BR112020003200A2 - inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso - Google Patents

inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso Download PDF

Info

Publication number
BR112020003200A2
BR112020003200A2 BR112020003200-0A BR112020003200A BR112020003200A2 BR 112020003200 A2 BR112020003200 A2 BR 112020003200A2 BR 112020003200 A BR112020003200 A BR 112020003200A BR 112020003200 A2 BR112020003200 A2 BR 112020003200A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
alkylenyl
independently
methyl
occurrence
Prior art date
Application number
BR112020003200-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Braje
Gerard Sullivan
Zhi-Fu Tao
Chunqiu Lai
Andreas Kling
Frauke Pohlki
Jesse TESKE
Patrick Brady
Michael Wendt
Thomas Penning
Xilu Wang
George Doherty
Michael Michaelides
Katja Jantos
Cheng Ji
Andrew Judd
Aaron Kunzer
Anthony Mastracchio
Xiaohong Song
Andrew Souers
Original Assignee
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Abbvie Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Abbvie Inc. filed Critical AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Publication of BR112020003200A2 publication Critical patent/BR112020003200A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A presente divulgação fornece compostos de Fórmula (I) (I), em que A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X, e Y têm qualquer um dos valores definidos no relatório descritivo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis como agentes no tratamento de doenças e condições, incluindo câncer. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem compostos de Fórmula (I).

Description

“INIBIDORES MACROCÍCLICOS DE MCL-1 E MÉTODOS DE USO”
ANTECEDENTES CAMPO TÉCNICO
[001]A presente divulgação refere-se a inibidores da proteína de diferenciação celular induzida por leucemia mieloide induzida (MCL-1), composições que contêm compostos aqui descritos e métodos de tratamento dos mesmos.
DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA RELACIONADA
[002]A apoptose, um tipo de morte celular programada, é fundamental para o desenvolvimento normal e para a preservação da homeostase celular. A desregulação da apoptose é reconhecida por desempenhar um papel importante no desenvolvimento de várias doenças. Por exemplo, os blocos na sinalização apoptótica são um requisito comum para oncogênese, manutenção de tumores e resistência à quimiorresistência (Hanahan, D. et al. Cell 2000, 100, 57). As vias apoptóticas podem ser divididas em duas categorias, intrínseca e extrínseca, dependendo da origem do sinal de morte. A via intrínseca, ou via apoptótica mitocondrial, é iniciada por sinais intracelulares que levam à permeabilização da membrana externa mitocondrial (MOMP), ativação da caspase e morte celular.
[003]A via apoptótica mitocondrial intrínseca é altamente regulada e as interações de ligação dinâmica entre os membros da família BCL-2 pró-apoptótica (por exemplo, BAX, BAK, BAD, BIM, NOXA) e antiapoptótica (por exemplo, BCL-2, BCL- XL, MCL-1) controlam o compromisso com a morte celular (Youle, R.J. et al. Nat. Rev.
Mol. Cell Biol. 2008, 9, 47). O BAK e o BAX são mediadores essenciais que, após a ativação conformacional, causam o MOMP, um evento irreversível que subsequentemente leva à liberação do citocromo c, ativação da caspase e morte celular. Os membros da família BCL-2 antiapoptóticas, como BCL-2, BCL-XL e MCL- 1, podem se ligar e sequestrar seus pares pró-apoptóticos, impedindo a ativação de BAX/BAK e promovendo a sobrevivência celular.
[004]O BCL-2 desempenha um papel dominante na sobrevivência de várias neoplasias hematológicas, onde é frequentemente superexpresso, enquanto o BCL- XL é uma proteína de sobrevivência essencial em alguns tumores hematológicos e sólidos. A proteína antiapoptótica relacionada MCL-1 está implicada na mediação da sobrevivência celular maligna em vários tipos de tumores primários (Ashkenazi, A. et al. Nature Rev Drug Discovery 2017, 16, 273). Amplificações de gene MCL-1 são frequentemente encontrados em cânceres humanos, incluindo câncer da mama e câncer do pulmão de células não pequenas (Beroukhim, R. et al. Nature 2010, 463, 899), e a proteína MCL-1 tem sido mostrada mediar a sobrevivência em modelos de mieloma múltiplo (Derenn, S. et al. Blood 2002, 100, 194), leucemia mieloide aguda (Glaser, S. et al. Genes Dev 2012, 26, 120) e linfomas acionados por MYC (Kelly, G.
et al. Genes Dev 2014, 28, 58). Os compostos específicos que inibem amplamente a transcrição de gene (por exemplo, inibidores de CDK9) exercem seus efeitos citotóxicos nas células tumorais, pelo menos em parte, pela regulação negativa da MCL-1 (Kotschy, A. et al. Nature 2016, 538, 477); alvocidib (Kim, W. et al. Blood 2015, 126, 1343) e dinaciclib (Gregory, G. et al. Leukemia 2015, 29, 1437) são dois exemplos que demonstraram prova de conceito clínico em pacientes com neoplasias hematológicas. Os dados da literatura apoiam um papel doa MCL-1 como fator de resistência a terapias anticâncer, como gencitabina, vincristina e taxol (Wertz, I.E. et al. Nature 2011, 471, 110). Por conseguinte, existe uma necessidade nas técnicas terapêuticas de compostos que inibem a atividade da proteína MCL-1.
SUMÁRIO
[005]Em modalidades, a presente divulgação fornece compostos de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
(I),
[006]em que
[007]A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, e A6 é C; ou
[008]A2 é CR2, A3 é N, A4 é O ou S, e A6 é C; ou
[009]A2 é CR2, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C; ou
[010]A2 é N, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C; ou
[011]A2 é N, A3 é C, A4 é CR4a, e A6 é N;
[012]RA é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3;
[013]X é O ou N(Rx2); em que Rx2 é hidrogênio, C1-C3 alquila ou ciclopropila não substituída;
[014]Y é (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH- ou -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-; em que 0, 1, 2 ou 3 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya ou S(O)2;
[015]m é 2, 3, 4 ou 5;
[016]n é 1, 2 ou 3;
[017]p é 1, 2 ou 3;
[018]q é 1 ou 2; e
[019]r é 1 ou 2; em que a soma de q e r é 2 ou 3;
[020]Rya, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) e -S(O)2-G1; e
[021]Ryb é C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) e -S(O)2-G1; ou
[022]Rya e Ryb, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo de 4 a 7 membros monocíclico; em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica e o heterociclo de 4 a 7 membros monocíclico são cada um opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rs selecionados independentemente;
[023]Ryd, Rye, Ryf e Ryg, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, G1, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C1-C6 alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh e -N(Ryi)(Ryk);
[024]G1, em cada ocorrência, é um heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada G1 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G2, -(C1-C6 alquilenil)- G2, -L1A-(C1-C6 alquilenil) s-Rx1 e Rs;
[025]G2, em cada ocorrência, é uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, um heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada G 2 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rt selecionado independentemente;
[026]L1A é ligação, O, N(H), N(C1-C6 alquil), N[(C1-C6 alquil)-Rx1], S, S(O), ou S(O)2, C(O)NH, C(O)N(C1-C6 alquil), ou C(O)N[(C1-C6 alquil)-Rx1];
[027]R2 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;
[028]R4a, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, GA, C1-C4 alquil- GA ou C1-C4 alquil-O-GA; em que cada GA é independentemente C6-C10 arila, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada GA é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Ru;
[029]R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila; em que as C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são cada uma opcionalmente substituídas por um G3;
[030]G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rv;
[031]A7 é N ou CR7;
[032]A8 é N ou CR8;
[033]A15 é N ou CR15;
[034]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR7a, -SR7a ou -N(R7b)(R7c);
[035]R8, R13, R14 e R15, são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; ou
[036]R8 e R13 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; e
[037]R14 e R15, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a e -N(R8b)(R8c);
[038]R9 é -OH, -O-C1-C4 alquila, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 alquil), -NHOH, ; ou -N(H)S(O)2-(C1-C6 alquil);
[039]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; ou R10A e R10B, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila;
[040]W é -CH=CH, C1-C4 alquila, -L1-CHF-, -L1-CH2-, ou -CH2-L1-; em que L1, em cada ocorrência, é, independentemente, O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) ou N(C1-C3 alquil);
[041]R11 é uma C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rw selecionados independentemente;
[042]Rw, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, NO2, -OR11a, -SR11b, -S(O)2R11b, -S(O)2N(R11c)2, -C(O)R11a, -C(O)N(R11c)2, -N(R11c)2, -N(R11c)C(O)R11b, -N(R11c)S(O)2R11b, -N(R11c)C(O)O(R11b), -N(R11c)C(O)N(R11c)2, G4, -(C1-C6 alquilenil)-OR11a, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-SR11a, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2R11b, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)R11a, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)R11b, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)S(O)2R11b, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)O(R11b), -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-CN, -N(C1-C6 alquilenil)2-G4, ou -(C1-C6 alquilenil)-G4;
[043]R11a e R11c, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G 4, -(C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11e)2, ou -(C2-C6 alquilenil)-G4;
[044]R11b, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G4, -( C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11e)2 ou -(C2-C6 alquilenil)-G4;
[045]G4, em cada ocorrência, é, independentemente, Rx1, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclo de 4 a 11 membros é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, Ry, -(C1-C6 alquilenil)-G5, -L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1, -(C1-C6 alquilenil)s-L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1, -L3-( C3-C7 cicloalquil)-Rx1, -L3-( C4-C7 cicloalquenil)-Rx1, -L3-(heterociclo de 4 a 7 membros)-Rx1, e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5;
[046]L2 é O, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O) ou S(O)2;
[047]L3 é ligação, O, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), N(C1-C6 alquil)C(O), N[(C1-C6 alquil)s-Rx1], N[(C1-C6 alquil)s-Rx1]C(O), S, S(O), ou S(O)2, C(O)NH, C(O)N(C1-C6 alquil) ou C(O)N[(C1-C6 alquil)s-Rx1];
[048]s, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
[049]G5, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou heterociclo de 4 a 12 membros; em que cada G5 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rz selecionado independentemente;
[050]Rs, Rt, Ru, Rv, Ry e Rz, em cada ocorrência, são cada um independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, oxo, NO2, P(O)(Rk)2, -ORm, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-ORj, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-SRj, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2Rk, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)Rj, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)Rk, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)S(O)2Rk, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)N(Rj)2 ou -(C1-C6 alquilenil)-CN;
[051]Rm é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, -(C2-C6 alquilenil)-ORj ou -(C2-C6 alquilenil)-N(Rj)2;
[052]Ryh, Ryi, Ryk, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R11d, R11e e Rj, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila;
[053]Rx1, em cada ocorrência, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em um polietileno glicol, um poliol, um poliéter, CH 2P(O)(Rk)2, C(O)OH, S(O)(=NH)(C1-C3 alquil), um isóstero de ácido carboxílico, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros, em que a C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclo de 4 a 11 membros são substituídos por dois ou mais grupos ORn e opcionalmente substituídos por 1 grupo Rz selecionado independentemente,
O O O
O O S NH P Rp N Rp
P S ( )z , , , ( )z ( )z ( )z Rp , ( )z
O , O
O P Rp N N
N N O
S ( )z Rp , , , ,
O O (Rq)t
P O O O N S
O N ( )z
O , , , , O O
O O O Rn Rn
O N O
N , , ORn , Rn , O Rn Rn Rn O ( )z N ( )z N N ( )z
N ( )z ( )z ( )z ( )z ( )z N ( )z Rn Rn (Rq)t Rn O , , , , , Rn O N ( )z N O Rk Rk ( )z ( )z N N Rk O Rk Rn O O , , , , ,
[054]L4 é C1-C6 alquila, -O-C1-C6 alquila, C1-C6 alquil-O-, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), OC(O), C(O)O ou S(O)2;
[055]Rk, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila;
[056]Rn, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila;
[057]Rp é C1-C3 alquila ou ciclopropila;
[058]Rq, em cada ocorrência, é independentemente C(O)OH, -OH, halogênio, -O-C1-C6 alquila ou C1-C6 alquila;
[059]t é 0, 1 ou 2; e
[060]z, em cada ocorrência, é independentemente 1, 2, 3 ou 4;
[061]em que pelo menos um Rx1 está presente.
[062]Em modalidades, a presente divulgação fornece métodos de tratamento ou prevenção de distúrbios que são passíveis de inibição de MCL-1. Tais métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), isoladamente ou em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[063]Alguns dos métodos são direcionados ao tratamento ou prevenção do câncer. Em modalidades, a presente divulgação fornece métodos para tratamento ou prevenção de câncer em um sujeito, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), sozinho ou em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[064]Em modalidades, a presente divulgação refere-se a métodos de tratamento de câncer em um sujeito compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um sujeito em necessidade da mesma. Em certas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[065]Em modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (I), sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de condições e distúrbios aqui divulgados, com ou sem um carreador farmaceuticamente aceitável.
[066]Também são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[067]Em modalidades, a presente divulgação fornece compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
Fórmula (I),
[068]em que
[069]A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X e Y são definidos acima no Sumário e abaixo na Descrição detalhada. Além disso, também são incluídas composições compreendendo esses compostos e métodos para o tratamento de condições e distúrbios usando tais compostos e composições.
[070]Os compostos aqui incluídos podem conter uma ou mais variáveis que ocorrem mais de uma vez em qualquer substituinte ou nas fórmulas aqui contidas. A definição de uma variável em cada ocorrência é independente da sua definição em outra ocorrência. Além disso, combinações de substituintes são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Compostos estáveis são compostos que podem ser isolados a partir de uma mistura de reação.
DEFINIÇÕES
[071]Nota-se que, conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações pretendidas, as formas singulares “um", “uma"”, e “a”, e “o" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um composto" inclui um único composto, bem como um ou mais dos mesmos ou diferentes compostos, a referência a "um carreador farmaceuticamente aceitável" significa um único carreador farmaceuticamente aceitável, bem como um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[072]Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que seja especificado o contrário, os seguintes termos têm o significado indicado:
[073]O termo "alquenila", conforme usado aqui, significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que contém de 2 a 10 carbonos e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo “C2-C6 alquenila” e “C2-C4 alquenila” significa um grupo alquenila que contém de 2 a 6 átomos de carbono e 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Exemplos não limitativos de alquenila incluem buta-1,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila e 5- hexenila. Os termos “alquenila”, “C2-C6 alquenila” e “C2-C4 alquenila” aqui utilizados, são não substituídos, a menos que indicado de outra forma.
[074]O termo “alquila", conforme usado aqui, significa um radical de cadeia de hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma porção química alquila é indicado pelo prefixo "Cx-Cy", em que x é o mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, “C1-C6 alquila” significa um substituinte alquila que contém de 1 a 6 átomos de carbono, “C1-C4 alquila” significa um substituinte alquila que contém de 1 a 4 átomos de carbono e “C1-C3 alquila” significa um substituinte alquila que contém de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc- butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1- metilpropila, 2-metilpropila, 1-etilpropila e 1,2,2-trimetilpropila. Os termos “alquila", "C1-C6 alquila", "C1-C4 alquila" e "C1-C3 alquila" aqui utilizados não são substituídos, salvo indicação em contrário.
[075]O termo “alquileno” ou “alquilenila” significa um radical divalente derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6 alquilenila) ou de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4 alquilenila) ou de 1 a 3 átomos de carbono (C1-C3 alquilenila) ou de 2 a 6 átomos de carbono (C2-C6 alquilenila). Exemplos de alquilenila incluem, mas não estão limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2CH2- , -C((CH3)2)-CH2CH2, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH(CH3)CH2-.
[076]O termo “C2-C6 alquinila” e “C2-C4 alquinila” tal como aqui utilizado, significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém de 2 a 6 átomos de carbono e 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, e que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de C2-C6 alquinila e C2-C4 alquinila incluem, mas não estão limitados a, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila e 1-butinila. Os termos “alquinila”, “C2-C6 alquinila” e “C2-C4 alquinila” aqui utilizados são não substituídos, a menos que indicado de outra forma.
[077]O termo “C6-C10 arila” tal como aqui utilizado, significa uma fenila ou uma arila bicíclica. A arila bicíclica é naftila, ou uma fenila fundida a uma C3-C6 cicloalquila monocíclica, ou uma fenila fundida a uma C4-C6 cicloalquenila monocíclica. Exemplos não limitativos dos grupos arila incluem di-hidroindenila, indenila, naftila, di- hidronaftalenila e tetra-hidronaftalenila.
[078]O termo “C3-C11 cicloalquila” tal como aqui utilizado, significa um anel de hidrocarboneto não aromático que contém de 3 a 11 átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. O grupo C3-C11 cicloalquila pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (policíclicos ou bicíclicos). Grupos cicloalquila monocíclicos geralmente contêm de 3 a 8 átomos de anel de carbono (C 3- C8 cicloalquila monocíclica) ou de 3 a 7 átomos de anel de carbono (C3-C7 cicloalquila monocíclica) e ainda mais tipicamente de 3 a 6 átomos de anel de carbono (C3-C6 cicloalquila monocíclica). Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Grupos cicloalquila policíclicos contêm dois ou mais anéis e cicloalquilas bicíclicas contêm dois anéis. Em certas modalidades, os grupos cicloalquila policíclicos contêm 2 ou 3 anéis. Os anéis dentro dos grupos cicloalquila policíclicos e bicíclicos podem estar em uma orientação em ponte, fundida ou espiro, ou combinações dos mesmos. Em uma cicloalquila espirocíclica, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Um exemplo de uma cicloalquila espirocíclica é o espiro[4.5]decano. Em uma cicloalquila em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de cicloalquilas em ponte incluem, mas não estão limitados a, biciclo[1.1.1]pentanila, biciclo[2.2.2]octanila, biciclo[3.2.1]octanila, biciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[3.2.2]nonila, biciclo[3.3.1]nonila, biciclo[4.2.1]nonila, triciclo[3.3.1.0 3,7]nonila (octa-hidro-2,5-metanopentalenila ou noradamantila), triciclo[3.3.1.1 3,7]decila (adamantila) e triciclo[4.3.1.13,8]undecila (homoadamantila). Em uma cicloalquila de anel fundido, os anéis compartilham uma ligação comum. Exemplos de cicloalquila de anel fundido incluem, mas não se limitam a, decalina (deca-hidronaftila).
[079]O termo “C3-C7 cicloalquila monocíclica”, tal como aqui utilizado, significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[080]O termo “C3-C6 cicloalquila monocíclica”, tal como aqui utilizado, significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[081]O termo “C3-C4 cicloalquila monocíclica” tal como aqui utilizado, significa ciclopropila e ciclobutila.
[082]O termo “C4-C7 cicloalquenila monocíclica”, tal como aqui usado, significa ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e ciclo-heptanila.
[083]O termo “C4-C11 cicloalquenila”, tal como aqui usado, refere-se a um radical de anel de hidrocarboneto bicíclico ou monocíclico. A cicloalquenila monocíclica tem quatro, cinco, seis, sete ou oito átomos de carbono e zero heteroátomo. Os sistemas de anel de quatro membros têm uma ligação dupla, os sistemas de anel de cinco ou seis membros têm uma ou duas ligações duplas e os sistemas de anel de sete ou oito membros têm uma, duas ou três ligações duplas.
Exemplos representativos de grupos cicloalquenila monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo- octenila. A cicloalquenila bicíclica é uma cicloalquenila monocíclica fundida com um grupo cicloalquila monocíclico ou uma cicloalquenila monocíclica fundida com um grupo cicloalquenila monocíclico. O anel de cicloalquenila monocíclica e bicíclica pode conter uma ou duas pontes de alquileno, cada uma consistindo em um, dois ou três átomos de carbono e cada uma ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema em anel. Exemplos representativos dos grupos cicloalquenila bicíclicos incluem, mas não estão limitados a, 4,5,6,7-tetra-hidro-3aH-indeno, octa- hidronaftalenila e 1,6-di-hidro-pentaleno. As cicloalquenilas monocíclicas e bicíclicas, incluindo anéis exemplares, são opcionalmente substituídas, salvo indicação em contrário. A cicloalquenila monocíclica e a cicloalquenila bicíclica estão ligadas à porção química molecular parental através de qualquer átomo substituível contido nos sistemas do anel.
[084]O termo "halo" ou "halogênio", conforme usado aqui, significa Cl, Br, I e F.
[085]O termo “haloalquila", conforme usado aqui, significa um grupo alquila, como aqui definido, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-C6 haloalquila” significa um grupo C1-C6 alquila, tal como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, cinco, ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-C4 haloalquila” significa um grupo C1-C4 alquila, tal como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-C3 haloalquila” significa um grupo C1-C3 alquila como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalquila incluem, entre outros, clorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, 2-cloro- 3-fluoropentila, trifluorobutila e trifluoropropila. Os termos “haloalquila”, “C1-C6 haloalquila”, “C1-C4 haloalquila” e “C1-C3 haloalquila”, tal como aqui utilizado são não substituídos, a menos que indicado de outra forma.
[086]O termo “heteroarila de 5 a 11 membros", como aqui utilizado, significa uma heteroarila monocíclica e uma heteroarila bicíclica. A heteroarila monocíclica é um anel de hidrocarboneto de cinco ou seis membros em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por heteroátomo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S. O anel de cinco membros contém duas ligações duplas. O anel de cinco membros pode ter um heteroátomo selecionado de O ou S; ou um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. O anel de seis membros contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Exemplos de heteroarila monocíclica incluem, mas não estão limitados a, furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3-tiazolila, tienila, triazolila e triazinila. A heteroarila bicíclica consiste em uma heteroarila monocíclica fundida com uma fenila ou uma heteroarila monocíclica fundida com uma C3-C6 cicloalquila monocíclica ou uma heteroarila monocíclica fundidouma heteroarila monocíclica fundida com uma C 4- C6 cicloalquenila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida com uma heteroarila monocíclica ou uma heteroarila monocíclica fundiaheteroarila monocíclica fundida com um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros. Exemplos representativos de grupos heteroarila bicíclicos incluem, mas não estão limitados a, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, ftalazinila, 2,6-di- hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-ila, 6,7-di-
hidro-1,3-benzotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, piridoimidazolila, quinolinila, 2,4,6,7-tetra-hidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ila. O átomo de nitrogênio nos anéis de heteroarila pode opcionalmente ser oxidado e opcionalmente ser quaternizado.
[087]O termo "heterociclo de 4 a 11 membros", conforme usado aqui, significa um radical de anel de hidrocarboneto de 4 a 11 átomos de anel de carbono em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por átomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, N, S, P(=O) e Si. O anel de heterociclo de 4 a 11 membros pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (bicíclico ou policíclico). Em certas modalidades, o heterociclo monocíclico é um anel de hidrocarboneto de quatro, cinco, seis ou sete membros em que pelo menos um átomo de anel de carbono é substituído por átomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, N, S, P(=O) e Si. Em certas modalidades, o heterociclo monocíclico é um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por átomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, N, S, P(=O) e Si. Um heterociclo monocíclico de quatro membros contém zero ou uma ligação dupla e um átomo de anel de carbono substituído por um átomo selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S. Um heterociclo monocíclico de cinco membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três átomos no anel de carbono substituídos por átomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, S, P(=O) e Si. Exemplos de heterociclos monocíclicos de cinco membros incluem aqueles que contêm no anel: 1 O; 1 S; 1 N; 1 P(=O); 1 Si; 2 N; 3 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 O e 1 N; ou 1 O e 2 N. Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 membros incluem 1,3-dioxolanila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra- hidrotienila, di-hidrotienila, imidazolidinila, oxazolidinila, imidazolinila, isoxazolidinila,
isotiazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila,
tiazolinila e tiazolidinila.
Um heterociclo monocíclico de seis membros contém zero,
uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três átomos no anel de carbono substituídos por heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, N,
S, P(=O) e Si.
Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem aqueles que contêm no anel: 1 P(=O); 1 Si; 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O e 1 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 S e 1 O; 1 S e 2 O; 1 O e 1 N; e 1 O e 2 N.
Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem 1,3-oxazinanila, tetra-
hidropiranila, di-hidropiranila, 1,6-di-hidropiridazinila, 1,2-di-hidropirimidinila, 1,6-di-
hidropirimidinila, dioxanila, 1,4-ditianila, hexa-hidropirimidinila, morfolinila, piperazinila,
piperidinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra-hidrotiopiranila, tiomorfolila, tioxanila e tritianila.
Os heterociclos monocíclicos de sete e oito membros contêm zero, uma,
duas ou três ligações duplas e um, dois ou três átomos no anel de carbono substituídos por heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e
S.
Exemplos de heterociclos monocíclicos incluem, mas não estão limitados a,
azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-
ditiolanila, 1,3-ditianila, 1,6-di-hidropiridazinila, 1,2-di-hidropirimidinila, 1,6-di-
hidropirimidinila, hexa-hidropirimidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoindolinila,
isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila,
oxadiazolidinila, 1,3-oxazinanila, oxazazinila, 1,3-oxazolidila, oxetanila, piperazinila,
piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, 1,2-di-
hidropiridinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidropirimidinila, tetra-
hidropiranila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila,
tiopiranila e tritianila.
Os grupos heterociclos policíclicos contêm dois ou mais anéis e os heterociclos bicíclicos contêm dois anéis.
Em certas modalidades, os grupos heterociclos policíclicos contêm 2 ou 3 anéis.
Os anéis dentro dos grupos heterociclo policíclico e bicíclico estão em uma orientação em ponte, fundida ou espiro, ou combinações dos mesmos. Em um heterociclo espirocíclico, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Exemplos não limitativos de heterociclos espirocíclicos incluem 4,6-diazaspiro[2.4]heptanila, 6-azaspiro[3.4]octano, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ila e 2,7-diazaspiro[4.4]nonano. Em um heterociclo de anel fundido, os anéis compartilham uma ligação comum. Exemplos de heterociclos bicíclicos fundidos são um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a um grupo fenila, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a uma C3-C6 cicloalquila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a uma C4-C6 cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros. Exemplos de heterociclos bicíclicos fundidos incluem, entre outros, hexa-hidropirano[3,4-b][1,4]oxazin-1(5H)-ila, hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, hexa-hidro-1H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazinila, hexa- hidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazolila, hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ila e 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila. Em um heterociclo em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de tais heterociclos em ponte incluem, mas não estão limitados a, azabiciclo[2.2.1]heptila (incluindo 2-azabiciclo[2.2.1]hept- 2-ila), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ila, octa-hidro-2,5-epoxipentaleno, hexa-hidro-1H-1,4- metanociclopenta[c]furano, aza-admantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano) e oxa- adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis de heterociclo podem opcionalmente ser oxidados (por exemplo, 1,1-dioxotetra-hidrotienila, 1,1-dioxido-1,2-tiazolidinila, 1,1-dioxotiomorfolinila) e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados.
[088]O termo "heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros", conforme usado aqui, significa um heterociclo monocíclico de quatro, cinco, seis ou sete membros, como aqui definido acima.
[089]A fenila, as arilas, as cicloalquilas, as cicloalquenilas, as heteroarilas e os heterociclos, incluindo os anéis exemplares, são opcionalmente substituídos, salvo indicação em contrário; e estão ligados à porção química molecular parental através de qualquer átomo substituível contido no sistema de anéis.
[090]O termo "heteroátomo", conforme usado aqui, significa nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[091]O termo "oxo", conforme usado aqui, significa um grupo =O.
[092]O termo "radiomarcador", como aqui utilizado, significa um composto da presente divulgação em que pelo menos um dos átomos é um átomo radioativo ou um isótopo radioativo, em que o átomo ou isótopo radioativo emite espontaneamente raios gama ou partículas energéticas, por exemplo, alfa partículas alfa ou partículas beta, ou pósitrons. Exemplos de tais átomos radioativos incluem, mas não estão limitados a, 3H (trítio), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I e 125I.
[093]O termo "polietileno glicol", conforme usado aqui, significa um oligômero ou polímero que contém duas ou mais unidades de etileno glicol (etano-1,2-diol). O “polietileno glicol” pode ser terminado ou capeado por porções químicas tais como, mas não limitados a, hidrogênio, C1-C6 alquila ou heterociclos. Assim, "polietileno glicol" pode ser representado esquematicamente por, mas não está limitado a, O Rn
O t , , ,
O O
O t , , , e ; em que t é um número inteiro de 2 a 10; e Rn é hidrogênio ou C1-C6 alquila. O termo "polietileno glicol" também inclui éteres de coroa e éteres azacoroa, em que um ou mais átomos de oxigênio em um éter de coroa são substituídos por NH. Exemplos de porções químicas de éter de coroa e éter azacoroa incluem, mas não estão limitados a: , , e .
[094]O termo "poliol", conforme usado aqui, significa uma cadeia alquila de carbono linear ou ramificada substituída por dois ou mais grupos hidroxila (-OH).
Exemplos de porções químicas de poliol incluem, mas não estão limitados a: .
[095]O termo “poliéter”, tal como aqui utilizado, significa uma cadeia alquila linear ou ramificada de carbono substituída por dois ou mais grupos alcoxila [-O-(C1- C6 alquila)]. Exemplos de porções químicas de poliéter incluem, mas não estão limitados a: .
[096]O termo "bioisóstero de ácido carboxílico", conforme usado aqui, significa um grupo ou porção química que tem semelhanças químicas e físicas com um grupo de ácido carboxílico, resultando em efeitos biológicos amplamente semelhantes.
Exemplos de bioisósteros de ácido carboxílico são conhecidos na técnica (Ballatore, D. ChemMedChem 2013, 8 (3), 385 a 395, por exemplo) e incluem, mas não estão limitados a, o seguinte: tetrazol, ácido fosfônico, ácido fosfínico, ácido hidroxâmico, acilsulfonamida, acilsulfonilureia, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol,
tiazolidinediona, oxazolidinediona, oxadiazolidina-diona, 3-hidroxi-isoxazol, 3-hidroxi- isotiazol, ácido esquárico e sulfonimidamida cíclica.
[097]Uma porção química é descrita como "substituída" quando um radical não hidrogênio está no lugar de radical hidrogênio de qualquer átomo substituível da porção química. Assim, por exemplo, uma porção química heterociclo substituída é uma porção química heterociclo na qual pelo menos um radical não hidrogênio está no lugar de um radical hidrogênio no heterociclo. Deve-se reconhecer que, se houver mais de uma substituição em uma porção química, cada radical que não seja hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (a menos que seja indicado de outra forma).
[098]Se uma porção química é descrita como sendo "opcionalmente substituída", a porção química pode ser (1) não substituída ou (2) substituída. Se uma porção química é descrita como sendo opcionalmente substituída com até um número específico de radicais não hidrogênio, essa porção química pode ser (1) não substituída; ou (2) substituída por até esse número específico de radicais não hidrogênio ou por até o número máximo de posições substituíveis na porção química, o que for menor. Assim, por exemplo, se uma porção química for descrita como uma heteroarila opcionalmente substituída com até 3 radicais não hidrogênio, qualquer heteroarila com menos de 3 posições substituíveis seria opcionalmente substituída por até apenas tantos radicais não hidrogênio quanto a heteroarila tem posições substituíveis. Para ilustrar, a tetrazolila (que tem apenas uma posição substituível) seria opcionalmente substituída com até um radical não hidrogênio. Para ilustrar ainda mais, se um amino nitrogênio for descrito como opcionalmente substituído com até 2 radicais não hidrogênio, um amino nitrogênio primário será opcionalmente substituído com até 2 radicais não hidrogênio, enquanto um amino nitrogênio secundário será opcionalmente substituído com até apenas 1 radical não hidrogênio.
[099]Os termos "tratar", “tratando" e "tratamento" se referem a um método para aliviar ou anular uma doença e/ou seus sintomas associados. Em certas modalidades, "tratar", “tratando" e "tratamento" se referem a melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo sujeito. Em ainda outra modalidade, "tratar", “tratando" e "tratamento" se refere à modulação da doença ou distúrbio, tanto fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em uma modalidade adicional, "tratar", “tratando" e "tratamento" se referem a retardar a progressão da doença ou distúrbio.
[0100]Os termos “prevenir", “"que previne" e "prevenção" se referem a um método para impedir o aparecimento de uma doença e/ou seus sintomas associados ou impedir que um indivíduo adquira uma doença.
[0101]Conforme usado neste documento, “prevenir", "que previne" e “prevenção" também incluem atrasar o aparecimento de uma doença e/ou seus sintomas associados e reduzir o risco de um indivíduo adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio.
[0102]A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para impedir o desenvolvimento ou aliviar, em certa medida, um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio sendo tratado quando administrado sozinho ou em conjunto com outro agente terapêutico para tratamento em um sujeito em particular ou população de sujeitos em particular. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar dependendo do composto, da doença e sua gravidade, e da idade, peso, saúde etc.
do sujeito a ser tratado. Por exemplo, em um humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada experimentalmente em um ambiente laboratorial ou clínico, ou pode ser a quantidade exigida pelas diretrizes da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos, ou agência estrangeira equivalente, para a doença particular e sujeito em tratamento.
[0103]O termo "sujeito" é aqui definido para se referir a animais como mamíferos, incluindo, mas não estão limitados a, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, porcos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em uma modalidade, o sujeito é um ser humano. Os termos "humano", "paciente" e "sujeito" são usados aqui de forma intercambiável.
COMPOSTOS
[0104]Os compostos da presente divulgação têm a fórmula (I) geral como descrito acima.
[0105]Valores particulares de grupos de variáveis são os seguintes. Tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer um dos outros valores, definições, reivindicações ou modalidades definidas aqui anteriormente ou a seguir.
FÓRMULA (I)
[0106]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, (I)
[0107]em que
[0108]A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, e A6 é C; ou
[0109]A2 é CR2, A3 é N, A4 é O ou S, e A6 é C; ou
[0110]A2 é CR2, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C; ou
[0111]A2 é N, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C; ou
[0112]A2 é N, A3 é C, A4 é CR4a, e A6 é N;
[0113]RA é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3;
[0114]X é O ou N(Rx2); em que Rx2 é hidrogênio, C1-C3 alquila ou ciclopropila não substituída;
[0115]Y é (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH- ou -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-; em que 0, 1, 2 ou 3 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya ou S(O)2;
[0116]m é 2, 3, 4 ou 5;
[0117]n é 1, 2 ou 3;
[0118]p é 1, 2 ou 3;
[0119]q é 1 ou 2; e
[0120]r é 1 ou 2; em que a soma de q e r é 2 ou 3;
[0121]Rya, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) e -S(O)2-G1; e
[0122]Ryb é C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) e -S(O)2-G1; ou
[0123]Rya e Ryb, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo de 4 a 7 membros monocíclico; em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica e o heterociclo de 4 a 7 membros monocíclico são cada um opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rs selecionados independentemente;
[0124]Ryd, Rye, Ryf e Ryg, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, G1, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C1-C6 alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh e -N(Ryi)(Ryk);
[0125]G1, em cada ocorrência, é um heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada G1 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G2, -(C1-C6 alquilenil)- G2, -L1A-(C1-C6 alquilenil) s-Rx1 e Rs;
[0126]G2, em cada ocorrência, é uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, um heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada G 2 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rt selecionado independentemente;
[0127]L1A é ligação, O, N(H), N(C1-C6 alquil), N[(C1-C6 alquil)-Rx1], S, S(O), ou S(O)2, C(O)NH, C(O)N(C1-C6 alquil), ou C(O)N[(C1-C6 alquil)-Rx1];
[0128]R2 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;
[0129]R4a, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, GA, C1-C4 alquil- GA ou C1-C4 alquil-O-GA; em que cada GA é independentemente C6-C10 arila, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada GA é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Ru;
[0130]R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, G 3, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila; em que as C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são cada uma opcionalmente substituídas por um G3;
[0131]G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rv;
[0132]A7 é N ou CR7;
[0133]A8 é N ou CR8;
[0134]A15 é N ou CR15;
[0135]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR7a, -SR7a ou -N(R7b)(R7c);
[0136]R8, R13, R14 e R15, são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; ou
[0137]R8 e R13 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; e
[0138]R14 e R15, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a e -N(R8b)(R8c);
[0139]R9 é -OH, -O-C1-C4 alquila, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 alquil), -NHOH, ; ou -N(H)S(O)2-(C1-C6 alquil);
[0140]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; ou R10A e R10B, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila;
[0141]W é -CH=CH, C1-C4 alquila, -L1-CHF-, -L1-CH2-, ou -CH2-L1-; em que L1, em cada ocorrência, é, independentemente, O, S, S(O), S(O) 2, S(O)2N(H), N(H) ou N(C1-C3 alquil);
[0142]R11 é uma C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rw selecionados independentemente;
[0143]Rw, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, NO2, -OR11a, -SR11b, -S(O)2R11b, -S(O)2N(R11c)2, -C(O)R11a, -C(O)N(R11c)2, -N(R11c)2, -N(R11c)C(O)R11b, -N(R11c)S(O)2R11b, -N(R11c)C(O)O(R11b), -N(R11c)C(O)N(R11c)2, G4, -(C1-C6 alquilenil)-OR11a, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-SR11a, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2R11b, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)R11a, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)R11b, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)S(O)2R11b, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)O(R11b), -(C1-C6 alquilenil)-N(R11c)C(O)N(R11c)2, -(C1-C6 alquilenil)-CN, -N(C1-C6 alquilenil)2-G4, ou -(C1-C6 alquilenil)-G4;
[0144]R11a e R11c, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G 4, -(C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11e)2, ou -(C2-C6 alquilenil)-G4;
[0145]R11b, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G4, -( C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11e)2 ou -(C2-C6 alquilenil)-G4;
[0146]G4, em cada ocorrência, é, independentemente, Rx1, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclo de 4 a 11 membros é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, Ry, -(C1-C6 alquilenil)-G5, -L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1, -(C1-C6 alquilenil)s-L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1, -L3-( C3-C7 cicloalquil)-Rx1, -L3-( C4-C7 cicloalquenil)-Rx1, -L3-(heterociclo de 4 a 7 membros)-Rx1, e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5;
[0147]L2 é O, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O) ou S(O)2;
[0148]L3 é ligação, O, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), N(C1-C6 alquil)C(O), N[(C1-C6 alquil)s-Rx1], N[(C1-C6 alquil)s-Rx1]C(O), S, S(O), ou S(O)2, C(O)NH, C(O)N(C1-C6 alquil) ou C(O)N[(C1-C6 alquil)s-Rx1];
[0149]s, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
[0150]G5, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou heterociclo de 4 a 12 membros; em que cada G5 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rz selecionado independentemente;
[0151]Rs, Rt, Ru, Rv, Ry e Rz, em cada ocorrência, são cada um independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, oxo, NO2, P(O)(Rk)2, -ORm, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-ORj, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-SRj, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2Rk, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)Rj, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)Rk, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)S(O)2Rk, -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(C1-C6 alquilenil)-N(Rj)C(O)N(Rj)2 ou -(C1-C6 alquilenil)-CN;
[0152]Rm é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, -(C2-C6 alquilenil)-ORj ou -(C2-C6 alquilenil)-N(Rj)2;
[0153]Ryh, Ryi, Ryk, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R11d, R11e e Rj, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila;
[0154]Rx1, em cada ocorrência, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em um polietileno glicol, um poliol, um poliéter, CH 2P(O)(Rk)2, C(O)OH, S(O)(=NH)(C1-C3 alquil), um isóstero de ácido carboxílico, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros, em que a C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclo de 4 a 11 membros são substituídos por dois ou mais grupos ORn e opcionalmente substituídos por 1 grupo Rz selecionado independentemente,
O O O
O O S NH P Rp N Rp
P S ( )z , , , ( )z ( )z ( )z Rp , ( )z
O , O
O P Rp N N
N N O
S ( )z Rp , , , ,
O O (Rq)t
P O O O N S
O N ( )z
O , , , , O O
O O O Rn Rn
O N O
N , , ORn , Rn , O Rn Rn Rn O ( )z N ( )z N N ( )z
N ( )z ( )z ( )z ( )z ( )z N ( )z Rn Rn (Rq)t Rn O , , , , , Rn O N ( )z N O Rk Rk ( )z ( )z N N Rk O Rk Rn O O , , , , ,
[0155]L4 é C1-C6 alquila, -O-C1-C6 alquila, C1-C6 alquil-O-, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), OC(O), C(O)O ou S(O)2;
[0156]Rk, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila;
[0157]Rn, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila;
[0158]Rp é C1-C3 alquila ou ciclopropila;
[0159]Rq, em cada ocorrência, é independentemente C(O)OH, -OH, halogênio, -O-C1-C6 alquila ou C1-C6 alquila;
[0160]t é 0, 1 ou 2; e
[0161]z, em cada ocorrência, é independentemente 1, 2, 3 ou 4;
[0162]em que pelo menos um Rx1 está presente.
[0163]Em uma modalidade de Fórmula (I), A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, e A6 é C; ou A2 é CR2, A3 é N, A4 é O ou S, e A6 é C; ou A2 é CR2, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C; ou A2 é N, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C; ou A2 é N, A3 é C, A4 é CR4a, e A6 é N. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, e A6 é C. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é CH, A3 é N, A4 é CH, e A6 é C. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, A6 é C, R2 é H, e R4a é halogênio. Em outra modalidade de Fórmula (I), A 2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a, A6 é C,
R2 é H, e R4a é Cl. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é CR2, A3 é N, A4 é O ou S, e A6 é C. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é N, A3 é C, A4 é O, e A6 é C. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é N, A3 é C, A4 é S, e A6 é C. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é N, A3 é C, A4 é CR4a, e A6 é N. Em outra modalidade de Fórmula (I), A2 é CR2, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C.
[0164]Em uma modalidade de Fórmula (I), RA é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3. Em outra modalidade de Fórmula (I), RA é hidrogênio.
[0165]Em uma modalidade de Fórmula (I), X é O ou N(Rx2); em que Rx2 é hidrogênio, C1-C3 alquila ou ciclopropila não substituída. Em outra modalidade de Fórmula (I), X é O.
[0166]Em uma modalidade de Fórmula (I), Y é (CH2)m, -CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)p-CH=CH- ou -(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-; em que 0, 1, 2 ou 3 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya ou S(O)2; e m é 2, 3, 4 ou 5. Em outra modalidade de Fórmula (I), Y é (CH2)m; em que 1, 2 ou 3 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O) ou NC(O)Rya; e m é 3 ou 4. Em outra modalidade de Fórmula (I), Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é, independentemente, substituído por N(Rya); e m é 3.
Em outra modalidade de Fórmula (I), Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O e 1 grupo CH2 é substituído por C(Rya)(Ryb); e m é 4. Em outra modalidade de Fórmula (I), Y é ou . Em outra modalidade de Fórmula (I), Y é ou .
[0167]Em uma modalidade de Fórmula (I), Rya, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(R yd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) e -S(O)2-G1; e Ryb é C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, G1, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(Ryd)(Rye), G1, -ORyf, -SRyg, -S(O)2N(Ryd)(Rye) e -S(O)2-G1; ou Rya e Ryb, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são cada um opcionalmente substituídos por 1 -ORm e 0, 1, 2 ou 3 grupos Rs selecionados independentemente; e Ryd, Rye, Ryf e Ryg, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, G1, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C1-C6 alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, -ORyh, -SRyh, -SO2Ryh e -N(Ryi)(Ryk). Em outra modalidade da Fórmula (I), Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila está opcionalmente substituído por 1 ou 2 G1; e Ryb é C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 G1. Em outra modalidade da Fórmula (I), Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio; e Ryb é C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é substituído por 1 G1.
[0168]Em uma modalidade de Fórmula (I), G1, em cada ocorrência, é heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada G1 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
G2, -(C1-C6 alquilenil)-G2, -L1A-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1 e Rs. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G 2, -(C1-C6 alquilenil)-G2, -L1A-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1, e Rs. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila substituída por 1 Rs. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila substituída por 1 Rs; e Rs é C1-C6 alquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila substituída por 1 Rs; e Rs é CH3. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila substituída por -L1A-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila substituída por 1 -L1A-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1; L1A é ligação; s é 0 ou 1; e Rx1 é um polietileno glicol ou heterociclo de 4 a 11 membros substituído por dois ou mais grupos ORn. Em outra modalidade de Fórmula (I), G1 é piperazinila substituída por 1 -L1A-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1; L1A é ligação; s é 0 ou 1; Rx1 é um polietileno glicol ou heterociclo de 4 a 11 membros substituído por dois ou mais grupos ORn; e Rn, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila.
[0169]Em uma modalidade de Fórmula (I), G 2, em cada ocorrência, é uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada G2 é opcionalmente substituído com 1 grupos Rt selecionado independentemente. Em outra modalidade de Fórmula (I), G 2, em cada ocorrência, é uma C3-C7 cicloalquila monocíclica.
[0170]Em uma modalidade de Fórmula (I), L1A é ligação, O, N(H), N(C1-C6 alquil), N[(C1-C6 alquil)-Rx1], S, S(O), ou S(O)2, C(O)NH, C(O)N(C1-C6 alquil), ou C(O)N[(C1-C6 alquil)-Rx1]. Em outra modalidade da Fórmula (I), L1A é ligação.
[0171]Em uma modalidade de Fórmula (I), R2 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN. Em outra modalidade de Fórmula (I), R2 é, independentemente, hidrogênio.
[0172]Em uma modalidade de Fórmula (I), R4a, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, GA, C1-C4 alquil-GA ou C1-C4 alquila-O-GA; em que cada GA é independentemente C6-C10 arila, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada G A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Ru. Em outra modalidade de Fórmula (I), R4a, em cada ocorrência, é independentemente halogênio.
[0173]Em uma modalidade de Fórmula (I), R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila; em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são cada um opcionalmente substituídos por um G3; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, oxetanila ou 2-oxa-espiro[3,3]heptanila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rv. Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 é independentemente hidrogênio, G3 ou C2-C6 alquinila; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila ou C3-C11 cicloalquila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rv. Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 é independentemente hidrogênio, G3 ou C2-C6 alquinila; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila, C4-C11 cicloalquenila ou C3-C11 cicloalquila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rv.
[0174]Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 é, independentemente, G3; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C4-C11 cicloalquenila; que é não substituído. Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 é independentemente G3; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C3-C11 cicloalquila; que é não substituído.
Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 é, independentemente, G3; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1 grupos Rv. Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 é,
independentemente, G3; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rv; e Rv é halogênio. Em outra modalidade de Fórmula (I), R5 é, independentemente, G3; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila; em que G3 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rv; e Rv é Cl.
[0175]Em uma modalidade de Fórmula (I), A7 é N ou CR7; A8 é N ou CR8; e A15 é N ou CR15. Em outra modalidade de Fórmula (I), R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, - OR7a, -SR7a, ou -N(R7b)(R7c); e R8, R13, R14, e R15 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, - OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c), ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula (I), A7 é CH; A8 é CR8; e A15 é CR15; e R8, e R15 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), A7 é CH; A8 é CR8; e A15 é CR15; e R8 e R15 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila ou - OR8a.
[0176]Em uma modalidade de Fórmula (I), R8 e R13 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a, -N(R8b)(R8c) ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; e R14 e R15, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico que se encontra opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR8a, -SR8a e -N(R8b)(R8c). Em outra modalidade de Fórmula (I), R8 e R13 são cada um independentemente hidrogênio, e R14 e R15, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam benzeno.
[0177]Em uma modalidade de Fórmula (I), R9 é -OH, -O-C1-C4 alquila, -O-CH2-OC(O)(C1-C6 alquil), -NHOH, ; ou -N(H)S(O)2-(C1-C6 alquil).
Em outra modalidade de Fórmula (I), R9 é -OH.
[0178]Em uma modalidade de Fórmula (I), R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; ou R10A e R10B, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e CH3.
Em outra modalidade de Fórmula (I), R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio.
[0179]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0180]RA é hidrogênio;
[0181]R9 é -OH;
[0182]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio; e
[0183]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio.
[0184]Em uma modalidade de Fórmula (I), W é -CH=CH-, C1-C4 alquila, -O-CHF-, -L1-CH2- ou -CH2-L1-; em que L1 em cada ocorrência, é, independentemente, O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) ou N(C1-C3 alquil). Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -O-CHF- ou -L1-CH2-; em que L1 em cada ocorrência, é, independentemente, O. Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -L 1-CH2-; em que L1, em cada ocorrência, é independentemente O.
[0185]Em uma modalidade de Fórmula (I), R11 é uma C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rw selecionados independentemente. Em outra modalidade de Fórmula (I), R11 é uma C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rw selecionados independentemente.
Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -O-CH2- e R11 é pirimidinila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rw selecionados independentemente.
[0186]Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -O-CH2-; e R11 é pirimidinila opcionalmente substituída por 1 grupo Rw selecionado independentemente; e Rw, em cada ocorrência, é, independentemente, -OR11a, -G4, -N(C1-C6 alquilenil)2-G4 ou -(C1-C6 alquilenil)-G4. Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -O-CH2-; e R11 pirimidinila opcionalmente substituída por 1 grupo Rw selecionado independentemente; e Rw, em cada ocorrência, é independentemente -OR11a. Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -O-CH2-; e R11 é pirimidinila opcionalmente substituída por 1 grupo Rw selecionado independentemente; e Rw, em cada ocorrência, é, independentemente, -N(C1-C6 alquilenil)2-G4. Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -O-CH2-; e R11 é pirimidinila opcionalmente substituída por 1 grupo Rw selecionado, independentemente; e Rw, em cada ocorrência, é, independentemente, -(C1-C6 alquilenil)-G4. Em outra modalidade de Fórmula (I), W é -O-CH2-; e R11 é pirimidinila opcionalmente substituída por 1 grupo Rw selecionado independentemente; e Rw é independentemente G4.
[0187]Em uma modalidade de Fórmula (I), R11a e R11c, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C1-C6 haloalquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), R11a é C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila, -(C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11e)2 ou -(C2-C6 alquilenil)-G4; e R11b, em cada ocorrência, é independentemente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G4, -(C2-C6 alquilenil)-OR11d, -(C2-C6 alquilenil)-N(R11e)2 ou -(C2-C6 alquilenil)-G4. Em outra modalidade de Fórmula (I), R11a é C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), R11a é C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), R11a é -(C2-C6 alquilenil)-G4.
[0188]Em uma modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, Rx1, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila, heterociclo de 4 a 11 membros é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, Ry, -(C1-C6 alquilenil)-G5, -L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1, -L3-( C3-C7 cicloalquil)-Rx1, -L3-(C4-C7 cicloalquilenil)-Rx1, -L3-(heterociclo de 4 a 7 membros)-Rx1 e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5; e L2 é O, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O) ou S(O)2; L3 é ligação, O, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), N(C1-C6 alquil)C(O), N[(C1-C6 alquil)s-Rx1], N[(C1-C6 alquil)s-Rx1]C(O), S, S(O) ou S(O)2, C(O)NH, C(O)N(C1-C6 alquil) ou C(O)N[(C1-C6 alquil)s-Rx1]; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, Rx1, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclo de 4 a 11 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ry, -L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1, -(C1-C6 alquilenil)s-L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1 e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5; L2 é O; L3 é ligação, O, C(O) ou C(O)NH; e s, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada heterociclo de 4 a 11 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ry, -L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1, -(C1-C6 alquilenil)s-L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1 e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5; L2 é O; L3 é ligação, O,
C(O) ou C(O)NH; e s, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila substituída por -L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1; L3 é ligação ou O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (I), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila opcionalmente substituída por 1 -OCH3.
[0189]Em uma modalidade de Fórmula (I), G5, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou heterociclo de 4 a 12 membros; em que cada G5 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rz selecionado independentemente. Em outra modalidade de Fórmula (I), G5, em cada ocorrência, é, independentemente, heterociclo de 4 a 12 membros.
[0190]Em uma modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em um polietileno glicol, um poliol, um poliéter, CH2P(O)(Rk)2, C(O)OH, S(O)(=NH)(C1-C3 alquil), um isóstero de ácido carboxílico, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros em que a C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclo de 4 a 11 membros são substituídos por dois ou mais grupos ORn e opcionalmente substituídos por 1 grupo Rz selecionado independentemente,
[0191]Em outra modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em um polietileno glicol, um poliol, um poliéter, CH2P(O)(Rk)2, C(O)OH, S(O)(=NH)(C1-C3 alquil), C3-C11 cicloalquila ou heterociclo de 4 a 11 heterociclo membros em que a C3-C11 cicloalquila e heterociclo de 4 a 11 membros são substituídos por dois ou mais grupos OR n,
[0192]Em outra modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em um polietileno glicol ou heterociclo de 4 a 11 membros em que o heterociclo de 4 a 11 membros é substituído por dois ou mais grupos ORn.
[0193]Em uma modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é polietileno glicol. Em outra modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é polietileno glicol, selecionado a partir do grupo que consiste em , , e ; em que t é um número inteiro de 1 a 10; Rn é hidrogênio ou C1-C6 alquila; e A1 é uma heterociclila de 4 a 12 membros opcionalmente substituída por 1 grupo Rz selecionado independentemente. Em outra modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é selecionado do grupo que consiste em ; ; ; ;
;e ; em que t é um número inteiro de 1 a 10 e Rn é hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em uma modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é polietileno glicol.
Em outra modalidade de
Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é polietileno glicol selecionado a partir do grupo que consiste em , , , ,
, , e ; em que t é um número inteiro de 1 a 10; e Rn é hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em outra modalidade de
Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é um poliol ou um poliéter.
Em outra modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é um poliol ou um poliéter selecionado a partir do grupo que consiste em , e ; em que Rn é hidrogênio ou C1-C6 alquila; u é um número inteiro de zero a 4; e v é um número inteiro de 1 a 2. Em outra modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo que consiste em
. Em outra modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo que consiste em . Em outra modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é heterociclo de 4 a 11 membros, em que o heterociclo de 4 a 11 membros é substituído por dois ou mais grupos OR n em que Rn é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros, em que a C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros é substituído por dois ou mais grupos ORn; em que Rn é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), Rx1, em cada ocorrência, é selecionado do grupo que consiste em , , , , , e .
[0194]Em uma modalidade de Fórmula (I), L4 é C1-C6 alquila, -O-C1-C6 alquila, C1-C6 alquil-O-, C(O), N(H), N(C1-C6 alquil), NHC(O), OC(O), C(O)O ou S(O)2. Em outra modalidade de Fórmula (I), L4 é CH2, OCH2, OCH2CH2, OC(O) ou S(O)2.
[0195]Em uma modalidade de Fórmula (I), Rk, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), Rk, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila.
[0196]Em uma modalidade de Fórmula (I), Rn, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila.
[0197]Em uma modalidade de Fórmula (I), Rp é C1-C3 alquila ou ciclopropila.
Em outra modalidade de Fórmula (I), Rp é C1-C3 alquila.
[0198]Em uma modalidade de Fórmula (I), Rq, em cada ocorrência, é, independentemente, C(O)OH, -OH, halogênio, -O-C1-C6 alquila ou C1-C6 alquila. Em outra modalidade de Fórmula (I), C(O)OH, -OH, halogênio ou -O-C1-C6 alquila.
[0199]Em uma modalidade de Fórmula (I), t é 0, 1 ou 2.
[0200]Em uma modalidade da Fórmula (I), z, em cada ocorrência, é independentemente 1, 2, 3 ou 4. Em outra modalidade da Fórmula (I), z, em cada ocorrência, é independentemente 1, 2 ou 34.
[0201]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0202]A2 é CH;
[0203]A3 é N;
[0204]A4 é CH;
[0205]A6 é C;
[0206]RA é hidrogênio;
[0207]X é O;
[0208]R9 é -OH;
[0209]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio; e
[0210]R7, R12 e R16 são cada um, independentemente, hidrogênio.
[0211]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0212]A2 é N;
[0213]A3 é C;
[0214]A4 é O;
[0215]A6 é C;
[0216]RA é hidrogênio;
[0217]X é O;
[0218]R9 é -OH;
[0219]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio; e
[0220]R7, R12 e R16 são cada um, independentemente, hidrogênio.
[0221]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0222]A2 é N;
[0223]A3 é C;
[0224]A4 é S;
[0225]A6 é C;
[0226]RA é hidrogênio;
[0227]X é O;
[0228]R9 é -OH;
[0229]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio; e
[0230]R7, R12 e R16 são cada um, independentemente, hidrogênio.
[0231]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0232]A2 é N;
[0233]A3 é C;
[0234]A4 é S;
[0235]A6 é C;
[0236]RA é hidrogênio;
[0237]X é O;
[0238]R9 é -OH;
[0239]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio;
[0240]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio;
[0241]Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é independentemente substituído por N(Rya); e
[0242]m é 3.
[0243]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0244]A2 é N;
[0245]A3 é C;
[0246]A4 é S;
[0247]A6 é C;
[0248]RA é hidrogênio;
[0249]X é O;
[0250]R9 é -OH;
[0251]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio;
[0252]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio;
[0253]Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O e 1 grupo CH2 é substituído por C(Rya)(Ryb); e
[0254]m é 4.
[0255]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0256]A2 é CH;
[0257]A3 é N;
[0258]A4 é CH;
[0259]A6 é C;
[0260]RA é hidrogênio;
[0261]X é O;
[0262]R9 é -OH;
[0263]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio;
[0264]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio;
[0265]Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é independentemente substituído por N(Rya);
[0266]m é 3; e
[0267]G1 é piperazinila substituída por 1 Rs.
[0268]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0269]A2 é CH;
[0270]A3 é N;
[0271]A4 é CH;
[0272]A6 é C;
[0273]RA é hidrogênio;
[0274]X é O;
[0275]R9 é -OH;
[0276]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio;
[0277]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio;
[0278]Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O e 1 grupo CH2 é substituído por C(Rya)(Ryb);
[0279]m é 4; e
[0280]G1 é piperazinila substituída por 1 Rs.
[0281]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0282]A2 é CH;
[0283]A3 é N;
[0284]A4 é CH;
[0285]A6 é C;
[0286]RA é hidrogênio;
[0287]X é O;
[0288]R9 é -OH;
[0289]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio;
[0290]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio;
[0291]Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é independentemente substituído por N(Rya);
[0292]m é 3;
[0293]G1 é piperazinila substituída por 1 Rs;
[0294]W é -L1-CH2-; e
[0295]L1 é independentemente O.
[0296]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0297]A2 é CH;
[0298]A3 é N;
[0299]A4 é CH;
[0300]A6 é C;
[0301]RA é hidrogênio;
[0302]X é O;
[0303]R9 é -OH;
[0304]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio;
[0305]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio;
[0306]Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O e 1 grupo CH2 é substituído por C(Rya)(Ryb);
[0307]m é 4;
[0308]G1 é piperazinila substituída por 1 Rs;
[0309]W é -L1-CH2-; e
[0310]L1 é independentemente O.
[0311]Em uma modalidade da Fórmula (I),
[0312]A2 é CH;
[0313]A3 é N;
[0314]A4 é CH;
[0315]A6 é C;
[0316]RA é hidrogênio;
[0317]X é O;
[0318]R9 é -OH;
[0319]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio;
[0320]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio;
[0321]Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é independentemente substituído por N(Rya);
[0322]m é 3;
[0323]G1 é piperazinila substituída por 1 Rs;
[0324]W é -L1-CH2-;
[0325]L1 é independentemente O;
[0326]W é -O-CH2- e
[0327]R11 é pirimidinila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rw selecionados independentemente. Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[0328]G4, em cada ocorrência, é independentemente fenila substituída por 1 -L3-(C1-C6 alquenil)s-Rx1;
[0329]L3 é uma ligação ou O;
[0330]s, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
[0331]Rx1, em cada ocorrência, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em um polietileno glicol ou heterociclo de 4 a 11 membros, em que o heterociclo de 4 a 11 membros é substituído por dois ou mais grupos OR n; e
[0332]Rn é hidrogênio ou C1-C6 alquila.
[0333]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0334]em que
[0335]A2 é N, A3 é C, A4 é S e A6 é C;
[0336]RA é hidrogênio;
[0337]X é O;
[0338]Y é (CH2)m; em que 1 ou 3 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O, N(Rya) ou C(Rya)(Ryb);
[0339]m é 3 ou 4;
[0340]Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por 1 G1; e
[0341]Ryb é C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por 1 G1;
[0342]G1, em cada ocorrência, é um heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada G1 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -L1A-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1 e Rs;
[0343]L1A é ligação;
[0344]R5 é independentemente G3;
[0345]G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rv;
[0346]A7 é CR7;
[0347]A8 é CR8;
[0348]A15 é CR15;
[0349]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio;
[0350]R8, R13, R14 e R15, são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila; ou
[0351]R9 é -OH;
[0352]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio;
[0353]W é -L1-CH2;
[0354]R11 é uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rw selecionados independentemente;
[0355]Rw, em cada ocorrência, é, independentemente, G4;
[0356]G4, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila; em que cada G4 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ry e -L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1;
[0357]L3 é ligação ou O;
[0358]s, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
[0359]Rs e Ry, em cada ocorrência, são cada um independentemente C1-C6 alquila ou -ORm, -
[0360]Rm é C1-C6 alquila;
[0361]Rx1, em cada ocorrência, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em um polietileno glicol e um heterociclo de 4 a 11 membros, em que o heterociclo de 4 a 11 membros é substituído por dois ou mais ORn; e
[0362]Rn é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
[0363]em que pelo menos um Rx1 está presente.
[0364]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0365]em que
[0366]A2 é N, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C;
[0367]RA é hidrogênio;
[0368]X é O;
[0369]Y é (CH2)m; em que 1, 2 ou 3 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O, N(Rya) ou C(Rya)(Ryb);
[0370]m é 3 ou 4;
[0371]Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por G1;
[0372]Ryb é C1-C6 alquila; em que a C1-C6 alquila é opcionalmente substituída por G1;
[0373]G1, em cada ocorrência, é um heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada G1 é opcionalmente substituído por 1 substituinte selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em L1A-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1 e Rs;
[0374]L1A é ligação;
[0375]R5 é independentemente G3;
[0376]G3, em cada ocorrência, é, independentemente, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rv;
[0377]A7 é N ou CR7;
[0378]A8 é N ou CR8;
[0379]A15 é N ou CR15;
[0380]R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio;
[0381]R8, R13, R14 e R15 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila;
[0382]R9 é -OH;
[0383]R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio;
[0384]W é -L1-CH2-; em que L1, em cada ocorrência, é, independentemente, O;
[0385]R11 é uma C6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R11 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rw selecionados independentemente;
[0386]Rw, em cada ocorrência, é, independentemente, -OR11a, G4, N(C1-C6 alquilenil)2-G4 ou -(C1-C6 alquilenil)-G4;
[0387]R11a, em cada ocorrência, é, independentemente, G4 ou -(C2-C6 alquilenil)-G4;
[0388]G4, em cada ocorrência, é, independentemente, Rx1, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclo de 4 a 11 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ry, -L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1, -(C1-C6 alquilenil)s-L3-(C1-C6 alquilenil)s-Rx1 e -L2-(C1-C6 alquilenil)s-G5;
[0389]L2 é O;
[0390]L3 é ligação, O, C(O) ou C(O)NH;
[0391]s, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
[0392]G5, em cada ocorrência, é, independentemente, heterociclo de 4 a 12 membros;
[0393]Rs, Rv e Ry, em cada ocorrência, são cada um independentemente C1- C6 alquila, halogênio ou -ORm;
[0394]Rm é C1-C6 alquila;
[0395]Rx1, em cada ocorrência, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em um polietileno glicol, um poliol, poliéter, CH2P(O)(Rk)2, C(O)OH, S(O)(=NH)(C1-C3 alquil), C3-C11 cicloalquila ou heterociclo de 4 a 11 membros, em que a C3-C11 cicloalquila e heterociclo de 4 a 11 membros são substituídos por dois ou mais grupos ORn e opcionalmente substituído por 1 grupo Rz selecionado independentemente,
[0396]L4 é C1-C6 alquila, -O-C1-C6 alquila, OC(O) ou S(O)2;
[0397]Rk, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila;
[0398]Rn, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alquila;
[0399]Rp é C1-C3 alquila;
[0400]Rq, em cada ocorrência, é, independentemente, C(O)OH, halogênio ou -O-C1-C6 alquila;
[0401]t é 0, 1 ou 2; e
[0402]z, em cada ocorrência, é independentemente 1, 2 ou 3;
[0403]em que pelo menos um Rx1 está presente.
[0404]Exemplos de compostos de Fórmula (I) incluem, mas não estão limitados a:
[0405]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0406]ácido (7S,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0407]ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0408]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-{[4-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13- il)piperazin-1-il]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa- 2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0409]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}piperazin-1-il)metil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0410]metil 6-(4-{[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-16- il]metil}piperazin-1-il)-6-deoxi-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido;
[0411]metil 6-O-{3-[4-({[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido;
[0412]metil 6-O-{3-[4-({[(7S,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido;
[0413]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2- il]fenil}-α-D-glucopiranósido;
[0414]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2- il]fenil}-α-D-manopiranósido;
[0415]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-
6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2- il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido;
[0416]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranósido;
[0417]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0418]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido;
[0419]ácido (7R,16R,21S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0420]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0421]ácido (7R,16R,21S)-10-({2-[4-(2-carboxietil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico;
[0422]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0423]ácido (7R,16R)-10-{[2-(2-carboxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-cloro-1- (4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico;
[0424]ácido (7R,16R)-10-({2-[4-(2-carboxietil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0425]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}piperidin-1-il)metil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0426]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0427]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{2-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0428]ácido (7R,16R,21S)-10-({2-[2-(carboximetoxi)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0429]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- metil-4-oxo-1,4λ5-azafosfinan-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0430]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-(S- metanossulfonimidoil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0431]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}piperidin-1-il)metil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0432]ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-{[2-(1-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0433]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclopropil]pirimidin- 4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0434]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[4-(S- metanossulfonimidoil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0435]ácido (7R,16R)-10-({2-[(1s,4s)-4-(carboximetil)ciclo-hexil]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0436]ácido (7R,16R)-10-({2-[(1r,4r)-4-(carboximetil)ciclo-hexil]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0437]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(6,6-difluoro-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0438]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-1λ6- tiopiran-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0439]ácido (7R,16R)-10-({2-[(4S*)-4-(carboximetil)ciclo-hex-1-en-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0440]ácido (7R,16R)-10-({2-[(1R,5S,6r)-6-carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan- 3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0441]ácido (7R,16R)-10-({2-[(4R*)-4-(carboximetil)ciclo-hex-1-en-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0442]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1S,2S)-1,2-di-hidroxiciclo- hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0443]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,2R)-1,2-di-hidroxiciclo- hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0444]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-tian-4-il)pirimidin-4- il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0445]ácido (7R,16R)-10-({2-[4-(carboximetil)-4-metilpiperidin-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0446]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4- il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0447]ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-10-({2-[(2R)-1-(23-oxo-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxatricosan-23-il)pirrolidin- 2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0448]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38- tridecaoxanonatriacontan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico;
[0449]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclobutil]pirimidin- 4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0450]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(6-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0451]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- undecaoxatetratriacontan-34-il)carbamoil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico;
[0452]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(6,6-difluoro-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0453]ácido (7R,16R)-10-({2-[4-(carboximetil)piperidin-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0454]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-(35-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecaoxa- 36-azaheptatriacontan-37-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico;
[0455]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{3- [(dimetilfosforil)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0456]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}piperidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0457]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-(2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-il)piperazin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0458]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{4- [(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0459]ácido (7R,16R)-19-cloro-10-[(2-{(2R)-1-[3- (dimetilfosforil)propanoil]pirrolidin-2-il}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20-metil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0460]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0461]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1r,4r)-4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0462]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0463]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0464]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1- (2,5,8,11,14,17,20-heptaoxahenicosan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0465]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1-oxo-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)pirimidin-4- il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0466]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)pirimidin- 4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0467]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{1-[(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16- il)oxi]ciclobutil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0468]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{1-[(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13- il)oxi]ciclobutil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0469]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[3-(1,3-di-hidroxipropan-2- il)azetidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0470]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16- il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0471]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{(1r,4r)-4- [(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0472]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2S)-2-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)morfolin-4- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0473]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)oxi]ciclo-
hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0474]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1s,4s)-4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0475]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2-{4- [2-(4-metil-4-oxo-1,4λ5-azafosfinan-1-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0476]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1-{[2-(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)etoxi]metil}ciclobutil)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0477]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiolan-3-il)pirimidin- 4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0478]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{1- [(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)oxi]ciclopentil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0479]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4- il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0480]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclopentil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0481]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclobutil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0482]ácido (7R,16R)-19-cloro-10-{[2-(3,3-difluoro-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0483]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(6-metoxi-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0484]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[1-(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)-2-metilpropan-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0485]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclopentil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0486]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1S,4S)-4-[(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-
il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0487]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(2R)-2- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)morfolin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0488]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R*)-4- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)-4-metilciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico;
[0489]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S*)-4- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)-4-metilciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico;
[0490]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0491]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0492]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0493]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)oxi]pirimidin-4- il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0494]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0495]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[4-({2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}metil)-4-fluoropiperidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0496]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1r,4r)-4-{2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0497]ácido (7R,16R)-10-{[2-(bis{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}amino)pirimidin-4-il]metoxi}-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0498]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)azetidin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0499]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1-il)azetidin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0500]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1S,4S)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0501]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0502]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,4R)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0503]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(6-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}piridin-2-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0504]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0505]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-
16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0506]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0507]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(2S)-2-({2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}metil)morfolin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0508]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(3-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0509]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1r,4r)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0510]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14- pentaoxapentadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0511]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecan-2- il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0512]ácido (7R,16R)-10-[(2-{bis[2-(2-metoxietoxi)etil]amino}pirimidin-4- il)metoxi]-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0513]ácido (7R,16R)-10-({2-[bis(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13- il)amino]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0514]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(1,3-dimetoxipropan-2- il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0515]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0516]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(4R*)-4-metil-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo- hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0517]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1s,4s)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0518]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14- pentaoxapentadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-
20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0519]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciclopentadecan-13- il)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0520]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciclooctadecan-16- il)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0521]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{3-[(1,1-dioxo-1λ6-thiomorfolin-4- il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0522]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1s,4s)-4-fluoro- 4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0523]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(4S*)-4-metil-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo- hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0524]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(1R*,2R*)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0525]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(1,4-dioxan-2-il)metoxi]- 1-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0526]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{(1s,4s)-4-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]-1-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0527]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{4- [(1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclo-octadecan-2-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0528]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(1S*,2S*)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0529]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-({2-[(4S*)-4- fluoro-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0530]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(1,1-dioxo-1λ6-thiomorfolin-4- il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0531]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R)-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0532]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S)-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0533]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciclopentadecan-13- il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0534]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0535]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(1r,4r)-4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0536]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14- dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0537]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxihexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)etoxi]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico;
[0538]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxihexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico;
[0539]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-({2-[(4S*)-4- fluoro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0540]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2S)-2,3- dimetoxipropoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0541]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3- dimetoxipropoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0542]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{(1r,4r)-4-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)etoxi]ciclo- hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0543]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(3-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}azetidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0544]ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(3-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}azetidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0545]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1,3-dimetoxipropan-2- il)oxi]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0546]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)ethil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0547]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0548]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-({2-[4- metil-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0549]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0550]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}pirimidin-4-il)metoxi]-
20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0551]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{3-[(morfolin-4-il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0552]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0553]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(morfolina-4-sulfonil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0554]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(3S,8aS)-hexa- hidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0555]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(morfolina-4-carbonil)oxi]fenil}pirimidin-4- il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0556]ácido (7R,16R)-10-({2-[3,4-bis(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1- il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0557]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0558]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[4-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico;
[0559]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi}-2- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0560]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(3-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0561]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0562]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0563]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{4-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-
il]oxi}etoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0564]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1r,4r)-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0565]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4- {[(3S,3aR,6R,6aR)-6-hydroxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}fenil)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico;
[0566]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(5-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}piridin-2-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0567]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0568]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(4-{2-[(3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol- 5(3H)-il]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0569]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-
il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0570]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)- il)ethil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0571]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,5S,6r)-6- hidroxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0572]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0573]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({6-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]-2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0574]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0575]ácido (7R,16R)-10-{[2-(3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-4- il]metoxi}-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0576]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,5S)-6,6-difluoro-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0577]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2S)-4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0578]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4- {[(3S,3aR,6S,6aR)-6-hydroxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}fenil)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico;
[0579]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2R)-4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0580]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(6-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}pirazin-2-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0581]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2- {[(2S)-4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}pirimidin-4-il)metoxi]-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;
[0582]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({3-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]-6-(2-metoxifenil)piridin-2-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
FÓRMULA (II)
[0583]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc), (IId) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0584]em que A7, A8, A15, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X e Y são como descritos nas modalidades de Fórmula (I) aqui.
[0585]Exemplos de compostos de Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) e (IId) incluem, mas não estão limitados a: Exemplos 1 a 178 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
FÓRMULA (III)
[0586]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0587]em que A8, A15, R5, R11, R13, R14, W e Y são como descritos nas modalidades de Fórmula (I) neste documento.
[0588]Exemplos de compostos de Fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) e (IIId) incluem, mas não estão limitados a: Exemplos 1 a 178 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
FÓRMULA (IV)
[0589]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0590]em que A8, A15, R5, R13, R14, Rw e Y são tal como descrito nas modalidades de Fórmula (I) neste documento.
[0591]Exemplos de compostos de Fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) incluem, mas não estão limitados a: Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 160, 161, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 177 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
FÓRMULA (V)
[0592]Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula (Va), (Vb), (Vc), (Vd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0593]em que A8, A15, R5, R13, R14, Rw e Y são tal como descrito nas modalidades de Fórmula (I) neste documento.
[0594]Exemplos de compostos de Fórmula (Va), (Vb), (Vc) e (Vd) incluem, mas não estão limitados a: Exemplos 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 23, 24, 28 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0595]Os nomes dos compostos são atribuídos usando o algoritmo de nomeação Name 2016.1.1 (Versão do Arquivo N30E41, Build 86668) ou Name
2017.2.1 (Versão do Arquivo N40E41, Build 96719) pelo Advanced Chemical Development ou o algoritmo de nomeação Struct = Name como parte do CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076 ou Versão Profissional 15.0.0.106.
[0596]Os compostos da presente divulgação podem existir como atropisômeros, resultantes de rotação dificultada em torno de uma ligação simples, quando as diferenças de energia devido à tensão estérica ou outros contribuidores criam uma barreira à rotação que é alta o suficiente para permitir o isolamento de conformadores individuais. Vide, por exemplo, Bringmann, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 5.384 a 5.428. Em alguns casos, a barreira de rotação é alta o suficiente para que os diferentes atropisômeros possam ser separados e isolados, como por cromatografia em fase estacionária quiral. Deve-se entender que a estereoquímica dos atropisômeros é incluída nos nomes dos compostos apenas quando os compostos são testados como puros (pelo menos 95%) ou são predominantemente (pelo menos 80%) um isômero. Onde não há estereoquímica de atropisômeros observada para um composto, deve-se entender que a estereoquímica é indeterminada, ou foi determinado que é uma mistura quase igual de atropisômeros. Além disso, quando houver uma discrepância entre o nome do composto e a estrutura encontrada na Tabela 1, prevalecerá a estrutura representada na Tabela 1.
[0597]Os compostos da presente divulgação podem existir como estereoisômeros em que estão presentes centros assimétricos ou quirais. Esses estereoisômeros são "R” ou "S", dependendo da configuração dos substituintes ao redor do átomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S" usados aqui são configurações conforme definidas nas Recomendações da IUPAC 1974 para a Seção E, Estereoquímica Fundamental, em Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13 a 30. A presente divulgação contempla vários estereoisômeros e suas misturas e estes são especificamente incluídos no escopo desta presente divulgação. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros e misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Os estereoisômeros individuais dos compostos da presente divulgação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm centros assimétricos ou quirais ou pela preparação de misturas racêmicas seguidas por métodos de resolução bem conhecidos dos versados na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por precipitação ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro do auxiliar, conforme descrito em Furniss, Hannaford, Smith e Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5ª edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais ou (3) métodos de recristalização fracionários.
[0598]Os compostos da presente divulgação podem existir como isômeros cis ou trans, em que os substituintes em um anel podem ser ligados de tal maneira que estejam no mesmo lado do anel (cis) em relação um ao outro, ou em lados opostos do anel em relação um para ao outro (trans). Por exemplo, o ciclobutano pode estar presente na configuração cis ou trans e pode estar presente como um único isômero ou uma mistura dos isômeros cis e trans. Os isômeros cis ou trans individuais dos compostos da presente divulgação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente usando transformações orgânicas seletivas ou preparados na forma isomérica única por purificação de misturas dos isômeros cis e trans. Tais métodos são bem conhecidos dos versados na técnica e podem incluir a separação de isômeros por precipitação ou cromatografia.
[0599]Deve ser entendido que os compostos da divulgação podem possuir formas tautoméricas, bem como isômeros geométricos, e que estes também constituem um aspecto da divulgação.
[0600]A presente divulgação inclui todos os compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, nos quais um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, como 2H e 3H, carbono,
como 11C, 13C e 14C, cloro, como 36Cl, flúor, como 18F, iodo, como 123I e 125I, nitrogênio, como 13N e 15N, oxigênio, como 15O, 17O e 18O, fósforo, como 32P, e enxofre, como 35S. Certos compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de medicamentos e/ou substratos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esse fim, tendo em vista sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, um aumento na meia vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. A substituição por isótopos emissores de pósitrons, como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos de Topografia de Emissões de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos anexos, utilizando reagentes marcados isotopicamente apropriados, em vez do reagente não marcado anteriormente empregado.
[0601]Assim, os desenhos da fórmula dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas. Deve ser entendido que a presente divulgação abrange qualquer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica e suas misturas, e não deve ser limitada apenas a qualquer uma a nenhuma única forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica utilizada nos desenhos da fórmula.
[0602]Exemplos de compostos de Fórmula (I) incluem, mas não estão limitados a, os compostos mostrados na Tabela 1 abaixo. Deve ser entendido que, quando houver uma discrepância entre o nome do composto aqui encontrado e a estrutura encontrada na Tabela I, a estrutura na Tabela 1 prevalecerá. Além disso,
deve ser entendido que um asterisco (*), em um determinado estereocentro de uma estrutura, indica uma atribuição arbitrária da configuração estereoquímica no estereocentro.
TABELA 1.
Ex. Estrutura 1 2
O HO O N O HO N OH N N
O 10 N Cl
O O HO N F
N S 11
N O N N N O
O O Cl
O
O 13
O OH N F N S O
O 14
O N N
O Cl
O 25 Cl
N HO P N O O N O N F
N S 26 27
F S N N O
O OH Cl 40
O O Cl O S
N O O N N
N 41 42
O N N N N
HO N O O O Cl 49 Cl
HO O O N F
N S 50
O O O O O O O N O N N
N O 60 Cl
O Cl
HO O O N F
N S 61
N N N N O
N 65 O O Cl Cl
OH HO OH O O N F
N S 66
O N N N O
N O O O Cl O Cl 67 HO O
O O O N F N S O
O 68
F S N N O
O OH Cl 84 N
O * O O O Cl O
N O O O N O
N 85 86 87
F S N N O
O OH Cl 100 N
O O Cl O * O O
N F O N O N O
O 101 102 103
F S N N O
O OH Cl O O 119 N O O O Cl O N *
O N
N 120 121
O O O
F O * 132 N
N N N O Cl Cl
HO O O N
N S 133 134
N N N O
N N 139 O O O Cl Cl
O O HO O O N F
N S 140
168 N
O O
N O N Cl O Cl N
HO O N O N F N S
O 169
173 N
O O
N O N Cl Cl N
O HO O N O O N F
N S 174 175 N
O O
N O N Cl Cl N
O HO O N O O N F
N S 176
N O N O O N O
O N Cl Cl N
HO O O N F
N S 178
[0603]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:
[0604]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0605]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 15, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:
[0606]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R,21S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0607]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 16, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:
O O N O N O N N
O 16
O O Cl
HO O Cl
O N N S F
[0608]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin- 4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0609]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 45, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: 45
[0610]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0611]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 86, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:
[0612]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0613]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 87, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: 87
[0614]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazina-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0615]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 127 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: 127
[0616]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R)-4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1- en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0617]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 136 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: 136
[0618]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2S)-2,3-dimetoxipropoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4- fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0619]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 137, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: 137
[0620]Isto é, em modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3-dimetoxipropoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4- fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0621]Os compostos de fórmula (I) podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, são adequados para uso em contato com tecidos de humanos e animais inferiores, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e que são proporcionais a uma relação benefício/risco razoável.
[0622]Sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos em S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 a 19.
[0623]Os compostos de Fórmula (I) podem conter uma funcionalidade básica ou ácida, ou ambas, e podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável, quando desejado, utilizando um ácido ou base adequados. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da divulgação.
[0624]Exemplos de sais de adição de ácido incluem, entre outros, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforossulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2- naftalenossulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartratotartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Além disso, os grupos básicos que contêm nitrogênio podem ser quaternizados com agentes como halogenetos de alquila inferior, tais como, mas não limitados a, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; halogenetos de cadeia longa, tais como, sem limitação, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; halogenetos de arilalquila como brometos de benzila e fenetila e outros. São assim obtidos produtos solúveis em água ou dispersíveis em óleo. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4- metilbenzenossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico.
[0625]Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos desta divulgação fazendo reagir uma porção química que contém ácido carboxílico com uma base adequada, tal como, mas não se limitando a. o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um metal farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cátions à base de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, tais como, mas não limitados a, sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares e amônia quaternária e amina quaternária semelhante e não tóxica incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outros exemplos de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e similares.
SÍNTESE
[0626]Os compostos aqui descritos, incluindo compostos de Fórmula geral (I) e exemplos específicos, podem ser preparados, por exemplo, através das rotas de reação descritas nos esquemas 1 a 9. As variáveis A2, A3, A4, A6, A7, A8, A15, RA, R5, R9, R10A, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, X e Y usados nos esquemas a seguir têm os significados estabelecidos nas seções Sumário e Descrição detalhada, a menos que indicado de outra forma.
[0627]As abreviações que podem ser usadas nas descrições dos esquemas e nos exemplos específicos têm os significados listados na tabela abaixo.
Abreviação Definição µl microlitro Boc tert-butoxicarbonila br s singleto grande d dupleto ionização química por dessorção
DCI DCM diclorometano dd dupleto duplo DIEA N,N-di-isopropiletilamina DMAP dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila eq. ou equiv. equivalentes ESI ionização por eletropulverização Et etila g grama h horas 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-
HATU triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol cromatografia líquida de alta eficiência ou
HPLC cromatografia líquida de alta pressão kg quilograma espectrometria de massa por cromatografia LC/MS ou LCMS líquida m multipleto Me Metila MeOH metanol mg milligrama min. minuto ml millilitro mmol millimols MPLC cromatografia líquida de média pressão MS espectro de massa NMP N-metilpirrolidona RMN ressonância magnética nuclear Ph fenila ppm partes por milhão psi libras por polegada quadrada s singleto SFC cromatografia em fluido supercrítico tBuOH ou t-BuOH terc-butanol TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia em camada fina XPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropilbifenila ESQUEMA 1
[0628]A síntese de intermediários de tienopirimidina de fórmula (5) é descrita no Esquema 1. Tieno[2,3-d]pirimidina-4(3H)-onas de fórmula (1), em que RA é como aqui descrito, podem ser tratadas com ácido periódico e iodo para se obter 6- iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas de fórmula (2). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, de 60 °C a 70 °C, em um sistema solvente como, mas não limitado a, ácido acético, ácido sulfúrico e água. 4-cloro-6- iodotieno[2,3-d]pirimidinas de fórmula (3) podem ser preparadas tratando 6- iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas de fórmula (2) com oxicloreto de fósforo. A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, N,N- dimetilanilina a uma temperatura elevada. 5-Bromo-4-cloro-6-iodotieno[2,3- d]pirimidinas de fórmula (4) podem ser preparadas pelo tratamento de 4-cloro-6- iodotieno[2,3-d]pirimidinas de fórmula (3) com N-bromossuccinimida na presença do complexo ácido tetrafluorobórico-éter dimetílico. A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente como, mas não limitado a, acetonitrila. Os compostos de fórmula (5) podem ser preparados por reação de 5-bromo-4-cloro-6- iodotieno[2,3-d]pirimidinas da fórmula (4) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da fórmula (6), em que R5 é G3 como aqui descrito, sob condições de acoplamento de Suzuki descrito aqui, conhecidos dos versados na técnica, ou amplamente disponíveis na literatura.
ESQUEMA 2
[0629]A síntese de intermediários de tienopirimidina de fórmula (9) é descrita no Esquema 2. Tieno[2,3-d]pirimidina-4(3H)-onas de fórmula (1), em que RA é como aqui descrito, podem ser tratadas com ácido periódico e iodo para fornecer 5,6-di- iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas de fórmula (7). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, de 60 °C a 100 °C, em um sistema solvente como, mas não limitado a, ácido acético, ácido sulfúrico e água. 4-Cloro-5,6-di- iodotieno[2,3-d]pirimidinas de fórmula (8) podem ser preparadas tratando-se 5,6-di- iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas de fórmula (7) com oxicloreto de fósforo. A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, N,N- dimetilanilina a uma temperatura elevada. 4-cloro-5,6-di-iodotieno[2,3-d]pirimidinas de fórmula (8) podem ser tratadas com cloreto de terc-butilmagnésio para fornecer compostos de fórmula (9). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura baixa em um solvente, como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano.
ESQUEMA 3
[0630]O Esquema 3 descreve a síntese de intermediários de furanopirimidina de fórmula (13). 4-clorofuro[2,3-d]pirimidinas (10), em que RA é como aqui descrito, pode ser tratado com di-isopropilamida de lítio, seguido pelo iodo, em um solvente tal como, mas não se limitando a, tetra-hidrofurano, para fornecer 4-cloro-6-iodofuro[2,3- d]pirimidinas de fórmula (11). A reação é tipicamente realizada incubando primeiro um composto de fórmula (10) com di-isopropilamida de lítio a uma temperatura baixa, como -78 °C, seguido pela adição de iodo e subsequente aquecimento à temperatura ambiente. Os compostos da fórmula (12) podem ser preparados por reação de 4-cloro- 6-iodofuro[2,3-d]pirimidinas da fórmula (11) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da fórmula (6) sob o Suzuki Coupling condições de acoplamento Suzuki aqui descritas, conhecidas pelos versados na técnica ou amplamente disponíveis na literatura. Os compostos de fórmula (12) podem ser tratados com N-bromossuccinimida para fornecer compostos de fórmula (13). A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente, tal como, mas não limitado a, N,N-dimetilformamida.
ESQUEMA 4
[0631]O Esquema 4 descreve a síntese de intermediários de pirrolpirazina da fórmula (22), em que RA e R5 são tal como aqui descrito.
Os compostos da fórmula
(15) podem ser preparados por reação de 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de metila
(14) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da fórmula (6) nas condições de acoplamento Suzuki aqui descritas, conhecida por aqueles versados na técnica ou amplamente disponível na literatura.
Os compostos de fórmula (15) podem ser aquecidos na presença de uma solução aquosa de hidróxido de amônio para fornecer compostos de fórmula (16). Os compostos da fórmula (17) podem ser preparados por tratamento de pirroles da fórmula (16) com 2-bromo-1,1-dimetoxietano na presença de uma base tal como, mas não limitada a, carbonato de césio.
A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, N,N-
dimetilformamida a temperaturas elevadas que variam de 80 °C a 90 °C.
Os compostos de fórmula (17) podem ser tratados com cloreto de hidrogênio em um solvente tal como, mas não limitado a, diclorometano para fornecer compostos da fórmula (18). Os compostos da fórmula (19) podem ser preparados por reação de intermediários (18) com oxicloreto de fósforo na presença de uma base tal como, mas não se limitando a, N,N-di-isopropiletilamina. A reação é tipicamente realizada a temperaturas elevadas, tais como variando de 100 °C a 115 °C. Os compostos de fórmula (19) podem ser tratados com N-clorossuccinimida em um sistema solvente como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano para fornecer compostos de fórmula (20).
A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada. Os compostos de fórmula (21) podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula (20) com N- iodossuccinimida a uma temperatura elevada em um solvente tal como, mas não limitado a, N,N-dimetilformamida. Os compostos de fórmula (21) podem ser tratados com fluoreto de tetrametilamônio para fornecer compostos de fórmula (22). A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente tal como, mas não limitado a, N,N-dimetilformamida.
ESQUEMA 5
[0632]O esquema 5 descreve a síntese de intermediários de propanoato de fórmula (30). O 2,5-di-hidroxibenzaldeído (23) pode ser tratado com terc-
butilclorodimetilsilano para fornecer intermediário monossililado (24). A reação é tipicamente conduzida à temperatura ambiente na presença de uma base como, mas não limitado a, imidazol em um solvente como, mas não limitado a, diclorometano.
O intermediário monossililado pode ser reagido com brometo de benzila para fornecer
2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzaldeído (25). A reação é tipicamente realizada na presença de uma base como, mas não se limitando a, carbonato de potássio e em um solvente como, mas não se limitando a, acetona, N,N-
dimetilformamida ou misturas das mesmas.
A reação é tipicamente iniciada à temperatura ambiente seguida de aquecimento a uma temperatura elevada.
O 2-
(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzaldeído (25) pode ser tratado com 2-
acetoxi-2-(dietoxifosforil)acetato de etila para fornecer 2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-
((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilatos de (E)/(Z)-etila (26). A reação é tipicamente executada na presença de uma base como, mas não se limitando a, carbonato de césio em um solvente como, mas não se limitando a, tetra-hidrofurano, tolueno ou suas misturas. 2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilatos de
(E)/(Z)-Etila (26) podem reagir com o catalisador (R,R)-Rh EtDuPhos (1,2-bis[(2R,5R)-
2,5-dietillfosfolano]benzeno(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) trifluorometanossulfonato)
sob uma atmosfera de gás hidrogênio em um solvente como, mas não se limita a metanol, para fornecer 2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-
butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-etila (27). A reação é tipicamente realizada a 35 °C sob 0,34 MPa (50 psi) de gás hidrogênio.
Acetato de (R)-2-acetoxi-3-(5-((terc-
butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxifenil)propanoato de etila (28) pode ser fornecido por reação de 2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de
(R)-etila (27) sob condições de hidrogenólise, como na presença de paládio a 5% em carbono sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio gasoso em um solvente como, mas sem limitação como, mas sem limitação, etanol a uma temperatura elevada, tal como, mas não limitado a, 35 °C. Acetato de (R)-2-acetoxi-3-(5((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- hidroxifenil)propanoato de etila (28) pode ser feito reagir com compostos de fórmula (31), em que R11 é como aqui descrito, sob condições de Mitsunobu aqui descritas, conhecidas dos versados na técnica ou amplamente disponíveis na literatura, para fornecer compostos de fórmula (29). Os compostos de fórmula (29) podem ser tratados com etanol na presença de uma base tal como, mas não se limitando a, carbonato de potássio ou etóxido de sódio, para fornecer compostos de fórmula (30).
ESQUEMA 6
[0633]O esquema 6 descreve a síntese de intermediários de propanoato de fórmula (35). 2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila (32), que pode ser preparado utilizando métodos similares aos descritos para os compostos de fórmula (28) no Esquema 5 ou utilizando métodos aqui descritos, pode ser tratada com um agente bromador tal como N-bromossuccinimida para fornecer 2-acetoxi-3-(5-bromo- 2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila (33). A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, a uma temperatura baixa, como -30 °C a 0 °C, antes de aquecer até a temperatura ambiente. 2-acetoxi-3-(5-bromo-2- hidroxifenil)propanoato de (R)-etila (33) com compostos de fórmula (31), em que R11 é como aqui descrito, sob condições de Mitsunobu descritas no presente documento ou em ana literatura para fornecer compostos de fórmula (34). Os compostos de fórmula (34) podem ser tratados com etanol na presença de uma base como, mas não limitado auma base como, mas não limitada a, carbonato de potássio ou etóxido de sódio à temperatura ambiente para fornecer compostos de fórmula (35).
ESQUEMA 7
[0634]O esquema 7 descreve a síntese de compostos macrocíclicos da fórmula (46), que são representativos dos compostos de fórmula (I). Os intermediários de fórmula (5) podem ser feitos reagir com compostos da fórmula (36), em que A 7,
R11, R12, R16 são como aqui descrito e RE é uma alquila, na presença de uma base tal como, mas não limitado a, carbonato de césio, para fornecer compostos de fórmula
(37). A reação é tipicamente conduzida a uma temperatura elevada, tal como, mas não se limitando a, 65 °C, em um solvente tal como, mas não se limitando a, terc-
butanol, N,N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos.
Os compostos de fórmula
(39) podem ser preparados fazendo reagir os compostos da fórmula (37) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) de fórmula (38) nas condições de Suzuki acoplamento Suzuki descritas aqui ou na literatura.
Os compostos de fórmula (39)
podem ser tratados com fluoreto de tetrabutilamônio em um sistema solvente como diclorometano, tetra-hidrofurano ou suas misturas para fornecer compostos de fórmula
(40). O tratamento de compostos de fórmula (40) com uma base como, mas não limitado a, mas não limitada a, carbonato de césio em um solvente como, mas não limitado a, N,N-dimetilformamida, fornecerá compostos de fórmula (41). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, ou mais preferencialmente à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (41) podem ser desprotegidos para dar compostos de fórmula (42) utilizando procedimentos aqui descritos ou disponíveis na literatura.
Por exemplo, os compostos de fórmula (41) podem ser tratados com ácido fórmico à temperatura ambiente em um sistema solvente como, mas não limitado a, diclorometano e metanol, para fornecer compostos de fórmula (42). Os compostos da fórmula (42) podem ser tratados com cloreto de para-toluenossulfonila na presença de uma base como, mas não limitada a, trietilamina ou DABCO (1,4-
diazabiciclo[2.2.2]octano) para fornecer compostos de fórmula (43). A reação é tipicamente realizada à baixa temperatura antes do aquecimento até a temperatura ambiente em um solvente como, mas não limitado a, diclorometano.
Os compostos de fórmula (43) podem ser feitos reagir com nucleófilos de amina de fórmula (44), em que dois Rx, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam opcionalmente um heterociclo, para proporcionar intermediários de fórmula (45). A reação é tipicamente realizada em um solvente tal como, mas não limitado a, N,N- dimetilformamida, à temperatura ambiente antes do aquecimento a 35 °C a 40 °C. Os compostos de fórmula (46) podem ser preparados tratando os compostos de fórmula (45) com hidróxido de lítio. A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, metanol, água ou suas misturas.
ESQUEMA 8
[0635]O esquema 8 descreve uma síntese alternativa de intermediários da fórmula (39). Os compostos de fórmula (48) podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula (37) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) de fórmula (47) nas condições de Suzuki acoplamento Suzuki descritas aqui ou disponíveis na literatura. Os compostos da fórmula (48) podem reagir com os compostos da fórmula (49) sob condições de Mitsunobu aqui descritas ou disponíveis na literatura para fornecer compostos da fórmula (39). Os compostos da fórmula (39)
podem ser tratados ainda como descrito no Esquema 7 ou usando métodos aqui descritos para fornecer compostos macrocíclicos da fórmula (46), que são representativos dos compostos da Fórmula (I).
ESQUEMA 9
[0636]O esquema 9 descreve a síntese de compostos de fórmula (56). Os compostos da fórmula (50) podem ser preparados fazendo reagir os compostos da fórmula (9) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da fórmula (49) sob as condições do Suzuki acoplamento Suzuki aqui descritas ou disponíveis na literatura. Os compostos de fórmula (50) podem ser tratados com uma base forte, como, mas não se limitando a di-isopropilamida de lítio, seguida pela adição de iodo para fornecer compostos de fórmula (51). A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, a uma temperatura reduzida antes do aquecimento para a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (52) podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula (51) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) de fórmula (6) nas condições de Suzuki acoplamento Suzuki descritas aqui ou conhecidas na literatura. Os compostos de fórmula (52) podem ser tratados com tricloreto de alumínio para fornecer compostos de fórmula (53). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo de 60 °C a 70 °C, em um solvente, tal como, mas não limitado a, 1,2- dicloroetano. Os compostos de fórmula (53) podem ser tratados com compostos de fórmula (54) sob condições de Mitsunobu aqui descritas ou disponíveis na literatura para fornecer compostos de fórmula (55). Os compostos de fórmula (55) podem reagir com compostos de fórmula (36) na presença de uma base como, mas não se limitando a, carbonato de césio para fornecer compostos de fórmula (56). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada em um solvente como terc-butanol, N,N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos. Os compostos de fórmula (56) podem ser utilizados como descrito nas etapas subsequentes deste documento para fornecer compostos de fórmula (I).
[0637]Deve ser apreciado que os esquemas sintéticos e exemplos específicos, como ilustrado na seção de exemplos sintéticos, são ilustrativos e não devem ser lidos como limitativos do escopo da divulgação, conforme definido nas reivindicações anexas. Todas as alternativas, modificações e equivalentes dos métodos sintéticos e exemplos específicos estão incluídos no escopo das reivindicações.
[0638]As condições e tempos de reação ótimos para cada etapa individual podem variar dependendo dos reagentes particulares empregados e substituintes presentes nos reagentes utilizados. Procedimentos específicos são fornecidos na seção Exemplos sintéticos. As reações podem ser processadas da maneira convencional, por exemplo, eliminando o solvente do resíduo e ainda mais purificadas de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como, mas não limitadas a, cristalização, destilação, extração, trituração e cromatografia. A menos que descrito de outra forma, os materiais de partida e reagentes estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por um versado na técnica a partir de materiais disponíveis comercialmente usando métodos descritos na literatura química.
[0639]Manipulação das condições de reação, reagentes e sequência da rota sintética, proteção de qualquer funcionalidade química que não seja compatível com as condições de reação e desproteção em um ponto adequado na sequência de reação do método estão incluídas no escopo da divulgação. Grupos protetores adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes usando esses grupos protetores adequados são bem conhecidos dos versados na técnica; exemplos disso podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3ª ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. A síntese dos compostos da divulgação pode ser realizada por métodos análogos aos descritos nos esquemas sintéticos descritos acima e em exemplos específicos.
[0640]Os materiais de partida, se não disponíveis comercialmente, podem ser preparados por procedimentos selecionados a partir de técnicas químicas orgânicas padrão, técnicas análogas à síntese de compostos estruturalmente semelhantes conhecidos ou técnicas análogas aos esquemas descritos acima ou aos procedimentos descritos nao seção de exemplos sintéticos.
[0641]Quando é necessária uma forma opticamente ativa de um composto, ela pode ser obtida executando um dos procedimentos descritos aqui usando um material de partida opticamente ativo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de uma etapa de reação adequada) ou por resolução de uma mistura dos estereoisômeros do composto ou intermediários usando um procedimento padrão (como separação cromatográfica, recristalização ou resolução enzimática).
[0642]Da mesma forma, quando é necessário um isômero geométrico puro de um composto, ele pode ser preparado executando um dos procedimentos acima,
usando um isômero geométrico puro como material de partida ou por resolução de uma mistura dos isômeros geométricos do composto ou intermediários usando um procedimento padrão, como separação cromatográfica.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0643]Quando empregado como produto farmacêutico, um composto da divulgação é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica.
Uma modalidade refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável. A frase "composição farmacêutica" refere-se a uma composição adequada para administração em uso médico ou veterinário. O termo “carreador farmaceuticamente aceitável", conforme usado aqui, significa um enchimento, diluente, material de encapsulamento ou auxiliar de formulação inerte, tóxico, sólido, semissólido ou líquido., diluente, material de encapsulamento ou auxiliar de formulação.
MÉTODOS DE USO
[0644]Os compostos de Fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser administrados a um sujeito que sofre de um distúrbio ou condição associada ao à MCL-1 superexpressão ou regulação positiva de MCL-1. O termo "administração" refere-se ao método de entrar em contato contatar com um composto com um sujeito. Os distúrbios ou condições associados à superexpressão ou regulação positiva de MCL-1 podem ser tratados profilaticamente, aguda e cronicamente usando compostos de Fórmula (I), dependendo da natureza do distúrbio ou afecção. Tipicamente, o hospedeiro ou sujeito em cada um desses métodos é humano, embora outros mamíferos também possam se beneficiar da administração de um composto de Fórmula (I).
[0645]Um "distúrbio ou condição mediada por MCL-1" é caracterizado distinguido pela participação de MCL-1 no início e/ou manifestação de um ou mais sintomas ou marcadores de doença, manutenção, gravidade ou progressão de um distúrbio ou afecção.
[0646]Nas modalidades, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de mieloma múltiplo. O método compreende a etapa de administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma modalidade preferida do mesmo, com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável. Nas modalidades, a presente divulgação fornece compostos da divulgação, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da divulgação, para uso em medicina. Em uma modalidade específica, a presente divulgação fornece compostos da divulgação, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da divulgação, para uso no tratamento de doenças ou distúrbios, como descrito aqui acima.
[0647]Uma modalidade é direcionada ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento. O medicamento opcionalmente pode compreender pelo menos um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de doenças e distúrbios como descrito acima.
[0648]Esta divulgação também é direcionada ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento das doenças e distúrbios, como descrito acima. O medicamento opcionalmente pode compreender pelo menos um agente terapêutico adicional.
[0649]Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser coadministrados com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos que demonstram a mesma ou uma atividade terapêutica semelhante e que são determinados como seguros e eficazes para tal administração combinada. O termo "coadministrado" significa a administração de dois ou mais agentes ou tratamentos terapêuticos diferentes (por exemplo, tratamento com radiação) que são administrados a um sujeito em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. Assim, a coadministração envolve a administração ao mesmo tempo de uma única composição farmacêutica compreendendo dois ou mais agentes terapêuticos diferentes ou a administração de duas ou mais composições diferentes ao mesmo sujeito no mesmo ou em momentos diferentes.
EXEMPLOS
[0650]Os seguintes Exemplos podem ser usados para fins ilustrativos e não devem ser considerados como limitativos do escopo da presente divulgação.
[0651]Todos os reagentes eram de qualidade comercial e foram utilizados como recebidos sem purificação adicional, a menos que indicado de outra forma.
Solventes anidros comercialmente disponíveis foram utilizados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Solventes de grau reagente foram usados em todos os outros casos, a menos que especificado de outra forma. Os desvios químicos (δ) para os espectros de RMN de 1H foram registados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico do solvente residual adequado, isto é, CHCl3 (δ 7,27), como referência interna. As multiplicidades foram dadas como singleto (S)(S), dupleto (d), tripleto (t), quarteto (q), quintupleto (quin), multipleto (m) e amplo (br).
EXEMPLO 1
[0652]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidina-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
EXEMPLO 1A
[0653]2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzaldeído
[0654]Um balão de fundo redondo de 2 l foi carregado com 2,5-di- hidroxibenzaldeído (30 g), imidazol (29,6 g) e diclorometano (543 ml). O balão foi colocado em um banho de água e foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano sólido (32,7 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, momento em que a cromatografia em camada fina indicou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi vertida em um funil de separação com 200 ml de água. A mistura bifásica foi agitada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com 100 ml de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas. Depois de secagem sobre Na2SO4, filtração e concentração, o material bruto foi utilizado como tal para a próxima etapa. Um balão de fundo redondo de três tubuladurasbocas de 1 l equipado com uma sonda de temperatura interna, um condensador de refluxo e uma barra de agitação foi carregado com 5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxibenzaldeído (45 g, 178 mmol) em acetona (297 ml).
K2CO3 sólido (27,1 g) foi adicionado seguido por adição gota a gota de brometo de benzilobenzila puro (21,21 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e foi aquecida a 55 °C. A reação foi continuada durante a noite. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e foi vertida sobre água fria (200 ml). A mistura foi transferida para um funil de separação de 1 l. O produto em bruto foi extraído com acetato de etila (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica sobre uma coluna de 330 g em um sistema Grace Reveleris (gradiente de eluição 0 a 5% de acetato de etila/heptanos). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas a vácuo para obter o composto do título. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,35 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42-
7,37 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 0,93 (s, 10H), 0,16 (s, 7H).
EXEMPLO 1B
[0655]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilato de (E)/(Z)-etila
[0656]Em um balão de Erlenmeyer de 50 ml, acetato de 2-acetoxi-2- (dietoxifosforil)-acetato de etila (37,1 g) foi pesada e secou-se sobre MgSO 4 anidro. A mistura foi filtrada sobre um leito de 1,27 cm (0,5 polegada) de sílica e lavada com tolueno (50 ml) para dentro de um balão de fundo redondo de 1 l. A mistura de tolueno foi concentrada e 200 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados, seguido de Cs2CO3 (42,8 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Foi adicionada uma mistura de tetra-hidrofurano (15 ml e 50 ml de lavagem) do Exemplo 1A (15 g), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 66 horas. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi transferido para um funil de separação com 200 ml de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 × 100 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica sobre uma coluna de 330 g em um sistema Grace Reveleris (gradiente de eluição de 0 a 10% de acetato de etila/heptanos). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas a vácuo para obter o composto do título como uma mistura E/Z inseparável. A relação E/Z foi considerada inconsequente para a etapa subsequente. 1H RMN do isômero Z (tentativamente atribuído): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,63 (s, 1H), 7,48- 7,32 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,23 (t, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,16 (s 6H). 1H RMN do isômero E (tentativamente atribuído): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48-7,29 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,88
(s, 1H), 6,80 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,03 (t, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). MS (ESI) m/z 488,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 1C
[0657]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-etila
[0658]Um reator de aço inoxidável Parr de 100 ml foi carregado com metanol desgaseificado (37,5 ml) e Exemplo 1B (10,5 g). Em uma porta-luvas cheia de nitrogênio, um frasco foi carregado com trifluorometanossulfonato de 1,2-bis[(2R,5R)- 2,5-dietilfosfolano]benzeno (1,5-ciclo-octadieno) ródio (I) (0,45 g) dissolvido em metanol desgaseificado (4 ml). A mistura de catalisador foi tapada, trazida para fora doa porta-luvas e adicionada ao reator através de uma seringa. A mistura de reação foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 35 °C por 8 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado. O material em bruto foi purificado em um tampão de sílica com 20% de acetato de etila/heptanos como eluente. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para obter o composto do título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48-7,43 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,72- 6,66 (m, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,09-5,00 (m, 2H), 4,03 (qd, 2H), 3,16 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,07 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). MS (DCI) m/z 490,2 (M+NH4)+. O excesso enantiomérico foi determinado da seguinte maneira: Um frasco foi carregado com o Exemplo 1C (8 mg) e tetra-hidrofurano (1 ml). Uma mistura 1M de TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamônio) em tetra-hidrofurano foi adicionada em uma única porção. Após 5 minutos, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1 ml) e vertida sobre água (1 ml). A mistura bifásica foi vigorosamente agitada e as camadas foram deixadas separar. A camada orgânica foi removida por meio de uma pipeta, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. SFC analítico: 5 a 50% de metanol, coluna ChiralPak IC, tempo de retenção para o enantiômero R = 2,28 minutos, tempo de retenção para o enantiômero S = 2,08 minutos. O ee (excesso enantiomérico) da amostra foi determinado como > 99%.
EXEMPLO 1D
[0659]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila
[0660]O Exemplo 1C (10,2 g) em etanol (70 ml) foi adicionado a 5% Pd/C (JM # 9 úmido) (0,517 g) em uma garrafa de pressão de 250 ml. A mistura foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio (g) a 35 °C por 7,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi concentrado para obter o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (s, 1H), 6,68-6,60 (m, 1H), 6,59-6,49 (m, 2H), 5,09 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,02 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,11 (t, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). MS (ESI) m/z 399,8 (M+NH4)+. SFC analítico: 5 a 50% de metanol, coluna Whelk-O1 (S,S), tempo de retenção para o enantiômero R = 1,828 minutos, tempo de retenção para o enantiômero S = 1,926 minutos. O ee (excesso enantiomérico) da amostra foi determinado como > 99%.
EXEMPLO 1E
[0661]2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[0662]Foram adicionados 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (8,57 ml) e 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanol (7,58 ml) para tetra-hidrofurano (200 ml).
Foi adicionada trifenilfosfina (11,80 g) e a mistura foi agitada até se dissolver. Foi adicionado (E)-di-isopropildiazeno-1,2-dicarboxilato (8,86 ml) e a mistura foi agitada a 50 °C por dois dias. A mistura foi arrefecida e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Éter dietílico (100 ml) e heptanos (50 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada vigorosamente para precipitar o óxido de trifenilfosfina. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de 30 a 60% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (dd, 1H), 7,40 (td, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,54-3,48 (m, 4H), 3,43-3,41 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,22-1,12 (m, 12H).
EXEMPLO 1F
[0663](2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[0664]Exemplo 1E (7,80 g) e (2-bromopirimidin-4-il) metanol (4,43 g) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (90 ml). Foi adicionado carbonato de sódio aquoso (2 M, 31,9 ml). A mistura foi desgaseificada e lavada com nitrogênio três vezes. Adicionou- se aduto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (1,739 g) e a mistura foi desgaseificada e lavada uma vez com nitrogênio. A mistura foi agitada a 75 °C durante 16 horas. A mistura foi arrefecida, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (50 ml), lavada com salmoura (50 ml) e seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica utilizando um gradiente de 0 a 7% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (dt, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,64 (t, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,46-3,43 (m, 4H), 3,40-3,38 (m, 2H), 3,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 349,3 (M+H)+.
EXEMPLO 1G
[0665](R)-2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etila
[0666]Adicionou-se trifenilfosfina (575 mg) e (E)-N1,N1,N2,N2- tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (377 mg) foram misturados em tetra-hidrofurano (4,5 ml) a 0 °C durante 20 minutos. A mistura foi adicionada ao Exemplo 1F (496 mg) e ao Exemplo 1D (419 mg) que foi adicionado ao tetra-hidrofurano (1 ml) em um balão separado e pré-resfriado a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante uma hora e à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada, lavada com acetato de etila (10 ml). A mistura foi concentrada a vácuo e foi purificada por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 70 a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 5,22-5,14 (m, 3H), 4,12 (t, 2H), 4,08 (qd, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,35-3,33 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,11 (t, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). MS (APCI) m/z 713,7 (M + H)+.
EXEMPLO 1H
[0667](R)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de etila
[0668]O Exemplo 1G (1218 mg) foi dissolvido em etanol (9 ml). Foi adicionado etóxido de sódio (21,5% em etanol, 28 mg, 0,032 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Foi adicionado ácido acético (0,015 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo e foi purificada por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 70 a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,16 (m, 2H), 4,31 (q, 1H), 4,12 (t, 2H), 4,05 (qd, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,36-3,24 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 1,12 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). MS (ESI) m/z 671,5 (M + H)+.
EXEMPLO 1I
[0669]6-iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
[0670]Ácido acético (312 ml), ácido sulfúrico (9,37 ml) e água (63 ml) foram combinados com agitação. Tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (50 g), ácido periódico
(37,4 g) e iodo (75 g) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi levemente endotérmica. Foi adicionado um manto de aquecimento e a mistura de reação foi aumentada para 60 °C. No meio, a temperatura subiu para 68 a 69 °C. O manto de aquecimento foi removido e a temperatura foi mantida a 70 °C por autoaquecimento por cerca de 45 minutos. LC/MS indicou um pico único correspondente ao produto desejado. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com ácido acético:água 5:1 (três vezes) e éter dietílico (cinco vezes) para fornecer o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80-12,41 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (s, 1H). MS (ESI) m/z 277,9 (M-H)-.
EXEMPLO 1J
[0671]4-cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidina
[0672]Combinaram-se oxicloreto de fósforo (37 ml) e N,N-dimetilanilina (11,5 ml) e adicionou-se o Exemplo 1I (25 g) durante alguns minutos. A mistura de reação foi agitada a cerca de 105 °C por 1,5 horas. Uma alíquota foi analisada por LC/MS, que indicou que a reação estava completa. A suspensão foi arrefecida a 5 a 10 °C, filtrada e lavada com heptanos. O bolo de filtro bruto foi despejado em água gelada (sem intercorrências) com agitação rápida. A mistura foi agitada durante cerca de 30 minutos, filtrada, lavada com água adicional (três vezes), lavada com éter dietílico (três vezes) e seca no leito de filtro durante a noite para fornecer o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,89 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
EXEMPLO 1K
[0673]5-bromo-4-cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidina
[0674]Exemplo 1J (20,5 g) foi retomado em acetonitrila (173 ml) e NBS (N- bromossuccinimida, 13,54 g) foi adicionado seguido por ácido tetrafluorobórico-dimetil éter complexo (2 ml). Enquanto a reação estava agitando, a temperatura subiu lentamente, atingindo 25,5 °C após 30 minutos. A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se 0,4 equivalente adicional de NBS (N-bromossuccinimida), seguidos pelo complexo de ácido tetrafluorobórico-éter dimetílico (2 ml) e a mistura de reação foi agitada por mais 5 horas. A mistura de reação foi arrefecida em um banho de gelo a cerca de 5 °C (interno) e filtrada. Os sólidos foram lavados com acetonitrila (duas vezes) e secos no leito do filtro durante a noite. O composto do título foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,93 (s, 1H).
EXEMPLO 1L
[0675]5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina
[0676](Tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0)) (7,32 g), di-terc-butil(2',4',6’-tri- isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (7,47 g), fosfato de tripotássio (181 g), ácido (4- fluorofenil)borônico (89 g) e Exemplo 1K (200 g) foram combinados em um balão de fundo redondo de 5 litros e três tubuladurasbocas, adequado para condensador de água, termopar/JKEM, cabeça agitação suspensa e entrada de gás argônio. O material foi inerte com argônio por 40 minutos. Tetra-hidrofurano (1.705 ml) e água (426 ml) foram combinados em um balão de fundo redondo de 3 l e a subsuperfície foi aspersa por 30 minutos. A mistura de solventes foi então canulada para o balão que continha o material, observando um aumento acentuado da temperatura para 37 °C. A temperatura foi ajustada para 64 °C (interna) e a mistura de reação foi agitada durante a noite (16 horas) sob um fluxo positivo leve de argônio. A mistura de reação foi resfriada a 38 °C e 200 ml de água foram adicionados com agitação (suspensa). A agitação foi continuada por 2 horas e o material foi filtrado, lavado com água. Uma segunda colheita foi obtida do filtrado e foi combinada com a primeira colheita. O material combinado foi recolhido em tetra-hidrofurano quente (2 l), agitado com 20 g de gel de tiossilica e carvão vegetal por 30 minutos e filtrado através de uma camada de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título.
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,86 (s, 1H), 7,75-7,58 (m, 2H), 7,22 (t, 2H).
MS (ESI) m/z 344,8 (M + H)+.
EXEMPLO 1M
[0677](R)-2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de etila
[0678]Exemplo 1H (878 mg), Exemplo 1L (472 mg) e carbonato de césio (1.279 mg) foram aquecidos em álcool terc-butílico (5,5 ml) a 65 °C durante três horas.
A mistura foi arrefecida e foi diluída com uma mistura de acetato de etila e éter terc- butílico de metila (1:1, 15 ml). A mistura foi filtrada a vácuo sobre uma camada de terra de diatomáceas, lavando com uma mistura de acetato de etila e éter terc-butílico metilabutílico de metila (1:1, 10 ml). O filtrado foi lavado com água (8 ml) e uma pequena quantidade de salmoura (1 ml) foi usada para romper a emulsão. A camada aquosa foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada.
O filtrado foi concentrado a vácuo e foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de 70 a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,88 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,45 -7,38 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,19 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,57 (dd, 1H), 3,49-3,46 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,33-3,25 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,14 (t, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). MS (ESI) m/z 977,4, 979,3 (M + H)+.
EXEMPLO 1N
[0679]4-metilbenzenossulfonato de (S)-2,3-di-hidroxipropila
[0680]A uma mistura de agitação de 4-metilbenzenossulfonato de (S)-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila (9 g) em 36 ml de metanol foram adicionados lentamente 42 ml da mistura aquosa de HCl 1 M e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do metanol. A mistura foi cuidadosamente vertida em 225 ml de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330 g (eluindo com 10 a 80% de 2:1 acetato de etila:etanol em etanol em heptano) forneceu o composto do título, que foi rapidamente usado na próxima etapa antes de solidificar. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,42 (s, 3H), 3,18-3,27 (m, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,61 (ttd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,73-7,85 (m, 2H).
LC/MS (APCI) m/z 247,3 (M + H)+.
EXEMPLO 1O
[0681]4-metilbenzenossulfonato de (S)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- hidroxipropila
[0682]A uma mistura agitada do Exemplo 1N (6,3 g) em 128 ml de diclorometano a 0 °C, foi adicionado cloreto de 4,4’-dimetoxitritila (9,10 g) em uma porção. À mistura foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (4,69 ml) gota a gota durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por uma hora e foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com duas porções de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330 g de ouroTeledyne Isco RediSep® Rf gold 330 g (eluindo 0 a 50% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título. 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 2,39 (s, 3H), 2,84 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,76-3,81 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,82-6,92 (m, 4H), 7,12-7,18 (m, 4H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,28 (d, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,71-7,79 (m, 2H).
EXEMPLO 1P
[0683](4-bromo-2-clorofenoxi)tri-isopropilsilano
[0684]A uma mistura de 4-bromo-2-clorofenol (570 g) em diclorometano (4,5 l) foi adicionado tri-isopropilclorosilano (582 ml) e imidazol (187 g) e a mistura foi agitada durante 8 horas a 25 °C. A mistura de reação foi vertida em água e foi extraída com diclorometano (3 x 2.000 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 2.000 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com éter de petróleo para obter o composto do título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,12 (d, 18 H), 1,27- 1,35 (m, 3 H), 6,78 (d, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,49 (d 1H).
EXEMPLO 1Q
[0685](4-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)tri-isopropilsilano
[0686]Um balão de fundo redondo de 3 litros bicas de e 5 litros, equipado com agitação suspensa, entrada e saída de nitrogênio, três funis de adição, um termopar e um adaptador Claisen, foram foi secos duas vezes com uma tocha e pistola de calor e resfriados com nitrogênio. O balão de reação foi carregado com N,N-di- isopropilamina (69,2 ml) e tetra-hidrofurano (2110 ml). A mistura foi arrefecida a -78 °C sob nitrogênio. Adicionou-se n-butil-lítio (177 ml, 2,5 M em hexano) lentamente através de funil de adição e observou-se um ligeiro aumento da temperatura. A mistura foi agitada a -78 °C por 45 minutos, momento no qual o Exemplo 1P (153,5 g) foi adicionado por 30 minutos como uma mistura de tetra-hidrofurano (200 ml). A mistura de reação foi agitada por cerca de 6,5 horas a -76 °C. Foi adicionado iodometano (31,7 ml) gota a gota através de funil de adição, mantendo a temperatura abaixo de -
62 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente durante a noite até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa.
Adicionou-se acetato de etila (1,5 l) e água (1,5 l) ao resíduo e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com salmoura. A camada aquosa combinada foi extraída uma vez com acetato de etila (500 ml). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (1.500 g de SiO 2, heptano) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 1R
[0687]4-bromo-2-cloro-3-metilfenol
[0688]A uma mistura do Exemplo 1Q (500 g) em tetra-hidrofurano (5 l) foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (381 g). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 l) e extraída com éter terc-butilmetílico (3 x 2 l). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com hidróxido de sódio aquoso a 10% (p/p) (8 l) e lavado com uma mistura de éter de petróleo/éter terc-butilmetílico (v/v = 10/1, 3 x 3 l). A camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi ajustada para pH = 3 com mistura de HCl aquoso 3 N e foi extraída com uma mistura de éter de petróleo/éter terc-butilmetílico (v/v = 10/1, 3 x 4 l). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (1,5 l) e o material foi seco sob alto vácuo para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 2,51 (s, 3 H) 5,60 (s, 1 H) 6,80 (d, 1 H) 7,37 (d, 1 H).
EXEMPLO 1S
[0689]4-metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (4-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)propila
[0690]Um balão de fundo redondo de 500 ml, equipado com barra de agitação e um termômetro, foi carregado com o Exemplo 1O (10,2 g), Exemplo 1R (4,94 g) e trifenilfosfina (7,31 g). Foi adicionado tetra-hidrofurano (186 ml), e à mistura agitadora resultante foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (6,42 g) em porções, mantendo a temperatura abaixo de 25 C. Após a adição, o balão foi tapado, evacuado e preenchido novamente duas vezes com nitrogênio. A mistura de reação foi colocada em um banho de óleo preaquecido a 45 °C e a mistura foi agitada por 90 minutos.
Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330 g de ouro (eluindo 5 a 40% de acetato de etila/heptano) forneceu uma mistura do produto desejado e subproduto de hidrazina. Uma purificação adicional por cromatografia flash foi realizada usando o mesmo instrumento e coluna, mas com um gradiente de 10 a 100% de diclorometano/heptano para obter o composto do título. O SFC analítico foi realizado em um sistema Aurora A5 SFC Fusion e Agilent 1100, executado sob o controle do software Agilent Chemstation. O sistema SFC incluía um comutador de coluna de 10 vias, bomba de CO2, bomba modificadora, forno e regulador de contrapressão. A fase móvel compreendeu CO2 supercrítico fornecido por um cilindro de CO2 de grau de bebida com uma mistura modificadora de metanol a uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto. A temperatura do forno estava em 35 °C e a pressão de saída em 150 bar 15 MPa (150 bar). O gradiente de fase móvel começou com modificador de 5% e foi mantido por 0,1 minuto a uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto, e a taxa de fluxo foi aumentada para 3 ml/minuto e foi mantida por 0,4 minuto. O modificador foi aumentado de 5% para 50% nos próximos 8 minutos a 3 ml/minuto e foi mantido por 1 minuto no modificador de 50% (3 ml/minuto). O gradiente foi reduzido de 50% para 5% de modificador ao longo de 0,5 minuto (3 ml/minuto). O instrumento foi equipado com uma coluna Whelk-01 (S,S) com dimensões de 4,6 mm id x 150 mm de comprimento com partículas de 5 µm. O enantiômero menor (R) eluiu após 7,3 minutos e o enantiômero maior (S) eluiu após 7,8 minutos. Utilizando este ensaio, a enantiopureza do composto do título foi determinada como sendo 96% ee (excesso enantiomérico). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 3,69 (d, 6H), 4,19-4,31 (m, 2H), 4,75 (p, 1H), 6,74-6,86 (m, 5H), 7,06-7,12 (m, 4H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 4H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H).
EXEMPLO 1T
[0691]4-metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propila
[0692]Um frasco para micro-ondas de 8 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com acetato de potássio (2,036 g), bis (pinacolato) diboro (3,16 g) e dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (0,379 g). Foi adicionada uma mistura do Exemplo 1S (7,8 g) em 2-metiltetra-hidrofurano (51,9 ml). O balão foi tapado com septos e borbulhou-se nitrogênio através da mistura por 15 minutos. A mistura foi agitada a 90 °C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida e filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e o bolo do filtro foi lavado com acetato de etila (~ 75 ml). A mistura foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash (Isco, coluna 330 G Gold 330 G Redi-Sep, 5 a 40% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (s, 12H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 3,72 (d, 6H), 4,22 -4,38 (m, 2H), 4,77-4,90 (m, 1H), 6,74-6,87 (m, 5H), 7,10-7,17 (m, 4H), 7,17-7,30 (m, 5H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H).
EXEMPLO 1U
[0693](R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3- (tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-
il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etila
[0694]Exemplo 1M (898 mg), Exemplo 1T (954 mg), carbonato de césio (897 mg) e bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)-fosfina)dicloropaládio (II) (65 mg) foram adicionados a um balão. Uma mistura de tetra-hidrofurano (9 ml) e água (2,25 ml) que foi desgaseificada e lavada com nitrogênio três vezes foi adicionada aos sólidos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml) e água (2 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 ml) duas vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa com um banho de água ambiente e foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 70 a 100% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido por evaporação rotativa com um banho de água ambiente para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.596,2 (M+H)+.
EXEMPLO 1V
[0695](R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3- (tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de etila
[0696]Exemplo 1U (915 mg) foi dissolvido em diclorometano (30 ml). Foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 0,58 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi concentrada por evaporação rotativa com um banho de água ambiente e foi purificada por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 70 a 100% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido por evaporação rotativa com um banho de água ambiente para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.456,2 (M+H)+.
EXEMPLO 1W
[0697](7R,16S,21S)-16-{[bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi]metil}-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20- metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0698]Exemplo 1V (684 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (47 ml).Adicionou-se carbonato de césio (1.531 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5,5 horas. A mistura foi diluída com água (150 ml) e acetato de etila (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml) duas vezes. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada por evaporação rotativa com um banho de água ambiente e purificada por cromatografia em coluna flash em gel de sílica utilizando um gradiente de 70 a 100% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido por evaporação rotativa com um banho de água ambiente para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.283,4 (M+H)+.
EXEMPLO 1X
[0699](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-{[2-(2-{2- [2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0700]Exemplo 1W (525 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e metanol (2 ml). Foi adicionado ácido fórmico (2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi vertida lentamente sobre uma mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e foi extraída com acetato de etila
(50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando um gradiente de 70 a 100% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido por evaporação rotativa com um banho de água ambiente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 ppm (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,24-7,14 (m, 4H), 7,08 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 5,18-5,09 (m, 3H), 4,99 (t, 1H), 4,46-4,42 (m, 1H), 4,40-4,36 (m, 2H), 4,15-4,10 (m, 3H), 3,94-3,78 (m, 3H), 3,68 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,80 (t, 3H). MS (ESI) m/z 981,5 (M+H)+.
EXEMPLO 1Y
[0701](7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-{[(4-metilbenzeno-1- sulfonil)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0702]Exemplo 1X (282 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 ml). Adicionou- se trietilamina (87 mg, 0,12 ml), seguida de cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (110 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada e foi purificada por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 70 a 100% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido por evaporação rotativa com um banho de água ambiente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,94 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,23-7,16 (m, 5H), 7,09 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,16 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 4,39-4,27 (m, 4H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,94- 3,76 (m, 2H), 3,69-3,64 (m, 2H), 3,52-3,48 (2H), 3,43 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,16-
3,14 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,44 (d, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 0,79 (t, 3H). MS (ESI) m/z 1.135,5 (M+H)+.
EXEMPLO 1Z
[0703](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0704]Exemplo 1Y (271 mg) e 1-metilpiperazina (717 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 40 °C por 18,5 horas. Foi adicionada água (15 ml) enquanto se agitava vigorosamente a mistura. O precipitado foi filtrado a vácuo, lavado com água (10 ml) e seco a vácuo. O material isolado foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,25-7,14 (m, 5H), 7,08 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,12 (m, 3H), 4,52-4,30 (m, 4H), 4,15-4,11 (m, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,58-2,54 (m, 2H), 2,40-2,29 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 0,79 (t, 3H). MS (ESI) m/z 1.063,5 (M+H)+.
EXEMPLO 1AA
[0705]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidina-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[0706]O Exemplo 1Z (211 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml) e metanol (1 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (166 mg) em água (1,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com ácido acético (0,27 ml) e foi agitada por cinco minutos à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo e foi diluída com dimetilsulfóxido (1 ml) e acetonitrila (1 ml). O material bruto foi purificado por fase reversa usando um gradiente de 30 a -80% de acetonitrila em água (com 0,1% de ácido trifluoroacético) durante 40 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna™: C18 (2), 100 A, 250 x 50 mm. As frações contendo o composto desejado foram combinadas, congeladas e liofilizadas para isolar o composto do título como o sal do ácido bistrifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (td, 1H), 7,22-7,18 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,18 (q, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,88 (dd, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,39-3,35 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,17-3,08 (m, 5H), 2,91 (d, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.035,2 (M+H)+.
EXEMPLO 2
[0707]Ácido (7S,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidina-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[0708]O composto do título foi isolado durante a síntese do Exemplo 1AA como o sal do ácido bistrifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,37-7,18 (m, 6H), 7,09 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,79 (dd, 1H), 5,22 (q, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,21-4,13 (m, 3H), 3,82 (dd, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 6H), 3,37 (m, 2H), 3,29-3,04 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.035,3 (M+H)+.
EXEMPLO 3
[0709]Ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[0710]O composto do título foi isolado durante a síntese do Exemplo 1AA como o sal do ácido bistrifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 ppm (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,48 (td, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,21 (q, 2H), 5,17 (m, 1H), 4,43 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,42 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,16-3,06 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
EXEMPLO 4
[0711](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metoxi}-20-metil-16-{[4-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)piperazin-1-il]metil}- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 4A
[0712]4-metilbenzenossulfonato de 2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-ila
[0713]3,6,9,12-Tetraoxatetradecan-1-ol (3 g) foi dissolvido em anidro CH2Cl2 (16 ml) e trietilamina (4,82 ml). À mistura foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (3,30 g). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluiu-se com CH2Cl2, e lavou-se com água. Os orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (20 a 100% de acetato de etila/hexanos, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 363,3 (M+H)+.
EXEMPLO 4B
[0714]4-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[0715]O Exemplo 4A (1,8 g) foi dissolvido em acetonitrila anidro (16 ml) e trietilamina (1,384 ml). À mistura foi adicionado piperazino-1-carboxilato de terc-butila (1,110 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada e foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema de Analogix IntelliFlash280 (eluindo com 20% de metanol/CH2Cl2) para fornecer o composto do título. LC/MS (ESI) m/z 377,2 (M+H)+.
EXEMPLO 4C
[0716]1-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)piperazina
[0717]A uma mistura do Exemplo 4B (1,60 g) em CH2Cl2 anidro (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (4,91 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de 50% de metanol em CH2Cl2 e foi carregada em um cartucho de resina de 10G MEGA BE-Bond Elut SCX. O cartucho foi eluído com amônia 2M em metanol. O filtrado foi recolhido e foi concentrado para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 277,3 (M+H)+.
EXEMPLO 4D
[0718]Cloridrato de 2-metoxibenzimidamida
[0719]Um balão de 12 litros e cinco bocas, seco em forno, equipado com um agitador mecânico, uma entrada de gás com tubulação que leva a um regulador de nitrogênio, um adaptador de entrada de gás com tubulação que leva a um borbulhador e uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM) foi carregado com cloreto de amônio (86 g). O material foi misturado sob nitrogênio com tolueno anidro (2 l). A mistura foi arrefecida a -12,3 °C em um banho de gelo/metanol. Adicionou-se à mistura, através da cânula 2,0 M, trimetilalumínio 2,0 M em tolueno (800 ml). Após a adição do trimetilalumínio, a mistura começou a fumegar imediatamente e o gás foi desenvolvido. A temperatura da mistura de reação subiu para -0,4 °C durante a adição, e a adição levou um total de cerca de 60 minutos. Depois de todo o trimetilalumínio ter sido adicionado, a mistura foi deixou-se a mistura agitar a 20 °C durante 3 horas. À mistura foi adicionado 2-metoxibenzonitriloa (107 g) como um líquido (previamente derretido no banho a cerca de 45 °C). Depois de completada a adição, a reação foi aquecida a 90 °C durante a noite usando um manto de aquecimento controlado por um J-KEM. O balão de reação foi equipado com um condensador vigreux. A cromatografia em camada fina em 50% de acetato de etila/heptano indicou um dos principais produtos de linha de base. A mistura de reação foi arrefecida a -8,7 °C em um banho de gelo/metanol, e à mistura fria foram adicionados 4 l de metanol gota a gota através de um funil de adição. A adição evoluiu com gás e foi exotérmica. A temperatura da mistura de reação atingiu uma alta de 7,9 °C e a adição levou um total de cerca de uma hora. Depois de todo o metanol ter sido adicionado, a mistura foi deixou-se a mistura agitar durante três horas a 20 °C. A mistura de reação foi filtrada através de papel de filtro em um filtro de bancada. O material coletado foi lavado com metanol adicional (2 l). O filtrado foi concentrado. O material bruto foi misturado com 500 ml de acetato de etila. A mistura foi sonicada por 30 minutos e foi agitada por mais 30 minutos. O material foi removido por filtração e lavado com acetato de etila adicional. O material foi seco ao ar por uma hora e seco sob alto vácuo por duas horas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,23 (bs, 2H), 7,69 (bs, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,12 (td, 1H), 3,87 (s, 3H). MS (DCI) m/z 151,0 (M+H)+.
EXEMPLO 4E
[0720]4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina
[0721]Um balão seco de três litros bocas de 5 litros equipado com um agitador mecânico, entrada de nitrogênio em um condensador de refluxo e saída para um borbulhador, e uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM) foi carregado com o Exemplo 4D (126,9 g) e (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en- 2-ona (177 g). Os materiais de partida foram misturados com metanol anidro (1360 ml). À mistura à temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio sólido (257 g) em porções durante 20 minutos. A temperatura da reação subiu de 18,6 °C para 35,7 °C durante a adição. Uma vez completada a exotérmica, a mistura de reação foi aquecida a 65 °C durante a noite. LC/MS indicou um pico único correspondente ao produto desejado. A mistura de reação foi arrefecida e os solventes foram concentrados. O resíduo foi misturado com acetato de etila (800 ml) e água (1 l) foi adicionada cuidadosamente. A mistura de duas fases foi sonicada por cerca de 30 minutos para dissolver todo o material. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com mistura aquosa saturada de NH4Cl. Os extratos aquosos combinados foram extraídos uma vez com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secou-se com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de diclorometano (30 ml) e carregado em um tampão de 2,0 l de sílica em um funil de Buchner de 3 l que havia sido equilibrado com 40% de acetato de etila/heptano. O produto desejado foi eluído com 40% a 50% de acetato de etila/heptano. As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,93 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,38 (s, 6H). MS (DCI) m/z 261,0 (M+H)+.
EXEMPLO 4F
[0722](2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metanol
[0723]Uma mistura do Exemplo 4E (14,7 g) em 110 ml de HCl em dioxano (mistura 4M) e 110 ml de água foi aquecida a 50 °C por 14 horas. A mistura foi arrefecida a 0 °C, e NaOH moído (17,60 g) foi adicionado em porções. O pH foi ajustado para 8, utilizando 10% de mistura aquosa de K 2CO3. NaBH4 (4,27 g) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos. A mistura foi cuidadosamente extinta com 150 ml de solução aquosa saturada de NH4Cl e foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (5 x 150 ml), lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em 30 ml de etanol para dar uma primeira colheita do composto do título.
O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (120 g, acetato de etila a 55 a 100% em heptanos, carga seca) para dar uma segunda colheita do composto do título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,44 (ddd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,60 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H). MS (DCI) m/z 217,0 (M+H)+.
EXEMPLO 4G
[0724]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(etil(2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila
[0725]A um balão de fundo redondo de 500 ml seco em estufa foi adicionado o Exemplo 1D (8 g), trifenilfosfina (13,71 g), Exemplo 4F (6,78 g) e tetra-hidrofurano (105 ml). O balão de reação foi resfriado em um banho de gelo. Foi adicionado (E)- N,N,N’,N’-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (9 g) e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após 48 horas, a cromatografia em camada fina indicou um consumo completo do material de partida.
A mistura de reação foi concentrada. Foi adicionado acetato de etila (50 ml) e a mistura foi agitada por cerca de 30 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema Grace Reveleris usando uma coluna de 120 g de sílica com 0 a 25% de acetato de etila/heptanos. As frações contendo o composto do título foram combinadas e concentradas para obter o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (d, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,77-6,68 (m, 2H), 5,25-5,11 (m, 3H), 4,07 (qd, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (dd, 2H), 3,05 (dd, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,10 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). MS (ESI) m/z 581,4 (M+H)+.
EXEMPLO 4H
[0726]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(etil(2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila
[0727]A uma mistura do Exemplo 4G (12,60 g) em etanol anidro (220 ml) foi adicionado carbonato de potássio anidro (11,99 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente e monitorizada por LC/MS. Após 1 hora, a LC/MS mostrou um consumo completo do material de partida com um pico principal consistente com o produto desejado. A mistura foi filtrada e o material foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados água (100 ml) e acetato de etila (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 539,2 (M+H)+.
EXEMPLO 4I
[0728]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila
[0729]A uma mistura do Exemplo 4H (11,10 g) e Exemplo 1L (7,08 g) foi adicionado carbonato de césio anidro (20,14 g). A mistura foi evacuada e aterrada com nitrogênio e foi adicionado terc-butanol anidro (180 ml). A mistura foi agitada a 65 °C durante 5 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (10 a 70% de acetato de etila/heptanos, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 847,1 (M+H)+.
EXEMPLO 4J
[0730]2-(((S)-5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3- (tosiloxi)propano-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila
[0731]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 1U, substituindo o Exemplo 4I pelo Exemplo 1M. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,02-0,06 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,93 (t, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,73 (dd, 1H), 3,08-3,26 (m, 2H), 3,64 (d, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,86 -3,99 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,67-4,78 (m, 1H), 5,04-5,09 (m, 2H), 5,55 (t, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,65 (td, 1H), 6,70-6,76 (m, 3H), 6,84-6,95 (m, 2H), 7,01 (td, 1H), 7,08-7,32 (m, 11H), 7,31-7,41 (m, 4H), 7,41 -7,60 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).
EXEMPLO 4K
[0732]2-(((S)-5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3- (tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila
[0733]O Exemplo 4J (1,76 g) foi dissolvido em diclorometano (61,2 ml) e foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1,2242 ml, 1 M em tetra-hidrofurano) à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf ouro degold 80 g (eluindo com 10 a 100% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 (t, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,65 (d, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,95-4,07 (m, 2H), 4,19- 4,35 (m, 2H), 4,72-4,86 (m, 1H), 4,97-5,09 (m, 2H), 5,40 (dd, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,69-6,77 (m, 4H), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,01 (td, 1H), 7,05-
7,28 (m, 12H), 7,31-7,40 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,66-7,75 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,83 (d, 1H).
EXEMPLO 4L
[0734](7R,16S,21S)-16-{[bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi]metil}-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0735]A uma mistura do Exemplo 4K (535 mg) em N,N-dimetilformamida (53,9 ml) foi adicionado carbonato de césio (1317 mg). A mistura de reação foi agitada a 40 °C por 2 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida para um funil de separação e diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com duas porções de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 40 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold (eluindo com 20 a 100% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 1.151,1 (M+H)+.
EXEMPLO 4M
[0736](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0737]O Exemplo 4L (350 mg) foi tratado com uma mistura de metanol (1,5 ml), diclorometano (1,5 ml) e ácido fórmico (1,5 ml) por 15 minutos. A mistura foi então vertida cuidadosamente em 50 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia em sílica em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de gel de sílica (eluindo com 20 a 100% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 849,3 (M+H)+.
EXEMPLO 4N
[0738](7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metoxi}-20-metil-16-{[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0739]A uma mistura do Exemplo 4M (183 mg) e trietilamina (90 µl) em diclorometano (2,2 ml) foi adicionado cloreto de para-toluenossulfonila (82 mg) em uma porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de gel de sílica ouro (eluindo com 20 a 100% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 1.003,1 (M+H)+.
EXEMPLO 4O
[0740](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metoxi}-20-metil-16-{[4-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)piperazin-1-il]metil}- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0741]Um frasco de 2,0 ml foi carregado com o Exemplo 4N (180 mg), Exemplo 4C (317 mg), dimetilformamida (0,4 ml) e trietilamina (0,160 ml). O frasco foi tapado e agitado a 45 °C por 1 dia. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Os orgânicos foram secos sobre MgSO 4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema Analogix
IntelliFlash280 eluindo com 2 a 10% de metanol em CH2Cl2 para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.107,5 (M+H)+.
EXEMPLO 4P
[0742]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-{[4-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13- il)piperazin-1-il]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa- 2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[0743]A uma mistura do Exemplo 4O (170 mg) em tetra-hidrofurano (1,50 ml) e metanol (0,75 ml) a 0 °C foi lentamente adicionado mistura de hidróxido de lítio (1,0 M em H2O, 1,228 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada, e foi dissolvido em DMSO-H2O (4/1) (1 ml) e acidificada com ácido acético. A mistura foi purificada em HPLC de Gilson prep (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, 5 a 75% de acetonitrila em água (0,1% de TFA)) para fornecer o composto do título após liofilização. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,24-7,13 (m, 6H), 7,06 (td, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,26-5,08 (m, 2H), 4,70-4,40 (m, 6H), 3,87 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 3,61-3,39 (m, 14H), 3,29 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,18-2,70 (m, 6H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.079,2 (M+H)+.
EXEMPLO 5
[0744]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil]piperazin-1-il)metil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 5A
[0745]4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etila
[0746]O composto do título foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 4A substituindo o 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanol por 3,6,9,12- tetraoxatetradecan-1-ol. MS (ESI) m/z 319,0 (M+H)+.
EXEMPLO 5B
[0747]4-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0748]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 4B, substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 4A. MS (ESI) m/z 333,2 (M+H)+.
EXEMPLO 5C
[0749]1-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)piperazina
[0750]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 4C, substituindo o Exemplo 5B pelo Exemplo 4B. MS (ESI) m/z 233,3 (M+H)+.
EXEMPLO 5D
[0751](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}piperazin-1-il)metil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0752]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 4O, substituindo o Exemplo 5C pelo Exemplo 4C. MS (ESI) m/z 1.063,3 (M+H)+.
EXEMPLO 5E
[0753]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil]piperazin-1-il)metil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[0754]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 4P, substituindo o Exemplo 5D pelo Exemplo 4O. 1H RMN (501 MHz, DMSO-
d6) δ ppm 8,89 ppm (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,24-7,12 (m, 6H), 7,06 (td, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,25-5,10 (m, 2H), 4,70-3,90 (m, 6H), 3,87 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 3,60-3,37 (m, 10H), 3,29 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,17-2,71 (m, 6H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.035,5 (M+H)+.
EXEMPLO 6
[0755]Metil 6-(4-{[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-16- il]metil}piperazin-1-il)-6-desoxi-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila EXEMPLO 6A
[0756](2S,3S,4S,5S,6R)-2-metoxi-6-((tritiloxi)metil)tetra-hidro-2H-pirano- 3,4,5-triol
[0757]A uma mistura de (2R,3S,4S,5S,6S)-2-(hidroximetil)-6-metoxitetra- hidro-2H-pirano-3,4,5-triol (25 g) em piridina (150 ml) foi adicionado cloreto de tritila (39,5 g) a 25 °C. A reação foi agitada a 40 °C por 5 horas. A reação foi arrefecida a 20 °C e foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila 50:1 a 1:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,47 (d, 6H), 7,36-7,23 (m, 9H), 4,70 (br d, 1H), 3,86 (br d, 1H), 3,75 (br s, 1H), 3,68 (br d, 2H), 3,43 (br s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,33-2,48 (m, 3H).
EXEMPLO 6B
[0758](2S,3S,4S,5R,6R)-2,3,4,5-tetrametoxi-6-((tritiloxi)metil)tetra-hidro-2H- pirano
[0759]A uma mistura do Exemplo 6A (35 g) em dimetilformamida (500 ml) foi adicionado NaH (12,51 g, 60% em óleo mineral) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. Iodeto de metila (22,56 ml) foi adicionado lentamente a 0 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 10 horas. A mistura de reação foi diluída com água (500 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 250 ml) e secas sobre Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi lavado com éter de petróleo (250 ml). O material foi coletado por filtração por sucção para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,43 (d, 6H), 7,24-7,10 (m, 9H), 4,79 (d, 1H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,43-3,38 (m, 5H), 3,37 (s, 3H), 3,31 (dd, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H).
EXEMPLO 6C
[0760]((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra-hidro-2H-piran-2-il)metanol
[0761]A uma mistura do Exemplo 6B (18 g) em ácido acético (300 ml) foi adicionada água (150 ml) a 20 °C. A reação foi agitada a 90 °C por 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida a 30 °C, vertida em água gelada (250 ml) e filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 250 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 150 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,76 (s, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,56 (br d, 1H), 3,54-3,52 (m, 3H), 3,48 (s, 8H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 3H).
EXEMPLO 6D
[0762]4-metilbenzenossulfonato de ((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6- tetrametoxitetra-hidro-2H-piran-2-il)metila
[0763]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 4A, substituindo o Exemplo 6C por 3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol. LC/MS (APCI) m/z 408,3 (M+NH4)+.
EXEMPLO 6E
[0764]4-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra-hidro-2H-piran-2- il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0765]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 4B, substituindo o Exemplo 6D pelo Exemplo 4A. MS (ESI) m/z 405,2 (M+H)+.
EXEMPLO 6F
[0766]1-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra-hidro-2H-piran-2- il)metil)piperazina
[0767]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 4C, substituindo o Exemplo 6E pelo Exemplo 4B. MS (ESI) m/z 305,3 (M+H)+.
EXEMPLO 6G
[0768]Metil 6-(4-{[(7R,16R,21S)-19-cloro-7-(etoxicarbonil)-1-(4-fluorofenil)- 10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-16- il]metil}piperazin-1-il)-6-desoxi-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila
[0769]O composto do título foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 4O, substituindo o Exemplo 6F pelo Exemplo 4C. MS (ESI) m/z 1.135,5 (M+H)+.
EXEMPLO 6H
[0770]Metil 6-(4-{[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-16- il]metil}piperazin-1-il)-6-desoxi-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila
[0771]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 4P, substituindo o Exemplo 6G pelo Exemplo 4O. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,19 (dtd, 6H), 7,06 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,51-4,31 (m, 2H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,77 (s,
3H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,41-3,37 (m, 11H), 3,36 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.035,5 (M+H)+.
EXEMPLO 7
[0772]Metil 6-O-{3-[4-({[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila EXEMPLO 7A
[0773]4,4,5,5-tetrametil-2-(3-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra- hidro-2H-piran-2-il)metoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
[0774]A uma mistura do Exemplo 6C (10,4 g), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (25,2 g) e trifenilfosfina (18,47 g) em tolueno (200 ml) foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (12,16 g) a 20 °C. A reação foi agitada a 70 °C por 10 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila 100:1 a 50:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,43-7,37 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,10- 7,05 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,28-4,18 (m, 2H), 4,28-4,18 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,60 (br s, 1H), 3,57 (br d, 1H), 3,52 (s, 6H), 3,50 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
EXEMPLO 7B
[0775](2-(3-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra-hidro-2H-piran-2- il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[0776]Uma mistura agitada de 2-cloropirimidina-4-il) metanol (1,25 g), Exemplo 7A (4,17 g) e tetracis (trifenilfosfina) paládio (0,999 g) em tetra-hidrofurano (55,0 ml) e bicarbonato de sódio saturado em água (31,4 ml) foi desgaseificadao borbulhando-se nitrogênio através da mistura através de uma agulha de seringa por
10 minutos. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 75 °C durante 15 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml). A mistura foi extraída com três porções de 40 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 80 g de ouro Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80 g (eluindo com 30 a 100% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 421,3 (M+H)+.
EXEMPLO 7C
[0777]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(3-(((2R,3R,4S,5S,6S)- 3,4,5,6-tetrametoxitetra-hidro-2H-piran-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila
[0778]Uma mistura de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxilato (0,900 g) e trifenilfosfina (1,371 g) foi agitada em 13 ml de tetra-hidrofurano a 0 °C por 20 minutos.
A mistura foi adicionada a um balão separado contendo o Exemplo 1D (1,0 g) e o Exemplo 7B (1,43 g), resfriado em um banho de gelo. A mistura de reação resultante foi agitada por 1 hora a 0 °C. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura foi concentrada em gel de sílica, e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf ouro 40 ggold 40 g (eluindo com 10 a 70% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 785,3 (M+H)+.
EXEMPLO 7D
[0779]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(3-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6- tetrametoxitetra-hidro-2H-piran-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2- hidroxipropanoato de (R)-etila
[0780]A uma mistura do Exemplo 7C (1,56 g) em 13 ml de etanol foram adicionados 1,1 g de carbonato de potássio anidro e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura foi vertida em 80 ml de água e a mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 80 g de ouro Teledyne Isco RediSep® Rf80 g Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80 g (eluindo com 10 a 80% de acetato de etila/heptanos) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 743,0 (M+H)+.
EXEMPLO 7E
[0781]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(3-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra-hidro-2H- piran-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila
[0782]Uma mistura do Exemplo 7D (1.100 mg), Exemplo 1L (509 mg) e carbonato de césio (1.447 mg) foi evacuado e cheio repreenchida com N 2. Adicionou- se terc-butanol (12 ml) e a mistura foi agitada a 65 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 (10 a 70% de acetato de etila/hexanos, gradiente linear) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.051,1 (M+H)+.
EXEMPLO 7F
[0783]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(3-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra-hidro-2H- piran-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila
[0784]Um frasco de 100 ml, equipado com barra de agitação e septos, foi carregado com o Exemplo 7E (1.240 mg), Exemplo 1T (1.227 mg), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (84 mg) e carbonato de césio (1.154 mg).
O frasco foi tapado, evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Introduziu-se tetra-hidrofurano desgaseificado recentemente (5,0 ml) seguido de água (1,25 ml) e a mistura de reação foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes novamente enquanto se agitava. A mistura foi agitada a 40 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 (20 a 80% de acetato de etila/hexanos, gradiente linear) para fornecer o composto do título. LC/MS (ESI) m/z 1.643,2 (M+H)+.
EXEMPLO 7G
[0785]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi- 2-((2-(3-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra-hidro-2H-piran-2- il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila
[0786]A uma mistura do Exemplo 7F (1580 mg) em CH2Cl2 (45 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio mistura (1,0 M em tetrahidrofurano, 0,962 ml).
A mistura foi agitada durante 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (30 a 80% de acetato de etila/hexanos, gradiente linear) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.549,0 (M+Na)+.
EXEMPLO 7H
[0787]metil 6-O-{3-[4-({[(7R,16S,21S)-16-{[bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi]metil}-19-cloro-7-(etoxicarbonil)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil- α-D-manopiranósido
[0788]Ao Exemplo 7G (1.100 mg) em dimetil formamida (70 ml) foi adicionado carbonato de césio (2.345 mg). A mistura de reação foi agitada por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (30 a 80% de acetato de etila/hexanos, gradiente linear) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.355,3 (M+H)+.
EXEMPLO 7I
[0789]Metil 6-O-{3-[4-({[(7R,16R,21S)-19-cloro-7-(etoxicarbonil)-1-(4- fluorofenil)-16-(hidroximetil)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila
[0790]A uma mistura do Exemplo 7H (700 mg) em CH2Cl2 (2,80 ml) e metanol (2,80 ml) foi adicionado ácido fórmico (2.281 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi cuidadosamente adicionada gota a gota em solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (70 a 100% de acetato de etila/heptanos, gradiente linear) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.053,3 (M+H)+.
EXEMPLO 7J
[0791]Metil 6-O-{3-[4-({[(7R,16S,21S)-19-cloro-7-(etoxicarbonil)-1-(4- fluorofenil)-20-metil-16-{[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila
[0792]A uma mistura do Exemplo 7I (400 mg) em CH2Cl2 (4 ml) foi adicionado trietilamina (92 mg) e cloreto de p-toluenossulfonila (116 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (50 a 100% de acetato de etila/heptanos, gradiente linear) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.207,0 (M+H)+.
EXEMPLO 7K
[0793]Metil 6-O-{3-[4-({[(7R,16R,21S)-19-cloro-7-(etoxicarbonil)-1-(4- fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido
[0794]Um frasco de 4 ml foi carregado com o Exemplo 7J (100 mg), 1- metilpiperazina (199 mg) e dimetilformamida (0,27 ml). O frasco foi tapado e agitado a 45 °C durante 8 horas. À mistura foram adicionados 2 ml de água. O precipitado obtido foi sonicado por alguns minutos e filtrado e lavado com 2 ml de água. O material foi coletado e seco sob alto vácuo para fornecer o composto do título. LC/MS (ESI) m/z 1.135,5 (M+H)+.
EXEMPLO 7L
[0795]Metil 6-O-{3-[4-({[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila
[0796]A uma mistura do Exemplo 7K (90 mg) em tetra-hidrofurano (0,64 ml) e metanol (0,320 ml) foi lentamente adicionado LiOH (1,0 M em H2O, 0,634 ml). A mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi acidificada a 0 °C com ácido acético. A mistura foi purificada em Gilson HPLC preparativa (Zorbax, C-18, coluna de 250 x 21,2 mm, 5 a 75% de acetonitrila em água (0,1% de TFA)), seguido por cromatografia em camada fina de gel de sílica (eluente:metanol/CH2Cl2 (1/8)) para fornecer o composto do título. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,06-7,95 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,23-7,12 (m, 6H), 6,94 (dd, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,33-5,15 (m, 2H), 4,79 (d, 1H), 4,58 (q, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,21 (qd, 2H), 3,89 (dd, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,53- 3,41 (m, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,16-2,87 (m, 4H), 2,79 (s, 3H) 2,74 (t, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.107,8 (M+H)+.
EXEMPLO 8
[0797]Metil 6-O-{3-[4-({[(7S,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila
[0798]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese do Exemplo 7J. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (d, 1H), 8,69-8,53 (m, 1H), 7,98 (t, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,17 (dd, 5H), 6,89 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,22 (d, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,26-3,98 (m, 4H), 3,70-3,54 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 2H), 3,39 (s, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 8H), 3,30 (s, 3H), 3,07-2,56 (m, 7H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.107,3 (M+H)+.
EXEMPLO 9
[0799]Metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-
6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2- il]fenil}-α-D-glucopiranósido de metila EXEMPLO 9A
[0800]Triacetato de (2S,3R,4S,5R,6R)-2-metoxi-6-((4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)tetra-hidro-2H-pirano-3,4,5-tri-ila
[0801]A uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,400 g), triacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-metoxitetra-hidro-2H- 3,4,5-tri-ila (0,873 g) e trifenilfosfina (0,715 g) em tolueno (10 ml) foi adicionado azidicarboxilato de di-terc-butila (0,628 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente e aquecida a 60 °C por mais 3 horas. A reação foi resfriada, carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80 g) e foi eluída usando um gradiente de 5 a 75% de heptanos/acetato de etila. O composto do título contendo frações foi combinado e concentrado. O material bruto foi recolhido em éter dietílico e foi concentrado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,73 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,52 (t, 1H), 5,17 (t, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,22- 4,11 (m, 1H), 4,12-4,00 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,33 (s, 12H). MS (ESI) m/z 540,1 (M+NH4)+.
EXEMPLO 9B
[0802]Triacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-((4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2- il)fenoxi)metil)-6-metoxitetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila
[0803]A uma mistura de (2-cloropirimidin-4-il) metanol (40 mg), Exemplo 9A (123 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (32,0 mg) em tetra-hidrofurano (1,8 ml) foi adicionada uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso (1,0 ml). A reação foi lavada com nitrogênio e aquecida a 75 °C durante a noite. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com água (25 ml) e salmoura (25 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em gel de sílica (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 24 g) e foi eluído usando um gradiente de 5 a 85% de heptanos/acetato de etila. O produto desejado que contém frações foi combinado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,70 (d, 1H), 8,45-8,37 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 5,54 (t, 1H), 5,20 (t, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,24-4,08 (m, 3H), 3,64 (t, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ESI) m/z 505,1 (M+H)+.
EXEMPLO 9C
[0804]Triacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-((4-(4-(clorometil)pirimidin-2- il)fenoxi)metil)-6-metoxitetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila
[0805]Ao Exemplo 9B (0,069) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionada trifenilfosfina (0,039 g) seguida por N-clorossuccinimida (0,020 g). A reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. Adicionou-se trifenilfosfina adicional (0,039 g) e N-clorossuccinimida (0,020 g) e a agitação foi continuada por mais 1 hora a 0 °C. A reação foi carregada em gel de sílica (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 24 g) e foi eluída usando um gradiente de 5 a 75% de heptanos/acetato de etila. O produto desejado contendo frações foi combinado e concentrado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,78 (d, 1H), 8,46-8,33 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,04-6,93 (m, 2H), 5,54 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,23-4,08 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ESI) m/z 523,2 (M+H)+.
EXEMPLO 9D
[0806]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)fenil)acrilato de etila
[0807]Um balão de fundo redondo de três tubuladurasbocas de 2 l equipado com uma sonda de temperatura interna foi carregado com 2-acetoxi-2- (dietoxifosforil)acetato de etila (86 g) e tetra-hidrofurano anidro (1 l) à temperatura ambiente sob nitrogênio. À mistura foi adicionado carbonato de césio (100 g, 307 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada por cerca de 20 minutos e 2- (benziloxi)benzaldeído (50 g) foi adicionado como um sólido em uma porção. A pasta foi agitada vigorosamente durante a noite à temperatura ambiente. A cromatografia em camada fina em 10% de acetato de etila/heptano indicou que a reação estava completa de 60 a 70%. Foram adicionados outro 0,5 equivalente de 2-acetoxi-2- (dietoxifosforil)acetato de etila e carbonato de césio e a reação foi agitada durante a noite. A cromatografia em camada fina indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 0 °C em um banho de gelo e a reação foi extinta com a adição de água (500 ml) em porções, de modo que a temperatura da reação fosse mantida abaixo de 10 °C. A reação foi diluída com acetato de etila (500 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi vertida para um funil de separação e foi adicionalmente diluída com acetato de etila e água para um volume total de 2,6 l. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 2:1 heptano/diclorometano e foi purificado em um tampão de 2 l de gel de sílica equilibrado com 100% de heptano.
O material foi eluído com 5% a 10% de acetato de etila/heptano. As frações que contém o produto desejado foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. A RMN mostrou que o material era uma mistura 2:1 dos isômeros E e Z. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,71 (m, 2H), 7,50-7,25 (m, 12H), 7,20 (dd, 1H), 7,11 (dd, 0,5H), 7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,01 (q, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 1,5H), 1,24 (t, 3H), 0,99 (t, 1,5H). MS (ESI) m/z 340,8 (M+H)+.
EXEMPLO 9E
[0808]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)fenil)propanoato de (R)-etila
[0809]O Exemplo 9D (1,0 kg) em metanol (5,0 l) foi desgaseificado com argônio borbulhante por 30 minutos e foi transferido para um reator Parr de aço inoxidável de 7,57 l (2 galões). O reator foi purgado com argônio por 30 minutos. Foi adicionado tetrafluoroborato de 1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzeno(ciclo- octadieno)ródio(I) (17,8 g) e o vaso foi selado e purgado ainda mais com argônio. O vaso foi pressurizado a 0,82 MPa (120 psi) com hidrogênio. A mistura foi agitada sob 0,82 MPa (120 psi) de hidrogênio sem aquecimento externo aplicado. Após 70 horas, o reator foi ventilado e purgado 4 vezes com argônio. A HPLC indicou uma conversão completa no produto desejado. A mistura foi transferida para um balão e concentrada.
Foi adicionado heptano/acetato de etila (1:1) e o material transformou-se em uma mistura turva. O frasco foi agitado e um lodo caiu. A mistura foi vertida através de um tampão de sílica (1 l), eluindo com 1:1 heptano/acetato de etila. O filtrado, que continha o produto desejado, foi concentrado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,47 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,31 (dd, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,13 (qq, 2H), 3,35 (dd, 1H), 3,06 (dd, J = 13,8, 9,2 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,17 (t, 3H). MS (ESI) m/z 360,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 9F
[0810]2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila
[0811]O Exemplo 9E (896 g) em etanol (4,3 l) foi adicionado ao paládio a 5% úmido em catalisador de carbono (399,7 g) em um reator Parr de aço inoxidável de 2 galões. O reator foi purgado com argônio e a mistura foi agitada a 600 RPM sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 °C durante 12 horas. LC/MS indicou um pico único correspondente ao produto desejado. A mistura foi filtrada através de papel de filtro e através de uma membrana de polipropileno de 0,2 mícron. O filtrado foi concentrado.
O material bruto foi transferido para um balão de fundo redondo de três litros bocas e 12 litros l equipado com um agitador mecânico e sonda de temperatura (controlada por J-KEM). O material foi misturado em 5 l (cerca de 0,5 M) de heptano. A mistura foi aquecida a cerca de 74 °C. À mistura quente foi adicionado acetato de isopropila. O acetato de isopropila foi adicionado em alíquotas de 100 ml até cerca de 500 ml. A maior parte do material foi dissolvida. Foi adicionado acetato de isopropila em alíquotas de 10 ml até se formar uma solução clara. Foi utilizado um total de 630 ml de acetato de isopropila. A mistura foi aquecida a cerca de 80 °C durante cerca de 10 minutos. O calor foi desligado, mas o manto de aquecimento foi deixado. A agitação foi reduzida para uma taxa baixa. Deixou-se a mistura arrefecer lentamente durante a noite. O material que se formou foi filtrado, lavado com heptano e seco por algumas horas. O filtrado foi concentrado e o processo de precipitação foi repetido no resíduo usando as mesmas condições para produzir o composto do título adicional. Os dois lotes do composto do título foram combinados. A HPLC quiral do material combinado em um sistema de HPLC Gilson usando uma coluna ChiralPak AD-H (4,6 mm x 250 mm, 3 uM) e um gradiente de 5% a 50% de etanol/heptano por 15 minutos indicou um pico único com um tempo de retenção de 8,9 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,53 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,71 (td, 1H), 5,11 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,07 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). MS (DCI) m/z 270,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 9G
[0812]2-acetoxi-3-(5-bromo-2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila
[0813]Um balão de 5 l com encamisado de três bocas e seco, equipado com um agitador mecânico e uma sonda de temperatura interna controlada por um resfriador Huber Ministat 230, foi carregado com o Exemplo 9F (200 g) e tetra- hidrofurano anidro (3,3 l) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi arrefecida a -20,4 °C utilizando o resfriador. À mistura arrefecida foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (4,23 ml). A temperatura da reação subiu para -19,8 °C.
Adicionou-se NBS (N-bromossuccinimida, 143 g) durante um período de 10 minutos.
A temperatura subiu de -20,3 °C para -20,0 °C durante a adição. A reação foi agitada durante a noite a -20 °C. LC/MS indicou que a reação estava cerca de 70% completa.
A reação foi aquecida a 0 °C com o uso do resfriador e agitada 5 horas a 0 °C. A LC/MS indicou que a reação estava superior a mais que 90% completa. A reação foi aquecida a 20 °C com o uso do resfriador. Após uma hora a 20 °C, a LC/MS não mostrou sinais de material de partida e de um produto principal. A reação foi arrefecida a 0 °C com o uso do resfriador. A reação foi extinta com 500 ml de água e a temperatura subiu de 0 °C para cerca de 8 °C. A reação foi diluída com acetato de etila (1,0 l) e a mistura bifásica foi agitada por cerca de 20 minutos. A mistura bifásica foi vertida em um funil de separação de 6 l. Foi adicionado um litro de água, a mistura foi agitada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma mistura de NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo uma vez com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. Adicionou-se diclorometano (300 ml) ao resíduo e formou-se uma pasta fluida. A mistura foi sonicada durante 60 minutos. O material foi filtrado, lavado com uma quantidade mínima de diclorometano e seco a vácuo durante uma hora para produzir o composto do título. O material que se formou no filtrado foi filtrado e lavado com acetato de etila.
Os dois lotes de material foram combinados e secos em um forno a vácuo a 50 °C por 5 horas para fornecer o composto do título. HPLC quiral do material em um sistema de HPLC Gilson utilizando uma coluna ChiralPak AD-H (4,6 mm x 250 mm, 3 M) e um anel gradiente de 5 a 50% de etanol/heptano gradiente durante 30 minutos indicou um pico único com uma retenção tempo de retenção de 10,6 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,89 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,76 (dt, 1H), 5,11 (dd, 1H), 4,06 (qq, 2H), 3,05 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). MS (ESI) m/z 332,8 (M+H)+.
EXEMPLO 9H
[0814]2-acetoxi-3-(5-bromo-2-((4-metoxibenzil)oxi)fenil)propanoato de (R)- etila
[0815]Uma mistura de álcool 4-metoxibenzílico (6,51 g), trifenilfosfina (12,36 g), Exemplo 9G (12,0 g) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (8,11 g) foi dissolvida em tolueno anidro (200 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas e foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em gel de sílica (330 g de coluna RediSep®
Gold 330 g, 10 a 40% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 470 (M+NH4)+.
EXEMPLO 9I
[0816]2-acetoxi-3-(2-((4-metoxibenzil)oxi)-5-(pent-1-en-1-il)fenil)propanoato de (R,E)-etila
[0817]Uma mistura do Exemplo 9H (10,12 g), ácido (E)-pent-1-en-1-ilborônico (5,11 g), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6’-dimetoxibifenila (1,289 g), acetato de paládio(II) (0,503 g) e fluoreto de césio (10,22 g) em um balão de fundo redondo de 500 ml foi purgado com nitrogênio. 1,4-dioxano anidro (200 ml) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura foi purgada com nitrogênio novamente e foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi repartida entre acetato de etila (400 ml) e salmoura (500 ml).
A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5 a 30% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 458 (M+NH4)+.
EXEMPLO 9J
[0818]2-acetoxi-3-(5-formil-2-((4-metoxibenzil)oxi)fenil)propanoato de (R)- etila
[0819]A uma mistura do Exemplo 9I (9,68 g) e diacetato de iodobenzeno (15,78 g) em uma mistura de tetra-hidrofurano (170 ml) e água (8,5 ml) foram adicionados 2,6-dimetilpiperidina (6,55 ml) e tetróxido de ósmio (mistura 0,1 M em água, 4,26 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas.
A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5 a 40% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 418 (M+NH4)+.
EXEMPLO 9K
[0820]3-(5-formil-2-((4-metoxibenzil)oxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila
[0821]O Exemplo 9J (7,22 g) em etanol anidro (160 ml) foi tratado com mistura de etóxido de sódio a 21% em etanol (0,336 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas e foi extinta pela adição de ácido acético (0,103 ml).
Os voláteis foram removidos e o resíduo foi repartido entre acetato de etila e salmoura.
A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5 a 50% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 376 (M+NH4)+.
EXEMPLO 9L
[0822]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-formil-2- ((4-metoxibenzil)oxi)fenil)propanoato de (R)-etila
[0823]Uma mistura do Exemplo 9K (5,28 g) e Exemplo 1L (5,32 g) foi suspensa em 160 ml de terc-butanol anidro sob nitrogênio. Foi adicionado carbonato de césio (16,32 g) e a mistura foi agitada a 65 °C por 5 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com solução salina e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10 a 60% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 666 (M+H)+.
EXEMPLO 9M
[0824]2-(4-bromo-2-clorofenil)-1,3-dioxano
[0825]Um balão de fundo redondo de 3 l, com três tubuladuras, ajustado com uma armadilha Dean-Stark e o condensador de refluxo foi carregado com 4-bromo-2- clorobenzaldeído (200 g), tolueno (1519 ml), propano-1,3-diol (110 ml) e ácido p- toluenossulfônico mono-hidratado (1,1 g). A reação foi aquecida para refluir (112 °C interno) sob condições de Dean-Stark, produzindo 18 ml de água em cerca de 2 horas.
A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado (600 ml) e acetato de etila (500 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 ml). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4 anidro) e tratados com carvão vegetal, com agitação durante a noite. A mistura foi filtrada através de um tampão de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado por evaporação rotativa para fornecer o composto do título.
O material em bruto foi colocado em uma estufa de vácuo durante a noite a 50 °C e foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,57 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (dd,, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,29-4,19 (m, 2H), 4,05-3,91 (m, 2H), 2,31-2,13 (m, 1H), 1,43 (dtt, 1H).
EXEMPLO 9N
[0826]2-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)-1,3-dioxano
[0827]Um reator de fundo redondo de 5 litros l e 5 gargalos foi ajustado com agitação suspensa, termopar/JKEM, funis de adição e entrada de nitrogênio. O reator montado foi seco com uma pistola de calor sob nitrogênio. N,N-di-isopropilamina (138 ml) e tetra-hidrofurano (1.759 ml) foram adicionados ao reator sob um fluxo de nitrogênio. A mistura límpida e incolor foi arrefecida a cerca de -76 °C (interna), momento no qual foi adicionado n-butil-lítio (369 ml, 2,5 M) através de funil de adição, mantendo a temperatura abaixo de -68 °C. A mistura amarela clara foi agitada a -76 °C por 45 minutos para gerar di-isopropilamida de lítio (LDA). Uma mistura de tetra- hidrofurano (500 ml) do Exemplo 9M (244,08 g) foi adicionada gota a gota via funil de adição (mais de 45 minutos) à mistura LDA, mantendo a temperatura abaixo de -68 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas a -76 °C. Foi adicionado iodometano (57,7 ml) gota a gota ao longo de 1 hora via funil de adição (muito exotérmico) e a temperatura foi mantida abaixo de 70 °C durante a adição. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite.
De manhã, água e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados junto com acetato de etila (1 l). As camadas foram separadas por bomba e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (duas vezes) bombeando a camada superior para dentro de um funil de separação. Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4 anidro),
filtrou-se através de terra de diatomáceas e concentrados por evaporação rotativa para fornecer o produto desejado em bruto. O material (246 g) foi transformado em pasta em 550 ml de álcool isopropílico. A mistura foi aquecida a cerca de 80 °C. Com agitação, deixou-se a mistura arrefecer lentamente até à temperatura ambiente.
Quantidades abundantes de material se formaram e o balão foi colocado no freezer (- 16 °C). Após 1 hora, o material foi quebrado e foram adicionados 400 ml de álcool isopropílico gelado. A mistura foi suspensa e filtrada através de papel, lavando-se rapidamente com álcool isopropílico frio. O material foi deixado secar no leito do filtro e foi colocado no forno a vácuo por 5 horas (50 °C) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,50 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,25 (ddd, 2H), 4,01 (td, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,34-2,13 (m, 1H), 1,44 (ddt, 1H). MS (ESI) m/z 308,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 9O
[0828]2-(3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[0829]Um balão de fundo redondo de 3 gargalos e 5 l equipado com um termopar/JKEM, banho de acetona com gelo seco, agitação suspensa, entrada e saída de nitrogênio e funil de adição foi carregado com o Exemplo 9N (100 g) e tetra- hidrofurano (1.715 ml) sob uma pressão positiva fluxo de nitrogênio. A mistura foi resfriada a -76 °C (interna) e n-butil-lítio (151 ml, 2,5 M) foi adicionado gota a gota via funil de adição, observando um aumento de temperatura de 5 a 8 °C. A mistura permaneceu límpida e incolor e foi agitada durante 10 minutos a -76 °C. 2-Isopropoxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (84 ml) foi adicionado gota a gota (exotérmica) a uma taxa para manter a temperatura abaixo de -68 °C. A mistura de reação foi agitada a -76 °C por cerca de 30 minutos, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada por evaporação rotativa. O banho de água foi ajustado para 80 °C e o evaporador foi ligado em alto vácuo durante
1 hora. Água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo e as camadas foram separadas. A camada de água foi extraída com acetato de etila, e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4 anidro), filtrados e concentrados. O material bruto foi triturado com metanol gelado, filtrado através de papel e seco no leito do filtro e no forno a vácuo (50 °C) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,59 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,14 (ddd, 2H), 3,96 (td, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,50-1,39 (m, 1H), 1,31 (s, 9H). MS (ESI) m/z 339,3 (M+H)+.
EXEMPLO 9P
[0830]2-((5-((1S)-3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-formil-2-((4- metoxibenzil)oxi)fenil)propanoato de (2R)-etila
[0831]Um balão de fundo redondo de 250 ml foi carregado com o Exemplo 9L (9,32 g), Exemplo 9O (6,16 g), fosfato de potássio (8,92 g) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (992 mg). O balão foi purgado com nitrogênio, após o qual que foram adicionados tetra-hidrofurano (100 ml) e água (25 ml). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio novamente e foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com solução salina e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10 a 60% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 797 (M+H)+.
EXEMPLO 9Q
[0832](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(4-metoxifenil)metoxi]-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0833]Ao Exemplo 9P (8,8 g) em uma mistura de diclorometano anidro (100 ml) e ácido acético (20 ml) foi adicionada 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (3,16 g).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,02 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (45 ml) e água (7,5 ml). A mistura foi arrefecida a 0 °C e foi adicionado ácido trifluoracético (45 ml). Após a adição, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com uma mistura de hidróxido de sódio diluído pré-resfriado (continha cerca de 60 ml de mistura de hidróxido de sódio a 50%, pH 10) e salmoura. A fase orgânica foi concentrada. O intermediário foi dissolvido em diclorometano anidro (100 ml). Foi adicionado sulfato de magnésio anidro (25 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,02 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O material foi separado por filtração e o filtrado foi purificado diretamente por cromatografia em gel de sílica (0 a 20% de metanol contendo 3% de hidróxido de amônio em diclorometano) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 850 (M+H)+.
EXEMPLO 9R
[0834](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-hidroxi-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia- 3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0835]O Exemplo 9Q (2,9 g) foi dissolvido em ácido trifluoracético anidro (60 ml) e a mistura foi aquecida a 45 °C durante 1 hora. Foi adicionado tolueno anidro (60 ml) e a mistura foi concentrada. Foi adicionado tolueno anidro (60 ml) ao resíduo. A mistura foi concentrada e secada vácuo durante 2 horas. Foi adicionado etanol anidro (100 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um fim de semana.
Os voláteis foram removidos e o resíduo foi tratado com trietilamina (2,5 ml) e carregado em uma coluna de gel de sílica que foi eluída com 0 a 20% de metanol contendo 3% de hidróxido de amônio em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 731 (M+H)+.
EXEMPLO 9S
[0836]Éster de etil metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4- fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-glucopiranósido
[0837]Uma mistura do Exemplo 9C (0,018 g), Exemplo 9R (0,023 g) e carbonato de césio (0,020 g) foi agitada em conjunto em dimetilformamida (0,50 ml).
A mistura de reação foi agitada durante a noite e foi diluída com uma mistura de N,N- dimetilformamida (1,5 ml), água (0,5 ml) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (5 µl). A mistura foi purificada por Prep HPLC usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna™, 250 x 50 mm, fluxo 70 ml/minuto) usando um gradiente de 5 a 100% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) durante 30 minutos. As frações que continham o produto desejado foram liofilizadas para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.216,5 (M+H)+.
EXEMPLO 9T
[0838]Metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2- il]fenil}-α-D-glucopiranósido de metila
[0839]Ao Exemplo 9S (0,005 g) em uma mistura de tetra-hidrofurano (0,100 ml) e metanol (0,100 ml) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (3,15 mg) em água (0,100 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e foi diluída com uma mistura de N,N-dimetilformamida (0,5 ml), água (0,5 ml) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (6 µl). A mistura foi purificada por Prep HPLC usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna™, 250 x 30 mm, fluxo de 40 ml/minutos) usando um gradiente de 10 a 65% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) durante 35 minutos. As frações de produto desejadas foram liofilizadas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,61-8,54 (m, 1H), 8,29-8,21 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,11 (dd, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,74-3,62 (m, 2H), 3,26-2,90 (m, 31H), 2,73 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.062,4 (M+H)+.
EXEMPLO 10
[0840]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2- il]fenil}-α-D-manopiranósido de metila EXEMPLO 10A
[0841]Triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-metoxi-6-((tritiloxi)metil)tetra-hidro- 2H-pirano-3,4,5-tri-ila
[0842]A uma mistura de (2R,3S,4S,5S,6S)-2-(hidroximetil)-6-metoxitetra- hidro-2H-pirano-3,4,5-triol (2,0 g) em piridina (35 ml) foi foram adicionados cloreto de trifenilmetila (3,16 g) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,315 g). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e aquecida a 80 °C por 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado anidrido acético (5,83 ml). A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 4 horas.
A mistura de reação foi vertida em água (200 ml) e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, usando 2 a 50% de acetato de etila em heptanos como eluente, para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49-7,43 (m, 6H), 7,33-7,19 (m, 9H), 5,35-5,19 (m, 3H), 4,76 (d, 1H), 3,89 (dt, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 585,2 (M+Na)+.
EXEMPLO 10B
[0843]Triacetato de (2R,3R,4S,5S,6S)-2-(hidroximetil)-6-metoxitetra-hidro- 2H-pirano-3,4,5-tri-ila
[0844]O Exemplo 10A (4,14 g) em ácido acético (50 ml) foi aquecido a 80 °C e água (25 ml) foi adicionada à reação. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 85 °C, arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água (50 ml) e extraída com diclorometano (75 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em gel de sílica (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120 g) e foi eluído usando um gradiente de 5 a 75% de heptanos/acetato de etila. O produto desejado contendo frações foi combinado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano mínimo e foi diluído com éter dietílico e concentrado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,40 (dd, 1H), 5,29-5,19 (m, 2H), 4,73 (d, 1H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,37 (dd, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). MS (ESI) m/z 338,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 10C
[0845]Triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-metoxi-6-((4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il))fenoxi)metil)tetra-hidro-2H-pirano-3,4,5-tri-ila
[0846]A uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,760 g), Exemplo 10B (1,66 g) e trifenilfosfina (1,359 g) em tolueno (20 ml) foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (1,193 g) e a reação foi aquecida a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até ~ 1/2 volume e carregada em gel de sílica (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120 g). A coluna foi eluída utilizando um gradiente de 5 a 75% de heptanos/acetato de etila. O produto desejado contendo frações foi combinado, retomado em éter dietílico e concentrado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,81-7,68 (m, 2H), 6,95-6,83 (m, 2H), 5,42-5,32 (m, 2H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,18-4,06 (m, 3H), 3,43 (s,
3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,33 (s, 12H). MS (ESI) m/z 539,8 (M+NH4)+.
EXEMPLO 10D
[0847]Triacetato de (2R,3R,4S,5S,6S)-2-((4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2- il)fenoxi)metil)-6-metoxitetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila
[0848]Uma mistura de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (100 mg), Exemplo 10C (470 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (80 mg) em tetra-hidrofurano (4,4 ml) e mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2,5 ml) foi aquecido a 75 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com água (25 ml) e salmoura (25 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em gel de sílica (Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80 g) e foi eluído usando um gradiente de 5 a 85% de heptanos/acetato de etila. O produto desejado que contém frações foi combinado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,70 (d, 1H), 8,45-8,36 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 5,44- 5,36 (m, 2H), 5,34-5,23 (m, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,76 (d, 1H), 4,17 (d, 3H), 3,63 (t, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). MS (ESI) m/z 505,3 (M+H)+.
EXEMPLO 10E
[0849]Triacetato de (2R,3R,4S,5S,6S)-2-((4-(4-(clorometil)pirimidin-2- il)fenoxi)metil)-6-metoxitetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila
[0850]A uma mistura do Exemplo 10D (0,230 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionada trifenilfosfina (0,155 g) seguida por N-clorossuccinimida (0,067 g) e a reação foi agitada a 0 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi carregada em gel de sílica (ouro Teledyne Isco RediSep® Rf, gold 40 g) e foi eluída usando um gradiente de 5 a 75% de heptanos/acetato de etila. O produto desejado que contém frações foi combinado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (d, 1H), 8,45-8,35 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,05-6,94 (m, 2H), 5,45-5,34 (m, 2H), 5,31-
5,23 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,23-4,10 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). MS (ESI) m/z 523,1 (M+H)+.
EXEMPLO 10F
[0851]Éster de etil metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4- fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranósido
[0852]Ao Exemplo 10E (0,043 g) e Exemplo 9R (0,040 g) em dimetilformamida (0,30 ml) foi adicionado carbonato de césio (0,054 g) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após agitação durante 5 horas, a reação foi diluída com uma mistura de N,N-dimetilformamida (1,5 ml), água (0,5 ml) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,013 ml). A mistura foi purificada por HPLC preparativa usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna™, 250 x 50 mm, fluxo 70 ml/minutos) usando um gradiente de 5 a 85% de acetonitrila/água (0,1% de TFA) durante 30 minutos. O produto desejado contendo frações foi liofilizado para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z
1.216,5 (M+H)+.
EXEMPLO 10G
[0853]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2- il]fenil}-α-D-manopiranósido de metila
[0854]Ao Exemplo 10F (0,024 g) em uma mistura de tetra-hidrofurano (0,150 ml) e metanol (0,150 ml) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (0,015 g) em água (0,100 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após agitação durante 3 dias, a mistura de reação foi diluída com uma mistura de N,N- dimetilformamida (0,5 ml), água (0,5 ml) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,035 ml). A mistura foi purificada por HPLC preparativa usando um sistema Gilson 2020 (coluna
Luna™, 250 x 50 mm, fluxo de 70 ml/minutos) usando um gradiente de 5 a 60% de acetonitrila em água durante 30 minutos. O produto desejado contendo frações foi liofilizado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,60 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,31-8,20 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,23-7,07 (m, 6H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,91 (dd, 2H), 5,23-5,00 (m, 4H), 4,51 (d, 1H), 4,36-4,22 (m, 3H), 4,11 (dt, 4H), 3,67-3,51 (m, 11H), 3,23 (d, 3H), 3,21- 3,07 (m, 6H), 3,00 (s, 4H), 2,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.062,1 (M+H)+.
EXEMPLO 11
[0855]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2- il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila EXEMPLO 11A
[0856]4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra- hidro-2H-piran-2-il)metoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
[0857]O composto do título foi preparado substituindo pelo o Exemplo 6C por triacetato de (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-metoxitetra-hidro-2H-pirano-3,4,5- tri-ila no Exemplo 9A. MS (DCI) m/z 456,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 11B
[0858](2-(4-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra-hidro-2H-piran-2- il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[0859]O composto do título foi preparado substituindo pelo o Exemplo 11A pelo Exemplo 9A no Exemplo 9B. MS (DCI) m/z 421,1 (M+H)+.
EXEMPLO 11C
[0860]4-(clorometil)-2-(4-(((2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-tetrametoxitetra-hidro- 2H-piran-2-il)metoxi)fenil)pirimidina
[0861]O composto do título foi preparado substituindo pelo o Exemplo 11B pelo Exemplo 9B no Exemplo 9C. MS (DCI) m/z 439,0 (M+H)+.
EXEMPLO 11D
[0862]metil 6-O-{4-[4-({[(7R)-18-cloro-7-(etoxicarbonil)-1-(4-fluorofenil)-19- metil-15-[2-(4-metilpiperazina)-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclooctadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila
[0863]O composto do título foi preparado substituindo pelo o Exemplo 11C pelo Exemplo 9C no Exemplo 9T. MS (ESI) m/z 1.132,4 (M+H)+.
EXEMPLO 11E
[0864]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,20S)-7-carboxi-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2- il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila
[0865]O composto do título foi preparado substituindo pelo o Exemplo 11D pelo Exemplo 9T no Exemplo 9U. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,64 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,32 (br m, 2H), 4,20 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,41 (m, 8H), 3,40 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.104,5 (M+H)+.
EXEMPLO 12
[0866]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranósido de metila EXEMPLO 12A
[0867]2-acetoxi-2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butila
[0868]Um balão de fundo redondo encamisado de 3 l, equipado com um agitador suspenso, foi carregado com ácido glioxílico mono-hidratado (15 g) e fosfito de dietila (20,82 ml) e foi aquecido a uma temperatura de revestimento de 60 °C com agitação. O espaço livre no balão foi continuamente purgado com uma varredura de nitrogênio. Após agitação durante a noite, foi adicionado diclorometano (250 ml), a reação foi arrefecida a uma temperatura interna de 5 °C. Adicionou-se piridina (13,05 ml) gota a gota. Após agitação durante 1 hora à mesma temperatura, foi adicionado gota a gota cloreto de acetila (11,47 ml) durante 20 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 20 °C, agitada durante 1,5 horas e arrefecida a 5 °C de temperatura interna. Foi adicionada piridina (19,57 ml) lentamente. Foi adicionado terc-butanol (15,43 ml) em uma porção, seguido pela adição gota a gota de 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (144 ml, 50% em peso em acetato de etila) durante 20 minutos. Após agitação durante 1 hora, a reação foi aquecida a 20 °C e foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida a 5 °C e foi adicionado lentamente ácido clorídrico aquoso 1 N (200 ml). A mistura bifásica foi agitada durante 30 minutos a 20 °C e vertida para um funil de separação. Adicionou-se diclorometano (400 ml) e ácido clorídrico aquoso 1 N (250 ml) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (400 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de água (300 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 ml) e secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por filtração em tampão de gel de sílica eluindo com 1:1 acetato de etila/heptanos para fornecer o composto do título após concentração sob pressão reduzida. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 5,32 (d, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,37 (tdd, 6H). MS (ESI) m/z 255,0 (M-terc-butil+2H)+.
EXEMPLO 12B
[0869]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila
[0870]Um balão de fundo redondo de 3 l com 2 gargalos e seco, com agitação suspensa, foi carregado com cloreto de lítio anidro (5,55 g). O balão foi purgado com uma varredura de argônio por 10 minutos e foi adicionado tetra-hidrofurano anidro (350 ml). Foi adicionada uma mistura do Exemplo 12A (40,6 g) em tetra-hidrofurano (50 ml). Uma mistura de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (19,72 ml) em tetra- hidrofurano (50 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de agitação tornou-se turva e foi arrefecida em um banho de água gelada a uma temperatura interna de 15 °C.
Uma mistura do Exemplo 1A (32 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionada durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada durante a noite, arrefecida a uma temperatura interna de 5 °C e extinta por adição de 1% em peso de ácido cítrico aquoso (700 ml). Foi adicionado acetato de etila (400 ml) e as camadas foram separadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (400 ml) e secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um sistema Grace Reveleris usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 330 g, eluindo com um gradiente de 0 a 25% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto do título como uma mistura 9:1 de isômeros E e Z. 1H RMN de isômero E 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,39 (ddt, 2H), 7,36 (ddd, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,71 (ddd, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515,9 (M+NH4)+. Esse isômero foi designado E por experimentos 2D NOE.
Isômero Z: 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,74 (s, 1H), 7,45 (ddt, 2H), 7,38 (ddd, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,30 (d, 3H), 1,53 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515,9 (M+NH4)+.
Esse isômero foi designado Z por experimentos 2D RMN.
EXEMPLO 12C
[0871]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0872]Um reator de aço inoxidável de 600 ml foi carregado com trifluorometanossulfonato de (1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclo- octadieno)ródio(I) (1,88 g), seguido por uma solução do Exemplo 12B (34,86 g) em metanol (350 ml). O reator foi purgado com nitrogênio 3 vezes e 2 vezes com hidrogênio. A mistura foi agitada a 1.200 RPM sob 0,82 MPa (120 psi) de hidrogênio sem aquecimento externo por 24 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, suspensa em 5:1 heptanos/diclorometano (70 ml) e filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado em um sistema Grace Reveleris usando uma coluna de ouro de 750 g Teledyne Isco Redisep® eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos (0 a 25%). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,45 (d, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,19 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 3,29 (dd1H), 2,92 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,16 (s, 6H). MS (DCI) m/z 518,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 12D
[0873]3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-terc-butila
[0874]Um balão de 3 gargalos de 250 ml seco em forno foi carregado com o Exemplo 12C (27,46 g). O balão foi equipado com uma barra de agitação magnética, septos de borracha e purgado a vácuo com nitrogênio gasoso duas vezes. Foi adicionado etanol anidro (274 ml) à medida que a mistura foi agitada. À solução de agitação foi adicionado gota a gota etóxido de sódio (21% em peso em etanol, 1,024 ml). A mistura de reação foi agitada por três horas à temperatura ambiente e extinta por adição de ácido acético (0,3 ml). A maioria dos solventes foi removida por evaporação rotativa e o material foi diluído com acetato de etila (300 ml). Foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre MgSO4, tratadas com carvão ativado (0,5 g) e agitadas por 1 hora antes de filtrar através de terra de diatomáceas para fornecer o composto do título após concentração sob pressão reduzida. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,48- 7,42 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,10-4,99 (m, 2fH), 4,39 (ddd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,91 (d, 1H), 2,86 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (DCI) m/z 476,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 12E
[0875]3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-((5-bromo-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)-terc-butila
[0876]Um balão de 1.000 ml contendo o Exemplo 12D (24,03 g) e o Exemplo 1L (19,08 g) foi equipado com uma barra de agitação e termopar para monitoramento interno da temperatura e foi selado com um septo de borracha. O balão foi lavado com argônio e foi adicionado terc-butanol quente (262 ml) via cânula. Carbonato de césio (51,2 g) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi aquecida a uma temperatura interna de 65 °C. Após quatro horas, a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com éter metil terc-butílico (100 ml) e filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. A almofada de filtro foi lavada com acetato de etila (2 x 100 ml). Os solventes foram evaporados e o material bruto foi redissolvido em acetato de etila (500 ml). A mistura foi lavada com água (300 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado em um instrumento Grace Reveleris usando uma coluna Teledyne Isco
Redisep® Gold 750 g, eluindo com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila/heptanos. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,49 (s, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,91 (d 1H), 6,77 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 765,2 (M+H)+.
EXEMPLO 12F
[0877]Ácido (3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)borônico
[0878]Um balão encamisado de 5 l com 3 gargalos revestido com agitação suspensa e termopar para monitoramento da temperatura interna foi carregado com o Exemplo 1R (50 g), cloro[(tri-terc-butilfosfina)-2-(2-aminobifenil)]paládio(II) (5,78 g), tetra-hidroxidiboro (60,7 g) e acetato de potássio (55,4 g) que foram secos durante a noite a vácuo a 50 °C. O balão foi purgado com uma varredura de N2 por 2 horas e resfriado até que a temperatura interna do material atingisse -6 °C. Um balão de fundo redondo de 2 l seco em forno foi carregado com metanol anidro (1.129 ml) e etileno glicol anidro (376 ml). A mistura foi desgaseificada por aspersão subsuperficial com gás nitrogênio por duas horas e foi resfriada a -8 °C em um banho de gelo/etanol. A mistura de solventes foi então transferida para o balão de reação via cânula durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a -7 °C durante 2,5 horas e extinta por adição de água (1.000 ml). A mistura de reação foi deixada agitar a 0 °C durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma grande almofada de terra de diatomáceas e a almofada de filtro foi lavada com 1:1 água/metanol (2 x 500 ml). O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo até aproximadamente 1,5 l de solvente terem sido removidos. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 1 l). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi tratado com diclorometano (200 ml) e filtrado para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6/óxido de deutério) δ ppm 7,19 (d, 1H), 6,75 (D1H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z 412,9 (M-H)-.
EXEMPLO 12G
[0879]3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-(((S)-5-(3-cloro-4- hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)- terc-butila
[0880]Um balão de 3 gargalos de 1 l equipado com agitação suspensa foi carregado com o Exemplo 12E (30,2 g), 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina (1,15 g), (tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0)) (1,806 g) e Exemplo 12F (14,70 g). O balão foi selado com septos de borracha e lavado com argônio durante 15 minutos. Um balão de 500 ml de fundo redondo separado equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com carbonato de césio (25,7 g) e foi selado com um septo.
O balão foi lavado com argônio por 10 minutos e água (46,9 ml) e 1,4-dioxano (235 ml) foram adicionados. O balão foi desgaseificado por aspersão subsuperficial com agitação por 30 minutos e o conteúdo foi transferido para o balão de reação via cânula.
A mistura de reação foi agitada por 60 horas e foi extinta por adição de pirrolidina-1- carboditioato de amônio (1,296 g). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora, momento no qual foram adicionados acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). A mistura bifásica foi filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas, lavada com acetato de etila (100 ml) e água (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando um sistema Grace Reveleris usando uma coluna Teledyne Isco Redisep® Gold 750 g eluindo com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila/heptanos. As frações desejadas foram recolhidas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 10,10 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 5H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (d, Hz, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,34 (t, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,17 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 827,1 (M+H)+.
EXEMPLO 12H
[0881](R)-3-(aliloxi)propano-1,2-diol
[0882]A um fundo redondo de 250 ml contendo (S)-4-((aliloxi)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano (7,08 g) foi foram adicionados metanol (100 ml) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,782 g). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 18 horas e a 60 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, e carbonato de potássio (1,704 g) e 5 g de MgSO4 foram adicionados. O material foi filtrado e lavado com acetato de etila. A mistura foi concentrada e o resíduo foi cromatografado em gel de sílica usando 20 a 80% de acetato de etila em heptanos como eluente, para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 5,87 (tdd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,46 (t, 1H), 3,94 (ddd, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,30 (m, 3H).
EXEMPLO 12I
[0883]4-metilbenzenossulfonato de (S)-3-(aliloxi)-2-hidroxipropila
[0884]Carregou-se um balão de fundo redondo de 1 l com 3 gargalos e equipado com uma barra de agitação magnética com uma solução do Exemplo 12H (45,8 g) em diclorometano (500 ml). Adicionaram-se sequencialmente 4- dimetilaminopiridina (0,572 g) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (60,3 ml). Adicionou- se cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil sólido (33 g) em porções e a reação foi aquecida a uma temperatura interna de 40 °C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado (300 ml).
As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado (200 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um sistema Grace Reveleris usando uma coluna Teledyne Isco Redisep® Gold 750 g eluindo com um gradiente de 0 a 40% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,79 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 5,82 (ddt, 1H), 5,22 (dq,), 5,16 (dq, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,94 (dt, 2H), 3,47 (dd,, 1H), 3,43 (dd, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,44 (s 3H). MS (ESI) m/z 304,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 12J
[0885]2-(((S)-5-((1S)-4-((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)))-3-cloro-2- metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil))oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0886]Um balão de 3 gargalos de 250 ml, em forno, foi carregado com o Exemplo 12I (3,11 g) seguido pelo Exemplo 12G (5,0 g). O balão foi equipado com uma barra de agitação magnética, selado com septos de borracha e purgado com uma varredura de argônio por 15 minutos. Foi adicionado tolueno (30 ml) e após dissolução o balão foi arrefecido em um banho de gelo a uma temperatura interna de 5 °C. Foi adicionada trifenilfosfina (3,17 g) e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos, momento em que foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (2,78 g).
Após 30 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e o balão foi deixado aquecer até à temperatura ambiente e foi agitado durante a noite. A mistura de reação foi carregada em um funil de Buchner de 400 ml, embalado com gel de sílica que foi equilibrada com heptanos. O tampão de gel de sílica foi eluído com uma mistura de 1:3 acetato de etila/heptanos (600 ml) e os solventes foram concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco CombiFlash® Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 220 g. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,62 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,46- 7,33 (m, 5H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,22 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,62 (ddt, 1H), 5,31 (dd, 1H)), 5,06-4,99 (m, 3H), 4,97 (dq, 1H), 4,69 (dt, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,73 (dq, 2H), 3,45 (d, 2H), 2,58 (qd, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,15 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.095,3 (M+H)+.
EXEMPLO 12K
[0887]2-((5-((1S)-4-((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2- metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5- hidroxifenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0888]Um balão de fundo redondo de 100 ml foi carregado com o Exemplo 12J (3,58 g), selado com um septo e purgado com gás nitrogênio por 10 minutos. Foi adicionado tetra-hidrofurano (23 ml) seguido de ácido acético (0,3 ml). A solução homogênea com agitação foi resfriada em um banho de gelo até 5 °C de temperatura interna e uma solução de fluoreto de tetra-N-butilamônio (4,75 ml, 1 M) em tetra- hidrofurano foi adicionada gota a gota. Após 1 hora, a mistura de reação foi extinta pela adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio (40 ml) e diluída com éter metil terc-butílico (160 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco CombiFlash® Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 80 g eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila/heptanos. As frações desejadas foram coletadas, combinadas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,32- 7,24 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H),
6,17 (d, 1H), 5,63 (ddt, 1H), 5,21 (dd, 1H), 5,04 (dq, 1H), 4,98 (ddt, 3H), 4,73 (dt, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,19 (dd, Hz, 1H), 3,75 (q, 1H), 3,74 (q, 1H), 3,48 (d, 2H), 2,59 (dd, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,17 (s, 9H). MS (ESI) m/z 981,1 (M+H)+.
EXEMPLO 12L
[0889](7R,16R,21S)-10-(benziloxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16- {[(prop-2-en-1-il)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0890]Um balão de fundo redondo de 500 ml, seco em forno, com 3 gargalos de 500 ml, foi carregado com o Exemplo 12K (3,13 g) e equipado com uma barra de agitação magnética e selado com septos de borracha. O balão foi purgado com um fluxo de argônio por 10 minutos. Adicionou-se N,N-dimetilformamida (319 ml) e o material foi dissolvido com agitação à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de césio (5,19 g) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
Foi adicionado acetato de etila (100 ml) e a mistura foi filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. Os solventes foram concentrados a vácuo, e o resíduo bruto foi tratado com acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de lítio 1 M (50 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco CombiFlash® Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 120 g eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila/heptanos. As frações desejadas foram coletadas, combinadas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,70 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7.26- 7,14 (m, 6H), 6,97-6,91 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,89 (ddt, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,22 (dq, 1H), 5,16 (dq, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,50 (hept, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,41-
4,37 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,0 f1 (s, 9H). MS (ESI) m/z 809,1 (M+H)+.
EXEMPLO 12M
[0891](7R,16R,21S)-10-(benziloxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0892]Um balão de fundo redondo de 100 ml seco em forno foi carregado com o Exemplo 12L (2,23 g), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,318 g), 1,3- dimetilpirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona (0,946 g) e uma barra de agitação magnética, e selada com um septo. O balão foi então purgado com um fluxo de argônio por 15 minutos. Uma mistura de tetra-hidrofurano (18 ml) e metanol (9 ml), que foi desgaseificada por aspersão de subsuperfície com argônio por 30 minutos, foi adicionada via cânula. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 40 horas, momento em que foi adicionado pirrolidina-1-carboditioato de amônio (0,181 g) e a agitação foi continuada por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de terra de diatomáceas e a almofada de filtro foi lavada com acetato de etila (25 ml) e água (25 ml). As camadas de filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila (25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco CombiFlash® Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 80 g eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila/heptanos. As frações desejadas foram coletadas, combinadas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,70 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7.26- 7,14 (m, 5H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,98 (q, 2H), 4,48-4,31 (m, 3H), 3,76 (dd,
1H), 3,69 (ddd, 1H), 3,56 (dt, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,02 (s 9H). MS (ESI) m/z 769,2 (M+H)+.
EXEMPLO 12N
[0893](7R,16S,21S)-10-(benziloxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-{[(4- metil-benzeno-1-sulfonil)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[0894]Um balão de fundo redondo de 50 ml foi carregado com o Exemplo 12M (1,81 g) e uma barra de agitação magnética. Adicionou-se então diclorometano (16 ml) e a mistura foi agitada até dissolução. 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano (0,660 g) e cloreto de p-toluenossulfonila (0,673 g) foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e extinta por adição de etilenodiamina (0,079 ml). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e foi diluída com diclorometano (20 ml). Adicionou-se uma solução de 1,0 M de di-hidrogenofosfato de sódio NaH2PO4 (30 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título, o qual foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,70 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,46 (ddd, 4H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,20 (d, 3H), 7,11-7,04 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,61-4,49 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 3H), 4,29 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 923,0 (M+H)+.
EXEMPLO 12O
[0895](7R,16R,21S)-10-(benziloxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0896]Um balão de fundo redondo de 100 ml seco em forno foi carregado com o Exemplo 12N (2,17 g) e uma barra de agitação magnética e foi selado com um septo de borracha. O balão foi purgado com uma varredura de gás nitrogênio por 10 minutos.
N,N-dimetilformamida (8 ml) e 1-metilpiperazina (8 ml) foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação foi agitada por 60 horas à temperatura ambiente e 16 horas a 30 °C. A mistura de reação foi arrefecida em um banho de gelo e diluída com acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi ainda diluída com água (80 ml) e acetato de etila (80 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com água e uma solução aquosa de cloreto de lítio 0,5 M, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco CombiFlash® Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 80 g eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol/diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,26- 7,13 (m, 5H), 6,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 2H), 6,01 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 8,2, 5,5 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 13,0, 8,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 16,7, 5,9 Hz, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 13,0, 7,8 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 29,0 Hz, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 851,0 (M+H)+.
EXEMPLO 12P
[0897](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-hidroxi-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0898]Um reator Barnstead Hastelloy C de 20 ml foi carregado com paládio sobre carbono (0,55 g, paládio a 5% em peso, úmido). Foi adicionada uma mistura do Exemplo 12O (0,8 g) em tetra-hidrofurano (2,5 ml) e o reator foi purgado com argônio.
A mistura foi agitada a 1.600 rotações por minuto sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 °C por 48 horas. A solução foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco CombiFlash® Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 40 g eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol/diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,03 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,32- 7,04 (m, 7H), 6,88 (d, 1H), 6,78-6,51 (m, 2H), 5,91 (dd, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,53-2,47 (m, 3H), 2,36-2,25 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI +) m/z 761,5 (M+H)+.
EXEMPLO 12Q
[0899]metil 2,3,4-tri-O-acetil-6-O-{4-[4({[(7R,16R,21S)-7-(terc-butoxicarbonil)- 19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]inden-10-il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranósido
[0900]A uma mistura do Exemplo 12P (0,060 g), Exemplo 10D (0,080 g) e trifenilfosfina (0,043 g) em tolueno (0,8 ml) sob nitrogênio a 0 °C foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (0,036 g) e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após agitação durante 7 horas, a mistura de reação foi carregada em gel de sílica (Teledyne Isco RediSep® Rf ouro gold 12 g) e eluída usando um gradiente de 0,5 a 10% de metanol/diclorometano. As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 1.247,3 (M+H)+.
EXEMPLO 12R
[0901]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-α-D-manopiranósido de metila
[0902]A uma mistura do Exemplo 12Q (0,065 g) em diclorometano (0,3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 horas, a mistura de reação foi concentrada. O material bruto foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e a mistura foi concentrada uma segunda vez. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,3 ml) e metanol (0,3 ml), tratado com uma solução de hidrato de hidróxido de lítio (0,022 g) em água (0,3 ml) e agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com N,N- dimetilformamida (0,7 ml) e água (0,7 ml) contendo ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,040 ml). A solução resultante foi purificada por Prep HPLC usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna™, 250 x 50 mm, fluxo 70 ml/minutos) usando um gradiente de 5 a 80% de acetonitrila em água (com 0,1% de TFA) durante 30 minutos. As frações desejadas foram liofilizadas para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,85 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,41-8,33 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,25-7,13 (m, 4H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,59 (q, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,42-4,31 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,69-3,62 (m, 2H), 3,60-3,49 (m, 9H), 3,27 (s, 3H), 3,09 (s, 4H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z
1.065,3 (M+H)+.
EXEMPLO 13
[0903]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidina-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
EXEMPLO 13A
[0904]4-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)fenol
[0905]O cloridrato de 4-hidroxibenzimidamida (2,5 g) foi dissolvido em etanol (60 ml). Foi adicionado etanolato de sódio (21% em etanol, 10,81 ml), seguido por (E)- 4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (2,76 g). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 16 horas. O solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi retomado em acetato de etila a 50% em heptanos (100 ml). Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e com salmoura (20 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A mistura foi concentrada e foi deixada repousar durante 16 horas. O material foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco a vácuo para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,86 (d, 1H), 9,98 (bs, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,38 (s, 6H). MS (ESI) m/z 245 (M-H)-.
EXEMPLO 13B
[0906]4-(dimetoximetil)-2-(4-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidina
[0907]Exemplo 13A (4,994 g) e 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanol (4,10 ml) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (100 ml). Foi adicionada trifenilfosfina (6,38 g) e a mistura foi agitada até se dissolver. Adicionou-se diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)- di-isopropila (4,79 ml) e a mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de 30 a 70% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido das frações desejadas por evaporação rotativa para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (d, 1H), 8,35 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,62-3,59 (m, 4H), 3,56-3,50 (m, 4H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,39 (s, 6H), 3,24 (s 3H). MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
EXEMPLO 13C
[0908](2-(4-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[0909]O Exemplo 13B (7,503 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (80 ml). Foi adicionado cloreto de hidrogênio aquoso (2 M, 80 ml) e a mistura foi aquecida a 50 °C por 16 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois arrefecida a 0 °C utilizando um banho de gelo. O pH da mistura foi ajustado para oito usando hidróxido de sódio aquoso concentrado. À mistura foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (1,4464 g) em três porções com cinco minutos de intervalo. A mistura foi agitada a 0 °C durante uma hora. Enquanto se mantinha a reação a 0 °C, foram adicionados 20 ml de acetato de etila e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi diluída adicionalmente com acetato de etila (20 ml). As fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (25 ml) uma vez. As porções orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando 100% de acetato de etila. O solvente foi removido por evaporação rotativa para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,33 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 5,65 (t, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,61-3,59 (m, 2H), 3,55-3,51 (m, 4H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,23 (s 1H). MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
EXEMPLO 13D
[0910](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0911]Exemplo 13C (63 mg), Exemplo 12P (60 mg) e trifenilfosfina (43 mg) foram dissolvidos em tolueno (0,8 ml). A mistura foi arrefecida a 0 °C utilizando um banho de gelo. Foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (36 mg).
A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. Exemplo adicional 13C (63 mg), trifenilfosfina (43 mg) e diazeno-1,2- dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (36 mg) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada por mais 24 horas à temperatura ambiente. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 10% de metanol em diclorometano. O solvente foi removido por evaporação rotativa para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,37 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,25-7,16 (m, 5H), 7,09 (d, 2H), 6,94 (dd, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,21 (q, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,89 (dd, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,83 (d, 1H), 2,59-2,52 (m, 4H), 2,40-2,27 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,02 (s, 9H). MS (ESI) m/z 1.091 (M+H)+.
EXEMPLO 13E
[0912]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidina-4-il]metoxi}-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[0913]O Exemplo 13D (42 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,25 ml). Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,25 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após seis horas, os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo foi retomado em N,N-dimetilformamida (1 ml) e água (1 ml). O material foi purificado por fase reversa usando um gradiente de 30 a 100% de acetonitrila em água (com ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 40 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna™: C18 (2), 100 A, 250 x 50 milímetros. As frações do produto foram reunidas, congeladas e liofilizadas para isolar o composto do título como o sal do ácido bis trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,41 (bs, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22 -7,18 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,10 (d, 2H),
6,96 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,21 (q, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 6H), 3,44-3,41 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,13-2,97 (m, 3H), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.035 (M+H)+.
EXEMPLO 14
[0914]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila EXEMPLO 14A
[0915]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,16R,21S)-7-(terc-butoxicarbonil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila
[0916]O composto do título foi preparado substituindo pelo o Exemplo 11B pelo Exemplo 10D no Exemplo 12Q. MS (ESI) m/z 1.163,1 (M+H)+.
EXEMPLO 14B
[0917]metil 6-O-{4-[4-({[(7R,16R,21S)-7-carboxi-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]inden-10- il]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-O-metil-α-D-manopiranósido de metila
[0918]O composto do título foi preparado substituindo pelo o Exemplo 14A pelo Exemplo 12Q no Exemplo 12R. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,85 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,13 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,89 (dd, 1H),
3,65 (v br m, 1H), 3,61 (br m, 1H), 3,45 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,07 (v br s, 3H), 2,91 (br d, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,73 (br m, 2H), 2,41 (v br s, 1H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.107,4 (M+H)+.
EXEMPLO 15
[0919]Ácido (7R,16R,21S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 15A
[0920]tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
[0921]Uma mistura de 2-amino-3-cianotiofeno (50 g) em ácido fórmico (100 ml) e H2SO4 (22 ml) foi aquecida em um tubo selado durante 2 horas a 100 °C. A mistura foi arrefecida a 20 °C e foi diluída com água (1 l). O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água duas vezes (2 x 1 l) e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,16 (br. s., 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
EXEMPLO 15B
[0922]5,6-di-iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
[0923]A um balão de 2 l de 4 bocas resfriado em gelo e ajustado com um agitador mecânico, condensador de refluxo e termopar/JKEM foram adicionados ácido acético (160 ml), ácido sulfúrico (8 ml) e água (80 ml) com agitação. Exemplo 15A (40,0 g), ácido periódico (30,0 g) e iodo (133 g) foram adicionados sequencialmente e a mistura tornou-se levemente endotérmica. O balde de gelo foi removido e um manto de aquecimento foi adicionado. A mistura de reação foi aumentada para 60 °C e foi agitada durante 20 minutos. A temperatura subiu para 95 °C. O manto de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente.
A suspensão resultante foi vertida em solução aquosa saturada de sulfito de sódio,
filtrada e lavada com água. A camada orgânica foi seca a vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 15C
[0924]4-cloro-5,6-di-iodotieno[2,3-d]pirimidina
[0925]Um balão de 250 ml equipado com agitação magnética, manta de aquecimento, sonda de temperatura e condensador de refluxo para um borbulhador de nitrogênio foi carregado com oxicloreto de fósforo (57,3 ml) e N,N-dimetilanilina (17,64 ml). À mistura foi adicionado o Exemplo 15B (56,22 g) durante 5 minutos. A suspensão resultante foi aquecida a 105 °C por 30 minutos. Após o resfriamento, o material resultante foi quebrado e transferido para um funil com heptano. O material foi lavado com heptano para remover a maior parte do oxicloreto de fósforo. O material foi escavado lentamente em água gelada com agitação rápida (600 ml) e agitado por 30 minutos. O material foi recolhido por filtração, lavado com água e éter (200 ml), secou-se sobre Na2SO4, e filtrou-se para fornecer o composto do título o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 15D
[0926]4-cloro-5-iodotieno[2,3-d]pirimidina
[0927]Um balão de 500 ml encamisado de três 3 gargalos e agitação magnética sob nitrogênio foi carregado com o Exemplo 15C (23 g) e tetra-hidrofurano (200 ml). A suspensão resultante foi arrefecida a -16 °C usando um resfriador Huber ajustado para -17 °C. À mistura foi adicionado gota a gota cloreto de terc- butilmagnésio (40,8 ml, 2 M em éter) durante 40 minutos, mantendo a temperatura entre -15 °C e -16 °C. A temperatura foi aumentada lentamente para 0 °C e foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi arrefecida a -20 °C e foi extinta pela adição gota a gota muito lenta (inicialmente cerca de 1 gota/minuto) de água (23 ml) durante 35 minutos, mantendo a temperatura a cerca de -20 °C e depois lentamente aquecido à temperatura ambiente durante 1 hora. A agitação foi parada e o sobrenadante foi decantado do resíduo restante. Ao resíduo foi adicionado tetra-hidrofurano (200 ml).
A mistura foi agitada brevemente e, depois de repousar, o sobrenadante foi decantado do resíduo restante. Isso foi repetido duas vezes. Os orgânicos combinados foram concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com cloreto de metileno isocrático. O composto do título foi precipitado a partir de um mínimo de heptanos quentes.
EXEMPLO 15E
[0928]4-cloro-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina
[0929]A uma suspensão do Exemplo 15D (5 g), ácido (4-metoxi-2,6- dimetilfenil)borônico (6,07 g) e carbonato de césio (10,99 g) em tolueno desgaseificado (50,0 ml) e água (12,5 ml) foram adicionados bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (597 mg). A mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8,88 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,99 (s, 6H). MS (ESI) m/z 305,1 (M+H)+.
EXEMPLO 15F
[0930]4-cloro-6-iodo-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina
[0931]A uma mistura de di-isopropilamina (4,15 ml) em tetra-hidrofurano (50 ml) resfriada a -78 °C foi adicionado gota a gota n-butil-lítio (9,71 ml, 2,5 M em hexanos). A mistura foi agitada durante 1 minuto antes de o Exemplo 15E (3,7 g) ser adicionado como uma mistura em tetra-hidrofurano (50 ml). A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 15 minutos. Adicionou-se iodo (6,16 g) em uma porção e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com mistura aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com uma mistura de tiossulfato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em uma coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em heptanos forneceu o produto em bruto, que foi triturado com heptanos para obter o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8,82 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,94 (s, 6H). MS (ESI) m/z 431,1 (M+H)+.
EXEMPLO 15G
[0932]4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3- d]pirimidina
[0933]A uma mistura do Exemplo 15F (3,3 g), ácido (4-fluorofenil)borônico (2,144 g) di-terc-butil(2',4',6’-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,179 g) e fosfato de potássio tribásico (3,25 g) em tetra-hidrofurano desgaseificado (60 ml) e água (15 ml) foi adicionado tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) (0,175 g). A mistura foi aquecida a 60 °C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em heptanos para dar o produto em bruto, que foi triturado com heptanos para obter o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8,84 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,92 (d, 6H). MS (ESI) m/z 399,1 (M+H)+.
EXEMPLO 15H
[0934]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina
[0935]A uma suspensão do Exemplo 15G (2,13 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (2,85 g). A mistura foi aquecida para refluir durante 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi redissolvido em acetato de etila (50 ml). A mistura foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com 0 a 10% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,89 (s, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,08-6,97 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,02 (s, 6H). MS (ESI) m/z 469,1 (M+H)+.
EXEMPLO 15I
[0936]2,6-dicloro-4-(4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3,5- dimetilfenol
[0937]Ao Exemplo 15H (5 g) em 1,2-dicloroetano (200 ml) foi adicionado tricloreto de alumínio (4,28 g) e a mistura foi aquecida a 68 °C durante 6 horas e arrefecida à temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso saturado (3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 minutos. NH4Cl aquoso saturado de (15 ml) foi adicionado. A mistura foi diluída com acetato de etila e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 10,10 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 1,96 (s, 6H). MS (ESI) m/z 452,9 (M-H)-.
EXEMPLO 15J
[0938](S)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-ol
[0939]A uma mistura do Exemplo 12H (2,25 g) e 4,4'- (cloro(fenil)metileno)bis(metoxibenzeno) (DMTrCl) (6,06 g) em diclorometano (68,1 ml) resfriado a 0 °C, foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (3,27 ml). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com mistura aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,45-7,40 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 6H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,86-6,77 (m, 4H), 5,95- 5,79 (m, 1H), 5,24 (dq, 1H), 5,17 (dq, 1H), 4,00 (dt, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,55 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,40 (si, 1H). MS (ESI) m/z 457,1 (M+Na)+.
EXEMPLO 15K
[0940](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina
[0941]Trifenilfosfina (1,5561 g), Exemplo 15I (1,5 g) e Exemplo 15J (1,580 g) foram recolhidos em 18 ml de tetra-hidrofurano e di-terc-butilazodicarboxilato (1,370 g) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. O material foi removido por filtração e lavado com 1:1 éter/acetato de etila, e os orgânicos foram concentrados. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 1 a 40% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 891,1 (M+Na)+.
EXEMPLO 15L
[0942](R)-2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-(2-(2- (2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etila
[0943]Exemplo 1H (1,07 g), Exemplo 15K (1,527 g) e carbonato de césio (883 mg) foram aquecidos em álcool terc-butílico anidro (10 ml) a 65 °C durante 18 horas.
A mistura foi arrefecida e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada a vácuo sobre uma camada de terra de diatomáceas. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. LCMS (APCI) m/z 1.504,3 (M+H)+.
EXEMPLO 15M
[0944]2-((5-((1S)-4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila
[0945]Exemplo 15L (1,1 g) foi agitado em 5 ml de dicloroetano e 5 ml de metanol a 0 °C. À mistura foi adicionado ácido fórmico (3,80 ml) e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 15 minutos. A cromatografia em camada fina mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com 7 ml de água, e NaHCO 3 sólido foi adicionado lentamente até pH 7 a 8 foi ter sido alcançado. A mistura foi extraída com diclorometano, lavou-se lavada com salmoura, secou-se seca sobre Na2SO4, filtrou-se filtrada e concentrou-se. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em heptanos, seguido por 5% de metanol em acetato de etila para fornecer o composto do título. LCMS (APCI) m/z 1.203,4 (M+H)+.
EXEMPLO 15N
[0946]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro)-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila
[0947]A uma solução do Exemplo 15M (600 mg) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (112 mg) em 7 ml de diclorometano a 0 °C foi adicionado TsCl (cloreto de p-toluenossulfonila) (105 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com tampão pH 7 e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 10 a 80% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,04 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,58 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,07 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). LCMS (APCI) m/z 1.357,4 (M+H)+.
EXEMPLO 15O
[0948]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro)-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila
[0949]A uma mistura do Exemplo 15N (670 mg) em 15 ml de tetra-hidrofurano foi adicionado TBAF (fluoreto de tetra-N-butilamônio) (494 µl) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com tampão pH 7 e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 10 a 80% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,05 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,02 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,48 (m,
2H), 3,42 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,00 (t, 3H). LCMS (APCI) m/z 1.243,6 (M+H)+.
EXEMPLO 15P
[0950](7R,16R,21S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-{[(prop-2-en-1- il)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0951]A uma solução do Exemplo 15O (565 mg) em 35 ml de N,N- dimetilformamida foi adicionado carbonato de césio (741 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi vertida em 500 ml de água e extraída com 5 x 200 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secados secou-se sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 10 a 80% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. LCMS (APCI) m/z 1.069,5 (M+H)+.
EXEMPLO 15Q
[0952](7R,16R,21S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-{[2-(2- {2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14 17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0953]A uma solução desgaseificada do Exemplo 15P (410 mg) em 6 ml de tetra-hidrofurano e 3 ml de metanol adicionou-se Pd(PPh 3)4 (tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), 44,3 mg) e 1,3-dimetilpirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)- triona (150 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado pirrolidina-1-carboditioato de amônio (100 mg) e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e lavada com acetato de etila. Os orgânicos foram concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando um gradiente de 10 a 00% de acetato de etila em heptanos e depois 5% de metanol em acetato de etila, para fornecer o composto do título. LCMS (APCI) m/z 1.029,5 (M+H)+.
EXEMPLO 15R
[0954](7R,16S,21S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-{[(4-metilbenzeno- 1-sulfonil)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0955]A uma solução do Exemplo 15Q (250 mg) e DABCO (1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano) (54,5 mg) em 6 ml de diclorometano a 0 °C foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (55,5 mg) e a mistura foi agitado à temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica utilizando um gradiente de 10 a 00% de acetato de etila em heptanos e depois 5% de metanol em acetato de etila, para fornecer o composto do título. LCMS (APCI) m/z 1.185,5 (M+H)+.
EXEMPLO 15S
[0956](7R,16R,21S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[0957]Uma solução do Exemplo 15R (250 mg) e 1-metilpiperazina (634 mg) em 1,4 ml de N,N-dimetilformamida foi agitada a 38 °C por 3 dias. A mistura foi arrefecida e vertida em 200 ml de acetato de etila, lavou-se lavada três vezes com água e salmoura, secou-se seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em heptanos, depois 5% de metanol em acetato de etila e finalmente 5% de metanol em acetato de etila com 1% de trimetilamina, para fornecer o título composto. LCMS (APCI) m/z 1.111,3 (M+H)+.
EXEMPLO 15T
[0958]Ácido (7R,16R,21S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[0959]Uma solução aquosa de LiOH 1M (611 µl) foi adicionada ao Exemplo 15S (170 mg) em 1,8 ml de tetra-hidrofurano e 0,8 ml de metanol e a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta pela adição de 200 µl de ácido trifluoroacético e 1 ml de N,N-dimetilformamida e a mistura foi submetida a vácuo para remover os voláteis. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de 20 a 80% de acetonitrila em água (com acetato de amônio a 0,1%) durante 45 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna™: C18 (2), 100 A, 250 x 50 mm, para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,86 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,22-7,12 (m, 5H), 7,07 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,35 (m, 42), 3,19 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 2,33 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). LCMS (APCI) m/z 1.085,6 (M+H)+.
EXEMPLO 16
[0960]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 16A
[0961]2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzaldeído
[0962]Um balão de fundo redondo de 2 l foi carregado com 2,5-di-
hidroxibenzaldeído (30 g), imidazol (29,6 g) e diclorometano (543 ml). O balão foi colocado em um banho de água e foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano sólido
(32,7 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos,
momento em que a cromatografia em camada fina indicou consumo completo do material de partida.
A mistura de reação foi vertida em um funil de separação com 200 ml de água.
A mistura bifásica foi agitada e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi lavada com 100 ml de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxibenzaldeído.
Um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 1 l equipado com uma sonda de temperatura interna,
um condensador de refluxo e uma barra de agitação foi carregado com 5-((terc-
butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxibenzaldeído (45 g, 178 mmol) em acetona (297 ml). Sólido
K2CO3 sólido (27,1 g) foi adicionado seguido por adição gota a gota de brometo de benzilobenzila puro (21,21 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante
10 minutos e aquecida a 55 °C.
A mistura de reação foi agitada durante a noite.
A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e depois vertida sobre água fria (200 ml). A mistura foi então transferida para um funil de separação de 1 l.
O produto em bruto foi extraído com acetato de etila (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas.
O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica sobre uma coluna de 330 g em um sistema Grace Reveleris (gradiente de eluição 0 a 5% de acetato de etila/heptanos). As frações contendo o produto desejado foram combinadas,
concentradas e secas a vácuo para fornecer o composto do título. 1H RMN (501 MHz,
dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 10,35 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,35-
7,31 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,11 (d,, 1H), 5,21 (s, 2H), 0,93 (s, 10H), 0,16
(s, 7H).
EXEMPLO 16B
[0963]2-acetoxi-2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butila
[0964]Um balão de fundo redondo de 3 l encamisado e equipado com um agitador suspenso foi carregado com ácido glioxílico mono-hidratado (15 g) e fosfito de dietila (20,82 ml) e foi aquecido a uma temperatura de revestimento de 60 °C com agitação. O espaço livre no balão foi continuamente purgado com uma varredura de nitrogênio. Após agitação durante a noite, foi adicionado diclorometano (250 ml), a reação foi arrefecida a uma temperatura interna de 5 °C. Adicionou-se piridina (13,05 ml) gota a gota. Após agitação durante 1 hora a 5 °C, foi adicionado cloreto de acetila (11,47 ml) gota a gota durante 20 minutos. A reação foi aquecida a 20 °C, agitada durante 1,5 horas e arrefecida a 5 °C de temperatura interna. Foi adicionada piridina (19,57 ml) lentamente. Foi adicionado terc-butanol (15,43 ml) em uma porção, seguido pela adição gota a gota de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (144 ml, 50% em peso em acetato de etila) durante 20 minutos. Após agitação durante 1 hora, a reação foi aquecida a 20 °C e foi agitada durante a noite. O reator foi então resfriado a 5 °C e ácido clorídrico aquoso 1 N (200 ml) foi adicionado lentamente. A mistura bifásica foi agitada durante 30 minutos a 20 °C e foi vertida para um funil de separação. Adicionou-se diclorometano (400 ml) e ácido clorídrico aquoso 1 N (250 ml) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (400 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de água (300 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 ml). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por filtração em tampão de gel de sílica eluindo com 1:1 acetato de etila/heptanos. O composto do título foi fornecido após a concentração das frações desejadas sob pressão reduzida. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 5,32 (d, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,37 (tdd, 6H). MS (ESI) m/z 255,0 (M-terc-butil+2H)+.
EXEMPLO 16C
[0965]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila
[0966]Um balão de fundo redondo de 3 l com 2 gargalos e seco, com agitação suspensa, foi carregado com cloreto de lítio anidro (5,55 g). O balão foi purgado com uma varredura de argônio por 10 minutos e foi adicionado tetra-hidrofurano anidro (350 ml). Foi adicionada uma solução do Exemplo 16B (40,6 g) em tetra-hidrofurano (50 ml). Uma solução de (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) (19,72 ml) em tetra- hidrofurano (50 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de agitação tornou-se turva e foi arrefecida em um banho de água gelada a uma temperatura interna de 15 °C.
Uma mistura do Exemplo 16A (32 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionada durante 30 minutos. A reação foi agitada durante a noite, arrefecida a uma temperatura interna de 5 °C e extinta pela adição de 1% em peso de ácido cítrico aquoso (700 ml).
Foi adicionado acetato de etila (400 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (400 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um sistema Grace Reveleris usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Gold 330 g, eluindo com um gradiente de 0 a 25% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto do título em uma mistura 9:1 de isômeros E e Z. Isômero E: 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio- d) δ ppm 7,39 (ddt, 2H), 7,36 (ddd, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,71 (ddd, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515,9 (M+NH4)+. Esse isômero foi designado E por experimentos 2D NOE. Isômero Z: 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,74 (s, 1H), 7,45 (ddt, 2H), 7,38 (ddd, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,30 (d, 3H), 1,53 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515,9 (M+NH4)+. Esse isômero foi designado Z por experimentos 2D RMN.
EXEMPLO 16D
[0967]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0968]Um reator de aço inoxidável de 600 ml foi carregado com trifluorometanossulfonato de (1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclo- octadieno)ródio(I) (1,88 g), seguido por uma solução do Exemplo 16C (34,86 g) em metanol (350 ml). O reator foi purgado com nitrogênio 3 vezes e 2 vezes com hidrogênio. A mistura foi agitada a 1.200 RPM sob 0,82 MPa (120 psi) de hidrogênio sem aquecimento externo por 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, suspensa em 5:1 heptanos/diclorometano (70 ml) e filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado em um sistema Grace Reveleris usando uma coluna de ouro de 750 g Teledyne Isco Redisep® eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos (0 a 25%). As frações desejadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,45 (d, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,19 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 3,29 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,16 (s, 6H). MS (DCI) m/z 518,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 16E
[0969]3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-terc-butila
[0970]Um balão de 3 gargalos de 250 ml seco em forno foi carregado com o Exemplo 16D (27,46 g). O balão foi equipado com uma barra magnética em estrela e septos de borracha e purgado a vácuo com gás nitrogênio duas vezes. Foi adicionado etanol anidro (274 ml) e a mistura foi agitada. À solução de agitação foi adicionado gota a gota etóxido de sódio (21% em peso em etanol, 1,024 ml). A reação foi agitada por três horas à temperatura ambiente e foi extinta por adição de ácido acético (0,3 ml). A maior parte dos solventes foi removida por evaporação rotativa e o material foi diluído com acetato de etila (300 ml). Foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre MgSO 4, tratadas com carvão ativado (0,5 g) e agitadas por 1 hora antes de filtrar através de terra de diatomáceas para fornecer o composto do título após concentração sob pressão reduzida. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,48-7,42 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,10-4,99 (m, 2fH), 4,39 (ddd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,91 (d, 1H), 2,86 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (DCI) m/z 476,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 16F
[0971](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- il)oxi)))-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2- (benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de terc-butila
[0972]Exemplo 15K (14,7 g), Exemplo 16E (8,52 g) e carbonato de césio (11,01 g) foram adicionados a um balão de três tubulações equipado com um agitador suspenso e 2,2 g de contas de vidro de 4 mm. Foi adicionado terc-butanol (145 ml) e a mistura foi aquecida a 65 °C durante 3 horas. Foi adicionado carbonato de césio adicional (5,50 g), a reação foi agitada a 65 °C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida e foi diluída com acetato de etila (300 ml). A solução resultante foi filtrada através de terra de diatomáceas e lavada com 200 ml de acetato de etila. A mistura foi concentrada, retomada em tolueno e purificada por cromatografia em gel de sílica usando 10 a 30% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.293,3 (M+H)+.
EXEMPLO 16G
[0973](R)-2-((5-(4-((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de terc-butila
[0974]O Exemplo 16F (17,11 g) em diclorometano (65 ml) e metanol (65 ml) foi arrefecido a 0 °C. Foi adicionado ácido fórmico (38 ml) e a solução foi agitada durante 15 minutos a 0 °C. A mistura foi adicionada lentamente a 1 l de bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitado vigorosamente. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 500 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secou-se sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 10 a 30% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 988,9 (M+H)+.
EXEMPLO 16H
[0975]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0976]O Exemplo 16G (13,04 g) foi dissolvido em diclorometano (125 ml) e a mistura foi arrefecida a 0 °C. Cloreto de para-toluenossulfonila (3,77 g), e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (2,95 g) foram adicionados, e a reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura foi diluída com 55 ml de diclorometano, e extinguiu-se com 55 ml de solução saturada aquosa de NH4Cl. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 10 a 25% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.145,1 (M+H)+.
EXEMPLO 16I
[0977]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5- hidroxifenil)propanoato de (R)-terc-butila
[0978]Ao Exemplo 16H (14,15 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) foi foram adicionados ácido acético (0,779 ml) e fluoreto de tetrabutilamônio (13,60 ml, 1 M em tetra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos. A mistura foi extinta com 20 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi diluída com 20% de acetato de etila/heptanos (150 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secou-se seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 10 a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,21 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,20 (t, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,21 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 1.030,7 (M+H)+.
EXEMPLO 16J
[0979](7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- {[(prop-2-en-1-il)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0980]Ao Exemplo 16I (11,88 g) em N,N-dimetilformamida (1.160 ml) foi adicionado carbonato de césio (18,79 g) e a reação foi agitada por 2 horas. A solução foi vertida em água (3600 ml) e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 300 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 800 ml) e salmoura (500 ml), secou-se secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 10 a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-
d6) δ ppm 8,75 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,20 (m, 4H), 6,90 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,02 (q, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,09 (s 9H). MS (ESI) m/z 857,0 (M+H)+.
EXEMPLO 16K
[0981](7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)- 20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0982]Uma solução do Exemplo 16J (8,75 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) e metanol (80 ml) foi desgaseificada e lavada com nitrogênio três vezes. Foram adicionados tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,179 g) e 1,3-dimetilpirimidina- 2,4,6(1H,3H,5H)-triona (3,98 g), e a solução foi desgaseificada e lavada com nitrogênio uma vez. A mistura de reação foi agitada durante a noite. Adicionou-se ácido pirrolidina-1-carboditioico, sal de amônia (0,251 g) como um eliminador de paládio, e a reação foi agitada por 30 minutos. Foi adicionado acetato de etila (100 ml) e a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavando com mais acetato de etila. O material bruto foi concentrado e utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 819,2 (M+H)+.
EXEMPLO 16L
[0983](7R,16S)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- {[(4-metilbenzono-1-sulfonil)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0984]O Exemplo 16K (8,09 g) em diclorometano (95 ml) foi arrefecido a 0 °C.
À mistura foram adicionados cloreto de p-toluenossulfonila (4,9 g) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (3,9 g). A reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura foi diluída com 50 ml de diclorometano, e extinguida com 50 ml de solução saturada aquosa de NH4Cl. Foi adicionada água (50 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 10 a 35% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 971,2 (M+H)+.
EXEMPLO 16M
[0985](7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0986]A uma solução ambiente do Exemplo 16L (2,98 g) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (10,20 ml). A reação foi aquecida a 40 °C por 24 horas. Foi adicionada 1-metil-piperazina adicional (2 ml) e a reação foi aquecida a 35 °C durante a noite. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e os solventes foram removidos por evaporação rotativa. O material em bruto foi arrefecido em um banho de gelo, agitado e diluído sequencialmente com acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 100 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com tolueno (5 ml) e foi purificado por MPLC de fase normal (Biotage Isolera, 100 g Biotage Ultra coluna de SiO2) eluindo com um gradiente de 0 a 6% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,90 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,02 (q, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,09 (s, 9H). MS (ESI) m/z 899,4 (M+H)+.
EXEMPLO 16N
[0987](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-hidroxi-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0988]Exemplo 16M (1,943 g) em tetra-hidrofurano (11 ml) foi adicionado a 5% Pd/C (1,801 g) em um reator de pressão Barnstead Hast C de 20 ml. O reator foi purgado com gás argônio. A mistura foi agitada a 1.600 rpm sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 °C. Após 17,3 horas, a reação foi ventilada. A mistura foi filtrada através de um funil de filtro com uma frita de polietileno empacotada com terra de diatomáceas. A mistura foi concentrada e o material bruto foi retomado em éter e uma pequena quantidade de diclorometano. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavando com éter/diclorometano. O solvente foi removido em um evaporador rotativo e o resíduo foi colocado em alto vácuo durante a noite. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,67 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,22- 2,50 (m, 9H), 2,18 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 811,2 (M+H)+.
EXEMPLO 16O
[0989](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0990]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (75 mg), Exemplo 13C (56 mg), trifenilfosfina (74 mg) e di-terc- butilazodicarboxilato (48 mg). O frasco foi tapado com um septo, depois evacuado e preenchido com gás nitrogênio. Foram adicionados tolueno (0,46 ml) e tetra- hidrofurano (0,46 ml), e o frasco foi evacuado e preenchido novamente com nitrogênio gasoso. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por uma hora. A mistura foi concentrada e a purificação por cromatografia flash em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (cartucho de 10 g de gel de sílica (eluindo com 0 a 8% de metanol/diclorometano) forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 1.239,4 (M+H)+.
EXEMPLO 16P
[0991]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[0992]A uma solução do Exemplo 16O (100 mg) em diclorometano (0,7 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (TFA) (0,700 ml). A mistura foi agitada durante 4 horas, concentrada a vácuo e dissolvida em acetonitrila. A solução foi tornada básica com NaHCO3 aquoso saturado e foi filtrada. O filtrado foi purificado por LC preparativa de fase reversa usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna™ C-18 de 250 x 50 mm, fase móvel A: acetato de amônio a 0,1% em água; B: acetonitrila; gradiente de B a A em 5 a 100% a 70 ml/minuto) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,36-8,31 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,23-7,10 (m, 5H), 7,10 - 7,03 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,85 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 4,17 (dd, 2H), 3,77 (dd, 2H), 3,69 - 3,58 (m, 3H), 3,56 - 3,50 (m, 4H), 3,44 - 3,42 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,03 - 2,93 (m, 1H), 2,66 (td, 2H), 2,42 (s, 8H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 1.083,3 (M+H)+.
EXEMPLO 17
[0993]Ácido (7R,16R,21S)-10-({2-[4-(2-carboxietil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 17A
[0994]Ácido 3-(4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenil)propanoico
[0995]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (500 mg) e ácido 3-(4- boronofenil)propanoico (671 mg) em uma mistura solvente de tetra-hidrofurano (14,7 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (8,40 ml) foi adicionado paládio (0) tetracis(trifenilfosfina) (400 mg). A reação foi aquecida a 75 °C durante a noite. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com solução de hidróxido de sódio a 15% (30 ml) e éter dietílico (30 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado até um pH de ~5. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material foi utilizado na etapa subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 259,1 (M+H)+.
EXEMPLO 17B
[0996]3-(4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenil)propanoato de terc-butila
[0997]A uma solução ambiente do Exemplo 17A (600 mg) em uma mistura solvente de diclorometano (5,8 ml) e terc-butanol (5,8 ml) foi adicionado cloridrato de amônia sólido (373 mg). A mistura foi arrefecida a 0 °C e N,N'-di- isopropilcarbamimidato de (E)-terc-butila (1396 mg) foi adicionado através de uma seringa. A mistura de reação foi removida do banho de gelo e agitada durante a noite.
Cloridrato de amônia adicional (373 mg) e N,N'-di-isopropilcarbamimidato de (E)-terc- butila (1396 mg) foram adicionados a cada 4 horas até a reação estar completa. Um total de 1,49 g de cloreto de amônio e 5,58 g de N,N'-di-isopropilcarbamimidato de (E)-terc-butila foram adicionados à reação. A reação foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml) e éter metil terc-butila (50 ml), e a mistura foi agitada vigorosamente por 1 hora. A mistura foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado para remover o sólido. As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter metil terc-butílico adicional (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 6 ml de tolueno e a solução foi purificada por cromatografia em gel de sílica (Biotage® Isolera, coluna de 50 g de gel de sílica), eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em heptano, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 315,3 (M+H)+.
EXEMPLO 17C
[0998](7R,16R)-10-({2-[4-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[0999]A uma solução fria (0 °C) do Exemplo 17B (49,6 mg), o Exemplo 12P (40 mg) e trifenilfosfina (41,3 mg) em tolueno foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (36,3 mg). O banho frio foi removido e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi purificada diretamente por cromatografia em gel de sílica (Biotage® Isolera, coluna de 10 g de gel de sílica), eluindo com um gradiente de 0 a 6% de metanol em diclorometano, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z
1.057,5 (M+H)+.
EXEMPLO 17D
[01000]Ácido (7R,16R,21S)-10-({2-[4-(2-carboxietil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico
[01001]A uma solução do Exemplo 17C (36 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,262 ml) e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 2:1 dimetilsulfóxido:água (3 ml) e purificado por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex® Luna™ 250 x 50 mm) eluindo com um gradiente de 5 a 85% de acetonitrila em água contendo 0,1% v/v ácido trifluoroacético. As frações contendo o produto foram liofilizadas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,15 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,21-7,02 (m, 6H), 6,87 (dd, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,27-5,05 (m, 2H), 4,52 (q, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,30 (dd, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,35-2,96 (m, 7H), 2,91-2,79 (m, 3H), 2,78-2,61 (m, 5H), 2,55 (t, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (ESI) m/z 945,6 (M+H)+.
EXEMPLO 18
[01002]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 18A
[01003]2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)pirimidina-4-carboxilato de metila
[01004]Em um frasco para micro-ondas de 5 ml, uma mistura de 2- cloropirimidina-4-carboxilato de metila (250 mg) e ácido (4-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)borônico (384 mg) foram suspensas em 1,4-dioxano desgaseificado anteriormente (2,5 ml). Carbonato de potássio (250 mg) foi solubilizado em água previamente desgaseificada (0,5 ml) e adicionado à mistura de reação. Foi adicionado [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (35 mg) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de argônio e aquecida sob micro- ondas a 130 °C por 45 minutos. 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (125 mg) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (35 mg) foram adicionados novamente e a mistura de reação foi novamente aquecida a 130 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com 50 ml de diclorometano e 30 ml de água e a camada aquosa foi extraída com 3 x 50 ml de diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com 5 a 10% de acetato de etila em ciclo-hexano para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8,97 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,24 (s, 6H). MS (ESI) m/z 344,9 (M+H)+.
EXEMPLO 18B
[01005](2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[01006]A uma solução do Exemplo 18A (1,27 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) e metanol (20 ml) foi adicionado a 0 °C, boro-hidreto de sódio (0,488 g). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 3 horas. A mistura de reação é extinta com 40 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 100 ml de diclorometano e 50 ml de água. A camada aquosa foi extraída com 3 x 50 ml de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em ciclo-hexano para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,70 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,78 (d, 2H), 3,67 (t, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,24 (s, 6H). MS (ESI) m/z 317,0 (M+H)+.
EXEMPLO 18C
[01007]4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenol
[01008]A uma solução do Exemplo 18B (200 mg) em metanol (5 ml) foi adicionado fluoreto de césio (144 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com 30 a 80% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. LC/MS (ESI) m/z 203,07 (M+H)+.
EXEMPLO 18D
[01009](S)-(2-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)pirimidin-4- il)metanol
[01010]A uma solução do Exemplo 18C (238 mg) em dimetilformamida (3,5 ml) foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metila (371 mg) e carbonato de césio (460 mg). A mistura foi agitada a 50 °C durante 1 dia. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com 30 a 80% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 317,1 (M+H)+.
EXEMPLO 18E
[01011](7R,16R)-19-cloro-10-{[2-(4-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01012]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 12P (60 mg), Exemplo 18D (49,9 mg) e trifenilfosfina (43,4 mg). O frasco foi tapado com um septo e depois evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes.
Foi adicionado tolueno (0,79 ml) e uma vez que todos os reagentes foram completamente dissolvidos, a mistura foi arrefecida com um banho de gelo.
Azodicarboxilato de di-terc-butila (36,3 mg) foi adicionado em uma porção sólida. O frasco foi tapado com um septo, evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes novamente. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada agitar durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica eluindo com 0 a 8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.059,8 (M+H)+.
EXEMPLO 18F
[01013]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01014]A uma solução do Exemplo 18E (26 mg) em diclorometano (0,2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,20 ml). A mistura foi agitada durante 4 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila, basificado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e filtrado para remover os sólidos. O filtrado foi purificado por LC preparativa prep de fase reversa usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna™, C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: 0,1% de ácido trifluoroacético em água; B: acetonitrila; 20 a 75% de B a A gradiente a 70 ml/minuto) para fornecer o composto do título após liofilização. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,39-8,26 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,23-7,02 (m, 7H), 6,90 (dd, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,30-5,03 (m, 2H), 4,58 (q, 1H), 4,46- 4,28 (m, 2H), 4,18-2,98 (m, 14H), 2,99-2,81 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 6H), 2,19 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 963,4 (M+H)+.
EXEMPLO 19
[01015]Ácido (7R,16R)-10-{[2-(2-carboxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-cloro-1- (4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 19A
[01016]2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)benzoato de terc-butila
[01017]Dissolveram-se 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila (250 mg) e (2-bromopirimidin-4-il)metanol (179 mg) em 1,4-dioxano (3,5 ml). Foi adicionado carbonato de sódio aquoso (2 M, 1,23 ml). A mistura foi desgaseificada e lavada com nitrogênio três vezes. Adicionou-se aduto de dicloro[1,1’-
bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (67,1 mg) e a mistura foi desgaseificada e lavada com nitrogênio uma vez. A mistura foi agitada a 75 °C durante a noite. A mistura foi arrefecida, diluída com acetato de etila (10 ml), lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), lavada com salmoura (10 ml) e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de 20 a 70% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,97 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,66-7,54 (m, 4H), 5,72 (t, 1H), 4,60 (d, 2H) 1,31 (s, 9H). MS (ESI) m/z 213,1 (M-tBu-água+H)+.
EXEMPLO 19B
[01018]Ácido (7R,16R)-10-{[2-(2-carboxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-19-cloro-1- (4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[01019]Exemplo 12P (60 mg), Exemplo 19A (45,1 mg) e trifenilfosfina (43,4 mg) foram agitados em tolueno (0,8 ml) a 0 °C até tudo se dissolver. Foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (36,3 mg) e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 0 a 10% de metanol em diclorometano para dar o éster acoplado. O material foi retomado em diclorometano (0,2 ml) e ácido trifluoroacético (0,3 ml) e a solução foi agitada durante seis horas e concentrada. O material bruto foi absorvido em N,N-dimetilformamida (1 ml) e água (1 ml) e purificado por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de 30 a 100% de acetonitrila em água (com 0,1% de ácido trifluoroacético) durante 40 minutos em uma Grace Reveleris equipada com uma coluna Luna™: C18 (2), 100 Å, 250 x 50 mm. As frações contendo o composto desejado foram combinadas, congeladas e liofilizadas para isolar o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,95 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H),
7,75 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,29-7,26 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,24 (q, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 2,92 (d, 2H), 2,74 -2,62 (m, 3H), 2,58-2,45 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 917,3 (M+H)+.
EXEMPLO 20
[01020]Ácido (7R,16R)-10-({2-[4-(2-carboxietil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 20A
[01021](7R,16R)-10-({2-[4-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01022]O Exemplo 20A foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 17C, substituindo o Exemplo 16N pelo Exemplo 12P. MS (ESI) m/z
1.105,6 (M+H)+.
EXEMPLO 20B
[01023]Ácido (7R,16R)-10-({2-[4-(2-carboxietil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01024]O Exemplo 20B foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 17D, substituindo o Exemplo 20A pelo Exemplo 17C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,18 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,35-8,28 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,24-7,11 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,23 (q, 2H), 4,92 (q, 1H), 4,54-4,39 (m, 2H), 3,65 (dd,
1H), 3,20 (d, 2H), 3,14-2,86 (m, 7H), 2,83 (t, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 993,3 (M+H)+.
EXEMPLO 21
[01025]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil]piperidin-1-il)metil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 21A
[01026]4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-metoxietoxi)etila
[01027]Foi adicionado 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (3,73 g) a uma solução de 2-(2-metoxietoxi)etanol (2,00 g) e cloreto de p-toluenossulfonila (4,76 g) em diclorometano (30 ml). Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionada água (10 ml) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A separação via Horizon DryDisk®, a remoção do solvente a vácuoa vácuo, seguida da purificação por cromatografia em gel de sílica usando um sistema CombiFlash® (coluna de 24 g RediSep® Gold, eluindo com 0 a 12% de ciclo-hexano/acetato de etila) forneceramu o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI) m/z 275,2 (M+H)+.
EXEMPLO 21B
[01028]1-benzil-4-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)piperidina
[01029]Uma solução do Exemplo 21A (500 mg) em dimetilformamida seca (5 ml) foi adicionada a uma mistura de 2-(1-benzilpiperidin-4-il)etanol (360 mg) e NaH (98 mg, 60%) em dimetilformamida seca (14 ml). A suspensão obtida foi agitada durante 4 horas a 60 °C e durante a noite à temperatura ambiente, seguida por 8 horas adicionais a 60 °C. Foi adicionada água (10 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila, e lavou-se com água, solução aquosa de NaHCO 3 e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Grace Reveleris (coluna de 12 g Grace Reveleris, eluindo com 1 a 20% de diclorometano/metanol) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 322,2 (M+H)+.
EXEMPLO 21C
[01030]4-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)piperidina
[01031]Uma solução do Exemplo 21B (137 mg) em metanol (8 ml) foi submetida a hidrogenação em um cubo H (ThalesNano, CatCart Pd/C 10%, taxa de fluxo 1 ml/minuto, 70 °C). A remoção do solvente forneceu o composto do título em bruto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 21D
[01032](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}piperidin-1-il)metil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila
[01033]Foi adicionada trietilamina (60,7 mg) a uma mistura do Exemplo 4N (75,0 mg) e Exemplo 21C (52,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml). Após aquecimento no tubo Q durante 3 dias a 45 °C, foi adicionada mais trietilamina (0,05 ml) e a agitação foi continuada por 2 dias a 45 °C. Foi adicionada água (5 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas (MgSO4). Após filtração e concentração, o produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema CombiFlash® (coluna de 4 g RediSep® Gold 4 g, eluindo com 0 a 100% de ciclo- hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.062,4 (M+H)+.
EXEMPLO 21E
[01034]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil]piperidin-1-il)metil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01035]Uma solução de LiOH (22,8 mg) em água (1 ml) foi adicionada a uma solução do Exemplo 21D (39,0 mg) em uma mistura de etanol (1 ml) e tetra- hidrofurano (1 ml). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,07 ml) à mistura de reação e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,87 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,21 -7,10 (m, 6H), 7,05 (td, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,26-5,10 (m, 2H), 4,65-4,45 (m, 2H), 4,34-4,22 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,54-3,37 (m, 11H), 3,23 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,21 (m, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,16 (m, 1H), 1,07 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.034,4 (M+H)+.
EXEMPLO 22
[01036]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 22A
[01037](7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(4-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01038]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (100 mg), Exemplo 18D (78 mg), trifenilfosfina (68,0 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (56,9 mg). O frasco foi tapado com um septo, evacuado e preenchido com nitrogênio. Foi adicionado tolueno (1,2 ml). O frasco foi evacuado e preenchido novamente com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280, eluindo com 0 a 8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.107,4 (M+H)+.
EXEMPLO 22B
[01039]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01040]O composto do título foi preparado substituindo pelo o Exemplo 22A pelo Exemplo 18E no Exemplo 18F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,83 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,45-8,27 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,25-7,11 (m, 4H), 7,10- 7,03 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,21 (q, 2H), 5,01-4,85 (m, 1H), 4,54-4,37 (m, 2H), 4,09 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,89-2,82 (m, 17H), 2,80 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.011,4 (M+H)+.
EXEMPLO 23
[01041]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{2-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 23A
[01042](S)-2-(2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano
[01043]A uma solução de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,0 g) em N,N-dimetil formamida (10 ml) foi adicionada 4-metilbenzenossulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila (1,43 g) e carbonato de césio (1,78 g). A mistura foi agitada a 120 °C durante 24 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Biotage® Isolera, coluna de 25 g de gel de sílica), eluindo com 0 a 80% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 335,4 (M+H)+.
EXEMPLO 23B
[01044](S)-(2-(2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)pirimidin-4- il)metanol
[01045]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il) metanol (143 mg) e Exemplo 23A (330 mg) em uma mistura solvente de tetra-hidrofurano (5,712 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3,26 ml) foi adicionado paládio (0) tetracis (trifenilfosfina) (114 mg). A reação foi aquecida a 75 °C durante a noite.
[01046]A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água (20 ml) e diclorometano (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano adicional (2 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Foi adicionado tolueno (3 ml) ao resíduo e a solução de tolueno foi purificada por cromatografia em gel de sílica (Biotage® Isolera, coluna de 10 g de gel de sílica), eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em heptano por 20 minutos, para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 317,2 (M+H)+.
EXEMPLO 23C
[01047](7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(2-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01048]O Exemplo 23C foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 17C, substituindo o Exemplo 23B pelo Exemplo 17B e substituindo o Exemplo 16N pelo Exemplo 12P. MS (ESI) m/z 1.107,5 (M+H)+.
EXEMPLO 23D
[01049]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{2-[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01050]A uma solução ambiente do Exemplo 23C (93 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml) e a reação foi agitada por 6 horas.
A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 ml) e foi adicionada água (0,5 ml). À mistura foi adicionado carbonato de potássio sólido em porções até o pH ser básico (~9). A mistura foi tratada com ácido acético (1,5 ml) e filtrada através de um filtro de seringa de 0,45 m. A solução foi purificada por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex® Luna™ 25 0 x 50 mm) eluindo com um gradiente de 20 a 75% de acetonitrila em água contendo 0,1% v/v de ácido trifluoroacético durante 45 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,43 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 -7,45 (m, 1H), 7,24-7,13 (m, 6H), 7,09 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,98-4,85 (m, 1H), 4,55-4,39 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,77 (p, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,53-3,35 (m, 2H), 3,27-3,16 (m, 2H), 3,13- 2,94 (m, 8H), 2,85 (qd, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z
1.011,3 (M+H)+.
EXEMPLO 24
[01051]Ácido (7R,16R,21S)-10-({2-[2-(carboximetoxi)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 24A
[01052]2-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)fenol
[01053]O cloridrato de 2-hidroxibenzimidamida (2,5 g) foi dissolvido em etanol (60 ml).
[01054]Foi adicionado etanolato de sódio (21% em etanol, 10,81 ml, 9,39 g), seguido por (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (2,76 g). A reação foi agitada a 70 °C por 16 horas. O solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi retomado em acetato de etila a 50% em heptanos (100 ml). Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e com salmoura (20 ml). A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 13,15 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,40 (s, 6H). MS (ESI) m/z 245 (M-H)-.
EXEMPLO 24B
[01055]2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenol
[01056]O Exemplo 24A (1,5 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (25 ml). Foi adicionado cloreto de hidrogênio aquoso (2 M, 25 ml) e a solução foi aquecida a 50 °C por 16 horas. A solução foi arrefecida até a temperatura ambiente e depois arrefecida a 0 °C utilizando um banho de gelo. O pH da solução foi ajustado para oito usando hidróxido de sódio aquoso concentrado. À solução foi adicionado tetra- hidroborato de sódio (0,461 g) em três porções com cinco minutos de intervalo. A solução foi misturada a 0 °C durante duas horas. Enquanto se mantinha a reação a 0
°C, foram adicionados 10 ml de acetato de etila e a solução foi agitada por 10 minutos.
A solução foi então mais diluída com acetato de etila (20 ml), mantendo a reação a 0 °C. Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (5 ml) e a solução foi agitada por 10 minutos. As fases foram separadas. A camada aquosa foi ajustada para pH 5 usando HCl aquoso 2 M. A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila (20 ml). As porções orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, a solução foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica utilizando um gradiente de 60 a 80% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido por evaporação rotativa para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 13,29 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41 (td, 1H), 6,98 -6,94 (m, 2H), 5,78 (t, 1H), 4,69 (d, 2H). MS (ESI) m/z 203 (M+H)+.
EXEMPLO 24C
[01057]2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenol
[01058]O Exemplo 24B (1.000 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (12 ml).
Foi adicionado 1H-imidazol (741 mg) e a solução foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (820 mg) dissolvido em tetra-hidrofurano (6 ml). A solução foi agitada a 0 °C durante cinco minutos e deixada aquecer até a temperatura ambiente. Foi adicionado tetra-hidrofurano adicional (10 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (5 ml). A solução foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e foram lavados com água (10 ml) e salmoura (10 ml).
A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. A solução foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 20 a 100% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido por evaporação rotativa para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 13,21 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41
(td, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). MS (APCI) m/z 317 (M+H)+.
EXEMPLO 24D
[01059]2-(2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenoxi)acetato de terc-butila
[01060]O Exemplo 24C (300 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (6,5 ml).
Foi adicionado hidreto de sódio (60%, 41,7 mg) e a solução foi misturada à temperatura ambiente durante cinco minutos. Foi adicionado 2-bromoacetato de terc- butila (203 mg) e a solução foi misturada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com acetato de etila (15 ml), cloreto de amônio aquoso saturado (2 ml) e água (0,5 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O material em bruto foi continuado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 431,2 (M+H)+.
EXEMPLO 24E
[01061]2-(2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenoxi)acetato de terc-butila
[01062]O Exemplo 24D (408 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 ml). Foi adicionado ácido acético (171 mg), seguido por fluoreto de tetrabutilamônio 1 M em tetra-hidrofurano (495 mg). A solução foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O material foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 50 a 70% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido por evaporação rotativa para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,85 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,08 (td, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). MS (ESI) m/z 314,9 (M-H)-.
EXEMPLO 24F
[01063]Ácido (7R,16R,21S)-10-({2-[2-(carboximetoxi)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01064]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 24E pelo Exemplo 19A no Exemplo 19B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,43 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,23-7,11 (m, 7H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,20 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,93 -2,84 (m, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 947,1 (M+H)+.
EXEMPLO 25
[01065]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- metil-4-oxo-1,4λ5-azafosfinan-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 25A
[01066]4-óxido de 1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-4-metil-1,4-azafosfinano
[01067]Uma mistura de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (200 mg), cloridrato de 4-óxido de 4-metil-1,4-azafosfinano (258 mg) e trietilamina (579 µl) em 4,6 ml de acetonitrila foi aquecida a 100 °C em um tubo selado por 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com 0 a 20% de metanol contendo amônia 7 N em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8,29 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,30 (dddd, 2H), 4,13 (dddd, 2H), 3,45 (t, 1H), 2,12-1,95 (m, 2H), 1,87 (dtd, 2H), 1,58 (d, 3H). MS (ESI) m/z 242,3 (M+H)+.
EXEMPLO 25B
[01068]Metanossulfonato de (2-(4-metil-4-oxido-1,4-azafosfinan-1-il)pirimidin- 4-il)metila
[01069]A uma solução do Exemplo 25A (29 mg) e trietilamina (0,050 ml) em diclorometano (1,2 ml) resfriado a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,012 ml) e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 320,1 (M+H)+.
EXEMPLO 25C
[01070](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4-metil- 4-oxo-1,4λ5-azafosfinan-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01071]A uma solução do Exemplo 16N (27 mg) e Exemplo 25B (19,2 mg) em N,N-dimetilformamida (0,15 ml) foi adicionado carbonato de césio (66,9 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e extraída com diclorometano (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco eluindo com 0 a 15% de metanol contendo amônia 7N em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,61 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,07- 7,01 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 3H), 6,75-6,64 (m, 2H), 5,94 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,95-4,82 (m, 2H), 4,51 (dd, 1H), 4,43-4,26 (m, 3H), 4,10 -3,96 (m, 2H), 3,49 (dd, 1H), 3,05 (d, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,73-2,55 (m, 5H), 2,48 (s, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,15
(s, 3H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,93-1,79 (m, 2H), 1,59 (d, 3H), 1,21 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 1.032,4 (M+H)+.
EXEMPLO 25D
[01072]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- metil-4-oxo-1,4λ5-azafosfinan-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01073]A uma solução do Exemplo 25C (17 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm, 10 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título após liofilização. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,27-7,08 (m, 4H), 6,94-6,74 (m, 3H), 6,24 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,06-4,88 (m, 3H), 4,53-4,39 (m, 2H), 4,26 (ddt, 2H), 3,76 (tdd, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,77-1,63 (m, 2H), 1,54 (d, 3H). MS (ESI) m/z 973,9 (M-H)-.
EXEMPLO 26
[01074]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-(S- metanosulfonimidoil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 26A
[01075](2-(2-(metilsulfinil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[01076]Um balão de fundo redondo de 100 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com (2-cloropirimidin-4-il)metanol (1,571 g), ácido 2-
(metilsulfinil)fenilborônico (2,00 g), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) (0,100 g), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,064 g) e fosfato de potássio (11,530 g). O balão foi tapado com um septo e depois evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Foram adicionados tetra-hidrofurano (40 ml) e água (10 ml), evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 dia. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com duas vezes acetato de etila. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 1 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 249,32 (M+H)+.
EXEMPLO 26B
[01077]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(2-(metilsulfinil)fenil)pirimidina
[01078]A um balão contendo o Exemplo 26A (1,92 g) em diclorometano (75 ml) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (1,282 g) seguido por imidazol (0,579 g). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas. A mistura foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 15 a 80% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 363,31 (M+H)+.
EXEMPLO 26C
[01079][{2-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}(metil)oxo-λ6- sulfanilideno]carbamato de terc-butila
[01080]A uma suspensão do Exemplo 26B (1.500 mg), carbamato de terc- butila (969 mg), óxido de magnésio (1.026 mg) e dímero de acetato de ródio (ii) (183 mg) em diclorometano (50 ml) foi adicionado (diacetoxi-iodo) benzeno (2.665 mg). A mistura foi agitada a 40 °C durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada para remover o material e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com
10 a 75% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 478,3 (M+H)+.
EXEMPLO 26D
[01081][{2-[4-(hidroximetil)pirimidin-2-il]fenil}(metil)oxo-λ6- sulfanilideno]carbamato de terc-butila
[01082]A uma solução do Exemplo 26C (102 mg) em metanol (1,6 ml) foi adicionado fluoreto de césio (97 mg). A mistura foi agitada durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 10 a 90% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 364,2 (M+H)+.
EXEMPLO 26E
[01083](7R,16R)-10-[(2-{2-[N-terc-butoxi(oxo)metano-S- metanossulfonimidoil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01084]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (56 mg), Exemplo 26D (50,3 mg), trifenilfosfina (36,3 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (31,8 mg). O frasco foi tapado com um septo e evacuado e preenchido com nitrogênio. Foi adicionado tolueno (1 ml). O frasco foi evacuado e preenchido novamente com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 0 a 8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.054,3 (M+H)+.
EXEMPLO 26F
[01085]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-(S- metanosulfonimidoil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01086]A uma solução do Exemplo 26E (60 mg) em diclorometano (0,3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,30 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (1,5 ml) e dimetilformamida (0,5 ml) e purificado por LC preparativa de fase reversa usando o sistema Gilson 2020 (coluna Luna™, C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: 0,1% de ácido trifluoroacético em água; B: acetonitrila; gradiente de 20 a 75% de A a 70 ml/minuto) para fornecer o composto do título após liofilização. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,93 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,93-7,70 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,27-7,09 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,30-5,11 (m, 2H), 4,96 (tt, 1H), 4,47 (td, 2H), 3,97-2,82 (m, 16H), 2,80 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 998,5 (M+H)+.
EXEMPLO 27
[01087]Ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil]piperidin-1-il)metil]-10-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01088]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese do Exemplo 21E. 1H RMN (600 MHz, dimetilsufóxido-d6) δ ppm 13,36 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,35 - 5,30 (m, 1H), 5,24 - 5,15 (m, 2H), 4,27 - 4,24 (m, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 - 3,56 (m, 2H), 3,53 - 3,42 (m, 11H), 3,24 (s, 3H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,50 (m, 5H), 1,94- 1,89 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 4H). MS (APCI) m/z 1.034,4 (M+H)+.
EXEMPLO 28
[01089]Ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-{[2-(1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-2-il)pirimidina-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 28A
[01090]6-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona
[01091]A uma solução de 6-bromopiridin-2(1H)-ona (9 g) em acetonitrila (500 ml) adicionou-se K2CO3 (15,7 g) e iodometano (15,4 g) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 10 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 5:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,12 (dd, 1H), 6,54-6,43 (m, 2H), 3,72 (s, 3H).
EXEMPLO 28B
[01092]1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona
[01093]A uma solução do Exemplo 28A (11 g) em 1,4-dioxano (180 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (17,8 g), acetato de potássio (17,23 g) e complexo de diclorometano de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (II) (5,14 g) à temperatura ambiente sob fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 3 horas sob atmosfera de nitrogênio, arrefecido a 25 °C e filtrada. O bolo do filtro foi lavado com tolueno quente (40 °C, 2 x 100 ml).
As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 28C
[01094]2-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-2-il)pirimidina-4-carboxilato de metila
[01095]A uma solução do Exemplo 28B (18 g) em 1,4-dioxano (150 ml) foram adicionados 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila, fosfato de potássio (21,5 g) e complexo diclorometano de (1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno dicloro paládio (II) (2,54 g) à temperatura ambiente sob fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 3 horas sob atmosfera de nitrogênio, arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica (eluindo com acetato de etila:metanol = 10:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,25 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,62-7,41 (m, 1H), 6,67-6,52 (m, 2H), 3,95 (d, 3H), 3,42 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
EXEMPLO 28D
[01096]6-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
[01097]A uma solução do Exemplo 28C (1,5 g) em uma mistura de metanol (10 ml), N,N-dimetilformamida (10 ml) e água (1 ml) foi adicionado NaBH 4 (0,347 g) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 0 °C por 2 horas sob atmosfera de nitrogênio, extinta por adição de 2 ml de ácido acético e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,91 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 6,74-6,64 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).
EXEMPLO 28E
[01098](7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-{[2-(1-metil-6-oxo-1,6- di-hidropiridin-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01099]A uma mistura do Exemplo 12P (25 mg), Ph3P (34,5 mg) e o Exemplo 28D (24,97 mg) foi adicionado tolueno (0,6 ml) e tetra-hidrofurano (0,6 ml). A mistura foi agitada durante 1 minuto e foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc- butila (30,2 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em um sistema Teledyne
Isco CombiFlash®, eluindo com 0 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 960,3 (M+H)+.
EXEMPLO 28F
[01100]Ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-{[2-(1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-2-il)pirimidina-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01101]A uma solução do Exemplo 28E (20 mg) em diclorometano (2 ml) foi tratada com TFA (1 ml) durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um sistema ACCQPrep HP125, eluindo com 35 a 60% de acetonitrila em solução aquosa de 0,1 TFA para fornecer o composto do título como um sal TFA. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,46 (s, br, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,26-7,09 (m, 5H), 6,94 (dd, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,67-6,52 (m, 2H), 6,15 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,23 (q, 2H), 4,61 (q, 1H), 4,52-4,30 (m, 2H), 3,86 (dd, 1H), 3,16-2,84 (m, 6H), 2,78 (d, 6H), 2,38 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
EXEMPLO 29
[01102]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclopropil]pirimidin- 4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 29A
[01103]4-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina
[01104]Um balão de fundo redondo de três tubulaçõesbocas, seco no fornoseco em forno, foi carregado com metóxido de sódio sólido (8,73 g) e resfriado em um banho de água salgada com gelo. Foi adicionado metanol (128 ml) e tioureia (13,18 g) foi adicionada em porções ao longo de 15 minutos. A mistura foi agitada a 2
°C por 60 minutos e depois 4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (20 g) foi adicionada gota a gota através de uma seringa durante 5 minutos. O banho de arrefecimento foi removido e a reação foi aquecida ao refluxoaquecida para refluir durante 4 horas (temperatura interna a 65 °C). A reação foi resfriada a 9 °C com um banho de gelo e iodeto de metila (9,75 ml) foi adicionado lentamente. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada a agitardeixou-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um funil de plástico descartável e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado e adicionado a ~800 ml de acetato de etila e vertido para um funil de separação. A mistura foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf goldRf gold 330 g 330 g de ouro (eluindo 15 a 50% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,68 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,35 (s, 6H), 2,51 (s, 3H).
EXEMPLO 29B
[01105]4-(dimetoximetil)-2-(metilsulfonil)pirimidina
[01106]Exemplo 29A (14,6 g) foi dissolvido em metanol (122 ml) e água (122 ml) e a mistura de agitação foi arrefecida com um banho de gelo e depois foi adicionada em porções oxona (peroxomonossulfato de potássio) (67,2 g) em porções durante 15 minutos. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 3 horas e o banho de arrefecimento foi removido para permitir que a reação agitasse à temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura foi concentrada para remover a maior parte do metanol e a mistura aquosa restante foi filtrada e lavada com ~200 ml de cloreto de metileno. A mistura bifásica foi vertida para um funil de separação, a camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi lavada com uma porção de cloreto de metileno.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330 g de ouroTeledyne Isco RediSep® Rf gold 330 g (eluindo 50 a 100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título. MS (APCI) m/z 233,3 (M+H)+.
EXEMPLO 29C
[01107]2-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)acetato de metila
[01108]Adicionou-se hidreto de sódio (2,2262 g, 60% em óleo mineral) em pequenas porções a uma solução de agitação resfriada em banho de gelo de malonato de terc-butilmetila (15,15 ml) em N,N-dimetil formamida (65,3 ml). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 20 minutos após o que o Exemplo 29B (10,4 g) foi adicionado como uma solução de dimetilformamida (9,33 ml). A mistura resultante foi então agitada a 80 °C durante 45 minutos. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em 300 ml de cloreto de amônio aquoso saturado, transferida para um funil de separação e extraída com duas porções de éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de diclorometano e agitado a 0 °C. Foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (35 ml, 454 mmol) com um funil de adição e a agitação foi continuada a 0 °C durante 10 minutos. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser concentrada e transferida para um funil de separação contendo 300 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com quatro porções de acetato de etila e as camadas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo 20 a 100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título. MS (APCI) m/z 227,4 (M+H)+.
EXEMPLO 29D
[01109]1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclopropanocarboxilato de metila
[01110]A uma solução de agitação do Exemplo 29C (6 g) e 1,2-dibromoetano (7,47 g) em N,N-dimetilformamida seca (332 ml) a 0 °C, foi adicionado carbonato de césio (34,6 g) em uma porção. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas e o banho de arrefecimento foi removido para permitir que a mistura agitasse à temperatura ambiente durante a noite. A mistura agitada foi colocada sob alto vácuo durante 24 horas para remover a maior parte da N,N-dimetilformamida. O resíduo bruto obtido foi dissolvido em uma mistura de água e acetato de etila (200 ml cada) e a mistura foi vertida em um funil de separação de 500 ml. A mistura foi particionada entre as duas fases, em seguida a camada orgânica foi removida e a fase aquosa foi extraída com duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e depois lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo 10 a 100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título.
MS (APCI) m/z 253,4 (M+H)+.
EXEMPLO 29E
[01111](1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclopropil)metanol
[01112]A uma solução agitada do Exemplo 29D (3 g), a 0 °C, foi adicionada lentamente uma solução 1 molar (em tolueno) de hidreto de di-isobutilalumínio (65,4 ml) e a mistura foi agitada a 0 °C. Após 30 minutos, a reação foi extinta com água (50 ml) seguida de sal de Rochelle aquoso saturado (50 ml) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 30 minutos antes de ser transferida para um funil de separação e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 80 g de ouro Teledyne Isco RediSep® Rf Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80 g (eluindo 30 a 100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título. MS (APCI) m/z 225,4 (M+H)+.
EXEMPLO 29F
[01113]2-(1-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)ciclopropil)-4-(dimetoximetil)pirimidina
[01114]A uma solução em agitação do Exemplo 29E (70 mg) e 4- metilbenzenossulfonato de 4-(2-(2-(2-metiletoxietoxi)etoxi)etila (199 mg) em acetonitrila (3,1 ml) foi adicionado lentamente hidreto de sódio (14,98 mg) e a mistura foi agitado a 45 °C durante a noite. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a reação foi extinta com 4 gotas de cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura foi concentrada em gel de sílica. Purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf ouro 24 ggold 24 g (solvente A = 2:1: acetato de etila:etanol; solvente B = heptano, eluindo 0 a 50% A a B) deu o composto do título. MS (APCI) m/z 371,4 (M+H)+.
EXEMPLO 29G
[01115]2-(1-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)ciclopropil)pirimidina-4-carbaldeído
[01116]A uma mistura agitada do Exemplo 29F (80 mg) em tetra-hidrofurano (1,35 ml) foi adicionado HCl aquoso (1,3 ml) e a mistura foi agitada a 55 °C por 5 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida para um funil de separação contendo bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com 5 porções de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para obter o composto do título bruto que foi realizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
MS (APCI) m/z 325,2 (M+H)+.
EXEMPLO 29H
[01117](2-(1-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)ciclopropil)pirimidin-4-il)metanol
[01118]A uma solução de agitação do Exemplo 29G (70,1 mg) em tetra- hidrofurano (1,5 ml) foram adicionados 17 mg de boro-hidreto de sódio em uma porção seguida por 0,5 ml de metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e extinta por adição cuidadosa de 10 gotas de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura resultante foi concentrada em gel de sílica. Purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf ouro de 12 g (eluindo com solvente A = 2:1 acetato de etila:etanol; solvente B = heptano, eluindo 20 a 75% A para B) produziu o composto do título. MS (APCI) m/z 327,2 (M+H)+.
EXEMPLO 29I
[01119](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclopropil]pirimidin- 4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01120]Um vaso de reação equipado com barra de agitação foi carregado com o Exemplo 16N (73 mg), Exemplo 29H (59 mg) e trifenilfosfina (50 mg). O frasco foi tapado com septos e evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Foi adicionado tolueno (0,9 ml) e a mistura foi arrefecida com um banho de gelo. À mistura agitada, foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (42 mg) em uma porção e o frasco foi tapado com septos. A mistura agitada foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes. A agitação continuou a 0 °C durante 10 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf ouro de 12 g (eluindo com 0 a 20% de metanol/diclorometano) produziu o composto do título. MS (APCI) m/z 1.117,4 (M+H)+.
EXEMPLO 29J
[01121]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclopropil]pirimidin- 4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01122]A uma solução do Exemplo 29I (80 mg) em diclorometano (0,75 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,75 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas e concentrada. O resíduo bruto foi redissolvido em 2 ml de acetonitrila e purificado diretamente por LC preparatória de fase reversa usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna™, C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético 0,1% em H2O; B: acetonitrila; gradiente de 5 a 75% de B a A a 75 ml/minuto, gradiente de 30 minutos) para fornecer o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24-7,10 (m, 4H), 6,90-6,77 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,17-4,98 (m, 2H), 4,98-4,84 (m, 1H), 4,55-4,35 (m, 2H), 3,94-3,84 (m, 2H), 3,66-3,30 (m, 14H), 3,21 (s, 3H), 3,19-2,91 (m, 6H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,49-2,38 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,22 (q, 2H), 1,06 (q, 2H). MS (APCI) m/z 1.061,3 (M+H)+.
EXEMPLO 30
[01123]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[4-(S- metanosulfonimidoil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 30A
[01124](2-(4-(metilsulfinil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[01125]Um balão de fundo redondo de 100 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com (2-cloropirimidin-4-il)metanol (1,571 g), ácido 4-(- (metanossulfinil)benzenoborônico (2.000 g), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0) (0,100 g), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (0,064 g) e fosfato de potássio (11,53 g). O balão foi tapado com um septo e evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Foram adicionados tetra-hidrofurano (40 ml) e água (10 ml), e o balão foi evacuado e preenchido novamente com nitrogênio duas vezes. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 dia. Foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 1 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 249,3 (M+H)+.
EXEMPLO 30B
[01126][{4-[4-(hidroximetil)pirimidin-2-il]fenil}(metil)oxo-λ6- sulfanilideno]carbamato de terc-butila
[01127]A uma suspensão do Exemplo 30A (300 mg), foi foram adicionados carbamato de terc-butila (212 mg), óxido de magnésio (200 mg) e dímero de acetato de ródio (ii) (21,36 mg) em diclorometano (10 ml) a (diacetoxi-iodo) benzeno (584 mg).
A mistura foi agitada a 45 °C durante 1 dia. A mistura de reação foi filtrada para remover o material e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 4 a 100% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 363,8 (M+H)+.
EXEMPLO 30C
[01128](7R,16R)-10-[(2-{4-[N-terc-butoxi(oxo)metano-S- metanossulfonimidoil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-
dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01129]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 30B o pelo Exemplo 26D no Exemplo 26E. MS (ESI) m/z 1.154,4 (M+H)+.
EXEMPLO 30D
[01130]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[4-(S- metanosulfonimidoil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01131]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 30C o pelo Exemplo 26E no Exemplo 26F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,98 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,61 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,30 -7,10 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,27 (q, 2H), 5,00-4,80 (m, 1H)), 4,51- 4,39 (m, 2H), 3,84-2,82 (m, 16H) 2,80 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 998,4 (M+H)+.
EXEMPLO 31
[01132]Ácido (7R,16R)-10-({2-[(1S,4S)-4-(carboximetil)ciclo-hexil]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 31A
[01133]2-(4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hex-3-en-1-il)acetato de metila
[01134]A uma solução de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclo- hex-3-en-1-il)acetato de metila (970 mg) e (2-cloropirimidin-4-il)metanol (500 mg) em tetra-hidrofurano (14,7 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (8,4 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (400 mg). A reação foi purgada com nitrogênio e foi aquecida a 75 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 40 g de gel de sílica de ouro eluindo com 5 a 65% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,70 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 5,61-5,53 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,75- 2,62 (m, 1H), 2,45-2,28 (m, 4H), 2,10-1,79 (m, 3H), 1,45-1,27 (m, 1H).
EXEMPLO 31B
[01135]2-((1S,4S)-4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hexil)acetato de rel- metila
[01136]A uma solução do Exemplo 31A (450 mg) em tetra-hidrofurano (4,5 ml) foi adicionado um Ra-Ni 2800, pasta de água (430 mg) em um reator Barnstead STEM RS10 de 20 ml. O reator foi purgado com argônio e a mistura foi agitada a 1100 rpm sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 °C. Após 48 horas, a reação foi ventilada, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 40 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 65% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,70 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,61-5,53 (m, 1H), 4,55-4,48 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,29 (d, 2H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H), 1,45-1,32 (m, 2H).
EXEMPLO 31C
[01137]2-((1R,4R)-4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hexil)acetato de rel- metila
[01138]O composto do título foi também obtido durante a síntese descrita no Exemplo 31B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,68 (d, 1H), 7,35 (d, 1H),
5,60-5,53 (m, 1H), 4,53-4,48 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,24 (d, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,84-1,65 (m, 3H), 1,62-1,49 (m, 2H), 1,19-1,05 (m, 2H).
EXEMPLO 31D
[01139](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-Fluorofenil)-10-({2-[(1S,4S)-4-(2-metoxi- 2-oxoetil)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01140]A um frasco que contém o Exemplo 16N (30 mg), o Exemplo 31B (15 mg) em tolueno (100 µl) e tetra-hidrofurano (100 µl) foi adicionada trifenilfosfina (29 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (19 mg). A reação foi deixada agitar a 50 °C por três horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro, eluindo com 0 a 9% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 31E
[01141]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1S,4S)-4-(2- metoxi-2-oxoetil)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01142]A uma solução do Exemplo 31D (31 mg) em diclorometano (150 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 µl) e a reação foi deixada agitar por 6 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi retomado em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 31F
[01143]Ácido (7R,16R)-10-({2-[(1S,4S)-4-(carboximetil)ciclo-hexil]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01144]A uma solução do Exemplo 31E (27 mg) em tetra-hidrofurano (375 µl) e metanol (375 µl) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (16 mg) em água (375 µl) e a reação foi deixada em repouso durante a noite a 4 °C. A reação foi extinta com ácido trifluoroacético (63 µl), retomada em dimetilsulfóxido e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,78-8,72 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,24- 7,11 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,19-5,03 (m, 2H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,53-4,38 (m 2H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,41 (br s, 2H), 3,22 (br s, 2H), 3,16-2,77 (m, 9H), 2,19 (d, 2H), 2,08-1,90 (m, 8H), 1,76-1,65 (m, 2H)), 1,64- 1,53 (m, 2H), 1,47-1,34 (m, 2H). MS (ESI) m/z 983,2 (M-H)-.
EXEMPLO 32
[01145]Ácido (7R,16R)-10-({2-[(1R,4R)-4-(carboximetil)ciclo-hexil]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 32A
[01146](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4-(2-metoxi- 2-oxoetil)ciclo-hexil] pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01147]A um frasco que contém o Exemplo 16N (30 mg), o Exemplo 31C (15 mg) em tolueno (100 µl) e tetra-hidrofurano (100 µl) foi adicionadao trifenilfosfina (29 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (19 mg) e a reação foi deixada com agitação a 50 °C por 4 horas. Adicionou-se trifenilfosfina adicional (29 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (19 mg) e a reação foi aquecida por mais 2 horas antes de se arrefecer até a temperatura ambiente, agitando durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0,5 a 7,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 32B
[01148]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4-(2- metoxi-2-oxoetil)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01149]A uma solução do Exemplo 32A (31 mg) em diclorometano (150 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 µl) e a reação foi deixada agitar por 5 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,23-7,10 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,17-5,02 (m, 2H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,53-4,38 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,16- 2,69 (m, 10H), 2,25 (d, 2H), 2,03-1,90 (m, 8H), 1,85-1,65 (m, 3H), 1,64-1,50 (m, 2H), 1,20 -1,05 (m, 2H).
EXEMPLO 32C
[01150]Ácido (7R,16R)-10-({2-[(1R,4R)-4-(carboximetil)ciclo-hexil]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01151]A uma solução do Exemplo 32B (26 mg) em tetra-hidrofurano (360 µl) e metanol (360 µl) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (16 mg) em água (360 µl). A reação foi deixada repousar durante a noite a 4 °C. A reação foi extinta com ácido trifluoroacético (60 µl), retomada em dimetilsulfóxido e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25-7,10 (5 H), 6,91-6,78 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,18-5,02 (m, 2H), 4,99-4,89 (m, 1H), 4,55-4,37 (m, 2H), 3,17-2,67 (m, 10H)), 2,15 (d, 2H), 2,03-1,90 (m, 8H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,77-1,49 (m, 3H), 1,21-1,03 (m, 2H). MS (ESI) m/z 982,9 (M-H)-.
EXEMPLO 33
[01152]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(6,6-difluoro-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 33A
[01153](2-(6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)pirimidin-4-il)metanol
[01154]Uma solução de 6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal de ácido clorídrico (270 mg), (2-cloropirimidin-4-il)metanol (210 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (810 µl) em acetonitrila (3,6 ml) foi aquecido a 80 °C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,
secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 65% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,32 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,45-5,33 (m, 1H), 4,44-4,30 (m, 2H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,79-3,63 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 2H).
EXEMPLO 33B
[01155](7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexan- 3-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01156]A um frasco contendo o Exemplo 16N (30 mg) e o Exemplo 33A (13 mg) em tolueno (100 µl) e tetra-hidrofurano (100 µl) foi adicionada trifenilfosfina (29 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (19 mg) e a reação foi deixada com agitação a 50 °C por 4 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila e filtrada sobre terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,28-7,10 (m, 5H), 6,91-6,73 (m, 3H), 6,03 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,06-4,84 (m, 2H), 4,81-4,68 (m, 1H), 4,54-4,31 (m, 2H), 3,97-3,84 (m, 2H), 3,81-3,69 (m, 2H), 3,67-3,57 (m, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,73-2,58 (m, 4H), 2,44-2,22 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,06 (s, 9H).
EXEMPLO 33C
[01157]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(6,6-difluoro-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01158]A uma solução do Exemplo 33B (30 mg) em diclorometano (150 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 µl) e a reação foi deixada agitar por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,26-7,09 (m, 5H), 6,88-6,71 (m, 3H), 6,28-6,18 (m, 1H), 5,82-5,73 (m, 1H), 5,05-4,85 (m, 3H), 4,55-4,36 (m, 2H), 3,95-3,84 (m, 2H), 3,47-2,77 (m, 12H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 960,0 (M-H)-.
EXEMPLO 34
[01159]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro- 1λ6-tiopiran-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 34A
[01160]1,1-dióxido de 4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-3,6-di-hidro-2H- tiopirano
[01161]A uma mistura de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (420 mg), 1,1-dióxido de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-tiopirano (750 mg) e Pd(anfos)Cl2 (bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II), 411 mg) em um frasco de 20 ml foi adicionado a uma solução de fosfato de potássio (2,5 g) em tetra-hidrofurano (12 ml) e água (3,5 ml). A mistura foi purgada borbulhando nitrogênio por 10 minutos, agitada à temperatura ambiente por 4 dias e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em um sistema Teledyne Isco CombiFlash®,
eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 241,3 (M+H)+.
EXEMPLO 34B
[01162](7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-1λ 6- tiopiran-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01163]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28E, substituindo o Exemplo 12P e o Exemplo 28D pelo Exemplo 16N e Exemplo 34A, respectivamente. MS (APCI) m/z 1.030,8 (M+H)+.
EXEMPLO 34C
[01164]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro- 1λ6-tiopiran-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01165]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28F, substituindo o Exemplo 28E pelo Exemplo 34B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,78-8,60 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,19-6,99 (m, 6H), 6,85-6,54 (m, 2H), 6,15 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,18-4,98 (m, 2H), 4,80 (t, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,95 (d, 3H), 3,11 (s, 7H), 2,71 -2,60 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,91 (d, 6H), 1,17 (s, 9H).
EXEMPLO 35
[01166]Ácido (7R,16R)-10-({2-[(4S*)-4-(carboximetil)ciclo-hex-1-en-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 35A
[01167]Ácido 2-(4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hex-3-en-1-il)acético
[01168]A uma solução do Exemplo 31A (880 mg) em tetra-hidrofurano (24 ml) e metanol (12 ml) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (400 mg) em água (12 ml), e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída uma vez com diclorometano. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso (2 M) e extraída com acetato de etila seis vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional.
EXEMPLO 35B
[01169]2-(4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hex-3-en-1-il)acetato de (S*)- terc-butila
[01170]A uma solução do Exemplo 35A (690 mg) em diclorometano (6,9 ml) e terc-butanol (6,9 ml) foi adicionado cloreto de amônio (445 mg) e a reação foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado 2-terc-butil-1,3-di-isopropilisoureia (1,7 g), e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Adicionou-se cloreto de amônio adicional (445 mg) e 2-terc-butil-1,3-di-isopropilisoureia (1,6 g), e a reação foi agitada durante a noite. Adicionou-se cloreto de amônio adicional (445 mg) e 2-terc-butil-1,3-di-isopropilisoureia (1,6 g). A reação foi agitada por 5 horas. A reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e acetato de etila. A mistura foi filtrada sobre terra de diatomáceas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 65% de acetato de etila em heptanos para dar uma mistura de enantiômeros. A mistura foi purificada por SFC quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H (30 x 250 mm, 5 mícrons) para fornecer o composto do título da estereoquímica arbitrariamente atribuída. A análise analítica de SFC utilizando uma coluna Chiralpak
AD-H (5-50% de metanol durante 10 minutos) deu um tempo de retenção de 6,21 minutos. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,70 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,23- 7,09 (m, 1H), 5,57 (s largo, 1H), 4,52 (d, 2H), 2,78-2,60 (m, 1H), 2,46-2,29 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,07-1,76 (m, 3H), 1,49-1,27 (m, 10H).
EXEMPLO 35C
[01171]2-(4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hex-3-en-1-il)acetato de (R*)- terc-butila
[01172]O composto do título foi também obtido a partir da separação SFC do Exemplo 35B. A análise analítica de SFC utilizando uma coluna Chiralpak AD-H (5 a 50% de metanol durante 10 minutos) deu um tempo de retenção de 4,13 minutos. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,70 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,23-7,09 (m, 1H), 5,57 (s largo, 1H), 4,52 (d, 2H), 2,78-2,60 (m, 1H), 2,46-2,29 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,07-1,76 (m, 3H), 1,49-1,27 (m, 10H).
EXEMPLO 35D
[01173](7R,16R)-10-({2-[(4S)-4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)ciclo-hex-1-en-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01174]A um frasco contendo o Exemplo 16N (30 mg) e o Exemplo 35B (17 mg) em tolueno (100 µl) e tetra-hidrofurano (100 µl) foi adicionada trifenilfosfina (29 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (19 mg) e a reação foi deixada com agitação a 50 °C por 4 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 7% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,77-8,72 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,26-7,13 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,05 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,20-
5,01 (m, 2H), 4,79-4,68 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 2H), 3,67 (dd, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,74-2,59 (m, 3H), 2,45-2,19 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,04-1,81 (m, 6H), 1,45-1,30 (m, 10H), 1,06 (s, 9H).
EXEMPLO 35E
[01175]Ácido (7R,16R)-10-({2-[(4S*)-4-(carboximetil)ciclo-hex-1-en-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01176]A uma solução do Exemplo 35D (37 mg) em diclorometano (170 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (170 µl) e a reação foi deixada agitar por 6 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28-7,08 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,31-6,21 (m, 1H), 5,82-5,73 (m, 1H), 5,21-5,02 (m, 2H), 4,98-4,86 (m, 1H), 4,56-4,35 (m, 2H), 3,67-3,56 (m, 2H), 3,25-2,63 (m, 12H), 2,47-2,30 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,06-1,82 (m, 8H), 1,46- 1,27 (m, 2H). MS (ESI) m/z 982,27 (M-H)-.
EXEMPLO 36
[01177]Ácido (7R,16R)-10-({2-[(1R,5S,6r)-6-carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan- 3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 36A
[01178]3-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxilato de (1R,5S,6r)-etila
[01179]Uma solução de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de (1R,5S,6r)-etila, sal de ácido clorídrico (320 mg), (2-cloropirimidin-4-il)metanol (200 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (790 µl) em acetonitrila (3,5 ml) foi aquecida a 80 °C por 90 minutos e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro, eluindo com 0 a 65% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,30 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,40-5,32 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,84 (d, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 1H), 1,18 (t, 3H).
EXEMPLO 36B
[01180](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,5S,6R)-6-(etoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01181]A um frasco contendo o Exemplo 16N (30 mg), o Exemplo 36A (10 mg) em tetra-hidrofurano (100 µl) e tolueno (100 µl) foram adicionadas trifenilfosfina (29 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (19 mg) e a reação foi deixada com agitação a 50 °C por 3 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila e filtrada sobre terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 7,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,28-7,12 (m, 5H), 6,90-6,71 (m, 3H), 6,02 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,03-4,83 (m, 2H), 4,81-4,68 (m, 1H), 4,53-4,34 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,62
(dd, 1H), 3,56-3,47 (m, 2H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,74-2,58 (m, 2H), 2,43-2,23 (m, 4H), 2,21-2,11 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,49-1,43 (m, 1H), 1,18 (t, 3H), 1,07 (s, 9H).
EXEMPLO 36C
[01182]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,5S,6R)-6-(etoxicarbonil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01183]A uma solução do Exemplo 36B (31 mg) em diclorometano (150 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 µl) e a reação foi deixada agitar por 5 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,25-7,09 (m, 5H), 6,87-6,70 (m, 3H), 6,23 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,02-4,85 (m, 3H), 4,53-4,37 (m, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,89-3,79 (m, 2H), 3,30-2,73 (m, 12H), 2,21- 2,12 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,18 (t, 3H). MS (ESI) m/z 996,0 (M-H)- .
EXEMPLO 36D
[01184]Ácido (7R,16R)-10-({2-[(1R,5S,6r)-6-carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan- 3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01185]A uma solução do Exemplo 36C (25 mg) em tetra-hidrofurano (280 µl) e metanol (280 µl) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (12 mg) em água (280 µl) e a reação foi deixada em repouso por 2 horas. A reação foi extinta com ácido trifluoroacético (50 µl), retomada em dimetilsulfóxido e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,23-7,09 (m, 5H), 6,86-6,76 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,27-6,19 (m, 1H), 5,82-5,75 (m, 1H), 5,01-4,85 (m, 3H), 4,52-4,36 (m, 2H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,18- 2,76 (m, 10H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,37- 1,31 (m, 1H). MS (ESI) m/z 968,0 (M-H)-.
EXEMPLO 37
[01186]Ácido (7R,16R)-10-({2-[(4R*)-4-(carboximetil)ciclo-hex-1-en-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 37A
[01187](7R,16R)-10-({2-[(4R)-4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)ciclo-hex-1-en-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01188]A um frasco que contém o Exemplo 16N (30 mg) e o Exemplo 35C (17 mg) em tolueno (100 µl) e tetra-hidrofurano (100 µl) foi adicionada trifenilfosfina (29 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (19 mg) e a reação foi deixada com agitação a 50 °C por 4 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 7% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,79-8,70 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,29-7,11 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,05 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H),
5,24-5,00 (m, 2H), 4,80-4,67 (m, 1H), 4,56-4,32 (m, 2H), 3,67 (dd, 1H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,76-2,58 (m, 3H), 2,46-2,18 (m, 8H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,05-1,81 (m, 6H) 1,41 (s, 9H), 1,06 (s, 9H).
EXEMPLO 37B
[01189]Ácido (7R,16R)-10-({2-[(4R*)-4-(carboximetil)ciclo-hex-1-en-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01190]A uma solução do Exemplo 37A (34 mg) em diclorometano (150 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 µl) e a reação foi deixada agitar por 5 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,27-7,10 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,29-6,21 (m, 1H), 5,80-5,75 (m, 1H), 5,20-5,03 (m, 2H), 4,99-4,87 (m, 1H), 4,55-4,36 (m, 2H), 3,16-2,64 (m, 8H), 2,46-2,29 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,07-1,80 (m, 8H), 1,46-1,27 (m, 1H). MS (ESI) m/z 980,9 (M-H)-.
EXEMPLO 38
[01191]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1S,2S)-1,2-di-hidroxiciclo- hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 38A
[01192]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-cloropirimidina
[01193]Dissolveram-se (2-cloropirimidin-4-il) metanol (3,0 g), trietilamina (5,79 ml) e 4-dimetilaminopiridina (0,25 g) em diclorometano (104 ml). A mistura de reação foi arrefecida por um banho de gelo. Foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (3,28 g) em porções e a mistura de reação foi agitada no banho de água durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico aquoso (2M), mais uma vez com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca por um cartucho de TPS e concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (80 g, 0 a 11% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 259,1 (M+H)+.
EXEMPLO 38B
[01194]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(ciclo-hex-1-en-1-il)pirimidina
[01195]Exemplo 38A (8 g), ciclo-hex-1-en-1-ilborico (4,67 g), complexo PdCl2(dppf)-diclorometano (1,262 g) e carbonato de sódio (61,8 ml) foram tomados em 80 ml de dioxano, submetido a vários ciclos de vácuo/nitrogênio, depois aquecidos a 80 °C durante a noite. A reação foi arrefecida, vertida em acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando acetato de etila a 1% em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,72 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). MS (ESI) m/z 305,2 (M+H)+.
EXEMPLO 38C
[01196](1S,2S)-1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo- hexano-1,2-diol
[01197]AD-Mix- (-(7 g, 1,4 g/mmol) e metanossulfonamida (0,476 g) foram tomados em 25 ml de terc-butanol e 25 ml de água, arrefeceu-se para 0 °C e no
Exemplo 38B (1,523 g, 5 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. AD-Mix- adicionais adicional (7 g) foi adicionado, e a reação foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi arrefecida e foi adicionado sulfito de sódio e a mistura foi agitada durante 1 hora. A reação foi arrefecida, vertida em acetato de etila e lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 2a 20% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,79 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 1,91 (ddd, 1H), 1,68 (dd, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). MS (ESI) m/z 339,1 (M+H)+.
EXEMPLO 38D
[01198](1S,2S)-1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1,2-diol
[01199]Adicionou-se fluoreto de tetra-N-butilamônio (3,57 ml, 1M em tetra- hidrofurano) ao Exemplo 38C (1,1 g) em 40 ml de tetra-hidrofurano, e a reação foi agitada por 30 minutos, vertida em acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 0 a 5% de metanol em acetato de etila como eluente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,77 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,57 (d, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 1,90 (ddd, 1H), 1,69 (dd, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 225,1 (M+H)+.
EXEMPLO 38E
[01200]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1S,2S)-1,2-di-hidroxiciclo- hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01201]Exemplo 16N (50 mg), Exemplo 38D (20,77 mg), trifenilfosfina (48,6 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxilato (31,9 mg) foram agitados em 0,5 ml de tetra-hidrofurano e 0,5 ml de tolueno a 50 °C por 1 hora. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 0 a 10% de metanol em diclorometano para dar o éster acoplado. O material foi retomado em 10 ml de 1:1 diclorometano/ácido trifluoroacético, e a solução foi agitada durante a noite e concentrada. O material bruto foi absorvido em 2 ml de metanol e dimetilformamida e purificado por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de 30 a 75% de acetonitrila em água (com 0,1% de acetato de amônio) durante 30 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna™: C18 (2), 100 Â, 250 x 50 mm. As frações contendo o composto desejado foram combinadas, congeladas e liofilizadas para isolar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,09 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,07 (dd, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,89 (dd, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,40 (m, 1H), 1,35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 959,2 (M+H)+.
EXEMPLO 39
[01202]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,2R)-1,2-di-hidroxiciclo- hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 39A
[01203](1R,2R)-1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo- hexano-1,2-diol
[01204]O composto do título foi preparado substituindo o AD-Mix- para pelo AD-Mix- no Exemplo 38C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,79 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 1,91 (ddd, 1H), 1,67 (dd, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). MS (ESI) m/z 339,1 (M+H)+.
EXEMPLO 39B
[01205](1R,2R)-1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hexano-1,2-diol
[01206]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 39A pelo Exemplo 38C no Exemplo 38D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,77 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,10 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 1,92 (ddd, 1H), 1,69 (dd, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 225,1 (M+H)+.
Exemplo 39C
[01207]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,2R)-1,2-di-hidroxiciclo- hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01208]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 39B pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,08 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,08 (dd, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,87 (dd, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,90 (s, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,39 (m, 1H), 1,28 (m, 1H). MS (ESI) m/z 959,2 (M+H)+.
EXEMPLO 40
[01209]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-thian-4- il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 40A
[01210]1,1-dióxido de 4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)tetra-hidro-2H-tiopirano
[01211]Exemplo 34A (138 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado a uma pasta Raney®-Nickel 2800/água (140 mg) em um Barnstead Hast C. de 20 ml. A mistura foi agitada por 24 horas sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 °C C e foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em um sistema Teledyne Isco CombiFlash®, eluindo com acetato de etila para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 40B
[01212](7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-thian-4-il)pirimidin-4- il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01213]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28E, substituindo o Exemplo 12P e o Exemplo 28D pelo Exemplo 16N e Exemplo 40A, respectivamente.
EXEMPLO 40C
[01214]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-tian-4-il)pirimidin- 4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01215]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28F, substituindo o Exemplo 28E pelo Exemplo 40B. 1H RMN (501 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,78-8,60 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,17-4,93 (m, 2H), 4,81 (p, 1H), 4,38
(d, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,18 (dq, 1H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,89 (dd, 1H), 2,64 (qd, 2H), 2,28-2,16 (m, 7H), 1,90 (d, 6H) EXEMPLO 41
[01216]Ácido (7R,16R)-10-({2-[4-(carboximetil)-4-metilpiperidin-1-il]pirimidin- 4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 41A
[01217]2-(1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)acetato de etila
[01218]Uma solução de 2-(4-metilpiperidin-4-il)acetato de etila, sal de ácido clorídrico (320 mg), (2-cloropirimidin-4-il)metanol (175 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (680 µl) em acetonitrila (3 ml) foi aquecido a 80 °C durante 2 horas e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em diclorometano. As frações contendo contentoras desejadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 65% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% ácido trifluoroacético). As frações contentoras desejadas foram combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraídas três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,29 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,41-5,31 (m, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,05 (q, 2H), 3,92-3,77 (m, 2H), 3,68-3,51 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 1,57-1,44 (m, 2H), 1,43-1,31 (m, 2H), 1,17 (t, 3H) 1,05 (s, 3H).
EXEMPLO 41B
[01219](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[4-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-metilpiperidin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01220]A um frasco contendo o Exemplo 16N (30 mg) e o Exemplo 41A (16 mg) em tolueno (100 µl) e tetra-hidrofurano 100 µl foi adicionada trifenilfosfina (29 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (19 mg), e a reação foi deixada agitar a 50 °C por duas horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 7% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 41C
[01221]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[4-(2-etoxi-2-oxoetil)-4- metilpiperidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01222]A uma solução do Exemplo 41B (36 mg) em diclorometano (170 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (170 µl) e a reação foi deixada agitar por 5 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,26-7,09 (m, 5H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,28-6,219 (m, 1H), 5,81- 5,73 (m, 2H), 5,02-4,83 (m, 3H), 4,56-4,35 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 3,94-3,82 (m, 2H),
3,69-3,45 (m, 4H), 3,24-2,74 (m, 10H), 2,31 (s, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,58- 1,45 (m, 2H), 1,43-1,33 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 1,06 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.026,1 (M- H)-.
EXEMPLO 41D
[01223]Ácido (7R,16R)-10-({2-[4-(carboximetil)-4-metilpiperidin-1-il]pirimidin- 4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01224]A uma solução do Exemplo 41C (23 mg) em tetra-hidrofurano (250 µl) e metanol (250 µl) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (11 mg) em água (250 µl) e a reação foi agitada por 4 horas. A reação foi extinta com ácido trifluoroacético (45 µl), retomada em dimetilsulfóxido e purificada por RP- HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,25-7,07 (m, 5H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,25-6,17 (m, 1H), 5,85-5,78 (m, 1H), 5,00-4,80 (m, 3H), 4,51-4,36 (m, 2H), 3,93- 3,80 (m, 2H), 3,68-3,52 (m, 2H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,76-2,59 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 5H), 1,96 (s, 6H), 1,60-1,47 (m, 2H), 1,45-1,34 (m, 2H), 1,33-1,19 (m, 2H), 1,06 (s, 3H). MS (ESI) m/z 998,1 (M-H)-.
EXEMPLO 42
[01225]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4- il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 42A
[01226]2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4-carboxilato de metila
[01227]A uma solução de hemioxalato de 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (1,04 g) em dioxano (10 ml) foi adicionada trietilamina (1,55 ml) e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado 2-cloropirimidina-4- carboxilato de metila (500 mg) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 6 horas em uma unidade de micro-ondas Biotage® Initiator. À mistura de reação foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 230,4 (M+H)+.
EXEMPLO 42B
[01228](2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4-il)metanol
[01229]A uma solução do Exemplo 42A (500 mg) em metanol (15 ml) adicionou-se NaBH4 (121 mg) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos via DryDisk® e concentrados a vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 208,2 (M+H)+.
EXEMPLO 42C
[01230]Metanossulfonato de (2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4- il)metila
[01231]O Exemplo 42B (99 mg) foi dissolvido em diclorometano (4,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e arrefecido a 0 °C com água gelada. Adicionou-se trietilamina (190 µl) e cloreto de metanossulfonila (46 µl) e a mistura de reação foi agitada com resfriamento por 1 hora. Foi adicionada salmoura à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte.
MS (APCI) m/z 286,2 (M+H)+.
EXEMPLO 42D
[01232](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4- il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01233]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (100 mg) e o Exemplo 42C (63,4 mg). Adicionaram-se dimetilformamida (412 µl) e subsequentemente carbonato de césio (121 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 150 minutos. A mistura de reação foi adicionada a uma solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%). O precipitado foi removido por filtração após 5 minutos e lavado duas vezes com água fria. O precipitado foi seco a vácuo durante a noite a 30 °C para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 998,4 (M+H)+.
EXEMPLO 42E
[01234]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4- il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01235]A uma solução do Exemplo 42D (49,5 mg) em diclorometano (330 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (382 µl). A mistura de reação foi agitada por 135 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,81
(d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,71 (s, 4H), 4,44 (m, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,57 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z 942,2 (M+H)+.
EXEMPLO 43
[01236]Ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2R)-1-(23-oxo-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxatricosan- 23-il)pirrolidin-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 43A
[01237]2-carbamoilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-benzila
[01238]A uma solução de ácido (R)-1-((benziloxi)carbonil)pirrolidina-2- carboxílico (25 g) em tetra-hidrofurano (250 ml) foi adicionado carbildildimidazol (48,8 g) com agitação a 15 °C por 2 horas. Foi adicionado hidróxido de amônio (200 ml) à reação e a agitação foi continuada a 0 °C por 2 horas. A mistura foi vertida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída cinco vezes com diclorometano e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 1 a 2,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 43B
[01239]2-(imino(metoxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-benzila
[01240]A uma solução do Exemplo 43A (27 g) em diclorometano (500 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (29,0 g) a 0 °C, e a reação foi agitada a 25 °C por 2 horas. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 ml) e extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 1 a 20%
de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,19-7,27 (m, 5H), 5,00-5,09 (m, 2H), 4,13-4,34 (m, 1H), 4,13- 4,34 (m, 1H), 3,57-3,73 (m, 3H), 3,39-3,51 (m, 2H), 1,94-2,08 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 1H), 1,67-1,81 (m, 2H).
EXEMPLO 43C
[01241]2-carbamimidoilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-benzila
[01242]A uma solução do Exemplo 43B (18 g) em metanol (300 ml) foi adicionado cloreto de amônio (7,34 g) a 10 °C. A reação foi agitada a 80 °C por 12 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto em bruto que foi lavado com diclorometano e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,08 (br s, 2H), 7,41-7,29 (m, 5H), 6,59 (br s, 1H), 5,16-5,01 (m, 2H), 3.62- 3,53 (m, 1H), 3,49-3,31 (m, 2H), 2,43-2,20 (m, 1H), 1,98-1,60 (m, 3H).
EXEMPLO 43D
[01243]2-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)- benzila
[01244]A uma solução do Exemplo 43C (28 g) em metanol (200 ml) foi adicionado (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (29,4 g) em uma porção com agitação a 80 °C por 12 horas. A reação foi arrefecida até 20 °C e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 1 a 3% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,59-8,78 (m, 1H), 7,29-7,45 (m, 3H), 7,18 (d largo, 2H), 6,96 (br d, 1H), 5.10- 5,18 (m, 2H), 4,98- 5,06 (m, 1H), 4,84-4,93 (m, 1H), 3,61-3,89 (m, 2H), 3,31-3,46 (m, 6H), 2,32-2,55 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H).
EXEMPLO 43E
[01245]2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-benzila
[01246]A uma solução do Exemplo 43D (18 g) em 1,4-dioxano (250 ml) foi adicionado ácido clorídrico aquoso 4M (250 ml) em porções a 15 °C. A mistura foi agitada a 60 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e NaOH (31,2 g) foi adicionado em porções a 0 °C. O pH da mistura de reação foi ajustado para 8, utilizando 10% de solução aquosa de K2CO3. Para a mistura de reação foi, em seguida, adicionado boro-hidreto de sódio (3,75 g) em porções com agitação durante 2 horas a 0 °C. A mistura de reação foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto o qual foi purificado por meio de prep-SFC em um Thar SFC preparativa SFC80 preparativa SFC utilizando uma coluna Chiralpak IC-H 250*30 mm i.d. Coluna de 5 m, Fase móvel: A para dióxido de carbono e B para metanol (hidróxido de amônio a 0,1%), Gradiente: B% = 35%. Taxa de fluxo: 65 g/minuto. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,59- 8,41 (m, 1H), 7,28 (br s, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,07 (m, 2H), 7,06- 6,94 (m, 1H), 6,88 (br d, 1H), 5,10-4,95 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 4,63 (br d, 1H), 4,51 (br d, 1H), 3,78- 3,67 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 1H), 3,50-3,19 (m, 1H), 2,44-2,25 (m, 1H), 1,95 (br d, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H).
EXEMPLO 43F
[01247](R)-(2-(pirrolidin-2-il)pirimidin-4-il)metanol
[01248]Exemplo 43E (429 mg) em 6,25 ml de ácido clorídrico aquoso 6 N foi aquecido sob refluxo durante 75 minutos. A solução foi arrefecida e extraída com 7,5 ml de éter. A solução aquosa foi arrefecida em um banho de gelo, depois foram adicionados gota a gota 7,5 ml de NaOH aquoso 5,0 N (pH final > 10). A mistura foi extraída com 5 x 10 ml de diclorometano. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,71 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,13 (t,
1H), 3,55 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,72 (m, 3H). MS (ESI) m/z 180,0 (M+H)+.
EXEMPLO 43G
[01249](R)-23-(2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)pirrolidin-1-il)- 2,5,8,11,14,17,20-heptaoxatricosan-23-ona
[01250]Ao ácido 2,5,8,11,14,17,20-heptaoxatricosan-23-óicooico (260 mg) em N,N-dimetilformamida (2,5 ml), foi adicionado O-(7-azabenzotriazol-1-il)- Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilurônio (247 mg) e N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (370 µl). A reação foi agitada por 3 minutos e adicionada a uma solução do Exemplo 43F (90 mg) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (240 µl) em dimetilformamida (2,5 ml). A mistura combinada foi agitada durante 24 horas. A mistura foi diluída com 4 ml de dimetilformamida/água 1/1 e depois cromatografada em um sistema Grace Revelris usando uma coluna Luna™ 250 x 50 mm, 5 a 60% de acetonitrila em ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% durante 30 minutos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 530,0 (M+H)+.
EXEMPLO 43H
[01251]Metanossulfonato de (R)-(2-(1-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxatricosan- 23-oil)pirrolidin-2-il)pirimidin-4-il)metila
[01252]Ao Exemplo 43G (530 mg) em diclorometano (5 ml) arrefecido em um banho de água gelada foi adicionada trietilamina (290 µl). A reação foi agitada por 15 minutos, e cloreto de metanossulfonila (160 µl) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (5 ml, 2M), a reação foi agitada por 15 minutos e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 608,1 (M+H)+.
EXEMPLO 43I
[01253](7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-10-({2-[(2R)-1-(23-oxo-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxatricosan-23-il)pirrolidin-2- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01254]Ao Exemplo 43H (608 mg) em dimetilformamida (1,0 ml) foi adicionado o Exemplo 12P (157 mg), seguido por carbonato de césio (170 mg) e a reação foi agitada por 24 horas. A mistura foi diluída com 4 ml de dimetilformamida e depois cromatografada em um sistema Grace Revelris usando uma coluna Luna™ 250 x 50 mm, 20 a 80% de acetonitrila em ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% durante 30 minutos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.272,6 (M+H)+.
EXEMPLO 43J
[01255]Ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2R)-1-(23-oxo-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxatricosan- 23-il)pirrolidin-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01256]Ao Exemplo 43I (58 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml) e a reação foi agitada por 4 horas. A mistura foi concentrada e retomada em 2 ml de dimetilformamida e 0,5 ml de água, depois cromatografada em um sistema Grace Revelris usando uma coluna Luna™ 250 x 50 mm, acetonitrila 5 a 75% em acetato de amônio 10 mM por 30 minutos para dar o título composto. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,97 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,43 (m, 18H), 3,36 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,04 (m, 4H), 2,83 (m, 6H), 2,56 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,87 (m, 3H). MS (ESI) m/z 1.216,7 (M+H)+.
EXEMPLO 44
[01257]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38- tridecaoxanonatriacontan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 44A
[01258]1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclobutanocarbonitrila
[01259]Dissolveu-se 1-(hidroximetil)ciclobutanocarbonitrila (2 g) em diclorometano (36 ml), depois Adicionou-se imidazol (2,45 g) e terc- butildimetilclorossilano (3,53 g) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi então concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 80 g de ouro (eluindo 0 a 15% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título. MS (APCI) m/z 226,5 (M+H)+.
EXEMPLO 44B
[01260]1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclobutanocarboximidamida
[01261]Uma solução 2 M de trimetilalumínio em tolueno (15,37 ml) foi lentamente adicionada a uma suspensão agitada magneticamente de cloreto de amônio (1,645 g) em tolueno (38,0 ml) a 0 °C sob nitrogênio. Após a adição, o banho de água gelada foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, até que a evolução de gás (CH4) ter cessado. Exemplo 44A (3,85 g) foi adicionado como uma solução de tolueno (20 ml) e a mistura foi agitada a 80 °C sob nitrogênio por 12 horas. A mistura foi arrefecida com um banho de água gelada e extinta cuidadosamente com 100 ml de metanol e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O material foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado combinado foi concentrado para fornecer o composto do título em bruto. MS (APCI) m/z 243,4 (M+H)+.
EXEMPLO 44C
[01262]2-(1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclobutil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01263]Exemplo 44B (4,12 g) e 4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (5,89 g) foram retomados em etanol (24 ml) e a isto foi adicionada uma solução de etanol a 21% de etóxido de sódio (33,1 g) que aqueceu a reação levemente. A mistura espessa foi aquecida a 80 °C durante 15 horas e depois arrefecida de novo à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (150 ml) e a mistura foi agitada durante 2 minutos. A mistura foi vertida para um funil de separação de 250 ml e extraída com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas e a solução resultante foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 40 g de ouro Teledyne Isco RediSep® (eluindo com 5 a 80% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título. MS (APCI) m/z 353,4 (M+H)+.
EXEMPLO 44D
[01264](1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclobutil)metanol
[01265]A uma mistura de agitação do Exemplo 44C (11,3 g) em 100 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 96 ml de fluoreto de tetrabutilamônio 1 molar e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220 g (eluindo 30 a 100% de acetato de etila/heptano) proporcionou o composto do título. MS (APCI) m/z 239,4 (M+H)+.
EXEMPLO 44E
[01266]4-mMetilbenzenossulfonato de 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- dodecaoxa-heptatriacontan-37-ila
[01267]Uma mistura de 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35- dodecaoxaheptaoxa-heptatriacontan-37-ol (500 mg) com trietilamina (0,4 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a 0 °C e cloreto de para-toluenossulfonila (0,255 g) foi adicionado em uma porção. O banho de arrefecimento foi removido para permitir que a mistura de reação se agitasse à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Rf ouro 40 g de gel de sílica (eluindo com 30 a 100% de acetato de etila/heptano) proporcionou o composto do título. MS (APCI) m/z 715,6 (M+H)+.
EXEMPLO 44F
[01268]2-(1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38- tridecaoxanonatriacontil)ciclobutil)-4-(dimetoximetil)pirimidina
[01269]A uma solução de agitação do Exemplo 44D (74 mg) e do Exemplo 44E (44 mg) em 3,5 ml de acetonitrila foi adicionado hidreto de sódio (81 mg) em uma porção e a mistura foi agitada a 45 °C durante a noite. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, foram adicionadas algumas gotas de cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura foi concentrada em gel de sílica. Purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Rf ouro 40 g de gel de sílica (eluindo com solvente A = 2:1 acetato de etila:etanol; solvente B = heptano, 10 a 100% A a B) produziu o composto do título.
MS (APCI) m/z 781,4 (M+H)+.
EXEMPLO 44G
[01270]2-(1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38- tridecaoxanonatriacontil)ciclobutil)pirimidina-4-carbaldeído
[01271]O Exemplo 44G foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29G, substituindo o Exemplo 44F pelo Exemplo 29F. MS (APCI) m/z 735,3 (M+H)+.
EXEMPLO 44H
[01272](2-(1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38- tridecaoxanonatriacontil))ciclobutil)pirimidin-4-il)metanol
[01273]O Exemplo 44H foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29H, substituindo o Exemplo 44G pelo Exemplo 29G. MS (APCI) m/z 737,4 (M+H)+.
EXEMPLO 44I
[01274](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38- tridecaoxanonatriacontan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01275]O Exemplo 44I foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 44H pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z
1.147,4 (M+H)+.
EXEMPLO 44J
[01276]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38- tridecaoxanonatriacontan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico
[01277]O Exemplo 44J foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 44I pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H),
7,16-7,08 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,73 (dd1H), 6,25-6,17 (m, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 5,19-5,03 (m, 2H), 4,95-4,84 (m, 1H), 4,50-4,39 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,54-3,40 (m, 48H), 3,23 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,75 -2,61 (m, 2H), 2,49-2,28 (m, 10H), 2,23-2,11 (m, 5H), 2,04-1,92 (m, 7H), 1,86-1,73 (m, 1H).
EXEMPLO 45
[01278]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclobutil]pirimidin- 4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 45A
[01279]2-(1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38- tridecaoxanonatriacontil)ciclobutil)pirimidina-4-carbaldeído
[01280]O Exemplo 45A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44F, substituindo o 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etila pelo Exemplo 44E. MS (APCI) m/z 385,4 (M+H)+.
EXEMPLO 45B
[01281]2-(1-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)ciclobutil)pirimidina-4-carbaldeído
[01282]O Exemplo 45B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29G, substituindo o Exemplo 45A pelo Exemplo 29F. MS (APCI) m/z 339,4 (M+H)+.
EXEMPLO 45C
[01283](2-(1-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)ciclobutil)pirimidin-4-il)metanol
[01284]O Exemplo 45C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29H, substituindo o Exemplo 45B pelo Exemplo 29G. MS (APCI) m/z 341,3 (M+H)+.
EXEMPLO 45D
[01285](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclobutil]pirimidin- 4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01286]O Exemplo 45D foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 45C pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z
1.131,7 (M+H)+.
EXEMPLO 45E
[01287]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclobutil]pirimidin- 4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01288]O Exemplo 45E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 45D pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,21 (dd, J = 5,6, 3,3 Hz, 1H), 5,90- 5,82 (m, 1H), 5,18-5,02 (m, 2H), 4,94 -4,86 (m, 1H), 4,51-4,37 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,49-3,34 (m, 12H), 3,20 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,49-2,34 (m, 10H), 2,20 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 7H), 1,86 -1,72 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.076,0 (M+H)+.
EXEMPLO 46
[01289]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(6-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 46A
[01290]5-bromo-2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)piridina
[01291]A uma solução de 5-bromo-2-cloropiridina (5 g) e 2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etanol (6,40 g) em dimetilsulfóxido (50 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,624 g) a 20 °C sob fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 10 horas sob atmosfera de nitrogênio, diluída com água (20 ml) a 25 °C e extraiu-se com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 319,9 (M+H)+.
EXEMPLO 46B
[01292]Ácido (6-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)borônico
[01293]A uma solução do Exemplo 46A (3,3 g) em 1,4-dioxano (150 ml) foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,93 g), acetato de potássio (2,023 g) e PdCl2(dppf) aduto de diclorometano (1,683 g) a 20 °C. A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio, arrefecida a 25 °C e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 286 (M+H)+.
EXEMPLO 46C
[01294]Ácido 2-(6-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)pirimidina-4- carboxílico
[01295]Para uma solução do Exemplo 46B (2,94 g) em 1,4-dioxano (200 ml) foram adicionados ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (1,5 g), bicarbonato de sódio (1,590 g) e Pd(PPh3)4 (1,093 g) a 25 °C sob fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio, arrefecida a 20 °C e filtrada. O filtrado foi dissolvido em 10 ml de água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml) três vezes. A fase aquosa foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 364,2 (M+H)+.
EXEMPLO 46D
[01296]2-(6-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)pirimidina-4- carboxilato de metila
[01297]A uma solução do Exemplo 46C (3 g) em metanol (40 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (81 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 18 horas, vertida em água (80 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 1:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,27 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,61-4,55 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,93-3,86 (m, 2H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,71-3,64 (m, 4H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H).
EXEMPLO 46E
[01298](2-(6-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-il)metanol
[01299]A uma solução do Exemplo 46D (2,4 g) em metanol (40 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,43 g) a 0 °C. A reação foi agitada a 20 °C por 1 hora, vertida em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 ml) e secas sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado para dar um resíduo que foi triturado com acetato de etila (5 ml) e éter de petróleo (20 ml). O material foi coletado por filtração por sucção para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,21 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,58 (dd, H), 7,17 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,60-4,54 (m, 2H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,66 (dd, 2H), 3,58 -3,52 (m, 2H), 3,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
EXEMPLO 46F
[01300](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(6-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01301]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28E, substituindo o Exemplo 12P e o Exemplo 28D pelo Exemplo 16N e Exemplo 46E, respectivamente. MS (APCI) m/z 1.142,4 (M+H)+.
EXEMPLO 46G
[01302]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(6-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}piridin-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01303]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28F, substituindo o Exemplo 28E pelo Exemplo 46F. 1H RMN (501 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 9,12 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,86 (p, 1H), 4,49-4,42 (m, 4H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,68-3,48 (m, 8H), 3,01-2,93 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (d, 6H). MS (ESI) m/z 1.084,3 (M+H)+.
EXEMPLO 47
[01304]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- undecaoxatetratriacontan-34-il)carbamoil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 47A
[01305]1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-undecaoxa-212-azahexatriacontan-1-ona
[01306]Ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (100 mg) e 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecaoxatetratriacontan-34-amina (229 mg) foram dissolvidos em diclorometano (2 ml). N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano- 1,3-diamina (162 mg) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (73,9 mg) foram adicionados. A solução foi misturada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna flash usando um gradiente de 0 a 20% de metanol em diclorometano. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,56 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 3,56-3,46 (m, 44H), 3,24 (s, 3H) 1,31 (s, 12H). MS (ESI) m/z 763,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 47B
[01307]1-(4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenil)- 5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-undecaoxa-212-azahexatriacontan-1-ona
[01308]O composto do título foi preparado substituindo no Exemplo 47A o pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,92 (d, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,45 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 5,71 (t, 1H), 4,67 (d, 2H), 3,53-3,47 (m, 44H), 3,23 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 726,2 (M-H)-.
EXEMPLO 47C
[01309]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- undecaoxatetratriacontan-34-il)carbamoil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico
[01310]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 47B o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,87 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,40 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,15-7,06 (m,
4H), 6,85 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,19 (q, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 48H), 3,16 (s, 3H), 2,94 (d, 2H), 2,68-2,52 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.464,7 (M+H)+.
EXEMPLO 48
[01311]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(6,6-difluoro-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 48A
[01312](2-(6,6-difluoro-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4-il)metanol
[01313]Uma mistura de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (220 mg), cloridrato de 6,6-difluoro-2-azaspiro[3.3]heptano (297 mg) e trietilamina (616 mg) em dioxano (4 ml) foi aquecida em um tubo Q durante 7 horas a 80 °C. A agitação foi então continuada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado excesso de água, seguido por extração com acetato de etila, lavagem das camadas orgânicas combinadas com água e secagem (MgSO4). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Grace Reveleris (coluna de 12 g Grace Reveleris, eluindo com 1 a 50% de diclorometano/acetato de etila) proporcionando o composto do título.
MS (APCI) m/z 242,2 (M+H)+.
EXEMPLO 48B
[01314]Metanossulfonato de (2-(6,6-difluoro-2-azaspiro[3.3]heptan-2- il)pirimidin-4-il)metila
[01315]Foi adicionada trietilamina (68,5 mg) a uma solução arrefecida em gelo do Exemplo 48A (81,7 mg) em diclorometano (5 ml). Após adição de cloreto de metanossulfonila (46,6 mg), a agitação continuou durante 3 horas sob arrefecimento com gelo. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca
(MgSO4), filtrada, e o solvente foi removido a vácuo. O composto do título bruto obtido foi utilizado sem purificação adicional.
EXEMPLO 48C
[01316](7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(6,6-difluoro-2-azaspiro[3.3]heptan-2- il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01317]Adicionou-se carbonato de césio (48,3 mg) a uma mistura do Exemplo 16N (40 mg) e Exemplo 48B (31,5 mg) em dimetilformamida (0,4 ml). Depois de se agitar durante a noite à temperatura ambiente, uma mistura 1:1 foi adicionada mistura de água e solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 ml). A suspensão obtida foi agitada durante 2 minutos e o precipitado formado foi filtrado e lavado com água. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Grace Reveleris (coluna de 12 g Grace Reveleris, eluindo com 1 a 10% de diclorometano/metanol) fornecendo o composto do título. MS (APCI) m/z 1.032,4 (M+H)+.
EXEMPLO 48D
[01318]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(6,6-difluoro-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01319]Foi adicionado ácido trifluoroacético (188 mg) a uma solução do Exemplo 48C (34 mg) em diclorometano (0,4 ml) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A remoção do solvente, seguida de purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila 5 a 100% + hidróxido de amônio a 0,2% em água + hidróxido de amônio a 0,2%) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm
8,69 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,97-4,87 (m, 3H), 4,46-4,39 (m, 2H), 4,13 (s, 4H), 3,50 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 5H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,48-2,28 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 976,4 (M+H)+.
EXEMPLO 49
[01320]Ácido (7R,16R)-10-({2-[4-(carboximetil)piperidin-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 49A
[01321]2-(1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)acetato de metila
[01322]Uma solução de 2-(piperidin-4-il)acetato de metila, sal de ácido clorídrico (320 mg), (2-cloropirimidin-4-il) metanol (200 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (770 µl) em acetonitrila (3,5 ml) foi aquecido a 80 °C durante 2 horas e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0a 60% de acetato de etila em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 65% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético). As frações desejadas foram combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio saturado e extraídas com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,29 (d, 1H), 6,66
(s, 1H), 5,41-5,29 (m, 1H), 4,71-4,55 (m, 2H), 4,33 (d, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,91-2,74 (m, 2H), 2,26 (d, 2H), 2,04-1,86 (m, 1H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,21-1,00 (m, 2H).
EXEMPLO 49B
[01323](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[4-(2-metoxi-2- oxoetil)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01324]A um frasco contendo o Exemplo 16N (25 mg) e o Exemplo 49A (12,29 mg, 0,046 mmol) em tolueno (80 µl) e tetra-hidrofurano (100 µl) foi adicionada trifenilfosfina (24 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (16 mg) e a reação foi deixada agitar a 50 °C por 5 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 5,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 49C
[01325]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[4-(2-metoxi-2- oxoetil)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01326]A uma solução do Exemplo 49B (21 mg) em diclorometano (100 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (100 µl) e a reação foi deixada agitar por 5 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (s, 1H), 8,30
(d, 1H), 7,27-7,08 (m, 5H), 6,87-6,75 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,81-5,73 (m, 1H), 5,02-4,83 (m, 3H), 4,69-4,57 (m, 2H), 4,52-4,37 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,16- 2,75 (m, 12H), 2,27 (d, 2H), 2,03-1,89 (m, 6H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,18-1,01 (m, 2H).
EXEMPLO 49D
[01327]Ácido (7R,16R)-10-({2-[4-(carboximetil)piperidin-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01328]A uma solução do Exemplo 49C (17 mg) em tetra-hidrofurano (200 µl) e metanol (200 µl) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (8,3 mg) em água (200 µl) e a reação foi agitada por 3 horas. A reação foi extinta com ácido trifluoroacético (35 µl), retomada em dimetilsulfóxido e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,24-7,08 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 6,74-6,64 (m, 2H), 6,22-6,14 (m, 1H), 5,87-5,78 (m, 1H), 4,99-4,83 (m, 3H), 4,68-4,57 (m, 2H), 4,49-4,36 (m, 2H), 2,97- 2,78 (m, 4H), 2,74-2,58 (m, 4H), 2,43 (br s, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (d, 2H), 2,01-1,88 (m, 7H), 1,76-1,64 (m, 2H), 1,15-1,00 (m, 1H).
EXEMPLO 50
[01329]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-(35-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecaoxa- 36-azaheptatriacontan-37-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 50A
[01330]37-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecaoxa-3612-azaheptatriacontan-35-ona
[01331]O composto do título foi preparado substituindo o ácido 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecaoxapentatriacontan-35-óicooico por ácido 4- (4,4,5,5-tetrametil-1-3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico e (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)metanamina por 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- undecaoxatetratriacontan-34-amina no Exemplo 47A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,36 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,29 (d, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,50 (m, 38H), 3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,38 (t, 2H), 1,28 (s, 12H). MS (ESI) m/z 777,3 (M+NH4)+.
EXEMPLO 50B
[01332]37-(4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenil)- 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecaoxa-3612-azaheptatriacontan-35-ona
[01333]O composto do título foi preparado substituindo no Exemplo 50A pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,86 (d, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,31 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 5,68 (t, 1H), 4,63 (d, 2H), 4,36 (d, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,52 (m, 38H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,42 (t, 2H). MS (ESI) m/z 742,5 (M+H)+.
EXEMPLO 50C
[01334]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-(35-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecaoxa- 36-azaheptatriacontan-37-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[01335]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 50B pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,87 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,19 (t, 2H),
7,15-7,10 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,22 (q, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 4,36 (d, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,49 (m, 46H), 3,42 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,67 (m, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 1.476,6 (M+H)+.
EXEMPLO 51
[01336]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{3- [(dimetilfosforilo)metil]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 51A
[01337](3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenil)metanol
[01338]Uma mistura do Exemplo 38A (700 mg), ácido 3- (hidroximetil)fenilborônico (411 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (156 mg) em tetra-hidrofurano (9 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5,14 ml) foi evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. A mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 0 a 35% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 331,2 (M+H)+.
EXEMPLO 51B
[01339]2-(3-(bromometil)fenil)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidina
[01340]A uma solução agitada do Exemplo 51A (285 mg) e trifenilfosfina (339 mg) em diclorometano (6 ml) foi adicionado tetrabrometo de carbono (429 mg). A mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com
0 a 20% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 395,2 (M+H)+.
EXEMPLO 51C
[01341]Óxido de (3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2- il)benzil)dimetilfosfina
[01342]Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de sódio (0,638 ml) gota a gota a uma solução de óxido de dimetilfosfina (49,8 mg) em tetra-hidrofurano (2,5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução turva foi adicionada gota a gota a uma solução do Exemplo 51B (251 mg) em tetra-hidrofurano (2,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 5 a 20% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 391,4 (M+H)+.
EXEMPLO 51D
[01343]Óxido de (3-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)benzil)dimetilfosfina
[01344]A uma solução do Exemplo 51C (146 mg) em metanol (3 ml) foi adicionado fluoreto de césio (114 mg). A mistura foi agitada durante 1 hora, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 5 a 20% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 277,2 (M+H)+.
EXEMPLO 51E
[01345](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{3- [(dimetilfosforilo)metil]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01346]A uma solução do Exemplo 51D (64 mg e trietilamina (70,3 mg) em diclorometano (2,5 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (39,8 mg). A mistura foi agitada durante 40 minutos. A mistura foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com 2 a 10% de metanol em diclorometano para dar o mesilato. A isto, juntamente com o Exemplo 16N (60 mg) em dimetilformamida (0,4 ml), foi adicionado carbonato de césio (72,4 mg) e a mistura de reação foi agitada por 90 minutos. A mistura foi diluída com água e extraída três vezes com diclorometano.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 5 a 16% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.069,1 (M+H)+.
EXEMPLO 51F
[01347]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{3- [(dimetilfosforil)metil]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01348]A uma solução do Exemplo 51E (60 mg) em diclorometano (0,40 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,40 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e acetonitrila e purificado por cromatografia de fase reversa utilizando um gradiente de 5 a 65% de acetonitrila em água (com 0,1% de acetato de amônio) ao longo de 30 minutos a uma benevolência em uma Grace Reveleris equipadaos com uma coluna Luna™ coluna: C18 (2), 100 Â, 250 x 50 mm. As frações contendo o composto desejado foram combinadas, congeladas e liofilizadas para isolar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,88 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42-8,23 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,50-7,34 (m, 2H), 7,26-7,08 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,31-5,06 (m, 2H), 4,86 (m,
1H), 4,44 (d, 2H), 3,73-2,27 (m, 14H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.011,4 (M+H)+.
EXEMPLO 52
[01349]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}piperidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 52A
[01350](2-(4-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metanol
[01351]Uma mistura de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (220 mg), 4-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etil)piperidina (387 mg) e trietilamina (616 mg) em dioxano (4 ml) foi aquecido em um tubo Q durante 7 horas a 80 °C. A agitação foi então continuada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado excesso de água, seguido de extração com acetato de etila, lavagem das camadas orgânicas combinadas com água, secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e concentração. O composto do título bruto obtido foi utilizado sem purificação adicional.
EXEMPLO 52B
[01352]Metanossulfonato de (2-(4-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metila
[01353]Foi adicionada trietilamina (95 mg) a uma solução arrefecida em gelo do Exemplo 52A (159 mg) em diclorometano (5 ml). Após adição de cloreto de metanossulfonila (64 mg), a agitação continuou durante 3 horas sob arrefecimento com gelo. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O composto do título bruto obtido foi utilizado sem purificação adicional.
EXEMPLO 52C
[01354]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}piperidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico terc-butila
[01355]Adicionou-se carbonato de césio (60,4 mg) a uma mistura do Exemplo 16N (50 mg) e Exemplo 52B (51,6 mg) em dimetilformamida (0,2 ml). Depois de se agitar durante 3 dias à temperatura ambiente, uma mistura 1:1 foi adicionada mistura de água e solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 ml). A suspensão obtida foi agitada durante 20 minutos e o precipitado formado foi filtrado e lavado com água. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema CombiFlash® (coluna de 4 g RediSep® Gold, eluindo com 1 a 10% de diclorometano/metanol), proporcionando o composto do título. MS (APCI) m/z 1.030,4 (M+H)+.
EXEMPLO 52D
[01356]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}piperidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01357]Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,17 ml) ao Exemplo 52C (25 mg) em diclorometano (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A remoção do solvente, seguida de purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila 5 a 100% + hidróxido de amônio a 0,2% em água + hidróxido de amônio a 0,2%) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,73-6,65 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,97-4,86 (m, 3H), 4,67-4,61 (m, 2H), 4,46-4,40 (m, 2H), 3,58-3,40 (m, 11H), 3,24 (s, 3H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,82 (td, 2H), 2,71- 2,63 (m, 2H), 2,47-2,26 (m,
8H), 2,17 (s, 3H), 2,01-1,91 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,44 (q, 2H), 1,05 (m, 2H). MS (APCI) m/z 1.074,4 (M+H)+.
EXEMPLO 53
[01358]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-(2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-il)piperazin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 53A
[01359]4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[01360]Uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (620 mg), (2- cloropirimidin-4-il)metanol (400 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (1,5 ml) em acetonitrila (6,9 ml) foi aquecida a 80 °C por 4 horas. A reação foi arrefecida, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 40 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 60% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,34 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,47-5,37 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,76-3,61 (m, 4H), 3,43-3,30 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
EXEMPLO 53B
[01361](7R,16R)-10-({2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01362]A um frasco contendo o Exemplo 16N (50 mg) e o Exemplo 53A (27 mg) em tolueno (150 µl) e tetra-hidrofurano (150 µl) foi adicionada trifenilfosfina (49 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (32 mg) e a reação foi deixada com agitação a 50 °C por 3 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 7,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,26-7,13 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,02-4,85 (m, 2H), 4,80-4,69 (m, 1H), 4,53-4,33 (m, 2H), 3,78 -3,67 (m, 2H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 4H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,71-2,59 (m, 2H), 2,44-2,20 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,07 (s, 9H).
EXEMPLO 53C
[01363](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01364]Uma solução gelada de ácido clorídrico (70 µl, 4 M em dioxano) foi adicionada ao Exemplo 53B (61 mg) e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 25 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético). As frações desejadas foram combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio saturado e extraídas com diclorometano três vezes.
As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 53D
[01365](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-(2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-il)piperazin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato
[01366]A uma solução do Exemplo 53C (26 mg) e 2,5,8,11- tetraoxatetradecan-14-al (7 mg) em diclorometano (270 µl) à temperatura ambiente foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,4 mg), e a reação foi permitido agitar por 4 horas. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional.
EXEMPLO 53E
[01367]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-(2,5,8,11-tetraoxatetradecan-14-il)piperazin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico terc-butila
[01368]A uma solução do Exemplo 53D (32 mg) em diclorometano (130 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (130 µl) e a reação foi deixada agitar por 4 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,26- 7,07 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 6,75-6,66 (m, 2H), 6,25-6,15 (m, 1H), 5,84-5,76 (m, 1H), 5,03-4,79 (m, 3H), 4,50-4,35 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,62- 3,35 (m, 14 H), 3,23 (s, 3H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,76-2,59 (m, 2H), 2,47-2,29 (m, 10H), 2,23 (s, 3H), 2,02 -1,93 (m, 6H), 1,75-1,61 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.131,1 (M-H)-.
EXEMPLO 54
[01369]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{4- [(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 54A
[01370]2-(4-((2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-il)oxi)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[01371]4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (250 mg) e benzenossulfonato de 2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-ila (655 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (6 ml). Foi adicionado carbonato de césio (740 mg) e a solução foi aquecida a 85 °C durante a noite. A solução foi arrefecida, adicionada a água (18 ml) e extraída com acetato de etila (15 ml) três vezes. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (5 ml) e secos sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando um gradiente de 50 a 100% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,60 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 20H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,27 (s, 12H). MS (ESI) m/z 560,4 (M+NH4)+.
EXEMPLO 54B
[01372](2-(4-((2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-il)oxi)fenil)pirimidin-4- il)metanol
[01373]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 54A o pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,33 (d, 2H), 7,41 (d, 1H),
7,06 (d, 2H), 5,63 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,52- 3,47 (m, 18H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,29 (s, 3H). MS (ESI) m/z 525,4 (M+H)+.
EXEMPLO 54C
[01374]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{4- [(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01375]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 54B o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,34 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,23-7,11 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,20 (q, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,54-3,47 (m, 18H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,98 (d, 2H), 2,67 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,97 (s, 6H) MS (ESI) m/z 1.259,2 (M+H)+.
EXEMPLO 55
[01376]Ácido (7R,16R)-19-cloro-10-[(2-{(2R)-1-[3- (dimetilfosforil)propanoil]pirrolidin-2-il}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20-metil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 55A
[01377](R)-3-(dimetilfosforil)-1-(2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)pirrolidin-1- il)propan-1-ona
[01378]Ao ácido 3-(dimetilfosforil)propanoico (305 mg) em dimetilformamida (8 ml), Adicionou-se hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (770 mg) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1050 µl). A reação foi agitada por 3 minutos e adicionada a uma solução do Exemplo 43F (364 mg) e N-etil- N-isopropilpropan-2-amina (900 µl) em dimetilformamida (8 ml). A mistura combinada foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com 5 ml de água e cromatografada em um sistema Grace Revelris usando uma coluna Luna™ 250 x 50 mm, 0 a 20% de acetonitrila em ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% durante 30 minutos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 312,1 (M+H)+.
EXEMPLO 55B
[01379]Metanossulfonato de (R)-(2-(1-(3-(dimetilfosforil)propanoil)pirrolidin-2- il)pirimidin-4-il)metila
[01380]Ao Exemplo 55A (115 mg) em diclorometano (1,8 ml) resfriado em um banho de água gelada foi adicionada trietilamina (105 µl). A reação foi agitada por 15 minutos, e cloreto de metanossulfonila (60 µl) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aquosa de carbonato de sódio (0,4 ml, 2M) e a reação foi agitada por 15 minutos. Foi adicionado sulfato de sódio e a reação foi agitada por 20 minutos. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 390,1 (M+H)+.
EXEMPLO 55C
[01381](7R,16R)-19-cloro-10-[(2-{(2R)-1-[3- (dimetilfosforil)propanoil]pirrolidin-2-il}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20-metil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[01382]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 55B o pelo Exemplo 43H no Exemplo 43I. MS (ESI) m/z 1.054,5 (M+H)+.
EXEMPLO 55D
[01383]Ácido (7R,16R)-19-cloro-10-[(2-{(2R)-1-[3- (dimetilfosforil)propanoil]pirrolidin-2-il}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20-metil-
16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01384]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 55C o pelo Exemplo 43I no Exemplo 43J. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,83 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,97 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,521 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,56 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,19 (m 2H). MS (ESI) m/z 998,6 (M+H)+.
EXEMPLO 56
[01385]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin- 1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 56A
[01386](2-((3S,4S)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)pirimidin-4- il)metanol
[01387]Dissolveram-se (2-cloropirimidin-4-il)metanol (42 mg), (3S,4S)-3,4- bis((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidina (100 mg) e trietilamina (88 mg) em acetonitrila (2 ml). A solução foi aquecida a 80 °C durante cinco horas e arrefecida. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica, utilizando um gradiente de 10 a 50% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. MS (ESI) m/z 440,2 (M+H)+.
EXEMPLO 56B
[01388]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin- 1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01389]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 56A o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,31-7,21 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,92 (bs, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,02 (q, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,11 (d, 2H), 3,70-3,62 (m, 4H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,77 (m, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). MS (ESI) m/z 946,3 (M+H)+.
EXEMPLO 57
[01390]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4-{2-[2- (2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 57A
[01391]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-cloropirimidina
[01392]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (3,8 g) e terc- butilclorodifenilsilano (7,23 g) em dimetilformamida (30 ml) foi adicionado imidazol (3,58 g). A mistura foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi diluída com água (50 ml), acetato de etila (400 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram origem ao produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi-Sep Gold 220 g e eluído com 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 383,2 (M+H)+.
EXEMPLO 57B
[01393]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8- il)pirimidina
[01394]A uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8- il)-1,3,2-dioxaborolano (7,30 g) e Exemplo 57A (10,5 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) Adicionou-se Pd(Ph3P)4 (1,58 g) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (60 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 °C durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com água (120 ml) e acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram origem ao produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi-Sep Gold 220 g e eluído com 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 487,2 (M+H)+.
EXEMPLO 57C
[01395]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)pirimidina
[01396]A uma solução do Exemplo 57B (10 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) foi adicionado Pd/C (10% 1,5 g). A mistura foi agitada sob hidrogênio (0,17 MPa (25 psi)) à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 489,2 (M+H)+.
EXEMPLO 57D
[01397]4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanona
[01398]A uma solução do Exemplo 57C (10 g) em acetona (70 ml) e água (30 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (1,5 g). A mistura foi agitada ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com água (120 ml) e acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram origem ao produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi- Sep Gold 220 g e eluído com 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 445,3 (M+H)+.
EXEMPLO 57E
[01399](1r,4r)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanol
[01400]A uma solução do Exemplo 57D (2,2 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,56 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com água (20 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram o produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi-Sep Gold 120 g e eluído com 40% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 447,3 (M+H)+.
EXEMPLO 57F
[01401]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-((1R,4R)-4-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)ciclo-hexil)pirimidina
[01402]A uma suspensão de NaH (dispersão de óleo a 60%, 120 mg) em tetra- hidrofurano (5 ml), uma solução do Exemplo 57E (135 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente temperatura por 1 hora. À mistura, foram adicionados brometo de tetra-n-butilamônio (13 mg) e 1-bromo-2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etano (206 mg). A mistura foi agitada durante dois dias a 60 °C. A mistura foi extinta com cloreto de amônio aquoso, extraída com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram o produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi-Sep Gold 40 g e eluído com 5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 593,5 (M+H)+.
EXEMPLO 57G
[01403](2-((1R,4R)-4-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metanol
[01404]A uma solução do Exemplo 57F (110 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado fluoreto de césio (300 mg) e metanol (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi triturado com heptano (30 ml) e com diclorometano (30 ml). A evaporação do solvente deu o composto do título. MS (ESI) m/z 355,4 (M+H)+.
EXEMPLO 57H
[01405](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01406]A um frasco de 4 ml contendo Exemplo 16N (50 mg), Exemplo 57G (23 mg) e trifenilfosfina (52,5 mg) foi adicionado tolueno (500 µl) e tetra-hidrofurano (500 µl) seguido de (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (34,5 mg). A mistura foi purgada com argônio durante 3 minutos e foi agitada a 50 °C durante 4 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (10 ml) e carregada em uma coluna Redi-Sep Gold 40 g e eluída com 30% de acetato de etila em heptano (1 l), seguida por 5% de amônio 7N em metanol em diclorometano (1 l) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.147,3 (M+H)+.
EXEMPLO 57I
[01407]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4-{2-[2- (2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01408]A uma solução do Exemplo 57H (76 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (3 ml) e carregado em HPLC (sistema Gilson 2020, coluna Luna™
C-18, coluna 250 x 50 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água; B: acetonitrila; gradiente de 20 a 75% de B a A a 70 ml/minuto em 35 minutos) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,70-8,63 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (dd, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,88-4,79 (m, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 10H), 3,40 (dd, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 2,80- 2,56 (m, 3H), 2,42 (s, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (dd, 2H), 1,93 (d, 8H), 1,57 (qd, 2H), 1,24 (dt, 2H). MS (ESI) m/z 1.089,5 (M+H)+.
EXEMPLO 58
[01409]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 58A
[01410]2-(1-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclobutil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01411]O Exemplo 58A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44F, substituindo o 13-bromo-2,5,8,11-tetraoxatridecano pelo Exemplo 44E. MS (APCI) m/z 429,4 (M+H)+.
EXEMPLO 58B
[01412]2-(1-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclobutil)pirimidina-4- carbaldeído
[01413]O Exemplo 58B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29G, substituindo o Exemplo 58A pelo Exemplo 29F. MS (APCI) m/z 383,4 (M+H)+.
EXEMPLO 58C
[01414](2-(1-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclobutil)pirimidin-4-il)metanol
[01415]O Exemplo 58C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29H, substituindo o Exemplo 58B pelo Exemplo 29G. MS (APCI) m/z 385,4 (M+H)+.
EXEMPLO 58D
[01416](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[01417]O Exemplo 58D foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 58C pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z
1.175,4 (M+H)+.
EXEMPLO 58E
[01418]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[1-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01419]O Exemplo 58E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 58D pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27-7,08 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,11 (q, 2H), 4,88 (d, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,62 (dd, 1H), 3,51-3,38 (m, 16H), 3,21 (s, 3H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,79-2,64 (m, 2H), 2,57 (s, 8H), 2,48- 2,41 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 7H), 1,86-1,71 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.120,6 (M+H)+.
EXEMPLO 59
[01420]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-
16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 59A
[01421]2-(1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclobutil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01422]O Exemplo 59A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44F, substituindo o 16-bromo-2,5,8,11,14-pentaoxa-hexadecano pelo Exemplo 44E. (APCI) m/z 473,4 (M+H)+.
EXEMPLO 59B
[01423]2-(1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclobutil)pirimidina-4- carbaldeído
[01424]O Exemplo 59B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29G, substituindo o Exemplo 59A pelo Exemplo 29F. (APCI) m/z 327,4 (M+H)+.
EXEMPLO 59C
[01425](2-(1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclobutil)pirimidin-4- il)metanol
[01426]O Exemplo 59C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29H, substituindo o Exemplo 59B pelo Exemplo 29G. (APCI) m/z 429,4 (M+H)+.
EXEMPLO 59D
[01427](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01428]O Exemplo 59D foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 59C pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z
1.175,4 (M+H)+.
EXEMPLO 59E
[01429]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01430]O Exemplo 59E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 59D pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26-7,09 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,11 (q, 2H), 4,88 (p, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,62 (dd, 1H), 3,51-3,38 (m, 20H), 3,22 (s, 3H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 8H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,20- 2,08 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 7H), 1,85-1,72 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.163,5 (M+H)+.
EXEMPLO 60
[01431]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1- (2,5,8,11,14,17,20-heptaoxahenicosan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 60A
[01432]2-(1-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxahenicosil)ciclobutil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01433]O Exemplo 60A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44F, substituindo o Exemplo 44E pelo 19-bromo-2,5,8,11,14,17- hexaoxanonadecano pelo Exemplo 44E. MS (APCI) m/z 517,4 (M+H)+.
EXEMPLO 60B
[01434]2-(1-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxahenicosil)ciclobutil)pirimidina-4- carbaldeído
[01435]O Exemplo 60B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29G, substituindo o Exemplo 60A pelo Exemplo 29F. MS (APCI) m/z 471,4 (M+H)+.
EXEMPLO 60C
[01436](2-(1-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxahenicosil)ciclobutil)pirimidin-4- il)metanol
[01437]O Exemplo 60C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29H, substituindo o Exemplo 60B pelo Exemplo 29G. MS (APCI) m/z 473,4 (M+H)+.
EXEMPLO 60D
[01438](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17,20- heptaoxahenicosan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01439]O Exemplo 60D foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 60C pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z
1.131,7 (M+H)+.
EXEMPLO 60E
[01440]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1- (2,5,8,11,14,17,20-heptaoxahenicosan-1-il)ciclobutil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01441]O Exemplo 60E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 60D pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,27-7,09 (m,
4H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,11 (q, 2H), 4,88 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,51-3,38 (m, 24H), 3,22 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,57-2,42 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 2H), 2,04- 1,90 (m, 7H), 1,87-1,71 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.207,4 (M+H)+.
EXEMPLO 61
[01442]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1-oxo-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)pirimidin-4- il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 61A
[01443]9-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-1-ona
[01444]Uma solução de 2,9-diazaspiro[5.5]undecan-1-ona, ácido clorídrico (260 mg), (2-cloropirimidin-4-il)metanol (150 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (910 µl) em acetonitrila (2,6 ml) foi aquecido a 80 °C durante 3 horas e agitado durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 7,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,31 (d, 1H), 7,31 (br s, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,42-5,30 (m, 1H), 4,41-4,22 (m, 4H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 2H), 1,95-1,64 (m, 6H), 1,47-1,34 (m, 2H).
EXEMPLO 61B
[01445](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1-oxo-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)pirimidin-4- il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01446]A um frasco que contém o Exemplo 16N (35 mg) e o Exemplo 61A (18 mg) em tolueno (110 µl) e tetra-hidrofurano (110 µl) foi adicionada trifenilfosfina (34 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (22 mg) e a reação foi deixada com agitação a 50 °C durante 4 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 1 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,27-7,13 (m, 5H), 6,92-6,78 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,03 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,04-4,82 (m, 2H), 4,80-4,69 (m, 1H), 4,53-4,36 (m, 2H), 4,35-4,23 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,18-3,08 (m, 2H), 2,92-2,59 (m, 4H), 2,44-2,20 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,96-1,65 (m, 9H), 1,48-1,36 (m, 2H), 1,07 (s, 9H).
EXEMPLO 61C
[01447]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1-oxo-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)pirimidin-4- il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01448]A uma solução do Exemplo 61B (38 mg) em diclorometano (180 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (180 µl) e a reação foi deixada agitar por 4 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,35- 7,28 (m, 1H), 7,23-7,08 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 6,75-6,66 (m, 2H), 6,23-6,14 (m, 1H), 5,88-5,80 (m, 1H), 5,01-4,83 (m, 3H), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,34- 4,22 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,36-3,25 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,75-2,59 (m, 2H),
2,44 (br s, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,73 -1,65 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.009,0 (M-H)-.
EXEMPLO 62
[01449]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,3-di-hidroxipropan-2- il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 62A
[01450]2-(oxetan-3-il)pirimidina-4-carboxilato de etila
[01451]A uma solução de ácido oxetano-3-carboximidamida acético (1,8 g) em acetonitrila (35 ml) foi adicionado 4-(dimetilamino)-2-oxobut-3-enoato de etila (2,01 g). Foi adicionado carbonato de potássio (6 g) e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas ao refluxo. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash® Companion MPLC (coluna de 25 g Chromabond® SiOH, eluindo com 0 a 10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 209,4 (M+H)+.
EXEMPLO 62B
[01452](2-(oxetan-3-il)pirimidin-4-il)metanol
[01453]A uma solução do Exemplo 62A (530 mg) em metanol (25 ml) adicionou-se NaBH4 (200 mg) e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionada água (10 ml). A fase aquosa foi purificada usando uma coluna Chromabond® RP C 18 (gradiente de 5 a 30% de acetonitrila em água). As frações desejadas foram combinadas e concentradas a vácuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano. O material foi removido por filtração e lavado duas vezes com diclorometano (10 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo.
A purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando um ISCO CombiFlash® Companion MPLC (coluna de 15 g Chromabond® SiOH, eluindo com 0 a 10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 167,4 (M+H)+.
EXEMPLO 62C
[01454](4R,9R)-13,15-dicloro-26-(4-fluorofenil)-12,16-dimetil-9-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-66-((2-(oxetan-3-il)pirimidin-4-il)metoxi)-3,7,10-trioxa-2(5,4)- tieno[2,3-d]pirimidina-1(1,4),6(1,3)-dibenzenaciclodecapano-4-carboxilato de terc- butila
[01455]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (50 mg), Exemplo 62B (15 mg), trifenilfosfina (25 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (23 mg) e foi purgado por 10 minutos com nitrogênio.
Foi adicionado tolueno (1,0 ml) e a mistura de reação foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente e por 4 horas a 50 °C. À mistura de reação foram adicionados sorventes a granel Telos e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-CombiFlash® (eluindo 0 a 10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (ESI) m/z 957,4 (M+H)+.
EXEMPLO 62D
[01456]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,3-di-hidroxipropan-2- il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01457]A uma solução do Exemplo 62C (46 mg) em diclorometano (217 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (222 µl). A mistura de reação foi agitada por 6 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e armazenada em um freezer durante a noite. Ao resíduo foi adicionado à solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%) e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas via DryDisk® e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 de 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, MeOD) δ ppm 8,71 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,13 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,85-2,65 (m, 10H), 2,57 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). MS (ESI) m/z 919,1 (M+H)+.
EXEMPLO 63
[01458]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{1-[(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16- il)oxi]ciclobutil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 63A
[01459](2-iodopirimidin-4-il)metanol
[01460]Iodeto de hidrogênio (22,37 ml) resfriado a cerca de -5 °C com um banho de gelo-sal, foi adicionado em porções a (2-cloropirimidin-4-il)metanol (4,3 g) a 0 °C em um balão de 100 ml por 1 hora. Foi realizada a têmpera com carbonato de sódio seguida de solução concentrada de hidróxido de sódio até o pH atingir 9. A mistura foi vertida em diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de tiossulfato de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título que estava contaminado com 5% de cloreto de partida. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,51 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 5,70 (t, 1H), 4,53 (d, 2H). MS (ESI) m/z 237,0 (M+H)+.
EXEMPLO 63B
[01461]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-iodopirimidina
[01462]A uma solução do Exemplo 63A (4 g) em 100 ml de diclorometano a 0 °C, foi adicionado 2,6-lutidina (2,96 ml) e trifluorometanossulfonato de terc- butildimetilsilila (4,28 ml). A reação foi agitada por 20 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila a 1% em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,54 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
EXEMPLO 63C
[01463]1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclobutanol
[01464]Foi adicionado N-butil-lítio (6,03 ml, 2,5 M em hexanos) ao Exemplo 63B (4,4 g) em 50 ml de tetra-hidrofurano a -78 °C. Adicionou-se ciclobutanona (3,52 g) 10 segundos depois e a reação foi agitada durante 1 hora, enquanto se aquecia à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em acetato de etila e lavada com tampão pH 7 e solução salina, e concentrada. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 2 a 25% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). MS (ESI) m/z 295,1 (M+H)+.
EXEMPLO 63D
[01465](2-(1-(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-iloxi)ciclobutil)pirimidin-4- il)metanol
[01466]Foi adicionado NaH (32,1 mg, 60% em óleo mineral) ao Exemplo 63C (197 mg) em 5 ml de tetra-hidrofurano, e a reação foi agitada por 20 minutos.
Adicionou-se 16-bromo-2,5,8,11,14-pentaoxa-hexadecano (253 mg) e a reação foi agitada a 40 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada e retomada em 23 ml de dimetilformamida e purificada por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de 10-75% de acetonitrila em água (com acetato de amônio 0,1%) durante 40 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna™: C18 (2), 100 Â, 250 x 50 mm. As frações que contêm o composto desejado foram concentradas. O resíduo foi retomado em 20 ml de tetra-hidrofurano, foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (803 µl, 1M em tetra-hidrofurano) e a reação foi agitada por 20 minutos e concentrada.
O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 5 a 100% de acetato de etila em heptanos como eluente, seguido por 10% de metanol em acetato de etila e depois 15% de metanol em diclorometano, para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,48 (m, 16H), 3,42 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,57 (m, 1H). MS (ESI) m/z 415,2 (M+H)+.
EXEMPLO 63E
[01467]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{1-[(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16- il)oxi]ciclobutil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01468]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 63D o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,84 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,16 (dd, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,48 (m, 16H), 3,26 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,47 (m, 6H), 2,31 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,61 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1.151,4 (M+H)+.
EXEMPLO 64
[01469]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{1-[(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-
il)oxi]ciclobutil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 64A
[01470](2-(1-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-iloxi)ciclobutil)pirimidin-4- il)metanol
[01471]O composto do título foi preparado substituindo o 13-bromo-2,5,8,11- tetraoxatridecano por 16-bromo-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecano no Exemplo 63D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,48 (m, 12H), 3,42 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,57 (m, 1H). MS (ESI) m/z 371,2 (M+H)+.
EXEMPLO 64B
[01472]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{1-[(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16- il)oxi]ciclobutil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01473]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 64A no Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,83 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,16 (dd, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,48 (m, 12H), 3,26 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,46 (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,61 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1.105,4 (M+H)+.
EXEMPLO 65
[01474]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(2-{[3-(1,3-di-hidroxipropan-2- il)azetidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
EXEMPLO 65A
[01475]2-(3-(oxetan-3-il)azetidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila
[01476]A uma solução de 3-(oxetan-3-il)azetidina (258 mg) em dioxano (10 ml) foi adicionada trietilamina (0,70 ml) e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. Subsequentemente, foi adicionado 2- cloropirimidina-4-carboxilato de metila (300 mg) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 3 horas em uma unidade de micro-ondas Biotage® Initiator. À mistura de reação foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e n-heptano. O precipitado formado foi removido por filtração e lavado com n-heptano. O precipitado foi seco a vácuo à temperatura ambiente. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 250,2 (M+H)+.
EXEMPLO 65B
[01477](2-(3-(oxetan-3-il)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)metanol
[01478]A uma solução do Exemplo 65A (286 mg) em metanol (10 ml) foi adicionado NaBH4 (87 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 70 minutos. NaBH4 (13 mg) foi novamente adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 85 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionada salmoura e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos via DryDisk® e concentrados a vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 222,2 (M+H)+.
EXEMPLO 65C
[01479]Metanossulfonato de (2-(3-(oxetan-3-il)azetidin-1-il)pirimidin-4- il)metila
[01480]O Exemplo 65B (50 mg) foi dissolvido em diclorometano (2,26 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e arrefecido a 0 °C com água gelada. Adicionou-se trietilamina (94 µl) e cloreto de metanossulfonila (22,9 µl) e a mistura de reação foi agitada sob arrefecimento por 30 minutos. Foi adicionada salmoura à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado a vácuo.
O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte.
MS (APCI) m/z 300,0 (M+H)+.
EXEMPLO 65D
[01481](7R,16R)-19,23-dicloro-10-(2-{[3-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)azetidin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01482]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (50 mg) e o Exemplo 65C (33 mg). N,N-dimetilformamida (206 µl) e, subsequentemente, carbonato de césio (60,4 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%). O precipitado foi removido por filtração após 5 minutos e lavado duas vezes com água fria. O precipitado foi seco a vácuo durante a noite a 30 °C. MS (ESI) m/z 1.012,4 (M+H)+.
EXEMPLO 65E
[01483]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(2-{[3-(1,3-di-hidroxipropan-2- il)azetidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01484]A uma solução do Exemplo 65D (58,6 mg) em diclorometano (174 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (446 µl). A mistura de reação foi agitada por 8 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e armazenada em um freezer durante a noite. Ao resíduo foi adicionado à solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%) e extraído duas vezes com diclorometano.
As fases orgânicas combinadas foram secas via DryDisk® e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 de 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,80- 6,75 (m, 3H), 6,17 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,95-4,85 (m, 3H), 4,45-4,40 (m, 4H), 4,07 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 4H), 2,93 (m, 1H), 2,70-2,25 (m, 11H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,74 (m, 1H). MS (ESI) m/z 974,2 (M+H)+.
EXEMPLO 66
[01485]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1R,4R)-4-[(2,5,8,11,14-pentaoxa-hexadecan-16- il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 66A
[01486]2-((1R,4R)-4-(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-iloxi)ciclo-hexil)-4- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidina
[01487]A uma suspensão de NaH (dispersão de óleo a 60%, 330 mg) em tetra- hidrofurano (5 ml), uma solução do Exemplo 57E (256 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente temperatura por 1 hora. À mistura, iodeto de tetra-n- butilamônio (78 mg) e 16-bromo-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecano (458 mg) foram adicionados. A mistura foi agitada dois dias à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com cloreto de amônio aquoso, extraída com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram o produto em bruto que foi carregado em uma coluna de 40 g e eluído com 5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 681,3 (M+H)+.
EXEMPLO 66B
[01488](2-((1R,4R)-4-(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-iloxi)ciclo- hexil)pirimidin-4-il)metanol
[01489]O Exemplo 66B foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57G, substituindo o Exemplo 66A pelo Exemplo 57F. MS (ESI) m/z 443,3 (M+H)+.
EXEMPLO 66C
[01490](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1R,4R)-4-[(2,5,8,11,14-pentaoxa-hexadecan-16- il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01491]O Exemplo 66C foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57H, substituindo o Exemplo 66B pelo Exemplo 57G. MS (ESI) m/z 1.234,5 (M+H)+.
EXEMPLO 66D
[01492]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1R,4R)-4-[(2,5,8,11,14-pentaoxa-hexadecan-16- il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01493]O Exemplo 66D foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57I, substituindo o Exemplo 66C pelo Exemplo 57H. 1H RMN (400 MHz,
dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,70-8,63 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,20-7,06 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,89-4,79 (m, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,58-3,44 (m, 18H), 3,39 (dd, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,79-2,56 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,36 (s, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,93 (d, 8H), 1,57 (qd, 2H), 1,31-1,17 (m, 2H).
[01494]MS (ESI) m/z 1.179,4 (M+H)+.
EXEMPLO 67
[01495]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{(1R,4R)-4- [(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 67A
[01496]2-((1R,4R)-4-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-iloxi)ciclo-hexil)- 4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidina
[01497]O Exemplo 67A foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 66A, substituindo 19-bromo-2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecano por 16- bromo-2,5,8,11,14-pentaoxa-hexadecano. MS (ESI) m/z 725,4 (M+H)+.
EXEMPLO 67B
[01498](2-((1R,4R)-4-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-iloxi)ciclo- hexil)pirimidin-4-il)metanol
[01499]O Exemplo 67B foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57G, substituindo o Exemplo 67A pelo Exemplo 57F. MS (ESI) m/z 487,2 (M+H)+.
EXEMPLO 67C
[01500](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{(1R,4R)-4- [(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-
(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01501]O Exemplo 67C foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57H, substituindo o Exemplo 67B pelo Exemplo 57G. MS (ESI) m/z 1.277,7 (M+H)+.
EXEMPLO 67D
[01502]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{(1R,4R)-4- [(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01503]O Exemplo 67D foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57I, substituindo o Exemplo 67C pelo Exemplo 57H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,76-8,68 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,19- 7,10 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,87 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,64-3,47 (m, 22H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,82-2,61 (m, 3H), 2,44 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,97 (d, 7H), 1,63 (dd, 1H), 1,58 (dd, 1H), 1,33-1,22 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.223,4 (M+H)+.
EXEMPLO 68
[01504]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2S)-2-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)morfolin-4- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 68A
[01505](S)-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)morfolin-2- il)metanol
[01506]A uma mistura do Exemplo 38A (sal de HCl de 352 mg) e (S)-morfolin- 2-ilmetanol (334 mg) em dioxano (5 ml) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,950 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, aquecida a 90 °C durante 5 horas, diluída com acetato de etila, lavada com água/salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em um sistema Teledyne Isco CombiFlash®, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 340,4 (M+H)+.
EXEMPLO 68B
[01507](S)-4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-2-(2,5,8,11- tetraoxadodecil)morfolina
[01508]A uma mistura do Exemplo 68A (200 mg) e 1-bromo-2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etano (237 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado NaH (28 mg). A mistura foi aquecida a 40 °C durante 2 horas, diluída com acetato de etila, lavada com água/salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em um sistema Teledyne Isco CombiFlash®, eluindo com 0 a 50% de metanol em acetato de etila para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 486,2 (M+H)+.
EXEMPLO 68C
[01509](S)-(2-(2-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)morfolino)pirimidin-4-il)metanol
[01510]A uma mistura do Exemplo 68B (120 mg) em metanol (5 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado a 37% (0,113 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos e foi concentrada. O resíduo foi misturado com N,N-di- isopropiletilamina (0,1 ml) e metanol (1 ml) e foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em um sistema Teledyne Isco CombiFlash®, eluindo com 0 a 3% de metanol em acetato de etila para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 372,4 (M+H)+.
EXEMPLO 68D
[01511](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2S)-2-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)morfolin-4- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01512]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28E, substituindo o Exemplo 12P e o Exemplo 28D pelo Exemplo 16N e Exemplo 68C, respectivamente. MS (APCI) m/z 1.142,4 (M+H)+.
EXEMPLO 68E
[01513]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2S)-2-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)morfolin-4- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01514]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28F, substituindo o Exemplo 28E pelo Exemplo 68D. 1H RMN (501 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,25-7,09 (m, 4H), 6,85-6,69 (m, 3H), 6,22 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,02-4,89 (m, 2H), 4,86 (p, 1H), 4,58-4,48 (m, 1H), 4,48-4,35 (m, 3H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,63-3,45 (m, 17H), 3,41 (dd, 3H), 3,22 (s, 4H), 2,95 (ddd, 3H), 2,79-2,58 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (d, 6H). MS (ESI) m/z 1.106,5 (M+H)+.
EXEMPLO 69
[01515]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1R,4R)-4-[(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)oxi]ciclo- hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 69A
[01516]2-((1R,4R)-4-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-iloxi)ciclo-hexil)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidina
[01517]O Exemplo 69A foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 66A, substituindo 13-bromo-2,5,8,11-tetraoxatridecano por 16-bromo- 2,5,8,11,14-pentaoxahexadecano. MS (ESI) m/z 637,3 (M+H)+.
EXEMPLO 69B
[01518](2-((1R,4R)-4-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-iloxi)ciclo-hexil)pirimidin- 4-il)metanol
[01519]O Exemplo 69B foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57G, substituindo o Exemplo 69A pelo Exemplo 57F. MS (ESI) m/z 399,4 (M+H)+.
EXEMPLO 69C
[01520](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1R,4R)-4-[(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)oxi]ciclo- hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01521]O Exemplo 69C foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57H, substituindo o Exemplo 69B pelo Exemplo 57G. MS (ESI) m/z 1.191,4 (M+H)+.
EXEMPLO 69D
[01522]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1R,4R)-4-[(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)oxi]ciclo- hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01523]O Exemplo 69D foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57I, substituindo o Exemplo 69C pelo Exemplo 57H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74-8,67 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,83 (d,
1H), 6,73 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,87 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,63-3,48 (m, 14H), 3,43 (dd, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,94 (dd, 1H), 2,82-2,60 (m, 3H), 2,45-2,39 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,97 (d, 1H), 1,97 (s, 6H), 1,63 (dd, 1H), 1,57 (dd, 1H), 1,35-1,20 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.135,5 (M+H)+.
EXEMPLO 70
[01524]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1S,4S)-4-{2-[2- (2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 70A
[01525](1s,4s)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanol
[01526]A uma solução de 4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidin-2- il)ciclo-hexanona (2,2 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado NaBH4 (0,56 g).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com água (20 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram origem ao produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi- Sep Gold 120 g e eluído com 40% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 447,3 (M+H)+.
EXEMPLO 70B
[01527]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-((1S,4S)-4-(2-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)ciclo-hexil)pirimidina
[01528]Exemplo 70B foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 57F, substituindo o Exemplo 70A pelo Exemplo 57E. MS (ESI) m/z 593,5 (M+H)+.
EXEMPLO 70C
[01529](2-((1S,4S)-4-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metanol
[01530]O Exemplo 70C foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57G, substituindo o Exemplo 70B pelo Exemplo 57F. MS (ESI) m/z 355,4 (M+H)+.
EXEMPLO 70D
[01531](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-Fluorofenil)-10-({2-[(1S,4S)-4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01532]O Exemplo 70D foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57H, substituindo o Exemplo 70C pelo Exemplo 57G. MS (ESI) m/z 1.147,3 (M+H)+.
EXEMPLO 70E
[01533]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1S,4S)-4-{2-[2- (2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01534]O Exemplo 70E foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57I, substituindo o Exemplo 70D pelo Exemplo 57H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,68-8,61 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,18-7,03 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,80 (p, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,59-3,40 (m, 12H), 3,34 (dd, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,88 (dd, 1H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,68-2,53 (m, 2H), 2,39 (s, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,95-1,81 (m, 8H), 1,78 (dt, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,53-1,40 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.089,5 (M+H)+.
EXEMPLO 71
[01535]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2-{4- [2-(4-metil-4-oxo-1,4λ5-azafosfinan-1-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 71A
[01536](2-(4-(2-cloroetoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[01537]A uma solução do Exemplo 18C (120 mg) em dimetilformamida (2 ml) foram adicionados 4-metilbenzenossulfonato de 2-cloro-etila (209 mg) e carbonato de césio (290 mg). A mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 10 a 60% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 265,3 (M+H)+.
EXEMPLO 71B
[01538]4-óxido de 1-(2-(4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenoxi)etil)-4-metil-1,4- azafosfinano
[01539]A uma solução agitada do Exemplo 71A (100 mg) em propiononitrila (3 ml) foram adicionados sal de ácido clorídrico de 4-metil-1,4-azafosfinano 4-óxido clorídrico (96 mg), iodeto de sódio (85 mg) e carbonato de sódio (120 mg). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 1 dia, e arrefecida e filtrada para coletar o material.
O material foi tratado com metanol e filtrado para remover o material inorgânico e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi dissolvido em N,N-dimetilformamida e acetonitrila e purificado por cromatografia de fase reversa utilizando um gradiente de 5 a 100% de acetonitrila em água (com 0,1% de acetato de amônio) ao longo de 30 minutos a uma benevolência Reveleris equipado com um Coluna Luna™: C18 (2), 100 Â, 250 x 50 mm. As frações contendo o composto desejado foram combinadas, congeladas e liofilizadas para isolar o composto do título.
MS (ESI) m/z 362,3 (M+H)+.
EXEMPLO 71C
[01540](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2-{4-[2-(4- metil-4-oxo-1,4λ5-azafosfinan-1-il)etoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01541]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 71B pelo Exemplo 51D no Exemplo 51E. MS (ESI) m/z 1.152,4 (M+H)+.
EXEMPLO 71D
[01542]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2-{4- [2-(4-metil-4-oxo-1,4λ5-azafosfinan-1-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01543]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 71C pelo Exemplo 51E no Exemplo 51F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,36-8,26 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,23-7,09 (m, 4H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,19 (q, 2H), 4,86 (p, 1H), 4,43 (d, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,77-2,90 (m, 7H), 2,86 (t, 2H), 2,77-2,61 (m, 4H), 2,47-2,30 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,88-1,67 (m, 4H), 1,42 (d, 3H). MS (ESI) m/z 1.096,6 (M+H)+.
EXEMPLO 72
[01544]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1-{[2-(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)etoxi]metil}ciclobutil)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 72A
[01545](2-(2-bromoetoxi)etoxi)(terc-butil)difenilsilano
[01546]2-(2-Bromoetoxi)etan-1-ol (500 mg) foi dissolvido em diclorometano (6,0 ml), em seguida imidazol (403 mg) e terc-butildifenilclorossilano (1,0 ml) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente 4 horas. A mistura foi então concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 80 g de ouro (eluindo 0 a 20% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,70-7,62 (m, 4H), 7,51-7,38 (m, 6H), 3,84-3,71 (m, 4H), 3,64-3,52 (m, 4H), 1,00 (s, 9H).
EXEMPLO 72B
[01547]4-(dimetoximetil)-2-(1-(10,10-dimetil-9,9-difenil-2,5,8-trioxa-9- silaundecil)ciclobutil)pirimidina
[01548]O Exemplo 72B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44F, substituindo o Exemplo 72A pelo Exemplo 44E. MS (APCI) m/z 565,3 (M+H)+.
EXEMPLO 72C
[01549]2-(2-((1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclobutil)metoxi)etoxi)etanol
[01550]A uma mistura de agitação do Exemplo 72B (350 mg) em 2,2 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada uma solução 1 molar de fluoreto de tetrabutilamônio (1,9 ml, em tetra-hidrofurano) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi a seguir concentrada em gel de sílica e purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf ouroRf gold 12 g (eluindo com solvente A = 2:1 acetato de etila:etanol, solvente B = heptano; 10 a 70% de A a B) produziu o composto do título. MS (APCI) m/z 327,4 (M+H)+.
EXEMPLO 72D
[01551]Metanossulfonato de (R)-(1,4-dioxan-2-il)metila
[01552]Uma mistura de (S)-(1,4-dioxan-2-il)metanol (500 mg) com trietilamina (1,7 ml) em 10 ml de diclorometano foi agitada a 0 °C e foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (0,5 ml). Após a conclusão da adição, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna Teledyne Isco RediSep® Rf ouro 40 g de gel de sílica (eluindo com 30 a 100% de acetato de etila/heptano) proporcionou o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 4,24-4,13 (m, 2H), 3,81-3,71 (m, 3H), 3,67-3,56 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,19 (s, 3H).
EXEMPLO 72E
[01553](R)-2-(1-((2-(2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)etoxi)metil)ciclobutil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01554]A uma solução agitada do Exemplo 72C (155 mg) e Exemplo 72D (186 mg) em acetonitrila (5,0 ml) foi adicionado hidreto de sódio (23 mg) em uma porção.
A mistura foi a seguir agitada a 45 °C durante 5 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi extinta com cinco gotas de amônio aquoso saturado e concentrada em gel de sílica. Purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf ouro 12 g (solvente eluente A = 2:1 acetato de etila:etanol; solvente B = heptano, 10 a 100% A a B) deu o composto do título. MS (APCI) m/z 427,3 (M+H)+.
EXEMPLO 72F
[01555](R)-2-(1-((2-(2-((1,4-dioxan-2- il)metoxi)etoxi)etoxi)metil)ciclobutil)pirimidina-4-carbaldeído
[01556]O Exemplo 72F foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29G, substituindo o Exemplo 72E pelo Exemplo 29F. MS (APCI) m/z 381,4 (M+H)+.
EXEMPLO 72G
[01557](R)-(2-(1-((2-(2-(1,4-dioxan-2- il)metoxi)etoxi)etoxi)metil)ciclobutil)pirimidin-4-il)metanol
[01558]O Exemplo 72G foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29H, substituindo o Exemplo 72F pelo Exemplo 29G. MS (APCI) m/z 383,4 (M+H)+.
EXEMPLO 72H
[01559](7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1-{[2-(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)etoxi]metil}ciclobutil)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01560]O Exemplo 72H foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 72G pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z
1.175,4 (M+H)+.
EXEMPLO 72I
[01561]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1-{[2-(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)etoxi]metil}ciclobutil)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01562]O Exemplo 72I foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 72H pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (d, Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29-7,08 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,11 (q, 2H), 4,88 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,69-3,17 (m, 17H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,78-2,61 (m, 2H), 2,61-2,38 (m, 11H), 2,24 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 7H), 1,87-1,72 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.119,5 (M+H)+.
EXEMPLO 73
[01563]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiolan-3- il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 73A
[01564]Metanossulfonato de (2-(1,1-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)pirimidin-4- il)metila
[01565]O 1,1-dióxido de 3-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)tetra-hidrotiofeno (50 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e arrefecido a 0 °C com água gelada. Adicionou-se trietilamina (92 µl) e cloreto de metanossulfonila (5 µl) e a mistura de reação foi agitada sob arrefecimento por 5 horas. Foi adicionada salmoura à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi seco via DryDisk®, filtrado e concentrado a vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 307,0 (M+H)+.
EXEMPLO 73B
[01566](7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiolan-3-il)pirimidin-4- il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01567]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (50 mg) e o Exemplo 73A (34 mg). N,N-dimetilformamida (206 µl) e carbonato de césio (60,4 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a uma solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%). O precipitado foi removido por filtração após 5 minutos e lavado duas vezes com água fria. O precipitado foi seco a vácuo durante a noite a 30 °C. MS (ESI) m/z 1.019,3 (M+H)+.
EXEMPLO 73C
[01568]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiolan-3- il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01569]A uma solução do Exemplo 73B (59,1 mg) em diclorometano (386 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (446 µl). A mistura de reação foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo.
Ao resíduo foi adicionado à solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%) e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas via DryDisk® e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 de 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,60-2,25 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z 963,2 (M+H)+.
EXEMPLO 74
[01570]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{1- [(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)oxi]ciclopentil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 74A
[01571]1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19- iloxi)ciclopentanocarbonitrila
[01572]O cloreto de zinco (1,226 g) foi aquecido a 120 °C a vácuo durante a noite e arrefecido. Foi adicionado 2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-ol (4,00 g), foi adicionado 1-hidroxiciclopentanocarbonitrilonitrila (1 g) e a reação foi aquecida a 60 °C durante a noite. O material foi recolhido em acetato de etila e uma quantidade mínima de água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída cinco vezes com éter. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de 10 a 65% de acetonitrila em água (com acetato de amônio a 0,1%) durante 35 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna™: C18 (2), 100 Å, 250 x 50 mm para isolar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 3,67 (m, 16H), 3,62 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,70 (m, 4H). MS (ESI) m/z 407,1 (M+NH4)+.
EXEMPLO 74B
[01573]Acetato de 1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19- iloxi)ciclopentanocarboximidamida
[01574]Adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (250 mg) e carbonato de sódio (381 mg) ao Exemplo 74A (700 mg) em 8 ml de etanol e 0,15 ml de água, e a reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi então arrefecida, filtrada e concentrada. O resíduo foi retomado em 4 ml de ácido acético e 2 ml de anidrido acético e agitado durante a noite. A solução foi concentrada, depois concentrada duas vezes a partir de heptanos e submetida a alto vácuo durante a noite. O material foi então retomado em metanol (7,4 ml) e adicionado a 5% de Pd/C úmido (0,25 g) em um reator Barnstead Hast C de 20 ml e purgado com argônio. A mistura foi agitada a 1200 rpm sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 °C por 2,6 horas. A mistura foi filtrada através de um funil de filtro com uma frita de polietileno empacotada com terra de diatomáceas e concentrada para fornecer o composto do título como um sal de acetato. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 3,56 (m, 4H), 3,52 (m, 16H), 3,42 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
EXEMPLO 74C
[01575]2-(1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-iloxi)ciclopentil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01576]Exemplo 74B (900 mg) e (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2- ona (278 mg) foram agitados em 12 ml de metanol seco. À mistura foi adicionado metóxido de sódio (347 mg, solução a 25% em peso em metanol) e a reação foi agitada a 75 °C por 6 horas. A reação foi arrefecida e repartida entre 200 ml de acetato de etila e 20 ml de tampão pH 7, e a camada orgânica foi concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de 10 a 80% de acetonitrila em água (com acetato de amônio a 0,1%) durante 35 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna™: C18 (2), 100 Å, 250 x 50 mm para isolar o acetal ciclizado. O material foi recolhido em 20 ml de HCl aquoso 2M a 60 °C durante 1 hora. A solução foi arrefecida a 0 °C. A solução aquosa concentrada de NaOH foi lentamente adicionada em porções. O pH foi ajustado para 8 usando solução de carbonato de potássio a 10%, boro-hidreto de sódio (117 mg) foi adicionado em porções, mantendo a temperatura abaixo de 5 °C, e a mistura foi agitada por 10 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi adicionada ao tampão pH 7 e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,78 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,60 (t, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,50 (m, 14H), 3,47 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). MS (ESI) m/z 473,2 (M+H)+.
EXEMPLO 74D
[01577]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{1- [(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)oxi]ciclopentil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01578]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 74C o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,79 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,12 (dd, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,48 (m, 20H), 3,26 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,46 (m, 5H), 2,36 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). MS (ESI) m/z 604,3 ((M+H)/2)+.
EXEMPLO 75
[01579]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4- il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 75A
[01580]2-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirimidina-4-carboxilato de metila
[01581]2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (300 mg) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (306 mg) foram dissolvidos em dioxano (10 ml) sob atmosfera de argônio.
Foi adicionada trietilamina (0,97 ml) e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 12 horas. O dioxano foi evaporado e o resíduo diluído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução salina e solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 2% de metanol em diclorometano).
As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 272,1 (M+H)+.
EXEMPLO 75B
[01582]1,1-Dióxido de 4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)tiomorfolina
[01583]O Exemplo 75A (105 mg) foi dissolvido em metanol (3,0 ml) sob nitrogênio, resfriado a 0 °C com um banho de gelo e foi adicionado boro-hidreto de sódio (45 mg). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 10 minutos, e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
Adicionou-se boro-hidreto de sódio adicional (30 mg) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura foi concentrada. Foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (até pH 9). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI) m/z 244,2 (M+H)+.
EXEMPLO 75C
[01584]Metanossulfonato de (2-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirimidin-4-il)metila
[01585]O Exemplo 75B (88 mg) foi dissolvido em diclorometano sob atmosfera de nitrogênio e arrefecido com um banho de gelo a 0 °C. Adicionou-se trietilamina (0,15 ml) e cloreto de metanossulfonila (34 µl) e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 150 minutos. A mistura de reação foi diluída com salmoura e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título em bruto. MS (APCI) m/z 322,1 (M+H)+.
EXEMPLO 75D
[01586](7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)pirimidin- 4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01587]O Exemplo 75C (34 mg), o Exemplo 16N (40 mg) e o carbonato de césio (53 mg) foram combinados sob atmosfera de nitrogênio e foi adicionada N,N- dimetilformamida (0,2 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma mistura 1:1 de água e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2,5 ml) foi adicionada à mistura de reação. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente vigorosamente durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada e o resíduo foi lavado com água (1 ml) e seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para produzir o composto do título em bruto. MS (APCI) m/z 1.034,3 (M+H)+.
EXEMPLO 75E
[01588]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-{[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4- il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01589]O Exemplo 75D (49 mg) foi dissolvido em diclorometano (360 µl) sob atmosfera de nitrogênio. Foi adicionado ácido trifluoroacético (361 µl) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e concentrada à temperatura ambiente. O resíduo obtido foi novamente dissolvido em diclorometano e lavado com uma mistura de 1:1 de água e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (6 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,42
(d, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,89 (m, 1H)), 4,46–4,41 (m, 2H), 4,21 (m, 4H), 3,75 (dd, 1H), 3,15 (t, 4H), 2,94 (dd, 1H), 2,68 (qd, 2H), 2,54–2,31 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (s, 6H). MS (APCI) m/z 978,2 (M+H)+.
EXEMPLO 76
[01590]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)ciclopentil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 76A
[01591]1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopentanocarbonitrila
[01592]O Exemplo 76A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44A, substituindo 1-(hidroximetil)ciclopentanocarbonitrila por 1- (hidroximetil)ciclobutanocarbonitrila. MS (DCI) m/z 257,1 (M+H+NH3)+.
EXEMPLO 76B
[01593]1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopentanocarboximidamida
[01594]O Exemplo 76B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44B, substituindo o Exemplo 76A pelo Exemplo 44A. MS (DCI) m/z 257,1 (M+H)+.
EXEMPLO 76C
[01595]2-(1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopentil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01596]O Exemplo 76C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44C, substituindo o Exemplo 76B pelo Exemplo 44B.
[01597]MS (DCI) m/z 367,2 (M+H)+.
EXEMPLO 76D
[01598](1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclopentil)metanol
[01599]O Exemplo 76D foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 44D, substituindo o Exemplo 76C pelo Exemplo 44C. MS (DCI) m/z 253,1 (M+H)+.
EXEMPLO 76E
[01600]2-(1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38- tridecaoxanonatriacontil)ciclobutil)-4-(dimetoximetil)pirimidina
[01601]O Exemplo 76E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44F, substituindo 16-bromo-2,5,8,11,14-pentaoxa-hexadecano pelo Exemplo 44E e substituindo o Exemplo 76D pelo Exemplo 44D. MS (APCI) m/z 487,2 (M+H)+.
EXEMPLO 76F
[01602]2-(1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclopentil)pirimidina-4- carbaldeído
[01603]O Exemplo 76F foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29G, substituindo o Exemplo 76E pelo Exemplo 29F. MS (APCI) m/z 441,4 (M+H)+.
EXEMPLO 76G
[01604](2-(1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclopentil)pirimidin-4- il)metanol
[01605]O Exemplo 76G foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29H, substituindo o Exemplo 76F pelo Exemplo 29G. MS (APCI) m/z 443,4 (M+H)+.
EXEMPLO 76H
[01606](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclopentil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01607]O Exemplo 76H foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 76G pelo Exemplo 29H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,77 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,29-7,12 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,04 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,23-4,98 (m, 2H), 4,77 (d, 1H), 4,57-4,33 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,56-3,38 (m, 20H), 3,22 (s, 3H), 2,88 (d, Hz, 1H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,49-2,25 (m, 12H), 2,25-2,06 (m, 8H), 1,90 (s, 3H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,71-1,51 (m, 2H), 1,06 (s, 9H).
EXEMPLO 76I
[01608]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)ciclopentil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01609]O Exemplo 76I foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 76H pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,77-8,70 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,10 (q, Hz, 2H), 4,88 (p, 1H), 4,52-4,35 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,51-3,44 (m, 10H), 3,44-3,38 (m, 9H), 3,22 (s, 3H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,76-2,61 (m, 2H), 2,49 -2,36 (m, 10H), 2,28-2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 6H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 3H).MS (APCI) m/z 1.177,5 (M+H)+.
EXEMPLO 77
[01610]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclobutil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 77A
[01611]2-(1-((2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)metil)ciclobutil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01612]O Exemplo 77A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44F, substituindo o Exemplo 44E (2-bromoetoxi)(terc- butil)dimetilsilano pelo Exemplo 44E. MS (APCI) m/z 397,4 (M+H)+.
EXEMPLO 77B
[01613]2-((1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclobutil)metoxi)etanol
[01614]O Exemplo 77B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 72C, substituindo o Exemplo 77A pelo Exemplo 72B. MS (APCI) m/z 283,1 (M+H)+.
EXEMPLO 77C
[01615](R)-2-(1-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)ciclobutil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01616]O Exemplo 77C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 72E, substituindo o Exemplo 77B pelo Exemplo 72C. MS (APCI) m/z 383,3 (M+H)+.
EXEMPLO 77D
[01617](R)-2-(1-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)ciclobutil)pirimidina-4- carbaldeído
[01618]O Exemplo 77D foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29G, substituindo o Exemplo 77C pelo Exemplo 29F. MS (APCI) m/z 337,3 (M+H)+.
EXEMPLO 77E
[01619](R)-(2-(1-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)ciclobutil)pirimidin-4- il)metanol
[01620]O Exemplo 77E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29H, substituindo o Exemplo 77D pelo Exemplo 29G. MS (APCI) m/z 339,4 (M+H)+.
EXEMPLO 77F
[01621](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclobutil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01622]O Exemplo 77F foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 77E pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z
1.131,3 (M+H)+.
EXEMPLO 77G
[01623]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclobutil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01624]O Exemplo 77G foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 77F pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,20-5,03 (m, 2H), 4,88 (p, 1H), 4,52-4,37 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,66-3,45 (m, 7H), 3,44-3,35 (m, 3H), 3,30 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,76-2,61 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 11H), 2,24 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 7H), 1,86-1,70 (m 1H). MS (APCI) m/z
1.073,3 (M+H)+.
EXEMPLO 78
[01625]Ácido (7R,16R)-19-cloro-10-{[2-(3,3-difluoro-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 78A
[01626](2-(3,3-difluoro-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-4-il)metanol
[01627]Uma solução de 3,3-difluoro-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano, sal de ácido clorídrico (270 mg), (2-cloropirimidin-4-il)metanol (150 mg) e N,N-di- isopropiletilamina (910 µl) em acetonitrila (2,6 ml) foram aquecidos a 80 °C durante 7 horas e agitados durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 5 a 70% de acetato de etila em diclorometano. As frações desejadas foram concentradas e purificadas por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,32 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,44-5,34 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,09-3,90 (m, 4H), 3,67-3,53 (m, 2H), 2,43- 2,28 (m, 2H), 1,78-1,58 (m, 4H).
EXEMPLO 78B
[01628](7R,16R,21S)-19-cloro-10-{[2-(3,3-difluoro-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01629]A uma solução do Exemplo 12P (40 mg), Exemplo 78A (45 mg) e trifenilfosfina (41 mg) em tolueno (525 µl) à temperatura ambiente foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (36 mg) e a reação foi permitida mexer durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 12 g de ouro eluindo com 0,5 a 7,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 78C
[01630]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-{[2-(3,3-difluoro-1-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-4-il]metoxi}-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01631]A uma solução do Exemplo 78B (42 mg) em diclorometano (200 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (200 µl) e a reação foi deixada agitar por 4 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,26-7,10 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,88-6,77 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,18-6,09 (m, 1H), 5,70-5,63 (m, 1H), 5,03-4,85 (m, 2H), 4,67-4,57 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,41- 4,29 (m, 1H), 4,13-3,91 (m, 4H), 3,87-3,74 (m, 1H), 3,70-3,56 (m, 2H), 3,39 (br s, 2H), 2,93 -2,75 (m, 6H), 2,45-2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,82-1,59 (m, 4H). MS (ESI) m/z 970,0 (M-H)-.
EXEMPLO 79
[01632]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(6-metoxi-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 79A
[01633](2-(6-metoxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4-il)metanol
[01634]Uma mistura de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (220 mg), 6-metoxi-2- azaspiro[3.3]heptano (sal HCl, 300 mg) e trietilamina (616 mg) em dioxano (2,5 ml) foi aquecida em um tubo Q durante a noite a 80 °C. Foi adicionado excesso de água, seguido de extração com diclorometano, lavagem de camadas orgânicas combinadas com água e secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e concentração. O composto do título bruto obtido foi utilizado sem purificação adicional.
EXEMPLO 79B
[01635](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(6-metoxi-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01636]Um frasco para micro-ondas foi carregado com o Exemplo 16N (20,0 mg), Exemplo 79A (11,6 mg), N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (17,0 mg) e trifenilfosfina (25,9 mg). Após a desgaseificação, adicionou-se uma mistura de tolueno desgaseificado (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi aquecida no micro-ondas por 4,5 horas a 50 °C. Foi adicionada água (20 ml), seguida por extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema CombiFlash® (coluna de 4 g RediSep® Gold, eluindo com 0 a 30% de diclorometano/metanol) fornecendo o composto do título. MS (APCI) m/z 1.026,3 (M+H)+.
EXEMPLO 79C
[01637]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(6-metoxi-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01638]Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,19 ml) ao Exemplo 79B (25 mg) em diclorometano (2,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A remoção do solvente, seguida de purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila 5 a 100% + hidróxido de amônio a 0,2% em água + hidróxido de amônio a 0,2%) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,80-6,70 (m, 3H), 6,16 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,48-2,25 (m, 9H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,97 (m, 6H). MS (APCI) m/z 970,3 (M+H)+.
EXEMPLO 80
[01639]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[1-(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)-2-metilpropan-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 80A
[01640]3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropanenitrila
[01641]O Exemplo 80A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44A, substituindo 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanenitrilonitrila por 1- (hidroximetil)ciclobutanocarbonitrila. MS (APCI) m/z 214,1 (M+H+NH3)+.
EXEMPLO 80B
[01642]3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropanimidamida
[01643]O Exemplo 80B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 44B, substituindo o Exemplo 80A pelo Exemplo 44A. MS (APCI) m/z 231,1 (M+H)+.
EXEMPLO 80C
[01644]2-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropan-2-il)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01645]O Exemplo 80C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44C, substituindo o Exemplo 80B pelo Exemplo 44B. MS (APCI) m/z 341,4 (M+H)+.
EXEMPLO 80D
[01646]2-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)-2-metilpropan-1-ol
[01647]O Exemplo 80D foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44D, substituindo o Exemplo 80C pelo Exemplo 44C. MS (APCI) m/z 227,4 (M+H)+.
EXEMPLO 80E
[01648]2-(1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38- tridecaoxanonatriacontil)ciclobutil)-4-(dimetoximetil)pirimidina
[01649]O Exemplo 80E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44F, substituindo (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano pelo Exemplo 44E e Exemplo 80D pelo Exemplo 44D. MS (APCI) m/z 385,4 (M+H)+.
EXEMPLO 80F
[01650]2-(2-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)-2-metilpropoxi)etanol
[01651]O Exemplo 80F foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 72C, substituindo o Exemplo 80E pelo Exemplo 72B. MS (APCI) m/z 271,3 (M+H)+.
EXEMPLO 80G
[01652](R)-2-(1-(2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)-2-metilpropan-2-il)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01653]O Exemplo 80G foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 72E, substituindo o Exemplo 80F pelo Exemplo 72C. MS (APCI) m/z 371,4 (M+H)+.
EXEMPLO 80H
[01654](R)-2-(1-(2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)-2-metilpropan-2- il)pirimidina-4-carbaldeído
[01655]O Exemplo 80H foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29G, substituindo o Exemplo 80G pelo Exemplo 29F. MS (APCI) m/z 325,4 (M+H)+.
EXEMPLO 80I
[01656](R)-(2-(1-(2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)-2-metilpropan-2- il)pirimidin-4-il)metanol
[01657]O Exemplo 80I foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29H, substituindo o Exemplo 80H pelo Exemplo 29G. MS (APCI) m/z 327,4 (M+H)+.
EXEMPLO 80J
[01658](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[1-(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)-2-metilpropan-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[01659]O Exemplo 80J foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 80I pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z
1.119,5 (M+H)+.
EXEMPLO 80K
[01660]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[1-(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)-2-metilpropan-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01661]O Exemplo 80K foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 80J pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,79-8,67 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,18-5,00
(m, 2H), 4,95-4,84 (m, 1H), 4,51-4,33 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,67-3,47 (m, 7H), 3,44- 3,40 (m, 4H), 3,30 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,49-2,34 (m, 8H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (d, 6H), 1,30 (s, 6H). MS (APCI) m/z 1063,0 (M+H)+.
EXEMPLO 81
[01662]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclopentil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 81A
[01663]2-(1-((2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)metil)ciclopentil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01664]O Exemplo 81A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44F, substituindo (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano pelo Exemplo 44E e Exemplo 76D pelo Exemplo 44D. MS (APCI) m/z 411,4 (M+H)+.
EXEMPLO 81B
[01665]2-((1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclopentil)metoxi)etanol
[01666]O Exemplo 81B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 72C, substituindo o Exemplo 81A pelo Exemplo 72B. MS (APCI) m/z 297,3 (M+H)+.
EXEMPLO 81C
[01667](R)-2-(1-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)ciclopentil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01668]O Exemplo 81C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 72E, substituindo o Exemplo 81B pelo Exemplo 72C. MS (APCI) m/z 396,3 (M+H)+.
EXEMPLO 81D
[01669](R)-2-(1-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)ciclopentil)pirimidina- 4-carbaldeído
[01670]O Exemplo 81D foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29G, substituindo o Exemplo 81C pelo Exemplo 29F. MS (APCI) m/z 351,4 (M+H)+.
EXEMPLO 81E
[01671](R)-(2-(1-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)ciclopentil)pirimidin-4- il)metanol
[01672]O Exemplo 81E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29H, substituindo o Exemplo 81D pelo Exemplo 29G. MS (APCI) m/z 353,3 (M+H)+.
EXEMPLO 81F
[01673](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclopentil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01674]O Exemplo 81F foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 81E pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z 1143,5 (M+H)+.
EXEMPLO 81G
[01675]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclopentil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01676]O Exemplo 81G foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 81F pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,77-8,68 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H),
7,16-7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,19-5,02 (m, 2H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,53-4,35 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,65-3,46 (m, 7H), 3,44- 3,36 (m, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,95 (dd1H), 2,74-2,62 (m, 2H), 2,48-2,34 (m, 8H), 2,28-2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 6H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,70-1,51 (m, 4H). MS (APCI) m/z 1088,6 (M+H)+.
EXEMPLO 82
[01677]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1S,4S)-4-[(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16- il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 82A
[01678]2-((1S,4S)-4-(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-iloxi)ciclo-hexil)-4- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidina
[01679]A uma suspensão de NaH (dispersão de óleo a 60%, 300 mg) em tetra- hidrofurano (5 ml), uma solução do Exemplo 70A (200 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente temperatura por 1 hora. Para a mistura, iodeto de tetra-n- butilamônio (60 mg) e 16-bromo-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecano (430 mg) foram adicionados. A mistura foi agitada dois dias à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram o produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi-Sep Gold 40 g e eluído com 5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 681,3 (M+H)+.
EXEMPLO 82B
[01680](2-((1S,4S)-4-(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-iloxi)ciclo- hexil)pirimidin-4-il)metanol
[01681]O Exemplo 82B foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57G, substituindo o Exemplo 82A pelo Exemplo 57F. MS (ESI) m/z 443,3 (M+H)+.
EXEMPLO 82C
[01682](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1S,4S)-4-[(2,5,8,11,14-pentaoxa-hexadecan-16- il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01683]O Exemplo 82C foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57H, substituindo o Exemplo 82B pelo Exemplo 57G. MS (ESI) m/z 1.234,5 (M+H)+.
EXEMPLO 82D
[01684]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{(1S,4S)-4-[(2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16- il)oxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01685]O Exemplo 82D foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57I, substituindo o Exemplo 82C pelo Exemplo 57H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,71 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25-7,14 (m, 2H), 7,14 (ddd, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,19 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,47-4,41 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H), 3,57-3,45 (m, 12H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (d, 7H), 1,92-1,80 (m, 3H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1177,3 (M+H)+.
EXEMPLO 83
[01686]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(2R)-2- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)morfolin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 83A
[01687](R)-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)morfolin-2- il)metanol
[01688]Para uma mistura do Exemplo 38A (310 mg) e (R)-morfolin-2- ilmetanol, sal de ácido clorídrico (290 mg) em dioxano (5 ml) foi adicionado N,N-di- isopropiletilamina (830 µl) e a mistura foi aquecida a 90 °C por 5 horas e a 70 °C durante a noite. A reação foi então aquecida a 85 °C por 6 horas e concentrada. A reação foi diluída com acetato de etila e água, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um cartucho de 80 g para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,32 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,55-4,43 (m, 2H), 4,09-3,96 (m, 1H), 3,82-3,56 (m, 4H), 3,14-3,00 (m, 1H), 2,94-2,79 (m, 1H), 1,99 (br s, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
EXEMPLO 83B
[01689](R)-4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-2- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)morfolina
[01690]A uma solução do Exemplo 83A (200 mg) e 16-bromo-2,5,8,11,14- pentaoxahexadecano (370 mg) em tetra-hidrofurano (2,9 ml) foi adicionado hidreto de sódio (47 mg, dispersão a 60% em óleo), e a reação foi aquecida a 40 °C durante a noite. A reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 50 a 100% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,38 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,53-4,44 (m, 1H), 4,43-4,30 (m, 1H), 3,97-3,84 (m, 1H), 3,61- 3,37 (m, 24 H), 3,23 (s, 3H), 2,99-2,83 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
EXEMPLO 83C
[01691](R)-(2-(2-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)morfolino)pirimidin-4- il)metanol
[01692]A uma solução do Exemplo 83B (210 mg) em metanol (7,3 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (164 µl) e a reação foi deixada agitar por 30 minutos. A reação foi concentrada. Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (0,1 ml) e metanol e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0,5 a 8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 83D
[01693]Metanossulfonato de (R)-(2-(2-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecil)morfolino)pirimidin-4-il)metila
[01694]A uma solução do Exemplo 83C (50 mg) em diclorometano (1,1 ml) a 0 °C foi adicionada trietilamina (46 µl) seguida de cloreto de metanossulfonila (10 µl), e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após uma hora, a reação foi concentrada para fornecer o composto do título que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 83E
[01695](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(2R)-2- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)morfolin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-
(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01696]A uma solução do Exemplo 16N (40 mg) e Exemplo 83D (53 mg) em dimetilformamida (500 µl) foi adicionado carbonato de césio (100 mg) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 1 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 83F
[01697]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(2R)-2- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)morfolin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01698]A uma solução do Exemplo 83E (16 mg) em diclorometano (60 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (60 µl) e a reação foi deixada agitar por 5 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,25-7,08 (m, 5H), 6,85-6,68 (m, 3H), 6,26-6,17 (m, 1H), 5,86-5,78 (m, 1H), 5,05-4,80 (m, 3H), 4,57-4,33 (m, 4H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,63-3,36 (m, 24 H), 3,22 (s, 3H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,79-2,60 (m, 3H), 2,44 (br s, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,01-1,92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 1192,1 (M-H)-.
EXEMPLO 84
[01699]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R*)-4- (2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)-4-metilciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 84A
[01700]1-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclo-hex-3-enecarboxilato de etila
[01701]A uma solução de 1-metil-4-oxociclo-hexanocarboxilato de etila (14 g) em tetra-hidrofurano (150 ml) foi adicionada hexametildisilazida de potássio (solução de tetra-hidrofurano 1 M, 129 ml) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 hora e uma solução de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (34,6 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada lentamente a -78 °C. A mistura foi agitada e deixada aquecer até 25 °C no período de 15 horas. A reação foi extinta com solução aquosa de NH4Cl (100 ml) e, extraiu-se com acetato de etila (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo e acetato de etila = 100:1 a 10:1) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 84B
[01702]1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-3- enecarboxilato de etila
[01703]A uma solução do Exemplo 84A (10 g) em 1,4-dioxano (150 ml) foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (9,15 g), acetato de potássio (5,90 g) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,453 g). A mistura foi agitada a 80 °C durante 12 horas, arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 10:1) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 84C
[01704]4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-1-metilciclo-hex-3- enecarboxilato de etila
[01705]A uma mistura do Exemplo 84B (5 g), Exemplo 38A (3,2 g) e K3PO4 (8,27 g) em 1,4-dioxano (100 ml) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (0,91 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 110 °C durante 12 horas e foi filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo e acetato de etila = 50:1 a 15:1) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 84D
[01706](4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-1-metilciclo-hex-3- en-1-il)metanol
[01707]A uma solução agitada do Exemplo 84C (1 g) em tetra-hidrofurano, adicionou-se LiBH4 (0,502 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 30 horas, diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo e acetato de etila = 50:1 a 3:1) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 84E
[01708](R)-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-1-metilciclo- hex-3-en-1-il)metanol
[01709]Os enantiômeros do Exemplo 84D (4 g) foram separadas em um Thar SFC 80 preparativo SFC (Coluna: Chiralpak AD-3, 3 µm, 0,46 cm id x 5 cm Ll; fase móvel: A para SFC CO2 e B para 2-propanol (0,05% IPAM; Gradiente: B em A de 10% a 40% ao longo de 3 minutos; Taxa de fluxo: 4,0 ml/minuto; Comprimento de onda:
220 nm; contrapressão de sistema: 10 MPa (100 bar)) para fornecer o composto do título. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,63 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (br s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,45 (t, 1H), 3,13-3,00 (m, 2H), 2,43 (br s, 1H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,06 (br dd, 1H), 1,79 (br d, 1H), 1,49-1,39 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 1H), 0,84-0,80 (m, 1H), 0,82 (s, 9H), 0,75 (s, 3H), 0,00 (s, 6H).
EXEMPLO 84F
[01710](S)-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-1-metilciclo- hex-3-en-1-il)metanol
[01711]O composto do título foi obtido a partir da separação quiral descrita no Exemplo 84E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,68 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (br s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,49 (t, 1H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,34-2,20 (m, 1H), 2,13-1,98 (m, 1H), 1,79 (br d, 1H), 1,51-1,39 (m, 1H), 1,37-1,21 (m, 1H), 0,82 (s, 9H), 0,74 (s, 3H), 0,00 (s, 6H).
EXEMPLO 84G
[01712](R)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-metil-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecil)ciclo-hex-1-en-1-il)pirimidina
[01713]A uma solução do Exemplo 84E (0,17 g) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi adicionado NaH (59 mg, 60% em óleo mineral) a 0 °C sob fluxo de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 10 minutos e foi adicionada uma solução de 4,8- metilbenzenossulfonato de 2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-ila (0,8 g) em tetra- hidrofurano (3 ml). A reação foi agitada a 50 °C durante 12 horas, arrefecida, diluída com água (10 ml) e extraiu-se com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 84H
[01714](R)-(2-(4-metil-4-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01715]A uma solução do Exemplo 84G (300 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionado HCl aquoso (4 ml, 2 M) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio, neutralizou-se ada para pH 8 com solução aquosa saturada de NaHCO3 a 0 °C, e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC em um sistema de HPLC semipreparativo Gilson 281, eluindo com 15% a 45% de acetonitrila em solução aquosa de TFA a 0,075% para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,62 (d, 1H), 7,30 (br s, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,67-3,63 (m, 14H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,32-3,19 (m, 2H), 2,73-2,49 (m, 2H), 2,31 (br dd, 1H), 2,04 (br d, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,56 (br dd, 2H), 1,00 (s, 3H).
EXEMPLO 84I
[01716](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R*)-4- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)-4-metilciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila
[01717]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 84H. MS (ESI) m/z 630,4 (M+H)2+.
EXEMPLO 84J
[01718]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R*)-4- (2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)-4-metilciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[01719]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 84I. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,78-8,66 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,27-7,08 (m, 5H), 6,90-6,69 (m, 2H), 6,23 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,11 (q, 2H), 4,91-4,79 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,72-3,38 (m, 29H), 3,26-3,14 (m, 10H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,69 (dt, 3H), 2,28 (d, 8H), 1,97 (d, 7H), 1,60 (dt, 1H), 1,46 (dt, 1H), 0,91 (s 3H). MS (ESI) m/z 1203,4 (M+H)+.
EXEMPLO 85
[01720]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S*)-4- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)-4-metilciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 85A
[01721](S)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-metil-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecil)ciclo-hex-1-en-1-il)pirimidina
[01722]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 84G, substituindo o Exemplo 84E pelo Exemplo 84F.
EXEMPLO 85B
[01723](S)-(2-(4-metil-4-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01724]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 84H, substituindo o Exemplo 84G pelo Exemplo 85A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,62 (d, 1H), 7,29 (br t, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,68-3,63 (m, 15H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,32-3,17 (m, 2H), 2,75-2,49 (m, 2H), 2,31 (br dd, 1H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,62-1,47 (m, 1H), 1,00 (s, 3H).
EXEMPLO 85C
[01725](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S*)-4- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)-4-metilciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila
[01726]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 85B. MS (ESI) m/z 630,4 (M+H)2+.
EXEMPLO 85D
[01727]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S*)-4- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)-4-metilciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[01728]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 85C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,78-8,65 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,28-7,08 (m, 5H), 6,90-6,69 (m, 2H), 6,23 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,11 (q, 2H), 4,85 (d, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,74-3,45 (m, 21H), 3,41 (dd, 2H), 3,25 -3,10 (m, 5H), 3,03-2,89 (m, 1H), 2,68 (t, 2H), 2,28 (d, 15H), 1,97 (d, 8H), 1,69-1,40 (m, 2H), 0,91 (s 3H). MS (ESI) m/z 1203,5 (M+H)+.
EXEMPLO 86
[01729]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 86A
[01730]8-fluoro-8-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[01731]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101E, substituindo o 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etila por 4- metilbenzenossulfonato de 2-(2-metoxietoxi)etila.
EXEMPLO 86B
[01732]4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hexanona
[01733]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101F, substituindo o Exemplo 101E pelo Exemplo 86A.
EXEMPLO 86C
[01734]Trifluorometanossulfonato de 4-fluoro-4-((2-(2- metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-ila
[01735]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101G, substituindo o Exemplo 101F pelo Exemplo 86B.
EXEMPLO 86D
[01736]2-(4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[01737]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101H, substituindo o Exemplo 101G pelo Exemplo 86C.
EXEMPLO 86E
[01738](2-(4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01739]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101I, substituindo o Exemplo 101H pelo Exemplo 86D.
EXEMPLO 86F
[01740](S)-(2-(4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01741]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101J, substituindo o Exemplo 101I pelo Exemplo 86E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm
8,64 (d, 1H), 7,23 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,73-3,64 (m, 6H), 3,62 (s, 1H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,63 (br s, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,99-1,83 (m, 1H).
EXEMPLO 86G
[01742](R)-(2-(4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01743]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101J, substituindo o Exemplo 101I pelo Exemplo 86E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,64 (d, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,77-3,74 (m, 2H), 3,73-3,65 (m, 6H), 3,63 (s, 1H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,80 (br s, 2H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 1H).
EXEMPLO 86H
[01744](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01745]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 86F. MS (ESI) m/z 1131,5 (M+H)+.
EXEMPLO 86I
[01746]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01747]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 86H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,75 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,14 (td, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,76
(dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,86 (p, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,68-3,56 (m, 6H), 3,56-3,51 (m, 6H), 3,46-3,40 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,01-2,93 (m, 1H), 2,70 (qd, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,04 (t, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,79 (dt, 1H). MS (ESI) m/z 1.123,7 (M+H)+.
EXEMPLO 87
[01748]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 87A
[01749](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01750]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 86G. MS (ESI) m/z 1133,5 (M+H)+.
EXEMPLO 87B
[01751]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01752]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 87A. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,79-8,69 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,26-7,08 (m, 5H), 6,89-6,68 (m, 2H), 6,21 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,12 (q, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,67-3,51 (m, 9H), 3,49-
3,41 (m, 10H), 3,24 (s, 3H), 2,96 (d, 1H), 2,82-2,61 (m, 2H), 2,36 (s, 4H), 2,46-2,25 (m, 0H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (d 7H). MS (ESI) m/z 1077,4 (M+H)+.
EXEMPLO 88
[01753]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 88A
[01754]1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclo-hexanocarbonitrila
[01755]A um balão que contém 1-(hidroximetil)ciclo-hexano-1-carbonitrila (2,200 g) em diclorometano (33 ml) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (3097 mg) seguido por imidazol (2,152 g). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas.
A mistura foi então concentrada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 254,4 (M+H)+.
EXEMPLO 88B
[01756]2-(1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclo-hexil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01757]Uma solução de trimetilalumínio (12,07 ml, 2M em tolueno) foi lentamente adicionada a uma suspensão agitada de cloreto de amônio (1292 mg) em tolueno (34,0 ml) a 0 °C. Após a adição, a água gelada foi removida e a mistura foi agitada por 2 horas até a evolução do gás ter cessado. Em seguida, foi adicionado 1- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclo-hexanocarbonitrila (3400 mg) como uma solução de tolueno (17 ml). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi arrefecida com um banho de água gelada e foi extinta cuidadosamente com 5 ml de metanol e agitada por 2 horas. O material foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado combinado foi concentrado para proporcionar a amidina bruta, que foi absorvida em etanol (20 ml) e a isto foi adicionada uma solução de etanol a 21% de etóxido de sódio (26,1 g) que aqueceu a reação suavemente. A mistura espessa foi aquecida a 80 °C durante 16 horas e foi concentrada. Adicionou- se bicarbonato de sódio aquoso saturado (150 ml) e a mistura foi agitada por 2 minutos. A mistura foi extraída com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas e a solução resultante foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 5 a 80% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 381,2 (M+H)+.
EXEMPLO 88C
[01758](1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hexil)metanol
[01759]A uma solução do Exemplo 88B (1400 mg) em tetra-hidrofurano (14 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (7,36 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 25 a 80% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 267,36 (M+H)+.
EXEMPLO 88D
[01760]2-(1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo-hexil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01761]A uma solução de agitação do Exemplo 88C (200 mg) e M-PEG5- brometo (473 mg) em acetonitrila (6 ml) foi adicionado lentamente hidreto de sódio (36,0 mg) e a mistura foi agitada a 45 °C por 1 dia. Foram adicionadas algumas gotas de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi concentrada em gel de sílica e foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica (solvente A = 3:1 acetato de etila:etanol; solvente B = heptanos, eluindo com 30 a 100% de A a B) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 501,3 (M+H)+.
EXEMPLO 88E
[01762]2-(1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo-hexil)pirimidina-4- carbaldeído
[01763]A uma solução agitada do Exemplo 88D (236 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionada lentamente solução aquosa de ácido clorídrico (2,83 ml) e a mistura foi agitada a 55 °C por 5 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida para um funil de separação contendo bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O composto do título em bruto foi realizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 455,0 (M+H)+.
EXEMPLO 88F
[01764](2-(1-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metanol
[01765]A uma solução do Exemplo 88E (214 mg) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (35,6 mg) em uma porção seguida por metanol (1,3 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos. A mistura foi extinta por adição cuidadosa de 3 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio, agitada por 15 minutos e vertida em um funil de separação contendo 8 ml de água. A mistura foi extraída com 3 porções de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (solvente A = acetato de etila 3:1; solvente B = heptano, eluindo com 30 a 100% de A a B) produziu o composto do título. MS (ESI) m/z 457,3 (M+H)+.
EXEMPLO 88G
[01766](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01767]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (50 mg), Exemplo 88F (56,4 mg) e trifenilfosfina (34,0 mg). O frasco foi tapado com um septo e depois evacuado e preenchido com nitrogênio. Foi adicionado tolueno (0,6 ml) e a mistura foi arrefecida com um banho de gelo.
Azodicarboxilato de di-terc-butila (28,4 mg) foi adicionado em uma porção sólida. O frasco foi tapado com um septo, evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes.
A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos e o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada a agitardeixou-se a mistura agitar durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 0 a 20% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. LC/MS (ESI) m/z 1247,5 (M+H)+.
EXEMPLO 88H
[01768]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[1- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01769]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 88G pelo Exemplo 26E no Exemplo 26F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25-7,07 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,09 (q, 2H), 4,91 (q, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,61–3,25 (m, 26H), 3,22 (s, 3H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,67 (qd, 3H), 2,45-2,25 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,62-1,14 (m, 8H). MS (ESI) m/z 1191,3 (M+H)+.
EXEMPLO 89
[01770]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)oxi]pirimidin-4-
il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 89A
[01771]2-((2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)oxi)pirimidina-4-carboxilato de metila
[01772]Um balão de 100 ml com três bocas foi carregado com NaH (55%, 130 mg) e tetra-hidrofurano (2 ml). A 5 °C foi adicionado gota a gota éter monometílico de tetraetilenoglicol (530 mg) dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora a 5 °C. Uma solução de 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (390 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionada a 5 °C e a agitação continuou à temperatura ambiente por 2 horas. Foram adicionados tetra-hidrofurano e água (10:1, 10 ml) e a mistura foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. Purificação por cromatografia usando um ISCO CombiFlash® Companion MPLC (12 g de coluna RediSep® Gold, eluindo com 0 a 50% de diclorometano/metanol) seguido de tratamento com n-pentano, filtração, concentração e purificação por ISCO CombiFlash® Companion MPLC (15 g da coluna Chromabond® RP-C18, eluindo com 0 a 100% de água/metanol) deu o composto do título. MS (APCI) m/z 344,2 (M+H)+.
EXEMPLO 89B
[01773](2-((2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)oxi)pirimidin-4-il)metanol
[01774]A uma solução do Exemplo 89A (48 mg) em metanol (2 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (11 mg) em duas porções e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água (0,2 ml). A mistura foi concentrada a vácuo, foram adicionados diclorometano (15 ml) e água (1 ml) e a mistura foi separada através de um cartucho Chromabond® PTS. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 317,2 (M+H)+.
EXEMPLO 89C
[01775](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)oxi]pirimidin-4- il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01776]Um balão de fundo redondo de 10 ml foi carregado com o Exemplo 16N (40 mg), Exemplo 89B (34 mg), trifenilfosfina (51 mg) e (E)-N1,N1,N2,N2- tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (34 mg) e desgaseificou-secado por 15 minutos com nitrogênio. Adicionou-se tetra-hidrofurano (1 ml) e tolueno (1 ml), ambos desgaseificados por 30 minutos com nitrogênio, por seringa e a mistura de reação foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente. O adsorvente a granel Telos foi adicionado e a mistura foi concentrada até a secura. O material foi submetido diretamente a cromatografia usando um ISCO CombiFlash® Companion MPLC (12 g de coluna RediSep® Gold, eluindo com 0 a 50% de diclorometano/metanol) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.107,4 (M+H)+.
EXEMPLO 89D
[01777]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)oxi]pirimidin-4- il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01778]Ao Exemplo 89C (62 mg) em diclorometano (1,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,35 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC (coluna XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,1% de hidróxido de amônio) fornecendo o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,70 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,01
(d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,43 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,50 (m, 6H), 3,41 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,92 (dd, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,06-1,86 (s, 6H). MS (APCI) m/z 1.051,4 (M+H)+.
EXEMPLO 90
[01779]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 90A
[01780](7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(ciclo-hex-1-en-1-il)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01781]Exemplo 130L (400 mg), complexo dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ii)diclorometano (35 mg), éster de pinacol do ácido 1-ciclo-hexen-il-borônico (160 mg) e carbonato de césio foram combinados sob uma atmosfera de argônio em dioxano/água (desgaseificado, 4 ml/9 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C e agitada por 45 minutos. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 10% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 885,3 (M+H)+.
EXEMPLO 90B
[01782](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-hidroxi-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01783]Em um reator de 20 ml de tiniclave, o Exemplo 90A foi dissolvido em tetra-hidrofurano (12 ml) e paládio sobre carbono (68 mg, 10%, úmido) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. O reator foi lavado com hidrogênio quatro vezes e colocado sob pressão de 0,34 Mpa (50 psi (3,45 bar)). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 22 horas. Adicionou-se paládio sobre carbono (66 mg, 10%, úmido) à mistura de reação. O reator foi lavado com hidrogênio quatro vezes e colocado sob pressão de cerca de 0,35 MPa (3,58 bar (52 psi)). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 23 horas adicionais. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado na coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 10% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,06 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,94 (dd, 1H), 5,49 (d, 1H), 4,68 (q, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,50 (dd, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,51-2,25 (m, 9H), 2,17 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,83 (d, 1H), 1,74-1,58 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,39-1,32 (m, 1H), 1,24-1,08 (m, 3H), 1,07 (s, 9H). MS (ESI) m/z 797,3 (M+H)+.
EXEMPLO 90C
[01784](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01785]Exemplo 90B (22 mg), Exemplo 13C (35 mg), trifenilfosfina (37 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida foram combinados sob atmosfera de argônio.
Foram adicionados tetra-hidrofurano (0,7 ml) e tolueno (0,7 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. A mistura foi aquecida a 50 °C e agitada durante 6 horas. Todos os voláteis foram evaporados e o resíduo foi repartido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa de bicarbonato de sódio. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 10% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.127,4 (M+H)+.
EXEMPLO 90D
[01786]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-{[2-(4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01787]O Exemplo 90C (13 mg) foi dissolvido em diclorometano. Foi adicionado ácido trifluoroacético (36 µl) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado à temperatura ambiente. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 20% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,35-8,33 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,26 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,53-4,47 (m, 2H), 4,18-4,17 (m, 2H), 3,78-3,77 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 2H), 3,55-3,51 (m, 5H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,33 (s,
3H), 2,90 (d, 1H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,54-2,30 (m, 8H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,78-1,75 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 3H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 2H), 1,19-1,08 (m, 3H). MS (ESI) m/z 1.071,3 (M+H)+.
EXEMPLO 91
[01788]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[4-({2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}metil)-4-fluoropiperidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 91A
[01789](1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-4-fluoropiperidin-4- il)metanol
[01790]Uma solução de (4-fluoropiperidin-4-il)metanol, ácido clorídrico (400 mg), Exemplo 38A (510 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (1,7 ml) em acetonitrila (4,9 ml) foi aquecida a 80 °C por 6 horas e agitada durante a noite a temperatura ambiente.
A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,35 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,02-4,91 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,48-4,33 (m, 2H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,28-3,11 (m, 2H), 1,84-1,45 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
EXEMPLO 91B
[01791]2-(4-((2-(aliloxi)etoxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)-4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidina
[01792]A uma solução do Exemplo 91A (310 mg) em tetra-hidrofurano (8,7 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (70 mg, dispersão em óleo a 60%) e a reação foi deixada agitar por 1 hora enquanto aquecia à temperatura ambiente. Foram adicionados iodeto de tetrabutilamônio (320 mg) e 3-(2-bromoetoxi)prop-1-eno (430 mg), e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 35% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,35 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,95-5,77 (m, 1H), 5,28-5,18 (m, 1H), 5,16-5,07 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,46-4,34 (m, 2H), 3,99-3,90 (m, 2H), 3,62-3,45 (m, 6H), 3,28-3,15 (m, 2H), 1,88- 1,74 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
EXEMPLO 91C
[01793]3-(2-((1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-4- fluoropiperidin-4-il)metoxi)etoxi)propano-1,2-diol
[01794]A uma solução do Exemplo 91B (185 mg) em t-butanol (2,1 ml) e água (2,1 ml) a 0 °C foi adicionado AD-Mix alfa (1 g) e a reação foi agitada por 4 horas a 0 °C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com sulfito de sódio sólido e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título como uma mistura de isômeros que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 91D
[01795]fenil(vinil)selano
[01796]A uma solução de 1,2-difenildiselano (7 g) em tetra-hidrofurano (75 ml) a 0 °C foi adicionado brometo de vinilmagnésio (49,3 ml, 1 M em tetra-hidrofurano) durante 25 minutos. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi diluída lentamente com água com arrefecimento em banho-maria e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 120 g de ouro, eluindo com heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,57-7,49 (m, 2 H), 7,36-7,27 (m, 3H), 6,91-6,79 (m, 1H), 5,83-5,75 (m, 1H), 5,60 -5,50 (m, 1H).
EXEMPLO 91E
[01797](vinilselenonil)benzeno
[01798]A uma solução do Exemplo 91D (1,2 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) foi adicionado fosfato de potássio dibásico (3,4 g) e monoperoxiftalato de magnésio hexa-hidratado (8,1 g), e a reação foi deixada agitar por 3 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com carbonato de sódio aquoso a 10% seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,01-7,91 (m, 2H), 7,74- 7,60 (m, 3H), 7,08-6,90 (m, 1H), 6,76-6,68 (m, 1H), 6,48- 41 (m, 1 H).
EXEMPLO 91F
[01799]2-(4-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)-4- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidina
[01800]A uma solução do Exemplo 91C (200 mg) em diclorometano (2,8 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (30 mg, dispersão em óleo a 60%) e a reação foi deixada agitar por 10 minutos. Foi adicionada uma solução do Exemplo 91E (400 mg) em diclorometano (1,4 ml) e a reação foi deixada agitar por 4 horas. A reação foi extinta com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 45% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,36 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,46-4,32 (m, 2H), 3,73-3,33 (m, 14H), 3,29-3,15 (m, 3H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,72-1,49 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
EXEMPLO 91G
[01801](2-(4-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)-4-fluoropiperidin-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01802]A uma solução do Exemplo 91F (160 mg) em tetra-hidrofurano (1,1 ml) e metanol (540 µl) à temperatura ambiente foi adicionado fluoreto de césio (250 mg) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi tratado com heptano para remover o material não polar. O material restante foi recolhido em acetato de etila, filtrado sobre terra de diatomáceas e concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílicaRf+ gold 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 3 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,33 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,44-5,34 (m, 1H), 4,47-4,30 (m, 4H), 3,74-3,35 (m, 14H), 3,29-3,14 (m, 3H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 2H).
EXEMPLO 91H
[01803](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[4-({2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}metil)-4-fluoropiperidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01804]Frasco para injetáveis contendo o Exemplo 91G (54 mg), Exemplo 16N (38 mg), trifenilfosfina (37 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (24 mg)
em tolueno (120 µl) e tetra-hidrofurano (120 µl) foi deixado agitar a 50 °C durante 6 horas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 1 a 9% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 91I
[01805]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[4-({2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}metil)-4-fluoropiperidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01806]A uma solução do Exemplo 91H (68 mg) em diclorometano (290 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (290 µl), e a reação foi deixada agitar por 4 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,27- 7,07 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 6,76-6,68 (m, 2H), 6,27-6,16 (m, 1H), 585-5,76 (m, 1H), 5,03-4,80 (m, 3H), 4,53-4,34 (m, 4H), 3,71-3,16 (m, 17 H), 2,98 -2,88 (m, 1H), 2,76- 2,59 (m, 2H), 2,46 (br s, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 6H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,73- 1,51 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.120,1 (M-H)-.
EXEMPLO 92
[01807]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,4R)-4-{2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 92A
[01808]2-cloro-4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)pirimidina
[01809]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (12 g) em diclorometano (300 ml) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (20 ml) seguido por éter clorometil 2-trimetilsililetílico (15,22 g). A mistura foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água (100 ml) e acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram origem ao produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi-Sep Gold 220 g e eluído com 10% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 275,2 (M+H)+.
EXEMPLO 92B
[01810]2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-4-(((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)pirimidina
[01811]A uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8- il)-1,3,2-dioxaborolano (16,27 g) e Exemplo 92A (16,8 g) em tetra-hidrofurano (220 ml) adicionou-se Pd(Ph3P)4 (3,53 g) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (120 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 °C durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com água (120 ml) e acetato de etila (800 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram origem ao produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi-Sep Gold 330 g e eluído com 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 379,1 (M+H)+.
EXEMPLO 92C
[01812]2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)pirimidina
[01813]A uma solução do Exemplo 92B (21 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) foi adicionado Pd/C (10% 1,5 g). A mistura foi agitada sob hidrogênio (0,17 MPa (25 psi)) à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 381,2 (M+H)+.
EXEMPLO 92D
[01814]4-(4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanona
[01815]A uma solução do Exemplo 92 C (12 g) em acetona (70 ml) e água (30 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (1,5 g). A mistura foi agitada ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com água (120 ml) e acetato de etila (400 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram origem ao produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi- Sep Gold 220 g e eluído com 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 337,1 (M+H)+.
EXEMPLO 92E
[01816](1R,4R)-4-(4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo- hexanol
[01817]A uma solução do Exemplo 92D (8,4 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) adicionou-se NaBH4 (2,84 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com água (20 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram o produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi-Sep Gold 120 g e eluído com 40% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 339,2 (M+H)+.
EXEMPLO 92F
[01818]2-((1R,4R)-4-(2-(aliloxi)etoxi)ciclo-hexil)-4-(((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)pirimidina
[01819]A uma suspensão de NaH (dispersão de óleo a 60%, 350 mg) em tetra- hidrofurano (10 ml), uma solução do Exemplo 92E (1,3 g) em tetra-hidrofurano (20 ml)
foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente temperatura por 1 hora. Para a mistura, iodeto de tetra-n- butilamônio (760 mg) e 3-(2-bromoetoxi)prop-1-eno (1,9 g) foram adicionados. A mistura foi agitada dois dias a 50 °C sob nitrogênio. A mistura foi extinta com cloreto de amônio aquoso, extraída com acetato de etila (500 ml), lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram o produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi-Sep Gold 120 g e eluído com 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 423,3 (M+H)+.
EXEMPLO 92G
[01820]3-(2-(((1R,4R)-4-(4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)pirimidin-2- il)ciclo-hexil)oxi)etoxi)propano-1,2-diol
[01821]A uma solução do Exemplo 92F (700 mg) em t-butanol (15 ml) e água (15 ml) a 0 °C foi adicionado AD-Mix- (-(3,4 g).A suspensão resultante foi agitada a 0 °C durante 4 horas e à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com sulfito de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram o composto do título. MS (ESI) m/z 457,3 (M+H)+.
EXEMPLO 92H
[01822]2-((1R,4R)-4-(2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)ciclo-hexil)-4-(((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)metil)pirimidina
[01823]A uma solução agitada do Exemplo 92G (740 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionado NaH (102 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 10 minutos a 0 °C. Uma solução do Exemplo 91E (400 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi extinta com cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila (2 x 200 ml).
A mistura foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e evaporação do solvente forneceu um produto em bruto que foi carregado em uma coluna Redi-Set Gold ouro coluna de 40 g e eluído com 20% de acetato de etila em heptano (1 l), seguido por 5% de metanol em diclorometano (500 ml) para dar a composto do título. MS (ESI) m/z 483,3 (M+H)+.
EXEMPLO 92I
[01824](2-((1R,4R)-4-(2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metanol
[01825]A uma solução do Exemplo 92H (520 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado em uma coluna Redi-Sep Gold 40 g e eluído com 5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 353,3 (M+H)+.
EXEMPLO 92J
[01826](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,4R)-4-{2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01827]O Exemplo 92J foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57H, substituindo o Exemplo 92I pelo Exemplo 57G. MS (ESI) m/z 1.143,5 (M+H)+.
EXEMPLO 92K
[01828]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,4R)-4-{2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01829]O Exemplo 92K foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 57I, substituindo o Exemplo 92J pelo Exemplo 57H. 1H RMN (501 MHz,
dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,67-8,61 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,17-7,09 (m, 2H), 7,07 (ddd, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,80 (p, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,63 (dt, 2H), 3,60-3,24 (m, 17H), 3,26-3,15 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,70 (tt, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,90 (s, 6H), 1,56 (dd, 1H), 1,51 (dd, 1H), 1,26- 1,19 (m, 1H), 1,18 (dd, 1H). MS (ESI) m/z 1.087,3 (M+H)+.
EXEMPLO 93
[01830]Ácido (7R,16R)-10-{[2-(bis{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}amino)pirimidin-4-il]metoxi}-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 93A
[01831](2-(bis(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)amino)pirimidin-4-il)metanol
[01832]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (100 mg) em dioxano (4 ml) foi adicionada bis(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)amina (235 mg) e trietilamina (386 µl). A mistura de reação foi agitada por 4 horas a 80 °C, por 6 horas a 100 °C e finalmente por 1 hora a 110 °C em uma unidade de micro-ondas Biotage® Initiator. À mistura de reação foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e subsequentemente secos com sulfato de sódio e filtrados. A fase aquosa foi novamente extraída duas vezes com diclorometano. Esta fase orgânica foi combinada com a outra fase orgânica e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash® Companion MPLC (coluna neutra Flashpure ALOX de 24 g, eluindo primeiro com 0 a 80% de acetato de etila em heptano e depois com 0 a 50% de metanol em diclorometano) forneceu o composto do título.
MS (APCI) m/z 418,2 (M+H)+.
EXEMPLO 93B
[01833](7R,16R)-10-{[2-(bis{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil}amino)pirimidin-4- il]metoxi}-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01834]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, carregada com o Exemplo 16N (32,2 mg), Exemplo 93A (20 mg), trifenilfosfina (20,9 mg) e (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (13,7 mg) foi purgada por 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra- hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente e subsequentemente por 3 horas a 50 °C. A mistura de reação foi filtrada para remover o material formado. À solução foi adicionado acetato de etila e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água e salmoura. A fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne- Isco-CombiFlash® (eluindo com 20 a 50% de etanol em acetato de etila) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.208,4 (M+H)+.
EXEMPLO 93C
[01835]Ácido (7R,16R)-10-{[2-(bis{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etil}amino)pirimidin-4-il]metoxi}-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01836]A uma solução do Exemplo 93B (27 mg) em diclorometano (170 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (172 µl). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado à solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%) e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas via DryDisk® e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila
+ 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,95-4,85 (m, 3H), 4,43 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,57 (m, 5H), 3,50-3,40 (m, 16H), 3,22 (s, 6H), 2,92 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.152,2 (M+H)+.
EXEMPLO 94
[01837]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)azetidin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 94A
[01838](1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)azetidin-3-il)metanol
[01839]Cloridrato de azetidin-3-ilmetanol (0,87 g), Exemplo 38A (1,29 g) e trietilamina (2,79 ml) foram dissolvidos em acetonitrila (15 ml). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 80 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca por um cartucho de PTS e concentrada para fornecer o composto do título em bruto. MS (ESI) m/z 310,2 (M+H)+.
EXEMPLO 94B
[01840]2-(3-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)azetidin-1-il)-4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidina
[01841]O hidreto de sódio (500 mg, 50%) foi suspenso em tetra-hidrofurano (2,0 ml) e o Exemplo 94A (250 mg), dissolvido em tetra-hidrofurano (1,5 ml), foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado iodeto de tetrabutilamônio (15 mg). Éter dietilenoglicol- 2-bromoetilmetílico (550 mg), diluído em tetra-hidrofurano (1,0 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 20% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 456,3 (M+H)+.
EXEMPLO 94C
[01842](2-(3-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)metanol
[01843]O Exemplo 94B (342 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5,0 ml).
Foram adicionados fluoreto de césio (570 mg) e metanol (5,0 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente no fim de semana. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi lavado com n- heptano e o solvente foi decantado. Foi adicionado acetato de etila ao resíduo e o material foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 60% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 342,2 (M+H)+.
EXEMPLO 94D
[01844](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)azetidin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01845]Exemplo 94C (54 ml), Exemplo 16N (40 mg), trifenilfosfina (52 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (34 mg) foram combinados e lavados com argônio por 15 minutos. Tetra-hidrofurano (1,0 ml) e tolueno (1,0 ml) foram misturados, lavados com argônio por 15 minutos e adicionados aos reagentes. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 semana. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 100%
de acetato de etila em n-heptano, depois 100% de metanol). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.132,4 (M+H)+.
EXEMPLO 94E
[01846]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)azetidin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01847]O Exemplo 94D (66 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml) e foi adicionado ácido trifluoroacético (470 µl). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Uma alíquota analisada por LC/MS indicou conversão quase completa. A mistura de reação foi concentrada a 25 °C. O resíduo foi dissolvido em metanol, diluído com água e seco por congelação. O material bruto foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,70 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 2H), 6,71-6,69 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,97-4,86 (m, 3H), 4,46-4,39 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,75 (dd, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,55-3,48 (m, 11 H), 3,42-3,40 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,52-2,42 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.076,3 (M+H)+.
EXEMPLO 95
[01848]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1-il)azetidin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 95A
[01849]2-(3-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)azetidin-1-il)-4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidina
[01850]O hidreto de sódio (500 mg, 50%) foi suspenso em tetra-hidrofurano (2,0 ml) e o Exemplo 94A (250 mg), dissolvido em tetra-hidrofurano (1,5 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado iodeto de tetrabutilamônio (15 mg). Foi adicionado gota a gota 13-bromo-2,5,8,11-tetraoxatridecano (657 mg), diluído em tetra-hidrofurano (1,0 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 100% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 500,3 (M+H)+.
EXEMPLO 95B
[01851](2-(3-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)azetidin-1-il)pirimidin-4- il)metanol
[01852]Exemplo 95A (371 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5,0 ml).
Adicionou-se fluoreto de césio (564 mg) e metanol (5,0 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente no fim de semana. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi lavado com n-heptano e o solvente foi decantado. Foi adicionado acetato de etila ao resíduo e o material foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 40% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 386,2 (M+H)+.
EXEMPLO 95C
[01853](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1-il)azetidin-1-
il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01854]O Exemplo 95B (63 mg), o Exemplo 16N (40 mg), trifenilfosfina (52 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (34 mg) foram combinados e lavados com argônio durante 15 minutos. Tetra-hidrofurano (1,0 ml) e tolueno (1,0 ml) foram misturados, lavados com argônio por 15 minutos e adicionados ao material. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 semana. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 70% de acetato de etila em n-heptano, depois 100% de metanol). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.176,4 (M+H)+.
EXEMPLO 95D
[01855]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1-il)azetidin-1- il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01856]O Exemplo 95C (63 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml) e ácido trifluoroacético (470 µl) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada a 25 °C. O resíduo foi dissolvido em metanol, diluído com água e seco por congelação. O material bruto foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,89- 4,87 (m, 2H), 4,46-4,41 (m, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,74 (dd, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,51- 3,49 (m, 16 H), 3,42-3,40 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,71-2,64 (m, 2H),
2,52-2,42 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.020,4 (M+H)+.
EXEMPLO 96
[01857]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1S,4S)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 96A
[01858](2-((1S,4S)-4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo- hexil)pirimidin-4-il)metanol
[01859]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 105A, substituindo o Exemplo 101I pelo Exemplo 86E.
EXEMPLO 96B
[01860](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1S,4S)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[01861]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 96A. MS (ESI) m/z 1.135,6 (M+H)+.
EXEMPLO 96C
[01862]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1S,4S)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01863]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 96B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-
d6) δ ppm 8,75-8,70 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,14 (ddd, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,87 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,54 (ddd, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,48-3,42 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,74-2,63 (m, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,45 (s, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 8H), 1,84 (tt, 4H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,56- 1,48 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1.075,0 (M-H)-.
EXEMPLO 97
[01864]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 97A
[01865]8-fluoro-8-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)-1,4- dioxaspiro[4.5]decano
[01866]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101E, substituindo o 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etila com 4- metilbenzenossulfonato de 2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-ila.
EXEMPLO 97B
[01867]4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo-hexanona
[01868]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101F, substituindo o Exemplo 101E pelo Exemplo 97A.
EXEMPLO 97C
[01869]Trifluorometanossulfonato de 4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecil)ciclo-hex-1-en-1-ila
[01870]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101G, substituindo o Exemplo 101F pelo Exemplo 97B.
EXEMPLO 97D
[01871]2-(4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo-hex-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[01872]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101H, substituindo o Exemplo 101G pelo Exemplo 97C.
EXEMPLO 97E
[01873](2-(4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01874]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101I, substituindo o Exemplo 101H pelo Exemplo 97D.
EXEMPLO 97F
[01875](S)-(2-(4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01876]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101J, substituindo o Exemplo 101I pelo Exemplo 97E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,62 (d, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,84-3,48 (m, 22H), 3,36 (s, 3H), 2,77 (br s, 2H), 2,66-2,44 (m, 2H), 2,19-2,06 (m, 1H), 2,00-1,79 (m, 1H).
EXEMPLO 97G
[01877](R)-(2-(4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01878]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101J, substituindo o Exemplo 101I pelo Exemplo 97E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,63 (d, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,80-3,50 (m, 22H), 3,38 (s, 3H), 2,78 (br s, 2H), 2,67-2,47 (m, 2H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,01-1,81 (m, 1H).
EXEMPLO 97H
[01879](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-
(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01880]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 97F. MS (ESI) m/z 633,8 (M+H)2+.
EXEMPLO 97I
[01881]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01882]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 97H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,76-8,71 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,14 (td, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,87 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,64-3,58 (m, 4H), 3,58-3,48 (m, 18H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,76-2,64 (m, 4H), 2,47-2,30 (m, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (q, 1H), 1,97 (d, 6H), 1,87-1,69 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1.207,4 (M+H)+.
EXEMPLO 98
[01883]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,4R)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 98A
[01884](2-((1R,4R)-4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo- hexil)pirimidin-4-il)metanol
[01885]O composto do título foi também isolado a partir da preparação do Exemplo 96A.
EXEMPLO 98B
[01886](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,4R)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[01887]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 98A. MS (ESI) m/z 1.135,6 (M+H)+.
EXEMPLO 98C
[01888]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,4R)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01889]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 98B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,72 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,14 (ddd, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,19 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,88 (p, 1H), 4,48- 4,38 (m, 2H), 3,62-3,49 (m, 9H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,99 (dq, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,74-2,63 (m, 2H), 2,46-2,33 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (d, 7H), 1,94 (s, 2H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,79 (d, 1H), 1,66 (qd, 2H).
EXEMPLO 99
[01890]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(6-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}piridin-2-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 99A
[01891](4R,9R)-13,15-dicloro-26-(4-fluorofenil)-66-((6-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-2-il)metoxi)-12,16-dimetil-9-((4-metilpiperazin-1-
il)metil)-3,7,10-trioxa-2(5,4)-tieno[2,3-d]pirimidina-1(1,4),6(1,3)- dibenzenaciclodecapano-4-carboxilato de terc-butila
[01892]Exemplo 16N (25 mg), (6-(2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi)piridin-2- il)metanol (29 mg), trifenilfosfina (37 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (24 mg) foi combinada sob atmosfera de argônio. Foram adicionados tetra-hidrofurano (0,6 ml) e tolueno (0,6 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente no fim de semana. Todos os voláteis foram removidos e o resíduo foi repartido entre diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado na coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 8% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 885,3 (M+H)+.
EXEMPLO 99B
[01893]Ácido (4R,9R)-13,15-dicloro-26-(4-fluorofenil)-66-((6-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-2-il)metoxi)-12,16-dimetil-9-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-3,7,10-trioxa-2(5,4)-tieno[2,3-d]pirimidina-1(1,4),6(1,3)- dibenzenaciclodecapano-4-carboxílico
[01894]Exemplo 99A (27 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml). Foi adicionado ácido trifluoroacético (200 µl) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Todos os voláteis foram removidos à temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e concentrado novamente à temperatura ambiente. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (0,5 a 1,0 ml), diluído com água (8 ml) e a solução foi concentrada mais uma vez à temperatura ambiente. A solução aquosa restante foi seca por congelação. O material bruto foi purificado por HPLC (coluna Phenomenex® Gemini NX C18 21 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila 5 a 100% + hidróxido de amônio a 0,2% em água + hidróxido de amônio a 0,2%) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,70 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,14-7,09 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,46 -4,40 (m, 2H), 4,38-4,36 (m, 2H), 3,73-3,72 (m, 2H), 3,57-3,55 (m, 3H), 3,53-3,49 (m, 5H), 3,42-3,40 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 2,68 (qd, 2H), 2,54-2,28 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (m, 3H), 1,94 (m 3H). MS (ESI) m/z 1.006,1 (M+H)+.
EXEMPLO 100
[01895]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 100A
[01896](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01897]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 97G. MS (ESI) m/z 633,7 (M+H)2+.
EXEMPLO 100B
[01898]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01899]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 100A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-
d6) δ ppm 8,83-8,60 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,13 (td, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,21-5,04 (m, 2H), 4,87 (p, 1H), 4,52- 4,34 (m, 2H), 3,64 -3,48 (m, 22H), 3,41 (dd, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,78-2,59 (m, 3H), 2,47-2,27 (m, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,09-1,92 (m, 7H), 1,86-1,70 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1.207,6 (M+H)+.
EXEMPLO 101
[01900]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 101A
[01901]8-metileno-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[01902]A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (68,6 g) em tetra- hidrofurano (200 ml) foi adicionado n-butil-lítio (77 ml, 2,5 M em tetra-hidrofurano) a - 78 °C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos a -78 °C, depois 30 minutos a 0 °C, depois foi resfriada a -78 °C. Foi adicionada uma solução de 1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (50 g) em tetra-hidrofurano (200 ml). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 25 °C e foi filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna cromatografia sobre gel de sílica (eluída com éter de petróleo éter:acetato de etila = 5:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,67 (s, 2H), 3,97 (s, 4H), 2,31-2,27 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 3H).
EXEMPLO 101B
[01903]8-(bromometil)-8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[01904]A uma mistura do Exemplo 101A (10 g, 64,8 mmol) e 1- bromopirrolidino-2,5-diona (13,85 g) em diclorometano (150 ml ), foi adicionado tri- hidrofluoreto de trietilamina (15,68 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas, vertida em solução aquosa saturada de NaHCO 3 (500 ml) e extraída com diclorometano (500 ml). Os extratos combinados foram lavados com HCl 0,1 M aquoso (2 x 200 ml) e solução a 5% de carbonato de hidrogênio e sódio (2 x 200 ml), secos sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluída com éter de petróleo éter:acetato etila = 3:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,99- 3,92 (m, 4H), 3,48 (d, J = 18 Hz, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,91-1,64 (m, 6H).
EXEMPLO 101C
[01905]Acetato de (8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)metila
[01906]A uma mistura do Exemplo 101B (10 g), iodeto de potássio (0,656 g) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi adicionado acetato de potássio (38,8 g) a 25 °C.
A mistura foi aquecida a 135 °C durante 16 horas, arrefecida, vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 100 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluída com éter de petróleo :acetato de etila = 3:1 para 1:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,11 (d, 2H), 3,99-3,93 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,97-1,63 (m, 8H).
EXEMPLO 101D
[01907](8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)metanol
[01908]A uma solução do Exemplo 101C (25 g) em tetra-hidrofurano (200 ml) e água (100 ml) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (6,78 g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 25 °C, vertida em água (500 ml) e extraiu-se com acetato de etila (3 x 500 ml).
[01909]A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluída com éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto do título.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,99-3,93 (m, 4H), 3,64-3,57 (m, 2H), 2,03-2,01 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 3H), 1,68-1,63 (m, 4H).
EXEMPLO 101E
[01910]8-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[01911]A uma solução do Exemplo 101D (3,5 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi adicionado NaH (1,472 g) a 0 °C. A mistura foi agitada por 10 minutos e uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etila (5,86 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi adicionado. A reação foi agitada a 50 °C por 12 horas, vertida em água gelada (200 ml) e exigida com acetato de etila (2 x 300 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica) (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 3:1 a 1:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,01-3,88 (m, 4H), 3,71-3,61 (m, 10H), 3,57-3,51 (m, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,04-1,81 (m, 4H), 1,81-1,55 (m, 4H).
EXEMPLO 101F
[01912]4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-fluorociclo-hexanona
[01913]A uma solução do Exemplo 101E (3,3 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionado HCl aquoso (50 ml, 6 M) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 horas e arrefecida a 0 °C. Foi adicionado NaOH sólido para ajustar o valor de pH para 8. A mistura foi extraída com acetato de etila (8 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,73-3,60 (m, 11H), 3,57 (s, 1H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,66 (dt, 2H), 2,38-2,22 (m, 4H), 2,01-1,76 (m, 2H).
EXEMPLO 101G
[01914]Trifluorometanossulfonato de 4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4- fluorociclo-hex-1-en-1-ila
[01915]A uma solução agitada de di-isopropilamina (1,35 g) em tetra- hidrofurano seco (30 ml) foi adicionado n-butil-lítio (5,34 ml) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada durante 30 minutos e foi adicionada uma solução do Exemplo 101F (2,6 g) em tetra-hidrofurano seco (30 ml). A mistura foi agitada por 15 minutos a -78 °C e uma solução de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (4,13 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida a 20 °C, agitada por 16 horas, vertida em água gelada (200 ml) e exigida com acetato de etila (150 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sobre gel de sílica) (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 3:1 a 1:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,59 (br s, 1H), 3,66-3,55 (m, 10H), 3,53 (s, 1H), 3,50-3,45 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,54 (ddt, 1H), 2,42 (br s, 1H), 2,39- 2,21 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,93-1,71 (m, 1H).
EXEMPLO 101H
[01916]2-(4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[01917]A uma solução do Exemplo 101G (3,5 g) em 1,4-dioxano (100 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,72 g), acetato de potássio (1,619 g) e cloreto de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,673 g) a 20 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 80 °C durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio, arrefecida a 20 °C e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo como purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 10:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,43 (br d, 1H), 3,72-3,62 (m, 10H), 3,58-3,53 (m, 3H),
3,51 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,45-2,13 (m, 4H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,82-1,62 (m, 1H), 1,32-1,19 (m, 27H).
EXEMPLO 101I
[01918](2-(4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1-il)pirimidin-4- il)metanol
[01919]A uma solução de Exemplo 101H (3,12 g) e (2-cloropirimidin-4- il)metanol (0,7 g) em dioxano (40 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,28 g) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml). A mistura foi aquecida a 110 °C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio, arrefecida para 15 °C e exigido com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC em uma Shimadzu LC-8A HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Luna™ (2) C18 250 x 50 10 m; fase móvel: A para H2O (0,09% de ácido trifluoroacético) e B para acetonitrila; Gradiente: B de 15% a 35% em 20 minutos; taxa de fluxo: 60 ml/minuto; comprimento de onda: 220 e 254 nm) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 385,3 (M+H)+.
EXEMPLO 101J
[01920](S)-(2-(4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01921]Exemplo 101I (0,6 g) foi separada em uma Thar SFC 80 preparativa SFC (Coluna: Chiralpak AD-H 250 x 30 milímetros i.d. 5 µm; Fase móvel: A para CO 2 e B para etanol (hidróxido de amônio a 0,1%); Gradiente: B% = 35%; Taxa de fluxo: 62 g/minuto; Comprimento de onda: 220 nm; Temperatura da coluna: 40 °C; Contrapressão de Sistema: 10 MPa (100 bar)) para fornecer o composto do título enatiomericamente puro. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,63 (d, 1H), 7,23 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,84-3,50
(m, 15H), 3,38 (s, 3H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,71-2,47 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 1H), 2,01- 1,81 (m, 1H). MS (ESI) m/z 385,3 (M+H)+.
EXEMPLO 101K
[01922](R)-(2-(4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-fluorociclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01923]O composto do título foi também obtido durante a preparação para o Exemplo 101J. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,63 (d, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,77-3,52 (m, 15H), 3,38 (s, 3H), 2,79 (br dd, 2H), 2,67-2,46 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 1H), 2,01-1,79 (m, 1H). MS (ESI) m/z 385,3 (M+H)+.
EXEMPLO 101L
[01924](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[01925]A uma mistura do Exemplo 16N (30 mg), Exemplo 101J (21,4 mg) e Ph3P (38,9 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml) e tolueno (1 ml) foi adicionado (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (25,5 mg). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante a noite, diluída com diclorometano e purificada por cromatografia flash em um sistema Teledyne Isco CombiFlash®, eluindo com 0 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z
1.175,5 (M+H)+.
EXEMPLO 101M
[01926]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-
16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01927]O Exemplo 101L (50 mg) em diclorometano (5 ml) foi tratado com ácido trifluoroacético (2,5 ml) durante a noite e a mistura foi concentrada. O resíduo foi co-concentrado com metanol (5 ml) três vezes e dissolvido em metanol. A solução foi arrefecida em um banho de gelo, misturada com 1,5 ml de trimetilamina e concentrada. O resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido (2 ml), metanol (2 ml) e acetato de amônio saturado (1 ml) e purificado por HPLC de fase reversa em um sistema ACCQPrep HP125, eluindo com 40 a 65% de acetonitrila em solução aquosa de acetato de amônio 5 mM para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,69-8,64 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,07 (td, 3H), 6,76 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,84- 4,76 (m, 1H), 4,41-4,34 (m, 2H), 3,58-3,42 (m, 14H), 3,35 (dd, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,88 (dd, 1H), 2,70-2,54 (m, 4H), 2,40-2,22 (m, 8H), 2,12 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,90 (d, 6H), 1,77-1,64 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1.119,4 (M+H)+.
EXEMPLO 102
[01928]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 102A
[01929]2-(1-((2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)metil)ciclo-hexil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01930]A uma solução agitada do Exemplo 88C (600 mg) e (2-bromoetoxi)- terc-butildimetilsilano (1078 mg) em acetonitrila (18 ml) foi adicionado lentamente hidreto de sódio (108 mg) e a mistura foi agitada a 45 °C por 16 horas. Foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 425,4 (M+H)+.
EXEMPLO 102B
[01931]2-((1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hexil)metoxi)etanol
[01932]A uma solução do Exemplo 102A (420 mg) em tetra-hidrofurano (3,0 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1M em tetra-hidrofurano, 1,978 ml). A mistura foi agitada durante 40 minutos. A mistura foi concentrada e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 (solvente A = 3:1 acetato de etila:etanol, solvente B = heptanos; eluindo com 15 a 60% de A a B) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 311,1 (M+H)+.
EXEMPLO 102C
[01933](R)-2-(1-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)ciclo-hexil)-4- (dimetoximetil)pirimidina
[01934]A uma solução agitada do Exemplo 102B (200 mg) e Exemplo 72D (253 mg) em acetonitrila (6 ml) foi adicionado hidreto de sódio (30,9 mg) em uma porção e a mistura foi agitada a 45 °C por 1 dia. Foram adicionadas algumas gotas de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi concentrada em gel de sílica e purificada por cromatografia flash no sistema AnaLogix IntelliFlash280 (solvente A = 3:1 acetato de etila:etanol; solvente B = heptanos, eluindo com 30 a 100% de A a B)) para fornecer o composto do título. LC/MS (ESI) m/z 411,24 (M+H)+.
EXEMPLO 102D
[01935](R)-2-(1-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)ciclo-hexil)pirimidina- 4-carbaldeído
[01936]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 102C pelo Exemplo 88D no Exemplo 88E. LC/MS (ESI) m/z 365,22 (M+H)+.
EXEMPLO 102E
[01937](R)-(2-(1-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metanol
[01938]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 102D pelo Exemplo 88E no Exemplo 88F. MS (ESI) m/z 367,3 (M+H)+.
EXEMPLO 102F
[01939](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01940]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 102E pelo Exemplo 88F no Exemplo 88G. MS (ESI) m/z 1.157,9 (M+H)+.
EXEMPLO 102G
[01941]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{1-[(2-{[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metoxi}etoxi)metil]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01942]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 102F pelo Exemplo 51E no Exemplo 51F. 1H RMN (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,76 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24-7,07 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,18-4,99 (m, 2H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,70- 2,26 (m, 29H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,60-1,36 (m, 5H), 1,32-1,19 (m, 3H). MS (ESI) m/z 1.101,6 (M+H)+.
EXEMPLO 103
[01943]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(2S)-2-({2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}metil)morfolin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 103A
[01944](S)-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)morfolin-2- il)metanol
[01945]Uma solução de (S)-morfolin-2-ilmetanol, sal de ácido trifluoroacético (420 mg), Exemplo 38A (390 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (1,6 ml) em acetonitrila (3,8 ml) foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi arrefecida, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 45% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 103B
[01946](S)-2-((2-(aliloxi)etoxi)metil)-4-(4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)morfolina
[01947]A uma solução do Exemplo 103A (420 mg) em tetra-hidrofurano (8,2 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (110 mg, dispersão em óleo a 60%) e a reação foi deixada agitar por 1 hora enquanto aquecia até a temperatura ambiente.
Foram adicionados iodeto de tetrabutilamônio (460 mg) e 3-(2-bromoetoxi)prop-1-eno (670 mg), e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 35% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,38 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,93- 5,82 (m, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 5,17-5,09 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,53-4,47 (m, 1H), 4,41-4,33 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,62- 3,42 (m, 8H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,76-2,65 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
EXEMPLO 103C
[01948]3-(2-(((S)-4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)morfolin-2- il)metoxi)etoxi)propano-1,2-diol
[01949]A uma solução do Exemplo 103B (300 mg) em t-butanol (3,5 ml) e água (3,5 ml) a 0 °C foi adicionado AD-Mix alfa (1,5 g) e a reação foi agitada por 4 horas a 0 °C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite.
A reação foi extinta com sulfito de sódio sólido, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi submetido novamente às mesmas condições e procedimento de processamento para fornecer o composto do título que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 103D
[01950](2S)-2-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)-4-(4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-ol)morfolina
[01951]A uma solução do Exemplo 103C (320 mg) em diclorometano (4,7 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (51 mg, dispersão em óleo a 60%) e a reação foi deixada agitar por 10 minutos. Foi adicionada uma solução do Exemplo 91E (300 mg) em diclorometano (2,4 ml), e a reação foi deixada agitar por 5 horas. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 55% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,38 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,53-4,46 (m, 1H), 4,43-4,33 (m, 1H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,75- 3,34 (m, 16 H), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
EXEMPLO 103E
[01952](2-((2S)-2-((2-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)etoxi)metil)morfolino)pirimidin- 4-il)metanol
[01953]A uma solução do Exemplo 103D (90 mg) em tetra-hidrofurano (630 µl) e metanol (320 µl) foi adicionado fluoreto de césio (140 mg) e a reação foi deixada agitar por 5 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi retomado em acetato de etila com sonicação, filtrado sobre terra de diatomáceas e concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro, eluindo com 20 a 100% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,35 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,46-5,38 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,43-4,32 (m, 3H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,75-3,35 (m, 16 H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H).
EXEMPLO 103F
[01954](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(2S)-2-({2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}metil)morfolin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[01955]Um frasco para injetáveis contendo o Exemplo 103E (51 mg), Exemplo 16N (37 mg), trifenilfosfina (36 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (24 mg)
em tolueno (110 µl) e tetra-hidrofurano (110 µl) foi deixado agitar a 50 °C durante 4 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0,5 a 9% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,27-7,13 (m, 5H), 6,90-6,75 (m, 3H), 6,08-5,99 (m, 1H), 5,70-5,62 (m, 1H), 5,04-4,85 (m, 2H), 4,80-4,69 (m, 1H), 4,57-4,35 (m, 4H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,74-3,34 (m, 14 H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,78-2,58 (m, 3H), 2,43-2,21 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,06 (s, 9H).
EXEMPLO 103G
[01956]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(2S)-2-({2-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]etoxi}metil)morfolin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01957]A uma solução do Exemplo 103F (50 mg) em diclorometano (220 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (220 µl) e a reação foi deixada agitar por 4 horas.
A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,72 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,24- 7,07 (m, 5H), 6,85-6,68 (m, 3H), 6,25-6,15 (m, 1H), 5,86-5,77 (m, 1H), 5,05-4,80 (m, 3H), 4,58-4,34 (m, 3H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,74-3,21 (m, 16 H), 3,01-2,87 (m, 3H), 2,78-2,59 (m, 4H), 2,43 (br s, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,01-1,92 (m, 6H). MS (ESI) m/z
1.101,9 (M-H)-.
EXEMPLO 104
[01958]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(3-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 104A
[01959]1-bromo-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)benzeno
[01960]A uma solução de 3-bromofenol (9,29 g) em acetonitrila (200 ml) foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etila (15 g) e carbonato de potássio (18,56 g). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 12 horas.
A solução foi filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (500 ml). A solução foi lavada com hidróxido de sódio aquoso a 15% (200 ml) três vezes, lavada com salmoura (200 ml) duas vezes e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A solução foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e o material foi purificado por cromatografia flash coluna sobre gel de sílica utilizando um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em éter de petróleo. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,16-7,10 (m, 1H), 7,10- 7,05 (m, 2H), 6,85 (ddd, 1H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,87 -3,83 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,70-3,65 (m, 4H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z 319,0 (M+H)+.
EXEMPLO 104B
[01961]2-(3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[01962]Uma mistura de 1-bromo-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)benzeno (10 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (18,70 g), acetato de potássio (7,23 g), complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paládio (II) diclorometano (1,077 g) em 1,4-dioxano (300 ml) foi agitado a 80 °C por 12 horas. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (400 ml). A solução foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado
(100 ml) três vezes. A solução foi lavada com solução salina (3x 100 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A solução foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica utilizando um gradiente de 2 a 100% de acetato de etila em éter de petróleo. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,51-7,16 (m, 3H), 7,03 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 4H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 1,35 (s, 12H). MS (ESI) m/z 384,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 104C
[01963](2-(3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[01964]O composto do título foi preparado substituindo nopreparado substituindo o Exemplo 104B o pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,88 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,11 (dd, 1H), 5,67 (t, 1H), 4,64 (d, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 4H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 349,3 (M+H)+.
EXEMPLO 104D
[01965]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(3-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01966]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 104C o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,89 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,22- 7,11 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,23 (q, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,67 (dd, 1H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,55- 3,50 (m, 6H), 3,22 (s, 3H), 2,90 (d, 2H), 2,67 (m, 3H), 2,48-2,34 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s 3H). MS (ESI) m/z 1.085,4 (M+H)+.
EXEMPLO 105
[01967]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4- fluoro-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 105A
[01968](2-((1s,4s)-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-fluorociclo-hexil)pirimidin-4- il)metanol
[01969]Uma mistura do Exemplo 101I (300 mg), trietilamina (237 mg) e 10% Pd/C (33,2 mg) em seco tetrahidrofurano (30 ml) foi agitada durante 16 horas sob H2 (0,10 MPa (15 psi)) a 25 °C e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC sobre uma sistema de HPLC Gilson 281 semi-preparativa (fase mel: A: ácido trifluoroacético /água=0,075% v/v; B: acetonitrila; Coluna: Nano-micro Kromasil C18 100 * 30 mm 5 µm; Taxa de fluxo: 25 ml/minuto; Comprimento de onda do monitor: 220 e 254 nm) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,62 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,74-3,62 (m, 11H), 3,58-3,54 (m, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,16-1,93 (m, 6H), 1,69-1,47 (m, 2H).
EXEMPLO 105B
[01970](2-((1r,4r)-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-fluorociclo-hexil)pirimidin-4- il)metanol
[01971]O composto do título foi obtido durante a purificação por HPLC no Exemplo 105A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,62 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,57-3,49 (m, 15H), 3,37 (s, 3H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,17-2,01 (m, 4H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 2H).
EXEMPLO 105C
[01972](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01973]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 105B. MS (ESI) m/z 1.177,7 (M+H)+.
EXEMPLO 105D
[01974]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4- fluoro-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01975]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 105C. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,77-8,72 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,25-4,99 (m, 2H), 4,87 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,80-3,46 (m, 77H), 3,21 (s, 3H), 3,01-2,93 (m, 2H), 2,70 (dd, 2H), 2,30 (d, 4H), 2,01- 1,89 (m, 10H), 1,82 (q, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.123,7 (M+H)+.
EXEMPLO 106
[01976]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14- pentaoxapentadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 106A
[01977]8-fluoro-8-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)-1,4- dioxaspiro[4.5]decano
[01978]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101E, substituindo o 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etila) com 4- metilbenzenossulfonato de 2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-ila.
EXEMPLO 106B
[01979]4-fluoro-4-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclo-hexanona
[01980]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101F, substituindo o Exemplo 101E pelo Exemplo 106A.
EXEMPLO 106C
[01981]Trifluorometanossulfonato de 4-fluoro-4-(2,5,8,11,14- pentaoxapentadecil)ciclo-hex-1-en-1-ila
[01982]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101G, substituindo o Exemplo 101F pelo Exemplo 106B.
EXEMPLO 106D
[01983]2-(4-fluoro-4-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclo-hex-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[01984]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101H, substituindo o Exemplo 101G pelo Exemplo 106C.
EXEMPLO 106E
[01985](2-(4-fluoro-4-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01986]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101I, substituindo o Exemplo 101H pelo Exemplo 106D.
EXEMPLO 106F
[01987](S)-(2-(4-fluoro-4-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01988]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101J, substituindo o Exemplo 101I pelo Exemplo 106E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm
8,63 (d, 1H), 7,23 (br d, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 3,76-3,61 (m, 16H), 3,57 -3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,79 (br s, 2H), 2,65-2,47 (m, 2H), 2,20-2,08 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 1H).
EXEMPLO 106G
[01989](R)-(2-(4-fluoro-4-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[01990]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101J, substituindo o Exemplo 101I pelo Exemplo 106E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,64 (d, 1H), 7,23 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,76-3,61 (m, 16H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,79 (br s, 2H), 2,66-2,53 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 1H), 1,64 (br s, 1H).
EXEMPLO 106H
[01991](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14- pentaoxapentadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[01992]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 106G.
EXEMPLO 106I
[01993]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14- pentaoxapentadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[01994]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 106H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,76-8,70 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,19 (dd, 2H), 7,13 (td, 3H), 6,82 (d, 1H),
6,72 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,63-3,58 (m, 4H), 3,56 (t, 3H), 3,54-3,48 (m, 11H), 3,41 (dd, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,76-2,60 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,97 (d, 6H), 1,78 (dq, 1H). MS (ESI) m/z 1.163,5 (M+H)+.
EXEMPLO 107
[01995]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecan-2- il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 107A
[01996]2-(4-((1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecan-2-il)metoxi)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[01997]4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (700 mg), (1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecan-2-il)metanol (955 mg) e trifenilfosfina (1.251 mg) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (14 ml). Foi adicionado diazeno-1,2- dicarboxilato de (E)-di-isopropila (965 mg) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna flash usando um gradiente de 30 a 100% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,60 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 -3,66 (m, 3H), 3,62-3,52 (m, 15H), 1,27 (s, 12H). MS (ESI) m/z 470,3 (M+NH4)+.
EXEMPLO 107B
[01998](2-(4-((1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecan-2- il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[01999]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 107A o pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A.
1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,33 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 5,66 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,11 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,78- 3,69 (m, 3H), 3,61 (dd, 2H), 3,56 (s, 12H), 3,17 (d, 1H). MS (ESI) m/z 435,1 (M+H)+.
EXEMPLO 107C
[02000]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecan-2- il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02001]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 107B o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,14 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,21 (q, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 4H), 3,65-3,53 (m, 16H), 2,98 (dd, 2H), 2,69-2,62 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 2H), 2,37-2,28 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.169,3 (M+H)+.
EXEMPLO 108
[02002]Ácido (7R,16R)-10-[(2-{bis[2-(2-metoxietoxi)etil]amino}pirimidin-4- il)metoxi]-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 108A
[02003](2-(bis(2-(2-metoxietoxi)etil)amino)pirimidin-4-il)metanol
[02004]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (100 mg) em acetonitrila (5 ml) foi adicionada bis(2-(2-metoxietoxi)etil)amina (200 mg) e trietilamina (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 110 °C em uma unidade de micro-ondas Biotage® Initiator. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água. A fase orgânica foi então seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash® Companion MPLC (eluindo com 0 a 10% de metanol em diclorometano) forneceu o composto do título. MS (APCI) m/z 330,2 (M+H)+.
EXEMPLO 108B
[02005](7R,16R)-10-[(2-{bis[2-(2-metoxietoxi)etil]amino}pirimidin-4-il)metoxi]- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02006]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (30 mg), Exemplo 108A (15 mg), trifenilfosfina (33 mg) e (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (22 mg) foi purgada por 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi filtrada através de um cartucho Chromabond® PTS e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-CombiFlash® (eluindo com 0 a 20% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.121,4 (M+H)+.
EXEMPLO 108C
[02007]Ácido (7R,16R)-10-[(2-{bis[2-(2-metoxietoxi)etil]amino}pirimidin-4- il)metoxi]-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02008]A uma solução do Exemplo 108B (39 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (200 µl). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo.
Ao resíduo foi adicionada acetona e a mistura foi concentrada a vácuo. O processo foi repetido no geral três vezes. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X- Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,18 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,56 (m, 5H), 3,51 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,22 (s, 6H), 2,93 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (s, 6H). MS (ESI) m/z 1.064,2 (M+H)+.
EXEMPLO 109
[02009]Ácido (7R,16R)-10-({2-[bis(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13- il)amino]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 109A
[02010](2-(di(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)amino)pirimidin-4-il)metanol
[02011]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (100 mg) em acetonitrila (5 ml) foi adicionada di(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)amina (200 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,4 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 110 °C em uma unidade de micro-ondas Biotage® Initiator. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash® Companion MPLC
(eluindo com 0 a 10% de metanol em diclorometano) forneceu o composto do título.
MS (APCI) m/z 506,30 (M+H)+.
EXEMPLO 109B
[02012](7R,16R)-10-({2-[bis(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)amino]pirimidin-4- il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02013]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, carregada com o Exemplo 16N (30 mg), Exemplo 109A (20 mg), trifenilfosfina (33 mg) e (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (22 mg) foi purgada por 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada uma vez com água. A fase orgânica foi filtrada através de um cartucho Chromabond® PTS e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela primeira vez por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco- CombiFlash® (eluindo com 0 a 20% de metanol em diclorometano) e purificado novamente por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-CombiFlash® (eluindo com 0 a 15% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.296,5 (M+H)+.
EXEMPLO 109C
[02014]Ácido (7R,16R)-10-({2-[bis(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13- il)amino]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02015]A uma solução do Exemplo 109B (39 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 µl). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo.
Ao resíduo foi adicionada acetona e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,57 (m, 5H), 3,50 (m, 20H), 3,41 (m, 4H), 3,22 (s, 6H), 2,93 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (s, 6H). MS (ESI) m/z 1.240,3 (M+H)+.
EXEMPLO 110
[02016]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(1,3-dimetoxipropan-2- il)oxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 110A
[02017]2-(4-((1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[02018]Combinado 1,3-dimetoxipropan-2-ol (328 mg), éster pinacol do ácido 4-hidroxifenilborônico (200 mg), N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (626 mg) e trifenilfosfina (953 mg) com argônio por 15 minutos. Tetra-hidrofurano (1,0 ml) e tolueno (1,0 ml) também foram lavados com argônio por 15 minutos e depois combinados com os reagentes. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi repartida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 30% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 323,2 (M+H)+.
EXEMPLO 110B
[02019](2-(4-((1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02020]Exemplo 110A (293 mg), (2-cloropirimidin-4-il)metanol (131 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (53 mg) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (6,0 ml).
Adicionou-se uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (6 ml, 9%) sob atmosfera de argônio. A reação foi aquecida por 4 horas a 120 °C em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 40% de acetato de etila em n-heptano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 305,2 (M+H)+.
EXEMPLO 110C
[02021](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(1,3-dimetoxipropan-2- il)oxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02022]Exemplo 110B (21 mg), Exemplo 16N (25 mg), trifenilfosfina (32 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (21 mg) foram combinados e lavados com argônio por 15 minutos. Tetra-hidrofurano (1,0 ml) e tolueno (1,0 ml) foram misturados, lavados com argônio por 15 minutos e adicionados aos reagentes. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente no fim de semana. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 70% de acetato de etila em n-heptano, depois 100% de metanol). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.195,4 (M+H)+.
EXEMPLO 110D
[02023]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(1,3-dimetoxipropan-2- il)oxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02024]Exemplo 110C (70 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml) e ácido trifluoroacético (245 µl) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a 25 °C.
O resíduo foi dissolvido em metanol, diluído com água e seco por congelação. O material bruto foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,75-6,73 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,75-4,71 (m, 1H), 4,46-4,41 (m, 2H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,57-3,55 (m, 4H), 3,28 (s, 6H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,56-2,25 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s 3H). MS (APCI) m/z
1.039,1 (M+H)+.
EXEMPLO 111
[02025]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 111A
[02026](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02027]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 101K. MS (ESI) m/z 1.177,6 (M+H)+.
EXEMPLO 111B
[02028]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02029]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 111A. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,67 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,18-7,03 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,82-4,75 (m, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,59 (d, 1H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,47 (dtd, 11H), 3,35 (dd, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 2,63 (d, 2H), 2,48 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (d, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,82-1,60 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1.121,6 (M+H)+.
EXEMPLO 112
[02030]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(4R*)-4-metil-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo- hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 112A
[02031](R)-2-(4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-metilciclo-hex-1-en-1-il)-4- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidina
[02032]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 84G, substituindo o 4-metilbenzenossulfonato de 2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-ila por 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etila.
EXEMPLO 112B
[02033](R)-(2-(4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-metilciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[02034]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 84H, substituindo o Exemplo 84G pelo Exemplo 112A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,62 (d, 1H), 7,30 (br s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,72-3,64 (m, 8H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,31-3,22 (m, 2H), 2,73-2,52 (m, 2H), 2,31 (br dd, 1H), 2,05 (d largo, 1H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,00 (s, 3H).
EXEMPLO 112C
[02035](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(4R*)-4-metil-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo- hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02036]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 112B. MS (ESI) m/z 587,3 (M+H)2+.
EXEMPLO 112D
[02037]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(4R*)-4-metil-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo- hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02038]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 112C. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,66-8,61 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 3H), 6,75
(d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,11 (t, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,12-4,94 (m, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,53 (dd, 2H), 3,48-3,42 (m, 10H), 3,34 (dd, 2H), 3,15 (s, 4H), 3,11 (d, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,31 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,90 (d, 7H), 1,53 (dt, 1H), 1,39 (dt, 1H), 0,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z
1.115,5 (M+H)+.
EXEMPLO 113
[02039]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1S,4S)-4-fluoro-4- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4- fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 113A
[02040](2-((1S,4S)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecil)ciclo- hexil)pirimidin-4-il)metanol
[02041]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 105A, substituindo o Exemplo 101I pelo Exemplo 97E.
EXEMPLO 113B
[02042](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1S,4S)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14,17- hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02043]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 113A. MS (ESI) m/z 633,5 (M+H)2+.
EXEMPLO 113C
[02044]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1S,4S)-4-fluoro-4- (2,5,8,11,14,17-hexaoxaoctadecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-
fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[02045]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 113B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,67-8,61 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,53-3,42 (m, 19H), 3,39 (s, 1H), 3,36-3,33 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,78 (p, 1H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,39 (s, 1H), 2,32 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,87 (d, 6H), 1,77 (td, 4H), 1,50 (ddt, 2H). MS (ESI) m/z 1.209,6 (M+H)+.
EXEMPLO 114
[02046]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14- pentaoxapentadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02047]EXEMPLO 114A
[02048](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14- pentaoxapentadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02049]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 106F. MS (ESI) m/z 610,4 (M+H)2+.
EXEMPLO 114B
[02050]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-(2,5,8,11,14- pentaoxapentadecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-
20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02051]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 114A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,74 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,86 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,65-3,58 (m, 4H), 3,58-3,48 (m, 14H), 3,41 (dd, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,99- 2,91 (m, 1H), 2,81-2,61 (m, 3H)), 2,39 (dd, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,86-1,70 (m, 1H). MS (ESI) m/z 1.163,6 (M+H)+.
EXEMPLO 115
[02052]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciclopentadecan-13- il)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 115A
[02053](2-(1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciclopentadecan-13-il)pirimidin-4- il)metanol
[02054]1,4,7,10-Tetraoxa-13-azaciclopentadecano (250 mg), (2- cloropirimidin-4-il)metanol (150 mg) e trietilamina (315 mg) foram dissolvidos em acetonitrila (4 ml). A solução foi aquecida a 80 °C durante a noite. A solução foi então arrefecida e concentrada a vácuo. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash usando um gradiente de 0 a 5% de metanol em diclorometano. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,31 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,36 (t, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,67 (m, 8H), 3,55 -3,51 (m, 12H). MS (ESI) m/z 328,3 (M+H)+, 326,0 (M-H)-.
EXEMPLO 115B
[02055](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciclopentadecan-13- il)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca
[02056]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 115A o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,22-7,12 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 6,74-6,68 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,93 (q, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,68 (m, 8H), 3,54- 3,50 (m, 12H), 2,94 (d, 2H), 2,68 (m, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.062,3 (M+H)+.
EXEMPLO 116
[02057]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciclooctadecan-16- il)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 116A
[02058](2-(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciclo-octadecan-16-il)pirimidin-4- il)metanol
[02059]Um tubo de micro-ondas de 10 ml foi carregado com (2-cloropirimidin- 4-il)metanol (140 mg), 1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciclooctadecano (265 mg) e acetonitrila (5 ml). Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (0,25 ml), o vaso foi tapado e aquecido em micro-ondas Biotage® por 2 horas a 90 °C e por 4 horas a 105 °C.
Foram adicionados água (5 ml) e diclorometano (50 ml), a mistura foi agitada por 10 minutos, as camadas separadas via cartucho Chromabond® PTS e a camada orgânica concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia usando uma ISCO CombiFlash® Companion MPLC (coluna de 24 g RediSep® Gold, eluindo com 0 a 50% de diclorometano/metanol; em uma segunda etapa, 15 g da coluna
Chromabond® RP-C18, eluindo com 0 a 100% de água/acetonitrila) forneceu o composto do título. MS (APCI) m/z 372,2 (M+H)+.
EXEMPLO 116B
[02060](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciclooctadecan-16- il)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02061]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 89C, substituindo o Exemplo 89B pelo Exemplo 116A. Purificação por cromatografia usando uma ISCO CombiFlash® Companion MPLC (12 g de coluna RediSep® Gold, eluindo com 0 a 50% de diclorometano/metanol; em uma segunda etapa, 15 g de coluna Chromabond® RP-C18, eluindo com 0 a 100% de água/acetonitrila + Hidróxido de amônio a 0,1%) forneceu o composto do título. MS (APCI) m/z 1.162,4 (M+H)+.
EXEMPLO 116C
[02062]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciclooctadecan-16- il)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02063]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 89D, substituindo o Exemplo 89C pelo Exemplo 116B. A purificação por HPLC (coluna XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,1% de hidróxido de amônio) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,93 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,16 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,53 (m, 16H), 2,92 (d, 1H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (s, 6H). MS (APCI) m/z 1.106,6 (M+H)+.
EXEMPLO 117
[02064]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{3-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4- il)metil]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 117A
[02065]1,1-Dióxido de 4-(3-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)benzil)tiomorfolina
[02066]O composto do título foi preparado substituindo o 1,1-dióxido de 4-(3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)tiomorfolina por 2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,88 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 5,70 (t, 1H), 4,65 (d, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,92 (m, 4H). MS (ESI) m/z 334,3 (M+H)+.
EXEMPLO 117B
[02067]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{3-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4- il)metil]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02068]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 117A o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,22-7,12 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,24 (q, 2H), 4,86 (m, 1H)), 4,44 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,66 (dd, 1H), 3,12 (m, 4H), 3,09 (d, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,68 (m, 3H), 2,46-2,30 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.068,3 (M+H)+.
EXEMPLO 118
[02069]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1S,4S)-4- fluoro-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 118A
[02070](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1S,4S)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02071]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 105A. MS (ESI) m/z 1.177,6 (M+H)+.
EXEMPLO 118B
[02072]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1S,4S)-4- fluoro-4-(2,5,8, 11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02073]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 118A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,75-8,70 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,87 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,64-3,56 (m, 2H), 3,53 (tdd, 11H), 3,46 (s, 1H), 3,43 (dd, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,95 (d, 2H), 2,85 (p, 1H), 2,68 (qd, 2H), 2,48-2,39 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 2,02- 1,91 (m, 9H), 1,84 (td, 4H), 1,57 (ddt, 2H). MS (ESI) m/z 1.121,2 (M+H)+.
EXEMPLO 119
[02074]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(4S*)-4-metil-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-
hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 119A
[02075](S)-2-(4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-metilciclo-hex-1-en-1-il)-4- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidina
[02076]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 84G, substituindo o 4-metilbenzenossulfonato de 2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-ila e o Exemplo 84E por 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etila e Exemplo 84F, respectivamente.
EXEMPLO 119B
[02077](S)-(2-(4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-4-metilciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[02078]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 84H, substituindo o Exemplo 84G pelo Exemplo 119A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,62 (d, 1H), 7,29 (br t, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,71-3,64 (m, 8H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,31- 3,20 (m, 2H), 2,73-2,52 (m, 2H), 2,30 (br dd, 1H), 2,13-1,99 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,59-1,51 (m, 1H), 0,99 (s, 3H).
EXEMPLO 119C
[02079](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(4S*)-4-metil-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo- hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02080]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J pelo Exemplo 119B. MS (ESI) m/z 1.171,6 (M+H)+.
EXEMPLO 119D
[02081]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(4S*)-4-metil-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo- hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02082]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 119C. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,72-8,68 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 7,18-7,09 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,61-3,48 (m, 11H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,22 (s, 4H), 3,17 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,68 (td, 2H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,48-2,31 (m, 7H), 2,18 (s, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,90 (s, 1H), 1,60 (dt, 1H), 1,46 (dt, 1H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI) m/z
1.113,0 (M-H)-.
EXEMPLO 120
[02083]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(1R*,2R*)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 120A
[02084]2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-1- enecarboxilato de metila
[02085]Um balão seco de 1.000 ml com forno de três 3 gargalosbocas foi carregado com bis(pinacolato)diboro (20,83 g), trifenilarsina (1,748 g) e dímero de (1,5-ciclo-octadieno)(metoxi)irídio(I) (0,946 g). O vaso foi purgado com argônio por 25 minutos. Foi adicionado octano (446 ml) e a reação de agitação foi aquecida a 85 °C e agitada durante a noite. A mistura foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e foi filtrada através de terra de diatomáceas. A mistura foi concentrada por evaporação rotativa e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando um instrumento Teledyne Isco CombiFlash® usando uma coluna RediSep® Gold 120 g eluindo com 0 a 30% de acetato de etila/heptanos para produzir o composto do título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 3,74 (s, 3H), 2,23 (tq, 4H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,58 (dtt, 2H), 1,33 (s, 12H). MS (ESI) m/z 167,2 [M-pinacol + OH]+.
EXEMPLO 120B
[02086]2-cloro-4-(((tri-isopropilsilil)oxi)metil)pirimidina
[02087]Um balão seco de 250 ml no forno foi carregado com (2-cloropirimidin- 4-il)metanol (8,0 g) e imidazol (7,91 g) em acetonitrila (70 ml) e N,N-dimetilformamida (10 ml). A reação foi agitada e arrefecida em um banho de gelo/água. Adicionou-se clorotri-isopropilsilano (12,19 ml) e o banho de água foi removido. A mistura foi concentrada por evaporação rotativa e tratada com éter terc-butilmetílico (250 ml). Foi adicionada água (250 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter terc-butilmetílico (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,64 (d, 1H), 7,58 (dt, 1H), 4,87 (s, 2H), 1,26- 1,14 (m, 3H), 1,10 (d, 18H). MS (DCI) m/z 301,1 [M+H]+.
EXEMPLO 120C
[02088]2-(4-(((tri-isopropilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hex-1-eno-1- carboxilato de metila
[02089]Para um balão de 250 ml de três tubuladurasbocas foi adicionado tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,242 g), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-tetrametil-8- fenil-2,4,6-tri-ioxa-8-fosfadamantano (0,170 g) e fosfato de potássio (7,85 g). O balão foi lavado com nitrogênio por 30 minutos. Um balão de 250 ml foi carregado com o Exemplo 120B (5,3 g) e o Exemplo 120A (5,63 g). Foram adicionados tetra-hidrofurano (70 ml) e água (18 ml), e a mistura agitada foi aspersa com nitrogênio por 30 minutos e transferida para o balão de reação via cânula. A reação foi aquecida a 65 °C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e tratada com pirrolidina-1-carboditioato de amônio (2,89 g). Foram adicionados água (5 ml) e acetato de etila (10 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos antes de filtrar através de uma camada de terra de diatomáceas. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando um Analogix 280 SF com uma coluna de 330 g eluindo com um gradiente de 0 a 45% de éter terc-butilmetílico/heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,70 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,60 (dq, 2H), 2,45 (tt, 2H), 1,24-1,14 (m, 3H), 1,10 (d, 18H). MS (ESI) m/z 405,2 [M+H]+.
EXEMPLO 120D
[02090]2-(4-(((tri-isopropilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,2R)-metila
[02091]Um reator de aço inoxidável foi carregado com o Exemplo 120C (10,85 g), metanol (90 ml) e 5% de Pd/C (JM úmido # 9, 918 mg). O reator foi purgado com nitrogênio. A mistura foi agitada sob 3,44 bar0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 °C por 68 horas. O reator foi ventilado e a mistura filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. O material foi concentrado e depois purificado por cromatografia em coluna flash usando um Analogix280 SF com uma coluna de 330 g eluindo com um gradiente de 0 a 45% de éter terc-butilmetílico/heptanos. Os enantiômeros foram separados em um sistema SFC preparatório Thar SFC80 usando um Chiralpak IC 250 x 30 mm i.d. Ccoluna de 5 µM com uma taxa de fluxo de 64 g/minuto, uma pressão do sistema de voltacontrapressão de sistema de 10 MPa (100 bar), uma temperatura da coluna de 33 °C, e uma fase móvel de 20% de metanol em CO2 para fornecer o composto do título como o segundo pico de eluição. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 8,65 (d, 1H), 7,37 (dt, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,53 (d, 3H), 3,41 (dt, 1H), 3,08 (dt, 1H), 2,34 (dtd, 1H), 2,10 (dtd, 1H), 2,00 (ddt, 1H), 1,86 (ddt, 1H), 1,68 (dtd, 1H), 1,56 - 1,36 (m, 3H), 1,30 - 1,13 (m, 3H), 1,10 (d, 18H). MS (ESI) m/z 407,3 [M+H]+.
EXEMPLO 120E
[02092]2-(4-(((tri-isopropilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de (1R,2S)-metila
[02093]O composto do título foi também obtido a partir da preparação de 120D, isolado como o primeiro pico de eluição. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,65 (d, 1H), 7,37 (dt, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,53 (d, 3H), 3,41 (dt, 1H), 3,08 (dt, 1H), 2,34 (dtd, 1H), 2,10 (dtd, 1H), 2,00 (ddt, 1H), 1,86 (ddt, 1H), 1,68 (dtd, 1H), 1,56 - 1,36 (m, 3H), 1,30 - 1,13 (m, 3H), 1,10 (d, 18H). MS (ESI) m/z 407,3 [M+H]+.
EXEMPLO 120F
[02094]2-(4-(((tri-isopropilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de (1R,2R)-metila
[02095]Para Exemplo 120D (500 mg) foi adicionado lentamente metóxido de sódio (0,5 M em metanol, 12,3 ml). A mistura foi agitada a 70 °C durante 1 dia. A mistura foi subsequentemente diluída com água, acidificada com ácido acético e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 (solvente A = acetato de etila:etanol 3:1; solvente B = heptano, eluindo com 0 a 40% de A a B) para produzir o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,71 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,84-4,65 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,06-2,77 (m, 2H), 1,99 (dt, 2H), 1,76 (dd, 2H), 1,50-1,08 (m, 7H), 1,04 (d, 18H). MS (ESI) m/z 407,4 (M+H)+.
EXEMPLO 120G
[02096]((1R,2R)-2-(4-(((tri-isopropilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo- hexil)metanol
[02097]A uma solução do Exemplo 120F (100 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 0 °C foi adicionado (lentamente durante 8 minutos) hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,246 ml). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi em seguida extinta por adição lenta de acetato de etila e metanol, em seguida, diluiu-se com solução de sal de Rochelle saturadao aquosa e agitou-se durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 eluindo com 0 a 5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 379,3 (M+H)+.
EXEMPLO 120H
[02098]2-((1R,2R)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclo-hexil)-4-(((tri- isopropilsilil)oxi)metil)pirimidina
[02099]A uma solução agitada do Exemplo 120G (80 mg) em tetra-hidrofurano (3,0 ml) foi adicionado lentamente hidreto de sódio (16,90 mg) e a mistura foi agitada por 25 minutos. Foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de 2,5,8,11- tetraoxatridecan-13-ila (153 mg) e a reação foi agitada a 50 °C por 7 horas. Foi adicionada uma gota de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a reação foi filtrada para remover o material. Os sólidos foram lavados com diclorometano. Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia flash em gel de sílica (solvente A = 3:1 acetato de etila:etanol; solvente B = Heptano, eluindo com 5 a 50% de A a B) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 569,4 (M+H)+.
EXEMPLO 120I
[02100](2-((1R,2R)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metanol
[02101]A uma solução do Exemplo 120H (102 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,215 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica no sistema AnaLogix IntelliFlash280 (solvente A = 3:1 acetato de etila:etanol; solvente B = heptanos, eluindo com 15 a 80% de A a B) para fornecer o composto do título. LC/MS (ESI) m/z 413,5 (M+H)+.
EXEMPLO 120J
[02102](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(1R*,2R*)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02103]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 102I pelo Exemplo 88F no Exemplo 88G. MS (ESI) m/z 1.203,5 (M+H)+.
EXEMPLO 120K
[02104]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(1R*,2R*)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02105]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 120J o pelo Exemplo 51E no Exemplo 51F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,72 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,08 (q, 2H), 4,90 (q, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,74-2,25 (m, 34H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (dq, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,75 (d, 3H), 1,55 (d, 1H), 1,38-1,08 (m, 3H). MS (ESI) m/z 1.147,3 (M+H)+.
EXEMPLO 121
[02106]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{(1Rr,4RR)-4-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]-1-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno- 7-carboxílico EXEMPLO 121A
[02107]4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)ciclo-hexanona
[02108]Hidreto de sódio (2,53 g, 60% em óleo mineral) foi adicionado a 1,4- dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (8,8 g) em 80 ml de tetra-hidrofurano e a reação foi agitada por 45 minutos. Adicionou-se 3-bromoprop-1-eno (7 ml) e a reação foi agitada por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida e vertida em acetato de etila, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 1 a 50% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 5,88 (ddt, 1H), 5,23 (dd, 1H), 5,10 (dd, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
EXEMPLO 121B
[02109]3-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-iloxi)propano-1,2-diol
[02110]O AD-Mix-b (67,1 g, 1,4 g/mmol) foi recolhido em 200 ml de terc- butanol e 200 ml de água, arrefecido a 0 °C e foi adicionado o Exemplo 121A (9,5 g).
A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado sulfito de sódio (70 g) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A reação foi vertida em acetato de etila, lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 10 a 100% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 4,55 (d, 1H), 4,43 (t, 1H), 3,84 (s, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,28 (m, 3H), 1,75-1,60 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z 233,2 (M+H)+.
EXEMPLO 121C
[02111]8-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[02112]Foi adicionado NaH (2,79 g) a uma solução do Exemplo 121B (13,5 g) em 200 ml de tetra-hidrofurano e a reação foi agitada por 10 minutos. Exemplo 91E (12,50 g) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi extinta com solução de cloreto de amônio e extraiu-seída duas vezes com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 2 a 30% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 3,83 (s, 4H), 3,71 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,63-3,52 (m, 3H), 3,43 (dt, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,44 (m, 2H). MS (ESI) m/z 259,1 (M+H)+.
EXEMPLO 121D
[02113]4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)ciclo-hexanona
[02114]O Exemplo 121C (7,3 g) foi retomado em 200 ml de acetona, foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (5,38 g) e a solução foi aquecida para refluir por 5 dias. A solução foi arrefecida e vertida em acetato de etila e a solução foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 2 a 50% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 3,73 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,56 (dt, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,40 (dd, 2H), 3,31 (dd, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,90 (m, 4H).
EXEMPLO 121E
[02115]4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-1-hidroxiciclo-hexanocarbonitrila
[02116]Uma solução de bissulfito de sódio (1,544 g) em 20 ml de água foi adicionada em porções ao Exemplo 121D (2,65 g) e cianeto de potássio (1,208 g) em
30 ml de água, e a reação foi agitada por 2 horas. Foi adicionado acetato de etila, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 6,50 (s, 0,5H), 6,43 (s, 0,5H), 3,72 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,90 (m, 4H). MS (ESI) m/z 264,2 (M+Na)+.
EXEMPLO 121F
[02117](1r,4r)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)ciclo- hexano-1-carbonitrila
[02118]O cloreto de zinco (2,02 g) foi aquecido a 120 °C a vácuo durante a noite e arrefecido. Foi adicionado 2-(2-metoxi)etanol (2,29 g), foi adicionado o Exemplo 121E (2,98 g) e a reação foi aquecida a 70 °C por seis dias. A mistura foi arrefecida e foram adicionados 2 ml de metanol. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de 10 a 60% de acetonitrila em água (com acetato de amônio a 0,1%) durante 30 minutos em um Grace Reveleris equipado com uma coluna Luna™: C18 (2), 100 Å, 250 x 50 mm para isolar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 3,70 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,31 (sm, 8H), 3,25 (dd, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z 361,1 (M+NH4)+.
EXEMPLO 121G
[02119]Acetato de (1S,4R)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-1-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)ciclo-hexanocarboximidamida
[02120]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 121F pelo Exemplo 74A no Exemplo 74B.74B. MS (ESI) m/z 361,0 (M+H)+.
EXEMPLO 121H
[02121](2-((1S,4r)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)ciclo- hexil)pirimidin-4-il) metanol
[02122]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 121G pelo Exemplo 74B no Exemplo 74C.74C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,80 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,43 (m, 2H). MS (ESI) m/z 427,2 (M+H)+.
EXEMPLO 121I
[02123]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{(1Rr,4RR)-4-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]-1-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno- 7-carboxílico
[02124]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 121H pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,12 (dd, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,30 (m, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,79 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.161,5 (M+H)+.
EXEMPLO 122
[02125]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{(1S,4S)-4-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]-1-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 122A
[02126](1S,4S)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)ciclo- hexano-1-carbonitrila
[02127]O composto do título foi isolado do Exemplo 121F como o diastereômero oposto. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 3,70 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,63 (m, 4H). MS (ESI) m/z 361,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 122B
[02128]Acetato de (1S,4S)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-1-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)ciclo-hexanocarboximidamida
[02129]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 122A pelo Exemplo 74A no Exemplo 74B. MS (ESI) m/z 361,0 (M+H)+.
EXEMPLO 122C
[02130](2-((1S,4S)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)ciclo- hexil)pirimidin-4-il)metanol
[02131]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 122B pelo Exemplo 74B no Exemplo 74C. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,78 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,63 (s largo, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,58 (m, 2H). MS (ESI) m/z 427,2 (M+H)+.
EXEMPLO 122D
[02132]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{(1Rr,4RR)-4-[(1,4-dioxan-2- il)metoxi]-1-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]ciclo-hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno- 7-carboxílico
[02133]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 122C o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H),
6,79 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,12 (dd, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,30 (m, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 1,59 (m, 2H). MS (ESI) m/z
1.161,5 (M+H)+.
EXEMPLO 123
[02134]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{4- [(1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecan-2-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 123A
[02135]2-(4-((1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecan-2-il)metoxi)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[02136]O composto do título foi preparado substituindo (1,4,7,10,13,16- hexaoxaciclo-octadecan-2-il)metanol por (1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecan-2- il)metanol no Exemplo 107A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,60 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,08 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,57-3,51 (m, 18H), 1,27 (s, 12H). MS (ESI) m/z 514,4 (M+NH4)+.
EXEMPLO 123B
[02137](2-(4-((1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclo-octadecan-2- il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02138]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 123A o pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,33 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 5,64 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,17-4,07 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 15H), 3,17 (d 2H). MS (ESI) m/z 479,4 (M+H)+.
EXEMPLO 123C
[02139]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{4- [(1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecan-2-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02140]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 123B o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,34 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,20 (q, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,63 (d, 2H), 3,61- 3,58 (m, 2H), 3,56-3,53 (m, 17H), 2,97 (d, 2H), 2,66 (m, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,37-2,30 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.215,4 (M+H)+.
EXEMPLO 124
[02141]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(1S*,2S*)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 124A
[02142]2-(4-(((tri-isopropilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,2S)-metila
[02143]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 120E o pelo Exemplo 120D no Exemplo 120F. MS (ESI) m/z 407,4 (M+H)+.
EXEMPLO 124B
[02144]((1S,2S)-2-(4-(((tri-isopropilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo- hexil)metanol
[02145]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 124A o pelo Exemplo 120F no Exemplo 120G. MS (ESI) m/z 379,4 (M+H)+.
EXEMPLO 124C
[02146]2-((1S,2S)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclo-hexil)-4-(((tri- isopropilsilil)oxi)metil)pirimidina
[02147]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 124B pelo Exemplo 120G no Exemplo 120H. MS (ESI) m/z 569,6 (M+H)+.
EXEMPLO 124D
[02148](2-((1S,2S)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecil)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metanol
[02149]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 124C o pelo Exemplo 120H no Exemplo 120I. LC/MS (ESI) m/z 413,2 (M+H)+.
EXEMPLO 124E
[02150](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(1S*,2S*)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02151]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 124D o pelo Exemplo 120I no Exemplo 120J. MS (ESI) m/z 1.203,3 (M+H)+.
EXEMPLO 124F
[02152]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[(1S*,2S*)-2-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadecan-1- il)ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02153]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 124E o pelo Exemplo 120J no Exemplo 120K. 1H RMN (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,23-7,10 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,17-5,00 (m, 2H), 4,89 (p, 1H), 4,53-4,33 (m, 2H), 3,68-3,28
(m, 34H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (dq, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,91 (d, 1H), 1,77 (dd, 3H), 1,55 (q, 1H), 1,30 (t, 2H), 1,12 (d, 1H). MS (ESI) m/z 1.147,6 (M+H)+.
EXEMPLO 125
[02154]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-({2-[(4S*)-4- fluoro-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 125A
[02155]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxifenil)propanoato de (R)-terc-butila
[02156]A uma solução do Exemplo 12C (12 g) em tetra-hidrofurano (300 ml) foi adicionado Pd/C (0,210 g) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 50 °C por 10 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 100:5) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,71-6,69 (m, 1H), 6,64-6,61 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,19-5,15 (dd, 1H), 3,14-3,02 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (s, 6H).
EXEMPLO 125B
[02157]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[02158]Para uma solução do Exemplo 125A (8,8 g) em tetra-hidrofurano (280 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,120 g, dispersão a 60%) a 0 °C. Após 15 minutos, (2-(clorometoxi)etil)-trimetilsilano (0,810 g) foi adicionado gota a gota à mistura. A reação foi agitada a 25 °C por 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Um frasco adicional foi montado como descrito acima e as duas misturas foram combinadas. A reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 100:5) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,97- 6,95 (m, 1H), 6,67-6,64 (m, 2H), 5,20-5,12 (m, 3H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,20-3,15 (dd, 1H), 2,97-2,91 (dd, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,99-0,94 (m, 11H), 0,17-0,16 (m, 6H), 0,03-0,00 (m, 9H).
EXEMPLO 125C
[02159]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-2- hidroxipropanoato de (R)-terc-butila
[02160]A uma solução do Exemplo 125B (9 g) em álcool etílico (280 ml) foi adicionado etanolato de sódio (6,3 mg) a 0 °C sob fluxo de nitrogênio. Após 15 minutos, a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 hora. A reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 100:5) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,96 (d, 1H), 6,70-6,63 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,36-4,31 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,04-2,90 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,99-0,95 (m, 11H), 0,17 (s, 6H), 0,04-0,01 (m, 9H).
EXEMPLO 125D
[02161]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina
[02162]A uma suspensão do Exemplo 15E (25 g) em acetonitrila (300 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (24 g) e HBF4.Et2O (tetrafluorobórico dietílico do ácido éter complexo, 29 g). A mistura de reação foi agitada a 15 °C sob atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Outra reação foi estabelecida como acima, e as duas misturas de reação foram combinadas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (petróleo:acetato de etila de 200:1 a 20:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,01 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
EXEMPLO 125E
[02163]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-6-iodotieno[2,3- d]pirimidina
[02164]A uma suspensão do Exemplo 125D (20 g) em tetra-hidrofurano (200 ml) foi adicionada di-isopropilamida de lítio (38,1 ml, 2M) a -78 °C sob nitrogênio, e a reação foi agitada por 0,5 hora. Iodo (19,4 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 0,5 hora. A mistura de reação foi aquecida a 15 °C sob atmosfera de nitrogênio por 1 hora. Dois outros frascos foram montados como descrito acima. As três reações foram combinadas e a mistura resultante foi tratada com tiossulfato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila de 100:1 a 40:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,96 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,95 (s, 6H).
EXEMPLO 125F
[02165]2,6-dicloro-4-(4-cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3,5-dimetilfenol
[02166]Para uma solução de Exemplo 125E (7,5 g) em dicloroetano (100 ml) foi adicionado cloreto de alumínio (6,0 g) a 0 °C e a reação foi aquecida a 68 °C por 6 horas. Dois frascos adicionais foram montados como descrito acima. As três reações foram combinadas e a mistura resultante foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de amônio aquoso saturado a 0 °C. A mistura foi extraída com acetato de etila/tetra-hidrofurano = 1:1 três vezes e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano/acetato de etila/tetra-hidrofurano = 20:1:1 a 10:1:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,85 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 2,00 (s, 6H).
EXEMPLO 125G
[02167]2,6-dicloro-4-(4-cloro-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)- 3,5-dimetilfenol
[02168]A uma suspensão do Exemplo 125F (2,3 g) e 2-(ciclopent-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,3 g) em água (5) ml) e dioxano (50 ml) foi adicionado carbonato de césio (3 g) e tetracis(trifenilfosfina de paládio)(0) (0,535 g).
A mistura de reação foi aquecida a 80 °C sob atmosfera de nitrogênio por 2 horas. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 100:1 para 15:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 10,13 (br s, 1H), 8,71-9,01 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 2,39 (td, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 1,94 (s, 6H), 1,80 (quin, 2H).
EXEMPLO 125H
[02169](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina
[02170]A uma suspensão do Exemplo 125G (6,6 g) e Exemplo 15J (9,4 g) em tetra-hidrofurano (80 ml) foi adicionada trifenilfosfina (8,1 g) e diazeno-1,2- dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (7,1 g)) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a
25 °C e agitada durante 12 horas. A reação foi concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 94:6) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,35 (d, 4H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,19 (dd, 2H), 6,87 -6,77 (m, 5H), 5,95 (br s, 1H), 5,88-5,74 (m, 1H), 5,26-5,07 (m, 2H), 4,81-4,70 (m, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 7H), 3,53 (d, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,19 (br t, 2H), 2,01 (d, 6H), 1,89 -1,77 (m, 3H).
EXEMPLO 125I
[02171]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- il)oxi))-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)- 3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)propanoato de (R)- terc-butila
[02172]A uma suspensão do Exemplo 125H (4,8 g) e Exemplo 125C (3,3 g) em terc-butanol (60 ml) foi adicionado carbonato de césio (6,6 g) a 25 °C sob fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 65 °C durante 16 horas. A reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 95:5) para fornecer o composto de título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 125J
[02173]2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[02174]Para uma solução do Exemplo 125I (3,5 g) em metanol (25 ml) e diclorometano (25 ml) foi adicionado ácido fórmico (4,1 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Três frascos adicionais foram montados como descrito acima, e todas as quatro misturas de reação foram combinadas. A mistura combinada foi vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a 0 °C e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 97:3 a 90:10) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,48 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,87-6,79 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,94-5,77 (m, 2H), 5,34 (t, 1H), 5,23 (dd, 1H), 5,19-5,09 (m, 3H), 4,59- 4,50 (m, 1H), 4,04-3,93 (m, 3H), 3,92-3,79 (m, 5H), 3,78-3,70 (m, 5H), 2,58 (d, 2H), 2,51 (dd, 1H), 2,45- 2,36 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 5H), 2,00 (s, 3H), 1,92-1,80 (m, 5H), 1,27 (s, 11H), 1,02-0,82 (m, 14 H), 0,10 (d, 6H), 0,01 (s, 9H).
EXEMPLO 125K
[02175]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[02176]A uma solução do Exemplo 125.ºJ (4,6 g) e trietilamina (2,6 ml) em diclorometano (100 ml) foi adicionado o cloreto de toluenossulfoniloa (2,6 g) a 0 °C, e a reação foi agitada a 25 °C por 40 horas. Um frasco adicional foi configurado como descrito acima. Ambas as duas misturas foram combinadas e vertidas em água e extraídas com diclorometano três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 97:3 a 90:10) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,61
(dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,91 (br s, 1H), 5,82-5,67 (m, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 5,21-5,06 (m, 4H), 4,67-4,57 (m, 1H), 4,51-4,37 (m, 2H), 4,14 (q, 1H), 3,94-3,79 (m, 3H), 3,78- 3,66 (m, 4H), 2,62-2,49 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 5H), 2,23 (br t, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,33-1,15 (m, 12H), 0,93 (s, 11H), 0,10 (d, 6H), 0,00 (s, 9H).
EXEMPLO 125L
[02177]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(ciclopent-1-en-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[02178]A uma solução do Exemplo 125K (4,6 g) em diclorometano (46 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (5,2 ml, 1M) a 0 °C. Após a adição, a reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. Um frasco adicional foi montado configurado como descrito acima. Ambas as duas misturas foram combinadas, vazadas em água e extraídas com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 100:5) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,89 (br s, 1H), 5,83-5,68 (m, 1H), 5,39 (dd, 1H), 5,22-5,09 (m, 5H), 4,70 (t, 1H), 4,51- 4,41 (m, 2H), 3,98-3,67 (m, 7H), 2,83 (dd, 1H), 2,49-2,34 (m, 6H), 2,28-2,15 (m, 5H), 2,00-1,81 (m, 5H), 1,33 (s, 10H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,04-0,03 (m, 9H).
EXEMPLO 125M
[02179](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-20,22-dimetil-16- {[(prop-2-en-1-il)oxi]metil}-10-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila
[02180]A uma solução do Exemplo 125L (3,6 g) em N,N-dimetilformamida (40 ml) foi adicionado carbonato de césio (5,6 g) a 0 °C, e a reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. Um frasco adicional foi montado configurado como descrito acima. Ambas as misturas foram combinadas, extintas com água e extraídas com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 100:5) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,55 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,03-5,90 (m, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,79 -5,67 (m, 2H), 5,34 (qd, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,03-4,92 (m, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,21-4,06 (m, 2H), 3,91-3,70 (m, 4H), 3,49 (dd, 1H), 2,87-2,77 (m, 1H), 2,35 (dt, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 5H), 1,79 (m, 2H), 1,13 (s, 10H), 0,01-0,00 (m, 9H).
EXEMPLO 125N
[02181](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-16-(hidroximetil)-20,22- dimetil-10-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02182]A uma solução desgaseificada do Exemplo 125M (2,3 g) em tetra- hidrofurano (50 ml) e metanol (50 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada 1,3- dimetilpirimidina-2,4,6,(1H,3H,5H)-triona (2,5 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (2,3 g), e a reação foi agitada a 30 °C por 18 horas. Um frasco adicional foi montado configurado como descrito acima. Ambas as misturas foram combinadas, vazadas em água e extraídas com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 100:6 a 100:10) para fornecer o composto do título que foi usado diretamente na próxima etapa.
EXEMPLO 125O
[02183](7R,16S)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-20,22-dimetil-16-{[(4- metilbenzeno-1-sulfonil)oxi]metil}-10-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02184]A uma solução do Exemplo 125N (1,3 g) e trietilamina (1,1 ml) em diclorometano (50 ml) foi adicionado cloreto de toluenossulfonila (1,2 g) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C, e a reação foi agitada a 25 °C por 12 horas. Três frascos adicionais foram montados como descrito acima. As misturas foram combinadas, extintas com água e extraídas com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 100:5) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,81 (dd, 1H), 5,76-5,68 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,03-4,87 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,46-4,36 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,76 (t, 3H), 3,41 (dd, 1H), 2,84 (br d, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,36 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,98 (s, 5H), 1,90-1,73 (m, 3H), 1,29 (dl, 2H), 1,14 (s, 9H), 1,00-0,92 (m, 3H), 0,00 (s, 9H).
EXEMPLO 125P
[02185](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila
[02186]A uma solução do Exemplo 125O (1,6 g) em N,N-dimetilformamida (16 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (16 ml) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C, e a reação foi agitada a 55 °C por 12 horas. Dois outros frascos foram montados como descrito acima. As três misturas de reação foram combinadas e concentradas em um resíduo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com salmoura duas vezes. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 125Q
[02187](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-hidroxi-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02188]A uma solução do Exemplo 125P (2,1 g) em diclorometano (75 ml) foi adicionado HCl (1,1 ml, 1M em metanol) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C e a reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. Dois frascos adicionais foram montados como descrito acima. As três misturas de reação foram combinadas, extintas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a 0 °C e extraídas com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,57 (s, 1H), 6,76-6,61 (m, 2H), 5,94 (dd, 1H), 5,73 (br s, 1H), 5,64 (d, 1H), 4,89 (q, 1H), 4,67-4,52 (m, 1H), 4,31 (br d, 1H), 3,66- 3,49 (m, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,83-2,67 (m, 3H), 2,66 -2,43 (m, 6H), 2,43-2,27 (m, 5H), 2,17-1,99 (m, 8H), 1,81 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
EXEMPLO 125R
[02189](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4- (2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02190]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 16N pelo Exemplo 125Q. MS (ESI) m/z 1.147,6 (M+H)+.
EXEMPLO 125S
[02191]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-({2-[(4S*)-4- fluoro-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02192]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 125R. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,73 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,90-6,65 (m, 2H), 6,16 (dd, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,76 (p, 1H), 5,21-5,01 (m, 2H), 4,89 (q, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,64- 3,49 (m, 14H), 3,42 (dd, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,69 (dd, 2H), 2,42-2,28 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 4H), 1,91 (s, 5H), 1,75 (q, 2H). MS (ESI) m/z 1.091,5 (M+H)+.
EXEMPLO 126
[02193]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4- il)metil]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 126A
[02194]1,1-Dióxido de 4-(4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)benzil)tiomorfolina
[02195]O composto do título foi preparado substituindo o 1,1-dióxido de 4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)tiomorfolina, pelo 1,1-dióxido de 2-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,87 (d, 1H), 8,35 (d, 2H), 7,49-7,46 (m, 3H), 5,67 (t, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,91 (m, 4H). MS (ESI) m/z 334,2 (M+H)+.
EXEMPLO 126B
[02196]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4- il)metil]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02197]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 126A pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,15 -7,05 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,16 (q, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,59 (dd, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,92 (d, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,60 (m, 3H), 2,35 (m, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.068,4 (M+H)+.
EXEMPLO 127
[02198]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R)-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 127A
[02199]8-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[02200]O Exemplo 127A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 72E, substituindo o Exemplo 72C por 1,4-dioxaspiro[4.5]decan- 8-ilmetanol pelo Exemplo 72C e também substituindo o Exemplo 72D por 1-bromo-2- (2-metoxietoxi)etano pelo Exemplo72D. MS (APCI) m/z 275,4 (M+H)+.
EXEMPLO 127B
[02201]4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hexanona
[02202]A uma solução do Exemplo 127A (2,9 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionada uma solução aquosa de HCl 6 molar (30 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida para um funil de separação de 500 ml e diluída com 250 ml de água. A camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. Purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold de 120 g (eluindo com solvente A = 2:1 acetato de etila:etanol; solvente B = heptano, 10 a 70% A a B) produziu o composto do título. MS (APCI) m/z 231,5 (M+H)+.
EXEMPLO 127C
[02203](R)-((4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1- il)oxi)trimetilsilano
[02204]Uma solução de (S)-bis((S)-1-feniletil)amina (769 mg) em tetra- hidrofurano foi arrefecida a -78 °C e agitada sob nitrogênio antes da adição de N-butil- lítio (1,3 ml) gota a gota durante 10 minutos. Continuou-se a agitação a -78 °C durante 30 minutos e adicionou-se trimetilclorossilano (1,7 ml) gota a gota durante 10 minutos.
Após 10 minutos adicionais de agitação, uma solução do Exemplo 127B (600 mg) em 1,3 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi agitada a -78 °C por 20 minutos a mais e depois tratada com trietilamina (3,7 ml) e agitada por mais 15 minutos. O banho de arrefecimento foi removido e foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e vertida para um funil de separação contendo água e éter dietílico. A mistura foi repartida entre as duas fases, a camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi lavada com mais uma porção de éter dietílico. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40 g (eluindo 0 a 40% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 4,80-4,70 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 6H), 3,45-3,40 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 3H), 1,37-1,21 (m, 1H), 0,14 (s, 9H).
EXEMPLO 127D
[02205]Trifluorometanossulfonato de (R)-4-((2-(2- metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-ila
[02206]A uma solução de agitação do Exemplo 127C (500 mg) em tetra- hidrofurano (6,0 ml), a 0 °C, sob nitrogênio, foram adicionados 2,1 ml de metil-lítio e a agitação foi continuada por 30 minutos. Foi adicionado TMEDA (N,N,N',N'- tetrametiletilenodiamina, 1,3 ml) seguido por uma solução de N,N- bis(trifluorometilsulfonil)anilina (768 mg) em 6 ml de tetra-hidrofurano. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora e deixada aquecer até a temperatura ambiente.
A mistura foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e a camada aquosa foi extraída com duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 40 g de ouro Teledyne Isco RediSep® Rfgel de sílica de Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40 g gold (eluindo 10 a 100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título. MS (APCI) m/z 363,3 (M+H)+.
EXEMPLO 127E
[02207](R)-2-(4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[02208]Um vaso de reação de 20 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 127D (530 mg), bis(pinacolato)diboro (483 mg), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]ferroceno]dicloropaládio (II) (107 mg) e acetato de potássio (287 mg). O balão foi tapado e depois evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Adicionou-se dioxano (12 ml) através de seringa e a mistura agitada foi evacuada e preenchida novamente com nitrogênio duas vezes. A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas, o bolo do filtro foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi concentrado em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40 g (eluindo 10 a 80% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 6,52-6,35 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 6H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 6,2, 1,9 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,22-2,03 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 3H), 1,18 (s, 12H), 1,15-1,08 (m, 1H).
EXEMPLO 127F
[02209](R)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-((2-(2- metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-il)pirimidina
[02210]Um vaso de reação de 8 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 38B (100 mg), Exemplo 127E (158 mg), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (28 mg) e fosfato de potássio (205 mg).
O balão foi tapado com septos e evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes antes da adição de dioxano (2,1 ml) e água (0,5 ml). A mistura de agitação foi evacuada, preenchida novamente com nitrogênio duas vezes e agitada a 80 °C por 16 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a reação foi vertida para um funil de separação contendo água e salmoura e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 12 g de ouro Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12 g (eluindo 10 a 100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto do título.
MS (APCI) m/z 437,4 (M+H)+.
EXEMPLO 127G
[02211](R)-(2-(4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-il)pirimidin-4- il)metanol
[02212]O Exemplo 127G foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 72C, substituindo o Exemplo 127F pelo Exemplo 72B. MS (APCI) m/z 323,4 (M+H)+.
EXEMPLO 127H
[02213](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R)-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02214]O Exemplo 127H foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 127G pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z 1.114,8 (M+H)+.
EXEMPLO 127I
[02215]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4R)-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02216]O Exemplo 127I foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 127H pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H),
5,80 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 6H), 3,44-3,41 (m, 4H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,76-2,60 (m, 3H), 2,48-2,30 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,36-1,25 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.059,0 (M+H)+.
EXEMPLO 128
[02217]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S)-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 128A
[02218](S)-((4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1- il)oxi)trimetilsilano
[02219]O Exemplo 128A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 127C, substituindo (R)-bis((R)-1-feniletil)amina por (S)-bis((S)-1- feniletil)amina. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 4,82-4,67 (m, 1H), 3,58- 3,45 (m, 6H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,79-1,60 (m, 3H), 1,34-1,22 (m, 1H), 0,14 (d, 9H).
EXEMPLO 128B
[02220]Trifluorometanossulfonato de (S)-4-((2-(2- metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-ila
[02221]O Exemplo 128B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 127D, substituindo o Exemplo 128A pelo Exemplo 127C. MS (APCI) m/z 363,3 (M+H)+.
EXEMPLO 128C
[02222](S)-2-(4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[02223]O Exemplo 128C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 127E, substituindo o Exemplo 128B pelo Exemplo 127D. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 6,52-6,35 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 6H), 3,44- 3,40 (m, 2H), 3,26 (dd, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,22-2,03 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,80- 1,65 (m, 3H), 1,18 (s, 12H), 1,15-1,08 (m, 1H).
EXEMPLO 128D
[02224](S)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-((2-(2- metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-il)pirimidina
[02225]O Exemplo 128D foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 127F, substituindo o Exemplo 128C pelo Exemplo 127E. MS (APCI) m/z 437,4 (M+H)+.
EXEMPLO 128E
[02226](S)-(2-(4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-il)pirimidin-4- il)metanol
[02227]O Exemplo 128E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 72C, substituindo o Exemplo 128D pelo Exemplo 72B. MS (APCI) m/z 323,4 (M+H)+.
EXEMPLO 128F
[02228](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S)-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02229]O Exemplo 128F foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 128E pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z 1.114,8 (M+H)+.
EXEMPLO 128G
[02230]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(4S)-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02231]O Exemplo 128G foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 128F pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,80 (d1H), 5,14 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 6H), 3,44-3,41 (m, 4H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,00- 2,89 (m, 1H), 2,76-2,60 (m, 3H), 2,48-2,30 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,36-1,25 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.059,0 (M+H)+.
EXEMPLO 129
[02232]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciclopentadecan-13- il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 129A
[02233]13-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)-1,4,7,10- tetraoxa-13-azaciclopentadecano
[02234]1,4,7,10-Tetraoxa-13-azaciclopentadecano (255 mg) e 2-(4- (bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (300 mg) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 ml). Adicionou-se trietilamina (307 mg) e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A solução foi filtrada e concentrada a vácuo.
O material foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 0 a 10% de metanol em diclorometano. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,61 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56-3,48 (m, 16H), 2,63 (t, 4H) 1,29 (s, 12H). MS (ESI) m/z 436,3 (M+H)+.
EXEMPLO 129B
[02235](2-(4-((1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciclopentadecan-13- il)metil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02236]O composto do título foi preparado substituindo nopreparado substituindo o Exemplo 129A o pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,87 (d, 1H), 8,32 (d, 2H), 7,49-7,44 (m, 3H), 5,67 (t, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,58-3,51 (m, 16H), 2,68 (m, 4H). MS (ESI) m/z 418,4 (M+H)+.
EXEMPLO 129C
[02237]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciclopentadecan-13- il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02238]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 129B o pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,88 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,34 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,22 -7,13 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,24 (q, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,68 (dd, 2H), 3,58-3,51 (m, 18H), 3,01 (dd, 2H), 2,76-2,68 (m, 11H), 2,41 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.152,5 (M+H)+.
EXEMPLO 130
[02239]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-{[2- (2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 130A
[02240]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina
[02241]A uma suspensão do Exemplo 15E (4 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (3,86 g) e complexo éter dietílico de ácido tetrafluorobórico (4,68 g). A mistura de reação foi agitada a 15 °C sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída três vezes com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila de 200:1 a 20:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,01 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
EXEMPLO 130B
[02242]6-bromo-4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3- d]pirimidina
[02243]A uma solução do Exemplo 130A (3,0 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) resfriada a -78 °C, foi adicionada di-isopropilamida de lítio (2M em tetra- hidrofurano/heptano/etilbenzeno, 6,02 ml) e a mistura foi agitada a -78 °C por 90 minutos. Foi adicionado 1,2-dibromotetracloroetano (3,14 g) em três porções durante 10 minutos e a agitação foi continuada a -78 °C durante 1 hora. A mistura foi deixada aquecer até -30 °C, foi adicionada água (60 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash® MPLC (10 g coluna Chromabond®, eluindo com 0 a 20% de heptano/acetato de etila) forneceu o composto em título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 10,22 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 1,96 (s, 6H). MS (ESI) m/z 450,95 (M+H)+.
EXEMPLO 130C
[02244]4-(6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-2,6-dicloro-3,5- dimetilfenol
[02245]A uma solução do Exemplo 130B (4,35 g) em 1,2-dicloroetano (60 ml) a 15 °C adicionou-se AlCl3 (3,84 g) em três porções ao longo de 5 minutos, e a mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. Tricloreto de boro (1 M em diclorometano-24,03 ml) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos, e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi deixada aquecer até 5 °C e foi adicionada água (50 ml). A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (40 ml), e os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com HCl (solução aquosa 1 M - 30 ml), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 436,8 (M+H)+.
EXEMPLO 130D
[02246](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina.
[02247]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 15K, substituindo o Exemplo 130C pelo Exemplo 15I. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,85 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 5H), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,23-7,15 (m, 1H), 5,82 (ddt, 1H), 5,19 (dq, 1H), 5,11 (dq, 1H), 4,74 (p, 1H), 3,97 (dt, 2H), 3,86– 3,81 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,59-3,49 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). MS (ESI) m/z 877,0 [M+H]+.
EXEMPLO 130E
[02248]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- il)oxi))-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2- (benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil))oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[02249]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 16F, substituindo o Exemplo 130D pelo Exemplo 15K. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,51 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,28-7,22
(m, 2H), 7,22–7,15 (m, 1H), 6,83–6,75 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,77 (ddt, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,13 (dq, 1H), 5,07 (dq, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,60 (p, 1H), 3,90 (ddt, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,83–3,72 (m, 2H), 3,59–3,50 (m, 2H), 2,67 (d, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,31 (s, 1H), 1,35-1,23 (m, 1H), 1,28 (s, 2H), 1,26 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.275 [M+H]+.
EXEMPLO 130F
[02250]2-((5-(4-((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila
[02251]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 16G
EXEMPLO 130H
[02254]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- Dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5- hidroxifenil)propanoato de (R)-terc-butila
[02255]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 16I, substituindo o Exemplo 130G pelo Exemplo 16H. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,51 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,32-7,25 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,76 (ddt, 1H), 5,52 (dd, 1H), 5,16 (dq, 1H), 5,12 (dt, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,69–4,61 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 3,97–3,82 (m, 2H), 3,78 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (dd, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). MS (ESI) m/z 1.112,8 [M+H]+.
EXEMPLO 130I
[02256](7R,16R)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16- {[(prop-2-en-1-il)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02257]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 16J, substituindo o Exemplo 130H pelo Exemplo 16I. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,59 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,03–5,88 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,35 (dq, 1H), 5,24 (dq, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 5,04–4,94 (m, 2H), 4,63 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,23–4,07 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). MS (ESI) m/z 841,1 [M+H]+.
EXEMPLO 130J
[02258](7R,16R)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-16-(hidroximetil)- 20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02259]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 16K substituindo o Exemplo 130I pelo Exemplo 16J. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,57 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,37 (ddd, 2H), 7,35-7,26 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,12 (dddd, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,06 (ddd, 1H), 3,93 (ddd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,22 (s, 9H). MS (ESI) m/z 801,0 [M+H]+.
EXEMPLO 130K
[02260](7R,16S)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16-{[(4- metil-benzeno-1-sulfonil)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02261]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 16L, substituindo o Exemplo 130J pelo Exemplo 16K. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ 8,57 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,35-7,28 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,09-4,98 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). MS (ESI) m/z 955,0 [M+H]+.
EXEMPLO 130L
[02262](7R,16S)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16-{[(4- metil-benzeno-1-sulfonil)oxi]metil}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02263]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 16M, substituindo o Exemplo 130K pelo Exemplo 16L. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,68 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,70 (tt,
1H), 4,51-4,38 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,66 (d, 2H), 2,41 (s, 4H), 2,28 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,03 (s, 9H). MS (ESI) m/z 883,4 [M+H]+.
EXEMPLO 130M
[02264](4R,9R)-66-(benziloxi)-13,15-dicloro-26-ciclobutil-12,16-dimetil-9-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-3,7,10-trioxa-2(5,4)-tieno[2,3-d]pirimidina-1(1,4),6(1,3)- dibenzenaciclodecapano-4-carboxilato de terc-butila
[02265]A um frasco de micro-ondas de 5 ml, que foi seco por 24 horas a 70 °C a vácuo e armazenado em uma porta-luvascapela de luvas, foi adicionado o Exemplo 130L (200 mg), ciclobutiltrifluoroborato de potássio (80 mg), Cs2CO3 (150 mg), [Ni(dtbbpy)]Cl2 (9 mg) e Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy) (25 mg) em uma porta-luvas. Foi adicionado dioxano recém-desgaseificado (1 ml) e a mistura de reação exposta à luz azul (34W Blue LED KESSIL Light, EvoluChem™ PhotoRedOx Box) sob agitação a 25 °C por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada, foi adicionada água (20 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. Purificação por cromatografia em gel de sílica usando uma ISCO CombiFlash® Companion MPLC (coluna de 4 g Chromabond® SiOH, eluindo com 0 a 10% de diclorometano/metanol) e subsequente purificação por SFC (coluna Viridis PFP 250 x 19 mm 5 µm; gradiente 5 a 50% de CO2 líquido em metanol + 0,2% hidróxido de amônio) proporcionou o composto do título. MS (APCI) m/z 859,3 (M+H)+.
EXEMPLO 130N
[02266](4R,9R)-13,15-dicloro-26-ciclobutil-66-hidroxi-12,16-dimetil-9-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-3,7,10-trioxa-2(5,4)-tieno[2,3-d]pirimidina-1(1,4),6(1,3)- dibenzenaciclodecapano-4-carboxilato de terc-butila
[02267]Um reator de aço Tinyclave (Buechi) foi carregado com o Exemplo 130M (165 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) e Pd/C (50% úmido com água, 50 mg) foi adicionado. O reator foi purgado com hidrogênio gasoso três vezes, agitado primeiro sob hidrogênio com uma pressão de 0,34 MPa (50 psi) por 24 horas e sob uma pressão de 6,89 bar0,68 MPa (100 psi) por 96 horas. A reação foi ventilada, a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash® MPLC (4 g coluna Chromabond® SiOH, eluindo com 0 a 10% de diclorometano/metanol) proporcionou o composto do título. MS (APCI) m/z 769,3 (M+H)+.
EXEMPLO 130O
[02268]8-(bromometil)-8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[02269]A uma mistura de 8-metileno-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (30 g) e 1- bromopirrolidina-2,5-diona (41,6 g) em diclorometano foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (47,0 g) a 0 °C. Após 15 minutos, a agitação foi continuada a 20 °C por 2 horas. A mistura foi vertida em água gelada, neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado até pH 8 e extraída com diclorometano duas vezes. Os extratos combinados foram lavados com HCHcl1 aquoso 0,1 N e com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,97 (m, 4H), 3,49 (d, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (m 2H).
EXEMPLO 130P
[02270]Acetato de (8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)metila
[02271]A uma mistura do Exemplo 130O (20 g), iodeto de potássio (1,312 g) e N,N-dimetilformamida (400 ml) foi adicionado acetato de potássio (78 g) a 25 °C, e a mistura foi agitada a 135 °C por 16 horas. A mistura foi vertida em água (200 ml) e extraída com acetato de etila (500 ml) três vezes e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (250 ml) duas vezes. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,22 (d, 2H), 3,88 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
EXEMPLO 130Q
[02272](8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)metanol
[02273]O Exemplo 130P (18 g) foi dissolvido em uma solução mista de tetra- hidrofurano (200 ml) e água (100 ml) a 0 °C. Foi adicionado hidróxido de lítio mono- hidratado (6,51 g) e a mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25 °C. A mistura foi extraída com acetato de etila (500 ml) duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano/acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,03-3,89 (m, 4H), 3,65-3,49 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 3H), 1,78-1,56 (m, 4H) EXEMPLO 130R
[02274]4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-metoxietoxi)etila
[02275]A uma solução de hidróxido de sódio (4,99 g) em água (100 ml) foi adicionada uma solução de 2-(2-metoxietoxi)etanol (10 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) a 0 °C. Uma solução de cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (15,87 g) em tetra- hidrofurano (100 ml) foi adicionada à reação a 0 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 10 horas. A reação foi diluída com 50 ml de água e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas e concentradas para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com petróleo:acetato de etila = 10:1 a 1:1) para dar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,77 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,18-4,11 (m, 2H), 3,69-3,64 (m, 2H), 3,58- 3,53 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
EXEMPLO 130S
[02276]4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hexanona
[02277]A uma solução do Exemplo 130Q (5 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi adicionado NaH (2,103 g, 60% em óleo mineral) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 15 minutos. O Exemplo 130R (9,37 g) foi adicionado à reação a 25 °C. A reação foi agitada a 50 °C por 10 horas. Após a têmpera com solução aquosa de cloreto de amônio gelada (50 ml), a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 1:1) para dar o cetal puro. O cetal foi retomado em tetra-hidrofurano (50 ml) e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico aquoso 6M (50 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 10 horas. Após ajuste da solução com hidróxido de sódio em pó para pH 9, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 1:1) para fornecer o composto do título, o qual foi realizado sem caracterização.
EXEMPLO 130T
[02278]1,1,2,2,3,3,4,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de 4-fluoro-4-((2-(2- metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-ila
[02279]A uma solução do Exemplo 130S (2 g) e fluoreto de nonafluorobutanesulfonila (10,95 g) em seco foi adicionada N,N-dimetilformamida (20 ml) (terc-butilimino)tris(pirrolidino)fosforeno (11,33 g) gota a gota a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 °C por 12 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x 100 ml) e os extratos combinados foram lavados com água (200 ml), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica e foi eluído com éter de petróleo/acetato de etila = 10/90 a 60/40 para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 5,73-5,67 (m, 1H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,68-3,63 (m, 4H), 3,62 (s, 1H), 3,58-3,54 (m, 3H), 3,41-3,37 (m, 3H), 2,62 (ddt, 1H), 2,51 (br s, 1H), 2,46 (br d, 1H), 2,35 (br dd, 1H), 2,182,09 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 1H).
EXEMPLO 130U
[02280]2-(4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[02281]A uma solução do Exemplo 130T (2 g) em dimetoxietano (20 ml) foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,049 g), acetato de potássio (1,106 g), PdCl2(dppf) (1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro paládio(II) diclorometano complexo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro paládio(II) diclorometano) (0,137 g) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,104 g). A mistura foi agitada a 80 °C durante 12 horas sob nitrogênio. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrada sob pressão reduzida para dar um produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com de petróleo/acetato de etila = 10/90 a 30/70 para se obter o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,47-6,40 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,68-3,64 (m, 4H), 3,58-3,53 (m, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,36-2,30 (m, 2H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 1,95- 1,86 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,26 (s, 12H).
EXEMPLO 130V
[02282](2-(4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[02283]A uma solução do Exemplo 130U (535 mg) e (2-cloropirimidin-4- il)metanol (200 mg) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionado Pd(Ph3P)4 (71,9 mg) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (0,5 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 110 °C durante 16 horas. A reação foi resfriada a 25 °C, a mistura foi filtrada, o filtrado foi extraído com acetato de etila (3x 100 ml) e as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (2x 100 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada até se obter um produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila = 1:5 a 3:5) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,64 (d, 1H), 7,23 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,73- 3,65 (m, 6H), 3,63 (s, 1H), 3,56 (dd, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,80 (br s, 2H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,20 -2,11 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H).
EXEMPLO 130W
[02284](R)-(2-(4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol
[02285]O exemplo 130V (1 g) foi separado em enantiômeros por SFC sob as seguintes condições para fornecer o composto do título: Instrumento: Thar SFC analítico, Coluna: Chiralpak AD-3, 3 µm, 0,46 cm id x 5 cm Ll, fase móvel: A para SFC CO2 e B para metanol (0,05% IPAm), gradiente: B em A de 10% a 40% em 3 minutos, vazão: 4,0 ml/minuto, comprimento de onda: 220 nm, contrapressão de sistema: 10 MPa (100 bar). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,64 (d, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,77-3,74 (m, 2H), 3,73-3,65 (m, 6H), 3,63 (s, 1H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,80 (br s, 2H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,18 -2,11 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 1H).
EXEMPLO 130X
[02286]Metanossulfonato de (R)-(2-(4-fluoro-4-((2-(2- metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1-il)pirimidin-4-il)metila
[02287]A uma solução do Exemplo 130W (55 mg) em diclorometano (1 ml) a uma temperatura de 5 °C, foram adicionados trietilamina (0,068 ml) e cloreto de metanossulfonila (0,019 ml). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 30 minutos. Foram adicionados diclorometano (3 ml) e água (4 ml), as camadas foram separadas por meio de cartucho Chromabond® PTS, a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para fornecer o composto do título, foi usado na próxima reação sem purificação adicional. MS (APCI) m/z 419,2.
EXEMPLO 130Y
[02288](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02289]A uma solução do Exemplo 130N (50 mg) e Exemplo 130X (36,5 mg) em N,N-dimetilformamida (1 ml), foi adicionado carbonato de césio (54 mg) e a mistura foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Foram adicionados acetato de etila (10 ml) e água (20 ml), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando um MPLC ISCO CombiFlash® Companion (coluna de 4 g Chromabond® SiOH, eluindo com 0 a 10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto do título. MS (APCI) m/z 1.091,5 (M+H)+.
EXEMPLO 130Z
[02290]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(4R*)-4-fluoro-4-{[2- (2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02291]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 89D, substituindo o Exemplo 89C pelo Exemplo 130Y. A purificação por HPLC (coluna XSelect CSH C18 20 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico em água + 0,1% de ácido fórmico) foi seguida por dissolução em diclorometano (10 ml) e tratamento com solução aquosa saturada NaHCO 3. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 12,91 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,54 (m, 6H), 3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,55-2,45 (m, 10H), 2,74-2,69 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 2H), 2,07- 1,99 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H). MS (APCI) m/z 1.035,6 (M+H)+.
EXEMPLO 131
[02292]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(1R,4R)-4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 131A
[02293]Metanossulfonato de (2-((1R,4R)-4-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)ciclo-hexil)pirimidin-4-il)metila
[02294]O composto foi preparado como descrito no Exemplo 130X, substituindo o Exemplo 130W pelo Exemplo 57G (30 mg) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 433,3 (M+H)+.
EXEMPLO 131B
[02295](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(1R,4R)-4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02296]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 130Y, substituindo o Exemplo 130X pelo Exemplo 131A. A purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando um MPLC ISCO CombiFlash® Companion (coluna de 4 g
Chromabond® SiOH, eluindo com 0 a 10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto do título. MS (APCI) m/z 1.105,5 (M+H)+.
EXEMPLO 131C
[02297]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(1R,4R)-4-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02298]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 89D, substituindo o Exemplo 89C pelo Exemplo 131B. A purificação por HPLC (XBridge C8 19 x 150 mm 5 coluna pm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% hidróxido de amônio em água + 0,2% hidróxido de amônio) forneceu um material em bruto, o qual foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando um MPLC ISCO CombiFlash® Companion (coluna de 4 g Chromabond® SiOH, eluindo com 0 a 50% de diclorometano/metanol). O material obtido foi purificado novamente por HPLC (XSelect CSH C18 19 x 150 mm 5 µm, gradiente 5 a 100% de acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético em água + 0,1% de ácido trifluoroacético) seguido de dissolução em diclorometano (10 ml) e tratamento com NaHCO 3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 12,88 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,62- 3,54 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 11H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,12-1,93 (m, 11H), 1,88 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,61-1,55 (m, 2H), 1,32-1,22 (m, 3H). MS (APCI) m/z 1.049,6 (M+H)+.
EXEMPLO 132
[02299]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-{[2- (2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 132A
[02300](S)-(2-(4-fluoro-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metanol.
[02301]O composto do título também foi isolado durante a preparação do Exemplo 130W. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,64 (d, 1H), 7,23 (br s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,73 -3,64 (m, 6H), 3,62 (s, 1H), 3,58-3,54 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,63 (br s, 1H), 2,61- 2,51 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,99-1,83 (m, 1H).
EXEMPLO 132B
[02302](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14- dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02303]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 89C, substituindo 89B pelo Exemplo 132A. MS (APCI) m/z 1.091,4 (M+H)+.
EXEMPLO 132C
[02304]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4-{[2- (2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02305]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 89D, substituindo o Exemplo 89C por 132B. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,92 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,75
(dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,54- 4,45 (m, 2H), 3,64-3,51 (m, 10H), 3,46-3,41 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,71 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 7H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,85-1,74 (m, 4H).
[02306]MS (APCI) m/z 1.035,6 (M+H)+.
EXEMPLO 133
[02307]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)etoxi]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 133A
[02308](3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-ol
[02309]A uma suspensão de (3R,3aR,6R,6aR)-hexa-hidrofuro[3,2-b]furano- 3,6-diol (10,1 g) e óxido de prata (24 g) à temperatura ambiente adicionou-se iodeto de metila (6,5 ml), e a reação foi deixada agitar no escuro por 2 dias. Foi adicionado mais iodeto de metila (2,2 ml) e óxido de prata (8 g), e a reação foi agitada por 4 dias.
A reação foi filtrada sobre terra de diatomáceas, lavada com diclorometano e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 220 g de gel de sílica de ouro eluindo com 5 a 85% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,59-4,53 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,33-4,21 (m, 1H), 4,11-4,02 (m, 1H), 4,01 a US 3,89 (m, 2H), 3,74-3,61 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,85 (d, 1H).
EXEMPLO 133B
[02310](2-(2-bromoetoxi)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano
[02311]A uma solução de 2-(2-bromoetoxi)etanol (2,4 g) e terc- butildimetilclorossilano (2,4 g) em N,N-dimetil formamida (14,3 ml) foi adicionada N,N-
di-isopropiletilamina (6,2 ml) e a reação foi deixado agitar por 6 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, água e salmoura. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 80 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 15% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3,84-3,80 (m, 2H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
EXEMPLO 133C
[02312]terc-butil(2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2- b]furan-3-il)oxi)etoxi)etoxi)dimetilsilano
[02313]A uma solução do Exemplo 133A (1,35 g) e Exemplo 133B (3,58 g) em acetonitrila (50 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (675 mg, dispersão de óleo a 60%) lentamente e a reação foi aquecida a 50 °C por 24 horas. A reação foi arrefecida, diluída com cloreto de amônio saturado e água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 80 g de gel de sílica de ouro eluindo com 10 a 65% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 4,54-4,45 (m, 2H), 4,07-3,95 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 3H), 3,72-3,64 (m, 3H), 3,58-3,49 (m, 3H), 3,48-3,36 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
EXEMPLO 133D
[02314]2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3- il)oxi)etoxi)etanol
[02315]A uma solução do Exemplo 133C (1,1 g) em tetra-hidrofurano (10,4 ml) e metanol (5,2 ml) foi adicionado fluoreto de césio (2,4 g) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi retomado em acetato de etila, filtrado sobre terra de diatomáceas e concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 40 g de gel de sílica de ouro eluindo com 5 a 85% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 4,61-4,46 (m, 3H), 4,07-3,95 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 3H), 3,73-3,60 (m, 1H), 3,58-3,37 (m, 9H), 3,30 (s, 3H).
EXEMPLO 133E
[02316]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il)oxi)etoxi)etoxi)pirimidina
[02317]A uma solução do Exemplo 133D (460 mg) e Exemplo 38A (400 mg) em acetonitrila (5,2 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (185 mg, dispersão em óleo a 60%) e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente temperatura por 5 horas. A reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 40 a 90% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,59 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,54-4,46 (m, 2H), 4,43-4,34 (m, 2H), 4,06-3,95 (m, 1H), 3,91- 3,81 (m, 3H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,61-3,52 (m, 3H), 3,45- 3,36 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
EXEMPLO 133F
[02318](2-(-(2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furano-3- il)oxi)etoxi)etoxi)pirimidin-4-il)metanol
[02319]A uma solução do Exemplo 133E (180 mg) em tetra-hidrofurano (1,3 ml) e metanol (650 µl) foi adicionado fluoreto de césio (300 mg) e a reação foi deixada agitar por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi retomado em acetato de etila, filtrado sobre terra de diatomáceas e concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 7% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,55 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,63-5,53 (m, 1H), 4,56-4,43 (m, 4H), 4,42-4,34 (m, 2H), 4,08-3,95 (m, 1H), 3,93-3,80 (m, 3H), 3,79-3,63 (m, 3H), 3,61-3,50 (m, 3H), 3,46-3,36 (m, 2H), 3,29 (s, 3H).
EXEMPLO 133G
[02320](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)etoxi]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila
[02321]Um frasco para injetáveis contendo Exemplo 133F (53 mg), Exemplo 16N (40 mg), trifenilfosfina (39 mg) e N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) em tolueno (120 µl) e tetra-hidrofurano (120 µl) foi deixado agitar a 50 °C durante a noite. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0,5 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 133H
[02322]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)etoxi]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-
eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[02323]A uma solução do Exemplo 133G (54 mg) em diclorometano (240 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (240 µl) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (30 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,28- 7,08 (m, 6H), 6,83 (d, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,26-6,17 (m, 1H), 5,85-5,77 (m, 1H), 5,17-4,96 (m, 2H), 4,93-4,80 (m, 1H), 4,54-4,37 (m, 5H), 4,06- 3,95 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 3H), 3,79-3,50 (m, 6H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,77- 2,59 (m, 2H), 2,45 (br s, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,02-1,92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 1.089,2 (M-H)-.
EXEMPLO 134
[02324]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 134A
[02325]terc-butil(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3- il)oxi)etoxi)dimetilsilano
[02326]A uma solução do Exemplo 133A (2 g) e (2-bromoetoxi)(terc- butil)dimetilsilano (6 g) em acetonitrila (83 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (1 g, dispersão de óleo a 60%) lentamente, e a reação foi aquecida a 50 °C por 24 horas. A reação foi arrefecida, diluída com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 120 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 45% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4,59-4,52 (m, 2H), 4,17-4,09 (m, 1H), 4,08-4,01 (m, 2H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,82-3,64 (m, 5H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
EXEMPLO 134B
[02327]2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3- il)oxi)etanol
[02328]A uma solução do Exemplo 134A (2,1 g) em tetra-hidrofurano (22 ml) e metanol (11 ml) foi adicionado fluoreto de césio (5 g) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi retomado em acetato de etila, filtrado sobre terra de diatomáceas e concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 80 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 6% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 4,60-4,47 (m, 3H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 3H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,52-3,37 (m, 5H), 3,30 (s, 3H).
EXEMPLO 134C
[02329]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi- hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il)oxi)etoxi)pirimidina
[02330]A uma solução do Exemplo 134B (380 mg) e Exemplo 38A (400 mg) em acetonitrila (5,2 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (185 mg, dispersão em óleo a 60%) e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente temperatura por três horas. A reação foi arrefecida a 0 °C, extinta com cloreto de amônio saturado e água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 20 a 75% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,59 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,56-4,48 (m, 2H), 4,45-4,31 (m, 2H), 4,14-4,01 (m, 1H), 3,95-3,81 (m, 4H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,48-3,36 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
EXEMPLO 134D
[02331](2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3- il)oxi)etoxi)pirimidin-4-il)metanol
[02332]A uma solução do Exemplo 134C (260 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml) e metanol (1 ml) foi adicionado fluoreto de césio (460 mg) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi retomado em acetato de etila, filtrado sobre terra de diatomáceas e concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 7% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,56 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,64- 5,53 (m, 1H), 4,60-4,30 (m, 6H), 4,15-4,01 (m, 1H), 3,96-3,82 (m, 4H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,30 (s, 3H).
EXEMPLO 134E
[02333](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2-{[(3R,3aR,6R,6aR)- 6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02334]Um frasco para injetáveis contendo o Exemplo 134D (46 mg), Exemplo 16N (40 mg), trifenilfosfina (39 mg) e N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) em tolueno (120 µl) e tetra-hidrofurano (120 µl) foi deixado agitar a 50 °C durante a noite. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 1 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,29-7,13 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,04 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,16-4,96 (m, 2H), 4,81- 4,69 (m, 1H), 4,58-4,34 (m, 6H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,96-3,73 (m, 5H), 3,65 (dd, 1H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,93-2,75 (m, 3H), 2,72-2,59 (m, 2H), 2,39 (s largo, 2H), 2,30 (s largo, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,06 (s, 9H).
EXEMPLO 134F
[02335]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[02336]A uma solução do Exemplo 134E (54 mg) em diclorometano (240 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (240 µl) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (30 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,27- 7,08 (m, 6H), 6,82 (d, 1H), 6,77-6,69 (m, 1H), 6,25-6,16 (m, 1H), 5,87-5,78 (m, 1H), 5,14-4,97 (m, 2H), 4,93-4,81 (m, 1H), 4,58-4,49 (m, 2H), 4,48- 4,35 (m, 4H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,94-3,83 (m, 4H), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,76-2,59 (m, 2H), 2,44 (br s, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,02- 1,92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 1.045,0 (M-H)-.
EXEMPLO 135
[02337]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-({2-[(4S*)-4- fluoro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 135A
[02338](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-({2-[(4S*)-4-fluoro-4- {[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02339]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101L, substituindo o Exemplo 101J e o Exemplo 16N pelo Exemplo 86F e Exemplo 125Q, respectivamente. MS (ESI) m/z 552,0 (M+H)2+.
EXEMPLO 135B
[02340]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-10-({2-[(4S*)-4- fluoro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hex-1-en-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02341]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 101M, substituindo o Exemplo 101L pelo Exemplo 135A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 9,53 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,08 (dt, 1H), 6,83 -6,74 (m, 2H), 6,20 (dd, 1H), 5,74 (td, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,50-4,39 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 13H), 3,40-3,34 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,88 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,47 (dd, 2H), 2,27 (tq, 2H), 1,96 (d, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,89 (s, 5H), 1,74-1,63 (m, 3H). MS (ESI) m/z 1.049,5 (M+H)+.
EXEMPLO 136
[02342]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2S)-2,3- dimetoxipropoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 136A
[02343](S)-2-(4-(2,3-dimetoxipropoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[02344](R)-2,3-Dimetoxipropan-1-ol (109 mg), éster pinacólico de ácido 4- hidroxifenilborônico (200 mg), N,N,N’,N’-tetrametilazodicarboxamida (626 mg) e trifenilfosfina (953 mg) foram combinados e lavados com argônio por 15 minutos.
Tetra-hidrofurano (1,0 ml) e tolueno (1,0 ml) foram lavados com argônio por 15 minutos e depois combinados com os reagentes. A mistura foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 30% de metanol em diclorometano e 12 g, 0 a 40% de acetona em n-heptano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 323,2 (M+H)+.
EXEMPLO 136B
[02345](S)-(2-(4-(2,3-dimetoxipropoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02346]Exemplo 136A (235 mg), (2-cloropirimidin-4-il)metanol (74 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (30 mg) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (6,0 ml).
Adicionou-se uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (6 ml, 9%) sob atmosfera de argônio. A reação foi aquecida durante 4 horas a 120 °C no micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 40% de acetona em n-heptano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 305,2 (M+H)+.
EXEMPLO 136C
[02347](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2S)-2,3- dimetoxipropoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02348]Exemplo 136B (25 mg), Exemplo 16N (20 mg), trifenilfosfina (26 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (17 mg) foram combinados e lavados com argônio por 15 minutos. Tetra-hidrofurano (0,2 ml) e tolueno (1,0 ml) foram misturados, lavados com argônio por 15 minutos e adicionados aos reagentes. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 30% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
MS (APCI) m/z 1.195,6 (M+H)+.
EXEMPLO 136D
[02349]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2S)-2,3- dimetoxipropoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02350]O Exemplo 136C (43 mg) foi dissolvido em diclorometano (238 µl) e foi adicionado ácido trifluoroacético (183 µl). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente no fim de semana. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio (9%). A camada aquosa foi lavada com diclorometano (cinco vezes) e seca sobre sulfato de sódio. A filtração, concentração, e purificação por HPLC (Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 coluna pm,
gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de NH4OH em água + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto em título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,36-8,33 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,46-4,42 (m, 2H), 4,16-4,13 (dd, 1H), 4,07-4,05 (dd, 1H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,52 (qd, 2H), 3,39 (s, 6H), 2,99- 2,97 (m, 1H), 2,67 (qd, 2H), 2,54-2,26 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
MS (APCI) m/z 1.039,3 (M+H)+.
EXEMPLO 137
[02351]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3- dimetoxipropoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 137A
[02352](R)-2-(4-(2,3-dimetoxipropoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[02353]O composto do título foi preparado substituindo o (S)-2,3- dimetoxipropan-1-ol por (R)-2,3-dimetoxipropan-1-ol no Exemplo 136A. MS (ESI) m/z 323,2 (M+H)+.
EXEMPLO 137B
[02354](R)-(2-(4-(2,3-dimetoxipropoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02355]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 137A pelo Exemplo 136A no Exemplo 136B. MS (ESI) m/z 305,2 (M+H)+.
EXEMPLO 137C
[02356](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3- dimetoxipropoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02357]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 137B pelo Exemplo 136B no Exemplo 136C. MS (APCI) m/z 1.195,6 (M+H)+.
EXEMPLO 137D
[02358]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-{4-[(2R)-2,3- dimetoxipropoxi]fenil}pirimidina-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02359]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 137C pelo Exemplo 136C no Exemplo 136D. A purificação por HPLC (Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 coluna pm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de NH4OH em água + 0,2% hidróxido de amônio), seguida por uma segunda purificação por HPLC (Waters X-Bridge A coluna C8 de 19 x 150 mm, 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético em água + 0,1% de TFA) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,35-8,34 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 7,08- 7,07 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,87-4,84 (m, 1H), 4,46-4,42 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,52 (qd, 2H), 3,39 (s, 6H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,67 (qd, 2H), 2,55-2,34 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.039,4 (M+H)+.
EXEMPLO 138
[02360]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{(1R,4R)-4-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furano-3- il]oxi}etoxi)etoxi]hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 138A
[02361](3R,3aR,6R,6aR)-3-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2- b]furano
[02362]A uma solução do Exemplo 134B (500 mg) em tetra-hidrofurano (6,1 ml) em banho-maria foi adicionada trifenilfosfina (770 mg) seguida de tetrabrometo de carbono (970 mg), e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 2 horas.
A reação foi filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + gold 40 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 65% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 4,56-4,46 (m, 2H), 4,13-4,01 (m, 1H), 3,95-3,82 (m, 4H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,50-3,38 (m, 2H), 3,30 (s, 3H).
EXEMPLO 138B
[02363]2-((1R,4R)-4-(aliloxi)ciclo-hexil)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidina
[02364]A uma suspensão de hidreto de sódio (660 mg, dispersão em óleo a 60%) em tetra-hidrofurano (20 ml) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução do Exemplo 57E (600 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) gota a gota, e a suspensão resultante foi agitada durante 1 hora sob nitrogênio. À mistura foi adicionado alilbrometo (400 mg). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente.
A mistura foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em uma coluna de 40 g eluindo com 20% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 487,0 (M+H)+.
EXEMPLO 138C
[02365]2-(((1R,4R)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo- hexil) oxi)acetaldeído
[02366]Uma solução do Exemplo 138B (530 mg) em tetra-hidrofurano (13,6 ml) e água (13,6 ml) foi tratada com tetróxido de ósmio (350 µl, solução a 4% em peso) e periodato de sódio (930 mg), e a reação foi deixada mexa por 2 horas. A reação foi diluída com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 138D
[02367]2-(((1R,4R)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo- hexil)oxi)etanol
[02368]A uma solução do Exemplo 138C (525 mg) em metanol (5,4 ml) a 0 °C foi adicionado boro-hidreto de sódio (41 mg) e a reação foi deixada agitar por 3 horas à temperatura ambiente e durante a noite a 4 °C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio adicional (10 mg) a 0 °C e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente.
Após 1 hora, a reação foi arrefecida, extinta com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 6% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (d, 1H), 7,68- 7,60 (m, 4H), 7,53-7,37 (m, 7H), 4,73 (s, 2H), 4,54-4,48 (m, 1H), 3,52-3,39 (m, 4H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,62-1,45 (m, 2H), 1,32-1,15 (m, 2H), 1,06 (s, 9H).
EXEMPLO 138E
[02369]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-((1R,4R)-4-(2-(2- (((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il)oxi)etoxi)etoxi)ciclo- hexil)pirimidina
[02370]A uma solução do Exemplo 138D (150 mg) e Exemplo 138A (110 mg) em acetonitrila (1,5 ml) foi adicionado hidreto de sódio (24 mg, dispersão em óleo a 60%) e a reação foi deixada agitar a 50 °C durante a noite. A reação foi arrefecida, extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 4% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,76 (d, 1H), 7,69-7,60 (m, 4H), 7,53-7,38 (m, 7H), 4,73 (s, 2H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,07-3,96 (m, 1H), 3,93-3,81 (m, 3H), 3,72-3,60 (m, 1H), 3,58-3,36 (m, 8H), 3,30-3,20 (m, 4H), 2,76-2,63 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,96- 1,85 (m, 2H), 1,63-1,46 (m, 2H), 1,32-1,16 (m, 2H), 1,06 (s, 9H).
EXEMPLO 138F
[02371](2-((1R,4R)-4-(2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2- b]furano-3-il)oxi)etoxi)etoxi)ciclo-hexil)pirimidin-4-il)metanol
[02372]A uma solução do Exemplo 138E (29 mg) em tetra-hidrofurano (140 µl) e metanol (70 µl) foi adicionado fluoreto de césio (33 mg) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi retomado em acetato de etila, filtrado sobre terra de diatomáceas e concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 2 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,68 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,62-5,50 (m, 1H), 4,58-4,45 (m, 3H), 4,08-397 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 3H),
3,72-3,61 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 6H), 3,46-3,37 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 4H), 2,79-2,66 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,67-1,50 (m, 2H), 1,34-1,19 (m, 2H).
EXEMPLO 138G
[02373](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{(1R,4R)-4-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furano-3- il]oxi}etoxi)etoxi]hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02374]O Exemplo 138F (11,9 mg) e o Exemplo 16N (11 mg) foram azeotropados com tolueno e tetra-hidrofurano três vezes. O resíduo foi retomado em tolueno (70 µl) e tetra-hidrofurano (70 µl) e trifenilfosfina (7 mg) e N,N,N',N’- tetrametilazodicarboxamida (4,7 mg) foram adicionados. A reação foi aquecida a 50 °C por 4 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 1,5 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 138H
[02375]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{(1R,4R)-4-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furano-3- il]oxi}etoxi)etoxi]hexil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02376]A uma solução do Exemplo 138G (14 mg) em diclorometano (70 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (70 µl) e a reação foi deixada agitar durante a noite.
A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (30 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24-7,09 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 6,79-6,71 (m, 1H), 6,27-6,18 (m, 1H), 5,84- 5,76 (m, 1H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,92-4,80 (m, 1H), 4,57-4,36 (m, 4H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 3H), 3,71-3,48 (m, 6H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,33-3,25 (m, 4H), 2,99- 2,90 (m, 1H), 2,83-2,61 (m, 4H), 2,47 (br s, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,12-2,02 (m, 2H), 2,01- 1,91 (m, 6H) 1,67-1,53 (m, 2H), 1,35-1,20 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.171,2 (M-H)-.
EXEMPLO 139
[02377]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(3-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}azetidina-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 139A
[02378]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(3-((2-(2- metoxietoxi)etoxi)metil)azetidin-1-il)pirimidina
[02379]O Exemplo 94A (250 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4,5 ml) e arrefecido a 0 °C com um banho de gelo. Foi adicionado hidreto de sódio (465 mg, 50%) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Foram adicionados iodeto de tetrabutilamiotetrabutilamônio (15 mg) e 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (493 mg, 90%). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado metanol à mistura de reação e a mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 50% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 412,3 (M+H)+.
EXEMPLO 139B
[02380](2-(3-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)metanol
[02381]O Exemplo 139A (281 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,0 ml) e arrefecido a 0 °C com um banho de gelo. Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,37 ml, 1M) e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 20% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 298,2 (M+H)+.
EXEMPLO 139C
[02382]Metanossulfonato de (2-(3-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)azetidin-1- il)pirimidin-4-il)metila
[02383]Exemplo 139B (30 mg) e trietilamina (0,04 ml) foram dissolvidos em diclorometano (1,0 ml). A mistura foi arrefecida a 0 °C por um banho de gelo.
Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (9,29 µl) e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos enquanto aquecia até a temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada salmoura. A camada aquosa foi lavada com diclorometano. A camada orgânica foi seca por um cartucho de PTS, concentrada e usada na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 376,2 (M+H)+.
EXEMPLO 139D
[02384](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(3-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}azetidina-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02385]Exemplo 139C (35 mg), Exemplo 16N 2 (30 mg) e carbonato de césio (36 mg) foram dissolvidos em dimetil formamida (200 µl) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada gota a gota solução aquosa de bicarbonato de sódio (5%). Foi adicionado diclorometano e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (duas vezes). A camada orgânica foi seca por um cartucho de PTS e concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 38% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
MS (APCI) m/z 1.088,4 (M+H)+.
EXEMPLO 139E
[02386]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(3-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}azetidina-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02387]O Exemplo 139D (73 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml) e foi adicionado ácido trifluoroacético (260 µl). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Solução aquosa de bicarbonato de sódio (9%) e diclorometano foram adicionados gota a gota à mistura de reação. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (cinco vezes). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,69 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 2H), 6,70-6,68 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 4,96-4,86 (m, 3H), 4,47-4,39 (m, 2H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,75 (dd, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,56-3,49 (m, 7H), 3,42-3,40 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,93- 2,85 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,55-2,30 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.032,3 (M+H)+.
EXEMPLO 140
[02388]Ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(3-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}azetidina-1-il)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02389]O composto do título foi obtido como um produto menor a partir da preparação para o Exemplo 139E após purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de amônio hidróxido). 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,67 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,22 (t, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,75 (dd, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,56-3,50 (m, 7H), 3,42-3,40 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,75-2,72 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.032,3 (M+H)+.
EXEMPLO 141
[02390]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1,3-dimetoxipropan-2- il)oxi]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 141A
[02391]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-((1,3-dimetoxipropan-2- il)oxi)pirimidina
[02392]1,3-Dimetoxipropan-2-ol (279 mg), Exemplo 38A (200 mg), acetato de paládio (17 mg), ((RS)2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binafil) (96 mg) e carbonato de césio (755 mg) foram suspensos em tolueno (3 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 125 °C por 1 hora no micro-ondas Biotage® Initiator.
A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi absorvido em absorvente de isolante a granel. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 30% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
MS (APCI) m/z 343,2 (M+H)+.
EXEMPLO 141B
[02393](2-((1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi)pirimidin-4-il)metanol
[02394]O Exemplo 141A (214 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,0 ml) e arrefecido a 0 °C por um banho de gelo. Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1M em tetra-hidrofurano, 1,25 ml) e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi absorvido em absorvente de isolante a granel. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 20% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 229,2 (M+H)+.
EXEMPLO 141C
[02395]Metanossulfonato de (2-((1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi)pirimidin-4- il)metila
[02396]O Exemplo 141B (23 mg) e trietilamina (42 µl) foram dissolvidos em diclorometano (1,0 ml) e arrefecidos a 0 °C por um banho de gelo. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (9,36 µl) e a mistura de reação foi agitada por 15 minutos enquanto aquecia até a temperatura ambiente. Foi adicionada salmoura à mistura de reação e as fases foram separadas. A camada aquosa foi lavada com diclorometano.
A camada orgânica foi seca por cartucho PTS e concentrada para dar o produto do título em bruto. MS (APCI) m/z 307,2 (M+H)+.
EXEMPLO 141D
[02397](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]pirimidin- 4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-
tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato
[02398]O Exemplo 141C (28 mg), Exemplo 16N (25 mg) e carbonato de césio (36 mg) foram suspensos em N,N-dimetil formamida (0,5 ml) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma alíquota analisada por LC/MS indicou conversão completa. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (quatro vezes). A camada orgânica foi seca por um cartucho PTS e concentrada. O resíduo foi absorvido no absorvente de isolante a granel. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 40% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z
1.019,6 (M+H)+.
EXEMPLO 141E
[02399]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1,3-dimetoxipropan-2- il)oxi]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02400]O Exemplo 141D (29 mg) foi dissolvido em diclorometano (3,0 ml) e foi adicionado ácido trifluoroacético (218 µl). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio (9%). A camada aquosa foi extraída com diclorometano cinco vezes. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi absorvido no absorvente de isolante a granel. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 100% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (600
MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 7,15- 7,13 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,38 (tt, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,90-4,87 (m, 1H), 4,46-4,41 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 5H), 3,26 (s, 6H), 2,94 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,52-2,28 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 963,4 (M+H)+.
EXEMPLO 142
[02401]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 142A
[02402](2-(4-(2-morfolinoetil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02403]O composto do título foi preparado substituindo o ácido (4-(2- morfolinoetil)fenil)borônico por 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila em Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,84 (d, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 5,65 (t, 1H), 4,62 (d, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,42 (m 4H). MS (ESI) m/z 300,2 (M+H)+.
EXEMPLO 142B
[02404]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02405]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 142A pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,86 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,31 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,20 (t, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,26 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,24 (q, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,67 (dd, 2H), 3,58 (m, 4H), 2,98 (d, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,67 (m, 3H), 2,55
(t, 2H), 2,44 (m, 10H), 2,21 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.034,2 (M+H)+.
EXEMPLO 143
[02406]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 143A
[02407](2-(3-(2-morfolinoetil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02408]O composto do título foi preparado substituindo 4-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetil)morfolina por 2-(-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,87 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (dt, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,44- 7,38 (m, 2H), 5,67 (t, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,58 (t, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,46 (m, 4H). MS (ESI) m/z 300,3 (M+H)+.
EXEMPLO 143B
[02409]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02410]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 143A pelo Exemplo 38D no Exemplo 38E. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,80 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (dt, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 -7,31 (m, 2H), 7,13 (t, 2H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,59 (dd, 2H), 3,52 (t, 4H), 2,92 (d, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,61 (m, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,32 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,90 (s, 6H). MS (ESI) m/z 1.034,3 (M+H)+.
EXEMPLO 144
[02411]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-({2-[4- metil-4-(morfolin-4-il)piperidina-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 144A
[02412]4-(4-metilpiperidin-4-il)morfolina
[02413]A uma solução de 4-metil-4-morfolinopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (180 mg) em diclorometano (1,2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (600 µl) e a mistura de reação foi deixada em repouso por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 144B
[02414](2-(4-metil-4-morfolinopiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metanol
[02415]Uma solução do Exemplo 144A (246 mg), (2-cloropirimidin-4- il)metanol (72 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (440 µl) em acetonitrila (1,2 ml) foi aquecida a 80 °C por 2,5 horas. A reação foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 7% de metanol em diclorometano. As frações desejadas foram combinadas, concentradas, retomadas em dimetilsulfóxido e purificadas por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ ® (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a -55% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético). As frações desejadas foram combinadas, neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraídas com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,30 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,36 (t, 1H),
4,33 (d, 2H), 3,93-3,79 (m, 2H), 3,65-3,49 (m, 5H), 2,48-2,40 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,43-1,28 (m, 2H), 0,91 (s, 3H).
EXEMPLO 144C
[02416](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-({2-[4-metil- 4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02417]A um frasco contendo o Exemplo 16N (25 mg), o Exemplo 144B (14 mg) e trifenilfosfina (24 mg) em tolueno (80 µl) e tetra-hidrofurano (80 µl) foram adicionados N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (16 mg) e a reação foi deixada com agitação a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0,5 a 10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,27-7,13 (m, 4H), 6,98-6,77 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,06-5,98 (m, 1H), 5,70- 5,62 (m, 1H), 5,01-4,82 (m, 2H), 4,79-4,68 (m, 1H), 4,52-4,33 (m, 3H), 3,95- 3,83 (m, 2H), 3,70-3,49 (m, 6H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,73-2,59 (m, 2H), 2,51-2,20 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,81-1,68 (s, 3H), 1,42-1,29 (m, 2H), 1,06 (s, 9H), 0,91 (s, 3H).
EXEMPLO 144D
[02418]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-({2-[4- metil-4-(morfolin-4-il)piperidina-1-il]pirimidin-4-il}metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02419]A uma solução do Exemplo 144C (24 mg) em diclorometano (110 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (110 µl) e a reação foi deixada agitar por 5 horas.
A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm, 5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,70 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,24- 7,06 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,73-6,64 (m, 2H), 6,19-6,10 (m, 1H), 5,90-5,82 (m, 1H), 5,00-4,81 (m, 3H), 4,51-4,35 (m, 2H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,63- 3,46 (m, 10 H), 2,97- 2,86 (m, 1H), 2,75-2,59 (m, 3H), 2,54-2,29 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H), 0,90 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.025,0 (M-H)-.
EXEMPLO 145
[02420]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-(morfolin-4-sulfonil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 145A
[02421](2-(4-(morfolinossulfonil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02422]O composto do título foi preparado substituindo o ácido (4- (morfolinossulfonil)fenil)borônico por 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de terc-butila e (2-cloropirimidin-4-il)metanol para (2-bromopirimidin-4- il)metanol no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,97 (d, 1H), 8,63 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 5,75 (t, 1H), 4,68 (d, 2H), 3,64 (t, 4H), 2,92 (t, 4H). MS (ESI) m/z 336,1 (M+H)+.
EXEMPLO 145B
[02423]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-(morfolin-4-sulfonil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02424]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 145A pelo Exemplo 13C no Exemplo 16O. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,90 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,57 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,15 -7,05 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,21 (q, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 6H), 2,92 (dd, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 6H), 2,08 (S)(S) 3H), 1,92 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.070,5 (M+H)+.
EXEMPLO 146
[02425]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}pirimidin-4-il)metoxi]- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 146A
[02426]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi- hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il)oxi)pirimidina
[02427]A uma solução do Exemplo 133A (136 mg) e Exemplo 38A (200 mg) em acetonitrila (2,6 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (93 mg, dispersão em óleo a 60%) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 25 a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,59 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,31-5,23 (m, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,72-4,61 (m, 2H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,92-3,74 (m, 3H), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
EXEMPLO 146B
[02428](2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3- il)oxi)pirimidin-4-il)metanol
[02429]A uma solução do Exemplo 146A (120 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml) e metanol (500 µl) foi adicionado fluoreto de césio (240 mg) e a reação foi deixada agitar por 3 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi retomado em acetato de etila, filtrado sobre terra de diatomáceas e concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,55 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,64-5,56 (m, 1H), 5,32-5,23 (m, 1H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,50-4,43 (m, 2H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,93-3,73 (m, 3H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,33 (s, 3H).
EXEMPLO 146C
[02430](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{[(3R,3aR,6R,6aR)-6- metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02431]Frasco para injetáveis contendo o Exemplo 146B (35 mg), Exemplo 16N (35 mg), trifenilfosfina (34 mg) e N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (22 mg) em tolueno (110 µl) e tetra-hidrofurano (110 µl) foi deixado agitar a 50 °C durante 5 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0,5 a 9% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 146D
[02432]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}pirimidin-4-il)metoxi]-
20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02433]A uma solução do Exemplo 146C (46 mg) em diclorometano (220 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (220 µl) e a reação foi deixada agitar por 4 horas.
A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 X 50 mm, 10 mm, 5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,29- 7,07 (m, 5H), 6,87-6,79 (d, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,27-6,18 (m, 1H), 5,86-5,77 (m, 1H), 5,35-5,24 (m, 1H), 5,15-4,98 (m, 2H), 4,93-4,76 (m, 2H), 4,61-4,53 (m, 1H), 4,50- 4,38 (m, 2H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,93-3,75 (m, 3H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,76-2,60 (m, 3H), 2,59-2,40 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,02-1,93 (m 6H). MS (ESI) m/z 1.000,8 (M-H)-.
EXEMPLO 147
[02434]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{3-[(morfolin-4-il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 147A
[02435](2-(3-(morfolinometil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02436]O composto do título foi preparado substituindo o cloridrato de 4-(3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)morfolina por 2- (-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila e (2-cloropirimidin-4-il)metanol por (2- bromopirimidin-4-il)metanol no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,88 (d, 1H), 8,33 (bs, 1H), 8,30-8,27 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 3H), 5,68 (t, 1H), 4,65 (d, 2H), 3,55 (si, 2H), 3,58-3,54 (m, 4H), 2,39 (m, 4H). MS (ESI) m/z 286,3 (M+H)+.
EXEMPLO 147B
[02437]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{3-[(morfolin-4-il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02438]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 147A pelo Exemplo 13C no Exemplo 16O. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,89 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,22-7,12 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,24 (q, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,66 (dd, 2H), 3,57 (m, 4H), 2,99 (d, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,46-2,33 (m, 12H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.022,4 (M+H)+.
EXEMPLO 148
[02439]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 148A
[02440](2-(4-(morfolinometil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02441]O composto do título foi preparado substituindo 4-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)morfolina por 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,87 (d, 1H), 8,34 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 5,67 (t, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,59 (t, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,38 (m, 4H). MS (ESI) m/z 286,3 (M+H)+.
EXEMPLO 148B
[02442]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02443]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 148A pelo Exemplo 13C no Exemplo 16O. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,86 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,35 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,22 (q, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,65 (dd, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,97 (d, 2H), 2,66 (m, 4H), 2,46-2,28 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.020,3 (M+H)+, 1.018,0 (M-H)-.
EXEMPLO 149
[02444]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(morfolin-4-sulfonil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 149A
[02445](2-(3-(morfolinossulfonil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02446]O composto do título foi preparado substituindo o ácido (3- (morfolinossulfonil)fenil)borônico por 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,96 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,69 (m, 1H), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,59 (d, 1H) 5,73 (t, 1H), 4,68 (d, 2H), 3,64 (t, 4H), 2,92 (t, 4H). MS (ESI) m/z 336,3 (M+H)+.
EXEMPLO 149B
[02447]Ácido (7R,16R))-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[3-(morfolin-4-sulfonil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02448]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 149A pelo Exemplo 13C no Exemplo 16O. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,92 (d, 1H), 8,69-8,65 (m, 3H), 7,86-7,74 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,15-7,06 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,22 (q, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 6H), 3,06-2,93 (m, 6H), 2,85 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 2,60 (m, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.070,4 (M+H)+.
EXEMPLO 150
[02449]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(3S,8aS)-hexa- hidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 150A
[02450](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(3S,8aS)-hexa-hidro- 1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02451]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (30 mg), (2-((3S,8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3- il)pirimidin-4-il)metanol (25 mg, comercialmente disponível na Chemspace (CAS 1502498-81-8)), trifenilfosfina (30 mg) e (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2- dicarboxamida (TMAD) (20 mg). A mistura foi purgada durante 30 minutos com argônio. Uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash®
(eluindo com 0 a 100% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.026,55 (M+H)+.
EXEMPLO 150B
[02452]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(3S,8aS)-hexa- hidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02453]A uma solução do Exemplo 150A (26 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 µl). A mistura de reação foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 95% de acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético em água + 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. As fases foram separadas com um Horizon DryDisk® e a fase orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,79 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,50-2,25 (m, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,71 (m, 3H), 1,28 (m, 1H). MS (APCI) m/z 970,4 (M+H)+.
EXEMPLO 151
[02454]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(morfolin-4-carbonil)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-
7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 151A
[02455]Morfolina-4-carboxilato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenila
[02456]O éster de pinacol do ácido 4-hidroxifenilborônico (103 mg) foi dissolvido sob atmosfera de nitrogênio em diclorometano. Foram adicionados 4- dimetilaminopiridina (150 mg) e cloreto de 4-morfolinocarbonila (0,12 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água três vezes, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 5% de metanol em diclorometano).
As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 334,2 (M+H)+.
EXEMPLO 151B
[02457]Morfolina-4-carboxilato de 4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenila
[02458]Exemplo 151A (56 mg), (2-cloropirimidin-4-il)metanol (25 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (1,94 mg) foram combinados em tetra-hidrofurano (2,5 ml). Adicionou-se uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (1,0 ml, 9%) sob argônio. A mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 5 minutos e depois aquecida a 120 °C em um micro-ondas Biotage® Initiator por 2 horas. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação do resíduo foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 5% de metanol em diclorometano).
As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 316,1 (M+H)+.
EXEMPLO 151C
[02459](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(morfolin-4-carbonil)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02460]Exemplo 16N (30 mg), Exemplo 151B (22 mg), trifenilfosfina (37 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (28 mg) foram combinados sob uma atmosfera de argônio. Foram adicionados tetra-hidrofurano (0,6 ml) e tolueno (0,6 ml).
A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Todos os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi repartido entre diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 8% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.106,6 (M+H)+.
EXEMPLO 151D
[02461]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[(morfolin-4-carbonil)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02462]O Exemplo 151C (36 mg) foi dissolvido em diclorometano (1 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (250 µl, 3,24 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada aquosa separada foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
O material bruto foi purificado por HPLC (coluna Waters XSelect CSH C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético em água + 0,1% de ácido trifluoroacético). O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa separada (pH 9) foi extraída com diclorometano mais duas vezes. Os extratos combinados de diclorometano foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido- d6) δ ppm 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,43-8,41 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,25 (b, 1H), 5,79 (b, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,87-4,84 (m, 1H), 4,47-4,42 (m, 2H), 3,67- 3,62 (m, 5H), 3,62 (b, 2H), 3,44 (b, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,67 (qd, 2H), 2,52-2,30 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.050,3 (M+H)+.
EXEMPLO 152
[02463]Ácido (7R,16R)-10-({2-[3,4-bis(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1- il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 152A
[02464]1,1'-(4-bromo-1,2-fenileno)bis(2,5,8,11-tetraoxadodecano)
[02465]4-Bromo-1,2-bis(bromometil)benzeno (250 mg) e 2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etanol (263 mg) foram dissolvidos em dioxano (8 ml). Foi adicionado hidreto de sódio (60%, 64,2 mg) e a solução foi misturada à temperatura ambiente.
Após 20 minutos, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi suspenso em acetato de etila (20 ml), lavado com salmoura (5 ml) e seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi concentrada e a seringa filtrada. O solvente remanescente foi então removido a vácuo e o material foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,57 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,54 (s, 2H),
4,50 (s, 2H), 3,60 -3,55 (m, 8H), 3,53-3,50 (m, 12H), 3,44-3,40 (m, 4H), 3,24-3,23 (m, 6H). MS (ESI) m/z 526,2 (M+H)+.
EXEMPLO 152B
[02466]2-(3,4-di(2,5,8,11-tetraoxadodecil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[02467]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 152A o pelo 1-bromo-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)benzeno no Exemplo 104B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,67 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,55 (m, 8H), 3,51 (m, 12H), 3,42 (m, 4H), 3,24-3,22 (m, 6H), 1,29 (s, 12H). MS (ESI) m/z 574,3 (M+NH4)+.
EXEMPLO 152C
[02468](2-(3,4-di(2,5,8,11-tetraoxadodecil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02469]O composto do título foi preparado substituindo nopreparado substituindo o Exemplo 152B o pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,87 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 5,67 (t, 1H), 4,66-4,62 (m, 6H), 3,59 (m, 8H), 3,52 (m, 12H), 3,42 (m, 4H), 3,24-3,21 (m, 6H). MS (ESI) m/z 539,5 (M+H)+.
EXEMPLO 152D
[02470]Ácido (7R,16R)-10-({2-[3,4-bis(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1- il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02471]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 152C pelo Exemplo 13C no Exemplo 16O. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,13 (t, 2H), 7,07 (dd, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,19 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,79 (t, 1H), 4,56
(s, 4H), 4,38 (d, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,53 (m, 8H), 3,47-3,42 (m, 12H), 3,37-3,31 (m, 6H), 3,16 (s, 36H), 3,13 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,39-2,25 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.273,4 (M+H)+.
EXEMPLO 153
[02472]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 153A
[02473]2-bromo-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)fenol
[02474]O 2-bromo-5-(hidroximetil)fenol (2 g) foi absorvido em tetra- hidrofurano (24 ml). Foi adicionado 1H-imidazol (1,475 g) e a mistura foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (1,633 g) dissolvido em tetra- hidrofurano (12 ml). A mistura foi agitada a 0 °C durante cinco minutos e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. Foi adicionado tetra-hidrofurano adicional (18 ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml) duas vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água e lavados com salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando um gradiente de 5 a 10% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido das frações desejadas a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 10,15 (bs, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 4,59 (s, 2H), 0,89 (s, 9H). MS (ESI) m/z 315,0 (M- H)-.
EXEMPLO 153B
[02475]((4-bromo-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)benzil)oxi)(terc- butil)dimetilsilano
[02476]Exemplo 153A (400 mg) e 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanol (251 mg) foram tomados em tetra-hidrofurano (6 ml). Foi adicionada trifenilfosfina (496 mg), seguida de diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-isopropila (382 mg). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada no vácuo e purificada por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando um gradiente de 30 a 100% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,51 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 0,89 (s, 9H). MS (ESI) m/z 480,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 153C
[02477](4-bromo-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)metanol
[02478]O Exemplo 153B (517 mg) foi retomado em tetra-hidrofurano (4 ml).
Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 3,35 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada no vácuo e purificada por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando acetato de etila. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,49 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,26 (t, 1H), 4,46 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 366,1 (M+NH4)+.
EXEMPLO 153D
[02479]1-(4-bromo-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-2,5,8,11- tetraoxadodecano
[02480]Exemplo 153C (175 mg) e metanossulfonato de 2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etila (243 mg) foram tomados em 1,4-dioxano (6 ml). Foi adicionado hidreto de sódio (60%, 13,8 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cinco minutos. Foi adicionado hidreto de sódio adicional (60%, 13,8 mg) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante uma hora. A mistura foi arrefecida e concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de 0 a 5% de metanol em acetato de etila. O solvente foi removido das frações desejadas no vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,52 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 14H), 3,41 (m, 4H), 3,22 (s, 6H). MS (ESI) m/z 512,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 153E
[02481]2-(4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-2-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[02482]O composto do título foi preparado substituindo nopreparado substituindo o Exemplo 153D o pelo 1-bromo-3-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)benzeno no Exemplo 104B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,46 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 10H), 3,42 (m, 6H), 3,23-3,22 (m, 6H), 1,26 (si, 12H). MS (ESI) m/z 560,0 (M+NH4)+.
EXEMPLO 153F
[02483](2-(4-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)-2-(2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02484]O composto do título foi preparado substituindo nopreparado substituindo o Exemplo 153E o pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,83 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,62 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 4H), 3,56-3,49 (m, 8H), 3,47-3,38 (m, 6H), 3,24-3,22 (m, 6H). MS (ESI) m/z 525,2 (M+H)+.
EXEMPLO 153G
[02485]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[2-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}-4-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02486]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 153F pelo Exemplo 13C no Exemplo 16O. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,85 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,65-7,47 (m, 2H), 7,20 (t, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,88 (m, 1H)), 4,56 (s, 2H), 4,45 (d, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,66-3,58 (m, 6H), 3,57-3,48 (m, 8H), 3,43 (m, 6H), 3,36-3,33 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,98 (d, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,38 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.259,6 (M+H)+.
EXEMPLO 154
[02487]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[4-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 154A
[02488]2-(4-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furano-3- il)oxi)etoxi)fenil)-4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[02489]A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (250 mg), Exemplo 134B (290 mg) e trifenilfosfina (450 mg) em tetra-hidrofurano (3,4 ml) à temperatura ambiente foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (390 mg) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco Combiflash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 20 a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,63-7,55 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,56-4,50 (m, 2H), 4,14-4,05 (m, 3H), 3,93-3,84 (m, 4H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,27 (s, 12H).
EXEMPLO 154B
[02490](2-(4-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furano-3- il)oxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02491]A uma solução do Exemplo 154A (200 mg) e (2-cloropirimidin-4- il)metanol (70 mg) em tetra-hidrofurano (2,1 ml) e bicarbonato de sódio saturado (1,2 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (57 mg) e a reação foi purgada com nitrogênio e aquecida a 75 °C durante a noite. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila e água, e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 60 a 100% de acetato de etila em heptanos. As frações desejadas foram combinadas e concentradas e o resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 4% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,37-8,28 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 5,68-5,60 (m, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,58-4,49 (m, 2H), 4,22-4,05 (m, 3H), 3,97-3,74 (m, 5H), 3,51-3,39 (m, 2H), 3,30 (s, 3H).
EXEMPLO 154C
[02492](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[4-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila
[02493]A uma solução do Exemplo 154B (59 mg) e Exemplo 16N (41 mg) em tetra-hidrofurano (250 µl) e tolueno (250 µl) foi adicionada trifenilfosfina (40 mg) seguida de N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (26 mg), e a reação foi deixada com agitação a 50 °C por 4 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 154D
[02494]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[4-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}etoxi)fenil]pirimidin-4- il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[02495]A uma solução do Exemplo 154C (56 mg) em diclorometano (240 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (240 µl) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm, 30 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,80 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,38- 8,28 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,24-7,01 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,77-6,68 (m, 1H), 6,26- 6,17 (m, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 5,29-5,10 (m, 2H), 4,93-4,80 (m, 1H), 4,61-4,49 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, 2H), 4,22-4,06 (m, 3H), 3,97-3,75 (m, 4H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,51- 3,40 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,75-2,58 (m, 3H), 2,50-2,30 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,01-1,92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 1.121,1 (M-H)-.
EXEMPLO 155
[02496]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi}- 2-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 155A
[02497](R)-5-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-2-bromobenzoato de metila
[02498]Dissolveu-se (S)-(1,4-dioxano-2-il)metanol (2500 mg) em diclorometano (10 ml). A mistura foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionada trietilamina (246 mg). Adicionou-se então gota a gota cloreto de metanossulfonila (267 mg). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Após duas horas, foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (4 ml). As camadas foram separadas e a porção orgânica foi lavada com salmoura (5 ml). As porções aquosas foram combinadas e extraídas com diclorometano (10 ml). As porções orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O solvente foi removido a vácuo. Ao resíduo foi adicionado 2-bromo-5-hidroxibenzoato de metila (350 mg) e N,N- dimetilformamida (7 ml). Foi adicionado carbonato de césio (987 mg) e a mistura foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura foi arrefecida e foi adicionada água (20 ml). A solução foi extraída com acetato de etila a 50% em heptanos (10 ml) três vezes.
Os extratos foram combinados e lavados com água (10 ml) e salmoura (5 ml). A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido a vácuo para fornecer o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,60 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 -3,73 (m, 2H), 3,67-3,57 (m, 2H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 2H). MS (ESI) m/z 331,2 (M+H)+.
EXEMPLO 155B
[02499](R)-(5-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-2-bromofenil)metanol
[02500]O Exemplo 155A (500 mg) foi retomado em tetra-hidrofurano (4 ml). A solução foi arrefecida em um banho de gelo a 0 °C. Foi adicionado gota a gota hidreto de alumínio e lítio (2 M em tetra-hidrofurano, 0,755 ml). A solução foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. Foi adicionada água (0,5 ml) gota a gota para extinguir a reação e HCl aquoso 2 M (8 ml) foi adicionado para dissolver os sais metálicos. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 10 minutos. Adicionou- se salmoura (3 ml) e a solução foi extraída com acetato de etila (20 ml) três vezes. Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,43 (d, 1H), 7,10 (dt, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,45 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,87-3,85 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,39 (m, 1H).
EXEMPLO 155C
[02501](R)-2-((4-bromo-3-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)fenoxi)metil)-1,4-dioxano
[02502]Exemplo 155B (338 mg) e metanossulfonato de 2-(2-(2- metoxietoxi)etoxi)etila (675 mg) foram retomados em 1,4-dioxano (12 ml). Foi adicionado hidreto de sódio (60%, 30,8 mg) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi extinta com algumas gotas de água e a solução foi concentrada em vácuo. O material foi retomado em acetato de etila (20 ml), lavado com hidróxido de sódio aquoso 0,1 M (5 ml), lavado com água (5 ml), lavado com salmoura (5 ml) e seco sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o material foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 20 a 70% de acetato de etila em heptanos. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,48 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,31 (m, 3H), 3,96 (d, 2H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,68-3,60 (m, 4H), 3,57-3,50 (m, 6H), 3,44- 3,40 (m, 4H), 3,24-3,23 (m, 3H). MS (ESI) m/z 466,2 (M+NH4)+.
EXEMPLO 155D
[02503](R)-2-(4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-2-(2,5,8,11-tetraoxadodecil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[02504]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 155C pelo 1-bromo-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)benzeno no Exemplo 104B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 7,59 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,97-3,91 (m, 3H), 3,87-3,72 (m, 4H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 4H), 3,44-3,38 (m, 4H) 3,24-3,23 (m, 3H), 1,28 (s, 12H). MS (ESI) m/z 514,1 (M+NH4)+.
EXEMPLO 155E
[02505](R)-(2-(4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-2-(2,5,8,11- tetraoxadodecil)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02506]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 155D o pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butila no Exemplo 19A. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,83 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,03 (d, 2H), 3,93-3,76 (m, 3H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,50 (m, 10H)), 3,42 (m, 4H), 3,24-3,23 (m, 3H).
MS (ESI) m/z 479,3 (M+H)+.
EXEMPLO 155F
[02507]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi}- 2-(2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02508]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 155E pelo Exemplo 13C no Exemplo 16O. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,79 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,16-7,05 (m, 5H), 6,92 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,13 (q, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,81 (m, 1H),
4,38 (m, 2H), 3,97 (d, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,64-3,54 (m, 3H), 3,48-3,44 (m, 6H), 3,43-3,39 (m, 8H), 3,36-3,31 (m, 3H), 3,13 (s, 2H), 2,93 (dd, 1H), 2,71-2,59 (m, 2H), 2,56 (m, 6H), 2,32-2,25 (m, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.215,4 (M+H)+.
EXEMPLO 156
[02509]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(3-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 156A
[02510](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(3-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02511]O frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (30 mg), (3-(2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi)fenil)metanol (30 mg), trifenilfosfina (30 mg) e (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (20 mg). A mistura foi purgada durante 30 minutos com argônio. Uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo com 0 a 10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z
1.061,60 (M+H)+.
EXEMPLO 156B
[02512]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(3-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02513]A uma solução do Exemplo 156A (34 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (200 µl). A mistura de reação foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 95% de acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético em água + 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. As fases foram separadas com um Horizon DryDisk® e a fase orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 9H), 3,22 (s, 3H) 2,87 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,60- 2,25 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.005,40 (M+H)+.
EXEMPLO 157
[02514]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 157A
[02515]4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenol
[02516]Uma mistura do Exemplo 38A (200,0 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (179,0 mg) e dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio (II) diclorometano complexo (50,5 mg) foi desgaseificado. Adicionou-se dioxano desgaseificado (3,2 ml) seguido de solução de carbonato de sódio desgaseificado (1,1 ml, 2M em água). Após aquecimento durante 18 horas a 70 °C e arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionada água seguida de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi removido a vácuo e o produto em bruto obtido foi purificado utilizando um sistema Grace Reveleris (coluna de 12 g Grace Reveleris, eluindo com 5 a 50% de acetato de etila em heptano) fornecendo o composto do título. MS (APCI) m/z 317,2 (M+H)+.
EXEMPLO 157B
[02517](S)-2-((4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenoxi)metil)- 4-metilmorfolina
[02518]Um frasco de micro-ondas foi carregado com o Exemplo 157A (50,0 mg), (S)-4-metil-2-(hidroximetil)morfolina (36,6 mg), trifenilfosfina (83,0 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (72,8 mg). Após a desgaseificação, adicionou-se tetra-hidrofurano (2,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente seguida de aquecimento no micro-ondas por duas horas a 50 °C. Foi adicionada trietilamina (17,6 mg) e a agitação foi continuada durante a noite. Após adição de mais trifenilfosfina (42,0 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (37,0 mg), a mistura de reação foi agitada por 42 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e o produto em bruto obtido foi purificado utilizando um sistema Grace Reveleris (coluna de 12 g Grace Reveleris, eluindo com 5 a 75% de acetato de etila/etanol em heptano) fornecendo o composto do título. MS (APCI) m/z 430,4 (M+H)+.
EXEMPLO 157C
[02519](S)-(2-(4-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02520]Foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (0,11 ml) a uma solução arrefecida em gelo do Exemplo 157B (35 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml). Após agitação durante 4 horas a 0 °C, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de cloreto de amônio (10% em água) e a agitação foi continuada por 5 minutos. Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi utilizado sem purificação adicional. MS (APCI) m/z 316,2 (M+H)+.
EXEMPLO 157D
[02521](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4-{[(2S)- 4-metilmorfolin-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02522]Uma mistura do Exemplo 16N (32,0 mg) e Exemplo 157C (17,3 mg) foi seca a vácuo durante uma hora. Adicionaram-se N,N,N',N’- tetrametilazodicarboxamida (20,4 mg) e trifenilfosfina (31,1 mg). Após agitação durante 15 minutos sob argônio, foi adicionada uma mistura de tolueno desgaseificado (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Foi adicionada água, seguida de extração com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Grace Reveleris (coluna de 4 g Grace Reveleris, eluindo com 1 a 20% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.106,6 (M+H)+.
EXEMPLO 157E
[02523]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02524]Foi adicionado ácido trifluoroacético (161 mg) a uma solução do Exemplo 157D (33 mg) em diclorometano (2 ml) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A remoção do solvente, seguida de purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila 5 a 100% + hidróxido de amônio a 0,2% em água + hidróxido de amônio a 0,2%) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,88 (bd, 1H), 6,75 (bdd, 1H), 6,23 (bm, 1H), 5,80 (bd, 1H), 5,25- 5,16 (m, 2H), 4,85 (bm, 1H), 4,44 (bm, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,65 (bdd, 1H), 3,55 (td, 1H), 2,98 (bdd, 1H), 2,80 (dt, 1H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,50-2,24 (bm, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,90 (t, 1H). MS (APCI) m/z 1.050,4 (M+H)+.
EXEMPLO 158
[02525]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 158A
[02526](R)-4-metil-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)metil)morfolina
[02527]Foi adicionado tetra-hidrofurano (6 ml) a uma mistura desgaseificada de (R)-4-metil-2-(hidroximetil)morfolina (189 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il)fenol (200 mg), trifenilfosfina (477 mg) e azodicarboxilato de di-terc-
butila (419 mg). A mistura de reação foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente.
Foi adicionada água seguida de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Grace Reveleris (coluna de 12 g de Buchi Reveleris, eluindo com 5 a 75% de acetato de etila/etanol em heptano). As frações desejadas foram combinadas e concentradas a vácuo. O precipitado formado foi removido por filtração e lavado com heptano. O filtrado foi concentrado até a secura, proporcionando o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. MS (APCI) m/z 334,3 (M+H)+.
EXEMPLO 158B
[02528](R)-2-((4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenoxi)metil)- 4-metilmorfolina
[02529]Uma solução desgaseificada do Exemplo 158A (221 mg) em dioxano (3 ml) foi adicionada a uma mistura do Exemplo 38A (130 mg) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano (32,8 mg) em argônio.
Após a adição de solução de Na2CO3 (0,75 ml, 2 M em água), a mistura de reação foi aquecida durante 20 horas a 70 °C e subsequentemente deixada a arrefecer até a temperatura ambiente. Foi adicionada água seguida de extração com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Grace Reveleris (coluna de 12 g de Buchi Reveleris, eluindo com 5 a 75% de acetato de etila/etanol em heptano) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 430,4 (M+H)+.
EXEMPLO 158C
[02530](R)-(2-(4-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02531]Foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (0,55 ml) a uma solução arrefecida em gelo do Exemplo 158B (186,0 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml). Após agitação durante 4 horas a 0 °C, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de cloreto de amônio (6 ml, 10% em água) e a agitação foi continuada por 5 minutos. Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Grace Reveleris (coluna de 4 g Grace Reveleris, eluindo com 1 a 10% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 316,2 (M+H)+.
EXEMPLO 158D
[02532](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4-{[(2R)- 4-metilmorfolin-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02533]Uma mistura do Exemplo 16N (33,0 mg) e Exemplo 158C (20,0 mg) foi seca a vácuo durante 1 hora. Foram adicionadas N,N,N',N'- tetrametilazodicarboxamida (21,1 mg) e trifenilfosfina (32,1 mg). Após agitação durante 15 minutos sob argônio, foi adicionada uma mistura de tolueno desgaseificado (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. Foi adicionada água seguida de extração com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Grace Reveleris (coluna de 4 g Grace Reveleris, eluindo com 1 a 20% de metanol em diclorometano) fornecendo o composto do título. MS (APCI) m/z 1.106,6 (M+H)+.
EXEMPLO 158E
[02534]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02535]Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,122 ml) a uma solução do Exemplo 158D (37 mg) em diclorometano (2 ml) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido trifluoroacético adicional (0,061 ml) e a agitação foi continuada por 3 horas. Remoção do solvente, seguida de purificação por HPLC (primeira: coluna Waters XSelect CSH C18 30 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5% a 100% de acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético em água + 0,1% de ácido trifluoroacético e em uma segunda etapa: A coluna Waters XBridge C8 de 19 x 150 mm, 5 μm, gradiente de 5% a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,88 (bd, 1H), 6,75 (bdd, 1H), 6,22 (bs, 1H), 5,81 (bs, 1H), 5,25-5,16 (m, 2H), 4,86 (bm, 1H), 4,44 (bm, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,64 (bdd, 1H), 3,55 (td, 1H), 2,98 (bdd, 1H), 2,80 (bdt, 1H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,47-2,24 (bm, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (dd, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,93-1,86 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.050,3 (M+H)+.
EXEMPLO 159
[02536]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{4-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3- il]oxi}etoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazina-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 159A
[02537]4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenol
[02538]Uma solução do Exemplo 38A (1,5 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (1,3 g) e dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano complexo (0,47 g) em dioxano (24 ml) e carbonato de sódio aquoso 2 M (8,6 ml) foi purgado com nitrogênio e aquecido a 75 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco Combiflash® Rf + 80 g de gel de sílica de ouro eluindo, com 0 a 25% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,93 (br s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,30-8,15 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,94-6,80 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
EXEMPLO 159B
[02539]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-(2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6- metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il)oxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidina
[02540]A uma solução do Exemplo 159A (200 mg), Exemplo 133D (235 mg) e trifenilfosfina (250 mg) em tetra-hidrofurano (1,9 ml) à temperatura ambiente foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (220 mg) e a reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida e concentrada. Purificou-se o resíduo por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 40 g de gel de sílica de ouro eluindo com 15 a 70% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 159C
[02541](2-(4-(2-(2-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furano- 3-il)oxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02542]A uma solução do Exemplo 159B (340 mg) em tetra-hidrofurano (2,1 ml) e metanol (1 ml) foi adicionado fluoreto de césio (470 mg) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada. O resíduo foi retomado em acetato de etila, filtrado sobre terra de diatomáceas, lavando bem com acetato de etila e concentrado. A mistura de reação foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco Combiflash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 4% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,37- 8,29 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 5,67-5,59 (m, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,54- 4,46 (m, 2H), 4,22-4,12 (m, 2H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,93-3,81 (m, 3H), 3,81- 3,74 (m, 2H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 3H), 3,47-3,37 (m, 2H), 3,29 (s, 3H).
EXEMPLO 159D
[02543](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{4-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3- il]oxi}etoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02544]A um frasco contendo o Exemplo 16N (40 mg) e o Exemplo 159C (64 mg) em tolueno (120 µl) e tetra-hidrofurano (120 µl) foi adicionada trifenilfosfina (39 mg) e N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (26 mg). A mistura de reação foi deixada com agitação a 50 °C por 5 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 4 g de gel de sílica de ouro, eluindo com 0 a 9% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 159E
[02545]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-{4-[2-(2- {[(3R,3aR,6R,6aR)-6-metoxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3- il]oxi}etoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazina-1-
il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02546]A uma solução do Exemplo 159D (55 mg) em diclorometano (220 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (220 µl) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi retomado em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm, 30 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,37-8,28 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,23-7,02 (m, 7H), 6,86 (d, 1H), 6,78- 6,69 (m, 1H), 6,26-6,18 (m, 1H), 5,87-5,79 (m, 1H), 5,28-5,11 (m, 2H), 4,91-4,81 (m, 1H), 4,54-4,39 (m, 4H), 4,21-4,13 (m, 2H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 3H), 3,81- 3,74 (m, 2H), 3,73-3,53 (m, 6H), 3,47-3,36 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 2H), 2,50-2,30 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,02-1,92 (m, 6H). MS (ESI) m/z
1.167,0 (M-H)-.
EXEMPLO 160
[02547]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4-{[2- (2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 160A
[02548]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-cloropirimidina
[02549]A um balão contendo (2-cloropirimidin-4-il) metanol (5,00 g) em N,N- dimetilformamida (40 ml) foi adicionado terc-butilclorodifenilsilano (9,51 g) seguido por imidazol (4,71 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash no sistema AnaLogix IntelliFlash280 (cartucho de 100 g de gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 383,2 (M+H)+.
EXEMPLO 160B
[02550]4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hex-3- enocarboxilato de etila
[02551]Um balão de 250 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 49A (4,00 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-3- enocarboxilato de etila (3,80 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,764 gl) e fosfato de potássio (5,54 g). O balão foi tapado e depois evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Foi adicionado dioxano (55 ml) seguido de água (13,75 ml) e a mistura de agitação foi evacuada e preenchida novamente com nitrogênio duas vezes. A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida para um funil de separação contendo água e salmoura e extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash no sistema AnaLogix IntelliFlash280 (cartucho de 100 g de gel de sílica, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 501,2 (M+H)+.
EXEMPLO 160C
[02552](4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo-hex-3-en-1- il)metanol
[02553]A uma solução do Exemplo 49B (2,081 g) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de di-isobutil-terc-butoxialumínio de lítio (0,25 M em tetra- hidrofurano/hexanos, 66,5 ml). A mistura foi agitada a 0 °C durante 25 minutos. A mistura de reação, a 0 °C, foi extinta pela adição lenta de solução de sal de Rochelle saturado aquosa (20 ml) e, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila e os orgânicos estavam concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em um sistema Analogix IntelliFlash280 usando uma coluna de ouro 100 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep Rf de gel de sílica Teledyne Isco RediSep Rf gold 100 g (eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 459,4 (M+H)+.
EXEMPLO 160D
[02554]((1R,4R)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)ciclo- hexil)metanol
[02555]Exemplo 160C (2,095 g) e tetra-hidrofurano (14,5 ml) foram adicionados à pasta de água Ra-Ni 2800 (2,0 g) em um reator Hast C de 25 ml, e a mistura foi agitada a 3,44 bar0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio por uma hora. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em um sistema Analogix IntelliFlash280 usando uma coluna de ouro 100 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep Rf de gel de sílica Teledyne Isco RediSep Rf gold 100 g (eluindo com 20 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (d, 1H), 7,64 (dt, 4H), 7,43 (dddd, 7H), 4,72 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,28 -3,15 (m, 2H), 2,65 (tt, 1H), 1,96-1,77 (m, 4H), 1,58-1,31 (m, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,04-0,93 (m, 2H). MS (ESI) m/z 461,3 (M+H)+.
EXEMPLO 160E
[02556]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-((1R,4R)-4-((2-(2- metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hexil)pirimidina
[02557]A uma solução agitada do Exemplo 160D (200 mg) em tetra- hidrofurano (4 ml) foi adicionado lentamente hidreto de sódio (52,1 mg) e a mistura foi agitada por 25 minutos. Foi adicionado 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (265 mg) e a mistura foi agitada a 45 durante 2 dias. Foi adicionada uma gota de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi filtrada para remover o material e o material foi lavado com diclorometano. Os orgânicos foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em um sistema Analogix IntelliFlash280 usando uma coluna de ouro de 24 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep Rfgel de sílica Teledyne Isco RediSep Rf gold 24 g (eluindo com 10 a 60% de acetato de etila/hexanos ao longo de 30 minutos) para se obter o composto do título. MS (ESI) m/z 563,3 (M+H)+.
EXEMPLO 160F
[02558](2-((1R,4R)-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)metil)ciclo-hexil)pirimidin-4- il)metanol
[02559]A uma solução de agitação do Exemplo 160E (150 mg) em tetra- hidrofurano (1 ml) foi adicionado lentamente fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,533 ml). A mistura foi agitada durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 usando uma coluna de Teledyne Isco RediSep® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro (solvente A = 3:1 acetato de etila/etanol, solvente B = heptano, eluindo com 10 a 90% de A a B) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 325,3 (M+H)+.
EXEMPLO 160G
[02560](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4-{[2-(2- metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21 -eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02561]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (90 mg), Exemplo 160F (72,1 mg) e trifenilfosfina (61,2 mg). O frasco foi tapado com septos e depois evacuado e preenchido com nitrogênio. Foi adicionado tolueno (1,8 ml) e a mistura foi arrefecida com um banho de gelo. Adicionou-se azodicarboxilato de di-terc-butila (51,2 mg) em uma porção sólida e o frasco foi tapado com septos, evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos.O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada a agitardeixou-se a mistura agitar durante um dia. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash em um sistema AnaLogix IntelliFlash280 usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf ouro 12 g (eluindo com 4 a 16% de metanol/diclorometano durante 35 minutos) produziu o composto do título. MS (ESI) m/z 1.117,7 (M+H)+.
EXEMPLO 160H
[02562]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,4R)-4-{[2- (2-metoxietoxi)etoxi]metil}ciclo-hexil]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02563]A uma solução do Exemplo 160G (108 mg) em diclorometano2 (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por LC preparativa de fase reversa usando a coluna Phenomenex® Luna™ C-18 250 x 50 mm, fluxo de 70 ml/minutos, 10 a 95% de acetonitrila em 10 mM de acetato de amônio em água durante 35 minutos. O composto do título foi obtido após liofilização. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,78-8,60 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,26-7,04 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,09 (q, 2H), 4,87 (p, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,67-3,26 (m, 13H), 3,24 (s, 3H), 2,99-2,60 (m, 6H), 2,59-2,34 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,95-1,79 (m, 4H), 1,56 (qd, 3H), 1,17-0,97 (m, 2H). MS (ESI) m/z 1.061,2 (M+H)+.
EXEMPLO 161
[02564]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4- {[(3S,3aR,6R,6aR)-6-hidroxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}fenil)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-
eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 161A
[02565](3R,3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildifenilsilil)oxi)hexa-hidrofuro[3,2- b]furan-3-ol
[02566]A uma solução de (3R,3aR,6R,6aR)-hexa-hidrofuro[3,2-b]furano-3,6- diol (3 g) e imidazol (2,8 g) em diclorometano (72 ml) a Foi adicionado 0 °C de terc- butilclorodifenilsilano (5,8 ml) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 80 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 45% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,78-7,72 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 6H), 4,38-4,32 (m, 1H), 4.28- 4,19 (m, 3H), 4,02 (dd, 1H), 3,80-3,71 (m, 2H), 3,69-3,62 (m, 1H), 2,93 (d, 1H), 1,10 (s, 9H).
EXEMPLO 161B
[02567]Acetato de (2-cloropirimidin-4-il)metila
[02568]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il) metanol (1,6 g) em diclorometano (18 ml) a 0 °C foi adicionada piridina (3,5 ml) seguida de anidrido acético (2 ml), e a reação foi deixada quente à temperatura ambiente. Após 3,5 horas, a reação foi arrefecida a 0 °C, diluída com diclorometano, extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano três vezes. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 80 g de gel de sílica de ouro eluindo com 5 a
45% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,77 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
EXEMPLO 161C
[02569]Acetato de (2-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il)metila
[02570]A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (470 mg) e Exemplo 161B (400 mg) em tetra-hidrofurano (9,1 ml) e solução aquosa saturada solução de bicarbonato de sódio (5,2 ml) foi adicionada tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (250 mg), e a reação foi purgada com nitrogênio e aquecida a 75 °C durante a noite. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 80 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 9,98 (br s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,30-8,18 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 6,95-6,81 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
EXEMPLO 161D
[02571](2-(4-(((3S,3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildifenilsilil)oxi)hexa-hidrofuro[3,2- b]furano-3-il)oxi)fenil)pirimidin-4-il)acetato de metila
[02572]A uma solução do Exemplo 161C (100 mg), Exemplo 161A (240 mg) e trifenilfosfina (160 mg) em tetra-hidrofurano (1,2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (140 mg) e a reação foi permitida para agitar a 50 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 24 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 15% de acetato de etila em diclorometano. As frações desejadas foram combinadas, concentradas e purificadas por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 40 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 30% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,83 (d, 1H), 8,37-8,29 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7.52- 7,41 (m, 6H), 7,33 (d, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,99-4,94 (m, 1H), 4,50-4,43 (m, 2H), 4,30- 4,22 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,09-3,99 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
EXEMPLO 161E
[02573](2-(4-(((3S,3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildifenilsilil)oxi)hexa-hidrofuro[3,2- b]furano-3-il)oxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02574]A uma solução do Exemplo 161D (130 mg) em metanol (590 µl) e tetra- hidrofurano (150 µl) foi adicionado carbonato de potássio (120 mg) e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi filtrada, lavada com acetato de etila, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 5 a 55% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,39-8,27 (m, 2H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,66- 7,59 (m, 2H), 7,54- 7,37 (m, 7H), 7,12-7,01 (m, 2H), 5,68-5,58 (m, 1H), 5,02-4,90 (m, 1H), 4,67-4,56 (m, 2H), 4,51-4,41 (m, 2H), 4,32-4,15 (m, 2H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,70- 3,60 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 1,03 (s, 9H).
EXEMPLO 161F
[02575](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{[(3S,3aR,6R,6aR)- 6-((terc-butildifenilsilil)oxi)hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}fenil)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazina-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila
[02576]Um frasco contendo o Exemplo 16N (55 mg) e o Exemplo 161E (77 mg) foi azeotropado com tolueno e tetra-hidrofurano três vezes. A mistura foi absorvida em tolueno (170 µl) e foram adicionados tetra-hidrofurano (170 µl), trifenilfosfina (53 mg) e N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (35 mg). A mistura de reação foi deixada com agitação a 50 °C por 4 horas. A reação foi arrefecida, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 6% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 161G
[02577](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4-{[(3S,3aR,6R,6aR)- 6-hidroxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02578]A uma solução do Exemplo 161G (92 mg) em tetra-hidrofurano (340 µl) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (100 µl, 1 M em tetra-hidrofurano) e a reação foi deixada agitar por 45 minutos. A reação foi diluída com água e metanol. A mistura foi reduzida a vácuo e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 2 a 8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 161H
[02579]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4- {[(3S,3aR,6R,6aR)-6-hidroxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}fenil)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-
eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[02580]A uma solução do Exemplo 161G (33 mg) em diclorometano (200 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (200 µl) e a reação foi deixada agitar por 5 horas.
A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm) (30 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,39- 8,30 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,23-7,04 (m, 7H), 6,87 (d, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,27- 6,18 (m, 1H), 5,87-5,78 (m, 1H), 5,29-5,10 (m, 2H), 4,94-4,80 (m, 2H), 4,56-4,37 (m, 4H), 4,20-4,11 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,74-2,59 (m, 2H), 2,49-2,30 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,01-1,92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 1.065,3 (M-H)-.
EXEMPLO 162
[02581]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(5-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}piridin-2-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 162A
[02582](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(5-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}piridin-2-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02583]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (30 mg), (5-(2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi)etoxi)piridina-2-il)metanol (30 mg), trifenilfosfina (30 mg) e (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida
(TMAD) (20 mg). A mistura foi purgada durante 30 minutos com argônio. ma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo 0 a 50% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.062,6 (M+H)+.
EXEMPLO 162B
[02584]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(5-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}piridin-2-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02585]A uma solução do Exemplo 162A (42 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (250 µl). A mistura de reação foi agitada por 5 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Purification (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 7H), 3,42 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,55 -2,25 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.006,3 (M+H)+.
EXEMPLO 163
[02586]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 163A
[02587](R)-3-((4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenoxi)metil)- 4-metilmorfolina
[02588]Um frasco de micro-ondas foi carregado com o Exemplo 157A (100,0 mg), (S)-4-metil-3-(hidroximetil)morfolina (83 mg), trifenilfosfina (166,0 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (146,0 mg). Após a desgaseificação, foi adicionado tetra-hidrofurano (3 ml) e a mistura de reação foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente. Foi adicionada água seguida de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O solvente foi removido a vácuo e o produto em bruto obtido foi purificado usando um sistema Grace Reveleris (coluna de 12 g Grace Reveleris, eluindo com 2 a 60% de acetato de etila/etanol em heptano) para fornecer o composto do título que foi usado na próxima etapa sem mais purificação. MS (APCI) m/z 430,2 (M+H)+.
EXEMPLO 163B
[02589](R)-(2-(4-((4-metilmorfolin-3-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02590]Foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (0,277 ml) a uma solução arrefecida em gelo do Exemplo 163A (118,8 mg, 50% puro) em tetra- hidrofurano (2 ml). A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi adicionada uma solução de cloreto de amônio (2 ml, 10% em água) e a agitação foi continuada por 5 minutos. Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O material em bruto obtido foi purificado por SFC (Luna™ HILIC 150 x 30 mm 5 coluna pm, eluindo com 5 a 15% de metanol + hidróxido de amônio a 0,2% (25% em água) em CO2 líquido) proporcionando o composto do título. MS (APCI) m/z 316,2 (M+H)+.
EXEMPLO 163C
[02591](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4-{[(3R)- 4-metilmorfolin-3-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02592]Uma mistura do Exemplo 16N (18,0 mg) e Exemplo 163B (8,0 mg) foi seca a vácuo durante 1 hora. Foram adicionados N,N,N',N'- tetrametilazodicarboxamida (15,3 mg) e trifenilfosfina (23,3 mg). Após agitação durante 15 minutos sob argônio, foi adicionada uma mistura de tolueno desgaseificado (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Foi adicionada água seguida de extração com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Grace Reveleris (coluna de 4 g Grace Reveleris, eluindo com 1 a 15% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.106,6 (M+H)+.
EXEMPLO 163D
[02593]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02594]Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,067 ml) a uma solução do Exemplo 163C (16 mg) em diclorometano (2 ml) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido trifluoroacético adicional (0,05 ml) e a agitação foi continuada por 24 horas. A remoção do solvente, seguida de purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5% a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,82 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (bdd, 1H), 6,24 (bs, 1H), 5,80 (bs, 1H), 5,28-5,15 (m, 2H), 4,85 (bm, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,19 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,70 (dt, 1H), 3,65 (bdd, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,72- 2,64 (m, 3H), 2,48-2,32 (bm, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (ddd, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.050,3 (M+H)+.
EXEMPLO 164
[02595]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(4-{2-[(3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol- 5(3H)-il]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 164A
[02596](3aR,6aS)-5-(2-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2- il)fenoxi)etil)hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol
[02597]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, carregado com o Exemplo 157A (100 mg), 2-((3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)etanol (74,5 mg) e trifenilfosfina (124 mg), foi purgado por 30 minutos com argônio. Foi adicionado tetra-hidrofurano (958 µl) e subsequentemente foi adicionado azaodicarboxilato de di-terc-butila (DBAD) (109 mg) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e por 24 horas a 30 °C. À mistura de reação foi adicionado azaodicarboxilato de di-terc-butila (DBAD) (72,8 mg) e trifenilfosfina (83 mg) e a mistura de reação foi agitada 22 horas a 30 °C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (12 g Agela Si Spherical (20 a 35 µm), eluindo primeiro com 0 a 50% de acetato de etila em n-heptano e depois 10% de etanol foi adicionado ao eluente acetato de etila) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 456,3 (M+H)+.
EXEMPLO 164B
[02598](2-(4-(2-((3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)- il)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02599]A uma solução do Exemplo 164A (99 mg) em tetra-hidrofurano (724 µl) foi adicionado fluoreto de césio (83 mg). Subsequentemente, foi adicionado metanol (362 µl) e a mistura de reação foi agitada por 17 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo 0 a 10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 342,3 (M+H)+.
EXEMPLO 164C
[02600](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(4-{2-[(3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol- 5(3H)-il]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02601]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (35 mg), Exemplo 164B (26,6 mg), trifenilfosfina (45,3 mg) e (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (29,8 mg) e foi purgado por 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra- hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado diclorometano à mistura de reação e a fase orgânica foi extraída duas vezes com água e salmoura e subsequentemente seca via DryDisk®.
A fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo 0 a 20% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.132,40 (M+H)+.
EXEMPLO 164D
[02602]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-{[2-(4-{2-[(3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol- 5(3H)-il]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02603]A uma solução do Exemplo 164C (43 mg) em diclorometano (406 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (234 µl). A mistura de reação foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,70- 2,60 (m, 6H), 2,55-2,25 (m, 10H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.076,30 (M+H)+.
EXEMPLO 165
[02604]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 165A
[02605]6-(2-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenoxi)etil)- 2)oxa-6-azaspiro[3.3]heptano
[02606]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 157A (100 mg), 2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)etanol (67,9 mg) e trifenilfosfina (124 mg) e foi purgado por 30 minutos com argônio. Foi adicionado tetra- hidrofurano (958 µl) e subsequentemente foi adicionado azaodicarboxilato de di-terc- butila (DBAD) (109 mg) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a 30 °C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (24 g de Flashpur Alumina neutro (60 µm), eluindo com 0 a 80% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 442,30 (M+H)+.
EXEMPLO 165B
[02607](2-(4-(2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)etoxi)fenil)pirimidin-4- il)metanol
[02608]A uma solução do Exemplo 165A (122 mg) em tetra-hidrofurano (921 µl) foi adicionado CsF (105 mg). Subsequentemente, foi adicionado metanol (460 µl) e a mistura de reação foi agitada por 22 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (Flash Pure 24 g ALOX neutro; eluindo com 0 a 5% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 328,20 (M+H)+.
EXEMPLO 165C
[02609](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02610]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (35 mg), Exemplo 165B (20,9 mg), trifenilfosfina (45,3 mg) e (E)-
N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (29,8 mg) e foi purgado por 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra- hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente e 23 horas a 30 °C. À mistura de reação foi adicionada trifenilfosfina (22,6 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (14,9 mg) e a agitação continuou durante 3 dias a 30 °C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo 0 a 20% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.118,3 (M+H)+.
EXEMPLO 165D
[02611]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02612]A uma solução do Exemplo 165C (34 mg) em diclorometano (234 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (234 µl). A mistura de reação foi agitada por 2 horas e 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Purification (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,81 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,60 (s, 4H), 4,43 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 2,75-2,55 (m, 4H), 2,50-2,25 (m, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.062,3 (M+H)+.
EXEMPLO 166
[02613]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)- il)etil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 166A
[02614]2-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenil)etan-1-ol
[02615]Exemplo 94A (200 mg), 2-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]etan-1-ol (202 mg) e dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) diclorometano complexo (52 mg) foi combinado sob argônio. Adicionou-se 1,4-dioxano (4,0 ml, desgaseificado com argônio) e solução aquosa de carbonato de sódio (2M, 1,16 ml, desgaseificado com argônio). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 70 °C. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 10% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 345,3 (M+H)+.
EXEMPLO 166B
[02616]Metanossulfonato de 4-(4-((((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2- il)fenetil)
[02617]O Exemplo 166A (252 mg) foi dissolvido em diclorometano sob atmosfera de nitrogênio e arrefecido com água gelada. Foram adicionados trietilamina (310 µl) e cloreto de metanossulfonila (70 µl). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com salmoura. A camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir o composto do título em bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 423,2 (M+H)+.
EXEMPLO 166C
[02618]5-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenetil)hexa-hidro- 1H-furo[3,4-c]pirrol
[02619]Exemplo 166B (220 mg), hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol (80 mg) e carbonato de sódio (160 mg) foram combinados com acetonitrila (5,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 70 °C. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 5 a 10% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
MS (ESI) m/z 440,3 (M+H)+.
EXEMPLO 166D
[02620](2-(4-(2-(tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)etil)fenil)pirimidin-4- il)metanol
[02621]O Exemplo 166C (171 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano sob nitrogênio e arrefecido com água gelada. Foi adicionada solução aquosa de fluoreto de tetrabutilamônio (1M, 0,58 ml). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora.
A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título em bruto. MS (APCI) m/z 326,3 (M+H)+.
EXEMPLO 166E
[02622](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)- il)etil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-
6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02623]Exemplo 16N (31 mg), Exemplo 166D (24 mg), trifenilfosfina (55 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (38 mg) foram combinados sob atmosfera de argônio. Foram adicionados tetra-hidrofurano (0,5 ml) e tolueno (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistura de reação foi repartida entre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano mais duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 10% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.116,4 (M+H)+.
EXEMPLO 166F
[02624]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)- il)etil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02625]O Exemplo 166E (41 mg) foi dissolvido em diclorometano (1 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (0,28 ml) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, arrefecida com água gelada e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano mais duas vezes. O extrato orgânico combinado foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material foi purificado por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para produzir o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,86 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,30-8,29 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,22-7,18 (m,
2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,23 (b, 1H), 5,81 (b, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,85 (p, 1H), 4,46-4,41 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,66 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,70-2,66 (m, 3H), 2,65-2,61 (m, 3H), 2,57 (b, 2H), 2,51-2,27 (m, 12H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.160,3 (M+H)+.
EXEMPLO 167
[02626]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,5S,6R)-6- hidroxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 167A
[02627](1R,5S,6s)-3-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.1]heptan- 6-ol
[02628]A um vaso de reação de alta pressão de 8 ml, equipado com barra de agitação, foi adicionado cloridrato de 3-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-ol (50 mg), (2- cloropirimidina-4il)metanol (72 mg), acetonitrila (0,9 ml) e trietilamina (0,14 ml). O balão foi tapado e a mistura foi agitada a 80 °C durante 5 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash® Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep® Rf ouro de 12 ggold 12 g (eluindo com solvente A = 2:1 acetato de etila:etanol, solvente B = heptano, 10 a 100%) forneceu a composto do título. MS (APCI) m/z 222,4 (M+H)+.
EXEMPLO 167B
[02629](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,5S,6R)-6-hidroxi- 3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02630]O Exemplo 167B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 167A pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z 1.014,9 (M+H)+.
EXEMPLO 167C
[02631]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({2-[(1R,5S,6R)-6- hidroxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02632]O Exemplo 167C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 167B pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,24-7,10 (m, 4H), 6,86-6,77 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,30-6,20 (m, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,07-4,88 (m, 3H), 4,54-4,36 (m, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,78-3,66 (m, 4H), 3,27-2,93 (m, 12H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,97 (d, 6H), 1,66-1,53 (m, 1H), 1,33-1,23 (m, 1H). MS (APCI) m/z 956,3 (M+H)+.
EXEMPLO 168
[02633]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 168A
[02634]4-(2-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2- il)fenoxi)etil)morfolina)
[02635]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 157A (50 mg), 2-morfolinoetan-1-ol (50 µl), trifenilfosfina (120 mg) e (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (80 mg), e purgado durante 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (1 ml) e tetra-
hidrofurano (1 ml) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco- Combiflash® (eluindo com 0 a 5% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 430,4 (M+H)+.
EXEMPLO 168B
[02636](2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02637]A uma solução do Exemplo 168A (59 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado CsF (60 mg). Subsequentemente, foi adicionado metanol (2 ml) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo 0 a 10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 316,2 (M+H)+.
EXEMPLO 168C
[02638](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02639]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (30 mg), Exemplo 168B (25 mg), trifenilfosfina (30 mg) e (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (20 mg) e foi purgado por 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra- hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 5 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco- Combiflash® (eluindo com 0 a 40% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.106,5 (M+H)+.
EXEMPLO 168D
[02640]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02641]A uma solução do Exemplo 168C (18 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (100 µl). A mistura de reação foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado ácido trifluoroacético (200 µl) e a agitação continuou durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila 5 a 100% + hidróxido de amônio a 0,2% em água + hidróxido de amônio a 0,2%), proporcionando o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 2,75-2,25 (m, 17H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.051,3 (M+H)+.
EXEMPLO 169
[02642]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({6-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]-2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 169A
[02643]2-cloro-6-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)pirimidina-4-carboxilato de metila
[02644]A uma solução de 2-(-(2-metoxietoxi) etanol (290 mg) em tetra- hidrofurano (8 ml) resfriado a 5 °C, foi adicionado NaH (126 mg, suspensão a 60% em óleo de parafina) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Após o resfriamento a -78 °C, uma solução de 2,4-dicloropirimidina-6-carboxilato de metila (500 mg) em tetra- hidrofurano (8 ml) foi adicionada gota a gota e a agitação foi continuada por 16 horas enquanto a mistura chegava à temperatura ambiente. A 5 °C, foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação por cromatografia usando um MPLC ISCO CombiFlash® Companion (4 g de coluna Chromabond® SiOH, eluindo com 0 a 50% de heptano/acetato de etila) forneceu o composto do título. MS (APCI) m/z 291,2 (M+H)+.
EXEMPLO 169B
[02645]6-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-2-(2-metoxifenil)pirimidina-4-carboxilato de metila
[02646]Um tubo de micro-ondas de 10 ml foi carregado com o Exemplo 169A (150 mg), ácido 2-metoxifenilborônico (80 mg) e dioxano (2 ml), e a solução foi desgaseificada com nitrogênio. O frasco foi transferido para uma porta-luvas, depois o complexo dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano (17,9 mg) e CsF (167 mg) foram adicionados. O frasco foi tapado e aquecido no micro- ondas Biotage® Initiator por 2 horas a 80 °C. Foram adicionados água (20 ml) e acetato de etila (20 ml) e o material foi filtrado e lavado com acetato de etila e água.
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia utilizando um ISCO Companion CombiFlash® MPLC (5 g Chromabond® coluna SiOH, eluindo com 0 a 50% de heptano/acetato de etila) forneceu o composto do título. MS (APCI) m/z 363,2 (M+H)+.
EXEMPLO 169C
[02647](6-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metanol
[02648]A uma solução do Exemplo 169B (150 mg) em metanol (10 ml), NaBH 4 (55 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água (40 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia utilizando um ISCO Companion CombiFlash® MPLC (5 g Chromabond® coluna SiOH, eluindo com 0 a 5% de diclorometano/metanol) deu o composto do título. MS (APCI) m/z 335,2 (M+H)+.
EXEMPLO 169D
[02649](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({6-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]-2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02650]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 89C, substituindo o Exemplo 89B pelo Exemplo 169C. A purificação por cromatografia utilizando um MPLC ISCO CombiFlash® Companion (coluna de 4 g RediSep® Gold, eluindo com 7 a 10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto do título. MS (APCI) m/z 1.125,4 (M+H)+.
EXEMPLO 169E
[02651]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({6-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]-2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02652]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 89D, substituindo o Exemplo 89C pelo Exemplo 169D. A purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 13,06 (bs, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 3H), 7,04 (td, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,46 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,63-3,54 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,55-2,25 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.069,3 (M+H)+.
EXEMPLO 170
[02653]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 170A
[02654]Metanossulfonato de 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etila
[02655]2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etanol, ácido clorídrico (50 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriado a 0 °C com água gelada. Adicionou-se trietilamina (108 µl) e cloreto de metanossulfonila (24 µl) e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O material em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 236,20 (M+H)+.
EXEMPLO 170B
[02656](1R,52S)-3-(2-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2- il)fenoxi)etil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2.1]octano
[02657]Um balão de fundo redondo, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 157A (50 mg) e N,N-dimetilformamida (1 ml). Exemplo 170A (87 mg) e, subsequentemente, Cs2CO3 (154 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo 0 a 10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 456,40 (M+H)+.
EXEMPLO 170C
[02658](2-(4-(2-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02659]A uma solução do Exemplo 170B (60 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionado CsF (50 mg). Subsequentemente, foi adicionado metanol (1 ml) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionado diclorometano. O precipitado foi removido por filtração e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco- Combiflash® (eluindo 0 a 10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 342,20 (M+H)+.
EXEMPLO 170D
[02660](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-
6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila
[02661]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (30 mg), Exemplo 170C (25 mg), trifenilfosfina (30 mg) e (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (20 mg) e foi purgado por 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra- hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 5 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco- Combiflash® (eluindo com 0 a 30% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.132,40 (M+H)+.
EXEMPLO 170E
[02662]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-{4-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02663]A uma solução do Exemplo 170D (35 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 µl). A mistura de reação foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Purification (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,14 (m, 2H),
3,64 (m, 1H), 2,98 (m, 1H) 2,67 (m, 6H), 2,60-2,25 (m, 10H), 2,15 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,69 (m, 2H). MS (APCI) m/z 1.077,30 (M+H)+.
EXEMPLO 171
[02664]Ácido (7R,16R)-10-{[2-(3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-4- il]metoxi}-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 171A
[02665](2-(3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-4-il)metanol
[02666]O Exemplo 171A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 167A, substituindo o cloridrato de 3-azabiciclo[3.1.1]heptano por cloridrato de azabiciclo[3.1.1]heptan-6-ol. MS (APCI) m/z 205,9 (M+H)+.
EXEMPLO 171B
[02667](7R,16R)-10-{[2-(3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-4-il]metoxi}- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02668]O Exemplo 171B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 171A pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z 997,0 (M+H)+.
EXEMPLO 171C
[02669]Ácido (7R,16R)-10-{[2-(3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-4- il]metoxi}-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02670]O Exemplo 171C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 171B pelo Exemplo 29I. 1H RMN
(500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,72 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,03-4,90 (m, 2H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,72-3,65 (m, 6H), 3,64-3,57 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,55-2,39 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,33 (d, 2H). MS (APCI) m/z 942,8 (M+H)+.
EXEMPLO 172
[02671]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,5S)-6,6-difluoro-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 172A
[02672](2-(6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-4-il)metanol
[02673]O Exemplo 172A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 167A, substituindo o cloridrato de 6,6-difluoro-3- azabiciclo[3.1.1]heptano por cloridrato de azabiciclo[3.1.1]heptan-6-ol. MS (APCI) m/z 242,3 (M+H)+.
EXEMPLO 172B
[02674](7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,5S)-6,6-difluoro-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02675]O Exemplo 172B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 29I, substituindo o Exemplo 172A pelo Exemplo 29H. MS (APCI) m/z 1.033,1 (M+H)+.
EXEMPLO 172C
[02676]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-({2-[(1R,5S)-6,6-difluoro-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02677]O Exemplo 172C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29J, substituindo o Exemplo 172B pelo Exemplo 29I. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,85-6,78 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,06- 4,89 (m, 2H), 4,86 (p, 1H), 4,43 (d, 2H), 4,04 (d, 2H), 3,67 (d, 2H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,06-2,88 (m, 3H), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,56-2,38 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,96 (d, 6H), 1,56 (dd, 1H). MS (APCI) m/z 978,9 (M+H)+.
EXEMPLO 173
[02678]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2S)-4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 173A
[02679]2-((4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)fenoxi)metil)-4- metil-1,4-oxazepano
[02680]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 157A (120 mg), (4-metil-1,4-oxazepan-2-il)metanol (90 mg), trifenilfosfina (250 mg) e (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (150 mg), e purgou-se durante 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (1 ml) e tetra-hidrofurano (1 ml) e a mistura de reação foi agitada por 5 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-
Combiflash® (eluindo com 0 a 10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 444,2 (M+H)+.
EXEMPLO 173B
[02681](S)-(2-(4-((4-metil-1,4-oxazepan-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol
[02682]A uma solução do Exemplo 173A (153 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado CsF (131 mg). Subsequentemente, foi adicionado metanol (2 ml) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano e a fase orgânica foi filtrada através de um cartucho Chromabond® PTS. A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo com 0 a 20% de metanol em diclorometano). Separação quiral do produto por SFC (Chiralpak IA, 250 x 20 mm, 5 colunas de 5 µm, isocrático, 70% de líquido de CO2 + 30% de hidróxido de metanol + 0,2% de amônio em água) deu origem ao composto do título como o enantiômero mais cedo com eluição de eluição prévia. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída.
MS (APCI) m/z 329,2 (M+H)+.
EXEMPLO 173C
[02683](R)-(2-(4-((4-metil-1,4-oxazepan-2-il)metoxi)fenil)pirimidin-4- il)metanol
[02684]O composto do título foi isolado como o enantiômero de eluição posterior do Exemplo 173B. A quiralidade foi arbitrariamente atribuída.
EXEMPLO 173D
[02685](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4-{[(2S)- 4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02686]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (35 mg), Exemplo 173B (20 mg), trifenilfosfina (30 mg) e (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (20 mg) e foi purgado por 30 minutos com argônio. Uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco- Combiflash® (eluindo com 0 a 40% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.120,2 (M+H)+.
EXEMPLO 173E
[02687]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2S)-4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02688]A uma solução do Exemplo 173D (23 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (120 µl). A mistura de reação foi agitada por 5 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 95% de acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético em água + 0,1% de ácido trifluoroacético) forneceu o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxico-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 3H)), 2,50-2,25 (m, 13H), 2,15 (s,
3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.065,05 (M+H)+.
EXEMPLO 174
[02689]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4- {[(3S,3aR,6S,6aR)-6-hidroxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}fenil)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 174A
[02690](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-({(3S,3aR,6S,6aR)-6-[(4-nitrobenzoil)oxi]hexa- hidrofuro[3,2-b]furan-3-il}oxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila
[02691]A uma solução do Exemplo 161G (66 mg) e ácido 4-nitrobenzóicooico (34 mg) em tetra-hidrofurano (294 µl) à temperatura ambiente foi adicionada trifenilfosfina (54 mg) seguida de azodicarboxilato de di-terc-butila (47 mg) e o a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco Combiflash® Rf + 12 g de gel de sílica de ouro eluindo com 0 a 8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 174B
[02692]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-({2-[4-({(3S,3aR,6S,6aR)-6-[(4-nitrobenzoil)oxi]hexa- hidrofuro[3,2-b]furan-3-il}oxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-
eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[02693]A uma solução do Exemplo 174A (71 mg) em diclorometano (280 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (280 µl) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm, 30 a 90% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio e 30 a 90% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 174C
[02694]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-{[2-(4- {[(3S,3aR,6S,6aR)-6-hidroxi-hexa-hidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi}fenil)pirimidin-4- il]metoxi}-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico
[02695]A uma solução do Exemplo 174B (14 mg) em tetra-hidrofurano (160 µl) e metanol (160 µl) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (6,9 mg) em água (160 µl) e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente.
A reação foi extinta com ácido trifluoroacético (27 µl), absorvida em dimetilsulfóxido e foi purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna™ (250 x 50 mm, 10 mm, 30 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,82 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,40-8,30 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,24-7,05 (m, 7H), 6,82 (d, 1H), 6,72-6,63 (m, 1H), 6,18-6,08 (m, 1H), 5,95-5,87 (m, 1H), 5,35-5,11 (m, 3H), 4,98-4,85 (m, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,50-4,36 (m, 3H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H),
3,00-2,89 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 2H), 2,48-2,22 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.062,9 (M-H)-.
EXEMPLO 175
[02696]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2R)-4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 175A
[02697](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4-{[(2R)- 4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02698]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (25 mg), Exemplo 173C (12 mg), trifenilfosfina (25 mg) e (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (15 mg) e foi purgado por 30 minutos com argônio. Uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo com 0 a 60% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.120,25 (M+H)+.
EXEMPLO 175B
[02699]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-{[2-(4- {[(2R)-4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-16-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02700]A uma solução do Exemplo 175A (24 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 µl). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 95% de acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético em água + 0,1% de ácido trifluoroacético) forneceu o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético.
O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. As fases foram separadas com um Horizon DryDisk® e a fase orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,75 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 3H), 6,77 (m, 1H)), 6,25 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,25-5,15 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,90 - 3,65 (m, 6H), 2,94 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,60-2,25 (m, 13H), 2,15 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MS (APCI) m/z 1.065,3 (M+H)+.
EXEMPLO 176
[02701]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(6-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}pirazin-2-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 176A
[02702](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(6- {2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}pirazina-2-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02703]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (30 mg), (6-(2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi)pirazina-2-il)metanol (15 mg), trifenilfosfina (25 mg) e (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (15 mg), e purgou-se durante 30 minutos com argônio. Uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond® PTS, a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo 0 a 60% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.063,15 (M+H)+.
EXEMPLO 176B
[02704]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(6-{2-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]etoxi}pirazin-2-il)metoxi]-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02705]A uma solução do Exemplo 176A (30,8 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 µl). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 95% de acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético em água + 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. As fases foram separadas com um Horizon DryDisk® e a fase orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,20 (m, 2H),
7,14 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,43 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,55 -3,45 (m, 7H), 3,40 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,50-2,25 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.008,2 (M+H)+.
EXEMPLO 177
[02706]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2- {[(2S)-4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}pirimidin-4-il)metoxi]-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 177A
[02707](S)-2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)oxi)metil)-4- metil-1,4-oxazepano
[02708]NaH (34,7 mg, 50% em óleo mineral) foi suspenso em tetra- hidrofurano (0,5 ml). Dissolveu-se (S)-(4-metil-1,4-oxazepan-2-il)metanol (70 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml) e foi adicionado adicionou-se o mesmo lentamente à mistura de reação gota a gota dentro de 5 minutos a 5 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 5 °C. Dissolveu-se 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-cloropirimidina em tetra-hidrofurano (2 ml) e adicionou-se o mesmo lentamente à mistura de reação, gota a gota, durante 5 minutos a 5 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi então agitada por 1 hora a 40 °C. Adicionou-se diclorometano e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à mistura da reação e a agitação foi continuada durante 5 minutos à temperatura ambiente. As fases foram separadas com um Horizon DryDisk® e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (eluindo com 0 a 10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 368,2 (M+H)+.
EXEMPLO 177B
[02709](S)-(2-((4-metil-1,4-oxazepan-2-il)metoxi)pirimidin-4-il)metanol
[02710]A uma solução do Exemplo 177A (100 mg) em tetra-hidrofurano (0,9 ml) foi adicionado CsF (103 mg). Subsequentemente, foi adicionado metanol (0,45 ml) e a mistura de reação foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash® (Flashpure ALOX neutro; eluindo 0 a 5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 254,20 (M+H)+.
EXEMPLO 177C
[02711](7R,16R) -19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2-{[(2S)-4- metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}pirimidin-4-il)metoxi]-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02712]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 16N (35 mg), Exemplo 177B (13,2 mg), trifenilfosfina (45,3 mg) e (E)- N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (29,8 mg) e foi purgado por 30 minutos com argônio. Foi adicionado tolueno (0,74 ml) e a mistura de reação foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água e salmoura. A fase orgânica foi seca via Horizon DryDisk® e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne- Isco-Combiflash® (eluindo 0 a 20% de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título. MS (APCI) m/z 1.045,2 (M+H)+.
EXEMPLO 177D
[02713]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2- {[(2S)-4-metil-1,4-oxazepan-2-il]metoxi}pirimidin-4-il)metoxi]-16-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02714]A uma solução do Exemplo 177C (31 mg) em diclorometano (406 µl) foi adicionado ácido trifluoroacético (229 µl). A mistura de reação foi agitada por 10 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e solução aquosa saturada de NaHCO 3 foi adicionada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos via Horizon DryDisk® e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de 5 a 95% de acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoroacético em água + 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano.
Os extratos orgânicos combinados foram secos via Horizon DryDisk® e concentrados a vácuo para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,72 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,70- 2,40 (m, 10H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); 1,80-1,70 (m 2H). MS (APCI) m/z 989,2 (M+H)+.
EXEMPLO 178
[02715]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(-(4-fluorofenil)-10-({3-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]-6-(2-metoxifenil)piridin-2-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 178A
[02716]3-hidroxi-6-(2-metoxifenil)picolinato de metila
[02717]2-(2-Metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (524 mg), 6- cloro-3-hidroxipicolinato de metila (400 mg) e dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno-paládio (II) diclorometano complexo (139 mg) foi combinado e lavado com argônio por 5 minutos. Foram adicionados 1,4-dioxano (11 ml, desgaseificado com argônio) e solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 3,20 ml, desgaseificado com argônio). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (duas vezes) e acidificada com ácido clorídrico (1 M) até pH 2. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (três vezes). A camada orgânica foi seca por um cartucho de PTS e concentrada para produzir o composto do título. MS (ESI) m/z 260,4 (M+H)+.
EXEMPLO 178B
[02718]3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-6-(2-metoxifenil)picolinato de metila
[02719]Exemplo 178A (150 mg) e carbonato de césio (754 mg) foram suspensos em N,N-dimetil formamida (2,0 ml). Foi adicionado 1-bromo-2-(2- metoxietoxi) etano (371 mg). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (três vezes). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 30% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 362,2 (M+H)+.
EXEMPLO 178C
[02720](3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-6-(2-metoxifenil)piridin-2-il)metanol
[02721]O Exemplo 178B (72 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2,0 ml) e arrefecido por um banho de gelo a 0 °C. Foi adicionado gota a gota hidreto de alumínio e lítio (1M em tetra-hidrofurano, 0,40 ml). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos enquanto se aquecia à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 30% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 334,1 (M+H)+.
EXEMPLO 178D
[02722](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({3- [2-(2- metoxietoxi)etoxi]-6-(2-metoxifenil)piridin-2-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila
[02723]Exemplo 178C (15 mg), Exemplo 16N (25 mg), trifenilfosfina (28 mgl) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (19 mg) foram combinados e lavados com argônio durante 15 minutos. Foi adicionado tolueno (0,7 ml, lavado com argônio) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. A purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0 a 30% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 1.124,2 (M+H)+.
EXEMPLO 178E
[02724]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-({3-[2-(2- metoxietoxi)etoxi]-6-(2-metoxifenil)piridin-2-il}metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico
[02725]O Exemplo 178D (57 mg) foi dissolvido em diclorometano (1 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (0,32 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Todos os voláteis foram evaporados e o material foi purificado por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 μm, gradiente de acetonitrila 5 a 100% + hidróxido de amônio a 0,2% em água + hidróxido de amônio a 0,2%) para fornecer o composto do título. 1H RMN (600 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 8,67 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,20- 7,17 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 3H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,10 (b, 1H), 5,85 (b, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,96 (b, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,22 (h, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,79- 3,74 (m, 2H), 3,57-3,56 (m, 2H), 3,40-3,39 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,85-2,82 (d, 1H), 2,71-2,63 (m, 3H), 2,54-2,27 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,87 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.068,2 (M+H)+.
Exemplos biológicos Inibidores de MCL-1 exemplares se ligam a MCL-1
[02726]A capacidade dos inibidores exemplares de MCL-1 dos Exemplos 1 a 178 de se ligarem a MCL-1 foi demonstrada usando o ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência por tempo resolvido (TR-FRET).
[02727]O anticorpo Tb-anti-GST foi adquirido da Invitrogen (No. de Catálogo PV4216).
Síntese da sonda Reagentes
[02728]Todos os reagentes foram utilizados como obtidos do fornecedor, salvo indicação em contrário. Reagentes de síntese peptídica incluindo di- isopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), 2-(1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-hexafluorofosfato de hexa-fluoreto de fosfato (HBTU), N- hidroxibenzotriazol (HOBt) e piperidina foram obtidos da Applied Biosystems, Inc.
(ABI), Foster City, CA ou American Bioanalytical, Natick, MA.
[02729]Cartuchos de aminoácidos pré-carregados com 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (tBu)
-OH, Fmoc-Glu (tBu) -OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc- Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys (Boc) -OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc- Asn (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor ‑ Gln (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Pbf) -OH, Fmoc-Ser (tBu) -OH, Fmoc-Thr (tBu) -OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc -Trp (Boc) -OH, Fmoc-Tyr (tBu) -OH) foram obtidos da ABI ou Anaspec, San Jose, CA.
[02730]A resina de síntese peptídica (resina Fmoc-Rink amida MBHA) e Fmoc-Lys (Mtt) -OH foram obtidas emobtidas da Novabiochem, San Diego, CA.
[02731]O éster succinimidílico de 6-carboxifluoresceína de isômero único (6- FAM-NHS) foi obtido da Anaspec.
[02732]O ácido trifluoroacético (TFA) foi obtido na Oakwood Products, West Columbia, SC.
[02733]Tioanisol, fenol, tri-isopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) e isopropanol foram obtidos da Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
[02734]Os espectros de massa de ionização por dessorção por laser assistida por matriz (MALDI-MS) foram registrados em um Applied Biosystems Voyager DE- PRO MS).
[02735]Os espectros de massa por electropulverizaoeletropulverização (ESI- MS) foram registados no Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) nos modos iico iônicos positivo e negativo.
Procedimento geral para síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS)
[02736]Os peptídeos foram sintetizados com, no máximo, 250 µmol de resina/vaso Wang pré-carregado em um sintetizador de peptídeos ABI 433A usando ciclos de acoplamento Fastmoc™ em escala de 250 µmol. Cartuchos pré-carregados contendo 1 mmol de Fmoc-aminoácidos padrão, exceto a posição de fixação do fluoróforo, onde 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH foi colocado no cartucho, foram usados com o monitoramento da realimentação da condutividade. A acetilação do terminal N foi realizada usando 1 mmol de ácido acético em um cartucho sob condições de acoplamento padrão.
Remoção de 4-Metiltritila (Mtt) a partir de Lisina
[02737]A resina do sintetizador foi lavada três vezes com diclorometano e mantida úmida. 150 ml de 95:4:1 diclorometano:tri-isopropilsilano:ácido trifluoroacético foram fluidos através do leito de resina por 30 minutos. A mistura ficou amarela profunda e depois desbotou para amarelo pálido. 100 ml de N,N- dimetilformamida (DMF) foram fluidos através do leito durante 15 minutos. A resina foi então lavada três vezes com DMF e filtrada. Os testes de ninidrina mostraram um forte sinal de amina primária.
Rotulagem de resina com 6-Carboxifluoresceína-NHS (6-FAM-NHS)
[02738]A resina foi tratada com 2 equivalentes 6-FAM-NHS em 1% DIEA/DMF e agitada ou agitada oscilada à temperatura ambiente durante a noite. Quando concluída, a resina foi drenada, lavada três vezes com DMF, três vezes com (1 × diclorometano e 1 × metanol) e seca para fornecer uma resina laranja negativa pelo teste de ninidrina.
Procedimento geral para clivagem e desproteção de peptídeo ligado à resina
[02739]Os peptídeos foram clivados da resina por agitação por 3 horas à temperatura ambiente em um coquetel de clivagem composto por 80% de TFA, 5% de água, 5% de tioanisol, 5% de fenol, 2,5% de TIS e 2,5% de TIS e 2,5% de EDT (1 ml/0,1 g de resina). A resina foi removida por filtração e enxaguada duas vezes com TFA. O TFA foi evaporado dos filtrados e o produto foi precipitado com éter (10 ml/0,1 g de resina), recuperado por centrifugação, lavado duas vezes com éter (10 ml/0,1 g de resina) e seco para dar o peptídeo bruto.
Procedimento Geral para Purificação de Peptídeos
[02740]Os peptídeos brutos foram purificados em um sistema HPLC preparativo da Gilson executando o software de análise Unipoint® (Gilson, Inc.,
Middleton, WI) em uma coluna de compressão radial contendo dois segmentos de 25 100 mm embalados com partículas Delta-Pak C18 15 μm com 100 Å de tamanho dos poros e eluído com um dos métodos de gradiente listados abaixo. Um a dois mililitros de solução de peptídeo bruto (10 mg/ml em 90% DMSO/água) foram purificados por injeção. Os picos contendo o(S) produto(S) de cada corrida foram reunidos e liofilizados. Todas as corridas preparativas foram realizadas a 20 ml/minuto com eluentes como tampão A: 0,1% de água TFA e tampão B: acetonitrila.
Procedimento geral para HPLC analítica
[02741]A HPLC analítica foi realizada em um sistema da série Hewlett- Packard 1200 com um detector de matriz de diodos e um detector de fluorescência Hewlett-Packard 1046A executando o software HPLC 3D ChemStation versão A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) em uma coluna YMC de 4,6 250 mm embalada com partículas de ODS-AQ 5 μm com tamanho de poro de 120 Å e eluída com um dos métodos de gradiente listados abaixo após pré-calibrar nas condições iniciais por 7 minutos. Os eluentes foram o tampão A: água TFA a 0,1% e o tampão B: acetonitrila.
A taxa de fluxo para todos os gradientes foi de 1 ml/minuto.
Síntese da sonda F-Bak
[02742]A sonda peptídica F-bak, que se liga ao MCL-1, foi sintetizada como descrito abaixo. A sonda F-Bak é acetilada no terminal N, amidada no terminal C e possui a sequência de aminoácidos GQVGRQLAIIGDKIN-R (SEQ ID NO: 1). A mesma é fluorescente no resíduo de lisina (K) com 6-FAM. A Sonda F-Bak pode ser abreviada como se segue: acetil-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR‑NH2.
[02743]Para fazer a sonda F-Bak, a resina MBHA de amida Fmoc-Rink foi estendida usando o procedimento geral de síntese de peptídeos para fornecer o peptídeo ligado a resina protegido (1,020 g). O grupo Mtt foi removido, marcado com 6-FAM-NHS e clivado e desprotegido como descrito acima para fornecer o produto em bruto. Este produto foi purificado por RP-HPLC. As frações no pico principal foram testadas por RP-HPLC analítico, e as frações puras foram isoladas e liofilizadas, com o pico principal fornecendo o composto do título. MALDI-MS m/z = 2.137,1 [(M+H)+].
Síntese alternativa de sonda peptídica F-Bak
[02744]Em um método alternativo, o peptídeo protegido foi montado em uma resina MBHA de 0,25 mmol de Fmoc-Rink amida (Novabiochem) em um sintetizador de peptídeos automatizado 433A da Applied Biosystems 433A executando ciclos de acoplamento Fastmoc® usando cartuchos de aminoácidos pré-carregados de 1 mmol, exceto a fluoresceína (Lisina marcada com 6-FAM), onde 1 mmol de Fmoc-Lys(4- metiltritila) foi pesado no cartucho. O grupo acetil N-terminal foi incorporado colocando 1 mmol de ácido acético em um cartucho e acoplando-se como descrito acima. A remoção seletiva do grupo 4-metiltritila foi realizada com uma solução de 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) que fluída através da resina por 15 minutos, seguida por extinção com um fluxo de dimetilformamida. O isômero único 6-carboxifluoresceína-NHS foi reagido com a cadeia lateral da lisina em 1% de DIEA em DMF e confirmado como completo por testes com ninidrina. O peptídeo foi clivado da resina e cadeias laterais desprotegidas por tratamento com TFA 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA/água/fenol/tioanisol/tri- isopropilsilano: 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (v/v/v/v/v/v), e o peptídeo bruto foi recuperado por precipitação com éter dietílico. O peptídeo bruto foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa, e sua pureza e identidade foram confirmadas por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa analítica e espectrometria de massa por dessorção a laser assistida por matriz (m/z =
2.137,1 ((M+H)+).
Ensaio de transferência de energia por ressonância por fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET)
[02745]A capacidade dos exemplos de inibidores de MCL-1 exemplares do Exemplo 1 para ao Exemplo 178 de competir com a sonda F-Bak pela ligação de MCL-
1 foi demonstrada usando um ensaio de ligação de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET).
Método
[02746]Para o ensaio, foi utilizado um dispensador acústico para preparar séries de diluição de compostos de teste de 10 mM em DMSO 100% e transferir diretamente 160 nl para placas de ensaio de 384 poços de baixo volume. 8 µl de uma mistura de proteína/sonda/anticorpo foram adicionados a cada poço, resultando nas concentrações finais listadas abaixo:
[02747]Composto de teste: 11 diluições triplas a partir de 25 µM Proteína: GST-MCL-1 1 nM Anticorpo Tb-anti-GST 1 nM Sonda: F-Bak 100 nM
[02748]As amostras foram então misturadas em um agitador por 1 minuto e incubadas por mais 2 horas em temperatura ambiente. Para cada placa de ensaio, uma mistura de sonda/anticorpo e proteína/anticorpo/sonda foi incluída como controle negativo e positivo, respectivamente. A fluorescência foi medida no Envision (Perkin Elmer) usando um filtro de excitação 340/35 nm e filtros de emissão 520/525 (F-Bak) e 495/510 nm (anticorpo anti-his marcado com Tb). As constantes de dissociação (Ki) foram determinadas utilizando a equação de Wang (Wang, 1995, FEBS Lett. 360: 111 a 114). O ensaio TR-FRET pode ser realizado na presença de concentrações variadas de soro humano (HS) ou soro fetal bovino (FBS). Os compostos foram testados sem HS e na presença de 10% de HS.
Resultados
[02749]Os resultados dos ensaios de ligação (Ki em nanomolar) são fornecidos na Tabela 2, abaixo, e demonstram a capacidade dos compostos da presente descrição para se ligar a Mcl-1 de proteína MCL-1.
TABELA 2.
Dados de ligação de TR‑FRET MCL-1
Ligação de MCL-1 Ki (nM, 10% Exemplo Ligação de MCL-1 Ki (nM) HS) 1 0,004 0,158 2 4,100 76,000 3 0,519 36,600 4 0,007 0,052 5 0,009 0,057 6 0,014 0,221 7 0,054 0,599 8 8,825 110,886 9 0,048 0,296 10 0,060 0,494 11 0,374 2,339 12 0,603 0,227 13 0,054 0,251 14 0,124 0,547 15 0,015 0,152 16 0,028 0,359 17 0,015 0,246 18 0,011 0,269 19 0,006 0,069 20 0,007 0,165 21 0,059 0,556 22 0,015 0,214 23 0,018 0,238 24 0,015 0,098 25 0,844 5,700 26 0,021 0,110 27 0,987 22,035 28 0,021 0,027 29 0,204 1,210 30 0,033 0,252 31 0,004 0,049 32 0,003 0,034 33 0,088 2,230 34 0,016 0,276 35 0,007 0,113 36 0,144 1,164 37 0,009 0,124 38 0,106 0,416 39 0,042 0,193 40 0,018 0,085 41 0,078 1,054 42 0,085 0,747
43 41,100 39,400 44 0,124 0,224 45 0,094 0,343 46 1,020 1,080 47 0,018 3,117 48 0,644 5,320 49 0,039 0,775 50 0,199 0,513 51 0,011 0,076 52 0,348 3,305 53 0,301 0,632 54 0,025 0,139 55 38,200 92,600 56 0,157 1,180 57 0,013 0,072 58 0,050 0,161 59 0,047 0,122 60 0,042 0,125 61 0,364 4,198 62 0,324 2,260 63 0,039 0,148 64 0,038 0,167 65 0,195 0,650 66 0,015 0,119 67 0,016 0,073 68 0,031 0,209 69 0,012 0,053 70 0,012 0,083 71 0,039 0,106 72 0,064 0,184 73 0,037 0,208 74 0,083 0,120 75 0,375 2,670 76 0,160 0,634 77 0,089 0,325 78 2,281 16,000 79 0,088 1,000 80 0,107 0,797 81 0,083 0,417 82 0,014 0,135 83 0,034 0,154 84 0,033 0,232 85 0,029 0,191 86 0,008 0,102 87 0,004 0,068 88 0,033 0,143
89 0,067 0,485 90 0,044 3,410 91 0,231 2,100 92 0,006 0,095 93 0,748 4,340 94 0,181 1,082 95 0,180 0,973 96 0,003 0,037 97 0,016 0,137 98 49,800 49,100 99 0,543 6,175 100 0,017 0,176 101 0,020 0,235 102 0,229 3,270 103 0,033 0,172 104 0,009 0,089 105 0,011 0,071 106 0,036 0,166 107 0,026 0,412 108 1,080 6,620 109 0,104 2,430 110 9,630 49,900 111 0,014 0,101 112 0,012 0,217 113 0,016 0,065 114 0,018 0,150 115 0,093 0,862 116 0,332 2,938 117 0,025 0,219 118 1,990 27,300 119 0,004 0,160 120 26,300 444,000 121 0,052 0,231 122 0,024 0,698 123 0,003 0,051 124 0,012 0,145 125 0,037 0,455 126 0,043 0,390 127 0,028 0,339 128 0,027 0,275 129 0,002 0,064 130 0,026 1,740 131 0,024 1,140 132 0,020 1,300 133 0,044 0,168 134 0,047 0,339
135 0,029 0,489 136 0,027 0,758 137 0,031 0,999 138 0,007 0,049 139 0,147 1,210 140 34,900 166,000 141 0,008 0,363 142 0,185 0,776 143 0,023 0,175 144 10,900 >444 145 0,081 0,399 146 0,001 0,041 147 0,002 0,098 148 0,034 0,346 149 0,006 0,140 150 0,043 0,267 151 0,010 0,325 152 0,011 0,041 153 0,001 0,023 154 0,018 0,191 155 0,001 0,030 156 1,875 23,598 157 0,008 0,168 158 0,003 0,410 159 0,008 0,087 160 0,005 0,083 161 0,002 0,141 162 0,159 0,934 163 0,013 0,285 164 0,061 0,453 165 0,031 0,267 166 0,002 0,058 167 0,060 0,698 168 0,025 0,671 169 0,030 0,631 170 0,042 1,850 171 0,100 3,980 172 0,141 2,740 173 NT NT 174 0,008 0,200 175 <0,010 0,122 176 0,151 0,868 177 NT NT 178 NT NT
[02750]NT = não testado, NV = não válido
Inibidores de MCL-1 exemplares demonstram eficácia in vitro em ensaios de viabilidade de células tumorais
[02751]A eficácia in vitro de inibidores exemplares de MCL-1 pode ser determinada em ensaios de morte baseados em células, usando uma variedade de linhas celulares e modelos de tumor de camundongo. Por exemplo, a sua atividade na viabilidade celular pode ser avaliada em um painel de linhas celulares tumorigênicas e não tumorigênicas cultivadas, bem como populações celulares primárias de camundongo ou células humanas. A atividade inibidora de MCL-1 de inibidores exemplares de MCL-1 foi confirmada em um ensaio de viabilidade celular com linhas celulares de tumor de mieloma múltiplo humano AMO-1 e NCI-H929.
Método
[02752]Em um conjunto exemplar de condições, NCI-H929 ou AMO-1 (ATCC, Manassas, VA) foram plaqueadas 4.000 células por poço em placas de cultura de tecidos de 384 poços (Corning, Corning, NY) em um volume total de 25 µl de tecido RPMI meio de cultura de tecido RPMI suplementado com soro bovino fetal a 10% (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) e tratado com uma diluição em série de três vezes dos compostos de interesse com um Labcyte Echo a partir de uma concentração final de 10 µM a 0,0005 µM. Cada concentração foi testada em duplicado pelo menos 3 vezes independentes. Um sinal luminescente proporcional ao número de células viáveis após 24 horas de tratamento composto foi determinado usando o Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo® de acordo com as recomendações do fabricante (Promega Corp., Madison, WI). As placas foram lidas em um Perkin Elmer Envision usando um protocolo Luminescence. Para gerar curvas de resposta à dose, os dados são normalizados para porcentagem de viabilidade, definindo as médias da estaurosporina (10uM) e DMSO apenas controlando os poços para 0% e 100% de viabilidade, respectivamente. Os valores de IC50 para os compostos são gerados ajustando os dados normalizados com o Accelrys Assay Explorer 3.3 a um modelo de curva sigmoidal usando regressão linear, Y = (100 * xn)/(Kn + xn), onde Y é a resposta medida, x é a concentração do composto, n é a inclinação da colina e K é o IC50 e as assíntotas inferiores e superiores são restritas a 0 e 100, respectivamente.
Resultados
[02753]Os resultados de ensaios de viabilidade celular AMO-1 e H929 (IC 50 em nanomolar) levada a cabo executados na presença de 10% de FBS para inibidores exemplificativos MclCL-1 exemplificativos são fornecidos na Tabela 3, abaixo. Os resultados demonstram a capacidade dos compostos da divulgação para inibir potentemente o crescimento de células tumorais humanas in vitro.
TABELA 3. Dados de eficácia de células in vitro de inibidor de MCL-1 Viabilidade AMO-1 IC50 Viabilidade H929 IC50 (µM, 10% EXEMPLO (µM, 10% FBS) FBS) 1 0,002 0,004 2 0,210 0,276 3 0,214 0,323 4 0,007 0,011 5 0,004 0,008 6 0,030 0,024 7 0,007 0,011 8 0,518 0,989 9 0,732 >1,0 10 >1,0 >1,0 11 0,363 0,514 12 0,0187 0,0316 13 0,00046 0,001 14 0,00154 0,00258 15 0,000524 0,000751 16 0,000177 0,000347 17 0,0155 0,0298 18 0,00295 0,00531 19 0,0963 0,365 20 0,00425 0,00804 21 0,0143 0,0102 22 0,00133 0,0018
23 0,00222 0,00389 24 0,0385 0,157 25 0,0727 0,0808 26 0,00112 0,00289 27 0,314 0,319 28 0,00269 0,00583 29 0,000894 0,000942 30 0,00277 0,00356 31 0,00743 0,0133 32 0,00878 0,0143 33 0,000282 0,00123 34 0,00123 0,00242 35 0,010 0,017 36 0,32 0,653 37 0,0096 0,0167 38 0,00236 0,00577 39 0,00119 0,00353 40 0,0030 0,00474 41 0,0159 0,019 42 0,0011 0,00314 43 >1,0 >1,0 44 0,0211 0,0179 45 0,000461 0,000598 46 0,00027 0,000388 47 0,0182 0,0205 48 0,00275 0,00798 49 0,0222 0,0431 50 0,0676 0,103 51 0,0034 0,00671 52 0,000648 0,00269 53 0,0042 0,00571 54 0,000591 0,000771 55 >1,0 >1,0 56 0,0534 0,13 57 0,000244 0,00037 58 0,000378 0,00056 59 0,000686 0,000848 60 0,000987 0,00115 61 0,00886 0,0115 62 0,0251 0,095 63 0,00205 0,0032 64 0,00163 0,00243 65 0,0209 0,0596 66 0,000876 0,00121 67 0,0011 0,00176 68 0,000426 0,000938
69 0,000302 0,000615 70 0,000263 0,000489 71 0,00468 0,00851 72 0,000331 0,000743 73 0,00262 0,00556 74 0,00153 0,00237 75 0,00386 0,00914 76 0,000409 0,000648 77 0,000193 0,000405 78 0,000935 0,00552 79 0,000418 0,00163 80 0,000189 0,000954 81 0,000161 0,000687 82 0,000563 0,00109 83 0,00116 0,0026 84 0,000175 0,000528 85 0,000198 0,000485 86 0,000105 0,000258 87 0,0000959 0,000253 88 0,00117 0,00206 89 0,00262 0,00299 90 0,000183 0,000787 91 0,00072 0,00192 92 0,000223 0,00031 93 0,00553 0,00424 94 0,00203 0,00184 95 0,0039 0,00317 96 0,000287 0,000259 97 0,00060 0,000482 98 0,00399 0,0028 99 0,000655 0,00269 100 0,00033 0,000547 101 0,000195 0,000298 102 0,00029 0,000835 103 0,000281 0,000578 104 0,0000488 0,0000557 105 0,000192 0,000198 106 0,000216 0,000288 107 0,00147 0,000552 108 0,00343 0,00417 109 0,0166 0,0128 110 0,000306 0,00103 111 0,000161 0,000298 112 0,000132 0,000283 113 0,00028 0,00064 114 0,000197 0,000331
115 0,000593 0,00113 116 0,00297 0,00798 117 0,000205 0,000364 118 0,000247 0,000396 119 0,000181 0,000333 120 0,000231 0,000386 121 0,00508 0,00956 122 0,00107 0,00277 123 0,00128 0,00467 124 0,000355 0,000818 125 0,000288 0,00111 126 0,000544 0,00169 127 0,000124 0,000385 128 0,0000939 0,000313 129 0,000144 0,000562 130 0,000309 0,000489 131 0,000367 0,000585 132 0,000234 0,000266 133 0,00324 0,00879 134 0,00304 0,010 135 0,000191 0,000591 136 0,000403 0,000392 137 0,000394 0,000286 138 0,0020 0,00221 139 0,00231 0,00307 140 0,242 0,244 141 0,000441 0,000503 142 0,0000488 0,000156 143 0,000216 0,000203 144 0,001778 0,007699 145 0,000407 0,000973 146 0,002232 0,004076 147 0,000204 0,000162 148 0,000180 0,000736 149 0,000363 0,001400 150 0,001508 0,002526 151 0,000303 0,000735 152 0,007316 0,005929 153 0,007283 0,006879 154 0,000698 0,000643 155 0,000188 0,000187 156 0,004535 0,011117 157 0,000233 0,000821 158 0,000258 0,001310 159 0,000296 0,000379 160 0,000116 0,000206
161 0,000262 0,000502 162 0,012000 0,014300 163 0,000399 0,001340 164 0,000416 0,001470 165 0,003530 0,008560 166 0,000927 0,003200 167 0,002000 0,008920 168 NT NT 169 0,000306 0,001150 170 0,000646 0,002780 171 0,001120 0,007570 172 0,000966 0,005240 173 0,001140 0,004520 174 NT NT 175 0,001640 0,005730 176 0,003860 0,007300 177 0,004220 0,009290 178 0,152 0,37
[02754]NT = não testado, NV = não válido
[02755]A capacidade de certos compostos exemplares da presente divulgação para inibir o crescimento de células tumorais em camundongos foi demonstrada em modelos de xenoenxerto derivados de uma linha celular de mieloma múltiplo humano, AMO-1.
Avaliação da eficácia em métodos de modelos de xenoenxertos
[02756]As células AMO-1 foram obtidas na Deutsche Sammlung von Microorganismen und Zellkulturen (DSMZ, Braunschweig, Alemanha). As células foram cultivadas como monocamadas em meio de cultura RPMI-1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA) que foi suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS, Hyclone, Logan, UT). Para gerar os xenoenxertos, 5x10 6 células viáveis foram inoculadas subcutaneamente no flanco direito de camundongos fêmea SCID/bg imunodeficientes (Charles River Laboratories, Wilmington, MA), respectivamente. O volume de injeção foi de 0,2 ml e composto de uma mistura 1: 1 de S MEM e Matrigel (BD, Franklin Lakes, NJ). Os tumores foram do tamanho correspondente a aproximadamente 200 mm 3. Os inibidores de MCL-1 foram formulados em 5% de DMSO, 20% de cremáforo EL e 75% de D5W para injeção e injetados intraperitonealmente. O volume da injeção não excedeu 200 µl. Alternativamente, os inibidores de MCL-1 foram formulados em 5% de DMSO, 10% de cremáforo e 85% de D5W para injeção e injetados por via intravenosa. Volume de injeção não superior a 200 Ll. Terapia começou no prazo de 24 horas depois de harmonização do tamanho dos tumores. Os camundongos pesavam aproximadamente 21 g no início da terapia. O volume do tumor foi estimado duas a três vezes por semana. As medições do comprimento (Ll) e a largura (W) do tumor foram feitas por meio de compasso de calibre electrónico e o volume foi calculado de acordo com a seguinte equação: V = Ll x W2/2. Os camundongos foram sacrificados quando o volume do tumor atingiu 3.000 mm 3 ou ocorreram ulcerações na pele. Sete ou oito camundongos foram alojados por gaiola. Comida e água estavam disponíveis ad libitum. Os camundongos foram acostumados às instalações de animais por um período de pelo menos uma semana antes do início das experiências.
Os animais foram testados na fase clara de um esquema de 12 horas de luz: 12 horas de escuridão (luzes acesas às 06:00 horas).
[02757]Para se referir à eficácia de agentes terapêuticos, são utilizados parâmetros de amplitude (TGI max), durabilidade (TGD) da resposta terapêutica. TGI max é a inibição máxima do crescimento do tumor durante o experimento. A inibição do crescimento tumoral é calculada por 100 * (1-T v/C v), em que T v e C v são os volumes médios de tumor dos grupos tratado e controle, respectivamente. TGD ou atraso no crescimento do tumor é o tempo prolongado de um tumor tratado necessário para atingir um volume de 1 cm3 em relação ao grupo de controle. TGD é calculado por 100 * (T T/C t-1) em que T e T e C T são os períodos de tempo médio para atingir 1 cm3 dos grupos tratados e de controle, respectivamente.
Resultados
[02758]Como mostrado nas Tabelas 4-6, os compostos da presente divulgação são eficazes em um modelo in vivo de xenoenxerto de AMO-1 de mieloma múltiplo, mostrando inibição significativa do crescimento do tumor e atraso no crescimento do tumor após doses intraperitoneais (IP) ou intravenosas (IV) de fármaco.
TABELA 4: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Rota/ Tratamento Dose (mg/kg/dia) TGImax (%) TGD (%) Regime Veículo 0 IP(a)/QDx1 0 0 Exemplo 5 25 IP/QDx1 55* 17* Exemplo 4 25 IP/QDx1 54* 33* Exemplo 1 25 IP/QDx1 91* >92* (a)formulação IP = 5% de DMSO, 20% de cremóforo EL, 75% de D5W * = p <0,05 em comparação com o controle de tratamento 7 camundongos por grupo de tratamento TABELA 5: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Rota/ Tratamento Dose (mg/kg/dia) TGImax (%) TGD (%) Regime Veículo 0 IP(a)/QDx1 0 0 Exemplo 84 25 IP/QDx1 71* 33* Exemplo 87 25 IP/QDx1 99* 158* (a) formulação IP = 5% de DMSO, 20% de cremóforo EL, 75% de D5W * = p <0,05 em comparação com o controle de tratamento 7 camundongos por grupo de tratamento TABELA 6: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Tratamento Dose (mg/kg/dia) Rota/Regime TGImax (%) TGD (%) Veículo 0 IV(a)/QDx1 0 0 Exemplo 96 6,25 IV/QDx1 66* 67* Exemplo 142 6,25 IV/QDx1 75* 67* (c) formulação IP = 5% de DMSO, 10% de cremóforo EL, 85% de D5W * = p <0,05 em comparação com o controle de tratamento 7 camundongos por grupo de tratamento
[02759]Entende-se que a descrição detalhada acima e os exemplos anexos são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações ao escopo da presente divulgação, que é definida apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.
Várias alterações e modificações nas modalidades divulgadas serão evidentes para os especialistas na técnica.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes aqui mencionados são incorporados por referência na sua totalidade para todos os fins.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1.Composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que (I) A2 é CR2, A3 é N, A4 é CR4a e A6 é C; ou A2 é CR2, A3 é N, A4 é O ou S e A6 é C; ou A2 é N, A3 é C, A4 é O ou S e A6 é C; ou A2 é N, A3 é C, A4 é CR4a e A6 é N; RA é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3; X é O, ou N(Rx2); em que Rx2 é hidrogênio, C1­C3 alquila ou ciclopropila não substituída; Y é (CH2)m, ­CH=CH­(CH2)n­, ­(CH2)p­CH=CH­ ou ­(CH2)q­CH=CH­(CH2)r­; em que 0, 1, 2, ou 3 grupos CH2 são cada um, independentemente, substituídos por O, N(Rya), C(Rya)(Ryb), C(O), NC(O)Rya, ou S(O)2; m é 2, 3, 4 ou 5; n é 1, 2 ou 3; p é 1, 2 ou 3; q é 1 ou 2; e r é 1 ou 2; em que a soma de q e r é 2 ou 3; Rya, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C2­C6 alquenila,
C2­C6 alquinila, G1, C1­C6 alquila ou C1­C6 haloalquila; em que a C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, C1­C6 alquila e C1­C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo,
­N(Ryd)(Rye), G1, ­ORyf, ­SRyg, ­S(O)2N(Ryd)(Rye) e ­S(O)2­G1; e
Ryb é C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, G1, C1­C6 alquila ou C1­C6 haloalquila;
em que a C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, C1­C6 alquila e C1­C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, ­N(Ryd)(Rye), G1, ­ORyf, ­SRyg, ­S(O)2N(Ryd)(Rye)
e ­S(O)2­G1; ou
Rya e Ryb, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3­C7 cicloalquila monocíclica, C4­C7 cicloalquenila monocíclica, ou um heterocíclico de 4 a 7 monocíclico; em que a C3­C7 cicloalquila monocíclica, C4­C7 cicloalquenila monocíclica e o heterociclo de 4 a 7 monocíclico são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rs selecionados independentemente;
Ryd, Rye, Ryf e Ryg, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio, G1, C1­C6 alquila, ou C1­C6 haloalquila; em que a C1­C6 alquil e a C1­C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G1, ­ORyh, ­SRyh, ­SO2Ryh e ­N(Ryi)(Ryk);
G1, em cada ocorrência, é a heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada G1 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G2, ­(C1­C6 alquilenil)­G2, ­L1A­(C1­C6 alquilenil)s­Rx1, e Rs;
G2, em cada ocorrência, é a C3­C7 cicloalquila monocíclica, C4­C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada G2 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rt independentemente selecionado;
L1A é ligação, O, N(H), N(C1­C6 alquil), N[(C1­C6 alquil)­Rx1], S, S(O), ou S(O)2,
C(O)NH, C(O)N(C1­C6 alquil), ou C(O)N[(C1­C6 alquil)­Rx1];
R2 é independentemente hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;
R4a, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, CN,
C2­C4 alquenila, C2­C4 alquinila, C1­C4 alquila, C1­C4 haloalquila, GA, C1­C4 alquil­GA ou C1­C4 alquil­O­GA; em que cada GA é independentemente C6­C10 arila, C3­C7 cicloalquila monocíclica, C4­C7 cicloalquenila monocíclica heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada GA é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Ru;
R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila ou C2­C6 alquinila; em que a C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila e C2­C6 alquinila são cada uma opcionalmente substituídas por G3;
G3, em cada ocorrência, é independentemente C6­C10 arila, heteroarila de 5 a
11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada G3 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos Rv;
A7 é N ou CR7;
A8 é N ou CR8;
A15 é N ou CR15;
R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1­C4 alquila, C1­C4 haloalquila, ­CN, ­OR7a, ­SR7a ou ­N(R7b)(R7c);
R8, R13, R14, e R15, são cada um independentemente hidrogênio, halogênio,
C1­C4 alquila, C1­C4 haloalquila, ­CN, ­OR8a, ­SR8a, ­N(R8b)(R8c) ou C3­C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3­C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1­C3 alquila e C1­C3 haloalquila; ou
R8 e R13 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1­C4 alquila, C1­C4 haloalquila, ­CN, ­OR8a, ­SR8a, ­N(R8b)(R8c) ou C3­C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3­C4 cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1­C3 alquila e C1­C3 haloalquila; e
R14 e R15, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados,
formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno,
ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1­C4 alquila, C1­C4 haloalquila, ­CN, ­OR8a, ­SR8a e ­N(R8b)(R8c);
R9 é ­OH, ­O­C1­C4 alquila, ­O­CH2­OC(O)(C1­C6 alquil), ­NHOH,
; ou ­N(H)S(O)2­(C1­C6 alquil);
R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio, C1­C3 alquila ou
C1­C3 haloalquila; ou R10A e R10B, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1­C3 alquila e C1­C3 haloalquila;
W é ­CH=CH­, C1­C4 alquila, ­L1­CHF­, ­L1­CH2­ ou ­CH2­L1­; em que L1 em cada ocorrência, é independentemente O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H) ou N(C1­C3 alquil);
R11 é uma C6­C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada
R11 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados;
Rw, em cada ocorrência, é independentemente C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila,
C2­C6 alquinila, halogênio, C1­C6 haloalquila, ­CN, NO2, ­OR11a, ­SR11b, ­S(O)2R11b,
­S(O)2N(R11c)2, ­C(O)R11a, ­C(O)N(R11c)2, ­N(R11c)2, ­N(R11c)C(O)R11b,
­N(R11c)S(O)2R11b, ­N(R11c)C(O)O(R11b), ­N(R11c)C(O)N(R11c)2, G4, ­(C1­C6 alquilenil)­OR11a, ­(C1­C6 alquilenil)­OC(O)N(R11c)2, ­(C1­C6 alquilenil)­SR11a, ­(C1­C6 alquilenil)­S(O)2R11b, ­(C1­C6 alquilenil)­S(O)2N(R11c)2, ­(C1­C6 alquilenil)­C(O)R11a,
­(C1­C6 alquilenil)­C(O)N(R11c)2, ­(C1­C6 alquilenil)­N(R11c)2, ­(C1­C6 alquilenil)­N(R11c)C(O)R11b, ­(C1­C6 alquilenil)­N(R11c)S(O)2R11b, ­(C1­C6 alquilenil)­N(R11c)C(O)O(R11b), ­(C1­C6 alquilenil)­N(R11c)C(O)N(R11c)2, ­(C1­C6 alquilenil)­CN, ­N(C1­C6 alquilenil)2­G4 ou ­(C1­C6 alquilenil)­G4;
R11a e R11c, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogênio,
C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C1­C6 haloalquila, G4, ­(C2­C6 alquilenil)­OR11d, ­(C2­C6 alquilenil)­N(R11e)2 ou ­(C2­C6 alquilenil)­G4;
R11b, em cada ocorrência, é independentemente C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C1­C6 haloalquila, G4, ­(C2­C6 alquilenil)­OR11d, ­(C2­C6 alquilenil)­N(R11e)2 ou ­(C2­C6 alquilenil)­G4;
G4, em cada ocorrência, é independentemente Rx1, fenila, heteroarila monocíclica, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros; em que cada fenila, heteroarila monocíclica, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila e heterociclo de 4 a 11 membros é opcionalmente substituído por 1, 2,
3, ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G5, Ry, ­(C1­C6 alquilenil)­G5, ­L3­(C1­C6 alquilenil)s­Rx1, ­(C1­C6 alquilenil)s­L3­(C1­C6 alquilenil)s­Rx1, ­L3­( C3­C7 cicloalquil)­Rx1, ­L3­(C4­C7 cicloalquenil)­Rx1, ­L3­(heterociclo de 4 a 7 membros)­Rx1, e ­L2­(C1­C6 alquilenil)s­G5;
L2 é O, C(O), N(H), N(C1­C6 alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O), ou S(O)2;
L3 é ligação, O, C(O), N(H), N(C1­C6 alquil), NHC(O), N(C1­C6 alquil)C(O),
N[(C1­C6 alquil)s­Rx1], N[(C1­C6 alquil)s­Rx1]C(O), S, S(O), ou S(O)2, C(O)NH,
C(O)N(C1­C6 alquil), ou C(O)N[(C1­C6 alquil)s­Rx1];
s, em cada ocorrência, é independentemente é 0 ou 1;
G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica,
C3­C7 cicloalquila monocíclica, C4­C7 cicloalquenila monocíclica ou heterociclo de 4 a
12 membros; em que cada G5 é opcionalmente substituído por 1 grupo Rz independentemente selecionado;
Rs, Rt, Ru, Rv, Ry, e Rz, em cada ocorrência, são cada um independentemente
C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, halogênio, C1­C6 haloalquila, ­CN, oxo,
NO2, P(O)(Rk)2, ­ORm, ­OC(O)Rk, ­OC(O)N(Rj)2, ­SRj, ­S(O)2Rk, ­S(O)2N(Rj)2, ­C(O)Rj,
­C(O)N(Rj)2, ­N(Rj)2, ­N(Rj)C(O)Rk, ­N(Rj)S(O)2Rk, ­N(Rj)C(O)O(Rk), ­N(Rj)C(O)N(Rj)2,
­(C1­C6 alquilenil)­ORj, ­(C1­C6 alquilenil)­OC(O)N(Rj)2, ­(C1­C6 alquilenil)­SRj, ­(C1­C6 alquilenil)­S(O)2Rk, ­(C1­C6 alquilenil)­S(O)2N(Rj)2, ­(C1­C6 alquilenil)­C(O)Rj, ­(C1­C6 alquilenil)­C(O)N(Rj)2, ­(C1­C6 alquilenil)­C(O)N(Rj)S(O)2Rk, ­(C1­C6 alquilenil)­N(Rj)2,
­(C1­C6 alquilenil)­N(Rj)C(O)Rk, ­(C1­C6 alquilenil)­N(Rj)S(O)2Rk, ­(C1­C6 alquilenil)­N(Rj)C(O)O(Rk), ­(C1­C6 alquilenil)­N(Rj)C(O)N(Rj)2 ou ­(C1­C6 alquilenil)­CN;
Rm é hidrogênio, C1­C6 alquila, C1­C6 haloalquila, ­(C2­C6 alquilenil)­ORj ou
­(C2­C6 alquilenil)­N(Rj)2;
Ryh, Ryi, Ryk, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R11d, R11e, e Rj, em cada ocorrência,
são cada um independentemente hidrogênio, C1­C6 alquila ou C1­C6 haloalquila;
Rx1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em a polietileno glicol, a poliol, a poliéter, CH2P(O)(Rk)2, C(O)OH,
S(O)(=NH)(C1­C3 alquil), um isostere de ácido carboxílico, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila ou heterociclo de 4 a 11 membros em que a C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila e heterociclo de 4 a 11 membros são substituídos por dois ou mais grupos ORn e opcionalmente substituídos por 1 grupos Rz independentemente selecionado
Rk, em cada ocorrência, é independentemente C1­C6 alquila ou C1­C6 haloalquila;
Rn, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou C1­C6 alquila;
Rp é C1­C3 alquila ou ciclopropila; Rq, em cada ocorrência, é independentemente C(O)OH, halogênio, ­O­C1­C6 alquila ou C1­C6 alquila; t é 0, 1 ou 2; e z, em cada ocorrência, é independentemente 1, 2, 3 ou 4; em que pelo menos Rx1 está presente.
2.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que RA é hidrogênio.
3.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é ­OH.
4.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio.
5.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio.
6.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que X é O.
7.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que RA é hidrogênio; X é O; R9 é ­OH; R10A e R10B são cada um independentemente hidrogênio; e R7, R12 e R16 são cada um independentemente hidrogênio.
8.Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que
A2 é CH; A3 é N; A4 é CH; e A6 é C.
9.Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é N; A3 é C; A4 é O; e A6 é C.
10.Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é N; A3 é C; A4 é S; e A6 é C.
11.Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH2 é independentemente substituído por N(Rya); e m é 3.
12.Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH2 são cada um independentemente substituídos por O e 1 grupo CH2 é substituído por C(Rya)(Ryb) ; e m é 4.
13.Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que G1 é piperazinila substituída por 1 Rs.
14.Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que G1 é piperazinila substituída por 1 Rs.
15.Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é ­L1­CH2­; e L1 é independentemente O.
16.Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é ­L1­CH2­; e L1 é independentemente O.
17.Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é ­O­CH2­, e R11 é pirimidinila, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rw independentemente selecionados.
18.Composto, de acordo com a reivindicação 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que G4, em cada ocorrência, é independentemente fenila substituída por 1 ­L3­(C1­C6 alquilenil)s­Rx1; L3 é ligação ou O; s, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1; Rx1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em a polietileno glicol ou heterociclo de 4 a 11 membros, em que o heterociclo de 4 a 11 membros é substituído por dois ou mais grupos ORn; e
Rn é hidrogênio ou C1­C6 alquila.
19.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste nos Exemplo 1 a Exemplo 178 da Tabela 1.
20.Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
21.Método para o tratamento de mieloma múltiplo em um sujeito CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade do mesmo.
BR112020003200-0A 2017-08-15 2018-08-15 inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso BR112020003200A2 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762545872P 2017-08-15 2017-08-15
US62/545,872 2017-08-15
US201762555477P 2017-09-07 2017-09-07
US62/555,477 2017-09-07
US201862692667P 2018-06-30 2018-06-30
US62/692,667 2018-06-30
PCT/US2018/000196 WO2019035927A1 (en) 2017-08-15 2018-08-15 MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020003200A2 true BR112020003200A2 (pt) 2020-10-06

Family

ID=65362706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020003200-0A BR112020003200A2 (pt) 2017-08-15 2018-08-15 inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20200239494A1 (pt)
EP (1) EP3668502A4 (pt)
JP (1) JP2020531457A (pt)
CN (1) CN111818916A (pt)
AU (1) AU2018318692A1 (pt)
BR (1) BR112020003200A2 (pt)
CA (1) CA3073114A1 (pt)
MX (1) MX2020001719A (pt)
TW (1) TW201920193A (pt)
UY (1) UY37844A (pt)
WO (1) WO2019035927A1 (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA126586C2 (uk) * 2017-08-15 2022-11-02 Еббві Інк. Макроциклічні інгібітори mcl-1 та способи їх застосування
BR112020003163A2 (pt) * 2017-08-15 2020-09-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso
PE20220218A1 (es) 2019-05-20 2022-02-02 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-farmaco inhibidores de mcl-1 y sus metodos de uso
WO2020254471A1 (en) * 2019-06-21 2020-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic inhibitors of mcl-1
EP4153173A1 (en) * 2020-05-18 2023-03-29 The Johns Hopkins University Anti-cancer spirocyclic-guanidine compounds and uses thereof
JP2023553808A (ja) 2020-11-24 2023-12-26 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
CN113252829B (zh) * 2021-05-07 2023-09-22 镇江高等职业技术学校 一种灌溉水中盐酸乙脒的测定方法
CA3222269A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
CA3222752A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2722220C (en) * 2008-04-30 2016-06-07 National Health Research Institutes Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors
PT2710018T (pt) * 2011-05-19 2022-03-01 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Compostos macrocíclicos como inibidores de proteína quinases
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JO3474B1 (ar) * 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
FR3046792B1 (fr) * 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UA126586C2 (uk) * 2017-08-15 2022-11-02 Еббві Інк. Макроциклічні інгібітори mcl-1 та способи їх застосування
BR112020003163A2 (pt) * 2017-08-15 2020-09-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018318692A1 (en) 2020-03-12
US20200239494A1 (en) 2020-07-30
EP3668502A4 (en) 2021-01-13
JP2020531457A (ja) 2020-11-05
US20230399340A1 (en) 2023-12-14
CN111818916A (zh) 2020-10-23
CA3073114A1 (en) 2019-02-21
WO2019035927A1 (en) 2019-02-21
UY37844A (es) 2019-03-29
MX2020001719A (es) 2020-11-06
TW201920193A (zh) 2019-06-01
EP3668502A1 (en) 2020-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020003200A2 (pt) inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso
BR112020003130A2 (pt) inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso
US10676485B2 (en) Macrocyclic MCL-1 inhibitors and methods of use
BR112020005102A2 (pt) moduladores da proteína reguladora de condutância transmembranar de fibrose cística e métodos de uso
JP7253086B2 (ja) アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的ａｌｋ－２阻害剤としての使用
KR102667331B1 (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements