中。添加四-正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，0.58mL)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。通过旋转蒸发，伴随环境水浴浓缩混合物，并通过使用70-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化。通过旋转蒸发，伴随环境水浴去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1456.2(M+H)+。
实例1W
(7R，16S，21S)-16-{[双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实例1V(684mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(47mL)中。添加碳酸铯(1531mg)，并将混合物在室温下搅拌5.5小时。用水(150mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释混合物。分离各层，并用乙酸乙酯(100mL)萃取水层两次。合并有机萃取物并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥混合物，过滤，通过旋转蒸发，伴随环境水浴来浓缩，并使用70-100％乙酸乙酯/庚烷梯度通过进行硅胶快速柱色谱法来纯化。通过旋转蒸发，伴随环境水浴去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1283.4(M+H)+。
实例1X
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟甲基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实例1W(525mg)溶解于二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)中。添加甲酸(2mL)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液混合物(20mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并加以过滤。浓缩滤液并通过使用70-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化。通过旋转蒸发，伴随环境水浴去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94ppm(d，1H)，8.72(s，1H)，7.62(m，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.44(m，2H)，7.24-7.14(m，4H)，7.08(t，1H)，6.98(d，1H)，6.93(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.08(m，1H)，5.56(d，1H)，5.18-5.09(m，3H)，4.99(t，1H)，4.46-4.42(m，1H)，4.40-4.36(m，2H)，4.15-4.10(m，3H)，3.94-3.78(m，3H)，3.68(m，4H)，3.58(m，1H)，3.51-3.47(m，3H)，3.43(m，2H)，3.41-3.35(m，2H)，3.17-3.14(m，1H)，2.87(dd，1H)，2.25(s，3H)，0.80(t，3H)。MS(ESI)m/z 981.5(M+H)+。
实例1Y
(7R，16S，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实例1X(282mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中。添加三乙胺(87mg，0.12mL)，之后添加4-甲基苯-1-磺酰氯(110mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物并通过使用70-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化。通过旋转蒸发，伴随环境水浴去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(d，1H)，8.72(s，1H)，7.81(d，2H)，7.63(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.46(d，2H)，7.23-7.16(m，5H)，7.09(d，2H)，6.97(d，1H)，6.93(d，1H)，6.89-6.86(m，1H)，6.09(m，1H)，5.51(d，1H)，5.16(m，3H)，4.61(m，1H)，4.39-4.27(m，4H)，4.15-4.10(m，2H)，3.94-3.76(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.52-3.48(2H)，3.43(m，2H)，3.39-3.35(m，2H)，3.19(s，3H)，3.16-3.14(m，1H)，2.86(dd，1H)，2.44(d，1H)，2.39(s，3H)，2.22(s，3H)，0.79(t，3H)。MS(ESI)m/z 1135.5(M+H)+。
实例1Z
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实例1Y(271mg)和1-甲基哌嗪(717mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，将反应混合物加热到40℃持续18.5小时。添加水(15mL)，同时剧烈搅拌混合物。真空过滤沉淀物，用水(10mL)洗涤，并真空干燥。分离物质无需进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.92(d，1H)，8.73(s，1H)，7.65(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.25-7.14(m，5H)，7.08(t，1H)，6.97(d，1H)，6.90(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.15(m，1H)，5.57(d，1H)，5.12(m，3H)，4.52-4.30(m，4H)，4.15-4.11(m，3H)，3.89(m，2H)，3.84-3.78(m，1H)，3.69(m，2H)，3.52-3.47(m，2H)，3.43(m，2H)，3.39-3.35(m，2H)，3.19(s，3H)，2.89(d，1H)，2.72(d，1H)，2.58-2.54(m，2H)，2.40-2.29(m，6H)，2.25(s，3H)，2.11(s，3H)，0.79(t，3H)。MS(ESI)m/z 1063.5(M+H)+。
实例1AA
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例1Z(211mg)溶解于四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)中。添加氢氧化锂单水合物(166mg)的水(1.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸(0.27mL)淬灭反应混合物并在室温下搅拌五分钟。真空浓缩混合物并用二甲基亚砜(1mL)和乙腈(1mL)稀释。在配备有LunaTM柱(C18(2)，100A，250×50mm)的Grace Reveleris上在40分钟内使用乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)的30-80％梯度通过反相来纯化粗物质。合并含有所需化合物的洗脱份，冷冻并冻干，分离出呈双三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.75(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.46(td，1H)，7.22-7.18(m，5H)，7.15(d，1H)，7.08(t，1H)，6.97(d，1H)，6.89(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.17(m，1H)，5.68(d，1H)，5.18(q，2H)，4.59(m，1H)，4.47(d，1H)，4.37(m，1H)，4.14(t，2H)，3.88(dd，1H)，3.69(t，2H)，3.53-3.50(m，2H)，3.44(m，4H)，3.39-3.35(m，4H)，3.19(s，3H)，3.17-3.08(m，5H)，2.91(d，2H)，2.78(s，3H)，2.73(t，2H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z 1035.2(M+H)+。
实例2
(7S，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在合成实例1AA期间分离出呈双三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.90(d，1H)，8.70(s，1H)，7.66(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.47(td，1H)，7.37-7.18(m，6H)，7.09(t，1H)，6.98(d，1H)，6.94(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.74(d，1H)，5.90(d，1H)，5.79(dd，1H)，5.22(q，2H)，4.88(m，1H)，4.28(dd，1H)，4.21-4.13(m，3H)，3.82(dd，1H)，3.71(m，2H)，3.52(m，2H)，3.48-3.42(m，6H)，3.37(m，2H)，3.29-3.04(m，4H)，3.20(s，3H)，3.01-2.83(m，4H)，2.83(s，3H)，2.51(s，3H)。MS(ESI)m/z 1035.3(M+H)+。
实例3
(7R，16R，21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在合成实例1AA期间分离出呈双三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89ppm(d，1H)，8.65(s，1H)，7.70(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.48(td，1H)，7.34(m，2H)，7.24(t，2H)，7.20(d，1H)，7.09(m，2H)，6.87(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.08(d，1H)，5.80(dd，1H)，5.21(q，2H)，5.17(m，1H)，4.43(d，2H)，4.15(t，2H)，4.11(m，2H)，3.70(t，2H)，3.54(m，2H)，3.42(m，6H)，3.35(m，2H)，3.19(s，3H)，3.16-3.06(m，4H)，2.93(m，2H)，2.83(s，3H)，2.66-2.58(m，2H)，2.50(s，3H)。
实例4
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)哌嗪-1-基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例4A
2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯磺酸酯
将3，6，9，12-四氧杂十四-1-醇(3g)溶解于无水CH2Cl2(16mL)和三乙胺(4.82mL)中。向混合物中添加对甲苯磺酰氯(3.30g)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶快速色谱法(20-100％乙酸乙酯/己烷，线性梯度)来纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 363.3(M+H)+。
实例4B
4-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实例4A(1.8g)溶解于无水乙腈(16mL)和三乙胺(1.384mL)中。向混合物中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.110g)，并在回流下加热混合物过夜。浓缩混合物，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶快速色谱法(用20％甲醇/CH2Cl2洗脱)来纯化，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 377.2(M+H)+。
实例4C
1-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)哌嗪
向实例4B(1.60g)于无水CH2Cl2(5mL)中的混合物中添加三氟乙酸(4.91mL)。将混合物在环境温度下搅拌一小时，并真空浓缩。将残余物溶解于2mL50％甲醇的CH2Cl2溶液中，并装于10G MEGABE-SCX Bond Elut树脂套筒上。用2M氨的甲醇溶液洗脱套筒。收集滤液并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z277.3(M+H)+。
实例4D
2-甲氧基苯甲脒盐酸盐
向烘干的12L五颈烧瓶装入氯化铵(86g)，所述烧瓶配备有机械搅拌器、带通向氮气调节器的管道的进气口、带通向鼓泡器的管道的进气口接头和内部温度探针(由J-KEM控制)。将所述物质在氮气下与无水甲苯(2L)混合。在冰/甲醇浴中将混合物冷却到-12.3℃。经由套管向混合物中添加2.0M三甲基铝的甲苯(800mL)溶液。添加三甲基铝后，混合物立即开始冒烟并放出气体。在添加过程中，反应混合物的温度升到-0.4℃的高度，并且添加总共耗时约60分钟。添加所有三甲基铝后，使混合物在20℃下搅拌3小时。向混合物中添加呈液体形式(先前已经在约45℃的浴中熔融)的2-甲氧基苯甲腈(107g)。添加完成之后，使用由J-KEM控制的加热套在90℃下加热反应过夜。反应烧瓶装配有维格罗冷凝器(vigreuxcondenser)。50％乙酸乙酯/庚烷中的薄层色谱指示主要的基线产物。在冰/甲醇浴中将反应混合物冷却到-8.7℃，并经由加料漏斗向冷混合物中逐滴添加4L甲醇。所述添加放出气体并且放热。反应混合物的温度达到7.9℃的高度，并且添加总共耗时约一小时。添加所有甲醇后，将混合物在20℃下搅拌三小时。将反应混合物在台式过滤器上通过滤纸过滤。将收集的物质用另外的甲醇(2L)洗涤。浓缩滤液。将粗物质与500mL乙酸乙酯混合。将混合物超声处理30分钟，并再搅拌30分钟。滤出所述物质并用另外的乙酸乙酯洗涤。风干物质持续一小时并在高真空下干燥两小时，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(bs，2H)，7.69(bs，1H)，7.63(ddd，1H)，7.55(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.12(td，1H)，3.87(s，3H)。MS(DCI)m/z 151.0(M+H)+。
实例4E
4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧苯基)嘧啶
向配备有机械搅拌器、到回流冷凝器的氮气入口和到鼓泡器的出口以及内部温度探针(由J-KEM控制)的干燥的5L三颈烧瓶中装入实例4D(126.9g)和(E)-4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(177g)。将起始物质与无水甲醇(1360mL)混合。在室温下在氮气下于20分钟内向混合物中分批添加固体甲醇钠(257g)。在添加过程中，反应温度从18.6℃上升到35.7℃。放热完成后，将反应混合物加热到65℃过夜。LC/MS指示对应于所需产物的单个峰。冷却反应混合物，并浓缩溶剂。将残余物与乙酸乙酯(800mL)混合，并小心地添加水(1L)。将两相混合物超声处理约30分钟以溶解所有物质。分离各层，并用饱和NH4Cl水溶液混合物洗涤有机层。将合并的萃取物水溶液用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于少量二氯甲烷(30mL)中，并在已用40％乙酸乙酯/庚烷平衡过的3L布氏漏斗(Buchner funnel)中装于2.0L二氧化硅塞上。将所需产物用40％至50％乙酸乙酯/庚烷洗脱。合并纯洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.93(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.16(dd，1H)，7.06(td，1H)，5.31(s，1H)，3.76(s，3H)，3.38(s，6H)。MS(DCI)m/z 261.0(M+H)+。
实例4F
(2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例4E(14.7g)于110mL HCl/二恶烷(4M混合物)和110mL水中的混合物在50℃下加热14小时。将混合物冷却到0℃，并逐份添加经研磨的NaOH(17.60g)。使用10％K2CO3水性混合物将pH调节到8。分批添加NaBH4(4.27g)。将混合物在0℃下搅拌45分钟。将混合物用150mL饱和NH4Cl水溶液小心地淬灭，并在0℃下搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(5×150mL)萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在30mL乙醇中研磨，得到第一批标题化合物。浓缩滤液，并将残余物在硅胶柱(120g，55-100％乙酸乙酯/庚烷，干荷)上纯化，得到第二批标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(d，1H)，7.49(m，2H)，7.44(ddd，1H)，7.13(dd，1H)，7.04(td，1H)，5.65(t，1H)，4.60(dd，2H)，3.75(s，3H)。MS(DCI)m/z 217.0(M+H)+。
实例4G
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向烘干的500mL圆底烧瓶中添加实例1D(8g)、三苯基膦(13.71g)、实例4F(6.78g)和四氢呋喃(105mL)。将反应烧瓶在冰浴中冷却。添加固体(E)-N，N，N′，N′-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(9g)，并使反应混合物升温到环境温度，并搅拌过夜。48小时后，薄层色谱法指示起始物质完全消耗。浓缩反应混合物。添加乙酸乙酯(50mL)，并将混合物搅拌约30分钟并过滤。浓缩滤液并通过在Grace Reveleris系统上使用120g硅胶柱利用0-25％乙酸乙酯/庚烷进行硅胶色谱法来纯化。合并含有标题化合物的洗脱份并浓缩，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(d，1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.46(ddd，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(td，1H)，6.95(d，1H)，6.77-6.68(m，2H)，5.25-5.11(m，3H)，4.07(qd，2H)，3.76(s，3H)，3.26(dd，2H)，3.05(dd，1H)，1.99(s，3H)，1.10(t，3H)，0.93(s，9H)，0.15(s，6H)。MS(ESI)m/z 581.4(M+H)+。
实例4H
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向实例4G(12.60g)于无水乙醇(220mL)中的混合物中添加无水碳酸钾(11.99g)，并将混合物在室温下搅拌并通过LC/MS监测。1小时后，LC/MS显示起始物质完全消耗，主要峰与所需产物一致。过滤混合物，并用乙酸乙酯冲洗物质。减压浓缩滤液。向残余物中添加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离各层，并用三份乙酸乙酯萃取水层。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。粗产物不进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(APCI)m/z 539.2(M+H)+。
实例4I
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实例4H(11.10g)和实例1L(7.08g)的混合物中添加无水碳酸铯(20.14g)。将混合物抽空并用氮气回充，并添加无水叔丁醇(180mL)。将混合物在65℃下搅拌5小时，并减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上进行硅胶色谱法(10-70％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度)来纯化粗物质，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 847.1(M+H)+。
实例4J
(R)-2-(((S)-5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
使用实例1U中所述的条件，以实例1M取代实例4I制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.02-0.06(m，6H)，0.86(s，9H)，0.93(t，3H)，1.97(s，3H)，2.26-2.32(m，1H)，2.35(s，3H)，2.40-2.47(m，1H)，2.73(dd，1H)，3.08-3.26(m，2H)，3.64(d，6H)，3.73(s，3H)，3.86-3.99(m，1H)，4.15-4.30(m，2H)，4.67-4.78(m，1H)，5.04-5.09(m，2H)，5.55(t，1H)，6.22(d，1H)，6.65(td，1H)，6.70-6.76(m，3H)，6.84-6.95(m，2H)，7.01(td，1H)，7.08-7.32(m，11H)，7.31-7.41(m，4H)，7.41-7.60(m，2H)，7.63-7.70(m，2H)，8.60(s，1H)，8.80(d，1H)。
实例4K
(R)-2-(((S)-5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实例4J(1.76g)溶解于二氯甲烷(61.2mL)中，并在环境温度下用四丁基氟化铵(1.224mL，1M四氢呋喃溶液)处理15分钟。将混合物浓缩于硅胶上，并通过在
Figure BDA0002449770070001871
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070001872
Rf gold 80g硅胶柱(用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.00(t，3H)，1.93(s，3H)，2.35(s，3H)，2.71(dd，1H)，3.09(dd，1H)，3.24(dd，1H)，3.65(d，6H)，3.73(s，3H)，3.95-4.07(m，2H)，4.19-4.35(m，2H)，4.72-4.86(m，1H)，4.97-5.09(m，2H)，5.40(dd，1H)，5.93(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.69-6.77(m，4H)，6.78-6.85(m，2H)，6.88-6.95(m，1H)，7.01(td，1H)，7.05-7.28(m，12H)，7.31-7.40(m，4H)，7.41-7.47(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.66-7.75(m，2H)，8.59(s，1H)，8.81(s，1H)，8.83(d，1H)。
实例4L
(7R，16S，21S)-16-{[双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实例4K(535mg)于N，N-二甲基甲酰胺(53.9mL)中的混合物中添加碳酸铯(1317mg)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物冷却到环境温度，倒入分液漏斗中，并用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，并用两份乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070001882
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070001883
Rf gold 40g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1151.1(M+H)+。
实例4M
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟甲基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
用甲醇(1.5mL)、二氯甲烷(1.5mL)和甲酸(1.5mL)的混合物处理实例4L(350mg)持续15分钟。随后将混合物小心地倒入50mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，并用三份乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070001884
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070001881
Rf gold 24g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 849.3(M+H)+。
实例4N
(7R，16S，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实例4M(183mg)和三乙胺(90μL)于二氯甲烷(2.2mL)中的混合物中一次性添加对甲苯磺酰氯(82mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物浓缩于硅胶上，并通过在
Figure BDA0002449770070001891
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070001892
Rf gold 24g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 1003.1(M+H)+。
实例4O
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)哌嗪-1-基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向2.0mL小瓶中装入实例4N(180mg)、实例4C(317mg)、二甲基甲酰胺(0.4mL)和三乙胺(0.160mL)。将小瓶加盖并在45℃下搅拌1天。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并真空浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用2-10％甲醇/CH2Cl2洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1107.5(M+H)+。
实例4P
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)哌嗪-1-基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在0℃下向实例4O(170mg)于四氢呋喃(1.50mL)和甲醇(0.75mL)中的混合物中缓慢添加氢氧化锂混合物(1.0M于H2O中，1.228mL)。将混合物在环境温度下搅拌1天。浓缩反应混合物，并溶解于DMSO-H2O(4/1)(1mL)中并用乙酸酸化。在Gilson制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，5-75％乙腈/水(0.1％TFA))上纯化混合物，冻干后得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.75(d，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.47(ddd，1H)，7.24-7.13(m，6H)，7.06(td，1H)，6.97(d，1H)，6.91(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.16(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.26-5.08(m，2H)，4.70-4.40(m，6H)，3.87(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.74(t，2H)，3.61-3.39(m，14H)，3.29(s，2H)，3.22(s，3H)，3.18-2.70(m，6H)，2.23(s，3H)。MS(ESI)m/z1079.2(M+H)+。
实例5
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-[(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例5A
4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯
使用实例4A中所述的条件，以2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇取代3，6，9，12-四氧杂十四-1-醇制备标题化合物。MS(ESI)m/z 319.0(M+H)+。
实例5B
4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实例4B中所述的条件，以实例5A取代实例4A制备标题化合物。MS(ESI)m/z333.2(M+H)+。
实例5C
1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪
使用实例4C中所述的条件，以实例5B取代实例4B制备标题化合物。MS(ESI)m/z233.3(M+H)+。
实例5D
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-[(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
使用实例4O中所述的条件，以实例5C取代实例4C制备标题化合物。MS(ESI)m/z1063.3(M+H)+。
实例5E
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-[(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
使用实例4P中所述的条件，以实例5D取代实例4O制备标题化合物。1H NMR(501MHz，DMSO-d6)δppm 8.89ppm(d，1H)，8.75(s，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.47(ddd，1H)，7.24-7.12(m，6H)，7.06(td，1H)，6.97(d，1H)，6.91(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.16(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.25-5.10(m，2H)，4.70-3.90(m，6H)，3.87(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.74(t，2H)，3.60-3.37(m，10H)，3.29(s，2H)，3.20(s，3H)，3.17-2.71(m，6H)，2.23(s，3H)。MS(ESI)m/z1035.5(M+H)+。
实例6
甲基6-(4-{[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-16-基]甲基}哌嗪-1-基)-6-脱氧-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
实例6A
(2S，3S，4S，5S，6R)-2-甲氧基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇
在25℃下向(2R，3S，4S，5S，6S)-2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(25g)于吡啶(150mL)中的混合物中添加三苯甲基氯(39.5g)。将反应物在40℃下搅拌5小时。将反应冷却到20℃并减压浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯50∶1-1∶1洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.47(d，6H)，7.36-7.23(m，9H)，4.70(br d，1H)，3.86(br d，1H)，3.75(br s，1H)，3.68(br d，2H)，3.43(br s，2H)，3.39(s，3H)，3.33-2.48(m，3H)。
实例6B
(2S，3S，4S，5R，6R)-2，3，4，5-四甲氧基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃
在0℃下向实例6A(35g)于二甲基甲酰胺(500mL)中的混合物中添加NaH(12.51g，60％于矿物油中)。将反应物在0℃下搅拌1小时。在0℃下缓慢添加碘甲烷(22.56mL)。将反应物在25℃下搅拌10小时。用水(500mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。用盐水(3×250 mL)洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液，得到残余物，用石油醚(250mL)对其进行洗涤。通过抽吸过滤收集物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.43(d，6H)，7.24-7.10(m，9H)，4.79(d，1H)，3.56-3.50(m，2H)，3.45(s，3H)，3.43-3.38(m，5H)，3.37(s，3H)，3.31(dd，1H)，3.18(s，3H)，3.11(dd，1H)。
实例6C
((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇
在20℃下向实例6B(18g)于乙酸(300mL)中的混合物中添加水(150mL)。将反应物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到30℃，倒入冰水(250mL)中并加以过滤。用乙酸乙酯(3×250mL)萃取滤液，并用盐水(3×150mL)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层并加以过滤。浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.76(s，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.77-3.70(m，1H)，3.56(br d，1H)，3.54-3.52(m，3H)，3.48(s，8H)，3.46-3.41(m，1H)，3.37-3.34(m，3H)。
实例6D
4-甲基苯磺酸((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯
使用实例4A中所述的条件，以实例6C取代实例3，6，9，12-四氧杂十四-1-醇制备标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 408.3(M+NH4)+。
实例6E
4-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实例4B中所述的条件，以实例6D取代实例4A制备标题化合物。MS(ESI)m/z405.2(M+H)+。
实例6F
1-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌嗪
使用实例4C中所述的条件，以实例6E取代实例4B制备标题化合物。MS(ESI)m/z305.3(M+H)+。
实例6G
甲基6-(4-{[(7R，16R，21S)-19-氯-7-(乙氧羰基)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-16-基]甲基}哌嗪-1-基)-6-脱氧-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
使用实例4O中所述的条件，以实例6F取代实例4C制备标题化合物。MS(ESI)m/z1135.5(M+H)+。
实例6H
甲基6-(4-{[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-16-基]甲基}哌嗪-1-基)-6-脱氧-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
使用实例4P中所述的条件，以实例6G取代实例4O制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.75(s，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.51-7.43(m，1H)，7.19(dtd，6H)，7.06(t，1H)，6.97(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.16(dd，1H)，5.68(d，1H)，5.17(q，2H)，4.81(d，1H)，4.66(s，1H)，4.51-4.31(m，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.64-3.60(m，1H)，3.42(s，3H)，3.41-3.37(m，11H)，3.36(s，3H)，3.35(s，3H)，3.34(s，3H)，3.15(t，2H)，2.96-2.87(m，2H)，2.23(s，3H)。MS(ESI)m/z 1035.5(M+H)+。
实例7
甲基6-O-{3-[4-({[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
实例7A
4，4，5，5-四甲基-2-(3-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
在20℃下向实例6C(10.4g)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(25.2g)和三苯基膦(18.47g)于甲苯(200mL)中的混合物中添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(12.16g)。将反应物在70℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯100∶1-50∶1)对其进行纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.43-7.37(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，4.85(s，1H)，4.28-4.18(m，2H)，4.28-4.18(m，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.64(m，1H)，3.60(br s，1H)，3.57(br d，1H)，3.52(s，6H)，3.50(s，3H)，3.40(s，3H)，1.35(s，12H)。
实例7B
(2-(3-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
2-氯嘧啶-4-基)甲醇(1.25g)、实例7A(4.17g)和经由注射器针头通过使氮气鼓泡通过四(三苯基膦)钯(0.999g)于四氢呋喃(55.0mL)和饱和碳酸氢钠的水溶液(31.4mL)中的搅拌混合物来使所述混合物脱气持续10分钟。将混合物在75℃下在氮气下搅拌15小时。冷却到环境温度后，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释混合物。用三份40mL乙酸乙酯萃取混合物。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070001951
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070001952
Rf gold 80g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 421.3(M+H)+。
实例7C
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(3-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在0℃下将N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酸酯(0.900g)和三苯基膦(1.371g)在13mL四氢呋喃中搅拌20分钟。将混合物添加到在冰浴中冷却的含有实例1D(1.0g)和实例7B(1.43g)的单独烧瓶中。在0℃下将所得反应混合物搅拌1小时。去除冷却浴并将混合物搅拌16小时。将混合物浓缩于硅胶上，并通过在
Figure BDA0002449770070001953
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070001954
Rf gold 40g硅胶柱(用10-70％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 785.3(M+H)+。
实例7D
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(3-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
向实例7C(1.56g)于13mL乙醇中的混合物中添加1.1g无水碳酸钾，并将混合物在室温下搅拌10小时。将混合物倒入80mL水中，并用三份乙酸乙酯萃取混合物。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070001961
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070001962
Rf gold 80g硅胶柱(用10-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 743.0(M+H)+。
实例7E
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(3-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实例7D(1100mg)、实例1L(509mg)和碳酸铯(1447mg)的混合物抽空并用N2回充。添加无水叔丁醇(12mL)并将混合物在65℃下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物并用乙酸乙酯稀释。用水和饱和盐水洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在AnaLogixIntelliFlash280系统(10-70％乙酸乙酯/己烷，线性梯度)上进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1051.1(M+H)+。
实例7F
(2R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(3-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向配备有搅拌棒和隔片的100mL烧瓶中装入实例7E(1240mg)、实例1T(1227mg)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II)(84mg)和碳酸铯(1154mg)。将烧瓶加盖，抽空并用氮气回充两次。引入新制脱气的四氢呋喃(5.0mL)，之后引入水(1.25mL)，并将反应混合物抽空并在搅拌下再次用氮气回充两次。将混合物在40℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。收集有机层，并用两份乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(20-80％乙酸乙酯/己烷，线性梯度)上进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 1643.2(M+H)+。
实例7G
(2R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(3-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实例7F(1580mg)于CH2Cl2(45mL)中的混合物中添加四丁基氟化铵混合物(1.0M于四氢呋喃中，0.962mL)。将混合物搅拌40分钟。真空浓缩反应混合物。通过在AnaLogixIntelliFlash280系统(30-80％乙酸乙酯/己烷，线性梯度)上进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1549.0(M+Na)+。
实例7H
甲基6-O-{3-[4-({[(7R，16S，21S)-16-{[双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-7-(乙氧羰基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
向实例7G(1100mg)的二甲基甲酰胺(70mL)溶液中添加碳酸铯(2345mg)。将反应混合物搅拌5小时。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。收集有机层，并用两份乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(30-80％乙酸乙酯/己烷，线性梯度)上进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1355.3(M+H)+。
实例7I
甲基6-O-{3-[4-({[(7R，16R，21S)-19-氯-7-(乙氧羰基)-1-(4-氟苯基)-16-(羟甲基)-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
向实例7H(700mg)于CH2Cl2(2.80mL)和甲醇(2.80mL)中的混合物中添加甲酸(2281mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物小心地添加到饱和NaHCO3水溶液中。用乙酸乙酯萃取所得混合物两次。用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(70-100％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度)上进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1053.3(M+H)+。
实例7J
甲基6-O-{3-[4-({[(7R，16S，21S)-19-氯-7-(乙氧羰基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
向实例7I(400mg)于CH2Cl2(4mL)中的混合物中添加三乙胺(92mg)和对甲苯磺酰氯(116mg)。将反应混合物在室温下搅拌1天。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(50-100％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度)上进行硅胶快速色谱法来纯化混合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1207.0(M+H)+。
实例7K
甲基6-O-{3-[4-({[(7R，16R，21S)-19-氯-7-(乙氧羰基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
向4mL小瓶中装入实例7J(100mg)、1-甲基哌嗪(199mg)和二甲基甲酰胺(0.27mL)。将小瓶加盖并在45℃下搅拌8小时。向混合物中添加2mL水。将所获得的沉淀物超声处理数分钟，并过滤并用2mL水洗涤。收集物质并在高真空下干燥，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 1135.5(M+H)+。
实例7L
甲基6-O-{3-[4-({[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
向实例7K(90mg)于四氢呋喃(0.64mL)和甲醇(0.320mL)中的混合物中缓慢添加LiOH(1.0M于H2O中，0.634mL)。将混合物搅拌16小时。将反应混合物在0℃下用乙酸酸化。在Gilson制备型HPLC(Zorbax，C-18，250×21.2mm柱，5-75％乙腈/水(0.1％TFA))上，之后进行硅胶薄层色谱法(洗脱剂：甲醇/CH2Cl2(1/8))来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(d，1H)，8.75(s，1H)，8.06-7.95(m，2H)，7.53(d，1H)，7.47(t，1H)，7.23-7.12(m，6H)，6.94(dd，2H)，6.83(dd，1H)，6.17(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.33-5.15(m，2H)，4.79(d，1H)，4.58(q，1H)，4.47(d，1H)，4.36(dd，1H)，4.21(qd，2H)，3.89(dd，1H)，3.68-3.59(m，2H)，3.53-3.41(m，6H)，3.39(s，3H)，3.38(s，3H)，3.36(s，3H)，3.30(s，3H)，3.16-2.87(m，4H)，2.79(s，3H)，2.74(t，2H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z 1107.8(M+H)+。
实例8
甲基6-O-{3-[4-({[(7S，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
在实例7J的合成过程中分离出呈次要产物的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.90(d，1H)，8.69-8.53(m，1H)，7.98(t，2H)，7.71(s，1H)，7.44(t，1H)，7.17(dd，5H)，6.89(d，2H)，6.69(d，2H)，5.94(s，1H)，5.22(d，2H)，4.95(s，1H)，4.79(d，1H)，4.26-3.98(m，4H)，3.70-3.54(m，2H)，3.49-3.40(m，2H)，3.39(s，6H)，3.36(s，3H)，3.35-3.31(m，8H)，3.30(s，3H)，3.07-2.56(m，7H)，2.27(s，3H)。MS(ESI)m/z 1107.3(M+H)+。
实例9
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃葡萄糖苷
实例9A
(2S，3R，4S，5R，6R)-三乙酸2-甲氧基-6-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.400g)、(2R，3R，4S，5R，6S)-三乙酸2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(0.873g)和三苯基膦(0.715g)于甲苯(10mL)中的混合物中添加环偶氮基二甲酸二叔丁酯(0.628g)。将反应物在室温下搅拌。将反应物在室温下搅拌3小时，并加热到60℃再持续3小时。冷却反应，直接装于硅胶柱(Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002001
Rf gold 80g)上，并使用5-75％庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有标题化合物的洗脱份并浓缩。将粗物质溶解于乙醚中并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73(d，2H)，6.88(d，2H)，5.52(t，1H)，5.17(t，1H)，4.98(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.22-4.11(m，1H)，4.12-4.00(m，2H)，3.44(s，3H)，2.08(s，3H)，2.02(s，3H)，2.01(s，3H)，1.33(s，12H)。MS(ESI)m/z 540.1(M+NH4)+。
实例9B
(2R，3R，4S，5R，6S)-三乙酸2-((4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(40mg)、实例9A(123mg)和四(三苯基膦)钯(0)(32.0mg)于四氢呋喃(1.8mL)中的混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(1.0mL)的混合物。用氮气冲洗反应物并加热到75℃过夜。冷却反应，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物装于硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002011
Rfgold 24g)上，并使用5-85％庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有所需产物的洗脱份，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.70(d，1H)，8.45-8.37(m，2H)，7.10(d，1H)，7.04-6.97(m，2H)，5.54(t，1H)，5.20(t，1H)，5.00(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.79(d，2H)，4.24-4.08(m，3H)，3.64(t，1H)，3.46(s，3H)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)，2.03(s，3H)。MS(ESI)m/z505.1(M+H)+。
实例9C
(2R，3R，4S，5R，6S)-三乙酸2-((4-(4-(氯甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
向实例9B(0.069)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加三苯基膦(0.039g)，之后添加N-氯琥珀酰亚胺(0.020g)。将反应物在0℃下搅拌1小时。添加另外的三苯基膦(0.039g)和N-氯琥珀酰亚胺(0.020g)并在0℃下再持续搅拌1小时。将反应物装于硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002012
Rf gold 24g)上，并使用5-75％庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有所需产物的洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.78(d，1H)，8.46-8.33(m，2H)，7.35(d，1H)，7.04-6.93(m，2H)，5.54(dd，1H)，5.20(dd，1H)，5.00(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.65(s，2H)，4.23-4.08(m，3H)，3.45(s，3H)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)，2.03(s，3H)。MS(ESI)m/z 523.2(M+H)+。
实例9D
2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯
在室温下在氮气下向配备有内部温度探针的2L三颈圆底烧瓶中装入2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(86g)和无水四氢呋喃(1L)。向混合物中一次性添加碳酸铯(100g，307mmol)。将反应混合物搅拌约20分钟，并一次性添加呈固体形式的2-(苯甲氧基)苯甲醛(50g)。在室温下将浆液剧烈搅拌过夜。10％乙酸乙酯/庚烷中的薄层色谱法指示反应完成约60％至70％。添加另一0.5当量2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯和碳酸铯，并将反应物搅拌过夜。薄层色谱法指示反应完成。将反应混合物在冰浴中冷却到约0℃，并利用逐份添加水(500mL)淬灭反应，使得反应温度维持低于10℃。将反应物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并将混合物搅拌30分钟。将混合物倒入分液漏斗中，并进一步用乙酸乙酯和水稀释到总体积为2.6L。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在2∶1庚烷/二氯甲烷中，并在用100％庚烷平衡的2L硅胶塞上纯化。用5％至10％乙酸乙酯/庚烷洗脱所述物质。合并含有所需产物的洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。NMR显示所述物质是E异构体和Z异构体的约2∶1混合物。1H NMR(501MHz，DMSO-d6)δppm 7.71(m，2H)，7.50-7.25(m，12H)，7.20(dd，1H)，7.11(dd，0.5H)，7.04(m，1H)，6.94(m，1H)，5.22(s，2H)，5.14(s，1H)，4.20(q，2H)，4.01(q，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，1.5H)，1.24(t，3H)，0.99(t，1.5H)。MS(ESI)m/z 340.8(M+H)+。
实例9E
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实例9D(1.0kg)的甲醇(5.0L)溶液用鼓泡的氩气脱气30分钟，并转移到2加仑的帕尔不锈钢反应器中。用氩气吹扫反应器30分钟。添加1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(17.8g)，并将容器密封并进一步用氩气吹扫。用氢气将容器加压到120psi。将混合物在120psi氢气下搅拌，无需施加外部加热。70小时后，将反应器放空并用氩气吹扫4次。HPLC指示完全转化为所需产物。将混合物转移到烧瓶中并浓缩。添加庚烷/乙酸乙酯(1∶1)，并且物质变成浑浊混合物。使烧瓶涡旋，并沉淀出沉淀物。将混合物倒入二氧化硅塞(1L)中，用1∶1庚烷/乙酸乙酯洗脱。浓缩含所需产物的滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.47(m，2H)，7.39(m，2H)，7.32(m，1H)，7.19(m，2H)，6.90(m，2H)，5.31(dd，1H)，5.12(m，2H)，4.13(qq，2H)，3.35(dd，1H)，3.06(dd，J＝13.8，9.2Hz，1H)，2.03(s，3H)，1.17(t，3H)。MS(ESI)m/z 360.0(M+NH4)+。
实例9F
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟苯基)丙酸乙酯
将实例9E(896g)的乙醇(4.3L)溶液添加到2加仑帕尔不锈钢反应器中的湿5％钯/碳催化剂(399.7g)中。用氩气吹扫反应器，并将混合物在25℃下在50psi氢气下在600RPM下搅拌12小时。LC/MS指示对应于所需产物的单个峰。通过滤纸过滤混合物，并通过0.2微米聚丙烯膜过滤。浓缩滤液。将粗物质转移到配备有机械搅拌器和温度探针(由J-KEM控制)的12L三颈圆底烧瓶中。将所述物质混合在5L(约0.5M)庚烷中。将混合物加热到约74℃。向热混合物中添加乙酸异丙酯。以100mL等分试样添加乙酸异丙酯，直到约500mL。大部分物质得到溶解。以10mL等分试样添加乙酸异丙酯，直到形成澄清溶液。总共使用630mL乙酸异丙酯。将混合物加热到约80℃持续约10分钟。关闭加热，但保留加热套。搅拌减慢到低速。使混合物缓慢冷却过夜。滤出形成的物质，用庚烷洗涤，并干燥数小时。浓缩滤液，并使用相同条件对残余物重复沉淀过程以产生另外的标题化合物。合并两批标题化合物。15分钟内在Gilson HPLC系统上使用ChiralPak AD-H柱(4.6mm×250mm，3μM)和5％至50％乙醇/庚烷梯度对合并的物质进行手性HPLC，指示保留时间为8.9分钟的单个峰。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.53(s，1H)，7.06(m，2H)，6.79(m，1H)，6.71(td，1H)，5.11(dd，J＝8.3，6.0Hz，1H)，4.05(q，2H)，3.07(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.00(s，3H)，1.09(t，3H)。MS(DCI)m/z 270.0(M+NH4)+。
实例9G
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-羟苯基)丙酸乙酯
在室温下在氮气下向配备有机械搅拌器和由Huber Ministat 230冷却器控制的内部温度探针的干燥的5L三颈加套的烧瓶中装入实例9F(200g)和无水四氢呋喃(3.3L)。使用冷却器将混合物冷却到-20.4℃。向冷却的混合物中添加浓硫酸(4.23mL)。反应温度升到-19.8℃。在10分钟时段内添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，143g)。在添加期间，温度从-20.3℃上升到-20.0℃。将反应物在-20℃下搅拌过夜。LC/MS指示反应完成约70％。使用冷却器使反应升温到0℃，并在0℃下搅拌5小时。LC/MS指示反应完成超过90％。使用冷却器将反应升温到20℃。在20℃下放置1小时后，LC/MS没有显示出任何起始物质和一种主要产物的迹象。使用冷却器将反应冷却到0℃。用500mL水淬灭反应，并且温度从0℃升到约8℃。用乙酸乙酯(1.0L)稀释反应物，并将两相混合物搅拌约20分钟。将两相混合物倒入6L分液漏斗中。添加一升水，摇晃混合物，并分离各层。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层。用乙酸乙酯反萃取合并的水层一次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。向残余物中添加二氯甲烷(300mL)，并形成浆液。将混合物超声处理60分钟。过滤物质，用最少量的二氯甲烷洗涤，并真空干燥一小时以产生标题化合物。过滤在滤液中形成的物质，并用乙酸乙酯洗涤。合并两批物质，并在50℃的真空烘箱中干燥5小时，得到标题化合物。30分钟内在GilsonHPLC系统上使用ChiralPak AD-H柱(4.6mm×250mm，3μM)和5-50％乙醇/庚烷梯度对物质进行手性HPLC，指示保留时间为10.6分钟的单个峰。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.89(s，1H)，7.22(m，2H)，6.76(dt，1H)，5.11(dd，1H)，4.06(qq，2H)，3.05(dd，1H)，2.97(dd，1H)，2.02(s，3H)，1.10(t，3H)。MS(ESI)m/z 332.8(M+H)+。
实例9H
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-溴-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)丙酸乙酯
在0℃下使4-甲氧基苯甲醇(6.51g)、三苯基膦(12.36g)、实例9G(12.0g)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(8.11g)的混合物溶于无水甲苯(200mL)中。将混合物在0℃下搅拌2小时并使其升温到室温过夜。通过硅胶色谱法(330g
Figure BDA0002449770070002051
Gold柱，10-40％乙酸乙酯/己烷)来直接纯化反应混合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 470(M+NH4)+。
实例9I
(R，E)-2-乙酰氧基-3-(2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(戊-1-烯-1-基)苯基)丙酸乙酯
实例9H(10.12g)、(E)-戊-1-烯-1-基硼酸(5.11g)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(1.289g)、乙酸钯(II)(0.503g)和氟化铯(10.22g)于500mL圆底烧瓶中的混合物用氮气吹扫。在氮气下添加无水1，4-二恶烷((200mL)。再次用氮气吹扫混合物，并在室温下搅拌4小时。在乙酸乙酯(400mL)与盐水(500mL)之间分配混合物。用盐水洗涤有机相并浓缩。通过硅胶色谱法(5-30％乙酸乙酯/庚烷)来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z458(M+NH4)+。
实例9J
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-甲酰基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向实例9I(9.68g)和碘苯二乙酸酯(15.78g)于四氢呋喃(170mL)和水(8.5mL)中的混合物中添加2，6-二甲基哌啶(6.55mL)和四氧化锇(0.1M于水中的混合物，4.26mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在乙酸乙酯与盐水之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机相并浓缩。通过硅胶色谱法(5-40％乙酸乙酯/庚烷)来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 418(M+NH4)+。
实例9K
(R)-3-(5-甲酰基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-2-羟基丙酸乙酯
用21％乙醇钠于乙醇(0.336mL)中的混合物处理实例9J(7.22g)的无水乙醇(160mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过添加乙酸(0.103mL)淬灭。去除挥发物，并在乙酸乙酯与盐水之间分配残余物。用盐水洗涤有机相并浓缩。通过硅胶色谱法(5-50％乙酸乙酯/庚烷)来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 376(M+NH4)+。
实例9L
(R)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)丙酸乙酯
在氮气下使实例9K(5.28g)和实例1L(5.32g)的混合物悬浮在160mL无水叔丁醇中。添加碳酸铯(16.32g)，并将混合物在65℃下搅拌5小时。冷却后，在乙酸乙酯与盐水之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机相，并浓缩。通过硅胶色谱法(10-60％乙酸乙酯/庚烷)来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 666(M+H)+。
实例9M
2-(4-溴-2-氯苯基)-1，3-二恶烷
向配有迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)和回流冷凝器的3L三颈圆底烧瓶装入4-溴-2-氯苯甲醛(200g)、甲苯(1519mL)、丙烷-1，3-二醇(110mL)和对甲苯磺酸单水合物(1.1g)。在迪安-斯达克条件下将反应加热到回流(112℃内部)，在约2小时内产生18mL水。将反应混合物冷却到室温，并倒入饱和碳酸氢钠(600mL)水溶液和乙酸乙酯(500mL)中。分离各层，并用乙酸乙酯(500mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(无水MgSO4)，并在搅拌下用木炭处理过夜。通过硅藻土塞过滤混合物，并通过旋转蒸发浓缩滤液，得到标题化合物。将粗物质放置在50℃真空烘箱中过夜，并且无需进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.57(d，1H)，7.51(d，1H)，7.42(dd，，1H)，5.74(s，1H)，4.29-4.19(m，2H)，4.05-3.91(m，2H)，2.31-2.13(m，1H)，1.43(dtt，1H)。
实例9N
2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯基)-1，3-二恶烷
5L的5颈圆底反应器配有顶置搅拌、热电偶/JKEM、加料漏斗和氮气入口。用加热枪在氮气下干燥装配好的反应器。在氮气流下，向反应器中添加N，N-二异丙胺(138mL)和四氢呋喃(1759mL)。将透明的无色混合物冷却到约-76℃(内部)，其后经由加料漏斗添加正丁基锂(369mL，2.5M)，保持温度低于-68℃。将淡黄色混合物在-76℃下搅拌45分钟，以产生二异丙氨基锂(LDA)。经由加料漏斗将实例9M(244.08g)的四氢呋喃(500mL)混合物(在45分钟内)逐滴添加到LDA混合物，保持温度低于-68℃。将混合物在-76℃下搅拌2小时。经由加料漏斗在1小时内逐滴添加碘甲烷(57.7mL)(高度放热)，并且在添加过程中温度保持低于-70℃。使反应混合物缓慢升温到室温，并搅拌过夜。早晨，将水和饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯(1L)一起添加。通过泵分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层(两次)，将顶层泵入分液漏斗中。干燥(无水MgSO4)合并的有机物，经由硅藻土过滤并通过旋转蒸发来浓缩，得到所需粗产物。使所述物质(246g)在550mL异丙醇中形成浆液。将混合物加热到约80℃。在搅拌下，使混合物缓慢冷却到室温。形成大量物质，并将烧瓶放入冷冻器(-16℃)中。1小时后，物质分解，并添加400mL冰冷的异丙醇。将混合物浆化并通过纸过滤，用冷异丙醇快速洗涤。使物质在滤床上干燥，并将其置于真空烘箱中5小时(50℃)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.50(d，1H)，7.41(d，1H)，5.77(s，1H)，4.25(ddd，2H)，4.01(td，2H)，2.53(s，3H)，2.34-2.13(m，1H)，1.44(ddt，1H)。MS(ESI)m/z 308.0(M+NH4)+。
实例9O
2-(3-氯-4-(1，3-二恶烷-2-基)-2-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
在正氮气流下向配有热电偶/JKEM、干冰丙酮浴、顶置搅拌、氮气入口和出口以及加料漏斗的5L的3颈圆底烧瓶中装入实例9N(100g)和四氢呋喃(1715mL)。将混合物冷却到-76℃(内部)，并经由加料漏斗逐滴添加正丁基锂(151mL，2.5M)，观察到温度增加5-8℃。混合物保持透明和无色并在-76℃下搅拌10分钟。以使温度保持低于-68℃的速率逐滴添加(放热)2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(84mL)。将反应混合物在-76℃下搅拌约30分钟，升温到室温，并搅拌3小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物。将水浴设定成80℃，并将蒸发器切换成高真空持续1小时。将水和乙酸乙酯添加到残余物中，并分离各层。用乙酸乙酯萃取水层，并干燥(无水MgSO4)合并的有机物，过滤并浓缩。将粗物质与冰冷的甲醇一起研磨，通过纸过滤，并在滤床和真空烘箱(50℃)上干燥，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(d，1H)，7.45(d，1H)，5.76(s，1H)，4.14(ddd，2H)，3.96(td，2H)，2.53(s，2H)，2.09-1.94(m，1H)，1.50-1.39(m，1H)，1.31(s，9H)。MS(ESI)m/z339.3(M+H)+。
实例9P
(2R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1，3-二恶烷-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲酰基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)丙酸乙酯
向250mL圆底烧瓶中装入实例9L(9.32g)、实例9O(6.16g)、磷酸钾(8.92g)和双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II)(992mg)。用氮气吹扫烧瓶，然后添加四氢呋喃(100mL)和水(25mL)。再次用氮气吹扫反应混合物，并在室温下搅拌过夜。在乙酸乙酯与盐水之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机相，并浓缩。通过硅胶色谱法(10-60％乙酸乙酯/庚烷)来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 797(M+H)+。
实例9Q
(7R，20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(4-甲氧苯基)甲氧基]-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向于无水二氯甲烷(100mL)和乙酸(20mL)的混合物中的实例9P(8.8g)中添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(3.16g)。将混合物在室温下搅拌1小时，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.02g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去挥发物，并将残余物溶解于四氢呋喃(45mL)和水(7.5mL)中。将混合物冷却到0℃，并添加三氟乙酸(45mL)。添加后，去除冷却浴，并将混合物在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释混合物。将混合物用预冷的稀氢氧化钠混合物(含约60mL的50％氢氧化钠混合物，pH 10)和盐水洗涤。浓缩有机相。将中间体溶解于无水二氯甲烷(100mL)中。添加无水硫酸镁(25g)。将混合物在室温下搅拌过夜，并添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.02g)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。滤出物质，并通过硅胶色谱法(0-20％甲醇(含3％氢氧化铵)/二氯甲烷)来直接纯化滤液，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 850(M+H)+。
实例9R
(7R，20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-羟基-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将实例9Q(2.9g)溶解于无水三氟乙酸(60mL)中，并将混合物在45℃下加热1小时。添加无水甲苯(60mL)，并浓缩混合物。将无水甲苯(60mL)添加到残余物中。浓缩混合物并真空干燥2小时。添加无水乙醇(100mL)，并将混合物在室温下搅拌一个周末。去除挥发物，并用三乙胺(2.5mL)处理残余物，并装于用0-20％甲醇(含3％氢氧化铵)/二氯甲烷洗脱的硅胶柱上，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 731(M+H)+。
实例9S
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃葡萄糖苷乙酯
将实例9C(0.018g)、实例9R(0.023g)和碳酸铯(0.020g)的混合物一起搅拌于二甲基甲酰胺(0.50mL)中。将反应混合物搅拌过夜并用N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)、水(0.5mL)和2，2，2-三氟乙酸(5μL)的混合物稀释。在30分钟内通过制备型HPLC使用Gilson 2020系统(LunaTM柱，250×50mm，流速70毫升/分钟)，使用5-100％乙腈/水(0.1％TFA)梯度来纯化混合物。将含所需产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1216.5(M+H)+。
实例9T
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃葡萄糖苷
向于四氢呋喃(0.100mL)和甲醇(0.100mL)的混合物中的实例9S(0.005g)中添加氢氧化锂水合物(3.15mg)的水(0.100mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌3天，并用N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)、水(0.5mL)和2，2，2-三氟乙酸(6μL)稀释。在35分钟内通过制备型HPLC使用Gilson 2020系统(LunaTM柱，250×30mm，流速40毫升/分钟)，使用10-65％乙腈/水(0.1％TFA)梯度来纯化混合物。冻干所需产物洗脱份，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61-8.54(m，1H)，8.29-8.21(m，1H)，7.43(d，1H)，7.24(d，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.15-7.07(m，2H)，7.06-6.99(m，1H)，6.78(d，1H)，6.46(d，1H)，5.89(dd，1H)，5.17(d，1H)，5.03(d，1H)，4.55(d，1H)，4.32-4.24(m，1H)，4.17(s，1H)，4.11(dd，1H)，4.02(s，1H)，3.74-3.62(m，2H)，3.26-2.90(m，31H)，2.73(s，3H)，1.69(s，3H)。MS(ESI)m/z 1062.4(M+H)+。
实例10
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷
实例10A
(2S，3S，4S，5R，6R)-三乙酸2-甲氧基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
向(2R，3S，4S，5S，6S)-2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(2.0g)于吡啶(35mL)中的混合物中添加三苯甲基氯(3.16g)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.315g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并加热到80℃持续4小时。将反应混合物冷却到室温并添加乙酸酐(5.83mL)。在室温下继续搅拌4小时。将反应混合物倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并萃取物并浓缩。通过硅胶色谱法，使用2-50％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49-7.43(m，6H)，7.33-7.19(m，9H)，5.35-5.19(m，3H)，4.76(d，1H)，3.89(dt，1H)，3.47(s，3H)，3.20(d，2H)，2.17(s，3H)，1.96(s，3H)，1.73(s，3H)。MS(ESI)m/z 585.2(M+Na)+。
实例10B
(2R，3R，4S，5S，6S)-三乙酸2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-2吡-吡喃-3，4，5-三基酯
将实例10A(4.14g)的乙酸(50mL)溶液加热到80℃，并将水(25mL)添加到反应中。将反应混合物在85℃下搅拌1小时，冷却到室温，倒入水(50mL)中，并用二氯甲烷(75mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物装于硅胶(TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070002111
Rf gold 120g)上，并使用5-75％庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有所需产物的洗脱份并浓缩。将残余物溶解于少量二氯甲烷中，并用乙醚稀释并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.40(dd，1H)，5.29-5.19(m，2H)，4.73(d，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.67-3.60(m，1H)，3.41(s，3H)，2.37(dd，1H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)，2.01(s，3H)。MS(ESI)m/z 338.0(M+NH4)+。
实例10C
(2S，3S，4S，5R，6R)-三乙酸2-甲氧基-6-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.760g)、实例10B(1.66g)和三苯基膦(1.359g)于甲苯(20mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(1.193g)，并将反应加热到50℃持续3小时。将反应混合物浓缩到～1/2体积并装于硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002121
Rf gold 120g)上。使用5-75％庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱柱。合并含有所需产物的洗脱份，溶解于乙醚中并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81-7.68(m，2H)，6.95-6.83(m，2H)，5.42-5.32(m，2H)，5.28-5.24(m，1H)，4.73(d，1H)，4.18-4.06(m，3H)，3.43(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)，2.01(s，3H)，1.33(s，12H)。MS(ESI)m/z 539.8(M+NH4)+。
实例10D
(2R，3R，4S，5S，6S)-三乙酸2-((4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(100mg)、实例10C(470mg)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg)于四氢呋喃(4.4mL)和碳酸氢钠饱和水溶液混合物(2.5mL)中的混合物在氮气气氛下加热到75℃持续4小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物装于硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002122
Rfgold 80g)上，并使用5-85％庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有所需产物的洗脱份，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.70(d，1H)，8.45-8.36(m，2H)，7.10(d，1H)，7.05-6.96(m，2H)，5.44-5.36(m，2H)，5.34-5.23(m，1H)，4.79(d，2H)，4.76(d，1H)，4.17(d，3H)，3.63(t，1H)，3.45(s，3H)，2.17(s，3H)，2.05(s，3H)，2.01(s，3H)。MS(ESI)m/z 505.3(M+H)+。
实例10E
(2R，3R，4S，5S，6S)-三乙酸2-((4-(4-(氯甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯
向实例10D(0.230g)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加三苯基膦(0.155g)，之后添加N-氯琥珀酰亚胺(0.067g)，并将反应物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物装于硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002131
Rf gold 40g)上，并使用5-75％庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有所需产物的洗脱份，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(d，1H)，8.45-8.35(m，2H)，7.35(d，1H)，7.05-6.94(m，2H)，5.45-5.34(m，2H)，5.31-5.23(m，1H)，4.75(d，1H)，4.65(s，2H)，4.23-4.10(m，3H)，3.45(s，3H)，2.17(s，3H)，2.05(s，3H)，2.01(s，3H)。MS(ESI)m/z 523.1(M+H)+。
实例10F
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷乙酯
向实例10E(0.043g)和实例9R(0.040g)的二甲基甲酰胺(0.30mL)溶液中添加碳酸铯(0.054g)，并在室温下搅拌反应混合物。搅拌5小时之后，用N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)、水(0.5mL)和2，2，2-三氟乙酸(0.013mL)的混合物稀释反应物。30分钟内通过制备型HPLC使用Gilson 2020系统(LunaTM柱，250×50mm，流速70毫升/分钟)，使用5-85％乙腈/水(0.1％TFA)梯度来纯化混合物。将含有所需产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。MS(APCI)m/z1216.5(M+H)+。
实例10G
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷
向于四氢呋喃(0.150mL)和甲醇(0.150mL)的混合物中的实例10F(0.024g)中添加氢氧化锂水合物(0.015g)的水(0.100mL)溶液，并将所得混合物在室温下搅拌。搅拌3天之后，用N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)、水(0.5mL)和2，2，2-三氟乙酸(0.035mL)的混合物稀释反应混合物。在30分钟内通过制备型HPLC使用Gilson 2020系统(LunaTM柱，250×50mm，流速70毫升/分钟)使用5-60％乙腈/水梯度来纯化混合物。将含有所需产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，1H)，8.57(s，1H)，8.31-8.20(m，2H)，7.46(d，1H)，7.26(d，1H)，7.23-7.07(m，6H)，7.07-7.00(m，2H)，6.81(d，1H)，6.46(d，1H)，5.91(dd，2H)，5.23-5.00(m，4H)，4.51(d，1H)，4.36-4.22(m，3H)，4.11(dt，4H)，3.67-3.51(m，11H)，3.23(d，3H)，3.21-3.07(m，6H)，3.00(s，4H)，2.75(s，3H)。MS(ESI)m/z 1062.1(M+H)+。
实例11
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
实例11A
4，4，5，5-四甲基-2-(4-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
通过以实例6C取代实例9A中的(2R，3R，4S，5R，6S)-三乙酸2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯来制备标题化合物。MS(DCI)m/z 456.2(M+NH4)+。
实例11B
(2-(4-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例11A取代实例9B中的实例9A来制备标题化合物。MS(DCI)m/z 421.1(M+H)+。
实例11C
4-(氯甲基)-2-(4-(((2R，3R，4S，5S，6S)-3，4，5，6-四甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶
通过以实例11B取代实例9C中的实例9B来制备标题化合物。MS(DCI)m/z 439.0(M+H)+。
实例11D
甲基6-O-{4-[4-({[(7R)-18-氯-7-(乙氧羰基)-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
通过以实例11C取代实例9T中的实例9C来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1132.4(M+H)+。
实例11E
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，20S)-7-羧基-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7，8，15，16-四氢-14H-17，20-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6-氧杂-2-硫杂-3，5，15-三氮杂环十八[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
通过以实例11D取代实例9U中的实例9T来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.64(d，1H)，8.60(s，1H)，8.29(d，2H)，7.51(d，1H)，7.29(d，1H)，7.23(m，3H)，7.14(m，3H)，7.09(d，2H)，6.85(d，1H)，6.51(s，1H)，5.94(m，1H)，5.22(d，1H)，5.08(d，1H)，4.78(d，1H)，4.32(br m，2H)，4.20(m，4H)，3.67(m，2H)，3.60(m，2H)，3.41(m，8H)，3.40(s，3H)，3.38(s，3H)，3.35(s，3H)，3.30(s，3H)，3.22(m，2H)，3.17(m，2H)，3.06(m，2H)，2.80(s，3H)，1.74(s，3H)。MS(ESI)m/z 1104.5(M+H)+。
实例12
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷
实例12A
2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯
向配备有顶置式搅拌器的3L加套的圆底烧瓶中装入乙醛酸单水合物(15g)和亚磷酸二乙酯(20.82mL)，并在搅拌下加热到60℃的夹套温度。用氮气扫掠连续吹扫烧瓶的顶部空间。搅拌过夜后，添加二氯甲烷(250mL)，将反应冷却到内部温度为5℃。逐滴添加吡啶(13.05mL)。在相同温度下搅拌1小时后，在20分钟内逐滴添加乙酰氯(11.47mL)。将反应混合物加热到20℃，搅拌1.5小时，并冷却到内部温度5℃。缓慢添加吡啶(19.57mL)。一次性添加叔丁醇(15.43mL)，之后在20分钟内逐滴添加2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(144mL，50重量％于乙酸乙酯中)。搅拌1小时后，将反应升温到20℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却到5℃，并缓慢添加1N盐酸水溶液(200mL)。将两相混合物在20℃下搅拌30分钟，然后倒入分液漏斗中。添加二氯甲烷(400mL)和1N盐酸水溶液(250mL)，并分离混合物。用二氯甲烷(400mL)萃取水层，并用水(300mL)和氯化钠饱和水溶液(300mL)的混合物洗涤合并的有机层，并经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过用1∶1乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶塞过滤来纯化粗物质，在减压浓缩后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.32(d，1H)，4.29-4.18(m，4H)，2.21(s，3H)，1.37(tdd，6H)。MS(ESI)m/z255.0(M-叔丁基+2H)+。
实例12B
(E)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯
向配备有顶置搅拌的烘干的2L 3颈圆底烧瓶中装入无水氯化锂(5.55g)。用氩气扫掠吹扫烧瓶10分钟，并添加无水四氢呋喃(350mL)。添加实例12A(40.6g)于四氢呋喃(50mL)中的混合物。逐滴添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(19.72mL)于四氢呋喃(50mL)中的混合物。搅拌混合物变浑浊，并在冰水浴中冷却到内部温度15℃。在30分钟内添加实例1A(32g)于四氢呋喃(50mL)中的混合物。将反应混合物搅拌过夜，冷却到内部温度为5℃，并通过添加1重量％柠檬酸水溶液(700mL)淬灭。添加乙酸乙酯(400mL)，并分离各层。用饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤合并的有机层，并经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过在Grace Reveleris系统上，使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002171
Gold 330g柱，用0-25％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物，其为E-异构体与Z-异构体的9∶1混合物。E-异构体1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 7.39(ddt，2H)，7.36(ddd，2H)，7.32-7.27(m，1H)，6.88(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.76(d，1H)，6.71(ddd，1H)，5.01(s，2H)，2.22(s，3H)，1.34(s，9H)，0.97(s，9H)，0.17(s，6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。通过2D NOE实验将这一异构体分配为E。Z-异构体：1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 7.74(s，1H)，7.45(ddt，2H)，7.38(ddd，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.83(d，1H)，6.79(dd，1H)，5.06(s，2H)，2.30(d，3H)，1.53(s，9H)，0.99(s，9H)，0.18(s，6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。通过2D NMR实验将这一异构体分配为Z。
实例12C
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
向600mL不锈钢反应器中装入(1，2-双[(2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1，5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(1.88g)，之后装入实例12B(34.86g)于甲醇(350mL)中的溶液。用氮气吹扫反应器3次，并用氢气吹扫2次。在没有外部加热的情况下将混合物在120psi的氢气下以1200RPM搅拌24小时。将溶液减压浓缩，悬浮于5∶1庚烷/二氯甲烷(70mL)中，并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并在Grace Reveleris系统上使用750g Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002181
gold柱，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-25％)洗脱来纯化。减压浓缩所需洗脱份，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.45(d，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，6.77(d，1H)，6.70(d，1H)，6.67(dd，1H)，5.19(dd，1H)，5.05(d，1H)，5.01(d，1H)，3.29(dd1H)，2.92(dd，1H)，2.03(s，3H)，1.40(s，9H)，0.97(s，9H)，0.16(s，6H)。MS(DCI)m/z518.2(M+NH4)+。
实例12D
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-2-羟基丙酸叔丁酯
在烘干燥250mL 3颈烧瓶中装入实例12C(27.46g)。烧瓶配备有磁力搅拌棒，橡胶隔片，并用氮气真空吹扫两次。当搅拌混合物时，添加无水乙醇(274mL)。向搅拌溶液中逐滴添加乙醇钠(21wt％于乙醇中，1.024mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，并通过添加乙酸(0.3mL)淬灭。通过旋转蒸发去除大部分溶剂，并用乙酸乙酯(300mL)稀释所述物质。添加饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)。分离各层，用乙酸乙酯(300mL)萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，用活性炭(0.5g)处理，并搅拌1小时，之后通过硅藻土过滤，减压浓缩后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.48-7.42(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，6.79(d，1H)，6.75(d，1H)，6.67(dd，1H)，5.10-4.99(m，2fH)，4.39(ddd，1H)，3.16(dd，1H)，2.91(d，1H)，2.86(dd，1H)，1.41(s，9H)，0.99(s，9H)，0.18(s，6H)。MS(DCI)m/z 476.2(M+NH4)+。
实例12E
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
含有实例12D(24.03g)和实例1L(19.08g)的1000mL烧瓶配备有搅拌棒和用于内部温度监测之热电偶，且用橡胶隔片密封。用氩气冲洗烧瓶，并通过导管添加温热的叔丁醇(262mL)。一次性添加碳酸铯(51.2g)。将反应混合物加热到内部温度为65℃。四小时后，使反应混合物冷却到环境温度，用甲基叔丁基醚(100mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤滤垫。蒸发溶剂，并将粗物质再溶解在乙酸乙酯(500mL)中。用水(300mL)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤混合物。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。在Grace Reveleris仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002191
Gold 750g柱，用0-30％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱来纯化粗残余物。合并所需洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 8.49(s，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.91(d 1H)，6.77(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.76(dd，1H)，5.07(d，1H)，5.04(d，1H)，3.49(dd，1H)，3.26(dd，1H)，1.40(s，9H)，0.93(s，9H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H)。MS(ESI)m/z 765.2(M+H)+。
实例12F
(3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)硼酸
向配备有顶置搅拌和用于监测内部温度的热电偶的5L 3颈加套的烧瓶中装入已经在50℃下真空干燥过夜的实例1R(50g)、氯[(三-叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(5.78g)、四羟基二硼(60.7g)和乙酸钾(55.4g)。用N2吹扫流式吹扫烧瓶2小时，然后冷却直到物质的内部温度达到-6℃。向烘干的2L圆底烧瓶中装入无水甲醇(1129mL)和无水乙二醇(376mL)。通过用氮气表面下鼓泡两小时来使混合物脱气，并在冰/乙醇浴中冷却到-8℃。随后在10分钟内通过套管将溶剂混合物转移到反应烧瓶中。将反应混合物在-7℃下搅拌2.5小时，且加水(1000mL)淬灭。使反应混合物在0℃下搅拌1小时。通过大硅藻土垫过滤混合物，并用1∶1水/甲醇(2×500mL)洗涤滤垫。在旋转蒸发仪上浓缩滤液直到去除约1.5L溶剂。用乙酸乙酯(2×1L)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用二氯甲烷(200mL)处理粗物质，并过滤，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6/氧化氘)δppm 7.19(d，1H)，6.75(d1H)，2.38(s，3H)。MS(ESI)m/z 412.9(M-H)-。
实例12G
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-2-(((S)-5-(3-氯-4-羟基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
向配备有顶置搅拌的1L 3颈烧瓶中装入实例12E(30.2g)、4-(二-叔丁基膦基)-N，N-二甲基苯胺(1.15g)、(三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0))(1.806g)和实例12F(14.70g)。用橡胶隔片密封烧瓶，并用氩气冲洗15分钟。向配备有磁力搅拌棒的单独的500mL圆底烧瓶中装入碳酸铯(25.7g)，并用隔片密封。用氩气冲洗烧瓶10分钟，并添加水(46.9mL)和1，4-二恶烷(235mL)。通过在搅拌下进行表面下鼓泡30分钟使烧瓶脱气，并将内含物通过套管转移到反应烧瓶中。将反应混合物搅拌60小时，并通过添加吡咯烷-1-二硫代甲酸铵(1.296g)淬灭。将反应混合物搅拌1小时，此时添加乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)。通过硅藻土垫过滤两相混合物，用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)洗涤。分离各层，用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过使用Grace Reveleris系统，使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002201
Gold 750g柱，用0-30％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化粗物质。收集所需的洗脱份并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 10.10(s，1H)，8.61(s，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.36-7.24(m，5H)，7.24-7.18(m，2H)，6.92(d，1H)，6.89(d，1H)，6.80(d，Hz，1H)，6.68(dd，1H)，6.43(d，1H)，5.34(t，1H)，5.03(s，2H)，2.70-2.60(m，2H)，1.91(s，3H)，1.17(s，9H)，0.89(s，9H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)。MS(ESI)m/z 827.1(M+H)+。
实例12H
(R)-3-(烯丙氧基)丙烷-1，2-二醇
向含(S)-4-((烯丙氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(7.08g)的250mL圆底中添加甲醇(100mL)和对甲苯磺酸单水合物(0.782g)。将混合物加热到50℃持续18小时，并在60℃下加热4小时。将混合物冷却到室温，并添加碳酸钾(1.704g)和5g MgSO4。过滤物质并用乙酸乙酯洗涤。浓缩混合物，并使用20-80％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 5.87(tdd，1H)，5.25(dd，1H)，5.13(dd，1H)，4.62(d，1H)，4.46(t，1H)，3.94(ddd，2H)，3.58(m，1H)，3.39(m，1H)，3.30(m，3H)。
实例12I
(S)-4-甲基苯磺酸3-(烯丙氧基)-2-羟丙酯
向配备有磁力搅拌棒的1L 3颈圆底烧瓶中装入实例12H(45.8g)于二氯甲烷(500mL)中的溶液。随后依次添加4-二甲氨基吡啶(0.572g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(60.3mL)。逐份添加固体4-甲基苯-1-磺酰氯(33g)，并将反应加热到40℃的内部温度过夜。冷却到环境温度后，添加饱和氯化铵水溶液(300mL)。分离各层，并用饱和氯化钠(200mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过在Grace Reveleris系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002211
Gold 750g柱用0-40％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.79(d，2H)，7.35(d，2H)，5.82(ddt，1H)，5.22(dq，)，5.16(dq，1H)，4.10(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.94(dt，2H)，3.47(dd，，1H)，3.43(dd，1H)，2.87(d，1H)，2.44(s，3H)。MS(ESI)m/z 304.0(M+NH4)+。
实例12J
(R)-2-(((S)-5-((1S)-4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
向烘干的250mL3颈烧瓶中装入实例12I(3.11g)，之后装入实例12G(5.0g)。所述烧瓶配备有磁力搅拌棒，用橡胶隔片密封，并用氩气扫掠吹扫15分钟。添加甲苯(30mL)，并在溶解后，将烧瓶在冰浴中冷却到内部温度为5℃。添加三苯基膦(3.17g)，并将反应混合物搅拌5分钟，此时添加偶氮二甲酸二叔丁酯(2.78g)。30分钟后，去除冷却浴，并使烧瓶升温到环境温度并搅拌过夜。将反应混合物装于填充有已用庚烷平衡过的硅胶的400mL布氏漏斗上。用1∶3乙酸乙酯/庚烷的混合物(600mL)洗脱硅胶塞，并浓缩溶剂。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002221
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002222
Gold 220g柱进行快速柱色谱法来纯化粗产物。合并所需洗脱份并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.62(s，1H)，7.75(d，1H)，7.46-7.33(m，5H)，7.33-7.25(m，3H)，7.22(t，2H)，7.09(d，1H)，6.96(d，1H)，6.91(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.39(d，1H)，5.62(ddt，1H)，5.31(dd，1H)，5.06-4.99(m，3H)，4.97(dq，1H)，4.69(dt，1H)，4.28(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.73(dq，2H)，3.45(d，2H)，2.58(qd，2H)，2.38(s，3H)，1.94(s，3H)，1.15(s，9H)，0.88(s，9H)，0.08(s，3H)，0.08(s，3H)。MS(ESI)m/z 1095.3(M+H)+。
实例12K
(R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-羟苯基)丙酸叔丁酯
向100mL的圆底烧瓶中装入实例12J(3.58g)，用隔片密封并用氮气吹扫10分钟。添加四氢呋喃(23mL)，然后添加乙酸(0.3mL)。将均质的搅拌溶液在冰浴中冷却到5℃的内部温度，并逐滴添加四-正丁基氟化铵(4.75mL，1M)于四氢呋喃中的溶液。1小时之后，通过添加饱和碳酸氢钠溶液(40mL)来淬灭反应混合物，并用甲基叔丁基醚(160mL)稀释。分离各层，并且依次用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002231
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002232
Gold 80g柱用0-60％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化粗残余物。收集所需洗脱份，合并并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.78(s，1H)，8.61(s，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.40-7.33(m，4H)，7.32-7.24(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.13(d，1H)，7.01(d，1H)，6.83(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.17(d，1H)，5.63(ddt，1H)，5.21(dd，1H)，5.04(dq，1H)，4.98(ddt，3H)，4.73(dt，1H)，4.29(dd，1H)，4.19(dd，Hz，1H)，3.75(q，1H)，3.74(q，1H)，3.48(d，2H)，2.59(dd，1H)，2.50(d，1H)，2.38(s，3H)，1.93(s，3H)，1.17(s，9H)。MS(ESI)m/z 981.1(M+H)+。
实例12L
(7R，16R，21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向烘干的3颈500mL圆底烧瓶装入实例12K(3.13g)，并且所述烧瓶配备有磁力搅拌棒并用橡胶隔片密封。用氩气流吹扫烧瓶10分钟。添加N，N-二甲基甲酰胺(319mL)，并在环境温度下在搅拌下使物质溶解。添加碳酸铯(5.19g)，并将悬浮液在环境温度下搅拌3小时。添加乙酸乙酯(100mL)，并通过硅藻土垫过滤混合物。真空浓缩溶剂，并用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)处理粗残余物。添加1M氯化锂水溶液(50mL)，并分离各层。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002233
Rf仪器上使用TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070002234
Gold 120g柱用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化粗残余物。收集所需洗脱份，合并并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70(s，1H)，7.49-7.43(m，3H)，7.43-7.36(m，3H)，7.37-7.29(m，1H)，7.26-7.14(m，6H)，6.97-6.91(m，3H)，6.88(dd，1H)，5.97(dd，1H)，5.89(ddt，1H)，5.52(d，1H)，5.27(dq，1H)，5.16(dq，1H)，5.04(d，1H)，4.97(d，1H)，4.50(hept，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.41-4.37(m，1H)，4.06-3.97(m，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.76(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.62(dd，1H)，2.71(d，1H)，2.23(s，3H)，1.0f1(s，9H)。MS(ESI)m/z 809.1(M+H)+。
实例12M
(7R，16R，21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟甲基)-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向烘干的100mL圆底烧瓶中装入实例12L(2.23g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.318g)、1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(0.946g)和磁力搅拌棒，并用隔片密封。随后用氩气流吹扫烧瓶15分钟。经由套管添加通过在表面下用氩气鼓泡30分钟而脱气的四氢呋喃(18mL)与甲醇(9mL)的混合物。将反应混合物在环境温度下搅拌40小时，在此时添加吡咯烷-1-二硫代甲酸铵(0.181g)并继续搅拌1小时。通过硅藻土塞过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)洗涤滤垫。分离滤液层，并用乙酸乙酯(25mL)萃取水层一次。用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002241
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002242
Gold 80g柱用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化粗残余物。收集所需洗脱份，合并并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.44-7.36(m，2H)，7.37-7.30(m，1H)，7.26-7.14(m，5H)，6.98-6.90(m，2H)，6.86(dd，1H)，5.96(dd，1H)，5.52(d，1H)，5.04(d，1H)，4.98(q，2H)，4.48-4.31(m，3H)，3.76(dd，1H)，3.69(ddd，1H)，3.56(dt，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.23(s，3H)，1.02(s，9H)。MS(ESI)m/z769.2(M+H)+。
实例12N
(7R，16S，21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向50mL圆底烧瓶中装入实例12M(1.81g)和磁力搅拌棒。随后添加二氯甲烷(16mL)，并将混合物搅拌到溶解。依次添加1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.660g)和对甲苯磺酰氯(0.673g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并通过添加乙二胺(0.079mL)来淬灭。将反应混合物搅拌10分钟，并用二氯甲烷(20mL)稀释。添加1.0M磷酸二氢钠NaH2PO4的溶液(30mL)。分离各层，并用二氯甲烷(20mL)萃取水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70(s，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.46(ddd，4H)，7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.31(m，1H)，7.20(d，3H)，7.11-7.04(m，1H)，6.94(d，1H)，6.92(d，1H)，6.87(dd，1H)，5.97(dd，1H)，5.48(d，1H)，5.06(d，1H)，4.99(d，1H)，4.61-4.49(m，1H)，4.39-4.32(m，3H)，4.29(dd，1H)，3.75(dd，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，1.01(s，9H)。MS(ESI)m/z 923.0(M+H)+。
实例12O
(7R，16R，21S)-10-(苯甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向烘干的100mL圆底烧瓶中装入实例12N(2.17g)和磁力搅拌棒，并用橡胶隔片密封。用氮气扫掠吹扫烧瓶10分钟。依次添加N，N-二甲基甲酰胺(8mL)和1-甲基哌嗪(8mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌60小时，并在30℃下搅拌16小时。在冰浴中冷却反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。使反应混合物升温到环境温度，并用水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)进一步稀释。分离各层，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。依次用水和0.5M氯化锂水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002261
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002262
Gold 80g柱用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.71(s，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.43-7.37(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.26-7.13(m，5H)，6.93(d，J＝2.9Hz，1H)，6.91(d，J＝3.7Hz，1H)，6.82(dd，J＝9.0，2.9Hz，2H)，6.01(dd，J＝5.9，2.3Hz，2H)，5.53(d，J＝2.7Hz，1H)，5.06(d，J＝12.1Hz，1H)，4.98(d，J＝12.1Hz，1H)，4.48(d，J＝13.2Hz，1H)，4.44(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，4.32(dd，J＝13.0，8.4Hz，1H)，3.78(dd，J＝16.7，5.9Hz，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.54(dd，J＝13.0，7.8Hz，1H)，2.31(d，J＝29.0Hz，8H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)，1.01(s，9H)。MS(ESI)m/z 851.0(M+H)+。
实例12P
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-羟基-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向20mL的Barnstead Hastelloy C反应器中装入钯/碳(0.55g，5重量％钯，湿)。添加实例12O(0.8g)于四氢呋喃(2.5mL)中的混合物并用氩气吹扫反应器。将混合物在25℃下在50psi氢气下以1600转/分钟搅拌48小时。过滤溶液，减压浓缩，并通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002263
Rf仪器上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002264
Gold 40g柱，用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.03(s，1H)，8.67(s，1H)，7.32-7.04(m，7H)，6.88(d，1H)，6.78-6.51(m，2H)，5.91(dd，1H)，5.33(d，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.24(dd，1H)，3.65(dd，1H)，2.57(d，1H)，2.53-2.47(m，3H)，2.36-2.25(m，8H)，2.24(s，3H)，2.10(s，3H)，1.01(s，9H)。MS(ESI+)m/z 761.5(M+H)+。
实例12Q
甲基2，3，4-三-O-乙酰基-6-O-{4-[4-({[(7R，16R，21S)-7-(叔丁氧基羰基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷
在0℃下在氮气下向实例12P(0.060g)、实例10D(0.080g)和三苯基膦(0.043g)于甲苯(0.8mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(0.036g)，并使反应混合物升温到室温。搅拌7小时之后，将反应混合物装于硅胶(Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002271
Rf gold 12g)上，并使用0.5-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。合并所需洗脱份并去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1247.3(M+H)+。
实例12R
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷
向实例12Q(0.065g)于二氯甲烷(0.3mL)中的混合物中添加三氟乙酸(0.3mL)，并在室温下搅拌反应混合物。6小时之后，浓缩反应混合物。将粗物质溶解于二氯甲烷(2mL)中，并再次浓缩混合物。将残余物溶解于四氢呋喃(0.3mL)和甲醇(0.3mL)中，用氢氧化锂水合物(0.022g)于水(0.3mL)中的溶液处理，并在室温下搅拌30分钟。用N，N-二甲基甲酰胺(0.7mL)和含有2，2，2-三氟乙酸(0.040mL)的水(0.7mL)稀释反应混合物。在30分钟内通过使用Gilson 2020系统(LunaTM柱，250×50mm，流速70毫升/分钟)使用5-80％乙腈/水(含0.1％TFA)梯度进行制备型HPLC来纯化所得溶液。将所需洗脱份冻干，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.85(d，1H)，8.75(s，1H)，8.41-8.33(m，2H)，7.43(d，1H)，7.25-7.13(m，4H)，7.12-7.08(m，2H)，6.97(d，1H)，6.90(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.17(dd，1H)，5.68(d，1H)，5.25(d，1H)，5.18(d，1H)，4.59(q，1H)，4.55(d，1H)，4.47(d，1H)，4.42-4.31(m，2H)，4.15(dd，1H)，3.88(dd，1H)，3.69-3.62(m，2H)，3.60-3.49(m，9H)，3.27(s，3H)，3.09(s，4H)，2.96-2.83(m，2H)，2.79(s，3H)，2.76-2.70(m，2H)，2.23(s，3H)。MS(ESI)m/z 1065.3(M+H)+。
实例13
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例13A
4-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
将4-羟基苯甲脒盐酸盐(2.5g)溶解于乙醇(60mL)中。添加乙醇钠(21％于乙醇中，10.81mL)，之后添加(E)-4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(2.76g)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。通过旋转蒸发去除溶剂。将残余物溶解于含50％乙酸乙酯/庚烷(100mL)中。添加饱和氯化铵水溶液(20mL)，并分离各层。用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥有机层，并过滤。浓缩混合物，使其静置16小时。滤出物质，用乙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.86(d，1H)，9.98(bs，1H)，8.25(d，2H)，7.35(d，1H)，6.89(d，2H)，5.32(s，1H)，3.38(s，6H)。MS(ESI)m/z 245(M-H)-。
实例13B
4-(二甲氧基甲基)-2-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶
将实例13A(4.994g)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇(4.10mL)溶解在四氢呋喃(100mL)中。添加三苯基膦(6.38g)，并搅拌混合物直到其溶解。添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(4.79mL)，并将混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩混合物并通过硅胶快速柱色谱法，使用30-70％乙酸乙酯/庚烷梯度纯化。通过旋转蒸发从所需洗脱份中去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.35(d，2H)，7.39(d，1H)，7.09(d，2H)，5.34(s，1H)，4.19(t，2H)，3.78(t，2H)，3.62-3.59(m，4H)，3.56-3.50(m，4H)，3.44-3.42(m，2H)，3.39(s，6H)，3.24(s，3H)。MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
实例13C
(2-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例13B(7.503g)溶解于1，4-二恶烷(80mL)中。添加氯化氢水溶液(2M，80mL)，并将混合物加热到50℃持续16小时。将混合物冷却到室温，并使用冰浴进一步冷却到0℃。使用浓氢氧化钠水溶液将混合物的pH调节到八。每隔五分钟分三部分向混合物中添加四氢硼酸钠(1.446g)。将混合物在0℃下搅拌一小时。在将反应保持在0℃的同时，添加20mL的乙酸乙酯，并将混合物搅拌10分钟。用乙酸乙酯(20mL)进一步稀释混合物。分离各相。用乙酸乙酯(25mL)萃取水层一次。合并有机部分，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩混合物，并通过硅胶快速柱色谱法使用100％乙酸乙酯进行纯化。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.07(d，2H)，5.65(t，1H)，4.62(d，2H)，4.17(t，2H)，3.77(t，2H)，3.61-3.59(m，2H)，3.55-3.51(m，4H)，3.44-3.42(m，2H)，3.23(s，1H)。MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
实例13D
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例13C(63mg)、实例12P(60mg)和三苯基膦(43mg)溶解于甲苯(0.8mL)中。使用冰浴将混合物冷却到0℃。添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(36mg)。使反应混合物升温到室温并搅拌16小时。添加另外的实例13C(63mg)、三苯基膦(43mg)和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(36mg)，并将反应混合物在室温下再搅拌24小时。通过硅胶快速柱色谱法使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化混合物。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.73(s，1H)，8.37(d，2H)，7.46(d，1H)，7.25-7.16(m，5H)，7.09(d，2H)，6.94(dd，2H)，6.83(dd，1H)，6.07(dd，1H)，5.57(d，1H)，5.21(q，2H)，4.48(d，1H)，4.43(m，1H)，4.33(dd，1H)，4.18(t，2H)，3.89(dd，2H)，3.78(t，2H)，3.63-3.59(m，2H)，3.54(m，4H)，3.45-3.42(m，2H)，3.23(s，2H)，2.83(d，1H)，2.59-2.52(m，4H)，2.40-2.27(m，6H)，2.26(s，3H)，2.12(s，3H)，1.02(s，9H)。MS(ESI)m/z 1091(M+H)+。
实例13E
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例13D(42mg)溶解于二氯甲烷(0.25mL)中。添加三氟乙酸(0.25mL)，并在室温下搅拌混合物。六小时后，真空去除溶剂。将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和水(1mL)中。在配备有LunaTM柱(C18(2)，100A，250×50mm)的Grace Reveleris上在40分钟内使用30-100％乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)梯度通过反相来纯化物质。收集产物洗脱份，冷冻并冻干，以分离出呈双三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.41(bs，1H)，8.85(d，1H)，8.75(s，1H)，8.35(d，1H)，7.43(d，1H)，7.22-7.18(m，4H)，7.15(d，2H)，7.10(d，2H)，6.96(d，1H)，6.90(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.16(m，1H)，5.67(d，1H)，5.21(q，2H)，4.58(m，1H)，4.47(d，1H)，4.36(dd，1H)，4.19(t，2H)，3.88(dd，2H)，3.78(t，2H)，3.62-3.59(m，2H)，3.56-3.51(m，6H)，3.44-3.41(m，2H)，3.24(s，2H)，3.13-2.97(m，3H)，2.95-2.83(m，2H)，2.78(s，3H)，2.74-2.66(m，2H)，2.48-2.32(m，2H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z 1035(M+H)+。
实例14
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
实例14A
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，16R，21S)-7-(叔丁氧基羰基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
通过以实例11B取代实例12Q中的实例10D来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1163.1(M+H)+。
实例14B
甲基6-O-{4-[4-({[(7R，16R，21S)-7-羧基-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-10-基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
通过以实例14A取代实例12R中的实例12Q来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.85(d，1H)，8.74(s，1H)，8.36(d，2H)，7.43(d，1H)，7.20(m，4H)，7.13(m，3H)，6.92(d，1H)，6.90(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.17(m，1H)，5.67(d，1H)，5.25(d，1H)，5.17(d，1H)，4.79(s，1H)，4.57(m，1H)，4.46(d，1H)，4.35(m，1H)，4.21(m，2H)，3.89(dd，1H)，3.65(v br m，1H)，3.61(br m，1H)，3.45(m，5H)，3.40(s，3H)，3.39(s，3H)，3.36(s，3H)，3.30(s，3H)，3.07(v br s，3H)，2.91(br d，2H)，2.78(s，3H)，2.73(br m，2H)，2.41(vbr s，1H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z 1107.4(M+H)+。
实例15
(7R，16R，21S)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例15A
噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将2-氨基-3-氰基噻吩(50g)于甲酸(100mL)和H2SO4(22mL)中的混合物在密封试管中在100℃下加热2小时。将混合物冷却到20℃，并用水(1L)稀释。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤两次(2×1L)，并减压干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.16(br.s.，1H)，8.09(s，1H)，7.54(d，J＝5.6Hz，1H)，7.35(d，J＝6.0Hz，1H)。
实例15B
5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶/JKEM的冰冷4颈2L烧瓶中在搅拌下添加乙酸(160mL)、硫酸(8mL)和水(80mL)。依次添加实例15A(40.0g)、过碘酸(30.0g)和碘(133g)，并混合物变得略微吸热。移除冰桶，并添加加热套。将反应混合物升温到60℃并搅拌20分钟。温度上升到95℃。去除加热套，并使反应混合物冷却到室温。将所得悬浮液倒入饱和亚硫酸钠水溶液中，过滤，并用水洗涤。真空干燥有机层，得到标题化合物。
实例15C
4-氯-5，6-二碘噻吩并[2，3-d]嘧啶
向配备有磁力搅拌、加热套、温度探针和通向氮气鼓泡器的回流冷凝器的250mL烧瓶中装入氯氧化磷(57.3mL)和N，N-二甲基苯胺(17.64mL)。在5分钟内向混合物中添加实例15B(56.22g)。将所得悬浮液在105℃下加热30分钟。冷却后，分解所得物质，并转移到含庚烷的漏斗中。用庚烷洗涤所述物质以去除大部分的三氯氧磷。将所述物质缓慢地铲入快速搅拌的冰水(600mL)中，并搅拌30分钟。通过过滤收集物质，用水和醚(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并加以过滤，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。
实例15D
4-氯-5-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶
向在氮气下用磁力搅拌的500mL 3颈加套的烧瓶中装入实例15C(23g)和四氢呋喃(200mL)。使用设置为-17℃的Huber冷却器将所得悬浮液冷却到-16℃。在40分钟内向混合物中逐滴添加叔丁基氯化镁(40.8mL，2M于醚中)，温度保持在-15℃与-16℃之间。将温度缓慢升到0℃，并搅拌30分钟。将反应混合物冷却到-20℃，并通过在35分钟内非常缓慢地逐滴添加(起初约1滴/分钟)水(23mL)淬灭，并将温度保持在约-20℃，并且随后缓慢在1小时内升温到环境温度。停止搅拌，并从剩余的残余物中倾析出上清液。向残余物中添加四氢呋喃(200mL)。短暂搅拌混合物，并且静置后，从剩余的残余物中倾析出上清液。将其重复两次。浓缩合并的有机物。通过硅胶色谱法纯化粗物质，用等度二氯甲烷洗脱。从少量的热庚烷中沉淀出标题化合物。
实例15E
4-氯-5-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向15D(5g)、(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)硼酸(6.07g)和碳酸铯(10.99g)于脱气的甲苯(50.0mL)和水(12.5mL)中的悬浮液中添加双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II)(597mg)。将混合物加热到100℃过夜。冷却到室温后，用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过在
Figure BDA0002449770070002331
Teledyne Isco系统上用0-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，CDCl3)δppm 8.88(s，1H)，7.35(s，1H)，6.70(s，2H)，3.85(s，3H)，1.99(s，6H)。MS(ESI)m/z 305.1(M+H)+。
实例15F
4-氯-6-碘-5-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向冷却到-78℃的二异丙基胺(4.15mL)于四氢呋喃(50mL)中的混合物中逐滴添加正丁基锂(9.71mL，2.5M于己烷中)。将混合物搅拌1分钟，然后将实例15E(3.7g)以混合物形式添加四氢呋喃(50mL)中。将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。一次性添加碘(6.16g)，并将混合物升温到室温。用饱和氯化铵水溶液混合物(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。依次用硫代硫酸钠混合物和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩于硅胶上。通过在硅胶柱上用0-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行快速色谱法来纯化，得到粗产物，将其与庚烷一起湿磨，获得标题化合物。1H NMR(501MHz，CDCl3)δppm 8.82(s，1H)，6.72(s，2H)，3.87(s，3H)，1.94(s，6H)。MS(ESI)m/z 431.1(M+H)+。
实例15G
4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向实例15F(3.3g)、(4-氟苯基)硼酸(2.144g)、二叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(0.179g)和磷酸三钾(3.25g)于脱气四氢呋喃(60mL)和水(15mL)中的混合物中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.175g)。将混合物加热到60℃过夜。冷却到室温后，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过在硅胶柱上用0-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行快速色谱法来纯化残余物，得到粗产物，将其与庚烷一起湿磨，获得标题化合物。1H NMR(501MHz，CDCl3)δppm 8.84(s，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.02-6.93(m，2H)，6.65(d，2H)，3.83(s，3H)，1.92(d，6H)。MS(ESI)m/z 399.1(M+H)+。
实例15H
4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向实例15G(2.13g)于乙腈(50mL)中的悬浮液中添加N-氯琥珀酰亚胺(2.85g)。将混合物加热到回流1小时。真空浓缩混合物，并将残余物再溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用盐水洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过在
Figure BDA0002449770070002351
Teledyne Isco系统上用0-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(s，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.08-6.97(m，2H)，3.96(s，3H)，2.02(s，6H)。MS(ESI)m/z 469.1(M+H)+。
实例15I
2，6-二氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3，5-二甲苯酚
向实例15H(5g)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液中添加三氯化铝(4.28g)，并将混合物加热到68℃持续6小时，并冷却到室温。添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)，并将混合物搅拌2分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(15mL)。用乙酸乙酯稀释混合物，并分离各层。用乙酸乙酯萃取水层一次。合并有机层，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 10.10(br s，1H)，9.00(s，1H)，7.35(m，2H)，7.28(m，2H)，1.96(s，6H)。MS(ESI)m/z 452.9(M-H)-。
实例15J
(S)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-醇
向实例12H(2.25g)和4，4′-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)(DMTrCl)(6.06g)于冷却到0℃的二氯甲烷(68.1mL)中的混合物中添加N，N-二异丙基乙胺(3.27mL)。使混合物升温到室温，并搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液混合物(50mL)淬灭反应混合物。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过在
Figure BDA0002449770070002352
Teledyne Isco系统上用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.45-7.40(m，2H)，7.35-7.24(m，6H)，7.24-7.17(m，1H)，6.86-6.77(m，4H)，5.95-5.79(m，1H)，5.24(dq，1H)，5.17(dq，1H)，4.00(dt，2H)，3.98-3.91(m，1H)，3.78(s，6H)，3.55(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.24-3.16(m，2H)，2.40(bs，1H)。MS(ESI)m/z457.1(M+Na)+。
实例15K
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
将三苯基膦(1.561g)、实例15I(1.5g)和实例15J(1.580g)溶解于18mL四氢呋喃中，并添加偶氮二甲酸二叔丁酯(1.370g)，并将反应物搅拌过夜。滤出物质，并用1∶1乙醚/乙酸乙酯冲洗，并浓缩有机物。使用1-40％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂对粗物质进行硅胶色谱法，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 891.1(M+Na)+。
实例15L
(R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将实例1H(1.07g)、实例15K(1.527g)和碳酸铯(883mg)在无水叔丁醇(10mL)中在65℃下加热18小时。冷却混合物，并用乙酸乙酯稀释。在硅藻土垫上真空过滤混合物。用水和盐水洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并通过使用10-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化，得到标题化合物。LCMS(APCI)m/z 1504.3(M+H)+。
实例15M
(R)-2-((5-((1S)-4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在0℃下在5mL二氯乙烷和5mL甲醇中搅拌实例15L(1.1g)。向混合物中添加甲酸(3.80mL)，并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。薄层色谱法显示反应完成。用7mL水稀释反应混合物，并缓慢添加固体NaHCO3直到达到pH 7-8。用二氯甲烷萃取混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用10-100％乙酸乙酯/庚烷，之后5％甲醇/乙酸乙酯梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。LCMS(APCI)m/z 1203.4(M+H)+。
实例15N
(R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在0℃下向实例15M(600mg)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(112mg)于7mL二氯甲烷中的溶液中添加TsCl(对甲苯磺酰氯)(105mg)。将混合物在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用pH 7缓冲液洗涤，并浓缩。通过使用10-80％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.63(s，1H)，7.69(m，2H)，7.55(d，1H)，7.43(m，4H)，7.32(m，2H)，7.20(m，3H)，7.04(t，1H)，6.87(d，1H)，6.67(m，1H)，6.44(d，1H)，5.58(m，2H)，5.11(s，2H)，5.07(m，2H)，4.51(m，1H)，4.28(m，2H)，4.11(m，2H)，3.95(m，2H)，3.70(m，2H)，3.64(m，2H)，3.55(m，2H)，3.47(m，2H)，3.40(m，4H)，3.33(m，2H)，3.17(s，3H)，2.86(m，1H)，2.51(m，1H)，2.37(s，3H)，2.07(s，3H)，1.85(s，3H)，0.95(t，3H)，0.86(s，9H)，0.05(s，6H)。LCMS(APCI)m/z 1357.4(M+H)+。
实例15O
(R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
向实例15N(670mg)于15mL四氢呋喃中的混合物中添加TBAF(四-正丁基氟化铵)(494μL)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，用pH 7缓冲液洗涤，并浓缩。通过使用10-80％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(s，1H)，8.87(d，1H)，8.64(s，1H)，7.69(m，2H)，7.57(d，1H)，7.44(m，4H)，7.31(m，2H)，7.21(m，3H)，7.05(t，1H)，6.81(d，1H)，6.57(m，1H)，6.14(d，1H)，5.65(m，1H)，5.45(m，1H)，5.08(s，2H)，5.02(m，2H)，4.52(m，1H)，4.25(m，2H)，4.12(m，2H)，4.00(m，2H)，3.72(m，2H)，3.68(m，2H)，3.58(m，2H)，3.48(m，2H)，3.42(m，4H)，3.33(m，2H)，3.17(s，3H)，2.92(m，1H)，2.44(m，1H)，2.37(s，3H)，2.15(s，3H)，1.85(s，3H)，1.00(t，3H)。LCMS(APCI)m/z 1243.6(M+H)+。
实例15P
(7R，16R，21S)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实例15O(565mg)于35mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加碳酸铯(741mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倒入500mL水中，并用5×200mL乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用水和盐水冲洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用10-80％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。LCMS(APCI)m/z 1069.5(M+H)+。
实例15Q
(7R，16R，21S)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟甲基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
向实例15P(410mg)于6mL四氢呋喃和3mL甲醇中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0)，44.3mg)和1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(150mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。添加吡咯烷-1-二硫代甲酸铵(100mg)，并将反应混合物搅拌30分钟。通过硅藻土过滤混合物并用乙酸乙酯冲洗。浓缩有机物。通过使用10-00％乙酸乙酯/庚烷，并且随后5％甲醇/乙酸乙酯梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。LCMS(APCI)m/z 1029.5(M+H)+。
实例15R
(7R，16S，21S)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在0℃下向实例15Q(250mg)和DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)(54.5mg)于6mL二氯甲烷中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(55.5mg)，并将混合物在室温下搅拌5天。通过使用10-00％乙酸乙酯/庚烷，并且随后5％甲醇/乙酸乙酯梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化粗混合物，得到标题化合物。LCMS(APCI)m/z 1185.5(M+H)+。
实例15S
(7R，16R，21S)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
在38℃下将实例15R(250mg)和1-甲基哌嗪(634mg)于1.4mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌3天。将混合物冷却并倒入200mL乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用10-100％乙酸乙酯/庚烷梯度，随后5％甲醇/乙酸乙酯，并且最后5％甲醇/乙酸乙酯(含1％三甲胺)进行硅胶快速柱色谱法来纯化粗混合物，得到标题化合物。LCMS(APCI)m/z 1111.3(M+H)+。
实例15T
(7R，16R，21S)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将LiOH的1M水溶液(611μL)添加到实例15S(170mg)的1.8mL四氢呋喃和0.8mL甲醇溶液中，并将反应物搅拌过夜。通过添加200μL三氟乙酸和1mL N，N-二甲基甲酰胺淬灭反应混合物，并使所述混合物经历真空而去除挥发物。通过在配备有LunaTM柱(C18(2)，100A，250×50mm)的Grace Reveleris上在45分钟内使用20-80％乙腈/水(含0.1％乙酸铵)梯度进行反相色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.86(d，1H)，8.72(s，1H)，7.57(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.22-7.12(m，5H)，7.07(t，1H)，6.85(d，1H)，6.73(d，1H)，6.18(m，1H)，5.87(d，1H)，5.17(q，2H)，4.91(m，1H)，4.45(d，2H)，4.13(t，2H)，3.68(t，2H)，3.50(m，2H)，3.44(m，4H)，3.35(m，42)，3.19(s，3H)，2.91(d，2H)，2.67(m，4H)，2.46(m，2H)，2.33(m，4H)，2.16(s，3H)，2.00(s，3H)，1.95(s，3H)。LCMS(APCI)m/z 1085.6(M+H)+。
实例16
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例16A
2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯甲醛
向2L圆底烧瓶中装入2，5-二羟基苯甲醛(30g)、咪唑(29.6g)和二氯甲烷(543mL)。将烧瓶放在水浴中，并添加固体叔丁基氯二甲基硅烷(32.7g)。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，此时薄层色谱指示起始物质完全消耗。将反应混合物倒入具有200mL水的分液漏斗中。摇晃两相混合物，并分离各层。用100mL二氯甲烷洗涤水层，并合并有机层。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-羟基苯甲醛。
向配备有内部温度探针、回流冷凝器和搅拌棒的1L三颈圆底烧瓶中装入5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-羟基苯甲醛(45g，178mmol)的丙酮(297mL)溶液。添加固体K2CO3(27.1g)，之后逐滴添加纯苯甲基溴(21.21mL)。将混合物在环境温度下搅拌10分钟，并加热到55℃。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却到环境温度，之后倒在冷水(200mL)上。然后将混合物转移到1L分液漏斗中。用乙酸乙酯(3×250mL)萃取粗产物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Grace Reveleris系统上于330g柱上(0-5％乙酸乙酯/庚烷洗脱梯度)进行硅胶色谱法来纯化粗物质。合并含所需产物的洗脱份，浓缩并真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 10.35(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.22(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.11(d，，1H)，5.21(s，2H)，0.93(s，10H)，0.16(s，7H)。
实例16B
2-乙酰氧基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯
向配备有顶置式搅拌器的3L加套的圆底烧瓶中装入乙醛酸单水合物(15g)和亚磷酸二乙酯(20.82mL)，并在搅拌下加热到60℃的夹套温度。用氮气扫掠连续吹扫烧瓶的顶部空间。搅拌过夜后，添加二氯甲烷(250mL)，将反应冷却到内部温度为5℃。逐滴添加吡啶(13.05mL)。在5℃下搅拌1小时后，在20分钟内逐步添加乙酰氯(11.47mL)。将反应升温到20℃，搅拌1.5小时，并冷却到内部温度5℃。缓慢添加吡啶(19.57mL)。一次性添加叔丁醇(15.43mL)，之后在20分钟内逐滴添加2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(144mL，50重量％于乙酸乙酯中)。搅拌1小时后，将反应升温到20℃并搅拌过夜。随后将反应器冷却到5℃，并缓慢添加1N盐酸水溶液(200mL)。将两相混合物在20℃下搅拌30分钟，并倒入分液漏斗中。添加二氯甲烷(400mL)和1N盐酸水溶液(250mL)，并分离混合物。用二氯甲烷(400mL)萃取水层，并用水(300mL)和饱和氯化钠水溶液(300mL)的混合物洗涤合并的有机层。用无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并减压浓缩。通过用1∶1乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶塞过滤来纯化粗残余物。减压浓缩所需洗脱份后，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.32(d，1H)，4.29-4.18(m，4H)，2.21(s，3H)，1.37(tdd，6H)。MS(ESI)m/z 255.0(M-叔丁基+2H)+。
实例16C
(E)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯
向配备有顶置搅拌的烘干的2L 3颈圆底烧瓶中装入无水氯化锂(5.55g)。用氩气扫掠吹扫烧瓶10分钟，并添加无水四氢呋喃(350mL)。添加实例16B(40.6g)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。逐滴添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(19.72mL)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。搅拌混合物变浑浊，并在冰水浴中冷却到内部温度15℃。在30分钟内添加实例16A(32g)于四氢呋喃(50mL)中的混合物。将反应物搅拌过夜，冷却到内部温度为5℃，并通过添加1重量％柠檬酸水溶液(700mL)淬灭。添加乙酸乙酯(400mL)，并分离各层。用饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过在GraceReveleris系统上，使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002421
Gold 330g柱，用0-25％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物，其呈E-异构体与Z-异构体的9∶1混合物。E-异构体：1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 7.39(ddt，2H)，7.36(ddd，2H)，7.32-7.27(m，1H)，6.88(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.76(d，1H)，6.71(ddd，1H)，5.01(s，2H)，2.22(s，3H)，1.34(s，9H)，0.97(s，9H)，0.17(s，6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。通过2D NOE实验将这一异构体分配为E。Z-异构体：1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 7.74(s，1H)，7.45(ddt，2H)，7.38(ddd，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.83(d，1H)，6.79(dd，1H)，5.06(s，2H)，2.30(d，3H)，1.53(s，9H)，0.99(s，9H)，0.18(s，6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。通过2D NMR实验将这一异构体分配为Z。
实例16D
(R)-2-乙酰氧基-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
向600mL不锈钢反应器中装入(1，2-双[(2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基]苯(1，5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(1.88g)，之后装入实例16C(34.86g)于甲醇(350mL)中的溶液。用氮气吹扫反应器3次，并用氢气吹扫2次。在没有外部加热的情况下将混合物在120psi的氢气下以1200RPM搅拌24小时。将混合物减压浓缩，悬浮于5∶1庚烷/二氯甲烷(70mL)中，并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并在Grace Reveleris系统上使用750g TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070002431
gold柱，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-25％)洗脱来纯化。减压浓缩所需洗脱份，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.45(d，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，6.77(d，1H)，6.70(d，1H)，6.67(dd，1H)，5.19(dd，1H)，5.05(d，1H)，5.01(d，1H)，3.29(dd，1H)，2.92(dd，1H)，2.03(s，3H)，1.40(s，9H)，0.97(s，9H)，0.16(s，6H)。MS(DCI)m/z 518.2(M+NH4)+。
实例16E
(R)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-2-羟基丙酸叔丁酯
在烘干的250mL 3颈烧瓶中装入实例16D(27.46g)。所述烧瓶配备有磁性星条和橡胶隔片，并用氮气真空吹扫两次。添加无水乙醇(274mL)，并搅拌混合物。向搅拌溶液中逐滴添加乙醇钠(21wt％于乙醇中，1.024mL)。将反应物在环境温度下搅拌3小时，并通过添加乙酸(0.3mL)淬灭。通过旋转蒸发去除大部分溶剂，并用乙酸乙酯(300mL)稀释物质。添加饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)。分离各层，用乙酸乙酯(300mL)萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，用活性炭(0.5g)处理，并搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.48-7.42(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，6.79(d，1H)，6.75(d，1H)，6.67(dd，1H)，5.10-4.99(m，2fH)，4.39(ddd，1H)，3.16(dd，1H)，2.91(d，1H)，2.86(dd，1H)，1.41(s，9H)，0.99(s，9H)，0.18(s，6H)。MS(DCI)m/z 476.2(M+NH4)+。
实例16F
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将实例15K(14.7g)、实例16E(8.52g)和碳酸铯(11.01g)添加到配备有顶置式搅拌器和2.2g 4mm玻璃珠粒的三颈烧瓶中。添加叔丁醇(145mL)并将混合物加热到65℃持续3小时。添加另外的碳酸铯(5.50g)，将反应物在65℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，并用乙酸乙酯(300mL)稀释。通过硅藻土过滤所得溶液，并用200mL乙酸乙酯洗涤。浓缩混合物，溶解在甲苯中，并通过硅胶色谱法纯化，使用10-30％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1293.3(M+H)+。
实例16G
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将实例16F(17.11g)的二氯甲烷(65mL)和甲醇(65mL)溶液冷却到0℃。添加甲酸(38mL)，并将溶液在0℃下搅拌15分钟。将混合物缓慢添加到1L剧烈搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取所得混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用10-30％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂进行硅胶色谱法纯化粗物质，提供标题化合物。MS(ESI)m/z 988.9(M+H)+。
实例16H
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
将实例16G(13.04g)溶解在二氯甲烷(125mL)中，并将混合物冷却到0℃。添加对甲苯磺酰氯(3.77g)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.95g)，并将反应物在0℃下搅拌30分钟。用55mL二氯甲烷稀释混合物，并用55mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离各层，并用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用10-25％乙酸乙酯/庚烷进行硅胶色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1145.1(M+H)+。
实例16I
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-羟苯基)丙酸叔丁酯
向实例16H(14.15g)于四氢呋喃(120mL)的溶液中添加乙酸(0.779mL)和四丁基氟化铵(13.60mL，1M于四氢呋喃中)。将反应混合物搅拌20分钟。用20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物。用20％乙酸乙酯/庚烷(150mL)稀释混合物。分离各层，并用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用10-50％乙酸乙酯/庚烷进行硅胶色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.90(s，1H)，8.64(s，1H)，7.70(d，2H)，7.40(d，2H)，7.30(m，7H)，7.21(m，2H)，7.05(t，1H)，6.81(d，1H)，6.57(m，1H)，6.17(d，1H)，5.65(m，1H)，5.20(t，1H)，5.00(m，2H)，4.50(m，1H)，4.25(m，2H)，3.72(m，2H)，3.56(m，2H)，2.66(m，1H)，2.39(s，3H)，2.14(s，3H)，1.82(s，3H)，1.21(s，9H)。MS(ESI)m/z1030.7(M+H)+。
实例16J
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例16I(11.88g)的N，N-二甲基甲酰胺(1160mL)溶液中添加碳酸铯(18.79g)，并将反应物搅拌2小时。将溶液倒入水(3600mL)中，并用乙酸乙酯(4×300mL)萃取水溶液。用水(2×800mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用10-50％乙酸乙酯/庚烷进行硅胶色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(s，1H)，7.40(m，5H)，7.20(m，4H)，6.90(m，2H)，5.98(m，1H)，5.92(m，1H)，5.68(s，1H)，5.30(d，1H)，5.19(d，1H)，5.02(q，2H)，4.81(m，1H)，4.51(dd，1H)，4.36(d，1H)，4.03(m，2H)，3.75(m，2H)，3.58(m，1H)，2.81(m，1H)，2.05(s，3H)，1.91(s，3H)，1.09(s，9H)。MS(ESI)m/z 857.0(M+H)+。
实例16K
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羟甲基)-20，22-二甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例16J(8.75g)于四氢呋喃(120mL)和甲醇(80mL)中的溶液脱气，并用氮气冲洗3次。添加四(三苯基膦)钯(0)(1.179g)和1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(3.98g)，并使溶液脱气并用氮气冲洗一次。将反应混合物搅拌过夜。添加吡咯烷-1-二硫代甲酸氨盐(0.251g)作为钯清除剂，并将反应物搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(100mL)，并通过硅藻土过滤混合物，再用乙酸乙酯洗涤。浓缩粗物质，其无需进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z 819.2(M+H)+。
实例16L
(7R，16S)-10-(苯甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧
杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例16K(8.09g)的二氯甲烷(95mL)溶液冷却到0℃。向混合物中添加对甲苯磺酰氯(4.9g)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.9g)。将反应物在0℃下搅拌1小时。用50mL二氯甲烷稀释混合物，并用50mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。添加水(50mL)，并分离各层。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用10-35％乙酸乙酯/庚烷进行硅胶色谱法来纯化粗物质，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
实例16M
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例16L(2.98g)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的环境溶液中添加1-甲基哌嗪(10.20mL)。将反应加热到40℃持续24小时。添加另外的1-甲基-哌嗪(2mL)，并将反应在35℃下加热过夜。将反应冷却到室温，并通过旋转蒸发去除溶剂。将粗物质在冰浴中冷却，搅拌，并依次用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离各层，并用另外的乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机物，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用甲苯(5mL)稀释残余物，并通过用0-6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行正相MPLC(
Figure BDA0002449770070002481
Isolera，100g
Figure BDA0002449770070002482
Ultra SiO2柱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，7.41(m，2H)，7.39(m，2H)，7.35(m，1H)，7.20(m，4H)，6.90(m，1H)，6.81(m，1H)，6.00(m，1H)，5.67(s，1H)，5.02(q，2H)，4.75(m，1H)，4.44(m，2H)，3.60(m，1H)，3.58(m，1H)，2.80(m，1H)，2.48(m，3H)，2.40(m，4H)，2.30(m，4H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)，1.89(s，3H)，1.09(s，9H)。MS(ESI)m/z 899.4(M+H)+。
实例16N
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-羟基-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例16M(1.943g)的四氢呋喃(11mL)溶液添加到20mL Barnstead Hast C压力反应器中的5％Pd/C(1.801g)中。用氩气吹扫反应器。将混合物在25℃下在50psi氢气压力下以1600rpm搅拌。17.3小时后，将反应排空。将混合物通过装有硅藻土的聚乙烯玻璃料的过滤漏斗过滤。浓缩混合物，并将粗物质溶解于乙醚和少量二氯甲烷中。通过硅藻土过滤混合物，用乙醚/二氯甲烷洗涤。用旋转蒸发仪去除溶剂，并将残余物置于高真空下过夜。1HNMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.72(s，1H)，7.20(m，4H)，6.67(m，2H)，5.96(m，1H)，5.50(s，1H)，4.69(m，1H)，4.41(m，1H)，4.37(m，1H)，3.54(dd，1H)，3.58(m，1H)，2.62(m，2H)，2.22-2.50(m，9H)，2.18(s，6H)，1.88(s，3H)，1.09(s，9H)。MS(ESI)m/z811.2(M+H)+。
实例16O
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(75mg)、实例13C(56mg)、三苯基膦(74mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(48mg)。将小瓶盖上隔片，然后抽空并用氮气回充。添加甲苯(0.46mL)和四氢呋喃(0.46mL)，并将小瓶排空并再次用氮气回充。将反应混合物加热到50℃持续1小时。浓缩混合物并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(10g硅胶套筒)(用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1239.4(M+H)+
实例16P
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例16O(100mg)于二氯甲烷(0.7mL)中的溶液中添加三氟乙酸(TFA)(0.700mL)。将混合物搅拌4小时，真空浓缩，并溶解在乙腈中。用饱和NaHCO3水溶液使溶液呈碱性，并过滤。通过使用Gilson 2020系统(LunaTM C-18，250×50mm柱，流动相A：0.1％乙酸铵/水；B：乙腈；5-100％B：A梯度，以70毫升/分钟)进行反相制备型LC来纯化滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.74(s，1H)，8.36-8.31(m，2H)，7.43(d，1H)，7.23-7.10(m，5H)，7.10-7.03(m，2H)，6.88(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.25(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.24(d，1H)，5.16(d，1H)，4.85(p，1H)，4.44(d，2H)，4.17(dd，2H)，3.77(dd，2H)，3.69-3.58(m，3H)，3.56-3.50(m，4H)，3.44-3.42(m，2H)，3.23(s，3H)，3.03-2.93(m，1H)，2.66(td，2H)，2.42(s，8H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z1083.3(M+H)+。
实例17
(7R，16R，21S)-10-({2-[4-(2-羧乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例17A
3-(4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙酸
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(500mg)和3-(4-硼苯基)丙酸(671mg)于四氢呋喃(14.7mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(8.40mL)的溶剂混合物中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(400mg)。将反应加热到75℃过夜。将反应冷却到室温，并用15％氢氧化钠溶液(30mL)和乙醚(30mL)稀释。分离各层，并丢弃有机层。用浓盐酸将水层酸化到pH～5。用二氯甲烷(3×100mL)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并减压浓缩。所述物质无需进一步纯化即用于后续步骤。MS(ESI)m/z 259.1(M+H)+。
实例17B
3-(4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙酸叔丁酯
向实例17A(600mg)于二氯甲烷(5.8mL)和叔丁醇(5.8mL)的溶剂混合物中的环境溶液中添加固体盐酸铵(373mg)。将混合物冷却到0℃，并经由注射器添加(E)-叔丁基N，N′-二异丙基异脲(1396mg)。从冰浴中移出反应混合物，并搅拌过夜。每4小时添加另外的盐酸铵(373mg)和(E)-叔丁基N，N′-二异丙基异脲(1396mg)直到反应完成。将总共1.49g氯化铵和5.58g(E)-叔丁基N，N′-二异丙基异脲添加到反应中。用饱和氯化铵水溶液(50mL)和甲基叔丁基醚(50mL)稀释反应物，并将混合物剧烈搅拌1小时。将混合物通过烧结玻璃漏斗过滤以去除固体。分离滤液层，并用另外的甲基叔丁基醚(2×50mL)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于6mL甲苯中，并通过用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行硅胶色谱法(
Figure BDA0002449770070002501
Isolera，50g硅胶柱)来纯化溶液，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 315.3(M+H)+。
实例17C
(7R，16R)-10-({2-[4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例17B(49.6mg)、实例12P(40mg)和三苯基膦(41.3mg)于甲苯中的低温(0℃)溶液中添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(36.3mg)。去除冷浴，并将反应物搅拌过夜。通过，用0-6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行硅胶色谱法(
Figure BDA0002449770070002511
Isolera，10g硅胶柱)来直接纯化混合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1057.5(M+H)+。
实例17D
(7R，16R，21S)-10-({2-[4-(2-羧乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例17C(36mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.262mL)，并将反应物搅拌过夜。减压浓缩反应物。将残余物溶解于2∶1二甲基亚砜：水(3mL)中，并通过用5到85％乙腈/水(含0.1％v/v三氟乙酸)梯度洗脱进行反相HPLC(
Figure BDA0002449770070002512
LunaTM 250×50mm柱)来纯化。将含有产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.15(s，1H)，9.44(s，1H)，8.82(d，1H)，8.67(s，1H)，8.25(d，2H)，7.44(d，1H)，7.34(d，2H)，7.21-7.02(m，6H)，6.87(dd，2H)，6.77(dd，1H)，6.10(dd，1H)，5.60(d，1H)，5.27-5.05(m，2H)，4.52(q，1H)，4.41(d，1H)，4.30(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.35-2.96(m，7H)，2.91-2.79(m，3H)，2.78-2.61(m，5H)，2.55(t，2H)，2.16(s，3H)。MS(ESI)m/z 945.6(M+H)+。
实例18
(7R，16R，21S)-19-氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例18A
2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在5mL微波小瓶中，将2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(250mg)和(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)硼酸(384mg)的混合物悬浮于预先脱气的1，4-二恶烷(2.5mL)中。将碳酸钾(250mg)溶解在预先脱气的水(0.5mL)中，并添加到反应混合物中。添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(35mg)，将反应混合物放置在氩气气氛下，并在130℃下在微波下加热45分钟。再次添加2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(125mg)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(35mg)，并在130℃下进一步加热反应混合物30分钟。用50mL二氯甲烷和30mL水稀释反应混合物，并用3×50mL二氯甲烷萃取水层。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。通过用5-10％乙酸乙酯/环己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.97(d，1H)，8.41(d，2H)，7.78(d，1H)，6.95(d，2H)，4.04(s，3H)，1.01(s，9H)，0.24(s，6H)。MS(ESI)m/z 344.9(M+H)+。
实例18B
(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实例18A(1.27g)于四氢呋喃(10mL)和甲醇(20mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.488g)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。用40mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。减压去除有机溶剂，并将用100mL二氯甲烷和50mL水稀释残余物。用3×50mL二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过用0-20％乙酸乙酯/环己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.70(d，1H)，8.36(d，2H)，7.08(d，1H)，6.94(d，2H)，4.78(d，2H)，3.67(t，1H)，1.00(s，9H)，0.24(s，6H)。MS(ESI)m/z 317.0(M+H)+。
实例18C
4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯酚
向实例18B(200mg)于甲醇(5mL)中的溶液中添加氟化铯(144mg)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过用30-80％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 203.07(M+H)+。
实例18D
(S)-(2-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例18C(238mg)于二甲基甲酰胺(3.5mL)中的溶液中添加(R)-4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(371mg)和碳酸铯(460mg)。将混合物在50℃下搅拌1天。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过用30-80％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z317.1(M+H)+。
实例18E
(7R，16R)-19-氯-10-{[2-(4-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例12P(60mg)、实例18D(49.9mg)和三苯基膦(43.4mg)。将小瓶盖上隔片，然后抽空并用氮气回充两次。添加甲苯(0.79mL)，并且所有试剂完全溶解后，用冰浴冷却混合物。以一份固体份添加偶氮二甲酸二叔丁酯(36.3mg)。将小瓶盖上隔片，抽空并再次回充氮气两次。将混合物在0℃下搅拌10分钟，去除冷却浴，并使混合物搅拌过夜。浓缩混合物并通过用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1059.8(M+H)+。
实例18F
(7R，16R，21S)-19-氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例18E(26mg)于二氯甲烷(0.2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.20mL)。将混合物搅拌4小时并真空浓缩。将残余物溶解在乙腈中，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并过滤以去除固体。通过使用Gilson 2020系统(LunaTM，C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：乙腈；20-75％B：A梯度，70毫升/分钟)进行反相制备型LC来纯化滤液，冻干之后获得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.70(s，1H)，8.39-8.26(m，2H)，7.41(d，1H)，7.23-7.02(m，7H)，6.90(dd，2H)，6.80(dd，1H)，6.13(dd，1H)，5.64(d，1H)，5.30-5.03(m，2H)，4.58(q，1H)，4.46-4.28(m，2H)，4.18-2.98(m，14H)，2.99-2.81(m，2H)，2.80-2.65(m，6H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z 963.4(M+H)+。
实例19
(7R，16R)-10-{[2-(2-羧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例19A
2-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(250mg)和(2-溴嘧啶-4-基)甲醇(179mg)溶解在1，4-二恶烷(3.5mL)中。添加碳酸钠水溶液(2M，1.23mL)。使混合物脱气并用氮气冲洗三次。添加二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(67.1mg)，并使混合物脱气并用氮气冲洗一次。将混合物在75℃下搅拌过夜。将混合物冷却，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，将混合物浓缩并通过使用20-70％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行硅胶快速柱色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.97(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.66-7.54(m，4H)，5.72(t，1H)，4.60(d，2H)，1.31(s，9H)。MS(ESI)m/z 213.1(M-tBu-水+H)+。
实例19B
(7R，16R)-10-{[2-(2-羧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在0℃下，将实例12P(60mg)、实例19A(45.1mg)和三苯基膦(43.4mg)在甲苯(0.8mL)中搅拌直到全部溶解。添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(36.3mg)，并将溶液在室温下搅拌过夜。使用0-10％甲醇/二氯甲烷对粗物质进行硅胶色谱法，得到偶合酯。将物质溶解于二氯甲烷(0.2mL)和三氟乙酸(0.3mL)中，并将溶液搅拌六小时并浓缩。将粗物质溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和水(1mL)中，并通过在配备有LunaTM柱(C18(2)，
Figure BDA0002449770070002551
250×50mm)的Grace Reveleris上在40分钟内使用30-100％乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)梯度进行反相色谱法来纯化。合并含有所需化合物的洗脱份，冷冻并冻干以分离标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.95(d，1H)，8.81(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.66(m，2H)，7.60(d，1H)，7.29-7.26(m，4H)，7.22(d，1H)，7.03(d，1H)，6.96(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.23(m，1H)，5.78(d，1H)，5.24(q，2H)，4.63(m，1H)，4.58(d，1H)，4.40(dd，1H)，4.04(dd，1H)，2.92(d，2H)，2.74-2.62(m，3H)，2.58-2.45(m，6H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(ESI)m/z 917.3(M+H)+。
实例20
(7R，16R)-10-({2-[4-(2-羧乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例20A
(7R，16R)-10-({2-[4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例17C所述的程序，以实例16N取代实例12P制备实例20A。MS(ESI)m/z1105.6(M+H)+。
实例20B
(7R，16R)-10-({2-[4-(2-羧乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例17D所述的程序，以实例20A取代实例17C制备实例20B。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.18(s，1H)，9.41(s，1H)，8.88(d，1H)，8.76(s，1H)，8.35-8.28(m，2H)，7.50(d，1H)，7.38(d，2H)，7.24-7.11(m，5H)，6.91(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.28(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.23(q，2H)，4.92(q，1H)，4.54-4.39(m，2H)，3.65(dd，1H)，3.20(d，2H)，3.14-2.86(m，7H)，2.83(t，1H)，2.79(s，3H)，2.59(t，2H)，2.45(s，2H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 993.3(M+H)+。
实例21
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-[(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例21A
4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
将1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.73g)添加到2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(2.00g)和对甲苯磺酰氯(4.76g)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时之后，添加水(10mL)并将混合物搅拌10分钟。经由Horizon
Figure BDA0002449770070002573
分离，真空去除溶剂，之后通过使用
Figure BDA0002449770070002571
系统(24g
Figure BDA0002449770070002572
Gold柱，用0-12％环己烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(APCI)m/z275.2(M+H)+。
实例21B
1-苯甲基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶
将实例21A(500mg)于无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液添加到2-(1-苯甲基哌啶-4-基)乙醇(360mg)和NaH(98mg，60％)于无水二甲基甲酰胺(14mL)中的混合物中。将所获得的悬浮液在60℃下搅拌4小时，并在室温下搅拌过夜，然后在60℃下再搅拌8小时。添加水(10mL)。用乙酸乙酯萃取混合物，并用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。通过使用Grace Reveleris系统(12g Grace Reveleris柱，用1-20％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 322.2(M+H)+。
实例21C
4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶
在H-cube(ThalesNano，CatCart Pd/C 10％，流速1毫升/分钟，70℃)中对实例21B(137mg)于甲醇(8mL)中的溶液进行氢化。去除溶剂，得到粗标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
实例21D
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-[(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸乙酯
将三乙胺(60.7mg)添加到实例4N(75.0mg)和实例21C(52.0mg)于N，N--二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中。在Q管中在45℃下加热3天后，再添加三乙胺(0.05mL)，并在45℃下继续搅拌2天。添加水(5mL)。用乙酸乙酯萃取混合物，用水、盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后，通过使用
Figure BDA0002449770070002581
系统(4g
Figure BDA0002449770070002582
Gold柱，用0-100％环己烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z1062.4(M+H)+。
实例21E
(7R，16R，21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-[(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将LiOH(22.8mg)于水(1mL)中的溶液添加到实例21D(39.0mg)于乙醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，将三氟乙酸(0.07mL)添加到反应混合物中，并真空去除溶剂。通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，1H)，8.87(d，1H)，8.70(s，1H)，7.55(m，2H)，7.46(m，1H)，7.21-7.10(m，6H)，7.05(td，1H)，6.94(d，1H)，6.87(s，1H)，6.75(s，1H)，6.11(s，1H)，5.71(m，1H)，5.26-5.10(m，2H)，4.65-4.45(m，2H)，4.34-4.22(m，1H)，3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.54-3.37(m，11H)，3.23(s，3H)，2.83(m，2H)，2.66(m，1H)，2.53(m，1H)，2.21(m，3H)，2.03(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60(m，1H)，1.52(m，1H)，1.40(m，2H)，1.28(m，1H)，1.16(m，1H)，1.07(m，1H)。MS(APCI)m/z 1034.4(M+H)+。
实例22
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例22A
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(4-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(100mg)、实例18D(78mg)、三苯基膦(68.0mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(56.9mg)。将小瓶盖上隔片，抽空并用氮气回充。添加甲苯(1.2mL)。将小瓶抽空并再次用氮气回充。将反应混合物搅拌过夜。浓缩混合物并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上，用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1107.4(M+H)+。
实例22B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例22A取代实例18F中的实例18E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.83(d，1H)，8.76(s，1H)，8.45-8.27(m，2H)，7.43(d，1H)，7.25-7.11(m，4H)，7.10-7.03(m，2H)，6.91(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.28(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.21(q，2H)，5.01-4.85(m，1H)，4.54-4.37(m，2H)，4.09(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.89-2.82(m，17H)，2.80(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 1011.4(M+H)+。
实例23
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{2-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例23A
(S)-2-(2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
向2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.0g)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加(R)-4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(1.43g)和碳酸铯(1.78g)。将混合物在120℃下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应物并用水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过用0-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法(
Figure BDA0002449770070002601
Isolera，25g硅胶柱)来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 335.4(M+H)+。
实例23B
(S)-(2-(2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(143mg)和实例23A(330mg)于四氢呋喃(5.712mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3.26mL)的溶剂混合物中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(114mg)。将反应加热到75℃过夜。将反应冷却到室温，并用水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。分离各层，并用另外的二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并减压浓缩。向残余物中添加甲苯(3mL)，并通过在20分钟内用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行硅胶色谱法(
Figure BDA0002449770070002602
Isolera，10g硅胶柱)来纯化甲苯溶液，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 317.2(M+H)+。
实例23C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(2-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据实例17C的程序，以实例23B取代实例17B并以实例16N取代实例12P来制备实例23C。MS(ESI)m/z 1107.5(M+H)+。
实例23D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{2-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例23C(93mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的环境溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，并将反应物搅拌6小时。减压浓缩反应物。将残余物溶解于乙腈(3mL)中，并添加水(0.5mL)。分批向混合物中添加固体碳酸钾，直到pH呈碱性(～9)。用乙酸(1.5mL)中处理混合物，并通过0.45μm针筒式滤器过滤。通过在45分钟内用20-75％乙腈/水(含0.1％v/v三氟乙酸)梯度洗脱进行反相HPLC(
Figure BDA0002449770070002611
LunaTM 250×50mm柱)来纯化溶液。将含有产物的洗脱份冻干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.43(s，1H)，8.87(d，1H)，8.77(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.24-7.13(m，6H)，7.09(t，1H)，6.88(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.28(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.23(d，1H)，5.17(d，1H)，4.98-4.85(m，1H)，4.55-4.39(m，2H)，4.12(dd，1H)，4.01(dd，1H)，3.77(p，1H)，3.67(dd，1H)，3.53-3.35(m，2H)，3.27-3.16(m，2H)，3.13-2.94(m，8H)，2.85(qd，2H)，2.80(s，3H)，2.01(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z 1011.3(M+H)+。
实例24
(7R，16R，21S)-10-({2-[2-(羧基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例24A
2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
将2-羟基苯甲脒盐酸盐(2.5g)溶解于乙醇(60mL)中。添加乙醇钠(21％于乙醇中，10.81mL，9.39g)，之后添加(E)-4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(2.76g)。将反应物在70℃下搅拌16小时。通过旋转蒸发去除溶剂。将残余物溶解于含50％乙酸乙酯/庚烷(100mL)中。添加饱和氯化铵水溶液(20mL)，并分离各层。用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥溶液，并过滤。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.15(s，1H)，9.03(d，1H)，8.41(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.44(td，1H)，7.01(dd，1H)，6.99(d，1H)，5.49(s，1H)，3.40(s，6H)。MS(ESI)m/z 245(M-H)-。
实例24B
2-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯酚
将实例24A(1.5g)溶解于1，4-二恶烷(25mL)中。添加氯化氢水溶液(2M，25mL)，并将溶液加热到50℃持续16小时。将溶液冷却到室温，并使用冰浴进一步冷却到0℃。使用浓氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节到八。每隔五分钟分三部分向溶液中添加四氢硼酸钠(0.461g)。将溶液在0℃下混合两小时。在将反应保持在0℃的同时，添加10mL乙酸乙酯，并将溶液搅拌10分钟。随后用乙酸乙酯(20mL)进一步稀释溶液，将反应保持在0℃。添加饱和氯化铵水溶液(5mL)，并将溶液搅拌10分钟。分离各相。使用2M HCl水溶液将水层调节到pH5。用乙酸乙酯(20mL)萃取水层一次。合并有机部分，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，将溶液真空浓缩，并通过使用60-80％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.29(s，1H)，8.93(d，1H)，8.40(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.41(td，1H)，6.98-6.94(m，2H)，5.78(t，1H)，4.69(d，2H)。MS(ESI)m/z 203(M+H)+。
实例24C
2-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯酚
将实例24B(1000mg)溶解于四氢呋喃(12mL)中。添加1H-咪唑(741mg)，并将溶液冷却到0℃。添加溶解于四氢呋喃(6mL)中的叔丁基氯二甲基硅烷(820mg)。将溶液在0℃下搅拌五分钟，并使其升温到室温。添加另外的四氢呋喃(10mL)，并将溶液在室温下搅拌16小时。添加饱和氯化铵水溶液(5mL)。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取溶液。合并有机萃取物，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥溶液，并过滤。将溶液真空浓缩，并通过使用20-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.21(s，1H)，8.95(d，1H)，8.38(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.41(td，1H)，6.96(d，1H)，6.95(dd，1H)，4.88(s，2H)，0.94(s，9H)，0.14(s，6H)。MS(APCI)m/z 317(M+H)+。
实例24D
2-(2-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯
将实例24C(300mg)溶解于四氢呋喃(6.5mL)中。添加氢化钠(60％，41.7mg)，并将溶液在室温下混合五分钟。添加2-溴乙酸叔丁酯(203mg)，并将溶液在室温下混合过夜。用乙酸乙酯(15mL)、饱和氯化铵水溶液(2mL)和水(0.5mL)稀释溶液。分离各层，并且用盐水洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥溶液，过滤并真空浓缩。粗物质无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z 431.2(M+H)+。
实例24E
2-(2-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯
将实例24D(408mg)溶解于四氢呋喃(4mL)中。添加乙酸(171mg)，之后添加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃(495mg)溶液。将溶液在室温下搅拌一小时，并真空浓缩。通过使用50-70％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化物质。通过旋转蒸发去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.85(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.42(td，1H)，7.08(td，1H)，7.00(d，1H)，5.66(m，1H)，4.63(s，2H)，4.59(s，2H)，1.40(s，9H)。MS(ESI)m/z 314.9(M-H)-。
实例24F
(7R，16R，21S)-10-({2-[2-(羧基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例24E取代实例19B中的实例19A来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.43(s，1H)，8.92(d，1H)，8.75(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.47(td，1H)，7.23-7.11(m，7H)，6.97(d，1H)，6.90(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.16(m，1H)，5.67(d，1H)，5.20(q，2H)，4.75(s，2H)，4.58(m，1H)，4.46(d，1H)，4.36(dd，1H)，3.88(dd，1H)，3.08(m，4H)，2.93-2.84(m，3H)，2.78(s，3H)，2.73(m，2H)，2.45-2.37(m，2H)，2.23(s，3H)。MS(ESI)m/z 947.1(M+H)+。
实例25
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-甲基-4-氧代-1，4λ5-氮杂亚膦-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例25A
1-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)、4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐(258mg)和三乙胺(579μL)于4.6mL乙腈中的混合物在密封试管中加热到100℃持续16小时。真空浓缩混合物，并通过在
Figure BDA0002449770070002651
Teledyne Isco系统上用0-20％甲醇(含7N氨)/二氯甲烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，CDCl3)δppm8.29(d，1H)，6.54(d，1H)，4.60(d，2H)，4.30(dddd，2H)，4.13(dddd，2H)，3.45(t，1H)，2.12-1.95(m，2H)，1.87(dtd，2H)，1.58(d，3H)。MS(ESI)m/z 242.3(M+H)+。
实例25B
甲磺酸(2-(4-甲基-4-氧离子基-1，4-氮杂亚膦-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
向冷却到0℃的实例25A(29mg)和三乙胺(0.050mL)于二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.012mL)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物，并用盐水(10mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z 320.1(M+H)+。
实例25C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-甲基-4-氧代-1，4λ5-氮杂亚膦-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例16N(27mg)和实例25B(19.2mg)于N，N-二甲基甲酰胺(0.15mL)中的溶液中添加碳酸铯(66.9mg)。混合物在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在
Figure BDA0002449770070002652
Teledyne Isco系统上用0-15％甲醇(含7N氨)/二氯甲烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.61(s，1H)，8.36(d，1H)，7.07-7.01(m，2H)，6.97-6.88(m，3H)，6.75-6.64(m，2H)，5.94(dd，1H)，5.89(d，1H)，5.02(q，1H)，4.95-4.82(m，2H)，4.51(dd，1H)，4.43-4.26(m，3H)，4.10-3.96(m，2H)，3.49(dd，1H)，3.05(d，1H)，2.89(dd，1H)，2.73-2.55(m，5H)，2.48(s，4H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)，2.10-1.97(m，2H)，1.95(s，3H)，1.93-1.79(m，2H)，1.59(d，3H)，1.21(s，9H)。MS(ESI)m/z 1032.4(M+H)+。
实例25D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-甲基-4-氧代-1，4λ5-氮杂亚膦-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例25C(17mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)，并将反应物在室温下搅拌5小时。浓缩反应混合物，并通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，在30分钟内，10-80％乙腈/水(含0.1％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行反相HPLC来纯化残余物，冻干之后得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.76(s，1H)，8.39(d，1H)，7.27-7.08(m，4H)，6.94-6.74(m，3H)，6.24(dd，1H)，5.78(d，1H)，5.06-4.88(m，3H)，4.53-4.39(m，2H)，4.26(ddt，2H)，3.76(tdd，2H)，3.02-2.92(m，1H)，2.88(q，2H)，2.80(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.94-1.83(m，2H)，1.77-1.63(m，2H)，1.54(d，3H)。MS(ESI)m/z 973.9(M-H)-。
实例26
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(S-甲烷磺酰亚胺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例26A
(2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向配备有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中装入(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(1.571g)、2-(甲基亚磺酰基)苯基硼酸(2.00g)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.100g)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.064g)和磷酸钾(11.530g)。将烧瓶盖上隔片，随后抽空并用氮气回充两次。添加四氢呋喃(40mL)和水(10mL)，并抽空并用氮气回充两次。将混合物在60℃下搅拌1天。加水，并用乙酸乙酯萃取混合物两次。经硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上，用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 249.32(M+H)+。
实例26B
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-(甲基亚磺酰基)苯基)嘧啶
向含有实例26A(1.92g)的二氯甲烷(75mL)溶液的烧瓶中添加叔丁基二甲基氯硅烷(1.282g)，之后添加咪唑(0.579g)。搅拌所得混合物2小时。通过在AnaLogixIntelliFlash280系统上，用15-80％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化混合物，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 363.31(M+H)+。
实例26C
[{2-[4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨甲酸叔丁酯
向实例26B(1500mg)、氨甲酸叔丁酯(969mg)、氧化镁(1026mg)和乙酸铑(ii)二聚体(183mg)于二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中添加(二乙酰氧基碘基)苯(2665mg)。将混合物在40℃下搅拌3天。将反应混合物过滤以去除物质，并将滤液真空浓缩。通过在AnaLogixIntelliFlash280系统上，用10-75％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 478.3(M+H)+。
实例26D
[{2-[4-(羟甲基)嘧啶-2-基]苯基}(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨甲酸叔丁酯
向实例26C(102mg)于甲醇(1.6mL)中的溶液中添加氟化铯(97mg)。将混合物搅拌1天。浓缩反应混合物并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上，用10-90％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z364.2(M+H)+。
实例26E
(7R，16R)-10-[(2-{2-[N-叔丁氧基(氧代)甲烷-S-甲烷磺酰亚胺酰基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(56mg)、实例26D(50.3mg)、三苯基膦(36.3mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(31.8mg)。将小瓶盖上隔片并抽空并用氮气回充。添加甲苯(1mL)。将小瓶抽空并再次用氮气回充。将反应混合物搅拌1天。浓缩反应混合物并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上，用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1054.3(M+H)+。
实例26F
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(S-甲烷磺酰亚胺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例26E(60mg)于二氯甲烷(0.3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.30mL)。将混合物在环境温度下搅拌1天并真空浓缩。将残余物溶解于乙腈(1.5mL)和二甲基甲酰胺(0.5mL)中，通过使用Gilson 2020系统(LunaTM，C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：乙腈；20-75％B：A梯度，70毫升/分钟)进行反相制备型LC来纯化，冻干之后获得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.93(d，1H)，8.77(s，1H)，8.19(d，1H)，7.93-7.70(m，3H)，7.63(d，1H)，7.27-7.09(m，4H)，6.90(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.28(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.30-5.11(m，2H)，4.96(tt，1H)，4.47(td，2H)，3.97-2.82(m，16H)，2.80(s，3H)，2.00(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 998.5(M+H)+。
实例27
(7R，16R，21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-[(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在实例21E的合成过程中分离出呈次要产物的标题化合物。1H NMR (600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.36(s，1H)，9.30(s，1H)，8.87(d，1H)，8.62(s，1H)，7.68(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.44(m，1H)，7.31(m，2H)，7.22(m，2H)，7.13(m，1H)，7.02(m，2H)，6.88(m，1H)，6.82(m，1H)，6.69(m，1H)，6.12(d，1H)，5.78(m，1H)，5.35-5.30(m，1H)，5.24-5.15(m，2H)，4.27-4.24(m，1H)，4.15-4.13(m，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.73(s，3H)，3.71-3.56(m，2H)，3.53-3.42(m，11H)，3.24(s，3H)，3.19-3.09(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.50(m，5H)，1.94-1.89(m，2H)，1.70-1.62(m，1H)，1.50-1.40(m，4H)。MS(APCI)m/z 1034.4(M+H)+。
实例28
(7R，16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例28A
6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在25℃下向6-溴吡啶-2(1H)-酮(9g)于乙腈(500mL)中的溶液中添加K2CO3(15.7g)和碘甲烷(15.4g)。将反应混合物在25℃下搅拌10小时并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱)残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.12(dd，1H)，6.54-6.43(m，2H)，3.72(s，3H)。
实例28B
1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下在氮气流下向实例28A(11g)于1，4-二恶烷(180mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(17.8g)、乙酸钾(17.23g)和(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(5.14g)。将反应混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌3小时，冷却到25℃并过滤。用温热的甲苯(40℃，2×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩合并的有机相，得到标题化合物。
实例28C
2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在室温下在氮气流下向实例28B(18g)于1，4-二恶烷(150mL)中的溶液中添加2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯、磷酸钾(21.5g)和(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(2.54g)。将反应混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌3小时，冷却并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶快速柱色谱(用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1洗脱)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.25(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.62-7.41(m，1H)，6.67-6.52(m，2H)，3.95(d，3H)，3.42(d，J＝1.1Hz，3H)。
实例28D
6-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在室温下向实例28C(1.5g)于甲醇(10mL)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中添加NaBH4(0.347g)。将反应物在0℃下在氮气气氛下搅拌2小时，通过添加2mL乙酸淬灭并浓缩。通过柱色谱法(用氯仿∶甲醇＝10∶1洗脱)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.91(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(dd，1H)，6.74-6.64(m，2H)，4.75(s，2H)，3.55(s，3H)。
实例28E
(7R，16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例12P(25mg)、Ph3P(34.5mg)和实例28D(24.97mg)的混合物中添加甲苯(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)。将混合物搅拌1分钟，并添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(30.2mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002711
系统上，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 960.3(M+H)+。
实例28F
(7R，16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例28E(20mg)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中用TFA(1mL)处理过夜并浓缩。通过在ACCQPrep HP125系统上用35-60％乙腈/0.1TFA水溶液洗脱进行反相HPLC来纯化残余物，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.46(s，br，1H)，9.01(d，1H)，8.75(s，1H)，7.70(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.26-7.09(m，5H)，6.94(dd，2H)，6.84(dd，1H)，6.67-6.52(m，2H)，6.15(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.23(q，2H)，4.61(q，1H)，4.52-4.30(m，2H)，3.86(dd，1H)，3.16-2.84(m，6H)，2.78(d，6H)，2.38(s，1H)，2.22(s，3H)。
实例29
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例29A
4-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶
在烘干的三颈圆底烧瓶中装入固体甲醇钠(8.73g)，并冷却到冰盐水浴中。在15分钟的过程中添加甲醇(128mL)，并分批添加硫脲(13.18g)。将混合物在2℃下搅拌60分钟，随后在5分钟内通过注射器逐滴添加4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(20g)。去除冷却浴，并将反应加热到回流4小时(内部温度为65℃)。用冰浴将反应冷却到9℃，并缓慢添加碘甲烷(9.75mL)。去除冷却浴，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过一次性塑料漏斗过滤反应混合物，并用甲醇冲洗。将滤液浓缩并添加到～800mL的乙酸乙酯中，并倒入分液漏斗中。混合物用水和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070002721
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002722
Rf gold 330g硅胶柱(用15-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.68(d，1H)，7.22(d，1H)，5.21(s，1H)，3.35(s，6H)，2.51(s，3H)。
实例29B
4-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶
将实例29A(14.6g)溶解于甲醇(122mL)和水(122mL)中，并将搅拌混合物用冰浴冷却，然后在15分钟内分批添加过硫酸氢钾(过氧单硫酸钾)(67.2g)。将所得混合物在0℃下搅拌3小时，并且去除冷却浴以使反应在室温下再搅拌2小时。浓缩混合物以去除大部分甲醇，并将剩余的水性混合物过滤并用～200mL的二氯甲烷洗涤。将两相混合物倒入分液漏斗中，去除有机层，并用一份二氯甲烷洗涤水层。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070002723
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002724
Rfgold 330g硅胶柱(用50-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 233.3(M+H)+。
实例29C
2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)乙酸甲酯
将氢化钠(2.262g，60％于矿物油中)以小份添加到经冰浴冷却的丙二酸叔丁基甲酯(15.15mL)于N，N-二甲基甲酰胺(65.3mL)中的搅拌溶液中。去除冷却浴，并将混合物在室温下在氮气下搅拌20分钟，然后添加实例29B(10.4g)的二甲基甲酰胺(9.33mL)溶液。然后将所得混合物在80℃下搅拌45分钟。冷却到环境温度后，将混合物倒入300mL饱和氯化铵水溶液中，转移到分液漏斗中，并用两份乙醚萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于50mL二氯甲烷中，并在0℃下搅拌。用加料漏斗逐滴添加三氟乙酸(35mL，454mmol)，并在0℃下继续搅拌10分钟。去除冷却浴，并使混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩，并转移到含有300mL饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。用四份乙酸乙酯萃取混合物，并经无水硫酸镁干燥合并的层，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070002731
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002732
Rf gold 220g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 227.4(M+H)+。
实例29D
1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酸甲酯
在0℃下向实例29C(6g)和1，2-二溴乙烷(7.47g)于无水N，N-二甲基甲酰胺(332mL)中的搅拌溶液中一次性添加碳酸铯(34.6g)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后去除冷却浴，使混合物在室温下搅拌过夜。将搅拌混合物在高真空下放置24小时以去除大部分N，N-二甲基甲酰胺。将所获得的粗残余物溶解于水和乙酸乙酯的混合物(各200mL)中，并将混合物倒入500mL的分液漏斗中。将混合物在两相之间分配，然后去除有机层，并用两份乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，然后用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070002733
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002734
Rf gold 220g硅胶柱(用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 253.4(M+H)+。
实例29E
(1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环丙基)甲醇
在0℃下向实例29D(3g)的搅拌溶液中缓慢添加二异丁基氢化铝的1摩尔溶液(于甲苯中)(65.4mL)，并将混合物在0℃下搅拌。30分钟之后，用水(50mL)，之后用罗谢尔盐(Rochelle′s salt)饱和水溶液(50mL)淬灭反应，并将所得混合物剧烈搅拌30分钟，之后将其转移到分液漏斗中并用乙酸乙酯稀释。去除有机层，并用三份乙酸乙酯萃取水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070002741
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002742
Rf gold 80g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 225.4(M+H)+。
实例29F
2-(1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)环丙基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向实例29E(70mg)和4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(199mg)于乙腈(3.1mL)中的搅拌溶液中缓慢添加氢化钠(14.98mg)并将混合物在45℃下搅拌过夜。冷却到环境温度后，用4滴饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并将混合物浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070002743
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002744
Rf gold 24g硅胶柱(溶剂A＝2∶1乙酸乙酯∶乙醇；溶剂B＝庚烷，0-50％A：B进行洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 371.4(M+H)+。
实例29G
2-(1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)环丙基)嘧啶-4-甲醛
向实例29F(80mg)于四氢呋喃(1.35mL)中的搅拌混合物中添加HCl水溶液(1.3mL)，并将混合物在55℃下搅拌5小时。冷却到环境温度后，将混合物倒入含有饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。用5份二氯甲烷萃取混合物。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI)m/z 325.2(M+H)+。
实例29H
(2-(1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)环丙基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例29G(70.1mg)于四氢呋喃(1.5mL)中的搅拌溶液中一次性添加17mg硼氢化钠，然后添加0.5mL甲醇。将混合物在室温下搅拌30分钟，并通过小心地添加10滴饱和氯化铵水溶液淬灭。将所得混合物浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070002753
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002754
Rf gold 12g硅胶柱(用溶剂A＝2∶1乙酸乙酯：乙醇；溶剂B＝庚烷洗脱，20-75％A：B进行洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z327.2(M+H)+。
实例29I
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在配备有搅拌棒的反应容器中装入实例16N(73mg)、实例29H(59mg)和三苯基膦(50mg)。将小瓶盖上隔片并抽空并用氮气回充两次。添加甲苯(0.9mL)，并将混合物用冰浴冷却。向搅拌混合物中，一次性添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(42mg)，并将小瓶盖上隔片。将搅拌混合物抽空并用氮气回充两次。在0℃下继续搅拌10分钟，去除冷却浴，并使混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩于硅胶上，并通过在
Figure BDA0002449770070002751
TeledyneIsco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002752
Rf gold 12g硅胶柱(用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1117.4(M+H)+。
实例29J
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例29I(80mg)于二氯甲烷(0.75mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.75mL)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时并浓缩。将粗残余物再溶解于2mL乙腈中，并通过使用Gilson 2020系统(LunaTM，C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的H2O；B：乙腈；5-75％B：A梯度，75毫升/分钟，30分钟梯度)进行反相制备型LC来直接纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(s，1H)，8.66(d，1H)，7.33(d，1H)，7.24-7.10(m，4H)，6.90-6.77(m，2H)，6.24(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.17-4.98(m，2H)，4.98-4.84(m，1H)，4.55-4.35(m，2H)，3.94-3.84(m，2H)，3.66-3.30(m，14H)，3.21(s，3H)，3.19-2.91(m，6H)，2.90-2.82(m，2H)，2.80(s，3H)，2.49-2.38(m，2H)，1.98(s，3H)，1.95(s，3H)，1.22(q，2H)，1.06(q，2H)。MS(APCI)m/z 1061.3(M+H)+。
实例30
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(S-甲烷磺酰亚胺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例30A
(2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在配备有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(1.571g)、4-(甲亚磺酰基)苯硼酸(2.000g)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.100g)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.064g)和磷酸钾(11.53g)。将烧瓶盖上隔片并抽空并用氮气回充两次。添加四氢呋喃(40mL)和水(10mL)，并将烧瓶抽空并再次用氮气回充两次。将混合物在60℃下搅拌1天。加水，并用乙酸乙酯萃取混合物两次。经硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上，用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 249.3(M+H)+。
实例30B
[{4-[4-(羟甲基)嘧啶-2-基]苯基}(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨甲酸叔丁酯
向实例30A(300mg)、氨甲酸叔丁酯(212mg)、氧化镁(200mg)和乙酸铑(ii)二聚体(21.36mg)于二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中添加(二乙酰氧基碘基)苯(584mg)。将混合物在45℃下搅拌1天。过滤反应混合物以去除物质，并将滤液真空浓缩。通过在AnaLogixIntelliFlash280系统上用4-100％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 363.8(M+H)+。
实例30C
(7R，16R)-10-[(2-{4-[N-叔丁氧基(氧代)甲烷-S-甲烷磺酰亚胺酰基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过以实例30B取代实例26E中的实例26D来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1154.4(M+H)+。
实例30D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(S-甲烷磺酰亚胺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例30C取代实例26F中的实例26E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.98(d，1H)，8.75(s，1H)，8.61(d，2H)，8.13(d，2H)，7.63(d，1H)，7.30-7.10(m，4H)，6.94(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.28(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.27(q，2H)，5.00-4.80(m，1H)，4.51-4.39(m，2H)，3.84-2.82(m，16H)2.80(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 998.4(M+H)+。
实例31
(7R，16R)-10-({2-[(1s，4s)-4-(羧甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸实例31A
2-(4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯
向2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯(970mg)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(500mg)于四氢呋喃(14.7mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(8.4mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(400mg)。用氮气吹扫反应，并加热到75℃过夜。将反应冷却，并用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002781
Rf+40g gold硅胶柱上，用5-65％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70(d，1H)，7.34(d，1H)，7.19-7.11(m，1H)，5.61-5.53(m，1H)，4.56-4.48(m，2H)，3.61(s，3H)，2.75-2.62(m，1H)，2.45-2.28(m，4H)，2.10-1.79(m，3H)，1.45-1.27(m，1H)。
实例31B
rel-2-((1s，4s)-4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环己基)乙酸甲酯
在20mL Barnstead STEM RS10反应器中向实例31A(450mg)于四氢呋喃(4.5mL)中的溶液中添加Ra-Ni 2800水浆液(430mg)。用氩气吹扫反应器，并将混合物在25℃下在50psi氢气下以1100rpm搅拌。48小时后，将反应排空，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002782
Rf+40g gold硅胶柱上，用0-65％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70(d，1H)，7.35(d，1H)，5.61-5.53(m，1H)，4.55-4.48(m，2H)，3.58(s，3H)，2.95-2.84(m，1H)，2.29(d，2H)，2.10-1.92(m，3H)，1.73-1.62(m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.45-1.32(m，2H)。
实例31C
rel-2-((1r，4r)-4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环己基)乙酸甲酯
在实例31B中描述的合成过程中也获得了标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.68(d，1H)，7.35(d，1H)，5.60-5.53(m，1H)，4.53-4.48(m，2H)，3.59(s，3H)，2.76-2.64(m，1H)，2.24(d，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.84-1.65(m，3H)，1.62-1.49(m，2H)，1.19-1.05(m，2H)。
实例31D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s，4s)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(30mg)、实例31B(15mg)于甲苯(100μL)和四氢呋喃(100μL)中的小瓶中添加三苯基膦(29mg)，之后添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)。使反应物在50℃下搅拌三小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070002791
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-9％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例31E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s，4s)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例31D(31mg)于二氯甲烷(150μL)中的溶液中添加三氟乙酸(150μL)，并使反应物搅拌6小时。在氮气流下浓缩反应物，并将残余物溶解于水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-80％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。
实例31F
(7R，16R)-10-({2-[(1s，4s)-4-(羧甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在室温下向实例31E(27mg)于四氢呋喃(375μL)和甲醇(375μL)中的溶液中添加氢氧化锂(16mg)于水(375μL)中的溶液，并使反应在4℃下静置过夜。用三氟乙酸(63μL)淬灭反应，溶解于二甲基亚砜中，并通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内，5-75％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-a6)δppm 8.78-8.72(m，2H)，7.41(d，1H)，7.24-7.11(m，5H)，6.89(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.25(dd，1H)，5.78(d，1H)，5.19-5.03(m，2H)，4.99-4.90(m，1H)，4.53-4.38(m 2H)，3.64-3.54(m，1H)，3.41(br s，2H)，3.22(br s，2H)，3.16-2.77(m，9H)，2.19(d，2H)，2.08-1.90(m，8H)，1.76-1.65(m，2H)，1.64-1.53(m，2H)，1.47-1.34(m，2H)。MS(ESI)m/z 983.2(M-H)-。
实例32
(7R，16R)-10-({2-[(1r，4r)-4-(羧甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例32A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(30mg)、实例31C(15mg)的甲苯(100μL)和四氢呋喃(100μL)溶液的小瓶中添加三苯基膦(29mg)，之后添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)，并使反应物在50℃下搅拌4小时。添加另外的三苯基膦(29mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)，并再加热反应2小时，之后冷却到室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应物，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002811
Rf+4g gold硅胶柱上，用0.5-7.5％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例32B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例32A(31mg)于二氯甲烷(150μL)中的溶液中添加三氟乙酸(150μL)，并将反应物搅拌5小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-80％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(s，1H)，8.72(d，1H)，7.41(d，1H)，7.23-7.10(m，5H)，6.87(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.17-5.02(m，2H)，4.99-4.90(m，1H)，4.53-4.38(m，2H)，3.59(s，3H)，3.16-2.69(m，10H)，2.25(d，2H)，2.03-1.90(m，8H)，1.85-1.65(m，3H)，1.64-1.50(m，2H)，1.20-1.05(m，2H)。
实例32C
(7R，16R)-10-({2-[(1r，4r)-4-(羧甲基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在室温下向实例32B(26mg)于四氢呋喃(360μL)和甲醇(360μL)中的溶液中添加氢氧化锂(16mg)于水(360μL)中的溶液。使反应在4℃下静置过夜。用三氟乙酸(60μL)淬灭反应，溶解于二甲基亚砜中，并通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内，5-75％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.76(s，1H)，8.72(d，1H)，7.41(d，1H)，7.25-7.10(5H)，6.91-6.78(m，2H)，6.24(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.18-5.02(m，2H)，4.99-4.89(m，1H)，4.55-4.37(m，2H)，3.17-2.67(m，10H)，2.15(d，2H)，2.03-1.90(m，8H)，1.89-1.78(m，2H)，1.77-1.49(m，3H)，1.21-1.03(m，2H)。MS(ESI)m/z 982.9(M-H)-。
实例33
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例33A
(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
将6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(270mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(210mg)和N，N-二异丙基乙胺(810μL)于乙腈(3.6mL)中的溶液加热到80℃持续2小时，并在室温下过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002821
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-65％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.32(d，1H)，6.75(d，1H)，5.45-5.33(m，1H)，4.44-4.30(m，2H)，3.97-3.82(m，2H)，3.79-3.63(m，2H)，2.71-2.55(m，2H)。
实例33B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(30mg)和实例33A(13mg)的甲苯(100μL)和四氢呋喃(100μL)溶液的小瓶中添加三苯基膦(29mg)，之后添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)，并使反应物在50℃下搅拌4小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，并在硅藻土上过滤。浓缩滤液。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002831
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.36(d，1H)，7.28-7.10(m，5H)，6.91-6.73(m，3H)，6.03(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.06-4.84(m，2H)，4.81-4.68(m，1H)，4.54-4.31(m，2H)，3.97-3.84(m，2H)，3.81-3.69(m，2H)，3.67-3.57(m，1H)，2.86(d，1H)，2.73-2.58(m，4H)，2.44-2.22(m，4H)，2.15(s，3H)，2.09(s，3H)，1.90(s，3H)，1.06(s，9H)。
实例33C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例33B(30mg)于二氯甲烷(150μL)中的溶液中添加三氟乙酸(150μL)，并将反应物搅拌6小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解于水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-80％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(s，1H)，8.33(d，1H)，7.26-7.09(m，5H)，6.88-6.71(m，3H)，6.28-6.18(m，1H)，5.82-5.73(m，1H)，5.05-4.85(m，3H)，4.55-4.36(m，2H)，3.95-3.84(m，2H)，3.47-2.77(m，12H)，2.70-2.59(m，2H)，2.03-1.92(m，6H)。MS(ESI)m/z 960.0(M-H)-。
实例34
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-硫代吡喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例34A
4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)-3，6-二氢-2H-硫代吡喃1，1-二氧化物
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(420mg)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-硫代吡喃1，1-二氧化物(750mg)和Pd(amphos)Cl2(双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II)，411mg)于20mL小瓶中的混合物中添加磷酸钾(2.5g)于四氢呋喃(12mL)和水(3.5mL)中的溶液。通过鼓入氮气10分钟吹扫混合物，在环境温度下搅拌4天并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002841
系统上，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 241.3(M+H)+。
实例34B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-硫代吡喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例28E中所述，通过用实例16N和实例34A分别替代实例12P和实例28D来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1030.8(M+H)+。
实例34C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-硫代吡喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例28F中所述，通过用实例34B替代实例28E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.78-8.60(m，2H)，7.44(d，1H)，7.19-6.99(m，6H)，6.85-6.54(m，2H)，6.15(dd，1H)，5.74(d，1H)，5.18-4.98(m，2H)，4.80(t，1H)，4.37(d，2H)，3.95(d，3H)，3.11(s，7H)，2.71-2.60(m，3H)，2.14(s，3H)，1.91(d，6H)，1.17(s，9H)。
实例35
(7R，16R)-10-({2-[(4S*)-4-(羧甲基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例35A
2-(4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸
在室温下向实例31A(880mg)于四氢呋喃(24mL)和甲醇(12mL)中的溶液中添加氢氧化锂(400mg)于水(12mL)中的溶液，并将反应物搅拌过夜。用水稀释反应物，并用二氯甲烷萃取一次。用盐酸水溶液(2M)酸化水层，并用乙酸乙酯萃取六次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。
实例35B
(S*)-2-(4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸叔丁酯
向实例35A(690mg)于二氯甲烷(6.9mL)和叔丁醇(6.9mL)中的溶液中添加氯化铵(445mg)，并将反应冷却到0℃。添加2-叔丁基-1，3-二异丙基异脲(1.7g)，并将反应升温到室温并搅拌过夜。添加另外的氯化铵(445mg)和2-叔丁基-1，3-二异丙基异脲(1.6g)，并将反应物搅拌过夜。添加另外的氯化铵(445mg)和2-叔丁基-1，3-二异丙基异脲(1.6g)。将反应物搅拌5小时。用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释反应物。经硅藻土过滤混合物，并用乙酸乙酯萃取水层三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070002861
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-65％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到对映异构体的混合物。通过使用Chiralpak AD-H柱(30×250mm，5微米)进行手性SFC纯化混合物，得到标题化合物，其具有任意分配的立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(10分钟内，5-50％甲醇)进行的分析型SFC分析的保留时间为6.21分钟。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70(d，1H)，7.34(d，1H)，7.23-7.09(m，1H)，5.57(br s，1H)，4.52(d，2H)，2.78-2.60(m，1H)，2.46-2.29(m，2H)，2.22(d，2H)，2.07-1.76(m，3H)，1.49-1.27(m，10H)。
实例35C
(R*)-2-(4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸叔丁酯
从实例35B的SFC分离中也获得了标题化合物。使用ChiralpakAD-H柱(在10分钟内，5-50％甲醇)进行的分析型SFC分析的保留时间为4.13分钟。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70(d，1H)，7.34(d，1H)，7.23-7.09(m，1H)，5.57(br s，1H)，4.52(d，2H)，2.78-2.60(m，1H)，2.46-2.29(m，2H)，2.22(d，2H)，2.07-1.76(m，3H)，1.49-1.27(m，10H)。
实例35D
(7R，16R)-10-({2-[(4S)-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(30mg)和实例35B(17mg)的甲苯(100μL)和四氢呋喃(100μL)溶液的小瓶中添加三苯基膦(29mg)，之后添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)，并使反应物在50℃下搅拌4小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002871
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-7％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.77-8.72(m，2H)，7.38(d，1H)，7.26-7.13(m，5H)，6.89(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.05(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.20-5.01(m，2H)，4.79-4.68(m，1H)，4.52-4.36(m，2H)，3.67(dd，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.74-2.59(m，3H)，2.45-2.19(m，6H)，2.13(s，3H)，2.10(s，3H)，2.04-1.81(m，6H)，1.45-1.30(m，10H)，1.06(s，9H)。
实例35E
(7R，16R)-10-({2-[(4S*)-4-(羧甲基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例35D(37mg)于二氯甲烷(170μL)中的溶液中添加三氟乙酸(170μL)，并使反应物搅拌6小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-75％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.76(s，1H)，8.73(d，1H)，7.37(d，1H)，7.28-7.08(m，5H)，6.87(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.31-6.21(m，1H)，5.82-5.73(m，1H)，5.21-5.02(m，2H)，4.98-4.86(m，1H)，4.56-4.35(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.25-2.63(m，12H)，2.47-2.30(m，4H)，2.25(d，2H)，2.06-1.82(m，8H)，1.46-1.27(m，2H)。MS(ESI)m/z 982.27(M-H)-。
实例36
(7R，16R)-10-({2-[(1R，5S，6r)-6-羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例36A
(1R，5S，6r)-3-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
将(1R，5S，6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯、盐酸盐(320mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)和N，N-二异丙基乙胺(790μL)于乙腈(3.5mL)中的溶液加热到80℃持续90分钟并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002882
Rf+24ggold硅胶柱上，用0-65％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.30(d，1H)，6.73(d，1H)，5.40-5.32(m，1H)，4.39-4.30(m，2H)，4.06(q，2H)，3.84(d，2H)，3.55-3.45(m，2H)，2.20-2.12(m，2H)，1.48-1.41(m，1H)，1.18(t，3H)。
实例36B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，5S，6r)-6-(乙氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(30mg)、实例36A(10mg)于四氢呋喃(100μL)和甲苯(100μL)中的小瓶中添加三苯基膦(29mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)，并使反应物在50℃下搅拌3小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，并在硅藻土上过滤。浓缩滤液。通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070002881
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-7.5％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.33(d，1H)，7.28-7.12(m，5H)，6.90-6.71(m，3H)，6.02(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.03-4.83(m，2H)，4.81-4.68(m，1H)，4.53-4.34(m，2H)，4.06(q，2H)，3.90-3.78(m，2H)，3.62(dd，1H)，3.56-3.47(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.74-2.58(m，2H)，2.43-2.23(m，4H)，2.21-2.11(m，4H)，2.08(s，3H)，1.90(s，3H)，1.49-1.43(m，1H)，1.18(t，3H)，1.07(s，9H)。
实例36C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，5S，6r)-6-(乙氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例36B(31mg)于二氯甲烷(150μL)中的溶液中添加三氟乙酸(150μL)，并使反应物搅拌5小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-85％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(s，1H)，8.31(d，1H)，7.25-7.09(m，5H)，6.87-6.70(m，3H)，6.23(dd，1H)，5.78(d，1H)，5.02-4.85(m，3H)，4.53-4.37(m，2H)，4.07(q，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.30-2.73(m，12H)，2.21-2.12(m，2H)，1.96(s，6H)，1.50-1.42(m，1H)，1.18(t，3H)。MS(ESI)m/z996.0(M-H)-。
实例36D
(7R，16R)-10-({2-[(1R，5S，6r)-6-羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在室温下向实例36C(25mg)于四氢呋喃(280μL)和甲醇(280μL)中的溶液中添加氢氧化锂(12mg)于水(280μL)中的溶液，并使反应静置2小时。用三氟乙酸(50μL)淬灭反应，溶解于二甲基亚砜中，并通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内，5-75％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(s，1H)，8.30(d，1H)，7.23-7.09(m，5H)，6.86-6.76(m，2H)，6.73(d，1H)，6.27-6.19(m，1H)，5.82-5.75(m，1H)，5.01-4.85(m，3H)，4.52-4.36(m，2H)，3.88-3.79(m，2H)，3.18-2.76(m，10H)，2.18-2.08(m，2H)，1.97(s，6H)，1.37-1.31(m，1H)。MS(ESI)m/z 968.0(M-H)-。
实例37
(7R，16R)-10-({2-[(4R*)-4-(羧甲基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例37A
(7R，16R)-10-({2-[(4R)-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(30mg)和实例35C(17mg)的甲苯(100μL)和四氢呋喃(100μL)溶液的小瓶中添加三苯基膦(29mg)，之后添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)，并使反应物在50℃下搅拌4小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩滤液。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002901
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-7％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.79-8.70(m，2H)，7.38(d，1H)，7.29-7.11(m，5H)，6.89(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.05(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.24-5.00(m，2H)，4.80-4.67(m，1H)，4.56-4.32(m，2H)，3.67(dd，1H)，2.93-2.83(m，1H)，2.76-2.58(m，3H)，2.46-2.18(m，8H)，2.13(s，3H)，2.10(s，3H)，2.05-1.81(m，6H)，1.41(s，9H)，1.06(s，9H)。
实例37B
(7R，16R)-10-({2-[(4R*)-4-(羧甲基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例37A(34mg)于二氯甲烷(150μL)中的溶液中添加三氟乙酸(150μL)，并使反应物搅拌5小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-80％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.76(s，1H)，8.72(d，1H)，7.37(d，1H)，7.27-7.10(m，5H)，6.86(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.29-6.21(m，1H)，5.80-5.75(m，1H)，5.20-5.03(m，2H)，4.99-4.87(m，1H)，4.55-4.36(m，2H)，3.16-2.64(m，8H)，2.46-2.29(m，2H)，2.25(d，2H)，2.07-1.80(m，8H)，1.46-1.27(m，1H)。MS(ESI)m/z 980.9(M-H)-。
实例38
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，2S)-1，2-二羟基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例38A
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(3.0g)、三乙胺(5.79mL)和4-二甲氨基吡啶(0.25g)溶解于二氯甲烷(104mL)中。通过冰浴冷却反应混合物。分批添加叔丁基氯二甲基硅烷(3.28g)，并将反应混合物在水浴中搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐酸水溶液(2M)洗涤有机层，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过TPS套筒干燥，并浓缩。在硅胶柱(80g，0-11％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 259.1(M+H)+。
实例38B
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(环己-1-烯-1-基)嘧啶
将实例38A(8g)、环己-1-烯-1-基硼酸(4.67g)、PdCl2(dppf)-二氯甲烷络合物(1.262g)和碳酸钠(61.8mL)溶解于80mL二恶烷中，经历数次真空/氮气循环，随后加热到80℃过夜。将反应冷却，倒入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用1％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂对粗物质进行硅胶色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm8.72(d，1H)，7.27(d，1H)，7.21(dd，1H)，4.69(s，2H)，2.46(m，2H)，2.23(m，2H)，1.68(m，2H)，1.59(m，2H)，0.91(s，9H)，0.10(s，6H)。MS(ESI)m/z305.2(M+H)+。
实例38C
(1S，2S)-1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己烷-1，2-二醇
将AD-Mix-α(7g，1.4g/mmol)和甲磺酰胺(0.476g)溶解在25mL叔丁醇和25mL水中，冷却到0℃，并添加实例38B(1.523g，5mmol)。使混合物升温到室温过夜。添加另外的AD-Mix-α(7g)，并将反应物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却，并添加亚硫酸钠，并将混合物搅拌1小时。将反应冷却，倒入乙酸乙酯中，并用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。使用2-20％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂对粗物质进行硅胶色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.79(d，1H)，7.38(d，1H)，4.75(s，2H)，4.65(s，1H)，4.13(d，1H)，3.82(m，1H)，1.91(ddd，1H)，1.68(dd，1H)，1.61(m，2H)，1.52(m，2H)，1.44(m，1H)，1.33(m，1H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H)。MS(ESI)m/z 339.1(M+H)+。
实例38D
(1S，2S)-1-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环己烷-1，2-二醇
将四正丁基氟化铵(3.57mL，1M于四氢呋喃中)添加到实例38C(1.1g)的40mL四氢呋喃溶液中，并将反应物搅拌30分钟，倒入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用0-5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂对粗物质进行硅胶色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.77(d，1H)，7.43(d，1H)，5.65(t，1H)，4.71(s，1H)，4.57(d，2H)，4.11(d，1H)，3.83(m，1H)，1.90(ddd，1H)，1.69(dd，1H)，1.63(m，2H)，1.56(m，2H)，1.43(m，1H)，1.35(m，1H)。MS(ESI)m/z 225.1(M+H)+。
实例38E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1S，2S)-1，2-二羟基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例16N(50mg)、实例38D(20.77mg)、三苯基膦(48.6mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酸酯(31.9mg)在0.5mL四氢呋喃和0.5mL甲苯中在50℃下搅拌1小时。使用0-10％甲醇/二氯甲烷对粗物质进行硅胶色谱法，得到偶合酯。将物质溶解于10mL 1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，并将溶液搅拌过夜，并浓缩。将粗物质溶解于2mL甲醇和二甲基甲酰胺中，并通过在配备有LunaTM柱(C18(2)，
Figure BDA0002449770070002931
250×50mm)的Grace Reveleris上在30分钟内使用30-75％乙腈/水(含0.1％乙酸铵)梯度进行反相色谱法来纯化。合并含有所需化合物的洗脱份，冷冻并冻干以分离标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(d，1H)，8.66(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.09(m，4H)，6.80(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.17(d，1H)，5.74(d，1H)，5.07(dd，2H)，4.82(m，1H)，4.67(d，1H)，4.51(s，1H)，4.38(m，2H)，4.10(m，1H)，3.79(m，2H)，3.27(m，4H)，2.89(dd，2H)，2.64(m，4H)，2.35(s，3H)，1.92(s，3H)，1.89(s，3H)，1.85(m，2H)，1.59(m，4H)，1.40(m，1H)，1.35(m，1H)。MS(ESI)m/z 959.2(M+H)+。
实例39
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，2R)-1，2-二羟基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例39A
(1R，2R)-1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己烷-1，2-二醇
通过以AD-Mix-β取代实例38C中的AD-Mix-α来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.79(d，1H)，7.38(d，1H)，4.76(s，2H)，4.64(s，1H)，4.10(d，1H)，3.80(m，1H)，1.91(ddd，1H)，1.67(dd，1H)，1.62(m，2H)，1.52(m，2H)，1.45(m，1H)，1.34(m，1H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H)。MS(ESI)m/z 339.1(M+H)+。
实例39B
(1R，2R)-1-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环己烷-1，2-二醇
通过以实例39A取代实例38D中的实例38C来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.77(d，1H)，7.44(d，1H)，5.65(t，1H)，4.72(s，1H)，4.58(d，2H)，4.10(d，1H)，3.82(m，1H)，1.92(ddd，1H)，1.69(dd，1H)，1.63(m，2H)，1.53(m，2H)，1.46(m，1H)，1.32(m，1H)。MS(ESI)m/z 225.1(M+H)+。
实例39C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，2R)-1，2-二羟基环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例39B取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(d，1H)，8.65(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.08(m，4H)，6.80(dd，1H)，6.68(dd，1H)，6.14(d，1H)，5.78(d，1H)，5.08(dd，2H)，4.83(m，1H)，4.65(d，1H)，4.59(s，1H)，4.38(m，2H)，4.10(m，1H)，3.78(m，2H)，3.20(m，4H)，2.87(dd，2H)，2.62(m，4H)，2.19(s，3H)，1.90(s，6H)，1.85(m，2H)，1.55(m，4H)，1.39(m，1H)，1.28(m，1H)。MS(ESI)m/z959.2(M+H)+。
实例40
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例40A
4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)四氢-2H-硫代吡喃1，1-二氧化物
将实例34A(138mg)的四氢呋喃(2mL)溶液添加到在20mL Barnstead Hast C中的
Figure BDA0002449770070002951
-Nickel 2800/水浆液(140mg)中。将混合物在25℃下在50psi氢气下搅拌24小时并过滤。浓缩滤液，并通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002952
系统上用乙酸乙酯洗脱进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。
实例40B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例28E中所述，通过用实例16N和实例40A分别替代实例12P和实例28D来制备标题化合物。
实例40C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例28F中所述，通过用实例40B替代实例28E来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.78-8.60(m，2H)，7.42(d，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.81(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.17(dd，1H)，5.72(d，1H)，5.17-4.93(m，2H)，4.81(p，1H)，4.38(d，2H)，3.55(dd，1H)，3.18(dq，1H)，3.10-2.99(m，2H)，2.89(dd，1H)，2.64(qd，2H)，2.28-2.16(m，7H)，1.90(d，6H)。
实例41
(7R，16R)-10-({2-[4-(羧甲基)-4-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例41A
2-(1-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯
将2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(320mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(175mg)和N，N-二异丙基乙胺(680μL)于乙腈(3mL)中的溶液加热到80℃持续2小时并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002961
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物。浓缩所需所含洗脱份，并通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-65％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的GilsonPLC2020上进行RP-HPLC来纯化残余物。合并所需所含洗脱份，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，并用二氯甲烷萃取三次。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.29(d，1H)，6.66(d，1H)，5.41-5.31(m，1H)，4.33(d，2H)，4.05(q，2H)，3.92-3.77(m，2H)，3.68-3.51(m，2H)，2.30(s，2H)，1.57-1.44(m，2H)，1.43-1.31(m，2H)，1.17(t，3H)，1.05(s，3H)。
实例41B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(30mg)和实例41A(16mg)的甲苯(100μL)和四氢呋喃(100μL)溶液的小瓶中添加三苯基膦(29mg)，之后添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)，并使反应物在50℃下搅拌两小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩滤液。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070002962
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-7％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例41C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例41B(36mg)于二氯甲烷(170μL)中的溶液中添加三氟乙酸(170μL)，并使反应物搅拌5小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-75％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(s，1H)，8.31(d，1H)，7.26-7.09(m，5H)，6.88-6.76(m，2H)，6.66(d，1H)，6.28-6.219(m，1H)，5.81-5.73(m，2H)，5.02-4.83(m，3H)，4.56-4.35(m，2H)，4.05(q，2H)，3.94-3.82(m，2H)，3.69-3.45(m，4H)，3.24-2.74(m，10H)，2.31(s，2H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)，1.58-1.45(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，1.17(t，3H)，1.06(s，3H)。MS(ESI)m/z 1026.1(M-H)-。
实例41D
(7R，16R)-10-({2-[4-(羧甲基)-4-甲基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在室温下向实例41C(23mg)于四氢呋喃(250μL)和甲醇(250μL)中的溶液中添加氢氧化锂(11mg)于水(250μL)中的溶液，并将反应物搅拌4小时。用三氟乙酸(45μL)淬灭反应，溶解于二甲基亚砜中，并通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内，5-80％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.29(d，1H)，7.25-7.07(m，5H)，6.80(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.25-6.17(m，1H)，5.85-5.78(m，1H)，5.00-4.80(m，3H)，4.51-4.36(m，2H)，3.93-3.80(m，2H)，3.68-3.52(m，2H)，2.99-2.87(m，2H)，2.76-2.59(m，2H)，2.30-2.18(m，5H)，1.96(s，6H)，1.60-1.47(m，2H)，1.45-1.34(m，2H)，1.33-1.19(m，2H)，1.06(s，3H)。MS(ESI)m/z 998.1(M-H)-。
实例42
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例42A
2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
向2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸酯(1.04g)于二恶烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.55mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。添加2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg)，并将反应混合物在
Figure BDA0002449770070002981
Initiator微波装置中在80℃下搅拌6小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z 230.4(M+H)+。
实例42B
(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实例42A(500mg)于甲醇(15mL)中的溶液中添加NaBH4(121mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加水，并用二氯甲烷萃取水相三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经由
Figure BDA0002449770070002982
干燥并真空浓缩。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI)m/z 208.2(M+H)+。
实例42C
甲磺酸(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基)甲酯
将实例42B(99mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷(4.5mL)中，并用冰水冷却到0℃。添加三乙胺(190μL)和甲磺酰氯(46μL)，并将反应混合物在冷却下搅拌1小时。将盐水添加反应混合物中，并用二氯甲烷萃取水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI)m/z 286.2(M+H)+。
实例42D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(100mg)和实例42C(63.4mg)。添加二甲基甲酰胺(412μL)，并且之后添加碳酸铯(121mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌150分钟。将反应混合物添加低温碳酸氢钠水溶液(5％)中。5分钟后滤出沉淀物，并用冷水洗涤两次。将沉淀物在30℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 998.4(M+H)+。
实例42E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例42D(49.5mg)于二氯甲烷(330μL)中的溶液中添加三氟乙酸(382μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌135分钟。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(d，1H)，8.31(d，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，6.81(d，1H)，6.77(d，1H)，6.74(m，1H)，6.20(m，1H)，5.78(s，1H)，4.92(m，1H)，4.88(m，2H)，4.71(s，4H)，4.44(m，2H)，4.19(s，4H)，3.57(m，1H)，2.93(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55-2.25(m，8H)，2.19(s，3H)，1.99(s，3H)，1.97(s，3H)。MS(ESI)m/z942.2(M+H)+。
实例43
(7R，16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2R)-1-(23-氧代-2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十三烷-23-基)吡咯烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例43A
(R)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在15℃搅拌下，向(R)-1-((苯甲氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酸(25g)于四氢呋喃(250mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(48.8g)持续2小时。向反应中添加氢氧化铵(200mL)，并在0℃下继续搅拌2小时。将混合物倒入分液漏斗中，并分离各层。用二氯甲烷萃取水层五次，并经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过用1-2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶柱色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。
实例43B
(R)-2-(亚氨基(甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在0℃下向实例43A(27g)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中添加四氟硼酸三甲基氧鎓(29.0g)，并将反应物在25℃下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取两次。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过用1-20％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶柱色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.19-7.27(m，5H)，5.00-5.09(m，2H)，4.13-4.34(m，1H)，4.13-4.34(m，1H)，3.57-3.73(m，3H)，3.39-3.51(m，2H)，1.94-2.08(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，1.67-1.81(m，2H)。
实例43C
(R)-2-甲脒基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在10℃下向实例43B(18g)于甲醇(300mL)中的溶液中添加氯化铵(7.34g)。将反应物在80℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物，将其用二氯甲烷洗涤并过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.08(br s，2H)，7.41-7.29(m，5H)，6.59(br s，1H)，5.16-5.01(m，2H)，3.62-3.53(m，1H)，3.49-3.31(m，2H)，2.43-2.20(m，1H)，1.98-1.60(m，3H)。
实例43D
(R)-2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在80℃搅拌下向实例43C(28g)于甲醇(200mL)中的溶液中一次性添加(E)-4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(29.4g)持续12小时。将反应物冷却到20℃，并减压浓缩。通过用1-3％乙酸乙酯/石油醚洗脱进行硅胶柱色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.59-8.78(m，1H)，7.29-7.45(m，3H)，7.18(br d，2H)，6.96(br d，1H)，5.10-5.18(m，2H)，4.98-5.06(m，1H)，4.84-4.93(m，1H)，3.61-3.89(m，2H)，3.31-3.46(m，6H)，2.32-2.55(m，1H)，2.01-2.08(m，2H)，1.87-1.97(m，1H)。
实例43E
(R)-2-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯
在15℃下，向实例43D(18g)于1，4-二恶烷(250mL)中的溶液中分批添加4M盐酸水溶液(250mL)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到0℃，并在0℃下分批添加NaOH(31.2g)。使用10％的K2CO3水溶液将反应混合物的pH调节到8。然后向反应混合物中分批添加硼氢化钠(3.75g)，伴随在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过在TharSFC80制备型SFC上，使用Chiralpak IC-H 250*30mm i.d.5μm柱，移动相：A，二氧化碳和B，甲醇(0.1％氢氧化铵)，梯度：B％＝35％.流速：65g/min进行制备型SFC对其进行纯化。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.59-8.41(m，1H)，7.28(br s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.19-7.07(m，2H)，7.06-6.94(m，1H)，6.88(br d，1H)，5.10-4.95(m，2H)，4.76(d，1H)，4.63(br d，1H)，4.51(br d，1H)，3.78-3.67(m，1H)，3.66-3.53(m，1H)，3.50-3.19(m，1H)，2.44-2.25(m，1H)，1.95(br d，2H)，1.89-1.78(m，1H)。
实例43F
(R)-(2-(吡咯烷-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
在回流下加热实例43E(429mg)的6.25mL 6N盐酸水溶液持续75分钟。冷却溶液，并用7.5mL醚萃取。将水溶液在冰浴中冷却，随后逐滴添加7.5mL5.0N NaOH水溶液(最终pH＞10)。用5×10mL二氯甲烷萃取混合物。经硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.71(d，1H)，7.41(d，1H)，4.54(s，2H)，4.13(t，1H)，3.55(m，2H)，3.09(m，1H)，2.80(m，1H)，2.13(m，1H)，1.72(m，3H)。MS(ESI)m/z180.0(M+H)+。
实例43G
(R)-23-(2-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基)-2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十三烷-23-酮
向2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十三烷-23-酸(260mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(247mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(370μL)。将反应物搅拌3分钟，并添加到实例43F(90mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(240μL)于二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中。将合并的混合物搅拌24小时。将混合物用4mL二甲基甲酰胺/水1/1稀释，随后在Grace Revelris系统上，使用LunaTM 250×50mm柱，5-60％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(在30分钟内)进行色谱法，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 530.0(M+H)+。
实例43H
(R)-甲磺酸(2-(1-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十三烷-23-酰基)吡咯烷-2-基)嘧啶-4-基)甲酯
向在冰-水浴中冷却的实例43G(530mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加三乙胺(290μL)。将反应物搅拌15分钟，并逐滴添加甲磺酰氯(160μL)。将反应物在室温下搅拌1小时。添加碳酸钠溶液(5mL，2M)，将反应物搅拌15分钟，并用二氯甲烷萃取两次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z 608.1(M+H)+。
实例43I
(7R，16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2R)-1-(23-氧代-2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十三烷-23-基)吡咯烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例43H(608mg)的二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中添加实例12P(157mg)，之后添加碳酸铯(170mg)，并将反应物搅拌24小时。用4mL二甲基甲酰胺稀释混合物，随后在GraceRevelris系统上，使用LunaTM 250×50mm柱，20-80％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(在30分钟内)进行色谱法，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1272.6(M+H)+。
实例43J
(7R，16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲
基]-10-({2-[(2R)-1-(23-氧代-2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十三烷-23-基)吡咯烷-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例43I(58mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，并将反应物搅拌4小时。浓缩混合物，并溶解于2mL二甲基甲酰胺和0.5mL水中，随后在Grace Revelris系统上，使用LunaTM 250×50mm柱，5-75％乙腈/10mM乙酸铵(在30分钟内)进行色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.53(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.04(m，4H)，6.97(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.51(s，2H)，6.17(d，1H)，5.80(m，1H)，5.33(s，2H)，4.96(m，1H)，4.75(m，1H)，4.66(m，2H)，4.22(m，2H)，3.60(m，2H)，3.54(m，2H)，3.46(m，2H)，3.43(m，18H)，3.36(m，4H)，3.16(s，3H)，3.04(m，4H)，2.83(m，6H)，2.56(m，1H)，2.43(s，3H)，2.32(m，2H)，2.03(s，3H)，1.87(m，3H)。MS(ESI)m/z 1216.7(M+H)+。
实例44
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38-十三氧杂三十九烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例44A
1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丁腈
将1-(羟甲基)环丁腈(2g)溶解于二氯甲烷(36mL)中，然后添加咪唑(2.45g)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.53g)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩于硅胶上，并通过在
Figure BDA0002449770070003041
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003042
Rf gold80g硅胶柱(用0-15％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 226.5(M+H)+。
实例44B
1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲脒
在0℃下在氮气下，将三甲基铝于甲苯(15.37mL)中的2M溶液缓慢添加到氯化铵(1.645g)于甲苯(38.0mL)中的磁性搅拌悬浮液中。添加后，移去冰水浴，并将混合物在室温下搅拌2小时，直到停止放出气体(CH4)。以甲苯(20mL)溶液添加实例44A(3.85g)，并将混合物在80℃下在氮气下搅拌12小时。将混合物用冰水浴冷却，并用100mL甲醇小心地淬灭，并在室温下搅拌2小时。通过过滤去除物质，并用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液，得到粗标题化合物。MS(APCI)m/z 243.4(M+H)+。
实例44C
2-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
将实例44B(4.12g)和4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(5.89g)溶解在乙醇(24mL)中，并向其中添加乙醇钠(33.1g)的21％乙醇溶液，其温和地加热反应。将稠混合物在80℃下加热15小时，然后冷却回到环境温度。浓缩混合物，添加饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)，并将混合物搅拌2分钟。将混合物倒入250mL分液漏斗中，并用三份二氯甲烷萃取。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥所得溶液，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070003051
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003052
Rfgold 40g硅胶柱(用5-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z353.4(M+H)+。
实例44D
(1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环丁基)甲醇
向实例44C(11.3g)于100mL四氢呋喃中的搅拌混合物中添加96mL 1摩尔四丁基氟化铵，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩于硅胶上，并通过在
Figure BDA0002449770070003053
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003054
Rf gold 220g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 239.4(M+H)+。
实例44E
4-甲基苯磺酸2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂三十七-37-基酯
将2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂三十七-37-醇(500mg)与三乙胺(0.4mL)的混合物在10mL二氯甲烷中在0℃下搅拌，并一次性添加对甲苯磺酰氯(0.255g)。移去冷却浴，使反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩于硅胶上，并通过在
Figure BDA0002449770070003061
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003062
Rf gold 40g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 715.6(M+H)+。
实例44F
2-(1-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38-十三氧杂三十九基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向实例44D(74mg)和实例44E(44mg)于3.5mL乙腈中的搅拌溶液中一次性添加氢化钠(81mg)，并将混合物在45℃下搅拌过夜。冷却到环境温度后，添加数滴饱和氯化铵水溶液，并将混合物浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070003063
Teledyne Isco系统上使用TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070003064
Rf gold 40g硅胶柱(用溶剂A＝2∶1乙酸乙酯∶乙醇；溶剂B＝庚烷，10-100％A∶B洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 781.4(M+H)+。
实例44G
2-(1-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38-十三氧杂三十九基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例29G所述的程序，以实例44F取代实例29F来合成实例44G。MS(APCI)m/z 735.3(M+H)+。
实例44H
(2-(1-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38-十三氧杂三十九基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例29H所述的程序，以实例44G取代实例29G来合成实例44H。MS(APCI)m/z 737.4(M+H)+。
实例44I
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38-十三氧杂三十九烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例44H取代实例29H来合成实例44I。MS(APCI)m/z 1147.4(M+H)+。
实例44J
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38-十三氧杂三十九烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例44I取代实例29I来合成实例44J。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，8.73(s，1H)，7.43(d，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.16-7.08(m，2H)，6.87(d，1H)，6.73(dd1H)，6.25-6.17(m，1H)，5.88-5.77(m，1H)，5.19-5.03(m，2H)，4.95-4.84(m，1H)，4.50-4.39(m，2H)，3.86(s，2H)，3.60(dd，1H)，3.54-3.40(m，48H)，3.23(s，3H)，3.00-2.91(m，1H)，2.75-2.61(m，2H)，2.49-2.28(m，10H)，2.23-2.11(m，5H)，2.04-1.92(m，7H)，1.86-1.73(m，1H)。
实例45
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例45A
2-(1-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38-十三氧杂三十九基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例44F所述的程序，以4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯取代实例44E来合成实例45A。MS(APCI)m/z 385.4(M+H)+。
实例45B
2-(1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例29G所述的程序，以实例45A取代实例29F来合成实例45B。MS(APCI)m/z 339.4(M+H)+。
实例45C
(2-(1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例29H所述的程序，以实例45B取代实例29G来合成实例45C。MS(APCI)m/z 341.3(M+H)+。
实例45D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例45C取代实例29H来合成实例45D。MS(APCI)m/z 1131.7(M+H)+。
实例45E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例45D取代实例29I来合成实例45E。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(d，1H)，8.71(s，1H)，7.43(d，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.16-7.09(m，2H)，6.85(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.21(dd，J＝5.6，3.3Hz，1H)，5.90-5.82(m，1H)，5.18-5.02(m，2H)，4.94-4.86(m，1H)，4.51-4.37(m，2H)，3.86(s，2H)，3.58(dd，1H)，3.49-3.34(m，12H)，3.20(s，3H)，3.00-2.91(m，1H)，2.74-2.60(m，2H)，2.49-2.34(m，10H)，2.20(s，3H)，2.18-2.10(m，2H)，2.05-1.91(m，7H)，1.86-1.72(m，1H)。MS(APCI)m/z 1076.0(M+H)+。
实例46
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例46A
5-溴-2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶
在20℃下在氮气流下向5-溴-2-氯吡啶(5g)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇(6.40g)于二甲基亚砜(50mL)中的溶液中添加氢化钠(0.624g)。将反应混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌10小时，在25℃下用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 319.9(M+H)+。
实例46B
(6-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)硼酸
在20℃下向实例46A(3.3g)于1，4-二恶烷(150mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.93g)、乙酸钾(2.023g)和PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(1.683g)。将混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌12小时，冷却到25℃并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 286(M+H)+。
实例46C
2-(6-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸
在25℃下在氮气流下向实例46B(2.94g)于1，4-二恶烷(200mL)中的溶液中添加2-氯嘧啶-4-甲酸(1.5g)、碳酸氢钠(1.590g)和Pd(PPh3)4(1.093g)。将反应混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌16小时，冷却到20℃并过滤。将滤液溶解于10mL水中，并用乙酸乙酯(50mL)萃取水相三次。通过反相HPLC纯化水相，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 364.2(M+H)+.
实例46D
2-(6-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在0℃下向实例46C(3g)于甲醇(40mL)中的溶液中添加硫酸(81mg)。将反应混合物在80℃下加热18小时，倒入水(80mL)中，并用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。用盐水(3×50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1洗脱)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(d，1H)，8.98(d，1H)，8.65(dd，1H)，7.82(d，1H)，6.89(d，1H)，4.61-4.55(m，2H)，4.04(s，3H)，3.93-3.86(m，2H)，3.76-3.73(m，2H)，3.71-3.64(m，4H)，3.59-3.53(m，2H)，3.38(s，3H)。
实例46E
(2-(6-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实例46D(2.4g)于甲醇(40mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.43g)。将反应物在20℃下搅拌1小时，倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水(3×50mL)洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，得到残余物，将其用乙酸乙酯(5mL)和石油醚(20mL)湿磨。通过抽吸过滤收集物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.21(d，1H)，8.71(d，1H)，8.58(dd，H)，7.17(d，1H)，6.87(d，1H)，4.79(s，2H)，4.60-4.54(m，2H)，3.91-3.85(m，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.71-3.68(m，2H)，3.66(dd，2H)，3.58-3.52(m，2H)，3.38(s，3H)。MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
实例46F
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例28E中所述，通过用实例16N和实例46E分别替代实例12P和实例28D来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1142.4(M+H)+。
实例46G
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例28F中所述，用实例46F替代实例28E来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.12(d，1H)，8.86(d，1H)，8.73(s，1H)，8.58(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.19(t，2H)，7.17-7.10(m，2H)，6.97(d，1H)，6.88(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.22(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.25(d，1H)，5.18(d，1H)，4.86(p，1H)，4.49-4.42(m，4H)，3.80-3.74(m，2H)，3.55(s，2H)，3.68-3.48(m，8H)，3.01-2.93(m，1H)，2.70-2.62(m，2H)，2.18(s，3H)，1.97(d，6H)。MS(ESI)m/z 1084.3(M+H)+。
实例47
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂三十四烷-34-基)氨甲酰基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例47A
1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯
基)-5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十一氧杂-2l2-氮杂三十六-1-酮
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(100mg)和2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂三十四烷-34-胺(229mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中。添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(162mg)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(73.9mg)。将溶液在室温下混合过夜。真空浓缩溶液，并通过使用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度进行快速柱色谱法来纯化。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.56(t，1H)，7.85(d，2H)，7.74(d，2H)，3.56-3.46(m，44H)，3.24(s，3H)，1.31(s，12H)。MS(ESI)m/z 763.0(M+NH4)+。
实例47B
1-(4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯基)-5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十一氧杂-212-氮杂三十六-1-酮
通过以实例47A取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.92(d，1H)，8.63(t，1H)，8.45(d，2H)，7.99(d，2H)，7.54(d，1H)，5.71(t，1H)，4.67(d，2H)，3.53-3.47(m，44H)，3.23(s，3H)。MS(ESI)m/z 726.2(M-H)-。
实例47C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂三十四烷-34-基)氨甲酰基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例47B取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.87(d，1H)，8.68(s，1H)，8.58(t，1H)，8.40(d，2H)，7.93(d，2H)，7.51(d，1H)，7.15-7.06(m，4H)，6.85(d，1H)，6.72(d，1H)，6.21(m，1H)，5.73(s，1H)，5.19(q，2H)，4.81(m，1H)，4.38(m，2H)，3.61(m，2H)，3.51-3.42(m，48H)，3.16(s，3H)，2.94(d，2H)，2.68-2.52(m，4H)，2.29(s，3H)，1.93(s，3H)，1.88(s，3H)。MS(ESI)m/z 1464.7(M+H)+。
实例48
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例48A
(2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(220mg)、6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(297mg)和三乙胺(616mg)于二恶烷(4mL)中的混合物在Q管中在80℃下加热7小时。随后在室温下继续搅拌过夜。添加过量水，之后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。通过使用Grace Reveleris系统(12g Grace Reveleris柱，用1-50％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 242.2(M+H)+。
实例48B
甲磺酸(2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基)甲酯
将三乙胺(68.5mg)添加到实例48A(81.7mg)于二氯甲烷(5mL)中的冰冷却溶液中。添加甲磺酰氯(46.6mg)后，在冰冷却下继续搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(mgSO4)，过滤，并真空去除溶剂。所获得的粗标题化合物无需进一步纯化即使用。
实例48C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将碳酸铯(48.3mg)添加实例16N(40mg)和实例48B(31.5mg)于二甲基甲酰胺(0.4mL)中的混合物中。在室温下搅拌过夜后，添加水和饱和NaHCO3水溶液的1∶1混合物(3mL)。将所获得的悬浮液搅拌2分钟，并将所形成的沉淀物过滤并用水洗涤。通过使用Grace Reveleris系统(12g Grace Reveleris柱，用1-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1032.4(M+H)+。
实例48D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将三氟乙酸(188mg)添加到实例48C(34mg)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂，之后通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.69(s，1H)，8.32(d，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.14-7.10(m，2H)，6.82-6.77(m，2H)，6.70(m，1H)，6.11(s，1H)，5.86(s，1H)，4.97-4.87(m，3H)，4.46-4.39(m，2H)，4.13(s，4H)，3.50(m，1H)，2.92-2.84(m，5H)，2.71-2.64(m，2H)，2.48-2.28(m，8H)，2.17(s，3H)，2.00-1.92(m，6H)。MS(ESI)m/z 976.4(M+H)+。
实例49
(7R，16R)-10-({2-[4-(羧甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例49A
2-(1-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯
将2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(320mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)和N，N-二异丙基乙胺(770μL)于乙腈(3.5mL)中的溶液加热到80℃持续2小时并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003141
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-60％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物。浓缩所需洗脱份，并通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-65％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的GilsonPLC 2020上进行RP-HPLC来纯化残余物。合并所需的洗脱份，用饱和碳酸氢钠洗涤，并用二氯甲烷萃取三次。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.29(d，1H)，6.66(s，1H)，5.41-5.29(m，1H)，4.71-4.55(m，2H)，4.33(d，2H)，3.59(s，3H)，2.91-2.74(m，2H)，2.26(d，2H)，2.04-1.86(m，1H)，1.77-1.61(m，2H)，1.21-1.00(m，2H)。
实例49B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(25mg)和实例49A(12.29mg，0.046mm0l)的甲苯(80μL)和四氢呋喃(100μL)溶液的小瓶中添加三苯基膦(24mg)，之后添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(16mg)，并使反应物在50℃下搅拌5小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003151
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-5.5％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例49C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例49B(21mg)于二氯甲烷(100μL)中的溶液中添加三氟乙酸(100μL)，并使反应物搅拌5小时。在氮气流下浓缩反应物，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-85％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(s，1H)，8.30(d，1H)，7.27-7.08(m，5H)，6.87-6.75(m，2H)，6.66(d，1H)，6.23(dd，1H)，5.81-5.73(m，1H)，5.02-4.83(m，3H)，4.69-4.57(m，2H)，4.52-4.37(m，2H)，3.59(s，3H)，3.16-2.75(m，12H)，2.27(d，2H)，2.03-1.89(m，6H)，1.75-1.63(m，2H)，1.18-1.01(m，2H)。
实例49D
(7R，16R)-10-({2-[4-(羧甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在室温下向实例49C(17mg)于四氢呋喃(200μL)和甲醇(200μL)中的溶液中添加氢氧化锂(8.3mg)于水(200μL)中的溶液，并将反应物搅拌3小时。用三氟乙酸(35μL)淬灭反应，溶解于二甲基亚砜中，并通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(30分钟内，5-75％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.71(s，1H)，8.29(d，1H)，7.24-7.08(m，5H)，6.79(d，1H)，6.74-6.64(m，2H)，6.22-6.14(m，1H)，5.87-5.78(m，1H)，4.99-4.83(m，3H)，4.68-4.57(m，2H)，4.49-4.36(m，2H)，2.97-2.78(m，4H)，2.74-2.58(m，4H)，2.43(br s，4H)，2.21(s，3H)，2.15(d，2H)，2.01-1.88(m，7H)，1.76-1.64(m，2H)，1.15-1.00(m，1H)。
实例50
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-(35-氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂-36-氮杂三十七烷-37-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例50A
37-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂-36l2-氮杂三十七烷-35-酮
通过以2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂三十五烷-35-酸取代实例47A中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸并以(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺取代2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂三十四烷-34-胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.36(t，1H)，7.61(d，2H)，7.26(d，2H)，4.29(d，2H)，3.63(t，2H)，3.50(m，38H)，3.43(m，2H)，3.24(s，3H)，2.38(t，2H)，1.28(s，12H)。MS(ESI)m/z 777.3(M+NH4)+。
实例50B
37-(4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯基)-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂-3612-氮杂三十七烷-35-酮
通过以实例50A取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸第三酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.86(d，1H)，8.43(t，1H)，8.31(d，2H)，7.48(d，1H)，7.39(d，2H)，5.68(t，1H)，4.63(d，2H)，4.36(d，2H)，3.66(t，2H)，3.52(m，38H)，3.45-3.41(m，2H)，3.23(s，3H)，2.42(t，2H)。MS(ESI)m/z 742.5(M+H)+。
实例50C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-(35-氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一氧杂-36-氮杂三十七烷-37-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例50B取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.87(d，1H)，8.71(s，1H)，8.43(t，1H)，8.36(d，2H)，7.55(m，1H)，7.40(d，2H)，7.19(t，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.87(m，1H)，6.73(m，1H)，6.55(s，1H)，5.88(s，1H)，5.22(q，2H)，4.90(m，1H)，4.44(d，2H)，4.36(d，1H)，3.66(t，2H)，3.49(m，46H)，3.42(m，2H)，3.23(s，3H)，2.97(m，2H)，2.67(m，3H)，2.41(t，2H)，2.33(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z 1476.6(M+H)+。
实例51
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基磷酰基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例51A
(3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)甲醇
将实例38A(700mg)、3-(羟甲基)苯基硼酸(411mg)和四(三苯基膦)钯(0)(156mg)于四氢呋喃(9mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5.14mL)中的混合物抽空，并用氮气回充两次。将混合物在70℃下搅拌过夜。用水稀释混合物，并用三份乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用0-35％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 331.2(M+H)+。
实例51B
2-(3-(溴甲基)苯基)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
向实例51A(285mg)和三苯基膦(339mg)于二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中添加四溴化碳(429mg)。将混合物搅拌3小时。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化反应混合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z395.2(M+H)+。
实例51C
(3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯甲基)二甲基氧化膦
向二甲基氧化膦(49.8mg)于四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨基钠(0.638mL)，并将混合物在环境温度下搅拌15分钟。将浑浊的溶液逐滴添加到实例51B(251mg)于四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中。混合物在环境下搅拌3小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用5-20％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 391.4(M+H)+。
实例51D
(3-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯甲基)二甲基氧化膦
向实例51C(146mg)于甲醇(3mL)中的溶液中添加氟化铯(114mg)。将混合物搅拌1小时，浓缩，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用5-20％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 277.2(M+H)+。
实例51E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基磷酰基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在0℃下向实例51D(64mg)和三乙胺(70.3mg)于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(39.8mg)。将混合物搅拌40分钟。通过硅胶快速色谱法，用2-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化混合物，得到甲磺酸酯。与实例16N(60mg)的二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液一起向其添加碳酸铯(72.4mg)，并将反应混合物搅拌90分钟。用水稀释混合物并用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用5-16％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1069.1(M+H)+。
实例51F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基磷酰基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例51E(60mg)于二氯甲烷(0.40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.40mL)。将混合物在环境温度下搅拌3小时并浓缩。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中，并通过在配备有LunaTM柱(C18(2)，
Figure BDA0002449770070003201
250×50mm)的Grace Reveleris上在30分钟内使用5-65％乙腈/水(含0.1％乙酸铵)梯度进行反相色谱法来纯化。合并含有所需化合物的洗脱份，冷冻并冻干以分离标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.88(d，1H)，8.73(s，1H)，8.42-8.23(m，2H)，7.53(d，1H)，7.50-7.34(m，2H)，7.26-7.08(m，4H)，6.88(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.31-5.06(m，2H)，4.86(m，1H)，4.44(d，2H)，3.73-2.27(m，14H)，2.18(s，3H)，1.98(s，3H)，1.95(s，3H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H)。MS(ESI)m/z 1011.4(M+H)+。
实例52
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例52A
(2-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(220mg)、4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶(387mg)和三乙胺(616mg)于二恶烷(4mL)中的混合物在Q管中在80℃下加热7小时。随后在室温下继续搅拌过夜。添加过量水，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获得的粗标题化合物无需进一步纯化即使用。
实例52B
甲磺酸(2-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
将三乙胺(95mg)添加到实例52A(159mg)于二氯甲烷(5mL)中的冰冷却溶液中。添加甲磺酰氯(64mg)后，在冰冷却下继续搅拌3小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获得的粗标题化合物无需进一步纯化即使用。
实例52C
叔丁基(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将碳酸铯(60.4mg)添加实例16N(50mg)和实例52B(51.6mg)于二甲基甲酰胺(0.2mL)中的混合物中。在室温下搅拌3天后，添加水和饱和NaHCO3水溶液的1∶1混合物(3mL)。将所获得的悬浮液搅拌20分钟，并将形成的沉淀物过滤并用水洗涤。通过使用
Figure BDA0002449770070003211
系统(4g
Figure BDA0002449770070003212
Gold柱，用1-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1030.4(M+H)+。
实例52D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将三氟乙酸(0.17mL)添加到实例52C(25mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。去除溶剂，之后通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1HNMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm8.71(s，1H)，8.29(d，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.13(m，2H)，6.78(m，1H)，6.73-6.65(m，2H)，6.15(s，1H)，5.83(s，1H)，4.97-4.86(m，3H)，4.67-4.61(m，2H)，4.46-4.40(m，2H)，3.58-3.40(m，11H)，3.24(s，3H)，2.93-2.90(m，1H)，2.82(td，2H)，2.71-2.63(m，2H)，2.47-2.26(m，8H)，2.17(s，3H)，2.01-1.91(m，6H)，1.70(m，2H)，1.64(m，1H)，1.44(q，2H)，1.05(m，2H)。MS(APCI)m/z 1074.4(M+H)+。
实例53
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-(2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例53A
4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(400mg)和N，N-二异丙基乙胺(1.5mL)于乙腈(6.9mL)中的溶液加热到80℃持续4小时。将反应冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003221
Rf+40g gold硅胶柱上，用0-60％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.34(d，1H)，6.74(d，1H)，5.47-5.37(m，1H)，4.35(d，2H)，3.76-3.61(m，4H)，3.43-3.30(m，4H)，1.41(s，9H)。
实例53B
(7R，16R)-10-({2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(50mg)和实例53A(27mg)的甲苯(150μL)和四氢呋喃(150μL)溶液的小瓶中添加三苯基膦(49mg)，之后添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(32mg)，并使反应物在50℃下搅拌3小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩滤液。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003231
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-7.5％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.38(d，1H)，7.26-7.13(m，5H)，6.86(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.02(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.02-4.85(m，2H)，4.80-4.69(m，1H)，4.53-4.33(m，2H)，3.78-3.67(m，2H)，3.65-3.58(m，1H)，3.43-3.36(m，4H)，2.91-2.82(m，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.44-2.20(m，4H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，1.90(s，3H)，1.42(s，9H)，1.07(s，9H)。
实例53C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将盐酸的冰冷溶液(70μL，4M于二恶烷中)添加到实例53B(61mg)中，并使反应物在室温下搅拌25分钟。用饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-75％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化残余物。合并所需洗脱份，用饱和碳酸氢钠洗涤，并用二氯甲烷萃取三次。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
实例53D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-(2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸酯
在室温下向实例53C(26mg)和2，5，8，11-四氧杂十四-14-醛(7mg)于二氯甲烷(270μL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.4mg)，并使反应物搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。
实例53E
叔丁基(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-(2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例53D(32mg)于二氯甲烷(130μL)中的溶液中添加三氟乙酸(130μL)，并使反应物搅拌4小时。在氮气流下浓缩反应物，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-85％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.31(d，1H)，7.26-7.07(m，5H)，6.79(d，1H)，6.75-6.66(m，2H)，6.25-6.15(m，1H)，5.84-5.76(m，1H)，5.03-4.79(m，3H)，4.50-4.35(m，2H)，3.75-3.65(m，2H)，3.62-3.35(m，14H)，3.23(s，3H)，2.98-2.87(m，1H)，2.76-2.59(m，2H)，2.47-2.29(m，10H)，2.23(s，3H)，2.02-1.93(m，6H)，1.75-1.61(m，2H)。MS(ESI)m/z 1131.1(M-H)-。
实例54
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{4-[(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷-22-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例54A
2-(4-((2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷-22-基)氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(250mg)和苯磺酸2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷-22-基酯(655mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中。添加碳酸铯(740mg)，并将溶液加热到85℃过夜。将溶液冷却，添加到水(18mL)中，并用乙酸乙酯(15mL)萃取三次。合并萃取物，用盐水(5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并浓缩，并通过使用50-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化残余物。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.60(d，2H)，6.93(d，2H)，4.11(m，2H)，3.74(m，2H)，3.60-3.57(m，2H)，3.55-3.48(m，20H)，3.43-3.40(m，2H)，3.23(s，3H)，1.27(s，12H)。MS(ESI)m/z 560.4(M+NH4)+。
实例54B
(2-(4-((2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷-22-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例54A取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.06(d，2H)，5.63(t，1H)，4.61(d，2H)，4.17(t，2H)，3.78(t，2H)，3.58(m，4H)，3.52-3.47(m，18H)，3.43-3.40(m，2H)，3.29(s，3H)。MS(ESI)m/z 525.4(M+H)+。
实例54C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{4-[(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷-22-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例54B取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.72(s，1H)，8.34(d，2H)，7.46(d，1H)，7.23-7.11(m，4H)，7.07(d，2H)，6.87(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.20(m，1H)，5.84(s，1H)，5.20(q，2H)，4.88(m，1H)，4.45(m，2H)，4.18(t，2H)，3.78(t，2H)，3.65(d，1H)，3.58(m，4H)，3.54-3.47(m，18H)，3.43-3.38(m，2H)，3.22(s，3H)，2.98(d，2H)，2.67(m，3H)，2.45(m，2H)，2.35(m，4H)，2.15(s，3H)，1.97(s，6H)。MS(ESI)m/z 1259.2(M+H)+。
实例55
(7R，16R)-19-氯-10-[(2-{(2R)-1-[3-(二甲基磷酰基)丙酰基]吡咯烷-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例55A
(R)-3-(二甲基磷酰基)-1-(2-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮
向3-(二甲基磷酰基)丙酸(305mg)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(770mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1050μL)。将反应物搅拌3分钟，并添加到实例43F(364mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(900μL)于二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中。将合并的混合物搅拌1小时。用5mL水稀释混合物，并在使用LunaTM 250×50mm柱，0-20％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(在30分钟内)的GraceRevelris系统上进行色谱法，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 312.1(M+H)+。
实例55B
甲磺酸(R)-(2-(1-(3-(二甲基磷酰基)丙酰基)吡咯烷-2-基)嘧啶-4-基)甲酯
向在冰-水浴中冷却的实例55A(115mg)的二氯甲烷(1.8mL)溶液中添加三乙胺(105μL)。将反应物搅拌15分钟，并逐滴添加甲磺酰氯(60μL)。将反应物在室温下搅拌1小时。添加碳酸钠水溶液(0.4mL，2M)，并将反应物搅拌15分钟。添加硫酸钠，并将反应物搅拌20分钟。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z 390.1(M+H)+。
实例55C
(7R，16R)-19-氯-10-[(2-{(2R)-1-[3-(二甲基磷酰基)丙酰基]吡咯烷-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过以实例55B取代实例43I中的实例43H来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1054.5(M+H)+。
实例55D
(7R，16R)-19-氯-10-[(2-{(2R)-1-[3-(二甲基磷酰基)丙酰基]吡咯烷-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例55C取代实例43J中的实例43I来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.83(d，1H)，8.53(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.04(m，4H)，6.97(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.521(s，2H)，6.17(d，1H)，5.81(m，1H)，5.34(s，2H)，4.98(m，1H)，4.74(m，1H)，4.66(m，2H)，4.13(m，2H)，3.63(m，2H)，3.54(m，1H)，3.43(m，1H)，3.04(m，2H)，2.83(m，4H)，2.56(m，1H)，2.43(s，3H)，2.34(m，2H)，2.02(s，3H)，1.89(m，2H)，1.74(m，2H)，1.29(m，4H)，1.19(m，2H)。MS(ESI)m/z 998.6(M+H)+。
实例56
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例56A
(2-((3S，4S)-3，4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(42mg)、(3S，4S)-3，4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷(100mg)和三乙胺(88mg)溶解于乙腈(2mL)中。将溶液加热到80℃持续五小时并冷却。浓缩溶液，并通过硅胶快速柱色谱法，使用10-50％乙酸乙酯/庚烷梯度来纯化残余物。真空去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 440.2(M+H)+。
实例56B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例56A取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(s，1H)，8.38(d，1H)，7.31-7.21(m，4H)，6.90(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.28(m，1H)，5.92(bs，1H)，5.20(s，2H)，5.02(q，2H)，4.53(m，2H)，4.43(m，2H)，4.11(d，2H)，3.70-3.62(m，4H)，3.56-3.48(m，2H)，3.04(d，2H)，2.77(m，3H)，2.56(m，2H)，2.46(m，2H)，2.28(s，3H)，2.07(s，3H)，2.06(s，3H)。MS(ESI)m/z 946.3(M+H)+。
实例57
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例57A
4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(3.8g)和叔丁基氯二苯基硅烷(7.23g)于二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加咪唑(3.58g)。将混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。用水(50mL)，乙酸乙酯(400mL)稀释混合物。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 220g柱上，并用20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 383.2(M+H)+。
实例57B
4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶
向4，4，5，5-四甲基-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(7.30g)和实例57A(10.5g)于四氢呋喃(120mL)中的溶液中添加Pd(Ph3P)4(1.58g)和饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)。将混合物在70℃下在氮气下搅拌过夜。真空浓缩混合物并用水(120mL)和乙酸乙酯(600mL)稀释残余物。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 220g柱上，并用20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 487.2(M+H)+。
实例57C
4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶
向实例57B(10g)于四氢呋喃(120mL)中的溶液中添加Pd/C(10％1.5g)。将混合物在室温下在氢气(25psi)下搅拌4小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 489.2(M+H)+。
实例57D
4-(4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己酮
向实例57C(10g)于丙酮(70mL)和水(30mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(1.5g)。将混合物在回流下搅拌16小时。真空浓缩混合物并用水(120mL)和乙酸乙酯(600mL)稀释残余物。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 220g柱上，并用20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 445.3(M+H)+。
实例57E
(1r，4r)-4-(4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己醇
向实例57D(2.2g)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.56g)。将混合物在室温下搅拌3小时。用水(20mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释混合物。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 120g柱上，并用40％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 447.3(M+H)+。
实例57F
4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-((1r，4r)-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)环己基)嘧啶
在室温下，向NaH(60％油分散液，120mg)于四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中逐滴添加实例57E(135mg)于四氢呋喃(4mL)中的溶液，并将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。向混合物中添加四正丁基溴化铵(13mg)和1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷(206mg)。将混合物在60℃下搅拌两天。将混合物用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(300mL)萃取，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 40g柱上，并用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 593.5(M+H)+。
实例57G
(2-((1r，4r)-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例57F(110mg)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加氟化铯(300mg)和甲醇(5mL)。混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物与庚烷(30mL)和二氯甲烷(30mL)一起湿磨。蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 355.4(M+H)+。
实例57H
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(50mg)、实例57G(23mg)和三苯基膦(52.5mg)的4mL小瓶中添加甲苯(500μL)和四氢呋喃(500μL)，之后添加(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(34.5mg)。用氩气吹扫混合物3分钟，并在50℃下搅拌4小时。用二氯甲烷(10mL)稀释混合物，并装于Redi-Sep Gold 40g柱上，并用30％乙酸乙酯/庚烷(1L)，之后用5％含7N铵的甲醇/二氯甲烷(1L)洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1147.3(M+H)+。
实例57I
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例57H(76mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3mL)。将混合物在室温下搅拌6小时。真空浓缩混合物，并将残余物溶解于二甲基甲酰胺(3mL)中，并装于HPLC(Gilson 2020系统，LunaTM C-18，250×50mm柱，流动相A：含0.1％三氟乙酸的水；B：乙腈；20-75％B：A梯度，70毫升/分钟，在35分钟内)上，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70-8.63(m，2H)，7.39(d，1H)，7.16(dd，2H)，7.14-7.06(m，2H)，6.79(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.16(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.09(d，1H)，5.01(d，1H)，4.88-4.79(m，1H)，4.40(d，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.54-3.44(m，10H)，3.40(dd，2H)，3.20(s，3H)，2.90(d，1H)，2.80-2.56(m，3H)，2.42(s，2H)，2.36(s，6H)，2.16(s，3H)，2.03(dd，2H)，1.93(d，8H)，1.57(qd，2H)，1.24(dt，2H)。MS(ESI)m/z 1089.5(M+H)+。
实例58
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例58A
2-(1-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例44F所述的程序，以13-溴-2，5，8，11-四氧杂十三烷取代实例44E来合成实例58A。MS(APCI)m/z 429.4(M+H)+。
实例58B
2-(1-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例29G所述的程序，以实例58A取代实例29F来合成实例58B。MS(APCI)m/z 383.4(M+H)+。
实例58C
(2-(1-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例29H所述的程序，以实例58B取代实例29G来合成实例58C。MS(APCI)m/z 385.4(M+H)+。
实例58D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例58C取代实例29H来合成实例58D。MS(APCI)m/z 1175.4(M+H)+。
实例58E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[1-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例58D取代实例29I来合成实例58E。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，8.74(s，1H)，7.42(d，1H)，7.27-7.08(m，4H)，6.89(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.25(dd，1H)，5.80(d，1H)，5.11(q，2H)，4.88(d，1H)，4.45(d，2H)，3.86(s，2H)，3.62(dd，1H)，3.51-3.38(m，16H)，3.21(s，3H)，3.01-2.92(m，1H)，2.79-2.64(m，2H)，2.57(s，8H)，2.48-2.41(m，2H)，2.32(s，3H)，2.21-2.09(m，2H)，2.05-1.91(m，7H)，1.86-1.71(m，1H)。MS(APCI)m/z 1120.6(M+H)+。
实例59
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例59A
2-(1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例44F所述的程序，以16-溴-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷取代实例44E来合成实例59A。(APCI)m/z 473.4(M+H)+。
实例59B
2-(1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例29G所述的程序，以实例59A取代实例29F来合成实例59B。(APCI)m/z327.4(M+H)+。
实例59C
(2-(1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例29H所述的程序，以实例59B取代实例29G来合成实例59C。(APCI)m/z429.4(M+H)+。
实例59D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例59C取代实例29H来合成实例59D。MS(APCI)m/z 1175.4(M+H)+。
实例59E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例59D取代实例29I来合成实例59E。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，8.74(s，1H)，7.42(d，1H)，7.26-7.09(m，4H)，6.89(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.25(dd，1H)，5.80(d，1H)，5.11(q，2H)，4.88(p，1H)，4.45(d，2H)，3.86(s，2H)，3.62(dd，1H)，3.51-3.38(m，20H)，3.22(s，3H)，3.02-2.92(m，1H)，2.77-2.65(m，2H)，2.65-2.54(m，8H)，2.48-2.41(m，2H)，2.34(s，3H)，2.20-2.08(m，2H)，2.03-1.90(m，7H)，1.85-1.72(m，1H)。MS(APCI)m/z 1163.5(M+H)+。
实例60
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十一烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例60A
2-(1-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十一基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例44F所述的程序，以19-溴-2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷取代实例44E来合成实例60A。MS(APCI)m/z 517.4(M+H)+。
实例60B
2-(1-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十一基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例29G所述的程序，以实例60A取代实例29F来合成实例60B。MS(APCI)m/z 471.4(M+H)+。
实例60C
(2-(1-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十一基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例29H所述的程序，以实例60B取代实例29G来合成实例60C。MS(APCI)m/z 473.4(M+H)+。
实例60D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十一烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例60C取代实例29H来合成实例60D。MS(APCI)m/z 1131.7(M+H)+。
实例60E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十一烷-1-基)环丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例60D取代实例29I来合成实例60E。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，8.73(s，1H)，7.43(d，1H)，7.27-7.09(m，4H)，6.88(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.11(q，2H)，4.88(p，1H)，4.44(d，2H)，3.86(s，2H)，3.61(dd，1H)，3.51-3.38(m，24H)，3.22(s，3H)，3.00-2.91(m，1H)，2.75-2.61(m，2H)，2.57-2.42(m，10H)，2.24(s，3H)，2.20-2.09(m，2H)，2.04-1.90(m，7H)，1.87-1.71(m，1H)。MS(APCI)m/z 1207.4(M+H)+。
实例61
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例61A
9-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮
将2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮盐酸盐(260mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(150mg)和N，N-二异丙基乙胺(910μL)于乙腈(2.6mL)中的溶液加热到80℃持续3小时，并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003361
Rf+12g gold硅胶柱上，用0-7.5％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.31(d，1H)，7.31(br s，1H)，6.67(d，1H)，5.42-5.30(m，1H)，4.41-4.22(m，4H)，3.30-3.20(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，1.95-1.64(m，6H)，1.47-1.34(m，2H)。
实例61B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(35mg)和实例61A(18mg)的甲苯(110μL)和四氢呋喃(110μL)溶液的小瓶中添加三苯基膦(34mg)，之后添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(22mg)，并使反应物在50℃下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应物，经硅藻土过滤并浓缩。通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070003371
Rf+4g gold硅胶柱上，用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.34(d，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.27-7.13(m，5H)，6.92-6.78(m，2H)，6.69(d，1H)，6.03(dd，1H)，5.66(d，1H)，5.04-4.82(m，2H)，4.80-4.69(m，1H)，4.53-4.36(m，2H)，4.35-4.23(m，2H)，3.70-3.58(m，1H)，3.18-3.08(m，2H)，2.92-2.59(m，4H)，2.44-2.20(m，4H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，1.96-1.65(m，9H)，1.48-1.36(m，2H)，1.07(s，9H)。
实例61C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1-氧代-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例61B(38mg)于二氯甲烷(180μL)中的溶液中添加三氟乙酸(180μL)，并使反应物搅拌4小时。在氮气流下浓缩反应物，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-85％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.71(s，1H)，8.30(d，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.23-7.08(m，5H)，6.78(d，1H)，6.75-6.66(m，2H)，6.23-6.14(m，1H)，5.88-5.80(m，1H)，5.01-4.83(m，3H)，4.50-4.38(m，2H)，4.34-4.22(m，2H)，3.60-3.51(m，1H)，3.36-3.25(m，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.75-2.59(m，2H)，2.44(br s，4H)，2.22(s，3H)，1.98(s，3H)，1.95(s，3H)，1.92-1.83(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)，1.47-1.36(m，2H)。MS(ESI)m/z 1009.0(M-H)-。
实例62
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，3-二羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例62A
2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸乙酯
向氧杂环丁烷-3-甲脒乙酸(1.8g)于乙腈(35mL)中的溶液中添加4-(二甲氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯(2.01g)。添加碳酸钾(6g)，并将反应混合物在回流下搅拌6小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加水，并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070003381
Companion MPLC(25g
Figure BDA0002449770070003382
SiOH柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 209.4(M+H)+。
实例62B
(2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例62A(530mg)于甲醇(25mL)中的溶液中添加NaBH4(200mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加水(10mL)。使用
Figure BDA0002449770070003383
RP C 18柱(梯度5-30％乙腈/水)纯化水相。合并所需洗脱份并真空浓缩。向残余物中添加二氯甲烷。滤出物质，并用二氯甲烷(10mL)洗涤两次。将合并的有机相真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070003384
Companion MPLC(15g
Figure BDA0002449770070003385
SiOH柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 167.4(M+H)+。
实例62C
(4R，9R)-13，15-二氯-26-(4-氟苯基)-12，16-二甲基-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-66-((2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)-3，7，10-三氧杂-2(5，4)-噻吩并[2，3-d]嘧啶杂-1(1，4)，6(1，3)-二苯杂环癸烷-4-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(50mg)、实例62B(15mg)、三苯基膦(25mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(23mg)，并用氮气吹扫10分钟。添加甲苯(1.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时，并在50℃下搅拌4小时。向反应混合物中添加Telos散装吸附剂，并将混合物真空浓缩。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070003391
系统(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
实例62D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，3-二羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例62C(46mg)于二氯甲烷(217μL)中的溶液中添加三氟乙酸(222μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。真空浓缩反应混合物并在冷冻器中储存过夜。向残余物中添加低温碳酸氢钠水溶液(5％)，并用二氯甲烷萃取混合物两次。通过
Figure BDA0002449770070003392
干燥合并的有机相并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C819×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，MeOD)δppm 8.71(d，1H)，8.59(s，1H)，7.64(d，1H)，7.12(m，2H)，7.00(m，2H)，6.74(d，1H)，6.67(m，1H)，6.14(m，1H)，6.09(d，1H)，5.13(m，3H)，4.52(m，1H)，4.35(m，1H)，4.05-3.95(m，4H)，3.65(m，1H)，3.33(m，1H)，3.09(m，1H)，2.85-2.65(m，10H)，2.57(s，3H)，2.13(s，3H)，1.99(s，3H)。MS(ESI)m/z 919.1(M+H)+。
实例63
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{1-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环丁基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例63A
(2-碘嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下将用冰-盐浴冷却到约-5℃的碘化氢(22.37mL)分批添加到100mL烧瓶中的(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(4.3g)中持续1小时。用碳酸钠进行淬灭，然后用浓氢氧化钠溶液淬灭，直到pH达到9。将混合物倒入二氯甲烷中。将有机层分离，用硫代硫酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其混杂有5％起始氯化物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.51(d，1H)，7.87(d，1H)，5.70(t，1H)，4.53(d，2H)。MS(ESI)m/z 237.0(M+H)+。
实例63B
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-碘嘧啶
在0℃下向实例63A(4g)于100mL二氯甲烷中的溶液中添加2，6-二甲基吡啶(2.96mL)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯(4.28mL)。将反应物搅拌20分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用1％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂进行硅胶色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.54(dd，1H)，7.52(d，1H)，4.71(s，2H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。
实例63C
1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环丁醇
在-78℃下，将正丁基锂(6.03mL，2.5M于己烷中)添加到实例63B(4.4g)的50mL四氢呋喃溶液中。10秒后添加环丁酮(3.52g)，并将反应物搅拌1小时，同时升温到室温。将混合物倒入乙酸乙酯中，并用pH 7缓冲液和盐水洗涤，并浓缩。使用2-25％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂对粗物质进行硅胶色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm8.81(d，1H)，7.38(d，1H)，5.45(s，1H)，4.76(s，2H)，2.56(m，2H)，2.23(m，2H)，1.84(m，1H)，1.72(m，1H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。MS(ESI)m/z 295.1(M+H)+。
实例63D
(2-(1-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
将NaH(32.1mg，60％于矿物油中)添加到实例63C(197mg)的5mL四氢呋喃溶液中，并将反应物搅拌20分钟。添加16-溴-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷(253mg)，并将反应物在40℃下搅拌2小时。浓缩混合物并溶解于23mL二甲基甲酰胺中，并通过在配备有LunaTM柱(C18(2)，
Figure BDA0002449770070003411
250×50mm)的Grace Reveleris上在40分钟内使用10-75％乙腈/水(含0.1％乙酸铵)梯度进行反相色谱法来纯化。浓缩含有所需化合物的洗脱份。将残余物溶解于20mL四氢呋喃中，添加四正丁基氟化铵(803μL，1M于四氢呋喃中)，并将反应物搅拌20分钟并浓缩。使用5-100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，之后使用10％甲醇/乙酸乙酯，并随后15％甲醇/二氯甲烷对粗物质进行硅胶色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，7.47(d，1H)，5.63(t，1H)，4.56(d，2H)，3.48(m，16H)，3.42(m，4H)，3.23(s，3H)，2.60(m，2H)，2.29(m，2H)，1.84(m，1H)，1.57(m，1H)。MS(ESI)m/z 415.2(M+H)+。
实例63E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{1-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环丁基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例63D取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.84(d，1H)，8.74(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，6.87(dd，1H)，6.76(dd，1H)，6.24(d，1H)，5.80(d，1H)，5.16(dd，2H)，4.87(m，1H)，4.44(d，2H)，3.59(m，2H)，3.48(m，16H)，3.26(m，4H)，3.21(s，3H)，2.92(m，1H)，2.68(m，2H)，2.60(m，2H)，2.47(m，6H)，2.31(m，2H)，2.23(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.84(m，1H)，1.61(m，1H)。MS(ESI)m/z 1151.4(M+H)+。
实例64
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{1-[(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基]环丁基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例64A
(2-(1-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基氧基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以13-溴-2，5，8，11-四氧杂十三烷取代实例63D中的16-溴-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，7.46(d，1H)，5.63(t，1H)，4.56(d，2H)，3.48(m，12H)，3.42(m，4H)，3.23(s，3H)，2.60(m，2H)，2.28(m，2H)，1.84(m，1H)，1.57(m，1H)。MS(ESI)m/z 371.2(M+H)+。
实例64B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{1-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环丁基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例64A取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.83(d，1H)，8.73(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，6.87(dd，1H)，6.74(dd，1H)，6.22(d，1H)，5.82(d，1H)，5.16(dd，2H)，4.88(m，1H)，4.45(d，2H)，3.61(m，2H)，3.48(m，12H)，3.26(m，4H)，3.21(s，3H)，2.94(m，1H)，2.67(m，2H)，2.60(m，2H)，2.46(m，6H)，2.30(m，2H)，2.21(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.84(m，1H)，1.61(m，1H)。MS(ESI)m/z 1105.4(M+H)+。
实例65
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-(1，3-二羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例65A
2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
向3-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷(258mg)于二恶烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.70mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。随后添加2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(300mg)，并将反应混合物在
Figure BDA0002449770070003432
Initiator微波装置中在80℃下搅拌3小时。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯和正庚烷。滤出形成的沉淀物，并用正庚烷洗涤。将沉淀物在环境温度下真空干燥。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI)m/z 250.2(M+H)+。
实例65B
(2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实例65A(286mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(87mg)。使反应混合物升温到环境温度，并继续搅拌70分钟。再次添加NaBH4(13mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌85分钟。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加盐水，并用二氯甲烷萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经由
Figure BDA0002449770070003431
干燥并真空浓缩。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI)m/z 222.2(M+H)+。
实例65C
甲磺酸(2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
将实例65B(50mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷(2.26mL)中，并用冰水冷却到0℃。添加三乙胺(94μL)和甲磺酰氯(22.9μL)，并将反应混合物在冷却下搅拌30分钟。将盐水添加反应混合物中，并用二氯甲烷萃取水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI)m/z 300.0(M+H)+。
实例65D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-(1，3-二羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(50mg)和实例65C(33mg)。添加N，N-二甲基甲酰胺(206μL)，并且之后添加碳酸铯(60.4mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物添加低温碳酸氢钠水溶液(5％)中。5分钟后滤出沉淀物，并用冷水洗涤两次。将沉淀物在30℃下真空干燥过夜。MS(ESI)m/z 1012.4(M+H)+。
实例65E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[3-(1，3-二羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例65D(58.6mg)于二氯甲烷(174μL)中的溶液中添加三氟乙酸(446μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌8小时。真空浓缩反应混合物并在冷冻器中储存过夜。向残余物中添加低温碳酸氢钠水溶液(5％)，并用二氯甲烷萃取两次。通过
Figure BDA0002449770070003441
干燥合并的有机相并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.72(s，1H)，8.29(d，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，6.80-6.75(m，3H)，6.17(m，1H)，5.81(s，1H)，4.95-4.85(m，3H)，4.45-4.40(m，4H)，4.07(m，2H)，3.85(m，2H)，3.56(m，1H)，3.45-3.40(m，4H)，2.93(m，1H)，2.70-2.25(m，11H)，2.18(s，3H)，1.97(s，6H)，1.74(m，1H)。MS(ESI)m/z 974.2(M+H)+。
实例66
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例66A
2-((1r，4r)-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
在室温下向NaH(60％油分散液，330mg)于四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中逐滴添加实例57E(256mg)于四氢呋喃(4mL)中的溶液，并将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。向混合物中添加四正丁基碘化铵(78mg)和16-溴-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷(458mg)。将混合物在室温下搅拌两天。将混合物用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(300mL)萃取，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于40g柱上，并用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 681.3(M+H)+。
实例66B
(2-((1r，4r)-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
根据实例57G的程序，以实例66A取代实例57F来制备实例66B。MS(ESI)m/z 443.3(M+H)+。
实例66C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据实例57H的程序，以实例66B取代实例57G来制备实例66C。MS(ESI)m/z 1234.5(M+H)+。
实例66D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据实例57I的程序，以实例66C取代实例57H来制备实例66D。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70-8.63(m，2H)，7.39(d，1H)，7.20-7.06(m，4H)，6.79(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.15(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.09(d，1H)，5.01(d，1H)，4.89-4.79(m，1H)，4.40(d，2H)，3.58-3.44(m，18H)，3.39(dd，3H)，3.20(s，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.79-2.56(m，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，4H)，2.16(s，3H)，2.08-1.99(m，2H)，1.93(d，8H)，1.57(qd，2H)，1.31-1.17(m，2H)。MS(ESI)m/z 1179.4(M+H)+。
实例67
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例67A
2-((1r，4r)-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基氧基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
根据实例66A的程序，以19-溴-2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷取代16-溴-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷来制备实例67A。MS(ESI)m/z 725.4(M+H)+。
实例67B
(2-((1r，4r)-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
根据实例57G的程序，以实例67A取代实例57F来制备实例67B。MS(ESI)m/z 487.2(M+H)+。
实例67C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据实例57H的程序，以实例67B取代实例57G来制备实例67C。MS(ESI)m/z 1277.7(M+H)+。
实例67D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据实例57I的程序，以实例67C取代实例57H来制备实例67D。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.76-8.68(m，2H)，7.42(d，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.19-7.10(m，2H)，6.84(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.21(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.13(d，1H)，5.05(d，1H)，4.87(p，1H)，4.44(d，2H)，3.64-3.47(m，22H)，3.45-3.39(m，2H)，3.23(s，3H)，2.98-2.90(m，1H)，2.82-2.61(m，3H)，2.44(s，6H)，2.22(s，3H)，2.11-2.04(m，2H)，1.97(d，7H)，1.63(dd，1H)，1.58(dd，1H)，1.33-1.22(m，2H)。MS(ESI)m/z 1223.4(M+H)+。
实例68
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例68A
(S)-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲醇
向实例38A(352mg)和(S)-吗啉-2-基甲醇HCl盐(334mg)于二恶烷(5mL)中的混合物中添加N，N-二异丙基乙胺(0.950mL)。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，在90℃下加热5小时，用乙酸乙酯稀释，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003482
系统上用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 340.4(M+H)+。
实例68B
(S)-4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)吗啉
向实例68A(200mg)和1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷(237mg)于四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加NaH(28mg)。将混合物在40℃下加热2小时，用乙酸乙酯稀释，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003481
系统上用0-50％甲醇/乙酸乙酯洗脱进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 486.2(M+H)+。
实例68C
(S)-(2-(2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)N-吗啉基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例68B(120mg)于甲醇(5mL)中的混合物中添加37％浓盐酸(0.113mL)。将混合物搅拌15分钟并浓缩。将残余物与N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)和甲醇(1mL)混合并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003483
系统上用0-3％甲醇/乙酸乙酯洗脱进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 372.4(M+H)+。
实例68D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例28E中所述，通过用实例16N和实例68C分别替代实例12P和实例28D来制备标题化合物。MS(APCI)m/z 1142.4(M+H)+。
实例68E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例28F中所述，通过用实例68D替代实例28E来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.35(d，1H)，7.25-7.09(m，4H)，6.85-6.69(m，3H)，6.22(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.02-4.89(m，2H)，4.86(p，1H)，4.58-4.48(m，1H)，4.48-4.35(m，3H)，3.98-3.86(m，1H)，3.63-3.45(m，17H)，3.41(dd，3H)，3.22(s，4H)，2.95(ddd，3H)，2.79-2.58(m，4H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H)，1.97(d，6H)。MS(ESI)m/z 1106.5(M+H)+。
实例69
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例69A
2-((1r，4r)-4-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基氧基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
根据实例66A的程序，以13-溴-2，5，8，11-四氧杂十三烷取代16-溴-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷来制备实例69A。MS(ESI)m/z 637.3(M+H)+。
实例69B
(2-((1r，4r)-4-(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
根据实例57G的程序，以实例69A取代实例57F来制备实例69B。MS(ESI)m/z 399.4(M+H)+。
实例69C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据实例57H的程序，以实例69B取代实例57G来制备实例69C。MS(ESI)m/z 1191.4(M+H)+。
实例69D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据实例57I的程序，以实例69C取代实例57H来制备实例69D。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74-8.67(m，2H)，7.42(d，1H)，7.24-7.09(m，4H)，6.83(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.20(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.12(d，1H)，5.05(d，1H)，4.87(p，1H)，4.44(d，2H)，3.63-3.48(m，14H)，3.43(dd，2H)，3.23(s，2H)，2.94(dd，1H)，2.82-2.60(m，3H)，2.45-2.39(m，8H)，2.21(s，3H)，2.12-2.03(m，2H)，1.97(d，1H)，1.97(s，6H)，1.63(dd，1H)，1.57(dd，1H)，1.35-1.20(m，2H)。MS(ESI)m/z 1135.5(M+H)+。
实例70
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s，4s)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例70A
(1s，4s)-4-(4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己醇
向4-(4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己酮(2.2g)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加NaBH4(0.56g)。将混合物在室温下搅拌3小时。用水(20mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释混合物。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 120g柱上，并用40％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 447.3(M+H)+。
实例70B
4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-((1s，4s)-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)环己基)嘧啶
根据实例57F的程序，以实例70A取代实例57E来制备实例70B。MS(ESI)m/z 593.5(M+H)+。
实例70C
(2-((1s，4s)-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
根据实例57G的程序，以实例70B取代实例57F来制备实例70C。MS(ESI)m/z 355.4(M+H)+。
实例70D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s，4s)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据实例57H的程序，以实例70C取代实例57G来制备实例70D。MS(ESI)m/z 1147.3(M+H)+。
实例70E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s，4s)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据实例57I的程序，以实例70D取代实例57H来制备实例70E。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.68-8.61(m，2H)，7.34(d，1H)，7.18-7.03(m，4H)，6.78(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.14(dd，1H)，5.74(d，1H)，5.07(d，1H)，4.99(d，1H)，4.80(p，1H)，4.37(d，2H)，3.59-3.40(m，12H)，3.34(dd，2H)，3.14(s，3H)，2.88(dd，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.68-2.53(m，2H)，2.39(s，5H)，2.32(s，3H)，2.13(s，3H)，1.95-1.81(m，8H)，1.78(dt，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.53-1.40(m，2H)。MS(ESI)m/z 1089.5(M+H)+。
实例71
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-[(2-{4-[2-(4-甲基-4-氧代-1，4λ5-氮杂亚膦-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例71A
(2-(4-(2-氯乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例18C(120mg)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2-氯乙酯(209mg)和碳酸铯(290mg)。将混合物在50℃下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释混合物，并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用10-60％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 265.3(M+H)+。
实例71B
1-(2-(4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)乙基)-4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物
向实例71A(100mg)于丙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基-1，4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐(96mg)、碘化钠(85mg)和碳酸钠(120mg)。将反应混合物在80℃下搅拌1天，并冷却和过滤以收集物质。用甲醇处理物质并加以过滤以去除无机物质，并浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物溶解于N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中，并通过在配备有LunaTM柱(C18(2)，
Figure BDA0002449770070003531
250×50mm)的Grace Reveleris上在30分钟内使用5-100％乙腈/水(含0.1％乙酸铵)梯度进行反相色谱法来纯化。合并含有所需化合物的洗脱份，冷冻并冻干以分离标题化合物。MS(ESI)m/z 362.3(M+H)+。
实例71C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-[(2-{4-[2-(4-甲基-4-氧代-1，4λ5-氮杂亚膦-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过以实例71B取代实例51E中的实例51D来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1152.4(M+H)+。
实例71D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-[(2-{4-[2-(4-甲基-4-氧代-1，4λ5-氮杂亚膦-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例71C取代实例51F中的实例51E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.73(s，1H)，8.36-8.26(m，2H)，7.44(d，1H)，7.23-7.09(m，4H)，7.08-7.01(m，2H)，6.87(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.22(dd，1H)，5.83(d，1H)，5.19(q，2H)，4.86(p，1H)，4.43(d，2H)，4.14(t，2H)，3.77-2.90(m，7H)，2.86(t，2H)，2.77-2.61(m，4H)，2.47-2.30(m，5H)，2.17(s，3H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)，1.88-1.67(m，4H)，1.42(d，3H)。MS(ESI)m/z 1096.6(M+H)+。
实例72
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1-{[2-(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)乙氧基]甲基}环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例72A
(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷
将2-(2-溴乙氧基)乙-1-醇(500mg)溶解于二氯甲烷(6.0mL)中，随后添加咪唑(403mg)和叔丁基二苯基氯硅烷(1.0mL)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩于硅胶上，并通过在
Figure BDA0002449770070003541
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003542
Rf gold 80g硅胶柱(用0-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.70-7.62(m，4H)，7.51-7.38(m，6H)，3.84-3.71(m，4H)，3.64-3.52(m，4H)，1.00(s，9H)。
实例72B
4-(二甲氧基甲基)-2-(1-(10，10-二甲基-9，9-二苯基-2，5，8-三氧杂-9-硅十一基)环丁基)嘧啶
根据关于实例44F所述的程序，以实例72A取代实例44E来合成实例72B。MS(APCI)m/z 565.3(M+H)+。
实例72C
2-(2-((1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环丁基)甲氧基)乙氧基)乙醇
向实例72B(350mg)于2.2mL四氢呋喃中的搅拌混合物中添加四丁基氟化铵(1.9mL，于四氢呋喃中)的1摩尔溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟。随后将混合物浓缩于硅胶上，并通过在
Figure BDA0002449770070003551
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003552
Rf gold 12g硅胶柱(用A＝2∶1乙酸乙酯∶乙醇，溶剂B＝庚烷；10-70％A：B洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 327.4(M+H)+。
实例72D
甲磺酸(R)-(1，4-二恶烷-2-基)甲酯
将(S)-(1，4-二恶烷-2-基)甲醇(500mg)与三乙胺(1.7mL)于10mL二氯甲烷中的混合物在0℃下搅拌，并逐滴添加甲桥磺酰氯(0.5mL)。添加完成后，去除冷却浴并将混合物在室温下搅拌一小时。将混合物浓缩于硅胶上，并通过在
Figure BDA0002449770070003553
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003554
Rf gold 40g硅胶柱(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 4.24-4.13(m，2H)，3.81-3.71(m，3H)，3.67-3.56(m，2H)，3.51-3.42(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.19(s，3H)。
实例72E
(R)-2-(1-((2-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向实例72C(155mg)和实例72D(186mg)于乙腈(5.0mL)中的搅拌溶液中一次性添加氢化钠(23mg)。接下来将混合物在45℃下搅拌5小时。冷却到环境温度后，将混合物用五滴饱和铵水溶液淬灭，并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070003555
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003556
Rf gold 12g硅胶柱(洗脱溶剂A＝2∶1乙酸乙酯∶乙醇；溶剂B＝庚烷，10-100％A：B)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 427.3(M+H)+。
实例72F
(R)-2-(1-((2-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例29G所述的程序，以实例72E取代实例29F来合成实例72F。MS(APCI)m/z 381.4(M+H)+。
实例72G
(R)-(2-(1-((2-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例29H所述的程序，以实例72F取代实例29G来合成实例72G。MS(APCI)m/z 383.4(M+H)+。
实例72H
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1-{[2-(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)乙氧基]甲基}环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例72G取代实例29H来合成实例72H。MS(APCI)m/z 1175.4(M+H)+。
实例72I
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1-{[2-(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)乙氧基]甲基}环丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例72H取代实例29I来合成实例72I。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(d，Hz，1H)，8.73(s，1H)，7.42(d，1H)，7.29-7.08(m，4H)，6.88(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.11(q，2H)，4.88(p，1H)，4.44(d，2H)，3.86(s，2H)，3.69-3.17(m，17H)，3.01-2.91(m，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.61-2.38(m，11H)，2.24(s，3H)，2.21-2.09(m，2H)，2.05-1.90(m，7H)，1.87-1.72(m，1H)。MS(APCI)m/z 1119.5(M+H)+。
实例73
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例73A
甲磺酸(2-(1，1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)嘧啶-4-基)甲酯
将3-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)四氢噻吩1，1-二氧化物(50mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷(3mL)中，并用冰水冷却到0℃。添加三乙胺(92μL)和甲磺酰氯(5μL)，并将反应混合物在冷却下搅拌5小时。将盐水添加反应混合物中，并用二氯甲烷萃取水层。经由
Figure BDA0002449770070003571
干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI)m/z 307.0(M+H)+。
实例73B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(50mg)和实例73A(34mg)。添加N，N-二甲基甲酰胺(206μL)和碳酸铯(60.4mg)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物添加低温碳酸氢钠水溶液(5％)中。5分钟后滤出沉淀物，并用冷水洗涤两次。将沉淀物在30℃下真空干燥过夜。MS(ESI)m/z 1019.3(M+H)+。
实例73C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例73B(59.1mg)于二氯甲烷(386μL)中的溶液中添加三氟乙酸(446μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。随后真空浓缩反应混合物。向残余物中添加低温碳酸氢钠水溶液(5％)，并用二氯甲烷萃取混合物两次。通过
Figure BDA0002449770070003581
干燥合并的有机相并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.74(s，1H)，7.55(d，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，6.88(d，1H)，6.76(m，1H)，6.20(m，1H)，5.80(s，1H)，5.17(d，1H)，5.14(d，1H)，4.88(m，1H)，4.44(m，2H)，3.94(m，1H)，3.59(m，2H)，3.46(m，1H)，3.24(m，2H)，2.95(m，1H)，2.68(m，2H)，2.60-2.25(m，10H)，2.19(s，3H)，1.99(s，3H)，1.97(s，3H)。MS(ESI)m/z 963.2(M+H)+。
实例74
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{1-[(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基)氧基]环戊基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例74A
1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基氧基)环戊腈
将氯化锌(1.226g)在120℃下在真空下加热过夜，并冷却。添加2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-醇(4.00g)，添加1-羟基环戊腈(1g)，并将反应加热到60℃过夜。将物质溶解于乙酸乙酯和少量的水中，分离各层，并用乙醚萃取水层五次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在配备有LunaTM柱(C18(2)，
Figure BDA0002449770070003591
250×50mm)的Grace Reveleris上在35分钟内使用10-65％乙腈/水(含0.1％乙酸铵)梯度进行反相色谱法来纯化粗产物，以分离出标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 3.67(m，16H)，3.62(m，2H)，3.55(m，2H)，3.50(m，2H)，3.42(m，2H)，3.24(s，3H)，2.04(m，4H)，1.70(m，4H)。MS(ESI)m/z407.1(M+NH4)+。
实例74B
1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基氧基)环戊烷甲脒乙酸酯
将盐酸羟胺(250mg)和碳酸钠(381mg)添加到实例74A(700mg)于8mL乙醇和0.15mL水的溶液中，并将反应物加热到80℃过夜。随后将反应冷却，过滤并浓缩。将残余物溶解于4mL乙酸和2mL乙酸酐中，并搅拌过夜。将溶液浓缩，随后从庚烷中浓缩两次，并经历高真空过夜。随后将物质溶解在甲醇(7.4mL)中，并添加到20mL Barnstead Hast C反应器中的5％湿式Pd/C(0.25g)中，并用氩气吹扫。将混合物在25℃下在50psi氢气下以1200rpm搅拌2.6小时。通过含装有硅藻土的聚乙烯玻璃料的过滤漏斗过滤混合物，并浓缩，得到呈乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 3.56(m，4H)，3.52(m，16H)，3.42(m，4H)，3.24(s，3H)，2.00(m，2H)，1.89(m，2H)，1.77(s，3H)，1.73(m，2H)，1.70(m，2H)。
实例74C
2-(1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基氧基)环戊基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
将实例74B(900mg)和(E)-4-(二甲氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(278mg)在12mL无水甲醇中搅拌。向混合物中添加甲醇钠(347mg，25wt％甲醇溶液)，并将反应物在75℃下搅拌6小时。将反应冷却，并在200mL乙酸乙酯和20mL pH 7缓冲液之间分配，并浓缩有机层。通过在配备有LunaTM柱(C18(2)，
Figure BDA0002449770070003592
250×50mm)的Grace Reveleris上在35分钟内使用10-80％乙腈/水(含0.1％乙酸铵)梯度进行反相色谱法来纯化粗物质，以分离出环化缩醛。将物质在60℃下溶于20mL 2M HCl水溶液中1小时。将溶液冷却到0℃。分批缓慢添加浓NaOH水溶液。使用10％碳酸钾溶液将pH调节到8，分批添加硼氢化钠(117mg)，将温度保持在5℃下，并将混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应混合物添加到pH 7缓冲液中，并用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.78(d，1H)，7.44(d，1H)，5.60(t，1H)，4.55(d，2H)，3.50(m，14H)，3.47(m，4H)，3.42(m，4H)，3.27(m，2H)，3.24(s，3H)，2.07(m，4H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)。MS(ESI)m/z 473.2(M+H)+。
实例74D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{1-[(2，5，8，11，14，17-六氧杂十九烷-19-基)氧基]环戊基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例74C取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.79(d，1H)，8.71(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.20(m，2H)，7.13(m，2H)，6.84(dd，1H)，6.71(dd，1H)，6.17(d，1H)，5.84(d，1H)，5.12(dd，2H)，4.91(m，1H)，4.44(d，2H)，3.56(m，2H)，3.48(m，20H)，3.26(m，4H)，3.22(s，3H)，2.94(m，1H)，2.67(m，2H)，2.46(m，5H)，2.36(m，2H)，2.17(s，3H)，2.09(m，4H)，1.98(s，3H)，1.95(s，3H)，1.76(m，2H)，1.65(m，2H)。MS(ESI)m/z 604.3((M+H)/2)+。
实例75
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例75A
2-(1，1-二氧离子基硫代(N-吗啉基))嘧啶-4-甲酸甲酯
将2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(300mg)和硫代吗啉1，1-二氧化物(306mg)在氩气气氛下溶解于二恶烷(10mL)中。添加三乙胺(0.97mL)，并将反应混合物用氩气脱气15分钟。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。蒸发二恶烷，并用二氯甲烷稀释残余物。用盐水和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。用二氯甲烷萃取水层(2次)。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。在硅胶柱(12g，0-2％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 272.1(M+H)+。
实例75B
4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)硫代吗啉1，1-二氧化物
将实例75A(105mg)在氮气下溶解于甲醇(3.0mL)中，用冰浴冷却到0℃，并添加硼氢化钠(45mg)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并将反应混合物升温到室温，并搅拌过夜。添加另外的硼氢化钠(30mg)，并将反应混合物在室温下再搅拌2小时。浓缩混合物。添加饱和碳酸氢钠水溶液(直到pH 9)。用二氯甲烷萃取水相(3次)。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(APCI)m/z244.2(M+H)+。
实例75C
甲磺酸(2-(1，1-二氧离子基硫代(N-吗啉基))嘧啶-4-基)甲酯
将实例75B(88mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷中，并用冰浴冷却到0℃。添加三乙胺(0.15mL)和甲磺酰氯(34μL)，并将反应混合物在0℃下搅拌150分钟。用盐水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取水层(2次)。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，得到粗标题化合物。MS(APCI)m/z 322.1(M+H)+。
实例75D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下将实例75C(34mg)、实例16N(40mg)和碳酸铯(53mg)合并，并添加N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将水和饱和碳酸氢钠水溶液的1∶1混合物(2.5mL)添加到反应混合物中。将所得悬浮液在室温下剧烈搅拌20分钟。过滤悬浮液，并用水(1mL)洗涤残余物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物。MS(APCI)m/z1034.3(M+H)+。
实例75E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例75D(49mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷(360μL)中。添加三氟乙酸(361μL)，并将混合物在室温下搅拌6小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并在室温下浓缩。再次将所获得的残余物溶解在二氯甲烷中，并用水和饱和碳酸氢钠水溶液的1∶1混合物(6mL)洗涤。用二氯甲烷萃取水层两次。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过HPLC(WatersX-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.42(d，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，6.87(d，1H)，6.82(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.18(m，1H)，5.81(m，1H)，5.02(d，1H)，4.94(d，1H)，4.89(m，1H)，4.46-4.41(m，2H)，4.21(m，4H)，3.75(dd，1H)，3.15(t，4H)，2.94(dd，1H)，2.68(qd，2H)，2.54-2.31(m，8H)，2.18(s，3H)，1.97(s，6H)。MS(APCI)m/z 978.2(M+H)+。
实例76
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环戊基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例76A
1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环戊腈
根据关于实例44A所述的程序，以1-(羟甲基)环戊腈取代1-(羟甲基)环丁腈来合成实例76A。MS(DCI)m/z 257.1(M+H+NH3)+。
实例76B
1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环戊烷甲脒
根据关于实例44B所述的程序，以实例76A取代实例44A来合成实例76B。MS(DCI)m/z 257.1(M+H)+。
实例76C
2-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环戊基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例44C所述的程序，以实例76B取代实例44B来合成实例76C。MS(DCI)m/z 367.2(M+H)+。
实例76D
(1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环戊基)甲醇
根据关于实例44D所述的程序，以实例76C取代实例44C来合成实例76D。MS(DCI)m/z 253.1(M+H)+。
实例76E
2-(1-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38-十三氧杂三十九基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例44F所述的程序，以16-溴-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷取代实例44E并以实例76D取代44D来合成实例76E。MS(APCI)m/z 487.2(M+H)+。
实例76F
2-(1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环戊基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例29G所述的程序，以实例76E取代实例29F来合成实例76F。MS(APCI)m/z 441.4(M+H)+。
实例76G
(2-(1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环戊基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例29H所述的程序，以实例76F取代实例29G来合成实例76G。MS(APCI)m/z 443.4(M+H)+。
实例76H
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环戊基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例76G取代实例29H来合成实例76H。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.77(d，1H)，8.74(s，1H)，7.41(d，1H)，7.29-7.12(m，4H)，6.93(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.04(dd，1H)，5.68(d，1H)，5.23-4.98(m，2H)，4.77(d，1H)，4.57-4.33(m，2H)，3.75(s，2H)，3.56-3.38(m，20H)，3.22(s，3H)，2.88(d，Hz，1H)，2.74-2.61(m，2H)，2.49-2.25(m，12H)，2.25-2.06(m，8H)，1.90(s，3H)，1.83-1.71(m，1H)，1.71-1.51(m，2H)，1.06(s，9H)。
实例76I
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环戊基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例76H取代实例29I来合成实例76I。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.77-8.70(m，2H)，7.40(d，1H)，7.24-7.09(m，4H)，6.87(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.10(q，Hz，2H)，4.88(p，1H)，4.52-4.35(m，2H)，3.74(s，2H)，3.61(dd，1H)，3.51-3.44(m，10H)，3.44-3.38(m，9H)，3.22(s，3H)，3.01-2.89(m，1H)，2.76-2.61(m，2H)，2.49-2.36(m，10H)，2.28-2.14(m，5H)，1.97(s，6H)，1.82-1.70(m，2H)，1.70-1.50(m，3H)。MS(APCI)m/z 1177.5(M+H)+。
实例77
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环丁基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例77A
2-(1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)甲基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例44F所述的程序，以(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷取代实例44E来合成实例77A。MS(APCI)m/z 397.4(M+H)+。
实例77B
2-((1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环丁基)甲氧基)乙醇
根据关于实例72C所述的程序，以实例77A取代实例72B来合成实例77B。MS(APCI)m/z 283.1(M+H)+。
实例77C
(R)-2-(1-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例72E所述的程序，以实例77B取代实例72C来合成实例77C。MS(APCI)m/z 383.3(M+H)+。
实例77D
(R)-2-(1-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)环丁基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例29G所述的程序，以实例77C取代实例29F来合成实例77D。MS(APCI)m/z 337.3(M+H)+。
实例77E
(R)-(2-(1-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)环丁基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例29H所述的程序，以实例77D取代实例29G来合成实例77E。MS(APCI)m/z 339.4(M+H)+。
实例77F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环丁基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例77E取代实例29H来合成实例77F。MS(APCI)m/z 1131.3(M+H)+。
实例77G
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环丁基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例77F取代实例29I来合成实例77G。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，8.73(s，1H)，7.43(d，1H)，7.24-7.09(m，4H)，6.88(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.20-5.03(m，2H)，4.88(p，1H)，4.52-4.37(m，2H)，3.85(s，2H)，3.66-3.45(m，7H)，3.44-3.35(m，3H)，3.30(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.76-2.61(m，2H)，2.49-2.38(m，11H)，2.24(s，3H)，2.20-2.09(m，2H)，2.03-1.91(m，7H)，1.86-1.70(m，1H)。MS(APCI)m/z 1073.3(M+H)+。
实例78
(7R，16R)-19-氯-10-{[2-(3，3-二氟-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例78A
(2-(3，3-二氟-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基)甲醇
将3，3-二氟-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(270mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(150mg)和N，N-二异丙基乙胺(910μL)于乙腈(2.6mL)加热到80℃持续7小时，并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003671
Rf+12g gold硅胶柱上，用5-70％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物。浓缩所需洗脱份，并通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003672
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.32(d，1H)，6.69(d，1H)，5.44-5.34(m，1H)，4.34(d，2H)，4.09-3.90(m，4H)，3.67-3.53(m，2H)，2.43-2.28(m，2H)，1.78-1.58(m，4H)。
实例78B
(7R，16R，21S)-19-氯-10-{[2-(3，3-二氟-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在室温下向实例12P(40mg)、实例78A(45mg)和三苯基膦(41mg)于甲苯(525μL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(36mg)，并使反应物搅拌过夜。浓缩反应混合物，并通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003681
Rf+12g gold硅胶柱上，用0.5-7.5％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例78C
(7R，16R，21S)-19-氯-10-{[2-(3，3-二氟-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例78B(42mg)于二氯甲烷(200μL)中的溶液中添加三氟乙酸(200μL)，并使反应物搅拌4小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-85％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.34(d，1H)，7.26-7.10(m，6H)，6.96(d，1H)，6.88-6.77(m，2H)，6.71(d，1H)，6.18-6.09(m，1H)，5.70-5.63(m，1H)，5.03-4.85(m，2H)，4.67-4.57(m，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.41-4.29(m，1H)，4.13-3.91(m，4H)，3.87-3.74(m，1H)，3.70-3.56(m，2H)，3.39(br s，2H)，2.93-2.75(m，6H)，2.45-2.31(m，2H)，2.21(s，3H)，1.82-1.59(m，4H)。MS(ESI)m/z970.0(M-H)-。
实例79
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(6-甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例79A
(2-(6-甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(220mg)、6-甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷(HCl盐，300mg)和三乙胺(616mg)于二恶烷(2.5mL)中的混合物在80℃下在Q管中加热过夜。添加过量的水，之后用二氯甲烷萃取，用水洗涤合并的有机层，并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获得的粗标题化合物无需进一步纯化即使用。
实例79B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(6-甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向微波小瓶中装入实例16N(20.0mg)、实例79A(11.6mg)、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(17.0mg)和三苯基膦(25.9mg)。脱气后，添加脱气的甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在微波中在50℃下加热4.5小时。添加水(20mL)，之后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用
Figure BDA0002449770070003691
系统(4g
Figure BDA0002449770070003692
Gold柱，用0-30％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1026.3(M+H)+。
实例79C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(6-甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将三氟乙酸(0.19mL)添加到实例79B(25mg)于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。去除溶剂，之后通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)进行纯化，得到标题化合物。1HNMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.72(s，1H)，8.29(d，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.13(m，2H)，6.80-6.70(m，3H)，6.16(s，1H)，5.81(s，1H)，4.95(d，1H)，4.88(m，2H)，4.4(m，2H)，4.02(s，2H)，3.96(s，2H)，3.77(m，1H)，3.54(m，1H)，3.12(m，4H)，2.95-2.90(m，1H)，2.71-2.63(m，2H)，2.48-2.25(m，9H)，2.17(s，3H)，2.04(m，2H)，1.97(m，6H)。MS(APCI)m/z 970.3(M+H)+。
实例80
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[1-(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)-2-甲基丙-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例80A
3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2，2-二甲基丙腈
根据关于实例44A所述的程序，以3-羟基-2，2-二甲基丙腈取代1-(羟甲基)环丁腈来合成实例80A。MS(APCI)m/z 214.1(M+H+NH3)+。
实例80B
3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2，2-二甲基丙脒
根据关于实例44B所述的程序，以实例80A取代实例44A来合成实例80B。MS(APCI)m/z 231.1(M+H)+。
实例80C
2-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例44C所述的程序，以实例80B取代实例44B来合成实例80C。MS(APCI)m/z 341.4(M+H)+。
实例80D
2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇
根据关于实例44D所述的程序，以实例80C取代实例44C来合成实例80D。MS(APCI)m/z 227.4(M+H)+。
实例80E
2-(1-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38-十三氧杂三十九基)环丁基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例44F所述的程序，以(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷取代实例44E并以实例80D取代实例44D来合成实例80E。MS(APCI)m/z 385.4(M+H)+。
实例80F
2-(2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙氧基)乙醇
根据关于实例72C所述的程序，以实例80E取代实例72B来合成实例80F。MS(APCI)m/z 271.3(M+H)+。
实例80G
(R)-2-(1-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例72E所述的程序，以实例80F取代实例72C来合成实例80G。MS(APCI)m/z 371.4(M+H)+。
实例80H
(R)-2-(1-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例29G所述的程序，以实例80G取代实例29F来合成实例80H。MS(APCI)m/z 325.4(M+H)+。
实例80I
(R)-(2-(1-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例29H所述的程序，以实例80H取代实例29G来合成实例80I。MS(APCI)m/z 327.4(M+H)+。
实例80J
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[1-(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)-2-甲基丙-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例80I取代实例29H来合成实例80J。MS(APCI)m/z 1119.5(M+H)+。
实例80K
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[1-(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)-2-甲基丙-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例80K根据关于实例29J所述的程序，以实例80J取代实例29I来合成实例。1HNMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.79-8.67(m，2H)，7.43(d，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，6.87(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.80(d，1H)，5.18-5.00(m，2H)，4.95-4.84(m，1H)，4.51-4.33(m，2H)，3.68(s，2H)，3.67-3.47(m，7H)，3.44-3.40(m，4H)，3.30(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.17(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.76-2.62(m，2H)，2.49-2.34(m，8H)，2.22(s，3H)，1.97(d，6H)，1.30(s，6H)。MS(APCI)m/z 1063.0(M+H)+。
实例81
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环戊基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例81A
2-(1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)甲基)环戊基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例44F所述的程序，以(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷取代实例44E并以实例76D取代实例44D来合成实例81A。MS(APCI)m/z 411.4(M+H)+。
实例81B
2-((1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环戊基)甲氧基)乙醇
根据关于实例72C所述的程序，以实例81A取代实例72B来合成实例81B。MS(APCI)m/z 297.3(M+H)+。
实例81C
(R)-2-(1-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)环戊基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
根据关于实例72E所述的程序，以实例81B取代实例72C来合成实例81C。MS(APCI)m/z 396.3(M+H)+。
实例81D
(R)-2-(1-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)环戊基)嘧啶-4-甲醛
根据关于实例29G所述的程序，以实例81C取代实例29F来合成实例81D。MS(APCI)m/z 351.4(M+H)+。
实例81E
(R)-(2-(1-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)环戊基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例29H所述的程序，以实例81D取代实例29G来合成实例81E。MS(APCI)m/z 353.3(M+H)+。
实例81F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环戊基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例81E取代实例29H来合成实例81F。MS(APCI)m/z 1143.5(M+H)+。
实例81G
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环戊基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例81F取代实例29I来合成实例81G。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.77-8.68(m，2H)，7.41(d，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，6.87(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.19-5.02(m，2H)，4.93-4.85(m，1H)，4.53-4.35(m，2H)，3.73(s，2H)，3.65-3.46(m，7H)，3.44-3.36(m，2H)，3.28(dd，1H)，3.21(dd，1H)，3.15(dd，1H)，2.95(dd1H)，2.74-2.62(m，2H)，2.48-2.34(m，8H)，2.28-2.14(m，5H)，1.97(s，6H)，1.80-1.72(m，2H)，1.70-1.51(m，4H)。MS(APCI)m/z1088.6(M+H)+。
实例82
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1s，4s)-4-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例82A
2-((1s，4s)-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
在室温下向NaH(60％油分散液，300mg)于四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中逐滴添加实例70A(200mg)于四氢呋喃(4mL)中的溶液，并将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。向混合物中添加四正丁基碘化铵(60mg)和16-溴-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷(430mg)。将混合物在室温下搅拌两天。用氯化铵水溶液淬灭混合物，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。用水和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 40g柱上，并用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 681.3(M+H)+。
实例82B
(2-((1s，4s)-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
根据实例57G的程序，以实例82A取代实例57F来制备实例82B。MS(ESI)m/z 443.3(M+H)+。
实例82C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1s，4s)-4-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据实例57H的程序，以实例82B取代实例57G来制备实例82C。MS(ESI)m/z 1234.5(M+H)+。
实例82D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{(1s，4s)-4-[(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基)氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据实例57I的程序，以实例82C取代实例57H来制备实例82D。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.71(d，1H)，7.42(d，1H)，7.25-7.14(m，2H)，7.14(ddd，2H)，6.84(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.19(dd，1H)，5.83(d，1H)，5.13(d，1H)，5.06(d，1H)，4.89(d，1H)，4.47-4.41(m，2H)，3.59(dd，1H)，3.57-3.45(m，12H)，3.44-3.37(m，2H)，3.22(s，2H)，2.99-2.90(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)，2.19(s，3H)，1.97(d，7H)，1.92-1.80(m，3H)，1.71-1.62(m，2H)，1.60-1.48(m，2H)。MS(ESI)m/z 1177.3(M+H)+。
实例83
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(2R)-2-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例83A
(R)-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲醇
向实例38A(310mg)和(R)-吗啉-2-基甲醇、盐酸盐(290mg)于二恶烷(5mL)中的混合物中添加N，N-二异丙基乙胺(830μL)，并将混合物在90℃下加热5小时，并在70℃下加热过夜。随后将反应在85℃下加热6小时并浓缩。用乙酸乙酯和水稀释反应物，并分离各层。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用80g柱纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.32(d，1H)，6.77(d，1H)，4.59(s，2H)，4.55-4.43(m，2H)，4.09-3.96(m，1H)，3.82-3.56(m，4H)，3.14-3.00(m，1H)，2.94-2.79(m，1H)，1.99(br s，1H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H)。
实例83B
(R)-4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)吗啉
向实例83A(200mg)和16-溴-2，5，8，11，14-五氧杂十六烷(370mg)于四氢呋喃(2.9mL)中的溶液中添加氢化钠(47mg，于油中的60％分散液)，并将反应升温到40℃过夜。用饱和氯化铵水溶液稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003761
Rf+12g gold硅胶柱上，用50-100％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.38(d，1H)，6.70(d，1H)，4.56(s，2H)，4.53-4.44(m，1H)，4.43-4.30(m，1H)，3.97-3.84(m，1H)，3.61-3.37(m，24H)，3.23(s，3H)，2.99-2.83(m，1H)，2.78-2.62(m，1H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
实例83C
(R)-(2-(2-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)N-吗啉基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例83B(210mg)于甲醇(7.3mL)中的溶液中添加浓盐酸(164μL)，并使反应物搅拌30分钟。浓缩反应物。添加N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)和甲醇，并将混合物浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003772
Rf+12g gold硅胶柱上，用0.5-8％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例83D
甲磺酸(R)-(2-(2-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)N-吗啉基)嘧啶-4-基)甲酯
在0℃下，向实例83C(50mg)于二氯甲烷(1.1mL)中的溶液中添加三乙胺(46μL)，之后添加甲磺酰氯(10μL)，并使反应升温到室温。一小时后，将反应浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即直接用于下一步骤。
实例83E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(2R)-2-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例16N(40mg)和实例83D(53mg)于二甲基甲酰胺(500μL)中的溶液中添加碳酸铯(100mg)，并使反应物搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003771
Rf+4g gold硅胶柱上，用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例83F
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(2R)-2-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例83E(16mg)于二氯甲烷(60μL)中的溶液中添加三氟乙酸(60μL)，并使反应物搅拌5小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-85％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-a6)δppm 8.73(s，1H)，8.35(d，1H)，7.25-7.08(m，5H)，6.85-6.68(m，3H)，6.26-6.17(m，1H)，5.86-5.78(m，1H)，5.05-4.80(m，3H)，4.57-4.33(m，4H)，3.96-3.86(m，1H)，3.63-3.36(m，24H)，3.22(s，3H)，3.00-2.88(m，2H)，2.79-2.60(m，3H)，2.44(br s，4H)，2.22(s，3H)，2.01-1.92(m，6H)。MS(ESI)m/z 1192.1(M-H)-。
实例84
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R*)-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例84A
1-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸乙酯
在-78℃下向1-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(14g)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加六甲基二硅氮烷钾(1M四氢呋喃溶液，129mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并在-78℃下缓慢添加1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(34.6g)于四氢呋喃中的溶液。搅拌混合物，并在15小时时段内升温到25℃。用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚和乙酸乙酯＝100∶1-10∶1)来纯化残余物，得到标题化合物。
实例84B
1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯
向实例84A(10g)于1，4-二恶烷(150mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(9.15g)、乙酸钾(5.90g)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.453g)。将混合物在80℃下搅拌12小时，冷却并过滤。浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至10∶1)来纯化残余物，得到标题化合物。
实例84C
4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基环己-3-烯甲酸乙酯
向实例84B(5g)、实例38A(3.2g)和K3PO4(8.27g)于1，4-二恶烷(100mL)中的混合物中在氮气气氛下添加Pd(dppf)C12(0.91g)。将混合物在110℃下搅拌12小时并过滤。浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(石油醚和乙酸乙酯＝50∶1-15∶1)来纯化残余物，得到标题化合物。
实例84D
(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基环己-3-烯-1-基)甲醇
在0℃下向实例84C(1g)于四氢呋喃中的搅拌溶液中添加LiBH4(0.502g)。将反应混合物在25℃下搅拌30小时，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚和乙酸乙酯＝50∶1至3∶1)纯化残余物，得到标题化合物。
实例84E
(R)-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基环己-3-烯-1-基)甲醇
在Thar SFC 80制备型SFC(柱：ChiralpakAD-3，3μm，0.46cm id×5cm L；移动相：A，SFC CO2并且B，2-丙醇(0.05％IPAm；梯度：B/A 10％至40％，在3分钟内；流速：4.0毫升/分钟；波长：220nm；系统背压：100巴)上分离实例84D之对映异构体(4g)，得到标题化合物。立体化学是任意分配的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.18(d，1H)，7.06(br s，1H)，4.61(s，2H)，4.45(t，1H)，3.13-3.00(m，2H)，2.43(br s，1H)，2.36-2.20(m，1H)，2.06(br dd，1H)，1.79(br d，1H)，1.49-1.39(m，1H)，1.35-1.25(m，1H)，0.84-0.80(m，1H)，0.82(s，9H)，0.75(s，3H)，0.00(s，6H)。
实例84F
(S)-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基环己-3-烯-1-基)甲醇
由实例84E中所述的手性分离获得标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.68(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(br s，1H)，4.76(s，2H)，3.49(t，1H)，2.66-2.60(m，2H)，2.52-2.43(m，1H)，2.34-2.20(m，1H)，2.13-1.98(m，1H)，1.79(br d，1H)，1.51-1.39(m，1H)，1.37-1.21(m，1H)，0.82(s，9H)，0.74(s，3H)，0.00(s，6H)。
实例84G
(R)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲基-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己-1-烯-1-基)嘧啶
在0℃在氮气流下向实例84E(0.17g)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加NaH(59mg，60％于矿物油中)。将混合物搅拌10分钟，并且添加4-甲基苯磺酸2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基酯(0.8g)于四氢呋喃(3mL)中的溶液。将反应物在50℃下搅拌12小时，冷却，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
实例84H
(R)-(2-(4-甲基-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃下向实例84G(300mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加HCl水溶液(4mL，2M)。将反应混合物在20℃下在氮气气氛下搅拌16小时，在0℃下用饱和NaHCO3水溶液中和到pH 8，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并浓缩。通过在Gilson 281半制备型HPLC系统上，用15％-45％乙腈/0.075％TFA水溶液洗脱进行HPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(d，1H)，7.30(br s，1H)，7.04(d，1H)，4.73(s，2H)，3.67-3.63(m，14H)，3.62-3.59(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.38(s，3H)，3.32-3.19(m，2H)，2.73-2.49(m，2H)，2.31(br dd，1H)，2.04(br d，1H)，1.79-1.67(m，1H)，1.56(br dd，2H)，1.00(s，3H)。
实例84I
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R*)-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，用实例84H替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z630.4(M+H)2+。
实例84J
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R*)-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，用实例84I替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.78-8.66(m，2H)，7.37(d，1H)，7.27-7.08(m，5H)，6.90-6.69(m，2H)，6.23(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.11(q，2H)，4.91-4.79(m，1H)，4.44(d，2H)，3.72-3.38(m，29H)，3.26-3.14(m，10H)，3.01-2.90(m，1H)，2.69(dt，3H)，2.28(d，8H)，1.97(d，7H)，1.60(dt，1H)，1.46(dt，1H)，0.91(s，3H)。MS(ESI)m/z 1203.4(M+H)+。
实例85
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S*)-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例85A
(S)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲基-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己-1-烯-1-基)嘧啶
如实例84G中所述，用实例84F替代实例84E来制备标题化合物。
实例85B
(S)-(2-(4-甲基-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例84H中所述，用实例85A替代实例84G来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(d，1H)，7.29(br t，1H)，7.04(d，1H)，4.73(s，2H)，3.68-3.63(m，15H)，3.62-3.58(m，2H)，3.57-3.52(m，2H)，3.38(s，3H)，3.32-3.17(m，2H)，2.75-2.49(m，2H)，2.31(br dd，1H)，2.09-1.95(m，1H)，1.79-1.65(m，1H)，1.62-1.47(m，1H)，1.00(s，3H)。
实例85C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S*)-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，用实例85B替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z630.4(M+H)2+。
实例85D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S*)-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，用实例85C替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.78-8.65(m，2H)，7.37(d，1H)，7.28-7.08(m，5H)，6.90-6.69(m，2H)，6.23(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.11(q，2H)，4.85(d，1H)，4.44(d，2H)，3.74-3.45(m，21H)，3.41(dd，2H)，3.25-3.10(m，5H)，3.03-2.89(m，1H)，2.68(t，2H)，2.28(d，15H)，1.97(d，8H)，1.69-1.40(m，2H)，0.91(s，3H)。MS(ESI)m/z 1203.5(M+H)+。
实例86
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例86A
8-氟-8-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
如实例101E中所述，用4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯替代4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯来制备标题化合物。
实例86B
4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己酮
如实例101F中所述，用实例86A替代实例101E来制备标题化合物。
实例86C
三氟甲磺酸4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基酯
如实例101G中所述，用实例86B替代实例101F来制备标题化合物。
实例86D
2-(4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
如实例101H中所述，用实例86C替代实例101G来制备标题化合物。
实例86E
(2-(4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例101I中所述，用实例86D替代实例101H来制备标题化合物。
实例86F
(S)-(2-(4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例101J中所述，用实例86E替代实例101I来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.64(d，1H)，7.23(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.74(s，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.73-3.64(m，6H)，3.62(s，1H)，3.58-3.54(m，2H)，3.39(s，3H)，2.85-2.75(m，2H)，2.63(brs，1H)，2.61-2.51(m，1H)，2.19-2.11(m，1H)，1.99-1.83(m，1H)。
实例86G
(R)-(2-(4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例101J中所述，用实例86E替代实例101I来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.64(d，1H)，7.24(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.74(s，2H)，3.77-3.74(m，2H)，3.73-3.65(m，6H)，3.63(s，1H)，3.57-3.55(m，2H)，3.39(s，3H)，2.80(br s，2H)，2.66-2.54(m，2H)，2.18-2.11(m，1H)，1.98-1.84(m，1H)。
实例86H
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，用实例86F替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1131.5(M+H)+。
实例86I
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，用实例86H替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(d，2H)，7.40(d，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.14(td，3H)，6.85(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.25(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.17(d，1H)，5.09(d，1H)，4.86(p，1H)，4.45(d，2H)，3.68-3.56(m，6H)，3.56-3.51(m，6H)，3.46-3.40(m，2H)，3.24(s，3H)，3.01-2.93(m，1H)，2.70(qd，4H)，2.54(s，3H)，2.31(s，3H)，2.04(t，1H)，2.00(s，3H)，1.95(s，3H)，1.79(dt，1H)。MS(ESI)m/z 1123.7(M+H)+。
实例87
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例87A
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例86G替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1133.5(M+H)+。
实例87B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例87A替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.79-8.69(m，2H)，7.41(d，1H)，7.26-7.08(m，5H)，6.89-6.68(m，2H)，6.21(d，1H)，5.81(d，1H)，5.12(q，2H)，4.87(s，1H)，4.44(d，2H)，3.67-3.51(m，9H)，3.49-3.41(m，10H)，3.24(s，3H)，2.96(d，1H)，2.82-2.61(m，2H)，2.36(s，4H)，2.46-2.25(m，0H)，2.18(s，3H)，1.97(d，7H)。MS(ESI)m/z 1077.4(M+H)+。
实例88
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例88A
1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环己烷甲腈
向含1-(羟甲基)环己烷-1-甲腈(2.200g)的二氯甲烷(33mL)溶液的烧瓶中添加叔丁基二甲基氯硅烷(3097mg)，之后添加咪唑(2.152g)。将所得混合物搅拌4小时。随后浓缩混合物，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 254.4(M+H)+。
实例88B
2-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环己基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
在0℃下，将三甲基铝(12.07mL，2M于甲苯中)缓慢添加到氯化铵(1292mg)于甲苯(34.0mL)中的搅拌悬浮液中。添加后，去除冰水，并将混合物搅拌2小时，直到气体停止逸出为止。接下来，以甲苯(17mL)溶液形式添加1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环己烷甲腈(3400mg)。将所得混合物在80℃下搅拌12小时。用冰水浴冷却反应混合物，并用5mL甲醇小心地淬灭，并搅拌2小时。通过过滤去除物质，并用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液，得到粗脒，将其溶解于乙醇(20mL)中，并向其中添加乙醇钠(26.1g)的21％乙醇溶液，将反应温和地加热。将稠混合物在80℃下加热16小时并浓缩。添加饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)，并将混合物搅拌2分钟。用三份二氯甲烷萃取混合物。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥所得溶液，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用5-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 381.2(M+H)+。
实例88C
(1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环己基)甲醇
向实例88B(1400mg)的四氢呋喃(14mL)溶液中添加四丁基氟化铵(7.36mL)。将混合物搅拌1小时。浓缩混合物并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用25-80％乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(APCI)m/z 267.36(M+H)+。
实例88D
2-(1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向实例88C(200mg)和M-PEG5-溴化物(473mg)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中缓慢添加氢化钠(36.0mg)，并将混合物在45℃下搅拌1天。添加数滴饱和氯化铵水溶液。将混合物浓缩于硅胶上，并通过硅胶快速色谱法(溶剂A＝3∶1乙酸乙酯：乙醇；溶剂B＝庚烷，用30-100％A：B洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 501.3(M+H)+。
实例88E
2-(1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己基)嘧啶-4-甲醛
向实例88D(236mg)于四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中缓慢添加盐酸水溶液(2.83mL)，并将混合物在55℃下搅拌5小时。将混合物冷却到室温，并倒入含有饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。用二氯甲烷萃取混合物三次。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。粗标题化合物无需进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(APCI)m/z 455.0(M+H)+。
实例88F
(2-(1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例88E(214mg)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中一次性添加硼氢化钠(35.6mg)，然后添加甲醇(1.3mL)。将混合物搅拌20分钟。通过小心地添加3mL饱和氯化铵水溶液将混合物淬灭，搅拌15分钟，并倒入含有8mL水的分液漏斗中。用3份二氯甲烷萃取混合物。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩于硅胶上。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(溶剂A＝3∶1乙酸乙酯∶乙醇；溶剂B＝庚烷，用30-100％A：B洗脱)上进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 457.3(M+H)+。
实例88G
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(50mg)、实例88F(56.4mg)和三苯基膦(34.0mg)。将小瓶盖上隔片，然后抽空并用氮气回填。添加甲苯(0.6mL)，并将混合物用冰浴冷却。以一份固体份添加偶氮二甲酸二叔丁酯(28.4mg)。将小瓶盖上隔片，抽空并用氮气回充两次。将混合物在0℃下搅拌10分钟，并移去冷却浴，并将混合物搅拌过夜。浓缩混合物并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 1247.5(M+H)+。
实例88H
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例88G取代实例26F中的实例26E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，8.70(s，1H)，7.42(d，1H)，7.25-7.07(m，4H)，6.84(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.18(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.09(q，2H)，4.91(q，1H)，4.43(d，2H)，3.61-3.25(m，26H)，3.22(s，3H)，2.98-2.89(m，1H)，2.67(qd，3H)，2.45-2.25(m，6H)，2.19(s，3H)，1.99(s，3H)，1.93(s，3H)，1.62-1.14(m，8H)。MS(ESI)m/z 1191.3(M+H)+。
实例89
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例89A
2-((2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯
向100mL三颈烧瓶中装入NaH(55％，130mg)和四氢呋喃(2mL)。在5℃下，逐滴添加溶解于四氢呋喃(2mL)中的四乙二醇单甲醚(530mg)，并将混合物在5℃下搅拌1小时。在5℃下添加2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(390mg)的四氢呋喃(4mL)溶液，并在环境温度下继续搅拌2小时。添加四氢呋喃和水(10∶1，10mL)，并用二氯甲烷萃取混合物三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070003891
Companion MPLC(12g
Figure BDA0002449770070003892
Gold柱，用0-50％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行色谱法来纯化，之后通过使用正戊烷处理，过滤，浓缩并通过ISCO
Figure BDA0002449770070003894
Companion MPLC(15g
Figure BDA0002449770070003893
RP-C18柱，用0-100％水/甲醇洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 344.2(M+H)+。
实例89B
(2-((2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例89A(48mg)于甲醇(2mL)中的溶液中以两份添加硼氢化钠(11mg)，并将反应物在环境温度下搅拌1小时。添加水(0.2mL)。真空浓缩混合物，添加二氯甲烷(15mL)和水(1mL)，并经由
Figure BDA0002449770070003901
PTS套筒分离混合物。浓缩有机层，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 317.2(M+H)+。
实例89C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向10mL圆底烧瓶中装入实例16N(40mg)、实例89B(34mg)、三苯基膦(51mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(34mg)，并用氮气脱气15分钟。经由注射器添加均用氮气脱气持续30分钟的四氢呋喃(1mL)和甲苯(1mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌3天。添加Telos散装吸附剂，并将混合物浓缩到干燥。使用ISCO
Figure BDA0002449770070003902
CompanionMPLC(12g
Figure BDA0002449770070003903
Gold柱，用0-50％二氯甲烷/甲醇洗脱)使物质直接经历色谱法，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1107.4(M+H)+。
实例89D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例89C(62mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中添加三氟乙酸(0.35mL)，并将反应物在环境温度下搅拌。真空浓缩混合物，并通过HPLC(XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.1％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70(s，1H)，8.58(d，1H)，7.25(d，1H)，7.19(t，2H)，7.12(m，1H)，6.79(m，1H)，6.70(m，1H)，6.17(m，1H)，5.83(m，1H)，5.09(d，1H)，5.01(d，1H)，4.89(m，1H)，4.43(m，4H)，3.75(m，2H)，3.58(m，2H)，3.53(m，2H)，3.50(m，6H)，3.41(m，2H)，3.22(s，3H)，2.92(dd，1H)，2.67(m，2H)，2.55-2.45(m，4H)，2.34(s，3H)，2.17(s，3H)，2.06-1.86(s，6H)。MS(APCI)m/z 1051.4(M+H)+。
实例90
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环己基-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例90A
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-19，23-二氯-1-(环己-1-烯-1-基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氩气氛围下将实例130L(400mg)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(ii)二氯化物二氯甲烷络合物(35mg)、1-环己烯-基-硼酸频哪醇酯(160mg)和碳酸铯合并于二恶烷/水(脱气，4mL/9mL)中。将反应混合物加热到90℃并搅拌45分钟。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上(12g，0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 885.3(M+H)+。
实例90B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环己基-10-羟基-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在20mL微型釜反应器中，将实例90A溶解于四氢呋喃(12mL)中，并在氮气气氛下添加钯/碳(68mg，10％，湿)。用氢气冲洗反应器四次，并设定在50psi(3.45巴)的压力下。将反应混合物在室温下搅拌22小时。将另外的钯/碳(66mg，10％，湿)添加反应混合物中。用氢气冲洗反应器四次，并设定在约52psi的压力下。将混合物在室温下再搅拌23小时。过滤掉催化剂并浓缩滤液。在硅胶柱上(12g，0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.06(s，1H)，8.65(s，1H)，6.70(dd，1H)，6.64(d，1H)，5.94(dd，1H)，5.49(d，1H)，4.68(q，1H)，4.50-4.46(m，1H)，4.40(d，1H)，3.50(dd，1H)，2.71-2.65(m，2H)，2.57(d，1H)，2.51-2.25(m，9H)，2.17(m，3H)，2.02(s，3H)，1.99(s，3H)，1.83(d，1H)，1.74-1.58(m，4H)，1.49-1.42(m，1H)，1.39-1.32(m，1H)，1.24-1.08(m，3H)，1.07(s，9H)。MS(ESI)m/z 797.3(M+H)+。
实例90C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环己基-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下合并实例90B(22mg)、实例13C(35mg)、三苯基膦(37mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺。添加四氢呋喃(0.7mL)和甲苯(0.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将混合物加热到50℃并搅拌6小时。蒸发所有挥发物，并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。用水和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。用二氯甲烷萃取合并的水层两次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，0-10％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1127.4(M+H)+。
实例90D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环己基-10-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例90C(13mg)溶解于二氯甲烷中。添加三氟乙酸(36μL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在室温下蒸发溶剂。用二氯甲烷稀释残余物，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水层两次。经硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，0-20％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.66(m，1H)，8.35-8.33(m，2H)，7.43(d，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.89(d，1H)，6.77(d，1H)，6.26(m，1H)，5.79(m，1H)，5.24(d，1H)，5.16(d，1H)，4.87(m，1H)，4.53-4.47(m，2H)，4.18-4.17(m，2H)，3.78-3.77(m，2H)，3.61-3.59(m，2H)，3.55-3.51(m，5H)，3.44-3.42(m，2H)，3.33(s，3H)，2.90(d，1H)，2.73-2.67(m，2H)，2.54-2.30(m，8H)，2.22-2.18(m，1H)，2.15(s，3H)，2.03(s，3H)，1.91(s，3H)，1.78-1.75(m，1H)，1.72-1.66(m，3H)，1.59-1.55(m，1H)，1.45-1.32(m，2H)，1.19-1.08(m，3H)。MS(ESI)m/z 1071.3(M+H)+。
实例91
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-({2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例91A
(1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲醇
将(4-氟哌啶-4-基)甲醇、盐酸(400mg)、实例38A(510mg)和N，N-二异丙基乙胺(1.7mL)于乙腈(4.9mL)中的溶液加热到80℃持续6小时，并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003942
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.35(d，1H)，6.65(d，1H)，5.02-4.91(m，1H)，4.54(s，2H)，4.48-4.33(m，2H)，3.50-3.37(m，2H)，3.28-3.11(m，2H)，1.84-1.45(m，4H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
实例91B
2-(4-((2-(烯丙氧基)乙氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
在0℃下向实例91A(310mg)于四氢呋喃(8.7mL)中的溶液中添加氢化钠(70mg，60％油分散液)，并伴随将反应物升温到室温，使其搅拌1小时。添加四丁基碘化铵(320mg)和3-(2-溴乙氧基)丙-1-烯(430mg)，并使反应物在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003941
Rf+12g gold硅胶柱上，用0-35％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.35(d，1H)，6.65(d，1H)，5.95-5.77(m，1H)，5.28-5.18(m，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.54(s，2H)，4.46-4.34(m，2H)，3.99-3.90(m，2H)，3.62-3.45(m，6H)，3.28-3.15(m，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.72-1.51(m，2H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
实例91C
3-(2-((1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)乙氧基)丙烷-1，2-二醇
在0℃下向实例91B(185mg)于叔丁醇(2.1mL)和水(2.1mL)中的溶液中添加AD-Mixα(1g)，将反应物在0℃下搅拌4小时。将反应升温到室温并搅拌过夜。用固体亚硫酸钠淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈异构体混合物的标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。
实例91D
苯基(乙烯基)硒烷(phenyl(vinyl)selane)
在0℃下在25分钟内向二苯基二硒醚(1，2-diphenyldiselane)(7g)于四氢呋喃(75mL)中的溶液中添加乙烯基溴化镁(49.3mL，1M于四氢呋喃中)。使反应升温到室温并搅拌过夜。在水浴冷却下，将反应物用水缓慢稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003952
Rf+120g金硅胶柱上，用庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.57-7.49(m，2H)，7.36-7.27(m，3H)，6.91-6.79(m，1H)，5.83-5.75(m，1H)，5.60-5.50(m，1H)。
实例91E
(乙烯基硒砜基)苯
向实例91D(1.2g)于四氢呋喃(120mL)中的溶液中添加磷酸氢二钾(3.4g)和单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(8.1g)，并使反应物搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用10％碳酸钠水溶液，之后用盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.01-7.91(m，2H)，7.74-7.60(m，3H)，7.08-6.90(m，1H)，6.76-6.68(m，1H)，6.48-41(m，1H)。
实例91F
2-(4-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
在室温下向实例91C(200mg)于二氯甲烷(2.8mL)中的溶液中添加氢化钠(30mg，60％油分散液)，并使反应物搅拌10分钟。添加实例91E(400mg)于二氯甲烷(1.4mL)中的溶液，并使反应物搅拌4小时。用饱和氯化铵淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003951
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-45％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.36(d，1H)，6.66(d，1H)，4.54(s，2H)，4.46-4.32(m，2H)，3.73-3.33(m，14H)，3.29-3.15(m，3H)，1.88-1.73(m，2H)，1.72-1.49(m，2H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
实例91G
(2-(4-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在室温下向实例91F(160mg)于四氢呋喃(1.1mL)和甲醇(540μL)中的溶液中添加氟化铯(250mg)，并使反应物搅拌过夜。将反应浓缩，并用庚烷处理残余物以去除非极性物质。将剩余的物质溶解在乙酸乙酯中，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003962
Rf+4g gold硅胶柱上，用3-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.33(d，1H)，6.71(d，1H)，5.44-5.34(m，1H)，4.47-4.30(m，4H)，3.74-3.35(m，14H)，3.29-3.14(m，3H)，1.87-1.74(m，2H)，1.72-1.50(m，2H)。
实例91H
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-({2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使含有实例91G(54mg)、实例16N(38mg)、三苯基膦(37mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(24mg)的甲苯(120μL)和四氢呋喃(120μL)溶液的小瓶在50℃下搅拌6小时。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070003961
Rf+4g gold硅胶柱上，用1-9％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例91I
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-({2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例91H(68mg)于二氯甲烷(290μL)中的溶液中添加三氟乙酸(290μL)，并使反应物搅拌4小时。在氮气流下浓缩反应物，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-80％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.33(d，1H)，7.27-7.07(m，5H)，6.81(d，1H)，6.76-6.68(m，2H)，6.27-6.16(m，1H)，585-5.76(m，1H)，5.03-4.80(m，3H)，4.53-4.34(m，4H)，3.71-3.16(m，17H)，2.98-2.88(m，1H)，2.76-2.59(m，2H)，2.46(br s，4H)，2.23(s，3H)，2.03-1.93(m，6H)，1.88-1.75(m，2H)，1.73-1.51(m，2H)。MS(ESI)m/z 1120.1(M-H)-。
实例92
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例92A
2-氯-4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(12g)于二氯甲烷(300mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(20mL)，之后添加氯甲基2-三甲基硅烷基乙醚(15.22g)。将混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。将混合物用水(100mL)和乙酸乙酯(600mL)稀释。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 220g柱上，并用10％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 275.2(M+H)+。
实例92B
2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶
向4，4，5，5-四甲基-2-(1，4二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(16.27g)和实例92A(16.8g)于四氢呋喃(220mL)中的溶液中添加Pd(Ph3P)4(3.53g)和饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)。将混合物在70℃下在氮气下搅拌过夜。真空浓缩混合物并用水(120mL)和乙酸乙酯(800mL)稀释残余物。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 330g柱上并用20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 379.1(M+H)+。
实例92C
2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶
向实例92B(21g)的四氢呋喃(120mL)溶液中添加Pd/C(10％1.5g)。将混合物在室温下在氢气(25psi)下搅拌4小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z381.2(M+H)+。
实例92D
4-(4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己酮
向实例92C(12g)于丙酮(70mL)和水(30mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(1.5g)。将混合物在回流下搅拌16小时。真空浓缩混合物并用水(120mL)和乙酸乙酯(400mL)稀释残余物。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 220g柱上，并用20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 337.1(M+H)+。
实例92E
(1r，4r)-4-(4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己醇
向实例92D(8.4g)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加NaBH4(2.84g)。将混合物在室温下搅拌3小时。用水(20mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释混合物。分离有机层，并用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 120g柱上，并用40％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 339.2(M+H)+。
实例92F
2-((1r，4r)-4-(2-(烯丙氧基)乙氧基)环己基)-4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶
在室温下向NaH(60％油分散液，350mg)于四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中逐滴添加实例92E(1.3g)于四氢呋喃(20mL)中的溶液，并将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。向混合物中添加四正丁基碘化铵(760mg)和3-(2-溴乙氧基)丙-1-烯(1.9g)。将混合物在50℃下在氮气下搅拌两天。用氯化铵水溶液淬灭混合物，用乙酸乙酯(500mL)萃取，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂产生粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 120g柱上，并用20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 423.3(M+H)+。
实例92G
3-(2-(((1r，4r)-4-(4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己基)氧基)乙氧基)丙烷-1，2-二醇
在0℃下向实例92F(700mg)于叔丁醇(15mL)和水(15mL)中的溶液中添加AD-Mix-α(3.4g)。将所得悬浮液在0℃下搅拌4小时，并在室温下搅拌过夜。用亚硫酸钠淬灭混合物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 457.3(M+H)+。
实例92H
2-((1r，4r)-4-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)环己基)-4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶
在0℃下向实例92G(740mg)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(102mg)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将实例91E(400mg)的二氯甲烷(5mL)溶液添加到混合物中，并将混合物在室温搅拌3小时。用氯化铵水溶液淬灭混合物，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用水和盐水洗涤混合物，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其装于Redi-Sep Gold 40g柱上，并用20％乙酸乙酯/庚烷(1L)，之后用5％甲醇/二氯甲烷(500mL)洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 483.3(M+H)+。
实例92I
(2-((1r，4r)-4-(2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例92H(520mg)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。将混合物搅拌3小时。真空浓缩混合物，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并装于Redi-Sep Gold 40g柱上并用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 353.3(M+H)+。
实例92J
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据实例57H的程序，以实例92I取代实例57G来制备实例92J。MS(ESI)m/z 1143.5(M+H)+。
实例92K
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据实例57I的程序，以实例92J取代实例57H来制备实例92K。1H NMR(501MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.67-8.61(m，2H)，7.36(d，1H)，7.17-7.09(m，2H)，7.07(ddd，2H)，6.76(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.14(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.05(d，1H)，4.98(d，1H)，4.80(p，1H)，4.37(d，2H)，3.63(dt，2H)，3.60-3.24(m，17H)，3.26-3.15(m，2H)，2.87(dd，1H)，2.70(tt，1H)，2.63(dd，1H)，2.58(dd，1H)，2.36(s，6H)，2.14(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.90(s，6H)，1.56(dd，1H)，1.51(dd，1H)，1.26-1.19(m，1H)，1.18(dd，1H)。MS(ESI)m/z 1087.3(M+H)+。
实例93
(7R，16R)-10-{[2-(双{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例93A
(2-(双(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(100mg)于二恶烷(4mL)中的溶液中添加双(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)胺(235mg)和三乙胺(386μL)。将反应混合物在
Figure BDA0002449770070004011
Initiator微波装置中在80℃下搅拌4小时，在100℃下搅拌6小时，并且最后在110℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取水相两次。用水洗涤合并的有机萃取物，并且之后用硫酸钠干燥并过滤。次用二氯甲烷萃取水相两次。将有机相与另一有机相合并，并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004012
Companion MPLC(24g Flashpure ALOX中性柱，首先用0-80％乙酸乙酯/庚烷，并随后用0-50％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 418.2(M+H)+。
实例93B
(7R，16R)-10-{[2-(双{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将配备有搅拌棒的装有实例16N(32.2mg)、实例93A(20mg)、三苯基膦(20.9mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(13.7mg)的4mL小瓶用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌48小时，并且之后在50℃下搅拌3小时。过滤反应混合物以去除所形成的物质。向溶液中添加乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤有机相两次。真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070004022
系统(用20-50％乙醇/乙酸乙酯洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1208.4(M+H)+。
实例93C
(7R，16R)-10-{[2-(双{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例93B(27mg)于二氯甲烷(170μL)中的溶液中添加三氟乙酸(172μL)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。随后真空浓缩反应混合物。向残余物中添加低温碳酸氢钠水溶液(5％)，并用二氯甲烷萃取混合物两次。通过
Figure BDA0002449770070004021
干燥合并的有机相并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C819×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm8.71(s，1H)，8.31(d，1H)，7.19(m，2H)，7.13(m，2H)，6.79(m，1H)，6.71(m，2H)，6.15(s，1H)，5.85(s，1H)，4.95-4.85(m，3H)，4.43(m，2H)，3.74(m，4H)，3.57(m，5H)，3.50-3.40(m，16H)，3.22(s，6H)，2.92(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55-2.25(m，8H)，2.17(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 1152.2(M+H)+。
实例94
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例94A
(1-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
将氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐(0.87g)、实例38A(1.29g)和三乙胺(2.79mL)溶解在乙腈(15mL)中。将反应混合物在微波中在80℃下加热3小时。浓缩反应混合物，并将残余物溶解于二氯甲烷中，并用水洗涤。通过PTS套筒干燥有机层，并浓缩，得到粗标题化合物。MS(ESI)m/z 310.2(M+H)+。
实例94B
2-(3-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
将氢化钠(500mg，50％)悬浮在四氢呋喃(2.0mL)中，并逐滴添加溶解在四氢呋喃(1.5mL)中的实例94A(250mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加四丁基碘化铵(15mg)。逐滴添加在四氢呋喃(1.0mL)中稀释的二乙二醇-2-溴乙基甲基醚(550mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。在硅胶柱(12g，0-20％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 456.3(M+H)+。
实例94C
(2-(3-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例94B(342mg)溶解于四氢呋喃(5.0mL)中。添加氟化铯(570mg)和甲醇(5.0mL)。历经周末在室温下搅拌反应混合物。浓缩反应混合物。用正庚烷洗涤残余物，并倾析出溶剂。将乙酸乙酯添加到残余物中，并将物质滤出。浓缩滤液。在硅胶柱(4g，0-60％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 342.2(M+H)+。
实例94D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例94C(54mL)、实例16N(40mg)、三苯基膦(52mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(34mg)合并，并用氩气冲洗持续15分钟。混合四氢呋喃(1.0mL)和甲苯(1.0mL)，用氩气冲洗15分钟，并添加到反应物中。将反应混合物在室温下搅拌1周。浓缩反应混合物。在硅胶柱(4g，0-100％乙酸乙酯/正庚烷，随后100％甲醇)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1132.4(M+H)+。
实例94E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例94D(66mg)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，并添加三氟乙酸(470μL)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。通过LC/MS分析的等分试样指示几乎完全转化。在25℃下浓缩反应混合物。将残余物溶解在甲醇中，用水稀释，并冷冻干燥。通过HPLC(Waters X-Bridge C819×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70(s，1H)，8.29(d，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.79-6.76(m，2H)，6.71-6.69(m，1H)，6.14(m，1H)，5.84(m，1H)，4.97-4.86(m，3H)，4.46-4.39(m，2H)，4.07(t，2H)，3.75(dd，2H)，3.61(d，2H)，3.55-3.48(m，11H)，3.42-3.40(m，2H)，3.22(s，3H)，2.94-2.85(m，2H)，2.72-2.65(m，2H)，2.52-2.42(m，8H)，2.17(s，3H)，1.99(s，3H)，1.94(s，3H)。MS(APCI)m/z 1076.3(M+H)+。
实例95
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例95A
2-(3-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
将氢化钠(500mg，50％)悬浮在四氢呋喃(2.0mL)中，并逐滴添加溶解在四氢呋喃(1.5mL)中的实例94A(250mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加四丁基碘化铵(15mg)。逐滴添加在四氢呋喃(1.0mL)中稀释的13-溴-2，5，8，11-四氧杂十三烷(657mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。在硅胶柱(12g，0-100％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 500.3(M+H)+。
实例95B
(2-(3-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例95A(371mg)溶解于四氢呋喃(5.0mL)中。添加氟化铯(564mg)和甲醇(5.0mL)。历经周末在室温下搅拌反应混合物。浓缩反应混合物。用正庚烷洗涤残余物，并倾析出溶剂。将乙酸乙酯添加到残余物中，并将物质滤出。浓缩滤液。在硅胶柱(4g，0-40％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 386.2(M+H)+。
实例95C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例95B(63mg)、实例16N(40mg)、三苯基膦(52mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(34mg)合并，并用氩气冲洗持续15分钟。混合四氢呋喃(1.0mL)和甲苯(1.0mL)，用氩气冲洗15分钟，并添加到物质中。将反应混合物在室温下搅拌1周。浓缩反应混合物。在硅胶柱(4g，0-70％乙酸乙酯/正庚烷，随后100％甲醇)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1176.4(M+H)+。
实例95D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例95C(63mg)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，并添加三氟乙酸(470μL)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。在25℃下浓缩反应混合物。将残余物溶解在甲醇中，用水稀释，并冷冻干燥。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δ8.72(s，1H)，8.29(d，1H)，7.21-7.19(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，6.79(d，1H)，6.76(d，1H)，6.72(d，1H)，6.17(m，1H)，5.82(m，1H)，4.95(d，1H)，4.89-4.87(m，2H)，4.46-4.41(m，2H)，4.11-4.06(m，2H)，3.74(dd，2H)，3.61(d，2H)，3.51-3.49(m，16H)，3.42-3.40(m，1H)，3.22(s，3H)，2.94-2.85(m，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.52-2.42(m，8H)，2.18(s，3H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(APCI)m/z 1020.4(M+H)+。
实例96
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例96A
(2-((1s，4s)-4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例105A中所述，用实例86E替代实例101I来制备标题化合物。
实例96B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例96A替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1135.6(M+H)+。
实例96C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，用实例96B替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75-8.70(m，2H)，7.44(d，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.14(ddd，2H)，6.85(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.21(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.14(d，1H)，5.07(d，1H)，4.87(p，1H)，4.44(d，2H)，3.64-3.57(m，4H)，3.54(ddd，5H)，3.50(s，2H)，3.48-3.42(m，4H)，3.25(s，3H)，2.98-2.91(m，1H)，2.88-2.81(m，1H)，2.74-2.63(m，3H)，2.54(s，1H)，2.45(s，2H)，2.40(s，2H)，2.20(s，3H)，2.00-1.89(m，8H)，1.84(tt，4H)，1.66-1.56(m，1H)，1.56-1.48(m，1H)。MS(ESI)m/z 1075.0(M-H)-。
实例97
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例97A
8-氟-8-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
如实例101E中所述，用4-甲基苯磺酸2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基酯替代4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯来制备标题化合物。
实例97B
4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己酮
如实例101F中所述，用实例97A替代实例101E来制备标题化合物。
实例97C
三氟甲磺酸4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己-1-烯-1-基酯
如实例101G中所述，用实例97B替代实例101F来制备标题化合物。
实例97D
2-(4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
如实例101H中所述，用实例97C替代实例101G来制备标题化合物。
实例97E
(2-(4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例101I中所述，用实例97D替代实例101H来制备标题化合物。
实例97F
(S)-(2-(4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例101J中所述，用实例97E替代实例101I来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(d，1H)，7.20(br s，1H)，7.09(d，1H)，4.72(s，2H)，3.84-3.48(m，22H)，3.36(s，3H)，2.77(br s，2H)，2.66-2.44(m，2H)，2.19-2.06(m，1H)，2.00-1.79(m，1H)。
实例97G
(R)-(2-(4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例101J中所述，用实例97E替代实例101I来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.22(br s，1H)，7.08(d，1H)，4.73(s，2H)，3.80-3.50(m，22H)，3.38(s，3H)，2.78(br s，2H)，2.67-2.47(m，2H)，2.19-2.08(m，1H)，2.01-1.81(m，1H)。
实例97H
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，用实例97F替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z633.8(M+H)2+。
实例97I
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，用实例97H替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.76-8.71(m，2H)，7.41(d，1H)，7.20(dd，2H)，7.14(td，3H)，6.83(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.20(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.16(d，1H)，5.08(d，1H)，4.87(p，1H)，4.44(d，2H)，3.64-3.58(m，4H)，3.58-3.48(m，18H)，3.43-3.40(m，2H)，3.22(s，3H)，2.95(dd，1H)，2.76-2.64(m，4H)，2.47-2.30(m，9H)，2.19(s，3H)，2.03(q，1H)，1.97(d，6H)，1.87-1.69(m，1H)。MS(ESI)m/z 1207.4(M+H)+。
实例98
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1r，4r)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例98A
(2-((1r，4r)-4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇还从实例96A的制备中分离出标题化合物。
实例98B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1r，4r)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例98A替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1135.6(M+H)+。
实例98C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1r，4r)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，用实例98B替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.72(d，2H)，7.45(d，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.14(ddd，2H)，6.84(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.19(dd，1H)，5.83(d，1H)，5.13(d，1H)，5.06(d，1H)，4.88(p，1H)，4.48-4.38(m，2H)，3.62-3.49(m，9H)，3.43-3.39(m，2H)，3.21(s，3H)，2.99(dq，1H)，2.94(dd，1H)，2.74-2.63(m，2H)，2.46-2.33(m，8H)，2.20(s，3H)，1.97(d，7H)，1.94(s，2H)，1.87-1.81(m，1H)，1.79(d，1H)，1.66(qd，2H)。
实例99
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-2-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例99A
(4R，9R)-13，15-二氯-26-(4-氟苯基)-66-((6-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)-12，16-二甲基-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3，7，10-三氧杂-2(5，4)-噻吩并[2，3-d]嘧啶杂-1(1，4)，6(1，3)-二苯杂环癸烷-4-甲酸叔丁酯
将实例16N(25mg)、(6-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(29mg)、三苯基膦(37mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(24mg)在氩气气氛下合并。添加四氢呋喃(0.6mL)和甲苯(0.6mL)。历经周末在室温下搅拌反应混合物。去除所有挥发物，并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层两次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱(4g，0-8％甲醇/二氯甲烷)上纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 885.3(M+H)+。
实例99B
(4R，9R)-13，15-二氯-26-(4-氟苯基)-66-((6-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)-12，16-二甲基-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3，7，10-三氧杂-2(5，4)-噻吩并[2，3-d]嘧啶杂-1(1，4)，6(1，3)-二苯杂环癸烷-4-甲酸
将实例99A(27mg)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中。添加三氟乙酸(200μL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在室温下去除所有挥发物。将残余物溶解于二氯甲烷，并再次在室温下浓缩。将所获得的残余物溶解于甲醇(0.5-1.0mL)中，用水(8mL)稀释，并将溶液在室温下再次浓缩。将剩余的水溶液冷冻干燥。通过HPLC(
Figure BDA0002449770070004121
Gemini NX C18 21×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δ8.70(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.20(t，2H)，7.14-7.09(m，3H)，6.83(d，1H)，6.75(d，1H)，6.71(m，1H)，6.14(m，1H)，5.85(m，1H)，5.03(d，1H)，4.97(d，1H)，4.91(m，1H)，4.46-4.40(m，2H)，4.38-4.36(m，2H)，3.73-3.72(m，2H)，3.57-3.55(m，3H)，3.53-3.49(m，5H)，3.42-3.40(m，3H)，3.22(s，3H)，2.91(d，1H)，2.68(qd，2H)，2.54-2.28(m，8H)，2.17(s，3H)，1.98(m，3H)，1.94(m，3H)。MS(ESI)m/z 1006.1(M+H)+。
实例100
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例100A
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，用实例97G替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z633.7(M+H)2+。
实例100B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，用实例100A替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.83-8.60(m，2H)，7.42(d，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.13(td，3H)，6.83(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.20(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.21-5.04(m，2H)，4.87(p，1H)，4.52-4.34(m，2H)，3.64-3.48(m，22H)，3.41(dd，3H)，3.22(s，3H)，2.95(dd，1H)，2.78-2.59(m，3H)，2.47-2.27(m，9H)，2.19(s，3H)，2.09-1.92(m，7H)，1.86-1.70(m，1H)。MS(ESI)m/z 1207.6(M+H)+。
实例101
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例101A
8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在-78℃下向甲基三苯基溴化鏻(68.6g)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加正丁基锂(77mL，2.5M于四氢呋喃中)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，随后在0℃下搅拌30分钟，随后冷却到-78℃。添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(50g)于四氢呋喃(200mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16小时并过滤。浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.67(s，2H)，3.97(s，4H)，2.31-2.27(m，4H)，1.72-1.64(m，3H)。
实例101B
8-(溴甲基)-8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在0℃下向实例101A(10g，64.8mmol)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(13.85g)于二氯甲烷(150mL)中的混合物中添加三氢氟化三乙胺(15.68g)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，倒入NaHCO3饱和水溶液(500mL)中，并用二氯甲烷(500mL)萃取。用0.1M HCl水溶液(2×200mL)和5％碳酸氢钠溶液(2×200mL)洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.99-3.92(m，4H)，3.48(d，J＝18Hz，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.91-1.64(m，6H)。
实例101C
乙酸(8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲酯
在25℃下向实例101B(10g)、碘化钾(0.656g)于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中添加乙酸钾(38.8g)。将混合物在135℃下加热16小时，冷却，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1洗脱)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.11(d，2H)，3.99-3.93(m，4H)，2.10(s，3H)，1.97-1.63(m，8H)。
实例101D
(8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇
在0℃下向实例101C(25g)于四氢呋喃(200mL)和水(100mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(6.78g)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，倒入水(500mL)中，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并有机相。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.99-3.93(m，4H)，3.64-3.57(m，2H)，2.03-2.01(m，2H)，1.89-1.86(m，3H)，1.68-1.63(m，4H)。
实例101E
8-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在0℃下向实例101D(3.5g)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加NaH(1.472g)。将混合物搅拌10分钟，并添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(5.86g)于四氢呋喃(100mL)中的溶液。将反应物在50℃下搅拌12小时，倒入冰水(200mL)中，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并有机相并用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1洗脱)来纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.01-3.88(m，4H)，3.71-3.61(m，10H)，3.57-3.51(m，3H)，3.48(s，1H)，3.37(s，3H)，2.04-1.81(m，4H)，1.81-1.55(m，4H)。
实例101F
4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-氟环己酮
在0℃下向实例101E(3.3g)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加HCl水溶液(50mL，6M)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时并冷却到0℃。添加固体氢氧化钠以将pH值调整到8。用乙酸乙酯(8×100mL)萃取混合物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.73-3.60(m，11H)，3.57(s，1H)，3.55-3.51(m，2H)，3.36(s，3H)，2.66(dt，2H)，2.38-2.22(m，4H)，2.01-1.76(m，2H)。
实例101G
三氟甲磺酸4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-氟环己-1-烯-1-基酯
在0℃下在氮气下向二异丙胺(1.35g)于无水四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(5.34mL)。将混合物搅拌30分钟，并添加实例101F(2.6g)于无水四氢呋喃(30mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，并添加1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(4.13g)于四氢呋喃(30mL)中的溶液。将反应升温到20℃，搅拌16小时，倒入冰水(200mL)中，并用乙酸乙酯(150mL)萃取。合并有机相，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1洗脱)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.59(br s，1H)，3.66-3.55(m，10H)，3.53(s，1H)，3.50-3.45(m，3H)，3.30(s，3H)，2.54(ddt，1H)，2.42(br s，1H)，2.39-2.21(m，2H)，2.11-1.98(m，1H)，1.93-1.71(m，1H)。
实例101H
2-(4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-氟环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
在20℃下在氮气下向实例101G(3.5g)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.72g)、乙酸钾(1.619g)和[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.673g)。将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌12小时，冷却到20℃并加以过滤。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至10∶1洗脱)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.43(br d，1H)，3.72-3.62(m，10H)，3.58-3.53(m，3H)，3.51(s，1H)，3.38(s，3H)，2.45-2.13(m，4H)，1.94-1.83(m，1H)，1.82-1.62(m，1H)，1.32-1.19(m，27H)。
实例101I
(2-(4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例101H(3.12g)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(0.7g)于二恶烷(40mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)-钯(0)(0.28g)和NaHCO3饱和水溶液(20mL)。将混合物在110℃下在氮气气氛下加热16小时，冷却到15℃，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过在Shimadzu LC-8A制备型HPLC(柱：PhenomenexLunaTM(2)C18 250×50 10μm；移动相：A，H2O(0.09％三氟乙酸)和B，乙腈；梯度：20min内B从15％到35％；流速：60毫升/分钟；波长：220和254nm)上进行HPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 385.3(M+H)+。
实例101J
(S)-(2-(4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在Thar SFC 80制备型SFC(柱：Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μm；移动相：A，CO2，并且B，乙醇(0.1％氢氧化铵)；梯度：B％＝35％；流速：62g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴)上分离实例101I(0.6g)，得到对映异构纯标题化合物。立体化学是任意分配的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.23(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.73(s，2H)，3.84-3.50(m，15H)，3.38(s，3H)，2.87-2.73(m，2H)，2.71-2.47(m，2H)，2.21-2.08(m，1H)，2.01-1.81(m，1H)。MS(ESI)m/z 385.3(M+H)+。
实例101K
(R)-(2-(4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在实例101J的制备过程中也获得了标题化合物。立体化学是任意分配的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.22(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.73(s，2H)，3.77-3.52(m，15H)，3.38(s，3H)，2.79(br dd，2H)，2.67-2.46(m，2H)，2.21-2.08(m，1H)，2.01-1.79(m，1H)。MS(ESI)m/z 385.3(M+H)+。
实例101L
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例16N(30mg)、实例101J(21.4mg)和Ph3P(38.9mg)于四氢呋喃(1mL)和甲苯(1mL)中的混合物中添加(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(25.5mg)。将反应混合物在60℃下加热过夜，用二氯甲烷稀释，并通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004171
系统上，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z1175.5(M+H)+。
实例101M
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例101L(50mg)的二氯甲烷(5mL)溶液用三氟乙酸(2.5mL)处理过夜，并将混合物浓缩。将残余物与甲醇(5mL)共浓缩三次，并溶解在甲醇中。将溶液在冰浴中冷却，与1.5mL三甲胺混合并浓缩。将残余物溶解于二甲亚砜(2mL)、甲醇(2mL)和饱和乙酸铵(1mL)中，并通过在ACCQPrep HP125系统上，用40-65％乙腈/5mM乙酸铵水溶液洗脱进行反相HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.69-8.64(m，2H)，7.35(d，1H)，7.13(t，2H)，7.07(td，3H)，6.76(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.13(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.09(d，1H)，5.01(d，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.41-4.34(m，2H)，3.58-3.42(m，14H)，3.35(dd，3H)，3.16(s，3H)，2.88(dd，1H)，2.70-2.54(m，4H)，2.40-2.22(m，8H)，2.12(s，3H)，2.00-1.93(m，1H)，1.90(d，6H)，1.77-1.64(m，1H)。MS(ESI)m/z 1119.4(M+H)+。
实例102
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例102A
2-(1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)甲基)环己基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向实例88C(600mg)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1078mg)于乙腈(18mL)中的搅拌溶液中缓慢添加氢化钠(108mg)，并将混合物在45℃下搅拌持续16小时。添加饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物两次，并用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用0-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 425.4(M+H)+。
实例102B
2-((1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)环己基)甲氧基)乙醇
向实例102A(420mg)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(1M于四氢呋喃中，1.978mL)。将混合物搅拌40分钟。浓缩混合物并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(溶剂A＝3∶1乙酸乙酯∶乙醇，溶剂B＝庚烷；用15-60％A：B洗脱)进行硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 311.1(M+H)+。
实例102C
(R)-2-(1-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)环己基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向实例102B(200mg)和实例72D(253mg)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中一次性添加氢化钠(30.9mg)，并将混合物在45℃下搅拌1天。添加数滴饱和氯化铵水溶液。将混合物浓缩于硅胶上，并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(溶剂A＝3∶1乙酸乙酯∶乙醇；溶剂B＝庚烷，用30-100％A：B洗脱)上进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z411.24(M+H)+。
实例102D
(R)-2-(1-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)环己基)嘧啶-4-甲醛
通过以实例102C取代实例88E中的实例88D来制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z365.22(M+H)+。
实例102E
(R)-(2-(1-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例102D取代实例88F中的实例88E来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 367.3(M+H)+。
实例102F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过以实例102E取代实例88G中的实例88F来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1157.9(M+H)+。
实例102G
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}乙氧基)甲基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例102F取代实例51F中的实例51E来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.76(d，1H)，8.73(s，1H)，7.42(d，1H)，7.24-7.07(m，4H)，6.87(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.18-4.99(m，2H)，4.91-4.82(m，1H)，4.44(d，2H)，2.22(s，3H)，3.70-2.26(m，29H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)，1.60-1.36(m，5H)，1.32-1.19(m，3H)。MS(ESI)m/z 1101.6(M+H)+。
实例103
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(2S)-2-({2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例103A
(S)-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲醇
将(S)-吗啉-2-基甲醇、三氟乙酸盐(420mg)、实例38A(390mg)和N，N-二异丙基乙胺(1.6mL)于乙腈(3.8mL)中的溶液加热到80℃过夜。将反应冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004211
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-45％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例103B
(S)-2-((2-(烯丙氧基)乙氧基)甲基)-4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉
在0℃下向实例103A(420mg)于四氢呋喃(8.2mL)中的溶液中添加氢化钠(110mg，60％油分散液)，并伴随将反应物升温到室温，使其搅拌1小时。添加四丁基碘化铵(460mg)和3-(2-溴乙氧基)丙-1-烯(670mg)，并使反应物在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004212
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-35％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.38(d，1H)，6.70(d，1H)，5.93-5.82(m，1H)，5.30-5.21(m，1H)，5.17-5.09(m，1H)，4.55(s，2H)，4.53-4.47(m，1H)，4.41-4.33(m，1H)，4.00-3.93(m，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.62-3.42(m，8H)，2.98-2.86(m，1H)，2.76-2.65(m，1H)，0.91(s，9H)，0.08(s，6H)。
实例103C
3-(2-(((S)-4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲氧基)乙氧基)丙烷-1，2-二醇
在0℃下向实例103B(300mg)于叔丁醇(3.5mL)和水(3.5mL)中的溶液中添加AD-Mix α(1.5g)，将反应物在0℃下搅拌4小时。将反应升温到室温并搅拌过夜。用固体亚硫酸钠淬灭反应，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物重新置于相同条件和处理程序中，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。
实例103D
(2S)-2-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)-4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)吗啉
在室温下向实例103C(320mg)于二氯甲烷(4.7mL)中的溶液中添加氢化钠(51mg，60％油分散液)，并使反应物搅拌10分钟。添加实例91E(300mg)于二氯甲烷(2.4mL)中的溶液，并使反应物搅拌5小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004221
Rf+12g gold硅胶柱上，用0-55％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.38(d，1H)，6.71(d，1H)，4.56(s，2H)，4.53-4.46(m，1H)，4.43-4.33(m，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.75-3.34(m，16H)，3.29-3.20(m，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.76-2.66(m，1H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
实例103E
(2-((2S)-2-((2-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)乙氧基)甲基)N-吗啉基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例103D(90mg)于四氢呋喃(630μL)和甲醇(320μL)中的溶液中添加氟化铯(140mg)，并使反应物搅拌5小时。将反应浓缩，并将残余物在超声处理下溶解在乙酸乙酯中，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004222
Rf+4g gold硅胶柱上，用20-100％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.35(d，1H)，6.76(d，1H)，5.46-5.38(m，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.43-4.32(m，3H)，3.95-3.86(m，1H)，3.75-3.35(m，16H)，3.30-3.20(m，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.75-2.63(m，1H)。
实例103F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(2S)-2-({2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使含有实例103E(51mg)、实例16N(37mg)、三苯基膦(36mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(24mg)的甲苯(110μL)和四氢呋喃(110μL)溶液的小瓶在50℃下搅拌4小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004231
Rf+4g gold硅胶柱上，用0.5-9％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.39(d，1H)，7.27-7.13(m，5H)，6.90-6.75(m，3H)，6.08-5.99(m，1H)，5.70-5.62(m，1H)，5.04-4.85(m，2H)，4.80-4.69(m，1H)，4.57-4.35(m，4H)，3.97-3.88(m，1H)，3.74-3.34(m，14H)，3.29-3.21(m，1H)，3.02-2.90(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.78-2.58(m，3H)，2.43-2.21(m，4H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)，1.89(s，3H)，1.06(s，9H)。
实例103G
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(2S)-2-({2-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]乙氧基}甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例103F(50mg)于二氯甲烷(220μL)中的溶液中添加三氟乙酸(220μL)，并使反应物搅拌4小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，5-85％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.72(s，1H)，8.35(d，1H)，7.24-7.07(m，5H)，6.85-6.68(m，3H)，6.25-6.15(m，1H)，5.86-5.77(m，1H)，5.05-4.80(m，3H)，4.58-4.34(m，3H)，3.96-3.86(m，1H)，3.74-3.21(m，16H)，3.01-2.87(m，3H)，2.78-2.59(m，4H)，2.43(br s，4H)，2.21(s，3H)，2.01-1.92(m，6H)。MS(ESI)m/z 1101.9(M-H)-。
实例104
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例104A
1-溴-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯
向3-溴酚(9.29g)于乙腈(200mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(15g)和碳酸钾(18.56g)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将溶液过滤，并用乙酸乙酯(500mL)稀释滤液。用15％氢氧化钠水溶液(200mL)洗涤溶液3次，用盐水(200mL)洗涤2次，并经无水硫酸镁干燥。过滤溶液，减压浓缩，并通过使用10-100％乙酸乙酯/石油醚梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化物质。真空去除溶剂，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.16-7.10(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.85(ddd，1H)，4.13-4.09(m，2H)，3.87-3.83(m，2H)，3.76-3.72(m，2H)，3.70-3.65(m，4H)，3.57-3.54(m，2H)，3.38(s，3H)。MS(ESI)m/z 319.0(M+H)+。
实例104B
2-(3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
将1-溴-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯(10g)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(18.70g)、乙酸钾(7.23g)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(1.077g)于1，4-二恶烷(300mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将溶液过滤，并将滤液真空浓缩，并将残余物溶解于乙酸乙酯(400mL)。用饱和氯化铵水溶液(100mL)洗涤溶液3次。用盐水(3×100mL)洗涤溶液，经无水硫酸镁干燥，并过滤。真空浓缩溶液，并通过使用2-100％乙酸乙酯/石油醚梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.51-7.16(m，3H)，7.03(dd，1H)，4.17(t，2H)，3.86(t，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.72-3.64(m，4H)，3.59-3.54(m，2H)，3.39(s，3H)，1.35(s，12H)。MS(ESI)m/z 384.2(M+NH4)+。
实例104C
(2-(3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例104B取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.88(d，1H)，7.98(d，1H)，7.93(s，1H)，7.50(d，1H)，7.43(t，1H)，7.11(dd，1H)，5.67(t，1H)，4.64(d，2H)，4.17(t，2H)，3.78(t，2H)，3.62-3.60(m，2H)，3.56-3.51(m，4H)，3.44-3.42(m，2H)，3.23(s，3H)。MS(ESI)m/z 349.3(M+H)+。
实例104D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例104C取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.74(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H)，7.54(d，1H)，7.43(t，1H)，7.22-7.11(m，5H)，6.89(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.24(m，1H)，5.82(s，1H)，5.23(q，2H)，4.86(m，1H)，4.44(m，2H)，4.17(t，2H)，3.78(t，2H)，3.67(dd，1H)，3.63-3.60(m，2H)，3.55-3.50(m，6H)，3.22(s，3H)，2.90(d，2H)，2.67(m，3H)，2.48-2.34(m，6H)，2.18(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 1085.4(M+H)+。
实例105
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例105A
(2-((1s，4s)-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-氟环己基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例101I(300mg)、三乙胺(237mg)和10％Pd/C(33.2mg)于无水四氢呋喃(30mL)中的混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时，并加以过滤。浓缩滤液，并通过在Gilson281半制备型HPLC系统(移动相：A：三氟乙酸/水＝0.075％v/v；B：乙腈；柱：Nano-microKromasil C18100*30mm 5μm；流速：25毫升/分钟；监测器波长：220和254nm)上进行HPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(d，1H)，7.10(d，1H)，4.73(s，2H)，3.74-3.62(m，11H)，3.58-3.54(m，3H)，3.52(s，1H)，3.38(s，3H)，2.96-2.85(m，1H)，2.16-1.93(m，6H)，1.69-1.47(m，2H)。
实例105B
(2-((1r，4r)-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-氟环己基)嘧啶-4-基)甲醇
在实例105A中的HPLC纯化过程中获得标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.62(d，1H)，7.12(d，1H)，4.73(s，2H)，3.57-3.49(m，15H)，3.37(s，3H)，3.12-3.01(m，1H)，2.17-2.01(m，4H)，1.95-1.83(m，2H)，1.83-1.71(m，2H)。
实例105C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例105B替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1177.7(M+H)+。
实例105D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例105C替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.77-8.72(m，2H)，7.43(d，1H)，7.20(t，2H)，7.18-7.11(m，2H)，6.87(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.24(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.25-4.99(m，2H)，4.87(t，1H)，4.45(d，2H)，3.80-3.46(m，77H)，3.21(s，3H)，3.01-2.93(m，2H)，2.70(dd，2H)，2.30(d，4H)，2.01-1.89(m，10H)，1.82(q，2H)，1.72-1.61(m，2H)。MS(ESI)m/z 1123.7(M+H)+。
实例106
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例106A
8-氟-8-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
如实例101E中所述，通过用4-甲基苯磺酸2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基酯替代4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯来制备标题化合物。
实例106B
4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己酮
如实例101F中所述，通过用实例106A替代实例101E来制备标题化合物。
实例106C
三氟甲磺酸4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己-1-烯-1-基酯
如实例101G中所述，通过用实例106B替代实例101F来制备标题化合物。
实例106D
2-(4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
如实例101H中所述，通过用实例106C替代实例101G来制备标题化合物。
实例106E
(2-(4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例101I中所述，通过用实例106D替代实例101H来制备标题化合物。
实例106F
(S)-(2-(4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例101J中所述，通过用实例106E替代实例101I来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(d，1H)，7.23(br d，1H)，7.07(d，1H)，4.74(d，2H)，3.76-3.61(m，16H)，3.57-3.53(m，2H)，3.38(s，3H)，2.79(br s，2H)，2.65-2.47(m，2H)，2.20-2.08(m，1H)，2.01-1.83(m，1H)。
实例106G
(R)-(2-(4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例101J中所述，通过用实例106E替代实例101I来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.64(d，1H)，7.23(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.74(s，2H)，3.76-3.61(m，16H)，3.58-3.53(m，2H)，3.38(s，3H)，2.79(br s，2H)，2.66-2.53(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，2.00-1.83(m，1H)，1.64(br s，1H)。
实例106H
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例106G替代实例101J来制备标题化合物。
实例106I
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例106H替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm8.76-8.70(m，2H)，7.42(d，1H)，7.19(dd，2H)，7.13(td，3H)，6.82(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.20(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.16(d，1H)，5.08(d，1H)，4.88(d，1H)，4.44(d，2H)，3.63-3.58(m，4H)，3.56(t，3H)，3.54-3.48(m，11H)，3.41(dd，2H)，3.22(s，3H)，2.94(d，1H)，2.76-2.60(m，4H)，2.44(s，3H)，2.22(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.97(d，6H)，1.78(dq，1H)。MS(ESI)m/z 1163.5(M+H)+。
实例107
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷-2-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例107A
2-(4-((1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷-2-基)甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(700mg)、(1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷-2-基)甲醇(955mg)和三苯基膦(1251mg)溶解在四氢呋喃(14mL)中。添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(965mg)，并将溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩溶液，并通过使用30-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行快速柱色谱法来纯化。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.60(d，2H)，6.94(d，2H)，4.06(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.85(m，1H)，3.75-3.66(m，3H)，3.62-3.52(m，15H)，1.27(s，12H)。MS(ESI)m/z 470.3(M+NH4)+。
实例107B
(2-(4-((1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例107A取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.07(d，2H)，5.66(t，1H)，4.61(d，2H)，4.11(dd，1H)，4.05(dd，1H)，3.89(m，1H)，3.78-3.69(m，3H)，3.61(dd，2H)，3.56(s，12H)，3.17(d，1H)。MS(ESI)m/z 435.1(M+H)+。
实例107C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷-2-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例107B取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.73(s，1H)，8.34(d，2H)，7.44(d，1H)，7.20(t，2H)，7.14(dd，2H)，7.07(d，2H)，6.88(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.22(m，1H)，5.81(s，1H)，5.21(q，2H)，4.86(m，1H)，4.45(m，2H)，4.12(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.89(m，1H)，3.76-3.69(m，4H)，3.65-3.53(m，16H)，2.98(dd，2H)，2.69-2.62(m，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.37-2.28(m，4H)，2.15(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 1169.3(M+H)+。
实例108
(7R，16R)-10-[(2-{双[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例108A
(2-(双(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(100mg)于乙腈(5mL)中的溶液中添加双(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(200mg)和三乙胺(0.5mL)。将反应混合物在110℃下在
Figure BDA0002449770070004311
Initiator微波装置中搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加乙酸乙酯，并用饱和氯化铵水溶液和水洗涤有机相。然后用硫酸钠干燥有机相，过滤，并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004312
Companion MPLC(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 330.2(M+H)+。
实例108B
(7R，16R)-10-[(2-{双[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(30mg)、实例108A(15mg)、三苯基膦(33mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(22mg)，用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加二氯甲烷，并用水洗涤混合物一次。经由
Figure BDA0002449770070004313
PTS套筒过滤有机相，并真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070004314
系统(用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1121.4(M+H)+。
实例108C
(7R，16R)-10-[(2-{双[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例108B(39mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(200μL)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。随后真空浓缩反应混合物。向残余物中添加丙酮，并将混合物真空浓缩。整个过程重复了三遍。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(d，1H)，8.30(d，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，6.80(d，1H)，6.72(m，2H)，6.18(m，1H)，5.80(s，1H)，4.92(m，1H)，4.88(m，2H)，4.44(m，2H)，3.73(m，4H)，3.56(m，5H)，3.51(m，4H)，3.42(m，4H)，3.22(s，6H)，2.93(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55-2.25(m，8H)，2.18(s，3H)，1.97(s，6H)。MS(ESI)m/z 1064.2(M+H)+。
实例109
(7R，16R)-10-({2-[双(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氨基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例109A
(2-(二(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氨基)嘧啶-4-基)甲醇
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(100mg)于乙腈(5m)中的溶液中添加二(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)胺(200mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.4mL)。将反应混合物在110℃下在
Figure BDA0002449770070004321
Initiator微波装置中搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加乙酸乙酯，并用饱和氯化铵水溶液和水洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004322
Companion MPLC(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 506.30(M+H)+。
实例109B
(7R，16R)-10-({2-[双(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氨基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将配备有搅拌棒，装有实例16N(30mg)、实例109A(20mg)、三苯基膦(33mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(22mg)的4mL小瓶用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加二氯甲烷，并用水洗涤混合物一次。经由
Figure BDA0002449770070004331
PTS套筒过滤有机相，并真空浓缩有机相。首先通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070004332
系统(用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，并通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070004333
系统(用0-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来再次纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1296.5(M+H)+。
实例109C
(7R，16R)-10-({2-[双(2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氨基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例109B(39mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(150μL)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。随后真空浓缩反应混合物。向残余物中添加丙酮，并将混合物真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.31(d，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，6.81(d，1H)，6.71(m，2H)，6.19(m，1H)，5.80(s，1H)，4.92(m，1H)，4.88(m，2H)，4.44(m，2H)，3.74(m，4H)，3.57(m，5H)，3.50(m，20H)，3.41(m，4H)，3.22(s，6H)，2.93(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55-2.25(m，8H)，2.17(s，3H)，1.97(s，6H)。MS(ESI)m/z 1240.3(M+H)+。
实例110
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例110A
2-(4-((1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
将1，3-二甲氧基丙-2-醇(328mg)、4-羟苯基硼酸频哪醇酯(200mg)、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(626mg)和三苯基膦(953mg)合并，并用氩气冲洗持续15分钟。还用氩气冲洗四氢呋喃(1.0mL)和甲苯(1.0mL)15分钟，并随后与反应物合并。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取水层(两次)。用盐水洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(12g，0-30％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 323.2(M+H)+。
实例110B
(2-(4-((1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例110A(293mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(131mg)和四(三苯基膦)钯(53mg)溶解在四氢呋喃(6.0mL)中。在氩气气氛下添加碳酸氢钠水溶液(6mL，9％)。将反应在
Figure BDA0002449770070004341
Initiator微波反应器中在120℃下加热4小时。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。用乙酸乙酯洗涤水层(三次)。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。在硅胶柱(12g，0-40％乙酸乙酯/正庚烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS (ESI)m/z 305.2(M+H)+。
实例110C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例110B(21mg)、实例16N(25mg)、三苯基膦(32mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(21mg)合并，并用氩气冲洗持续15分钟。混合四氢呋喃(1.0mL)和甲苯(1.0mL)，用氩气冲洗15分钟，并添加到反应物中。历经周末在室温下搅拌反应混合物。浓缩反应混合物。在硅胶柱(4g，0-70％乙酸乙酯/正庚烷，随后100％甲醇)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1195.4(M+H)+。
实例110D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例110C(70mg)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，并添加三氟乙酸(245μL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在25℃下浓缩反应混合物。将残余物溶解在甲醇中，用水稀释，并冷冻干燥。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.73(s，1H)，8.34-8.32(m，2H)，7.45(d，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.15-7.10(m，4H)，6.87(d，1H)，6.75-6.73(m，1H)，6.20(m，1H)，5.82(m，1H)，5.24(d，1H)，5.17(d，1H)，4.87(m，1H)，4.75-4.71(m，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.65-3.62(m，1H)，3.57-3.55(m，4H)，3.28(s，6H)，2.99-2.96(m，1H)，2.70-2.63(m，2H)，2.56-2.25(m，8H)，2.14(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(APCI)m/z 1039.1(M+H)+。
实例111
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例111A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例101K替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1177.6(M+H)+。
实例111B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例111A替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.67(d，2H)，7.33(d，1H)，7.18-7.03(m，5H)，6.78(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.18(dd，1H)，5.71(d，1H)，5.10(d，1H)，5.02(d，1H)，4.82-4.75(m，1H)，4.38(d，2H)，3.59(d，1H)，3.57-3.52(m，4H)，3.47(dtd，11H)，3.35(dd，2H)，3.16(s，3H)，2.90(d，1H)，2.63(d，2H)，2.48(s，2H)，2.38(s，3H)，2.17(s，3H)，1.97(d，1H)，1.93(s，3H)，1.88(s，3H)，1.82-1.60(m，1H)。MS(ESI)m/z 1121.6(M+H)+。
实例112
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(4R*)-4-甲基-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例112A
(R)-2-(4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-甲基环己-1-烯-1-基)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
如实例84G中所述，通过用4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯替代4-甲基苯磺酸2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基酯来制备标题化合物。
实例112B
(R)-(2-(4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-甲基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例84H中所述，通过用实例112A替代实例84G来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(d，1H)，7.30(br s，1H)，7.03(d，1H)，4.73(s，2H)，3.72-3.64(m，8H)，3.63-3.58(m，2H)，3.58-3.54(m，2H)，3.39(s，3H)，3.31-3.22(m，2H)，2.73-2.52(m，2H)，2.31(br dd，1H)，2.05(br d，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.61-1.51(m，1H)，1.00(s，3H)。
实例112C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(4R*)-4-甲基-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例112B替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 587.3(M+H)2+。
实例112D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(4R*)-4-甲基-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例112C替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.66-8.61(m，2H)，7.32(d，1H)，7.17-7.12(m，2H)，7.12-7.03(m，3H)，6.75(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.11(t，1H)，5.77(d，1H)，5.12-4.94(m，2H)，4.81(d，1H)，4.37(d，2H)，3.53(dd，2H)，3.48-3.42(m，10H)，3.34(dd，2H)，3.15(s，4H)，3.11(d，1H)，2.87(d，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.48(s，1H)，2.40(s，1H)，2.38(s，2H)，2.31(s，2H)，2.12(s，3H)，1.90(d，7H)，1.53(dt，1H)，1.39(dt，1H)，0.84(s，3H)。MS(ESI)m/z 1115.5(M+H)+。
实例113
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例113A
(2-((1s，4s)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例105A中所述，通过用实例97E替代实例101I来制备标题化合物。
实例113B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例113A替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 633.5(M+H)2+。
实例113C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例113B替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.67-8.61(m，2H)，7.40(d，1H)，7.16-7.09(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，6.75(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.08(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.06(d，1H)，4.99(d，1H)，4.84(d，1H)，4.36(d，2H)，3.53-3.42(m，19H)，3.39(s，1H)，3.36-3.33(m，2H)，3.16(s，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.78(p，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.39(s，1H)，2.32(s，2H)，2.12(s，3H)，1.93(s，3H)，1.87(d，6H)，1.77(td，4H)，1.50(ddt，2H)。MS(ESI)m/z 1209.6(M+H)+。
实例114
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例114A
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例106F替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 610.4(M+H)2+。
实例114B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例114A替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(d，2H)，7.41(d，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.18-7.10(m，4H)，6.83(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.21(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.16(d，1H)，5.08(d，1H)，4.86(p，1H)，4.44(d，2H)，3.65-3.58(m，4H)，3.58-3.48(m，14H)，3.41(dd，2H)，3.22(s，3H)，2.99-2.91(m，1H)，2.81-2.61(m，3H)，2.39(dd，8H)，2.20(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.86-1.70(m，1H)。MS(ESI)m/z 1163.6(M+H)+。
实例115
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷-13-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例115A
(2-(1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷-13-基)嘧啶-4-基)甲醇
将1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷(250mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(150mg)和三乙胺(315mg)溶解于乙腈(4mL)中。将溶液加热到80℃过夜。然后将溶液冷却并真空浓缩。通过使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化物质。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.31(d，1H)，6.70(d，1H)，5.36(t，1H)，4.34(d，2H)，3.67(m，8H)，3.55-3.51(m，12H)。MS(ESI)m/z 328.3(M+H)+，326.0(M-H)-。
实例115B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷-13-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九
通过以实例115A取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.31(d，1H)，7.22-7.12(m，4H)，6.83(d，1H)，6.74-6.68(m，2H)，6.20(m，1H)，5.80(s，1H)，4.93(q，2H)，4.89(m，1H)，4.44(m，2H)，3.83(m，1H)，3.68(m，8H)，3.54-3.50(m，12H)，2.94(d，2H)，2.68(m，3H)，2.46(m，2H)，2.38(m，4H)，2.19(s，3H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 1062.3(M+H)+。
实例116
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1，4，7，10，13-五氧杂-16-氮杂环十八烷-16-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例116A
(2-(1，4，7，10，13-五氧杂-16-氮杂环十八烷-16-基)嘧啶-4-基)甲醇
向10mL微波管中装入(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(140mg)、1，4，7，10，13-五氧杂-16-氮杂环十八烷(265mg)和乙腈(5mL)。添加N，N-二异丙基乙胺(0.25mL)，将容器加盖，在
Figure BDA0002449770070004411
微波中加热2小时到90℃，并加热4小时到105℃。添加水(5mL)和二氯甲烷(50mL)，将混合物搅拌10分钟，经由
Figure BDA0002449770070004412
PTS套筒分离各层，并真空浓缩有机层。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004413
Companion MPLC(24g
Figure BDA0002449770070004414
Gold柱，用0-50％二氯甲烷/甲醇洗脱；在第二步骤中，15g
Figure BDA0002449770070004415
RP-C18柱，用0-100％水/乙腈洗脱)进行色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 372.2(M+H)+。
实例116B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1，4，7，10，13-五氧杂-16-氮杂环十八烷-16-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例89C中所述，通过用实例116A替代实例89B来制备标题化合物。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004421
Companion MPLC(12g
Figure BDA0002449770070004422
Gold柱，用0-50％二氯甲烷/甲醇洗脱；在第二步骤中，15g
Figure BDA0002449770070004423
RP-C18柱，用0-100％水/乙腈+0.1％氢氧化铵洗脱)进行色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1162.4(M+H)+。
实例116C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(1，4，7，10，13-五氧杂-16-氮杂环十八烷-16-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例89D中所述，通过用实例116B替代实例89C来制备标题化合物。通过HPLC(XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.1％氢氧化铵)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.93(s，1H)，8.72(s，1H)，8.30(d，1H)，7.20(dd，2H)，7.13(m，2H)，6.80(m，1H)，6.70(m，2H)，6.16(m，1H)，5.82(m，1H)，4.96(d，1H)，4.89(m，2H)，4.44(m，2H)，3.76(m，4H)，3.58(m，4H)，3.53(m，16H)，2.92(d，1H)，2.73-2.63(m，2H)，2.55-2.45(m，9H)，2.34(s，3H)，2.17(s，3H)，1.97(s，6H)。MS(APCI)m/z 1106.6(M+H)+。
实例117
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{3-[(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例117A
4-(3-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯甲基)硫代吗啉1，1-二氧化物
通过以4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)硫代吗啉1，1-二氧化物取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm8.88(d，1H)，8.34(m，1H)，8.30(m，1H)，7.50(m，3H)，5.70(t，1H)，4.65(d，2H)，3.77(s，2H)，3.12(m，4H)，2.92(m，4H)。MS(ESI)m/z 334.3(M+H)+。
实例117B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{3-[(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例117A取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.75(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(dd，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.22-7.12(m，4H)，6.89(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.24(m，1H)，5.82(s，1H)，5.24(q，2H)，4.86(m，1H)，4.44(m，2H)，3.77(s，2H)，3.66(dd，1H)，3.12(m，4H)，3.09(d，2H)，2.92(m，4H)，2.68(m，3H)，2.46-2.30(m，6H)，2.17(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z1068.3(M+H)+。
实例118
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例118A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例105A替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1177.6(M+H)+。
实例118B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s，4s)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例118A替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75-8.70(m，2H)，7.44(d，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，6.85(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.21(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.14(d，1H)，5.07(d，1H)，4.87(p，1H)，4.44(d，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.53(tdd，11H)，3.46(s，1H)，3.43(dd，2H)，3.24(s，3H)，2.95(d，2H)，2.85(p，1H)，2.68(qd，2H)，2.48-2.39(m，8H)，2.23(s，3H)，2.02-1.91(m，9H)，1.84(td，4H)，1.57(ddt，2H)。MS(ESI)m/z 1121.2(M+H)+。
实例119
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(4S*)-4-甲基-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例119A
(S)-2-(4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-甲基环己-1-烯-1-基)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
如实例84G中所述，通过用4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯和实例84F分别替代4-甲基苯磺酸2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基酯和实例84E来制备标题化合物。
实例119B
(S)-(2-(4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-4-甲基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
如实例84H中所述，通过用实例119A替代实例84G来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(d，1H)，7.29(br t，1H)，7.04(d，1H)，4.73(s，2H)，3.71-3.64(m，8H)，3.71-3.64(m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，3.38(s，3H)，3.31-3.20(m，2H)，2.73-2.52(m，2H)，2.30(br dd，1H)，2.13-1.99(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.59-1.51(m，1H)，0.99(s，3H)。
实例119C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(4S*)-4-甲基-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例119B替代实例101J来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 1171.6(M+H)+。
实例119D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(4S*)-4-甲基-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例119C替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.72-8.68(m，2H)，7.40(d，1H)，7.23-7.18(m，3H)，7.18-7.09(m，3H)，6.80(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.14(s，1H)，5.87(d，1H)，5.14(d，1H)，5.06(d，1H)，4.90(d，1H)，4.43(d，2H)，3.61-3.48(m，11H)，3.43-3.39(m，2H)，3.22(s，4H)，3.17(d，1H)，2.93(d，1H)，2.68(rd，2H)，2.56-2.52(m，1H)，2.48-2.31(m，7H)，2.18(s，4H)，1.99(s，3H)，1.94(s，3H)，1.90(s，1H)，1.60(dt，1H)，1.46(dt，1H)，0.91(s，3H)。MS(ESI)m/z1113.0(M-H)-。
实例120
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(1R*，2R*)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例120A
2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-1-烯甲酸甲酯
向1000mL 3颈烘干烧瓶中装入双(频哪醇根基)二硼(20.83g)、三苯胂(1.748g)和(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(0.946g)。用氩气流式吹扫容器25分钟。添加辛烷(446mL)，并将搅拌反应加热到85℃并搅拌过夜。使混合物冷却到环境温度，并通过硅藻土过滤。通过旋转蒸发浓缩混合物，并通过使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004461
仪器，使用
Figure BDA0002449770070004462
Gold 120g柱，用0至30％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行快速柱色谱法来纯化粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 3.74(s，3H)，2.23(tq，4H)，1.67-1.61(m，2H)，1.58(dtt，2H)，1.33(s，12H)。MS(ESI)m/z 167.2[M-频哪醇+OH]+。
实例120B
2-氯-4-((((三异丙基硅烷基))氧基)甲基)嘧啶
向250mL烘干烧瓶中装入(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(8.0g)和咪唑(7.91g)的乙腈(70mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。将反应物搅拌并在冰/水浴中冷却。添加氯三异丙基硅烷(12.19mL)，并移去水浴。通过旋转蒸发浓缩混合物，并用叔丁基甲基醚(250mL)处理。添加水(250mL)，分离各层，并用叔丁基甲基醚(100mL)萃取水层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 8.64(d，1H)，7.58(dt，1H)，4.87(s，2H)，1.26-1.14(m，3H)，1.10(d，18H)。MS(DCI)m/z 301.1[M+H]+。
实例120C
2-(4-((((三异丙基硅烷基))氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己-1-烯-1-甲酸甲酯
向250mL三颈烧瓶中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.242g)、(1S，3R，5R，7S)-1，3，5，7-四甲基-8-苯基-2，4，6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.170g)和磷酸钾(7.85g)。用氮气冲洗烧瓶30分钟。向250mL烧瓶中装入实例120B(5.3g)和实例120A(5.63g)。添加四氢呋喃(70mL)和水(18mL)，并将搅拌混合物用氮气鼓泡30分钟，并通过套管转移到反应烧瓶中。将反应升温到65℃并搅拌过夜。使反应混合物冷却到室温，并用吡咯烷-1-二硫代甲酸铵(2.89g)处理。添加水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，并将混合物搅拌30分钟，然后通过硅藻土垫过滤。分离各层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。通过使用具有330g柱的Analogix 280SF，用0-45％叔丁基甲醚/庚烷梯度进行快速柱色谱法洗脱来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm8.70(d，1H)，7.45(dd，1H)，4.85(s，2H)，3.57(s，3H)，2.60(dq，2H)，2.45(tt，2H)，1.24-1.14(m，3H)，1.10(d，18H)。MS(ESI)m/z 405.2[M+H]+。
实例120D
(1S，2R)-2-(4-((((三异丙基硅烷基))氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸甲酯
向不锈钢反应器中装入实例120C(10.85g)、甲醇(90mL)和5％Pd/C(湿JM#9，918mg)。用氮气吹扫反应器。将混合物在25℃下在50psi氢气中搅拌68小时。将反应器排空，并通过硅藻土垫过滤混合物。浓缩物质，随后通过使用具有330g柱的Analogix280 SF，用0-45％叔丁基甲醚/庚烷梯度洗脱进行快速柱色谱法来纯化在Thar SFC80制备型SFC系统上，使用Chiralpak IC 250×30mm i.d.5μM柱，流速64g/min，系统背压呈100巴，柱温33℃，和20％甲醇/CO2的移动相分离对映异构体，得到呈第二洗脱峰的标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.65(d，1H)，7.37(dt，1H)，4.80(s，2H)，3.53(d，3H)，3.41(dt，1H)，3.08(dt，1H)，2.34(dtd，1H)，2.10(dtd，1H)，2.00(ddt，1H)，1.86(ddt，1H)，1.68(dtd，1H)，1.56-1.36(m，3H)，1.30-1.13(m，3H)，1.10(d，18H)。MS(ESI)m/z 407.3[M+H]+。
实例120E
(1R，2S)-2-(4-((((三异丙基硅烷基))氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸甲酯
还从120D的制备物中获得标题化合物，将其分离为第一个洗脱峰。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.65(d，1H)，7.37(dt，1H)，4.80(s，2H)，3.53(d，3H)，3.41(dt，1H)，3.08(dt，1H)，2.34(dtd，1H)，2.10(dtd，1H)，2.00(ddt，1H)，1.86(ddt，1H)，1.68(dtd，1H)，1.56-1.36(m，3H)，1.30-1.13(m，3H)，1.10(d，18H)。MS(ESI)m/z 407.3[M+H]+。
实例120F
(1R，2R)-2-(4-((((三异丙基硅烷基))氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸甲酯
向实例120D(500mg)中缓慢添加甲醇钠(0.5M于甲醇中，12.3mL)。将混合物在70℃下搅拌1天。随后用水稀释混合物，用乙酸酸化并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(溶剂A＝3∶1乙酸乙酯：乙醇；溶剂B＝庚烷，用0-40％A：B洗脱)上进行硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.71(d，1H)，7.34(d，1H)，4.84-4.65(m，2H)，3.39(s，3H)，3.06-2.77(m，2H)，1.99(dt，2H)，1.76(dd，2H)，1.50-1.08(m，7H)，1.04(d，18H)。MS(ESI)m/z 407.4(M+H)+。
实例120G
((1R，2R)-2-(4-((((三异丙基硅烷基))氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己基)甲醇
在0℃下向实例120F(100mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中(在8分钟内，缓慢)添加氢化锂铝(1.0M于四氢呋喃中，0.246mL)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。随后通过缓慢添加乙酸乙酯和甲醇来淬灭反应混合物，随后用饱和罗谢尔盐水溶液稀释并搅拌30分钟。分离有机层并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱进行硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 379.3(M+H)+。
实例120H
2-((1R，2R)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己基)-4-((((三异丙基硅烷基))氧基)甲基)嘧啶
向实例120G(80mg)于四氢呋喃(3.0mL)中的搅拌溶液中缓慢添加氢化钠(16.90mg)，并将混合物搅拌25分钟。添加4-甲基苯磺酸2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基酯(153mg)，并将反应物在50℃下搅拌7小时。添加一滴饱和氯化铵水溶液，并将反应过滤以去除物质。用二氯甲烷洗涤固体。浓缩有机物，并通过硅胶快速色谱法(溶剂A＝3∶1乙酸乙酯∶乙醇；溶剂B＝庚烷，用5-50％A：B洗脱)来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 569.4(M+H)+。
实例120I
(2-((1R，2R)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例120H(102mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中添加四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，0.215mL)。将混合物搅拌30分钟。浓缩混合物并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统(溶剂A＝3∶1乙酸乙酯∶乙醇；溶剂B＝庚烷，用15-80％A：B洗脱)上进行硅胶快速色谱法来纯化，得到标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 413.5(M+H)+。
实例120J
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(1R*，2R*)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过以实例102I取代实例88G中的实例88F来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1203.5(M+H)+。
实例120K
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(1R*，2R*)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例120J取代实例51F中的实例51E来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.72(s，1H)，8.70(d，1H)，7.42(d，1H)，7.24-7.09(m，4H)，6.85(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.21(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.08(q，2H)，4.90(q，1H)，4.44(d，2H)，3.74-2.25(m，34H)，2.20(s，3H)，2.09(dq，1H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.94-1.84(m，1H)，1.75(d，3H)，1.55(d，1H)，1.38-1.08(m，3H)。MS(ESI)m/z 1147.3(M+H)+。
实例121
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例121A
4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)环己酮
将氢化钠(2.53g，60％于矿物油中)添加到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(8.8g)的80mL四氢呋喃溶液中，并将反应物搅拌45分钟。然后添加3-溴丙-1-烯(7mL)，并将反应物搅拌24小时。将反应混合物冷却并倒入乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用1-50％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂对粗物质进行硅胶色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 5.88(ddt，1H)，5.23(dd，1H)，5.10(dd，1H)，3.93(m，2H)，3.84(m，4H)，3.40(m，1H)，1.73(m，2H)，1.65(m，2H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H)。
实例121B
3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)丙烷-1，2-二醇
将AD-Mix-b(67.1g，1.4g/mmol)溶解于200mL叔丁醇和200mL水中，冷却到0℃，并添加实例121A(9.5g)。使混合物升温到室温过夜。添加亚硫酸钠(70g)，并将混合物搅拌1小时。将反应倒入乙酸乙酯中，用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用10-100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂对粗物质进行硅胶色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 4.55(d，1H)，4.43(t，1H)，3.84(s，4H)，3.52(m，1H)，3.36(m，2H)，3.28(m，3H)，1.75-1.60(m，4H)，1.56(m，2H)，1.44(m，2H)。MS(ESI)m/z 233.2(M+H)+。
实例121C
8-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将NaH(2.79g)添加到实例121B(13.5g)的200mL四氢呋喃溶液中，并将反应物搅拌10分钟。添加实例91E(12.50g)，并将反应物搅拌过夜。用氯化铵溶液淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用2-30％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂对粗物质进行硅胶色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm3.83(s，4H)，3.71(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.63-3.52(m，3H)，3.43(dt，1H)，3.35(m，2H)，3.31(dd，1H)，3.26(dd，1H)，1.70(m，2H)，1.63(m，2H)，1.53(m，2H)，1.44(m，2H)。MS(ESI)m/z 259.1(M+H)+。
实例121D
4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)环己酮
将实例121C(7.3g)溶解于200mL丙酮中，添加对甲苯磺酸单水合物(5.38g)，并将溶液加热到回流持续5天。将溶液冷却并倒入乙酸乙酯中，并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤溶液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用2-50％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂对粗物质进行硅胶色谱法，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 3.73(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.63(m，2H)，3.56(dt，1H)，3.46(m，1H)，3.40(dd，2H)，3.31(dd，1H)，2.34(m，2H)，2.19(m，2H)，1.90(m，4H)。
实例121E
4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-1-羟基环己烷甲腈
将亚硫酸氢钠(1.544g)于20mL水中的溶液分批添加到实例121D(2.65g)和氰化钾(1.208g)的30mL水溶液中，并将反应物搅拌2小时。添加乙酸乙酯，分离各层，并经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 6.50(s，0.5H)，6.43(s，0.5H)，3.72(m，1H)，3.57(m，2H)，3.54(m，4H)，3.43(m，2H)，3,24(s，3H)，2.36(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90(m，4H)。MS(ESI)m/z 264.2(M+Na)+。
实例121F
(1r，4r)-4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)环己烷-1-甲腈
在120℃下真空加热氯化锌(2.02g)过夜，并冷却。添加2-(2-甲氧基)乙醇(2.29g)，添加实例121E(2.98g)，并将反应加热到70℃持续六天。冷却混合物并添加2mL甲醇。通过在配备有LunaTM柱(C18(2)，
Figure BDA0002449770070004521
250×50mm)的Grace Reveleris上在30分钟内使用10-60％乙腈/水(含0.1％乙酸铵)梯度进行反相色谱法来纯化粗混合物，以分离出标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 3.70(m，2H)，3.64(m，1H)，3.60(m，1H)，3.56(m，1H)，3.52(m，1H)，3.43(m，1H)，3.38(m，1H)，3.33(dd，1H)，3.31(sm，8H)，3.25(dd，1H)，3.24(s，3H)，2.07(m，2H)，1.85(m，2H)，1.71(m，2H)，1.42(m，2H)。MS(ESI)m/z 361.1(M+NH4)+。
实例121G
(1S，4r)-4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)环己烷甲脒乙酸酯
通过以实例121F取代实例74B中的实例74A来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 361.0(M+H)+。
实例121H
(2-((1S，4r)-4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例121G取代实例74C中的实例74B来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.80(d，1H)，7.45(d，1H)，5.63(t，1H)，4.56(d，2H)，3.68(m，2H)，3.56(m，4H)，3.45(m，4H)，3.37(m，4H)，3.24(m，2H)，3.21(s，3H)，3.16(m，2H)，2.24(m，2H)，1.79(m，4H)，1.43(m，2H)。MS(ESI)m/z 427.2(M+H)+。
实例121I
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例121H取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(d，1H)，8.71(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.19(m，2H)，7.13(m，2H)，6.84(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.20(d，1H)，5.85(d，1H)，5.12(dd，2H)，4.90(m，1H)，4.44(d，2H)，3.67(m，2H)，3.56(m，4H)，3.50(m，4H)，3.44(m，4H)，3.36(m，4H)，3.30(m，3H)，3.24(m，4H)，3.19(s，3H)，2.94(m，1H)，2.68(m，2H)，2.44(m，4H)，2.27(m，2H)，2.04(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.79(m，4H)，1.58(m，2H)，1.42(m，2H)。MS(ESI)m/z 1161.5(M+H)+。
实例122
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1s，4s)-4-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例122A
(1s，4s)-4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)环己烷-1-甲腈
标题化合物与实例121F分离呈相对非对映异构体。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 3.70(m，2H)，3.65(m，2H)，3.57(m，2H)，3.55(m，3H)，3.44(m，2H)，3.37(m，1H)，3.33(m，4H)，3.28(m，2H)，3.24(s，3H)，1.90(m，4H)，1.63(m，4H)。MS(ESI)m/z 361.2(M+NH4)+。
实例122B
(1S，4s)-4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)环己烷甲脒乙酸酯
通过以实例122A取代实例74B中的实例74A来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 361.0(M+H)+。
实例122C
(2-((1S，4S)-4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例122B取代实例74C中的实例74B来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.78(d，1H)，7.44(d，1H)，5.63(br s，1H)，4.54(s，2H)，3.70(m，2H)，3.61(m，4H)，3.43(m，4H)，3.38(m，4H)，3.24(m，2H)，3.22(s，3H)，3.19(m，2H)，2.13(m，2H)，1.85(m，2H)，1.69(m，2H)，1.58(m，2H)。MS(ESI)m/z 427.2(M+H)+。
实例122D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{(1r，4r)-4-[(1，4-二恶烷-2-基)甲氧基]-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例122C取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.75(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.19(m，2H)，7.14(m，2H)，6.88(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.25(d，1H)，5.78(d，1H)，5.12(dd，2H)，4.92(m，1H)，4.45(d，2H)，3.71(m，2H)，3.60(m，4H)，3.50(m，4H)，3.42(m，4H)，3.36(m，4H)，3.30(m，3H)，3.24(m，4H)，3.20(s，3H)，2.98(m，1H)，2.77(m，2H)，2.58(m，4H)，2.50(s，3H)，2.14(m，2H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.88(m，4H)，1.69(m，2H)，1.59(m，2H)。MS(ESI)m/z 1161.5(M+H)+。
实例123
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{4-[(1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷-2-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例123A
2-(4-((1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷-2-基)甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
通过以(1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷-2-基)甲醇取代实例107A中的(1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷-2-基)甲醇来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.60(d，2H)，6.94(d，2H)，4.08(dd，1H)，4.02(dd，1H)，3.84(m，1H)，3.71(m，2H)，3.60(d，2H)，3.57-3.51(m，18H)，1.27(s，12H)。MS(ESI)m/z 514.4(M+NH4)+。
实例123B
(2-(4-((1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例123A取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.07(d，2H)，5.64(t，1H)，4.61(d，2H)，4.17-4.07(m，3H)，3.88(m，1H)，3.74(m，2H)，3.64-3.62(m，2H)，3.58-3.52(m，15H)，3.17(d，2H)。MS(ESI)m/z479.4(M+H)+。
实例123C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{4-[(1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷-2-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例123B取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.70(s，1H)，8.34(d，2H)，7.47(d，1H)，7.19(t，2H)，7.13(dd，2H)，7.08(d，2H)，6.85(d，1H)，6.71(m，1H)，6.17(m，1H)，5.87(s，1H)，5.20(q，2H)，4.89(m，1H)，4.44(m，2H)，4.14(dd，1H)，4.09(dd，1H)，3.88(m，1H)，3.74(m，2H)，3.63(d，2H)，3.61-3.58(m，2H)，3.56-3.53(m，17H)，2.97(d，2H)，2.66(m，3H)，2.44(m，2H)，2.37-2.30(m，4H)，2.14(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z 1215.4(M+H)+。
实例124
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(1S*，2S*)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例124A
(1S，2S)-2-(4-((((三异丙基硅烷基))氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己烷甲酸甲酯
通过以实例120E取代实例120F中的实例120D来制备标题化合物。MS(ESI)m/z407.4(M+H)+。
实例124B
((1S，2S)-2-(4-((((三异丙基硅烷基))氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己基)甲醇
通过以实例124A取代实例120G中的实例120F来制备标题化合物。MS(ESI)m/z379.4(M+H)+。
实例124C
2-((1S，2S)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己基)-4-((((三异丙基硅烷基))氧基)甲基)嘧啶
通过以实例124B取代实例120H中的实例120G来制备标题化合物。MS(ESI)m/z569.6(M+H)+。
实例124D
(2-((1S，2S)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例124C取代实例120I中的实例120H来制备标题化合物。LC/MS(ESI)m/z413.2(M+H)+。
实例124E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(1S*，2S*)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过以实例124D取代实例120J中的实例120I来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1203.3(M+H)+。
实例124F
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[(1S*，2S*)-2-(2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例124E取代实例120K中的实例120J来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.70(d，1H)，7.42(d，1H)，7.23-7.10(m，4H)，6.85(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.21(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.17-5.00(m，2H)，4.89(p，1H)，4.53-4.33(m，2H)，3.68-3.28(m，34H)，2.20(s，3H)，2.09(dq，1H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)，1.91(d，1H)，1.77(dd，3H)，1.55(q，1H)，1.30(t，2H)，1.12(d，1H)。MS(ESI)m/z 1147.6(M+H)+。
实例125
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例125A
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-羟苯基)丙酸叔丁酯
在氮气气氛下，向实例12C(12g)于四氢呋喃(300mL)中的溶液中添加Pd/C(0.210g)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫三次。将反应混合物在50℃下在50psi氢气下搅拌10小时。将混合物冷却，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶5洗脱)对其纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.71-6.69(m，1H)，6.64-6.61(m，2H)，5.55(s，1H)，5.19-5.15(dd，1H)，3.14-3.02(m，2H)，2.12(s，3H)，1.43(s，9H)，0.97(s，9H)，0.17(s，6H)。
实例125B
(R)-2-乙酰氧基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在0℃下向实例125A(8.8g)于四氢呋喃(280mL)中的溶液中添加氢化钠(0.120g，60％分散液)。15分钟之后，将(2-(氯甲氧基)乙基)-三甲基硅烷(0.810g)逐滴添加到混合物中。将反应物在25℃下在氮气气氛下搅拌12小时。如上所述设置另外一个小瓶，并将两种混合物都合并。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶5)对其进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.97-6.95(m，1H)，6.67-6.64(m，2H)，5.20-5.12(m，3H)，3.79-3.75(m，2H)，3.20-3.15(dd，1H)，2.97-2.91(dd，1H)，2.05(s，3H)，1.43(s，9H)，0.99-0.94(m，11H)，0.17-0.16(m，6H)，0.03-0.00(m，9H)。
实例125C
(R)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2羟基丙酸叔丁酯
在0℃在氮气流下向实例125B(9g)于乙醇(280mL)中的溶液中添加乙醇钠(6.3mg)。15分钟后，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝100∶1至100：5)对其进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.96(d，1H)，6.70-6.63(m，2H)，5.18(s，2H)，4.36-4.31(m，1H)，3.79-3.75(m，2H)，3.04-2.90(m，3H)，1.43(s，9H)，0.99-0.95(m，11H)，0.17(s，6H)，0.04-0.01(m，9H)。
实例125D
4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向实例15E(25g)于乙腈(300mL)中的悬浮液中添加N-氯琥珀酰亚胺(24g)和HBF4·Et2O(四氟硼酸乙醚络合物，29g)。将反应混合物在15℃在氮气气氛下搅拌16小时。如上所述设置另一反应，并将两种反应混合物合并。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油∶乙酸乙酯呈200∶1至20∶1)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.01(s，1H)，8.02(s，1H)，3.88(s，3H)，2.01(s，6H)。
实例125E
4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶
在-78℃在氮气下下向实例125D(20g)于四氢呋喃(200mL)中的悬浮液中添加二异丙氨基锂(38.1mL，2M)，并将反应物搅拌0.5小时。添加碘(19.4g)的四氢呋喃(100mL)溶液，并将反应混合物在相同温度下搅拌0.5小时。将反应混合物在氮气气氛下加热到15℃持续1小时。如上所述设置两个其它小瓶。合并三种反应物，并用饱和硫代硫酸钠水溶液处理所得混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯呈100∶1至40∶1)纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.96(s，1H)，3.90(s，3H)，1.95(s，6H)。
实例125F
2，6-二氯-4-(4-氯-6-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3，5-二甲苯酚
在0℃下向实例125E(7.5g)于二氯乙烷(100mL)中的溶液中添加氯化铝(6.0g)，并将反应在68℃下加热6小时。如上所述设置另外两个小瓶。合并三种反应物，并在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液淬灭所得混合物。用乙酸乙酯/四氢呋喃＝1∶1萃取混合物三次，并用盐水洗涤合并的有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯/四氢呋喃＝20∶1∶1至10∶1∶1)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.85(s，1H)，6.23(s，1H)，2.00(s，6H)。
实例125G
2，6-二氯-4-(4-氯-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3，5-二甲苯酚
向实例125F(2.3g)和2-(环戊-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.3g)于水(5mL)和二恶烷(50mL)中的悬浮液中添加碳酸铯(3g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.535g)。将反应混合物在氮气气氛下加热到80℃持续2小时。用水稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝100∶1至15∶1)来纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 10.13(br s，1H)，8.71-9.01(m，1H)，6.10(d，1H)，2.39(td，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.94(s，6H)，1.80(quin，2H)。
实例125H
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-4-氯-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
在0℃下向实例125G(6.6g)和实例15J(9.4g)于四氢呋喃(80mL)中的悬浮液中添加三苯基膦(8.1g)和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(7.1g)。将反应混合物加热到25℃并搅拌12小时。浓缩反应物，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝94∶6洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(s，1H)，7.47(d，2H)，7.35(d，4H)，7.31-7.25(m，3H)，7.19(dd，2H)，6.87-6.77(m，5H)，5.95(br s，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.26-5.07(m，2H)，4.81-4.70(m，1H)，3.96(d，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.81-3.77(m，7H)，3.53(d，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.19(br t，2H)，2.01(d，6H)，1.89-1.77(m，3H)。
实例125I
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在25℃下在氮气流下向实例125H(4.8g)和实例125C(3.3g)于叔丁醇(60mL)中的悬浮液中添加碳酸铯(6.6g)。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
实例125J
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在0℃下向实例125I(3.5g)于甲醇(25mL)和二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加甲酸(4.1mL)。将反应物在25℃下搅拌16小时。如上所述设置另外三个小瓶，并将所有四种反应混合物合并。将合并的混合物倒入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过进行硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝97∶3至90∶10洗脱)来纯化粗产物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.48(s，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，6.91(d，1H)，6.87-6.79(m，1H)，6.61(dd，1H)，6.38(d，1H)，5.94-5.77(m，2H)，5.34(t，1H)，5.23(dd，1H)，5.19-5.09(m，3H)，4.59-4.50(m，1H)，4.04-3.93(m，3H)，3.92-3.79(m，5H)，3.78-3.70(m，5H)，2.58(d，2H)，2.51(dd，1H)，2.45-2.36(m，2H)，2.27-2.15(m，5H)，2.00(s，3H)，1.92-1.80(m，5H)，1.27(s，11H)，1.02-0.82(m，14H)，0.10(d，6H)，0.01(s，9H)。
实例125K
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在0℃下向实例125J(4.6g)和三乙胺(2.6mL)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(2.6g)，将反应物在25℃下搅拌40小时。如上所述，另外设置了一个小瓶。合并两种混合物，并倒入水中，并用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相两次，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝97∶3至90∶10洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.47(s，1H)，7.81(d，2H)，7.34(d，2H)，6.92(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.39(d，1H)，5.91(br s，1H)，5.82-5.67(m，1H)，5.35-5.27(m，1H)，5.21-5.06(m，4H)，4.67-4.57(m，1H)，4.51-4.37(m，2H)，4.14(q，1H)，3.94-3.79(m，3H)，3.78-3.66(m，4H)，2.62-2.49(m，2H)，2.46-2.37(m，5H)，2.23(br t，2H)，2.16(s，3H)，1.99(s，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.33-1.15(m，12H)，0.93(s，11H)，0.10(d，6H)，0.00(s，9H)。
实例125L
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-(环戊-1-烯-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羟基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯
在0℃下向实例125K(4.6g)于二氯甲烷(46mL)中的溶液中添加四正丁基氟化铵(5.2mL，1M)。在添加之后，将反应在25℃下在氮气气氛下搅拌16小时。如上所述，另外设置了一个小瓶。合并两种混合物，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100：5)对其进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.47(s，1H)，7.80(d，2H)，7.34(d，2H)，6.92(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.02(d，1H)，5.89(br s，1H)，5.83-5.68(m，1H)，5.39(dd，1H)，5.22-5.09(m，5H)，4.70(t，1H)，4.51-4.41(m，2H)，3.98-3.67(m，7H)，2.83(dd，1H)，2.49-2.34(m，6H)，2.28-2.15(m，5H)，2.00-1.81(m，5H)，1.33(s，10H)，0.99-0.91(m，2H)，0.04-0.03(m，9H)。
实例125M
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-20，22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-10-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在0℃下向实例125L(3.6g)于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中添加碳酸铯(5.6g)，并将反应物在25℃下在氮气气氛下搅拌16小时。如上所述，另外设置了一个小瓶。合并两种混合物，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶5)对其进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(s，1H)，6.95(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.03-5.90(m，1H)，5.87(dd，1H)，5.79-5.67(m，2H)，5.34(qd，1H)，5.28-5.20(m，1H)，5.15(s，2H)，5.03-4.92(m，1H)，4.68(dd，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.21-4.06(m，2H)，3.91-3.70(m，4H)，3.49(dd，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.35(dt，2H)，2.13(s，3H)，2.09-1.99(m，5H)，1.79(m，2H)，1.13(s，10H)，0.01-0.00(m，9H)。
实例125N
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-16-(羟甲基)-20，22-二甲基-10-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向实例125M(2.3g)于四氢呋喃(50mL)和甲醇(50mL)中的脱气溶液中添加1，3-二甲基嘧啶-2，4，6，(1H，3H，5H)-三酮(2.5g)和四(三苯基膦)钯(0)(2.3g)，并将反应物在30℃下搅拌18小时。如上所述，另外设置了一个小瓶。合并两种混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相两次，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶6至100∶10洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物，其直接用于下一步骤中。
实例125O
(7R，16S)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-10-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气气氛下向实例125N(1.3g)和三乙胺(1.1mL)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加甲苯磺酰氯(1.2g)，并将反应物在25℃下搅拌12小时。如上所述设置另外三个小瓶。合并混合物，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至100∶5)对其进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(s，1H)，7.86(d，2H)，7.37(d，2H)，6.96(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.81(dd，1H)，5.76-5.68(m，2H)，5.15(s，2H)，5.03-4.87(m，1H)，4.58(dd，1H)，4.46-4.36(m，2H)，4.20(d，1H)，3.76(t，3H)，3.41(dd，1H)，2.84(br d，1H)，2.47(s，3H)，2.36(br s，2H)，2.13(s，3H)，1.98(s，5H)，1.90-1.73(m，3H)，1.29(br d，2H)，1.14(s，9H)，1.00-0.92(m，3H)，0.00(s，9H)。
实例125P
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气气氛下向实例125O(1.6g)于N，N-二甲基甲酰胺(16mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(16mL)，并将反应物在55℃下搅拌12小时。如上所述设置两个其它小瓶。合并三种反应混合物，浓缩到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯，并用盐水洗涤两次。经无水硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩，得到粗产物。通过进行硅胶柱色谱法(用石油醚：乙酸乙酯＝1∶1洗脱)来纯化粗产物，得到标题化合物。
实例125Q
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-羟基-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气气氛下向实例125P(2.1g)于二氯甲烷(75mL)中的溶液中添加HCl(1.1mL，1M于甲醇中)，并将反应物在25℃下搅拌2小时。如上所述设置另外两个小瓶。合并三种反应混合物，在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层两次，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.57(s，1H)，6.76-6.61(m，2H)，5.94(dd，1H)，5.73(br s，1H)，5.64(d，1H)，4.89(q，1H)，4.67-4.52(m，1H)，4.31(br d，1H)，3.66-3.49(m，1H)，2.91(dd，1H)，2.83-2.67(m，3H)，2.66-2.43(m，6H)，2.43-2.27(m，5H)，2.17-1.99(m，8H)，1.81(m，2H)，1.11(s，9H)。
实例125R
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例125Q替代实例16N来制备标题化合物。MS(ESI)m/z1147.6(M+H)+。
实例125S
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例125R替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(d，1H)，8.63(s，1H)，7.42(d，1H)，7.14(d，1H)，6.90-6.65(m，2H)，6.16(dd，1H)，5.87(d，1H)，5.76(p，1H)，5.21-5.01(m，2H)，4.89(q，1H)，4.48(d，2H)，3.64-3.49(m，14H)，3.42(dd，3H)，3.23(s，3H)，2.87(dd，1H)，2.69(dd，2H)，2.42-2.28(m，6H)，2.19(s，3H)，2.04(s，4H)，1.91(s，5H)，1.75(q，2H)。MS(ESI)m/z 1091.5(M+H)+。
实例126
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例126A
4-(4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯甲基)硫代吗啉1，1-二氧化物
通过以4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)硫代吗啉1，1-二氧化物取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.87(d，1H)，8.35(d，2H)，7.49-7.46(m，3H)，5.67(t，1H)，4.63(d，2H)，3.75(s，2H)，3.11(m，4H)，2.91(m，4H)。MS(ESI)m/z 334.2(M+H)+。
实例126B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例126A取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.67(s，1H)，8.30(d，2H)，7.45(d，1H)，7.42(d，2H)，7.15-7.05(m，4H)，6.82(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.18(m，1H)，5.76(s，1H)，5.16(q，2H)，4.79(m，1H)，4.38(m，2H)，3.68(s，2H)，3.59(dd，1H)，3.06(m，4H)，2.92(d，2H)，2.84(m，4H)，2.60(m，3H)，2.35(m，6H)，2.12(s，3H)，1.91(s，3H)，1.89(s，3H)。MS(ESI)m/z 1068.4(M+H)+。
实例127
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例127A
8-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
根据关于实例72E所述的程序，以1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇取代实例72C并亦以1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷取代实例72D来合成实例127A。MS(APCI)m/z 275.4(M+H)+。
实例127B
4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己酮
向实例127A(2.9g)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加HCl的6摩尔水溶液(30mL)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入500mL分液漏斗中，并用250mL水稀释。用三份乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，并经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070004681
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004682
Rf gold 120g硅胶柱(用溶剂A＝2∶1乙酸乙酯∶乙醇；溶剂B＝庚烷，10-70％A：B洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 231.5(M+H)+。
实例127C
(R)-((4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷
将(S)-双((S)-1-苯基乙基)胺(769mg)于四氢呋喃中的溶液冷却到-78℃，并在氮气下搅拌，之后在10分钟内逐滴添加正丁基锂(1.3mL)。在-78℃下继续搅拌30分钟，并在10分钟内逐滴添加三甲基氯硅烷(1.7mL)。再搅拌10分钟后，在30分钟内逐滴添加实例127B(600mg)于1.3mL四氢呋喃中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌超过20分钟，然后用三乙胺(3.7mL)处理，并再搅拌15分钟。移去冷却浴，并添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。使混合物升温到环境温度，并倒入含有水和乙醚的分液漏斗中。将混合物在两相之间分配，去除有机层，并用另外一份乙醚洗涤水层。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070004691
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004692
Rf gold 40g硅胶柱(用0-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 4.80-4.70(m，1H)，3.55-3.45(m，6H)，3.45-3.40(m，2H)，3.30-3.25(m，2H)，3.24(s，3H)，2.10-1.95(m，2H)，1.95-1.82(m，1H)，1.81-1.62(m，3H)，1.37-1.21(m，1H)，0.14(s，9H)。
实例127D
(R)-三氟甲磺酸4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基酯
在0℃下在氮气下向实例127C(500mg)于四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌溶液中添加2.1mL甲基锂，并继续搅拌30分钟。添加TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，1.3mL)，之后添加N，N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(768mg)于6mL四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并使其升温到室温。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，并用两份乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，然后经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070004693
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004694
Rf gold 40g硅胶柱(用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 363.3(M+H)+。
实例127E
(R)-2-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
向配备有搅拌棒的20mL反应容器中装入实例127D(530mg)、双(频哪醇根基)二硼(483mg)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(107mg)和乙酸钾(287mg)。将烧瓶加盖，然后抽空并用氮气回充两次。通过注射器添加二恶烷(12mL)，并将搅拌混合物抽空并再次用氮气回充两次。将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却到环境温度后，通过硅藻土垫过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，并将滤液浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070004701
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004702
Rf gold 40g硅胶柱(用10-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 6.52-6.35(m，1H)，3.54-3.45(m，6H)，3.44-3.40(m，2H)，3.26(dd，J＝6.2，1.9Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.22-2.03(m，2H)，2.02-1.88(m，1H)，1.80-1.65(m，3H)，1.18(s，12H)，1.15-1.08(m，1H)。
实例127F
(R)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶
向配备有搅拌棒的8mL反应容器中装入实例38B(100mg)、实例127E(158mg)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(28mg)和磷酸钾(205mg)。将烧瓶上盖上隔片，并抽空并用氮气回充两次，然后添加二恶烷(2.1mL)和水(0.5mL)。将搅拌混合物抽空，用氮气回充两次，并在80℃下搅拌16小时。冷却到环境温度后，将反应倒入含有水和盐水的分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070004703
TeledyneIsco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004704
Rf gold 12g硅胶柱(用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 437.4(M+H)+。
实例127G
(R)-(2-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例72C所述的程序，以实例127F取代实例72B来合成实例127G。MS(APCI)m/z 323.4(M+H)+。
实例127H
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例127G取代实例29H来合成实例127H。MS(APCI)m/z 1114.8(M+H)+。
实例127I
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4R)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例127H取代实例291来合成实例127I。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.71(d，1H)，7.37(d，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.83(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.80(d，1H)，5.14(d，1H)，5.07(d，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.44(d，2H)，3.66-3.59(m，1H)，3.54-3.49(m，6H)，3.44-3.41(m，4H)，3.35-3.31(m，2H)，3.23(s，3H)，3.00-2.89(m，1H)，2.76-2.60(m，3H)，2.48-2.30(m，10H)，2.24(s，3H)，1.98(s，3H)，1.95(s，3H)，1.93-1.77(m，2H)，1.36-1.25(m，1H)。MS(APCI)m/z 1059.0(M+H)+。
实例128
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例128A
(S)-((4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷
根据关于实例127C所述的程序，以(R)-双((R)-1-苯乙基)胺取代(S)-双((S)-1-苯乙基)胺来合成实例128A。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 4.82-4.67(m，1H)，3.58-3.45(m，6H)，3.45-3.38(m，2H)，3.30-3.25(m，2H)，3.24(s，3H)，2.10-1.95(m，2H)，1.95-1.84(m，1H)，1.79-1.60(m，3H)，1.34-1.22(m，1H)，0.14(d，9H)。
实例128B
(S)-三氟甲磺酸4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基酯
根据关于实例127D所述的程序，以实例128A取代实例127C来合成实例128B。MS(APCI)m/z 363.3(M+H)+。
实例128C
(S)-2-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
根据关于实例127E所述的程序，以实例128B取代实例127D来合成实例128C。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 6.52-6.35(m，1H)，3.54-3.45(m，6H)，3.44-3.40(m，2H)，3.26(dd，2H)，3.24(s，3H)，2.22-2.03(m，2H)，2.02-1.88(m，1H)，1.80-1.65(m，3H)，1.18(s，12H)，1.15-1.08(m，1H)。
实例128D
(S)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶
根据关于实例127F所述的程序，以实例128C取代实例127E来合成实例128D。MS(APCI)m/z 437.4(M+H)+。
实例128E
(S)-(2-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例72C所述的程序，以实例128D取代实例72B来合成实例128E。MS(APCI)m/z 323.4(M+H)+。
实例128F
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例291所述的程序，以实例128E取代实例29H来合成实例128F。MS(APCI)m/z 1114.8(M+H)+。
实例128G
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(4S)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例128F取代实例29I来合成实例128G。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.71(d，1H)，7.37(d，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.83(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.80(d1H)，5.14(d，1H)，5.07(d，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.44(d，2H)，3.66-3.59(m，1H)，3.54-3.49(m，6H)，3.44-3.41(m，4H)，3.35-3.31(m，2H)，3.23(s，3H)，3.00-2.89(m，1H)，2.76-2.60(m，3H)，2.48-2.30(m，10H)，2.24(s，3H)，1.98(s，3H)，1.95(s，3H)，1.93-1.77(m，2H)，1.36-1.25(m，1H)。MS(APCI)m/z 1059.0(M+H)+。
实例129
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷-13-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例129A
13-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)-1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷
将1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷(255mg)和2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(300mg)溶解于四氢呋喃(5mL)中。添加三乙胺(307mg)，并将溶液在室温下搅拌15分钟。过滤溶液并真空浓缩。通过使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化物质。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.61(d，2H)，7.31(d，2H)，3.63(s，2H)，3.56-3.48(m，16H)，2.63(t，4H)，1.29(s，12H)。MS(ESI)m/z 436.3(M+H)+。
实例129B
(2-(4-((1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷-13-基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例129A取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.87(d，1H)，8.32(d，2H)，7.49-7.44(m，3H)，5.67(t，1H)，4.63(d，2H)，3.70(s，2H)，3.58-3.51(m，16H)，2.68(m，4H)。MS(ESI)m/z 418.4(M+H)+。
实例129C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(1，4，7，10-四氧杂-13-氮杂环十五烷-13-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例129B取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.88(d，1H)，8.76(s，1H)，8.34(d，2H)，7.50(d，1H)，7.47(d，2H)，7.22-7.13(m，4H)，6.91(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.28(m，1H)，5.79(d，1H)，5.24(q，2H)，4.87(m，1H)，4.45(m，2H)，3.72(s，2H)，3.68(dd，2H)，3.58-3.51(m，18H)，3.01(dd，2H)，2.76-2.68(m，11H)，2.41(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z 1152.5(M+H)+。
实例130
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例130A
4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向实例15E(4g)于乙腈(50mL)中的悬浮液中添加N-氯琥珀酰亚胺(3.86g)和四氟硼酸二乙醚络合物(4.68g)。将反应混合物在15℃下在氮气下搅拌16小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯呈200∶1至20∶1)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.01(s，1H)，8.02(s，1H)，3.88(s，3H)，2.01(s，6H)。
实例130B
6-溴-4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
向冷却到-78℃的实例130A(3.0g)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加二异丙氨基锂(2M于四氢呋喃/庚烷/乙苯中，6.02mL)，并将混合物在-78℃下搅拌90分钟。在10分钟内分三份添加1，2-二溴四氯乙烷(3.14g)，并在-78℃下继续搅拌1小时。使混合物升温到-30℃，添加水(60mL)，并用乙酸乙酯(40mL)萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004751
Companion MPLC(10g
Figure BDA0002449770070004752
柱，用0-20％庚烷/乙酸乙酯洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 10.22(s，1H)，9.00(s，1H)，1.96(s，6H)。MS(ESI)m/z 450.95(M+H)+。
实例130C
4-(6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，6-二氯-3，5-二甲苯酚
在15℃下在5分钟内分三份向实例130B(4.35g)于1，2-二氯乙烷(60mL)中的溶液中添加AlCl3(3.84g)，并将混合物在环境温度下搅拌10分钟。在5分钟内逐滴添加三氯化硼(1M于二氯甲烷中-24.03mL)，并将混合物搅拌2小时。使混合物升温到5℃，并添加水(50mL)。用二氯甲烷(40mL)萃取混合物两次，并用HCl(1M水溶液-30mL)洗涤合并的有机萃取物两次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 436.8(M+H)+。
实例130D
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶.
如实例15K中所述，通过以实例130C取代实例15I来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.85(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.36-7.30(m，5H)，7.30-7.24(m，3H)，7.23-7.15(m，1H)，5.82(ddt，1H)，5.19(dq，1H)，5.11(dq，1H)，4.74(p，1H)，3.97(dt，2H)，3.86-3.81(m，2H)，3.79(s，6H)，3.59-3.49(m，2H)，2.01(s，3H)，2.01(s，3H)。MS(ESI)m/z 877.0[M+H]+。
实例130E
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(双(4-甲氧苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实例16F中所述，通过以实例130D取代实例15K来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 8.51(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.35-7.28(m，4H)，7.28-7.22(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，6.83-6.75(m，4H)，6.69(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.40(d，1H)，5.77(ddt，1H)，5.39(t，1H)，5.13(dq，1H)，5.07(dq，1H)，4.98(d，1H)，4.94(d，1H)，4.60(p，1H)，3.90(ddt，2H)，3.78(s，6H)，3.83-3.72(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.67(d，2H)，2.13(s，3H)，1.93(s，3H)，1.31(s，1H)，1.35-1.23(m，1H)，1.28(s，2H)，1.26(s，9H)，0.93(s，9H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)。MS(ESI)m/z 1275[M+H]+。
实例130F
(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羟基丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实例16G中所述，通过以实例130E取代16F来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.47(d，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.27-7.17(m，1H)，6.68(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.35(d，1H)，5.78(ddt，1H)，5.39(t，1H)，5.16(dt，1H)，5.08(dd，1H)，4.96(d，1H)，4.92(d，1H)，4.53-4.44(m，1H)，3.91(dddd，3H)，3.81(ddd，1H)，3.79-3.70(m，2H)，2.66(dd，1H)，2.58(dd，1H)，2.31(dd，1H)，2.09(s，3H)，1.91(s，3H)，1.22(s，9H)，0.88(s，9H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)。MS(DCI)m/z 973.2[M+H]+。
实例130G
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯
如实例16H中所述，以实例130F取代16G来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.46(s，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，7.28-7.17(m，5H)，6.66(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.34(d，1H)，5.75-5.61(m，1H)，5.35(t，1H)，5.13-5.00(m，2H)，4.95(d，1H)，4.91(d，1H)，4.51(p，1H)，4.41(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.87-3.73(m，2H)，3.66(dd，1H)，3.61(dd，1H)，2.64(dd，1H)，2.57(dd，1H)，2.38(s，3H)，2.06(s，3H)，1.87(s，3H)，1.22(s，9H)，0.88(s，9H)，0.06(s，3H)。MS(ESI)m/z 1127.3[M+H]+。
实例130H
(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙-2-基)氧基)-3，5-二氯-2，6-二甲基苯基)-6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苯甲氧基)-5-羟苯基)丙酸叔丁酯
如实例16I中所述，以实例130G取代实例16H来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δppm 8.51(s，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.37-7.29(m，4H)，7.32-7.25(m，1H)，6.73(d，1H)，6.64(dd，1H)，5.96(d，1H)，5.76(ddt，1H)，5.52(dd，1H)，5.16(dq，1H)，5.12(dt，1H)，5.01(s，1H)，4.99(s，2H)，4.69-4.61(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.41(dd，1H)，3.97-3.82(m，2H)，3.78(dd，1H)，3.74(dd，1H)，2.99(dd，1H)，2.43(s，3H)，2.39(dd，1H)，2.18(s，3H)，1.97(s，3H)，1.31(s，9H)。MS(ESI)m/z 1112.8[M+H]+。
实例130I
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19，23-二氯-20，22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例16J中所述，以实例130H取代实例16I来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.59(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.37-7.28(m，1H)，6.80-6.70(m，2H)，6.03-5.88(m，2H)，5.82(d，1H)，5.35(dq，1H)，5.24(dq，1H)，5.09-5.01(m，1H)，5.04-4.94(m，2H)，4.63(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.23-4.07(m，2H)，3.91(dd，1H)，3.82(dd，1H)，3.48(dd，1H)，2.91(dd，1H)，2.19(s，3H)，1.98(s，3H)，1.20(s，9H)。MS(ESI)m/z841.1[M+H]+。
实例130J
(7R，16R)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19，23-二氯-16-(羟甲基)-20，22-二甲基-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例16K中所述，以实例130I取代实例16J来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.57(s，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.37(ddd，2H)，7.35-7.26(m，1H)，6.75(d，1H)，6.71(dd，1H)，5.86(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.12(dddd，1H)，5.01(d，1H)，4.97(d，1H)，4.61(dd，1H)，4.23(dd，1H)，4.06(ddd，1H)，3.93(ddd，1H)，3.35(dd，1H)，2.98(dd，1H)，2.34(dd，1H)，2.21(s，3H)，1.95(s，3H)，1.22(s，9H)。MS(ESI)m/z 801.0[M+H]+。
实例130K
(7R，16S)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19，23-二氯-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例16L中所述，以实例130J取代实例16K来制备标题化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ8.57(s，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.40-7.33(m，4H)，7.35-7.28(m，1H)，6.76(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.86(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.09-4.98(m，2H)，4.98(d，1H)，4.52(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.37(dd，1H)，4.22(dd，1H)，3.38(dd，1H)，2.93(dd，1H)，2.45(s，3H)，2.17(s，3H)，1.92(s，3H)，1.20(s，9H)。MS(ESI)m/z 955.0[M+H]+。
实例130L
(7R，16S)-10-(苯甲氧基)-1-溴-19，23-二氯-20，22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]甲基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例16M中所述，以实例130K取代实例16L来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.68(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.31-7.22(m，1H)，6.87(d，1H)，6.79(dd，1H)，5.97(dd，1H)，5.59(d，1H)，5.01(d，1H)，4.93(d，1H)，4.70(tt，1H)，4.51-4.38(m，2H)，3.58-3.49(m，1H)，2.78-2.65(m，1H)，2.66(d，2H)，2.41(s，4H)，2.28(s，4H)，2.11(s，3H)，1.98(s，3H)，1.93(s，3H)，1.03(s，9H)。MS(ESI)m/z 883.4[M+H]+。
实例130M
(4R，9R)-66-(苯甲氧基)-13，15-二氯-26-环丁基-12，16-二甲基-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3，7，10-三氧杂-2(5，4)-噻吩并[2，3-d]嘧啶杂-1(1，4)，6(1，3)-二苯杂环癸烷-4-甲酸叔丁酯
在手套箱中向在70℃真空下干燥24小时并储存在手套箱中的5mL微波小瓶中添加实例130L(200mg)、环丁基三氟硼酸钾(80mg)、Cs2CO3(150mg)、[Ni(dtbbpy)]Cl2(9mg)和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(25mg)。添加新制的脱气二恶烷(1mL)使反应混合物在搅拌下在25℃下暴露于蓝光(34W蓝光LED KESSIL Light，EvoluChemTM光氧化还原盒(EvoluChemTMPhotoRedOx Box))持续20小时。浓缩反应混合物，添加水(20mL)，并用乙酸乙酯(10mL)萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004801
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002449770070004802
SiOH柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，并后续通过SFC(Viridis PFP 250×19mm 5μm柱；梯度5-50％液态CO2/甲醇+0.2％氢氧化铵)来进行纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 859.3(M+H)+。
实例130N
(4R，9R)-13，15-二氯-26-环丁基-66-羟基-12，16-二甲基-9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3，7，10-三氧杂-2(5，4)-噻吩并[2，3-d]嘧啶杂-1(1，4)，6(1，3)-二苯杂环癸烷-4-甲酸叔丁酯
向微型釜(Tinyclave)钢反应器(Buechi)中装入实例130M(165mg)的四氢呋喃(10mL)溶液，并添加Pd/C(50％湿式(含水)，50mg)。用氢气吹扫反应器三次，首先在氢气下在50psi的压力下搅拌24小时，并在100psi的压力下搅拌96小时。将反应排空，通过硅藻土过滤混合物，并将滤液真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004803
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002449770070004804
柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 769.3(M+H)+。
实例130O
8-(溴甲基)-8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在0℃下向8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(30g)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(41.6g)于二氯甲烷中的混合物中添加三氢氟化三乙胺(47.0g)。15分钟之后，在20℃下继续搅拌2小时。将混合物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH 8，并用二氯甲烷萃取两次。用0.1N HCl水溶液和5％碳酸氢钠水溶液洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3∶1)来纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.97(m，4H)，3.49(d，2H)，2.10(m，2H)，1.92(m，2H)，1.77(m，2H)，1.67(m，2H)。
实例130P
乙酸(8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲酯
在25℃下向实例130O(20g)、碘化钾(1.312g)和N，N-二甲基甲酰胺(400mL)的混合物中添加乙酸钾(78g)，并将混合物在135℃下搅拌16小时。将混合物倒入(200mL)水中，并用乙酸乙酯(500mL)萃取三次，并用盐水(250mL)洗涤合并的有机相两次。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.22(d，2H)，3.88(m，4H)，2.21(s，3H)，1.95(m，2H)，1.88(m，2H)，1.73(m，2H)，1.71(m，2H)。
实例130Q
(8-氟-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇
在0℃下将实例130P(18g)溶解于四氢呋喃(200mL)和水(100mL)的混合溶液中。添加氢氧化锂单水合物(6.51g)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯(500mL)萃取混合物两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3∶1)来纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.03-3.89(m，4H)，3.65-3.49(m，2H)，2.07-1.96(m，2H)，1.94-1.81(m，3H)，1.78-1.56(m，4H)
实例130R
4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
在0℃下，向氢氧化钠(4.99g)于水(100mL)中的溶液中添加2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(10g)于四氢呋喃(100mL)中的溶液。在0℃下，将4-甲基苯-1-磺酰氯(15.87g)的四氢呋喃(100mL)溶液添加到反应中。将反应物在25℃下搅拌10小时。用50mL水稀释反应物，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并合并的有机层，并浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法(用石油∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1洗脱)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.77(d，2H)，7.32(d，2H)，4.18-4.11(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.32(s，3H)，2.42(s，3H)。
实例130S
4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己酮
在0℃下向实例130Q(5g)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加NaH(2.103g，60％于矿物油中)。将反应混合物在25℃下搅拌15分钟。在25℃下将实例130R(9.37g)添加反应中。将反应物在50℃下搅拌10小时。用冰冷却的氯化铵水溶液(50mL)淬灭后，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1洗脱)来纯化粗产物，得到纯缩酮。将缩酮溶解于四氢呋喃(50mL)中，并在0℃下向其中添加6M盐酸水溶液(50mL)。将反应物在25℃下搅拌10小时。用氢氧化钠粉末将溶液调节到pH 9后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱法(用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1洗脱)纯化粗物质，得到标题化合物，其无需表征即可进行。
实例130T
1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基酯
在0℃下向实例130S(2g)和九氟丁烷磺酰氟(10.95g)于无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中逐滴添加(叔丁基亚氨基)三(吡咯烷基)磷烯(11.33g)。随后将反应混合物在20℃下搅拌12小时。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，并用水(200mL)洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，并用石油醚/乙酸乙酯＝10/90至60/40洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.73-5.67(m，1H)，3.74-3.70(m，2H)，3.68-3.63(m，4H)，3.62(s，1H)，3.58-3.54(m，3H)，3.41-3.37(m，3H)，2.62(ddt，1H)，2.51(br s，1H)，2.46(br d，1H)，2.35(br dd，1H)，2.182.09(m，1H)，2.01-1.83(m，1H)。
实例130U
2-(4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
向实例130T(2g)于二甲氧乙烷(20mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.049g)、乙酸钾(1.106g)、PdCl2(dppt)(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物)(0.137g)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.104g)。将混合物在氮气下在80℃下搅拌12小时。过滤反应物并减压浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法，用石油/乙酸乙酯＝10/90至30/70洗脱对其进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.47-6.40(m，1H)，3.73-3.69(m，2H)，3.68-3.64(m，4H)，3.58-3.53(m，3H)，3.52(s，1H)，3.39(s，3H)，2.36-2.30(m，2H)，2.41-2.29(m，1H)，2.26-2.16(m，1H)，1.95-1.86(m，1H)，1.81-1.66(m，1H)，1.26(s，12H)。
实例130V
(2-(4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例130U(535mg)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)于1，4-二恶烷(2mL)中的溶液中添加Pd(Ph3P)4(71.9mg)和饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)。将混合物在110℃下在氮气下搅拌16小时。将反应冷却到25℃，过滤混合物，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取滤液，并合并有机相并用盐水(2×100mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(用洗脱石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5至3∶5)对其进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.64(d，1H)，7.23(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.74(s，2H)，3.76-3.74(m，2H)，3.73-3.65(m，6H)，3.63(s，1H)，3.56(dd，2H)，3.39(s，3H)，2.80(br s，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.20-2.11(m，1H)，1.98-1.82(m，1H)。
实例130W
(R)-(2-(4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
通过SFC在以下条件下将实例130V(1g)分离成对映异构体，得到标题化合物：仪器：Thar分析型SFC，柱：Chiralpak AD-3，3μm，0.46cm id×5cm L，移动相：A，SFC CO2，并且B，甲醇(0.05％IPAm)，梯度：10％至40％B/A，在3分钟内，流速：4.0毫升/分钟，波长：220nm，系统背压：100巴。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.64(d，1H)，7.24(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.74(s，2H)，3.77-3.74(m，2H)，3.73-3.65(m，6H)，3.63(s，1H)，3.57-3.55(m，2H)，3.39(s，3H)，2.80(br s，2H)，2.66-2.54(m，2H)，2.18-2.11(m，1H)，1.98-1.84(m，1H)。
实例130X
(R)-甲磺酸(2-(4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
在5℃温度下向实例130W(55mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三乙胺(0.068mL)和甲磺酰氯(0.019mL)。使混合物达到环境温度，并继续搅拌30分钟。添加二氯甲烷(3mL)和水(4mL)，经由
Figure BDA0002449770070004841
PTS套筒分离各层，用二氯甲烷(2mL)萃取水层，并真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一反应中。MS(APCI)m/z 419.2.
实例130Y
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例130N(50mg)和实例130X(36.5mg)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加碳酸铯(54mg)，并将混合物在环境温度下搅拌20小时。添加乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004851
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002449770070004852
SiOH柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1091.5(M+H)+。
实例130Z
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(4R*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例89D中所述，通过用实例130Y替代实例89C来制备标题化合物。通过HPLC(XSelect CSH C18 20×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.1％甲酸/水+0.1％甲酸)进行纯化，之后溶解在二氯甲烷(10mL)中，并用NaHCO3饱和水溶液处理。用二氯甲烷萃取水层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.91(s，1H)，8.74(d，1H)，8.66(s，1H)，7.39(d，1H)，7.14(m，1H)，6.85(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.25(s，1H)，5.77(m，1H)，5.16(d，1H)，5.08(d，1H)，4.85(m，1H)，4.50(m，2H)，3.60(m，4H)，3.54(m，6H)，3.43(m，2H)，3.24(s，3H)，3.18(m，1H)，2.89(dd，1H)，2.55-2.45(m，10H)，2.74-2.69(m，3H)，2.18(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)，2.07-1.99(m，3H)，1.98(s，3H)，1.89(s，3H)，1.89-1.78(m，1H)，1.78-1.70(m，2H)。MS(APCI)m/z 1035.6(M+H)+。
实例131
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例131A
甲磺酸(2-((1r，4r)-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲酯
如实例130X中所述，通过用实例57G(30mg)替代实例130W制备化合物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 433.3(M+H)+。
实例131B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例130Y中所述，通过用实例131A替代实例130X来制备标题化合物。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004861
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002449770070004862
SiOH柱，用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1105.5(M+H)+。
实例131C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(1r，4r)-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例89D中所述，通过用实例131B替代实例89C来制备标题化合物。通过HPLC(XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)进行纯化，得到粗物质，其通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070004863
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002449770070004864
SiOH柱，用0-50％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行硅胶色谱法进一步纯化。随后再通过HPLC(XSelect CSH C18 19×150mm5μm，梯度5-100％乙腈+0.1％三氟乙酸/水+0.1％三氟乙酸)来纯化所获得的物质，之后溶解于二氯甲烷(10mL)中并用NaHCO3饱和水溶液处理。用二氯甲烷萃取水层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.88(s，1H)，8.70(d，1H)，8.66(s，1H)，7.40(d，1H)，6.85(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.24(s，1H)，5.77(s，1H)，5.12(d，1H)，5.05(d，1H)，4.86(m，1H)，4.48(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，3.60-3.48(m，11H)，3.45-3.41(m，2H)，3.24(s，3H)，3.18(m，1H)，2.87(dd，1H)，2.77(m，1H)，2.71(m，2H)，2.55-2.45(m，5H)，2.19(s，3H)，2.12-1.93(m，11H)，1.88(s，3H)，1.84(m，1H)，1.74(m，1H)，1.65-1.59(m，2H)，1.61-1.55(m，2H)，1.32-1.22(m，3H)。MS(APCI)m/z 1049.6(M+H)+。
实例132
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，16，17-四氢-15H-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14-二氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例132A
(S)-(2-(4-氟-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇.
在实例130W的制备过程中也分离出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.64(d，1H)，7.23(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.74(s，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.73-3.64(m，6H)，3.62(s，1H)，3.58-3.54(m，2H)，3.39(s，3H)，2.85-2.75(m，2H)，2.63(br s，1H)，2.61-2.51(m，1H)，2.19-2.11(m，1H)，1.99-1.83(m，1H)。
实例132B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，16，17-四氢-15H-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14-二氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例89C中所述，通过用实例132A替代实例89B来制备标题化合物。MS(APCI)m/z1091.4(M+H)+。
实例132C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-环丁基-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，16，17-四氢-15H-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14-二氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例89D中所述，通过用实例132B替代实例89C来制备标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.92(s，1H)，8.73(d，1H)，8.66(s，1H)，7.39(d，1H)，7.14(m，1H)，6.84(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.24(m，1H)，5.78(d，1H)，5.16(d，1H)，5.08(d，1H)，4.86(m，1H)，4.54-4.45(m，2H)，3.64-3.51(m，10H)，3.46-3.41(m，2H)，3.24(s，3H)，3.18(m，1H)，2.88(dd，1H)，2.71(m，3H)，2.55-2.45(m，7H)，2.19(s，3H)，2.10(m，2H)，2.03(m，3H)，1.99(s，3H)，1.88(s，3H)，1.85-1.74(m，4H)。MS(APCI)m/z 1035.6(M+H)+。
实例133
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例133A
(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-醇
在室温下向(3R，3aR，6R，6aR)-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二醇(10.1g)和氧化银(24g)的悬浮液中添加碘甲烷(6.5mL)，并将反应物在黑暗中搅拌2天。添加更多的碘甲烷(2.2mL)和氧化银(8g)，并将反应物搅拌4天。经硅藻土过滤反应物，用二氯甲烷洗涤，并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004881
Rf+220g gold硅胶柱上，用5-85％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.59-4.53(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.33-4.21(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，4.01-3.89(m，2H)，3.74-3.61(m，2H)，3.46(s，3H)，2.85(d，1H)。
实例133B
(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向2-(2-溴乙氧基)乙醇(2.4g)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.4g)于N，N-二甲基甲酰胺(14.3mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(6.2mL)，并使反应物搅拌6小时。用乙酸乙酯、水和盐水稀释反应物。用乙酸乙酯萃取水层三次。用水，随后盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004891
Rf+80g gold硅胶柱上，用0-15％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.84-3.80(m，2H)，3.79-3.75(m，2H)，3.60-3.56(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)。
实例133C
叔丁基(2-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)二甲基硅烷
在室温下向实例133A(1.35g)和实例133B(3.58g)于乙腈(50mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(675mg，60％油分散液)，并将反应加热到50℃持续24小时。将反应冷却，用饱和氯化铵和水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004892
Rf+80g gold硅胶柱上，用10-65％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm4.54-4.45(m，2H)，4.07-3.95(m，1H)，3.92-3.82(m，3H)，3.72-3.64(m，3H)，3.58-3.49(m，3H)，3.48-3.36(m，4H)，3.30(s，3H)，0.86(s，9H)，0.04(s，6H)。
实例133D
2-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)乙醇
向实例133C(1.1g)于四氢呋喃(10.4mL)和甲醇(5.2mL)中的溶液中添加氟化铯(2.4g)，并使反应物搅拌过夜。将反应浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004901
Rf+40g gold硅胶柱上，用5-85％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 4.61-4.46(m，3H)，4.07-3.95(m，1H)，3.94-3.82(m，3H)，3.73-3.60(m，1H)，3.58-3.37(m，9H)，3.30(s，3H)。
实例133E
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)嘧啶
在0℃下向实例133D(460mg)和实例38A(400mg)于乙腈(5.2mL)中的溶液中添加氢化钠(185mg，60％油分散液)，并使反应物在室温下搅拌5小时。用饱和氯化铵水溶液和水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004902
Rf+24g gold硅胶柱上，用40-90％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.59(d，1H)，7.13(d，1H)，4.66(s，2H)，4.54-4.46(m，2H)，4.43-4.34(m，2H)，4.06-3.95(m，1H)，3.91-3.81(m，3H)，3.78-3.71(m，2H)，3.70-3.62(m，1H)，3.61-3.52(m，3H)，3.45-3.36(m，2H)，3.29(s，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。
实例133F
(2-(2-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例133E(180mg)于四氢呋喃(1.3mL)和甲醇(650μL)中的溶液中添加氟化铯(300mg)，并使反应物搅拌24小时。浓缩反应混合物，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004903
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-7％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.55(d，1H)，7.18(d，1H)，5.63-5.53(m，1H)，4.56-4.43(m，4H)，4.42-4.34(m，2H)，4.08-3.95(m，1H)，3.93-3.80(m，3H)，3.79-3.63(m，3H)，3.61-3.50(m，3H)，3.46-3.36(m，2H)，3.29(s，3H)。
实例133G
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使含有实例133F(53mg)、实例16N(40mg)、三苯基膦(39mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)的甲苯(120μL)和四氢呋喃(120μL)溶液的小瓶在50℃下搅拌过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004911
Rf+4g gold硅胶柱上，用0.5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例133H
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例133G(54mg)于二氯甲烷(240μL)中的溶液中添加三氟乙酸(240μL)，并使反应物搅拌过夜。在氮气流下浓缩反应物，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，30-80％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.57(d，1H)，7.28-7.08(m，6H)，6.83(d，1H)，6.78-6.70(m，1H)，6.26-6.17(m，1H)，5.85-5.77(m，1H)，5.17-4.96(m，2H)，4.93-4.80(m，1H)，4.54-4.37(m，5H)，4.06-3.95(m，1H)，3.91-3.81(m，3H)，3.79-3.50(m，6H)，3.45-3.35(m，2H)，3.28(s，3H)，3.00-2.89(m，1H)，2.77-2.59(m，2H)，2.45(br s，4H)，2.23(s，3H)，2.02-1.92(m，6H)。MS(ESI)m/z 1089.2(M-H)-。
实例134
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例134A
叔丁基(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)二甲基硅烷
在室温下向实例133A(2g)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6g)于乙腈(83mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(1g，60％油分散液)，并使反应加热到50℃持续24小时。冷却反应，用饱和氯化铵稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004921
Rf+120g gold硅胶柱上，用0-45％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.59-4.52(m，2H)，4.17-4.09(m，1H)，4.08-4.01(m，2H)，3.97-3.88(m，1H)，3.82-3.64(m，5H)，3.61-3.52(m，1H)，3.45(s，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)。
实例134B
2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙醇
向实例134A(2.1g)于四氢呋喃(22mL)和甲醇(11mL)中的溶液中添加氟化铯(5g)，并使反应物搅拌过夜。将反应浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004922
Rf+80g gold硅胶柱上，用0-6％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 4.60-4.47(m，3H)，4.05-3.97(m，1H)，3.93-3.83(m，3H)，3.62-3.53(m，1H)，3.52-3.37(m，5H)，3.30(s，3H)。
实例134C
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)嘧啶
在0℃下向实例134B(380mg)和实例38A(400mg)于乙腈(5.2mL)中的溶液中添加氢化钠(185mg，60％油分散液)，并使反应物在室温下搅拌三小时。将反应冷却到0℃，用饱和氯化铵和水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004931
Rf+24g gold硅胶柱上，用20-75％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm8.59(d，1H)，7.14(d，1H)，4.66(s，2H)，4.56-4.48(m，2H)，4.45-4.31(m，2H)，4.14-4.01(m，1H)，3.95-3.81(m，4H)，3.80-3.70(m，1H)，3.48-3.36(m，2H)，3.30(s，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。
实例134D
(2-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例134C(260mg)于四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)中的溶液中添加氟化铯(460mg)，并使反应物搅拌过夜。将反应浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004932
Rf+12g gold硅胶柱上，用0-7％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm8.56(d，1H)，7.18(d，1H)，5.64-5.53(m，1H)，4.60-4.30(m，6H)，4.15-4.01(m，1H)，3.96-3.82(m，4H)，3.80-3.69(m，1H)，3.50-3.37(m，2H)，3.30(s，3H)。
实例134E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使含有实例134D(46mg)、实例16N(40mg)、三苯基膦(39mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)的甲苯(120μL)和四氢呋喃(120μL)溶液的小瓶在50℃下搅拌过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩滤液。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004941
Rf+4g gold硅胶柱上，用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.61(d，1H)，7.29-7.13(m，5H)，6.89(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.04(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.16-4.96(m，2H)，4.81-4.69(m，1H)，4.58-4.34(m，6H)，4.14-4.03(m，1H)，3.96-3.73(m，5H)，3.65(dd，1H)，3.48-3.39(m，2H)，3.30(s，3H)，2.93-2.75(m，3H)，2.72-2.59(m，2H)，2.39(br s，2H)，2.30(br s，2H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)，1.90(s，3H)，1.06(s，9H)。
实例134F
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例134E(54mg)于二氯甲烷(240μL)中的溶液中添加三氟乙酸(240μL)，并使反应物搅拌过夜。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，30-80％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.57(d，1H)，7.27-7.08(m，6H)，6.82(d，1H)，6.77-6.69(m，1H)，6.25-6.16(m，1H)，5.87-5.78(m，1H)，5.14-4.97(m，2H)，4.93-4.81(m，1H)，4.58-4.49(m，2H)，4.48-4.35(m，4H)，4.13-4.03(m，1H)，3.94-3.83(m，4H)，3.81-3.71(m，1H)，3.65-3.55(m，1H)，3.47-3.38(m，2H)，3.30(s，3H)，2.99-2.88(m，1H)，2.76-2.59(m，2H)，2.44(br s，4H)，2.22(s，3H)，2.02-1.92(m，6H)。MS(ESI)m/z 1045.0(M-H)-。
实例135
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例135A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例101L中所述，通过用实例86F和实例125Q分别替代实例101J和实例16N来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 552.0(M+H)2+。
实例135B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(环戊-1-烯-1-基)-10-({2-[(4S*)-4-氟-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例101M中所述，通过用实例135A替代实例101L来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.53(s，1H)，8.69(d，1H)，8.62(s，1H)，7.33(d，1H)，7.08(dt，1H)，6.83-6.74(m，2H)，6.20(dd，1H)，5.74(td，1H)，5.69(d，1H)，5.10(d，1H)，5.03(d，1H)，4.90-4.84(m，1H)，4.50-4.39(m，2H)，3.50-3.44(m，13H)，3.40-3.34(m，3H)，3.17(s，3H)，2.88(d，1H)，2.75(s，3H)，2.66(d，1H)，2.47(dd，2H)，2.27(tq，2H)，1.96(d，1H)，1.94(s，3H)，1.89(s，5H)，1.74-1.63(m，3H)。MS(ESI)m/z 1049.5(M+H)+。
实例136
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2S)-2，3-二甲氧基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例136A
(S)-2-(4-(2，3-二甲氧基丙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
将(R)-2，3-二甲氧基丙-1-醇(109mg)、4-羟苯基硼酸频哪醇酯(200mg)、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(626mg)和三苯基膦(953mg)合并，并用氩气冲洗持续15分钟。用氩气冲洗四氢呋喃(1.0mL)和甲苯(1.0mL)15分钟，并且随后与反应物合并。历经周末在室温下搅拌混合物。浓缩反应混合物。在硅胶柱(12g，0-30％甲醇/二氯甲烷和12g，0-40％丙酮/正庚烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z323.2(M+H)+。
实例136B
(S)-(2-(4-(2，3-二甲氧基丙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例136A(235mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(74mg)和四(三苯基膦)钯(30mg)溶解于四氢呋喃(6.0mL)中。在氩气气氛下添加碳酸氢钠水溶液(6mL，9％)。将反应在微波中在120℃下加热4小时。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。用乙酸乙酯洗涤水层(三次)。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。在硅胶柱(12g，0-40％丙酮/正庚烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 305.2(M+H)+。
实例136C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2S)-2，3-二甲氧基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例136B(25mg)、实例16N(20mg)、三苯基膦(26mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(17mg)合并，并用氩气冲洗持续15分钟。混合四氢呋喃(0.2mL)和甲苯(1.0mL)，用氩气冲洗15分钟，并添加到反应物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。在硅胶柱(4g，0-30％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1195.6(M+H)+。
实例136D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2S)-2，3-二甲氧基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例136C(43mg)溶解于二氯甲烷(238μL)中，并添加三氟乙酸(183μL)。历经周末在室温下搅拌反应混合物。用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液(9％)稀释反应混合物。用二氯甲烷洗涤水层(五次)，并经硫酸钠干燥。过滤，浓缩，并通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％NH4OH/水+0.2％氢氧化铵)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.74(s，1H)，8.36-8.33(m，2H)，7.44(d，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，7.09-7.07(m，2H)，6.88(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.23(m，1H)，5.81(m，1H)，5.25(d，1H)，5.17(d，1H)，4.86(m，1H)，4.46-4.42(m，2H)，4.16-4.13(dd，1H)，4.07-4.05(dd，1H)，3.71-3.68(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.52(qd，2H)，3.39(s，6H)，2.99-2.97(m，1H)，2.67(qd，2H)，2.54-2.26(m，8H)，2.15(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(APCI)m/z 1039.3(M+H)+。
实例137
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二甲氧基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例137A
(R)-2-(4-(2，3-二甲氧基丙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
通过以(S)-2，3-二甲氧基丙-1-醇取代实例136A中的(R)-2，3-二甲氧基丙-1-醇来制备标题化合物。MS(ESI)m/z 323.2(M+H)+。
实例137B
(R)-(2-(4-(2，3-二甲氧基丙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例137A取代实例136B中的实例136A来制备标题化合物。MS(ESI)m/z305.2(M+H)+。
实例137C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二甲氧基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
通过以实例137B取代实例136C中的实例136B来制备标题化合物。MS(APCI)m/z1195.6(M+H)+。
实例137D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-[(2-{4-[(2R)-2，3-二甲氧基丙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例137C取代实例136D中的实例136C来制备标题化合物。通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％NH4OH/水+0.2％氢氧化铵)进行纯化，之后通过HPLC(Waters X-Bridge C819×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.1％三氟乙酸/水+0.1％TFA)进行第二次纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.74(s，1H)，8.35-8.34(m，2H)，7.44(d，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，7.08-7.07(m，2H)，6.88(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.23(m，1H)，5.80(m，1H)，5.25(d，1H)，5.18(d，1H)，4.87-4.84(m，1H)，4.46-4.42(m，2H)，4.14(dd，1H)，4.06(dd，1H)，3.71-3.68(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.52(qd，2H)，3.39(s，6H)，2.99-2.97(m，1H)，2.67(qd，2H)，2.55-2.34(m，8H)，2.15(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(APCI)m/z1039.4(M+H)+。
实例138
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例138A
(3R，3aR，6R，6aR)-3-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃
在水浴中向实例134B(500mg)于四氢呋喃(6.1mL)中的溶液中添加三苯基膦(770mg)，然后添加四溴化碳(970mg)，并使反应物在室温下搅拌2小时。经硅藻土过滤反应物并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070004991
Rf+40g gold硅胶柱上，用0-65％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 4.56-4.46(m，2H)，4.13-4.01(m，1H)，3.95-3.82(m，4H)，3.79-3.67(m，1H)，3.65-3.52(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.30(s，3H)。
实例138B
2-((1r，4r)-4-(烯丙氧基)环己基)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶
在室温下向氢化钠(660mg，60％油分散液)于四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中逐滴添加实例57E(600mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液，并将所得悬浮液在氮气下搅拌1小时。向混合物中添加烯丙基溴(400mg)。将混合物在室温下搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在40g柱上用20％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 487.0(M+H)+。
实例138C
2-(((1r，4r)-4-(4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己基)氧基)乙醛
用四氧化锇(350μL，4重量％溶液)和过碘酸钠(930mg)处理实例138B(530mg)于四氢呋喃(13.6mL)和水(13.6mL)中的溶液，并使反应物搅拌2小时。用水和乙酸乙酯稀释反应物。用乙酸乙酯萃取水层三次，并用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。
实例138D
2-(((1r，4r)-4-(4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己基)氧基)乙醇
在0℃下向实例138C(525mg)于甲醇(5.4mL)中的溶液中添加硼氢化钠(41mg)，并使反应物在室温搅拌3小时，并在4℃搅拌过夜。在0℃下添加另外的硼氢化钠(10mg)，并使反应升温到室温。1小时后，将反应冷却，用饱和氯化铵淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005001
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-6％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，7.68-7.60(m，4H)，7.53-7.37(m，7H)，4.73(s，2H)，4.54-4.48(m，1H)，3.52-3.39(m，4H)，3.29-3.19(m，1H)，2.75-2.63(m，1H)，2.10-1.98(m，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.62-1.45(m，2H)，1.32-1.15(m，2H)，1.06(s，9H)。
实例138E
4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-((1R，4r)-4-(2-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)环己基)嘧啶
向实例138D(150mg)和实例138A(110mg)于乙腈(1.5mL)中的溶液中添加氢化钠(24mg，60％油分散液)，并使反应物在50℃下搅拌过夜。将反应冷却，用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005011
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-4％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.76(d，1H)，7.69-7.60(m，4H)，7.53-7.38(m，7H)，4.73(s，2H)，4.54-4.45(m，2H)，4.07-3.96(m，1H)，3.93-3.81(m，3H)，3.72-3.60(m，1H)，3.58-3.36(m，8H)，3.30-3.20(m，4H)，2.76-2.63(m，1H)，2.10-1.98(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.63-1.46(m，2H)，1.32-1.16(m，2H)，1.06(s，9H)。
实例138F
(2-((1R，4r)-4-(2-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例138E(29mg)于四氢呋喃(140μL)和甲醇(70μL)中的溶液中添加氟化铯(33mg)，并使反应物搅拌过夜。将反应浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005012
Rf+4g gold硅胶柱上，用2-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm8.68(d，1H)，7.35(d，1H)，5.62-5.50(m，1H)，4.58-4.45(m，3H)，4.08-397(m，1H)，3.94-3.82(m，3H)，3.72-3.61(m，1H)，3.60-3.48(m，6H)，3.46-3.37(m，2H)，3.32-3.25(m，4H)，2.79-2.66(m，1H)，2.12-2.01(m，2H)，1.99-1.88(m，2H)，1.67-1.50(m，2H)，1.34-1.19(m，2H)。
实例138G
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例138F(11.9mg)和实例16N(11mg)与甲苯和四氢呋喃共沸三次。将残余物溶解于甲苯(70μL)和四氢呋喃(70μL)中，并添加三苯基膦(7mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(4.7mg)。将反应加热到50℃持续4小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩滤液。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005021
Rf+4g gold硅胶柱上，用1.5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例138H
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{(1r，4r)-4-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]环己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例138G(14mg)于二氯甲烷(70μL)中的溶液中添加三氟乙酸(70μL)，并使反应物搅拌过夜。在氮气流下浓缩反应物，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，30-80％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.70(d，1H)，7.42(d，1H)，7.24-7.09(m，5H)，6.84(d，1H)，6.79-6.71(m，1H)，6.27-6.18(m，1H)，5.84-5.76(m，1H)，5.20-5.00(m，2H)，4.92-4.80(m，1H)，4.57-4.36(m，4H)，4.07-3.97(m，1H)，3.94-3.82(m，3H)，3.71-3.48(m，6H)，3.45-3.38(m，2H)，3.33-3.25(m，4H)，2.99-2.90(m，1H)，2.83-2.61(m，4H)，2.47(br s，4H)，2.51(s，3H)，2.12-2.02(m，2H)，2.01-1.91(m，6H)，1.67-1.53(m，2H)，1.35-1.20(m，2H)。MS(ESI)m/z 1171.2(M-H)-。
实例139
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例139A
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(3-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶
将实例94A(250mg)溶解于四氢呋喃(4.5mL)中，并用冰浴冷却到0℃。添加氢化钠(465mg，50％)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。添加四丁基碘化铵(15mg)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(493mg，90％)。移去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中添加甲醇，并浓缩反应混合物。在硅胶柱(12g，0-50％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 412.3(M+H)+。
实例139B
(2-(3-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例139A(281mg)溶解于四氢呋喃(1.0mL)中，并用冰浴冷却到0℃。添加四丁基氟化铵(1.37mL，1M)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物。在硅胶柱(4g，0-20％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 298.2(M+H)+。
实例139C
甲磺酸(2-(3-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲酯
将实例139B(30mg)和三乙胺(0.04mL)溶解在二氯甲烷(1.0mL)中。通过冰浴将混合物冷却到0℃。添加甲磺酰氯(9.29μL)，并将反应混合物搅拌30分钟，同时升温到环境温度。向反应混合物中添加盐水。用二氯甲烷洗涤水层。通过PTS套筒干燥有机层，浓缩，并且无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z 376.2(M+H)+。
实例139D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例139C(35mg)、实例16N 2(30mg)和碳酸铯(36mg)在氩气气氛下溶解于二甲基甲酰胺(200μL)中。在室温下搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中逐滴添加碳酸氢钠水溶液(5％)。添加二氯甲烷，并分离各相。用二氯甲烷萃取水层(两次)。用PTS套筒干燥有机层并浓缩。在硅胶柱(4g，0-38％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1088.4(M+H)+。
实例139E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例139D(73mg)溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并添加三氟乙酸(260μL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将碳酸氢钠水溶液(9％)和二氯甲烷逐滴添加到反应混合物中。用二氯甲烷萃取水层(五次)。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过HPLC(Waters X-BridgeC8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化粗物质，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.69(s，1H)，8.29(d，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.79-6.76(m，2H)，6.70-6.68(m，1H)，6.10(m，1H)，5.88(m，1H)，4.96-4.86(m，3H)，4.47-4.39(m，2H)，4.09-4.05(m，2H)，3.75(dd，2H)，3.60(d，2H)，3.56-3.49(m，7H)，3.42-3.40(m，2H)，3.22(s，3H)，2.93-2.85(m，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.55-2.30(m，8H)，2.17(s，3H)，2.00(s，3H)，1.92(s，3H)。MS(APCI)m/z 1032.3(M+H)+。
实例140
(7S，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在通过HPLC(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)纯化之后，由实例139E的制备获得呈次要产物的标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.67(s，1H)，8.30(d，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，6.87-6.86(m，1H)，6.81(d，1H)，6.68-6.66(m，1H)，6.16(m，1H)，5.98(m，1H)，5.13(m，1H)，4.93(d，1H)，4.89(d，1H)，4.22(t，1H)，4.11(d，1H)，4.07(t，2H)，3.75(dd，2H)，3.60(d，2H)，3.56-3.50(m，7H)，3.42-3.40(m，3H)，3.22(s，3H)，3.13-3.09(m，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.75-2.72(m，1H)，2.52-2.45(m，8H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.72(s，3H)。MS(APCI)m/z 1032.3(M+H)+。
实例141
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例141A
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-((1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶
将1，3-二甲氧基丙-2-醇(279mg)、实例38A(200mg)、乙酸钯(17mg)、((RS)2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)(96mg)和碳酸铯(755mg)在氩气气氛下悬浮于甲苯(3mL)中。在
Figure BDA0002449770070005061
Initiator微波中，将反应混合物在125℃下加热1小时。浓缩反应混合物，并将残余物吸附在散装Isolute吸附剂上。在硅胶柱(12g，0-30％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 343.2(M+H)+。
实例141B
(2-((1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例141A(214mg)溶解于四氢呋喃(1.0mL)中，并通过冰浴冷却到0℃。添加四丁基氟化铵(1M于四氢呋喃中，1.25mL)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，并将残余物吸附在散装Isolute吸附剂上。在硅胶柱(4g，0-20％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 229.2(M+H)+。
实例141C
甲磺酸(2-((1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)甲酯
将实例141B(23mg)和三乙胺(42μL)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，并通过冰浴冷却到0℃。添加甲磺酰氯(9.36μL)，并将反应混合物搅拌15分钟，同时升温到室温。将盐水添加反应混合物中，并分离各相。用二氯甲烷洗涤水层。通过PTS套筒干燥有机层，并浓缩，得到粗标题产物。MS(APCI)m/z 307.2(M+H)+。
实例141D
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例141C(28mg)、实例16N(25mg)和碳酸铯(36mg)在氩气气氛下悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过LC/MS分析的等分试样指示完全转化。用二氯甲烷稀释反应混合物并用盐水洗涤。用二氯甲烷萃取水层(四次)。用PTS套筒干燥有机层并浓缩。将残余物吸附在散装Isolute吸附剂上。在硅胶柱(4g，0-40％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z1019.6(M+H)+。
实例141E
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1，3-二甲氧基丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例141D(29mg)溶解于二氯甲烷(3.0mL)中，并添加三氟乙酸(218μL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液(9％)稀释反应混合物。用二氯甲烷萃取水层五次。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物吸附在散装Isolute吸附剂上。在硅胶柱(4g，0-100％甲醇/2氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.57(d，1H)，7.23-7.18(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，6.83(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.19(m，1H)，5.81(m，1H)，5.38(tt，1H)，5.10(d，1H)，5.02(d，1H)，4.90-4.87(m，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.60-3.54(m，5H)，3.26(s，6H)，2.94(dd，1H)，2.70(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.52-2.28(m，8H)，2.18(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(APCI)m/z 963.4(M+H)+。
实例142
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例142A
(2-(4-(2-(N-吗啉基))苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以(4-(2-(N-吗啉基))苯基)硼酸取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.84(d，1H)，8.28(d，2H)，7.45(d，1H)，7.36(d，2H)，5.65(t，1H)，4.62(d，2H)，3.56(m，4H)，2.80(t，2H)，2.54(t，2H)，2.42(m 4H)。MS(ESI)m/z 300.2(M+H)+。
实例142B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例142A取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.86(d，1H)，8.74(s，1H)，8.31(d，2H)，7.50(d，1H)，7.37(d，2H)，7.20(t，2H)，7.15-7.12(m，2H)，6.89(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.26(m，1H)，5.81(d，1H)，5.24(q，2H)，4.85(m，1H)，4.45(m，2H)，3.67(dd，2H)，3.58(m，4H)，2.98(d，1H)，2.81(t，2H)，2.67(m，3H)，2.55(t，2H)，2.44(m，10H)，2.21(s，3H)，1.98(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z1034.2(M+H)+。
实例143
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例143A
(2-(3-(2-(N-吗啉基))苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)吗啉取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.87(d，1H)，8.25(s，1H)，8.21(dt，1H)，7.48(d，1H)，7.44-7.38(m，2H)，5.67(t，1H)，4.64(d，2H)，3.58(t，4H)，2.84(t，2H)，2.55(t，2H)，2.46(m，4H)。MS(ESI)m/z 300.3(M+H)+。
实例143B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例143A取代实例38E中的实例38D来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.80(d，1H)，8.66(s，1H)，8.19(s，1H)，8.16(dt，1H)，7.45(d，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.13(t，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.80(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.16(m，1H)，5.77(d，1H)，5.17(q，2H)，4.80(m，1H)，4.37(m，2H)，3.59(dd，2H)，3.52(t，4H)，2.92(d，1H)，2.78(m，2H)，2.61(m，3H)，2.50(t，2H)，2.40(m，4H)，2.32(m，6H)，2.11(s，3H)，1.90(s，6H)。MS(ESI)m/z 1034.3(M+H)+。
实例144
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-({2-[4-甲基-4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例144A
4-(4-甲基哌啶-4-基)吗啉
在环境温度下向4-甲基-4-(N-吗啉基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg)于二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(600μL)，并使反应混合物静置2小时。浓缩反应混合物，并且无需进一步纯化即直接用于下一步骤。
实例144B
(2-(4-甲基-4-(N-吗啉基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例144A(246mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(72mg)和N，N-二异丙基乙胺(440μL)于乙腈(1.2mL)中的溶液加热到80℃持续2.5小时。将反应冷却并浓缩。通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070005101
Rf+12g gold硅胶柱上，用0-7％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物。合并所需洗脱份，浓缩，溶解于二甲基亚砜中，并通过在使用
Figure BDA0002449770070005102
柱(250×50mm，10mm)30(分钟内，5-55％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化。合并所需的洗脱份，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.30(d，1H)，6.67(d，1H)，5.36(t，1H)，4.33(d，2H)，3.93-3.79(m，2H)，3.65-3.49(m，5H)，2.48-2.40(m，4H)，1.80-1.68(m，2H)，1.43-1.28(m，2H)，0.91(s，3H)。
实例144C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-({2-[4-甲基-4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(25mg)、实例144B(14mg)和三苯基膦(24mg)的甲苯(80μL)和四氢呋喃(80μL)溶液的小瓶中添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(16mg)，并使反应物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070005103
Rf+4g gold硅胶柱上，用0.5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.32(d，1H)，7.27-7.13(m，4H)，6.98-6.77(m，2H)，6.67(d，1H)，6.06-5.98(m，1H)，5.70-5.62(m，1H)，5.01-4.82(m，2H)，4.79-4.68(m，1H)，4.52-4.33(m，3H)，3.95-3.83(m，2H)，3.70-3.49(m，6H)，2.91-2.81(m，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.51-2.20(m，8H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，1.89(s，3H)，1.81-1.68(s，3H)，1.42-1.29(m，2H)，1.06(s，9H)，0.91(s，3H)。
实例144D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-({2-[4-甲基-4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例144C(24mg)于二氯甲烷(110μL)中的溶液中添加三氟乙酸(110μL)，并使反应物搅拌5小时。在氮气流下浓缩反应物，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，在30分钟内，5-75％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.70(s，1H)，8.28(d，1H)，7.24-7.06(m，4H)，6.77(d，1H)，6.73-6.64(m，2H)，6.19-6.10(m，1H)，5.90-5.82(m，1H)，5.00-4.81(m，3H)，4.51-4.35(m，2H)，3.93-3.81(m，2H)，3.63-3.46(m，10H)，2.97-2.86(m，1H)，2.75-2.59(m，3H)，2.54-2.29(m，8H)，2.19(s，3H)，1.99(s，3H)，1.93(s，3H)，1.80-1.66(m，2H)，1.42-1.28(m，2H)，0.90(s，3H)。MS(ESI)m/z 1025.0(M-H)-。
实例145
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例145A
(2-(4-(N-吗啉基磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以(4-(N-吗啉基磺酰基)苯基)硼酸取代实例中19A的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯并以(2-氯嘧啶-4-基)甲醇取代(2-溴嘧啶-4-基)甲醇来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.97(d，1H)，8.63(d，2H)，7.90(d，2H)，7.60(d，1H)，5.75(t，1H)，4.68(d，2H)，3.64(t，4H)，2.92(t，4H)。MS(ESI)m/z 336.1(M+H)+。
实例145B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例145A取代实例16O中的实例13C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.90(d，1H)，8.66(s，1H)，8.57(d，2H)，7.84(d，2H)，7.57(d，1H)，7.15-7.05(m，4H)，6.82(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.16(m，1H)，5.75(d，1H)，5.21(q，2H)，4.78(m，1H)，4.38(m，2H)，3.62-3.56(m，6H)，2.92(dd，2H)，2.86(m，4H)，2.60(m，2H)，2.40-2.24(m，6H)，2.08(s，3H)，1.92(s，3H)，1.89(s，3H)。MS(ESI)m/z 1070.5(M+H)+。
实例146
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例146A
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)嘧啶
在环境温度下向实例133A(136mg)和实例38A(200mg)于乙腈(2.6mL)中的溶液中添加氢化钠(93mg，60％油分散液)，并使反应物搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液和水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005121
Rf+24g gold硅胶柱上，用25-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.59(d，1H)，7.14(d，1H)，5.31-5.23(m，1H)，4.82-4.76(m，1H)，4.72-4.61(m，2H)，4.60-4.54(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.92-3.74(m，3H)，3.47-3.39(m，1H)，3.33(s，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。
实例146B
(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例146A(120mg)于四氢呋喃(1mL)和甲醇(500μL)中的溶液中添加氟化铯(240mg)，并使反应物搅拌3小时。将反应浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005131
Rf+12g gold硅胶柱上，用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.55(d，1H)，7.19(d，1H)，5.64-5.56(m，1H)，5.32-5.23(m，1H)，4.83-4.75(m，1H)，4.62-4.54(m，1H)，4.50-4.43(m，2H)，4.11-4.02(m，1H)，3.93-3.73(m，3H)，3.48-3.39(m，1H)，3.33(s，3H)。
实例146C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使含有实例146B(35mg)、实例16N(35mg)、三苯基膦(34mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(22mg)的甲苯(110μL)和四氢呋喃(110μL)溶液的小瓶在50℃下搅拌5小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005132
Rf+4g gold硅胶柱上，用0.5-9％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例146D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例146C(46mg)于二氯甲烷(220μL)中的溶液中添加三氟乙酸(220μL)，并使反应物搅拌4小时。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，在30分钟内，5-80％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.57(d，1H)，7.29-7.07(m，5H)，6.87-6.79(d，1H)，6.78-6.70(m，1H)，6.27-6.18(m，1H)，5.86-5.77(m，1H)，5.35-5.24(m，1H)，5.15-4.98(m，2H)，4.93-4.76(m，2H)，4.61-4.53(m，1H)，4.50-4.38(m，2H)，4.12-4.03(m，1H)，3.93-3.75(m，3H)，3.66-3.55(m，1H)，3.49-3.39(m，1H)，3.33(s，3H)，2.99-2.88(m，1H)，2.76-2.60(m，3H)，2.59-2.40(m，6H)，2.26(s，3H)，2.02-1.93(m，6H)。MS(ESI)m/z 1000.8(M-H)-。
实例147
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{3-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例147A
(2-(3-((N-吗啉基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)吗啉盐酸盐取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯并以(2-氯嘧啶-4-基)甲醇取代(2-溴嘧啶-4-基)甲醇来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.88(d，1H)，8.33(bs，1H)，8.30-8.27(m，1H)，7.51-7.45(m，3H)，5.68(t，1H)，4.65(d，2H)，3.55(bs，2H)，3.58-3.54(m，4H)，2.39(m，4H)。MS(ESI)m/z 286.3(M+H)+。
实例147B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{3-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例147A取代实例16O中的实例13C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.73(s，1H)，8.36(s，1H)，8.30(m，1H)，7.53(d，1H)，7.48(d，2H)，7.22-7.12(m，4H)，6.89(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.24(m，1H)，5.83(d，1H)，5.24(q，2H)，4.86(m，1H)，4.45(m，2H)，3.66(dd，2H)，3.57(m，4H)，2.99(d，2H)，2.67(m，2H)，2.46-2.33(m，12H)，2.18(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 1022.4(M+H)+。
实例148
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例148A
(2-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)吗啉取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.87(d，1H)，8.34(d，2H)，7.48(d，1H)，7.45(d，2H)，5.67(t，1H)，4.64(d，2H)，3.59(t，4H)，3.53(s，2H)，2.38(m，4H)。MS(ESI)m/z286.3(M+H)+。
实例148B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸通过以实例148A取代实例16O中的实例13C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.86(d，1H)，8.73(s，1H)，8.35(d，2H)，7.53(d，1H)，7.45(d，2H)，7.19(m，2H)，7.13(m，2H)，6.86(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.19(m，1H)，5.86(d，1H)，5.22(q，2H)，4.87(m，1H)，4.44(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.58(m，4H)，3.53(s，2H)，2.97(d，2H)，2.66(m，4H)，2.46-2.28(m，8H)，2.16(s，3H)，1.97(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z 1020.3(M+H)+，1018.0(M-H)-。
实例149
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例149A
(2-(3-(N-吗啉基磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以(3-(N-吗啉基磺酰基)苯基)硼酸取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.96(d，1H)，8.72(dd，1H)，8.69(m，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.59(d，1H)，5.73(t，1H)，4.68(d，2H)，3.64(t，4H)，2.92(t，4H)。MS(ESI)m/z 336.3(M+H)+。
实例149B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[3-(吗啉-4-磺酰基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例149A取代实例16O中的实例13C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.92(d，1H)，8.69-8.65(m，3H)，7.86-7.74(m，2H)，7.57(d，1H)，7.15-7.06(m，4H)，6.90(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.22(m，1H)，5.72(d，1H)，5.22(q，2H)，4.83(m，1H)，4.39(m，2H)，3.65-3.55(m，6H)，3.06-2.93(m，6H)，2.85(m，4H)，2.73(m，4H)，2.60(m，3H)，1.92(s，3H)，1.88(s，3H)。MS(ESI)m/z 1070.4(M+H)+。
实例150
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(3S，8aS)-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例150A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(3S，8aS)-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(30mg)、(2-((3S，8aS)-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪-3-基)嘧啶-4-基)甲醇(25mg，可购自Chemspace(CAS 1502498-81-8))、三苯基膦(30mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(20mg)。用氩气吹扫混合物30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。随后真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005171
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005172
系统(用0-100％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1026.55(M+H)+。
实例150B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(3S，8aS)-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例150A(26mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(150μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC(Waters X-BridgeC18 19×150mm 5μm柱，梯度5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水+0.1％三氟乙酸)来纯化残余物，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，并添加饱和NaHCO3水溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。用Horizon
Figure BDA0002449770070005181
分离各相并真空浓缩有机相，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.79(d，1H)，8.75(s，1H)，7.53(d，1H)，7.21(m，2H)，7.15(m，2H)，6.86(d，1H)，6.77(m，1H)，6.23(m，1H)，5.77(m，1H)，5.20(d，1H)，5.15(d，1H)，4.86(m，1H)，4.45(m，2H)，4.03(m，1H)，3.63(m，1H)，3.25(m，2H)，3.04(m，1H)，2.96(m，1H)，2.68(m，2H)，2.50-2.25(m，9H)，2.19(s，3H)，2.13(m，1H)，2.09(m，1H)，1.97(s，3H)，1.94(s，3H)，1.71(m，3H)，1.28(m，1H)。MS(APCI)m/z 970.4(M+H)+。
实例151
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(吗啉-4-羰基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例151A
吗啉-4-甲酸4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酯
在氮气气氛下，将4-羟基苯基硼酸频哪醇酯(103mg)溶解在二氯甲烷中。添加4-二甲氨基吡啶(150mg)和4-吗啉羰基氯(0.12mL)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水洗涤有机层三次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，0-5％甲醇/二氯甲烷)上进行残余物的纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 334.2(M+H)+。
实例151B
吗啉-4-甲酸4-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)苯酯
将实例151A(56mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(25mg)、和四(三苯基膦)钯(1.94mg)合并在四氢呋喃(2.5mL)中。在氩气下添加碳酸氢钠水溶液(1.0mL，9％)。将反应混合物用氩气脱气5分钟，并且随后在120℃下在
Figure BDA0002449770070005191
Initiator微波中加热2小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层两次。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，0-5％甲醇/二氯甲烷)上进行残余物的纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 316.1(M+H)+。
实例151C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(吗啉-4-羰基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例16N(30mg)、实例151B(22mg)、三苯基膦(37mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(28mg)在氩气气氛下合并。添加四氢呋喃(0.6mL)和甲苯(0.6mL)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。真空去除所有挥发物，并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层两次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，0-8％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1106.6(M+H)+。
实例151D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[(吗啉-4-羰基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例151C(36mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，添加三氟乙酸(250μL，3.24mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用碳酸氢钠水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取分离的水层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过HPLC(Waters XSelect CSHC18 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.1％三氟乙酸/水+0.1％三氟乙酸)来纯化粗物质。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用二氯甲烷再萃取分离的水层(pH 9)两次。经硫酸镁干燥合并的二氯甲烷萃取物，过滤并浓缩，得到标题化合物。1HNMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.75(s，1H)，8.43-8.41(m，2H)，7.52(d，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，7.16-7.13(m，2H)，6.90(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.25(b，1H)，5.79(b，1H)，5.28(d，1H)，5.20(d，1H)，4.87-4.84(m，1H)，4.47-4.42(m，2H)，3.67-3.62(m，5H)，3.62(b，2H)，3.44(b，2H)，2.99(dd，1H)，2.67(qd，2H)，2.52-2.30(m，8H)，2.17(s，3H)，2.00(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(APCI)m/z 1050.3(M+H)+。
实例152
(7R，16R)-10-({2-[3，4-双(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例152A
1，1′-(4-溴-1，2-亚苯基)双(2，5，8，11-四氧杂十二烷)
将4-溴-1，2-双(溴甲基)苯(250mg)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇(263mg)溶解于二恶烷(8mL)中。添加氢化钠(60％，64.2mg)，并将溶液在环境温度下混合。20分钟后，真空去除溶剂。将残余物悬浮在乙酸乙酯(20mL)中，用盐水(5mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。浓缩溶液，并用注射器过滤。然后真空去除剩余溶剂，并且所述物质无需进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.57(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.33(d，1H)，4.54(s，2H)，4.50(s，2H)，3.60-3.55(m，8H)，3.53-3.50(m，12H)，3.44-3.40(m，4H)，3.24-3.23(m，6H)。MS(ESI)m/z 526.2(M+H)+。
实例152B
2-(3，4-二(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
通过以实例152A取代实例104B中的1-溴-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.67(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.41(d，1H)，4.58(s，2H)，4.54(s，2H)，3.55(m，8H)，3.51(m，12H)，3.42(m，4H)，3.24-3.22(m，6H)，1.29(s，12H)。MS(ESI)m/z 574.3(M+NH4)+。
实例152C
(2-(3，4-二(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例152B取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.87(d，1H)，8.41(d，1H)，8.30(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.49(d，1H)，5.67(t，1H)，4.66-4.62(m，6H)，3.59(m，8H)，3.52(m，12H)，3.42(m，4H)，3.24-3.21(m，6H)。MS(ESI)m/z 539.5(M+H)+。
实例152D
(7R，16R)-10-({2-[3，4-双(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例152C取代实例16O中的实例13C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.67(s，1H)，8.36(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.47(dd，2H)，7.13(t，2H)，7.07(dd，2H)，6.84(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.19(dd，1H)，5.74(d，1H)，5.17(q，2H)，4.79(t，1H)，4.56(bs，4H)，4.38(d，2H)，3.60(dd，1H)，3.53(m，8H)，3.47-3.42(m，12H)，3.37-3.31(m，6H)，3.16(s，36H)，3.13(s，3H)，2.92(d，1H)，2.60(m，2H)，2.39-2.25(m，6H)，2.11(s，3H)，1.92(s，3H)，1.88(s，3H)。MS(ESI)m/z 1273.4(M+H)+。
实例153
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例153A
2-溴-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯酚
将2-溴-5-(羟甲基)苯酚(2g)溶解在四氢呋喃(24mL)中。添加1H-咪唑(1.475g)，并将混合物冷却到0℃。添加溶解于四氢呋喃(12mL)中的叔丁基氯二甲基硅烷(1.633g)。将混合物在0℃下搅拌五分钟，并且随后使其升温到环境温度。添加另外的四氢呋喃(18mL)。在环境温度下搅拌混合物过夜。添加饱和氯化铵水溶液(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物两次。合并有机萃取物，用水洗涤并用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机物，过滤并浓缩。通过使用5-10％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化物质。从所需洗脱份中真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 10.15(bs，1H)，7.39(d，1H)，6.93(d，1H)，6.64(dd，1H)，4.59(s，2H)，0.89(s，9H)。MS(ESI)m/z 315.0(M-H)-。
实例153B
((4-溴-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
将实例153A(400mg)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇(251mg)溶解于四氢呋喃(6mL)中。添加三苯基膦(496mg)，之后添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(382mg)。在环境温度下搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物并通过使用30-100％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.51(d，1H)，7.03(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.66(s，2H)，4.13(t，2H)，3.77(t，2H)，3.62(m，2H)，3.52(m，4H)，3.40(m，2H)，3.21(s，3H)，0.89(s，9H)。MS(ESI)m/z 480.2(M+NH4)+。
实例153C
(4-溴-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)甲醇
将实例153B(517mg)溶解于四氢呋喃(4mL)中。添加四丁基氟化铵(1M于四氢呋喃中，3.35mL)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法使用乙酸乙酯纯化。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.49(d，1H)，7.07(d，1H)，6.85(dd，1H)，5.26(t，1H)，4.46(d，2H)，4.15(t，2H)，3.78(t，2H)，3.64(m，2H)，3.54(m，4H)，3.42(m，2H)，3.23(s，3H)。MS(ESI)m/z 366.1(M+NH4)+。
实例153D
1-(4-溴-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2，5，8，11-四氧杂十二烷
将实例153C(175mg)和甲磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(243mg)溶解于1，4-二恶烷(6mL)中。添加氢化钠(60％，13.8mg)，并将混合物在环境温度下搅拌5分钟。添加另外的氢化钠(60％，13.8mg)，并将混合物加热到50℃持续一小时。将混合物冷却并真空浓缩。通过使用0-5％甲醇/乙酸乙酯梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化物质。从所需洗脱份中真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.52(d，1H)，7.06(d，1H)，6.85(dd，1H)，4.45(s，2H)，4.15(t，2H)，3.77(t，2H)，3.62(m，2H)，3.54-3.48(m，14H)，3.41(m，4H)，3.22(s，6H)。MS(ESI)m/z 512.2(M+NH4)+。
实例153E
2-(4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
通过以实例153D取代实例104B中的1-溴-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.46(d，1H)，6.89(d，1H)，6.85(dd，1H)，4.49(s，2H)，4.04(t，2H)，3.74(m，4H)，3.69(m，2H)，3.59-3.50(m，10H)，3.42(m，6H)，3.23-3.22(m，6H)，1.26(bs，12H)。MS(ESI)m/z 560.0(M+NH4)+。
实例153F
(2-(4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例153E取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.83(d，1H)，8.68(d，1H)，7.62(d，1H)，7.10(d，1H)，7.02(dd，1H)，5.62(t，1H)，4.58(d，2H)，4.55(s，2H)，4.11(t，2H)，3.73(m，2H)，3.67(m，2H)，3.60-3.57(m，4H)，3.56-3.49(m，8H)，3.47-3.38(m，6H)，3.24-3.22(m，6H)。MS(ESI)m/z 525.2(M+H)+。
实例153G
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-4-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例153F取代实例16O中的实例13C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.85(d，1H)，8.74(s，1H)，7.65-7.47(m，2H)，7.20(t，2H)，7.16-7.11(m，3H)，7.03(d，1H)，6.87(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.24(d，1H)，5.82(d，1H)，5.17(q，2H)，4.88(m，1H)，4.56(s，2H)，4.45(d，2H)，4.13(t，2H)，3.69(t，2H)，3.66-3.58(m，6H)，3.57-3.48(m，8H)，3.43(m，6H)，3.36-3.33(m，4H)，3.23(s，3H)，3.18(s，3H)，2.98(d，1H)，2.69(m，2H)，2.45(m，2H)，2.38(m，3H)，2.18(s，3H)，1.99(s，3H)，1.97(s，3H)。MS(ESI)m/z1259.6(M+H)+。
实例154
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例154A
2-(4-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
在环境温度下向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(250mg)、实例134B(290mg)和三苯基膦(450mg)于四氢呋喃(3.4mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(390mg)，并使反应物搅拌过夜。浓缩反应，并通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005251
Rf+24g gold硅胶柱上，用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.63-7.55(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，4.56-4.50(m，2H)，4.14-4.05(m，3H)，3.93-3.84(m，4H)，3.80-3.73(m，1H)，3.47-3.40(m，2H)，3.30(s，3H)，1.27(s，12H)。
实例154B
(2-(4-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例154A(200mg)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(70mg于四氢呋喃(2.1mL)和饱和碳酸氢钠(1.2mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(57mg)，并用氮气吹扫反应并加热到75℃过夜。冷却反应，用乙酸乙酯和水稀释，并用乙酸乙酯萃取水层3次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005252
Rf+12g gold硅胶柱上，用60-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物。合并所需洗脱份并浓缩，并通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005261
Rf+12g gold硅胶柱上，用0-4％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.37-8.28(m，2H)，7.40(d，1H)，7.11-7.01(m，2H)，5.68-5.60(m，1H)，4.61(d，2H)，4.58-4.49(m，2H)，4.22-4.05(m，3H)，3.97-3.74(m，5H)，3.51-3.39(m，2H)，3.30(s，3H)。
实例154C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例154B(59mg)和实例16N(41mg)于四氢呋喃(250μL)和甲苯(250μL)中的溶液中添加三苯基膦(40mg)，之后添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)，并使反应物在50℃下搅拌4小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070005262
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例154D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例154C(56mg)于二氯甲烷(240μL)中的溶液中添加三氟乙酸(240μL)，并使反应物搅拌过夜。在氮气流下浓缩反应物，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，在30分钟内，30-80％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.80(d，1H)，8.72(s，1H)，8.38-8.28(m，2H)，7.44(d，1H)，7.24-7.01(m，6H)，6.86(d，1H)，6.77-6.68(m，1H)，6.26-6.17(m，1H)，5.89-5.80(m，1H)，5.29-5.10(m，2H)，4.93-4.80(m，1H)，4.61-4.49(m，2H)，4.48-4.37(m，2H)，4.22-4.06(m，3H)，3.97-3.75(m，4H)，3.69-3.58(m，1H)，3.51-3.40(m，4H)，3.30(s，3H)，3.02-2.90(m，1H)，2.75-2.58(m，3H)，2.50-2.30(m，6H)，2.18(s，3H)，2.01-1.92(m，6H)。MS(ESI)m/z 1121.1(M-H)-。
实例155
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}-2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例155A
(R)-5-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-2-溴苯甲酸甲酯
将(S)-(1，4-二恶烷-2-基)甲醇(2500mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将混合物冷却到0℃。添加三乙胺(246mg)。然后逐滴添加甲磺酰氯(267mg)。使混合物升温到环境温度。2小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)。分离各层，并用盐水(5mL)洗涤有机部分。合并含水部分，并用二氯甲烷(10mL)反萃取。合并有机部分，并经无水硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂。向残余物中添加2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(350mg)和N，N-二甲基甲酰胺(7mL)。添加碳酸铯(987mg)，并将混合物加热到90℃过夜。将混合物冷却，并添加水(20mL)。用50％乙酸乙酯的庚烷(10mL)溶液萃取溶液三次。合并萃取物，并用水(10mL)和盐水(5mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥溶液并过滤。真空去除溶剂，得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。1HNMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.60(d，1H)，7.29(d，1H)，7.08(dd，1H)，3.99(d，2H)，3.84(s，3H)，3.82-3.73(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.51-3.44(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)。MS(ESI)m/z 331.2(M+H)+。
实例155B
(R)-(5-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-2-溴苯基)甲醇
将实例155A(500mg)溶解于四氢呋喃(4mL)中。将溶液在冰浴中冷却到0℃。逐滴添加氢化铝锂(2M，于四氢呋喃中，0.755mL)。将溶液在0℃下搅拌30分钟。逐滴添加水(0.5mL)以淬灭反应，并添加2M HCl水溶液(8mL)以溶解金属盐。使溶液升温到环境温度并搅拌10分钟。添加盐水(3mL)，并用乙酸乙酯(20mL)萃取溶液三次。合并萃取物，经无水硫酸钠干燥，并过滤。真空去除溶剂，得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.43(d，1H)，7.10(dt，1H)，6.80(dd，1H)，5.45(t，1H)，4.45(d，2H)，3.95(d，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.84(m，2H)，3.63(m，2H)，3.49(m，1H)，3.39(m，1H)。
实例155C
(R)-2-((4-溴-3-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)苯氧基)甲基)-1，4-二恶烷
将实例155B(338mg)和甲磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(675mg)溶解于1，4-二恶烷(12mL)中。添加氢化钠(60％，30.8mg)，并将溶液在环境温度下搅拌2小时。用数滴水淬灭反应，并将溶液真空浓缩。将物质溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用0.1M氢氧化钠水溶液(5mL)洗涤，用水(5mL)洗涤，用盐水(5mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过使用20-70％乙酸乙酯/庚烷梯度进行硅胶快速柱色谱法来纯化物质。真空去除溶剂，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.48(d，1H)，7.07(d，1H)，6.82(dd，1H)，4.48(s，2H)，4.31(m，3H)，3.96(d，2H)，3.83-3.72(m，2H)，3.68-3.60(m，4H)，3.57-3.50(m，6H)，3.44-3.40(m，4H)，3.24-3.23(m，3H)。MS(ESI)m/z 466.2(M+NH4)+。
实例155D
(R)-2-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
通过以实例155C取代实例104B中的1-溴-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.59(d，1H)，6.99(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.65(s，2H)，4.31(m，2H)，4.10(m，2H)，3.97-3.91(m，3H)，3.87-3.72(m，4H)，3.68-3.61(m，2H)，3.59-3.50(m，4H)，3.44-3.38(m，4H)，3.24-3.23(m，3H)，1.28(s，12H)。MS(ESI)m/z 514.1(M+NH4)+。
实例155E
(R)-(2-(4-((1，4-二恶烷-2-基)甲氧基)-2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
通过以实例155D取代实例19A中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.83(d，1H)，7.97(d，1H)，7.42(d，1H)，7.19(d，1H)，6.98(dd，1H)，5.65(t，1H)，4.90(s，2H)，4.60(d，2H)，4.03(d，2H)，3.93-3.76(m，3H)，3.70-3.61(m，2H)，3.50(m，10H)，3.42(m，4H)，3.24-3.23(m，3H)。MS(ESI)m/z 479.3(M+H)+。
实例155F
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[4-{[(2R)-1，4-二恶烷-2-基]甲氧基}-2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
通过以实例155E取代实例16O中的实例13C来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.79(d，1H)，8.69(s，1H)，7.94(d，1H)，7.39(d，1H)，7.16-7.05(m，5H)，6.92(dd，1H)，6.84(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.20(dd，1H)，5.72(d，1H)，5.13(q，2H)，4.86(s，2H)，4.81(m，1H)，4.38(m，2H)，3.97(d，2H)，3.88(m，1H)，3.78(dd，1H)，3.71(dd，1H)，3.64-3.54(m，3H)，3.48-3.44(m，6H)，3.43-3.39(m，8H)，3.36-3.31(m，3H)，3.13(s，2H)，2.93(dd，1H)，2.71-2.59(m，2H)，2.56(m，6H)，2.32-2.25(m，3H)，1.93(s，3H)，1.88(s，3H)。MS(ESI)m/z 1215.4(M+H)+。
实例156
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例156A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(30mg)、(3-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基)苯基)甲醇(30mg)、三苯基膦(30mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(20mg)。用氩气吹扫混合物30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。随后真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005301
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005302
系统(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1061.60(M+H)+。
实例156B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例156A(34mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(200μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC(Waters X-BridgeC18 19×150mm 5μm柱，梯度5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水+0.1％三氟乙酸)来纯化残余物，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，并添加饱和NaHCO3水溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。用Horizon
Figure BDA0002449770070005311
分离各相并真空浓缩有机相，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.71(s，1H)，7.26(m，1H)，7.20(m，2H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，6.88(m，2H)，6.72(m，1H)，6.14(m，1H)，5.77(m，1H)，5.05(d，1H)，4.95(d，1H)，4.90(m，1H)，4.45(m，2H)，4.09(m，2H)，3.74(m，2H)，3.60-3.40(m，9H)，3.22(s，3H)2.87(m，1H)，2.68(m，2H)，2.60-2.25(m，10H)，2.17(s，3H)，1.97(s，3H)，1.93(s，3H)。MS(APCI)m/z 1005.40(M+H)+。
实例157
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例157A
4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯酚
使实例38A(200.0mg)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(179.0mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(50.5mg)的混合物中脱气。添加脱气的二恶烷(3.2mL)，然后添加脱气的碳酸钠溶液(1.1mL，2M于水中)。在70℃下加热18小时并冷却到环境温度后，添加水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，并经硫酸镁干燥。在过滤后，真空去除溶剂并使用Grace Reveleris系统(12gGrace Reveleris柱，用5-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化所获得的粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 317.2(M+H)+。
实例157B
(S)-2-((4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-4-甲基吗啉
向微波小瓶中装入实例157A(50.0mg)、(S)-4-甲基-2-(羟甲基)吗啉(36.6mg)、三苯基膦(83.0mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(72.8mg)。脱气后，添加四氢呋喃(2.5mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，之后在微波中在50℃下加热两小时。添加三乙胺(17.6mg)，并继续搅拌过夜。添加更多的三苯基膦(42.0mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(37.0mg)后，将反应混合物在环境温度下搅拌42小时。真空去除溶剂并使用GraceReveleris系统(12g Grace Reveleris柱，用5-75％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化所获得的粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 430.4(M+H)+。
实例157C
(S)-(2-(4-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将四正丁基氟化铵(0.11mL)添加到实例157B(35mg)于四氢呋喃(2mL)中的冰冷却的溶液中。在0℃下搅拌4小时后，使反应混合物升温到环境温度。添加氯化铵溶液(10％于水中)，并继续搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗产物无需进一步纯化即使用。MS(APCI)m/z 316.2(M+H)+。
实例157D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例16N(32.0mg)和实例157C(17.3mg)的混合物真空干燥一小时。添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(20.4mg)和三苯基膦(31.1mg)。在氩气下搅拌15分钟后，添加脱气的甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌3天。添加水，之后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用Grace Reveleris系统(4g Grace Reveleris柱，用1-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1106.6(M+H)+。
实例157E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将三氟乙酸(161mg)添加到实例157D(33mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。去除溶剂，之后通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)进行纯化，得到标题化合物。1HNMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.74(s，1H)，8.33(m，2H)，7.44(d，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，7.07(m，2H)，6.88(bd，1H)，6.75(bdd，1H)，6.23(bm，1H)，5.80(bd，1H)，5.25-5.16(m，2H)，4.85(bm，1H)，4.44(bm，2H)，4.04(m，2H)，3.81(m，2H)，3.65(bdd，1H)，3.55(td，1H)，2.98(bdd，1H)，2.80(dt，1H)，2.71-2.63(m，2H)，2.61(m，1H)，2.50-2.24(bm，8H)，2.20(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(m，1H)，1.99(s，3H)，1.95(s，3H)，1.90(t，1H)。MS(APCI)m/z 1050.4(M+H)+。
实例158
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例158A
(R)-4-甲基-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)甲基)吗啉
将四氢呋喃(6mL)添加到(R)-4-甲基-2-(羟甲基)吗啉(189mg)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(200mg)、三苯基膦(477mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(419mg)的脱气混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌3天。添加水，之后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用Grace Reveleris系统(12g Buchi Reveleris柱，用5-75％乙酸乙酯/乙醇/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化所获得的粗产物。合并所需洗脱份并真空浓缩。滤出所形成的沉淀并用庚烷洗涤。将滤液浓缩到干燥，得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。MS(APCI)m/z 334.3(M+H)+。
实例158B
(R)-2-((4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-4-甲基吗啉
在氩气下将实例158A(221mg)于二恶烷(3mL)中的脱气溶液添加到实例38A(130mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(32.8mg)的混合物中。添加Na2CO3溶液(0.75mL，2M于水中)后，将反应混合物在70℃加热20小时，并且之后冷却到环境温度。添加水，之后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用Grace Reveleris系统(12g Buchi Reveleris柱，用5-75％乙酸乙酯/乙醇/庚烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化所获得的粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z430.4(M+H)+。
实例158C
(R)-(2-(4-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将四正丁基氟化铵(0.55mL)添加到实例158B(186.0mg)于四氢呋喃(4mL)中的冰冷却的溶液中。在0℃下搅拌4小时后，使反应混合物升温到环境温度。添加氯化铵溶液(6mL，10％于水中)，并继续搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取后，用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用Grace Reveleris系统(4g Grace Reveleris柱，用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化所获得的粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z316.2(M+H)+。
实例158D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例16N(33.0mg)和实例158C(20.0mg)的混合物真空干燥1小时。添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(21.1mg)和三苯基膦(32.1mg)。在氩气下搅拌15分钟后，添加脱气的甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌2天。添加水，之后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用Grace Reveleris系统(4g Grace Reveleris柱，用1-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1106.6(M+H)+。
实例158E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将三氟乙酸(0.122mL)添加到实例158D(37mg)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加另外的三氟乙酸(0.061mL)，并继续搅拌3小时。去除溶剂，之后通过HPLC(第一：Waters XSelect CSH C18 30×150mm 5μm柱，梯度5％至100％乙腈+0.1％三氟乙酸/水+0.1％三氟乙酸，并且在第二步骤：Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.74(s，1H)，8.34(m，2H)，7.44(d，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.14(m，2H)，7.07(m，2H)，6.88(bd，1H)，6.75(bdd，1H)，6.22(bs，1H)，5.81(bs，1H)，5.25-5.16(m，2H)，4.86(bm，1H)，4.44(bm，2H)，4.04(m，2H)，3.81(m，2H)，3.64(bdd，1H)，3.55(td，1H)，2.98(bdd，1H)，2.80(bdt，1H)，2.70-2.64(m，2H)，2.62(m，1H)，2.47-2.24(bm，8H)，2.20(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(dd，1H)，1.99(s，3H)，1.95(s，3H)，1.93-1.86(m，1H)。MS(APCI)m/z 1050.3(M+H)+。
实例159
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{4-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例159A
4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯酚
将实例38A(1.5g)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.3g)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(0.47g)于二恶烷(24mL)和2M碳酸钠水溶液(8.6mL)中的溶液用氮气吹扫，并加热到75℃过夜。浓缩反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005361
Rf+80g gold硅胶柱上，用0-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.93(brs，1H)，8.80(d，1H)，8.30-8.15(m，2H)，7.30(d，1H)，6.94-6.80(m，2H)，4.78(s，2H)，0.93(s，9H)，0.12(s，6H)。
实例159B
4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-(2-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶
在环境温度下向实例159A(200mg)、实例133D(235mg)和三苯基膦(250mg)于四氢呋喃(1.9mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(220mg)，并将反应物在50℃下加热过夜。冷却并浓缩反应混合物。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005371
Rf+40g gold硅胶柱上，用15-70％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例159C
(2-(4-(2-(2-(((3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例159B(340mg)于四氢呋喃(2.1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中添加氟化铯(470mg)，并使反应物搅拌过夜。浓缩反应物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯充分冲洗，并浓缩。冷却并浓缩反应混合物。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005372
Rf+12g gold硅胶柱上，用0-4％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.37-8.29(m，2H)，7.40(d，1H)，7.11-7.02(m，2H)，5.67-5.59(m，1H)，4.61(d，2H)，4.54-4.46(m，2H)，4.22-4.12(m，2H)，4.08-3.98(m，1H)，3.93-3.81(m，3H)，3.81-3.74(m，2H)，3.74-3.65(m，1H)，3.64-3.52(m，3H)，3.47-3.37(m，2H)，3.29(s，3H)。
实例159D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{4-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向含有实例16N(40mg)和实例159C(64mg)的甲苯(120μL)和四氢呋喃(120μL)溶液的小瓶中添加三苯基膦(39mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(26mg)。使反应混合物在50℃下搅拌5小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070005381
Rf+4g gold硅胶柱上，用0-9％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例159E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{4-[2-(2-{[(3R，3aR，6R，6aR)-6-甲氧基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例159D(55mg)于二氯甲烷(220μL)中的溶液中添加三氟乙酸(220μL)，并使反应物搅拌过夜。在氮气流下浓缩反应物，并将残余物溶解于水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，在30分钟内，30-80％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.73(s，1H)，8.37-8.28(m，2H)，7.44(d，1H)，7.23-7.02(m，7H)，6.86(d，1H)，6.78-6.69(m，1H)，6.26-6.18(m，1H)，5.87-5.79(m，1H)，5.28-5.11(m，2H)，4.91-4.81(m，1H)，4.54-4.39(m，4H)，4.21-4.13(m，2H)，4.07-3.97(m，1H)，3.92-3.82(m，3H)，3.81-3.74(m，2H)，3.73-3.53(m，6H)，3.47-3.36(m，4H)，3.28(s，3H)，3.02-2.91(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，2.50-2.30(m，4H)，2.19(s，3H)，2.02-1.92(m，6H)。MS(ESI)m/z 1167.0(M-H)-。
实例160
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例160A
4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
向含有(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(5.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液的烧瓶中添加叔丁基氯二苯基硅烷(9.51g)，之后添加咪唑(4.71g)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。用水(100mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(100g硅胶套筒，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 383.2(M+H)+。
实例160B
4-(4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯
向配备有搅拌棒的250mL烧瓶中装入实例49A(4.00g)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯(3.80g)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.764g)和磷酸钾(5.54g)。将烧瓶加盖，然后抽空并用氮气回充两次。添加二恶烷(55mL)，然后添加水(13.75mL)，并将搅拌混合物抽空并再次用氮气回充两次。将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却到环境温度，倒入含有水和盐水的分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机物并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上(100g硅胶套筒，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 501.2(M+H)+。
实例160C
(4-(4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲醇
在0℃下向实例49B(2.081g)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加二异丁基-叔丁氧基氢化铝锂(0.25M于四氢呋喃/己烷中，66.5mL)。将混合物在0℃下搅拌25分钟。在0℃下，通过缓慢添加饱和罗谢尔盐水溶液(20mL)淬灭反应混合物，并且随后在环境温度下搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取混合物三次，并浓缩有机物。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005401
Rf gold 100g硅胶柱(用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 459.4(M+H)+。
实例160D
((1r，4r)-4-(4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)环己基)甲醇
将实例160C(2.095g)和四氢呋喃(14.5mL)添加到25mL Hast C反应器中的Ra-Ni2800水浆液(2.0g)中，并将混合物在50psi氢气下搅拌一小时。将反应混合物过滤并浓缩。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005402
Rf gold 100g硅胶柱(用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(d，1H)，7.64(dt，4H)，7.43(dddd，7H)，4.72(s，2H)，4.37(s，1H)，3.28-3.15(m，2H)，2.65(tt，1H)，1.96-1.77(m，4H)，1.58-1.31(m，3H)，1.05(s，9H)，1.04-0.93(m，2H)。MS(ESI)m/z 461.3(M+H)+。
实例160E
4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-((1r，4r)-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)嘧啶
向实例160D(200mg)于四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中缓慢添加氢化钠(52.1mg)，并将混合物搅拌25分钟。添加1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(265mg)，并将混合物在45℃下搅拌2天。添加一滴饱和氯化铵水溶液。过滤混合物以去除物质，并将物质用二氯甲烷洗涤。浓缩有机物。通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005403
Rf gold 24g硅胶柱(在30分钟内，用10-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行快速色谱法来纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 563.3(M+H)+。
实例160F
(2-((1r，4r)-4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)环己基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例160E(150mg)于四氢呋喃(1mL)中的搅拌溶液中缓慢添加四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，0.533mL)。将混合物搅拌一小时。浓缩反应混合物并通过在AnaLogixIntelliFlash280系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005411
Rf gold 24g硅胶柱(溶剂A＝3∶1乙酸乙酯∶乙醇，溶剂B＝庚烷；用10-90％A∶B洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 325.3(M+H)+。
实例160G
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(90mg)、实例160F(72.1mg)和三苯基膦(61.2mg)。将小瓶盖上隔片，然后抽空并用氮气回充。添加甲苯(1.8mL)，并将混合物用冰浴冷却。以一份固体份添加偶氮二甲酸二叔丁酯(51.2mg)，并将小瓶盖上隔片，抽空并用氮气回充两次。将混合物在0℃下搅拌10分钟。移去冷却浴，并使混合物搅拌一天。浓缩混合物并通过在AnaLogix IntelliFlash280系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005412
Rf gold 12g硅胶柱(在35分钟内，用4-16％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 1117.7(M+H)+。
实例160H
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r，4r)-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}环己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例160G(108mg)于二氯甲烷2(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将混合物搅拌3小时。真空浓缩混合物，并通过使用
Figure BDA0002449770070005421
LunaTM C-18 250×50mm柱，流速70毫升/分钟，10-95％乙腈的10mM乙酸铵溶液/水(在35分钟内)进行反相制备型LC来纯化。冻干后获得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.78-8.60(m，2H)，7.41(d，1H)，7.26-7.04(m，4H)，6.83(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.21(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.09(q，2H)，4.87(p，1H)，4.43(d，2H)，3.67-3.26(m，13H)，3.24(s，3H)，2.99-2.60(m，6H)，2.59-2.34(m，4H)，2.22(s，3H)，1.97(s，6H)，1.95-1.79(m，4H)，1.56(qd，3H)，1.17-0.97(m，2H)。MS(ESI)m/z 1061.2(M+H)+。
实例161
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{[(3S，3aR，6R，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例161A
(3R，3aR，6R，6aS)-6-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-醇
在0℃下向(3R，3aR，6R，6aR)-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二醇(3g)和咪唑(2.8g)于二氯甲烷(72mL)中的溶液中添加叔丁基氯二苯基硅烷(5.8mL)，并使反应物搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液稀释反应物，并用二氯甲烷萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005422
Rf+80g gold硅胶柱上，用0-45％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.78-7.72(m，2H)，7.71-7.65(m，2H)，7.48-7.36(m，6H)，4.38-4.32(m，1H)，4.28-4.19(m，3H)，4.02(dd，1H)，3.80-3.71(m，2H)，3.69-3.62(m，1H)，2.93(d，1H)，1.10(s，9H)。
实例161B
乙酸(2-氯嘧啶-4-基)甲酯
在0℃下向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(1.6g)于二氯甲烷(18mL)中的溶液中添加吡啶(3.5mL)，之后添加乙酸酐(2mL)，并使反应升温到环境温度。3.5小时之后，将反应冷却到0℃，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005431
Rf+80g gold硅胶柱上，用5-45％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.77(d，1H)，7.57(d，1H)，5.17(s，2H)，2.16(s，3H)。
实例161C
乙酸(2-(4-羟苯基)嘧啶-4-基)甲酯
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(470mg)和实例161B(400mg)于四氢呋喃(9.1mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5.2mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(250mg)，并用氮气吹扫反应，并加热到75℃过夜。冷却反应，用乙酸乙酯和水稀释，并用乙酸乙酯萃取水层三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070005432
Rf+80g gold硅胶柱上，用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.98(br s，1H)，8.79(d，1H)，8.30-8.18(m，2H)，7.27(d，1H)，6.95-6.81(m，2H)，5.19(s，2H)，2.19(s，3H)。
实例161D
乙酸(2-(4-(((3S，3aR，6R，6aS)-6-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲酯
在环境温度下向实例161C(100mg)、实例161A(240mg)和三苯基膦(160mg)于四氢呋喃(1.2mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(140mg)，并使反应物在50℃下搅拌过夜。将反应冷却并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005441
Rf+24g gold硅胶柱上，用0-15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物。合并所需洗脱份，浓缩并通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005443
Rf+40g gold硅胶柱上，用0-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.83(d，1H)，8.37-8.29(m，2H)，7.73-7.67(m，2H)，7.66-7.60(m，2H)，7.52-7.41(m，6H)，7.33(d，1H)，7.12-7.04(m，2H)，5.21(s，2H)，4.99-4.94(m，1H)，4.50-4.43(m，2H)，4.30-4.22(m，1H)，4.19(dd，1H)，4.09-3.99(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.55(dd，1H)，2.19(s，3H)，1.03(s，9H)。
实例161E
(2-(4-(((3S，3aR，6R，6aS)-6-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例161D(130mg)于甲醇(590μL)和四氢呋喃(150μL)中的溶液中添加碳酸钾(120mg)，并使反应物在环境温度下搅拌。2小时之后，过滤反应物，用乙酸乙酯洗涤，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在TeledyneIsco
Figure BDA0002449770070005442
Rf+12g gold硅胶柱上，用5-55％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.39-8.27(m，2H)，7.74-7.67(m，2H)，7.66-7.59(m，2H)，7.54-7.37(m，7H)，7.12-7.01(m，2H)，5.68-5.58(m，1H)，5.02-4.90(m，1H)，4.67-4.56(m，2H)，4.51-4.41(m，2H)，4.32-4.15(m，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.59-3.50(m，1H)，1.03(s，9H)。
实例161F
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{[(3S，3aR，6R，6aR)-6-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
使含有实例16N(55mg)和实例161E(77mg)的小瓶与甲苯和四氢呋喃共沸三次。将混合物溶解于甲苯(170μL)和四氢呋喃(170μL)中，添加三苯基膦(53mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(35mg)。使反应混合物在50℃下搅拌4小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005451
Rf+12g gold硅胶柱上，用0-6％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例161G
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{[(3S，3aR，6R，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向实例161G(92mg)于四氢呋喃(340μL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(100μL，1M于四氢呋喃中)，并使反应物搅拌45分钟。用水和甲醇稀释反应物。真空还原混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005452
Rf+12g gold硅胶柱上，用2-8％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例161H
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{[(3S，3aR，6R，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例161G(33mg)于二氯甲烷(200μL)中的溶液中添加三氟乙酸(200μL)，并使反应物搅拌5小时。在氮气流下浓缩反应物，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm)(在30分钟内，30-80％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.73(s，1H)，8.39-8.30(m，2H)，7.45(d，1H)，7.23-7.04(m，7H)，6.87(d，1H)，6.78-6.70(m，1H)，6.27-6.18(m，1H)，5.87-5.78(m，1H)，5.29-5.10(m，2H)，4.94-4.80(m，2H)，4.56-4.37(m，4H)，4.20-4.11(m，2H)，4.08(dd，1H)，3.97(d，1H)，3.78(dd，1H)，3.69-3.60(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.01-2.92(m，1H)，2.74-2.59(m，2H)，2.49-2.30(m，6H)，2.19(s，3H)，2.01-1.92(m，6H)。MS(ESI)m/z 1065.3(M-H)-。
实例162
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-2-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例162A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-2-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(30mg)、(5-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(30mg)、三苯基膦(30mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(20mg)。用氩气吹扫混合物30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。随后真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005461
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005462
系统(用0-50％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1062.6(M+H)+。
实例162B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-2-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例162A(42mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(250μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌5天。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC纯化(Waters X-BridgeC8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.26(d，1H)，7.44(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，6.87(d，1H)，6.74(m，1H)，6.19(m，1H)，5.76(m，1H)，5.05(m，1H)，5.00(m，1H)，4.86(m，1H)，4.44(m，2H)，4.17(m，2H)，3.75(m，2H)，3.60-3.50(m，7H)，3.42(m，2H)，3.22(s，3H)，2.88(m，1H)，2.33(m，2H)，2.55-2.25(m，8H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(APCI)m/z 1006.3(M+H)+。
实例163
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例163A
(R)-3-((4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-4-甲基吗啉
向微波小瓶中装入实例157A(100.0mg)、(S)-4-甲基-3-(羟甲基)吗啉(83mg)、三苯基膦(166.0mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(146.0mg)。脱气之后，添加四氢呋喃(3mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌3天。添加水，之后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，并过滤。真空溶剂去除，并使用Grace Reveleris系统(12g GraceReveleris柱，用2-60％乙酸乙酯/乙醇/庚烷洗脱)纯化所获得的粗产物，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(APCI)m/z 430.2(M+H)+。
实例163B
(R)-(2-(4-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将四正丁基氟化铵(0.277mL)添加到实例163A(118.8mg，50％纯度)于四氢呋喃(2mL)中的冰冷却的溶液中。将反应混合物缓慢升温到环境温度，并搅拌过夜。添加氯化铵溶液(2mL，10％于水中)，并继续搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取后，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，并过滤。通过SFC(LunaTM HILIC 150×30mm 5μm柱，用5-15％甲醇+0.2％氢氧化铵(25％于水中)/液态CO2洗脱)来纯化所获得得粗物质，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 316.2(M+H)+。
实例163C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
真空干燥实例16N(18.0mg)和实例163B(8.0mg)的混合物持续1小时。添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(15.3mg)和三苯基膦(23.3mg)。在氩气下搅拌15分钟后，添加脱气的甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌3天。添加水，之后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用Grace Reveleris系统(4g Grace Reveleris柱，用1-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行硅胶色谱法来纯化粗产物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1106.6(M+H)+。
实例163D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将三氟乙酸(0.067mL)添加到实例163C(16mg)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加另外的三氟乙酸(0.05mL)，并继续搅拌24小时。去除溶剂，之后通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5至100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δ8.82(d，1H)，8.74(s，1H)，8.34(m，2H)，7.44(d，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，7.08(m，2H)，6.88(d，1H)，6.75(bdd，1H)，6.24(bs，1H)，5.80(bs，1H)，5.28-5.15(m，2H)，4.85(bm，1H)，4.44(m，2H)，4.19(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.87(dd，1H)，3.70(dt，1H)，3.65(bdd，1H)，3.52(m，1H)，3.37(m，1H)，2.98(m，1H)，2.72-2.64(m，3H)，2.48-2.32(bm，9H)，2.30(s，3H)，2.24(ddd，1H)，2.15(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(APCI)m/z 1050.3(M+H)+。
实例164
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(4-{2-[(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例164A
(3aR，6aS)-5-(2-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)乙基)六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯
将配备有搅拌棒，装有实例157A(100mg)、2-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)乙醇(74.5mg)和三苯基膦(124mg)的4mL小瓶用氩气吹扫30分钟。添加四氢呋喃(958)，并且之后添加偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)(109mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并在30℃下搅拌24小时。向反应混合物中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)(72.8mg)和三苯基膦(83mg)，并将反应混合物在30℃下搅拌22小时。真空浓缩反应混合物。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005501
系统(12g Agela Si Spherical(20-35μm)，首先用0-50％乙酸乙酯/正庚烷洗脱，并随后将10％乙醇添加到乙酸乙酯洗脱剂中)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 456.3(M+H)+。
实例164B
(2-(4-(2-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例164A(99mg)的四氢呋喃(724μL)溶液中添加氟化铯(83mg)。随后添加甲醇(362μL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。真空浓缩反应混合物并通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005502
系统(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 342.3(M+H)+。
实例164C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(4-{2-[(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(35mg)、实例164B(26.6mg)、三苯基膦(45.3mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(29.8mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将二氯甲烷添加到反应混合物中，并用水和盐水萃取有机相两次，并且之后通过
Figure BDA0002449770070005511
干燥。真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005512
系统(用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z1132.40(M+H)+。
实例164D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-{[2-(4-{2-[(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例164C(43mg)于二氯甲烷(406μL)中的溶液中添加三氟乙酸(234μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC纯化(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.73(s，1H)，8.34(m，2H)，7.44(d，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，7.07(m，2H)，6.88(d，1H)，6.74(d，1H)，6.21(m，1H)，5.81(m，1H)，5.21(d，1H)，5.15(d，1H)，4.87(m，1H)，4.44(m，2H)，4.14(m，2H)，3.70(m，2H)，3.63(m，1H)，3.40(m，2H)，2.98(m，1H)，2.78(m，2H)，2.70-2.60(m，6H)，2.55-2.25(m，10H)，2.14(s，3H)，1.99(s，3H)，1.97(s，3H)。MS(APCI)m/z 1076.30(M+H)+。
实例165
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例165A
6-(2-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)乙基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例157A(100mg)、2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙醇(67.9mg)和三苯基膦(124mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加四氢呋喃(958μL)，并且之后添加偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)(109mg)，并将反应混合物在30℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005521
系统(24g Flashpur氧化铝中性(60μm)，用0-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 442.30(M+H)+。
实例165B
(2-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例165A(122mg)于四氢呋喃(921μL)中的溶液中添加CsF(105mg)。之后添加甲醇(460μL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌22小时。真空浓缩反应混合物并通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005522
系统(Flash Pure 24g ALOX中性；用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 328.20(M+H)+。
实例165C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(35mg)、实例165B(20.9mg)、三苯基膦(45.3mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(29.8mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，并在30℃下搅拌23小时。向反应混合物中添加三苯基膦(22.6mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(14.9mg)，并在30℃下继续搅拌3天。真空浓缩反应混合物。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005531
系统(用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1118.3(M+H)+。
实例165D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例165C(34mg)于二氯甲烷(234μL)中的溶液中添加三氟乙酸(234μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时20分钟。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC纯化(WatersX-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.81(d，1H)，8.70(s，1H)，8.33(m，2H)，7.47(m，1H)，7.19(m，2H)，7.13(m，2H)，7.03(m，2H)，6.85(m，1H)，6.71(m，1H)，6.14(m，1H)，5.88(m，1H)，5.20(d，1H)，5.15(d，1H)，4.90(m，1H)，4.60(s，4H)，4.43(m，2H)，3.99(m，2H)，3.37(m，4H)，2.97(m，1H)，2.75-2.55(m，4H)，2.50-2.25(m，9H)，2.14(s，3H)，2.00(s，3H)，1.97(s，3H)。MS(APCI)m/z 1062.3(M+H)+。
实例166
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例166A
2-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)乙-1-醇
将实例94A(200mg)、2-[4-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙-1-醇(202mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(52mg)在氩气下合并。添加1，4-二恶烷(4.0mL，用氩气脱气)和碳酸钠水溶液(2M，1.16mL，用氩气脱气)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并在水与乙酸乙酯之间分配残余物。用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱(12g，0-10％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 345.3(M+H)+。
实例166B
甲磺酸4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯乙酯
将实例166A(252mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷中，并用冰水冷却。添加三乙胺(310μL)和甲磺酰氯(70μL)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用盐水稀释反应混合物。用二氯甲烷萃取水层两次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，得到粗标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z 423.2(M+H)+。
实例166C
5-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯乙基)六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯
将实例166B(220mg)、六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯(80mg)和碳酸钠(160mg)与乙腈(5.0mL)合并。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层并浓缩。在硅胶柱(4g，5-10％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 440.3(M+H)+。
实例166D
(2-(4-(2-(四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
将实例166C(171mg)在氮气下溶解于四氢呋喃中，并用冰水冷却。添加四丁基氟化铵水溶液(1M，0.58mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物MS(APCI)m/z 326.3(M+H)+。
实例166E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例16N(31mg)、实例166D(24mg)、三苯基膦(55mg)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(38mg)在氩气气氛下合并。添加四氢呋喃(0.5mL)和甲苯(0.5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌4天。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层再用二氯甲烷萃取两次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，0-10％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1116.4(M+H)+。
实例166F
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例166E(41mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，添加三氟乙酸(0.28mL)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，用冰水冷却，并用碳酸氢钠溶液洗涤。将水层再用二氯甲烷萃取两次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化物质，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.86(d，1H)，8.74(s，1H)，8.30-8.29(m，2H)，7.50(d，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.88(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.23(b，1H)，5.81(b，1H)，5.26(d，1H)，5.19(d，1H)，4.85(p，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.72(t，2H)，3.66(dd，1H)，2.98(dd，1H)，2.79(t，2H)，2.70-2.66(m，3H)，2.65-2.61(m，3H)，2.57(b，2H)，2.51-2.27(m，12H)，2.15(s，3H)，1.98(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(APCI)m/z 1160.3(M+H)+。
实例167
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1R，5S，6r)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例167A
(1R，5S，6s)-3-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-醇
向配备有搅拌棒的8mL高压反应容器中添加3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-醇盐酸盐(50mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(72mg)、乙腈(0.9mL)和三乙胺(0.14mL)。盖上烧瓶，并将混合物在80℃下搅拌5小时。冷却到环境温度后，用二氯甲烷稀释反应混合物并浓缩于硅胶上。通过在
Figure BDA0002449770070005561
Teledyne Isco系统上使用Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005562
Rf gold12g硅胶柱(用溶剂A＝2∶1乙酸乙酯∶乙醇，溶剂B＝庚烷，10-100％洗脱)进行快速色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 222.4(M+H)+。
实例167B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1R，5S，6r)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例167A取代实例29H来合成实例167B。MS(APCI)m/z 1014.9(M+H)+。
实例167C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1R，5S，6r)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例167B取代实例29I来合成实例167C。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.76(s，1H)，8.33(d，1H)，7.24-7.10(m，4H)，6.86-6.77(m，2H)，6.70(d，1H)，6.30-6.20(m，1H)，5.78(d，1H)，5.07-4.88(m，3H)，4.54-4.36(m，2H)，4.02(t，1H)，3.78-3.66(m，4H)，3.27-2.93(m，12H)，2.90-2.84(m，1H)，2.80(s，3H)，1.97(d，6H)，1.66-1.53(m，1H)，1.33-1.23(m，1H)。MS(APCI)m/z 956.3(M+H)+。
实例168
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例168A
4-(2-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)乙基)吗啉
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例157A(50mg)、2-(N-吗啉基)乙-1-醇(50μL)、三苯基膦(120mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(80mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005571
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005572
系统(用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 430.4(M+H)+。
实例168B
(2-(4-(2-(N-吗啉基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例168A(59mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加CsF(60mg)。随后添加甲醇(2mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005581
系统(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 316.2(M+H)+。
实例168C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(30mg)、实例168B(25mg)、三苯基膦(30mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(20mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌5天。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005582
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005583
系统(用0-40％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1106.5(M+H)+。
实例168D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例168C(18mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(100μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2天。向反应混合物中添加三氟乙酸(200μL)并在环境温度下继续搅拌3天。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC纯化(Waters X-Bridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.71(s，1H)，8.34(m，2H)，7.47(m，1H)，7.19(m，2H)，7.13(m，2H)，7.07(m，2H)，6.85(m，1H)，6.72(m，1H)，6.11(m，1H)，5.90(m，1H)，5.25(m，1H)，5.20(m，1H)，4.90(m，1H)，4.44(m，2H)，4.17(m，2H)，3.58(m，4H)，2.96(m，1H)，2.75-2.25(m，17H)，2.14(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(APCI)m/z 1051.3(M+H)+。
实例169
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例169A
2-氯-6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯
向冷却到5℃的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(290mg)于四氢呋喃(8mL)中的溶液中添加NaH(126mg，60％于石蜡油中的悬浮液)，并将混合物搅拌30分钟。冷却到-78℃后，逐滴添加2，4-二氯嘧啶-6-甲酸甲酯(500mg)于四氢呋喃(8mL)中的溶液，并继续搅拌16小时，同时使混合物达到环境温度。在5℃下，添加水，并用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070005591
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002449770070005601
SiOH柱，用0-50％庚烷/乙酸乙酯洗脱)进行色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 291.2(M+H)+。
实例169B
6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在10mL的微波管中装入实例169A(150mg)、2-甲氧基苯基硼酸(80mg)和二恶烷(2mL)，并用氮气将溶液脱气。将小瓶转移到手套箱中，然后添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(17.9mg)和CsF(167mg)。将小瓶加盖，并在
Figure BDA0002449770070005602
Initiator微波中加热2小时到80℃。添加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，并将物质滤出并用乙酸乙酯和水洗涤。分离各层，并再用乙酸乙酯(15mL)萃取水层一次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070005603
Companion MPLC(5g
Figure BDA0002449770070005604
SiGH柱，用0-50％庚烷/乙酸乙酯洗脱)进行色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 363.2(M+H)+。
实例169C
(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例169B(150mg)的甲醇(10mL)溶液中添加NaBH4(55mg)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。添加水(40mL)，并用二氯甲烷(20mL)萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070005605
CompanionMPLC(5g
Figure BDA0002449770070005606
SiOH柱，用0-5％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 335.2(M+H)+。
实例169D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
如实例89C中所述，通过用实例169C替代实例89B来制备标题化合物。通过使用ISCO
Figure BDA0002449770070005611
Companion MPLC(4g
Figure BDA0002449770070005612
Gold柱，用7-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)进行色谱法来纯化，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1125.4(M+H)+。
实例169E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-(2-甲氧苯基)嘧啶-4-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
如实例89D中所述，通过用实例169D替代实例89C来制备标题化合物。通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.06(bs，1H)，8.74(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.46(m，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.19-7.10(m，3H)，7.04(td，1H)，6.88(d，1H)，6.85(s，1H)，6.75(dd，1H)，6.23(m，1H)，5.81(m，1H)，5.13(d，1H)，5.05(d，1H)，4.89(m，1H)，4.46(m，4H)，3.79(s，3H)，3.76(m，2H)，3.63-3.54(m，3H)，3.43(m，2H)，3.22(s，3H)，2.99(dd，1H)，2.70(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.55-2.25(m，8H)，2.16(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(APCI)m/z 1069.3(M+H)+。
实例170
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例170A
甲磺酸2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酯
将2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙醇盐酸(50mg)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷(3mL)中，并用冰水冷却到0℃。添加三乙胺(108μL)和甲磺酰氯(24μL)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加二氯甲烷，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005621
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。粗物质无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI)m/z 236.20(M+H)+。
实例170B
(1R，5S)-3-(2-(4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)乙基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
在配备有搅拌棒的圆底烧瓶中装入实例157A(50mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。添加实例170A(87mg)，并且之后添加Cs2CO3(154mg)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005623
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005624
系统(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z456.40(M+H)+。
实例170C
(2-(4-(2-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例170B(60mg)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加CsF(50mg)。随后添加甲醇(1mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并向残余物中添加二氯甲烷。滤出沉淀物，并将有机相真空浓缩。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005622
系统(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z342.20(M+H)+。
实例170D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(30mg)、实例170C(25mg)、三苯基膦(30mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(20mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌5天。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005631
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005632
系统(用0-30％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1132.40(M+H)+。
实例170E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-[(2-{4-[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例170D(35mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(150μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2天。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC纯化(Waters X-BridgeC8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.74(s，1H)，8.33(m，2H)，7.44(m，1H)，7.17(m，2H)，7.13(m，2H)，7.07(m，2H)，6.88(m，1H)，6.75(m，1H)，6.23(m，1H)，5.80(m，1H)，5.24(d，1H)，5.17(d，1H)，4.86(m，1H)，4.44(m，2H)，4.20(m，2H)，4.14(m，2H)，3.64(m，1H)，2.98(m，1H)2.67(m，6H)，2.60-2.25(m，10H)，2.15(s，3H)，2.00(s，3H)，1.97(s，3H)，1.81(m，2H)，1.69(m，2H)。MS(APCI)m/z 1077.30(M+H)+。
实例171
(7R，16R)-10-{[2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例171A
(2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例167A所述的程序，以3-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐取代氮杂双环[3.1.1]庚-6-醇盐酸盐来合成实例171A。MS(APCI)m/z 205.9(M+H)+。
实例171B
(7R，16R)-10-{[2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例171A取代实例29H来合成实例171B。MS(APCI)m/z 997.0(M+H)+。
实例171C
(7R，16R)-10-{[2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例171B取代实例29I来合成实例171C。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.72(s，1H)，8.34(d，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.80(d，1H)，6.74(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.22(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.03-4.90(m，2H)，4.90-4.80(m，1H)，4.43(d，2H)，3.72-3.65(m，6H)，3.64-3.57(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.55-2.39(m，8H)，2.24(s，3H)，2.17-2.12(m，2H)，1.96(s，6H)，1.33(d，2H)。MS(APCI)m/z 942.8(M+H)+。
实例172
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，5S)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例172A
(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
根据关于实例167A所述的程序，以6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐取代氮杂双环[3.1.1]庚-6-醇盐酸盐来合成实例172A。MS(APCI)m/z 242.3(M+H)+。
实例172B
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，5S)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
根据关于实例29I所述的程序，以实例172A取代实例29H来合成实例172B。MS(APCI)m/z 1033.1(M+H)+。
实例172C
(7R，16R)-19，23-二氯-10-({2-[(1R，5S)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
根据关于实例29J所述的程序，以实例172B取代实例29I来合成实例172C。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.37(d，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，6.85-6.78(m，2H)，6.73(dd，1H)，6.22(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.06-4.89(m，2H)，4.86(p，1H)，4.43(d，2H)，4.04(d，2H)，3.67(d，2H)，3.62-3.57(m，1H)，3.06-2.88(m，3H)，2.74-2.60(m，2H)，2.56-2.38(m，8H)，2.23(s，3H)，2.04-1.99(m，1H)，1.96(d，6H)，1.56(dd，1H)。MS(APCI)m/z 978.9(M+H)+。
实例173
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2S)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例173A
2-((4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例157A(120mg)、(4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基)甲醇(90mg)、三苯基膦(250mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(150mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌5天。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005661
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005662
系统(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 444.2(M+H)+。
实例173B
(S)-(2-(4-((4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例173A(153mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加CsF(131mg)。随后添加甲醇(2mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加二氯甲烷，并经由
Figure BDA0002449770070005663
PTS套筒过滤有机相。真空浓缩有机相，并通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005664
系统(用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物。通过SFC(Chiralpak IA，250×20mm，5μm柱，等度，70％液态CO2+30％甲醇+0.2％氢氧化铵/水)对产物进行手性分离，得到呈早先洗脱的对映异构体形式的标题化合物。手性是任意分配的。MS(APCI)m/z 329.2(M+H)+。
实例173C
(R)-(2-(4-((4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
从实例173B分离出呈随后洗脱的对映异构体的标题化合物。手性是任意分配的。
实例173D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2S)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(35mg)、实例173B(20mg)、三苯基膦(30mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(20mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005671
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005672
系统(用0-40％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1120.2(M+H)+。
实例173E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2S)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例173D(23mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(120μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌5天。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC(Waters X-Bridge C1819×150mm 5μm柱，梯度5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水+0.1％三氟乙酸)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.74(s，1H)，8.33(m，2H)，7.44(m，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，7.05(m，2H)，6.88(m，1H)，6.74(m，1H)，6.23(m，1H)，5.81(m，1H)，5.21(m，1H)，5.15(m，1H)，4.86(m，1H)，4.44(m，2H)，4.00-3.90(m，3H)，3.77(m，2H)，3.65(m，1H)，2.98(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70-2.55(m，3H)，2.50-2.25(m，13H)，2.15(s，3H)，2.00(s，3H)，1.97(s，3H)，1.83(m，1H)，1.73(m，1H)。MS(APCI)m/z 1065.05(M+H)+。
实例174
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{[(3S，3aR，6S，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例174A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-({(3S，3aR，6S，6aR)-6-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基}氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
在环境温度下向实例161G(66mg)和4-硝基苯甲酸(34mg)于四氢呋喃(294μL)中的溶液中添加三苯基膦(54mg)，之后添加偶氮二甲酸二叔丁酯(47mg)，并使反应物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，经硅藻土过滤并浓缩。通过在Teledyne Isco
Figure BDA0002449770070005681
Rf+12g gold硅胶柱上，用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。
实例174B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-10-({2-[4-({(3S，3aR，6S，6aR)-6-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基}氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例174A(71mg)于二氯甲烷(280μL)中的溶液中添加三氟乙酸(280μL)，并使反应物搅拌过夜。将反应混合物在氮气流下浓缩，并溶解在水和乙腈中。通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，在30分钟内，30-90％乙腈/水(含10mM乙酸铵)，随后在30分钟内，30-90％乙腈/水(含0.01％三氟乙酸))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化混合物，得到标题化合物。
实例174C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-{[(3S，3aR，6S，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
在环境温度下向实例174B(14mg)于四氢呋喃(160μL)和甲醇(160μL)中的溶液中添加氢氧化锂(6.9mg)于水(160μL)中的溶液，并使反应物在环境温度下搅拌。用三氟乙酸(27μL)淬灭反应，溶解于二甲基亚砜中，并通过在使用LunaTM柱(250×50mm，10mm，30分钟内，30-80％乙腈/水(含10mM乙酸铵))的Gilson PLC 2020上进行RP-HPLC来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.82(d，1H)，8.68(s，1H)，8.40-8.30(m，2H)，7.50(d，1H)，7.24-7.05(m，7H)，6.82(d，1H)，6.72-6.63(m，1H)，6.18-6.08(m，1H)，5.95-5.87(m，1H)，5.35-5.11(m，3H)，4.98-4.85(m，2H)，4.61(d，1H)，4.50-4.36(m，3H)，4.17-4.10(m，1H)，3.98(dd，1H)，3.88(d，1H)，3.80(dd，1H)，3.71(d，1H)，3.62-3.52(m，1H)，3.00-2.89(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，2.48-2.22(m，6H)，2.14(s，3H)，2.00(s，3H)，1.92(s，3H)。MS(ESI)m/z 1062.9(M-H)-。
实例175
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2R)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例175A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2R)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(25mg)、实例173C(12mg)、三苯基膦(25mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(15mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌3天。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005701
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005702
系统(用0-60％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1120.25(M+H)+。
实例175B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-{[2-(4-{[(2R)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例175A(24mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(150μL)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm 5μm柱，梯度5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水+0.1％三氟乙酸)进行纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，并添加饱和NaHCO3水溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。用Horizon
Figure BDA0002449770070005713
分离各相并真空浓缩有机相，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.75(m，2H)，8.30(m，2H)，7.45(m，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，7.00-6.90(m，3H)，6.77(m，1H)，6.25(m，1H)，5.84(m，1H)，5.25-5.15(m，2H)，4.86(m，1H)，4.46(m，2H)，3.90-3.65(m，6H)，2.94(m，2H)，2.77(m，1H)，2.67(m，2H)，2.60-2.25(m，13H)，2.15(s，3H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)，1.87(m，1H)，1.73(m，1H)。MS(APCI)m/z 1065.3(M+H)+。
实例176
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡嗪-2-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例176A
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡嗪-2-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(30mg)、(6-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基)吡嗪-2-基)甲醇(15mg)、三苯基膦(25mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(15mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物，并将反应混合物在环境温度下搅拌3天。随后真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水萃取有机相。经由
Figure BDA0002449770070005711
PTS套筒进行相分离之后，真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005712
系统(用0-60％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1063.15(M+H)+。
实例176B
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡嗪-2-基)甲氧基]-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例176A(30.8mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(150μL)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。随后真空浓缩反应混合物。通过HPLC(Waters X-Bridge C1819×150mm 5μm柱，梯度5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水+0.1％三氟乙酸)来纯化残余物，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，并添加饱和NaHCO3水溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。用Horizon
Figure BDA0002449770070005721
分离各相并真空浓缩有机相，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.31(s，1H)，8.27(s，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，6.93(m，1H)，6.77(m，1H)，6.20(m，1H)，5.78(m，1H)，5.15(d，1H)，5.10(d，1H)，4.88(m，1H)，4.43(m，4H)，3.76(m，2H)，3.55-3.45(m，7H)，3.40(m，2H)，3.21(s，3H)，2.93(m，1H)，2.69(m，2H)，2.50-2.25(m，8H)，2.19(s，3H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)。MS(APCI)m/z 1008.2(M+H)+。
实例177
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-[(2-{[(2S)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例177A
(S)-2-(((4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷
将NaH(34.7mg，50％于矿物油中)悬浮于四氢呋喃(0.5mL)中。将(S)-(4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基)甲醇(70mg)溶解于四氢呋喃(1mL)中，并在5℃下在5分钟内缓慢逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物在5℃下搅拌1小时。将4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶溶解于四氢呋喃(2mL)中，并在5℃下在5分钟内缓慢逐滴添加到反应混合物中。使反应混合物升温到环境温度且搅拌过夜。然后将反应混合物在40℃下搅拌1小时。添加二氯甲烷，并将NaHCO3饱和水溶液添加到反应混合物中，并在环境温度下继续搅拌5分钟。用Horizon
Figure BDA0002449770070005731
分离各相并真空浓缩有机相。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005732
系统(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 368.2(M+H)+。
实例177B
(S)-(2-((4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
向实例177A(100mg)于四氢呋喃(0.9mL)中的溶液中添加CsF(103mg)。随后添加甲醇(0.45mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2天。真空浓缩反应混合物。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005733
系统(Flashpure ALOX中性；用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 254.20(M+H)+。
实例177C
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-[(2-{[(2S)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的4mL小瓶中装入实例16N(35mg)、实例177B(13.2mg)、三苯基膦(45.3mg)和(E)-N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(TMAD)(29.8mg)，并用氩气吹扫30分钟。添加甲苯(0.74mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用水和盐水萃取有机相。经由Horizon
Figure BDA0002449770070005741
干燥有机相并真空浓缩。通过在Teledyne-Isco-
Figure BDA0002449770070005742
系统(用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)上进行正相MPLC来纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1045.2(M+H)+。
实例177D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-20，22-二甲基-10-[(2-{[(2S)-4-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-13，9-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
向实例177C(31mg)于二氯甲烷(406μL)中之溶液中添加三氟乙酸(229μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌10小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中，并添加饱和NaHCO3水溶液。用二氯甲烷萃取水相两次。经由Horizon
Figure BDA0002449770070005743
干燥合并的有机萃取物并真空浓缩。通过HPLC(Waters X-Bridge C18 19×150mm 5μm柱，梯度5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水+0.1％三氟乙酸)来纯化残余物，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。将残余物溶解于二氯甲烷中，并添加饱和NaHCO3水溶液。用二氯甲烷萃取水相两次。经由Horizon
Figure BDA0002449770070005744
干燥合并的有机萃取物并真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.72(s，1H)，8.58(d，1H)，7.25(d，1H)，7.20(m，2H)，7.14(m，2H)，6.78(m，1H)，6.73(m，1H)，6.16(m，1H)，5.81(m，1H)，5.15(d，1H)，5.08(d，1H)，4.86(m，1H)，4.44(m，2H)，4.14(m，2H)，3.94(m，1H)，3.71(m，1H)，3.60(m，1H)，3.52(m，1H)，2.92(m，2H)，2.87(m，1H)，2.75(m，2H)，2.70-2.40(m，10H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，2.00(s，3H)，1.97(s，3H)；1.80-1.70(m 2H)。MS(APCI)m/z 989.2(M+H)+。
实例178
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-6-(2-甲氧苯基)吡啶-2-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
实例178A
3-羟基-6-(2-甲氧苯基)吡啶甲酸甲酯
合并2-(2-甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(524mg)、6-氯-3-羟基吡啶甲酸甲酯(400mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(139mg)，并用氩气冲洗5分钟。添加1，4-二恶烷(11mL，用氩气脱气)和碳酸钠水溶液(2M，3.20mL，用氩气脱气)。将反应混合物在120℃下在
Figure BDA0002449770070005751
Initiator微波反应器中加热4小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水洗涤。用二氯甲烷洗涤水层(两次)并用盐酸(1M)酸化到pH 2。用二氯甲烷萃取水层(三次)。由PTS套筒干燥有机层并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 260.4(M+H)+。
实例178B
3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-6-(2-甲氧苯基)吡啶甲酸甲酯
将实例178A(150mg)和碳酸铯(754mg)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中。添加1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(371mg)。将反应混合物在25℃下搅拌3天。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各相并用乙酸乙酯萃取水层(三次)。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，0-30％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 362.2(M+H)+。
实例178C
(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-6-(2-甲氧苯基)吡啶-2-基)甲醇
将实例178B(72mg)溶解于四氢呋喃(2.0mL)中，并通过冰浴冷却到0℃。逐滴添加氢化锂铝(1M于四氢呋喃中，0.40mL)。将反应混合物搅拌10分钟，同时升温到环境温度。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。分离各相。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。在硅胶柱(4g，0-30％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 334.1(M+H)+。
实例178D
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-6-(2-甲氧苯基)吡啶-2-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸叔丁酯
将实例178C(15mg)、实例16N(25mg)、三苯基膦(28mgl)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(19mg)合并，并用氩气吹扫15分钟。添加甲苯(0.7mL，用氩气冲洗)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩反应混合物。在硅胶柱(4g，0-30％甲醇/二氯甲烷)上进行纯化。合并所需洗脱份，并减压去除溶剂，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 1124.2(M+H)+。
实例178E
(7R，16R)-19，23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-6-(2-甲氧苯基)吡啶-2-基}甲氧基)-20，22-二甲基-16-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，15，16-四氢-18，21-乙烯桥-9，13-(亚甲桥)-6，14，17-三氧杂-2-硫杂-3，5-二氮杂环十九[1，2，3-cd]茚-7-甲酸
将实例178D(57mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，添加三氟乙酸(0.32mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。蒸发全部挥发物并通过HPLC(Waters XBridge C8 19×150mm 5μm柱，梯度5-100％乙腈+0.2％氢氧化铵/水+0.2％氢氧化铵)来纯化物质，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.67(s，1H)，7.82(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.12-7.10(m，3H)，7.01-6.98(m，2H)，6.69(d，1H)，6.10(b，1H)，5.85(b，1H)，5.13(d，1H)，5.09(d，1H)，4.96(b，1H)，4.47(d，1H)，4.40(dd，1H)，4.22(h，2H)，3.83(s，3H)，3.79-3.74(m，2H)，3.57-3.56(m，2H)，3.40-3.39(m，2H)，3.19(s，3H)，2.85-2.82(d，1H)，2.71-2.63(m，3H)，2.54-2.27(m，8H)，2.16(s，3H)，1.98(s，3H)，1.87(s，3H)。MS(APCI)m/z 1068.2(M+H)+。
生物学实例
示例性MCL-1抑制剂结合MCL-1
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析证明实例1至178的示例性MCL-1抑制剂结合MCL-1的能力。Tb-抗GST抗体购自英杰(Invitrogen)(目录号PV4216)。
探针合成
试剂
除非另有说明，否则如从供应商处所获得，使用所有试剂。包括二异丙基乙胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和哌啶的肽合成试剂由加利福尼亚州福斯特城(Foster City，CA)的应用生物系统公司(Applied Biosystems，Inc.，ABI)或马萨诸塞州纳蒂克市(Natick，MA)的American Bioanalytical获得。
预装的9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基酸筒(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)由ABI或加利福尼亚州圣何塞市(San Jose，CA)的安肽生技公司(Anaspec)获得。
肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH由加利福尼亚州圣地亚哥市(San Diego，CA)的诺瓦生化(Novabiochem)获得。
单异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(6-FAM-NHS)由安肽生技公司获得。
三氟乙酸(TFA)由南卡罗来纳州西哥伦比亚市(West Columbia，SC)的OakwoodProducts获得。
硫代苯甲醚、苯酚、三异丙基硅烷(TIS)、3，6-二氧杂-1，8-辛二硫醇(DODT)和异丙醇由威斯康星州密尔沃基市(Milwaukee，WI)的奥德里奇化学公司(Aldrich ChemicalCo.)获得。
基质辅助激光解吸电离质谱(MALDI-MS)记录在Applied Biosystems VoyagerDE-PRO MS上。
在正离子和负离子模式下，在Finnigan SSQ7000(加利福尼亚州圣何塞市的菲尼根公司(Finnigan Corp.))上记录电喷雾质谱(ESI-MS)。
固相肽合成(SPPS)的通用程序
使用250μmol规模的FastmocTM偶联循环，在ABI 433A肽合成仪上最多用250μmol预装的王树脂(Wang resin)/容器合成肽。除荧光团的连接位置外含有1mmol标准Fmoc-氨基酸的预装筒用于电导率反馈监测，其中将1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH放置在筒中。通过在标准偶联条件下在筒中使用1mmol乙酸完成N端乙酰化。
从赖氨酸中去除4-甲基三苯甲基(Mtt)
将来自合成器的树脂用二氯甲烷洗涤三次，并保持湿润。在30分钟内使150mL的95∶4∶1二氯甲烷：三异丙基硅烷：三氟乙酸流过树脂床。混合物变为深黄色，然后褪色成浅黄色。在15分钟内使100mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)流过所述床。随后将树脂用DMF洗涤三次并过滤。茚三酮测试显示出伯胺的强烈信号。
用6-羧基荧光素-NHS(6-FAM-NHS)进行树脂标记
将树脂用含2当量6-FAM-NHS的1％DIEA/DMF处理，并在环境温度下搅拌或摇晃过夜。完成后，将树脂排干，用DMF洗涤三次，用(1×二氯甲烷和1×甲醇)洗涤三次，并干燥，得到经茚三酮测试呈阴性的橙色树脂。
树脂结合肽的裂解和脱保护的通用程序
通过在环境温度下在由80％TFA、5％水、5％硫代苯甲醚、5％苯酚、2.5％TIS和2.5％EDT(1mL/0.1g树脂)组成的裂解混合液中摇晃3小时，使肽从树脂裂解。通过过滤去除树脂，并用TFA冲洗两次。从滤液中蒸发TFA，并用乙醚(10mL/0.1g树脂)沉淀产物，通过离心回收，用乙醚(10mL/0.1g树脂)洗涤两次并干燥，得到粗肽。
肽纯化的通用程序
将粗肽在运行Unipoint(三)分析软件(威斯康星州米德尔顿市(Middleton，WI)的吉尔森公司(Gilson，Inc.))的Gilson制备型HPLC系统上，在含有两个填充有
Figure BDA0002449770070005791
孔径的Delta-Pak(五)C18 15μm颗粒的25×100mm区段的径向压缩柱上纯化并用以下列出的梯度方法之一洗脱。每次注射纯化一至两毫升的粗肽溶液(10mg/mL于90％DMSO/水中)。汇集每次运行中含有一种或多种产物的峰，并冻干。所有制备型运行均以20毫升/分钟进行，伴随洗脱液为缓冲液A：0.1％TFA-水，和缓冲液B：乙腈。
分析型HPLC的通用程序
分析型HPLC在具有二极管阵列检测器和Hewlett-Packard 1046A荧光检测器的Hewlett-Packard 1200系列系统上，在填充有
Figure BDA0002449770070005792
孔径的ODS-AQ 5μm颗粒的4.6×250mmYMC柱上进行，所述系统运行HPLC 3D ChemStation软件版本A.03.04(加利福尼亚州帕罗奥多市(Palo Alto，CA)的惠普(Hewlett-Packard))，并在开始条件下预平衡7分钟后，用以下列出的梯度方法之一洗脱。洗脱液为缓冲液A：0.1％TFA-水，和缓冲液B：乙腈。所有梯度的流速均为1毫升/分钟。
探针F-Bak的合成
如下所述合成结合MCL-1的肽探针F-bak。探针F-Bak在N端被乙酰化，在C端被酰胺化，并且具有氨基酸序列GQVGRQLAIIGDKINR(SEQ ID NO：1)。用6-FAM在赖氨酸残基(K)处进行荧光处理。探针F-Bak可以缩写为：乙酰基-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2。
为了制得探针F-Bak，使用通用肽合成程序扩展Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂，得到受保护的树脂结合肽(1.020g)。去除Mtt基团，用6-FAM-NHS标记，并如上所述裂解并脱保护，得到粗产物。所述产物通过RP-HPLC纯化。通过分析型RP-HPLC测试整个主峰上的洗脱份，并将纯洗脱份分离并冻干，其中主峰提供标题化合物。MALDI-MS m/z＝2137.1[(M+H)+]。
肽探针F-Bak的替代合成
在替代方法中，将受保护的肽装配在Applied Biosystems 433A自动化肽合成仪上的0.25mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(诺瓦生化)上，使用预装的1mmol氨基酸筒运行Fastmoc(五)偶联循环，除了荧光素(6-FAM)标记的赖氨酸，其中1mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)被称入筒中。通过将1mmol乙酸放入筒中并如上所述进行偶联来掺入N端乙酰基。通过在15分钟内使95∶4∶1DCM∶TIS∶TFA(v/v/v)的溶液流过树脂，完成选择性去除4-甲基三苯甲基，然后用二甲基甲酰胺流淬灭。单异构体6-羧基荧光素-NHS与赖氨酸侧链在含1％DIEA的DMF中反应，并通过茚三酮测试确认已完成。通过用80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5TFA/水/苯酚/硫代苯甲醚/三异丙基硅烷：3，6-二氧杂-1，8-辛烷二硫醇(v/v/v/v/v/v)处理，使肽从树脂裂解并脱除侧链保护基，并通过用乙醚沉淀来回收粗肽。通过反相高效液相色谱法纯化粗肽，并通过分析型反相高效液相色谱法和基质辅助激光解吸质谱法确认其纯度和特性(m/z＝2137.1((M+H)+)。
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)结合分析证明示例性MCL-1抑制剂实例1至实例178与探针F-Bak竞争结合MCL-1的能力。
方法
对于所述分析，使用声学施配器由10mM测试化合物的100％DMSO溶液制备系列稀释液，并将160nL直接转移到低容量384孔分析培养盘中。随后将8μL蛋白质/探针/抗体混合物添加到各孔中，产生如下所列的最终浓度：
测试化合物：以25μM开始的11个三倍稀释液
Figure BDA0002449770070005811
随后将样品在摇动器上混合1分钟，并在室温下再培育2小时。对于每个分析板，分别包括探针/抗体和蛋白质/抗体/探针混合物作为阴性和阳性对照。使用340/35nm激发滤光片和520/525(F-Bak)和495/510nm(Tb标记的抗his抗体)发射滤光片在Envision(珀金埃尔默(Perkin Elmer))上测量荧光。解离常数(Ki)使用Wang的方程(Wang，1995，《欧洲生物化学学会联合会快报》(FEBS Lett.)360：111-114)确定。TR-FRET分析可以在不同浓度的人类血清(HS)或胎牛血清(FBS)存在下进行。在没有HS和存在10％HS的情况下测试化合物。
结果
结合分析的结果(Ki，以纳摩尔为单位)提供于下表2中，并展示了本公开化合物结合MCL-1蛋白的能力。
表2.
Figure BDA0002449770070005812
Figure BDA0002449770070005821
Figure BDA0002449770070005831
Figure BDA0002449770070005841
Figure BDA0002449770070005851
NT＝未测试，NV＝无效
示例性MCL-1抑制剂在肿瘤细胞活力分析中展现出体外功效
可以使用多种细胞系和小鼠肿瘤模型，在基于细胞的杀伤分析中测定示例性MCL-1抑制剂的体外功效。例如，可以在一组培养的致瘤性和非致瘤性细胞系以及原代小鼠或人类细胞群上评定其对细胞活力的活性。在利用AMO-1和NCI-H929人类多发性骨髓瘤肿瘤细胞系的细胞活力测定中证实示例性MCL-1抑制剂的MCL-1抑制活性。
方法
在一组示例性条件中，将NCI-H929或AMO-1(弗吉尼亚洲马纳萨斯市(Manassas，VA)ATCC)于总体积为25μL的补充10％胎牛血清的RPMI组织培养基(密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO)的西格玛-奥德里奇)中以4,000个细胞/孔涂铺在384孔组织培养板(纽约州康宁市(Corning，NY)的康宁(Corning))中，并用Labcyte Echo用从最终浓度10μM至0.0005μM的相关化合物的3倍系列稀释液处理。每种浓度至少一式两份进行至少3次独立测试。根据制造商的建议(威斯康星州麦迪逊市(Madison，WI)的普洛麦格公司(Promega Corp.))，使用
Figure BDA0002449770070005862
发光细胞活力分析测定化合物处理24小时后与活细胞数目成比例的发光信号。使用发光方案在Perkin Elmer Envision中读取板。为了生成剂量反应曲线，通过分别设定星形孢菌素(10μM)和仅DMSO的对照孔的平均值为0％和100％活力，将数据归一化为活力百分比。化合物的IC50值通过使用线性回归，将Accelrys Assay Explorer 3.3的归一化数据拟合到S形曲线模型而生成，Y＝(100*xn)/(Kn+xn)，其中Y是测得的反应，x是化合物的浓度，n是希尔斜率(Hill Slope)，并且K是IC50，并且较低和较高渐近线分别限制为0和100。
结果
下表3提供了在10％FBS存在下针对示例性MCL-1抑制剂进行的AMO-1和H929细胞活力分析的结果(ICs0，以纳摩尔为单位)。结果证明了本公开化合物在体外有效抑制人类肿瘤细胞生长的能力。
表3.
Figure BDA0002449770070005861
Figure BDA0002449770070005871
Figure BDA0002449770070005881
Figure BDA0002449770070005891
Figure BDA0002449770070005901
NT＝未测试，NV＝无效
在来源于人类多发性骨髓瘤细胞系AMO-1的异种移植模型中证明本公开的某些示例性化合物抑制小鼠中肿瘤细胞生长的能力。
异种移植模型方法的功效评估
AMO-1细胞由德国微生物菌种保藏中心(Deutsche Sammlung vonMicroorganismen und Zellkulturen；DSMZ，德国不伦瑞克(Braunschweig，Germany))获得。在补充有10％胎牛血清(FBS，犹他州洛根市(Logan，UT)Hyclone)的RPMI-1640培养基(加利福尼亚州卡尔斯巴德市(Carlsbad，CA)的英杰公司)中以单层培养细胞。为了产生异种移植物，将5×106个活细胞分别皮下接种到免疫缺陷的雌性SCID/bg小鼠(马萨诸塞州伯灵顿市(Wilmington，MA)的查尔斯河实验室(Charles River Laboratories))的右侧腰窝。注射体积为0.2mL，并且由S MEM和Matrigel的1∶1混合物(新泽西州富兰克林湖(FranklinLakes，NJ)的BD)构成。肿瘤的尺寸匹配在大约200mm3。将MCL-1抑制剂在5％DMSO、20％聚氧乙烯蓖麻油EL(cremaphor EL)和75％D5W中调配用于注射并且经腹膜内注射。注射体积未超过200μL。或者，将MCL-1抑制剂在5％DMSO、10％聚氧乙烯蓖麻油和85％D5W中调配用于注射并且经静脉内注射。注射体积未超过200μL。在肿瘤尺寸匹配后24小时内开始治疗。在治疗开始时，小鼠重约21g。每周估算肿瘤体积两至三次。经由电子卡尺获取肿瘤长度(L)和宽度(W)的测量值并根据下式计算体积：V＝L×W2/2。当肿瘤体积达到3,000mm3或发生皮肤溃疡时，对小鼠实施安乐死。每笼饲养七或八只小鼠。食物和水可随意取用。在实验开始之前，使小鼠适应动物设施持续至少一周的时段。在12小时光照：12小时黑暗时间表(在06：00时点亮)的光照阶段测试动物。
为了指代治疗剂的功效，使用治疗反应的幅值(TGI最大)、持久性(TGD)的参数。TGI最大是实验期间最大的肿瘤生长抑制。通过100*(1-Tv/Cv)计算肿瘤生长抑制，其中Tv和Cv分别是处理组和对照组的平均肿瘤体积。TGD或肿瘤生长延迟是相对于对照组，所处理的肿瘤达到1cm3的体积所需的延长时间。TGD由100*(Tt/Ct-1)计算，其中Tt和Ct分别是处理组和对照组达到1cm3的中位时段。
结果
如表4-6中所示，本公开化合物在多发性骨髓瘤的体内AMO-1异种移植模型中为有效的，在腹膜内(IP)或静脉内(IV)投配药物之后显示出明显的肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟。
表4：MCL-1抑制剂在AMO-1异种移植模型中的体内功效
Figure BDA0002449770070005911
(a)IP配方＝5％DMSO、20％聚氧乙烯蓖麻油EL、75％D5W
*＝p＜0.05，与对照处理相比
每处理组7只小鼠
表5：MCL-1抑制剂在AMO-1异种移植模型中的体内功效
Figure BDA0002449770070005921
(a)IP配方＝5％DMSO、20％聚氧乙烯蓖麻油EL、75％D5W
*＝p＜0.05，与对照处理相比
每处理组7只小鼠
表6：MCL-1抑制剂在AMO-1异种移植模型中的体内功效
Figure BDA0002449770070005922
(a)IP配方＝5％DMSO、10％聚氧乙烯蓖麻油EL、85％D5W
*＝p＜0.05，与对照处理相比
每处理组7只小鼠
应了解，前述详细描述和所附实例仅是说明性的，并且不应被视为对本公开范围的限制，本公开范围仅由所附权利要求和其等同物来限定。所公开实施例的各种改变和修改对所属领域的技术人员将显而易见。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的均以全文引用的方式并入本文中。

Claims (21)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002449770060000011
A2为CR2，A3为N，A4为CR4a，并且A6为C；或
A2为CR2，A3为N，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为O或S，并且A6为C；或
A2为N，A3为C，A4为CR4a，并且A6为N；
RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3；
X为O或N(Rx2)；其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未经取代的环丙基；
Y为(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0、1、2或3个CH2基团各自独立地经O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置换；
m为2、3、4或5；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
q为1或2；并且
R为1或2；其中q和r的总和为2或3；
Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1；并且
Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1；或
Rya和Ryb与其所连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环；其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1、2或3个经独立选择的Rs基团取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤烷基任选地经选自由以下组成的组的一个取代基取代：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)；
G1在每次出现时为4-11元杂环；其中每一G1任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-L1A-(C1-C6亚烷基)s-Rx1和Rs；
G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-11元杂环；其中每一G2任选地经1个经独立选择的Rt基团取代；
L1A为键、O、N(H)、N(C1-C6烷基)、N[(C1-C6烷基)-Rx1]、S、S(O)或S(O)2、C(O)NH、C(O)N(C1-C6烷基)或C(O)N[(C1-C6烷基)-Rx1]；
R2独立地为氢、卤素、CH3或CN；
R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中每一GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环；其中每一Ga任选地经1、2或3个Ru基团取代；
R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中
所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代；
G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-7元杂环；其中每一G3任选地经1、2或3个Rv基团取代；
A7为N或CR7；
A8为N或CR8；
A15为N或CR15；
R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；
R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基；或
R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4单环环烷基；其中所述C3-C4单环环烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基；并且
R14及R15与其所连接的碳原子一起形成选自由以下组成的组的单环：苯、环丁烷、环戊烷和吡啶；其中所述单环任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)；
R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、
Figure FDA0002449770060000031
或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)；
R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；或R10A和R10B与其所连接的碳原子一起形成环丙基，其中所述环丙基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基；
W为-CH＝CH-、C1-C4烷基、-L1-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)；
R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基；其中每一R11任选地经1、2或3个经独立选择的Rw基团取代；
Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6亚烷基)-OR11a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-SR11a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6亚烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-N(C1-C6亚烷基)2-G4或-(C1-C6亚烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或(C2-C6亚烷基)-G4；
R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、G4、-(C2-C6亚烷基)-OR11d、-(C2-C6亚烷基)-N(R11e)2或(C2-C6亚烷基)-G4；
G4在每次出现时独立地为Rx1、苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环；其中每一苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2、3或4个取代基取代：G5、Ry、-(C1-C6亚烷基)-G5、-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1、-(C1-C6亚烷基)s-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1、-L3-(C3-C7环烷基)-Rx1、-L3-(C4-C7环烯基)-Rx1、-L3-(4-7元杂环)-Rx1和-L2-(C1-C6亚烷基)s-G5；
L2为O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)2；
L3为键、O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、N(C1-C6烷基)C(O)、N[(C1-C6烷基)s-Rx1]、N[(C1-C6烷基)s-Rx1]C(O)、S、S(O)或S(O)2、C(O)NH、C(O)N(C1-C6烷基)或C(O)N[(C1-C6烷基)s-Rx1]；
s在每次出现时独立地为0或1；
G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-12元杂环；其中每一G5任选地经1个经独立选择的Rz基团取代；
Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤烷基、-CN、氧代基、NO2、P(O)(Rk)2、-ORm、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-ORj、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-SRj、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或(C1-C6亚烷基)-CN；
Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-(C2-C6亚烷基)-ORj或(C2-C6亚烷基)-N(Rj)2；
Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
Rx1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：聚乙二醇、多元醇、聚醚、CH2P(O)(Rk)2、C(O)OH、S(O)(＝NH)(C1-C3烷基)、羧酸电子等排体、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环，其中所述C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代并且任选地经1个经独立选择的Rz基团取代，
Figure FDA0002449770060000061
Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
Rn在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；
Rp为C1-C3烷基或环丙基；
Rq在每次出现时独立地为C(O)OH、卤素、-O-C1-C6烷基或C1-C6烷基；
t为0、1或2；并且
z在每次出现时独立地为1、2、3或4；
其中存在至少一个Rx1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为-OH。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10A和R10B各自独立地为氢。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7、R12和R16各自独立地为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
RA为氢；
X为O；
R9为OH；
R10A和R10B各自独立地为氢；并且
R7、R12和R16各自独立地为氢。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A2为CH；
A3为N；
A4为CH；并且
A6为C。
9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A2为N；
A3为C；
A4为O；并且
A6为C。
10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A2为N；
A3为C；
A4为S；并且
A6为C。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y为(CH2)m；其中1个CH2基团独立地经N(Rya)置换；并且
m为3。
12.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y为(CH2)m；其中2个CH2基团各自独立地经O置换并且1个CH2基团经C(Rya)(Ryb)置换；并且
m为4。
13.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为经1个Rs取代的哌嗪基。
15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
16.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W为-L1-CH2-；并且
L1独立地为O。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W为-O-CH2-，并且
R11为嘧啶基，其任选地经1、2或3个经独立选择的Rw基团取代。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G4在每次出现时独立地为经1个-L3-(C1-C6亚烷基)s-Rx1取代的苯基；
L3为键或O；
s在每次出现时独立地为0或1；
Rx1在每次出现时独立地选自由聚乙二醇或4-11元杂环组成的组，其中所述4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代；并且
Rn为氢或C1-C6烷基。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由表1的实例1到实例178组成的组。
20.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种用于治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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